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临床 内科 杂志 ２ ００ ４年 ３月第 ２１卷第 ３期
ＪＣｌ ｉ ｎＩ ｎ ｔ ｅ ｎ Ｍｅ ｒ ｄ， Ｍａｒ ｃｈ２ ００４， Ｖｏｌ ， ２１， Ｎｏ． ３
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２ｌ５ ·
继 续 教 育 园地 ·
２型 糖 尿 病 药 物治 疗 新靶 点 王丽萍
朱本章
［中 图分类 号 ］Ｉ Ｉ ５８ ７．１ ［关键 词 ］
［文献 标识 码 ］Ａ
［文 章编 号 ］１ ０ ０１ － ９ ０５ ７（ ２００ ４） ０３－ ０２１ ５－ ０２
型糖尿 病 ； 胰 岛 素 ； 信 号 转换
英 国前 瞻性 糖 尿 病 研究 的完 成 使 人 认 识 到 保 持 正 常 或 接
胰 岛素 转 换 途 径 ，因 此 降 低 其 水 平 可 能 改 善 胰 岛 素 的 敏 感
近 正常血 糖水 平 可 防止 或 延 迟 慢 性并 发 症 的发 生 。尽 管 采 取
性
饮食 、 运 动 疗法 ， 大 部 分 患 者 仍 需 药 物 来 控 制 血 糖 。 目前 药 物
细胞 激 素在人 类胰 岛 素抵抗 中作 为主 要 调节 因子 提 出质 疑 ， 因
有 － 糖苷酶抑制剂 ， 磺脲类 ， 二 甲双胍 ， 噻唑脘二酮类 （， Ｉ ＺＤｓ）
为在 胰 岛素抵 抗 和 ２型糖 尿 病 患 者 脂 肪组 织 中未 发 现有 抵 抗
和胰 岛素 ， 药效有 限且 有 副 作 用 ， 如 体重 增 加 、低血 糖 、胃肠 道
素基 因表 达 的改 变 。 因此 需 要 更 多 的研 究 来确 定 脂 肪 细 胞 激
功能紊 乱 、 乳 酸酸 中毒 、 水 肿 和 贫血 等 。近 年 ， 由 于对 胰 岛 素抵
素在 疾病 发病 机理 中的作 用 。
。尽 管在 鼠实验 中获 得这 些资 料 ， 但 最 近研究 已将 该 脂 肪
抗 和 ２型糖 尿病 发病 环节 中的进 一 步认 识 ，以及 对 胰 岛素 信 号
细胞 蛋 白酪氨 酸磷 酸酶 （１ ３ ＴＰ８） 在 胰 岛素信 号 传送 途 径 中 ，
转 导分 子机 制 研究 的迅 速 推 进 ， 为新 治 疗 方 法奠 定 了基 础 ，出
特别 在胰 岛素 受体 脱磷 酸过 程 中 ， 通过 使 下 游靶 分 子 失 活而 起
现 一些 新 的靶 点 ， 综述 如下 。
重要作 用 。在肥 胖 和 ２型 糖尿 病 患者 肌 肉 和脂 肪 组 织 中其 活 性增加 ， 提示 在胰 岛素 抵 抗 发 病 机理 中 这些 分 子 起 某 种 作 用 。
胰 岛素 促分 泌素 作用
Ｐ ＴＰ一１ Ｂ与 Ｐｒ Ｐ家 族 其 他 成 员 及 蛋 酪氨 酸 激 酶 （ｖｘ ｘ）联 合 作
现 知磺脲 类 是通 过诱 导 ＡＴＰ－ 依 赖 的 Ｋ通道 关 闭来 刺 激 Ｂ
用， 调节 细胞 内底 物 酪 氨 酸 磷 酸 化水 平 ， 通过影响细胞信号转
细胞 分 泌胰 岛 素。然 而 ， 这 种 刺 激 不 能 迅 速 可逆 ，因此 使 低 血
道来控 制 细胞生 长 、 分 化 和代 谢 。最 近 的研 究 认 为 Ｐ ＴＰ－ １ Ｂ是
糖 的发 生增 加 。最 理 想 的治 疗 应 当 仅 在 高 血糖 时 增 加 胰 岛 素
一
种 可负调 胰 岛素 信 息 传 导 的 酶 ， 为靶 细 胞 提 供 特 定 的 基 因。
的分 泌 。胰 高血糖 样 肽－ １（ＧＬＰ－ １）是 前 胰 高 血 糖 素 原 的 片段 ，
ＰＴＰ－ １Ｂ缺乏 鼠 ， 肌 肉和肝 脏 中胰 岛 素受 体 的磷 酸化 增 加 ， 结果
在 摄 入脂 类 和碳水 化合 时 由肠 Ｌ细 胞分 泌 。ＧＬＰ一 １增 加 了糖 刺
葡萄糖的反馈 和胰岛素的水平低于正常值 Ｊ 。当给予高脂 饮
激 的胰 岛素分 泌 ， 通 过抑 制 胃的排 空 和增 加 饱 食 感 调节 营养 摄
食， 体 重没 有增 加且 保持 胰 岛 素的 敏感 性 Ｊ 。最 近研 究 提 供 证
入， 并且 抑 制胰 高血糖 素 的释放 。此 外 ， ＧＬＰ． １促进 胰 岛增 殖 和
据
再 生 。其 优点 是皮 下注 射后 ， 很 快被 一种 特异 性蛋 白酶 ＤＤＰ－ Ｉ Ｖ
的反 义寡 核苷 酸 治疗糖 尿病 肥胖 ｏ ｈ／ｏ ｈ鼠六 周 可刺激 肝脏 和脂
降解 ， 很 少 引起低 血糖 ， 缺点 是必 须 注射 ， 而 注 射 的 ＧＬＰ－ １又 不
肪 中胰 岛素信 息 传导 途 径 ， 从而减低高胰岛素血症， 使血浆 葡
能 提供 生理 波 动 的 ＧＬＰ． １水 平 。短 期 内使 用 ＧＬＰ－ １治 疗 ２型
萄糖水 平 和 ＨｂＡ１ ｃ正 常 化 Ｊ 。
糖尿病的价值和安全性已得到证实…。Ｂｕ ｒ ｃ ｅｌ ｉ ｎ等
１ Ｂ抑 制剂 在糖 尿病 代谢 中起 到有 益 的作 用 。用 ＰＴＰ． １Ｂ
已研制出
在啮齿 动 物进行 的 研究 表 明 ， 调节 胰 岛 素信 号 转 导途 径 的
装 入胶 囊 的工 程细胞 ， 可分 泌改 良的 ＧＬＰ－ １， 较原 型 ＧＬＰ－ １有较
其他 一些分 子 活性 的变 化与 治 疗相 关 。包 括 ： ① ２型 糖尿 病 含
长 的半 衰期 。 当植 入 到糖 尿 病 鼠 ， 可 获 得 数 周 ＧＬＰ－ １的产 量 ，
有Ｓ Ｈ２结构 域 的 Ｉ Ｉ型肌 醇 ５ｊ 瞵酸 酶 （ＳＨＩ Ｐ２）， 是多 聚磷 酸 肌醇
提 示 可能成 为 获取 长 期 产 量 的 可 行 方 法 Ｊ 。两 种 方 法 可 提 高
磷酸酶 样 １（Ｉ ｎｐ ｐｌ １）基 因 的产 物 ， 通过改变下游靶分子磷脂酰
ＧＬＰ． １的 活性 ： ① ＤＤＰ． Ｉ Ｖ抑 制剂 。使 用 ＤＤＰ． １ Ｖ抑 制剂 可改 善
肌醇 ３激酶 （ＰＩ ３Ｋ）的 活 性 负 性 调 节 胰 岛 素信 号传 导 ， 如 ３． 磷
Ｚｕ ｃ ｋｅ ｒ鼠糖 耐 量 、 胰 岛素敏 感性 、 高 胰 岛 素血 症 和 Ｂ细胞 分 泌 ；
酸－ 磷酯 酰肌 醇 ［尤其 Ｐｔ ｄ ｌ ｍ（ ３， ４， ５） ］， 可调节 数个 信号 分子 。
￣Ｘ； ＬＰ－ １类似物。Ｅｘｅ ｎ ｄｉ ｎ－ ４， 源 自大毒蜥唾液的肽 ， 是 ＧＬＰ一 １受 体 的激动 剂 ， 显 示 了更 有 力 的促 胰 岛 素 作 用 ， 且 比 ＧＬＰ￣ Ｉ半 衰 期 长 。接 受该 治疗 的 ２型糖 尿病 患 者为期 １个 月的 研究 表 明它
具有降低血糖 、 糖化血红蛋白， 及改善 Ｂ细胞对糖的敏感性。
性增 加 ， 继 而增 加 细胞 膜 ＧＬＵＴ ４和 肌 肉糖 原 合 成 ， 提示通过增 加 骨骼 肌对 葡 萄糖 摄 取 方 法 以减 少 Ｓ ＨＩ Ｐ２活 性 而 改 善 高 血 糖‘ 。。② 转录 因子 催化 剂－ ｌ ｋＢ激 酶 （Ｉ ＫＫｂ）也是胰 岛 素信 号 级 联传 导 的 负 性 调 节 剂 。 有 趣 的 是 Ｉ ｋ ｋ ｂ 无 效 等 位 基 因 （Ｉ ｋｋ ｂ
改善胰 岛素作用
抵 抗 素是脂 肪 细胞 分 泌 的 激 素 ， 在 正 常 鼠体 表 达 ， 其水平 在 饮食 诱导 的 肥胖 动 物 模 型 中是 升 高 的
Ｉ ｎｐｐ ｌ ｌ无效 等位 基 因 （Ｉ ｎｐ ｐ １ ］＋／－ ）的 杂合 子 老 鼠对 胰 岛素 敏 感
。在 饮 食 诱 导 的肥
胖 鼠中， 给 予重 组 抵抗 素损 害糖 耐 量 而 不 影 响胰 岛 素水 平 ； 给 予抗 体 中和抵 抗 素 可 降 低 血糖 并改 善 了胰 岛素 的作 用
。尽
管 抵抗 素 的作 用机 制 尚不清 楚 ， 但 已提 出假 设 认 为抵 抗 素 减 少
＋／一 ）的 杂 合 子老 鼠 ，给 予 高 脂 饮 食 不 会 发 生 胰 岛 素 抵 抗 ＂Ｊ 。 此外 ， 对 杂交 ｏ ｂ ／ｏ ｂ鼠的观 察亦 有此保 护 作用 ， 虽 然胰 岛素 浓 度 与 同窝 鼠相 似 ， 但 糖耐 量得 到改 善 ， 该研究提出 Ｉ ＫＫｂ在 调 节 由 肿瘤坏 死 因子 （ＴＮＦ）一 诱 导 的胰 岛素抵 抗 中发挥 某 种 作用 ”Ｊ。 Ｙｕａ ｎｅ ｔａ １ ． 研 究 示用 ＴＮＦ－ 治疗 ＨＥＫ２９ ３细胞 系 减少 了胰 岛 素 刺 激 的胰 岛 素 受 体活 化 作用 ，而 当显 性 抑制 性 Ｉ ＫＫｂ过 度 表 达 时 正好 相反 Ｊ 。
作 者单位 ： ７１０ ０６１西 安交通 大学第 一医 院 内分 泌科
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Ｉ 临床
杂志 ２ ０ ０４年 ３月第 ２１卷第 ３期
ＪＣｌ ｉ ｎＩ ｎｔ ｅ ｒ ｎｌ Ｖ ｌ ｅ ｄ， Ｍａｒ ｃ ｈ２Ｏ Ｏ４， Ｖｏ ｌ 。 ２１， Ｎｏ． ３
脂联 素可 增加 与脂 肪酸 运输 ， Ｂ· 氧 化及 能量 耗 散有 关 的基 因表
抑 制肝 糖生 成
达 。脂联 素增强 胰 岛素 作 用 ， 减 少 单 个 肝 细胞 葡 萄 糖输 出 】。
肝脏 中胰 岛 素作 用 不 充 分 和 升 高 的胰 高 糖 素 使 肝 糖 生 成
增加 ， 血糖水平升高。因此 ， 调节肝糖生成可能降低血糖水平。 调节 糖 酵 解 途 径 酶 活 性 来 增 加 肝 糖 利 用 ：葡 萄 糖 激 酶
此外 ， 用 罗格列 酮 （ ． Ｉ ｚＤ）治疗 ｄ ｂ／ｄｂ鼠引 起显 著 的血 清脂 联 素
水平的升高 ， 表明 有关
的降糖作用 可能部分与上调脂联素水平
。总之 ， 这 些数 据表 明增 加脂 联素 水平 可能 成为 一种 治
（ＣＣＫ）是糖 酵解 途 径 第 一 步 的限 速 酶 ， 其具有组织特异性 ， 在
疗 Ｔ２１ ） ｌ Ｖ ｌ的 方法 。ＡＭＰ激 发 的 蛋 白激 酶 （ＡＭＰＫ）是 Ａ＇ ｒ Ｐ的 感
肝脏主要受胰岛素的调解 ， 不管有无 葡萄糖存 在， 胰 岛素均 可
受器， 细胞应 答 消耗 Ａ＇ ｒ Ｐ提高 ＡＭＰ， 这 是 ＡＭＰＫ 系统 活 化 的信
诱使 Ｃ ， ． ＣＫ活性升高。肝脏 中 Ｃ ， ． ＣＫ对决定葡萄糖移出率及为重
号， 启动分解代谢途径关闭了 Ａ＇ ｒ Ｐ消耗过程。肝脏 ＡＭＰＫ活化
要， 对 其 活性 的控 制被 认为 是改 善糖 尿 病 高血 糖 的机 理 。Ｄｅ ｓ ａ ｉ
使得 脂肪 生成 减少 ， 脂 肪 酸氧 化增加 。ｌ ｉ ｒ Ａ， Ｉ ， ， ＡＭＰＫ增加 肌 肉脂
等【 ｌ示 在饮食 诱 导 的 ２型糖 尿 病 老 鼠模 型 中 Ｃ ． ， ＣＫ 的过 度表 达
肪酸氧化 ， 促进 ＧＬＩ Ｊ Ｔ４向细胞膜移位 ， 导致葡萄糖摄取增加 。
可 矫正 糖尿 病 的 表 型 。Ｃ ， ． ＣＫ表 达 载 体 治 疗 老 鼠 ， 空 腹 血糖 、 糖
因此 ， 增 强 ＡＮＰＫ活性 可能 对治 疗疾 病有 益 。对 肥 胖 ７ ａ ｌ ｅｋ ｅ ｒ鼠
耐量正常化 ， 胰岛素水平下降。此外 ， 这些改变并不伴有甘油
的研 究 显 示 服 用 ５一 氨 基 眯 唑＿ ４． 甲 酰胺 核 苷 酸 转 甲酰 酶 （ＡＩ Ｃ．
三脂 的 升高 ， 提示 高 的 ＧｃＫ水 平 不 会 影 响 其 他 代 谢 途 径 的 改
ＡＲ）， 一种腺苷类似物 ， 可选择性活化 ＡＭＰ激酶 ， 提高肌肉中葡
变。
萄糖 的转运 ， 同时抑 制 肝糖生 成 和脂解 作用 ”。
通过表达一突变型 ６磷 酸果糖－ ２－ 激酶／果糖－ ２， ６． 二磷酸酶
对 ２型糖 尿病 生化 和 细胞 变 化 的不 断认 识 ， 提供 了新 靶 向
（ ６／ ， １ ￣ － ２－ Ｋ／Ｆ－ ２， ６－ ｌ ＇ ２ａ ｓ ｅ）来 修 饰 糖 酵 解 途 径 【 ９ Ｊ： ６ＰＦ－ ２． Ｋ／Ｆ－ ２。 ６．
和更 为 有 效 的治 疗 方 法 。在 这 些 方法 中 如 ＧＬＰ－ １， ＤＰⅣ 抑 制
Ｐ＇ ２ａ ｓ ｅ催化果糖－ ２， ６－ 二磷酸（Ｆ－ ２， ６－ １ ＂ ２）的生成和降解 ， Ｆ－ ２， ６． Ｆ２
剂， ＧＬＰ－ １受体 激动 剂 Ｅｘ ｅｎ ｄｉ ｎ－ ４， 动物 和人 的实 验 已 开展 ， 但大
是磷酸 果 糖激１ １ ￣． １的变构 激活 剂 及 果糖 － １， ６－ 二 磷 酸酶 （Ｆ． １， ６．
部分 仍处 于早 期 阶段 ， 还需 更 多 的研 究来 证 实 其 治疗 价 值 及 安
１ ＇ ２ａ ｓ ｅ）的抑制剂 ， 因而 调 节糖 酵 解 率 。６ＰＦ－ ２－ Ｋ／Ｆ－ ２， ６． Ｐ＇ ２ａ ｓ ｅ突
全性 。
变 型刺 激 Ｆ－ ２， ６－ Ｐ＇ ２生成 。在 ＫＫ／Ｈ１ Ｊ和 ＫＫ．Ｃｇ － Ａｙ ／Ｊ老 鼠肝脏
参
中该酶的过度表达下调葡萄糖一 ６磷 酸酶 （Ｃ ， － ６． ｅａ ｓ ｅ）水平 ， 增加
考
文 献
Ｃ ． ， ＣＫ水平 ， 因而诱 导 葡萄糖 移 出和减 少 肝糖 生成 Ｊ 。用 该 突变
［１ ］ＭＺ ａ ｍｄ ｅ ｒ ， ＳＭ ｌ ｓ ｂ ８ ｄ， 几 Ｍａ ｄ ｓ ∞， ｅ ｌａ １ ． Ｅ伍∞ｔ０ ｆ６ｗｅ ｅ ｋ∞ｍ ｅ０ ｆｇ ｌ ｕ．
型 酶对 正常 鼠治 疗 后 ， 观察 到 肝 糖 原 水 平 较 对 照 组 高 ， 提示糖
ｆ ｕｎ ｅｔ ｉ ￣ ｉ ｎｔ ｙｐｅ２ｄｉ ａ ｌ ￣ｔ ｅｓ：ａｐａｒ ａｌ ｌ ｅｌ － ｇｒ ｏｕｐ咖 ｄｙ．Ｌｍｌ ｏ 矗，２ＯＯ２，３５９
尿病 动物 中葡 萄 糖 移 出 的 增 加 可 部 分 解 释 血 糖 水 平 的 减 少 。 且在 改 善 肝 脏 胰 岛素抵 抗 后 ， 在 ＫＫ／Ｈ１ Ｊ和 ＫＫ．ｃｇ． Ａｙ ／Ｊ老 鼠
中观察到血浆甘 油三脂降低和肥胖减轻 【 ９ Ｊ。抑制糖 酵解途 径 另外 两 个 关键 酶 Ｇ一 ６ － Ｐａ ｓ ｅ和 Ｆ－ １， ６－ Ｆ２ａ ｓ ｅ的活 性 已被关 注 ， 对 这些 酶 的操纵 可能有 治 疗 的意义 。 ‘
．
另 一 减少 肝糖 生 成 的 方法 是 通 过 抑 制 糖 原 磷 酸化 酶 来 抑
制 糖原 分解 。该 酶催 化糖 原转 变 成葡 萄 糖－ １ 磷 酸 单体 ， 进一步 代谢 成 葡 萄糖 。 糖尿 病 ｏ ｂ ／ｏｂ鼠研 究 显 示 以 化 合 物 ＣＰ－ ９１ １ ４ ９
ｃａ ｍ— ｌ ｉ ｋｅ ｐｅｐｔ ｉ ｄｅｌ ｏｎ ｇ ｌ ｙｃ ａｍ ｉ ｅｅｏ ｌ ｌ ｔ ｒ ｏｌ， ｉ ｎ ｓｕｌ ｉ ｎｓ ｅｎｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ， ａ ｎｄ ｂ－ ｃｅｌ ｌ
（９３０９）： ８２ ４－ ８３ｏ．
［ ２］Ｒｅ ｉ ｎ ， ／Ｂｍｅ ｄｉ ｎ， Ｅｒ ｉ ｅＲｏ ｌ ｌ ａ ｎ ｄ， ｗａ Ｉ ｌ ｄ ａ１ ） ｏ ｌ ｅ ｉ ， ｅ ｌａ １ ．ＥＩ ｌ 嘣 ｌ ｌ 酬 ， ￣ｌ ｌ ｅ ｔ ｉ — ｅａ ｌ ｌ ｙｅ ｎＯ．ｅ， ￣
ｃｅ ｌ ｌ ｓ。ｓ ｅｅｉ ｎｇ ｇ ｔ ｌ ， Ｃ ａｇ Ｏ， ｌ — ｌ ｉ ｋｅｐｅｌ ￣ｉ ｄｅ－ Ｉｆ ｏｒｔ Ｉ ｔ ｒ ｅ ａｔ －
ｍｅ ｉｔ０ ｒ ｆｎｏｎ— ｉ ｎｓ ｕｌ ｉ ｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｉ ａｌ ￣ｔ ｅｓｍｅ １ ］ ｉ ｔ ｕｓ ．Ａｎｎ Ｎｅｗ Ｙｏｒ ｋ Ａｅａ ｄ． Ｓｅｉ ，ｌ ９９９。 ８ ７５： ２７７－ ２８ ５．
［ ３］Ｓｔ ｅ ｐ ｐＬ ｎｃ． Ｍ， Ｂ ａ ｉ ｌ ｅ ｙＳ Ｔ， Ｂｒ ｏ ｗｎ日 ， ｅ ｔａ １ ． １ １ ｌ ｅｈ ￣ｌ ｏ ｎ ｅ豫｜ ｉ ［ ４］Ｅ ｌ ｅ ｈ ｅ ｂ ｌ ｙＭ， Ｐａ ｙ ｅ ｔ ｔＰ， Ｍｉ ｃ ｈ ａ ｌ ｉ ｓ ｍ Ｅ， ｅ ｌａ １ ． Ｉ ｎｅ ａ ￣ ｌＢ ｇ ｅｎｅ．Ｓｅｉ ｅｎｅ ｅ，ｌ ９９９， ２８３（５ ４Ｏ７）： ｌ ５４４－ ｌ ５鸲 ．
［ ５］Ｂｒ ａ ｄ ｌ ｅ ｙＡ． Ｚｉ ｎ ｋ ｌ ￣ ｌ － ， Ｃｒ ｉ ｓ ｔ ｉ ｎａＭ．Ｒｏ ｎ ｄ ｉ ｎ ｏ ｎ ｅ， Ｊ ａ ｍｅ ｓＭ． ｎ ｅ Ｔ ｉ ｌ ｌ ｎ， ｅ ｌａ １ ． Ｐ ｒ ｒＰｌＢ ａ ｎｔ ｉ ￣ｒ ｍｅｏｌ ｉ ｇ ｏｒ ｍｄｅｏ ｔ ｉ ｄｅｌ ｏｗｅ ａ ， ｓＰ ｒ ｒＰｌＢ ｐｒ ｏｔ ｅｉ ｎ。 啪 ｍ 嵋ｌ ｉ瞄 ｂｌ ｏｏ ｄ ｇ ｌ ｕ， ￣
（ＧＳＫ３）成 为另 一 受 到 关 心 的分 子 。继 胰 岛 素 信 号 途 径 活 化
Ａｅ ｓｄ．Ｓ ｅｉ ．１ Ｊ．Ｓ．Ａ， ２ＯＯ２。 ２Ｏ（９９）：ｌｌ ３５７． １１ ３６２．
葡 萄糖转 变 成 糖 原 。除 了 调节 糖 原 合 成 ， ＣＳ Ｋ３还 是 Ｗｒ ｉ ｔ信 号 途径 的成 分 。Ｗｎｔ信 号 以不 同的方 式调 节 ＧＳＫ３， 引起 两个 独 立 的下 游级 联 。２型 糖 尿病 与 ＧＳＫ３水 平 升 高 有 关 ， 其 活性抑制 剂如 锂 和 ＣＩ － Ｉ Ｉ １ Ｌ ０９０ ２１等 药 物 可 使 胰 岛 素 作 用 再 生 。 因 此 ，
ＧＳ Ｋ３活性抑制剂若不影响 Ｗｎ ｔ路径 又可模拟胰岛素， 则提供 一
种 可能 的治 疗途 径 。 改变脂 代 谢
循环中游离脂肪酸 （Ｆ ｒＡｓ）水平的升高引起肝脏和外周组 织胰 岛素抵 抗 。 ＦＦ Ａｓ的积 聚 削弱 葡 萄 糖 的 氧 化 ， 诱 导肝糖生 成 。因 此 ， 减少 游离 脂肪 酸在这 些 组 织 的 积 聚 可能 对 ２型糖 尿 病有 益 。
脂联 素是 新 发现 的脂肪 激 素 ， 在 ２型糖 尿病 患 者 ， 肥胖和 ２ 型糖尿 病 的 动物 模 型 中脂 联 素 的 ｍＲＮＡ水 平 减低 。在 骨 骼肌 ，
ｉＩ ｌ ｌ ｉ ｎｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ
ａｎ ｄ ｏｉ ￣ｉ ｔ ｙｌ ￣ｉ ｓ ｔ ａｎｅ ｅｉ ｎ ｍｉ ｃｅｌ 矗 ｃｋｉ ｎｇｔ ｈ ｅ ｐｒ ｏｔ ｅ ｉ ｎｔ ｙ Ｉ ｎ。 ｐｌ ｌ ０ 唧 ｈ曲Ｉ ｓ ｅ－
抑 制糖 原磷 酸化 酶 有效 ， 且 不 会产 生 低 血糖 。糖 原 合 成 激 酶－ ３ 后， 蛋 白激 酶 Ｂ（Ａｔ － ｔ ） 磷 酸化 抑制 ＧＳＫ３活性 ， 使糖 原 合 成 活化 ，
ｌ ｉ ｎ ｋｓＯ －
ｂｅ ｓ ｉ ｔ ｙｔ ｏｄｉ ａ ｂｅｔ ｅｓ．Ｎａ ｔ ｕｒ ｅ。 ２ｏｏｌ。 ４０９（６ａｔａ）： ３ｏ７． ３ｌ ２．
， ａｎｄ ｉ ｍｐｒ ｏ ｖｅ ｓｉ ｎｓ ｕｌ ｉ ｎｓ ｅｎｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙｉ ｎ ｄｉ ａ ｌ ￣ ｅ ｍｉ ｃｅ．Ｐｒ ｏｅ．Ｎａｉ ｌ．
［ ６］Ｃｌ ｅ ｍｅ ｎ ｔＳ， Ｋｌ ＇ ａ ｕｓ ｌ ￣１ Ｊ， Ｄｅ ｓ ｍｅ ｄ ｔＦ， ｅ ｌａ １ ． １ １ ｌ ｅｌ ｉ ｐ ｉ ｄｐ Ｉ １ ０ ｑ ， ｈ ｜ ｔ ． ｓ ｅｓＨＩ Ｐ ２ ｅｏ ｔ ｌ ｔ ｒ ｏ ｌ ｓｉ ｌ ｌ ｓｕｌ ｌ ｉ ｎｓ ｅｍｉ ｔ ｉ ｖｉ ｔ ｙ．Ｎａｔ ｕｒ ｅ， ２０ｏｌ。 ４０９（６８１ ０）： ９２－ ９７．
［ ７］Ｙｕａ ｎＩ Ｖ ｌ ， Ｋｏ ｎ ｓ ｔ ａ ｎ ｔ ｏ ｐ ｏ ｕｌ ｏ ｓＮ， Ｌ ｅ ｅｊ， ｅ ｔａ １ ．Ｒｅ ｖ ｅ ｒ ｅｄ０ ｆｏ ｉ ￣ｉ ｔ ｙ －ａ ｎｄｄ ｉ ｅ ｔ － ｉ ｎ ｄｕｅ ｅｄ ｉ ｍ ｌ ｉ ｌ ｌｒ ｌ ￣ｉ ｓ ｔ ａｎｅｅ ｗｉ ｔ ｈ ￣ｌ ｉ ｅ ｙｌ ａ ｔ ｅ ｓ Ｏ ｌ ＂ｕ， ￣－ ｔ ｅ ａ ｄｉ ￣ｔ ｌ ｐｆ ｉｏｌ ａ ０ｆ
Ｉ ｋｋｂ．Ｓ ｃｉ ｅｎｃｅ。 ２０ｏｌ。 ２９３（５５３５）：ｌ ６７３． １ ６７７．
［ ８］Ｄｔ 舄Ｂ ｉ１ Ｊ ． Ｊ， Ｓ ｌ ｏ ￣ｅ ｒ ｇＥＤ， Ｂ ｏ ｔ ｔ ｅ ｈ ｅ ｒＢＲ， ｅ ｌａ １ ． Ｐｈ ｅ ｎ ｏ ｔ ｙ ｐ ｉ ｅｃ ｏ １ ＂ １ １ ￣ｏ ｉ ｌ， ｆｄ ｉ ａ － ｂｅｔ ｉ ｅ ｍｉ ｃｅ ｈｙ ａｄｅｎｏ ｖｉ ｒ ｕｓ ． ｍｅｄｉ ａｔ ｅｄ ｇｌ ｕｃｏ ｌ ｄ， ｌ ａｓ ｅｅ ｘ ｐｒ ｅ￣ｉ ｏ ｌ ａ ．Ｄｉ
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２０ｏｌ， ５ ０（１ Ｏ）： ２２盯 － ２２９５．
［ ９］ｗｕＣ， Ｏｋ ａ ｒＤＡ， Ｎ涮
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ｖｅ 】 ｃ 嗍 ｅ ８ｈｅｐａｔ ｉ ｃｉ ｎｓ ｕｌ ｉ ｎｒ ｅｓ ｉ ｓ ｔ ａｎｃｅ ０ ｆｔ ｙｐｅ ２ ｄ ｉ Ｂｂｅ ｔ ∞．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓ ｉ ｏ １ ．
Ｅｎｄｏｅ ｒ ｉ ｎｏ１ ．１ ￣ ｌ ｅ ｔ ａｂ。 ２００ Ｉ ２， ２８２（１）： Ｅ３８． Ｅ４５．
［１ ０］ Ｂ豇ｇ， Ａ． Ｈ， Ｃｏ ｍｂｓ１ Ｐ， ＤＩ ｌｘ ．ｅ ｌａ １ ． １ １ Ｉ ｅａ ｄｉ ｐ ｏ ｃ ｙ ｔ ｅ ． ８ ｅ 口咖 ｄ
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［１ １］ Ｒａ ｙ ｅ ｄ１ ３ ｅ ｒ ｇ ｅ ｍ ， Ｓ ｔ ｅ ｐ ｈ ￣ｌＦ ．Ｐ ｌ ￣ｔ ｉ ８ ， Ｇａ Ｉ ｙｗ． Ｃｌ ｉ 舱， ｅ ｔａ １ ． Ｅｆｅ ｃ ｔ０ ｆ５ － ａｒ ａｉ ｎｏｉ ｍｉ ｄａ ｚ ｏｌ ｅ－ ４ ｃ硼由日ｘ岫 ｉ ｔ Ｉ ｅ． １．１ ＇ － Ｄ－ ｒ ｉ ｂｏｆ ｕｒ ｌ ｍ ￣ｉ ｄｅｉ ｌ ｌ ｆ ｕｓ ｉ ｏ ｉ ｌ∞ ｉ ｎｖｉｏ ｇ ｌ ｕｃｏｅ ｅａｎｄ ｌ ｉ ｐｉ ｄｉ Ｅ ｉ ｌ ｅ ｌ ａ ￣
ｍ ｉ ｎｌ 咖
ａ ｎｄ
ｅ Ｚｕｅｋｅｒｒ ｜ｌ ８ ．Ｄｉ ａｂ哪ｅ ｓ．
２００１（ ５０）：１ ０７６－ １ ０８２．
（收稿 日期 ； ２ ０ ０ ３－ １ ２－ １ ６）
（本文编 辑 ： 李 宇奇 ）