Fisiopatologia de la Insuficiencia cardiaca by ignacio raddi

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna.

CAPITULO 2

ASPECTOS GENERALES DE LA FISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA. INTRODUCCIÓN Nota del autor: En los capítulos a continuación de este se describirá pormenorizadamente cada uno de los distintos sistemas involucrados en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC); en este se hará, como Introducción, un bosquejo de las modificaciones y mecanismos alterados que intervienen.

La insuficiencia cardiaca (IC) no es específicamente una enfermedad sino un complejo síndrome con manifestaciones vinculadas con distintas etiologías, modificaciones estructurales adaptativas o no adaptativas, alteraciones funcionales de la sístole y de la diástole y con la magnitud de los cambios hemodinámicos existentes. Las alteraciones funcionales generan una serie de mecanismos compensadores, quienes a su vez implican cambios que a corto o largo plazo representan cargas adicionales que contribuyen a la progresión. El síndrome de IC engloba distintas formas clínicas, como por ejemplo: Síndromes agudos de IC; IC crónica; IC con Fracción de Eyección (Fr.Ey) normal (ICFEN) o IC con Fr.Ey reducida (ICFER) ; IC derecha; IC cardiaca refractaria; shock cardiogénico; IC con volumen minuto (VM) aumentado; por lo cual no puede pretenderse establecer como definitiva una fisiopatología común a todos esos cuadros. ¿Cómo comienza el síndrome?. Puede ser agudamente como consecuencia de una disrupción anatómica que genera perturbaciones funcionales de magnitud en un corazón previamente sano, o como una alteración del músculo cardiaco que se instala y va progresando a través del tiempo a consecuencia de cargas sostenidas a superar en la sístole. o en la diástole o en ambas fases, que van modificando la anatomía y fisiología normales del corazón, y que ocasionan perturbaciones hemodinámicas que se expresan por síntomas y signos particulares. Todo ello en un escenario donde participan como modificadores enfermedades intercurrentes y desencadenantes, más predisposiciones o factores genéticos que llevan a fenotipos favorecedores.

La hipótesis neurohormonal La clínica y pronóstico de la IC crónica están notoriamente influenciados por la presencia de anormalidades neurohormonales, tal como lo ha sustentado Packer[1] al enunciar su hipótesis fisiopatológica: "La IC progresa porque sistemas neurohormonales activados por la injuria inicial al corazón ejercen un efecto perjudicial sobre la circulación. El efecto se presenta porque la activación neurohormonal incrementa las anormalidades hemodinámicas de la IC o porque 14

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna. tal activación ejerce un efecto tóxico directo sobre el miocardio". Packer analiza también la teoría hemodinámica que dice que la IC progresa porque el estrés hemodinámico gatillado en el inicio por la injuria al corazón ejerce un efecto perjudicial sobre la circulación; de esa forma cualquier pérdida de miocardio viable se acompaña de aumento de la Presión de Fin de Diástole (PFD) y del Volumen de Fin de Diástole (VFD) como forma de mantener el volumen sistólico (VS) cuando la Fracción de Eyección (Fr.Ey) está reducida. El aumento de las cargas cardíacas (precarga y poscarga) es un estrés importante para estos pacientes en IC. Es decir que el mecanismo compensador implica mayores cargas que en definitiva van a afectar adversamente la función cardíaca. Pero el aumento de las cargas no explica la progresión de la enfermedad. Las sobrecargas de volumen o de presión van causando alteraciones en la geometría del ventrículo - pretendidamente compensadoras - que son integrantes del llamado remodelado ventricular, siendo uno de sus componentes estructurales la fibrosis y su consecuencia la progresiva disminución de la función ventricular. Nota al pie1 En resumen se piensa que la IC progresa porque sistemas endógenos neurohormonales activados por la injuria inicial ejercen un efecto perjudicial sobre la circulación (vasoconstricción y retención de sodio y agua).

Mecanismos que intervienen, según la hipótesis neurohormonal. I.- Activación del Sistema Nervioso Simpático: La lesión miocárdica lleva a disminución del volumen minuto (VM) por alteración de la función de bomba cardiaca, que depende de: 1) la precarga; 2) la poscarga ; 3) el estado contráctil; y 4) la frecuencia cardiaca.(Ver Cap. 8) La alteración del estado contráctil ocasiona falla funcional sistólica, o sea caída del Volumen Sistólico (VS) y por ende del Volumen Minuto (VM). La disminución del VM produce cese de la estimulación de los barorreceptores (BR) aórticos y carotídeos, inhibidores del Sistema Nervioso Simpático (SNS). El SNS activado, genera por medio de

su neurotrasmisor, la

noradrenalina (N-A), aumento de la frecuencia cardiaca (FC) y del inotropismo a nivel cardiaco, y vasoconstricción arterial , con redistribución de flujo sanguíneo desde la circulación periférica hacia la central. A nivel renal el SNS estimula la liberación de renina, y además favorece la retención de sodio. (Ver Cap. 3) Se ha considerado a la vasoconstricción producida por el simpático - a cual también contribuyen, como se verá más adelante, la angiotensina II, la vasopresina y la endotelina,.como el eje de la fisiopatología de la IC, La vasoconstricción y redistribución de flujo tienden a lograr un mejor aprovechamiento del volumen sanguíneo circulante. La hiperactividad del SNS tiene las siguientes características: 1) es un fenómeno precoz en el curso de la enfermedad, siendo detectable no solamente en las clases funcionales III-IV de la Clasificación Funcional de la NYHA (New York Heart Association), sino también en clases I y II; 2) comprende a las circulaciones coronaria, renal, cerebral y muscular sin observarse cambios en la circulación cutánea; 3) se relaciona inversamente con el VS y 4) se acopla a disfunción de los BR 1

.- Sería más correcto decir deformación, en vez de remodelación (Nota del Autor) 15

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna. (arteriales y cardiopulmonares). Debe recordarse además que la N-A puede producir efectos tóxicos. Al poco tiempo después de generarse hiperactividad simpática y mayor producción de N-A en la presinapsis, se observa regulación hacia abajo de los receptores adrenérgicos de membrana tipo β1 (βAR), mecanismo considerado en general como protector del miocito, pero que implica una disminución importante de capacidad de señalamiento necesaria para la función contráctil. Por la hiperactividad simpática se presenta taquicardia, mecanismo aparentemente compensador de un VM disminuido, pero potencialmente perjudicial por su mayor costo energético y alteración hemodinámica vinculada al llenado ventricular. II.- Sistema Renina Angiotensina (Descripción detallada en Cap. 4). La disminución de flujo en la arteria aferente del glomérulo renal y la estimulación simpática dan lugar a la producción de Angiotensina II (Ang II), al activar el Sistema Renina-Angiotensina ( y a través de la Ang II de Aldosterona y de Vasopresina (Ver Cap. 5).. Existe en los tejidos un sistema local de que produce Ang II. Por la aldosterona se retiene sodio y agua y por la vasopresina se impide la eliminación de agua (además del efecto vasoconstrictor de la hormona). También el simpático estimula la retención de sodio. Además la Ang II facilita la neurotrasmisión simpática y estimula la sed. A nivel endotelial estimula a la NADPH, elemento participante conspicuo del estrés oxidativo. En la sangre circula la preprorrenina, que unida al receptor celular correspondiente (prorenina) inicia el ciclo de producción. III.- El aumento del retorno venoso, vinculado a la retención de sodio y agua orquestado por la aldosterona y la vasopresina, y expresión de incremento de la volemia, ocasiona en el ventrículo una más amplia distensión con estiramiento mayor de las fibras miocárdicas, implicando aumento de la precarga, que por Ley de Frank-Starling (relación tensión/longitud), generará aumento de la fuerza contráctil. Se establece congestión circulatoria venosa. El aumento del retorno venoso activa a receptores venosos cardiopulmonares

mecanorreceptores ventriculares quienes tienden a inhibir la actividad simpática y a la producción de angiotensina. La congestión circulatoria venosa es expresión del aumento de la

volemia

necesario

para

incremento

presión

llenado

auriculares,

característicamente observable en los síndromes agudos de IC (SAIC), y se vincula en parte a la retención de sodio. En el caso de disfunción sistólica, el defecto de vaciado ocasiona un remanente sanguíneo ventricular por cuya causa para llenar el ventrículo se requiere mayor presión. Cuando la falla radica en una disminución de la distensibilidad ventricular también se requiere incrementar la presión de llenado. La mayoría de las internaciones por SAIC son causadas primariamente por sobrecarga de volumen, más que por caída del VM . El aumento del volumen circulante se establece en forma paulatina y silenciosa, generando congestión dias antes que se establezca el cuadro clínico de IC[2]. . Aproximadamente el 90% de los pacientes admitidos para internación tienen congestión circulatoria pulmonar. De esas internaciones el 76% son el resultado de descompensación de IC crónica, siendo los síntomas más comunes la

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna. disnea y los edemas. La congestión circulatoria venosa

y redistribución de flujo hacia la

circulación central se acompaña de elevación de la presión venosa central que se trasmite hacia atrás hacia las venas renales, resultando en alteración directa de la función renal, con mayor retención de sodio[3]. La congestión venosa pulmonar se evidencia por el aumento de la presión capilar pulmonar de wedge, punto de partida de algunos importantes reflejos tales como la disminución de la liberación de vasopresina, provocando diuresis acuosa, y disminución del tono simpático y por otro lado aumento de la secreción de Péptidos Natriuréticos (cuya acción diurética/natriurética está alterada, dado que existe retención de sodio y agua pese a la elevación de la PW). Cuando la PW es > 18 mms de Hg predice disminución de supervivencia. (Ver Cap.10, Clínica y Pronóstico de la IC) VI.- Se produce hipertrofia ventricular (HV) que implica tener más masa muscular para sobrellevar mayores cargas. con cambios estructurales miocárdicos y geométricos de la cámara, y mayores demandas energéticas.

La HV compensa en parte el estrés pos

sobrecarga de presión, y contribuye a mejorar la contratilidad. Pero a su vez genera aumento de la elastancia ventricular, y favorece la aparición de fenómenos isquémicos. (Ver Capítulos 7 y 8). VII.- Contractilidad: El corazón aumenta su inotropismo por estimulación simpática y por el mayor estiramiento miocítico por incremento del llenado ventricular (ley de Frank-Starling). Si ha habido sobrecarga hemodinámica aguda primero se dilata para enfrentar la distorsión hemodinámica, pero luego se hipertrofia (la hipertrofia busca alcanzar mayor fuerza contráctil). Los mecanismos íntimos de la contractilidad miocárdica, vinculados a la estimulación de receptores y activación de mensajeros, mas los vinculados con la adecuada relajación, intervienen en la regulación. La entrada de Ca

en la célula, proveniente del compartimiento

extracelular y fundamentalmente del Retículo Sarcoplásmico (RS), al estimular a la troponina y esta activar la formación de puentes cruzados de actina/miosina inicia la contracción; ++

recaptación por el RS es necesaria para la relajación. La corriente iónica del Ca

es el centro

de los mecanismos que intervienen en la contractilidad. En la IC se observa prolongación del “transient” de Ca++ y aumento de su concentración diastólica, probablemente vinculado a trastornos de la bomba de Ca++ (SERCA2a)o a activación de su inhibidor, el fosfolamban. (Ver Cap. 8) VIII.- Péptidos Natriuréticos. La congestión, sensada por receptores en las aurículas y ventrículos, estimula la producción de los Péptidos Natriuréticos (PNs) que son natriuréticos y vasodilatadores, y contrarrestan el incremento de volumen sanguíneo y la vasoconstricción. (Ver Capítulos 5 y 12). Es muy importante la intervención de los PNs en el mantenimiento de la estabilidad circulatoria, actuando como factores antihipertensivos y reductores del volumen líquido. Así se ve en la IC un significativo aumento de ANP y de BNP en los ventrículos cardíacos. Los PNs provocan disminución del retorno venoso, y de alli disminución del VM.

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna. Inhiben la acción vasoconstrictora del SRA, del SNS y de la ET.1 y en el SNC modulan el tono vasomotor, la sed y la liberación de vasopresina. También participan en la regulación del tamaño miocárdico, o sea actúan inhibiendo la hipertrofia miocárdica y la fibrosis. El ANP, in vitro, inhibe la hipertrofia de los miocitos cardiacos. Se ha planteado la hipótesis de que el camino de señalamiento a través de GC-A constituya un componente importante en la regulación del tamaño miocítico, independientemente de la presión arterial (PA), y que probablemente proteja contra su hipertrofia. Pareciera que el ANP, en este caso, actúa no solamente como sustancia endocrina sino también localmente, a través del GC-A, disminuyendo la hipertrofia miocítica y la fibrosis de la matriz extracelular. IX.- Función endotelial: Es de gran trascendencia la función reguladora y moderadora del endotelio

de numerosas actividades vasculares, a través de sustancias vasomotoras , de

acciones intracrinas, autocrinas y paracrinas. (Ver Cap. 6) . Se ha constatado que la atenuación de la función endotelial puede observarse tempranamente en el cuso de la IC y lleva a disminución de la perfusión de órganos, disminución de la tolerancia al ejercicio, y mayor progresión de la enfermedad. Se ha propuesto que el aumento de rigidez aórtica (ver más adelante), vinculado a la disfunción endotelial y a la alteración de la liberación de NO, contribuye a la intolerancia al ejercicio en los pacientes con IC con Fr.Ey normal (ICFEN). La principal de las sustancias vasomotoras es el óxido nítrico (NO), de importante efecto vasodilatador. El NO regula además el consumo miocárdico de oxígeno, efecto que se pierde en la IC; en ese caso hay un aumento del consumo de oxígeno a cualquier nivel de trabajo. Otras funciones autocrinas son :

antiateroscleróticas, antiapoptóticas, antiinflamatorias y

antioxidativas. Dentro de los efectos paracrinos del NO están la inhibición de la agregación plaquetaria y proliferación de células musculares lisas vasculares (CMLV) y la promoción de la remodelación vascular positiva.

El NO puede actuar sobre grupos sulfuro en residuos de

cisteína en proteínas, resultando en nitrosilación de esas proteínas. Provoca además modificación nitrosativa de metales de transición como el grupo heme de la hemoglobina (Hb). De tal forma el NO está muy capacitado para un rol coordinador y sincronizador de procesos vitales a través de la modificación de proteínas esenciales. Actúa como integrante de un sistema de señalamiento y como antioxidante. La biodisponibilidad del NO endotelial está regulada por tres mecanismos[52] : 1) regulación hacia arriba de la sintasa endotelial de NO (eNOs); 2) activación de la eNOs; y 3) aumento de mecanismos antioxidativos. La presencia o exacerbación de estrés oxidativo y nitrosativo genera modificaciones importantes en el comportamiento funcional. Actualmente se considera que el estrés oxidativo generalizado y también específicamente cardiaco es un factor participante de suma importancia en la fisiopatología de la IC. (Ver Capítulo 6).

Marcadores de la actividad antiinflamatoria del

endotelio, tales como nitrotirosina, ciclooxigenasa-2 y la sintasa inducible de NO (iNOs), se encuentran significativamente aumentados en las células endoteliales (CE) venosas en pacientes con descompensación aguda de IC. Se ha planteado la existencia de una endotelitis - consecuencia de la inflamación y del estrés oxidativo – como factor desencadenante de la

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna. disfunción endotelial. (Ver Cap. 12). La inflamación se pone de manifiesto por la presencia de citoquinas. Ver más adelante "Endotelitis". X.- Citoquinas: Estas sustancias autacoides – similares a hormonas - son moléculas glucoproteicas de pequeña masa secretadas por células de diversos tejidos en respuesta a distintos estímulos, que ejercen acciones autocrinas y paracrinas y generalmente no endocrinas, mediando interacciones celulares a través de receptores específicos de superficie. Regulan la diferenciación y el crecimiento de varios tipos de células. A consecuencia de su activación pueden producir efectos perjudiciales sobre el corazón y la circulación, llevando a la progresión de la IC por distintos mecanismos, incluyendo la muerte celular. En la fisiopatología de la IC juegan un importante papel las citoquinas proinflamatorias que se acompañan de sobreproducción de radicales libres,y de apoptosis miocítica y de CE. La hipótesis del papel fisiopatológico de las citoquinas en IC sostiene que la enfermedad progresa, al menos en parte, como resultado de los efectos tóxicos de cascadas de citoquinas sobre el corazón y la circulación periférica. No significa que las citoquinas causan el síndrome, sino que por su exceso llevan a la progresión del mismo. Las citoquinas proinflamatorias (Tumor Necrosis Factor-α, Interleucinas 1 y 6, interferón-γ) afectan la reactividad tisural e interfieren con la contractilidad miocárdica. (Se describen en Cap.6) XI.- Interacción ventrículo/arterial. La vasoconstricción (y por ende incremento de la resistencia periférica vascular sistémica) iniciada por el SNS y apoyada por la Ang II y la vasopresina, y en la que también juega parte la disfunción endotelial y el estrés oxidativo genera mayor impedancia aórtica; habrá así aumento de la poscarga. (Cap. 8). La aorta misma presenta disminución de su distensibilidad, que habrá de acompañarse de menor complacencia ventricular, y esta a su vez será causa de perturbación del llenado ventricular diastólico

Nuevas ideas acerca de mecanismos intervinientes .....Un cuadro clínico paradigmático de IC aguda es el causado por una lesión extensa de la pared ventricular izquierda a consecuencia de un infarto de miocardio (IM). En ese caso pueden verse las consecuencias de la falla expulsiva aguda tales como hipotensión arterial e hipoperfusión tisular periférica, y con frecuencia signos de congestión circulatoria venosa en el circuito pulmonar. Cuando el lesionado es el ventrículo derecho, la congestión se observa en el terreno de las cavas. (sin que haya aumento de la presión capilar pulmonar), acompañada de caída del VM.. Pero cuando se trata de descompensación aguda de IC crónica, predominan los signos congestivos La hipótesis neurohormonal centra su explicación fisiopatológica en la presencia de caída del VM y subsecuente vasoconstricción. Sin embargo la mayoría de los pacientes tienen perfusión tisular normal y aumento de la presión capilar pulmonar de wedge, y se manifiestan clínicamente como pertenecientes al grupo B (caliente/húmedo) de la clasificación propuesta 19

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna. por Stevenson, siendo frecuente la hipertensión arterial en momentos iniciales de los cuadros de descompensación aguda de IC crónica. (Ver Cap. 10). La presión venosa central está elevada (dado que el problema radica en mayor congestión circulatoria), por lo cual la retención de líquidos orquestada por el SNS y el SRA, no compensan sino empeoran el proceso. El resultante aumento de las presiones de llenado, da lugar a síntomas congestivos: disnea de esfuerzo y/o paroxística y ortopnea.tal como ha sido señalado en los estudios ADHERE[4] y OPTIMIZE[5], y por Gheorghiade[2] en distintas publicaciones. Puede decirse que la IC es una condición con especial sensibilidad al sodio en al cual la expansión de volumen plasmático y del fluido extracelular es una característica dominante.. Según el ADHERE el 50% de los pacientes con IC padecen IC con Fr.Ey normal (ICFEN), y esos muestran mayor tendencia a retención de líquidos al padecer habitualmente enfermedades intercurrentes que contribuyen a sobrecargas de volumen, tales como las renovasculares, la anemia, y también la obesidad. Gheorghiade considera que primero hay una congestión hemodinámica vinculada a la sobrecarga de volumen (aumento de presiones de llenado) que precede a la congestión circulatoria observable clínicamente. La IC sería una condición con especial sensibilidad al sodio en la cual la expansión del volumen celular y del fluido extracelular son características dominantes. Congestión implica acumulación de sangre en vasos sanguíneos en alguna zona del organismo y es consecuencia del aumento de presión diastólica del ventrículo y del volumen circulante (congestión circulatoria venosa). La presión diastólica está ligada a la cuantía del retorno venoso y a la complacencia miocárdica y de cámara, y asociada a la relación ventrículo/arterial, asi como a la interacción ventricular y pericárdica. Diversas alteraciones estructurales y funcionales cardiacas contribuyen al desarrollo de la congestión clínica, tales como el remodelamiento ventricular de la cardiopatía isquémica o de la cardiopatía hipertensiva, o el resultante de sobrecargas de presión o de volumen de las valvulopatías, asi como el observable en las miocardiopatías. Desde de un punto de vista general la IC puede ser vista como una enfermedad que evoluciona desde que un evento inicial lesional daña al músculo cardiaco o lo exige fuertemente, con resultante pérdida de miocitos funcionantes o que alternativamente perturba la capacidad del miocardio de generar fuerza, impidiendo la concreción de una contracción adecuada. Esto sucede ante isquemia/necrosis con/sin apoptosis, o por inflamación que comprometa fuertemente la funcionalidad, o sino por sobrecarga de presión o de volumen que producen dilatación de cámara como respuesta precoz, que permite que se pueda generar un VS no muy inferior de lo normal a expensas de la presencia de un volumen de fin de diástole (VFD) mayor. La función de la bomba ventricular se deprime y se reducen el VM, el VS, la PA y el dP/dt . La dilatación no es necesariamente provocada por la patología causante sino que es una modificación estructural intrínseca del miocardio que progresa a través del tiempo en respuesta al evento iniciador. En un momento en la evolución de los conocimientos sobre fisiopatología de la IC se creía que un aumento del volumen de la cámara indicaba un aumento de la longitud de la fibra miocárdica que por Ley de Frank-Starling incrementaría la fuerza contráctil; pero este aumento es en realidad estructural pero no funcional. Pero dilatación ventricular implica mayor radio de la cámara, con aumento

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna. del estrés de pared por Ley de Laplace. La dilatación se produce por incorporación de sarcómeros o reclutamiento de miocitos no usados previamente, o por deslizamiento entre si de la fibras musculares existentes. El alargamiento de los miocitos resultará en una cámara remodelada más esférica con mayor estrés de pared y mayor consumo de oxígeno, con mayor poscarga, con alteración del flujo subendocárdico, con metabolismo bioenergético alterado, y dando lugar a un sustrato para la aparición de arritmias ventriculares. La remodelación iniciada por la dilatación ventricular va a ir progresando a través del tiempo (dilatación que genera dilatación); además se produce insuficiencia mitral, por tironeamiento de las cuerdas tendinosas y/o agrandamiento del anillo, que va a contribuir a mayor dilatación por sobrecarga de volumen+. Luego de la primera fase de dilatación sobreviene la hipertrofia miocárdica, que tiende a normalizar el estrés de pared aumentado por la dilatación, con lo cual hay mejoría de la expulsión ventricular; existiría en ese momento un estado hipercontráctil con alteración de la relajación ventricular, creando resistencia (menor complacencia) al llenado ventricular. O sea que la presencia de FR.Ey normal en ese momento de la evolución refleja compensación a nivel hemodinámico ante un estado de disfunción miocárdica[7,8]. Pero la persistencia de los factores causantes (sobrecargas ventriculares, afectación de la circulación coronaria subendocárdica, enfermedades del músculo cardiaco), minarán la reserva contráctil, momento en que los mecanismos adaptativos neurohormonales son activados. Este es el clásico esquema de Meerson, actualmente cuestionado por haberse demostrado palmariamente que la hipertrofia lleva aparejada aparte del aumento de masa miocárdica (que aparentemente mantendría la función contráctil), importantes cambios moleculares tales como expresión de un fenotipo proteico muscular cardiaco del tipo embrionario, caracterizado por la presencia de βmiosina de cadena pesada, disminución de la expresión de la bomba de Ca2+ del Retículo Sarcoplásmico “CARDIACO” RESERVA DE CONTRACTILIDAD y/o DISMINUCIÓN AGUDA DE CONTRACTILIDAD.

“VASCULAR”

Disminución moderada de reserva Contractilidad

(SERCA2a), y

altos

niveles de expresión de

Péptidos [8]

Natriuréticos . A esto

CAÍDA VM

Retención líquidos

RIGIDEZ ARTERIAL

Baja perfusión

Insuficiencia renal

Actividad inflamatoria y neurohormonal

CONGESTIÓN PULMONAR

REDISTRIBUCIÓN VOLUMEN SANGUÍNEO

une

mencionada activación del SNS y del SRA. Las modificaciones estructurales

funcionales cardiacas más los mecanismos

Figura 3 . Esquema que muestra la fisiopatología de las formas “cardiaca” y “vascular”. Tomado de Cotter20, modificado

neurohormonales activados (adaptativos

en un principio pero que luego se convierten en factores de desequilibrio) crean una situación de precaria estabilidad susceptible de ser alterada por circunstancias que impliquen mayores

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna. exigencias a la capacidad operativa del miocardio (mayor precarga por incremento del retorno venoso, mayor poscarga por incremento de la vasoconstricción y rigidez arterial, trastornos de la perfusión miocárdica y del consumo energético). La congestión circulatoria en el circuito pulmonar se evidencia por aumento de la presión capilar pulmonar de wedge (PW), que supera los 18 mms de Hg, y que en cifras mayores puede contribuir a edema intersticial y alveolar. Aquí entra en juego la presión hidrostática, la presión oncótica de la proteínas, la presión tisular, la integridad de la membrana alvéolo/capilar y la capacidad de drenaje linfático[2]. Milo-Cotter y col.[9], en un estudio en 335 pacientes con ICA, observaron que en muchos pacientes con SAIC, la PA se encontraba marcadamente elevada. En algunos casos que se habían presentado con edema agudo de pulmón, detectaron en el estudio hemodinámico aumento de la resistencia periférica asociada a HTA sistémica, razón que los indujo a pensar que la vasoconstricción o aumento de la rigidez vascular eran los responsables del ascenso tensional, dado que la HTA implica un aumento de la poscarga que puede provocar un desacople ventrículo-arterial, factor causal de disfunción diastólica. Desai[10], en una revisión sobre IC con FR.Ey normal, señala aspectos fisiopatológicos perfectamente aplicables en los casos de SAIC: El corazón muestra aumento de rigidez y retardo de la relajación activa, todo ello vinculado a la presencia de hipertrofia ventricular, a lo que se añade incompetencia cronotrópica y pérdida de la reserva cardiaca. Desde el punto de vista vascular hay aumento de la rigidez aórtica con alteración del acoplamiento ventrículoarterial, limitación de la reserva vasodilatadora y disfunción endotelial; esto se acompaña de respuesta hipertensiva al ejercicio. Es muy importante, en las consideraciones fisiopatológicas, tener en cuenta el trascendente rol de la interacción ventrículo/arterial[11,12]. La arterioesclerosis provoca endurecimiento de la aorta con disminución significativa de su complacencia, con la consecuencia de atenuación marcada del efecto Windkessel. La velocidad de la onda de pulso se incrementa cuando hay mayor rigidez aórtica, por lo cual hay un más precoz retorno de la ondas que se reflejan en estructuras arteriales periféricas, causando aumento de la PA sistólica central y por ende de la presión de pulso (PP). La rigidez arterial depende en primer término de la PA media (cuando la PA aumenta la arteria se vuelve menos distensible), y en segundo término de las modificaciones histopatológicas de la arterias , vinculadas a su tenor de colágeno, elastina, matriz extracelular y de cantidad y tono del músculo liso, a su vez dependiente de influencias del SNS o de sustancias u hormonas vasoactivas. La menor complacencia implica aumento de la poscarga. Pueden haber entonces modificaciones estructurales progresivas, como se ve en la arteriosclerosis y en la aterosclerosis, o alteraciones funcionales vinculados a sistemas de señalamiento (p.ej. óxido nítrico, ET-1), a estrés oxidativo o a procesos inflamatorios. Hay hipertrofia ventricular, isquemia subendocárdica y alteración del llenado diastólico[40]. La afectación de la circulación coronaria genera alteraciones de la contractilidad y del lusitropismo. Estos trastornos se acompañan en el anciano de una menguada respuesta sinusal en el ejercicio, justamente cuando se requiere mayor FC para mantener el VM, por lo cual se hace necesario aumentar el volumen de fin de diástole (VFD), para lograr una expulsión de sangre

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna. acorde a las necesidades metabólicas periféricas. La tolerancia al ejercicio en el anciano se ve limitada a consecuencia de la disminución de distensibilidad arterial y de la respuesta del nódulo sinusal.

Se ha visto que el VO2 pico se correlaciona estrechamente con la

distensibilidad aórtica, por lo cual es necesario un correcto acoplamiento ventrículo-arterial para un buen desempeño durante ejercicio. Puede afirmarse que la rigidez aórtica y la rigidez ventricular se correlacionan negativamente con la capacidad para tolerar ejercicio. Es decir que en anciano hay disminución de la reserva cardiaca a los que se une la disfunción endotelial y la disminución de la distensibilidad aórtica[13]. La HTA del anciano es frecuentemente del tipo sistólica, y es en ese caso donde se observa disfunción diastólica como una carga adicional, especialmente en mujeres hipertensas. El aumento de PP tiende a dañar a pequeños vasos cerebrales y renales, y al mismo tiempo incrementa la rigidez arterial. La rigidez arterial se correlaciona con la rigidez ventricular de fin de sístole en pacientes con HTA y Fracción de Eyección normal. La combinación de rigidez ventricular y rigidez arterial participan en la IC con FEy. normal por distintos mecanismos[14]: 1) Aumento exagerado de la PA sistólica luego de pequeños aumentos de VFD de VI; 2) Marcado aumento en la PA sistólica después de un ulterior aumento de la rigidez arterial en presencia de alta rigidez de fin de sístole; 3) Reserva sistólica limitada dada la alta rigidez de fin de sístole basal; 4) Aumento del trabajo cardiaco para expulsar un volumen sistólico dado; 5) Influencia directa de la alta rigidez arterial sobre la función diastólica de VI (alteración de la relajación). Los dos primeros mecanismos explican la mayor sensibilidad de esos pacientes a la diuresis en exceso y a la terapía vasodilatadora agresiva. Como ha sido dicho, el 80% o más de los casos de SAIC son consecuencia de descompensación aguda de IC crónica preexistente. La IC crónica muestra como eje de su fisiopatología la reducción de la capacidad vasodilatadora, que a nivel miocárdico favorece la presencia de arritmias, de isquemia y de disfunción, mientras que en el músculo esquelético da lugar a hipoperfusión e intolerancia al ejercicio. La falla aguda acentuará esas manifestaciones. Cotter[15] considera que la fisiopatología de la ICA puede ser comprendida si se tienen en cuenta dos fases: una de iniciación y otra de amplificación. La fase de iniciación comprende dos vías o caminos: a) camino “cardiaco” iniciado por una disminución de la reserva contráctil cardiaca, como pueden producir los factores precipitantes o desencadenantes, que puede ser amplificada cuando se produzca una aguda disminución de la contractilidad (sin esta aguda caída de la contractilidad es difícil entender que por la simple existencia de contractilidad disminuida pueda desencadenarse el SAIC a consecuencia de factores tales como abandono del tratamiento y acumulación de líquidos). La disminución de la contractilidad lleva aparejada disminución de la perfusión renal y retención de líquidos; en este caso el uso exagerado e inapropiado de diuréticos puede provocar agravación de la IC crónica; b) el camino “vascular” se relaciona con el aumento de resistencia vascular periférica con aumento de la rigidez vascular. Aquí una variedad de factores, tales como neurohormonales, aumento de citoquinas proinflamatorias, estrés oxidativo, y el envejecimiento actúan como causantes, y llevan a un agudo desacople ventrículo-arterial con aumento de poscarga y evidencias de importante

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna. disfunción diastólica. Pero en general debe considerarse que ambos caminos coexisten, aunque a veces predominando uno sobre e otro, con lo cual habrá caída del VM y aumento de las presiones de llenado ventricular. En Figura 3 se han esquematizado esas formas fisiopatológicas. Se debe resaltar que la congestión circulatoria, expresión de hipervolemia, se asocia con mayor mortalidad. En pacientes libres de edemas Androne[16] demostró que el 65% de ellos tenían hipervolemia, que se correlacionaba con la PW y que predecía independientemente riesgo de muerte a un año o trasplante cardiaco urgente. Tal como lo dicen Costanzo

[17]

Jessup y

, la hipervolemia, asociada con: edema miocárdico, activación del SRA, presencia

de citoquinas proinflamatorias, disregulación del NO, estrés oxidativo y aumento del consumo de oxígeno, crea la “tormenta perfecta”, que lleva a injuria miocárdica y muerte. Coincidiendo en parte con los conceptos de Cotter, aunque desde una distinta perspectiva, Colombo[18} plantea una hipótesis sobre la participación de una endotelitis sistémica en la fisiopatología de los SAIC, que se vincularía a la congestión circulatoria (que comienza una a dos semanas antes de que los síntomas de empeoramiento aparezcan[19,20]) .Colombo estima que existe disfunción endotelial causada por un incremento del estrés oxidativo y de la activación endotelial, que induciría la expresión de genes vasoactivos y proinflamatorios, y que contribuye a la retención progresiva de líquido y distribución central del volumen circulante en los cuadros agudos de IC, por medio de mecanismos vasculares, renales y neurohormonales. En el caso de estrés oxidativo es degradado el NO. La falta de esta importante sustancia vasodilatadora, más la presencia de noradrenalina y angiotensina, explican la vasoconstricción y la retención de sodio. (Ver más atrás Función endotelial) La endotelitis puede inducir o empeorar la “endotelitis sistémica” que como hemos visto se caracteriza por excesiva activación y estrés oxidativo del endotelio, y de esta forma alterar la distribución preferencial del flujo sanguíneo a órganos vitales, en especial al riñón, generando retención de agua y sodio. La endotelitis puede además provocar venoconstricción: las venas primero acaparan el flujo y se dilatan pero luego se contraen a través de estrés oxidativo provocado por estiramiento. Hay aumento del retorno venoso que viene a perturbar aún más las funciones diastólicas y sistólicas, por lo cual llevan a disminución del VM, y por ésta a menor perfusión renal y nueva retención de sodio y agua. Los síntomas son consecuencia de la congestión circulatoria por retención de líquidos y centralización del volumen sanguíneo circulante. Quizás más que decir inflamación del endotelio, o sea endotelitis, debería hablarse de endotelismo reaccional.

Un mecanismo menos probable es el siguiente: los estímulos

proinflamatorios activan a las células endoteliales y promueven la expresión de elementos vasoactivos y proinflamatorios como la sintasa inducible de NO (iNOs) y la cicloxigenasa-2 (COX-2), como un intento de contrarrestar la vasoconstricción y la retención de sodio. Si este mecanismo es insuficiente no se contrarresta la vasoconstricción, pero, si es excesivo, causa vasodilatación intensa que va a afectar la distribución preferencial de flujo a órganos vitales. El exceso de producción de NO por estimulación endotelial inadecuada puede causar disfunción ventricular izquierda y contribuir a la aparición de IC, dado que ejerce efectos cardiacos

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna. cronotrópicos e inotrópicos negativos. En la IC se observa disminución de la producción endotelial del óxido nítrico (NO), encargado principalísimo de la regulación del tono vasomotor arterial y venoso, a través de la formación de GMPc. Por su accionar vasoactivo el NO interviene importantemente en la regulación de la perfusión renal, contrarrestando la vasoconstricción por angiotensina II, noradrenalina y endotelina. La disminución de la biodisponibilidad de NO alterará negativamente la circulación renal. Un rol importante del NO es el control del tono vasomotor venoso: debe recordarse que en la circulación venosa se encuentra más del 70% del volumen sanguíneo circulante, por lo cual la disminución de la capacitancia de ese sector generará marcado incremento del retorno venoso, y aumento de las presiones de llenado cardiacas. (En el Cap. 6 se detallan las acciones del NO). del NO sobre la contractilidad son contracción

[21]

Los efectos

: 1) Aceleración de la relajación ventricular, que abrevia la

y reduce ligeramente la PFS previniendo pérdida de trabajo mecánico del VI

contra las ondas sistólicas reflejadas sistólicas tardías.- 2) Depresor sobre VI sólo después de tratamiento previo con agonistas beta-adrenérgicos.. 3) Mayor distensibilidad, que incrementa la respuesta Frank-Starling a la reserva de precarga de VI.

Bibliografía 1. 2. 3. 4.

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

Packer M.: The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure. J Am Coll Cardiol 1992;20:248-54. Gheorghiade M, Filippatos G, De Luca L, Burnett J: Congestion in acute failure syndromes: an essential target of evaluation and treatment. Am J Med 2006;119:s3-S10 Mullens W, Abraham Z, Francis GS, et al.: Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart faillure. J Am Coll Cardiol 2009;53:589-96 Fonarow GC, Heywood JT, Heidenreich PA, Lopatin M, Yancy CW, for the ADHERE Scientific Committee and Investigation. Temporal trends in clinical characteristics, treatments, and outcomes for heart failure hospitalizations, 2002 to 2004: findings from Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J 2007;153:1021-28 Fonarow GC; Abraham WT, Albert NM, Gattis WA, Gheorghiade M, Greenberg B, O’Connor CM, Yancy CW, Young J. Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF): rationale and design.Am Heart J. 2004 Jul;148(1):43-51. LeJemtel TH, Sonnenblick EH.: Heart failure: Adaptative and maladaptative processes. Circulation 1993;87(suppl VII):VII-1-VII-4 Bench T, Burkhoff D, O’Connell JB, Costanzo MR, Abraham WT, St. John Sutton M, Maurer MS.: Heart failure with normal ejection fraction: consideration of mechanisms other than diastolic dysfunction. Curr Heart Failure Rep 2009;6:57-64 Mercadier J-J. Determinants of cardiac remodeling and progression to heart failure. In Congestive Heart rd Failure. Ed. by Jeffrey D. Hosenpud and Barry H. Greenberg. 3 Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2007, Philadelphia,USA Milo-Cotter O, Adams KF, O’Connor CM, Uriel N, Kaluski E, Felker GM, Weatherley B, Vered Z, Cotter G.: Acute heart failure associated with high admission blood pressure – A distinct vascular disorder?. Eur J Heart Fail 2007;9:178-83 Desai A.: Current understanding of heart failure with preserved ejection fraction. Curr Op Cardiol 2007;22:578-85 Hundley WC, Kitzman DW, Morgan TM, et al: Cardiac cycle-dependent changes in aortic area and distensibility are reduced in older patients with isolated diastolic heat failure and correlates with exercise intolerance. J Am Coll Cardiol 2001;38;796-802 Cheriyan J, Wilkinson IB,: Role of increased aortic stiffness in the pathogenesis of heart failure. Curr Heart Fail Rep 2007;4:121-26 Kawaguchi M, Hay I, Fetics B, Kass DA. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: implications for systolic and diastolic reserve limitations.Circulation 2003;107:714e20. Maeder MT, Kaye DM.: Heart Failure With Normal Left Ventricular Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol 2009;53:905-18 Cotter G, Felker GM, Adams KF, Milo-Cotter O, O’Connor CM. The pathophysiology of acute heart failure—Is it all about fluid accumulation?. Am Heart J 2008;155:9-18 Androne AS, Hryniewicz K, Hudaihed A, Mancini D, Lamanca J, Katz SD.: Relation of unrecognized hypervolemia in chronic heat failure to clinical status, hemodynamics, and patient outcomes. Am J Cardiol 2004;93:1254-9

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna. 17. Jessup M, Costanzo MR: The cardiorenal syndrome: do we need a change of strategy or a change of tactics?. J Am Coll Cardiol 2009;53:597-99 18. Colombo PC, Onat D, Sabbah HN.: Acute heart failure as “acute endothelitis” – Interaction of fluid overload and endothelial dysfunction. Eur J Heart Fail 2008;10:170-75 19. Yu CM, Wang L, Chau E., et al:. Intrathoracic impedance monitoring in patients with heart failure: correlation with fluid status and feasibility of early warning preceding hospitalization. Circulation 2005;112:841-48. 20. Adamson PB, Magalski A, Braunschweig F, et al. Ongoing right ventricular hemodynamics in heart failure. Clinical value of measurements derived from an implantable monitoring system. J Am Coll Cardiol 2003;41:565–71 21. Jugdutt BI:: Nitric oxide in heart failure: freind or foe. Heart Fail Rev 2002;7:385-89