生命科学 Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18 卷 第 5 期 2006 年 10 月
Vol. 18, No. 5 Oct., 2006
文章编号：1004-0374(2006)05-0491-06
叉头框(Fox)转录因子家族的结构与功能 曹冬梅，卢 建 * （第二军医大学基础医学部病理生理学教研室，上海 20 04 33 ）
摘 要：叉头框(forkhead box，Fox)蛋白家族是一类 DN A 结合区具有翼状螺旋结构的转录因子，目 前已有 17 个亚族。Fox 蛋白不仅能作为典型的转录因子通过招募共激活因子等调节基因转录，有些还 能直接同凝聚染色质结合参与其重构，协同其他转录因子参与转录调节。PI3K-Akt/PKB、TGFβ-Smad 和 MAP Kinase 等多条信号通路都可以影响 Fox 蛋白的磷酸化水平，从而调节其活性。Fox 蛋白在胚胎 发育、细胞周期调控、糖类和脂类代谢、生物老化和免疫调节等多种生物学过程中发挥作用。 关键词：转录因子；叉头框；分子结构；转录激活；功能 中图分类号：Q51; Q523 文献标识码：A
The structure and function of forkhead (Fox) transcription factor family CAO Dong-Mei, LU Jian* (Department of Pathophysiology, Academy of Basic Medicine, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
Abstract: Forkhead box (Fox) proteins characterized by a conserved winged-helix DNA binding domain constitute a large family of transcription factors. Fox proteins regulate the gene transcription not only by recruiting various coactivators like most transcription factors, some members of this family but also by binding to the condensed chromosomes directly, which can remodel chromatin structure and generate a combinatorial effect with other transcription factors to cause significant changes in expression. PI3K-Akt/PKB、TGFβSmad and MAP Kinase signal pathways regulate the activity of Fox proteins via phosphorylation reaction. The diverse biological processes that Fox proteins influence, such as embryonic development, cell cycle regulation, glucose and lipid metabolism, aging and immunoregulation, have also been covered in this article. Key words: transcription factors; forkhead box (Fox); molecular structure; transcription activation; function
叉头框(forkhead box，Fox)蛋白是一类从酵母
比对后发现，两者的 D N A 结合区相似性竟高达
到人类都广泛存在的转录因子，属于“螺旋 - 转角 -
92%，因此，将其归入了一个新的转录因子家族，
螺旋”类蛋白的一个亚群。1989 年，Weigel 等在 果蝇中克隆了第一个叉头基因(fkh)，发现其功能对
并建议用“叉头区”来命名这一特征性的 DNA 结 合基序。目前，根据 DNA 结合区的同源性，已在
胚胎正常发育至关重要，由于该蛋白定位于核内，
不同种属中证实了 100 多个 Fox 家族成员，分属于
他们认为它可能是一种转录调节因子。此后不久，
17 个亚族。其中，研究最多的是 FoxO 亚族，此
Lai等在大鼠中发现了另一个肝细胞富含的转录因子
外 FoxA、C、L、M、P 亚族也有较多研究。Fox
HNF-3A。Weigel 和 Jäckle 对 HNF-3A 与 Fkh 进行
家族蛋白功能涉及胚胎发育、细胞周期调控、糖类
[1]
收稿日期：2006-02-10；修回日期：2006-03-22 作者简介：曹 冬 梅 ( 1 9 7 7 — ) ， 女 ， 博 士 研 究 生 ， 助 教 ； 卢 建 ( 1 9 5 3 — ) ， 女 ， 博 士 ， 教 授 ， 博 士 生 导 师 ， * 通讯作者。
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和脂类代谢、生物老化、免疫调节等多种生物学过
含 100 个氨基酸，核心部分由 3 个 α 螺旋依次排列
程, 其突变和表达异常与发育畸形、代谢性疾病以
组成，两侧通过 β 链连接了两个称之为“翼”的
及肿瘤发生有关。由于该家族成员众多，生物学功
环状结构，因此 Fox 蛋白又称为翼状螺旋蛋白(图
能广泛，本文就其家族成员的一般结构、调控及功 能作一概述。
2)。在叉头区与 DNA 的相互作用中，α 螺旋 3(H3) 是最主要的识别和结合区。先前的研究认为，Fox
1 命名与分类
蛋白活化前 / 后以单体形式与 DNA 结合，一般约跨
Fox 家族是一个庞大而功能广泛的转录因子家
15~17bp, 结合基序为 5'-RYMAAYA-3' (R=A 或 G，
族。Fax 命名委员会于 2000 年修订了脊索动物翼状
Y=C 或 T，M=A 或 C) [4]。然而，最近的研究发现，
螺旋 / 叉头转录因子的命名法[2]，用 Fox 作为统一的
在 FOXP2 叉头区与 DNA 的相互作用中，一个非对
符号，并对保守的叉头区氨基酸序列进行系统发生 分析，将 Fox 蛋白分为从 A 到 Q 的 17 个亚族。用
称结合单位(ASU)由六个 FOXP2 分子与相应的双链 DNA 组成，其中两个分子以单体形式，另四个分
英文字母代表亚族，每个亚族内的蛋白用阿拉伯数
子形成两个二聚体分别与DNA的两条链结合。DNA
字表示(如 Foxd3)。人类 Fox 蛋白缩写的所有字母都
上的结合基序为 5'-CAAATT-3'，由于与这一基序结
用大写表示(如 FOXD3) ；小鼠只有首字母大写(如
合的氨基酸残基在该家族中相当保守，作者认为这
Foxd3) ；其他脊索动物首字母和表示亚族的字母大
一结合模式可能在 Fox 家族中普遍存在[6]。
写(如 FoxD3)。用小写字母区别同一蛋白基因在不 同染色体区域复制引起的多个拷贝(如 Foxa 4 a 和 F ox a 4 b ) 。基因则用斜体与蛋白相区别。新旧命 名、系统发生树、Genebank 序列号及其他相关信 息可查阅 http://www.biology.pomona.edu/fox.html。 2 Fox 蛋白的基因结构和定位 人和小鼠的 Fox 基因散布于整个基因组，主要 位于近着丝粒和端粒，其中一些关系密切的基因相 互毗邻。在人类中已证实了 8 簇 FOX 基因，另外
图1 FOXC1[5]和FOXM1c[11]功能区模式图
还有 20 多种人 FOX 基因散在分布[3]。该家族基因中 相当一部分没有内含子，有些有一到两个内含子。 FoxA3、-C1、-D1 和 -D4 从常见的 TATA 盒开始转 录，而 FoxA 、-F1 、-F2 和 -J1 转录启始区附近无 TATA 盒，只有 C pG 岛。还有一些 F ox 基因( 如 FoxC1 、-K1 、-M1 、-N1 和 -P3)由于转录启始点 或转录后剪接的不同可产生多条 mRNA。在人类基 因组中还有一些与 FOXO 基因相关的无内含子的假 基因 [ 4 ] 。 3 Fox 蛋白的结构和转录调节机制 Fox 家族蛋白与其他转录因子一样，含有 DNA 结合区和转录调节区，此外还存在一些其他的结 构。以 FOXC1 为例，它从 N 端至 C 端依次为转录
图2 FoxA3和FoxC2 DNA结合区的三维结构[4] 注：FoxA3 中，α 螺旋 3(H3)形成与 DNA 结合的主沟，第 一翼(W1)平行于 DNA 链 3' 端，第二翼(W2)形成小沟结合在 DNA 链 5' 端；FoxC2 中，α 螺旋 1 和 2(H1，2)位于结合位
激活区(AD1)、叉头区(FHD)、抑制区 / 磷酸化区和
点的外侧，叠加在识别螺旋 H3 上，W1 由两个反向平行的
转录激活区(AD2) [5]。在 FoxA2、-F2 和 -C1 中，叉
β 链组 成 ，形成 一 个 小 环 。
头区内的两端各有一个核定位信号(NLS)，其中 C 端的为经典 NLS 基序，而 FOXM1c 中的 NLS 可能 位于叉头区 C 端外侧(图 1)。 Fox 蛋白的 D NA 结合区又称“叉头区”，约
与保守的 DNA结合区相反，迄今已知的 Fox家 族转录调节区之间几乎没有相似性，仅在某些亚族 内存在保守的短激活基序，如 FoxA 亚族中的“Ⅱ
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区”和 FoxF 亚族中的 C 端转录激活区。通常一个 F ox 蛋白含多个转录调节区，如 F O X C 1 含 N 端 (1~51)和 C 端(466~553)两个转录激活区，其中 C 端 转录激活区含大量谷氨酰胺残基和疏水性残基，有 可能是一种特异性不强，能与多种启动子结合的转 录激活区域；而 N 端转录激活区不含任何富集脯氨 酸、谷氨酰胺或酸性残基这样的转录激活区基序， 只有一个多丙氨酸的重复序列，可能与 FOXC1 特 异靶基因的激活有关 [5 ] 。 Fox 家族蛋白激活靶基因转录的方式与大多数 转录因子一样，可以通过招募共激活因子以及与基 础转 录 机 器 中 的 成 分 相 互 作 用 来 激 活 转 录 ，如 FoxM1b 可通过转录激活区中的 LXL 基序招募 CdkCyclin 复合物并与之结合，后者磷酸化 FoxM1b 的
图3 FOXM1c磷酸化激活转录的过程[11]
Thr596，进而使共激活因子 p300/CBP 结合上来，
转录因子位于核内，如美丽线虫 Fox 蛋白 LIN-31 未
启动靶基因转录[7]。体外实验显示 FoxF2 可通过叉 头区与通用转录因子 TBP、TF Ⅱ B 结合并与 TF Ⅱ
活化时在核内与一抑制性蛋白 LIN-1 结合，激活的
B 协同发挥作用。
离，从而激活靶基因转录[12]。某些核内 Fox 蛋白磷
Fox 蛋白叉头区结构和组蛋白 H1 和 H5 的翼状 螺旋结构很相似。研究发现，Fox 蛋白不仅作为典 型的转录因子发挥作用，某些成员还可参与调节染
RAS/MAPK 通路能使 LIN-31 磷酸化并与 LIN-1 解 酸化后还可以作为共激活因子促进转录，如 FoxH1 未活化时结合在靶基因启动子区但无转录活性， Smad可使其磷酸化并与其形成复合物共同启动靶基
色质的重构，与其他转录因子共同作用，调节基因 的转录，如 FoxA 蛋白能以与连接组蛋白相似的方 式在核小体一侧与DNA结合，该结合不依赖于组蛋
磷酸化也可以导致 Fox 家族转录因子的失活， 这种调节方式为 FoxO 亚族特有。Akt/PKB 等丝 / 苏
白乙酰化，并可使染色质构象转变(活化)，从而能
氨酸蛋白激酶可使FoxO蛋白中三个关键性调节位点
与其他的转录因子结合启动转录 。最近的研究同
磷酸化，产生一个 14-3-3 蛋白结合位点，后者的 结合使 FoxO 出核而失去转录活性。
[4]
样显示，FoxI1 在有丝分裂期可与浓缩的染色质结
因的转录 [ 1 3 ] 。
合，改变染色质的高级结构，产生位点特异性的 染色质的变化，协同其他转录因子参与基因转录调
5 Fox 蛋白的功能及其与疾病的关系
节
细胞生物，其功能是维持基本的细胞代谢，控制细
[8]
。
4 Fox 蛋白的活性调节
最早的 Fox 基因可能起源于单细胞或简单的多 胞周期和生长调节等关键过程。随着生物进化，这
Fox 蛋白的活性可受磷酸化、乙酰化和蛋白酶 水解调节，不同亚族的调节方式有所不同，其中磷
一家族成员不断扩充，并有了组织特异性表达模 式，如胚胎发育过程中，不同胚层或同一胚层的不
酸化是最主要的调节方式 [ 9 ~ 1 0 ] 。已知 P I3 K - A kt / PKB、TGFβ-Smad 和 MAP Kinase 等多条重要信号
同部位都有特征性的 Fox 基因表达，这些基因参与
通路都可以影响 Fox 家族蛋白的磷酸化水平，从而
控制代谢。
调节其活性。
5.1 在胚胎发育中的作用 在基因敲除小鼠中的研
已有的研究表明，磷酸化可导致一些 Fox 家族 转录因子激活，如 F O X M 1 c 未活化时位于胞浆,
细胞类型的决定和分化过程，在成熟个体中则往往
究显示 Fox 在关键性发育和多种器官形成中起重要 作用。如 Foxc1、-c2、-d1、-e3 和 -g1 都参与眼
ERK1/2 可使其中的两个丝氨酸位点磷酸化，暴露 NLS 入核，在核内 Cdk1/2 再使转录激活区内的相关
睛的发育，这些蛋白改变可出现青光眼、晶体黏
位点磷酸化，进而招募共激活因子 p300/CBP，介
F ox c 1 失活突变小鼠还可出现心、肾、脑膜、骨
导有丝分裂相关基因的转录(图 3)
骼和体节发育等多个器官系统的缺陷；Foxc2 还参
[11]
；还有一些 Fox
连、视网膜和虹膜发育异常等视表现型。此外，
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与早期中胚层形成。另一些 Fox 基因敲除的小鼠出
殖。在 NIH 3T3 细胞中，FOXO3a 能与 cyclin G 2
现非视表现型，涉及各器官系统，如 Foxe1 叉头区
的启动子区结合，诱导其表达以维持细胞处于静止
纯合性突变可导致甲状腺发育异常、腭裂和内鼻孔
状态[16]。FOXO 还能诱导 CDK 抑制物 p27KIP1 表达，
闭锁，伴有毛发变细和两瓣会厌的表型；Foxn1 和 Foxq1 在哺乳动物毛囊发育中起重要作用；Foxn1 在
抑制 CDK 活性，从而阻止细胞从 G1 期向 S 期转变。 由于 FOXO 亚族具有 G 1 期阻滞、G 2 期延迟、
皮肤和胸腺特异表达，维持生长和分化之间的平
DNA 修复和凋亡诱导作用，因此，能抑制肿瘤细
衡；Foxi1 除参与肾脏发育外还是内耳发育的一个
胞生长。许多学者将它与 p53 蛋白相提并论，两者
重要调节因子；F ox f1 参与肺、肝、胆、胃和小
在很多方面确有相似之处，并且彼此之间还存在交
肠等的形成；Foxd1 和 Foxd2 参与肾脏发育；FoxA
互通话[17]，因此，FOXO 有望成为另一个肿瘤基因
蛋白除了在肝、胰代谢和前肠发育中有多种作用 外，还是轴中胚层发育所必需的因子；Foxh1 纯合
治疗的靶点。 另一个Fox家族蛋白FOXM1只表达于增殖细胞
失活突变导致小鼠心血管发育异常等等[3,14]。除了失
中，进入 S 期后活性增高，它在调节 G 2 期基因表
活表型外，研究还发现 FOXC1 拷贝数的增加或减
达和维持染色体稳定性方面起重要作用[7,18] 。小鼠
少都可以导致视前段发育缺陷，这说明 Fox 基因表
Foxm1 失活导致 S 期 DNA 复制异常而出现多倍体。
达水平的精确调控对正常发育也至关重要 ，它通
FOXM1b 在基底细胞癌[19]、肝细胞癌[20]和乳腺癌[21]
过增减基因的表达量来控制关键发育步骤的时间。 对基因敲除小鼠的研究促进了鉴定与人类先天
中都有高表达的报道。FOXE1 作为 Shh/Gli 通路中 GLI2 的靶基因可能参与了基底细胞癌的发生发展[22]。
畸形有关的 FOX 基因突变。迄今已发现八种不同的
此外，还有报道 FOXD4a、b 的表达与白血病的发
FOX 基因突变与人类包括免疫、内分泌、颅面部
生[23]，FOXP1 与乳腺癌的进展[24]也都有一定关系。
以及语言发育缺陷在内的多种先天性疾病有关(表
5.3 参与分化组织中的代谢调节 许多在胚胎时期
1)。这些突变都是由于基因替换或移码突变而发生
调节形态发生与分化的 Fox 基因，在成熟个体中主
了 DNA 结合区失活或移位。 5.2 调节细胞凋亡和细胞周期 Fox 家族中参与细 胞凋亡和周期调控的最重要的一个亚群是 FOXO 亚
要控制包括葡萄糖、脂质代谢和能量平衡在内的代 谢过程。其中，研究较多的是 FoxA、FoxC 和 FoxO 亚族。组成型激活的 Foxa2 可以降低肝脏的甘油三
族。在大多数情况下 FOXO 蛋白具有诱导细胞凋亡
酯含量，增加肝脏对胰岛素的敏感性，减少葡萄糖
的作用，目前已知的机制可分为两方面，一是与凋
产生，维持血糖正常并显著降低血浆胰岛素含量[25]。
亡诱导因子(FasL 等)编码基因的启动子区结合，促
在调节脂代谢方面，F ox a 2 在前脂肪细胞中激活
其表达，从而传导凋亡信号；二是调整 Bcl-2 家族 中促凋亡和促存活成员之间的比例来间接诱导凋亡
Pref1 基因转录，抑制脂肪细胞分化；在已分化脂 肪细胞中诱导一系列与脂肪代谢有关的基因表达，
效应，如 FOXO3a 促进 Bim 表达，而 FOXO4 通过
发挥抑制脂肪生成、促进脂肪分解和生酮作用[25~27]。
诱导 Bcl-6 来间接抑制 Bcl-XL 表达。
因而，Foxa2 有可能成为 2 型糖尿病的一个治疗靶
[15]
在哺乳动物的增殖细胞( 如纤维母细胞) 中， FOX O 亚族的主要作用不是促进凋亡而是抑制增
点。FoxC 2 和 FoxO 亚族在脂肪细胞中的作用与 FoxA 有部分相似，都能抑制脂肪细胞分化。FoxO
表1 人FOX基因失活突变表型 基因
突变表型
FOXC1
Axenfeld-Rieger 综合征、青光眼、虹膜发育不全
FOXC2
淋巴水肿 、双行睫毛
FOXE3
眼睛前部畸形、白内障
FOXL2
睑裂狭小 - 上睑下垂 - 内眦赘皮倒置(BPES) ；早产儿卵巢功能障碍
FOXE1
甲状 腺 发 育不 全 、腭裂 、内鼻 孔 闭 锁、羊水 过 多 、毛发 变 细
FOXN1
免疫 缺 陷、秃发 、指甲 营 养不 良
FOXO1
横纹肌肉瘤
FOXP2
发音和语言发育障碍
FOXP3
免疫调节障碍、多种内分泌病和肠病综合征(IPEX)
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亚族作为胰岛素信号通路的一个重要靶分子，还可
方法的发明，越来越多的 Fox 家族蛋白的作用机制
抑制肝脏的葡萄糖产生。
将逐渐被揭示。
5.4 参与抗生物老化和氧化应激抵抗 秀丽线虫中 的Fox蛋白DAF-16具有调节应激抵抗和抗老化的作 用，其在哺乳动物中的垂直同源物 FOXO 亚族也有
[参 考 文 献] [1]
相同功能。小鼠中编码接头蛋白的 p66Shc 基因失活 突变可使 F O X O 活性增加，同时小鼠寿命延长 30%，并产生氧化应激抵抗和细胞凋亡减弱
[28~30]
[2]
。
原因之一是氧化应激时 FOXO 亚族激活一系列抗氧 化应激的靶基因表达，促使细胞发生 G 2 期阻滞和 DNA 修复[31~32]。而氧化应激中 FOXO 亚族介导抗凋
[3] [4]
亡效应的机制尚在研究中，目前已知 JNK 可介导这 一效应[33~34]。另一项结果显示，当 FOXO3 单独激
[5]
活时可以引起细胞凋亡，但在 H2O2 等氧化应激原存 在时，去乙酰化酶 SIRT1 会与 FOXO3 形成复合物， 使后者去乙酰化，增强细胞周期阻滞和DNA修复功 能，同时减弱 FOXO3 依赖性的细胞凋亡[32] 。 5.5 参与免疫调节 近年来，越来越多的研究显示 Fox 家族在淋巴系统发育和功能调节中发挥重要作
[6]
[7]
用，其中，Foxp3 参与 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞 的发育，失活突变导致调节性 T 细胞缺失，出现致 命的自身侵犯性的淋巴增殖，而过表达则导致严重 的免疫缺陷，因此，有人把它比喻成免疫反应的变 阻器[35]。还由于 FOXP3 选择性地在 T 淋巴细胞白血
[8]
病(ATLL)中高表达，最近有人建议将它作为肿瘤标
[9]
记物用于 ATLL 的临床诊断[36]。Foxo3a 在淋巴自稳 中发挥重要作用，它通过抑制 NF-κB 活性来调节辅 助 T 细胞的活化和耐受，失活突变导致自发性淋巴 增殖，与一些器官的炎症有关[37]。此外，Foxj1 在
[10]
C D 4 + T 细胞耐受反应中、F o x n 1 在胸腺发育中、
[11]
Foxp1 在巨噬细胞分化中、Foxq1 在自然杀伤细胞 的功能发挥中以及 Foxd2 在 T 细胞激活中也都发挥 作用 [ 3 8 ] 。
[12]
6 展望 近年来，新发现的 Fox 基因数量不断增加，但 其中相当一部分成员的功能还不清楚。目前的研究
[13]
主要集中在以下几方面：(1)建立失活和组成型激活 的小鼠模型，研究相关基因在胚胎发育及成体中的
[14]
功能；( 2) 相关信号转导分子的研究，进一步揭示 基因调控和转录激活机制；(3)与肿瘤发生发展关系 的研究，为发现肿瘤基因治疗靶点提供依据。但 是，如何减少条件敲除后的胚胎死亡仍是目前尚待 解决的一个问题。相信随着生物学的发展和新实验
[15]
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昆明植物所专家发现野外生存的弥勒苣苔
一种原以为已经灭绝达一百年之久的中国苦苣苔科特有属植物——弥勒苣苔(Paraisometrum mileense， W. T. Wang)，最近由中国科学院昆明植物所高山植物研究组的税玉民副研究员、硕士研究生张美德和赵 厚涛等人在进行石林县石灰岩山植物区系调查时再次发现。 这是一百年来首次在野外发现该种的活体植株。 弥勒苣苔的模式标本由法国传教士 F.Ducloux 于 1906 年在弥勒县首次采集并存放于法国巴黎植物标本 馆(P)，1997 年王文采院士在编写“Flora of China”中苦苣苔科资料时，根据巴黎植物标本馆(P)的该份 标本，认为这是一个很特殊的单种属，将其命名为弥勒苣苔属 Paraisometrum，为中国云南特有。弥勒 苣苔一般生长在海拔约 2000 至 2600 米左右的石灰岩林内石壁上，仅分布于滇东南弥勒及石林县。 弥勒苣苔野外居群于 21 世纪再次发现，对于研究云南喀斯特地区物种多样性、中国苦苣苔科植物的 起源与分化、喀斯特地区生物多样性保护等方面都将有较重要的研究和参考价值。 摘自 http: //www.cas.ac.cn