老化―自由基與端粒
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老化―自由基與端粒 作者 曾建凱。私立明道中學。二年二班 陳竹翎。私立明道中學。二年二班
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老化―自由基與端粒
壹●前言 人類始終追逐著永生的夢想：秦皇的長生之夢，西洋的各式巫術，亙久的生命一直是他們冀 求的終極目標。而今，或許追尋永生的人少了，取而代之的是追求延長的年輕、延長的生命； 自美容產品至養生藥膳，皆令人們趨之若鶩。隨著科技的進步，人類雖然尚未找到永生的方 法，但亦逐次揭開了生命微妙的結構。於是，我們有了這樣一個研究老化的動機。而細胞老 化的機制一直是生物學者們廣泛研究的話題；目前對於細胞的老化主要有兩個假說機制，分 別為端粒(telomere)的短少以及氧化損傷累積所造成的細胞老化。我們將逐一探討其運作的機 制。可期待的是，在此一領域的研究在未來必會愈來愈深入，人類對於生命奧秘的探索將會 無限延伸。 貳●正文 一、自由基 1.何謂自由基？【註一】 大多數化學鍵由雙電子形成。這種鍵斷裂時有二種可能：一種是異裂反應，成鍵的兩個電子 分給兩種分裂産物之一，生成物爲離子，反應如下圖：
另一種是均裂反應，兩個電子均分給兩個産物，此過程中産生的分裂物稱爲自由基（Free radical） ，在溶液中呈均一狀態，反應如下圖：
自由基是指分子、原子或基團中有未配對電子的一類物質，如下述反應中的 A·和 B·。因在價 殻層（Valence shell，即最外層）中含有未成對電子（Unpaired electron）的化合物，由於尚未 滿足八隅體規則（Octet rule） ，故它們是一種極活潑、不穩定、生命期極短的化合物，極易被 周圍環境吸收。 【註二】 2.自由基的來源【註一】 機體在代謝中不斷地産生自由基，在酶催化的電子轉移及氧化還原反應中，有許多自由基中
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間體參與；某些藥物在體內以自由基中間體的活性形式發揮作用；在光化學反應及放射中多 以自由基發揮作用。 生物體的自由基可通過下面幾種方式産生： A.放射線照射 放射性可直接或間接地對生物體發生作用，α-射線具有高能粒子作用，γ-射線具有電磁波作 用，使生物體組織成分的分子激勵或離子化；最終是化學鍵被切生成自由基，使機體被損害， 這是放射線對生物直接作用的結果，這種方式是少量的。生物體內含有大量水，放射線首先 使水分解，産生反應性非常高的自由基如 H＋和 OH－等，H＋和 OH－可産生多種效應如破壞機 體各組織細胞等，這是放射線對生物間接作用的結果。生物體還被外部宇宙線、倫琴射線以 及 β 射線包圍，使生物體沐浴在大量射線之中，因而組織易遭損傷，加快老化的過程。 B.機體周圍自由基前身物的轉變 我們周圍環境有各種自由基或産生自由基的多種物質存在，如較穩定的氮氧化合物 NO、NO2 自由基，在大氣中還有汽車排出的碳化氫，空氣煙霧中的氟利昂等經太陽紫外線照射及光分 解産生多種碳的自由基及鹵原子；大氣中的臭氧也可能轉變成過氧化物自由基。食物中某些 成分如茶葉在空氣中放置過久，自由基含量會升高，還有一些脂類含有自由基的前身物以及 過氧化物、某些藥物、激素和類固醇等經機體攝取後，在代謝過程中也容易産生自由基。 C.生物體內活性氧的生成 機體在代謝中不斷産生的自由基，種類繁多，其中以活性氧最多。 3.自由基作用的對象【註二】 a.脂質：會使細胞膜通透性改變，養分及代謝物質無法進出細胞內造成細胞壞死。 b.蛋白質：會使蛋白質失去正常生理功能而引起病變，如發生在皮下之膠原蛋白（Collagen） 組織，則會令皮膚失去彈性及保濕功能而產生老化現象（Aging）。 c.DNA：造成 DNA 股的切斷或鹼基的改變。一旦 DNA 遭到切斷，人體在修補的過程中，可 能會因為無法正常修復而產生突變。自由基攻擊鹼基後會衍生一些副產品，這些副產品往往 會使遺傳發生錯誤而有致癌的可能。 4.自由基的種類【註一】
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機體在代謝中不斷産生的自由基，種類繁多，如 NO、NO2、I－及 Na＋等均具有未配對電子， 其中以活性氧最多。以下以活性氧為主要探討對象： A.活性氧種類： 氧是偶電分子，分子中存在一個 σ 鍵和兩個三電子 π 鍵，其簡化結構式如下：
O2 可呈現兩種狀態，即單線態（Singlet state）又稱爲激發態，以 1O2 表示；另一種爲三線態 （triplet state） ，又稱爲基態，以 3O2 表示，3O2 可吸收能量變爲激發態：3O2+hυ→1O2。氧是 一個重要的電子受體，因所得電子數不同，氧可産生多種還原産物：O2－、OH－及 H2O2，具 有相當強的氧化能力。 O2+e→O2－ O2+2e+2H＋→H2O2 O2+3e+3H+→OH－+H2O O2+4e+4H+→2H2O a.超氧陰離子（O2－或 H2O－） O2－也可以 HO2 形式存在，HO2 的 pKa 爲 8.4，在生理 pH 爲 7.45 條件下，大部分以 O2－形成 存在，即： HO2àH++O2－ － － － O2 是 O2 被一個電子還原生成，再由 O2 産生其他活性氧，O2 是造成氧毒性的主要物質，既 可起氧化作用，也可作爲還原劑；當 O2－作爲還原劑時，産物爲 H2O2。
b.過氧化氫（H2O2） H2O2 可由 O2－的歧化反應生成，在 D-氨基酸氧化酶、L-氨基酸氧化酶、葡萄糖氧化酶及亞硫 酸鹽氧化酶等作用下，把 O2 作爲電子受體，經兩個電子還原生成 H2O2，在線粒體中也能直 接生成 H2O2。H2O 經放射線照射，一次生成 OH－，再生成 H2O2。H2O2 較穩定，反應性低，
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在體內濃度也比較低，對機體幾乎無毒性。 c.羥自由基（OH－） 體內 OH－從 O2 直接生成的反應尚不清楚，機體可由 O2－生成系與 H2O2 生成系共同形成 OH自由基。水經放射線照射後的一級反應産物是 OH－，在水中壽命很短；由於 OH－氧化能力很 強，因此對機體毒性很大。 d.單線態氧（1O2） 1
O2 是一個強的親電子性的氧化劑，在水中壽命短，可用化學方法生成，也可由 H2O2 經氧化 生成，即 H2O2 由次氯酸氧化生成 1O2： NaClO+H2O2→1O2+NaCl+H2O2 1
O2 可將能量轉移給其他物質而變成 3O2，如下圖：
e.脂質過氧化物（LO－、LOO－與 LOOH，或 L 換作 R） 人體內主要有亞油酸、亞麻酸及花生四烯酸，多以磷脂形式存在於質膜等生物膜中。這些不 飽和脂肪酸可受 1O2 氧化，也可經 OH-氧化生成過氧化脂質，生物膜上脂類既可在 O2－作用下 －
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生成過氧化脂質（LO 、LOO 與 LOOH） ，也可經放射線照射生成脂類自由基（L ） ，這種在 脂類中微量存在的 L ，在氧參與下進行鏈鎖反應，加速過氧化過程。脂質過氧化反應及其脂 質自由基的生成如下圖所示：
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過氧化脂質化學性質活潑，易進一步使脂類分解引起自由基反應，也可使 GSH 氧化，而本身 變成較穩定的脂類羥基化合物（LOOH）。 f. 氧自由基的生成、氧化還原及激發過程如下圖所示。
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二、端粒 1.端粒的定義及組成 1966 年，美國科學家海弗利克發現，細胞分裂次數是有限的。於是猜測細胞內有一個限制細 胞分裂次數的「鐘」，他後來通過細胞核移植實驗發現，這種鐘在細胞核的染色體上。現在 已經知道決定細胞衰老的「生物鐘」就是染色體兩端的「端粒」。幾乎所有的真核細胞都存 在端粒，不同真核細胞的端粒有著類似的 DNA 序列和結構，端粒高度保守，一般由極其簡 單的串聯重複序列組成。 【註三】 【註四】 A.端粒是位在真核生物線性染色體末端的特殊結構，與細胞壽命有關。 B.端粒的分子結構是由一組簡單、重複、富含鳥嘌呤（Guanine）的 DNA 序列及包括同核膜
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在內的一些核蛋白組成，重複次數爲 2000 個左右，且不同細胞的端粒長度不一。【註四】 2.端粒的功能 A.穩定和保護染色體末端：端粒 DNA 可與特異性蛋白結合成端粒-核蛋白複合體（Telomere －nucleoprotein complex，TNC） ，構成一個保護性「帽子」（Protective“cap”），使端粒免受化 學修飾和核酸酶降解或發生有害的重組，如末端融合、重排、染色體易位或染色體缺失等。 【註 四】 【註五】 B.維持染色體的正常功能：真核細胞（Truenuclearcell）DNA 複製（Duplication）須由 RNA 引物（Primer）起始，從 5′→3′方向合成、複製完成後，RNA 引物經水解（Hydrolysis）去除， 前 導 鏈 5′ 端 將 留 下 空 隙 。 如 果 不 填 補 此 空 隙 ， 則 前 導 鏈 將 比 模 板 鏈 少 一 段 核 苷 酸 （Nucleotide） ，而且在隨後的每一次複製中都存在同樣的問題；這樣，DNA 將變得越來越短， 最終從基因組（Genome）中消失。端粒可以填補 DNA 複製後去除引物所留下的空隙，從而 解決了 DNA 複製時 5′端這一特殊的問題，可避免遺傳信息的丟失。【註四】【註五】 3.端粒與細胞老化的關係 A.由於「末端複製問題」（“terminal duplication question”）的存在，即細胞進行有絲分裂 （Mitosis）時，DNA 的雙螺旋有一小部份會解開，酵素會複製這部分，並連接之前酵素所複 製的部分，；但連接時並非總是成功，於是，端粒長度會逐漸縮短。正常體細胞每次分裂後， 染色體丟失 50〜200bp 端粒核苷酸序列，每年丟失 15〜40kb（kilobases）的端粒序列。 【註五】 【註六】 B.當端粒縮短到一定程度，可觸發某些信號（signal），使細胞進入正常 M1 期，此期細胞失 去再分裂的能力，並發生老化（aging）甚至死亡。【註五】 C.端粒具有調節其鄰近基因表現的功能，也稱為端粒位置效應。在酵母菌 Saccharomyces cerevisiae 中，端粒的縮短，會喪失對端粒鄰近基因的抑制情形。因此，端粒附近可能存在和 細胞老化相關的基因，隨著端粒的縮短，影響其表現情形，進而造成細胞老化。【註七】 三、結論 此次所研究的，是目前科學界對於老化探索的兩大領域。在自由基方面，對於其對生物的影 響方面已有了相當的成就。市面上有許多宣稱「抗氧化」的食品或保健產品，在我們研究的 過程中，發現有許多是不實的，自己以後在選購時也會多一份留意。而在端粒方面，由於現 在科學界在這一方面仍有許多的疑問未解，其未來的發展是可期待的：如研究發現癌細胞的 端粒在分裂時會不斷的修復，造成其無限次而大量增生，科學家們研究其機制，期能應用在
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正常人體細胞上；端粒酶的研究將有可能揭示腫瘤與衰老的秘密，一旦取得突破性進展，將 可極大地延長人類的平均壽命。無論是自由基或端粒，就目前研究之成果皆顯示對於 DNA 有相當大的影響；DNA 對細胞的關鍵性影響之發現造成了近代生命科學的大躍進，可想而知 此後亦會是生化界研究之重點。在閱讀這些資料時，不免好奇未來人類的生命將會延伸多長； 當未來人類當真獲得了永生，屆時人類將會往哪個方向走去？ 四、引註資料 【註一】大眾醫藥網http://www.windrug.com/pic/30/11/58/034.htm 【註二】認識自由基http://www.leehospital.com.tw/7-50/7-50a.htm 【註三】http://science.newyouth.beida-online.com/data/data.php3?db=science&id=wmncsbl 【註四】大眾醫藥網http://www.windrug.com/pic/30/15/11/20/0606.htm 【註五】大眾醫藥網http://www.windrug.com/pic/30/15/11/20/0051.htm 【註六】NHK-DNA 時代（人體） 。生命時鐘之謎－老化死亡的計劃。 【註七】陳宏霖。論文。細胞老化過程中端粒附近基因表現情形之研究。生物藥學研究所。 國立陽明大學。民 91。
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