Revista de la Societat Catalana de Química by Institut d'Estudis Catalans

COBERTA Revista Quimica 14.pdf

18/12/15

09:06

Societat Catalana Química Revista de la

Revista anual de la SCQ, filial de l’Institut d’Estudis Catalans

14 / 2015 URL: http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ ISSN: 2013-9853

Institut d’Estudis Catalans

Revista Quimica 14.indd 4

17/12/2015 8:38:39

Revista de la

Societat Catalana de Química

Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

1 4 / 2015 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

REVISTA ANUAL ISSN: 2013-9853 Dispòsit Legal: B. 40794-2000

Revista Quimica 14.indd 1

17/12/2015 8:38:38

Societat Catalana de Química

Caràcter de la revista

Filial de l’Institut d’Estudis Catalans President: Carles Bo i Jané Vicepresidenta: Nora Ventosa i Rull Secretari: Gregori Ujaque Pérez Tresorer: Ramón Sayós Ortega Vocals: Consol Blanch Colat Aureli Caamaño Ros Jordi Garcia Gómez Josefina Guitart Mas Jordi Llorca Piqué Rosa Maria Marcé Recasens Anna Roglans i Ribas Pau Serra i Prat Xavier Tomàs i Morer Vocal jove: Josep Anton Vieta Corcoy Delegat de l'IEC: Àngel Messeguer Peypoch

La revista de la societat catalana de química, adreçada al col·lectiu de químics i estudiants avançats de grau i màster, publica articles de divulgació de química i ciències frontereres. Alhora, també pot incloure seccions i apartats sobre història, docència, Internet, documentació, actualitat i altres temes.

En general, els articles que es publiquen a la revista són per invitació expressa del Consell Editorial, i corresponen a conferenciants que han participat en actes de la Societat i a persones premiades en les diverses convocatòries públiques (Premis de Recerca, Trobada de Joves Investigadors dels Països Catalans...). No obstant això, si hi ha altres persones interessades a publicar-hi un treball, ho hauran de fer saber al Consell Editorial, i indicar-ne el contingut i la llargada aproximada, i aquest en valorarà l’adequació a la línia editorial de la revista.

Poden ser articles de treball de recerca originals o de revisió. Cal tenir present

Revista de la Societat Catalana de Química Director: Carles Bo i Jané (ICIQ) Consell Editorial: Anna Roglans Ribas (UdG), Jordi Garcia Gómez (UB) i Xavier Tomàs i Morer (URL) Revisió lingüística: Miquel Aguilar

que els lectors de la revista poden ser químics de qualsevol especialitat i per això es demana als autors que facin un especial esforç a fi de facilitar la comprensió dels seus treballs.

Normes de publicació Les normes detallades de publicació es poden trobar a la pàgina web de la re-

© dels autors dels articles Editat per la Societat Catalana de Química, filial de l’Institut d’Estudis Catalans Carrer del Carme, 47. 08001 Barcelona Telèfon: +34 935 529 106 Fax: +34 932 701 180 A/e: rscq@iec.cat

vista:

http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ Aquesta obra està subjecta —llevat que s’indiqui el contrari en el text, en les fotografies o en altres il·lustracions— a una llicència Reconeixement - No comercial - Sense obres derivades 3.0 Espanya de Creative Commons, el text complet de la qual es pot consultar a http://creativecommons.org/licenses/

REVISTA ANUAL ISSN: 2013-9853 Dispòsit Legal: B. 40794-2000

by-nc-nd/3.0/es/deed.ca. Així, doncs, s’autoritza el públic en general a reproduir, distribuir i comunicar l’obra sempre que se’n reconegui l’autoria i l’entitat que la publica i no se’n faci un ús comercial ni cap obra derivada.

Revista Quimica 14.indd 2

17/12/2015 14:54:02

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 3-4 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Sumari

Editorial

p. 5

Restringint l’espai conformacional: pèptids helicoïdals per a la transmissió de quiralitat a distància per Jordi Solà

p. 7

Estratègies de modulació de l’oxidació d’àcids grassos com a tractament per combatre l’obesitat per Laura Herrero, Joan Francesc Mir, Minéia Weber, Raquel Fucho, María Calderón i Dolors Serra

p. 16

Nanocàpsules polimèriques per a l’alliberament controlat de fàrmacs per Cristina Cuscó, Josep Rocas, Jordi Garcia i Ernesto Nicolás

p. 25

Nodrint una nova generació d’«emprendoctors» per Francesc Xavier Rius-Ruiz

p. 37

Ciencia e innovación: algunos desafíos futuros per Francisco Javier Andrade

p. 43

Universitat i empresa química: un diàleg necessari entre dos mons complementaris per Blanca López, Roser Tolrà, Xavier Ariza, Martí Bartra, Ramon Berenguer, Jaume Farràs, Jordi Garcia, Joan G. Solsona i Xavier Velasco

p. 48

En el vintè aniversari de la Conferència Fèlix Serratosa per Àngel Messeguer

p. 55

L’amor en un tub d’assaig per Fèlix Serratosa (traducció d’Anna Roglans i Jordi Garcia)

p. 66

El Premi Nobel de Química 2014: la microscòpia de fluorescència amb superresolució per Jordi Hernando

p. 69

Electrurs. Compostos per al món del demà per Verònica Postils

p. 83

Químics catalans al món: Anna Pla-Dalmau. Fermi National Accelerator Laboratory, Illinois (EUA)

p. 91

Químics catalans al món: Elba Gomar i Nadal. Intel Corporation, Califòrnia (EUA)

p. 93

El bagul dels llibres: 10. Gasos de vida, gasos de mort per Santiago Alvarez

p. 95

Activitats destacades de la Societat Catalana de Química

p. 103

Revista Quimica 14.indd 3

17/12/2015 8:38:39

Revista Quimica 14.indd 4

17/12/2015 8:38:39

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 5-6 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Editorial

esprés de la bona acollida aconseguida pel número de l’any passat, volem que el número del 2015 de la revista de la societat cata lana de química sigui el de la consolidació definitiva del format digital de la nostra publicació. Com fins ara, els treballs publicats són accessibles a text complet en format pdf i es poden descarregar i llegir lliurement, amb la qual cosa es guanya en immediatesa i accessibilitat. L’edició d’enguany s’inicia amb un treball d’en Jordi Solà, «Restringint l’espai conformacional: pèptids helicoïdals per a la transmissió de quiralitat a distància», que explica com en molècules helicoïdals d’estructura peptídica el control i la propagació del sentit de gir, en restringir la llibertat conformacional de la cadena, permeten la transmissió de la informació estereoquímica fins a 4 nm de distància d’un estereocentre de partida, i les aplicacions que d’aquest fet notable es poden derivar. A continuació, trobem l’article «Estratègies de modulació de l’oxidació d’àcids grassos com a tractament per combatre l’obesitat», on un grup de químics i farmacèutics del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Universitat de Barcelona expliquen els trets més rellevants de la seva investigació en el camp del metabolisme de lípids. El seu interès rau en l’estudi de l’important paper que desenvolupa l’enzim CPT1 de la membrana mitocondrial en la regulació de l’homeòstasi energètica de tot l’organisme. Així, la inhibició farmacològica en l’àmbit de l’hipotàlem cerebral d’aquest enzim pot ser un objectiu per al desenvolupament de fàrmacs contra l’obesitat mòrbida. Cal tenir en compte que el sobrepès i l’obesitat són la cinquena causa de mort en l’àmbit mundial, la qual cosa justifica sobradament l’esforç investigador. En la revista d’enguany s’han recollit diferents articles que mostren alguns exemples de la recerca cooperativa que s’està produint entre universitats i empreses de l’àmbit químic o bio tecnològic del nostre país. Així, en l’article «Nanocàpsules polimèriques per a l’alliberament controlat de fàrmacs», Cristina Cuscó, Josep Rocas, Jordi Garcia i Ernesto Nicolás (els dos primers autors, de l’empresa Ecopol Tech, SL) expliquen el seu treball sobre el desenvolupament de nanocàpsules d’estructura polimèrica que poden actuar com a vehicles intel·ligents per a l’alliberament controlat de fàrmacs, una estratègia especialment prometedora en el camp de l’oncologia. Aquest treball, fet en col·laboració amb un grup del Departament de Química Orgànica de la Universitat de Barcelona, forma part del pro-

Revista Quimica 14.indd 5

jecte de tesi doctoral de Cristina Cuscó, en el marc del programa de doctorats industrials de la Generalitat de Catalunya. La interfase entre la universitat (o els instituts de recerca) i les empreses és un àmbit de gran potencial i interès en recerca aplicada de qualitat que s’està intentant impulsar des de les institucions públiques. Tres articles més tracten d’una forma o d’una altra aquesta temàtica. El passat 11 de desembre de 2014 es va celebrar a Tarragona la XIV Conferència Enric Casassas, sota el títol Innovació: noves eines per afrontar el gran nou repte. Un dels ponents, Francesc Xavier Rius-Ruiz, en l’article «Nodrint una nova generació d’“emprendoctors”», parla de la importància i les dificultats del procés de transformar els resultats dels laboratoris de recerca en nous productes per al mercat. El doctor Rius-Ruiz, col·laborador de l'Innovation Hub de la Universitat Rovira i Virgili, i alhora líder de l’empresa Citysens Designs, SL, encoratja els joves doctors a plantejar-se l’emprenedoria i la innovació com una alternativa real i força atractiva enfront d’una inserció laboral més tradicional que, d’altra banda, és cada cop més difícil. Un altre conferenciant de la darrera Conferència Casassas, el doctor Francisco Javier Andrade, de la Universitat Rovira i Virgili, defensa en el treball «Ciencia e innovación: algunos desafíos futuros» que el benestar econòmic i social del nostre país estarà lligat en bona mesura a la nostra capacitat d’innovació. La innovació va més enllà de la pura invenció i s’ha de traduir en un producte comercial atractiu i competitiu. El treball de l’innovador ha d’estar sempre amatent als usuaris potencials, als mercats i a les noves idees de l’àmbit en el qual treballa. Més endavant trobarem un article d’un grup de tècnics i investigadors d’R+D d’Esteve Química, SA i d’investigadors de la Universitat de Barcelona que reflexionen sobre les diferents formes de col·laboració entre centres de recerca i empreses, en el treball «Universitat i empresa química: un diàleg necessari entre dos mons complementaris». Els autors valoren molt positivament les sinergies generades en aquestes col·laboracions, que exemplifiquen amb la seva experiència recent en el desenvolupament d’una síntesi industrial de l’antivíric entecavir. D’altra banda, aquest any 2015 s’ha celebrat el vintè aniversari de la Conferència Fèlix Serratosa. Amb motiu d’aquesta efemèride, el doctor Àngel Messeguer, que conegué de prop el professor Serratosa, ha volgut fer una petita crònica d’aquests vint anys de Conferència amb el títol «En el vintè aniversari de la Conferència Fèlix Serratosa». En aquest article, el doctor Mes-

17/12/2015 8:38:39

seguer fa una aproximació personal al científic, a l’humanista i també al mestre excepcional que va ser el professor Serratosa. Les aportacions del professor Serratosa a la síntesi orgànica de la seva època van ser d’una gran creativitat, fet que té més mèrit en el panorama més aviat gris de la química a la Catalunya i l’Espanya tardofranquistes. Com a exemple de les seves inquietuds humanístiques, també hem volgut reproduir un petit article, «L’amor en un tub d’assaig», que el professor Serratosa va publicar en el recull d’articles Khymós (Alhambra, 1969). Els seus hereus ens l’han permès reproduir amablement un cop traduït al català, fet que el Consell Editorial de la revista els vol agrair. Els lectors podran veure que l’article intenta ser amè i traspua la formació clàssica de l’autor i un particular sentit de l’humor. La Societat Catalana de Química organitza cap a final d’any un acte dirigit als membres, però obert a tothom, on convida un especialista adient del camp a fer una conferència divulgativa sobre el Nobel d’aquell any. Els conferenciants són convidats després a posar aquella ponència negre sobre blanc, la qual cosa dóna lloc a un article divulgatiu per a la revista de l’any següent. Així, en la revista d’enguany, presentem el treball de Jordi Hernando «El Premi Nobel de Química 2014: la microscòpia de fluorescència amb superresolució». En el treball següent, «Electrurs. Compostos per al món del demà», Verònica Postils ens introdueix en el fascinant món dels electrurs, compostos iònics sòlids on hi ha electrons que actuen com a anions. Aquests electrons, contràriament al que estem acostumats, no es troben associats a àtoms o molècules concretes o a un dissolvent, sinó que estan aïllats i ocupen posicions ben definides de la xarxa cristal·lina. No cal dir que la inestabilitat tèrmica i enfront de la humitat i l’oxigen dels primers electrurs va fer difícil el seu estudi, i no va ser fins fa una dècada que es va obtenir el primer electrur estable a temperatura ambient. Aquest treball de recerca va rebre el Premi de la Societat Catalana de Química 2014 en el marc dels Premis Sant Jordi de l’Institut d’Estudis Catalans. A continuació, podem trobar la secció «Químics catalans al món», que en aquest número ens presenta dues químiques catalanes que han fet fortuna als EUA. La primera, Anna Pla-Dalmau, va estudiar la llicenciatura en químiques a la Universitat Autònoma de Barcelona, però els estudis de postgrau ja els va fer als EUA: el màster, a la Universitat Estatal

d’Iowa, i el doctorat, a la Universitat d’Illinois Septentrional. Ara treballa com a investigadora al Fermi National Accelerator Laboratory (Illinois, EUA). La segona, Elba Gomar, és llicenciada en química per la Universitat de Girona i doctora en ciència de materials (ICMAB-CSIC/UAB). L’any 2005 va marxar als EUA a fer una estada postdoctoral i, actualment, des envolupa la seva activitat professional a Intel (Santa Clara, Califòrnia), on lidera el grup de Metrologia d’una planta de fabricació de màscares òptiques. Un cop més, el doctor Santiago Alvarez, del Departament de Química Inorgànica de la Universitat de Barcelona, col·labora en aquesta revista amb una secció que ja s’ha fet habitual i que cada any els lectors esperen amb gran interès, «El bagul dels llibres». En aquesta ocasió, parla de «Gasos de vida, gasos de mort», on amb el seu estil amè reflexiona i aporta exemples de com els compostos en fase gasosa poden ajudar a fer la vida més fàcil i agradable o bé poden ser verins terribles que fins i tot han estat utilitzats com a armes. Aquest número inclou també una breu ressenya d’algunes activitats destacades de la Societat Catalana de Química. Aquest editorial no pot finalitzar sense convidar-vos, un cop més, a participar en la nostra revista. Aquesta publicació, dins les seves possibilitats, està al servei de totes aquelles persones del nostre país que treballen o s’interessen per la química des de qualsevol àmbit (acadèmic, industrial o d’altres), a les quals volem donar servei. No dubteu a contactar amb nosaltres (rscq@iec.cat) per enviar-nos treballs per publicar o per formular-nos qualsevol dubte o suggeriment, que rebrem amb molt de gust. Fins aviat. Els editors, Anna Roglans i Ribas Universitat de Girona anna.roglans@udg.edu Jordi Garcia Gómez Universitat de Barcelona jordigarciagomez@ub.edu Xavier Tomàs i Morer Universitat Ramon Llull xavier.tomas@iqs.edu

Revista Quimica 14.indd 6

17/12/2015 8:38:39

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 7-15 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 DOI: 10.2436/20.2003.01.60 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Restringint l’espai conformacional: pèptids helicoïdals per a la transmissió de quiralitat a distància Constraining conformational space: helical peptides as conveyors of chiral information at a distance Jordi Solà Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC)

Resum: La comunicació d’informació, per exemple, la transducció d’un senyal a través dels receptors de membrana, és un procés clau en les funcions biològiques. Aquesta comunicació té lloc mitjançant canvis conformacionals induïts per una unió reversible amb un missatger. En sistemes artificials, l’espai conformacional de determinades macromolècules es pot controlar mitjançant diferents tipus d’interaccions intramoleculars. Aquest control i propagació de la conformació permet la transmissió de senyals al llarg de l’estructura. En molècules helicoïdals, el control i propagació del sentit de gir permet que la presència d’una influència quiral pugui ser llegida fins a 4 nm de distància. Paraules clau: Conformació, quiralitat, hèlice, pèptid, transmissió.

Abstract: Communication of information – for example, signal transduction through membrane receptors – is a key process in biological functions. This communication is achieved by conformational changes induced by the reversible binding of a messenger. In artificial systems, the available conformational space of certain macromolecules can be sometimes controlled by a series of intramolecular interactions. The control and propagation of the conformation allows the communication of information along the structure. In helical molecules, the control and propagation of the screw sense allows a read-off of a chiral influence even at a distance of 4 nm. Keywords: Conformation, chirality, helix, peptide, communication of information.

Introducció

n general, tret d’algunes excepcions, la quiralitat d’un element estereogènic, sigui centre, pla, eix o hèlice, és una propietat binària (R o S, levogir o dextrogir). Podem considerar, doncs, aquesta propietat com una font d’informació dual [1-3]. Des d’aquest punt de vista, una reacció estereoselectiva és una transferència eficaç d’informació estructural d’una molècula (lligand, auxiliar) al producte de la reacció. En general, la proximitat i la rigidesa de les parts implicades són factors beneficiosos per tal d’obtenir una bona selectivitat. En la major part dels casos, la reacció té lloc a una distància propera de l’element quiral, d’entre 4 i 6 enllaços [4, 5]. Així, doncs, la transferència de quiralitat a distàncies més llargues de 6 enllaços és tot un repte, i llavors es defineix com a control remot (o ultraremot) de la quiralitat. És evident que en sistemes flexibles, conformacionalment làbils, la influència asimètrica a diversos enllaços és del tot ineficaç. Per aquest motiu, calen estraCorrespondència: Jordi Solà Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC) C. de Jordi Girona, 18-26. 08034 Barcelona Tel.: +34 934 006 100 A/e: jordi.sola@iqac.csic.es

Revista Quimica 14.indd 7

tègies per transferir quiralitat al llarg de la molècula. Algunes d’aquestes estratègies han estat la creació d’intermedis cíclics que acosten el grup estereogènic al centre reactiu (esquema 1) [6, 7]. Aquesta estratègia presenta limitacions sintètiques importants a causa de la dificultat de confeccionar anells de més de deu baules. Una alternativa és l’ús de molècules conformacionalment restringides que permetin la comunicació d’informació a través de l’estructura. Per exemple, en molècules que presenten atropoisomeria, un seguit de repulsions entre dipols permet que la configuració d’un centre quiral es propagui al llarg de la molècula. Aquesta estratègia va ser seguida per Clayden i col·laboradors per efectuar reaccions amb control ultraremot [8, 9]. Tal com s’exemplifica a l’es-

Esquema 1. Reacció estereoselectiva a 13 enllaços de distància mitjançant la formació d’un suposat intermedi cíclic.

17/12/2015 8:38:41

Figura 1. Pèptid basat en Aib de fórmula Cbz-ValAib4NHAllil i estructura obtinguda per difracció de raigs X [22]. Només es mostren els hidrògens implicats en enllaços d’hidrogen.

Esquema 2. El centre quiral de l’auxiliar controla la conformació de l’enllaç carbonil–amida i aquest efecte es transmet al llarg de la molècula fins a dictar la cara de l’atac d’un magnesià a un aldehid situat a 23 enllaços del centre quiral més proper.

quema 2, la configuració de l’auxiliar quiral dicta la conformació de la primera amida, la qual presenta rotació restringida, i aquesta conformació es propaga al llarg de la molècula fins a dirigir l’estereoquímica d’una addició d’un magnesià a un aldehid a 23 enllaços de distància.

Molècules helicoïdals L’estratègia d’emprar estructures com la que es mostra a l’esquema 2 topa, però, amb importants limitacions de caire sintètic a l’hora de construir molècules més grans. Una alternativa que s’ha explorat és l’ús de molècules amb estructures secundàries definides, per exemple, molècules helicoïdals. Els sistemes helicoïdals presenten característiques definides que els fan atractius a l’hora de transmetre quiralitat a distància. Una hèlice regular té un sentit de gir (levogir M o dextrogir P) que és constant al llarg de tota l’estructura, i no depèn del punt concret o de la posició de l’observador. En el món de la química trobem diferents exemples de molècules helicoïdals tan importants com són

el DNA o l’hèlice α de les proteïnes. En ambdós casos, aquestes macromolècules adopten un sentit de gir P a causa de la configuració dels monòmers que formen les estructures. Ara bé, si una molècula helicoïdal està constituïda exclusivament per monòmers aquirals, llavors necessàriament l’hèlice ha d’existir en els dos sentits de gir. En aquest cas, ens podem trobar amb dos casos extrems: si la interconversió entre els dos sentits de gir és ràpida, llavors existiran els dos enantiòmers en equilibri; si aquesta interconversió és molt lenta, llavors necessàriament s’obtindrà una hèlice estàtica racèmica. En el primer cas, és possible, en principi, controlar el sentit de gir afegint una influència quiral que es transmeti al llarg de la molècula. Aquesta estratègia va ser emprada per Noe [10] per fer una reacció diastereoselectiva a 10 enllaços del centre quiral més proper usant com a transductor una cadena de polioximetilè, la qual adopta una estructura helicoïdal en solució (esquema 3). Com es pot veure a l’esquema 3, la inducció és força moderada a causa de l’elevada flexibilitat de la cadena. Per fer reaccions a més enllaços calen estructures amb més rigidesa. Hi ha diversos exemples d’oligòmers amb estructura helicoïdal, com ara α-, β- i γ-pèptids, helicats i oligourees o oligoamides aromàtiques [11-15]. La majoria dels pèptids, però, presentaran un sentit de gir que vindrà determinat per la configuració dels aminoàcids que els formen. En canvi, una classe interessant per les seves propietats són els pèptids basats en l’aminoàcid aquiral dimetilglicina (o àcid α-aminoisobutíric, Aib). Els oligòmers d’aquest aminoàcid formen hèlices 310 (cada volta conté tres aminoàcids, estabilitzades per enllaços d’hidrogen i + 3 → i que formen cicles de 10 baules, figura 1) [16-18]. En aquestes estructures, els dos sentits de gir es troben en intercanvi constant a temperatura ambient, però la presència d’un sol aminoàcid quiral en el pèptid és suficient per afavorir-ne un dels dos [19-22].

Esquema 3. Control remot emprant una estructura helicoïdal.

Revista Quimica 14.indd 8

17/12/2015 8:38:44

Figura 3. Estructura dels pèptids emprats per a la determinació de la persistència helicoïdal.

Figura 2. Detecció de la influència remota d’un centre quiral emprant hèlices com a transductors de senyal.

Estudis estructurals en pèptids basats en dimetilglicina (Aib) Determinació de la fidelitat estructural Els pèptids basats en Aib semblen, doncs, un bon punt de partida, si es vol emprar l’helicitat com a transductor de senyal. No obstant això, si hom vol emprar estructures helicoïdals per transferir informació a distàncies de nanòmetres (per exemple, a través d’una membrana biològica), és imprescindible saber quin és el grau de fidelitat amb el qual aquesta informació es transmet. En altres paraules, fins a quina distància la pertorbació creada per un centre quiral és detectable al llarg de la molècula. La determinació de l’estructura secundària de molècules normalment s’ha fet per dicroisme circular. Aquesta, però, és una propietat que depèn del conjunt de l’estructura, cosa que fa difícil la detecció de conformacions locals. Una alternativa és emprar una «sonda» espectroscòpica capaç de detectar la presència d’un sentit de gir preferent per RMN. Aquesta funció es pot assolir col·locant un grup metilè a l’extrem distal del centre quiral. Els dos protons del grup metilè són indistingibles per RMN, si no es troben en un entorn asimètric. En una hèlice construïda enterament de monòmers aquirals que s’interconverteix de forma ràpida en l’escala de temps de la RMN, aquests dos protons són isòcrons i, per tant, donen un senyal

Revista Quimica 14.indd 9

de tipus singlet. Ara bé, si s’afegeix una influència quiral que aconsegueix afavorir un dels dos possibles sentits de gir, llavors es trenca la simetria local i els dos nuclis esdevenen anisòcrons, la qual cosa dóna lloc a un senyal de tipus quartet AB (figura 2). La diferència en desplaçaments químics dels dos doblets del sistema AB reflectirà llavors una mesura ponderada de la capacitat de transmissió de quiralitat a través de l’esquelet helicoïdal de la molècula. Emprant aquest senzill mètode es va poder comparar una sèrie d’oligopèptids formats a partir de repeticions de la seqüència Aib4Gly (figura 3). Els pèptids d’estudi consten d’un aminoàcid quiral separat de la sonda espectroscòpica (un grup CH2OH) mitjançant diverses Taula 1. Persistència de la influència asimètrica en pèptids helicoïdals basats en Aib Estructura (expansió de l’espectre

Nombre

Δd (ppb)

de 1H-RMN)

d’aminoàcids

500 MHz, d4-MeOH

156

Cbz-PheAib4AibCH2OH

Cbz-Phe Aib4GlyAib4AibCH2OH

Cbz-Phe (Aib4Gly)2Aib4AibCH2OH

Cbz-Phe (Aib4Gly)3Aib4AibCH2OH

17/12/2015 8:38:47

Figura 4. Control del grup N-terminal vs el grup C-terminal.

unitats de l’oligòmer (Aib4Gly) aquiral. Si la influència del primer aminoàcid persisteix, llavors es pot detectar com un sistema AB en el grup metilè final i es pot expressar com el Δδ dels dos doblets (en ppb, taula 1). Com es pot veure a la taula 1, la diferència de desplaçaments químics disminueix en augmentar el nombre d’aminoàcids de la molècula. Aquest decaïment en el senyal és degut a la presència d’errors en la transmissió d’un sentit de gir. De fet, aquest efecte és en gran mesura causat pels aminoàcids de glicina, que, tot i que permeten els acoblaments entre fragments de forma més eficaç, aporten més flexibilitat al pèptid. De totes maneres, l’efecte encara és visible més enllà de 20 aminoàcids (63 enllaços), cosa que representa uns 3,9 nm de distància. Val a dir que grups protectors electrònicament rics en el grup amino de l’aminoàcid inductor situat a l’extrem N-terminal afavoreixen una bona inducció [22]. Això està directament relacionat amb la capacitat de formar el primer enllaç d’hidrogen, que marcarà la formació d’un sentit de gir o l’altre. De fet, l-aminoàcids terciaris afavoreixen la formació d’una hèlice levogira, mentre que l-aminoàcids quaternaris afavoreixen una hèlice dextrogira [23].

A causa de la naturalesa direccional del pèptid, cal explorar també quin és l’extrem on el fet d’incorporar un aminoàcid quiral comporta un millor control. Per determinar la millor posició del grup controlador, es va situar una sonda espectroscòpica, en aquest cas, el grup metilè d’un aminoàcid glicina, al centre de la molècula i aïllat dels dos extrems mitjançant 8 aminoàcids d’Aib. En presència d’un aminoàcid quiral en un dels extrems, l’anisocronia del grup metilè de la glicina ha de reflectir el grau de control, ja que es troba suficientment allunyat de qualsevol influència directa (figura 4) [24]. Mitjançant una sèrie de derivats que contenien un grup controlador en un dels extrems, es va poder comprovar que la inducció és més eficaç des de l’extrem N-terminal. Fins i tot en cas de tenir un controlador a cada extrem (amb configuracions iguals o inverses), es pot observar que el control és exercit bàsicament per l’aminoàcid a l’extrem amino, mentre que l’altre aminoàcid no afecta l’anisocronia observada en el grup glicina. D’altra banda, l’estructura obtinguda per difracció de raigs X d’algun d’aquests derivats permet observar clarament la conformació helicoïdal del pèptid. Per exemple, el derivat

Figura 5. Imatge obtinguda per difracció de raigs X de Cbz-PheAib8GlyAib8OtBu; cinc voltes d’hèlice 310.

Revista Quimica 14.indd 10

17/12/2015 8:38:49

Cbz-PheAib8GlyAib8OtBu, que es mostra a la figura 5; aquesta molècula presenta cinc voltes completes d’hèlice 310, i és la més llarga observada cristal·logràficament per a aquest tipus d’hèlice [25]. En concordança amb els resultats obtinguts en solució mitjançant RMN, en l’estructura determinada per difracció de raigs X també es pot observar més llibertat conformacional al voltant de l’aminoàcid glicina. Si s’observa l’estructura, es pot veure una irregularitat al voltant d’aquest aminoàcid que fa que en el seu entorn l’hèlice s’assembli a una hèlice α.

Determinació del grau de control El fet de poder detectar asimetria a l’extrem oposat de l’inductor quiral indica que un sentit de gir és afavorit respecte de l’altre, però no en quin grau. La separació obtinguda a la temperatura de treball és una mesura ponderada de la relació entre les dues helicitats; per tal de tenir la separació màxima, s’ha de treballar a temperatures baixes, quan la interconversió ja no es produeix. A temperatures baixes (213 K) és més fàcil treballar amb RMN de 13C en pèptids marcats, ja que permet usar mostres més diluïdes i evitar la precipitació en refredar. Els senyals obtinguts a l’espectre de 13C-RMN reflecteixen d’una manera semblant, potser més senzilla, l’intercanvi que es produeix i que s’ha explicat anteriorment per experiments de 1H-NMR. En aquest cas, a temperatures bai-

Figura 6. Determinació de l’excés helicoïdal.

Revista Quimica 14.indd 11

xes, s’obtindran dos senyals diferents, un per a cada carboni. Si l’hèlice no tingués una presència quiral de manera que els dos sentits de gir s’interconvertissin ràpidament a l’escala de temps de RMN, aquests dos senyals tendirien a la coalescència en un de sol (a temperatures més elevades). En presència d’una influència quiral, però, si s’afavoreix un sentit de gir a la temperatura de treball, s’obté novament una diferència de desplaçaments químics Δδ entre els dos senyals de 13C que reflecteix l’equilibri establert de manera ponderada. En sistemes dinàmics entre dues espècies, la δobs = f1δ1 + f2δ2, on f1, f2 són la fracció molar de cada espècie (en aquest cas, cada sentit de gir) i δ, el seu desplaçament químic. Es dóna la circumstància que la divisió entre la diferència de desplaçaments químics a temperatura alta (Δδràpid) i la diferència de desplaçaments a temperatura baixa (Δδlent) reflecteix precisament l’excés helicoïdal (com a analogia a excés diastereomèric), tal com es desprèn de l’equilibri mostrat a la figura 6 [26]. En presència d’un sol aminoàcid quiral, la relació entre el sentit de gir majoritari i el minoritari oscil·la de 70:30, per a l’aminoàcid quaternari Cbz-(l)MeVal, a 60:40, per a Cbz-(l)Val. Aquesta relació es pot augmentar introduint un altre aminoàcid quiral a l’extrem N-terminal, de manera que amb tan sols dos aminoàcids quaternaris (Cbz-(l)MeVal-(l) MeVal) s’obté pràcticament un sol dels dos possibles sentits de gir (>95:5, a temperatura ambient, i 98,5:1,5, a −50 oC en THF) [27].

17/12/2015 8:38:50

Esquema 4. Comunicació d’informació estereoquímica a nanòmetres de distància mitjançant una inversió reversible del sentit de gir en una hèlice.

L’hèlice com a transductor d’informació Determinació del sentit de gir i transferència d’informació quiral Tal com s’ha comentat abans, normalment el sentit de gir de compostos helicoïdals es determina mitjançant dicroisme circular. No obstant això, és possible determinar el sentit de gir d’una hèlice 310 incorporant un aminoàcid marcat amb 13C de forma asimètrica. Es pot obtenir l’aminoàcid 7 marcat en un dels dos carbonis en una relació enantiomèrica 75:25 (esquema 4) [28, 29]. Un cop incorporat a un pèptid, la posició del senyal majoritari permet identificar el sentit de gir (tot i que és necessària la comparació amb un pèptid conegut) [23].

La presència d’aquest aminoàcid quiral marcat permet llegir per RMN la comunicació que s’estableix mitjançant el sentit

Revista Quimica 14.indd 12

de gir de l’hèlice entre els dos extrems. En el compost 8, el centre quiral (R) controla el sentit de gir (M) de la molècula. Un cop hidrolitzat el grup èster, es pot invertir la configuració de l’alcohol resultant mitjançant una reacció de Mitsunobu, de manera que s’obté el producte ent-8. En aquest cas, el nou centre quiral és (S) i indueix un sentit de gir (P). La inversió realitzada es pot veure fàcilment en l’espectre de 13C, on la posició del carboni majoritari canvia entre els dos diastereòmers a causa de l’entorn produït per l’hèlice (esquema 4). Això suposa una transferència d’informació entre dos centres separats 40 enllaços, uns 2,5 nm, tenint en compte l’estructura de l’hèlice 310 [30].

Aconseguir una reacció selectiva a 61 enllaços Tal com s’ha comentat anteriorment, la presència de dos aminoàcids quaternaris a l’extrem N-terminal és suficient per aconseguir un bon grau de control del sentit de gir. Aquesta

17/12/2015 8:38:52

Esquema 5. Exemple d’una reacció diastereoselectiva a 61 enllaços del centre quiral més proper emprant un pèptid helicoïdal com a transductor de quiralitat.

transferència eficaç de la quiralitat al llarg de l’hèlice permet que centres reactius allunyats del centre quiral es trobin sota una influència asimètrica. D’aquesta manera es fa una reacció selectiva allunyada del centre quiral, i s’efectua així un control remot de la reacció. Emprant aquesta estratègia s’ha aconseguit la hidrogenació diastereoselectiva d’un alquè a causa solament de l’efecte de l’hèlice i, més espectacularment, l’addició de tipus Friedel-Crafts d’un ió imini a un grup aromàtic situat a 31, 46 o fins i tot 61 enllaços de distància del centre quiral més proper (esquema 5) [27].

qüències biològiques reals, per exemple, modulació d’activitats catalítiques o de reconeixement.

Conclusions

Referències

Els oligòmers d’àcid aminoisobutíric presenten estructures helicoïdals el sentit de gir de les quals es pot controlar mitjançant la col·locació d’aminoàcids quirals a l’extrem N-terminal. La propagació de l’efecte al llarg de l’hèlice permet una comunicació eficaç de la quiralitat d’un extrem a l’altre fins a una distància superior als 60 enllaços (uns 4 nm). Aquesta transmissió es pot emprar per transmetre informació de forma eficaç d’un extrem a l’altre de la molècula, sigui per mitjans espectroscòpics o mitjançant una reacció química. Aquest control remot de la reactivitat és típic dels enzims i receptors al·lostèrics; conceptes semblants poden trobar utilitat en sistemes biològics per a la construcció de transductors de senyal intramembrana artificials, per exemple, mímics de proteïnes G. El proper repte és convertir els efectes observats en conse-

[1] Lehn, J. M. «Programmed chemical systems: multiple subprograms and multiple processing/expression of molecular information». Chemistry-a European Journal, núm. 6 (2000), p. 2097-2102. [2] Wada, Y. «A prospect for single molecule information processing devices». Pure Appl. Chem., núm. 71 (1999), p. 2055-2066. [3] Szacilowski, K. «Digital information processing in molecular systems». Chem. Rev., núm. 108 (2008), p. 3481-3548. [4] Brady, P. B.; Albert, B. J.; Akakura, M.; Yamamoto, H. «Controll ing stereochemistry in polyketide synthesis: 1,3- vs. 1,2-asymmetric induction in methyl ketone aldol additions to β-super siloxy aldehydes». Chemi. Sci., núm. 4 (2013), p. 3223-3231. [5] Hartog, T. den; Harutyunyan, S. R.; Font, D.; Minnaard, A. J.; Feringa, B. L. «Catalytic enantioselective 1,6-conjugate addition

Revista Quimica 14.indd 13

Agraïments L’autor vol expressar el seu agraïment a l’European Research Council (CIG FP7-PEOPLE-2012-CIG-321659), al MINECO (Contracte Ramón y Cajal, CTQ2012-38453-C03-03) i a l’AGAUR (2007 BP-A 00009) pel suport econòmic rebut.

17/12/2015 8:38:53

of Grignard reagents to linear dienoates». Angew. Chem. Int. Ed., núm. 47 (2008), p. 398-401. [6] Linnane, P.; Magnus, N.; Magnus, P. «Induction of molecular asymmetry by a remote chiral group». Nature, núm. 385 (1997), p. 799-801. [7] Magnus, N.; Magnus, P. «1,13 and 1,14 asymmetric induc tion: remote control». Tetrahedron Letters, núm. 38 (1997), p. 3491-3494. [8] Clayden, J.; Lund, A.; Vallverdú, L. S.; Helliwell, M. «Ultra-remote stereocontrol by conformational communication of information along a carbon chain». Nature, núm. 431 (2004), p. 966-971. [9] Clayden, J.; Lund, A.; Youssef, L. H. «Conformational preference and remote (1,10) stereocontrol in biphenyl-2,2 ‘-dicarboxamides». Org. Lett., núm. 3 (2001), p. 4133-4136. [10] Noe, C. R.; Knollmüller, M.; Ettmayer, P. «Paraformaldehyde as possible chirality amplifier». Angew. Chem. Int. Ed. Engl., núm. 27 (1988), p. 1379-1381. [11] Appella, D. H.; Christianson, L. A.; Karle, I. L.; Powell, D. R.; Gellman, S. H. «β-peptide foldamers: Robust Helix formation in a new family of β-amino acid oligomers». J. Am. Chem. Soc., núm. 118 (1996), p. 13071-13072. [12] Gellman, S. H. «Foldamers: a manifesto». Acc. Chem. Res., núm. 31 (1998), p. 173-180. [13] Hill, D. J.; Mio, M. J.; Prince, R. B.; Hughes, T. S.; Moore, J. S. «A field guide to foldamers». Chem. Rev., núm. 101 (2001), p. 3893-4011. [14] Horne, W. S.; Gellman, S. H. «Foldamers with heterogeneous backbones». Acc. Chem. Res., núm. 41 (2008), p. 1399-1408. [15] Huc, I. «Aromatic oligoamide foldamers». Eur. J. Org. Chem. (2004), p. 17-29. [16] Karpen, M. E.; Dehaseth, P. L.; Neet, K. E. «Differences in the amino-acid distributions of 310-helices and α-helices». Protein Sci., núm. 1 (1992), p. 1333-1342. [17] Toniolo, C.; Benedetti, E. «The polypeptide-310-helix». Trends Biochem. Sci., núm. 16 (1991), p. 350-353. [18] Yasui, S. C.; Keiderling, T. A.; Formaggio, F.; Bonora, G. M.; Toniolo, C. «Vibrational circular-dichroism of polypeptides. 9. A study of chain-length dependence for 310-helix formation in solution». J. Am. Chem. Soc., núm. 108 (1986), p. 4988-4993. [19] Pengo, B.; Formaggio, F.; Crisma, M.; Toniolo, C.; Bonora, G. M.; Broxterman, Q. B.; Kamphuis, J.; Saviano, M.; Iacovino, R.; Rossi, F.; Benedetti, E. «Linear oligopeptides. Part 406. Helical screw sense of peptide molecules: the pentapeptide system (Aib)4/lVal[l-(αMe)Val] in solution». J. Chem. Soc., Perkin Trans., núm. 2 (1998), p. 1651-1657.

Revista Quimica 14.indd 14

[20] Inai, Y.; Kurokawa, Y.; Hirabayashi, T. «Terminal effect of chiral residue on helical screw sense in achiral peptides». Biopolymers, núm. 49 (1999), p. 551-564. [21] Inai, Y.; Ousaka, N.; Okabe, T. «Mechanism for the noncovalent chiral domino effect: new paradigm for the chiral role of the N-terminal segment in a 310-helix». J. Am. Chem. Soc., núm. 125 (2003), p. 8151-8162. [22] Poli, M. de; Byrne, L.; Brown, R. A.; Solà, J.; Castellanos, A.; Boddaert, T.; Wechsel, R.; Beadle, J. D.; Clayden, J. «Engineering the structure of an N-terminal β-turn to maximize screw-sense preference in achiral helical peptide chains». J. Org. Chem., núm. 79 (2014), p. 4659-4675. [23] Brown, R. A.; Marcelli, T.; Poli, M. de; Solà, J.; Clayden, J. «Induction of unexpected left-handed helicity by an N-terminal l-amino acid in an otherwise achiral peptide chain». Angew. Chem. Int. Ed. Engl., núm. 51 (2012), p. 1395-1399. [24] Solà, J.; Helliwell, M.; Clayden, J. «N- versus C-terminal control over the screw-sense preference of the configurationally achiral, conformationally helical peptide motif AibGlyAib8». J. Am. Chem. Soc., núm. 132 (2010), p. 4548-4549. 8 [25] Solà, J.; Helliwell, M.; Clayden, J. «Interruption of a 310-helix by a single Gly residue in a poly-Aib motif: a crystallographic study». Biopolymers, núm. 95 (2011), p. 62-69. [26] Solà, J.; Morris, G. A.; Clayden, J. «Measuring screw-sense preference in a helical oligomer by comparison of 13C NMR signal separation at slow and fast exchange». J. Am. Chem. Soc., núm. 133 (2011), p. 3712-3715. [27] Byrne, L.; Solà, J.; Boddaert, T.; Marcelli, T.; Adams, R. W.; Morris, G. A.; Clayden, J. «Foldamer-mediated remote stereocontrol: >1,60 asymmetric induction». Angew. Chem. Int. Ed. Engl., núm. 53 (2014), p. 151-155. [28] Branca, M.; Pena, S.; Guillot, R.; Gori, D.; Alezra, V.; Kou klovsky, C. «Memory of chirality of tertiary aromatic amides: a simple and efficient method for the enantioselective synthesis of quaternary α-amino acids». J. Am. Chem. Soc., núm. 131 (2009), p. 10711-10718. [29] Fletcher, S. P.; Solà, J.; Holt, D.; Brown, R. A.; Clayden, J. «Synthesis of enantiomerically enriched (R)-13C-labelled 2-aminoisobutyric acid (Aib) by conformational memory in the alkylation of a derivative of L-alanine». Belstein J. Org. Chem., núm. 7 (2011), p. 1304-1309. [30] Solà, J.; Fletcher, S. P.; Castellanos, A.; Clayden, J. «Nanometer-range communication of stereochemical information by reversible switching of molecular helicity». Angew. Chem. Int. Ed. Engl., núm. 49 (2010), p. 6836-6839.

17/12/2015 8:38:54

J. Solà

Jordi Solà (Barcelona, 1978) és llicenciat en química per la Universitat Ramon Llull i doctor en química per la Universitat de Barcelona. Va realitzar estades postdoctorals en el camp de la química supramolecular a Manchester, al grup del professor J. Clayden, i a Edimburg, amb el professor D. Leigh. Actualment és investigador Ramón y Cajal a l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC), on desenvolupa la seva recerca. Els seus camps d’interès, dins la química supramolecular, són la síntesi de receptors mitjançant química combinatòria dinàmica, la química de sistemes i la preparació de molècules amb estructura secundària definida.

Revista Quimica 14.indd 15

17/12/2015 8:38:54

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 16-24 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 DOI: 10.2436/20.2003.01.61 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Estratègies de modulació de l’oxidació d’àcids grassos com a tractament per combatre l’obesitat Fatty acid oxidation regulation strategies to treat obesity Laura Herrero,1, 2, 3 Joan Francesc Mir,1, 2 Minéia Weber,1, 2 Raquel Fucho,1, 2 María Calderón1, 2, 3 i Dolors Serra1, 2, 3 1 Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular 2 Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB) 3 CIBER Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición (CIBERobn)

Resum: L’estil de vida actual, amb dietes d’alt contingut calòric i falta d’exercici físic, fa que la incidència d’obesitat s’incrementi notablement. Augmentar la degradació de greixos o bé reduir la ingesta calòrica poden ser potencials estratègies terapèutiques. L’enzim carnitina palmitoïltransferasa I (CPT1) és el pas limitant de l’oxidació dels àcids grassos. En aquest article, es mostra com la modulació de la seva activitat en diferents teixits, com el fetge, el teixit adipós o l’hipotàlem, pot ser clau a l’hora d’augmentar la despesa energètica i controlar la ingesta d’aliments. Paraules clau: Obesitat, ingesta, oxidació d’àcids grassos, CPT1.

Abstract: Current lifestyles, with high-energy diets and little exercise, are triggering an alarming growth in obesity. Strategies that enhance fat degradation or reduce caloric food intake could be considered therapeutic interventions to reduce not only obesity, but also its associated disorders. The enzyme carnitine palmitoyltransferase I (CPT1) is the critical rate-determining regulator of fatty acid oxidation. In this paper, we show that this enzyme might play a key role in different tissues, such as liver, adipose tissue and hypothalamus, increasing energy expenditure and controlling food intake. Keywords: Obesity, food intake, fatty acid oxidation, CPT1.

Introducció

’obesitat i els trastorns metabòlics associats, com ara la resistència a la insulina, la diabetis de tipus 2, les malalties cardiovasculars, el càncer i altres patologies, són un dels greus problemes de salut pública del segle xxi. Segons l’Organització Mundial de la Salut, hi ha més de sis-cents milions de persones obeses a tot el món i, més important encara, el sobrepès i l’obesitat són la cinquena causa de mort en l’àmbit mundial. En els últims anys, s’està fent un gran esforç per entendre la fisiopatologia de l’obesitat i, en particular, la seva associació amb la resistència a la insulina [1]. S’han proposat diversos mecanismes que podrien explicar aquesta relació causal: a) Deposició de greix ectòpica: durant l’obesitat falla la capacitat d’expandir del teixit adipós i d’emmagatzemar l’excés de greix, i això comporta un augment del depòsit de lípids en altres òrgans perifèrics com el fetge, el múscul esquelètic i el

Correspondència: Dolors Serra Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular Av. de Joan XXIII, 27-31. 08028 Barcelona Tel.: +34 934 024 522. Fax: +34 934 024 520 A/e: dserra@ub.edu

Revista Quimica 14.indd 16

pàncrees. Aquesta acumulació excessiva de lípids crea un ambient lipotòxic que bloqueja el transport de glucosa i la correcta senyalització de la insulina. b) Inflamació: l’excés de lípids acumulats en el teixit adipós durant l’obesitat causa hipòxia en els adipòcits i, a la vegada, el reclutament i l’activació de les cèl·lules immunes en aquest teixit. Els adipòcits engrandits per l’acumulació de lípids i les cèl·lules immunes infiltrades secreten moltes citocines inflamatòries que promouen un estat proinflamatori que contribueix a la resistència a la insulina local i també sistèmica. c) La ingesta d’aliments: el sistema nerviós central, específicament l’hipotàlem, és extremament important en les patologies induïdes per l’obesitat, ja que desenvolupa un paper crucial en el control de la ingesta i la regulació del pes corporal. De fet, la leptina, una hormona secretada pels adipòcits, actua sobre l’hipotàlem inhibint la ingesta d’aliments i controlant el pes corporal. En els trastorns relacionats amb l’obesitat, aquesta hormona és essencial en les interrelacions entre el cervell i els altres òrgans. Les estratègies terapèutiques actuals per combatre l’obesitat se centren en l’augment de la despesa energètica mitjançant l’exercici regular i/o en la reducció del consum d’energia. Però modificar i mantenir aquest estil de vida més saludable du-

17/12/2015 8:38:54

rant llargs períodes de temps és difícil, ja que requereix una gran força de voluntat i el pacient acaba abandonant moltes de les mesures adoptades. Tots els medicaments que es troben en el mercat contra l’obesitat van dirigits a limitar el consum d’energia. Tot i els grans esforços fets fins al moment per combatre l’obesitat, la llista de medicaments retirats del mercat per raons de seguretat sembla ser cada vegada més gran: fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina i rimonabant. Actualment, només l’orlistat i la lorcaserina tenen una indicació clínica aprovada per al tractament de l’obesitat. Les agències del medicament europea, EMA (European Medicines Agency), i americana, FDA (Food and Drug Administration), han aprovat l’ús de l’orlistat, i només la FDA, l’ús de la lorcaserina [2, 3]. La liraglutida, un fàrmac anteriorment aprovat com a antidiabètic, ha estat aprovada per les dues institucions com a fàrmac contra l’obesitat [4, 5]. Altres fàrmacs existents en el mercat, com la combinació de bupropió/naltrexona, que actuen en el sistema nerviós central augmentant l’activitat de les neurones POMC, han estat aprovats per la FDA, però no per l’agència europea EMA, ja que aquesta última és molt més restrictiva a l’hora d’aprovar medicaments per al control del pes que estiguin dirigits al sistema nerviós central. A causa, doncs, de la pandèmia de malalties relacionades amb l’obesitat (diabetis, resistència a la insulina, malalties cardiovasculars, asma, alguns tipus de càncer, Alzheimer, etc.), hi ha una gran necessitat de trobar nous fàrmacs que presentin un perfil més segur per optimitzar i individualitzar teràpies contra l’obesitat. Per tant, és imperatiu desenvolupar noves estratègies per abordar el problema i, entre elles, les destinades a augmentar la mobilització de lípids i l’oxidació de greixos són algunes de les més atractives.

Mobilització i oxidació dels àcids grassos L’oxidació d’àcids grassos de cadena llarga es produeix en els mitocondris i duu a terme un paper clau en el desenvolupament de l’obesitat. El transport de lípids en el mitocondri es realitza a través del sistema carnitina palmitoïltransferasa (CPT). Aquest sistema està integrat per tres proteïnes: CPT1, acilcarnitina translocasa i CPT2. CPT1 catalitza l’etapa limitant de l’oxidació mitocondrial d’àcids grassos i està regulada pels canvis en els nivells de malonil-CoA. Aquests nivells estan controlats per l’acetil-CoA carboxilasa (ACC), que catalitza la síntesi de malonil-CoA i per malonil-CoA descarboxilasa (MCD), que en catalitza la degradació. Junts, aquests compo-

Revista Quimica 14.indd 17

nents actuen com una xarxa metabòlica que detecta l’estat energètic de la cèl·lula. Un cop els àcids grassos de cadena llarga s’han degradat a acetil-CoA dins del mitocondri, es transformen en ATP a través del cicle de Krebs i la fosforilació oxidativa. Els teixits de mamífers expressen tres isoformes de CPT1: CPT1A, descoberta originalment al fetge, però que està present gairebé de forma ubiqua [6]; CPT1B, que es troba en múscul, cor i teixit adipós marró [7], i CPT1C, l’última isoforma descoberta, que s’expressa principalment en el cervell [8]. La nostra investigació indica que la modulació de la bioenergètica mitocondrial (i, en particular, l’oxidació d’àcids grassos) és un bon objectiu com a teràpia contra l’obesitat. La nostra estratègia es basa en dues intervencions: l’acció sobre teixits perifèrics, com ara el fetge i el teixit adipós, i l’acció central a l’hipotàlem. Per dur a terme la primera intervenció, el nostre grup ha obtingut una forma mutada de CPT1A, M593S-CPT1A (CPT1AM), que és una proteïna completament activa però totalment insensible a la inhibició per malonil-CoA [9]. La sobreexpressió de CPT1AM permet desconnectar el metabolisme de la glucosa, que augmenta els nivells de malonil-CoA, del dels àcids grassos, amb la qual cosa s’accelera la degradació d’aquests últims. Per tant, la reducció dels lípids cel·lulars es produeix d’una forma molt més eficient. En l’àmbit central, la nostra estratègia es basa en la inhibició de l’activitat CPT1, ja que sembla que està implicada en la via de senyalització d’hormones que controlen la ingesta d’aliments.

L’augment d’oxidació d’àcids grassos al mitocondri de fetge millora la resistència a la insulina i l’obesitat induïda per una dieta rica en greix en ratolins Al fetge, en condicions associades a un excés d’energia crònica o a alteracions del metabolisme lipídic, hi ha una considerable acumulació de lípids. Això desencadena el desenvolupament de la malaltia del fetge gras no alcohòlica. Aquesta malaltia produeix una acumulació anormal de lípids i inflamació. També comporta un augment de la gluconeogènesi hepàtica, que deixa de ser sensible a la insulina. Aquest sol ser el començament de la diabetis, que pot conduir, en etapes posteriors, al desenvolupament d’alteracions més greus, com l’esteatohepatitis, la cirrosi i el carcinoma hepatocel·lular. Te-

17/12/2015 8:38:54

nint en compte que el fetge gras és, en última instància, el resultat d’un desequilibri entre l’entrada i la sortida de lípids dels hepatòcits, qualsevol intervenció que estimuli l’oxidació hepàtica d’àcids grassos ha de donar lloc a una reducció de l’esteatosi hepàtica. S’han descrit diverses aproximacions farmacològiques que activen l’oxidació d’àcids grassos al fetge. Per exemple, l’ús d’agonistes de PPAR [10] i AMPK [11, 12] i d’antagonistes de l’ACC [13]. Més interessants són els estudis en rosegadors en els quals s’intenta reduir l’esteatosi augmentant l’oxidació d’àcids grassos específicament al fetge. En aquests estudis, la modulació a curt termini de l’expressió dels gens ACC [14] i MCD [15] produeix una reducció en els nivells de malonil-CoA i un augment de l’oxidació d’àcids grassos. A més a més, en aquests estudis, es va observar una disminució hepàtica del contingut de triglicèrids i una millora de la sensibilitat a la insulina dels animals obesos. Tot i els bons resultats, cal tenir en compte que aquests gens estan implicats en altres rutes metabòliques, i això planteja la qüestió sobre la seva eficàcia en tractaments a llarg termini. Tenint en compte que l’enzim clau i limitant de l’oxidació dels àcids grassos és CPT1A, la seva sobreexpressió sembla una estratègia més adient a l’hora de reduir el contingut de lípids i aconseguir una millora general del metabolisme hepàtic. La sobreexpressió hepàtica de CPT1A mitjançant adenovirus s’ha dut a terme en rates obeses per Stefanovic-Racic et al. [16]. Aquests autors van observar que un lleuger augment de l’oxidació d’àcids grassos produïa una reducció dels nivells de triglicèrids hepàtics, però això no va suposar cap millora en la sensibilitat a la insulina. Aquest efecte moderat podria ser degut a l’augment dels nivells de malonil-CoA induïts per una

Figura 1. Efecte de la sobreexpressió de CPT1AM en fetge de ratolí amb obesitat induïda per dieta grassa.

Revista Quimica 14.indd 18

dieta alta en greixos, que podria limitar l’activitat de CPT1A in vivo, tot i haver-la sobreexpressat. Per evitar la inhibició pel malonil-CoA, el nostre grup va generar fa temps una isoforma mutant de CPT1A, CPT1AM [9], que és insensible al malonil-CoA. Els resultats publicats pel nostre grup confirmen en la línia cel·lular pancreàtica INS-1 [17] i en la línia de cèl·lules de múscul L6E9 [18] que la sobreexpressió de CPT1AM mitjançant adenovirus és més eficient a l’hora d’augmentar l’oxidació d’àcids grassos que la forma de CPT1A salvatge. A més a més, la sobreexpressió de CPT1AM en les cèl·lules L6E9 produeix un augment de dues vegades l’oxidació de palmitat, i disminueix la seva esterificació cap a altres lípids cel·lulars. Resultats similars han estat obtinguts en cultius primaris d’hepatòcits pel grup de la doctora Prip-Buus [19] i també pel nostre grup. A més dels estudis in vitro, s’han realitzat experiments in vivo en ratolins alimentats amb una dieta grassa [20]. Mitjançant la injecció per la vena de la cua de ratolins de virus adenoassociats (AAV) que contenien la CPT1AM dirigida per un promotor específic de fetge, es va obtenir una sobreexpressió hepàtica perllongada de CPT1AM. Això va permetre avaluar l’impacte metabòlic i mecanismes subjacents de l’augment de l’oxidació d’àcids grassos en ratolins amb obesitat induïda per una dieta alta en greixos, així com en ratolins genèticament obesos db/db. En aquests estudis, es va observar que els ratolins que expressaven CPT1AM en fetge mostraven una millora general del metabolisme hepàtic de la glucosa i dels lípids a causa de l’augment del flux d’àcids grassos cap al mitocondri. Això evitava l’acumulació intracel·lular de lípids al fetge i la producció de ROS i rescatava la malmesa senyalització de la insulina (figura 1). Aquesta capacitat del fetge per fer front a un augment del flux dels àcids grassos cap al mitocondri, de manera que s’escapava d’una possible lesió hepàtica, podria ser explicada en part per la capacitat del fetge de formar cossos cetònics. Els cossos cetònics produïts per una major β-oxidació són fàcilment consumits per altres teixits, de manera que augmenta el flux de carbonis des del fetge cap a altres òrgans. A més a més, en aquests ratolins s’observà una reducció dels lípids acumulats en el teixit adipós blanc i un menor pes corporal, comparat amb el dels ratolins control, alimentats també amb una dieta rica en greixos. La senyalització de la insulina, deteriorada en teixits com ara el múscul o el teixit adipós blanc, també va millorar (figura 1). Aquests resultats han estat confirmats per un estudi posterior que van dur a terme Monsenego et al. [21].

17/12/2015 8:38:55

En els ratolins genèticament obesos db/db que expressaven CPT1AM, també es va observar una millora de la hiperglucèmia i la hiperinsulinèmia que pateixen aquests animals. En conjunt, tots aquests resultats fan palès que un augment de la CPT1AM hepàtica pot ser una nova estratègia per al tractament de patologies del fetge gras i de l’obesitat.

L’augment de l’oxidació d’àcids grassos en adipòcits i en macròfags redueix el contingut en triglicèrids i la inflamació Durant les dues últimes dècades, el teixit adipós ha guanyat importància com a responsable dels mecanismes implicats en els trastorns relacionats amb l’obesitat. El teixit adipós blanc és el responsable de l’emmagatzematge d’energia i conté adipòcits, teixit connectiu i nombroses cèl·lules immunes, com els macròfags, cèl·lules T i B, els mastòcits i els neutròfils, que s’infiltren i augmenten la seva presència durant l’obesitat. Els macròfags van ser les primeres cèl·lules immunes descrites implicades en la resistència a la insulina derivada de l’obesitat. Això mostrà que, a més del seu paper convencional en la reparació de teixits i en la resposta a adipòcits moribunds, aquests poden desenvolupar un paper patològic en el teixit adipós [22]. El teixit adipós és també un teixit endocrí que secreta hormones com la leptina, l’adiponectina i la resistina i citocines inflamatòries com ara TNF-α, IL-6, IL-1β, etc., en resposta a diversos estímuls. Per tant, és un òrgan complex que controla la despesa d’energia, la gana, la sensibilitat a la insulina, la inflamació i la immunitat. La fisiopatologia de la resistència a la insulina induïda per l’obesitat s’ha atribuït a diversos factors, com ara la deposició de greix ectòpica, l’augment de la inflamació i l’estrès del reticle endoplasmàtic (RE), la hipòxia del teixit adipós i la disfunció mitocondrial, l’expansió dels adipòcits deteriorats i l’angiogènesi. En l’obesitat, els àcids grassos, juntament amb altres estímuls, com ara les ceramides, diverses isoformes de PKC, citocines proinflamatòries, ROS i estrès de RE, activen les vies de senyalització de JNK, NF-КB, RAGE i TLR, tant en adipòcits com en macròfags, la qual cosa desencadena la inflamació i la resistència a la insulina [23].

Revista Quimica 14.indd 19

Figura 2. Efecte de l’augment de l’oxidació d’àcids grassos en adipòcits i macròfags incubats amb palmitat per sobreexpressió de CPT1AM.

S’ha descrit que les persones obeses i les persones amb diabetis de tipus 2 presenten nivells d’oxidació d’àcids grassos inferiors en diversos teixits. Així, s’ha observat que les persones obeses tenen reduïts els nivells d’expressió de CPT1 en el teixit adipós visceral [24]. Un estudi recent mostra que la sobreexpressió de CPT1A en adipòcits blancs disminueix el contingut de triglicèrids i millora la sensibilitat a la insulina [25]. En un estudi realitzat pel nostre grup, vam observar que l’expressió de CPT1A és major en els macròfags del teixit adipós humà que en adipòcits i que s’expressa diferencialment en teixit adipós visceral vs subcutani tant en una cohort d’obesos com en una de diabetis de tipus 2 [26]. Aquestes observacions ens van portar a investigar més a fons el paper potencial de CPT1A en adipòcits i macròfags. Quan vam expressar la CPT1AM en una línia cel·lular d’adipòcits 3T3-L1 CARD1 i en macròfags RAW 264,7 mitjançant adenovirus, vam observar un augment de l’oxidació d’àcids grassos en ambdós tipus cel·lulars. Quan les cèl·lules es van incubar amb palmitat per simular una situació d’obesitat, vam observar una disminució del contingut de triglicèrids, de la inflamació i de la sensibilitat a la insulina en adipòcits i una reducció d’estrès de RE i ROS en macròfags (figura 2). Tots aquests resultats indiquen que un augment de la mobilització i l’oxidació d’àcids grassos en cèl·lules metabòlicament rellevants, com ara adipòcits i macròfags, pot ser una estratègia prometedora per al tractament de patologies inflamatòries cròniques com l’obesitat i la diabetis de tipus 2.

La modulació de l’activitat CPT1 a l’hipotàlem regula la ingesta i el pes El sistema nerviós central desenvolupa un paper important en l’avaluació i el control de l’homeòstasi energètica. L’hipotàlem és un òrgan complex organitzat en diferents nuclis formats per

17/12/2015 8:38:56

agrupacions de neurones especialitzades que són sensibles a canvis en l’estatus energètic. Aquestes neurones responen als canvis energètics alterant l’expressió de neuromoduladors i neurotransmissors específics que, a la vegada, modifiquen la ingesta d’aliments i la despesa energètica. El metabolisme hipotalàmic dels àcids grassos participa en aquest procés i actua com a intermediari dels mecanismes moleculars de l’acció central d’hormones com la leptina, la grelina i els nutrients en el control de la ingesta i el balanç energètic [27]. Alguns estudis suggereixen que el malonil-CoA actua en aquests processos com a missatger molecular de l’estat nutricional [28]. Així, la leptina, hormona de la sacietat, realitza la seva acció anorexigènica augmentant els nivells de malonil-CoA a l’hipotàlem. També hi ha evidències clares del procés invers, és a dir, una disminució hipotalàmica dels nivells de malonil-CoA senyalitza un dèficit energètic que causa un augment de la ingesta i del pes [29]. Un clar candidat de l’acció del malonil-CoA és la CPT1. Al cervell hi ha dues isoformes de CPT1: CPT1A (en el mitocondri) i CPT1C (en el RE). Les dues isoformes tenen un lloc d’unió a malonil-CoA. No obstant això, les seves notables diferències en la localització subcel·lular i en l’activitat suggereixen una funció neuronal diferent per a cada isoforma.

Revista Quimica 14.indd 20

S’ha proposat que, en situacions d’augment de malonil-CoA, aquest actuaria inhibint la CPT1A, la qual cosa limitaria l’oxidació dels acil-CoA de cadena llarga. L’acumulació d’acil-CoA o altres derivats lipídics permetria la seva interacció amb proteïnes que regularien l’expressió dels neuropèptids orexigènics (NPY i AgRP) i anorexigènics (POMC i CART). Donen suport a aquest mecanisme les observacions fetes amb la injecció intracerebroventricular (icv) d’una ribosonda que causa inhibició genètica de la CPT1A hipotalàmica i redueix la ingesta [30]. D’altra banda, s’ha observat que l’acció orexigènica de la grelina es dóna a través d’una activació de la cinasa activada per AMP (AMPK), que, a la vegada, inactiva ACC, la qual cosa impedeix la síntesi de malonil-CoA i, en conseqüència, augmenta l’activitat CPT1A [29]. Aquest augment d’activitat CPT1A produeix un augment de ROS que podria ser responsable, en part, de l’activació de la senyalització de la resposta orexigènica. Estudis recents realitzats pel nostre grup mostren que una sobreexpressió de CPT1AM en el nucli ventromedial (VMN) (nucli de sacietat) de l’hipotàlem produeix hiperfàgia (figura 3). Això va associat a canvis notables del perfil lipídic de la regió mediobasal (MBH), que comprèn els nuclis arquat (ARC)

Figura 3. Modulació de l’activitat CPT1A a hipotàlem. L’augment de l’activitat CPT1A produeix un augment de la ingesta. La inhibició de l’activitat CPT1A per acció del C75 redueix la ingesta.

17/12/2015 8:38:56

i VMN de l’hipotàlem, i a canvis en els nivells d’expressió dels transportadors de glutamat i GABA [31]. En canvi, al nucli ARC, aquesta mateixa sobreexpressió de CPT1A no altera la ingesta en resposta a la leptina [32]. Tot això apunta a un paper clau de CPT1A en el control de la ingesta. Malgrat totes aquestes evidències, encara no es coneixen exactament quins són els esdeveniments per sota de CPT1A en els diferents nuclis hipotalàmics que porten a la resposta orexigènica. D’altra banda, s’ha realitzat un esforç important per dissenyar nous fàrmacs contra l’obesitat dirigits a augmentar els nivells de malonil-CoA en l’àmbit hipotalàmic. L’enzim àcid gras sintasa (AGS) catalitza la síntesi de palmitat a partir d’acetil-CoA i malonil-CoA. S’ha descrit que la inhibició d’AGS a l’hipotàlem suprimeix la ingesta d’aliments a través de l’acumulació de malonil-CoA [33]. El C75 és un inhibidor sintètic de l’AGS i s’ha proposat com un agent antiobesitat. La seva administració disminueix la gana i el pes corporal en rosegadors [34]. El nostre grup ha demostrat que el coenzim-A adducte de C75 (C75-CoA) és un potent inhibidor de la CPT1 [35] i que una part de la resposta anorexigènica del C75 pot ser deguda a la potent inhibició d’aquest producte sobre CPT1A. Totes aquestes dades indiquen que la CPT1A podria ser considerada una bona diana per al control de la gana amb vista a possibles accions terapèutiques contra l’obesitat.

Conclusions La comunitat investigadora és conscient del fet que s’han de buscar nous tractaments per lluitar contra l’epidèmia actual de l’obesitat i de les malalties relacionades. Un canvi en la dieta i l’exercici físic regular són dues estratègies clàssiques i efectives per disminuir la sobrecàrrega de nutrients. Tot i així, el seu manteniment a llarg termini depèn de la voluntat del pacient. És per això que calen noves aproximacions que permetin reduir la càrrega de lípids i augmentar la despesa d’energia. D’altra banda, per modular la conducta alimentària, cal també desenvolupar nous medicaments que permetin reduir la ingesta. Els resultats del nostre grup i d’altres demostren que un augment sistèmic o una disminució en l’àmbit central de l’oxidació de lípids és una estratègia prometedora per lluitar contra l’obesitat i les malalties relacionades.

Revista Quimica 14.indd 21

Agraïments Voldríem agrair al Ministeri de Ciència i Innovació el finançament rebut pels projectes SAF2013-45887-R, de LH; SAF2014-52223-C2-1-R, de DS, i la beca doctoral de JFM. El CIBER Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición (CIBERobn) CB06/03/0001, de DS. Els ajuts a la recerca de la European Foundation for the Study of Diabetes, de LH; (EFSD)/Lilly i EFSD/Janssen-Rising Star, de LH, i L’Oréal-UNESCO «For Women in Science», de LH. L’ajut a la recerca de la Generalitat de Catalunya 2014SGR465, de DS. Els autors també agraeixen la beca doctoral «Ciencia sin fronteras» del Brasil de MW.

Referències [1] Ahima, R. S. «Digging deeper into obesity». J. Clin. Invest., núm. 121 (2011), p. 2076-2079. [2] O’Neil, P. M.; Smith, S. R.; Weissman, N. J.; Fidler, M. C.; Sán chez, M.; Zhang, J.; Raether, B.; Anderson, C. M.; Shanahan, W. R. «Randomized placebo-controlled clinical trial of lorcaserin for weight loss in type 2 diabetes mellitus: the BLOOM-DM study». Obes., núm. 20 (2012), p. 1426-1436. [3] Khan, A.; Raza, S.; Khan, Y.; Aksoy, T.; Khan, M.; Weinberger, Y.; Goldman, J. «Current updates in the medical management of obesity». Recent Pat. Endocr. Metab. Immune Drug Discov., núm. 6 (2012), p. 117-128. [4] Novo Nordisk. Liratigude 3.0 mg for weight management: NDA 206-321: Briefing document [en línia]. Silver Spring: US Food and Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee, 2014. <http://www.fda.gov/ downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/ drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ ucm413318.pdf>. [5] European Medicines Agency (EMA). «Saxenda recommended for approval in weight management in adults: medicine to be used in addition to reduced-calorie diet and physical activity». Londres, 2015. [6] Esser, V.; Brittonsq, C. H.; Weis, B. C.; Foster, D. W.; Mcgarry, J. D. «Cloning, sequencing, and expression of a cDNA encoding rat liver carnitine palmitoyltransferase I. Direct evidence that a single polypeptide is involved in inhibitor interaction and catalytic function». J. Biol. Chem., núm. 268 (1993), p. 58175822. [7] Yamazaki, N.; Shinohara, Y.; Shima, A.; Terada, H. «High expression of a novel carnitine palmitoyltransferase I like pro-

17/12/2015 8:38:57

tein in rat brown adipose tissue and heart: isolation and characterization of its cDNA clone». FEBS Lett., núm. 363 (1995), p. 41-45. [8] Price, N.; Leij, F. van der; Jackson, V.; Corstorphine, C.; Thom son, R.; Sorensen, A.; Zammit, V. «A novel brain-expressed protein related to carnitine palmitoyltransferase I». Genomics, núm. 80 (2002), p. 433-442. [9] Morillas, M.; Gómez-Puertas, P.; Bentebibel, A.; Sellés, E.; Ca sals, N.; Valencia, A.; Hegardt, F. G.; Asins, G.; Serra, D. «Identification of conserved amino acid residues in rat liver carnitine palmitoyltransferase I critical for malonyl-CoA inhibition. Mutation of methionine 593 abolishes malonyl-CoA inhibi tion». J. Biol. Chem., núm. 278 (2003), p. 9058-9063. [10] Barroso, E.; Rodríguez-Calvo, R.; Serrano-Marco, L.; Astudillo, A. M.; Balsinde, J.; Palomer, X.; Vázquez-Carrera, M. «The PPARβ/δ activator GW501516 prevents the down-regulation of AMPK caused by a high-fat diet in liver and amplifies the PGC-1αLipin 1-PPARα pathway leading to increased fatty acid oxida tion». Endocrinology, núm. 152 (2011), p. 1848-1859. [11] Zhou, G.; Myers, R.; Li, Y.; Chen, Y.; Shen, X.; Fenyk-Melody, J.; Wu, M.; Ventre, J.; Doebber, T.; Fujii, N.; Musi, N.; Hirshman, M. F.; Goodyear, L. J.; Moller, D. E. «Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action». J. Clin. Invest., núm. 108 (2001), p. 1167-1174. [12] Velasco, G.; Geelen, M. J.; Guzmán, M. «Control of hepatic fatty acid oxidation by 5’-AMP-activated protein kinase involves a malonyl-CoA-dependent and a malonyl-CoA-independent mechanism». Arch. Biochem. Biophys., núm. 337 (1997), p. 169-175. [13] Harwood, H. J.; Petras, S. F.; Shelly, L. D.; Zaccaro, L. M.; Perry, D. A.; Makowski, M. R.; Hargrove, D. M.; Martin, K. A.; Tra cey, W. R.; Chapman, J. G.; Magee, W. P.; Dalvie, D. K.; Soliman, V. F.; Martin, W. H.; Mularski, C. J.; Eisenbeis, S. A. «Isozyme-nonse lective N-substituted bipiperidylcarboxamide acetyl-CoA carboxylase inhibitors reduce tissue malonyl-CoA concentra tions, inhibit fatty acid synthesis, and increase fatty acid oxidation in cultured cells and in experimental animals». J. Biol. Chem., núm. 278 (2003), p. 37099-37111. [14] Savage, D. B.; Choi, C. S.; Samuel, V. T.; Liu, Z.-X.; Zhang, D.; Wang, A.; Zhang, X. M.; Cline, G. W.; Yu, X. X.; Geisler, J. G.; Bhanot, S.; Monia, B. P.; Shulman, G. I. «Reversal of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1 and 2». J. Clin. Invest., núm. 116 (2006), p. 817-824. [15] An, J.; Muoio, D. M.; Shiota, M.; Fujimoto, Y.; Cline, G. W.; Shulman, G. I.; Koves, T. R.; Stevens, R.; Millington, D.; Newgard, C. B.

Revista Quimica 14.indd 22

«Hepatic expression of malonyl-CoA decarboxylase reverses muscle, liver and whole-animal insulin resistance». Nat. Med., núm. 10 (2004), p. 268-274. [16] Stefanovic-Racic, M.; Perdomo, G.; Mantell, B. S.; Sipula, I. J.; Brown, N. F.; O’Doherty, R. M. «A moderate increase in carnitine palmitoyltransferase 1a activity is sufficient to substantially reduce hepatic triglyceride levels». Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., núm. 294 (2008), p. E969-E977. [17] Herrero, L.; Rubí, B.; Sebastián, D.; Serra, D.; Asins, G.; Maech ler, P.; Prentki, M.; Hegardt, F. G. «Alteration of the malonyl-CoA/carnitine palmitoyltransferase I interaction in the β-cell impairs glucose-induced insulin secretion». Diabetes, núm. 54 (2005), p. 462-471. [18] Sebastián, D.; Herrero, L.; Serra, D.; Asins, G.; Hegardt, F. G. «CPT I overexpression protects L6E9 muscle cells from fatty acid-induced insulin resistance». Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., núm. 292 (2007), p. E677-E686. [19] Akkaoui, M.; Cohen, I.; Esnous, C.; Lenoir, V.; Sournac, M.; Gi rard, J.; Prip-Buus, C. «Modulation of the hepatic malonyl-CoA-carnitine palmitoyltransferase 1A partnership creates a metabolic switch allowing oxidation of de novo fatty acids». Biochem. J., núm. 420 (2009), p. 429-438. [20] Orellana-Gavaldà, J. M.; Herrero, L.; Malandrino, M. I.; Pañeda, A.; Rodríguez-Peña, M. S.; Petry, H.; Asins, G.; Deventer, S. van; Hegardt, F. G.; Serra, D. «Molecular therapy for obesity and diabetes based on a long-term increase in hepatic fatty-acid oxidation». Hepatology, núm. 53 (2011), p. 821-832. [21] Monsénégo, J.; Mansouri, A.; Akkaoui, M.; Lenoir, V.; Esnous, C.; Fauveau, V.; Tavernier, V.; Girard, J.; Prip-Buus, C. «Enhancing liver mitochondrial fatty acid oxidation capacity in obese mice improves insulin sensitivity independently of hepatic steatosis». J. Hepatol., núm. 56 (2012), p. 632-639. [22] Davies, L. C.; Jenkins, S. J.; Allen, J. E.; Taylor, P. R. «Tissue-resident macrophages». Nat. Immunol., núm. 14 (2013), p. 986-995. [23] Herrero, L.; Shapiro, H.; Nayer, A.; Lee, J.; Shoelson, S. E. «Inflammation and adipose tissue macrophages in lipodystrophic mice». Proc. Natl. Acad. Sci. USA, núm. 107 (2010), p. 240-245. [24] Krishnan, J.; Danzer, C.; Simka, T.; Ukropec, J.; Walter, K. M.; Kumpf, S.; Mirtschink, P.; Ukropcova, B.; Gasperikova, D.; Pedrazzini, T.; Krek, W. «Dietary obesity-associated Hif1α activation in adipocytes restricts fatty acid oxidation and energy expenditure via suppression of the Sirt2-NAD+ system». Genes Dev., núm. 26 (2012), p. 259-270. [25] Gao, X.; Li, K.; Hui, X.; Kong, X.; Sweeney, G.; Wang, Y.; Xu, A.; Teng, M.; Liu, P.; Wu, D. «Carnitine palmitoyltransferase 1A pre-

17/12/2015 8:38:57

vents fatty acid-induced adipocyte dysfunction through suppression of c-Jun N-terminal kinase». Biochem. J., núm. 435 (2011), p. 723-732. [26] Malandrino, M. I.; Fucho, R.; Weber, M.; Calderón-Domín guez, M.; Mir, J. F.; Valcárcel, L.; Escoté, X.; Gómez-Serrano, M.; Peral, B.; Salvadó, L.; Fernández-Veledo, S.; Casals, N.; Váz quez-Carrera, M.; Villarroya, F.; Vendrell, J. J.; Serra, D.; Herrero, L. «Enhanced fatty acid oxidation in adipocytes and macro phages reduces lipid-induced triglyceride accumulation and inflammation». Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., núm. 308 (2015), p. E756-E769. [27] López, M.; Lelliott, C. J.; Vidal-Puig, A. «Hypothalamic fatty acid metabolism: a housekeeping pathway that regulates food intake». Bioessays, núm. 29 (2007), p. 248-261. [28] Hu, Z.; Cha, S. H.; Chohnan, S.; Lane, M. D. «Hypothalamic malonyl-CoA as a mediator of feeding behavior». Proc. Natl. Acad. Sci. USA, núm. 100 (2003), p. 12624-12629. [29] López, M.; Lage, R.; Saha, A. K.; Pérez-Tilve, D.; Vázquez, M. J.; Varela, L.; Sangiao-Alvarellos, S.; Tovar, S.; Raghay, K.; Rodrí guez-Cuenca, S.; Deoliveira, R. M.; Castañeda, T.; Datta, R.; Dong, J. Z.; Culler, M.; Sleeman, M. W.; Álvarez, C. V.; Gallego, R.; Lelliott, C. J.; Carling, D.; Tschöp, M. H.; Diéguez, C.; Vidal-Puig, A. «Hypothalamic fatty acid metabolism mediates the orexigenic action of ghrelin». Cell. Metab., núm. 7 (2008), p. 389-399. [30] Obici, S.; Feng, Z.; Arduini, A.; Conti, R.; Rossetti, L. «Inhibition of hypothalamic carnitine palmitoyltransferase-1 decreases food intake and glucose production». Nat. Med., núm. 9 (2003), p. 756-761.

[31] Mera, P.; Mir, J. F.; Fabriàs, G.; Casas, J.; Costa, A. S. H.; Malandrino, M. I.; Fernández-López, J. A.; Remesar, X.; Gao, S.; Chohnan, S.; Rodríguez-Peña, M. S.; Petry, H.; Asins, G.; Hegardt, F. G.; Herrero, L.; Serra, D. «Long-term increased carnitine palmitoyltransferase 1A expression in ventromedial hypothalamus causes hyperphagia and alters the hypothalamic lipidomic profile». PLoS One, núm. 9 (2014), p. e97195. [32] Gao, S.; Keung, W.; Serra, D.; Wang, W.; Carrasco, P.; Casals, N.; Hegardt, F. G.; Moran, T. H.; Lopaschuk, G. D. «Malonyl-CoA mediates leptin hypothalamic control of feed ing independent of inhibition of CPT-1a». Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., núm. 301 (2011), p. R209R217. [33] Gao, S.; Lane, M. D. «Effect of the anorectic fatty acid synthase inhibitor C75 on neuronal activity in the hypothalamus and brainstem». Proc. Natl. Acad. Sci. USA, núm. 100 (2003), p. 5628-5633. [34] Loftus, T. M.; Jaworsky, D. E.; Frehywot, G. L.; Townsend, C. A.; Ronnett, G. V.; Lane, M. D.; Kuhajda, F. P. «Reduced food intake and body weight in mice treated with fatty acid synthase inhibitors». Science, núm. 288 (2000), p. 2379-2381. [35] Mera, P.; Bentebibel, A.; López-Viñas, E.; Cordente, A. G.; Gurunathan, C.; Sebastián, D.; Vázquez, I.; Herrero, L.; Ariza, X.; Gó mez-Puertas, P.; Asins, G.; Serra, D.; García, J.; Hegardt, F. G. «C75 is converted to C75-CoA in the hypothalamus, where it inhibits carnitine palmitoyltransferase 1 and decreases food intake and body weight». Biochem. Pharmacol., núm. 77 (2009), p. 1084-1095.

Revista Quimica 14.indd 23

17/12/2015 8:38:57

L. Herrero

J. F. Mir

M. Weber

R. Fucho

M. Calderón

D. Serra

Laura Herrero és llicenciada en química i doctora en bioquímica per la Universitat de Barcelona (UB). Va realitzar el postdoctorat a la Universitat de Boston (Boston, MA, EUA) i al Joslin Diabetes Center (Harvard Medical School, Boston, MA, EUA). Actualment és professora lectora del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la UB i membre de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB) i del CIBERobn. Joan Francesc Mir és llicenciat en farmàcia i màster en biotecnologia molecular per la Universitat de Barcelona (UB). Des de l’any 2006, col·labora amb el grup Regulació del Metabolisme Lipídic, al Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Facultat de Farmàcia de la UB, i des de l’any 2011 hi realitza els estudis de doctorat. Minéia Weber Blattes és llicenciada en farmàcia pel Centro Universitário Franciscano (UNIFRA, Brasil). Va realitzar un màster en ciències a la Universitat Federal de São Paulo (UNIFESP, Brasil). Des de l’any 2012, realitza els estudis de doctorat al grup Regulació del Metabolisme Lipídic, al Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Facultat de Farmàcia de la Universitat de Barcelona (UB). Raquel Fucho és llicenciada en biologia i doctora en biomedicina per la Universitat de Barcelona (UB). Actualment, és investigadora postdoctoral al grup Regulació del Metabolisme Lipídic, al Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Facultat de Farmàcia de la UB. María Calderón-Domínguez és llicenciada en biologia per la Universitat de Màlaga (UMA). Va realitzar la tesi doctoral a la Universitat Commonwealth de Virgínia (Richmond, VA, EUA), i va obtenir el títol de doctora en biologia cel·lular i molecular a la UMA. Des de l’any 2013, és investigadora postdoctoral al grup Regulació del Metabolisme Lipídic, al Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Facultat de Farmàcia de la Universitat de Barcelona (UB), i membre del CIBERobn. Dolors Serra és professora agregada al Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Facultat de Farmàcia de la Universitat de Barcelona (UB), investigadora principal del grup Regulació del Metabolisme Lipídic i membre de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB) i del CIBERobn. 24

Revista Quimica 14.indd 24

17/12/2015 8:38:59

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 25-36 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 DOI: 10.2436/20.2003.01.62 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Nanocàpsules polimèriques per a l’alliberament controlat de fàrmacs Polymeric nanocapsules for controlled drug release Cristina Cuscó,1, 2 Josep Rocas,1 Jordi Garcia2, 3, 4 i Ernesto Nicolás2, 3 1 Ecopol Tech, SL. Departament de Nanobiotecnologia Polimèrica 2 Universitat de Barcelona. Facultat de Química. Departament de Química Orgànica 3 Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB) 4 CIBER Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición (CIBERobn)

Resum: El càncer és una de les malalties que causa més morts als països desenvolupats. En aquest article s’ofereix un resum dels diferents tractaments d’aquesta malaltia, els quals han anat evolucionant cap a teràpies cada vegada més dirigides. Les innovacions en quimioteràpia, i més específicament les relacionades amb els nanomaterials, tenen com a objectiu modificar les propietats dels fàrmacs per tal d’incrementar-ne l’índex terapèutic, reduir-ne els efectes secundaris i millorar la qualitat de vida del pacient. Dins d’aquest context es presenta el treball que s’està desenvolupant a l’empresa Ecopol Tech, SL, en col·laboració amb la Universitat de Barcelona, basat en la preparació de nanocàpsules polimèriques com a materials intel·ligents per a l’alliberament controlat de molècules citotòxiques. Paraules clau: Teràpies del càncer, teràpies dirigides, nanotecnologia, nanomaterials, nanocàpsules polimèriques, alliberament controlat de fàrmacs.

Abstract: Cancer is one of the diseases causing most deaths in developed countries. In this paper, we present an historical overview of different cancer therapies which have evolved towards more targeted ones. Innovations in chemotherapy, especially those involving nanomaterials, have the aim of modifying the properties of drugs in order to increase their therapeutic index, reduce side effects and improve patient quality of life. In this context, we present our research at Ecopol Tech, SL, in collaboration with the University of Barcelona, based on the synthesis of polymeric nanocapsules as smart materials for controlled drug release. Keywords: Cancer therapies, targeted therapies, nanotechnology, nanomaterials, polymeric nanocapsules, controlled drug release.

Introducció

ctualment, el càncer és la primera causa de mortalitat en els països desenvolupats i la segona en els països en vies de desenvolupament. Segons estudis recents duts a terme per l’Organització Mundial de la Salut (GLOBOCAN), s’estima que el 2012 es van diagnosticar més de catorze milions de casos nous de càncer i van tenir lloc més de vuit milions de defuncions provocades per aquesta malaltia. En els propers anys es preveu encara una major incidència de la malaltia, de manera que es podrien sobrepassar els vint milions de casos esperats per a l’any 2030 [1, 2] (figura 1).

Correspondència: Cristina Cuscó Marigó Ecopol Tech, SL. Departament de Nanobiotecnologia Polimèrica C. de la Indústria, 7. 43720 L’Arboç del Penedès Tel.: +34 977 167 539. Fax: +34 977 167 539 A/e: cristina@ecopoltech.com Universitat de Barcelona. Facultat de Química. Departament de Química Orgànica C. de Martí i Franquès, 1-11. 08028 Barcelona Tel.: +34 934 021 246. Fax: +34 933 397 878 A/e: crcuscom8@alumnes.ub.edu

Revista Quimica 14.indd 25

Avui dia se sap que el càncer pot ser causat per factors externs (com ara el tabac, la contaminació atmosfèrica, el sedentarisme o les dietes poc equilibrades) i per factors interns, que inclouen les mutacions genètiques heretades o l’estat immunològic personal [1-3]. Independentment de quin sigui l’origen del càncer, un fet important a destacar és que l’abast mundial d’aquesta malaltia es troba en un preocupant augment a conseqüència de la major incidència d’alguns dels factors esmentats, juntament amb un creixement generalitzat de l’esperança de vida [4].

Figura 1. Incidència del càncer durant el primer terç del segle xxi [2].

17/12/2015 8:38:59

Actualment, els càncers de pulmó, mama i còlon són els més diagnosticats, mentre que els de pulmó, fetge i estómac són els causants d’un major nombre de morts [2]. El fet que cada tipus de càncer presenti unes característiques determinades i respongui a uns tractaments diferents fa que calgui considerar-lo com un conjunt complex de patologies i no pas com una única malaltia [3].

els pertoquen i que representen una amenaça per a un bon funcionament de l’organisme. En concret, algunes cèl·lules poden utilitzar la informació genètica per iniciar programes de proliferació cel·lular descontrolats i formar poblacions de cèl· lules que ja no obeeixen les normes de construcció i regulació dels teixits sans [5].

Malgrat aquest escenari poc falaguer, la col·laboració de diferents disciplines, com la medicina, la farmàcia, la biologia, la química, la física i l’enginyeria, ha permès aprofundir en els fonaments cel·lulars, moleculars i genètics de la malaltia. Gràcies a aquest coneixement, s’ha pogut perfeccionar i ampliar el rang de tècniques de diagnosi i oferir tractaments cada vegada més selectius que milloren la qualitat de vida del pacient.

Aquest procés implica una competició avantatjosa de les cèl· lules canceroses enfront de les sanes pel subministrament de nutrients i oxigen del torrent sanguini. La conseqüència és que les cèl·lules canceroses acaben desplaçant les sanes i inicien un procés de formació de nous vasos sanguinis (angiogènesi) per tal de continuar dividint-se descontroladament [3, 5]. Aquesta expansió de teixits cancerosos pot acabar donant lloc a una migració a altres parts de l’organisme a través dels vasos limfàtics o del torrent sanguini, un fenomen anomenat metàstasi (figura 2) [5].

El càncer des d’un punt de vista biològic

Evolució de les teràpies del càncer

La majoria dels tipus de cèl·lules del cos humà contenen un recull complet de la informació genètica que els permet fer una gran diversitat de funcions i, a més, conservar la capacitat de créixer i dividir-se molt temps després que el desenvolupament de l’organisme s’hagi completat. Aquesta aptitud fa possible el manteniment dels teixits al llarg de la vida, així com la reparació de lesions i la renovació constant de les cèl· lules.

Una de les primeres opcions terapèutiques per al tractament d’un càncer localitzat és la cirurgia, que cada vegada esdevé més selectiva. En aquests moments s’estan desenvolupant noves tècniques quirúrgiques que exploren la possibilitat d’eliminar tumors sense la necessitat d’extreure’ls; en són exemples la criocirurgia, que utilitza esprai de nitrogen líquid o una sonda específica per congelar i matar cèl·lules anormals, o bé l’ús de làsers, que poden fer incisions als teixits o vaporitzar càncers en certs òrgans de forma molt específica.

Al mateix temps, aquesta versatilitat i autonomia comporta un greu perill, ja que certes cèl·lules poden assumir rols que no

Tanmateix, un millor coneixement de les bases del càncer, i més especialment dels fenòmens de metàstasi, ha posat de manifest les limitacions de la cirurgia i ha esperonat el desenvolupament d’alternatives menys invasives, que es resumeixen breument a continuació.

Teràpia hormonal La teràpia hormonal (anomenada també hormonoteràpia, tractament hormonal o teràpia endocrina) és un tractament que bloqueja la capacitat de l’organisme per produir hormones o interfereix en l’activitat hormonal per tal de retardar o aturar el creixement de tumors que hi són sensibles [6]. 26

Figura 2. Formació d’un tumor primari i posterior metàstasi.

Revista Quimica 14.indd 26

17/12/2015 8:39:00

Les teràpies hormonals van sorgir a partir dels estudis de Thomas Beatson, que va descobrir l’efecte estimulant d’una de les hormones femenines (estrogen) en el càncer de pit, abans inclús que aquesta hormona fos caracteritzada. Més endavant, Charles Huggins va demostrar la notable regressió d’un cas de càncer de pròstata després que els testicles fossin extirpats. Noves classes de fàrmacs, com ara certs inhibidors d’aromatasa i de l’hormona LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), han canviat la manera de tractar els càncers de pit i pròstata i han permès aprofundir en la comprensió del paper de les hormones en el creixement de tumors.

Radioteràpia La radioteràpia té com a objectiu destruir les cèl·lules canceroses sense afectar els teixits sans per mitjà de raigs X, radiació d’alta energia o ionitzant [7]. El 1896, Röntgen va descobrir els raigs X i immediatament es van començar a aplicar en la diagnosi i el tractament del càncer. Durant el segle xx es van produir avenços significatius en física d’altes energies i en tecnologia computacional, que van permetre aplicar la radiació de manera més precisa. Tècniques modernes com la radioteràpia conformacional, que permet localitzar de manera molt precisa el càncer en les tres di mensions; la radioteràpia d’intensitat modulada; la radiocirurgia estereotàctica, o la radioteràpia estereotàctica, utilitzades en tumors molt petits o en zones molt delicades, com ara el cervell, han permès tractaments més selectius i menys agressius [8].

Quimioteràpia La quimioteràpia és el tractament farmacològic amb molècules citotòxiques per destruir les cèl·lules canceroses afectant-ne la capacitat de créixer i dividir-se [9]. Es considera que l’ús del metotrexat, un derivat de l’aminopterina, en el tractament de la leucèmia infantil [10] va marcar l’inici de la quimioteràpia. Al llarg dels anys, els fàrmacs quimioterapèutics han curat o bé han provocat regressions en leucèmia limfoblàstica aguda, càncer de testicles, malaltia de Hodgkin, etc. Actualment, el

Revista Quimica 14.indd 27

repte és millorar l’activitat dels fàrmacs i reduir-ne els efectes secundaris, així com desenvolupar noves tècniques d’alliberament més selectives. També s’estan estudiant certs agents quimioprotectors per tal d’evitar la resistència als multifàrmacs i les anomenades teràpies adjuvants, que s’apliquen quan s’ha practicat cirurgia o radioteràpia.

Immunoteràpia i teràpies dirigides Durant les dues darreres dècades, el paradigma de les teràpies del càncer ha evolucionat des de l’ús d’agents relativament inespecífics cap a tractaments més selectius, basats en un mecanisme cel·lular concret. La quimioteràpia més clàssica del càncer es veu limitada per un índex terapèutic molt estret, acompanyat de toxicitats significatives i, freqüentment, resistència adquirida. Una millor comprensió de la patogènesi del càncer ha donat lloc més recentment a alternatives com ara la immunoteràpia i les teràpies dirigides [11]. L’objectiu de la immunoteràpia és estimular la resposta immunològica natural per tal de disminuir el creixement de les cèl·lules tumorals o bé ajudar les cèl·lules sanes a controlar el desenvolupament del càncer. Exemples destacats són els interferons, les interleuquines i les citoquines. Una vegada identificades les dianes tumorals (antígens), es busquen anticossos selectius per a aquestes dianes. A partir d’aquesta idea, s’han sintetitzat anticossos monoclonals que són específics per interaccionar amb certs components presents a les cèl·lules canceroses. Alguns exemples són el rituximab i el trastuzumab, utilitzats per tractar limfomes i càncer de mama, o el sipuleucel-T, aprovat per la FDA (Food and Drug Administration) dels EUA el 2010, per combatre un tipus de càncer de pròstata metastàtic. D’altra banda, les teràpies dirigides actuen sobre les vies moleculars relacionades amb la divisió, el creixement, el manteniment i la migració de cèl·lules canceroses, així com els senyals que porten a la mort natural (apoptosi). Aquestes teràpies abasten diferents àmbits. Així, els inhibidors dels factors de creixement permeten el control de les formes anormals o la sobreexpressió d’aquests factors; els inhibidors d’angiogènesi aturen la formació de nous vasos sanguinis que proveeixen el tumor d’oxigen i nutrients i els fàrmacs d’inducció d’apoptosi actuen específicament sobre els mecanismes que controlen la supervivència o la mort cel·lular. A continua-

17/12/2015 8:39:00

Figura 3. Diferents línies que comprenen les teràpies dirigides.

ció es presenta un esquema general amb l’abast de les teràpies dirigides (figura 3).

Nanotecnologia La nanotecnologia és un camp multidisciplinari emergent que abasta tant el disseny com la caracterització, producció i aplicació d’estructures, dispositius i sistemes a escala nanomètrica (figura 4). En les tres darreres dècades, la nanotecnologia s’ha focalitzat a comprendre la correlació entre les propietats òptiques, elèctriques i magnètiques dels nanomaterials amb relació a la mida, la forma i la química de les superfícies. Tots aquests estudis han donat lloc a una fonamentació sòlida en el camp de l’enginyeria de dispositius electrònics, computacionals i biomèdics [12-15].

Més específicament, la nanotecnologia aplicada al càncer busca caracteritzar la interacció de nanodispositius amb les estructures cel·lulars i moleculars que es relacionen amb la teràpia i el diagnòstic d’aquesta malaltia [14]. Els materials nanomètrics presenten certs avantatges potencials respecte dels fàrmacs tradicionals. En primer lloc, tenen la capacitat de dirigir-se més selectivament cap als teixits tumorals a través d’uns perfils farmacocinètics i farmacodinàmics millorats [16]. En segon lloc, són capaços de creuar les barreres biològiques més eficientment a conseqüència d’una mida i unes propietats fisicoquímiques peculiars [17]. Finalment, protegeixen la molècula activa de processos de degradació o inactivació durant el transport [18]. El conjunt d’aquestes tres característiques es pot traduir en un increment de l’índex terapèutic, una reducció dels efectes secundaris sistèmics i, per tant, una millora en la qualitat de vida del pacient. Durant els darrers vint anys s’ha desenvolupat una gran varietat de vehicles nanomètrics per a ús terapèutic, com ara liposomes, micel·les [14], quantum dots, nanoshells, partícules d’or, partícules paramagnètiques i nanotubs de carboni [13]. A la taula 1 es presenten algunes aplicacions d’aquests nanomaterials dins de l’àmbit del càncer. Taula 1. Llista d’alguns nanomaterials i les seves aplicacions [14] Tipus Liposomes Quantum dots

Aplicació Tècniques d’imatge Alliberament de fàrmacs Tècniques d’imatge Tècniques d’imatge

Nanoshells

Ablació fototèrmica Alliberament de fàrmacs Tècniques d’imatge

Partícules d’or

Ablació fototèrmica Sensibilitzador de radiació Alliberament de fàrmacs

Partícules paramagnètiques

Tècniques d’imatge Adreçament de fàrmacs per camp magnètic Tècniques d’imatge

Nanotubs de carboni

Ablació fototèrmica Alliberament de fàrmacs

Les nanocàpsules en el marc de les teràpies dirigides 28

Figura 4. Comparació de diferents entitats dins l’escala nanomètrica.

Revista Quimica 14.indd 28

Els fàrmacs que hem escollit, administrats intravenosament dins de les nanocàpsules, han de circular en sang intentant

17/12/2015 8:39:01

evitar el sistema del reticle endotelial (RES), creuar una o diverses barreres biològiques (mucoses, epiteli, endoteli...) abans de difondre’s a través de la membrana plasmàtica i, finalment, accedir a l’orgànul on han de fer la seva funció terapèutica [19]. La comprensió de les interaccions biològiques que s’estableixen al llarg d’aquest camí és indispensable per desenvolupar un sistema que tingui les propietats adequades per maximitzar-ne el potencial terapèutic [15]. És per aquest motiu que hi ha un ventall força ampli de factors que desenvolupen un paper important. Els més destacats són l’elecció del material polimèric transportador, que és el que està en contacte directe amb l’organisme i el sistema immunitari, i les propietats estructurals i fisicoquímiques de la nanocàpsula, que dicten les interaccions que s’estableixen amb els sistemes biològics i el seu temps de retenció a l’organisme [20]. Els polímers més utilitzats són aquells dels quals s’ha demostrat la biocompatibilitat, una circulació prolongada en sang i una certa capacitat de modificació química per optimitzar-ne les propietats. Alguns exemples són estructures de poli(lactida-co-glicolida), poli(etilenglicol), àcid polilàctic i poliuretà [21, 22]. D’altra banda, la mida de la nanocàpsula té una influència molt marcada en la distribució, el temps de circulació i la retenció en tumors a causa de l’efecte EPR (enhanced permea tion retention). Aquest efecte es basa en el fet que la zona tumoral resulta molt més permeable i heterogènia a conseqüència dels processos accelerats d’angiogènesi. Aquesta ràpida formació de vasos sanguinis genera espais buits, de fins a 700 nm en zones d’inflamació [23], a través dels quals les nanocàpsules es poden difondre [24]. Molts investigadors han aprofitat aquest fet per sintetitzar nanocàpsules que tinguin uns diàmetres adaptats a aquests requeriments. Aquest fenomen d’adreçament passiu (passive targeting) permet l’acumulació de les nanocàpsules en zones patològiques. No obstant això, un recent treball de Cabral i col·laboradors demostra que no tot l’interval de mides és adequat per aconseguir una resposta biològica favorable. L’estudi dut a terme per a un ventall de nanocàpsules de diferents diàmetres (30100 nm) i del mateix material confirma que només les més petites tenen la capacitat de penetrar i acumular-se en tumors de pàncrees de difícil permeabilització [25].

Revista Quimica 14.indd 29

Un altre paràmetre rellevant és la propietat superficial de la nanocàpsula. Les nanocàpsules tenen una relació superfície– volum molt alta en comparació de partícules més grans, factor que esdevé crític i que cal controlar [16]. És ben coneguda la importància de la càrrega superficial en el procés d’internalització cel·lular. Els resultats apunten que les càpsules neutres i les aniòniques tenen una menor entrada a les cèl·lules tumorals que les catiòniques. Això es deu al fet que les espècies catiòniques presenten una alta afinitat per les glicoproteïnes (carregades negativament) presents a la superfície de la majoria de les cèl·lules, tot i que poden arribar a ser tòxiques. D’altra banda, la càrrega negativa de l’interior dels vasos sanguinis deguda a l’abundància de components aniònics que s’hi troben [26] repel·leix les nanocàpsules carregades negativament, de manera que n’allarga la vida en sang [16]. En resum, no sembla existir una càrrega òptima superficial per a la nanocàpsula, sinó que depèn de les condicions biològiques en les quals es troba (en circulació o en teixit). Un altre requisit és que la nanocàpsula es mantingui dispersada en el medi biològic, principalment en el medi sanguini o limfàtic. Les proteïnes o cèl·lules del sistema immunològic poden agregar-se ràpidament al voltant de les nanocàpsules i fer que siguin transportades a diversos òrgans perquè siguin eliminades ràpidament. Per evitar-ho, la seva superfície es pot funcionalitzar amb una capa polimèrica hidròfila que redueixi les forces de Van der Waals entre partícules i repel·leixi les proteïnes del plasma. Això afavoreix la circulació en sang i retarda la captura per les cèl·lules fagocítiques [27, 28]. Els polímers no iònics hidròfils, com ara el poli(òxid d’etilè), el poli(etilenglicol) i el poli(alcohol vinílic), compleixen aquests requisits [26]. Una altra forma de millorar la selectivitat de les nanocàpsules envers les cèl·lules tumorals és enllaçant a la seva superfície un lligand específic. D’aquesta manera es pot aconseguir un punt d’ancoratge a un tipus de cèl·lules que expressin un determinat receptor i, en conseqüència, incrementar-ne l’acumulació. Malgrat que sembli una proposta molt atractiva, alguns estudis han demostrat que aquesta estratègia d’adreçament actiu (active targeting) provoca, efectivament, un increment de l’acumulació en el tumor, però, al mateix temps, una alta concentració al fetge [15, 18]. La relació entre l’anomenat active targeting i el passive targeting es resumeix a la figura 5.

17/12/2015 8:39:01

qual cosa feia que només una petita concentració pogués arribar a la diana desitjada. Tenint en compte els avantatges i els inconvenients de les generacions anteriors, ha sorgit un nou tipus de gènere que rep el nom de materials intel·ligents (smart materials).

Figura 5. Diferents estratègies d’interacció entre les nanopartícules i les cèl·lules tumorals.

Evolució dels nanomaterials La primera generació de nanomaterials es basava en el desenvolupament de nous materials biocompatibles i de baixa toxicitat, els quals es funcionalitzaven amb molècules senzilles. Tot i que aquests primers nanomaterials no eren gaire estables en el medi de cultiu cel·lular i eren eliminats de l’organisme molt ràpidament, van representar un primer pas molt important. La segona generació de nanomaterials va millorar la primera en dos aspectes significatius: se’n va allargar la circulació (utilitzant polímers com el PEG) per tal d’assegurar un alliberament del fàrmac de manera continuada i es va explotar l’active targeting amb diferents lligands amb l’objectiu d’incrementar l’acumulació de les nanocàpsules al tumor. Malgrat els avenços en el camp de la segona generació de nanomaterials, es va fer palès que existia una dependència excessiva en l’efecte EPR i que els avantatges de l’active targeting es contrarestaven amb el fet que les nanocàpsules tendien a inter accionar de forma poc selectiva amb diversos receptors, la

Revista Quimica 14.indd 30

Aquests materials presenten un comportament dinàmic que respon a estímuls biològics, físics o químics, en lloc de fonamentar-se en la retenció passiva o en els lligands endògens tumorals. El senyal desencadena un canvi en el nanomaterial que provoca l’alliberament del fàrmac. Hi ha diferents estímuls que poden induir una resposta d’aquest tipus, com, per exemple, el fet que els tumors presenten un pH lleugerament més àcid, una menor concentració d’oxigen (hipòxia), una activitat metabòlica més accelerada que els teixits sans o un entorn reductor (figura 6).

Disseny i preparació de nanocàpsules adequades per a l’administració de fàrmacs A Ecopol Tech, SL s’està treballant en la nanoencapsulació de diferents ingredients bioactius a partir de polímers reactius biocompatibles, degradables en presència de l-glutatió i amb propietats fisicoquímiques modulables. La finalitat de la nanoencapsulació no és cap altra que millorar la biodisponibilitat, la biodistribució i la farmacocinètica del fàrmac per tal de maximitzar l’índex terapèutic i reduir els efectes secundaris sistèmics. En el nostre projecte, estem preparant nanocàpsules polimèriques a les quals demanem que compleixin diferents requisits. En primer lloc, cal que tinguin una mida controlada amb l’objectiu d’assegurar que no quedin retingudes en els filtres biològics (fetge, pulmó, melsa, etc.) i que es puguin difondre passivament a través de la zona neovascularitzada del tumor

Figura 6. Esquema de l’evolució dels nanomaterials.

17/12/2015 8:39:02

Esquema 1. Derivats d’isocianat d’alquil.

(efecte EPR). També és important un ajust del diàmetre de les nanocàpsules per tal que no siguin tan fàcilment reconegudes pels elements del RES.

linking). Aquesta característica és el que diferencia els liposomes, amb una capa exterior constituïda per lípids, de les nanocàpsules, on la paret és més robusta i consistent.

En segon lloc, la paret de les nanocàpsules ha de contenir cadenes hidròfiles per tal que puguin envoltar la nanocàpsula i crear un entorn adequat per evitar la interacció amb proteïnes del plasma o elements del RES.

El punt clau per aconseguir sistemes que compleixin aquests requeriments és el disseny adequat del que s’anomena prepolímer reactiu. El mètode que hem desenvolupat és molt versàtil, empra condicions de reacció suaus i no són necessaris processos de purificació. La síntesi del prepolímer i de les nanocàpsules es basa en la química dels poliuretans i les poliurees, els quals són els productes de la reacció de poliaddició d’isocianats amb polialcohols i poliamines, respectivament (esquema 1).

En tercer lloc, el sistema ha de presentar un comportament dinàmic en el qual es modulin les característiques superficials de les nanocàpsules en funció de les condicions biològiques on es trobin. En aquest sentit, estem treballant per aconseguir la composició polimèrica òptima que afavoreixi una vida prolongada en sang i, a la vegada, una fàcil internalització dins les cèl·lules tumorals. Finalment, la paret de les nanocàpsules ha d’incloure un element làbil que les faci degradables sota unes determinades condicions biològiques. En el nostre cas, el mecanisme d’alliberament del fàrmac és mitjançant la ruptura dels ponts disulfur per l’acció del l-glutatió, un oligopèptid que és més abundant a l’interior de les cèl·lules tumorals que en les sanes. És important que la paret de la nanocàpsula sigui robusta, fet que es pot aconseguir si el prepolímer conté els grups funcionals adequats per poder formar una xarxa sòlida (cross-

Revista Quimica 14.indd 31

Aquests derivats d’isocianat (poliurees i poliuretans funcionalitzats) són presents a la paret de les nanocàpsules i permeten introduir elements que allarguen el temps de circulació, una selectivitat envers el tumor, una bona internalització cel·lular i un alliberament controlat in vivo. Atès que tots els paràmetres poden interaccionar entre si i que modificant-ne un es pot afectar negativament un altre, les nanocàpsules han de treballar adequadament i de forma intel·ligent per tal que aquestes funcionalitats actuïn en el moment precís i en el lloc desitjat. A més, cal que la síntesi d’aquests nanomaterials polifuncionals pugui ser fàcilment aplicable a l’àmbit industrial. Un tipus de material que compleix aquests requisits és el poliuretà, que ha estat utilitzat com a biomaterial en implants des de l’any 1967 [19].

17/12/2015 8:39:03

A la pràctica, el procés d’encapsulació comença amb la polimerització dels monòmers que formen el prepolímer i que tenen les funcionalitats comentades anteriorment. El pas següent del procés és la dispersió de la molècula lipòfila (el fàrmac) en el sistema polimèric prèviament sintetitzat. Gràcies a un ajust òptim dels grups hidròfils i hidròfobs del prepolímer, és possible dispersar fàcilment una gran varietat de substàncies insolubles sense la necessitat d’emulsionants externs ni agitacions vigoroses. És aquí on es posa de manifest la importància de la versatilitat sintètica d’aquest pre polímer. Aquest balanç d’hidrofòbia/hidrofília és també clau en el pas següent, en el qual la mescla polimèrica ha d’esdevenir una nanoemulsió aquosa i, per tant, es fa necessària la presència de grups hidròfils estabilitzadors. Posteriorment a la inversió de fase, s’addiciona el reactiu d’entrecreuament (crosslinker) per tal d’unir covalentment tots els punts reactius del prepolímer i completar la formació de la paret, amb la qual cosa es dóna lloc a un polímer acabat. El resultat d’aquest procés és una dispersió aquosa de nanocàpsules polimèriques carregades amb un principi actiu lipòfil (esquema 2). La versatilitat d’aquest mètode fa que pugui ser aplicable a diversos tipus d’ingredients bioactius, sempre que siguin lipòfils i no presentin grups molt reactius (nucleòfils) que puguin quedar modificats irreversiblement per l’acció dels iso-

Revista Quimica 14.indd 32

Esquema 2. Procés de la nanoencapsulació.

cianats. La molècula utilitzada inicialment en el nostre grup de treball ha estat un anticancerós d’origen marí anomenat plitidepsina [29-33]. Actualment, estem aplicant el sistema a diversos fàrmacs, com el paclitaxel (a), la curcumina (b), l’HL3 [34] (c) i l’HL4 [34] (d), compostos que es mostren a la figura 7. La nanoencapsulació d’aquests quatre ingredients bioactius ha estat reproduïble pel que fa a morfologia de les nanocàpsules, mida mitjana de partícula i degradació per l-glutatió in vitro. Dels quatre compostos esmentats, hem avançat més en la nanoencapsulació i la programació de proves biològiques amb el paclitaxel. Hem escollit aquest fàrmac perquè s’utilitza actualment en clínica humana, està acceptat per la FDA i se’n coneix el mecanisme d’acció.

Tècniques per a l’estudi i la caracterització de les nanocàpsules Per estudiar la morfologia de les nanocàpsules, s’ha utilitzat microscòpia TEM (transmission electron microscopy), mitjançant tinció negativa de les nanocàpsules amb acetat d’uranil.

Figura 7. Ingredients bioactius emprats en la nanoencapsulació.

17/12/2015 8:39:04

Figura 8. Micrografies TEM de nanocàpsules. A l’esquerra es mostra una visió panoràmica de la mostra; a la dreta, un zoom de la zona.

Les micrografies TEM mostren una morfologia homogènia i esfèrica (figura 8). D’altra banda, l’estudi de la distribució de la mida de partícula per mitjà de la tècnica DLS (dynamic light scattering) demostra que el diàmetre mitjà de les nanocàpsules està al voltant dels 20 nm, i que no existeixen poblacions significatives per sobre dels 50 nm (figura 9). Finalment, s’ha volgut comprovar mitjançant microscòpia TEM que les nanocàpsules són degradables quan s’hi aplica una concentració de 10 mM de l-glutatió a 37 ºC durant diferents intervals de temps. La reacció d’aquest compost amb els ponts disulfur presents en les nanocàpsules fa que, una vegada aquests s’han trencat, les propietats de la paret canviïn de manera que els polímers que la formen es desestabilitzen i formen els agregats observats a les imatges. A la figura 10 es mostra una imatge de les nanocàpsules abans (a) i després d’afegir l-glutatió al cap de 4 (b), 12 (c) i 24 (d) hores.

Figura 10. Efecte de l-glutatió (10 mM) a 37 ºC sobre nanocàpsules.

En aquests moments, estem treballant en l’optimització de la síntesi del prepolímer per tal d’aconseguir que les nanocàpsules resultants responguin a canvis d’acidesa del medi. Més específicament, estem sintetitzant diferents variants del prepolímer amb l’objectiu que les nanocàpsules tinguin una circulació prolongada en sang i que, en condi cions lleugerament àcides (entorn tumoral), canviïn les seves propietats superficials per afavorir la internalització cel·lular.

Conclusions L’ús de nanocàpsules polimèriques sintetitzades mitjançant el nostre mètode s’ha mostrat versàtil i fàcilment aplicable industrialment. Sembla, per tant, una bona eina per aconseguir sistemes nanomètrics «a mida» i que responguin a diferents requeriments. En la preparació, les nanocàpsules presenten una morfologia controlada uniforme i esfèrica, segons estudis duts a terme per TEM i DLS. A més, s’ha comprovat que el polímer utilitzat per a la construcció de les nanocàpsules és degradat per l’acció in vitro de l-glutatió.

Figura 9. Distribució de la mida de partícula de les nanocàpsules.

Revista Quimica 14.indd 33

Finalment, el mètode és potencialment aplicable a altres tipus d’ingredients bioactius lipòfils i se n’ha demostrat la reproductibilitat pel que fa a mida, morfologia i capacitat de degra dació in vitro quan s’utilitza com a principi actiu la curcumina, l’HL3 i l’HL4.

17/12/2015 8:39:05

Agraïments Els autors agraeixen a l’AGAUR (Generalitat de Catalunya) l’ajuda per al doctorat industrial de Cristina Cuscó Marigó. També a Pau Rocas el fet d’haver iniciat aquesta línia de recerca. Finalment, cal agrair al professor Patrick Gámez (ICREA) i a Rosa F. Brissos la cessió generosa dels lligands HL3 i HL4.

Referències i altres fonts

[1] Jemal, A.; Bray, F.; Center, M. M.; Ferlay, J.; Ward, E.; Forman, D. «Global cancer statistics». CA-Cancer J. Clin., núm. 61 (2011), p. 69-90. [2] Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Dikshit, R.; Eser, S.; Mathers, C.; Rebelo, M.; Maxwell Parkin, D.; Forman, D.; Bray, F. «Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012». Int. J. Cancer, núm. 136 (2014), p. E359-E386. [3] American Cancer Society: http://www.cancer.org/cancer basics [Consulta: 3 març 2015]. [4] Bray, F.; Jemal, A.; Grey, N.; Ferlay, J.; Forman, D. «Global cancer transitions according to the Human Development Index (2008-2030)». Lancet Oncol., núm. 13 (2012), p. 790-801. [5] Weinberg, R. A. The biology of cancer. 2a ed. Nova York: Garland Science; Taylor & Francis, 2014, p. 31-32. [6] National Cancer Institute: http://www.cancer.gov [Consulta: 8 març 2015]. [7] Cancer.net: http://www.cancer.net [Consulta: 9 març 2015]. [8] American Cancer Society: http://www.cancer.org/treat ment [Consulta: 9 març 2015]. [9] American Cancer Society. Cancer facts & figures 2015. Atlanta: American Cancer Society, 2015. [10] DeVita Jr., V. T.; Chu, E. «A history of cancer chemotherapy». Cancer Res., núm. 68 (2008), p. 8643-8653. [11] Vanneman, M.; Dranoff, G. «Combining immunotherapy and targeted therapies in cancer treatment». Nat. Rev. Cancer, núm. 12 (2012), p. 237-251. [12] McNeil, S. E. «Unique benefits of nanotechnology to drug delivery and diagnostics». Methods Mol. Biol., núm. 697 (2011), p. 3-8. [13] Boisseau, P.; Loubaton, B. «Nanomedicine, nanotechnology in medicine». C. R. Phys., núm. 12 (2011), p. 620-636. [14] Cuenca, A. G.; Jiang, H.; Hochwald, S. N.; Delano, M.; Cance, W. G.; Grobmyer, S. R. «Emerging implication of nanotechnolo-

Revista Quimica 14.indd 34

gy on cancer diagnostics and therapeutics». Cancer, núm. 107 (2006), p. 459-466. [15] Albanese, A.; Tang, P. S.; Chan, W. C. W. «The effect of nanoparticle size, shape, and surface chemistry on biological systems». Annu. Rev. Biomed. Eng., núm. 14 (2012), p. 1-16. [16] Davis, M. E.; Chen, Z. G.; Shin, D. M. «Nanoparticle therapeutics: an emerging treatment modality for cancer». Nat. Rev. Drug Discov., núm. 7 (2008), p. 771-781. [17] Ferrari, M. «Cancer nanotechnology: opportunities and challenges». Nat. Rev. Cancer, núm. 5 (2005), p. 161-171. [18] Brigger, I.; Dubernet, C.; Couvreur, P. «Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis». Adv. Drug Deliv. Rev., núm. 64 (2012), p. 24-36. [19] Akinc, A.; Battaglia, G. «Exploiting endocytosis for nanomedicines». Cold Spring Harbor Perspect. Biol., núm. 5 (2013), p. 1-24. [20] Goethals, E. C.; Elbaz, A.; Lopata, A. L.; Bhargava, S. K.; Ban sal, V. «Decoupling the effects of the size, wall thickness, and porosity of curcumin-loaded chitosan nanocapsules on their anticancer efficacy: size is the winner». Langmuir, núm. 29 (2013), p. 658-666. [21] Giamona, G.; Fiorica, C.; Stefano, M. di; Palumbo, F. S.; Pitar resi, G. «Biocompatible polymers and processing techniques in drug delivery and tissue engineering». J. Pharm. Drug Dev., núm. 1 (2013), p. 1-3. [22] Moghimi, S. M.; Hunter, A. C. «Capture of stealth nanoparticles by the body’s defences». Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Syst., núm. 18 (2001), p. 527-550. [23] Moghimi, S. M; Hunter, A. C.; Murray, C. «Long-circulating and target-specific nanoparticles: theory to practice». Pharmacol. Rev., núm. 53 (2001), p. 283-318. [24] Ding, M.; Song, N.; He, X.; Li, J.; Shou, L.; Tan, H.; Fu, Q.; Gu, Q. «Toward the next-generation nanomedicines: design of multifunctional multiblock polyurethanes for effective cancer treatment». ACS Nano, núm. 7 (2013), p. 1918-1928. [25] Cabral, H.; Matsumoto, Y.; Mizuno, K.; Chen, W.; Murakami, M.; Kimura, M.; Terada, Y.; Kano, M. R.; Miyazono, K.; Uesaka, M.; Nishiyama, N.; Kataoka, K. «Accumulation of sub-100 nm polymeric micelles in poorly permeable tumours depends on size». Nat. Nanotech., núm. 6 (2011), p. 815-823. [26] Wang, M.; Miller, A. D.; Thanou, M. «Effect of surface charge and ligand organization on the specific cell-uptake of uPAR-targeted nanoparticles». J. Drug Target., núm. 21 (2013), p. 684-692. [27] Moghimi, S. M.; Szebeni, J. «Stealth liposomes and long circulating nanoparticles: critical issues in pharmacokinetics,

17/12/2015 8:39:05

opsonisation and protein-binding properties». Prog. Lipid Res., núm. 42 (2003), p. 463-478. [28] Brannon-Peppas, L.; Blanchette, J. O. «Nanoparticle and targeted systems for cancer therapy». Adv. Drug Deliv. Rev., núm. 64 (2012), p. 206-212. [29] Rocas, J.; Rocas-Alonso, P. «Method for the production of a microencapsulate, and corresponding reactive amphiphilic compound, microencapsulate and composition». WO2014114838A2, 2014. [30] Rocas, J.; Rocas-Alonso, P.; Albericio, F. «Highly tunable amphiphilic nanocapsules for cancer treatment». Pòster 1.036, presentat a Frontiers in polymer science, 21-23 de maig de 2013, Sitges, Espanya. [31] Rocas, J.; Solé, B.; Rocas-Alonso, P. «Biocompatible and biodegradable polyurea-polurethane nano-microcapsules formed via interfacial polymerization with high antioxidative properties». Pòster 2.34, presentat a Frontiers in polymer science, 21-23 de maig de 2013, Sitges, Espanya.

[32] Rocas-Alonso, P.; Fernández, Y.; Schwartz Jr., S.; Abrasolo, I.; Albericio, F.; Rocas, J. «Self-stratified polyurethane-polyurea crosslinked nanocapsules for specific drug delivery». Pòster presentat al 10th International Symposium on Polymer Therapeutics: From laboratory to clinical practice, 19-21 de maig de 2014, València, Espanya. [33] Rocas-Alonso, P.; Hoyos-Nogués, M.; Rocas, J.; Albericio, F.; Manero, J. M.; Gil, J.; Mas-Moruno, C. «Installing multifunctionality on titanium with RGD-decorated polymeric nanocap sules: towards new osteointegrative therapies». Pòster 117, presentat a la 26th Annual Conference of the European Society for Biomaterials, 31 d’agost-3 de setembre de 2014, Liverpool, Regne Unit. [34] Brissos, R. F.; Torrents, E.; Dos Santos Mello, F. M.; Pires, W. C.; Silveira-Lacerda, E. P.; Caballero, A. B.; Caubet, A.; Massera, C.; Roubeau, O.; Teat, S. J.; Gámez, P. «Highly cytotoxic DNA-inter acting copper(II) coordination compounds». Metallomics, núm. 6 (2014), p. 1863-1868.

Revista Quimica 14.indd 35

17/12/2015 8:39:06

C. Cuscó

J. Rocas

J. Garcia

E. Nicolás

Cristina Cuscó és llicenciada en química per la Universitat de Barcelona (UB), on també va cursar un màster en biotecnologia molecular. Actualment, està fent el doctorat industrial a l’empresa Ecopol Tech, SL, juntament amb la UB, en l’àmbit de les nanocàpsules polimèriques per a l’alliberament selectiu i controlat de diferents molècules per al tractament del càncer. Josep Rocas és creador i director de l’empresa Ecopol Tech, SL i responsable tecnològic i cotutor del projecte de recerca del doctorat industrial de Cristina Cuscó. És doctor en química orgànica per l’Institut Químic de Sarrià, amb experiència en R+D en diversos sectors industrials químics i farmacèutics, especialment en polímers nanoestructurats en base aquosa. Jordi Garcia és catedràtic de química orgànica del Departament de Química Orgànica de la Universitat de Barcelona (UB), coordinador del grup SMBioCom i membre de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB) i del CIBERobn. Ernesto Nicolás és professor titular de química orgànica del Departament de Química Orgànica de la Universitat de Barcelona (UB), membre del grup SMBioCom i de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB).

Revista Quimica 14.indd 36

17/12/2015 8:39:09

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 37-42 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 DOI: 10.2436/20.2003.01.63 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Nodrint una nova generació d’«emprendoctors» Nurturing a new generation of entrepreneurial doctors Francesc Xavier Rius-Ruiz Citysens Designs, SL

Resum: La innovació és el gran repte que afrontem actualment si volem que el coneixement, que es genera majoritàriament a les universitats i als centres de recerca, repercuteixi en una millor qualitat de vida. El repte no és senzill per a la comunitat científica, ja que els processos d’innovació moltes vegades contrasten amb els processos convencionals de recerca i desenvolupament d’una tecnologia. Afortunadament, avui dia disposem de moltes eines que ens ajuden a superar la distància entre el laboratori i el mercat. Eines de creativitat, de generació de propostes de valor diferencials i de definició de noves propostes de negoci, que poden ser de gran utilitat per tal que les noves generacions de doctors liderin emprenedories que nodreixin un nou ecosistema on tots els actors (universitats, empreses, ciutadans) se’n beneficiïn. Paraules clau: Innovació, emprenedoria, creativitat, disseny.

Abstract: Innovation is the greatest challenge we face today if we want knowledge which is mainly generated in the universities and research centres to lead our society to a higher quality of life. The challenge is not easy for the scientific community, as innovation processes often contrast with the conventional processes of technology development. Fortunately, today we have many tools which can help us to overcome the gap between the laboratory and the market. Creativity tools, new value proposition generation tools and new business models generation tools may be useful so that the new generations of doctors can lead enterprises that nurture a new ecosystem where all stakeholders (universities, businesses, citizens) benefit from it. Keywords: Innovation, entrepreneurship, creativity, design.

Introducció

i ha el consens gairebé generalitzat que la innovació és el gran repte social que hem d’afrontar, ja que en pot dependre el futur i el benestar de la nostra societat. Fa més de dues dècades que els líders polítics de Catalunya van entendre que per créixer era imprescindible fomentar el coneixement a través de la investigació. Amb els anys, la capacitat de Catalunya de generar coneixement ha millorat, i avui dia els centres d’investigació i les universitats catalanes pro dueixen coneixement científic al nivell dels millors centres del món.

ció a Catalunya és un tema encara per resoldre i que frena el creixement del país.

El problema, actualment, és abordar un repte nou, que és que aquest coneixement augmenti la qualitat de vida de la població tot respectant el medi ambient. Aquest pas de transferir el coneixement a la societat és la capacitat d’innovació, que es veu reflectida en nous productes o serveis capaços de competir en un món globalitzat. L’augment de la capacitat d’innova-

Com a científics i tecnòlegs, la solució es troba en el fet d’aprendre noves eines que ens permetin crear noves idees i col·laborar per tal de traduir-les en nous productes o serveis. En concret, els joves doctors s’enfronten a un repte que no és menor. A la pressió de generar nous i rellevants resultats científics durant la tesi doctoral, hi hem de sumar la feblesa del mercat laboral, que es tradueix en una manca d’oportunitats laborals al nostre país. Afortunadament, avui dia hi ha moltes eines d’innovació i emprenedoria que es poden aprendre i poden ajudar molts joves doctors a fer que la seva investigació repercuteixi en la societat. Són mètodes que faciliten la generació de noves idees o la transferència de coneixement a la societat. Per tant, la incorporació de coneixements d’innovació i emprenedoria pot ser beneficiosa per als investigadors més joves. El fet d’incorporar conceptes d’innovació pot facilitar la generació d’emprenedories reeixides que nodreixin un nou ecosistema on tots els actors (universitats, empreses, ciutadans) se’n beneficiïn.

Correspondència: Francesc Xavier Rius-Ruiz Citysens Designs, SL C. de Pere Martell, 39. 43005 Tarragona Tel.: +34 606 197 713 A/e: xavirius@citysens.com

En aquest breu article, parlo de la innovació des de la perspectiva del coneixement generat a les universitats o als centres de recerca, i faig una especial èmfasi en l’ús dels avenços científics i tècnics generats durant la tesi doctoral. Seguida-

Revista Quimica 14.indd 37

17/12/2015 8:39:09

ment, esmento diverses eines d’innovació i emprenedoria que poden ajudar les noves generacions de doctors a liderar noves iniciatives emprenedores. Finalment, presento l’empresa Citysens com un exemple de com les idees es poden portar del laboratori al mercat.

Innovació: del laboratori al mercat La innovació és una activitat molt diferent de la investigació científica, atès que té unes eines, unes dinàmiques i uns mètodes de treball propis. Una de les moltes formes de definir la innovació és la següent: innovar és pensar i actuar de forma diferent i efectiva per tal de crear quelcom útil o desitjable per a algú tenint en compte les seves circumstàncies. Quan creem i implementem quelcom que és útil o desitjable per a algú, creem valor, que és l’objectiu últim de la innovació. Per tal que un coneixement generat en una tesi doctoral arribi a tenir un ús en la societat, s’ha de seguir un procés. Aquest procés pot estar guiat pel desenvolupament d’una tecnologia o per les necessitats d’un segment de la població. Ambdós processos segueixen lògiques diferents. En el model convencional de desenvolupament tecnològic, l’aplicació de nou coneixement deriva directament en la creació de nous productes o serveis. Un cop el producte o servei està definit, s’introdueix en el mercat tot esperant trobar clients als quals solucioni les necessitats. Aquest procés va ser de gran utilitat fins als anys seixanta, quan la demanda superava l’oferta. El problema va arribar quan l’oferta va superar per primer cop la demanda: empreses amb grans centres de recerca es van trobar que els nous productes desenvolupats seguint el model tradicional no tenien els resultats comercials esperats. Avui, només els productes que satisfan les necessitats dels clients o consumidors tenen èxit.

Per contrast al model tradicional, els processos d’innovació guiats per la generació de valor comencen per entendre quines són les necessitats dels possibles clients. Un cop enteses les necessitats, aquestes es tradueixen en oportunitats i, finalment, en nous productes. En aquest segon cas, és bàsic fer estudis per conèixer millor els clients i les tendències del mercat, i tenir la capacitat de treballar amb múltiples idees i accedir a diverses tecnologies. Els processos d’innovació guiats per la generació de valor són més lents, però l’índex

Revista Quimica 14.indd 38

Figura 1. Esquema dels diversos processos d’innovació. La fletxa superior vermella indica el procés d’innovació convencional de desenvolupament d’una tecnologia. La fletxa inferior blava indica el procés d’innovació guiat per la generació de valor. La fletxa del mig verda indica el procés mixt, en el qual es tenen presents la tecnologia i la seva contextualització en el mercat a l’inici del procés d’innovació.

d’èxit dels productes o serveis generats augmenta, ja que els clients troben en les noves propostes una resposta a les seves necessitats (figura 1). En el cas d’un coneixement o una tecnologia generats durant una tesi doctoral, semblaria natural que l’investigador desenvolupés el coneixement per convertir-lo en un producte o servei. Tot i ser el camí més directe i ràpid, aquest no sempre resulta el camí més efectiu, perquè, un cop desenvolupat el producte, pot ser que no tingui prou acceptació al mercat i calgui refer el camí. Una opció molt recomanable és dedicar un temps a l’inici del procés d’innovació per visualitzar com el futur producte o servei respondrà les necessitats dels clients. Caldrà, doncs, utilitzar noves eines que ens permetin ser creatius, col·laborar amb experts i sortir del despatx per anar a trobar possibles clients, empreses ja establertes en el sector, possibles canals de venda, etc. Com més aviat incorporem coneixements sobre les necessitats dels possibles clients, més possibilitats d’èxit tindrà el nostre nou producte o servei.

Eines d’innovació i emprenedoria al nostre abast Avui tenim al nostre abast diverses eines d’innovació i emprenedoria que ens permeten tenir en compte les necessitats dels futurs clients per traduir nous coneixements científics en nous productes i serveis d’èxit. Tot seguit expliquem breument algunes de les eines disponibles.

17/12/2015 8:39:10

Eines de creativitat Gràcies a les eines de creativitat, avui sabem que es pot aprendre a ser més creatiu. Per exemple, l’eina SIT® (Systematic Inventive Thinking) és una alternativa a la clàssica pluja d’idees (sovint massa dispersa o repetitiva). SIT® proposa un seguit de passos que condueixen a la generació de noves idees. El cor de l’eina són els cinc patrons de creativitat: sostracció, unificació de tasques, multiplicació, divisió i dependència d’atributs. Segons SIT®, la major part de les innovacions d’èxit segueixen un d’aquests cinc patrons [1].

Pensament de dissenyador Per ser innovadors, cal incorporar eines de disseny, eines que els dissenyadors fan servir en el seu dia a dia i que els científics també podem utilitzar per visualitzar com volem que el nostre coneixement es tradueixi en nous productes o serveis. Segons els dissenyadors, el primer pas és sempre observar al nostre voltant per entendre quines són les necessitats a les quals podem donar resposta. El prototipatge és també una eina molt utilitzada pels dissenyadors per fer d’una idea intangible quelcom tangible per poder compartir amb altres persones i junts explorar noves idees [2].

Definició de la proposta de valor Un concepte central en la innovació és la creació de valor. Hi ha mètodes que ens ensenyen a definir noves propostes de valor tot conjugant les indicacions que anem rebent de les quatre «veus»: noves idees, nova tecnologia, opinió dels usuaris i tendències del mercat [3]. Per això cal que siguem capaços de recollir múltiples conceptes a l’inici del procés d’innovació, per després anar-los combinant i anar convergint en la millor de les opcions possibles.

volupar nous negocis basats en nous productes o serveis [4]. La part central del Canvas és la proposta de valor, a partir de la qual s’articulen els altres aspectes a tenir en compte: usuaris, canals de comercialització, relació amb el client, recursos clau, activitats clau, socis, ingressos i despeses (figura 2). El Canvas és una eina molt visual que permet sintetitzar idees i poder-les compartir amb altres persones amb facilitat.

Desenvolupament del client Si seguim una metodologia per desenvolupar nous productes o serveis, per què no hauríem de seguir una metodologia per identificar els possibles clients d’allò que desenvolupem? Aquesta idea va ser proposada per Steve Blank en entendre que hi ha moltes noves empreses que fracassen perquè no coneixen prou bé els seus clients. Steve Blank ens proposa no quedar-nos al despatx o al laboratori i sortir per contrastar les nostres hipòtesis amb fets reals, utilitzar l’eina del prototipatge per comprovar amb els nostres possibles clients quines són les característiques mínimes que fan de la nostra innovació quelcom únic, i seguir un procés d’iteracions continuades basant-nos en els coneixements que anem adquirint [5]. Totes aquestes són eines que s’han desenvolupat arreu del món i que avui són accessibles gràcies a la rapidesa amb la qual es difonen els coneixements a Internet. Aprofitem-les, doncs, per transformar el coneixement que generem en productes o serveis útils per a la societat i, així, crear valor al nostre territori.

Canvas del model de negoci Un model de negoci descriu de forma racional com una organització crea, distribueix i captura valor. El Canvas del model de negoci és una nova eina creada per Alexander Osterwalder en la qual proposa una plantilla on es poden sintetitzar molts dels aspectes que haurem de tenir presents a l’hora de desen-

Revista Quimica 14.indd 39

Figura 2. Esquema del Canvas del model de negoci, una eina per esquematitzar visualment els diferents aspectes a tenir en compte a l’hora d’idear un nou model de negoci.

17/12/2015 8:39:10

El cas de Citysens El cas del projecte Citysens és una experiència viva del que representa aplicar les noves eines d’innovació i emprenedoria a un coneixement generat durant una tesi doctoral. Durant el darrer tram de la tesi doctoral [6], vam idear un sistema analític controlat per ordinador per a la determinació de nutrients en un hort vertical hidropònic que havíem instal·lat al despatx (figura 3). El nostre objectiu era aplicar la tecnologia dels elèctrodes selectius d’ions basats en nanotubs de carboni a l’anàlisi automatitzada dels nutrients d’un sistema hidropònic domèstic. L’experiència va ser molt positiva: el sistema analític va funcionar correctament [7], l’hort de tomaqueres va créixer ràpidament i vam poder collir prou tomàquets per fer un berenar amb els companys del grup. Aquesta bona experiència inicial ens va animar a explorar les oportunitats que crèiem que hi havia en l’aplicació de sensors per al control de cultius hidropònics urbans. Sota el guiatge del professor Francisco J. Andrade i de l’Innovation Hub de la Universitat Rovira i Virgili [3], vam realitzar reunions en grup, enquestes i entrevistes per saber més sobre les necessitats dels qui vivim a les ciutats en relació amb el gaudi de les plantes. Fruit d’aquesta primera etapa, vam detectar que la falta de temps, espai i coneixements són les tres grans causes per les quals a molts de nosaltres se’ns moren les plantes a casa o a la feina.

Figura 3. Fotografies i esquema dels elements que componien el sistema analític controlat per ordinador per a la determinació de nutrients d’un hort vertical hidropònic.

Revista Quimica 14.indd 40

Figura 4. Fotografia de la versió mínimament viable del jardí modular Citysens.

Amb la col·laboració de Pär Blanking, dissenyador industrial, vam prototipar els primers jardins modulars i vam començar a definir la nostra proposta de valor diferencial: una solució còmoda i atractiva per gaudir de plantes en poc espai, sigui a casa o a la feina. Els primers prototips van donar lloc a un primer producte mínimament viable, una primera versió d’un nou producte que tenia només les principals característiques: vertical, modular, amb reg reciclable i autònom durant més de trenta dies. Vam fabricar i vendre setanta unitats del producte mínimament viable, les quals encara funcionen a cases, botigues, hotels i restaurants (figura 4). Les primeres vendes i la bona resposta dels primers clients van ser clau per seguir endavant amb el projecte. Alhora, ens vam adonar que la tecnologia dels sensors no era una part essencial de la solució: el nostre client volia trobar una solució per tal que no se li morissin les plantes, amb un disseny atractiu i a un preu raonable.

17/12/2015 8:39:11

cessos guiats pel desenvolupament d’una tecnologia. Tot i així, és un camí que hem de recórrer com a societat si volem augmentar la nostra qualitat de vida basant-nos en el coneixement que avui ja generem a les universitats o als centres de recerca i crear junts un nou ecosistema de la innovació a Catalunya.

Agraïments

Figura 5. Fotografia del jardí modular Citysens.

Els passos següents a Citysens han estat el disseny del producte final i el desenvolupament dels clients. La segona part és la més important per a un nou producte. Cal encaixar les diverses peces del model de negoci i construir una proposta que sigui atractiva per al client final. El setembre de 2015 ha sortit al mercat el nou jardí modular Citysens [8], una solució per tenir plantes a qualsevol espai de casa o de la feina sense que se’ns morin (figura 5). Serà el fruit del treball d’un equip de cinc persones durant gairebé tres anys utilitzant eines d’innovació i emprenedoria disponibles avui per a tots nosaltres.

Una aposta de futur Molts joves doctors es troben en finalitzar la tesi doctoral que han adquirit un gran nombre de capacitats i han desenvolupat coneixements científics capdavanters, però que també tenen moltes dificultats per inserir-se en el món laboral. Davant d’aquesta situació, cal tenir present que avui dia tots tenim al nostre abast una sèrie d’eines d’innovació i emprenedoria que ens permeten transformar el coneixement generat en productes o serveis útils per a la societat. Són eines que ens ajuden en el procés a seguir per iniciar noves empreses o per crear un valor diferencial en empreses ja existents. No és un camí fàcil, ja que els processos d’innovació guiats per la generació de valor moltes vegades contrasten amb els pro-

M’agradaria donar les gràcies a Francisco J. Andrade, Pär Blanking i F. Xavier Rius Ferrús pel seu suport i per compartir amb mi tots els seus coneixements sobre innovació i emprenedoria. Gràcies també a l’Innovation Hub de la Universitat Rovira i Virgili pel suport en la creació del projecte Citysens.

Referències i altres fonts [1] Goldenberg, J.; Horowitz, R.; Levav, A.; Mazursky, D. «Finding your innovation sweet spot». Harvard Business Review [en línia], vol. 81, núm. 3 (març 2003). <https://hbr.org/2003/03/ finding-your-innovation-sweet-spot/ar/1> [Consulta: 20 abril 2015]. [2] Stanford University D. School Bootcamp Bootleg: http:// dschool.stanford.edu/wp-content/uploads/2013/10/METHOD CARDS-v3-slim.pdf [Consulta: 20 abril 2015]. [3] Innovation Hub: http://innovationports.es/ [Consulta: 20 abril 2015]. [4] Osterwalder, A.; Peigneur, Y. Business model generation. Hoboken: John Wiley & Sons, 2010. [5] Blank, S.; Dorf, B. The startup owner’s manual. San Francisco: K&S Ranch Press, 2012. [6] Rius-Ruiz, F. X. A value driven approach to potentiometric sensors based on carbon nanotubes. Tesi doctoral. Tarragona: Universitat Rovira i Virgili, 2012. [7] Rius-Ruiz, F. X.; Andrade, F. J.; Riu, J.; Rius, F. X. «Computeroperated analytical platform for the determination of nutrients in hydroponic systems». Food Chem., núm. 147 (2014), p. 92-97. [8] Citysens: http://citysens.com/ca/home [Consulta: 20 abril 2015].

Revista Quimica 14.indd 41

17/12/2015 8:39:12

F. X. Rius-Ruiz

Francesc Xavier Rius-Ruiz és doctor en química per la Universitat Rovira i Virgili (URV). Actualment lidera l’empresa Citysens Designs, SL, que comercialitza un innovador jardí modular que permet el gaudi de les plantes en ambients domèstics. A més, col·labora amb l’Innovation Hub de la URV.

Revista Quimica 14.indd 42

17/12/2015 8:39:12

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 43-47 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 DOI: 10.2436/20.2003.01.64 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Ciencia e innovación: algunos desafíos futuros Science and innovation: some future challenges Francisco Javier Andrade Universitat Rovira i Virgili. Facultat de Química. Departament de Química Analítica i Química Orgànica

Resumen: Europa tiene hoy como desafío prioritario innovar, y, dentro de ese desafío, la ciencia juega un rol fundamental. Sin embargo, para poder afrontar este reto efectivamente, es preciso incorporar nuevas herramientas y formas de trabajo. Este artículo intenta traer a discusión de manera sucinta un problema complejo que está cobrando relevancia creciente y que tendrá un alto impacto en el desarrollo científico futuro. Palabras clave: Innovación, brecha de innovación.

Abstract: Today, innovation is a top priority in Europe and science plays a key role in this challenge. However, to effectively face this challenge, it is necessary to incorporate new tools and ways of working. This article is an attempt to briefly discuss a complex problem that is gaining an increasing relevance and that will have a high impact in the future development of science. Keywords: Innovation, innovation gap.

De hambre y de sed, narra una historia griega, muere un rey, entre fuentes y jardines... J. L. Borges, Poema de los dones

La brecha de innovación, el desafío estratégico

menudo, las palabras ciencia e innovación aparecen asociadas, como si existiera algún tipo de conexión intrínseca entre ellas. Sucede que el término innovación se ha popularizado tanto en estos tiempos, que se ha convertido en una de esas palabras que terminan siendo utilizadas sin una clara noción de su sentido original. De una manera concisa, podría decirse que la innovación es una actividad cuyo resultado es la adopción de nuevos productos o servicios que atienden a necesidades sociales, nuevas o existentes. La innovación es, de alguna manera, tan antigua como la humanidad misma, dado que, desde el origen de la historia, el hombre ha estado creando cosas que permitieran mejorar su calidad de vida. Durante los últimos siglos, sin embargo, quedó en evidencia el poder de la investigación científica para potenciar la innovación cualitativa y cuantitativamente. Por esta razón, durante el siglo xx, las empresas generalizaron la incorporación de departamentos de I+D, mientras que a nivel so-

Correspondencia: Francisco Javier Andrade Universitat Rovira i Virgili. Facultat de Química. Departament de Química Analítica i Química Orgànica C. de Marcel·lí Domingo, s/n. 43007 Tarragona Tel.: +34 667 267 756 C. e.: franciscojavier.andrade@urv.cat

Revista Quimica 14.indd 43

cial se promocionaron programas para promover la investigación científica a través de universidades, institutos de investigación y centros tecnológicos. El paradigma que parece haber acompañado estos movimientos es que el progreso científico da lugar al progreso económico. Las pruebas parecen estar a la vista: las grandes potencias económicas son también grandes potencias científicas. En definitiva, durante el siglo xx se consolidó la noción de que existe una conexión inherente entre ciencia e innovación, y que un mayor desa rrollo científico significa más y mejor innovación. Algo parece haberse roto en este casamiento entre ciencia e innovación. La Unión Europea (UE), por ejemplo, comparte el liderazgo científico a nivel mundial con países como Estados Unidos o Japón. Sin embargo, cuando se trata de transformar ese conocimiento en productos o servicios de utilidad, es decir, transformar el conocimiento en innovación, la UE cae muy por debajo de sus pares científicos. Este fenómeno, que ha sido estudiado y descrito ampliamente, se denomina brecha de innovación (o innovation gap). Esta distancia entre la capacidad de generación de conocimiento y su aplicación para dar respuesta a necesidades sociales mediante la creación de nuevos productos o servicios produce un serio problema social. Por un lado, porque la inversión que la sociedad realiza en ciencia y tecnología debería poder retornar (al menos, en parte) en forma de bienes o servicios que creen nuevos mercados. Por otra parte, porque la innovación es una fuente importante de competitividad para las empresas. En un mundo globalizado, la pérdida de competitividad es letal. La innovación como motor de la economía y la ciencia como motor de la innovación crean un círculo virtuoso de progreso. Pero, si este círculo se rompe, la economía se estanca, y la falta de recursos termina repercutiendo en el progreso científico.

17/12/2015 8:39:13

Claramente, no se trata de poner en discusión el valor intrínseco del conocimiento científico, sino de entender que para que este pueda producirse de una manera fructífera se necesitan sistemas socioeconómicos sostenibles. El problema es de tal envergadura, que superar la brecha de innovación ha sido identificado como uno de los retos estratégicos más importantes que debe enfrentar la UE durante el nuevo milenio. El programa «Horizonte 2020» (sin duda, el programa de inversión en ciencia y tecnología más ambicioso de la UE durante esta década) tiene como idea central mejorar la innovación. El problema nos afecta a muchos niveles diferentes. Como científicos, como educadores e incluso como ciudadanos, el reto de superar la brecha de innovación es un desafío que requerirá cambios importantes, la incorporación de nuevas herramientas y la creación de nuevas y mejores interfaces. Convendría, por tanto, revisar algunos conceptos para poder entender la verdadera naturaleza del problema a enfrentar de modo que podamos proveer soluciones efectivas.

Del laboratorio al mercado: inventar no es innovar En innovación, a menudo, se utiliza el ejemplo de Kodak, un gigante de la fotografía cuyo negocio (después de un siglo de crecimiento y liderazgo del mercado) colapsó de una forma vertiginosa. La empresa tenía algunos de los mejores laboratorios de I+D del mundo en su área. Tenía sólidos programas de investigación científica y de colaboración con centros académicos de excelencia. Y, sin embargo, su centenario imperio no resistió el lanzamiento de la cámara digital. La empresa no logró crear una nueva propuesta de mercado atractiva y, en pocos años, vio su negocio desmoronarse y desaparecer. La industria química, proveedora de los pigmentos de la fotografía tradicional, sufrió también el fuerte impacto.

Este ejemplo pone de manifiesto algunos aspectos muy relevantes. El primero y más evidente es que tener acceso a la tecnología y al conocimiento científico no garantiza la innovación. Ni siquiera tener acceso a la tecnología más revolucionaria da garantías. Kodak poseía una de las primeras patentes en tecnología de la fotografía digital, y hasta tenía prototipos de estos instrumentos en sus laboratorios. Sin embargo, esos prototipos raramente abandonaron el laboratorio (salvo algunas excepciones). En concreto, Kodak fue uno de

Revista Quimica 14.indd 44

los inventores de la cámara digital, pero no llegó a ser innovador en ese campo. La invención es la creación de algo nuevo. La innovación supone que esa invención será adoptada y utilizada por alguien. Un invento puede ser ingenioso, pero, para que se transforme en innovación, debe haber una serie de transformaciones que logren que, además, sea deseable (útil o necesario), accesible y que finalmente se adopte. La invención puede ocurrir en cualquier lado (desde una oficina hasta un garaje), aunque los laboratorios son lugares muy fructíferos para que ocurra, ya que se trata de espacios de prueba y error, guiados por el método científico y con herramientas que aceleran la mejora y el aprendizaje. Pero el laboratorio sigue siendo un espacio de invención, no de innovación. La confusión de estos dos términos es, lamentablemente, muy común y lleva a consecuencias negativas. Asumir que el hecho de tener una alta capacidad de invención necesariamente derivará en una alta capacidad de innovación es un error frecuente. El conocimiento científico provee de la materia prima que puede potenciar la calidad, cantidad y velocidad de la invención. Pero, para que esta invención se transforme realmente en innovación, se necesitan elementos adicionales, la mayoría de los cuales están fuera de los laboratorios. Y se necesita, además, gente que piense de maneras muy diferentes. Un buen científico no necesariamente es un buen innovador. El ejemplo de Kodak se repite en muchas otras compañías. Sony perdió el mercado de la música porque no supo aprovechar la revolución digital, aun cuando tenía acceso a las mejores tecnologías del mundo. Y están también los casos icónicos de Xerox, que inventó muchas de las tecnologías que hoy día se usan en los ordenadores (como el ratón o la interfaz gráfica), aunque fueron llevadas al mercado por otros actores. Casi como un «mal de época», la brecha de innovación no es algo que afecte solo a la UE, sino que se trata de un problema generalizado que afecta a las compañías y a las sociedades en general, y que se está volviendo cada vez más complejo. En definitiva, la idea de que la inversión en ciencia reditúa directamente en innovación ha sido motivada quizá por la ilusión de poder controlar un proceso de creación de valor. La evidencia, sin embargo, muestra que no existe una correlación directa, y es esta falta de correlación lo que produce en la UE la brecha de innovación. Invertir en ciencia y tecnología es fundamental, ya que, como materia prima de la invención, puede dar lugar a la innovación. Pero, aunque sea una condición necesaria, no es suficiente. La brecha de innovación es una brecha en procesos, en educación, en metodologías y en herra-

17/12/2015 8:39:13

mientas. Tener un alto grado de desarrollo científico coexistiendo con una brecha de innovación muy grande supone, como en el poema de Borges, morir de hambre y sed mientras se está rodeado de fuentes y jardines. Superar esta brecha requerirá desarrollar e incorporar nuevas formas de pensar y de actuar. Una empresa que, como Kodak, sucumbe ante la irrupción de una nueva tecnología produce un impacto social profundo y extenso. Aprender a cerrar la brecha de innovación es la única forma que puede ayudar a evitarlo.

Herramientas para innovar: creatividad, visualización del espacio de valor y pensamiento de diseño Las causas de la brecha de innovación son múltiples, y un análisis de ellas abarcaría disciplinas diferentes. Para los fines prácticos de este artículo, vale remarcar que la innovación ha crecido en importancia y tiene hoy dinámicas de trabajo y herramientas propias. Para hacer innovación, es preciso escuchar cuatro voces simultáneamente. La primera, la voz de la tecnología, que es la que indica el espacio de lo factible: qué es posible hacer (o sería posible hacer en un futuro). La segunda, la voz de los usuarios, que es la que guía en relación con las necesidades, aspiraciones y deseos de quienes adopten el nuevo concepto. La tercera, la voz de los mercados, que es la que determina espacios de competición y de regulación (qué se hace ya, a qué normas y estándares hay que ajustarse, qué tendencias sociales, económicas, ambientales, etc., emergentes y decrecientes existen). Finalmente, la cuarta voz es la de las nuevas ideas: ¿qué cosas nuevas y creativas (nuevos mercados, nuevas necesidades, nuevos productos, etc.) pueden generarse? La tarea no es sencilla, ya que, una vez colectada toda esta información, es necesario integrarla de tal forma que represente una propuesta única, atractiva y eficaz. En definitiva, hacer innovación requiere de grupos multidisciplinarios con conocimientos específicos en áreas muy diversas, así como la capacidad de integrar estos conocimientos, ideas y propuestas bajo una forma única y llamativa. Claramente, existen pocas compañías en el mundo y muy pocas universidades que puedan proveer un ambiente adecuado, las herramientas y los métodos de trabajo que faciliten esta tarea tan compleja. El resultado es que tanto las grandes compañías como las universidades acumulan publicaciones y patentes

Revista Quimica 14.indd 45

que difícilmente llegan alguna vez al mercado, logrando solo mantener o agrandar la brecha de innovación. Para poder hacer innovación, se necesitan nuevas interfaces. Las «oficinas de transferencia» de las universidades encuentran cada vez más difícil hacer su tarea de transferir la tecnología a las empresas, en parte, porque el problema de las empresas no es solo la tecnología, sino simplemente que muchas veces no saben qué hacer con ella. A menos que se trate de un problema muy específico que una empresa ha encomendado resolver, la incorporación de tecnología sin una visión clara de la oportunidad estratégica que representa y lo que debe hacer para implementarla, una empresa difícilmente adquiera nueva tecnología. Lo mismo sucede con los centros tecnológicos. Presentados alguna vez como la forma de cerrar la brecha entre el laboratorio y el mercado, los centros tecnológicos han proliferado, pero el problema de la innovación sigue. Porque, como se mencionó más arriba, la innovación requiere escuchar y combinar cuatro «voces». Por tanto, reforzar solo la voz de la tecnología no logrará solucionar el problema. Montar más y mejores laboratorios sin facilitar las rutas al mercado solo agrandará la brecha de innovación. Para poder hacer innovación, se necesitan nuevas competencias. La rigurosidad científica (esencial para producir tecnología robusta) se debe poder combinar con el pensamiento creativo basado en la resolución de problemas, la proyección y visualización de futuros probables y la contextualización de ideas. Para los que estamos en la educación universitaria, dotar a los estudiantes de estas competencias es un desafío que se vuelve cada vez más acuciante. Necesitamos jóvenes con sólidas bases científicas y que tengan, además, la capacidad de generar ideas nuevas y relevantes. Las nuevas herramientas de ideación, tales como el pensamiento sistemático inventivo (SIT®), el pensamiento lateral, etc., deberían complementar el uso casi indiscriminado del brainstorming (tormenta de ideas), una metodología un tanto anticuada y muy limitada. Entrenar a los nuevos científicos en técnicas creativas será esencial para poder dar respuestas no obvias a problemas complejos y para poder visualizar nuevos espacios de oportunidad de las tecnologías que se crean en los laboratorios. Es fundamental, además, entrenar a los estudiantes en técnicas de colaboración efectiva. La idea del científico aislado realizando su tarea en soledad ha quedado ya como un recuerdo del pasado. Incorporarse a grupos de trabajo multidisciplinarios y altamente dinámicos será fundamental para innovar. En esencia, el desafío de la innovación requie-

17/12/2015 8:39:13

re que adaptemos currículos y metodologías para que los estudiantes adquieran herramientas de creatividad y colaboración, pilares esenciales de una cultura de innovación. Es preciso también adaptar los espacios. El laboratorio como espacio de invención es efectivo, pero insuficiente para innovar. Grandes centros académicos, como Stanford, Harvard o el MIT, están creando innovation labs, creative spaces o hubs de innovación, espacios especialmente diseñados para generar ideas y traerlas a la vida en forma de prototipos de realidad creciente. En este sentido, el pensamiento de diseño ha ganado terreno como elemento estructurador del proceso de innovación. La incorporación temprana de diseñadores industriales a estos centros es fundamental, ya que se trata de gente entrenada para contextualizar ideas e integrar conceptos. En la Universitat Rovira i Virgili hemos comenzado hace tres años con un Innovation Hub, una experiencia piloto para el entrenamiento y la aplicación de herramientas de innovación. Este espacio se ha convertido en un verdadero centro de confluencia de especialistas de todo tipo, hombres de negocios, emprendedores e ideas. Finalmente, será importante trabajar la forma en la que las ideas cobrarán vida, en especial, la oportunidad de catalizar, desde las universidades, la generación de verdaderos ecosistemas de innovación. Esto dependerá en gran medida de las condiciones de inversión, aunque existen numerosas oportunidades de que se provean mediante políticas de fomento. La creación de start-ups debería ser no solo un camino natural, sino también altamente promovido por las universidades. Pero, para que ello suceda exitosamente, es fundamental dotar a los estudiantes de las herramientas y las competencias

adecuadas. Debemos ser capaces de nutrir una nueva raza de emprendedores tecnológicos con capacidad para pensar y actuar de una manera innovadora. Los innovation hubs deben ser los «gimnasios» de entrenamiento, práctica y aplicación de este pensamiento innovador. En definitiva, superar la brecha de innovación es un imperativo social que debemos enfrentar a nivel regional, nacional y europeo. Desde las universidades y los centros de investigación, no podemos reclinarnos a esperar que se generen soluciones, sino que tenemos que ser nosotros mismos activos constructores de los nuevos puentes que unan la investigación científica con su aplicación social. El siglo xxi trae una trama intrincada de desafíos de escala planetaria y alta complejidad, junto con un mar de oportunidades en términos de nuevas tecnologías. Para encontrar soluciones efectivas, no bastará con intensificar los esfuerzos en la misma dirección (la de la investigación científica, para la que ya hemos demostrado ser exitosos). Será importante abandonar las zonas de confort y movernos a explorar la creación de nuevas interfaces que permitan utilizar el conocimiento y las tecnologías generadas para enfrentar nuevos retos y aprovechar nuevas oportunidades. Es preciso dotar a nuestros jóvenes científicos de herramientas que les permitan proyectarse hacia el futuro con nuevas formas de pensar y actuar; crear nuevos espacios e interfaces que faciliten la transformación creativa del conocimiento enfocado en la búsqueda de oportunidades, y, fundamentalmente, adoptar para la universidad misma y para las empresas una cultura de innovación (un ambiente dinámico que promueva la generación de nuevas ideas y su puesta en marcha) basada en la creatividad, la colaboración y el foco externo. El precio de no innovar es la obsolescencia.

Revista Quimica 14.indd 46

17/12/2015 8:39:13

F. J. Andrade

Francisco Javier Andrade es licenciado y doctor en Química por la Universidad de Buenos Aires y máster en Medio Ambiente por el Imperial College (Universidad de Londres). Realizó su tarea postdoctoral y se convirtió en faculty member de la Facultad de Química de la Universidad de Indiana (Bloomington, IN, EUA). Trabajó como líder de innovación disruptiva y director global de innovación abierta en Unilever Corp. (Unilever, Reino Unido). Actualmente es investigador Ramón y Cajal en la Universitat Rovira i Virgili y lidera el Innovation Hub de la misma institución.

Revista Quimica 14.indd 47

17/12/2015 8:39:14

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 48-54 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 DOI: 10.2436/20.2003.01.65 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Universitat i empresa química: un diàleg necessari entre dos mons complementaris University and the chemical industry: a necessary dialogue between two complementary worlds Blanca López,1, 2 Roser Tolrà,1, 2 Xavier Ariza,1, 3, 4 Martí Bartra,2 Ramon Berenguer,2 Jaume Farràs,1, 3 Jordi Garcia,1, 3, 4 Joan G. Solsona2 i Xavier Velasco2 1 Universitat de Barcelona. Facultat de Química. Departament de Química Orgànica 2 Esteve Química, SA 3 Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB) 4 CIBER Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición (CIBERobn)

Resum: Un diàleg fluid entre les universitats i altres centres de recerca de Catalunya amb el teixit empresarial és, avui dia, una exigència social ineludible. La transferència de coneixement des dels centres de recerca públics a les nostres empreses ha de servir per millorar la seva competitivitat internacional. Entre les diferents formes de col·laboració, han pres força recentment els doctorats industrials. En aquest article es recullen les característiques bàsiques d’aquests doctorats, així com les experiències del nostre grup de treball i, en concret, el desenvolupament d’una nova síntesi industrial de l’entecavir, un potent fàrmac contra l’hepatitis B. Paraules clau: Doctorat industrial, empresa química, entecavir, hepatitis B.

Abstract: A fluid dialogue between university (and other research centres) and the Catalan chemical companies emerges as an inescapable social demand. Knowledge transfer from public research centres should improve the international competitiveness of our chemical industry. Among the various forms of collaboration, the industrial doctorates have recently gained relevance. This article covers the basic features of these doctorates, as well as the experience of our research group in this field and specially the development of a new industrial synthesis of entecavir, a potent drug against hepatitis B. Keywords: Industrial doctorate, chemical industry, entecavir, hepatitis B.

Introducció

vui dia tothom està d’acord en el fet que la cooperació entre la universitat i el seu entorn empresarial és essencial per al desenvolupament harmònic i sostenible de l’economia. No obstant això, en el nostre país, la universitat i les empreses han viscut molt temps d’esquena i fent-se retrets. D’una banda, el món empresarial, tradicionalment, s’ha queixat del fet que la universitat viu tancada en una mena de torre d’ivori, aïllada del món real, sense tenir en compte les Correspondència: Blanca López Universitat de Barcelona. Facultat de Química. Departament de Química Orgànica C. de Martí i Franquès, 1-11. 08028 Barcelona Tel.: +34 657 373 989 A/e: blunch0@hotmail.com

Roser Tolrà Universitat de Barcelona. Facultat de Química. Departament de Química Orgànica C. de Martí i Franquès, 1-11. 08028 Barcelona Tel.: +34 630 174 201 A/e: rtolra@gmail.com

Revista Quimica 14.indd 48

seves necessitats en la formació dels nous llicenciats (avui, graduats o «màsters») o en la seva activitat diària, mentre que el món acadèmic opinava que les empreses no invertien de forma decidida en innovació i eren reticents a aprofitar plenament els coneixements generats en els laboratoris acadèmics. Afortunadament, aquest panorama ha anat canviant i, tot i la crisi econòmica, que no ajuda gens, van apareixent noves plataformes de col·laboració entre empresa i universitat. Entre els acadèmics es va imposant la idea que la possibilitat que els centres de recerca en química siguin un ferm aliat de la indústria local donant-li suport i millorant la seva competitivitat és ben real. També saben que les empreses químiques haurien de ser el destí laboral natural de bona part dels estudiants que passen per les seves classes, i cal tenir-ho en compte. En justa correspondència, moltes empreses són conscients que la seva viabilitat va lligada a la innovació i s’adonen del potencial de coneixement i creativitat de la recerca acadèmica que tenen al seu abast, la qual cosa fa atractiva la inversió decidida en la seva transferència. Un dels punts de trobada d’aquests interessos comuns que cal potenciar són els doctorats industrials.

17/12/2015 8:39:14

Un joc en el qual tots guanyen (win-win game)

Els doctorats industrials a Catalunya

La col·laboració entre la universitat i les empreses químiques presenta les característiques d’una relació en la qual totes les parts (empresa, estudiant i investigador acadèmic) poden sortir guanyant, si juguen bé les seves cartes (el que se sol dir amb l’expressió anglosaxona win-win game). Aquesta relació es pot establir a diferents nivells: el més bàsic és el d’un professor universitari que ajuda a resoldre problemes puntuals (o, de vegades, d’altres que ja s’han fet crònics) en els processos productius, en la interpretació de resultats inesperats o en el desenvolupament de nous productes, amb la qual cosa s’estableix una relació de consultoria o d’investigació per encàrrec. En aquest marc, l’empresa aprofita els coneixements tècnics i científics de l’acadèmic, permanentment posats al dia en la seva tasca investigadora, que dóna una visió externa i «fresca», però qualificada, del problema plantejat. En general, a l’investigador li resulta interessant i engrescadora aquesta interacció amb el món productiu, i pot aconseguir, d’altra banda, recursos econòmics addicionals per finançar altres projectes menys aplicats. Amb tot, una col·laboració de més profunditat apareix en el marc de projectes compartits a mitjà termini. En general, per arribar a aquesta fase, calen unes col· laboracions prèvies més limitades (el que els joves dirien «passar les primeres pantalles») que generin l’ambient de confiança fonamental per a l’èxit de futurs projectes. En aquest tipus de projecte de més recorregut, l’investigador acadèmic aporta més plenament el seu coneixement, experiència i creativitat per donar un valor competitiu a l’empresa, en forma de propietat intel·lectual o know-how productiu. Cal recordar que aquesta transferència constitueix una de les missions de la universitat, com a institució que ha de desenvolupar un paper impulsor del desenvolupament econòmic i social en l’entorn on està ubicada. Segons la nostra experiència, l’activitat en aquest camp resulta també molt gratificant per als estudiants, la tercera part implicada en el joc, que viuen amb il·lusió el seu primer contacte amb els condicionants i les exigències pròpies de les empreses. Quan s’aconsegueix desenvolupar un procés sintètic industrial complex amb moltes etapes i el producte s’arriba a produir finalment a una escala de kilograms en una planta pilot, la satisfacció és molt gran, comparable a l’èxit d’una síntesi acadèmica publicada en una revista científica de prestigi.

Els doctorats industrials poden ser un punt de trobada òptim entre empresa i universitat. La Generalitat de Catalunya ofereix i dóna suport econòmic des de l’any 2012 al Pla de Doctorats Industrials, que té com a objectius contribuir a la competitivitat i la internacionalització del teixit industrial català, captar talent i formar doctors i doctores per a les empreses dins de projectes d’R+D+I [1]. Es tracta d’uns estudis de doctorat, per tant, dintre d’un dels programes oficials de doctorat d’una universitat catalana, en els quals l’alumne desenvolupa un projecte d’investigació estratègic d’una empresa i que estan dirigits per un doctor d’un grup de recerca consolidat de la Generalitat de Catalunya, sigui d’una universitat o d’un dels altres centres de recerca de Catalunya (CERCA). Cal que l’empresa s’impliqui també activament en la coordinació (o codirecció) del projecte. De fet, s’espera que la tasca experimental del projecte es desenvolupi a cavall entre el centre acadèmic i els laboratoris de l’empresa, segons les diferents fases del seu desenvolupament. Per tant, en el conveni empresa-universitat que s’estableixi per regular la relació, han de quedar clares les tasques que es realitzaran en cada centre, així com la propietat intel·lectual de les possibles fites aconseguides, el règim d’informes o seguiment i qualsevol altre aspecte que sembli rellevant.

Revista Quimica 14.indd 49

En últim terme, el treball ha de donar lloc a una tesi doctoral al cap d’uns tres anys i, per tant, caldrà ser curosos amb el rigor formal i de continguts, així com amb el grau d’innovació que caracteritza aquest títol acadèmic. El tret diferencial, però, és que, durant aquest temps, l’estudiant es mourà en una interfase universitat-empresa que no sols el formarà en les habilitats i competències pròpies d’un doctor en química, sinó que també el farà conèixer de primera mà el «terreny de joc» (interessos, condicionants, potencialitats) de l’empresa per a la qual treballa. Això, sens dubte, li donarà a l’estudiant un valuós valor afegit per a la seva formació i potser serà un avantatge en la seva inserció laboral, sigui a la mateixa empresa implicada o en d’altres del sector. Com a complement per a la seva formació, el doctorand disposa d’una assignació anual (borsa de mobilitat), finançada per la Generalitat de Catalunya, amb la finalitat d’assistir a seminaris i congressos, així com per a estades en altres seus de l’empresa fora de Catalunya.

17/12/2015 8:39:14

Els beneficis per a les empreses són la possibilitat de treballar juntament amb els grups més capdavanters d’universitats i centres de recerca, així com tenir accés als seus equipaments i infraestructures, per tal que les ajudin a desenvolupar nous processos i productes per millorar la seva competitivitat. D’altra banda, el doctorat industrial forma persones que ja coneixen el tarannà i la forma de treballar de l’empresa des del principi, la qual cosa facilita una ràpida inserció laboral a la mateixa empresa o en d’altres del sector. L’empresa també gaudeix d’ajuts econòmics directes i pot beneficiar-se, a més a més, de les deduccions i bonificacions fiscals per a les activitats d’R+D+I. El programa només els demana que es comprometin pel que fa al contracte de la persona durant els tres anys que dura el doctorat.

preses és d’un 96 %; un 75 % dels estudiants de doctorat troba feina en menys de tres mesos, i un 25 % torna després a la universitat o a centres públics de recerca, fet que demostra que fer un doctorat industrial no és cap obstacle per seguir, si es vol, una carrera acadèmica. El model francès difereix del català en què l’Administració dóna suport només a l’empresa, i entre les dues comparteixen el cost de l’estudiant de doctorat. El suport als investigadors universitaris ve de l’empresa i es regula per convenis específics. Dinamarca és un altre país amb una llarga tradició de doctorats industrials que es remunta al 1971, impulsats pel Consell Danès per a la Innovació Tecnològica [3]. Aquest programa manté més d’un miler de doctorats en actiu en un país amb unes característiques que moltes vegades es comparen amb les catalanes.

Per a les universitats i els centres de recerca de Catalunya, els projectes de doctorat industrial són una bona ocasió per transferir la seva tecnologia i coneixements a l’entorn productiu i enfortir així els vincles amb el món empresarial, en benefici propi i dels estudiants que hi poden col·laborar. Amb referència a aquests últims, no hi ha dubte que, quan un grup de recerca manté unes relacions fluides amb el món empresarial, resulta més atractiu als estudiants postgraduats que planegen incorporar-se a la recerca. Pel que fa als «mèrits curriculars», l’activitat de transferència en forma de contractes i patents en explotació és un aspecte cada cop més valorat del currículum investigador que complementa la recerca més bàsica. De qualsevol manera, cal no oblidar que, un cop els resultats d’interès industrial han estat adequadament protegits, els resultats més valuosos de la recerca industrial poden publicar-se també en revistes científiques convencionals.

En l’àmbit de la Unió Europea, hi ha ara també un especial interès a potenciar les relacions universitat-empresa. L’any 2011, la Comissió Europea va impulsar per primera vegada els European Industrial Doctorates (EID) com a programa pilot, tot i que ara ja estan consolidats. Com acostuma a passar amb les ajudes europees, es demana que l’empresa i la institució acadèmica siguin d’estats membres diferents, en el marc d’un conveni en el qual poden intervenir altres organitzacions associades que ajudin a la formació d’estudiants de qualsevol nacionalitat [4]. Es tracta d’una tendència a l’alça, i en la convocatòria de final del 2014 el pressupost assignat per la Unió Europea era de 25 milions d’euros. Els doctorats industrials estan d’actualitat a Catalunya i a Europa. Ja són aquí i han vingut per quedar-se.

El doctorat industrial a Europa

Hi ha diferents països europeus amb tradició de doctorats industrials. A França, per exemple, l’experiència dels doctorats industrials té més de trenta anys de recorregut. Els Convenis Industrials de Formació d’Investigadors (CIFRE) es van iniciar l’any 1981 [2]. Des de llavors, s’han graduat en el programa uns catorze mil doctors, amb la participació de set mil empreses, que, conjuntament amb les universitats, han generat més de dues mil patents. L’experiència francesa presenta xifres importants que posen de manifest el llarg camí que queda per recórrer al nostre país, però que, sens dubte, són encoratjadores. La inserció laboral d’aquests doctors a les em-

Revista Quimica 14.indd 50

Un precedent del nostre laboratori: una síntesi industrial d’entecavir El nostre grup de recerca, de Metodologia Sintètica Aplicada a Compostos Bioactius (SMBioCom), de la Universitat de Barcelona, va iniciar una col·laboració amb l’empresa Esteve Química, SA l’any 2007. Actualment, aquesta relació es concreta en dos doctorats industrials actius de la Generalitat de Catalunya, els de Blanca López (pla pilot) i Roser Tolrà (primera convocatòria), dedicats al desenvolupament de noves vies sintètiques per a la producció industrial de fàrmacs que seran genèrics en un futur proper. La protecció industrial d’una forma nova i competitiva de produir aquests fàrmacs pot donar un avantatge en la comercialització d’aquests API (active pharmaceutical

17/12/2015 8:39:15

agut, pot tornar-se crònica i donar cirrosi hepàtica, càncer de fetge i acabar en insuficiència hepàtica i la mort del pacient [5]. Es tracta de la infecció vírica de caràcter greu més comuna en tot el món. Tot i l’existència d’una vacuna eficaç des del 1982, uns dos milions de persones s’infecten cada any i en moren unes sis-centes mil. Es calcula que hi ha més de dos-cents quaranta milions de persones que pateixen la forma crònica de la malaltia. Avui dia, aquests pacients poden ser tractats amb interferó i fàrmacs antivirals, com l’entecavir, el tenofovir, l’adefovir, la telbivudina i la lamivudina (figura 1).

Figura 1. Fàrmacs antivirals per al tractament de l’hepatitis B.

ingredients). Una altra col·laboració amb l’empresa Ecopol Tech, SL ha donat peu a l’inici d’una altra tesi (Cristina Cuscó). Aquestes tesis van seguint el seu curs i, en el futur, caldrà ferne el balanç. L’única experiència valorable en el nostre grup ha estat la tesi de Xavier Velasco, presentada el 2012, sobre el desenvolupament d’una síntesi industrial d’entecavir, un fàrmac molt actiu contra el virus de l’hepatitis B, que va ser finançada per l’empresa Esteve Química, SA, abans que el Pla de Doctorats Industrials hagués vist la llum. Aquest precedent, ja finalitzat, ha assolit bona part de les expectatives creades, per la qual cosa pensem que pot servir com a model vàlid aplicable a futures col·laboracions d’altres grups i empreses. L’hepatitis B és una infecció del fetge potencialment mortal causada per un virus (HBV). La malaltia, després d’un procés

Esquema 1. Obtenció del diol 1.

Revista Quimica 14.indd 51

Una de les millors opcions és l’entecavir, ja que no presenta efectes secundaris importants a dosi terapèutica i el risc d’induir resistències a llarg termini sembla baix [6]. Aquest fàrmac va ser sintetitzat per primer cop per Bristol-Myers Squibb, i va ser identificat com un potent inhibidor d’HBV in vitro (ED50 = 3 nM). Més tard, es va comercialitzar com a Baraclude®. La seva patent va expirar el febrer de 2015 als EUA i poc després a altres països [7]. En previsió de la possibilitat d’una versió genèrica del fàrmac, i atesa la importància comercial i l’impacte social de la malaltia, ha anat apareixent recentment una gran quantitat de sol·licituds de patent. La majoria d’aquestes síntesis es basen en la construcció estereoselectiva del cicle de ciclopentà funcionalitzat, i molt poques comencen amb un precursor acíclic que es fa ciclar posteriorment. En la tesi doctoral de Xavier Velasco, desenvolupada a cavall entre la Universitat de Barcelona i Esteve Química, SA, es va seguir aquest segon model [8]. El precursor acíclic escollit

17/12/2015 8:39:15

va ser l’1,3-diol 1 de l’esquema 1, obtingut per una addició aldòlica d’acetat prou eficient. Un cop aconseguit aquest diol enantioenriquit, va ser crítica la monoprotecció de l’OH propargílic (compost 2), que ens permeté disposar de grups protectors diferents en els dos hidroxils. L’etapa clau va ser la formació d’un β-alcoxi radical generat per l’acció de Ti(III) sobre l’epòxid 3 en l’esquema 2. L’atac d’aquest radical sobre el triple enllaç present a la molècula va conduir al ciclopentà funcionalitzat 4 amb el doble enllaç exocíclic amb una excel·lent estereoselectivitat. La protecció de l’alcohol primari com a p-nitrobenzoat també fou important, perquè permeté que alguns dels intermedis que se’n deriven fossin sòlids cristal·litzables. En aquest sentit, és molt remarcable que en el procés d’escalat es va aconseguir evitar les cromatografies en columna i en la purificació dels intermedis es feren servir tan sols extraccions líquid–líquid i

cristal·litzacions. La nucleobase s’introduí de forma molt selectiva per una reacció de Mitsunobu. Finalment, vam trobar que la hidròlisi de 6-cloropurina del nucleòsid format 5 amb àcid fòrmic resultava essencial per facilitar la cristal·lització del producte final. El procés global d’onze etapes conduïa a entecavir en un 2 % de rendiment, i era especialment eficient en les últimes etapes, amb productes d’alt valor afegit, per la qual cosa resultava competitiu amb el seguit per Bristol-Myers. L’escalat del procés des del laboratori acadèmic fins a la planta pilot, passant per escales intermèdies (kilolab), es va poder realitzar amb èxit tot obtenint uns quants kilograms de producte final, d’acord amb la normativa GMP, que el fa apte per al consum humà. Cal destacar que en el procés d’escalat es van millorar algunes de les etapes no tan sols en termes de rendiment, sinó també de puresa, per arribar al final a un producte de qualitat farmacèutica (99,9 %) [9, 10].

Aquest és un bon camí La història de l’entecavir ha resultat satisfactòria per a les diferents parts implicades: el doctorand, el grup de recerca i l’empresa. És clar que no sempre serà així i que cal una mica de sort. Quan l’objectiu és ambiciós, comporta un cert grau de risc, com passa sempre en la recerca en química sintètica. Tot i això, voldríem que exemples com aquest animessin empreses i acadèmics a explorar aquesta forma de col·laboració. Hi ha molt a guanyar.

Agraïments Voldríem agrair al Ministeri de Ciència i Innovació el finançament rebut en un projecte TRACE (PET2008-0209) i en un projecte INNPACTO (IPT-2011-1005-900000). Els autors també agraeixen les ajudes per als doctorats industrials de Blanca López i Roser Tolrà.

Referències i altres fonts

Esquema 2. Síntesi industrial d’entecavir desenvolupada per EQ-UB.

Revista Quimica 14.indd 52

[1] Programa de doctorats industrials de la Generalitat de Catalunya: http://doctoratsindustrials.gencat.cat [Consulta: 17 març 2015]. [2] CIFRE, Conventions Industrielles de Formation par la Re

17/12/2015 8:39:16

cherche: http://www.anrt.asso.fr/fr/espace_cifre/accueil.jsp? r=3&p=1#.VQfz2EIe6-c [Consulta: 17 març 2015]. [3] The Industrial PhD Programme (Innovation Fund Denmark): http://ufm.dk/en/research-and-innovation/funding-program mes-for-research-and-innovation/find-danish-funding -programmes/programmes-managed-by-innovation-fund -denmark/industrial-phd [Consulta: 17 març 2015]. [4] Marie Skłodowska-Curie Innovative Training Networks (ITN): http://ec.europa.eu/research/participants/portal/desktop/ en/opportunities/h2020/topics/10054-msca-itn-2015-eid. html [Consulta: 17 març 2015]. [5] Liaw, Y. F.; Tai, D. I.; Chu, C. M.; Chen, T. J. «The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study». Hepatology, núm. 8 (1988), p. 493-496. [6] Sims, K. A.; Woodland, A. M. «Entecavir: a new nucleoside analog for the treatment of chronic hepatitis B infection». Pharmacotherapy, núm. 26 (2006), p. 1745-1757.

[7] a) Zhaler, R.; Slusarchyk, W. A. «Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines», EP0481754 B1, 1997; b) Zhaler, R.; Slusarchyk, W. A. «Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines», US5206244, 1997. [8] Velasco Turbau, X. Desenvolupament d’una nova síntesi d’un antivíric d’alt valor afegit: des de la gènesi fins a la producció industrial. Tesi doctoral. Barcelona: Universitat de Barcelona, 2012. [9] Velasco, X.; Ariza, X.; Badia, L.; Bartra, M.; Berenguer, R.; Farràs, J.; Gallardo, J.; Garcia, J.; Gasanz, Y. «Total synthesis of entecavir». J. Org. Chem., núm. 78 (2013), p. 5482-5491. [10] a) Bartra, M.; Berenguer, R.; Velasco, X.; Ariza, X.; Farràs, J.; Garcia, J. «Preparation process of an antiviral drug (entecavir) and intermediates thereof» WO085209 A1, 2012; b) Berenguer, R.; Badia, L.; Gasanz, Y.; Velasco, X.; Ariza, J. «Process for preparing an antiviral drug and intermediates thereof», WO076236 A1, 2013.

Revista Quimica 14.indd 53

17/12/2015 8:39:16

B. López

J. Farràs

R. Tolrà

X. Ariza

M. Bartra

J. Garcia

R. Berenguer

J. G. Solsona

X. Velasco

Blanca López és llicenciada en química per la Universitat de Barcelona (UB) i màster en química avançada per la mateixa Universitat. Actualment està realitzant una tesi doctoral (modalitat de doctorat industrial) a la UB, en col·laboració amb Esteve Química, SA, sobre la síntesi industrial i estereoselectiva d’un fàrmac. Roser Tolrà és llicenciada en química per la Universitat de Barcelona (UB), màster en química avançada per la mateixa Universitat i màster d’experimentació en química fina per la Universitat Autònoma de Barcelona-EQ. Actualment està realitzant una tesi doctoral (modalitat de doctorat industrial) a la UB, en col·laboració amb Esteve Química, SA, sobre una nova ruta de síntesi industrial d’un fàrmac genèric. Xavier Ariza és professor titular de química orgànica del Departament de Química Orgànica de la Universitat de Barcelona (UB), membre del grup SMBioCom, de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB) i del CIBERobn. Martí Bartra és doctor en ciències químiques per la Universitat de Barcelona i director d’R+D d’Esteve Química, SA. Ramon Berenguer és doctor en ciències químiques per la Universitat de Barcelona i project manager d’Esteve Química, SA. Jaume Farràs és professor titular de química orgànica del Departament de Química Orgànica de la Universitat de Barcelona (UB) i membre del grup SMBioCom i de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB). Jordi Garcia és catedràtic de química orgànica del Departament de Química Orgànica de la Universitat de Barcelona (UB), coordinador del grup SMBioCom i membre de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB) i del CIBERobn. Joan Gabriel Solsona és doctor en ciències químiques per la Universitat de Barcelona i treballa com a tècnic de síntesi i desenvolupament a Esteve Química, SA. Xavier Velasco és doctor en ciències químiques per la Universitat de Barcelona i la seva recerca sempre ha estat lligada a la seva aplicació industrial. Actualment és tècnic de producció a Esteve Química, SA. 54

Revista Quimica 14.indd 54

17/12/2015 8:39:25

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 55-65 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 DOI: 10.2436/20.2003.01.66 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

En el vintè aniversari de la Conferència Fèlix Serratosa On the 20th anniversary of the Felix Serratosa Conference Àngel Messeguer Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC)

Resum: En commemoració del vintè aniversari de la celebració de la Conferència Fèlix Serratosa, es fa una ressenya dels orígens i l’evolució d’aquesta Conferència, amb menció expressa dels conferenciants que hi han participat, alguns dels quals han estat guardonats amb el Premi Nobel de Química. De manera complementària, l’article conté diferents valoracions sobre la personalitat del professor Serratosa, així com de l’impacte de la seva trajectòria com a químic sintètic en els vessants d’investigador i de mestre. Paraules clau: Conferència Fèlix Serratosa, síntesi orgànica.

Abstract: On the occasion of the 20th anniversary of the Felix Serratosa Conference, a review of the origin, course and lecturers of this Conference is presented. Some of these prestigious lecturers have been awarded the Nobel Prize. Complementarily, this text contains different personal views of the professional and personal traits of professor Serratosa. Keywords: Felix Serratosa Conference, organic synthesis.

Introducció

ot i que amb motiu del desè aniversari de la Conferència Fèlix Serratosa la revista de la soci etat catalana de química publicà un article commemoratiu [1], el fet d’haver arribat al vintè aniversari ha semblat que seria un bon motiu per dedicar-ne un altre, atès que, com es comenta més avall, aquesta iniciativa es troba ben consolidada en la tradició química catalana i compta amb el suport institucional per continuar el seu camí més enllà del col·lectiu que endegà el projecte. Per tant, serà inevitable caure en alguna repetició, fet pel qual demano excuses. En qualsevol cas, la perspectiva de vint anys ofereix possibilitats addicionals per avaluar el ressò de la Conferència, la petja deixada per l’obra i el mestratge de Fèlix Serratosa i les certeses i inquietuds que s’albiren en el camí cap al trentè aniversari. A tall d’introducció històrica, cal recordar que, en un matí fred del mes de gener de 1995, col·legues, amics i deixebles es reuniren al tanatori de Collserola per acompanyar la família en el comiat a Fèlix Serratosa. Un adéu on els compassos inicials de les dues veus femenines de l’Stabat Mater de Pergolesi evocaren l’emotivitat que presidiria la cerimònia. La comunitat química del país, en particular, la relacionada

Correspondència: Àngel Messeguer Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC) C. de Jordi Girona, 18-26. 08034 Barcelona Tel.: +34 934 006 121 A/e: angel.messeguer@iqac.csic.es

Revista Quimica 14.indd 55

amb el món de la investigació química i la vida universitària, havia perdut una de les figures més rellevants de la seva generació. En sortir de la cerimònia, ens aplegàrem alguns assistents, i entre passa i passa sorgí la idea d’organitzar un acte en la seva memòria. Un propòsit que, malauradament, sovinteja quan la gent ja no hi és. En aquest sentit, i potser a causa de l’època que li tocà viure, Fèlix Serratosa no havia rebut en vida el reconeixement que mereixien la seva obra i l’empremta deixada a mesura que treballs i mestratges anaven mostrant la brillantor del seu enginy com a químic dedicat a la síntesi orgànica, a «l’art de la síntesi orgànica», com li agradava qualificar aquesta especialitat. Aquella reunió improvisada, amb abrics i bufandes, fou l’embrió del que vint anys més tard ha perdurat i ha adquirit un prestigi indiscutible en el si de la nostra comunitat química: la Conferència Fèlix Serratosa. Al cap de poques setmanes es reiniciaren els contactes per compartir idees i persones encarregades de portar el projecte a bon fi. Atès que Fèlix Serratosa havia estat professor d’investigació del Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC), on també desenvolupà part de la seva carrera investigadora, a més de professor a la Universitat Autònoma de Barcelona i a la Universitat de Barcelona, lloc aquest últim on passà els últims anys de la seva vida professional, es va acordar que les tres institucions haurien d’estar representades en la Comissió encarregada d’organitzar una Conferència amb format de memorial. Miquel Pericàs, per part de la Universitat de Barcelona; Rosa Ortuño, per part de la Universitat Autònoma, i el signant d’aquest article, per part

17/12/2015 8:39:26

del CSIC, tots tres antics doctorands de Serratosa, acceptàrem la responsabilitat de l’organització sabent que es comptava amb el suport general de la comunitat química del país. Una de les primeres decisions adoptades es referia a la data, i s’acordà que seria la més adequada per a la Conferència quan es commemorés el primer aniversari del traspàs de Serratosa, és a dir, el gener de 1996. S’acordà també fer l’acte a la Facultat de Química de la Universitat de Barcelona i adquirir el compromís, si la Conferència tenia continuïtat, d’organitzar-la de manera rotatòria a seus de les tres institucions abans esmentades.

Primeres edicions de la Conferència Fèlix Serratosa Per a la primera edició de la Conferència, es demanà la participació de dos químics espanyols rellevants i bons amics i admiradors de Serratosa: José Elguero, de l’Institut de Química Mèdica del CSIC de Madrid, que benauradament encara està en actiu, i Julio Delgado, químic d’origen canari, seguidor de les passes de Serratosa pel que fa al disseny i la síntesi d’estructures orgàniques complexes, que ja llavors treballava a l’Institut d’Investigacions Químiques de La Cartuja, a Sevilla. L’acte el presidí, conjuntament amb Miquel Pericàs, Josep Castells, catedràtic de química orgànica de la Facultat, amic íntim (i protector fins a un cert punt) de Serratosa, el qual en va fer una semblança inicial tocant totes les facetes de la seva personalitat. D’altra banda, des del començament es comptà amb el suport econòmic de les tres institucions implicades, a més del de la Generalitat de Catalunya, a través d’ajuts demanats a la Comissió Interdepartamental de Recerca i Tecnologia (CIRIT).

La Conferència fou un èxit. Una de les aules grans de la Facultat de Química plena, amb col·legues i amics vinguts d’arreu de l’Estat (la presència d’alguns d’ells, com ara Luis Castedo, Manuel Martín Lomas, Javier de Mendoza, Miguel Yus o José Barluenga, fou constant al llarg de moltes edicions de la Conferència) i representants de la família, escoltà amatent les presentacions d’Elguero i Delgado. Totes dues mostraren una curiosa simbiosi entre l’univers de pensament químic de Serratosa i les aportacions científiques pròpies de cadascun d’ells. A desgrat del temps que ha passat des d’aquella primera Conferència Fèlix Serratosa, estic segur que molts dels assistents en serven un record entranyable.

Revista Quimica 14.indd 56

L’èxit aconseguit, esperable, d’altra banda, atesa la figura de Serratosa, la dels participants i el fet que el traspàs havia estat recent, determinà que la Comissió Organitzadora se sentís amb prou empenta per organitzar una segona Conferència. S’havia de córrer el risc de convidar figures de prestigi mundial dins del camp de la síntesi orgànica i calia consolidar l’acte, un fet habitual als països amb tradició científica, però rarament cultivat en entorns com el nostre. Així, doncs, es programà la segona edició de la Conferència, la qual se celebraria al CSIC, en concret, al llavors Institut de Química Bioorgànica (situat al campus de la Universitat de Barcelona, aquest centre ha canviat de nom cinc o sis vegades des que en Serratosa hi anà a inaugurar-lo el 1967!). Les dates, a mitjan mes de gener de 1997, es van adoptar com les més favorables, ja que, a més de coincidir amb les del traspàs de Serratosa, eren i han estat dies de vacances universitàries, la qual cosa ha facilitat disponibilitats d’aules i de desplaçaments de conferenciants i participants. K. Barry Sharpless, investigador a l’Scripps Research Institute de La Jolla, a l’estat de Califòrnia, i futur premi Nobel, acceptà la nostra invitació. Amb motiu d’aquesta invitació, ja comprovàrem que Serratosa era una figura reconeguda en els ambients científics relacionats amb la síntesi orgànica als Estats Units. Ell mateix havia tingut l’ocasió de viure-ho en fer una sèrie de conferències a universitats nord-americanes poc després de la seva precipitada jubilació. Aquest reconeixement, unit al fet de conèixer deixebles seus fonamentalment com a alumnes postdoctorals, facilità, sens dubte, l’acceptació de les figures convidades els primers anys de la Conferència. En aquest cas, Eugenio Herranz, un doctorand de Serratosa, ho havia estat igualment de Sharpless quan era encara al Massachusetts Institute of Technology. Aquesta segona conferència, amb el títol «Fishing in the periodic table», va estar precedida per una presentació del signant d’aquest article, on també s’assajà de contrastar les diferents aproximacions al món de la construcció i la funcionalització de molècules orgàniques plantejades per Serratosa i per Sharpless. Alguns tenim la sospita que Sharpless ja tenia al cap el que constituí anys després una de les descobertes més emprades per químics que treballen en camps molt diversos: l’anomenada reacció clic. No en digué ni una paraula, però la sospita que ho tenia més o menys dibuixat al cap va planar sobre l’aula (fotografia 1). La tercera Conferència Fèlix Serratosa tingué lloc a la Facultat de Ciències de la Universitat Autònoma de Barcelona el gener de 1997. En aquesta ocasió, s’hi introduïren dues modificaci-

17/12/2015 8:39:26

Fotografia 1. Segona Conferència Fèlix Serratosa, l’any 1997. D’esquerra a dreta: Jaume Vilarrasa, Josep Castells, Rosa Ortuño, Barry Sharpless, Josep Font, Josep Coll i Ernest Giralt.

Fotografia 2. Conferència Fèlix Serratosa de l’any 2004, a la Universitat Autònoma de Barcelona. D’esquerra a dreta: Àngel Messeguer, P. E. Nielasen, Rosa Ortuño, Luis Castedo i Miquel Pericàs.

ons. D’una banda, l’acte central es compondria de dues presentacions: una primera amb la participació d’un científic espanyol destacat, el qual hauria conegut Serratosa, atesa la contemporaneïtat, seguida de la conferència del científic estranger, de renom mundial, expressament convidat. Segona innovació: aquest científic es comprometia a pronunciar una segona conferència l’endemà, al centre on s’havia organitzat la Conferència l’any anterior, en aquest cas, a l’esmentat Institut de Química Bioorgànica. Aquest format, a més d’atorgar una projecció més sòlida a la Conferència, tenia l’avantatge que es podia presentar com una mena de «jornades», fórmula a través de la qual era més fàcil acollir-se a les convocatòries dels organismes de la Generalitat de Catalunya d’aquells anys, en especial, de la CIRIT.

definitiva a la Universitat de Barcelona. Paradoxalment, el mateix Martín Lomas viuria una situació similar anys després que l’empenyé igualment a abandonar el CSIC. El dolor que visqueren i la rancúnia emergida a conseqüència d’aquest dolor envers la institució i les autoritats que l’han regit en molts períodes convergiren en el fet que, formats i prestigiant la institució a la qual pertanyien, Serratosa i Martín Lomas acabaren la seva vida científica ben allunyats d’ella. Quin contrast: David Evans presentà dues magnífiques conferències sobre síntesi orgànica i encara avui, quan ja ha mostrat signes lògics del pas dels anys, té un lloc a la Universitat de Harvard, el mateix des d’on aviat farà vint anys visità per primera vegada Barcelona.

Manuel Martín Lomas, aleshores vicepresident del CSIC, fou el convidat inicial, mentre que David Evans, químic eminent de la Universitat de Harvard, fou el de la conferència principal de l’acte i de la de l’endemà. Rosa Ortuño fou l’organitzadora i l’amfitriona de l’acte, paper que ha seguit fent tots aquests anys de manera ben reconeguda a la Universitat Autònoma. En aquella ocasió, Martín Lomas, un especialista en la química dels hidrats de carboni, va fer una presentació més política, basada en les relacions Serratosa-CSIC, no sempre planeres i agradables, a desgrat dels comptats esforços esmerçats per alguns, entre ells, el mateix Martín Lomas. Cal constatar que, tot i essent funcionari de carrera d’aquest organisme, les incomprensions i les dificultats amb què es trobà una vegada i una altra per desenvolupar el que Serratosa entenia com una investigació bàsica de qualitat determinaren la seva marxa

Revista Quimica 14.indd 57

La quarta Conferència Fèlix Serratosa assolí una de les fites d’aquests vint anys, amb la presència d’Elias J. Corey, professor de la Universitat de Harvard, premi Nobel i un dels químics sintètics més eminents del segle passat, i pel qual Serratosa sentia una admiració especial. Alumnes i doctorands de Serratosa recordaran com les teories innovadores de disseny de síntesi, fos a través del concepte de sintó o fins i tot incorporant l’ordinador com a eina per planificar possibles desconnexions i connexions d’enllaços, sorgides de l’enginy de Corey eren material indispensable dels cursos que impartia Serratosa. De fet, ell va ser l’introductor de tot aquest nou enfocament de la síntesi orgànica a Espanya. Comprometre Corey per venir a la Conferència Fèlix Serratosa havia estat un objectiu des del primer moment. No obstant això, devem a les gestions persistents de Josep Castells el fet

17/12/2015 8:39:29

que Corey acceptés la nostra invitació. Javier de Mendoza fou el científic espanyol que acompanyà Corey en l’acte principal de la Conferència i l’èxit assolit fou memorable. No es podia haver retut un homenatge millor a la figura de Serratosa que escoltar Corey rememorant la importància de la seva obra a les mateixes aules on el nostre químic havia esmentat tantes vegades el seu «ídol». D’altra banda, aquesta quarta Conferència havia completat un cicle inicial amb resultats globals ben satisfactoris i amb la impressió general d’un acte plenament consolidat dins de l’àmbit científic del país. En aquest context, cal fer constar, com a mèrit de Josep Castells, l’organització paral·lela, al llarg d’una sèrie d’anys, d’uns cursos d’estiu a la Facultat de Química de la Universitat de Barcelona a càrrec de

científics de primera fila mundial, una iniciativa igualment pionera i que assolí un prestigi notable en els ambients universitaris de final del segle passat.

La continuïtat de la Conferència La taula 1 recull els participants en l’acte principal de les vint conferències Fèlix Serratosa, mentre que la taula 2 descriu les segones conferències del convidat principal, a partir de la de David Evans. Cal remarcar, en primer terme, que, a més de Sharpless i Corey, un altre científic convidat a la Conferència ha estat guardonat amb el Premi Nobel. Es tracta de Robert H.

Taula 1. Participants en l’acte central de la Conferència Fèlix Serratosa Any

1996

Conferenciant

Títol de la conferència

Josep Castells (Universitat de Barcelona)

«Fèlix Serratosa: investigador, docent, humanista i amic»

José Elguero (Institut de Química Mèdica, CSIC, Madrid)

«Comentarios sobre la obra científica de Félix Serratosa»

Julio Delgado (Institut d’Investigacions Químiques, Universitat de Sevilla -

«Síntesis de poliéteres fusionados en trans»

CSIC, Sevilla) 1997

K. Barry Sharpless (Scripps Research Institute, La Jolla, EUA)

«Fishing in the periodic table»

Manuel Martín Lomas (CSIC)

«Félix Serratosa y la química en el CSIC»

David Evans (Universitat de Harvard, Cambridge, EUA)

«The design of enantioselective carbon–carbon bond forming reactions»

Javier de Mendoza (Universitat Autònoma de Madrid)

«Descubrimiento, predicción y creación: aproximaciones a la estética macromolecular»

Elias J. Corey (Universitat de Harvard, Cambridge, EUA)

«Recent studies on enantioselective synthesis»

Ernest Giralt (Universitat de Barcelona)

«Reconeixement molecular»

Dieter Seebach (ETH Zentrum, Zuric, Suïssa)

«β-peptides. A brave new world»

Joan Bosch (Universitat de Barcelona)

«25 anys després d’HEURISKO. Síntesi total de productes naturals»

Stephen Hanessian (Universitat de Mont-real, Canadà)

«The art and science of design in organic synthesis»

José Barluenga (Universitat d’Oviedo)

«Nuevas aplicaciones sintéticas de complejos carbeno de Fischer»

Alois Fürstner (Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Mülheim/Ruhr,

«Metathesis of alkenes and alkynes»

1998

1999

2000

2001

2002

Alemanya)

2003

Josep Font (Universitat Autònoma de Barcelona)

«De la patulina a la lineatina»

Manfred T. Reetz (Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Mülheim/

«Evolution in the test tube as a means to create enantioselective enzymes»

Ruhr, Alemanya) Luis Castedo (Universitat de Santiago de Compostel·la)

«Arquitectura molecular: desarrollo de nuevas metodologías sintéticas»

P. E. Nielsen (Universitat de Copenhaguen, Dinamarca)

«Peptide nucleic acids. Implication in chemistry, biology, medicine and in the origin of life»

2004

Revista Quimica 14.indd 58

17/12/2015 8:39:30

Taula 1. Participants en l’acte central de la Conferència Fèlix Serratosa (continuació) Any

2005

Conferenciant

Títol de la conferència

Antonio Echavarren (Institut Català d’Investigació Química, Tarragona)

«Cyclization of enynes with platinum and gold catalysts»

Amos B. Smith III (Universitat de Pennsilvània, EUA)

«Evolution of a gram scale total synthesis of the antitumor agent (+)-spongistatin: challenges, excitement and frustrations»

Marcial Moreno Mañas (Universitat Autònoma de Barcelona)

«Macrociclos triolefínicos: de la química organometálica a los materiales»

Kevin Burgess (Universitat A & M de Texas, EUA)

«Mono- and bivalent peptidomimetics to Mimic or disrupt protein–protein interactions»

Claudio Palomo (Universitat del País Basc, Sant Sebastià)

«α-hidroxicetonas: herramientas para la formación asimétrica de enlaces C–C y C–X»

Scott Denmark (Universitat d’Illinois, Urbana-Champaign, EUA)

«New concepts and recent advances in asymmetric catalysis with main group chemistry»

Manuel Martín Lomas (CIC Biomagune, Sant Sebastià)

«Las bases moleculares para la activación de los factores de crecimiento para fibroblastos»

Robert H. Grubbs (California Institute of Technology, EUA)

«Metathesis: catalysts and applications»

Jaume Veciana (Institut de Ciències dels Materials de Barcelona, UAB-CSIC)

«Nanostructuring functional molecules. From basic science to applications»

Herbert Waldmann (Max-Planck-Institut für Molekulare Physiologie,

«Biology oriented synthesis. Small molecules for biology, cheminformatics,

Dortmund, Alemanya)

bioinformatics»

Miguel Yus (Universitat d’Alacant)

«Nanopartículas de metales de transición en síntesis orgánica»

Varinder K. Aggarwal (Universitat de Bristol, Regne Unit)

«Chiral carbenoids for asymmetric synthesis»

José M. Lassaletta (Institut d’Investigacions Químiques, Universitat de

«Ligandos basados en hidrazonas y carbenos N-heterocíclicos: aplicaciones en catálisis

Sevilla - CSIC, Sevilla)

asimétrica»

Paul A. Wender (Universitat de Stanford, Palo Alto, EUA)

«Toward the ideal synthesis: step economy and function oriented synthesis in first-in-class

2006

2007

2008

2009

2010

2011 approaches to the treatment of Alzheimer’s disease and to the eradication of HIV/AIDS»

2012

Josep Bonjoch (Universitat de Barcelona)

«Total synthesis of natural products using target-oriented organocatalysis»

Stephen L. Buchwald (Massachusetts Institute of Technology, Cambridge,

«Palladium-catalyzed carbon–nitrogen coupling processes: recent advances applications

EUA)

and mechanistic studies»

Jesús Jiménez-Barbero (Centre d’Investigacions Biològiques, Madrid)

«RMN y reconocimiento molecular: interacciones carbohidrato–proteína»

David Spring (Universitat de Cambridge, Cambridge, Regne Unit)

«Enriching chemical space to undruggable targets»

M. Carmen Carreño (Universitat Autònoma de Madrid)

«Quinones and quinols in synthesis of natural products and molecular switches»

Janine Cossy (École Supérieure de Physique et Chimie Industrielles, París,

«Cross-fertilization in between methods and bioactive complex molecules»

2013

2014

França) Juan Carlos Carretero (Universitat Autònoma de Madrid)

«Novel directing groups in C–H activation and alkyne functionalization»

Eric N. Jacobsen (Universitat de Harvard, Cambridge, EUA)

«The hydrolytic kinetic resolution reaction»

2015

Grubbs, que va venir-hi l’any 2008, quan ja havia rebut el Premi per les seves aportacions al camp de la metàtesi com a estratègia per a la formació de dobles enllaços carboni–carboni. Entre els químics europeus admirats per Serratosa, cal esmen-

Revista Quimica 14.indd 59

tar Dieter Seebach, professor a l’ETH de Zuric i un dels desenvolupadors del concepte de reactivitat invertida umpolung. Aquest concepte i els exemples que l’il·lustraven van ser també un tema constant a les classes impartides per Serratosa i en el disseny de les seves estratègies sintètiques. Seebach ens visità

17/12/2015 8:39:30

Taula 2. Participants en la segona sessió de la Conferència Fèlix Serratosa Any

Conferenciant

Títol de la conferència

1996

19971 1998

David Evans (Universitat de Harvard, Cambridge, EUA)

«Studies in natural products synthesis»

1999

Elias J. Corey (Universitat de Harvard, Cambridge, EUA)

«Fundamentals of some useful catalytic enantioselective reactions»

2000

Dieter Seebach (ETH Zentrum, Zuric, Suïssa)2

«TADDOL derivatives — our dream of universally applicable chiral auxiliaries»

2001

Stephen Hanessian (Universitat de Mont-real, Canadà)

«Challenges in asymmetric synthesis. From concept to practice»

Alois Fürstner (Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Mülheim/Ruhr,

«Catalysis-based synthesis of bioactive natural products»

2002

2003

Alemanya) Manfred T. Reetz (Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Mülheim/

«New approaches to asymmetric transition metal catalysis»

Ruhr, Alemanya) J. Xicart (Universitat de Barcelona)

«Chaos/Chaosbase: sistema informàtic per al disseny de síntesi orgànica»

P. E. Nielsen (Universitat de Copenhaguen, Dinamarca)

«Gene targeting by PNA antisense»

2004

1. «Total synthesis of architecturally complex natural products: the lituarines» 2005

Amos B. Smith III (Universitat de Pennsilvània, EUA)3

2. «Evolution of a gram scale total synthesis of the antitumor agent (+)-spongistatin: challenges, excitement and frustrations»

2006

Kevin Burgess (Universitat A & M de Texas, EUA)

«Through-bond energy transfer cassettes for multiplexing in biotechnology»

2007

Scott Denmark (Universitat d’Illinois, Urbana-Champaign, EUA)

«Silicon-based cross-coupling reactions: methodology, mechanism and total synthesis»

2008

Robert H. Grubbs (California Institute of Technology, EUA)

«New ligands and applications for olefin metathesis catalysts»

Herbert Waldmann (Max-Planck-Institut for Molekulare Physiologie,

«New methods for the immobilization of peptides and proteins (surface chemistry, protein

Dortmund, Alemanya)

arrays, bioassays)»

2010

Varinder K. Aggarwal (Universitat de Bristol, Regne Unit)

«Sulfur ylide epoxidations and applications in synthesis»

2011

Paul A. Wender (Universitat de Stanford, Palo Alto, EUA)

2009

2012 2013 2014 2015

Stephen L. Buchwald (Massachusetts Institute of Technology, Cambridge,

«The transformative impact of new reactions: studies on new catalysts, scaffolds for drug discovery and materials for drug delivery» «Palladium-catalyzed carbon–carbon and carbon–halogen bond forming reactions»

EUA) David Spring (Universitat de Cambridge, Cambridge, Regne Unit) Janine Cossy (École Supérieure de Physique et Chimie Industrielles, París, França) Eric N. Jacobsen (Universitat de Harvard, Cambridge, EUA)

«The search for new antibacterials using diversity-oriented synthesis» «Synthesis of heterocyclic compounds with biological activity» «Anion-binding catalysis»

En aquestes primeres edicions se celebrà la Conferència en un sol acte.

Aquesta segona conferència es va celebrar a la Facultat de Farmàcia de la Universitat de Barcelona.

En aquesta edició, es van fer dos actes complementaris de la Conferència. El primer, a la Facultat de Ciències de la Universitat Autònoma de Barcelona, mentre que el segon es va fer a

l’Institut Català d’Investigació Química de Tarragona, el qual s’havia incorporat a l’organització de la Conferència.

l’any 2000 per pronunciar dues conferències sobre nous conceptes que el motivaven: els β-pèptids i els auxiliars quirals.

Un altre dels moments emotius que ha viscut la Conferència va ser el 2006, amb la participació de Marcial Moreno-Mañas i Kevin Burgess. Moreno-Mañas semblava força recuperat de

Revista Quimica 14.indd 60

la malaltia que l’havia afectat els últims mesos, i en la seva conferència va saber transmetre l’entusiasme que li era característic per explorar nous camins sintètics fent servir reactius i dissolvents perfluorats o de materials orgànics. Poc ens imaginàvem els qui compartírem aquella sessió que ens deixaria pocs dies després.

17/12/2015 8:39:30

Fotografia 3. Conferència Fèlix Serratosa de l’any 2008, a la Universitat Autònoma de Barcelona. D’esquerra a dreta: Antoni Riera, Àngel Messeguer, Rosa Ortuño, Robert Grubbs, Albert Moyano i Miquel Pericàs.

Com a detall anecdòtic a tenir en consideració, no és sinó a l’edició del 2014, la número divuit, que, a iniciativa de Rosa Ortuño, es convida per primera vegada dues científiques (M. Carmen Carreño i Janine Cossy) a participar en la Conferència. En aquest sentit, la Comissió havia mantingut una omissió difícilment justificable i que caldrà corregir en edicions futures. Des del vessant organitzatiu, la Comissió encarregada de donar continuïtat a la Conferència es plantejà la necessitat que no depengués solament del voluntariat dels seus membres la seva celebració any rere any, sinó que, tal com ocorre als països amb més tradició, fossin institucions científiques les que es fessin seva la Conferència. Aquesta adopció consolidaria l’acte i en garantiria la continuïtat. Amb aquesta finalitat, el 2004 s’establiren contactes amb la Secció de Ciència i Tecnologia de l’Institut d’Estudis Catalans, a través de la Junta de la Societat Catalana de Química. Salvador Alegret, en aquells anys vicepresident de l’Institut, donà suport a la idea i estimulà que arribés a bon port. Com a resultat, la Secció de Ciència i Tecnologia es va sumar a les entitats que donarien suport econòmic de forma estable a la Conferència. Poc temps després, la mateixa Societat Catalana de Química assumí la Conferència Fèlix Serratosa com una de les activitats anuals del seu programa. De manera complementària, la Comissió es plantejà que la Real Sociedad Española de Química, a través de la seva delegació a Catalunya, també estigués darrere el suport institu-

Revista Quimica 14.indd 61

Fotografia 4. Conferència Fèlix Serratosa de l’any 2011, a la Universitat Autònoma de Barcelona. D’esquerra a dreta: Luis Castedo, Antoni Torrens, Àngel Messeguer, Rosa Ortuño, Paul Wender, Albert Moyano, Rosario Fernández, José M. Lassaletta, Antoni Riera i Josep Font.

cional i econòmic de la Conferència Fèlix Serratosa, un acord que fou efectiu a l’acte del 2007. Des d’aquest any, han estat bàsicament les dues societats científiques les que han garantit l’organització de les successives sessions anuals i la seva viabilitat, atès que la crisi econòmica apareguda en aquells anys causà que les aportacions del CSIC, primer, i de les universitats, després, es veiessin molt reduïdes o fins i tot fossin anul·lades. No obstant això, la Conferència Fèlix Serratosa ha trobat també en el sector de l’empresa farmacèutica, en especial, a Laboratoris Esteve, Uriach i Almirall, una font de patrocini i de suport molt estimable al llarg dels anys. Finalment, l’Institut Català d’Investigació Química de Tarragona (ICIQ), una iniciativa creada i liderada per un dels membres de la Comissió Organitzadora, Miquel Pericàs, havia d’implicar-se institucionalment en la Conferència. Així, doncs, es va decidir que serien quatre i no tres les institu cions que organitzarien l’acte central, i el 2008 l’ICIQ hi participà de manera oficial, si bé el 2005 Amos Smith III, conferenciant convidat per la Universitat de Barcelona, ja va fer una de les segones conferències a Tarragona. En aquest context, la marxa de Miquel Pericàs a Tarragona va fer que Antoni Riera i Albert Moyano, també antics doctorands de Serratosa, en prenguessin el relleu com a membres representants de la Universitat de Barcelona a la Comissió, i ells ja foren els responsables de l’edició del 2005, amb la participació d’Antonio Echavarren i de l’esmentat Amos Smith III.

17/12/2015 8:39:34

Reflexions de l’entorn de Fèlix Serratosa sobre la seva personalitat No ha estat l’objectiu d’aquest article detallar aspectes biogràfics de Fèlix Serratosa. En aquest context, Pere Bonnín n’escrigué el 1995 una biografia molt completa, i crítica alhora, amb motiu de la concessió del Premi de la Fundació Catalana per a la Recerca del 1991. Es remet el lector a consultar aquest llibre, que, a més de recollir totes les seves publicacions, articles divulgatius, presentacions a congressos, etc., reflecteix la rica personalitat científica i humana de Serratosa, així com les contradiccions i dificultats que li comportà mantenir-se fidel al que creia [2]. Una selecció personal dels llibres més interessants de la seva aportació a la síntesi orgànica la constitueixen Khymós, del 1969 [3]; Heurisko. Introducción a la síntesis orgánica, del 1975 [4], on, a més del rigor de l’exposició científica, s’hi detecta fins a quin punt l’apassionava la seva especialitat, i Organic chemistry in action. The design of organic synthesis, del 1990 [5], llibre que féu possible l’extensió del seu reconeixement internacional. Un seu article aparegut a la revista Arbor [6] té un gran interès per calibrar que la situació dels científics amb la visió de Serratosa no ha canviat tant des del punt de vista de les autoritats gestores de la recerca. O més aviat s’ha retrocedit en certs aspectes a la mentalitat i les maneres de fer d’aquells anys. D’altra banda, s’ha aprofitat la preparació d’aquest article per demanar l’opinió de tres persones properes a Serratosa (de generació, en qualitat de deixeble i un familiar) sobre aspectes de la seva personalitat. A la pregunta de fins a quin punt es podia considerar Fèlix Serratosa un conservador de valors ètics i morals i, per contra, un innovador i un esperit inquiet en el terreny científic, Josep Castells, bon coneixedor de la personalitat de Serratosa, creu que era, en efecte, un conservador de valors ètics i morals (sempre mantingué un viu interès per la música, la poesia i l’art en general), però no un innovador ni un esperit inquiet en totes les ciències, ja que, de fet, només el motivava la química. Sense saber com justificar-ho, considerava la química com la ciència superior, la més important, la que mereixia més atenció.

Quant a catalogar la figura de Serratosa com a incompresa pel sistema de ciència i tecnologia de l’època que li tocà viure, i fins a quin punt va haver de lluitar contra corrent, Castells

Revista Quimica 14.indd 62

respon que no s’hauria de considerar Serratosa un incomprès per aquell sistema. Avui li passaria el mateix. Li va costar encaixar en l’organització cientificoadministrativa de l’època perquè els tràmits burocràtics «li venien molt amples» i només volia practicar la química, que el fascinava. Sigui com sigui, el seu impacte va ser molt positiu en l’ambient científic en què finalment es va poder desenvolupar. Miquel Pericàs, fundador i actual director de l’ICIQ, i un dels deixebles més rellevants de Serratosa, a les preguntes sobre la seva trajectòria científica i quina seria la seva aportació més important, passats aquests vint anys, precisa que Serratosa va treballar en temes molt diversos, caracteritzats gairebé sempre per l’absència de coneixement previ, escollits guiat per la seva fascinació davant el que li era desconegut (la «ignoràtica», que deia ell). En aquest sentit, va picar molta pedra en temes de treball difícils (altrament, no haurien estat ignorats) i avançats al seu temps. Per tal de valorar les seves aportacions, distingiria tres nivells. Com a docent, l’elaboració personal dels principis de la síntesi orgànica com a disciplina heurística; com a «mestre», el fet d’haver transmès als seus deixebles l’afany gairebé obsessiu de resoldre els problemes en què treballaven i, al mateix temps, haver-ne fomentat la creativitat; finalment, com a investigador, la seva aportació al coneixement dels alquins rics en electrons i les seves aplicacions sintètiques ha estat la més citada. Tanmateix, la síntesi de la perhidrotriquinacentriona («la tricetona») va ser el seu principal repte personal, per les dificultats que presentava si se seguia l’aproximació racional en la qual ell creia fermament. Finalment, interrogat sobre amb quin o quins dels participants a la Conferència que porta el seu nom dels últims deu anys, alguns dels quals ja no van tenir referència directa de Serratosa, ell s’hauria trobat més a gust escoltant i discutint, considera que la reacció de ring closing metathesis, temàtica principal de les conferències de Robert Grubbs, l’hauria fascinat. En sentit sintètic, si va seguida d’una hidrogenació, no deixa cap pista que l’hem emprat (en resulta un hidrocarbur saturat). En sentit retrosintètic, en canvi, ofereix unes possibilitats d’anàlisi molt àmplies i que no serien de cap manera possibles sense aquesta reacció. D’acord amb això, creu que li hauria agradat conèixer Grubbs, que va desenvolupar catalitzadors que han convertit la ring closing metathesis en una reacció a l’abast de tothom i que fou guardonat amb el Nobel

17/12/2015 8:39:35

de Química l’any 2005, i Alois Fürstner, que ha fet una utilització elegant i molt efectiva d’aquesta reacció per abordar la síntesi de substàncies molt complexes. Tanmateix, si considerem els criteris que hem anat emprant per escollir els conferenciants, de segur que li hauria agradat conèixer-los tots i sempre hauria trobat problemes per discutir amb ells. En un altre context, al dubte sobre si la trajectòria de Serratosa, dedicada intensament a la ciència en uns anys molt difícils, va condicionar la seva vida personal, Sílvia, una de les seves filles, com a portaveu de la família, ens comenta que, en general, ell era capaç de relativitzar els problemes i les angúnies en arribar a casa. De records negatius, en aquest aspecte, en conserven molt pocs, bàsicament fruit de malentesos amb la direcció de l’Institut del CSIC. Per contra, és emotiu adonar-se del record que els fills de Serratosa serven de la personalitat del seu pare. Els ha quedat la imatge d’un bon home, sensible, generós amb qui ho necessitava i profundament religiós. Com a conseqüència, sabé transmetre valors ètics fonamentals en relació amb els conceptes de justícia, de solidaritat, d’honestedat i de tolerància. D’altra banda, i com s’ha destacat en altres parts d’aquest article, era un home de cultura en el sentit més ampli del terme. Educació i cultura són valors als quals dedicà molt esforç per posar-los a l’abast dels seus. Els fills el recorden constantment lligat a la lectura i a la música. Un admirador de la natura, lligada als boscos de l’entorn del Montseny, dels passeigs vora mar o dels racons i paratges que podia visitar al llarg dels viatges. Sílvia ens comenta l’entusiasme que li despertà un viatge al Japó, on passà unes quantes setmanes, en uns anys en què aquest país despertava una rica mescla de contrast i admiració. En conjunt, tot i acceptar que el pas dels anys tendeix a endolcir els records de la gent estimada, és indubtable que la personalitat de Fèlix Serratosa com a amic, company, mestre o pare era carismàtica. Un privilegi per a tots els qui vam tenir l’oportunitat d’estar sota la seva influència en un moment o altre de la vida.

I del futur de la Conferència? Vull acabar aquest article amb unes reflexions personals sobre la iniciativa nascuda ara fa vint anys i que voldríem que per-

Revista Quimica 14.indd 63

durés en el temps. La biologia, i sobretot la química que hi ha per tots els racons de la biologia, ens marca els seus límits i, per tant, no sembla probable que tingui l’oportunitat d’escriure amb coneixement de causa una ressenya acurada quan arribi el desitjat trentè aniversari de la Conferència. El consol (egoista, si es vol) és que no seré l’únic dels organitzadors inicials amb aquest impediment. Aquest aspecte i altres de més importants obligaran a plantejar el futur de la Conferència. En aquest sentit, el fet d’aconseguir que la Societat Catalana de Química, primer, i la Real Sociedad Española de Química, poc després, acceptessin fer-se seva la Conferència constitueix la millor garantia de la seva pervivència. És, sens dubte, el punt més positiu en comparació de la situació que es va viure fins al 2005, la qual quedava reflectida en l’article commemoratiu del desè aniversari [1]. Com en tot a la vida, hi ha, però, punts més foscos. El pas dels anys ha fet i farà més encara que l’obra i la personalitat de Fèlix Serratosa siguin menys conegudes per l’audiència més jove i també pels mateixos conferenciants convidats. Els costums i les tecnologies de la comunicació no juguen a favor nostre, en aquest cas. Els últims anys de Serratosa se solapen amb els temps inicials de l’era d’Internet, i és comú entre la generació actual considerar que descobertes, fets, personatges, etc., només compten si són contemporanis. En aquest context, és una evidència que l’assistència d’estudiants de tercer cicle o inclús postdoctorals als actes científics va de baixa. Una raó és la crisi, traduïda en la dràstica reducció de l’oferta de beques i contractes, la qual afecta quantitativament les assistències. No obstant això, em sembla que no ho és tot. Sense voler generalitzar, crec que la situació de l’ensenyament universitari al nostre país, unida a les pressions de caps de projectes per assolir resultats que els permetin renovar els fons per continuar la recerca, va convertint, lentament però constant, els nostres estudiants en treballadors, i deixa cada vegada més de banda, tret de comptades excepcions, el conreu de la curiositat i l’esperit científic. Així, doncs, si no passes llista o fas signar la presència, les sales de conferències estan orfes d’una massa crítica de gent en formació, la que interessaria més per garantir la continuïtat de les generacions precedents. En aquestes condicions, a més de forçar l’assistència per induir un canvi de tendència, convindria repensar els formats de la Conferència. Acceptar la realitat i programar uns horaris més en consonància amb el «món laboral», fer arribar als caps

17/12/2015 8:39:35

de grup la importància d’aquesta iniciativa i que, si ells no hi assisteixen perquè coneixen el tema o els agafa lluny, almenys comuniquin als seus deixebles i estudiants punts d’interès i curiositat per anar a un acte com la Conferència Fèlix Serratosa. En aquest sentit, del format de dues conferències de l’acte central, podria pensar-se en una conferència i un debat, per exemple. La personalitat de Serratosa, radicalment fonamentada en la química i, més encara, en la investigació en síntesi orgànica, era molt rica i tenia derivades, per exemple, en temes de filosofia, art, història de la ciència o la seva inter acció amb temes espirituals. Alguns poden haver decandit en l’interès de la societat d’avui, però han estat substituïts per d’altres que plantegen opinions contrastades, com ara les noves tecnologies computacionals, de comunicació, de disseny, d’organització i control de la societat, la mateixa deriva de la recerca en un món eminentment economicista, etc. I el convidat estranger podria igualment participar en aquests temes i estar obert a les qüestions de l’audiència. De manera paral·lela a aquest planteig, també hi hauria el de les temàtiques a tractar per part dels conferenciants convidats. Els interessos científics, els projectes dels grups de recerca i les característiques d’aquests centres universitaris (com la Universitat de Barcelona i la Universitat Autònoma) i d’investigació, cadascun amb la seva casuística (ICIQ i CSIC), haurien de condicionar els convidats, de manera que el camp de recerca del conferenciant pogués trobar una audiència específica més motivada. La síntesi orgànica, entesa de manera àmplia, cobreix molts camps d’interès; en definitiva, es tracta de dissenyar i de preparar composts que presentin determinades propietats o que ajudin a confirmar hipòtesis o tenir aplicacions tan diverses com es vulgui. En essència, la química transforma i construeix. I no necessàriament han de confluir en un mínim comú denominador que satisfaci els interessos científics de les institucions encarregades de l’organització de

la Conferència, sinó més aviat d’aquella que allotjarà l’acte central. A més, una introducció amb trets de la personalitat o de l’obra de Fèlix Serratosa (sempre se’n trobaran) ajudaria a servar la seva memòria. En definitiva, estic convençut que replantejar-se la Conferència Fèlix Serratosa serà indefugible a mitjà termini, i correspondrà a la nostra comunitat química fer gala de la inquietud de pensament pròpia d’ell per mantenir-la ben viva.

Agraïments Vull agrair la col·laboració de Miquel Pericàs, Rosa Ortuño, Antoni Riera i Albert Moyano, membres de la Comissió Organitzadora de la Conferència Fèlix Serratosa, per les dades i el material subministrats per confeccionar aquest article. El meu agraïment especial també a Josep Castells, Miquel Pericàs i Sílvia Serratosa, per haver accedit a respondre el qüestionari que se’ls va proposar.

Referències [1] Messeguer, À.; Pericàs, M. À.; Ortuño, R. «En el desè aniversari de la Conferència Fèlix Serratosa». Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 5 (2004), p. 13-14. [2] Bonnín, P. Fèlix Serratosa. Barcelona: Fundació Catalana per a la Recerca, 1995. [3] Serratosa, F. Khymós. Madrid: Alhambra, 1969. [4] Serratosa, F. Heurisko: Introducción a la síntesis orgánica. Madrid: Alhambra, 1969. [5] Serratosa, F. Organic chemistry in action: The design of organic synthesis. Amsterdam: Elsevier Science, 1990. [6] Serratosa, F. «¿Qué investiga usted?». Arbor, núm. 295-296 (1970), p. 5-19.

Revista Quimica 14.indd 64

17/12/2015 8:39:35

À. Messeguer

Àngel Messeguer va néixer a la Ciutat de Mèxic el 1946 i va obtenir la llicenciatura en ciències químiques per la Universitat de Barcelona el 1969 i el doctorat per la mateixa Universitat el 1974, sota la supervisió del professor Fèlix Serratosa. Durant el període 1978-1979, va fer una estada postdoctoral a la Universitat de Cornell. El 1985 es promocionà a investigador científic i el 1991, a professor d’investigació pel CSIC. És cap del grup de Química Bioorgànica des del 1990 i està adscrit a l’Institut de Química Avançada de Catalunya. Ha estat també director d’aquest Institut des del 2005 fins al 2012. Va ocupar la presidència de la Societat Catalana de Química del 2002 al 2008 i és membre numerari de l’Institut d’Estudis Catalans des del 2012. Els seus interessos d’investigació se centren, principalment, en els compostos bioactius i, darrerament, en l’aplicació de la moderna metodologia de la química mèdica dirigida cap a la identificació de molècules rellevants davant de dianes farmacèutiques i la seva optimització estructural per convertir-les en candidates a fàrmacs. Ha estat soci fundador de dues empreses. Ha publicat més de cent vuitanta articles científics, és coinventor de vint-i-quatre patents i ha portat la direcció de vint-i-quatre tesis doctorals.

Revista Quimica 14.indd 65

17/12/2015 8:39:36

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 66-68 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 DOI: 10.2436/20.2003.01.67 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

L’amor en un tub d’assaig* Fèlix Serratosa Traducció d’Anna Roglans i Jordi Garcia

La feminitat i la masculinitat són cristal·litzables.

*Jean Rostand

Hermes Trismegist, déu de la saviesa, un dia el van commoure les desventures d’un mortal. Ulisses havia fet un glop del «filtre d’amor» de la deessa Circe i, des d’aquell moment, tots els seus esforços resultaven inútils i, un cop i un altre, queia a les xarxes diligentment esteses per aquella dona tan divinament humana. Mentrestant, Penèlope, tan humanament divina, esperava, i mentre esperava teixia i desteixia incansablement. Hermes, déu de la saviesa, es va commoure davant de tant amor i tanta fidelitat. Va arrencar de terra una planta d’arrels negres i de flor blanca com la llet i la va donar a Ulisses com a antídot. Des de llavors, química i amor van quedar identificats. Hermes, el «tres vegades gran», és considerat el fundador i pare de l’alquímia. Ulisses és la imatge de l’adepte que «erra molts camins abans no assoleix, finalment, la desitjada meta»; l’inacabable teixir i desteixir de Penèlope és la «imatge de la feina avortada, feta per cercadors no informats a la recerca de la “pedra”». En realitat, tota la ideologia alquímica, el seu llenguatge críptic i el seu simbolisme són una al·legoria de l’amor i dels sexes. El mercuri i el sofre «sòfics» o «filosofals» enllacen amb Osiris i Isis, la divinitat paterna i la materna, déus de la fecunditat, a través de les representacions alquímiques del Sol i de la Lluna. Així mateix, el Sol i la Lluna es representaven com l’or i la plata, el masculí i el femení, l’actiu i el passiu, el donador i el receptor. La mateixa «pedra filosofal» es concebia com la «unió» dels principis masculí i femení i, tot sovint, es representava amb la figura d’Hermafrodita, fill de l’amor fugaç entre la nimfa Salmacis i el fill d’Hermes i Afrodita. Adam i Eva, juntament amb la serp, són també sovint els personatges al·legòrics de les teories alquímiques. Altres vegades, probablement cansats de tants fracassos, l’amor es veu arraconat per l’odi, i l’al·legoria es representa amb el lleó i la serp, el gripau i l’àliga. També van imaginar els alquimistes que era possible extreure les «llavors» (o «esperma») pures de l’or i la plata i que aques-

tes, en combinar-se, mitjançant «la intervenció d’un “menstru”», donarien la «pedra filosofal» o «quinta essència». La «pedra» podria utilitzar-se després per transformar en or metalls baixos o poc nobles, per un «procés de multiplicació», amb la mateixa facilitat amb la qual es multipliquen els xinesos i «en menys temps del que triguem a menjar-nos un ou». Actualment, totes aquestes al·legories i fantasies semblen estúpides i primitives. Però, tal com indica J. Read, «la ment humana, com un electró, sembla que es mou reglamentàriament en òrbites tancades», i les modernes teories iònica i electrònica de la matèria no són res més que el resultat d’aquelles idees. Els conceptes valència i afinitat química, així com les forces quàntiques de bescanvi, continuen sent metàfores al· lusives al poder unificador i creador de l’amor. Investigacions més modernes semblen, no obstant això, haver invertit la realitat dels fets. El descobriment de les hormones sexuals ha demostrat que no és la química la que es mou per les forces de l’amor, sinó que és aquest últim, amb tot el que suposa de sublim i de bestial, el que es mou per les lleis de la química. L’amor s’ha analitzat i s’ha estudiat en tubs d’assaig. La feminitat i la masculinitat s’han preparat en estat químicament pur i s’han caracteritzat pel seu punt de fusió. Aquelles llavors d’or i plata pures que tan ansiosament cercaven els alquimistes han estat finalment sintetitzades i cristal·litzades pels químics moderns. Actualment, la química està en condicions de determinar, dirigir o invertir els impulsos sexuals i, fins i tot, el mateix sexe. Els químics han estat capaços d’aïllar dels fluids seminals productes com ara la prostaglandina F2-1, que exalten els impulsos sexuals dels insectes (insect-attractans és el nom genèric que reben), i no trigaran gaire a sintetitzar-los i preparar-ne d’altres més actius. Serem algun dia testimonis de l’«ectogènesi» (veritable generació en un tub d’assaig) imaginada per Aldous Huxley a Un món feliç? S’hi atrevirà, l’home? De moment, la inseminació artificial és un fet en molts països. Les implicacions morals i socials són enormes. Fins i tot l’orgullosa i altiva superioritat del mascle es troba en perill. Jean Rostand [1], que, com a biòleg** i bon francès, deu saber alguna cosa de l’amor, descriu així, amb un llenguatge no exempt d’humor, tota la química de l’amor: ** Cal recordar que, segons J. N. Leonard, el primer biòleg fou justament «aquell pastor

* Article del doctor Fèlix Serratosa publicat en el recull Khymós (Alhambra, 1969).

Revista Quimica 14.indd 66

primitiu que va descobrir que dues cabres es transformen al cap de poc temps en tres».

17/12/2015 8:39:36

La més vaporosa de les dones deu l’essència de la seva feminitat a un alcohol complex o esterol, que posseeix, entre altres propietats, la de modificar el plomatge d’un capó i inflar la matriu d’una rata. Pel que fa a l’home, no pot sinó acceptar que obté la seva orgullosa virilitat d’un altre esterol, d’altra banda, amb prou feines diferent del primer i que fa ennegrir el bec d’un pardal i els polzes d’una granota. I aquests dos principis, la fol·liculina (o estradiol) i la testosterona, tan poderosament i tan diversament morfògens, no es limiten a treballar en la carn; impregnen els sistemes nerviosos, donen color als esperits i les ànimes, presideixen no només el contacte de les epidermis, sinó també el canvi de fantasies. I així, allà on domina la testosterona, serà més violent l’atractiu que sentiran les formes que hagi modelat la fol·liculina. Tant si es vol com si no, i per molt idealisme que es professi, l’edifici de l’amor humà, amb tot el que la paraula implica de bestialitat i de sublimació, de furor i de sacrifici, amb tot el que comporta de lleuger, commovedor o terrible, se sosté sobre les mínimes diferències moleculars d’uns derivats del fenantrè.

Gregorio Marañón, d’altra banda, fent honor a la seva estirp celtibera i partint de la idea de la doble sexualitat com un fet normal en un sexe i en l’altre, i de la doble evolució de les dues sexualitats a cada individu, espiritualitza i sublima la química de l’amor: El fenomen total de la diferenciació sexual, imprescindible, fonamental per al joc de la dinàmica dels sexes, és en bona part una creació psíquica edificada sobre aquesta diferenciació quantitativa de la morfologia.

I: La diferenciació és funció de l’esperit i, per tant, il·limitada i de la més alta categoria [2].

Gregorio Marañón, partint d’aquestes idees, ha fet una veritable anàlisi química hormonal de la figura de Don Joan i ha desterrat un de tants mites. Don Joan, un producte típicament llatí (fill dels luxuriosos déus de l’Olimp, que a Itàlia encarna el personatge de Casanova), s’ha considerat sempre el prototip d’«home viril», d’allò que avui dia en castellà se’n diu un machote. No obstant això, l’anàlisi química és desconsoladora. Don Joan, quant a virilitat, està anèmic. La gosadia, el cinisme, la irreverència i la irresponsabilitat, els flirtejos, fins i tot la gallardia i l’atractiu, no són res més que manifestacions feminoides d’un nivell baix de testosterona. Només els seus trets morfològics són com-

Revista Quimica 14.indd 67

plementaris dels de la dona a qui sedueix. Químicament, són gairebé idèntics; en realitat, són formes dismòrfiques del mateix «eutèctic» fol·liculina–testosterona. Qui tingui presents les estructures químiques, comprendrà perfectament què volem dir si assegurem que a Don Joan li faltaven alguns grups metil. Per això els seus instints, les seves passions i les seves debilitats es diferencien ben poc dels de la seva companya. Precisament perquè es mou en un món molt proper al seu, Don Joan coneix les debilitats i flaqueses de la dona, sap com tractar-la i, per postres, com enganyar-la i com seduir-la. Com que a penes existeix diferenciació sexual, Don Joan se satisfà (o intenta satisfer-se) amb l’«elecció cínica i animal» que la seva morfologia externa exigeix. En el fons, Don Joan és un etern insatisfet i un fracassat; no troba (per a ell no existeix) el seu grup de preferència, l’ideal que tot home busca i troba o, si no, se l’inventa. Quan Don Joan es troba per primera vegada davant per davant de la puresa i la virginitat, es comporta com un imbècil i només sap balbucejar estupideses. En el pol oposat, com a prototip de la virilitat autèntica, Marañón col·loca el tímid i etern cèlibe, personificat en Amiel [3, 4]. La diferenciació sexual és tal, que el món femení li sembla impenetrable i estrany. Davant de les formes modelades per la fol·liculina, les descàrregues andrògenes són de tal intensitat, que el tímid tremola i es retira.* Tot això podria semblar una terrible paradoxa i ferir la susceptibilitat del conqueridor empedreït o de l’aficionat dedicat a l’encierro de les dones, però és l’estricta i pura realitat. Quan els americans volien que els seus soldats es llancessin inconscientment a una lluita ferotge i absurda, els administraven unes bones dosis d’hormones femenines. La por, que no té res a veure amb la covardia i que, quan se sap i «es troben» les raons per vèncer-la, engendra herois i valents, és patrimoni de l’home. La inconsciència i la temeritat són atributs, si no femenins, sí feminoides. «Flirtejar» amb la mort és ofici de Don Joan. Cap dona, ni tan sols la mateixa mort, pot escapar de les seves galanteries.

* Copiem literalment les paraules, poques però precises i suficients, amb les quals Marañón resumeix magistralment les seves conclusions: «L’un i l’altre són, doncs, com els pols oposats de l’instint, i, en contra del judici fàcil de la gent, Don Joan, el cínic, representa la virilitat titubejant i indiferenciada; en canvi, el tímid Amiel representa la virilitat més afinada i progressiva. Don Joan, ben dotat tal vegada per a l’amor dels sentits, no coneix el mar profund i sense ribes de la passió de l’ànima. En canvi, en Amiel, la infinita sensibilitat per la passió inhibeix les aptituds físiques. I així, l’un i l’altre arriben, per camins oposats, a la mateixa incapacitat d’estimar».

17/12/2015 8:39:36

Quina classe de ciència és aquesta, capaç de modificar tendències, provocar desitjos, exaltar la imaginació i que, a més de presidir la intimitat de les nits, al matí s’infiltra en el món dels negocis i de la política, de les ciències i de les arts?

Agraïment

Referències [1] Rostand, J. «Pensées d’un biologiste». A: Panorama de las ideas contemporáneas. Madrid: Guadarrama, 1958. [2] Marañón, G. Estudios de endocrinología. Madrid: Espasa Calpe, 1938. [3] Marañón, G. Amiel. Madrid: Espasa Calpe, 1967. [4] Marañón, G. Don Juan. Madrid: Espasa Calpe, 1964.

La revista de la societat catalana de química agraeix als fills del professor Serratosa el seu permís per publicar aquest petit article en memòria i reconeixement de l’obra de l’il·lustre científic i humanista.

Revista Quimica 14.indd 68

17/12/2015 8:39:37

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 69-82 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 DOI: 10.2436/20.2003.01.68 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

El Premi Nobel de Química 2014: la microscòpia de fluorescència amb superresolució The Nobel Prize in Chemistry 2014: super-resolved fluorescence microscopy Jordi Hernando Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química

Resum: El Premi Nobel de Química 2014 va ser concedit als investigadors Eric Betzig, Stefan W. Hell i William E. Moerner per les seves contribucions al desenvolupament de la microscòpia de fluorescència amb superresolució, un nou grup de tècniques que permeten la caracterització òptica de la matèria a escala nanomètrica. En aquest article es descriuen els principals fonaments d’aquest tipus de microscòpia, així com les descobertes realitzades pels tres guardonats en aquest camp. Paraules clau: Microscòpia de fluorescència amb superresolució, microscòpia òptica, espectroscòpia de fluorescència de molècules individuals.

Abstract: The Nobel Prize in Chemistry 2014 has been awarded to physicists Eric Betzig, Stefan W. Hell and William E. Moerner for their contributions to the development of super-resolved fluorescence microscopy, a new group of techniques that allow the optical characterization of matter to be brought down to the nanometre scale. This article reviews the fundamentals of this type of microscopy, as well as the main discoveries made by the Nobel laureates in this area. Keywords: Super-resolved fluorescence microscopy, optical microscopy, single-molecule fluorescence spectroscopy.

Introducció

l Premi Nobel de Química 2014 ha estat concedit conjuntament a dos investigadors nord-americans (Eric Betzig i William E. Moerner) i un alemany d’origen romanès (Stefan W. Hell) en reconeixença de les seves contribucions «to the development of super-resolved fluorescence microscopy» [1] (figura 1). La microscòpia de fluorescència amb superresolució agrupa un conjunt de tècniques desenvolupades durant els darrers vint anys que han permès estendre la resolució de la microscòpia òptica fins a l’escala nanomètrica, la qual cosa ha obert la porta a l’estudi de la matèria a un nivell de detall gairebé sense precedents. Es tracta, doncs, d’un avenç fonamentalment instrumental, que ha estat dut a terme majoritàriament per físics experimentals (de fet, tots tres guardonats són doctors en física) i que té el seu principal camp d’aplicació en les ciències biològiques. Davant d’aquesta situació, és inevitable preguntar-se: per què aquesta descoberta ha estat reconeguda amb la concessió del Premi Nobel de Química? Tal com es descriu al llarg d’aquest article, la resposta a aquesta pregunta rau en les bases sobre les quals es fonamenta la microscòpia de fluorescència amb superresolució; no es tracta de Correspondència: Jordi Hernando Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química Edifici C/n. Campus de la UAB, Bellaterra. 08193 Cerdanyola del Vallès Tel.: +34 935 814 024. Fax: +34 935 812 477 A/e: jordi.hernando@uab.cat

Revista Quimica 14.indd 69

nous principis físics ni de desenvolupaments tecnològics, sinó de l’ús intel·ligent de les propietats (foto)químiques dels compostos moleculars i, especialment, de les molècules fluorescents [2].

La microscòpia òptica per a l’estudi de la matèria a escala nanomètrica La descoberta de tècniques que permeten l’estudi de la matèria a escala micro- i nanomètrica ha estat un dels motors que ha

Figura 1. D’esquerra a dreta, els tres científics guardonats amb el Premi Nobel de Química 2014: Eric Betzig (Ann Arbor, EUA, 1960), Stefan W. Hell (Arad, Romania, 1962) i William E. Moerner (Pleasanton, EUA, 1953) [1]. Font: Nobel Media AB 2014 (fotografia de Niklas Elmehed).

17/12/2015 8:39:37

esperonat el progrés de la física, la química i la biologia al llarg del segle xx, a més de contribuir al naixement de la nanociència i la nanotecnologia. Entre aquestes tècniques es troben les microscòpies d’efecte túnel (STM) i de forces atòmiques (AFM) desenvolupades per IBM durant la dècada del 1980 [3, 4], les quals han fet possible el somni de visualitzar àtoms i molècules individuals. En molts casos, però, seria desitjable poder assolir aquest límit mitjançant microscòpia òptica, ja que això n’hauria de simplificar la complexitat experimental i permetria estudiar la matèria en condicions ambients, de forma remota i no invasiva, així com obtenir informació del seu interior i no només de la superfície. I totes aquestes condicions són especialment rellevants quan es volen aplicar les tècniques microscòpiques a l’estudi de sistemes biològics. Els orígens de la microscòpia òptica es remunten al segle xvii, en què es van construir els primers microscopis [5]. Tot i que avui se’n fabriquen de molt més complexos, els seus elements principals continuen sent els mateixos: una font de llum i un conjunt de lents amb què il·luminar la mostra i, posteriorment, recollir i enviar el senyal generat a un detector. D’aquesta manera és possible obtenir imatges de gairebé qualsevol material de forma rutinària a escala microscòpica [5]. Ara bé, assolir l’objectiu de visualitzar àtoms i molècules requereix augmen-

Revista Quimica 14.indd 70

tar alguns ordres de magnitud la sensibilitat i la resolució dels microscopis òptics tradicionals fins a convertir-los en veritables «nanoscopis òptics». Són els estudis de Betzig, Hell i Moerner els que han posat les bases per fer possible aquesta fita.

L’espectroscòpia de fluorescència de molècules individuals Quin és l’objecte més petit que pot ser detectat en microscòpia òptica? Aquesta és la primera qüestió que cal respondre per tal d’avaluar la capacitat d’aquesta tècnica per assolir la detecció d’àtoms i molècules. La sensibilitat d’un microscopi òptic depèn en gran mesura del tipus de senyal enregistrat i, normalment, les majors sensibilitats s’aconsegueixen mitjançant la detecció dels fotons emesos per una mostra (és a dir, microscòpia de fluorescència) [6]. Per aquest motiu és sorprenent que, en el primer estudi en què es va plantejar i demostrar la detecció òptica d’una única molècula, s’arribés a aquest límit mitjançant mesures d’absorbància [7]. Aquest treball va ser desenvolupat al laboratori de Moerner a l’Almaden Research Center d’IBM (EUA), on es va aconseguir mesurar el senyal d’absorbància de molècules individuals de pentacè dins de cristalls de p-terfenil (figura 2a). Tot i que

Figura 2. a) Exemples de senyals d’absorbància obtinguts a 1,6 K per a cristalls de p-terfenil dopats amb molècules de pentacè mitjançant mesures de doble modulació: (1) estructura fina de l’espectre d’absorbància del cristall a lexc = 592,312 nm; (2-5) senyals d’absorbància de molècules individuals a diferents freqüències de modulació; (6) senyal d’absorbància amb radiació no ressonant amb la transició molecular; (7) senyal sense irradiació. Reproduït de [7] amb permís. b) Pics d’excitació de fluorescència de molècules individuals de pentacè en cristalls de p-terfenil a 1,8 K. Reproduït de [8] amb permís.

17/12/2015 8:39:38

Figura 3. a) Imatge de fluorescència de molècules individuals de N,N′-bis(sec-butil)terrilen-3,4:11,12-tetracarboxidiimida dispersades en una capa prima de polimetilmetacrilat (lexc = 632,8 nm; 10 × 10 mm). b) Evolució de la intensitat emesa per una d’aquestes molècules en ser excitada de manera contínua.

l’obtenció d’aquest resultat va requerir treballar a temperatures d’heli líquid (1,6 K) i l’ús de tècniques de detecció de doble modulació, el treball de Moerner va suposar una revolució en el camp de la microscòpia i de l’espectroscòpia, ja que va fer plantejar-se per primer cop a la comunitat científica la possibilitat d’estudiar el comportament òptic de la matèria amb una precisió molecular. De fet, només un any més tard, Michel Orrit va demostrar al seu laboratori del Centre National de la Recherche Scientifique, a Bordeus (França), que l’ús de tècniques de fluorescència també permetia detectar el senyal òptic de molècules individuals de pentacè dins de cristalls de p-terfenil a baixes temperatures i, a més, fer-ho de manera directa i amb uns resultats molt millors (figura 2b) [8]. Aquests treballs inicials de Moerner i Orrit van estimular la realització d’un gran nombre d’estudis posteriors destinats a enregistrar i analitzar les propietats òptiques de molècules individuals mitjançant microscòpia de fluorescència, la qual cosa va donar lloc a un nou camp de recerca que s’ha denominat espectroscòpia de fluorescència de molècules individuals (single-molecule fluorescence spectroscopy). Aquest camp ha evolucionat enormement durant els darrers vint-i-cinc anys i, avui dia, permet enregistrar de manera senzilla i rutinària un gran nombre de paràmetres experimentals associats a l’emissió d’una sola molècula en fase condensada i en condicions ambients [9, 10]. A tall d’exemple, la figura 3a mostra una imatge típica de fluorescència de molècules individuals, corresponent a fluoròfors de terrilendiimida immobilitzats en una capa prima polimèrica. Cadascun dels patrons brillants i circulars de la imatge correspon a l’emissió d’una sola d’aquestes molècules, la qual cosa es pot demostrar analitzant l’evolució

Revista Quimica 14.indd 71

temporal de la seva emissió (figura 3b). Així, en il·luminar contínuament la zona de la mostra on es troba una d’aquestes molècules, el senyal de fluorescència emès oscil·la intermitentment entre un valor constant (~ 600) i el soroll de fons, la qual cosa és deguda a les transicions reversibles (per exemple, a t = 2,5 s) i irreversible (a t = 17 s) entre el seu estat fluorescent i altres estats no radiatius (com ara estats de triplet o el producte no fluorescent resultant de la seva fotodegradació). Aquesta intermitència en l’emissió fa palesa la naturalesa quàntica de l’espècie sota observació i, per tant, indica que una sola molècula està sent detectada. L’espectroscòpia de fluorescència de molècules individuals és, avui dia, una tècnica de microscòpia molt ben establerta i que pràcticament es pot aplicar a l’estudi de qualsevol mostra [10]. Això és degut al fet que: i) no requereix un equipament gaire més sofisticat que un microscopi de fluorescència tradicional equipat amb bons elements òptics, fonts d’irradiació làser i detectors d’alta sensibilitat; ii) tot i que només permet mesurar senyals per a molècules amb bones propietats fluorescents (és a dir, elevats coeficients d’absortivitat i rendiments quàntics de fluorescència), el desenvolupament d’un gran ventall de fluoròfors i de tècniques de marcatge fa possible investigar gairebé qualsevol sistema d’interès a escala molecular, independentment de les seves propietats òptiques (per exemple, acoblant un fluoròfor adient a una biomolècula no fluorescent). Ara bé, el fet de poder detectar l’emissió d’una sola molècula és només el primer pas cap a l’aplicació de la microscòpia òptica a l’estudi de la matèria a escala nanomètrica. Aquest objectiu requereix no només augmentar-ne la sensibilitat, sinó també la resolució espacial.

17/12/2015 8:39:39

La resolució espacial de la microscòpia òptica A la figura 4a-4c es mostren les imatges de fluorescència de molècules individuals obtingudes per a fluoròfors de terrilendiimida dispersats en una capa prima polimèrica a tres valors de concentració diferents: ~ 0,5, ~ 5 i ~ 50 molècules/mm2. Tot i que en els tres casos es mesuren senyals fluorescents, només en la imatge enregistrada per a la concentració més baixa s’obtenen patrons aïllats per a cadascuna de les molècules de terrilendiimida a la mostra. En canvi, a mesura que s’augmenta la concentració, aquests patrons comencen a sobreposar-se i, finalment, és impossible distingir els uns dels altres. Per tant, per a densitats massa elevades de fluoròfors, és impossible resoldre espacialment els senyals corresponents a molècules diferents, malgrat que es disposi de la sensibilitat suficient per detectar aquests senyals. Dit d’una altra forma, aquestes molècules (o qualsevol altre tipus d’objecte en una mostra) només podran ser distingides en una imatge de microscòpia si la separació entre elles és més gran que la resolució espacial de la tècnica emprada. Desafortunadament, la resolució espacial de la microscòpia òptica és limitada, tal com van establir a final del segle xix diversos científics, com Ernst Abbe i Lord Rayleigh [11]. Pel

Figura 4. a-c) Imatges de fluorescència de molècules individuals de N,N′-bis(secbutil)terrilen-3,4:11,12-tetracarboxidiimida dispersades en capes primes de polimetilmetacrilat [lexc = 632,8 nm; 10 × 10 mm; a) ~ 0,5 molècules/mm2, b) ~ 5 molècules/mm2 i c) ~ 50 molècules/mm2]. d ) Perfil d’intensitat de fluorescència per al senyal marcat amb una fletxa a a), que presenta una amplada de ~ 217 nm. Aquesta amplada és molt més gran que la mida de la molècula detectada (~ 1,5 nm) i està controlada per la resolució lateral del microscopi.

Revista Quimica 14.indd 72

que fa a la resolució en el pla de la mostra (resolució lateral, dlateral), es pot estimar mitjançant el que es coneix com a llei límit de difracció d’Abbe [11]: dlateral =

l (1) 2 n sin a

En aquesta equació, l és la longitud d’ona d’excitació de la mostra i n sin a és l’obertura numèrica (NA) de l’objectiu emprat, que depèn de l’índex de refracció del medi que hi ha entre la mostra i l’objectiu (n) i de l’angle d’obertura de l’objectiu (a). Aquests mateixos paràmetres també limiten la resolució en la direcció perpendicular al pla de la mostra (resolució axial, daxial), tal com s’indica a l’equació següent [11]: daxial =

2l (2) (n sin a)2

Si assumim que treballem amb fluoròfors que s’exciten amb llum visible (~ 400-700 nm) i amb els millors objectius possibles (NA ~ 1,4), d’aquestes expressions podem deduir que la resolució espacial de la microscòpia òptica és de ~ 150-250 nm en el pla de la mostra (és a dir, ~ l/2) i de ~ 400-700 nm en la direcció axial. Això implica que el senyal que s’obté per a un objecte de mida nanomètrica en microscòpia òptica (per exemple, una molècula) no reflecteix les seves dimensions reals, sinó la resolució del microscopi emprat (figura 4d), i que, per tant, dos d’aquests objectes no podran ser identificats de forma separada en una imatge, si la distància entre ells és inferior al centenar de nanòmetres, tal com es mostra a la figura 4a-4c. És per aquest motiu que s’han dedicat molts esforços al desenvolupament de mètodes que millorin la resolució de la microscòpia òptica. Per exemple, mètodes com la microscòpia confocal [12], la microscòpia amb excitació multifotònica [13] o la microscòpia 4Pi [14] han permès optimitzar lleugerament la resolució òptica, especialment en la direcció axial. Malauradament, cap d’aquestes tècniques permet trencar veritablement el límit de difracció d’Abbe i, en conseqüència, obtenir informació d’una mostra amb una resolució sub-100 nm. Per tant, superar aquest límit s’ha convertit en el somni de molts investigadors en el camp de la microscòpia. El primer intent satisfactori d’assolir aquest objectiu es va aconseguir mitjançant la microscòpia òptica d’escombratge de camp proper (near-field scanning optical microscopy, NSOM)

17/12/2015 8:39:43

Les tècniques de microscòpia de fluorescència amb superresolució es poden dividir en dos grans grups: la microscòpia de fluorescència de molècules individuals amb superresolució i la microscòpia de fluorescència de grups de molècules amb superresolució, les quals es basen en les idees i els treballs pioners de Betzig i Hell, respectivament. Figura 5. a) Imatge de la punta d’una fibra de NSOM, que té una obertura circular de mida nanomètrica (~ 70 nm) a través de la qual s’exciten les molècules amb el camp evanescent creat. b) Imatge de NSOM de molècules individuals d’un fluoròfor de carbocianina dispersades en una capa prima polimèrica (lexc = 514 nm). L’amplada dels senyals enregistrats és de ~ 85 nm, un valor molt inferior al que s’obtindria amb la microscòpia de fluorescència tradicional limitada per difracció (~ 190 nm). Reproduït de [17] amb permís.

[15, 16], una tècnica derivada d’aplicar els principis de les microscòpies de sonda de proximitat, com l’AFM, al camp de la microscòpia òptica. En un microscopi NSOM, la mostra no és excitada de forma remota mitjançant un objectiu, com a la microscòpia òptica tradicional (és a dir, amb el camp llunyà de la llum), sinó mitjançant el camp evanescent creat en una obertura de dimensions nanomètriques situada a l’extrem d’una fibra òptica acoblada a la font d’irradiació (és a dir, amb el camp proper de la llum; figura 5a) [17]. Aquest component de la radiació electromagnètica no està limitat per la llei de difracció d’Abbe, de manera que les dimensions laterals de la zona de la mostra que és excitada només depenen de la mida de l’obertura i de la distància de separació entre la fibra i la mostra. Així doncs, si tant la mida com la separació són prou petites, es poden obtenir imatges de la mostra amb una resolució lateral sub-100 nm, la qual cosa significa una millora considerable respecte de la microscòpia òptica tradicional de camp llunyà (figura 5b) [17]. Ara bé, això requereix que la fibra actuï com a sonda de proximitat i se situï de forma controlada a distàncies nanomètriques de la mostra. En conseqüència, es tracta d’una tècnica força complexa des del punt de vista experimental i que només subministra informació òptica de la superfície d’una mostra. Això ha fet que, malgrat que permet arribar a detectar senyals de molècules fluorescents individuals per sota del límit de difracció d’Abbe i en condicions ambients [18], la microscòpia NSOM no s’hagi convertit en una tècnica d’ús general i hagi quedat restringida a l’estudi de superfícies, especialment a mesura que s’han anat desenvolupant altres tècniques que milloren la resolució espacial de la microscòpia òptica tradicional. Aquestes són les tècniques que constitueixen la microscòpia de fluorescència amb superresolució i que han estat reconegudes amb el Premi Nobel de Química 2014.

Revista Quimica 14.indd 73

La microscòpia de fluorescència de molècules individuals amb superresolució Des de l’inici, l’activitat científica de Betzig ha estat moguda per l’afany de millorar la resolució espacial de la microscòpia òptica. Així, el seu treball de tesi doctoral a la Universitat Cornell (EUA, 1983-1988) i la seva posterior activitat com a investigador als AT & T Bell Laboratories (EUA, 1988-1994) i a NSOM Enterprises (EUA, 1994-1996) es van centrar en el desenvolupament, l’optimització i l’aplicació de la tècnica NSOM [16, 18, 19]. Va ser cap al final d’aquest període que Betzig va publicar un article a la revista Optics Letters suggerint una metodologia alternativa per aconseguir superar el límit de difracció en microscòpia òptica sense la necessitat de recórrer a l’ús de sondes de proximitat [20]. Tot i que l’article no va tenir gaire ressò aleshores, les idees que s’hi recullen són les que han donat lloc a la microscòpia de fluorescència de molècules individuals amb superresolució. La figura 6 mostra de forma esquemàtica el mètode proposat per Betzig per tal de millorar la resolució lateral de la microscòpia òptica de camp llunyà [20]. En una mostra amb molècules fluorescents separades a curta distància, la imatge de fluo rescència limitada per difracció que s’obtindria en condicions normals és la que es presenta a la figura 6a, on es fa impossible distingir la posició d’unes respecte de les altres. Per tal de millorar aquesta situació, el que va suggerir Betzig és: i) aconseguir detectar la fluorescència d’aquestes molècules de forma individual i separada, i obtenir el senyal limitat per difracció de cadascuna d’elles de manera aïllada (figura 6b); ii) localitzar les coordenades de cadascuna de les molècules a la mostra mitjançant la posició central del senyal obtingut (figura 6c), tal com es pot fer prenent el màxim de la distribució espacial d’intensitats de cada senyal com la mostrada a la figura 4d; iii) reconstruir la imatge de fluorescència de la mostra substituint els senyals mesurats per a cada molècula per

17/12/2015 8:39:44

la millor manera de complir aquesta condició és mitjançant l’espectroscòpia de fluorescència de molècules individuals desenvolupada a partir dels treballs de Moerner i Orrit. b) Optimitzar el nombre de fotons detectats per a cadascuna de les molècules d’interès de la mostra, ja que aquest paràmetre és el que controlarà la precisió amb què es determinaran les seves coordenades espacials. Així, en absència de soroll, aquesta precisió (Dx) pot ser estimada mitjançant l’equació (3), on s és la distribució estàndard del perfil d’intensitats de fluorescència del senyal detectat per a una molècula l (és a dir, 2 n sin a ) i N és el nombre de fotons enregistrats per aquest senyal [21]: Dx =

σ (3) N1/2

Per tant, si augmentem la relació senyal-soroll de la mesura, Dx pot arribar a ser infinitament petit; a la pràctica, menor de 20 nm (és a dir, menor de ~ l/25).

Figura 6. Representació esquemàtica de la metodologia proposada per Betzig per millorar la resolució lateral de la microscòpia òptica que ha donat lloc a la microscòpia de fluorescència de molècules individuals amb superresolució [20]. A tall d’exemple, es mostra l’aplicació d’aquesta metodologia per a l’estudi d’una àrea de 400 × 400 nm que conté tres molècules fluorescents.

les coordenades centrals determinades (figura 6d). És evident que, d’aquesta manera, es pot obtenir una imatge amb una resolució lateral molt superior a la de la microscòpia òptica tradicional i que només està limitada per la precisió amb què es pot determinar la posició de cada molècula a partir del seu senyal limitat per difracció. Ara bé, per assolir aquest objectiu mitjançant la metodologia proposada per Betzig, s’han de complir tres requisits:

a) Disposar d’una tècnica amb prou sensibilitat per detectar el senyal òptic d’una sola molècula. Tal com s’ha comentat,

Revista Quimica 14.indd 74

c) Aconseguir separar la detecció de cadascuna de les molècules de la mostra, de manera que es determinin de forma aïllada els seus senyals de fluorescència limitats per difracció fins i tot quan aquestes molècules es troben separades per distàncies nanomètriques. A l’article original, Betzig proposava dur a terme aquest objectiu utilitzant molècules amb diferents característiques òptiques (per exemple, amb diferents espectres d’absorbància o fluorescència). Evidentment, això implicaria que la mostra estigués constituïda per múltiples fluoròfors diferents, la qual cosa és poc versemblant per a casos reals d’interès. Aquest és, per tant, el pas limitant de la metodologia proposada per Betzig i el que va fer que no fos portada a la pràctica fins a l’any 2006. L’any 1996, Betzig va abandonar la carrera científica i es va posar a treballar a l’empresa de maquinària de la seva família, on va romandre fins al 2002. Va ser llavors que va decidir reprendre la seva activitat acadèmica, per a la qual cosa necessitava desenvolupar una nova línia de recerca d’alt impacte que li facilités l’admissió en alguna institució universitària o centre de recerca. I, per fer-ho, va decidir centrar-se en les idees exposades en l’article a Optics Letters de l’any 1995. Durant aquells anys en què havia estat fora de l’àmbit científic, el camp de l’espectroscòpia de molècules individuals havia progressat enormement, i va ser en un dels articles publicats

17/12/2015 8:39:48

en aquell període que es va inspirar per dur a terme la implementació de la microscòpia de fluorescència de molècules individuals amb superresolució. Es tractava d’un article de Moerner, que havia estudiat als laboratoris de la Universitat de Califòrnia a San Diego (EUA) l’emissió de la proteïna verda autofluorescent (green fluorescent protein, GFP) en l’àmbit de les molècules individuals [22]. De manera similar al que ja era conegut per a altres fluoròfors, Moerner va observar que aquestes proteïnes també mostraven intermitències reversibles en la seva emissió (figura 7a), però, a més, que aquest comportament era degut a la transició fotoinduïda i controlable entre diferents estats del cromòfor de la GFP. És a dir, Moerner va descobrir que es podia «encendre» o «apagar» l’emissió d’aquestes proteïnes a voluntat mitjançant la irradiació amb llum de longitud d’ona adient (figura 7b), una situació que posteriorment també s’ha observat per a altres proteïnes autofluorescents [23]. Sobre la base d’aquests resultats, Betzig va idear una manera diferent per assolir el requisit fonamental de la seva metodologia de superresolució: separar la detecció de cadascuna de les molècules de la mostra en el temps i fer-les «encendre» i «apagar» de manera aleatòria durant diferents instants de la mesura. És a dir, recollir un gran nombre d’imatges de la mateixa mostra al llarg del temps, de manera que, en un moment determinat, només una o unes poques d’aquestes molècules emetin fluorescència i, així, sigui possible la mesura dels seus senyals limitats per difracció de forma aïllada. Per demostrar la viabilitat d’aquesta proposta, i en col·laboració amb el seu antic company als AT & T Bell Laboratories, Harald F. Hess, Betzig va estudiar mostres de proteïnes autofluorescents que, com havia demostrat Moerner, podien ser fotoactivades i fotodesactivades reversiblement. És per aquest motiu que van anomenar la tècnica microscòpia de localització fotoactivada (photoactivated localization microscopy, PALM) [24] i, com que en aquell moment encara no treballaven a cap institució científica, van construir el primer microscopi PALM al menjador de la casa de Hess [25]. Gràcies a aquests esforços i als resultats que van obtenir, tant Betzig com Hess van ser contractats pel Howard Hughes Medical Institute, on encara treballen. La figura 8a resumeix els fonaments de la tècnica PALM, que es basa en el marcatge de les molècules d’interès amb proteïnes autofluorescents [24]. Si combinem de manera adient diferents fonts d’irradiació per fotoactivar, fotodesactivar i de-

Revista Quimica 14.indd 75

Figura 7. a) Evolució de la intensitat emesa per una molècula de GFP en ser il·luminada contínuament a lexc = 488 nm, on s’observa la formació seqüencial d’estats fluorescents i no fluorescents. b) Imatge del senyal fluorescent d’una molècula de GFP en ser sotmesa a cicles d’irradiació a lexc = 405 nm (la qual cosa fomenta el pas de l’estat no fluorescent al fluorescent de la proteïna) i a lexc = 488 nm (la qual cosa indueix el procés invers). Les vuit imatges van ser adquirides amb lexc = 488 nm. Reproduït de [22] amb permís.

tectar aquestes proteïnes, només algunes són fluorescents en cada instant de la mesura. Per tant, si enregistrem un gran nombre d’imatges successives per a la mateixa mostra, aconseguim determinar de forma separada el senyal de fluorescència i les coordenades espacials de cadascuna. Finalment, totes aquestes coordenades s’apleguen per construir la corresponent imatge de fluorescència amb superresolució. L’enorme millora en la resolució lateral resultant queda demostrada a la figura 8b [24], en què es comparen les imatges de microscòpia de fluorescència convencional i PALM per a les proteïnes de membrana d’una cèl·lula marcades amb proteïnes autofluo rescents. En particular, la resolució lateral aconseguida per a la imatge PALM és de ~ 10-20 nm, és a dir, ~ 10-20 vegades superior respecte a la resolució lateral de la microscòpia de fluorescència convencional limitada per difracció. La descoberta de la tècnica PALM per part de Betzig i Hess va donar el tret de sortida al desenvolupament de moltes altres microscòpies de fluorescència de molècules individuals amb superresolució basades en els mateixos principis: l’ús de molècules fluorescents que aleatòriament s’«encenen» i s’«apaguen» en una mostra per permetre la seva detecció i localització individual amb una precisió menor de 20 nm mitjançant l’enregistrament d’imatges successives [26]. Per aquest motiu, també se les anomena microscòpies de localització estocàstica. Entre les més importants d’aquestes tècniques, es troben la microscòpia òptica estocàstica de reconstrucció (stochastic optical reconstruction microscopy, STORM) [27], la microscòpia de localització per fotoactivació de fluorescència (fluorescence photoactivation localization microscopy, FPALM) [28] o la microscòpia directa STORM (direct STORM, dSTORM) [29]. És important remarcar que el que fa possible la superresolució en aquest tipus de microscòpies no és la instrumentació uti-

17/12/2015 8:39:49

Figura 8. a) Representació dels fonaments de la tècnica PALM per a la detecció amb superresolució de proteïnes autofluorescents fotoactivables. A la part central, de dalt a baix, s’observen els senyals limitats per difracció detectats per a cadascuna de les molècules fluorescents de la mostra en imatges successives utilitzant l = 405 nm per fotoactivar els fluoròfors i l = 561 nm per detectar-los i fotodesactivar-los. Algunes d’aquestes imatges es mostren a la part esquerra de la figura, mentre que a la part dreta es presenten les imatges resultants de substituir els senyals de fluorescència de les molècules detectades per les seves coordenades espacials. b) Imatges de fluorescència de les proteïnes de membrana CD63 d’una cèl·lula COS-7 marcades amb proteïnes autofluorescents de tipus Kaede. A 1 i 2 es comparen les imatges de microscòpia de fluorescència convencional i PALM obtingudes per a la cèl·lula, respectivament. A 3 i 4 es mostren imatges PALM de regions més petites de la mostra. L’obtenció d’aquestes imatges PALM per enregistrament i tractament de milers d’imatges de fluorescència consecutives va requerir un temps de mesura d’entre 2 i 12 hores. Reproduït de [24] amb permís.

litzada, sinó la capacitat d’activar i desactivar l’emissió de molècules fluorescents, és a dir, el seu comportament fotoquímic. Per tant, els fonaments d’aquestes tècniques es troben en el desenvolupament de sistemes (bio)químics que presentin les propietats adients, com ara proteïnes autofluorescents fotoactivables (PALM, FPALM), fluoròfors orgànics fotoreduïbles en presència de tiols (STORM, dSTORM) o interruptors moleculars fluorescents fotoinduïts, entre d’altres [26, 30].

La microscòpia de fluorescència de grups de molècules amb superresolució

De manera similar a Betzig, la trajectòria científica de Hell també ha estat focalitzada des de l’inici a explorar els límits de la microscòpia òptica. Així, els estudis de doctorat a la Universitat de Heidelberg (Alemanya, 1987-1990) i l’activitat postdoctoral a l’European Molecular Biology Laboratory, a Heidelberg (Alemanya, 1991-1993), es van centrar en el

Revista Quimica 14.indd 76

desenvolupament i l’aplicació de noves tècniques de microscòpia que milloressin la resolució espacial en la direcció axial, com la microscòpia confocal [31], la microscòpia 4Pi [14] o la microscòpia 4Pi amb excitació multifotònica [32]. De fet, d’aquests dos darrers tipus de microscòpies, en va ser un dels inventors, i amb elles es poden assolir valors de daxial al voltant dels 100 nm. Però va ser l’any 1994, quan treballava a la Universitat de Turku (Finlàndia, 1993-1996), que Hell va publicar, conjuntament amb Jan Wichmann, un article a la revista Optics Letters on proposava el desenvolupament d’una nova tècnica que permetés trencar el límit de difracció d’Abbe i reduir enormement la resolució lateral de la microscòpia òptica de camp llunyà [33]. De forma anàloga a l’article de Betzig del 1995, es va tractar únicament d’una proposta teòrica, que més tard Hell seria el primer a portar a la pràctica i que constituiria els fonaments de la microscòpia de fluorescència de grups de molècules amb superresolució. La figura 9 mostra de manera gràfica la metodologia proposada per Hell i Wichmann, que presenta dos aspectes en comú amb la que un any més tard descriuria Betzig: i) es basa en l’ús de la microscòpia de fluorescència; ii) preveu minimitzar

17/12/2015 8:39:52

de provenir de la zona central de la regió focal, on les molècules no s’han «apagat» (figura 9b). Això resulta en una millora immediata de la resolució lateral, que només està limitada per dos factors interrelacionats: i) com de petita es pot fer aquesta zona central en què el segon feix no se superposa amb el primer; ii) com d’eficient és la desactivació de l’emissió de les molècules irradiades amb el segon feix.

Figura 9. Representació de la metodologia proposada per Hell i Wichmann per trencar el límit d’Abbe en microscòpia de fluorescència [33]. a) Imatge de fluorescència convencional obtinguda per a una mostra amb una elevada concentració de fluoròfors a causa de les dimensions limitades per difracció de la regió il·luminada amb un objectiu (dlateral ~ l/2). b) Imatge de fluorescència amb superresolució resultant d’irradiar la mostra amb dos feixos simultanis: un de convencional amb una distribució d’intensitats gaussiana per excitar les molècules (feix verd) i un altre amb una secció transversal amb forma d’anell que desactiva l’emissió de les molècules irradiades (feix vermell). En conseqüència, es detectarà selectivament l’emissió d’aquelles molècules que es trobin a la zona central del volum irradiat, on no hi ha superposició entre els dos feixos i que tindrà unes dimensions molt inferiors a l/2.

dlateral tot aconseguint «apagar» part de les molècules que són excitades en el volum focal del microscopi. La diferència, però, rau en la manera com s’aconsegueix aquesta desactivació de la fluorescència i, eventualment, la millora en resolució espacial. Tal com ja s’ha comentat, en una mostra amb una elevada concentració de fluoròfors (>> 1 molècula/mm2), l’ús d’un objectiu per focalitzar la llum d’excitació dóna lloc a un volum focal limitat per difracció (és a dir, amb un diàmetre de la secció transversal de ~ l/2). Per tant, un elevat nombre de molècules seran excitades i detectades a la vegada, la qual cosa evitarà que la resolució lateral de la imatge sigui millor que uns pocs centenars de nanòmetres (figura 9a). Per solucionar aquest problema, Hell i Wichmann van proposar irradiar la mostra amb dos feixos de llum simultanis, les dimensions dels quals, un cop focalitzats, estarien igualment limitades per difracció. La secció transversal del primer d’aquests feixos tindria la forma circular habitual i serviria per excitar i detectar les molècules fluorescents d’interès (feix verd, figura 9b). El segon, en canvi, presentaria un node d’intensitats a la zona central (per exemple, amb una secció transversal amb forma d’anell) i s’utilitzaria per desactivar la fluorescència de les molècules irradiades (feix vermell, figura 9b). Per tant, en solapar tots dos feixos sobre la mostra, l’emissió només hauria

Revista Quimica 14.indd 77

Tal com es pot observar a la figura 9, la tècnica descrita per Hell i Wichmann no requereix la localització dels senyals limitats per difracció de molècules individuals per separat, i els senyals finals que s’obtenen amb dlateral << l/2 poden provenir de més d’un fluoròfor a la vegada. D’aquí ve que se l’anomeni microscòpia de fluorescència de grups de molècules amb superresolució, tot i que també es pugui aplicar a la detecció de molècules individuals. Pel mateix motiu, la imatge amb superresolució final obtinguda no és una reconstrucció realitzada a partir de les dades de milers d’imatges obtingudes prèviament, com en el cas de la microscòpia PALM i similars, sinó que s’enregistra directament en escombrar els dos feixos d’irradiació sobre la mostra d’interès. Dit d’una altra manera, la mesura s’ha de poder dur a terme en un temps molt més reduït. Ara bé, per poder-la aplicar, la metodologia de Hell i Wichmann ha d’aconseguir complir dos requisits fonamentals: a) Poder modular la secció transversal del feix utilitzat per desactivar l’emissió de les molècules irradiades, de manera que creï un node d’intensitats a la zona central. Avui dia, això és possible utilitzant elements òptics relativament simples. b) Dissenyar un mecanisme fotoquímic que permeti «apagar» de forma eficient les molècules irradiades per aquest feix, la qual cosa constitueix el punt clau de la microscòpia de fluorescència de grups de molècules amb superresolució. A l’article original del 1994, Hell i Wichmann van proposar assolir aquest objectiu mitjançant la desactivació de l’estat excitat de les molècules per emissió estimulada (stimulated emission depletion, STED), per la qual cosa van denominar la seva tècnica microscòpia STED. La figura 10a representa el funcionament del procés STED per a una molècula orgànica fluorescent amb estats electrònics fonamental i excitat de tipus singlet (S0 i S1). En microscòpia de fluorescència, normalment es generen estats interns excitats de S1 per irradiació, que a continuació es relaxen vibracionalment i rotacional fins a l’estat intern fonamental de S1.

17/12/2015 8:39:55

Figura 10. a) Esquema dels estats implicats en l’excitació, l’emissió espontània i la desactivació per STED d’un fluoròfor orgànic. b) Espectres d’absorbància i emissió d’un compost fluorescent orgànic en solució. Les longituds d’ona d’excitació i desactivació per STED i el rang espectral de detecció que s’utilitzarien en un experiment típic de microscòpia es mostren a la figura.

Des d’aquest estat, es produeix la transició radiativa fins a S0 i l’emissió espontània de fotons d’energia inferior als d’excitació que són detectats. El procés STED consisteix a irradiar la molècula durant el temps de vida d’aquest estat radiatiu (~ 1-10 ns) amb un segon feix de llum (feix STED), l’energia del qual ha de coincidir amb la transició cap a un estat intern molt excitat de S0, és a dir, sintonitzat a la banda de baixes energies del seu espectre d’emissió. Això promourà el decaïment de S1 mitjançant l’emissió estimulada de fotons d’igual energia que els del feix STED, i competirà d’aquesta manera amb el procés de decaïment espontani. Si la intensitat d’aquest feix és prou gran, el mecanisme de relaxació per STED estarà molt més afavorit i aconseguirem suprimir el procés d’emissió espontània. Per tant, si davant del detector del microscopi col·loquem un filtre que només transmeti els fotons emesos per S1 de més energia que els del procés d’emissió estimulada (figura 10b), el resultat final serà que no hi arribarà cap senyal i, en conseqüència, semblarà que la molècula irradiada pel feix STED ha estat «apagada». Tal com s’ha descrit, el mecanisme STED pot ser aplicat de manera universal per a qualsevol fluoròfor; la seva eficiència només depèn del fet d’aconseguir irradiar la mostra amb intensitats d’excitació prou grans per convertir el procés d’emissió estimulada en l’única via de desactivació de S1. És a dir, la regió de la mostra des de la qual es detectarà fluorescència no estarà limitada per difracció, sinó per la distribució d’intensitats del feix STED al volum focal. De fet, això permet reescriure la llei límit de difracció d’Abbe i proposar una nova expressió per avaluar la resolució lateral de la microscòpia STED [34]:

Revista Quimica 14.indd 78

dlateral =

l 2 n sin a

√

1 + /STED //sat

(4)

Figura 11. a) Distribució d’intensitats del feix d’excitació (verd) i del feix STED (vermell) al pla focal xz utilitzades per mesurar les imatges de microscòpia d’una mostra concentrada de partícules fluorescents [35]. b) Distribució d’intensitats de fluorescència en la direcció axial determinada per aquesta mostra en absència (en negre, imatge de microscòpia convencional) i presència del feix STED (en vermell, imatge de microscòpia STED). Reproduït de [35] amb permís. c) Funcions de distribució d’intensitats del feix d’excitació i del feix STED al pla focal xy utilitzades per mesurar les imatges de microscòpia d’una mostra de molècules fluorescents [36]. d ) Distribució d’intensitats de fluorescència en la direcció x del pla focal determinada per a dues molècules d’aquesta mostra que es troben separades únicament per 62 nm. Reproduït de [36] amb permís.

En aquesta expressió, ISTED és la màxima intensitat del feix STED i Isat és la intensitat requerida perquè la probabilitat del procés STED sigui la mateixa que la del procés d’emissió estimulada. Per tant, si ISTED/Isat → ∞, dlateral s’hauria de poder disminuir infinitament. A l’article del 1994, Hell i Wichmann predeien que, a la pràctica, dlateral es podria reduir fins als 35 nm, amb aquesta tècnica [33]. En realitat, el mateix Hell ha demostrat valors de resolució lateral menors que aquest límit i propers als 10 nm utilitzant la microscòpia STED [34]. La primera demostració experimental de microscòpia STED la va realitzar Hell l’any 2000 al seu laboratori del Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie, a Göttingen (Alemanya). A causa del seu bagatge en el desenvolupament de la microscòpia 4Pi, el primer estudi amb la tècnica STED es va centrar a demostrar la millora de la resolució axial (i, en menor mesura, lateral) de la microscòpia òptica [35]. D’aquesta manera, es va aconseguir una millora de fins a cinc cops en daxial (figura 11a). Tres anys més tard, variant la distribució d’intensitats del feix STED, Hell va assolir per primer cop resolucions laterals sub-50 nm amb la tècnica STED (figura 11b) [36], la qual cosa va fer, per tant, realitat les seves prediccions del 1994 i va demostrar definitivament que era possible trencar el límit de difracció d’Abbe de la microscòpia òptica de camp llunyà.

17/12/2015 8:39:59

Des de llavors, el mateix Hell ha encapçalat el desenvolupament i l’aplicació de la microscòpia de fluorescència de grups de molècules amb superresolució, que ha abastat principalment tres fronts: a) L’exploració dels límits de la tècnica no només en l’àmbit de la resolució espacial, sinó també de la velocitat d’adquisició d’imatges i de la sensibilitat [37]. b) La demostració de mecanismes de desactivació fotoinduïts de molècules fluorescents diferents del procés STED que puguin aplicar-se a aquest tipus de microscòpia i que requereixin la irradiació amb feixos de menor intensitat, com ara la població d’estats de triplet de llarga durada (ground state depletion, GSD) o la conversió a isòmers no fluorescents [34]. Tots aquests mecanismes i les seves corresponents microscòpies de fluorescència de grups de molècules amb superresolució s’han generalitzat sota l’acrònim RESOLFT (reversible satur able optically linear fluorescence transition), i totes es basen en la capacitat de fotoconvertir reversiblement els fluoròfors entre estats fluorescents i no fluorescents, és a dir, en les especials propietats fotofísiques i fotoquímiques de les molècules fluorescents [34]. c) La transformació en una eina d’ús general per a l’estudi de la matèria a escala nanomètrica i, en especial, de sistemes bio lògics [37].

Conclusions El treball pioner de William E. Moerner en el camp de la detecció de molècules individuals i les idees i els experiments d’Eric Betzig i Stefan W. Hell han permès desenvolupar durant els darrers vint anys la microscòpia de fluorescència amb superresolució, una descoberta per la qual han estat guardonats amb el Premi Nobel de Química 2014. Es tracta d’un conjunt de tècniques que permeten estendre la resolució espacial de la microscòpia òptica fins a l’escala nanomètrica i, per tant, posar-la al nivell de la d’altres tipus de nanoscòpies, com ara la microscòpia de sonda de proximitat i l’electrònica, tal com es mostra a la figura 12 per a dos exemples recents. A causa de la combinació d’aquesta resolució espacial sense precedents i els avantatges inherents de les tècniques òptiques per abordar l’estudi dels sistemes vius, s’espera que la microscòpia de fluorescència amb superresolució revolucioni

Revista Quimica 14.indd 79

Figura 12. a) Imatges de microscòpia de forces atòmiques [38] i de microscòpia electrònica (EM) [39] dels complexos de porus nuclears de Xenopus. Aquests complexos es troben ancorats a la membrana nuclear mitjançant vuit homodímers de la proteïna gp210, que s’organitzen de forma cilíndrica i amb una simetria octogonal i delimiten el perímetre exterior del porus. Reproduït de [38] i [39] amb permís. b-c) Imatges de microscòpia dSTORM [39] (b) i STED [40] (c) d’aquests mateixos complexos, l’interior i els dímers de gp210 dels quals han estat funcionalitzats amb fluoròfors que emeten en diferents zones espectrals. A diferència de la microscòpia de fluorescència confocal convencional, les microscòpies de fluorescència amb superresolució utilitzades permeten identificar complexos de porus individuals i visualitzar-ne l’estructura interna amb una resolució gairebé molecular (~ 15-20 nm). Reproduït de [39] i [40] amb permís.

la biologia i la medicina durant els propers anys. I això serà possible gràcies a les especials propietats fotoquímiques de les molècules fluorescents, que són el fonament en què es basa la microscòpia de fluorescència amb superresolució per trencar els límits físics establerts a final del segle xix per a la resolució espacial de la microscòpia òptica.

Agraïments Algunes de les imatges que es mostren en aquest article han estat enregistrades al nostre grup de recerca pels doctors Rafael Sánchez i Roser Gras, la recerca dels quals ha estat finançada pel Ministeri d’Economia i Competitivitat (projectes CTQ2006-01040, CTQ2009-07469 i CTQ2012-30853), per la Unió Europea (projecte MERG-CT-2004-513601) i per la Universitat Autònoma de Barcelona. També voldria mostrar el meu agraïment als doctors Niek F. van Hulst i María F. García-Parajó, que van dirigir la meva estada postdoctoral a la

17/12/2015 8:40:02

Universitat de Twente (Països Baixos) en el camp de l’espectroscòpia de fluorescència de molècules individuals durant el període 2001-2004. Va ser llavors que vaig entrar en contacte amb els primers estudis en l’àrea de la microscòpia de fluorescència amb superresolució i vaig poder conèixer William E. Moerner i Stefan W. Hell, dos dels guardonats amb el Premi Nobel de Química 2014.

Referències i altres fonts

[1] Nobelprize.org. The Official Web Site of the Nobel Prize: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/ laureates/2014/ [Consulta: 28 agost 2015]. [2] Stelzer, E. H. K. «Better imaging through chemistry». Cell, núm. 159 (2014), p. 1243-1246. [3] Binnig, G.; Rohrer, H.; Gerber, C.; Weibel, E. «Surface studies by scanning tunneling microscopy». Phys. Rev. Lett., núm. 49 (1982), p. 57-61. [4] Binnig, G.; Quate, C. F.; Gerber, C. «Atomic force microscopy». Phys. Rev. Lett., núm. 56 (1986), p. 930-934. [5] Bradbury, S.; Bracegirdle, B. Introduction to light microscopy. Cambridge: Cambridge University Press, 1992. [6] Kubitscheck, U. (ed.). Fluorescence microscopy: From principles to biological applications. Weinheim: Wiley-Blackwell, 2013. [7] Moerner, W. E.; Kador, L. «Optical detection and spectroscopy of single molecules in a solid». Phys. Rev. Lett., núm. 62 (1989), p. 2535-2538. [8] Orrit, M.; Bernard, J. «Single pentacene molecules detect ed by fluorescence excitation in p-terphenyl crystal». Phys. Rev. Lett., núm. 65 (1990), p. 2716-2719. [9] Moerner, W. E.; Orrit, M. «Illuminating single molecules in condensed media». Science, núm. 283 (1999), p. 1670-1676. [10] Tinnefeld, P.; Sauer, M. «Branching out of single-molecule fluorescence spectroscopy: challenges for chemistry and influence on biology». Angew. Chem. Int. Ed., núm. 44 (2005), p. 2642-2671. [11] Hao, X.; Kuang, C.; Gu, Z.; Wang, Y.; Li, S.; Ku, Y.; Li, Y.; Ge, J.; Liu, X. «From microscopy to nanoscopy via visible light». Light Sci. Appl., núm. 2 (2013), p. e108. [12] Cremer, C.; Cremer, T. «Considerations on a laser-scann ing-microscope with high resolution and depth of field». Microsc. Acta, núm. 81 (1978), p. 31-44. [13] Denk, W.; Strickler, J.; Webb, W. W. «Two-photon laser scanning fluorescence microscopy». Science, núm. 248 (1990), p. 73-76.

Revista Quimica 14.indd 80

[14] Hell, S.; Stelzer, E. H. K. «Properties of a 4Pi confocal fluorescence microscope». J. Opt. Soc. Am. A, núm. 9 (1992), p. 2159-2166. [15] Pohl, D. W.; Denk, W.; Lanz, M. «Optical stethoscopy: image recording with resolution l/20». Appl. Phys. Lett., núm. 44 (1984), p. 651-653. [16] Betzig, E.; Trautman, J. K.; Harris, T. D.; Weiner, J. S.; Koste lak, R. L. «Breaking the diffraction barrier — optical microscopy on a nanometric scale». Science, núm. 251 (1991), p. 14681470. [17] Hulst, N. F. van; Veerman, J.-A.; García-Parajó, M. F.; Kuipers, L. «Analysis of individual (macro)molecules and proteins using near-field optics». J. Chem. Phys., núm. 112 (2000), p. 7799-7810. [18] Betzig, E.; Chichester, R. J. «Single molecules observed by near-field scanning optical microscopy». Science, núm. 262 (1993), p. 1422-1426. [19] Betzig, E.; Trautman, J. K. «Near-field optics: microscopy, spectroscopy and surface modification beyond the diffraction limit». Science, núm. 257 (1992), p. 189-195. [20] Betzig, E. «Proposed method for molecular optical imaging». Optics Lett., núm. 10 (1995), p. 237-239. [21] Thompson, R. E.; Larson, D. R.; Webb, W. W. «Precise nanometer localization analysis for individual fluorescent probes». Biophys. J., núm. 82 (2002), p. 2775-2783. [22] Dickson, R. M.; Cubitt, A. B.; Tsien, R. Y.; Moerner, W. E. «On/off blinking and switching behaviour of single molecules of green fluorescence protein». Nature, núm. 388 (1997), p. 355-358. [23] Nienhaus, G. U.; Wiedenmann, J. «Structure, dynamics and optical properties of fluorescent proteins: perspectives for marker development». ChemPhysChem, núm. 10 (2009), p. 1369-1379. [24] Betzig, E.; Patterson, G. H.; Sougrat, R.; Wolf Lindwasser, O.; Olenych, S.; Bonifacino, J. S.; Davidson, M. W.; Lippincott-Schwartz, J.; Hess, H. F. «Imaging intracellular fluorescent proteins at nanometer resolution». Science, núm. 313 (2006), p. 16421645. [25] Amato, I. «Squint busters». Chem. Eng. News, núm. 84 (2006), p. 49-52. [26] Klein, T.; Proppert, S.; Sauer, M. «Eight years of single-molecule localization microscopy». Histochem. Cell Biol., núm. 141 (2014), p. 561-575. [27] Rust, M. J.; Bates, M.; Zhuang, X. W. «Sub-diffraction-limit imaging by stochastic optical reconstruction microscopy (STORM)». Nat. Methods, núm. 3 (2006), p. 793-795.

17/12/2015 8:40:02

[28] Hess, S. T.; Girirajan, T. P.; Mason, M. D. «Ultra-high resolution imaging by fluorescence photoactivation localization microscopy». Biophys. J., núm. 91 (2006), p. 4258-4272. [29] Heilemann, M.; Linde, S. van de; Schuttpelz, M.; Kasper, R.; Seefeldt, B.; Mukherjee, A.; Tinnefeld, P.; Sauer, M. «Subdiffrac tion-resolution fluorescence imaging with conventional fluorescent probes». Angew. Chem. Int. Ed., núm. 47 (2008), p. 6172-6176. [30] Ha, T.; Tinnefeld, P. «Photophysics of fluorescent probes for single-molecule biophysics and super-resolution imaging». Annu. Rev. Phys. Chem., núm. 63 (2012), p. 595-617. [31] Hell, S.; Witting, S.; Vonschickfus, M.; Vanresandt, R. W. W.; Hunklinger, S.; Smolka, E.; Neiger, M. «A confocal beam scanning white-light microscope». J. Microscopy, núm. 163 (1991), p. 179-187. [32] Hell, S.; Stelzer, E. H. K. «Fundamental improvement of resolution with a 4Pi-confocal fluorescence microscope using two-photon excitation». Optics Commun., núm. 93 (1992), p. 277-282. [33] Hell, S.; Wichmann, J. «Breaking the diffraction resolution limit by stimulated emission: stimulated-emission-depletion fluorescence microscopy». Optics Lett., núm. 19 (1994), p. 780-782. [34] Hell, S. «Far-field optical nanoscopy». Science, núm. 316 (2007), p. 1153-1158.

[35] Klar, T. A.; Jakobs, S.; Dyba, M.; Egner, A.; Hell, S. «Fluorescence microscopy with diffraction resolution barrier broken by stimulated emission». Proc. Nat. Acad. Sci., núm. 97 (2000), p. 8206-8210. [36] Hell, S. «Towards fluorescence nanoscopy». Nat. Nanobotech., núm. 21 (2003), p. 1347-1355. [37] Blom, H.; Widengren, J. «STED microscopy — towards broadened use and scope of applications». Curr. Op. Chem. Biol., núm. 20 (2014), p. 127-133. [38] Kramer, A.; Liashkovich, I.; Oberleithner, H.; Ludwig, S.; Ma zur, I.; Shahin, V. «Apoptosis leads to a degradation of vital components of active nuclear transport and a dissociation of the nuclear lamina». Proc. Nat. Acad. Sci., núm. 105 (2012), p. 11236-11241. [39] Löschberger, A.; Linde, S. van de; Dabauvalle, M.-C.; Rieger, B.; Heilemann, M.; Hkrohne, G.; Sauer, M. «Super-resolution imaging visualizes the eightfold symmetry of gp210 proteins around the nuclear pore complex and resolves the central channel with nanometer resolution». J. Cell Sci., núm. 125 (2012), p. 570-575. [40] Göttfert, F.; Wurm, C. A.; Mueller, V.; Berning, S.; Cordes, V. C.; Honigmann, A.; Hell, S. W. «Coaligned dual-channel STED nanoscopy and molecular diffusion analysis at 20 nm resolution». Biophys. J., núm. 105 (2013), p. L01-L03.

Revista Quimica 14.indd 81

17/12/2015 8:40:03

J. Hernando

Jordi Hernando (Barcelona, 1974) es va llicenciar en ciències químiques per la Universitat de Barcelona l’any 1996, i va realitzar-hi la tesi doctoral, sota la direcció dels doctors Miguel González i Ramón Sayós (2000), en el camp de la cinètica i la dinàmica de reaccions químiques. Després d’una estada postdoctoral al grup del profesor Niek F. van Hulst a la Universitat de Twente (Països Baixos), on es va formar en l’espectroscòpia de fluorescència de molècules individuals, es va incorporar al Departament de Química de la Universitat Autònoma de Barcelona, primer com a investigador Ramón y Cajal (2004) i després com a professor agregat (2008). Actualment, la seva activitat de recerca se centra en la síntesi de molècules i materials fotoactius i en la seva caracterització a escala macro- i nanoscòpica.

Revista Quimica 14.indd 82

17/12/2015 8:40:04

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 83-90 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 DOI: 10.2436/20.2003.01.69 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Electrurs. Compostos per al món del demà Electrides. Compounds for tomorrow’s world Verònica Postils Universitat de Girona. Departament de Química i Institut de Química Computacional i Catàlisi (IQCC)

Resum: Els electrurs d’estructura cristal·lina i els electrurs moleculars són compostos iònics en els quals la part aniònica està constituïda per electrons aïllats i independents. Aquest article resumeix la història d’aquests compostos des de la seva postulació fins a la situació actual. Es comenten en detall els fets més significatius que han fet avançar la recerca en aquests compostos. Finalment, també es posa una especial èmfasi en els electrurs moleculars i en el treball realitzat des de la Universitat de Girona per provar-ne l’existència i establir-ne la caracterització. Paraules clau: Electrurs, electrurs moleculars, caracterització topològica de la densitat electrònica, síntesi d’amoníac.

Abstract: Crystal-structure electrides and molecular electrides are ionic compounds where the anionic part is constituted by independent and isolated electrons. This paper summarizes the history of these compounds, from their postulation to the state of the art. The most important events that have prompted the progress in the research of these compounds are also reviewed. The molecular electrides’ characterization and their existence have been studied in our group at the University of Girona. Keywords: Electrides, molecular electrides, topological characterization of electron density, ammonia synthesis.

Introducció

l descobriment d’un nou material o tipus de compost sempre és un fet rellevant en el món de la química. Això és el que ha estat passant durant els últims anys amb els compostos anomenats electrurs. Tot i que l’existència d’aquests compostos ja es va postular durant els anys setanta per James L. Dye (Universitat de l’Estat de Michigan), no fou fins al 1983 que es va sintetitzar el primer electrur, el Cs+(18-corona-6)2 · e− [1]. I no fou fins als anys 2003 i 2005 que es van poder sintetitzar els primers electrurs inorgànics i orgànics estables a temperatura ambient, respectivament [2, 3]. Els electrurs són cristalls iònics en els quals els electrons actuen d’anions [4, 5]. Contràriament al que estem acostumats, en aquests cristalls certs electrons no es troben associats a àtoms o a molècules específiques, tampoc es troben deslocalitzats, com en els metalls, ni es troben solvatats pel solvent, sinó que ocupen posicions ben definides en els cristalls normalment ocupades per anions [6, 7]. Segurament el concepte cristal·logràfic més similar al dels electrurs és el dels centres de Farbe, també anomenats centres F o centres de color. Els centres de Correspondència: Verònica Postils Universitat de Girona. Departament de Química i Institut de Química Computacional i Catàlisi (IQCC) Parc Científic i Tecnològic. Edifici Jaume Casademont, P3A05. 17003 Girona Tel.: +34 664 284 544. Fax: +34 972 418 356 A/e: veronica.postils@udg.edu

Revista Quimica 14.indd 83

Figura 1. Esquema comparatiu de l’estructura d’un electrur amb l’estructura d’electrons solvatats i amb centres de Farbe.

Farbe (Farbe, ‘color’ en alemany) són defectes cristal·logràfics en els quals una posició aniònica del cristall es troba ocupada per un o més electrons. Podem definir els electrurs com a centres F estequiomètrics, és a dir, com a cristalls iònics regulars que presenten la càrrega catiònica compensada per electrons que ocupen les posicions aniòniques del cristall (figura 1).

De la idea original als electrurs orgànics i inorgànics de James L. Dye i Hideo Hosono La idea original de l’existència d’electrurs es va proposar arran de l’experiència del professor James L. Dye amb la química

17/12/2015 8:40:04

dels metalls alcalins. Els metalls alcalins són elements altament reactius capaços de formar des d’un dels compostos més simples i comuns, com la sal de taula, NaCl, fins a compostos més complexos i inusuals, com els alcalurs i els electrurs. Els alcalurs són compostos en els quals els metalls alcalins tenen alhora estats d’oxidació +1 i −1 a la mateixa molècula. Durant els anys setanta, els electrurs es van postular com a anàlegs estructurals dels alcalurs [8]. El major repte per a la síntesi dels electrurs és la seva elevada inestabilitat tèrmica, a l’aigua o a l’oxigen, i la inherent inestabilitat de la part catiònica o del solvent a la reducció. L’any 2003, tots els electrurs orgànics que s’havien sintetitzat fins al moment es descomponien per sobre dels −40 ºC, eren molt sensibles a l’aire i a la humitat i no se’n coneixien aplicacions [5]. El gran nombre de dificultats sintètiques va relegar la recerca en aquest nou tipus de compostos al grup de James L. Dye durant els vint anys següents. No obstant això, la síntesi del primer electrur orgànic l’any 1983, la seva posterior caracterització l’any 1986 [9], així com el degoteig d’algun nou electrur per part del grup de James L. Dye durant la dècada dels noranta, tot plegat va despertar l’interès d’altres cien tífics per aquests compostos. Va ser l’any 2005 que James L. Dye va poder culminar la seva carrera científica aconseguint sintetitzar el primer electrur orgànic estable a temperatura ambient, el Na+[tri-pip-aza(222)] · e−.

Figura 2. El professor James L. Dye (esquerra) i el professor Hideo Hosono (dreta), acompanyats del model molecular d’un electrur. El model molecular que acompanya el professor Dye és el de l’electrur Na+[tri-pip-aza(222)] · e−. El model molecular que acompanya el professor Hosono és el de l’electrur [Ca24Al28O64]4+ · (4e−).

No obstant això, tot i els esforços d’aquest grup, el Na+[tripip-aza(222)] · e− no va ser el primer electrur estable a temperatura ambient que es va sintetitzar. Dos anys abans, el 2003, el professor Hideo Hosono havia aconseguit sintetitzar un electrur inorgànic estable a temperatura ambient, el [Ca24Al28O64]4+ · (4e−) (figura 2). A la taula 1 es mostren tots els electrurs d’estructura cristal·lina sintetitzats fins al moment, juntament amb algunes de les seves característiques.

Taula 1. Llista dels electrurs d’estructura cristal·lina sintetitzats fins al moment. Per a cadascun d’ells s’indica si és un electrur de tipus orgànic (org.) o inorgànic (inorg.), si és estable a temperatura ambient i algunes de les seves característiques estructurals Compost

Tipus

Estabilitat a temperatura ambient

Grup de simetria

Paràmetres de cel·la (pm)

Cs+(18C6)2 · e–[a]

Org.

Monocíclic C2/c

1307.5, 1584.0, 1735.9; β = 92.30º

Org.

Monocíclic C2/c

1212.9, 2069.2, 2151.9; β = 95.23º

Org.

Tricíclic P1

859.7, 888.6, 994.1; α = 102.9º, β = 90.06º, γ = 97.74º

Cs+[(15C5)(18C6)]6 · (18C6)[a]

Org.

Hexagonal R3

3310.8, 3310.8, 1626.6

K+(15C5)2 · e–[a]

Org.

Tricíclic P1

862.8, 891.4, 912.6; α = 76.31º, β = 89.16º, γ = 80.99º

Li+(C211) · e–[a]

Org.

Ortoròmbic Pbcn

1006.0, 2312.4, 838.0

Org.

Tricíclic P1

873.0, 1156.5, 1394.7; α = 64.20º, β = 71.93º, γ = 84.74º

Org.

√

Ortoròmbic Pccn

1070.3, 1460.8, 1860.6

Inorg.

√

Inorg.

√

Hexagonal R3m

360, 360, 191

Inorg.

√

Hexagonal R3m

361.7, 361.7, 179.6

K (C222) · e +

–[a]

Cs (15C5)2 · e +

–[a]

Rb+(C222) · e–[a] Na [tri-pip-aza(222)] · e +

–[a]

[Ca24Al28O64] · (4e ) 4+

[Ca2N] · e +

–[b]

[Y2C]1.8+ · 1.8e–[c]

–

—

[d]

—

[a] Informació obtinguda de [7]. [b] Informació obtinguda de [10]. [c] Informació obtinguda de [11]. [d] Els cristalls del [Ca24Al28O64]4+ · (4e−) són amorfs en moltes etapes del procés de síntesi i, en l’etapa final, es presenten en forma de monocristalls que es dipositen sobre la superfície d’un substrat per al seu estudi [2, 12].

Revista Quimica 14.indd 84

17/12/2015 8:40:05

Na+[tri-pip-aza(222)] · e−, característiques estructurals per a la seva existència [3] L’estructura cristal·lina típica dels electrurs orgànics de James L. Dye està formada, en la part catiònica, per un lligand complexant orgànic de tipus èter corona o criptand que encapsula el catió d’un metall alcalí a l’interior (figura 3a). Els electrons constitueixen la part aniònica del cristall i se situen en cavitats entre els complexos catiònics. Generalment, les cavitats estan connectades al llarg d’una cadena 1D per estrets canals. El major inconvenient d’aquests compostos és que els àtoms d’oxigen dels èters en els agents complexants es redueixen fàcilment a baixes temperatures, i això és el que origina el trencament del compost per inestabilitat tèrmica. Mitjançant càlculs teòrics, es va veure que si se substituïen els àtoms d’oxigen de l’agent complexant per nitrògens, la reducció del lligand no es donava tan favorablement, ja que l’energia del LUMO de l’agent complexant augmentava fins a nivells que eren inaccessibles per als electrons del material. Amb aquesta premissa es van estudiar computacionalment diversos lligands nitrogenats fins a trobar-ne un amb

La recerca actual Actualment, la recerca més activa en el camp dels electrurs s’està realitzant per part del grup de Hideo Hosono, i se centra en el desenvolupament de nous electrurs inorgànics i en la cerca de possibles aplicacions per a aquests compostos de característiques químiques tan peculiars. En els electrurs, els electrons que es troben ocupant les posicions aniòniques són entitats mòbils, independents i dèbilment unides a la resta de la molècula. Són aquestes característiques químiques les que confereixen als electrurs potencial per tenir un gran nombre d’aplicacions úniques, moltes encara per explorar. Així, el mateix professor Dye va postular els electrurs orgànics com a potencials emissors fotoelèctrics o termoelèctrics que podrien servir com a detectors sensibles a infrarojos o com a font d’emissió termoiònica [8].

Revista Quimica 14.indd 85

Figura 3. a) Èter corona i criptands utilitzats com a lligands complexants en els electrurs orgànics. 1, (n = 0) 15-corona-5 (15C5); (n = 1) 18-corona-6 (18C6); 2, (m = 0) criptand[2.1.1] (C211); (m = 1) criptand[2.2.2] (C222). b) Estructura de l’electrur Na+[tri-pip-aza(222)] · e−. Els nitrògens es mostren en blau; els carbonis, en verd; els hidrògens, en blanc, i els cations sodi, en taronja.

unes capacitats coordinants suficients per estabilitzar el metall alcalí al seu interior. El resultat fou que un criptand amb un anell de pirazina en cada una de les seves tres cadenes encapsulant un Na+ a l’interior podia complir amb el propòsit. Després d’un bon treball sintètic per obtenir el lligand complexant, l’any 2005 es va aconseguir sintetitzar el Na+[tri-pip-aza(222)] · e−, el primer electrur orgànic estable a temperatura ambient (figura 3b).

Per la seva banda, Hideo Hosono i el seu grup han realitzat una exhaustiva caracterització del [Ca24Al28O64]4+ · (4e−). Aquest presenta una funció de treball (energia mínima necessària per arrencar un electró d’un sòlid fins a un punt extern a la superfície del sòlid) extremament petita i comparable a la dels metalls alcalins, és un aïllant de Mott i també es comporta com a superconductor en les condicions adequades [13, 14]. Aquestes propietats físiques són mesurables utilitzant diferents tècniques experimentals. No obstant això, des d’un punt de vista químic estructural, els electrurs són altament difícils de caracteritzar. L’inconvenient principal és que els electrons aïllats no disposen d’una densitat electrònica suficient per ser observats en una anàlisi de raigs X de l’estructura cristal·lina, tal com passa amb els hidrògens. Així, en no poder detectar els electrons aïllats experimentalment, diem que totes les tèc-

17/12/2015 8:40:06

niques experimentals que s’utilitzen per caracteritzar els electrurs es realitzen a partir de mesures indirectes. Aquest fet va mantenir l’escepticisme davant l’existència d’aquest tipus de compostos durant força anys, ja que no es podia garantir si la definició del terme electrur era merament una definició formal o si realment es podia parlar d’electrons que actuen com a entitats independents. La química teòrica i computacional ha desenvolupat un rol principal en la caracterització dels electrurs en els últims anys [10, 11, 15, 16], i actualment ja no es qüestiona la seva estructura. No obstant això, són compostos relativament nous i encara hi ha molta feina a fer en la comprensió de la seva química i reactivitat. L’art de la ciència dels materials rau a localitzar

[Ca24Al28O64]4+ · (4e−) i el seu rol en la síntesi de l’amoníac El primer electrur estable a temperatura ambient que es va sintetitzar va ser el [Ca24Al28O64]4+ · (4e−). La xarxa cristal·lina catiònica d’aquest electrur està constituïda per un òxid d’alumini–calci [Ca24Al28O64]4+ (abreviat com a C12A7), similar al de molts ciments convencionals. En el procés de síntesi del compost, ens trobem una primera etapa en la qual ja tenim la xarxa cristal·lina formada, i les càrregues positives d’aquesta estan compensades per anions O2− independents situats en les cavitats del compost (C12A7 : O2−). L’electrur final s’acaba obtenint per substitució reductiva dels ions d’oxigen atrapats en les cavitats del compost per electrons [19].

Síntesi de l’amoníac [18]

L’etapa limitant en la síntesi de l’amoníac a partir de nitro gen i hidrogen molecular és el trencament de l’enllaç N≡N. Per aconseguir-lo, es necessiten altes temperatures i pressió, i l’ús d’un catalitzador metàl·lic és indispensable. Actualment, el catalitzador més utilitzat és una forma reduïda de la magnetita, Fe3O4. El catalitzador és el que debilita l’enllaç N≡N. Quan la molècula de N2 s’uneix al metall de transició, l’enllaç N≡N es debilita, ja que, per formar l’enllaç amb el metall de transició, la molècula

Revista Quimica 14.indd 86

el millor material o compost com a plataforma on induir un fenomen físic. Aquí tenim el material, electrurs, i les propietats físiques, de caire elèctric. Únicament ens falta saber com es poden aprofitar aquestes propietats físiques i quina és la química d’aquests processos per entendre’ls i millorar-los. La majoria de les aplicacions d’electrurs descrites utilitzen el [Ca24Al28O64]4+ · (4e−) i van des d’un emissor d’electrons per catalitzar reaccions orgàniques d’acoblament [14] fins a un dispositiu per emmagatzemar H2 de manera reversible [17]. No obstant això, potser l’aplicació que està despertant més interès és com a donador d’electrons en un nou procés per a la síntesi de l’amoníac [18].

de N2 dóna electrons des del seu orbital enllaçant i accepta electrons per retrodonació al seu orbital π antienllaçant. Si s’accentua la retrodonació mitjançant la coordinació de donadors d’electrons al metall, l’enllaç N≡N es pot acabar trencant. En el nou procés sintètic proposat, es creu que l’electrur, el C12A7 : e−, desenvolupa un rol important en diferents punts: i) en el trencament de l’enllaç N≡N; ii) en l’emmagatzematge i subministrament d’hidrogen per a la síntesi. Sobre la superfície de l’electrur es disposen partícules de Ru. Tal com representem a la figura 4, es creu que primer tenim una transferència electrònica del C12A7 : e− al Ru metàl·lic (figura 4a). Els electrons encapsulats del C12A7 : e− poden migrar a través dels compartiments del cristall fins a la superfície de l’electrur mitjançant l’efecte túnel i, un cop allà, poden passar als àtoms de Ru sense destruir l’estructura de l’electrur sota unes determinades condicions de temperatura [20]. Les molècules de N2 i H2 presents en el medi es coordinen amb els àtoms de Ru. L’enllaç N–N es debilitaria a causa d’una retrodonació dels orbitals d del Ru als orbitals p* del N2, alhora que les molècules d’hidrogen pateixen una adsorció dissociativa (figura 4b). Se sap que els electrons encapsulats en els nanocompartiments del C12A7 : e− es poden substituir per ions hidrur (H−), si s’escalfa el compost en atmosfera de gas H2. Així, es creu que els àtoms d’hidrogen adsorbits en la superfície de Ru són capturats en forma de ions hidrur en els com-

17/12/2015 8:40:06

Figura 4. Mecanisme de reacció proposat per a la síntesi de l’amoníac a través de Ru/C12A7 : e−.

Electrurs moleculars Tot i els pocs electrurs d’estructura cristal·lina coneguts fins al moment, en la literatura trobem un nombre considerable d’altres molècules i compostos postulats com a electrurs: els electrurs moleculars. Químicament, els electrurs moleculars són compostos iònics on la part aniònica la constitueixen electrons independents i aïllats. Així, a diferència dels electrurs d’estructura cristal·lina, on els electrons ocupen determinades cavitats buides on poden ser estabilitzats, en els electrurs moleculars, els electrons aïllats es troben únicament estabilitzats per forces electrostàtiques. Si el concepte d’un electró aïllat en els electrurs cristal·lins ja despertava escepticisme, l’existència d’aquests en electrurs moleculars encara pot ser més qüestionada. De fet, hi ha força propostes d’electrurs moleculars en la literatura per als quals l’estructura electrònica no està clara. Aquest és l’aspecte que es va tractar des de la Universitat de Girona en el projecte «On the existence and characterization of molecular elec trides» [16]. En aquest treball es van agafar set compostos postulats en la literatura com a electrurs i es van caracteritzar teòricament. Fins a aleshores, els electrurs moleculars es caracteritzaven analitzant els orbitals moleculars frontera (la seva energia, forma i localització) i les seves propietats òptiques no lineals (NLOP, per les sigles en anglès). Valors ele-

Revista Quimica 14.indd 87

partiments del cristall (figura 4c). Hi ha evidències experimentals del fet que la incorporació i l’eliminació d’hidrogen és un procés totalment reversible en el C12A7 : e− [17], i, per tant, es postula que aquests ions hidrur incorporats al cristall poden tornar a ser eliminats en forma d’àtoms d’hidrogen, que, a la vegada, poden reaccionar amb els àtoms de N adsorbits en el Ru. Aquest procés tindria lloc en la interfície Ru/C12A7 : e−, seria el responsable de la formació d’enllaços N–H i implicaria la recuperació dels electrons de l’electrur. Així, l’electrur esdevé no tan sols la font d’electrons, sinó també el reservori d’hidrogen. A part, es creu que aquesta propietat també pot prevenir la superfície del Ru de l’enverinament amb àtoms d’hidrogen. Les molècules d’amoníac es formarien a partir de la reacció de les espècies intermèdies generades: N, H, NH i NH2 (figura 4d).

vats de NLOP, com ara hiperpolaritzabilitats de primer i segon ordre (β i γ), impliquen la presència d’electrons extremament mòbils a la molècula que podrien actuar com a entitats independents de la resta del compost. No obstant això, tal com es demostra en el treball, aquestes característiques no són suficients per garantir l’existència d’un electrur. Per localitzar si realment hi ha un electró independent, cal realitzar una anàlisi topològica de l’estructura electrònica de les molècules. Les tècniques que es van utilitzar per realitzar aquest estudi topològic de l’estructura electrònica van ser: i) l’anàlisi segons la teoria quàntica d’àtoms en molècules (QTAIM, per les sigles en anglès) de Bader, que consisteix a realitzar una anàlisi topològica de la densitat electrònica [21]; ii) l’anàlisi de 2 la laplaciana de la densitat electrònica (∇ ρ); iii) l’anàlisi topològica de la localització electrònica a través de la funció de localització electrònica (ELF, per les sigles en anglès) [22]. Totes aquestes tècniques tenen la capacitat d’identificar la presència d’un electró o densitat electrònica independent de la resta de l’esquelet molecular. Segons QTAIM, la localització d’un màxim de la densitat electrònica fora d’una posició atòmica indica la possible presència d’un electró aïllat. Va2 lors negatius de ∇ ρ fora de l’esquelet molecular també assenyalen la presència de zones de densitat electrònica localitzada independent, com la que podem trobar en electrons aïllats. D’altra banda, les conques o regions ELF ens indiquen

17/12/2015 8:40:08

Taula 2. Taula resum dels electrurs estudiats a [16]. TCNQ = tetracianoquinodimetà; NLOP indica si la molècula presenta propietats òptiques no lineals; NNA fa referència a si la molècula presenta màxims de la densitat electrònica en posicions 2

no nuclears segons la teoria QTAIM de Bader; ∇ r és el resultat qualitatiu de l’anàlisi de la laplaciana de la densitat electrònica; ELF són els resultats qualitatius de l’anàlisi de la funció de localització electrònica 2

∇ r

ELF

√

Li@B10H14

√

e−@C60F60

√

Li···HCN

√

√ [a]

HCN···Li

√

√ [a]

Molècula

NLOP

NNA

TCNQLi2

√

TCNQNa2 Li@calix[4] pirrol

Electrur

[a] Casos en què les regions que presenten una conca ELF o valors negatius de ∇ r estan situades molt a prop d’un àtom i, per tant, el fet que l’electró estigui aïllat és dubtós.

les regions moleculars on els electrons es troben altament localitzats. Trobar una conca ELF a les mateixes regions on s’ha localitzat el màxim de la densitat electrònica segons 2 QTAIM i valors negatius de ∇ ρ són condicions necessàries per garantir la presència d’un electró independent. Aquestes tècniques topològiques són igualment vàlides per caracteritzar els electrurs moleculars i electrurs en estat sòlid. L’estudi va concloure que quatre dels set compostos analitzats que havien estat postulats com a electrurs en la literatura són realment electrurs moleculars (taula 2). Es va provar que la presència d’aquestes propietats, juntament amb elevades NLOP (elevats valors d’hiperpolaritzabilitats), són condicions necessàries i suficients per garantir l’existència d’electrurs. Aquest treball ha permès establir criteris computacionals inequívocs per distingir i caracteritzar els electrurs d’espècies similars i provar l’existència d’electrurs moleculars en fase gas. Alhora, la confirmació del fet que es pot identificar el caràcter d’electró aïllat en estudis de fase gas sense la necessitat de realitzar estudis en estat sòlid obre tot un nou horitzó de possibilitats. Això ens permet estudiar electrurs moleculars o estructures en fase gas per millorar la comprensió dels electrurs en estat sòlid o bé per simular i predir estructures per a nous electrurs. 88

Revista Quimica 14.indd 88

Conclusions Després de més de cinquanta anys des de la postulació de l’existència dels electrurs, avui dia únicament se n’han aconseguit sintetitzar onze, dels quals només quatre són estables a temperatura ambient. La seva elevada inestabilitat (tèrmica, a l’aigua, a l’oxigen o de la part catiònica o del solvent a la reducció) ha dificultat durant molt de temps la seva síntesi i caracterització, així com comprendre l’estructura electrònica i les característiques químiques d’aquests compostos. Amb la síntesi del primer electrur orgànic estable a temperatura ambient per James L. Dye l’any 2005 i del primer electrur inorgànic estable a temperatura ambient per Hideo Hosono l’any 2003, va començar tota una nova era per a aquests compostos. Des de llavors, s’ha avançat en la seva caracterització i en la comprensió de les característiques químiques que permeten l’existència d’electrons aïllats, però, sobretot, s’ha fet un pas molt important en el desenvolupament d’aplicacions úniques. La química computacional ha contribuït de manera decisiva en diverses etapes clau del desenvolupament dels electrurs. No obstant això, encara hi ha un gran nombre d’interrogants i estem molt lluny de dominar la química d’aquests compostos. Paral·lelament a l’efervescència dels electrurs cristal·lins, recentment també s’ha provat l’existència i s’han caracteritzat els electrurs moleculars. La comprensió de les característiques químiques d’aquests compostos, més petits i més fàcils d’estudiar des d’un punt de vista computacional, facilita el desenvolupament, la síntesi i el disseny de nous electrurs cristal·lins, i també de noves aplicacions en un futur proper. Sembla que, per fi, després de molts anys, estem començant a entendre i a descobrir un món de noves possibilitats amb els electrurs. Un món on els electrons també reclamen la seva independència.

Agraïments L’autora vol expressar el seu agraïment a tot l’equip del projecte d’electrurs de la Universitat de Girona, especialment, al doctor Eduard Matito i al doctor Josep M. Luis, així com al professor Miquel Solà i al doctorand Marc Garcia. Aquest projecte ha estat realitzat gràcies al suport econòmic del Ministeri d’Economia i Competitivitat d’Espanya (projecte CTQ2011-23156/BQU i beca FPU BES-2012-052801).

17/12/2015 8:40:09

Referències [1] Ellaboudy, A.; Dye, J. L. «Cesium 18-crown-6 compounds. A crystalline ceside and a crystalline electride». J. Am. Chem. Soc., núm. 105 (1983), p. 6490-6491. [2] Matsuishi, S.; Toda, M.; Miyakawa, K.; Hayashi, K.; Kamiya, T.; Hirano, M.; Tanaka, I.; Hosono, H. «High-density electron anions in a nanoporous single crystal: [Ca24Al28O64]4+(4e−)». Science, núm. 301 (2003), p. 626-629. [3] Redko, M. Y.; Jackson, J. E.; Huang, R. H.; Dye, J. L. «Design and synthesis of a thermally stable organic electride». J. Am. Chem. Soc., núm. 127 (2005), p. 12416-12422. [4] Dye, J. L. «Electrides: ionic salts with electrons as the anions». Science, núm. 247 (1990), p. 1663-1668. [5] Dye, J. L. «Electrons as anions». Science, núm. 301 (2003), p. 607-608. [6] Dye, J. L. «Electrides: from 1D Heisenberg chains to 2D pseudo-metals». Inorg. Chem., núm. 36 (1997), p. 3816-3826. [7] Dye, J. L. «Electrides: early examples of quantum confinement». Acc. Chem. Res., núm. 42 (2009), p. 1564-1572. [8] Ritter, S. «Mission accomplished: a stable electride». C&EN, vol. 83, núm. 41 (2005), p. 45. [9] Dawes, S. B.; Ward, D. L.; Huang, R. H.; Dye, J. L. «First electride crystal structure». J. Am. Chem. Soc., núm. 108 (1986), p. 3534-3535. [10] Lee, K.; Kim, S. W.; Toda, Y.; Matsuishi, S.; Hosono, H. «Dicalcium nitride as a two-dimensional electride with an anionic electron layer». Nature, núm. 494 (2013), p. 336-340. [11] Zhang, X.; Xiao, Z.; Lei, H.; Toda, Y.; Matsuishi, S.; Kamiya, T.; Ueda, S.; Hosono, H. «Two-dimensional transition-metal electride Y2C». Chem. Mater., núm. 26 (2014), p. 6638-6643. [12] Kim, S. W.; Shimoyama, T.; Hosono, H. «Solvated electrons in high-temperature melts and glasses of the room-temperature stable electride [Ca24Al28O64]4+(4e−)». Science, núm. 333 (2011), p. 71-74.

[13] Toda, Y.; Yanagi, H.; Ikenaga, E.; Kim, J. J.; Kobata, M.; Ueda, S.; Kamiya, T.; Hirano, M.; Kobayashi, K.; Hosono, H. «Work function of a room-temperature, stable electride [Ca24Al28O64]4+(4e−)». Adv. Mater., núm. 19 (2007), p. 3564-3569. [14] Buchammagari, H.; Toda, Y.; Hirano, M.; Hosono, H.; Takeuchi, D.; Osakada, K. «Room temperature-stable electride as a synthetic organic reagent: application to pinacol coupling reaction in aqueous media». Org. Lett., núm. 9 (2007), p. 4287-4289. [15] Dale, S. G.; Otero de la Roza, A.; Johnson, E. R. «Densityfunctional description of electrides». Phys. Chem. Chem. Phys., núm. 16 (2014), p. 14584-14593. [16] Postils, V.; Garcia-Borràs, M.; Solà, M.; Luis, J. M.; Matito, E. «On the existence and characterization of molecular electrides». Chem. Commun., núm. 51 (2015), p. 4865-4868. [17] Hayashi, K. «Heavy doping of H− ion in 12CaO · 7Al2O3». J. Solid State Chem., núm. 184 (2011), p. 1428-1432. [18] Kitano, M.; Inoue, Y.; Yamazaki, Y.; Hayashi, F.; Kanbara, S.; Matsuishi, S.; Yokoyama, T.; Kim, S. W.; Hara, M.; Hosono, H. «Ammonia synthesis using a stable electride as an electron donor and reversible hydrogen store». Nature Chemistry, núm. 4 (2012), p. 934-940. [19] Hayashi, K.; Hirano, M.; Matsuishi, S.; Hosono, H. «Microporous crystal 12CaO · 7Al2O3 encaging abundant O− radicals». J. Am. Chem. Soc., núm. 124 (2002), p. 738-739. [20] Toda, Y.; Kubota, Y.; Hirano, M.; Hirayama, H.; Hosono, H. «Surface of room-temperature-stable electride [Ca24Al28O64]4+(4e−): preparation and its characterization by atomic-resolution scanning tunneling microscopy». ACSNano, núm. 5 (2011), p. 1907-1914. [21] Bader, R. F. W.; Nguyen-Dang, T. T. (ed.). Advances in quantum chemistry: Quantum theory of atoms in molecules. Vol. 14. Nova York: Academic Press, 1981, p. 1-5. [22] Becke, A. D.; Edgecombe, K. E. «A simple measure of electron localization in atomic and molecular systems». J. Chem. Phys., núm. 92 (1990), p. 5397.

Revista Quimica 14.indd 89

17/12/2015 8:40:09

V. Postils

Verònica Postils va néixer a Casserres (Berguedà) el 1985 i és llicenciada en química per la Universitat de Girona (UdG) (2012). Va realitzar el màster interuniversitari d’àmbit català en química teòrica i computacional i, actualment, està cursant estudis de doctorat a la UdG amb una beca FPI sota la direcció del professor Miquel Solà i el doctor Josep M. Luis. La seva línia de recerca principal és l’estudi teòric i computacional de processos de catàlisi homogènia, bàsicament utilitzant catalitzadors amb metalls de la primera sèrie de transició i col·laborant amb el grup experimental QBis del mateix Institut de Química Computacional i Catàlisi. Paral·lelament, també ha treballat en projectes d’anàlisi de l’estructura electrònica, principalment dels electrurs moleculars. Durant la realització del doctorat, haurà realitzat dues estades de recerca: una estada de tres mesos a la Universitat de Montpeller (França), en el grup de catàlisi de la professora Odile Eisenstein (any 2014), i una estada de tres mesos a la Universitat de Manchester (Regne Unit), en el grup d’enzimologia molecular del doctor Samuel de Visser (any 2015).

Revista Quimica 14.indd 90

17/12/2015 8:40:10

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 91-92 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Químics catalans al món: Anna Pla-Dalmau Fermi National Accelerator Laboratory, Illinois (EUA)

La doctora Anna Pla-Dalmau, l’edifici més representatiu del Fermilab (Wilson Hall), mostres de centellejadors plàstics preparats al Fermilab i l’interior d’un petit detector en què es pot veure l’ús dels centellejadors plàstics en forma de fibres òptiques.

Trajectòria científica

’Anna Pla-Dalmau, nascuda a Palafrugell (Baix Empordà), es va interessar de ben jove per les activitats que s’imaginava que es devien fer en un laboratori químic. El concepte d’investigació científica es va anar fent més llaminer durant el batxillerat. A l’hora d’anar a la universitat, l’Anna no va tenir dubtes a escollir la llicenciatura en químiques per a la seva carrera professional. L’Anna cursà els estudis a la Universitat Autònoma de Barcelona, on s’especialitzà en la branca de la química orgànica. En acabar, va decidir fer estudis de postgrau als Estats Units d’Amèrica. Va triar la Universitat Estatal d’Iowa [1] (Iowa State University, ISU, Ames, Iowa), on el seu futur marit era un estudiant de postgrau en el programa d’enginyeria nuclear. A l’ISU va seguir estudiant química orgànica i va treballar en el grup del doctor Glen Russell, en temes de radicals lliures i llurs mecanismes de reacció. Va obtenir el títol de master of Science el 1987. En acabar, es va posar en contacte amb el grup d’instrumentació i detectors de partícules del Fermi National Accelerator Laboratory [2] (Fermilab, Batavia, Illinois), que buscava un químic per dissenyar compostos orgànics fluorescents. Va ser així que l’Anna va aprofitar l’oportunitat de continuar treballant vers un doctorat basant la seva recerca en un tema ja d’interès al Fermilab. Va ser acceptada al programa de doctorat en químiCorrespondència: Anna Pla-Dalmau Fermi National Accelerator Laboratory PO Box 500. Batavia, IL 60510 USA Tel.: +1 630 840 3985. Fax: +1 630 840 8517 A/e: pla@fnal.gov

Revista Quimica 14.indd 91

ques de la Universitat d’Illinois Septentrional [3] (Northern Illinois University, NIU, DeKalb, Illinois) i es va graduar el 1990. A la universitat va fer la tesi doctoral en el grup del doctor Charles Spangler, sobre el disseny i la caracterització espectroscòpica de compostos orgànics fluorescents per a la seva aplicació a detectors de partícules. Avui dia, l’Anna segueix treballant al Fermilab, on es dedica a l’optimització de materials plàstics per a la seva aplicació a detectors de partícules subatòmiques. Actualment té el grau d’applied scientist i és cap del grup Scintillation Detector Development. Viu a la ciutat de Naperville, a uns 20 minuts del Fermilab, amb el seu marit i dos fills, els quals comparteixen la mateixa curiositat científica, car ambdós volen dedicar-se a carreres de ciència i tecnologia.

Trajectòria professional El Fermilab és un centre de recerca en físiques d’altes energies, ubicat a uns quaranta quilòmetres a l’oest de Chicago, semblant al CERN [4] d’Europa, situat a Ginebra, Suïssa. És un laboratori de la xarxa del Department of Energy dels Estats Units d’Amèrica [5] i actualment el gestiona el Fermi Research Alliance, LLC [6], un consorci d’universitats. Al llarg dels anys, la feina al Fermilab ha anat canviant, però sempre ha girat al voltant dels materials per a detectors de partícules subatòmiques, els quals emeten una guspira de llum, o centella, quan interaccionen amb elles, i que normalment són

17/12/2015 8:40:16

anomenats centellejadors. Aquesta propietat es troba en certs cristalls, gasos, líquids i plàstics [7]. Al principi, l’Anna va treballar en tasques de recerca més fonamental, en un intent de trobar compostos fluorescents d’unes característiques espectroscòpiques específiques per emprar en els detectors, i també d’entendre els processos que afectaven la degradació dels materials plàstics exposats a radiació ionitzant al llarg de l’ús del detector i a fi de millorar-ne la resistència [8]. Més endavant, començà a explorar els processos industrials involucrats en la fabricació dels centellejadors plàstics per reduir-ne el cost i ampliar-ne la utilització a experiments amb neutrins, els quals, a causa de les grans mides dels detectors, no es consideraven, fins llavors, com una opció. Això va donar lloc al desenvolupament de centellejadors plàstics extruïts [9-11], que es fan servir en experiments arreu del món. Durant aquests anys, l’Anna ha assessorat els diversos projectes i experiments del Fermilab com a cap de l’únic grup químic del laboratori. Recentment ha participat en el projecte de construcció del darrer experiment de neutrins dirigit pel Fermilab, NOVA [12], com a «químic del projecte», on ha tingut l’oportunitat de dedicar-se a múltiples aspectes d’R+D i de producció dels detectors i llurs materials, i d’interaccionar amb els diferents grups encarregats del projecte. Actualment segueix millorant centellejadors plàstics extruïts per augmentar el seu rendiment de detecció i la seva sensibilitat a certes partícules. L’Anna ha publicat nombrosos articles en revistes de química, de física i d’instrumentació, i també ha obtingut cinc patents relacionades amb materials centellejadors i amb tècniques de fabricació. Els laboratoris del Department of Energy dels Estats Units d’Amèrica, i concretament el Fermilab, fomenten la col·laboració amb universitats i el suport docent, la qual cosa ha permès a l’Anna establir i mantenir contactes amb grups de recerca universitaris i tenir estudiants treballant amb ella durant l’estiu. L’Anna valora especialment aquest aspecte de la seva tasca al Fermilab. Finalment, caldria destacar determinats punts que han marcat la seva trajectòria científica i professional:

— L’any de recerca dut a terme a la Universitat Autònoma de Barcelona va ser fonamental en el seu desenvolupament acadèmic. — El fet d’estudiar i viure fora de Catalunya després de la llicenciatura va ser clau en la seva formació personal.

Revista Quimica 14.indd 92

— La recerca al laboratori sense altres companys químics per discutir problemes i resultats, tot i que va ser una feina feixuga, va ser un gran repte. — L’organització d’una àrea de química per adreçar temes de materials per a centellejadors va ser gratificant. — Els temes de recerca interdisciplinaris han estat els més atractius. — El treball en equip amb col·legues d’altres especialitats (físics, enginyers, informàtics, tècnics i comptables) continua sent l’aspecte més enriquidor de la seva feina. Tècnicament, és el brainstorming en grup acompanyat de l’esforç individual per demostrar la solució. Personalment, és la satisfacció de formar part d’un trencaclosques on cada peça té una funció i només el conjunt de les peces aconsegueix l’objectiu final. — La interacció amb estudiants des del batxillerat (high school) fins a la universitat continua sent la seva font de dinamisme.

Referències i altres fonts [1] Iowa State University: http://www.iastate.edu. [2] Fermi National Accelerator Laboratory: http://www.fnal.gov. [3] Northern Illinois University: http://www.niu.edu. [4] CERN, Consell Europeu per a la Recerca Nuclear: http:// www.cern.ch. [5] United States Department of Energy, National Laboratories: http://science.energy.gov/laboratories/. [6] Fermi Research Alliance, LLC: http://www.fra-hq.org. [7] Birks, J. B. The theory and practice of scintillation count ing. Nova York: Pergamon Press; The MacMillan Co., 1964. [8] Zheng, H.; Baumbaugh, B.; Gerig, A.; Hurlbut, C.; Kauffman, J.; Marchant, J.; Pla-Dalmau, A.; Reynolds, K.; Ruchti, R.; Warchol, J.; Wayne, M. «New scintillator and waveshifter materials». A: Bross, A. D.; Ruchti, R. C.; Wayne, M. R. (ed.). AIP Conference Proceedings 450. Woodbury: American Institute of Physics, 1998. [9] Pla-Dalmau, A.; Bross, A. D.; Mellott, K. L. «Low-cost extrud ed plastic scintillator». Nucl. Instrum. Meth. A, núm. 466 (2000), p. 482-491. [10] Michael, D. G. [et al.]. «The magnetized steel and scintillator calorimeters of the MINOS experiment». Nucl. Instrum. Meth. A, núm. 596 (2008), p. 190-228. [Col·laboració de MINOS] [11] Aliagai, L. [et al.]. «Design, calibration and performance of the MINERvA detector». Nucl. Instrum. Meth. A, núm. 743 (2014), p. 130-159. [Col·laboració de MINERvA] [12] Experiment NOVA: http://www-nova.fnal.gov.

17/12/2015 8:40:17

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 93-94 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Químics catalans al món: Elba Gomar i Nadal Intel Corporation, Califòrnia (EUA)

La doctora Elba Gomar i Nadal i l’edifici Robert Noyce d’Intel, a Santa Clara, Califòrnia (EUA).

Trajectòria científica i professional

lba Gomar i Nadal (Barcelona, 1978) va estudiar química a la Universitat de Girona (1996-2000). A continuació, va realitzar la tesi doctoral, sota la direcció del professor David Amabilino, al grup liderat pels professors Jaume Veciana i Concepció Rovira, al Departament de Nanociència Molecular i Materials Orgànics de l’Institut de Ciència de Materials de Barcelona (ICMAB-CSIC) (20002004). La seva recerca es va centrar en el disseny, la síntesi i la caracterització de monocapes i polímers electroactius amb propietats electròniques i òptiques interessants per a aplicacions nanotecnològiques [1]. Durant els estudis doctorals, va tenir l’oportunitat de col·laborar amb el grup del professor De Feyter, de la Universitat de Leuven (Bèlgica) [1]; el grup dels professors Nolte i Rowan, de la Universitat de Nijmegen (Holanda) [1], i el grup del professor Lindsay, de la Universitat Estatal d’Arizona (EUA) [1], on va conèixer el seu futur marit. L’any 2005, inicià una estada postdoctoral al Departament de Física de la Universitat de Maryland (EUA). Sota la supervisió de la professora Ellen Williams, va estudiar els efectes d’impureses en el creixement de capes de semiconductors orgànics i la seva influència en les propietats elèctriques de Correspondència: Elba Gomar i Nadal Intel Corporation 3065 Bowers Ave. Santa Clara, CA 95054, USA Tel.: +1 408 765 7901 A/e: elba.gomar-nadal@intel.com

Revista Quimica 14.indd 93

transistors d’efecte de camp [1]. També va desenvolupar nous tractaments de superfície per millorar l’adhesió de la capa de transferència en la fabricació de dispositius electrònics mitjançant nanolitografia d’impressió per transferència [1]. L’any 2007, es va incorporar a Intel, on s’inicià en el món de l’empresa. Intel és una multinacional líder en el disseny i la fabricació de microprocessadors i circuits integrats. Les seves plataformes són usades en una àmplia gamma d’aplicacions: ordinadors personals (PC, ultrabooks), centres de dades, tauletes, telèfons intel·ligents, cotxes, equipament industrial i dispositius mèdics. Inicialment, es va integrar al grup de Metrologia de la planta D2, dedicada a la fabricació de memòria flaix (Santa Clara, Califòrnia, EUA). El seu principal interès va ser el desenvolupament, qualificació i implementació de metrologia òptica de capes primes (reflectometria, espectrometria i elipsometria) i la coordinació de transferència de tecnologia a la planta d’alt volum (F18, Israel). L’any 2008, va començar una nova etapa dins d’Intel, al grup de Metrologia de la planta de fabricació de màscares òptiques (photomasks) de Santa Clara. La demanda de màscares per a la fabricació de xips i la seva complexitat creix a cada node tecnològic amb l’extensió de la litografia òptica de 193 nm per immersió via multipatterning [2]. En paral·lel, són constants els esforços per desenvolupar la litografia d’ultraviolat extrem (EUV) [2].

17/12/2015 8:40:18

Actualment, lidera el grup de Metrologia i és responsable de planificar, seleccionar, instal·lar i qualificar la maquinària de l’àrea de metrologia per al desenvolupament i la fabricació de màscares òptiques. També coordina els processos relacionats amb la introducció de nous productes i la transferència de tecnologia a la nova planta d’alt volum de fabricació de màscares d’Oregon (EUA).

Referències i altres fonts [1] Llista completa de les publicacions d’Elba Gomar i Nadal: http://scholar.google.com/citations?user=Mnmmn6oAAAAJ &hl=en&cstart=20&pagesize=20 [Consulta: 12 maig 2015]. [2] Chip Design: Tools, Technologies & Methodologies: http:// chipdesignmag.com/display.php?articleId=5306 [Consulta: 12 maig 2015].

Revista Quimica 14.indd 94

17/12/2015 8:40:18

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 95-102 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

El bagul dels llibres: 10. Gasos de vida, gasos de mort The book chest: 10. Gases of life, gases of death Santiago Alvarez Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica i Institut de Química Teòrica i Computacional

Resum: Dos moments històrics van tenir com a protagonistes diversos gasos. Primer, quan es van descobrir els gasos que componen l’aire, especialment l’oxigen, i els experiments amb gasos van fruir d’una popularitat que va saber captar el pintor Joseph Wright of Derby en un dels seus quadres de temes cientificotècnics. Segon, quan els bàndols enfrontats en la Primera Guerra Mundial van decidir gasar l’enemic amb clor, gas mostassa o iperita. El caràcter dual dels gasos el comparteix un personatge enigmàtic d’aquesta història, el químic Fritz Haber. Paraules clau: Llibres, química, oxigen, hidrogen, heli, gasos, guerra química.

Abstract: Several gases played a main role in two historical milestones. First, when the gases that form the atmosphere and especially oxygen were discovered and experiments with gases became very popular, as depicted by painter Joseph Wright of Derby in one of his works on scientific-technical subjects. Second, when the two opposed sides of the First World War decided to gas the enemy with chlorine, mustard gas or yperite. The dual character of gases is shared by one of the main characters of this story, the chemist Fritz Haber. Keywords: Books, chemistry, oxygen, hydrogen, helium, gases, chemical war.

Es tractava d’un núvol de gas sense olor, a penes perceptible, podríem dir que era com una boira que s’enganxava a terra, l’efecte destructor de la qual sobre les cèl·lules es manifestava tan sols al cap de tres o quatre hores. Sulfur de diclorodietil, un compost oleaginós, polvoritzat en gotes minúscules, contra el qual cap màscara de gas no podia fer res.

Günter Grass, Mein Jahrhundert (1999)

l pastor anglicà Stephen Hales (1677-1771) és considerat un dels fundadors de la fisiologia vegetal. Els aparells que desenvoluparen ell i d’altres a la segona meitat del segle xvii per a l’estudi dels gasos facilitaren les posteriors investigacions de «química pneumàtica» de Joseph Black, Henry Cavendish, Joseph Priestley i Antoine Lavoisier. En el desenvolupament de la química moderna, doncs, l’estudi dels gasos desenvolupà un paper primordial que tenim tendència a menystenir, en una època en què pensem en química més aviat en l’estat sòlid i en solucions. Mirem avui enrere per posar l’atenció en alguns gasos que han tingut papers importants en la història dels darrers segles: gasos de vida, uns; gasos de mort, d’altres, i alguns amb papers duals. Pel que fa al gas de vida per excel·lència, l’oxigen, tan sols m’entretindré en una repreCorrespondència: Santiago Alvarez Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica i Institut de Química Teòrica i Computacional C. de Martí i Franquès, 1-11. 08028 Barcelona Tel.: +34 934 021 269. Fax: +34 934 907 725 A/e: santiago@qi.ub.es

Revista Quimica 14.indd 95

sentació artística que hi té a veure. Una informació àmplia i detallada dels components de l’aire que respirem es pot trobar en un llibre de recent publicació, de lectura reco manable [1].

Un ocell dins la bomba d’aire Un dels avenços més importants en l’estudi dels gasos va ser la comprensió del paper dels components de l’aire per a la vida. La bomba d’aire inventada per Robert Boyle i Robert Hooke cap al 1660 li va permetre al primer demostrar que l’aire és necessari per a la combustió, per a la transmissió del so i per a la respiració. Un segle més tard, la naixent química moderna es desenvolupà en bona mesura gràcies a l’estudi dels gasos, cosa que portà Scheele, Priestley i Lavoisier al descobriment de l’oxigen com a component de l’aire i responsable final de la seva importància química i biològica. El pintor Joseph Wright of Derby (1734-1797) [2] representà en un dels seus quadres més coneguts una de les demostracions científiques més populars al segle xviii, la de col·locar un ocell en un globus de vidre al qual es practicava el buit (figura 1). Aquesta demostració ratificava, paradoxalment, amb la mort d’un ocell, l’aire com a gas de vida. Wright pintà una cacatua (Nymphysus hollandicus) dins la cambra transparent, destacada de la resta de l’escena per un magnífic joc de llums i ombres. Reproduïa així, possiblement, una de les demostracions que féu James Ferguson a Derby al voltant

17/12/2015 8:40:18

Joseph Wright of Derby va ser també l’autor d’altres obres que mostren el seu interès per la ciència i la tecnologia, com són Un filòsof impartint una conferència sobre el planetari i L’alquimista a la recerca de la pedra filosofal. Aquesta, molt interessant també per als químics, descriu el descobriment del fòsfor per part de Thomas Brandt. També podem destacar diversos quadres que descriuen una farga o bé l’Estudi d’interior d’una fàbrica de vidre. Wright era membre de la Lunar Society, que es reunia un cop al mes per fer experiments i discutir les darreres novetats en matèria de química, electricitat, medicina i altres temes. Entre els membres d’aquesta societat, hi havia James Watt, Erasmus Darwin i Joseph Priestley. Figura 1. Experiment amb un ocell en una bomba d’aire, de Joseph Wright of Derby (1768).

del 1762, encara que aquest considerava que l’ús d’un animaló viu era massa esgarrifós per al públic, i acostumava a emprar en el seu lloc una bufeta inflada o uns pulmons artificials. D’aquesta obra, rica en detalls, podem destacar-ne alguns, com ara el fet que la lluentor del recipient de vidre prové d’una espelma situada al seu darrere que il·lumina per sota el globus amb la cacatua. O que sobre la taula apareixen també un parell de petites esferes de Magdeburg. També cal destacar la presència d’una petita ampolla i un tap de suro, que s’empraven en una demostració en què l’ampolla tapada es col·locava dins el globus, de manera que, en fer el buit, el tap saltava, enmig de l’admiració dels presents. Crida també l’atenció que es fes servir un ocell tan exòtic a l’Anglaterra d’aquell temps com és una cacatua, quan normalment s’usaven ocells més comuns, com tords, merles o gorrions, cosa que ens suggereix que Wright va triar aquest ocell per fer ressaltar l’efecte dramàtic de l’escena.

Tampoc no tenen pèrdua els personatges presents a l’obra i les seves actituds. D’una banda, tenim la figura del demostrador, que té la mà esquerra sobre una clau de pas amb la qual pot trencar el buit abans no mori l’ocell, i dirigeix el seu esguard sobre l’observador, com demanant-li que prengui una decisió sobre la vida o la mort de la cacatua. Els espectadors que l’envolten estan molt atents a l’experiment, a excepció d’una parella d’enamorats que es miren l’un a l’altre amb tendresa. També podem observar que un home al fons manté un rellotge a la mà, com si estigués cronometrant la resistència de l’ocell a l’absència d’aire.

Revista Quimica 14.indd 96

Clor, gas mostassa i iperita El 22 d’abril de 1915, un gas va entrar a formar part de l’ominós catàleg de materials emprats per a la guerra. El va emprar l’Exèrcit alemany prop d’Ieper, Bèlgica, i va aconseguir produir unes sis mil baixes en l’Exèrcit francès. Molts moriren asfixiats i amb els pulmons destrossats. D’altres quedaren cecs. Encara d’altres fugiren de les trinxeres envaïdes pel gas tan sols per morir cosits a trets per l’intens foc enemic. L’Exèrcit alemany també en patí les conseqüències, ja que el gas el van alliberar manualment dels cilindres, confiant que el vent dominant el transportaria cap a les files enemigues, però nombrosos soldats alemanys van resultar ferits o morts. A penes una setmana després, la revista Nature publicava una nota en què s’analitzava la possible naturalesa d’aquest gas: algun diari havia parlat de monòxid de carboni, però la revista científica, després de discutir les dades disponibles, arribava a la conclusió que es devia tractar de diòxid de sofre o de clor. En l’obra autobiogràfica Goodbye to All That (1929), el poeta, novel·lista i assagista Robert Graves (1895-1985) narra les seves experiències durant la Primera Guerra Mundial, inclosos diversos episodis d’atacs amb gasos tòxics i els seus efectes sobre els soldats: «Entre els ferits hi havia un gran nombre d’homes amb els rostres groguencs i tremolosos. Tenien els botons tenyits d’un color verd: havien estat víctimes del gas». L’ús de clor per atacar l’enemic va ser proposat i supervisat pel químic Fritz Haber, també conegut per haver desenvolu-

17/12/2015 8:40:19

pat el mètode de Haber per a la síntesi de l’amoníac. La dona de Fritz Haber, Clara Immerwahr, una de les primeres dones a obtenir un doctorat en química a Alemanya, es va oposar als plantejaments de guerra química del seu marit, fins al punt que una setmana després del primer atac amb clor a Ieper es va suïcidar d’un tret. El seu fill, Hermann, nascut el 1902, acabaria també suïcidant-se el 1946, poc després que la seva dona morís de càncer. Ludwig («Lutz») Fritz Haber (1921-2004), fill del segon matrimoni de Haber, es convertiria en un eminent historiador de la guerra química durant la Primera Guerra Mundial [3]. Format com a economista a la London School of Economics de Cambridge, va treballar en empreses químiques com ICI i Esso, i va escriure llibres d’història de la indústria química. Segons ell, Fritz Haber «era una ment brillant i un organitzador extremament enèrgic, amb determinació, i possiblement també poc escrupolós». Els aliats declararen Fritz Haber criminal de guerra, perquè la utilització de clor com a gas de guerra contravenia un acord internacional del 1907 contra l’ús d’armes verinoses, i en demanaren l’extradició, cosa que el va forçar a emigrar a Suïssa. Fins a la seva mort, Haber defensà les armes químiques amb l’argument que eren més ètiques que les armes convencionals. No era la primera vegada, però, que hom intentava emprar gasos a la Primera Guerra Mundial. L’agost de 1914, l’Exèrcit britànic llençà granades de gasos lacrimògens al front occidental. L’octubre del mateix any, a Neuve-Chapelle (França), els alemanys dispararen tres mil projectils amb l’irritant clorsulfat de dianisidina sobre l’Exèrcit britànic, tot i que el verí es destruí amb l’explosió. En un altre intent fallit, l’Exèrcit alemany disparà divuit mil projectils amb bromur de xilil contra els militars russos. A causa de les baixes temperatures, però, el verí no s’arribà a vaporitzar i l’atac resultà un fracàs. Després del primer atac amb clor, els alemanys van atacar el front occidental amb un altre gas tòxic, el fosgen. I dos anys més tard, el juliol de 1917, a la mateixa localitat d’Ieper, encara dins la Primera Guerra Mundial, es va produir un altre debut, el del gas mostassa, anomenat més tard iperita. Es tracta del bis(cloroetil)mercaptà, que, amb el temps, ha donat lloc a tota una família de gasos mostassa que tenen en comú la presència d’un o més grups tioèter dins una cadena alifàtica amb un àtom de clor als extrems de la cadena (figura 2). En la citació que obre aquest article, Günter Grass es refereix a aquest gas desenvolupat per Fritz Haber, ja que, el juny de 1918,

Revista Quimica 14.indd 97

Clor

Gas mostassa

Fosgen

10-clor-10H-fenoxarsina

Figura 2. Gasos tòxics emprats a la Primera Guerra Mundial.

van ser els aliats els qui van atacar amb gas mostassa l’Exèrcit alemany. Després de l’experiència dramàtica dels gasos emprats en la Primera Guerra Mundial, aquest tipus d’armament no va tenir cap paper rellevant en la Segona Guerra Mundial. Tot i això, hi hagué un important esforç propagandístic a final de la dècada de 1930 per mentalitzar la població sobre la manera de minimitzar els riscos en cas de guerra química. Vet aquí sengles llibres publicats el mateix any, 1938 (figura 3). El primer va ser escrit per James Kendall, professor de química a la Universitat d’Edimburg; el segon, pel metge llibertari Juan Morata Cantón. Tot i la diferent situació en què es trobaven els dos autors, en un clima prebèl·lic el primer i en plena Guerra Civil el segon, tots dos llibres tenen molts trets en comú. Ambdós pretenen conscienciar la població dels riscos d’un atac amb gasos i de la manera de contrarestar-los, amb una particular atenció a les màscares antigàs (figura 4) i als refugis. Ambdós també volen transmetre el missatge que el perill més gran dels gasos de guerra és el psicològic d’aterrir la població i desmoralitzar les tropes. James Pickering Kendall (1889-1978) havia treballat a Estocolm amb Arrhenius fent estudis sobre l’electròlisi i havia estat professor a la Universitat de Columbia, a Nova York. Des-

Figura 3. Portades dels llibres Breathe Freely!, de James Kendall, i Guerra química, de Juan Morata, publicats el 1938.

17/12/2015 8:40:22

Figura 4. Oficinista i marrà portant màscares davant l’amenaça d’un atac amb gasos, segons Morata [4].

prés d’un temps treballant al United States Naval Research com a oficial de contacte amb els serveis aliats d’armament químic, tornà a Columbia com a catedràtic el 1922. Al seu llibre, Kendall posa molt èmfasi a criticar els «alarmistes», inclòs el novel·lista H. G. Wells, per la seva obra The Things to Come. També coincideix amb molts historiadors de la Primera Guerra Mundial en el fet que el nombre de baixes produïdes per gasos durant aquest conflicte va ser molt menor que el degut a les armes convencionals. Julian Wagstaff, músic escocès, ha compost una òpera amb el mateix títol, inspirada en l’autor del llibre i basada en fets reals. L’òpera narra la història del tinent Stanislaw Hempel, un químic i activista polonès que arriba a Escòcia el 1943, al laboratori de Kendall, on coincideix amb la doctora Chrissie Miller, la primera dona admesa com a fellow de la Royal Society of Edinburgh. L’obra planteja aspectes morals sobre el paper dels científics en temps de guerra i de pau, si bé té també tocs d’humor. L’òpera, encarregada per l’Escola de Química de la Universitat d’Edimburg, va ser estrenada el 2013 i en breu hi haurà disponible una gravació en CD.

Molt abans de la Primera Guerra Mundial, ja s’havia produït alguna mort per gasos verinosos, i es coneixien les màscares antigàs, almenys en la ficció. A la novel·la Kenilworth, de Walter Scott (1821), apareix un laboratori on Alasco, un home molt hàbil en la destil·lació de cossos simples i un autèntic químic, es dedica a fondre, flamejar, bufar i desxifrar. Malauradament, l’excel·lent químic se’n va anar a l’altre món després de realitzar perillosos experiments amb uns gasos molt verinosos, ja que tingué la mala sort que la mascareta que li cobria la cara li caigué.

Revista Quimica 14.indd 98

No només els gasos tòxics són considerats armes químiques, ja que, segons el Conveni sobre Armes Químiques, es defineix com a arma química aquell producte químic que pot causar la mort, incapacitació temporal o dany permanent a persones o animals. Es va donar un cas curiós als EUA el 2006 [5] d’una dona, Carol Anne Bond, que intentà enverinar la seva millor amiga per tenir relacions amb el seu marit, acció per a la qual emprà dicromat de potassi i 10-clor-10H-fenoxarsina, que pot ser mortal per ingestió. Aquesta dona va ser jutjada i condemnada per ús d’armes químiques, sentència que va ser corregida posteriorment pel Tribunal Suprem, que decidí que no es pot aplicar la definició d’arma química a una metzina administrada a una sola persona.

Cianur d’hidrogen El cianur d’hidrogen o àcid cianhídric és summament verinós, ja que bloqueja les proteïnes responsables del transport d’electrons dins l’organisme i impedeix la respiració cel·lular. Aquest gas forma part de la història de la infàmia humana perquè va ser utilitzat a les cambres de gas dels camps d’extermini nazis sota la forma comercial coneguda com a Zyklon B. Aquest gas, però, s’havia comercialitzat des de final del segle xix per a aplicacions sanitàries, des que la seva utilització el 1886 va permetre controlar la plaga de cotxinilla acanalada (Icerya purchasi) que estava acabant amb els tarongers de Califòrnia. Sembla que les primeres aplicacions sanitàries de l’àcid cianhídric a Europa es van fer a Màlaga el 1910 [6], i l’any següent es creà el Centro Técnico de Fumigación, una empresa que va tenir seu a Madrid, Barcelona i València, i que oferia generadors d’àcid cianhídric com el model del 1927 que es veu a la figura 5.

17/12/2015 8:40:23

tura rígida, que eren de grans mides, que tenien dos motors de combustió que impulsaven dos propulsors cadascun, que podien viatjar llargues distàncies i que admetien un nombre més elevat de passatgers. Durant molts anys, els dirigibles de Zeppelin, plens d’hidrogen, van emprar-se per a aplicacions civils i militars, inclosos viatges transoceànics. Malgrat un accident a Echerdingen el 1908, el zepelí continuà desenvolupant-se i participà en atacs aeris durant la Primera Guerra Mundial. A partir del 1928, va començar a fer vols transoceànics fins al 1937, quan un accident, amb la consegüent explosió de l’hidrogen (figura 7), va posar fi a aquest tipus d’aeronaus. Gray i d’altres expliquen els detalls de l’accident que va patir el dirigible anomenat Hindenburg [8]. Curiosament, aquest zepelí estava preparat per volar amb heli, però, sota la llei de control de l’heli, l’únic proveïdor mundial d’aquest gas limitava la seva venda tan sols a alguns països. Dos segles més tard, els transbordadors espacials també depenen de l’hidrogen, però ara com a combustible, de manera que

Figura 5. Generador d’àcid cianhídric per a usos sanitaris comercialitzat al voltant del 1927.

Hidrogen i heli L’hidrogen i l’heli, per aquest ordre, són els elements més abundants a l’univers i, també per aquest ordre, els més lleugers de tots els gasos. Per això tots dos són ideals per inflar globus i dirigibles que flotin a l’aire. I per això el primer globus que portava aquest gas [7], tal com havia proposat Joseph Black, dissenyat i construït per Jacques Charles i els germans Robert, es va enlairar el 27 d’agost de 1783 (figura 6). El primer globus tripulat s’accepta que va ser el dels germans Joseph Michel i Jacques Étienne Montgolfier, el 1783, però aquest se sostenia per aire calent. El primer vol tripulat en un globus sostingut per hidrogen va tenir lloc molt poc després, l’1 de desembre de 1783, als jardins de les Tulleries de París. El globus l’havien construït també Jacques Charles i els germans Robert. Entre les novetats dels dirigibles construïts per Ferdinand von Zeppelin a partir del 1900, destaquen que tenien una estruc-

Revista Quimica 14.indd 99

Figura 6. El primer globus tripulat sostingut per hidrogen gasós. Imatge de la United States Library of Congress.

17/12/2015 8:40:25

Figura 7. El zepelí LZ 129 Hindenburg en flames el 6 de maig de 1937, a l’estació naval aèria de Lakehurst, Nova Jersey. Imatge de domini públic.

Figura 8. Imatge de la catàstrofe del transbordador espacial Challenger el 28 de gener de 1986 sobre l’oceà Atlàntic. Imatge de Wikimedia Commons.

cada vol d’una d’aquestes aeronaus consumeix prop d’uns dos milions de litres d’hidrogen líquid. Malgrat l’àmplia experiència desenvolupada per la NASA en la manipulació segura de l’hidrogen, el 1986, una junta no va complir correctament amb la seva tasca de segellar el tanc de combustible i es va produir una fuita d’hidrogen. A part de desestabilitzar la nau, els diversos problemes que va generar van acabar facilitant també una fuita del tanc d’oxigen i la consegüent deflagració (figura 8).

jaciments. Com que en aquell moment es pensava que l’heli seria un producte estratègic per a la seva utilització en les aeronaus de tipus zepelí, se’n va crear una reserva nacional, la US National Helium Reserve, prop d’Amarillo, Texas.

Jules Verne, a L’illa misteriosa (1874), havia predit que l’hidrogen i l’oxigen constituirien una font inesgotable d’energia. Les cel·les de combustible actuals permeten la combinació química d’aquests dos elements per produir aigua de forma segura, sense la necessitat d’activació per una guspira. Els reptes que encara hem d’acabar de resoldre són la generació d’hidrogen a partir de l’aigua mitjançant una energia renovable, com ara l’energia solar, i l’emmagatzematge segur d’aquest element que permeti el seu transport generalitzat i la seva utilització in situ.

100

L’heli, per la seva banda, és tan inert que no té cap dels riscos de l’hidrogen. Descobert per Jansen i Lockyer el 1868 per l’espectre obtingut en un eclipsi de sol a l’Índia, el va trobar Ramsay per primera vegada a la Terra en un mineral d’urani el 1895. L’heli es forma en la naturalesa per la desintegració de nuclis pesants radioactius en forma de partícules alfa que, en capturar dos electrons, formen l’àtom neutre. El 1905 es va trobar a la Universitat de Kansas City (Hamilton Cady i David McFarland) que l’heli apareix associat al gas natural en alguns

Revista Quimica 14.indd 100

L’any 1996, els EUA van aprovar una llei segons la qual la reserva nacional d’heli s’havia de vendre per complet pel 2015. Això ha tingut dos efectes. A curt termini, va fer baixar el preu de l’heli i en va fer inviable econòmicament el reciclatge. A llarg termini, un cop esgotada la reserva, s’espera que es produeixi una escassetat d’heli i una forta pujada del preu. Això afectaria, entre d’altres, els bussejadors, ja que l’heli s’utilitza en els tancs de busseig perquè a altes pressions és menys soluble que el nitrogen. Aquest darrer, un cop dissolt en la sang, pot formar bombolles en reduir-se la pressió durant l’ascens, i pot obstruir els capil·lars, cosa que no fa l’heli.

Reflexió final Com el déu Janus, els gasos tenen dues cares. Ho hem vist en el cas de l’hidrogen. Però també el clor, del qual aquí hem vist la cara dolenta com a gas de guerra, té moltes aplicacions útils per a la humanitat. Per posar tan sols un exemple, el més quotidià, l’emprem dissociat formant hipoclorit en el lleixiu que fem servir per netejar i desinfectar. Penseu en l’ozó, ja que, segons Giménez [1]: «Poques substàncies com l’ozó poden comportar-se de formes tan oposades. L’ozó, a grans altituds, ens protegeix dels efectes massivament destructors de la radiació ultraviolada. L’ozó proper, el que es forma a la superfí-

17/12/2015 8:40:26

cie, és perjudicial per a la salut, perquè provoca molts problemes respiratoris». I què direm del metà, que, en forma de gas natural, és una font d’energia difícilment prescindible per a la humanitat, mentre que, en forma de gas grisú, ha estat responsable de grans catàstrofes mineres. O del diòxid de carboni, tan necessari per a la vegetació, tan agradable quan ascendeix per una copa de cava, però que, abocat a l’atmosfera en proporcions exagerades, pot portar el nostre planeta a un escalfament no desitjat. Aquest mateix caràcter dual, l’hem trobat en un dels personatges que ha aparegut als llibres del nostre bagul, el químic Fritz Haber, que va afavorir el desenvolupament de la humanitat posant al seu abast fertilitzants per produir aliments suficients, alhora que es va entestar a aplicar els seus coneixements químics per fer de la guerra quelcom encara més esgarrifós del que ja era.

Referències [1] Giménez, X. L’aire que respirem. Barcelona: Universitat de Barcelona, 2013. [2] Egerton, J. Joseph Wright of Derby. París: Réunion des Musées Nationaux, 1990. [3] Haber, L. F. The Poisonous Cloud: Chemical Warfare in the First World War. Oxford: Clarendon Press, 1986. [4] Morata, J. Guerra química y bacteriológica. 2a ed. Barcelona: Artes Gráficas Vior, 1938. [5] Trager, R. «Attempted poisoning wasn’t chemical warfare, court rules». Chem. World (10 juny 2014), p. 11. [6] Grima, C. T. d. F. Aplicaciones sanitarias del ácido cianhídrico. València: Imprenta Elzeviriana, s. d. (posterior al 1927). [7] Grochala, W. «First there was hydrogen». Nature Chem., núm. 7 (2015), p. 264. [8] Gray, H. B.; Simon, J. D.; Trogler, W. C. Braving the Elements. Sausalito: University Science Books, 1995.

101

Revista Quimica 14.indd 101

17/12/2015 8:40:26

S. Alvarez

Santiago Alvarez va néixer a Panamà i estudià química a Barcelona. És catedràtic de química inorgànica a la Universitat de Barcelona i la seva recerca s’orienta a l’estudi de l’estructura electrònica, l’enllaç, la forma molecular i la simetria dels compostos de metalls de transició. Des del 2003 publica aquesta secció, que ha dedicat a llibres relacionats amb el món de la química en temes com la comunicació visual, el color, les formes, els miralls, el magnetisme, els elements químics, les dones i els llibres de química o els catecismes químics.

102

Revista Quimica 14.indd 102

17/12/2015 8:40:27

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 14 (2015), p. 103-107 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Activitats destacades de la Societat Catalana de Química

Conferències Enric Casassas i Fèlix Serratosa La Societat Catalana de Química col·labora en l’organització de les conferències Enric Casassas i Fèlix Serratosa La XIV Conferència Enric Casassas es va celebrar a la Universitat Rovira i Virgili (Tarragona) el dijous 11 de desembre de 2014, i es va centrar en la temàtica Innovació: noves eines per afrontar el gran nou repte. El programa de l’acte incloïa una conferència del doctor Francisco Javier Andrade, de l’Innovation Hub de la Catalunya Sud, amb el títol «Innovació: què, com i per a què?», i una altra del doctor F. Xavier Rius-Ruiz, de Citysens Designs, SL, titulada «Nodrint una nova generació d’“emprendoctors”». A més, el doctor Iris Leinwand i el doctor Roy Bendor, del Systematic Inventive Thinking d’Israel, varen portar a terme una xerrada-taller amb el títol «Noves eines d’innovació per a científics inquiets». La jornada es va clausurar amb una visita guiada a l’Institut Català d’Investigació Química. A la revista d’enguany trobareu dos articles sobre les dues conferències que es varen donar a la jornada. La Conferència Fèlix Serratosa complia aquest any el vintè aniversari. La primera sessió va tenir lloc a la Universitat de Barcelona, el 19 de gener de 2015, amb les conferències del professor Juan Carlos Carretero, de la Universitat Autònoma de Madrid, amb el títol «Novel directing groups in C–H activation and alkyne functionalization», i del professor Eric N. Ja-

D’esquerra a dreta: el professor Àngel Messeguer, el professor Eric Jacobsen, la professora Rosa Ortuño, el professor Antoni Riera i el professor Albert Moyano, a la conferència feta a la Universitat Autònoma de Barcelona. Fotografia cedida per Antoni Riera.

cobsen, de la Universitat de Harvard, Massachusetts, amb el títol «The hydrolytic kinetic resolution reaction». La segona sessió va tenir lloc el 20 de gener a la Universitat Autònoma de Barcelona, on el professor Jacobsen va impartir una segona conferència titulada «Anion-binding catalysis». A la revista d’enguany trobareu un article del professor Àngel Messeguer que fa una ressenya dels orígens i l’evolució d’aquesta Conferència, així com diferents valoracions sobre la personalitat del professor Serratosa.

Patrocini d’altres actes científics La Societat Catalana de Química, en la mesura de les seves possibilitats, patrocina i col·labora en l’organització de diferents activitats que tenen lloc en diferents institucions del país

D’esquerra a dreta: F. Xavier Rius Ferrús, catedràtic de química analítica (URV); Yolanda Cesteros, catedràtica de química inorgànica i degana de la Facultat de Química (URV), i Carles Bo, president de la Societat Catalana de Química, en l’acte de presentació de la jornada. Fotografia cedida per l’Innovation Hub de la Universitat Rovira i Virgili.

Revista Quimica 14.indd 103

El 16 de setembre de 2014, la Societat Catalana de Química va patrocinar la conferència del premi Nobel de Química 1987, el professor Jean-Marie Lehn, que tingué lloc a la Universitat de Girona, amb el títol «Perspectives in chemistry: from supramolecular chemistry to adaptive chemistry». La xerrada s’emmarcava en la jornada Supramolecular chemistry in science, on també varen participar la doctora Natàlia Carulla, de l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona, i el professor Daniel Maspoch, de l’Institut Català de Nanociència i Nanotecnologia de Barcelona.

103

17/12/2015 8:40:28

Del 15 al 17 d’abril d’enguany es varen celebrar a la Universitat Rovira i Virgili les ja consolidades VII Jornades sobre Química Verda. Aquest any, la temàtica tractada fou el reaprofitament de residus.

Cinquena jornada Medi ambient i societat: pautes per a la gestió ambiental Rosa Maria Marcé Amb motiu del Dia Mundial del Medi Ambient, el 8 de juny de 2015 es va celebrar a la Sala Prat de la Riba de l’Institut d’Estudis Catalans la cinquena edició de la jornada Medi ambient i societat: pautes per a la gestió ambiental, organitzada conjuntament per la Societat Catalana de Química, Dones d’Avui.cat i CETaqua. Aquesta jornada té un caràcter multidisciplinari i enguany els temes tractats es varen englobar en dues sessions, la primera de les quals tractà de Malalties, metabolòmica i òmica ambiental, que inclogué quatre xerrades, mentre que la segona sessió, que es va centrar en el tema d’Amenaces i riscs: noves eines de control, inclogué tres xerrades. Cal destacar la gran qualitat científica de les ponències, totes presentades per dones, ja que un dels objectius de la jornada des de l’inici ha estat promoure la participació de la dona de manera proactiva en temes de recerca, innovació i divulgació científica.

104

Revista Quimica 14.indd 104

Assemblea general 2014 de la EuCheMS-European Association for Chemical and Molecular Sciences Consol Blanch El 23 i 24 d’octubre va tenir lloc a Toru´n, Polònia, l’assemblea general anual de la EuCheMS, associació sense ànim de lucre que té com a objecte promoure la cooperació entre les societats de química europees pel que fa a la química com a ciència bàsica, l’enginyeria, la innovació, l’educació i la repercussió de la química en el desenvolupament de la societat en general. La EuCheMS, la conformen quaranta-dues societats, membres de trenta-dos països, amb un total de cent seixanta mil socis, trenta mil dels quals són investigadors predoctorals. Està estructurada en divisions i grups de treball específics. La Societat Polonesa de Química va ser l’amfitriona de l’assemblea general 2014. El professor Ulrich Schubert, president del Comitè Executiu de la EuCheMS, va conduir totes les sessions, que es van desenvolupar entorn de tres blocs: afers de gestió i governança; la recerca en química a Europa, i l’estratègia per dinamitzar la EuCheMS. El professor Schubert finalitzava el mandat com a president i va ser el professor David Cole-Hamilton, de la Societat de Química Escocesa, qui va prendre el relleu en la presidència del Comitè Executiu de la EuCheMS.

Assistents a l’assemblea general de la EuCheMS a Torun´ , Polònia. Fotografia cedida per Bruno Vilela, tècnic de la secretaria de la EuCheMS a Brussel·les.

17/12/2015 8:40:29

Cal destacar la gran activitat que desenvolupa la European Young Chemists’ Network (EYCN). Es va llançar una crida a tots els joves investigadors de les societats membres de la EuCheMS a integrar-se a la EYCN. Des d’aquí, convidem tots els joves investigadors de la Societat Catalana de Química per tal que contactin i promoguin activitats conjuntes amb la EYCN. Respecte als propers congressos de la EuCheMS, s’ha previst el del 2016 a Sevilla i el del 2018 a Liverpool. Bons auguris per a la integració i la repercussió de la EuCheMS a la vida quotidiana europea.

Jornada entre representants de la indústria química a Catalunya i la Societat Catalana de Química Pau Serra i Nora Ventosa El passat 2 de juny es va celebrar a l’Institut d’Estudis Catalans un debat amb dotze representants de diverses empreses

Assistents a la jornada. Fotografia cedida per l’Institut d’Estudis Catalans.

Revista Quimica 14.indd 105

del sector químic. Els objectius de la trobada eren diversos: donar a conèixer la Societat Catalana de Química, debatre sobre temes de mutu interès i buscar formes de col·laboració en nous projectes i activitats. Es va fer una presentació de la Societat i se’n van exposar les activitats més emblemàtiques remarcant els seus objectius. Es va posar molt interès a mostrar el gran ventall d’àmbits i situacions en què la Societat és present, i on té moltes possibilitats de facilitar que es facin coses. Finalment, es va obrir un debat llarg, on els eixos d’interès van ser les vocacions a secundària, la formació universitària, els doctorats i l’R+D+i i la millora de la percepció social de la química. El debat va ser molt engrescador. Les aportacions de tots els assistents, en la seva diversitat, van superar totes les expectatives. Del debat van sorgir propostes interessants que caldrà estudiar, en la línia de trobar un major espai de coincidència i sinergia, i que esperem que siguin ben acollides. És la nostra intenció repetir aquest tipus d’activitat per aprofundir les relacions de la Societat amb les empreses, fins ara gairebé inexistents.

105

17/12/2015 8:40:30

Premis Sant Jordi 2015 El Premi de la Societat Catalana de Química, que es va instituir l’any 1962, té l’objectiu de distingir un treball d’investigació, bibliogràfic o d’assaig sobre química. El guardó es lliura en el marc dels Premis Sant Jordi de l’Institut d’Estudis Catalans. Enguany, el premi ha estat per a l’investigador Daniel Cassú, estudiant de doctorat a l’Institut de Química Computacional i Catàlisi de la Universitat de Girona, pel treball Nova ruta sintètica per a l’obtenció de piridazinones N-arilades a partir de sals d’arildiazoni. El guardó es va lliurar el passat 22 d’abril, a la Sala Prat de la Riba de l’Institut d’Estudis Catalans, a Barcelona, en el marc d’una gala on es varen repartir premis i borses de diferents àmbits de recerca. Des de la Junta de la Societat Catalana de Química, volem expressar la nostra felicitació a Daniel Cassú.

106

Daniel Cassú, guardonat en els Premis Sant Jordi concedits per l’Institut d’Estudis Catalans. Fotografia cedida per Jordi Pareto / IEC.

Novena edició dels Premis de Batxillerat 2015 Fina Guitart i Aureli Caamaño En el marc de les activitats que organitza la Societat Catalana de Química adreçades a l’ensenyament de la química a secun-

Guardonats en la novena edició dels Premis de Batxillerat 2015. Fotografia cedida per l’Institut d’Estudis Catalans.

Revista Quimica 14.indd 106

17/12/2015 8:40:32

dària, cal destacar la convocatòria de premis als millors treballs de recerca de batxillerat dins l’àmbit de la química. En aquesta novena edició, el nombre de treballs presentats va ser de cent vint-i-un, que van superar amb escreix els presentats en les darreres edicions. A banda dels premis, accèssits i mencions, als millors treballs presentats se’ls ofereix una estada científica a diferents institucions catalanes de recerca, a les quals la Societat Catalana de Química reitera el seu agraïment per la seva col·laboració. En aquesta edició, han estat vint-i-set els estudiants guanyadors d’una estada científica en vint-i-dos centres diferents. Els guardonats en l’edició 2015 han estat dos primers premis (ex aequo): La regulació homeostàtica del ferro(III) en el nostre organisme: Estudi del paper de l’aconitasa i del citrat, de Guillem Ramírez, de l’Institut Jaume Vicens Vives (Girona), i La ciència davant d’una bona copa de vi, d’Elena Ramis, Elga Ratiani i Aina Casademont, de l’Institut Angeleta Ferrer i Sensat (Sant Cugat del Vallès). La dotació de cada primer premi (ex aequo) fou de 300 euros, que es repartiren els autors del treball. A més, a tots els centres dels alumnes que van guanyar un primer premi o un accèssit, se’ls va obsequiar amb un exemplar del llibre Els elements: Una exploració visual de tots els àtoms coneguts de l’univers, de Theodore Gray. També es van concedir tres accèssits de 100 euros cadascun a Adriana Fernández, Judith Jover i Carles Camañes, de l’Institut

Leonardo da Vinci (Sant Cugat del Vallès), pel treball titulat Nanorods: de la ciència-ficció a la realitat; a Marian Guillén, dels Maristes Montserrat (Lleida), pel treball Els beta-glucans de l’ordi: Un nou recurs per a la indústria cosmètica, i a Anna Navarro, de l’Institut de Vilamajor (Sant Pere de Vilamajor), pel treball titulat La sang i els anticoagulants: síntesi i anàlisi de la warfarina. Vuit treballs més van rebre una menció honorífica: els dels estudiants Carlos Pintado, de l’Institut Federica Montseny (Badia del Vallès); Júlia Ramon, de l’Institut Lacetània (Manresa); Natàlia Girona, de l’Institut Fonts del Glorieta (Alcover); Marta Molina i Ariadna Ortega, de l’Institut El Cairat (Esparreguera); Raimon Terricabres, de l’Institut Jaume Callís (Vic); Núria Garriga, dels Maristes Rubí; Mariam Benayad, de l’Institut de l’Arboç, i Pau Miret, de l’Escola Pia de Sitges. El lliurament dels premis i de les estades científiques es va dur a terme durant la jornada del XXVII Debat de Química a l’Institut d’Estudis Catalans, que tingué lloc el 29 d’abril d’enguany. A més, els alumnes guanyadors van exposar el seu treball de recerca en reconeixement de la tasca portada a terme i amb l’objectiu de compartir-la amb el públic assistent. A tots, moltes felicitats des de la Junta de la Societat Catalana de Química.

107

Revista Quimica 14.indd 107

17/12/2015 8:40:32

COBERTA Revista Quimica 14.pdf

18/12/15

09:06

Societat Catalana Química Revista de la

Revista anual de la SCQ, filial de l’Institut d’Estudis Catalans

14 / 2015 URL: http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ ISSN: 2013-9853

Institut d’Estudis Catalans