3 minute read
unenouvelle thérapiegénique pourcorriger legène
unenouvellethérapiegénique pourcorrigerlegène
Depuis plusieurs années, les thérapies géniques ont su se faire une place dans les pipelines - et encore plus récemment, dans les portefeuilles des laboratoires pharmaceutiques pour le traitement des maladies génétiques. Bien qu’encore nouvelles, ces biothérapies reposent sur un principe thérapeutique qui paraît simple : venir remplacer le gène muté responsable de la pathologie par un gène sain, à l’aide d’un vecteur. Et si au lieu de remplacer le gène défectueux, il était possible de le corriger directement? C’ est le principe du base editing, une nouvelle approche de thérapie génique, comme l’explique Annarita Miccio, chercheuse à l’Inserm et directrice du laboratoire Chromatine et régulation des gènes au cours du développement de l’Institut Imagine : «Le base editing repose sur le système CRISPR-Cas9, des ciseaux moléculaires qui coupent l’ADN à un endroit précis. » Récompensé par un prix Nobel en 2020, le système CRISPRCas9 est un outil de modification du génome. «En coupant l’ADN, le gène va être inactivé. Cela peut donc fonctionner dans les pathologies où il est nécessaire, pour les traiter, de taire l’expression du gène, justement responsable de la maladie» , détaille la chercheuse. Le base editing varie en ce sens que le système CRISPR-Cas9, associé à une enzyme appelée deaminase, va reconnaître la région d’ADN spécifique en jeu puis la corriger, en modifiant la base sans avoir à casser les deux brins d’ADN.
deux principaux avantages
Par rapport aux thérapies géniques plus classiques, le base editing présente deux aspects bien plus avantageux. Premièrement, le coût. «Dans le cas des biothérapies, le gène sain ne peut arriver dans la cellule tout seul. Quelque chose doit l’y amener. Les thérapies géniques nécessitent donc des vecteurs viraux et lentiviraux pour transporter le gène remplaçant à sa destination, et ces vecteurs sont en général très coûteux» , rappelle la chercheuse. Avec le base editing, pas besoin de ces vecteurs, une méthode logiquement plus économique. Deuxièmement, la «nature» du gène remplaçant. «Avec les thérapies géniques classiques, on amène un gène de l’extérieur. Ce dernier ne va pas fonctionner comme un gène qui est déjà dans la cellule. Avec le base editing, on change directement le gène dans la cellule, on a donc en quelque sorte une expression physiologique du gène, puisque toutes les informations sont déjà présentes dans la cellule» , explique-t-elle.
une stratégie encore très nouvelle
Si sur le papier, le base editing semble avoir tout pour lui, cette approche, bien que prometteuse, reste encore très nouvelle. «Nos champs d’application avec ce principe sont encore très limités. Pour l’instant, le base editing ne permet pas de corriger toutes les mutations. Il s’agit d’une thérapie qui reste spécifique à une seule mutation. Or, pour la majorité des maladies génétiques, plusieurs gènes sont impliqués. Il faudrait alors pouvoir changer les bases à différents endroits et développer des thérapies spécifiques de chaque mutation» , modère Annarita Miccio. «Une des stratégies à adopter serait de cibler les mutations les plus fréquentes, au lieu de toutes les cibler» , ajoute-t-elle. La localisation de ces mutations dans la séquence génétique est également importante. «Quelquefois, les mutations vont se trouver au même endroit, très proches les unes des autres; on peut alors essayer de couvrir l’ensemble de la séquence. Mais cela devient plus difficile quand les mutations s’étalent sur de grandes parties» , décrit la chercheuse. Les travaux de l’équipe d’Annarita Miccio sont encore au stade d’expériences in vivo sur le modèle de la souris «pour mettre en évidence que cela marche.» Les maladies choisies ne l’ont pas été au hasard, puisqu’il s’agit de la drépanocytose et de la β-thalassémie, deux maladies du sang causées par une mutation du gène de la globine β, une des protéines constitutives de l’hémoglobine, principal composant des globules rouges. La chercheuse espère des essais précliniques dans un avenir proche, et pourquoi pas, un partenariat avec des biotechs spécialisées dans le domaine, comme par exemple Beam Therapeutics. De quoi apporter une preuve de concept à cette technologie innovante. n
