[Title will be auto-generated] by JOSE LUIS CONSTANTINO

medigraphic Artemisa en línea Revista Alergia México 2005;52(1):25-38

Artículo original Metaanálisis comparativo de los inmunoestimulantes utilizados en pediatría en México Carlos de la Torre González,* Aarón Pacheco Ríos,** Alberto José Escalante Domínguez,*** Blanca Estela del Río Navarro**** RESUMEN Objetivos: reunir la información básica de los estudios doble ciego, controlados con placebo, del uso de inmunoestimulantes para prevenir infecciones respiratorias agudas en niños y hacer un metaanálisis del efecto de cada uno de ellos después de seis meses de tratamiento. Material y métodos: se hizo una búsqueda en Medline y EMBASE de los artículos relacionados con los inmunoestimulantes y se seleccionaron los que trataban de estudios controlados. Se extrajeron los datos de las medias y la dispersión del número de infecciones respiratorias agudas y se combinaron como diferencias medias ponderadas con el modelo de efecto al azar para cada uno de los inmunoestimulantes. Resultados: sólo D53, LW50020, OM-85, pidotimod y RU41740 tuvieron estudios controlados. Sólo fue posible calcular los efectos combinados de D53, OM-85, pidotimod y RU41740. Los efectos en la reducción del número de infecciones respiratorias agudas fueron: D53 global -0.92 (-1.46, -0.39), diferencia media (intervalo de confianza 95%) (p < 0.05); OM-85 global -1.20 (-1.70, -0.69) (p < 0.05), OM85 en México -1.55 (-2.00, -1.10) (p < 0.05); pidotimod global -0.82 (-1.84, +0.21) (p > 0.05); RU41740 global -0.81 (-2.24, +0.62) (p > 0.05), RU41740 en México -1.20 (-4.33, +1.94) (p > 0.05). Los efectos en la reducción de infecciones respiratorias agudas como porcentajes fueron: D53 global -31.86% (-34.32, -29.40) (p < 0.05); OM-85 global -39.28% (-52.58, -25.98) (p < 0.05), OM-85 en México -46.85% (-54.98, -38.72) (p < 0.05); pidotimod global -31.26% (-42.51, -20.01) (p < 0.05); RU41740 global -27.60 (-73.88, +18.69) (p > 0.05), RU41740 en México -27.89 (-104.11, +48.33) (p > 0.05). Discusión: sólo D53 y OM-85 demostraron efecto significativo en la prevención de infecciones respiratorias agudas en niños. Sólo OM85 demostró en México eficacia significativa. LW50020, pidotimod y RU41740 cuentan con algunos hallazgos de su eficacia y los otros inmunoestimulantes carecen de estudios que la avalen. Palabras clave: inmunoestimulantes, infección respiratoria aguda, metaanálisis, D53, LW50020, OM-85, pidotimod, RU41740.

ABSTRACT Objectives: To gather basic information of the double-blinded, placebo controlled studies about the use of immunostimulant agents to prevent acute respiratory infections in children and to make a meta-analysis of each one of them after six months of treatment. Material and methods: Articles related to immunostimulant agents were looked up in Medline and EMBASE, and the ones referring to controlled studies were selected. Average data and the dispersion of the number of acute respiratory infections were extracted and combined as average differences considering the random-effect model for each one of the immunostimulant agents. Results: Only D53, LW50020, OM-85, pidotimod, and RU41740 had controlled studies. It was only possible to calculate the combined effects of D53, OM-85, pidotimod, and RU41740. The effects in the reduction of the number of acute respiratory infections were: global D53 -0.92 (-1.46, -0.39), average difference (confidence interval 95%) (p < 0.05); global OM-85 -1.20 (-1.70, -0.69) (p < 0.05), OM-85 in Mexico City -1.55 (-2.00, -1.10) (p < 0.05); global pidotimod -0.82 (-1.84, +0.21) (p > 0.05); global RU41740 -0.81 (-2.24, +0.62) (p > 0.05), RU41740 in Mexico City -1.20 (-4.33, +1.94) (p > 0.05). Effects in the reduction of acute respiratory infections as percentages were: global D53 31.86% (-34.32, -29.40) (p < 0.05); global OM-85 -39.28% (-52.58, -25.98) (p < 0.05), OM-85 in Mexico City -46.85% (-54.98, -38.72) (p < 0.05); global pidotimod -31.26% (-42.51, -20.01) (p < 0.05); global RU41740 -27.60 (-73.88, +18.69) (p > 0.05), RU41740 in Mexico City -27.89 (-104.11, +48.33) (p > 0.05). Discussion: Only D53 and OM-85 proved to have significant effect in the prevention of acute respiratory infections in children. Only OM85 showed significant efficacy in Mexico City. LW50020, pidotimod, and RU41740 have some evidence of their efficacy, contrary to other immunostimulant agents that do not have it. Key words: immunostimulant agents, acute respiratory infection, meta-analysis, D53, LW50020, OM-85, pidotimod, RU41740.

Revista Alergia México Volumen 52, Núm. 1, enero-febrero, 2005

De la Torre González C y col.

l uso de inmunoestimulantes se ha vuelto más común en los últimos años debido a la necesidad de prevenir las infecciones respiratorias agudas en la consulta diaria. Sin embargo, su administración ha sido más bien empírica, ya que sus bases inmunológicas y clínicas no han sido muy difundidas. A pesar de que en años recientes se han publicado resúmenes sistematizados de los estudios controlados disponibles1,2 y de que se cuenta con un metaanálisis,2 no hay ninguna comparación directa entre los productos. En la actualidad, en el mercado mexicano se comercializan como inmunoestimulantes extractos bacterianos, como LW50020 (Luivac® y Paspat ®); Munostin; OM-85 BV (Broncho-Vaxom®); Pulmonarom®; Pulmotabs®, fracciones membranales y ribosomas de bacterias [D53 (Ribovac®)], glucoproteínas de Klebsiella pneumoniae [RU41740 (Biostim®)], extractos de plantas [extracto de Pelargonium sidoides (Umckaloabo)], productos de síntesis AM3 (glicofosfopeptical, inmunoferón AM3), y pidotimod (Adimod).3 El propósito de esta publicación fue reunir la principal información de los estudios clínicos doble ciego controlados con placebo de los inmunoestimulantes comercializados en México para prevenir las infecciones respiratorias agudas en niños. Asimismo, calcular y comparar la efectividad global de cada producto al combinar los resultados de los diferentes estudios.

* Servicio de otorrinolaringología. ** Departamento de enseñanza, División de pre y postgrado. Hospital Infantil de México Federico Gómez. *** Secretario del Colegio Mexicano de Alergia e Inmunología Clínica. **** Departamento de alergia, Hospital Infantil de México Federico Gómez. Correspondencia: Dra. Blanca Estela del Río Navarro. Departamento de alergia, Hospital Infantil de México Federico Gómez. Dr. Márquez 162, col. Doctores, CP 06720, México, DF. Tel.: 52289917 ext. 1120-1121. E-mail: blancadelrio@yahoo.com.mx Recibido: octubre, 2004. Aceptado: noviembre, 2004. La versión completa de este artículo también está disponible en internet: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

MATERIAL Y MÉTODOS

Se buscaron todas las referencias de los inmunoestimulantes que actualmente se comercializan en México. Dicha búsqueda se realizó en las bases de datos Medline y EMBASE; incluyó todos los años y meses disponibles hasta octubre del 2004, así como todos los idiomas. También se obtuvieron otras citas de esos artículos. La estrategia de búsqueda consistió en recuperar todas las referencias que contuvieran el nombre del medicamento o su clave en cualquier campo, así como los artículos que trataran de la prevención de las infecciones respiratorias agudas en niños; asimismo, en seleccionar los artículos originales que se refirieran a estudios doble ciego, controlados con placebo para prevenir las infecciones respiratorias en niños utilizando inmunoestimulantes. No se consideraron los estudios reportados más de una vez. Se consignaron el nombre del primer autor, el año de la publicación, el país donde se efectuó el estudio, el diseño del mismo, las características de los pdf en medigraphic pacientes, elelaborado tamaño de la muestra, la variable de éxito y los episodios adversos reportados en cada estudio. La variable de éxito preferida fue el número de infecciones respiratorias en el grupo tratado y en el grupo testigo, como medias y desviaciones estándar, y si esto no era posible, se usó cierta frecuencia de infecciones respiratorias (por ejemplo, el porcentaje de pacientes sin infecciones), el total de infecciones por grupo durante el estudio o puntuaciones clínicas u otras medidas (por ejemplo, días con un síntoma). En el caso de los artículos de revisión que refirieron estudios no publicados, se utilizaron las medias y desviaciones estándar reportadas. El significado (p) de la variable de éxito de los estudios se obtuvo de cada publicación, de un metaanálisis previo2 o se volvió a calcular con los datos disponibles. Si los autores reportaban la prueba de U de Mann-Whitney se usaba ese valor; si reportaban las infecciones respiratorias como medias ± desviaciones estándar o medias ± errores estándar se volvía a calcular la prueba de la t de Student, y si reportaban porcentajes se volvía a calcular la prueba de la ji al cuadrado ajustada.

Revista Alergia México Volumen 52, Núm. 1, enero-febrero, 2005

Metaanálisis comparativo de los inmunoestimulantes utilizados en pediatría en México

Para el metaanálisis se utilizó el efecto de cada inmunoestimulante, expresado como número de infecciones respiratorias agudas ± desviaciones estándar a los seis meses o los valores extrapolados a seis meses, y el respectivo porcentaje ± desviaciones estándar del número de infecciones respiratorias agudas tomando como 100% el promedio de éstas en el grupo testigo. Los efectos de cada inmunoestimulante se combinaron para establecer un efecto global a seis meses. Para poder combinar el efecto de un estudio era necesario contar con la media de infecciones respiratorias agudas, con una medida de dispersión (desviación o error estándar) o con los datos para calcular esos valores. Se utilizó el programa Primer of Biostatistics (McGraw-Hill, New York) para calcular las pruebas de la t de Student y ji al cuadrado ajustada. El programa Review Manager 4.2 (Wintertree Software Inc, Nepean, Ontario, Canadá) se utilizó para combinar los resultados de cada inmunoestimulante como diferencia media ponderada con el modelo de efectos al azar. RESULTADOS

Los resúmenes de los estudios encontrados en las bases de datos de Medline y EMBASE están en el cuadro 1. Hubo seis estudios de D53, dos de LW50020, doce de OM-85, seis de pidotimod y tres de RU41740. Los otros productos carecen de estudios controlados. En el caso de D53 se encontraron dos revisiones33,34 que citan los mismos estudios con diferentes resultados. Con excepción del artículo de Vautel,9 no pudo establecerse si los estudios en la segunda revisión correspondían a alguno de los artículos de D53 en el cuadro 1. Puesto que en dicho cuadro sólo el estudio de Vautel tenía los datos suficientes, se decidió utilizar los otros datos reportados en el segundo estudio (salvo en el estudio de Vautel, en que se usaron los datos del artículo original). Según la segunda revisión, D53 cuenta con doce estudios controlados, pero sólo cinco (Vautel, rb10, rb11, rb12 y rb14) pudieron incluirse en el metaanálisis (duración mayor a tres meses, con media y dispersión de infecciones respiratorias totales reportadas).

Revista Alergia México Volumen 52, Núm. 1, enero-febrero, 2005

Ninguno de los dos estudios de LW50020 tenía los datos suficientes para hacer una síntesis de los mismos. En el caso de OM-85, ocho estudios tenían los datos necesarios para hacer un metaanálisis de sus efectos. Cuatro de esos estudios se hicieron en México (Del Río-Navarro, Jara-Pérez, GómezBarreto y Gutiérrez-Tarango).14-17 De los estudios con pidotimod, dos proporcionaban los datos necesarios para el análisis. Todos los estudios de pidotimod se publicaron en un solo suplemento de una revista alemana y se realizaron en Italia. Por lo que se refiere a RU41740, se emplearon los datos de una revisión35 que incluía el estudio de Paupe y otros dos estudios no publicados (Pech y Piquet), para un total de cinco estudios en el metaanálisis. Dos de los estudios de RU41740 se hicieron en México (Arroyave y Saracho-Weber).30,32 El cuadro 2 muestra el efecto de cada estudio y el efecto global para cada inmunoestimulante como número de infecciones respiratorias agudas, y el cuadro 3, el efecto como porcentaje del número de infecciones respiratorias agudas, se tomó como 100% el promedio de éstas en el grupo placebo. La figura 1 describe los efectos globales de cada medicamento como diferencia entre el número de infecciones respiratorias agudas entre el grupo tratado y el grupo testigo. La figura 2 corresponde a los efectos de cada inmunoestimulante como diferencia de porcentajes. Cuando se observó el efecto de los inmunoestimulantes en el número de infecciones respiratorias agudas se apreció que el intervalo de confianza de 95% de pidotimod y RU41740 (global y en México) tocó la línea del cero y, por lo tanto, su efecto no fue estadísticamente significativo (p > 0.05). D53 y OM85 (global y en México) demostraron disminución significativa de las infecciones respiratorias agudas (p < 0.05) seis meses después de iniciar el tratamiento (figura 1). Al comparar el efecto como porcentaje, se vio que D53, OM-85 (global y en México) y pidotimod tuvieron efecto significativo (p < 0.05); su intervalo de confianza de 95% no incluyó la línea del cero. El mayor efecto se observó con OM-85 en México y fue significativamente mayor (p < 0.05) que el observado con D53 en forma global (figura 2).

28 Niños de 3 a 14 años con síntomas de IRAs recurrentes por, al menos, los dos últimos años y que hubieran padecido cinco IRAs que requirieran atención médica o tratamiento durante el invierno previo. Se incluyeron 114 niños. El estudio duró seis meses.

Giovannini,6 2000, Italia. Estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, controlado con placebo.

No se proporciona el diagrama de flujo de los pacientes. La variable de éxito es una escala clínica que no está validada. No hay definiciones de IRAs altas y bajas. El número de IRAs bajas es extremadamente alto. El estudio se realizó durante otoño e invierno. Se explican las dos bajas en el grupo del placebo. La variable de éxito es una escala clínica que no está validada. En este estudio se empleó la vía nasal de administración. El estudio se realizó durante invierno y primavera. Se explican las bajas del estudio. La variable de éxito es una escala clínica, no se establece si está validada. No hay datos de la DE o dispersión de la variable de éxito. En este estudio se empleó la vía oral de administración. El estudio se realizó en otoño, invierno y primavera. No se señala si el estudio fue al azar. Se explican las bajas del estudio. No hay definición clínica de otitis. Las variables de éxito están dadas en escalas clínicas ordinales y discretas en rangos; no se establece si las escalas fueron validadas. No hay datos de la DE o dispersión de las variables de éxito. Para expresar que hubo diferencia significativa los autores utilizan “p >”, por ejemplo, “p > 0.02” por la prueba de Wilcoxon. En este estudio se empleó la vía oral de administración. El estudio se realizó en otoño, invierno y primavera. El estudio pretendió demostrar la prevención de otitis media, pero los resultados son confusos.

Al final del estudio 30 pacientes en el grupo con D53 tuvieron 36 IRAs superiores y 45 IRAs inferiores, mientras que 30 en el grupo del placebo tuvieron 43 IRAs superiores y 51 IRAs inferiores. No se reportaron los episodios adversos.

45 niños en el grupo con D53 y 42 en el grupo con placebo finalizaron el estudio. La puntuación en una escala clínica para la existencia de amigdalitis, otitis y faringitis fue de 0.46 en el grupo con D53 y de 0.76 en el grupo con placebo al final del estudio, p < 0.01 por U de Mann Whitney.

Hacia el cuarto mes, la puntuación clínica mensual fue de 4.2 ± 2.6 en 60 pacientes con D53 y de 8.0 ± 4.3 en 58 pacientes con placebo, p < 0.001 por t de Student recalculada. Un niño tratado con placebo tuvo cefalea y se retiró del estudio.

Notas

Resultados

pdf

41 niños en el grupo de D53 y 40 en el Mora R,7 2002, Italia. Estudio doble ciego, Niños de 4 a 14 años con otitis y controlado con placebo. antecedente de IRAs recurrentes por grupo de placebo finalizaron el estudio. De más de dos años y que hubieran acuerdo con los autores, hubo mayor padecido tres IRAs que requirieran mejoría en el grupo de D53 en la incidencia atención médica o tratamiento durante de infecciones (1 vs 2), fiebre, duración de el invierno previo. Se incluyeron 84 episodios infecciosos y tratamientos niños. El estudio duró seis meses. auxiliares. En el grupo con D53 un paciente tuvo disuria y otros dos, sensación de ardor retroesternal, mientras que en el grupo con placebo uno padeció somnolencia y otro, ardor retroesternal.

Niños de 2 a 15 años con IRAs recurrentes, definidas como 30 puntos en una escala clínica, y más de cinco IRAs en los últimos seis meses. Se incluyeron 120 pacientes. El estudio duró cuatro meses.

Pacientes de 3 a 12 años con puntuación clínica > 30 en una escala clínica para IRAs. La duración del estudio fue de seis meses.

Participantes

Fiocchi A,5 1989, Italia. Estudio al azar, doble ciego, controlado con placebo.

D53 Fiocchi A,4 1988, Italia. Estudio al azar, doble ciego, controlado con placebo.

Autor, año, país, tipo de estudio

Cuadro 1. Descripción de los estudios controlados de inmunoestimulantes en la prevención de infecciones respiratorias agudas (IRAs) en niños

De la Torre González C y col.

elaborado en

medigraphic

Revista Alergia México Volumen 52, Núm. 1, enero-febrero, 2005

Rutishauser M,11 1998, Suiza. Estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, controlado con placebo.

Durante los seis meses del estudio, 32 pacientes con D53 tuvieron 3.39 ± 0.38 (media ± EE) IRAs y 32 con placebo tuvieron 5.56 ± 0.39 IRAs, p < 0.001 por t de Student recalculada. Los autores reportan como episodios adversos tres casos de rinitis en el grupo del D53 y tres casos de rinitis, uno de faringitis y otro de dolor abdominal en el grupo con placebo.

36 niños en cada grupo terminaron el estudio. De acuerdo con los autores, hubo mayor mejoría en el grupo de D53 en la incidencia de infecciones (0.5 vs 0.67), fiebre, duración de episodios infecciosos y tratamientos auxiliares. Los autores afirman que no hubo sucesos adversos durante el estudio.

Niños de 4 a 9 años con 99 pacientes con LW50020 tuvieron 15 IRAs antecedente de 10 IRAs en el último y 108 con placebo tuvieron 29 IRAs, año. El grupo de 4 a 6 años además p < 0.05 por U de Mann-Whitney reportada. debía tener ocho IRAs graves, con 10.4% de los pacientes con LW50020 duración mayor a dos semanas en experimentaron episodios adversos vs ese mismo periodo. El grupo de 5.1% en el grupo con placebo. Los 7 a 9 años debía adicionalmente sucesos adversos fueron principalmente tener cuatro IRAs graves, con gastrointestinales. duración mayor a dos semanas en ese periodo. 115 niños recibieron LW50020 y 118 placebo. La duración del estudio fue de 14 semanas. Niños de 4 a 11 años con antecedente Durante el estudio, 75% de los 117 de IRAs recurrentes; niños de 4 a 6 pacientes con LW50020 no padecieron años con más de 10 IRAs en el IRAs, mientras que 54% de los 72 individuos último año, y los de 7 a 11 con más con placebo no tuvieron infección, p < 0.01 de ocho IRAs en el último año. Se por prueba de la ji al cuadrado recalculada. incluyeron 200 niños; 124 tomaron 62 pacientes con LW50020 y 26 con LW50020 y 76 placebo. La duración placebo tuvieron 101 y 38 episodios

Niños de 2.98 ± 0.17 años (media ± EE) con antecedente de cinco IRAs durante los últimos 12 meses o con tres IRAs durante los últimos tres meses.

Vautel JM,9 1993, Francia. Estudio al azar, doble ciego, controlado con placebo.

LW50020 Riedl-Seifert RJ,10 1985, Alemania. Estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, controlado con placebo.

Niños de 6 a 14 años con antecedente de IRAs recurrentes o crónicas por más de dos años y que hubieran padecido, al menos, cinco IRAs en el último año o que hubieran padecido otitis media por más de tres meses. Se incluyeron 72 niños. El estudio duró seis meses.

Renzo M,8 2004, Italia. Estudio al azar, doble ciego, controlado con placebo.

No se especifica por qué se excluyeron algunos pacientes del análisis. Además del grupo de niños, hubo otro que incluía adolescentes y adultos. El estudio se realizó durante las cuatro estaciones del año.

No hay datos de la dispersión del número de IRAs (DE, EE). Se dan las razones para excluir a los pacientes del análisis. La intervención no está bien definida. No se especifican las estaciones en que se realizó el estudio.

No hay definición clínica de otitis. Las variables de éxito están dadas en escalas clínicas ordinales y discretas en rangos; no se establece si las escalas fueron validadas. No hay datos de DE o dispersión de las variables de éxito. Para expresar que hubo diferencia significativa los autores utilizan “p >”, por ejemplo “p > 0.02” por prueba de t de Student. En este estudio se empleó la vía oral de administración. El estudio se realizó en las cuatro estaciones del año. El estudio pretendió demostrar la prevención de otitis media, pero los resultados son confusos. El diagrama de flujo y las bajas de los pacientes no se explican. El estudio se realizó en una clínica privada. En este estudio se utilizó la vía oral y nasal de administración. Posibles IRAs se reportaron como sucesos adversos. No se especifican las estaciones en que se realizó el estudio.

Metaanálisis comparativo de los inmunoestimulantes utilizados en pediatría en México

30 elaborado en

Gutiérrez Tarango MD,16 2001, México. Estudio al azar, doble ciego, controlado con placebo.

adversos, respectivamente.

Pacientes de 1 a 19 años que Durante el estudio, 83 pacientes con sufrían de enfermedad obstructiva OM-85 BV tuvieron 3.75 ± 3.42 (media ± DE) crónica del aparato respiratorio o IRAs y 72 con placebo tuvieron 5.04 ± 4.04 que habían recibido tratamiento para, IRAs, p < 0.05 por U de Mann-Whitney al menos, una IRA durante el otoño y reportada. Dos pacientes en el grupo de el invierno de 1983. 87 pacientes OM-85 BV tuvieron episodios adversos, recibieron OM-85 BV y 77 placebo. uno tuvo dolor abdominal y diarrea y el La duración del estudio fue de otro, molestias gastrointestinales. Seis seis meses. pacientes con placebo tuvieron sucesos adversos que incluyeron dos casos de foliculitis. Niños mayores de seis meses que 26.7% de 210 pacientes con OM-85 BV y asistían a la guardería. Se 33.8% de 213 con placebo tuvieron más de seleccionaron 423 niños al azar. cuatro IRAs en el periodo de 7.5 meses, La duración del estudio fue de p = 0.138 por prueba de ji al cuadrado 7.5 meses. recalculada. Los pacientes con OM-85 BV tuvieron 17 episodios adversos; los más frecuentes fueron eccema (n = 3) y adenoidectomía (n= 2). Los pacientes con placebo tuvieron 19 sucesos adversos; los más frecuentes fueron timpanocentesis (n = 3) y adenoidectomía (n = 2). Pacientes de 3 a 6 años con, Los pacientes en el grupo de OM-85 BV al menos, tres IRAs durante los seis (n = 20) tuvieron 2.8 ± 1.4 (media ± DE) meses previos y concentraciones IRAs, mientras que en el grupo del placebo subnormales de subclases de IgG. (n = 20) tuvieron 5.2 ± 1.5 IRAs, p < 0.001 Se seleccionaron 54 niños al azar. por t de Student recalculada. Ocho La duración del estudio fue de seis pacientes en el grupo de OM-85 BV tuvieron meses. 10 episodios adversos y sólo tres de tipo gastrointestinal estuvieron relacionados con la administración del medicamento. Nueve pacientes en el grupo con placebo tuvieron 10 episodios adversos, cuatro de los cuales estuvieron relacionados con su administración. Pacientes de 1.5 a 9 años que Durante el estudio, los 26 pacientes con sufrían de sinusitis subaguda OM-85 BV tuvieron 1.56 ± 1.55 IRAs, en (duración mayor a 60 días y menor tanto que los 30 con placebo padecieron a 90 días). 26 pacientes tomaron 2.22 ± 2.37 IRAs, p = 0.227 por U de OM-85 BV y 30 placebo. La duración Mann-Whitney reportada en metaanálisis. del estudio fue de seis meses. Sólo un paciente con OM-85 BV manifestó exantema y ameritó que se retirara del estudio. Pacientes de 1 a 12 años con, al A lo largo de un año, el grupo con OM-85 BV menos, tres IRAs durante los seis (n = 26) tuvo 5.04 ± 1.99 (media ± DE) IRAs, meses previos. Se seleccionaron mientras que el grupo con placebo (n = 28)

del estudio fue de 16 semanas.

pdf

Gómez Barreto D,15 1998, México. Estudio al azar, doble ciego, controlado con placebo.

Del Río Navarro B,14 2003, México. Estudio al azar, doble ciego, controlado con placebo.

Collet JP,13 1993, Francia. Estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, controlado con placebo.

OM-85 Ahrens J,12 1984, Alemania. Estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo.

Se incluyeron las definiciones de la enfermedad y su curación. El estudio demuestra que el grupo tratado se curó más rápido del cuadro de sinusitis. Se reportan las bajas de los pacientes pero el diagrama de flujo no es claro. El estudio se realizó durante las cuatro estaciones del año. El diagrama de flujo del estudio está disponible. Fue un estudio a 12 meses. El estudio y la inclusión de

Se proporciona el diagrama de flujo de los pacientes y las razones de las bajas del estudio. El estudio se realizó durante las cuatro estaciones del año. Asimismo, se investigaron las concentraciones de subclases de IgG. El único cambio significativo fue la disminución de las concentraciones de IgG4 en los pacientes tratados con OM-85 BV.

Se proporciona el diagrama de flujo de los pacientes y las razones de las bajas del estudio. Se hace el subanálisis de los diferentes grupos de edad y periodo de tratamiento. El estudio se realizó durante las estaciones de otoño e invierno.

No se señala que el estudio sea al azar. Los criterios de selección permitirían la inclusión de niños no susceptibles. No se da la razón para excluir pacientes del análisis. El estudio se realizó durante las cuatro estaciones del año.

De la Torre González C y col.

medigraphic

Revista Alergia México Volumen 52, Núm. 1, enero-febrero, 2005

Revista Alergia México Volumen 52, Núm. 1, enero-febrero, 2005 Niños de 1 a 16 años susceptibles a IRAs superiores. Se incluyeron 20 pacientes. La duración del estudio fue de seis meses.

Niños de 8 meses a 5 años que asistían a la guardería o niños altamente susceptibles a las IRAs. La duración del estudio fue de seis meses.

Pacientes de 0.5 a 19 años con antecedente de más de tres IRAs en los seis últimos meses. Se incluyeron 127 pacientes.

Pacientes de 8 meses a 12 años con IRAs recurrentes en la temporada otoño-invierno del año de 1985. 45 recibieron OM-85 BV y 49 placebo. Pacientes de 36 a 96 meses con antecedente de IRAs recurrentes. 120 recibieron OM-85 BV y 100 placebo. La duración del estudio fue

Maestroni GJM,18 1984, Suiza. Estudio doble ciego, controlado con placebo.

Martin du Pan RE,19 1982, Suiza. Estudio doble ciego, controlado con placebo.

Paupe JP,20 1991, Francia. Estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, controlado con placebo.

Schaad UB,21 1986, Suiza, Alemania. Estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo.

Schaad UB,22 2002, Suiza, Alemania. Estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, controlado con placebo.

Niñas de 6 a 13 años que habían sufrido más de tres IRAs en la temporada otoño-invierno anterior y que vivían en un orfanato. Se incluyeron 200 niñas en el estudio. La duración del estudio fue de seis meses.

Jara-Pérez JV,17 2000, México. Estudio al azar, doble ciego, controlado con placebo.

54 niños al azar. La duración del estudio fue de 12 meses.

Durante el estudio, 34% de 61 pacientes con OM-85 BV y 3.5% de 55 con placebo estuvieron libres de IRAs, p < 0.01 por prueba de la ji al cuadrado recalculada. Un paciente con OM-85 BV y dos con placebo manifestaron diarrea. Los 45 pacientes con OM-85 BV tuvieron 2.89 ± 1.77 (media ± DE) IRAs y los 49 con placebo 2.98 ± 1.56 IRAs, p = 0.196 por t de Student recalculada. Sólo un paciente en el grupo del placebo tuvo urticaria. La diferencia acumulada entre los grupos fue de -0.4 IRAs o 16%, favorable al OM-85 BV, p < 0.05 por ANOVA según los autores. 88 pacientes tratados con OM-85 BV reportaron

11 pacientes con OM-85 BV tuvieron 2.0 ± 2.05 (media ± DE) IRAs y 9 con placebo tuvieron 5.55 ± 5.36 IRAs, p = 0.370 por U de Mann-Whitney reportada en metaanálisis. No se reportaron los episodios adversos. Durante el estudio, 36 pacientes con OM-85 BV manifestaron rinorrea purulenta 265 de 3,660 días (7.24%), mientras que 34 pacientes con placebo la cursaron durante 569 de 3,530 días (16.12%), p < 0.001 por prueba de la ji al cuadrado recalculada. No se reportaron los episodios adversos.

tuvo 8.0 ± 2.55, p < 0.001 por t de Student recalculada. Cuatro pacientes en el grupo de OM-85 BV tuvieron cinco episodios adversos. Sólo uno de exantema estuvo relacionado con la toma del medicamento. En el grupo con placebo seis pacientes sufrieron seis sucesos adversos. 99 pacientes con OM-85 BV tuvieron 1.43 ± 0.94 (media ± DE) IRAs, mientras que 100 con placebo tuvieron 2.99 ± 0.81 IRAs, p < 0.001 por U de Mann-Whitney reportada en metaanálisis. No se reportaron episodios adversos relacionados con la administración del medicamento.

No se establece si el estudio es al azar. No hay diagrama de flujo y no se reportan las bajas del estudio. El estudio se realizó en otoño e invierno. No se proporciona diagrama de flujo del estudio. No hay información de las bajas del estudio.

Se da la razón para excluir a una niña del análisis. Los factores de confusión están bien controlados, ya que las participantes tenían los mismos antecedentes, vivían bajo las mismas condiciones e iniciaron los tratamientos al mismo tiempo. El estudio se realizó durante otoño e invierno. Los criterios de selección no están claros. No se menciona que el estudio sea al azar. El tamaño de muestra es insuficiente. No se especifican las estaciones en que se realizó el estudio. En 1981, los pacientes habían participado en un estudio clínico que comparaba el efecto de un jarabe con un extracto de levaduras contra un jarabe con placebo. No se explican las bajas del estudio ni se proporciona el diagrama de flujo. Se proporciona un subanálisis para los niños que asistían a guarderías y los niños altamente susceptibles. El estudio se realizó durante otoño e invierno. Se dan las razones para excluir a algunos pacientes del análisis. No se especifican las estaciones en que se realizó el estudio.

pacientes se efectuaron durante las cuatro estaciones del año.

Metaanálisis comparativo de los inmunoestimulantes utilizados en pediatría en México

32 Niños con edad promedio de 4.8 años, con antecedente de IRAs recurrentes en el periodo otoño-invierno previo al estudio. Se seleccionaron 50 pacientes al azar. La duración del estudio fue de 80 días.

Careddu P,27 1994, Italia. Estudio al azar, doble ciego, controlado con placebo.

Después del tratamiento, durante el seguimiento posterior, 18% de los 50 pacientes con pidotimod tuvo síntomas respiratorios, mientras que 62.5% de los 40 con placebo experimentó los mismos síntomas, p < 0.001 por prueba de ji al cuadrado recalculada. No hubo episodios adversos en el grupo con pidotimod, mientras que en el grupo con placebo se reportaron dos de ellos. Durante el seguimiento, los 60 pacientes de pidotimod y los 60 del placebo tuvieron 40 y 149 recaídas, respectivamente, p < 0.01 por U de Mann-Whitney reportada por los autores. Cinco pacientes con pidotimod y siete con placebo sufrieron episodios adversos, sobre todo molestias gastrointestinales.

pdf

Careddu P,26 1994, Italia. Estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, controlado con placebo.

Pacientes de 2 a 8 años con antecedente de seis IRAs en los seis meses anteriores al estudio; con, al menos, tres cursos de antibiótico y con hospitalización actual por recaída de IRA (infección activa), así como con déficit de, al menos, un parámetro del sistema inmunitario. Se seleccionaron 120 niños al azar. La duración del estudio fue de 150 días. Pacientes de 3 a 14 años que habían sufrido más de seis IRAs en el periodo otoño-invierno previo al estudio, con, al menos, tres cursos de antibióticos. La duración del estudio fue de 150 días.

Niños de 2 a 13 años con antecedente de IRAs recurrentes. Se seleccionaron 101 pacientes al azar. La duración del estudio fue de 120 días.

Caramia G,25 1994, Italia. Estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, controlado con placebo.

Pidotimod Burgio GR,24 1994, Italia. Estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, controlado con placebo.

Zagar S,23 1988, Yugoslavia. Estudio al azar, doble ciego, controlado con placebo.

elaborado

329 pacientes con pidotimod tuvieron 0.75 ± 0.99 (media ± DE) IRAs y 342 pacientes con placebo tuvieron 1.03 ± 1.0 IRAs, p < 0.001 por U de Mann-Whitney reportada por los autores. Hubo 22 episodios adversos en el grupo de pidotimod y 15 en el grupo del placebo, en especial molestias gastrointestinales. Durante el seguimiento, 100% de los 25 pacientes con pidotimod estuvieron libres de infección, mientras que esto ocurrió sólo en 4.35% de los 24 individuos con placebo, p < 0.0001 por prueba de la ji al cuadrado recalculada. Tres pacientes en el grupo de pidotimod manifestaron exantema.

No se reportan las bajas del estudio. El promedio de IRAs en el grupo del placebo es muy bajo. La mayoría de los estudios con pidotimod se publicaron en un número de suplemento de una revista alemana. No se especifican las estaciones del año en que se realizó el estudio. Se explica la razón de una baja en el grupo del placebo. La mayor parte de los estudios con pidotimod se publicaron en un número de suplemento de una revista alemana. No se especifican las estaciones del año en que se realizó el estudio.

No se reportan las bajas del estudio. Sólo se reporta el número de recaídas por grupo, sin especificar su dispersión (DE, EE). La mayor parte de los estudios con pidotimod se publicaron en un número de suplemento de una revista alemana. No se especifican las estaciones del año en que se realizó el estudio.

Se proporciona el esquema de flujo de los pacientes y sus bajas. La mayor parte de los estudios con pidotimod se publicaron en un número de suplemento de una revista alemana. No se especifican las estaciones en que se realizó el estudio.

456 episodios adversos, mientras que 76 con placebo refirieron 379. La mayor parte de los sucesos fueron de tipo digestivo o respiratorio. Niños de 4 a 12 años que padecieron 29 pacientes con OM-85 BV tuvieron No se proporcionan definiciones de rinosinusitis crónica durante un 0.38 ± 0.26 (media ± DE) IRAs y 22 con sinusitis crónica y su curación. episodio sintomático de la placebo tuvieron 1.09 ± 0.65 IRAs, p < 0.0001 El número de IRAs es bajo. enfermedad. Se seleccionaron al por t de Student recalculada. Los pacientes La duración del cuadro agudo se azar 55 pacientes. La duración del no manifestaron sucesos adversos. redujo significativamente en los estudio fue de seis meses. pacientes tratados con OM-85 BV. El estudio se realizó durante otoño e invierno.

de seis meses.

De la Torre González C y col.

medigraphic

Revista Alergia México Volumen 52, Núm. 1, enero-febrero, 2005

Revista Alergia México Volumen 52, Núm. 1, enero-febrero, 2005 Niños de 1 a 13 años con antecedente de infección rinofaríngea recurrente y con, al menos, tres infecciones de ese tipo el año previo al estudio. La duración del estudio fue de seis meses. Pacientes mayores de 2 y menores de 18 años con un episodio actual de infección respiratoria aguda o crónica y antecedente de tres episodios de infección respiratoria el año anterior. 135 pacientes recibieron RU41740 y 117 placebo. La duración del estudio fue de 12 meses.

Paupe JP,31 1986, Francia. Estudio doble ciego, controlado con placebo.

Saracho-Weber F,32 2001, México. Estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, controlado con placebo.

Niños de 1 a 6 años con antecedente de seis o más IRAs durante el último año. La duración del estudio fue de 18 meses.

Durante 12 meses del estudio, 42 pacientes con RU41740 tuvieron 2.8 ± 1.3 (media ± DE) IRAs y 44 con placebo tuvieron 8.4 ± 1.9 IRAs, p < 0.001 por t de Student recalculada. No se reportaron episodios adversos relacionados con los medicamentos del estudio. Durante el periodo de estudio, 21 pacientes con RU41740 tuvieron 1.57 ± 1.60 (media ± DE) IRAs y 22 con placebo tuvieron 2.41 ± 2.59 IRAs, p = 0.210 por t de Student recalculada. Hubo un caso de diarrea y otro de urticaria en el grupo tratado con RU41740. Los pacientes en el grupo de RU41740 tuvieron 8.0 ± 3.4 (media ± DE) IRAs y los del grupo placebo tuvieron 7.2 ± 3.2 IRAs, p = 0.057 por t de Student recalculada. Los autores no mencionan los episodios adversos.

Niños de 3 a 14 años con antecedente Durante el periodo de tratamiento (60 días) y de amigdalitis o faringitis en el otoño seguimiento (90 días), los 205 pacientes con e invierno anteriores. Se incluyeron pidotimod tuvieron 186 y 129 IRAs, 429 pacientes. La duración del respectivamente, mientras que los 216 estudio fue de 150 días. pacientes con placebo tuvieron 278 y 276 IRAs, respectivamente, p < 0.01 por U de Mann-Whitney reportada por los autores. Hubo cinco episodios adversos en el grupo de pidotimod y 10 en el de placebo. Éstos fueron principalmente molestias gastrointestinales.

Passali D,29 1994, Italia. Estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, controlado con placebo.

RU41740 Arroyave CM,30 1999, México. Estudio doble ciego, controlado con placebo.

Niños de 3 a 14 años con Durante el estudio, 117 pacientes con antecedente de amigdalitis recurrente, pidotimod tuvieron 1.96 ± 1.80 (media ± DE) con, al menos, ocho episodios en los IRAs y 118 con placebo tuvieron 3.12 ± 2.45 últimos dos años o que hubieran IRAs, p < 0.001 por U de Mann-Whitney sufrido amigdalitis 10 días antes de reportada por los autores. 11 pacientes con iniciar el estudio. La duración de éste pidotimod tuvieron 15 episodios adversos, fue de 150 días. mientras que 12 con placebo tuvieron 18, en particular molestias gastrointestinales.

Motta G,28 1994, Italia. Estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, controlado con placebo.

No hay diagrama de flujo ni se reportan las posibles bajas de los pacientes. Es el único estudio que reporta mayor número de IRAs en el grupo que recibió el inmunoestimulante. Los pacientes tratados con RU417410 tuvieron mejoría clínica significativa.

No se señala que el estudio sea al azar. El diagrama de flujo de los pacientes y las causas de las bajas no están disponibles. La DE se obtuvo de la variancia reportada. El estudio se realizó en México durante las cuatro estaciones del año. Se carece del diagrama de flujo del estudio. No hay datos de las estaciones del año en que se realizó el estudio.

No se proporciona el diagrama de flujo ni las bajas de los pacientes. La media y la DE se reconstruyeron a partir de las frecuencias de IRAs reportadas. La mayor parte de los estudios con pidotimod se publicaron en un número de suplemento de una revista alemana. No se especifican las estaciones del año en que se realizó el estudio. El diagrama de flujo y las causas de las bajas de los pacientes están presentes. Sólo se reportan los totales de IRAs, sin informar de las medidas de dispersión (DE, EE). La mayor parte de los estudios con pidotimod se publicaron en un número de suplemento de una revista alemana. No se especifican las estaciones del año en que se realizó el estudio.

Metaanálisis comparativo de los inmunoestimulantes utilizados en pediatría en México

De la Torre González C y col.

Cuadro 2. Efecto en el número de infecciones respiratorias agudas (IRAs) global y en México por inmunoestimulante

D53 rb10 rb11 rb12 rb14 rb15 D53 global OM-85 Ahrens Del Río-Navarro Gómez-Barreto Gutiérrez-Tarango Jara-Pérez Maestroni Schaad Zagar OM-85 global OM-85 México Pidotimod Careddu Motta Pidotimod global RU41740 Arroyave Paupe Pech Piquet Saracho RU41740 global RU41740 México

N tx

IRAs tx

N pl

IRAs pl

Diferencia (IC 95%)

158 43 44 78 32 355

1.13 ± 1.2 4.04 ± 4.2 3.44 ± 2.1 1.7 ± 0.2 3.39 ± 2.15

161 36 38 78 32 345

1.32 ± 1.41 5.38 ± 3.7 4.9 ± 4.3 2.5 ± 0.2 5.56 ± 2.21

-0.19 (-0.48, +0.10) -1.34 (-3.08, +0.40) -1.66 (-3.16, -0.16) -0.80 (-0.86, -0.74) -2.17 (-3.24, -1.10) -0.92 (-1.46, -0.39)

0.15 0.89 0.77 0.03 0.55 0.27

83 20 26 26 99 11 45 29 339 171

3.75 ± 3.42 2.8 ± 1.4 1.56 ± 1.55 2.52 ± 1 1.43 ± 0.94 2 ± 2.05 2.89 ± 1.77 0.38 ± 0.26

72 20 30 28 100 9 49 22 330 178

5.04 ± 4.04 5.2 ± 1.5 2.22 ± 2.37 4 ± 1.27 2.99 ± 0.81 5.55 ± 5.36 2.98 ± 1.56 1.09 ± 0.65

-1.29 (-2.48, -0.10) -2.40 (-3.30, -1.50) -0.66 (-1.70, +0.38) -1.48 (-2.09, -0.87) -1.56 (-1.80, -1.32) -3.55 (-7.26, +0.16) -0.09 (-0.77, +0.59) -0.71 (-1.00, -0.42) -1.20 (-1.70, -0.69) -1.55 (-2.00, -1.10)

0.61 0.46 0.53 0.31 0.12 1.89 0.35 0.15 0.26 0.23

329 117 446

0.9 ± 1.19 2.35 ± 2.16

342 118 460

1.24 ± 1.2 3.74 ± 2.94

-0.34 (-0.52, -0.16) -1.39 (-2.05, -0.73) -0.82 (-1.84, +0.21)

0.09 0.34 0.52

42 21 35 17 135 250 177

1.4 ± 0.65 1.57 ± 1.6 1.11 ± 1.16 1.35 ± 1.41 4 ± 1.75

44 22 34 20 117 237 161

4.2 ± 1.45 -2.8 (-3.27, -2.33) 2.41 ± 2.59 -0.84 (-2.12, +0.44) pdf elaborado en 1.88 ± 1.43 -0.77 (-1.39, -0.15) 1.35 ± 1.46 0.00 (-0.93, +0.93) 3.6 ± 1.6 0.40 (-0.01, +0.81) -0.81 (-2.24, +0.62) -1.20 (-4.33, +1.94)

0.24 0.65 medigraphic 0.31 0.47 0.21 0.73 1.6

N tx: número de pacientes tratados con inmunoestimulante; N pl: número de pacientes tratados con placebo; EE: error estándar de la diferencia; global: todos los estudios disponibles para un inmunoestimulante; México: estudios hechos en México con un inmunoestimulante.

DISCUSIÓN

Ésta es la primera ocasión en que se comparan los diferentes inmunoestimulantes que se comercializan en México y que se consideran los estudios clínicos controlados con placebo. Tiempo antes, dos publicaciones1,2 habían hecho una compilación y descripción de los estudios controlados disponibles y uno de ellos2 había efectuado un metaanálisis del efecto global de todos los inmunoestimulantes como grupo y no de cada uno de ellos en particular. Este trabajo es importante porque, en general, se desconocen las publicaciones de los estudios controlados de los inmunoestimulantes y porque antes no se había establecido su eficacia por cada marca comercial.

A diferencia de la otra publicación,2 en ésta se incluyeron más estudios controlados (27 vs 29 publicaciones, más los datos de 7 estudios referidos en revisiones) y mayor número de estudios en los metaanálisis individuales (16 vs 20). Otra diferencia es que el efecto se calculó como número y porcentaje de infecciones respiratorias agudas a los seis meses de iniciado el tratamiento. En general, hay tendencia mundial hacia la medicina basada en demostraciones, en la que las decisiones del diagnóstico y tratamiento deben basarse en los resultados de estudios clínicos, con gran número de participantes, realizados en la población en que se hace la recomendación.36 Pese a ello, es sorprendente que algunos de los inmunoestimulantes en el mercado no tengan ningún estudio controlado en México o en otros países

Revista Alergia México Volumen 52, Núm. 1, enero-febrero, 2005

Metaanálisis comparativo de los inmunoestimulantes utilizados en pediatría en México

Cuadro 3. Efecto en el porcentaje de infecciones respiratorias agudas (IRAs) (se tomó como 100% el promedio de infecciones en el grupo placebo) global y en México por inmunoestimulante

N tx

IRAs tx

N pl

IRAs pl

Diferencia (IC 95%)

158 43 44 78 32 355

85.61 ± 90.91 75.09 ± 78.07 66.12 ± 42.86 68 ± 8 60.97 ± 38.67

161 36 38 78 32 345

100 ± 106.06 100 ± 68.77 100 ± 87.76 100 ± 8 100 ± 39.75

-14.39 (-36.05, +7.27) -24.91 (-57.30, +7.48) -33.88 (-64.52, -3.24) -32.00 (-34.51, -29.49) -39.03 (-58.24, -19.82) -31.86 (-34.32, -29.40)

11.05 16.53 15.63 1.28 9.8 1.25

83 20 26 26 99 11 45 29 339 171

74.4 ± 67.86 53.84 ± 26.92 70.27 ± 69.82 63 ± 24.88 47.83 ± 31.44 36.04 ± 36.94 96.98 ± 59.4 34.86 ± 23.85

72 20 30 28 100 9 49 22 330 178

100 ± 80.16 100 ± 28.84 100 ± 106.76 100 ± 31.88 100 ± 27.09 100 ± 96.58 100 ± 52.35 100 ± 59.63

-25.60 (-49.18, -2.02) -46.16 (-63.45, -28.87) -29.73 (-76.42, +16.96) -37.00 (-52.20, -21.80) -52.17 (-60.33, -44.01) -63.96 (-130.73, +2.81) -3.02 (-25.74, +19.70) -65.14 (-91.53, -38.75) -39.28 (-52.58, -25.98) -46.85 (-54.98, -38.72)

12.03 8.82 23.82 7.75 4.16 34.07 11.59 13.46 6.78 4.15

329 117 446

72.82 ± 96.12 62.82 ± 57.69

342 118 460

100 ± 97.09 100 ± 78.53

-27.18 (-41.80, -12.56) -37.18 (-54.79, -19.57) -31.26 (-42.51, -20.01)

7.46 8.98 5.74

42 21 35 17 135 250 177

33.33 ± 15.48 65.15 ± 66.39 59.04 ± 61.7 100 ± 104.44 111.11 ± 48.61

44 22 34 20 117 237 161

100 ± 22.62 100 ± 100.47 100 ± 76.06 100 ± 108.15 100 ± 44.44

-66.67 (-74.83, -58.51) -34.85 (-85.53, +15.83) -40.96 (-73.69, -8.23) 0.00 (-68.64, +68.64) 11.11 (-0.38, +22.60) -27.60 (-73.88, +18.69) -27.89 (-104.11, +48.33)

4.16 25.86 16.7 35.02 5.86 23.62 38.89

que avalen su inocuidad y eficacia, y que sólo OM-85 y RU41740 cuenten con estudios realizados en México. Aunque casi todos los estudios apuntan hacia la eficacia e inocuidad de esta clase de productos, queda mucho por mejorar respecto a la calidad de sus estudios clínicos. Por ejemplo, muchos de los estudios no reportan de forma adecuada los episodios adversos. Sólo los estudios de Collet, Del Río-Navarro, GutiérrezTarango, Careddu y Motta13,14,16,27,28 cubren los aspectos metodológicos de los estudios controlados en general37 y de los inmunoestimulantes en particular.38,39 Otro aspecto importante es el tipo de medio en que se publican los estudios, pues la mayor parte de ellos se publicaron en revistas europeas de baja circulación,

Revista Alergia México Volumen 52, Núm. 1, enero-febrero, 2005

de bajo impacto y que no contaban con sitios de Internet. Muchas veces fue muy costoso y lento obtener los artículos. Otros estudios no habían sido propiamente publicados y hubo que basarse en datos parciales de revisiones. Sólo los artículos de OM-85, de Collet, Gutiérrez-Tarango, Jara Pérez y Schaad,13,16,17,22 se publicaron en revistas estadounidenses, las cuales tenían impacto razonable (índice de impacto > 1) y sitio de Internet. En el metaanálisis publicado con anterioridad2 se encontró efecto porcentual global de todos los inmunoestimulantes de -42.64%, con intervalo de confianza de -45.19 a -40.08%. Ese efecto fue mayor al observado con D53, de -31.86% (-34.32, -29.40), y similar al reportado con OM-85 en forma global, de

De la Torre González C y col.

D53 global

OM-85 global

OM-85 Mex

pidotimod global

RU41740 global

RU41740 Mex

0 -1 -2 -3 -4 -5

Figura 1. Metaanálisis del efecto de cada uno de los inmunoestimulantes en el número de infecciones respiratorias agudas, en forma global (todos los estudios) y en México (sólo estudios hechos en México). Los rombos representan las medias y las líneas, el intervalo de confianza del 95%.

D53 global

OM-85 global

OM-85 Mex

10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100 -110

pidotimod RU41740 RU41740 global global Mex

pdf

elaborado

medigraphic

Figura 2. Metaanálisis del efecto de cada uno de los inmunoestimulantes en infecciones respiratorias agudas expresado como porcentaje del número de infecciones en el grupo con placebo, en forma global (todos los estudios) y en México (sólo estudios hechos en México). Los rombos representan las medias y las líneas, el intervalo de confianza del 95%.

-39.28% (-52.58, -25.98), y en México, de -46.85% (54.98, -38.72), así como al reportado con pidotimod, de -31.26% (-42.51, -20.01). A diferencia del otro metaanálisis, este estudio calculó el efecto como reducción del número de infecciones respiratorias agudas respecto al grupo con placebo. Sólo D53 y OM-85, en forma global y en México, demostraron tener efecto significativo en la reducción del número de infecciones respiratorias agudas. Puede concluirse que sólo los inmunoestimulantes D53 y OM-85 han demostrado de manera consistente su eficacia en el mundo y que sólo OM-85 cuenta con pruebas de su eficacia en México. Es necesario que los usuarios de inmunoestimulantes estén conscientes de que algunos de los

productos disponibles en México no cuentan con pruebas de su inocuidad y eficacia y que otros no han logrado demostrar su efectividad con los estudios que han realizado. En todo caso, sería conveniente que las autoridades y el gremio médico solicitaran la realización de más estudios controlados en México con los inmunoestimulantes aprobados y por aprobar. REFERENCIAS 1.

Del Río-Navarro BE, Berber A. Estudios clínicos de los inmunoestimulantes en la prevención de infecciones recurrentes de las vías aéreas en niños; resúmenes de los estudios clínicos controlados en revistas indexadas. Alergia Asma e Inmunología Pediátricas 2001;10:5-14. Berber A, Del Río-Navarro B. Compilation and meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials on the

Revista Alergia México Volumen 52, Núm. 1, enero-febrero, 2005

Metaanálisis comparativo de los inmunoestimulantes utilizados en pediatría en México

3. 4.

10.

11.

12. 13.

14.

15.

16.

17.

prevention of respiratory tract infections in children using immunostimulants. J Investig Allergol Clin Immunol 2001;11:235-46. Rosenstein-Ster E. Diccionario de especialidades farmacéuticas. 49a ed. México: Ediciones PLM SA de CV, 2003. Fiocchi A, Zuccotti G, Rottoli A, Grasso U, Pogliani L, Vimercati E, et al. Trattamento con immucytal nele infezioni respiratorie recidivanti in eta pediatrica. Ped Prev Soc 1988;38:213-9. Fiocchi A, Vignati B, Cinquepalmi P, Machado E, Peano L, Pulejo R, et al. Terapia con immucytal di bambini affetti da infezioni respiratorie recidivanti: esperienza italina policentrica. Pediatr Med Chir 1989;11:285-92. Giovannini M, Fiocchi A, Sala M, et al. Immucytal (R) in the prevention and treatment of recurrent upper respiratory tract infections in children: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. J Immunother 2000;16:67-75. Mora R, Barbieri M, Passali GC, Sovatzis A, Mora F, Cordone MP. A preventive measure for otitis media in children with upper respiratory tract infections. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2002;63:111-8. Renzo M, Giovanni R, Maria PF, et al. Short ribosomal prophylaxis in the prevention of clinical recurrences of chronic otitis media in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2004;68:83-89. Vautel JM, Cauquil J, Perruchet AM, Thomas AM. Prevention of recurrent ear, nose, and throat infections in young children with Ribomunyl: double-blind, placebo-controlled study. Curr Ther Res 1993;53:722-9. Riedl-Seifert RJ, van Aubel A, Kammereit A, Elsasser U. Reduction of the number and severity of respiratory tract infections in children by oral immunostimulation. Adv Exp Med Biol 1995;371B:799-802. Rutishauser M, Pitzke P, Grevers G, van Aubel A, Elsasser U, Kammereit A. Use of a polyvalent bacterial lysate in patients with recurrent respiratory tract infections: results of a prospective, placebo-controlled, randomized, double-blind study. Adv Ther 1998;15:330-41. Ahrens J. Multicentre double-blind clinical trial with BronchoVaxom in children. Therapie Woche 1984;34:3469-75. Collet JP, Ducruet T, Kramer MS, et al. Stimulation of nonspecific immunity to reduce the risk of recurrent infections in children attending day-care centers. The Epicreche Research Group. Pediatr Infect Dis J 1993;12:648-52. Del Río-Navarro BE, Sienra-Monge JJL, Berber A, TorresAlcántara S, Ávila-Castañón L, Gómez-Barreto D. Use of OM85 BV in children suffering from recurrent respiratory tract infections and subnormal IgG subclass levels. Allergol Immunopathol (Madr) 2003;31:7-13. Gómez-Barreto D, De la Torre C, Álvarez A, Faure A, Berber A. Seguridad y eficacia de OM-85-BV más moxicilina/ clavulanato en el tratamiento de la sinusitis subaguda y prevención de infecciones recurrentes en niños. Allergol Immunopathol (Madr) 1998;26:17-22. Gutiérrez-Tarango MD, Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months. Chest 2001;119:17428. Jara-Pérez N, Berber A. Primary prevention of acute respiratory tract infections in children using a bacterial immunostimulant: a double-masked, placebo-controlled

Revista Alergia México Volumen 52, Núm. 1, enero-febrero, 2005

clinical trial. Clin Ther 2000;22:748-59. 18. Maestroni GJ, Losa GA. Clinical and immunobiological effects of an orally administered bacterial extract. Int J Immunopharmacol 1984;6:111-7. 19. Martin du Pan RE, Martin du Pan RC. Clinical study concerning the prevention of infections of the upper respiratory tract of preschool children. Schweiz Rundsch Med Prax 1982;71:13859. 20. Paupe J. Immunotherapy with an oral bacterial extract (OM85 BV) for upper respiratory infections. Respiration 1991;58:150-4. 21. Schaad UB, Farine JC, Fux T. Prospective placebokontrollierte Doppelblindstudie mit einem Bakterienlysat bei Infektionen der Atemwege und des ORL-Bereiches im Kindesalter. Helv Paediatr Acta 1986;41:7-17. 22. Schaad UB, Mutterlein R, Goffin H, BV-Child Study Group. Immunostimulation with OM-85 in children with recurrent infections of the upper respiratory tract: a double-blind, placebo-controlled multicenter study. Chest 2002;122:20429. 23. Zagar S, Lofler-Badzek D. Broncho-Vaxom in children with rhinosinusitis: a double-blind clinical trial. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 1988;50:397-404. 24. Burgio GR, Marseglia GL, Severi F, De Benedetti F, Masarone M, Ottolenghi A, et al. Immunoactivation by pidotimod in children with recurrent respiratory infections. Arzneimittelforschung 1994;44(Suppl 12A):1525-9. 25. Caramia G, Clemente E, Solli R, Mei V, Cera R, Camelli V, et al. Efficacy and safety of pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infections in children. Arzneimittelforschung 1994;44(Suppl 12A):1480-4. 26. Careddu P. Role of immunoactivation with pidotimod in recurrent respiratory infections in childhood. Arzneimittelforschung 1994;44(Suppl 12A):1506-11. 27. Careddu P, Mei V, Venturoli V, Corsini A. Pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infections in paediatric patients. Arzneimittelforschung 1994;44(Suppl 12A):1485-9. 28. Motta G, De Campora E, De Vita C, Esposito S, Galletti C, Incutti V, et al. Immunoactivity of pidotimod against episodes of recurrent tonsillitis in childhood. Arzneimittelforschung 1994;44(Suppl 12A):1521-4. 29. Passali D, Calearo C, Conticello S. Pidotimod in the management of recurrent pharyngotonsillar infections in childhood. Arzneimittelforschung 1994;44(Suppl 12A):1511-6. 30. Arroyave CM. Glicoproteínas de Klebsiella pneumoniae como coadyuvantes en la prevención de infecciones recurrentes respiratorias en niños de 1 a 6 años de edad. Rev Alerg Mex 1999;46:66-71. 31. Paupe J, Paupe G. Prévention par le biostim des infections respiratoires á répétition chez l’enfant. Ann Pediatr (Paris) 1986;33:843-5. 32. Saracho-Weber F, Vázquez-Ramos V, Ayala-Barajas C. Evaluación de la eficacia de glucoproteínas de Klebsiella pneumoniae en infecciones recurrentes. Alergia Asma e Inmunología Pediátricas 2001;10:33-39. 33. Boyle P, Bellantu JA, Robertson C. Meta-analysis of published clinical trials of a ribosomal vaccine (Ribomunyl R) in prevention of respiratory infections. Biodrugs 2000;14:389-408. 34. Bellanti J, Olivieri D, Serrano E. Ribosomal immunostimulation: assessment of studies evaluating its clinical relevance

De la Torre González C y col.

in the prevention of upper and lower respiratory tract infections in children and adults. Biodrugs 2003;17:355-67. 35. Reinert P, Morales M, Brin S, Fagnani F. Evaluation d’un traitement preventif par RU 41740 (Biostim) des infections rhinopharyngees recidivantes de l’enfant. Ann Pediatr (Paris) 1995;42:454-60. 36. Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ 1996;312:71-72.

37. Begg C, Cho M, Eastwood S, Horton R, Moher D, Olkin I, et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials: the CONSORT statement. JAMA 1996;276:637-9. 38. Valleron AJ, Grimfield A. Evaluation of clinical trials of immunomodulators for prevention of recurrent respiratory infections in children. Dev Biol Stand 1992;77:149-58. 39. Collet JP. Immunomodulators and primary prevention of respiratory infections: methodological considerations. Dev Biol Stand 1992;77:159-65.

pdf

elaborado

medigraphic

Revista Alergia México Volumen 52, Núm. 1, enero-febrero, 2005