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Número 1 - 2009
As variáveis de custo-efetividade das drogas entre fronteiras
Pesquisas brasileiras em nanotecnologia buscam fórmulas inovadoras Criações singulares Medicamentos biológicos já representam cerca de 50% dos fármacos em fase de desenvolvimento 9308-PM especial-16p.indd 27
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A rapidez do jato para combater a crise de asma. Rápido alívio no broncoespasmo.1, 2 Fenoterol aerossol inibe a broncoconstrição induzida por exercício. 3 Efeito mantido por até 6 horas.3
Contraindicação: cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica. Interação medicamentosa: inibidores da MAO ou antidepressivos tricíclicos podem potencializar a ação dos agonistas beta-adrenérgicos.
BEROTEC® - bromidrato de fenoterol. Indicações. BEROTEC 100: aerossol dosificador + Aerocâmera: frasco com 10 ml (corresponde a 200 doses). Tratamento sintomático de crises agudas de asma. Profilaxia da asma induzida por exercício. Tratamento sintomático da asma brônquica e de outras enfermidades com constrição reversível das vias aéreas. Deve-se considerar a adoção de um tratamento antiinflamatório concomitante para pacientes com asma brônquica ou Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) que responda ao tratamento com esteróides. Contraindicações. Cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, taquiarritmia, hipersensibilidade ao bromidrato de fenoterol e/ou a quaisquer outros componentes da fórmula. Precauções. Como ocorre com toda farmacoterapia, BEROTEC somente deverá ser utilizado no 1° trimestre da gravidez sob prescrição médica estrita. O mesmo é válido no período imediatamente anterior ao parto, devido ao efeito tocolítico da substância. Broncodilatadores anticolinérgicos podem ser inalados simultaneamente. Em pacientes com diabete melito descompensado, infarto do miocárdio recente, graves alterações vasculares ou cardíacas de origem orgânica, hipertireoidismo e feocromocitoma, BEROTEC deve ser utilizado somente após minuciosa análise de risco/benefício, sobretudo quando doses maiores que as recomendadas forem utilizadas. Em caso de dispnéia aguda ou de piora rápida da dispnéia, o médico deve ser consultado imediatamente. Uso prolongado: o uso sob demanda deve ser preferível ao uso regular. Os pacientes devem ser avaliados para a administração ou intensificação do tratamento antiinflamatório, a fim de controlar a inflamação das vias aéreas e prevenir os danos pulmonares a longo prazo. Se a obstrução brônquica piorar, é pouco apropriado e eventualmente perigoso simplesmente aumentar o uso de beta2agonistas como o BEROTEC além da dose recomendada e por períodos de tempo prolongados.O uso regular de quantidades aumentadas de BEROTEC para controlar sintomas de obstrução brônquica pode significar um controle inadequado da doença. Nesta situação, o esquema terapêutico do paciente e, em particular, a adequação do tratamento antiinflamatório, deverão ser reavaliados, a fim de prevenir uma potencial ameaça à vida pela deterioração do controle da doença. O tratamento com beta2-agonistas pode provocar hipopotassemia potencialmente severa. Recomenda-se precaução em asma grave, pois este efeito pode ser potencializado pela administração concomitante de derivados da xantina, glicocorticóides e diuréticos. Além disso, a hipóxia pode agravar os efeitos da hipopotassemia sobre o ritmo cardíaco. Nestas situações, aconselha-se monitorizar os níveis séricos de potássio. Gravidez e lactação. Dados pré-clínicos combinados com experiências potencializado em humanos não mostraram evidência de efeitos nocivos durante a gravidez. Todavia, devem ser observadas as precauções usuais referentes à administração de medicamentos durante a gravidez, principalmente nos três primeiros meses. Deve-se considerar o efeito inibidor do fenoterol sobre a contração uterina. Estudos pré-clínicos mostraram que o fenoterol é excretado pelo leite materno. Até o momento não está comprovada sua segurança durante a lactação. Interações medicamentosas. O efeito de BEROTEC pode ser potencializado por betaadrenérgicos, anticolinérgicos e derivados da xantina. A administração concomitante de outros beta-miméticos, anticolinérgicos de absorção sistêmica e derivados da xantina (p. ex. teofilina) pode aumentar os efeitos colaterais. Agonistas beta-adrenérgicos devem ser administrados com cautela a pacientes sob tratamento com inibidores da MAO ou antidepressivos tricíclicos, uma vez que a ação dos agonistas beta-adrenérgicos pode ser potencializada. A administração simultânea de betabloqueadores pode causar uma redução potencialmente grave na broncodilatação. A inalação de anestésicos halogenados, tais como halotano, tricloroetileno e enflurano, pode aumentar a susceptibilidade aos efeitos cardiovasculares dos beta-agonistas. Reações adversas. Os efeitos indesejáveis freqüentes atribuídos a BEROTEC são leves tremores dos músculos esqueléticos, nervosismo, cefaléia, tontura, taquicardia e palpitações. Pode ocorrer hipopotassemia potencialmente grave com a terapia beta2-agonista. Como com outros beta-miméticos, podem ocorrer náusea, vômito, sudorese, fadiga e mialgia/cãibras musculares. Raramente podem ocorrer casos de diminuição da pressão sangüínea diastólica e aumento da pressão sangüínea sistólica, além de arritmias, particularmente após doses mais altas. Em casos raros foram observadas irritações locais ou reações alérgicas, especialmente em pacientes hipersensíveis. Como com outras terapêuticas inalatórias, foram observadas, em alguns casos, tosse, irritação local e, menos comumente, broncoconstrição paradoxal. Em casos individuais foram relatadas alterações psicológicas sob terapia com beta-miméticos. Posologia e modo de usar. Berotec 100 com Aerossol dosificador a) Episódios de asma aguda Em muitos casos, 1 inalação de BEROTEC é suficiente para o alívio imediato dos sintomas. Se a respiração não tiver melhorado notavelmente depois de 5 minutos, pode-se proceder a uma segunda inalação. Não tendo alívio dos sintomas, podem ser necessárias mais inalações. Nestes casos, os pacientes devem consultar o médico ou procurar, com urgência, o hospital mais próximo. b) Profilaxia de asma induzida por exercício 1 a 2 doses do aerossol até 8 doses do aerossol ao dia, como dose máxima. c) Asma brônquica e outras enfermidades com constrição reversível das vias respiratórias. Se for necessária uma repetição do tratamento, 1 a 2 doses do aerossol até 8 doses do aerossol ao dia, como dose máxima. Para crianças, recomenda-se o uso de BEROTEC 100 somente a critério médico e sob supervisão de um adulto. Instruções de uso do aerossol: O uso correto do aerossol é essencial para uma terapêutica bem sucedida. Agitar o frasco e pressionar a válvula por duas vezes antes de utilizar o aerossol pela primeira vez. O auxiliar inalatório AEROCÂMERA foi desenvolvido a fim de facilitar a administração de BEROTEC aerossol, permitindo seu uso também em crianças, e garantir a máxima eficácia terapêutica do produto. Quando usado corretamente, o auxiliar inalatório AEROCÂMERA promove uma melhora da inalação, permitindo a penetração da substância ativa até as áreas mais profundas dos brônquios. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA MS-1.0367.0006. Referências Bibliográficas: 1. Barnes PJ. Molecular mechanisms of antiasthma therapy. Ann Med (Helsinki) 1995; 27 (5):531-535. 2. Rodrigo GJ, Rodrigo C. The role of anticholinergics in acute asthma treatment: an evidence-based evaluation. Chest 2002; 121 (6):1977-1987. 3. Anderson SD, Rozea PJ, Dolton R, Lindsay DA. Inhaled and oral bronchodilator therapy in exercise induced asthma. Aust NZ J Med 1975; 5:544-550. 9308-PM especial-16p.indd 28
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Editorial
O
estilo de vida contemporâneo deu origem a novos fatores de risco à saúde da população, apresentando à ciência médica novos desafios sobre como tratar, por exemplo, doenças crônicas não transmissíveis, entre elas, dislipidemias, diabetes e hipertensão, que representam grande custo para o sistema de saúde pública. Ao mesmo tempo, a pesquisa científica tenta desvendar os mecanismo de doenças complexas como é o caso dos diferentes tipos de câncer e das afecções autoimunes. Diante desse quadro, as armas farmacológicas tradicionais tornaram-se limitadas, como mostra a reportagem “Criações singulares”, que trata dos novos paradigmas da indústria farmacêutica para o desenvolvimento de fármacos na atualidade. A revolução da genômica e da proteômica nas últimas décadas permitiu manipular o material genético e construir novos tipos de moléculas terapêuticas. A síntese química deixou de ser a única via para a produção de medicamentos e a biotecnologia se torna um caminho inovador, certamente mais sofisticado. As atuais demandas da medicina também impulsionaram as pesquisas em nanotecnologia. Pesquisadores brasileiros investem esforços para criar formas farmacêuticas inovadoras de substâncias já conhecidas, como mostra outra reportagem, “As nanodrogas estão a caminho”. Elas podem potencializar os efeitos terapêuticos e minimizar as reações adversas das medicações, trazendo inúmeros benefícios aos pacientes. Esta edição apresenta, ainda, as normas que regulam as trocas de remédios, na falta da droga prescrita pelo especialista. A legislação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) tem critérios bem estabelecidos para evitar substituições que podem acarretar danos graves ao paciente e implicar grande responsabilidade para o farmacêutico dispensador da medicação. Esta primeira revista Pesquisa Médica Especial Farmacêuticos inaugura uma série de edições destinadas a informar sobre estes e outros desenvolvimentos que deixam o laboratório para melhorar a prática diária e que dizem respeito também ao profissional dispensador dos medicamentos.
Editora responsável: Silvia Campolim Editora-assistente: Andrea Polimeno Editor de arte: Eduardo Magno Designer: Miguel Simon Revisoras: Glair Picolo Coimbra e Renata Del Nero Produtor gráfico: Fabio Rangel
A revista Pesquisa Médica Especial Farmacêutico é uma publicação da Segmento Farma Editores Ltda. Diretor-geral: Idelcio D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Gerente comercial: Rodrigo Mourão Jornalista: Daniela Barros - MTb 39.311 Gerentes de negócios: Claudia Serrano, Eli Proença e Marcela Crespi Coordenadora editorial: Cristiane Mezzari Produtor gráfico: Fabio Rangel Cód. da publicação: 9308.08.09
Boa leitura.
Silvia Campolim Rua Anseriz, 27 Campo Belo – São Paulo, SP 04618-050 – Tel.: (11) 3093-3300 www.segmentofarma.com.br segmentofarma@segmentofarma.com.br
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Editora-chefe
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Criações singulares O advento de uma nova categoria de fármacos, produzidos por meios biotecnológicos, põe em questão o conceito de medicamento genérico? Veja por que essas drogas são praticamente impossíveis de copiar e o que diz a legislação brasileira sobre elas
Diferentes realidades Custo-efetividade das drogas pode variar entre países
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As nanodrogas estão a caminho Pesquisadores brasileiros usam a nanotecnologia para criar formas farmacêuticas inovadoras de substâncias já conhecidas, que potencializam os efeitos terapêuticos e minimizam as reações adversas das medicações, beneficiando o paciente
Dispensando com critério As normas que regulam trocas de medicamento na falta da droga prescrita pelo especialista e os critérios para evitar substituições que podem acarretar danos graves ao paciente PESQUISA MÉDICA Especial | Farmacêutico | No 1 | 2009
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Biológicos
Criações
singulares
O advento de uma nova categoria de fármacos, produzidos por meios biotecnológicos, põe em questão o conceito de medicamento genérico? Veja por que é praticamente impossível copiar essas drogas e o que diz a legislação brasileira sobre elas
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or mais de 150 anos, a indústria farmacêutica (que é herdeira direta da indústria química) desenvolveu e produziu, por síntese química, uma gigantesca quantidade de moléculas, muitas das quais se transformaram em marcos da história da medicina. Praticamente todos os medicamentos à venda nas farmácias e drogarias até hoje (com exceção dos produtos fitoterápicos) são resultado desse processo de síntese química, o que nos remete à imagem de um laboratório onde reagentes, solventes, destiladores e outros equipamentos são usados para se chegar a uma molécula ao mesmo tempo eficaz e segura no tratamento de uma doença, de um ou mais sintomas ou de uma condição clínica. De uma simples febre ou dor de cabeça à quimioterapia do câncer, passando pelos antibióticos e pelos anticoncepcionais, para citar apenas alguns exemplos, um gigantesco arsenal
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farmacológico foi incorporado a nosso cotidiano no último século e ajudou a melhorar o perfil epidemiológico e demográfico da população. Ele é, sem dúvida, melhor do que no passado, quando raramente alguém vivia mais de 70 anos e certas infecções, como a tuberculose ou a hanseníase, eram uma sentença de morte ou invalidez. O aumento da expectativa de vida conquistado, porém, combinado a novos fatores de risco derivados do estilo de vida contemporâneo, apresentou à ciência médica novos desafios, como o das doenças crônicas, hoje um dos principais inimigos da saúde pública. Diante de tais doenças complexas, que a pesquisa científica ainda luta por desvendar completamente, como é o caso dos diferentes tipos de câncer e de afecções autoimunes, as armas farmacológicas tradicionais tornam-se limitadas. E é urgente desenvolver outras, mais eficazes e precisas, para atacar esses
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Biológicos
novos desafios, o que leva a indústria farmacêutica a buscar outros paradigmas para o desenvolvimento de fármacos.
Biologia molecular Com a revolução da genômica e da proteômica nas últimas décadas, que permitiram manipular o material genético e construir novos tipos de moléculas terapêuticas, a síntese química deixa de ser a única via para a produção de medicamentos e a biotecnologia se torna um caminho inovador, certamente mais sofisticado, para responder às demandas da medicina. E a imagem do laboratório químico é substituída pelo instrumental típico da biologia molecular, em que o genoma de microrganismos é modificado para produzir as moléculas desejadas – etapa que terá lugar em amplos tanques de fermentação. Estamos falando dos medicamentos biológicos, que já representam cerca de 50% das drogas em fase de desenvolvimento. Os medicamentos biológicos pedem uma nova compreensão dos médicos e dos farmacêuticos do século 21. Suas moléculas são muito diferentes daquelas produzidas por síntese química, o que suscita uma série de considerações sobre seus processos de fabricação, reprodutibilidade e segurança, temas importantes para os profissionais que, direta ou indiretamente, tomam decisões sobre a escolha e o uso adequado desses fármacos, até o momento de uso restrito ao ambiente hospitalar (veja quadro Proteínas recombinantes e anticorpos monoclonais à página 5). Mais eficazes e específicos que seus congêneres, obtidos por síntese química, os medicamentos biológicos estão no centro de um debate sobre o que irá acontecer quando suas patentes expirarem, o que deve ocorrer já nos próximos anos para algumas dessas drogas. Até que ponto a cópia de drogas biológicas oferece riscos que não estavam presentes na droga de referência? Ninguém sabe ao certo. Mas basta conhecer a natureza dessas moléculas para que a boa e velha precaução torne-se o princípio norteador da discussão.
O produto é o processo Os medicamentos biológicos – sempre proteínas de alto peso molecular – são muito mais complexos que os de síntese química (veja quadro Moléculas grandes e pesadas à página 5). Qualquer mudança mínima na estrutura, como a posição de um ami-
noácido ou a ligação com algum açúcar, pode provocar alterações importantes do ponto de vista da eficácia ou da segurança. Essa complexidade estrutural resulta de um também complexo processo de produção que envolve clonagem, uso de células recombinantes, fermentação, purificação, controle de qualidade, entre outras etapas que, no conjunto, são praticamente impossíveis de reproduzir fielmente entre duas plantas industriais de uma mesma empresa, o que dizer de um fabricante para outro. Como dizem os especialistas no assunto, no caso dos medicamentos biológicos, o processo define o produto. Dois medicamentos biológicos jamais poderão ser idênticos, apenas similares, isto é, similares o suficiente para estabelecer a mesma eficácia e segurança que a droga de referência. Por serem proteínas muito semelhantes às produzidas pelos seres humanos e por interagirem com elas para exercer seus efeitos terapêuticos, a principal preocupação dos experts em relação aos similares, ou biossimilares, dos medicamentos biológicos é quanto à sua imunogenicidade. Mesmo pequenas mudanças na molécula (cuja detecção é muito difícil mesmo com toda a tecnologia atual) podem gerar uma resposta imunológica potencialmente fatal. Da mesma forma, essas alterações imprevistas, ainda que sutis, podem mudar sua estrutura tridimensional e anular seu efeito terapêutico ou acarretar efeitos adversos ausentes na droga de referência.
Exigências da legislação Diante dessas incertezas, alguns países já criaram legislação específica para o tema. A Agência Europeia para Avaliação de Produtos Medicinais (Emea) saiu na frente, em 2004, ao estabelecer normas para o registro e a comercialização de biossimilares. A nova lei estabelece que, uma vez expirada a patente do medicamento de referência, o registro de um produto biossimilar só será aceito se o fabricante comprovar, por meio de estudos pré-clínicos e clínicos (fases I, II, III e IV), que a droga é eficaz e segura. Os requisitos para esses procedimentos são muito mais rigorosos do que os estabelecidos para o registro de genéricos, que apenas precisam comprovar a equivalência farmacêutica, a bioequivalência e a biodisponibilidade. Embora a legislação europeia sobre biossimilares seja a mais completa (por incrível que pareça os Estados Unidos, por meio da Food and Drug PESQUISA MÉDICA Especial | Farmacêutico | No 1 | 2009
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Biológicos dministration, ainda não definiram diretrizes A para esses produtos), o Brasil já deu passos importantes nessa área. Com a criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), em 1999, o tema logo entrou na pauta dos especialistas e se converteu na Resolução de Diretoria Colegiado (RDC) 80, de 2002, que implementou critérios para o registro de produtos biológicos. Em 2005, a RDC 315 atualizou e revogou a RDC 80 para adequar-se às necessidades do mercado globalizado de biológicos, antecipando-se à chegada dos biossimilares. Diferentemente da Emea, a Anvisa hoje trabalha com os conceitos de “medicamento biológico novo” e, simplesmente, “medicamento biológico”. Os biossimilares, termo que foi adotado apenas na Europa, enquadram-se na segunda categoria, para a qual a obtenção do registro requer apresentação de estudos pré-clínicos e clínicos. Segundo vários especialistas, o Brasil é o país da América Latina com a legislação mais avançada sobre o assunto.
Intercambiáveis? Outras questões, de qualquer forma, ainda estão em discussão no Brasil e no mundo e devem ser implementadas nos próximos anos. Uma das mais
importantes, para a qual não há consenso à vista, se refere ao fato de o “medicamento biológico novo” e o “medicamento biológico” (ou biossimilar, para os europeus) serem ou não intercambiáveis, algo que diz respeito diretamente ao trabalho do médico e do farmacêutico. Se a resposta for positiva, provavelmente haverá pequenas diferenças na posologia e no perfil dos efeitos adversos, o que exigirá de ambos os profissionais conhecimentos específicos, bem como protocolos baseados em evidência elaborados pelas sociedades médicas. Segundo a Emea, por causa da complexidade do assunto, a troca de um biológico de referência para um biossimilar deve ser feita, por enquanto, pelo médico, que terá de pesar cuidadosamente os riscos e benefícios de tal decisão. A discussão prossegue enquanto os biossimilares não chegam. Já há, entretanto, empresas e governos interessados nesse mercado, à espera da expiração da patente de vários fármacos, alguns deles grandes sucessos de venda. Os biossimilares serão bem-vindos se aumentarem a competitividade do setor e ajudarem a reduzir o preço das drogas de referência, geralmente muito alto, mas desde que não coloquem em risco a saúde dos pacientes.
Pesando as diferenças Síntese química Amoxicilina Citrato de tamoxifeno Cloridrato de fluoxetina Ibuprofeno
Peso molecular* (dáltons) 365 564 346 206
Biológicos Alfaepoetina Etanercept Interferon alfa 2b Natalizumabe
Peso molecular* (dáltons) 34.000 51.200 19.300 149.000
* Valores arredondados.
Os medicamentos biológicos pedem uma nova compreensão dos médicos e dos farmacêuticos do século 21. Suas moléculas são muito diferentes daquelas produzidas por síntese química, o que suscita uma série de considerações sobre seus processos de fabricação, reprodutibilidade e segurança, temas importantes para os profissionais que, direta ou indiretamente, tomam decisões sobre a escolha e o uso adequado desses fármacos, até o momento de uso restrito ao ambiente hospitalar 4
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Biológicos
Moléculas grandes e pesadas Medicamentos biológicos sempre são proteínas. E, como toda proteína, são moléculas grandes e estruturalmente complexas quando comparadas às produzidas por síntese química. Enquanto o peso molecular do ácido acetilsalicílico é de 180,2 dáltons, por exemplo, uma insulina recombinante (entre as drogas biológicas, uma das mais leves) pesa cerca de 5.800 dáltons. Os anticorpos monoclonais, por sua vez, podem ultrapassar os cem mil dáltons. A tabela Pesando as diferenças apresenta outras comparações entre esses dois tipos de fármacos.
Proteínas recombinantes e anticorpos monoclonais O primeiro medicamento biológico lançado no mercado foi a insulina recombinante, há 25 anos. De lá para cá, outras proteínas desse tipo foram introduzidas na prática clínica, como os interferons alfa, beta e gama, usados no tratamento das hepatites B e C, da esclerose múltipla e da leucemia. Foi na última década, entretanto, que um grande número de novas moléculas, ainda mais complexas, inaugurou uma verdadeira revolução na terapia de certas doenças, principalmente do câncer e de doenças autoimunes: os anticorpos monoclonais. Vários já são comercializados e muitos outros estão em desenvolvimento. A tecnologia envolvida nesses casos é bem diferente daquela relativa às proteínas recombinantes. Para produzir os anticorpos monoclonais, é preciso primeiro isolar linfócitos B do baço de algum animal no qual o antígeno do anticorpo tenha sido previamente inoculado, para depois fundi-los com células de mieloma (linfócitos B tumorais). As células resultantes desse processo, denominadas hibridomas, são capazes de se reproduzir indefinidamente em meio de cultura. Um complexo processo de seleção isola o clone desejado para que a cultura produza apenas a molécula de interesse.
Além das diferenças relacionadas ao peso molecular, que refletem a quantidade de átomos que formam as moléculas, as proteínas se organizam em quatro tipos de estruturas: primária, secundária, terciária e quaternária.
ESTRUTURA PRIMÁRIA Definida pela sequência de aminoácidos da cadeia polipeptídica.
ESTRUTURA SECUNDÁRIA Dada pela interação espacial de aminoácidos próximos na cadeia polipeptídica, o que resulta em arranjos conhecidos como folhas-beta e alfa-hélices.
ESTRUTURA TERCIÁRIA Dada pela interação de longa distância entre aminoácidos, resultando no enrolamento das folhas-beta e das alfa-hélices, o que confere à molécula uma estrutura tridimensional intrinsecamente ligada à sua atividade biológica.
ESTRUTURA QUATERNÁRIA Ocorre quando a proteína tem duas ou mais cadeias polipeptídicas (hemoglobina, por exemplo). As interações são do mesmo tipo da estrutura terciária.
CONJUGAÇÕES Outro fator que aumenta a complexidade estrutural das proteínas é o fato de elas estarem frequentemente conjugadas com moléculas de natureza não proteica. Os casos mais comuns são as glicoproteínas e as fosfoproteínas, em que a conjugação se dá com açúcares e ácido fosfórico, respectivamente. Por toda essa complexidade, é impossível produzir proteínas via síntese química, pelo menos em escala industrial. Assim, os medicamentos biológicos só podem ser sintetizados por organismos vivos, como bactérias ou leveduras, modificados geneticamente para produzir a proteína desejada em grandes quantidades. E por incorporar a complexidade e a variabilidade inerentes aos processos biológicos, a produção dessas moléculas precisa ser estritamente controlada, com um grau de refinamento bastante superior ao da síntese de drogas convencionais, uma vez que qualquer alteração na estrutura dos biológicos – a troca de um aminoácido, por exemplo, entre os milhares que compõem a molécula – pode modificar sua atividade biológica, muitas vezes de forma imprevisível. PESQUISA MÉDICA Especial | Farmacêutico | No 1 | 2009
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Pesquisa Básica
As nanodrogas
estão a caminho Pesquisadores brasileiros usam a nanotecnologia para criar formas farmacêuticas inovadoras de substâncias já conhecidas, que potencializam os efeitos terapêuticos e minimizam as reações adversas das medicações, beneficiando o paciente Por Julio Zanella
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ormas farmacêuticas de dimensões nanométricas, cerca de mil vezes menores que a espessura de um fio de cabelo, fazem parte de uma revolução que se aproxima e da qual já se ocupa um bom número de pesquisadores brasileiros. Aplicada ao desenvolvimento de fármacos, a nanotecnologia promete ação mais específica no foco da doença e maior eficácia em razão da liberação gradual de um fármaco mais estável, o que tende a reduzir os efeitos adversos. Tais vantagens se devem à escala diminuta das nanodrogas, cujos princípios ativos são “embalados” em estruturas moleculares tais como lipossomas e polímeros biodegradáveis. A nanotecnologia ganhou impulso no País a partir de 2005 e desde então o número de patentes, artigos científicos, mestres e doutores na área vem crescendo significativamente. Este ano 38 projetos de pesquisa foram beneficiados com recursos federais que somam mais de 70 milhões de reais (veja quadro A nanotecnologia brasileira em rede à página 9). O mundo nanoscópico se vale de fenômenos físicos, químicos e biológicos que permitem a criação de objetos com dimensões da ordem de até um bilionésimo de metro, o equivalente ao comprimento de dez átomos de hidrogênio enfileirados, explica o físico Peter Schultz, do Instituto de Física da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). Com essas medidas, é possível ao fármaco chegar 6
de forma seletiva à área em que deve agir, deixando intactos outros tecidos. As dimensões das estruturas que os transportam permitem que atravessem barreiras biológicas que os medicamentos na forma convencional não conseguem superar facilmente. Aids, catarata, tuberculose, esquistossomose, leishmaniose e câncer são algumas das principais doenças sob a mira dos cientistas brasileiros, cujas pesquisas com fármacos carreados por nanopartículas já começam a sair da fase de bancada do laboratório para ensaios clínicos com animais e humanos.
Atração molecular Nos últimos quatro anos, 380 pacientes idosos, atendidos no Hospital da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), no Hospital de Olhos de Araraquara, no interior de São Paulo, e no Centro Avançado de Retina e Catarata de Fortaleza, no Ceará, foram curados de endoftalmite com uma nanodroga. A doença geralmente se manifesta após a cirurgia de catarata, razão pela qual acomete mais os idosos, que são particularmente suscetíveis aos efeitos colaterais provocados pelos medicamentos. O pesquisador Anselmo Gomes de Oliveira desenvolveu a droga, de dimensões nanométricas, no Laboratório do Grupo de Micro e Nanossistemas Farmacêuticos da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Estadual
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Pesquisa Básica
o colírio ou até mesmo abandonarem o tratamento, o que leva a infecções severas no pós-operatório”, afirma o pesquisador. No artigo sobre a pesquisa, que deve ser publicado este ano na revista Investigative Ophthalmology & Visual Science, os autores esclarecem que os pacientes tratados não apresentaram efeitos colaterais relacionados à medicação. A liberação gradual e estável dos princípios ativos das substâncias explicaria a ausência de efeitos tóxicos, segundo o pesquisador da Unesp de Araraquara. Essa vantagem da nanotecnologia deverá permitir o uso de medicamentos em alta concentração para o tratamento de doenças como o câncer em estágio avançado, sem as conhecidas reações adversas das atuais quimioterapias.
Câncer e HIV
Infográfico: Eduardo Magno
Paulista (Unesp), em Araraquara, a partir de uma solução com um antibiótico e um anti-inflamatório. Manipuladas em um equipamento de pulverização a seco, denominado spray dryer, as substâncias foram transformadas em gotas e “encaixadas” em nanocápsulas com várias divisões. Injetadas diretamente na corrente sanguínea dos pacientes, as nanopartículas do medicamento atravessaram a membrana das células inflamadas, sugadas por um mecanismo de atração molecular, que é o segredo da tecnologia molecular empregada pelos pesquisadores. A medicação foi ministrada aos idosos no final da cirurgia de catarata, em uma única dose. Ao final do tempo de liberação do anti-inflamatório (duas semanas) e do antibiótico (um mês), os pacientes já tinham melhorado. O tratamento convencional nos casos de endoftalmite se baseia na aplicação de gotas de colírio específico, seis vezes ao dia. “Como os doentes são idosos, que em geral tomam vários remédios por dia, é comum se esquecerem de usar corretamente
Outra pesquisa desenvolvida sob a orientação de Gomes de Oliveira está avaliando a administração de drogas antitumorais em ratos. Neste caso, o fármaco é incorporado a uma emulsão composta de
AçãO DAS nAnODrOgAS De tamanho nanométrico – mil vezes menores que a espessura de um fio de cabelo – as nanodrogas são programadas em laboratório para abrigar, transportar e liberar as substâncias ativas, de forma controlada, apenas nas células dos órgãos doentes
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As partículas de tamanho nanométrico entram na corrente sanguínea programadas para liberar o medicamento na quantidade correta na medida em que vão-se degradando
A degradação das nanopartículas tem início quando estas atingem as células dos órgãos doentes por mecanismos de atração molecular. A liberação da medicação não atinge, assim, as células dos órgãos sadios
Substâncias ativas dos medicamentos são incorporadas em partículas moleculares, feitas de material biodegradável e injetadas na corrente sanguínea (as nanodrogas também podem ser administradas sob a forma de pomada, por via oral ou em comprimido)
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Pesquisa Básica gotas de dimensões nanométricas, que conseguem chegar até o tumor e ser mais bem absorvidas, sem que os componentes da fórmula se alterem durante o percurso. “Os animais que receberam as microemulsões sofreram danos significativamente menores no coração e no fígado, em comparação aos que ingeriram a forma tradicional do antitumoral”, afirma a farmacêutica Thalita Formariz, autora do estudo. Usando o mesmo sistema de emulsão, os pesquisadores da Unesp buscam também melhorar a ação e a absorção da zidovudina, um dos mais importantes fármacos que compõem o coquetel anti-HIV. No formato atual, em drágeas, somente 60% do medicamento é absorvido, segundo a farmacêutica Flávia Carvalho, responsável pela pesquisa. Trabalhando no Laboratório de Tecnologia Farmacêutica, ela preparou a zidovudina para ser aplicada na mucosa nasal, de forma a cair diretamente na corrente sanguínea. “A estratégia evita que a droga passe pelo intestino e fígado e produza efeitos colaterais”, explica a farmacêutica Maria Palmira, orientadora do estudo. Além disso, por essa via o fármaco poderá chegar aos reservatórios do HIV no sistema nervoso central, que normalmente não são atingidos pelo medicamento administrado por via oral, observa Rubiana Mainardes, outra pesquisadora desse grupo. O artigo sobre a emulsão nanoscópica foi aceito para publicação pela revista alemã Chromatographia. Outra medicação para combater o HIV, o fármaco didanosina (ddI), foi encapsulada por pesquisadores da Unicamp em micropartículas do polímero quitosana, um material biodegradável, para administração oral. “Com esse recurso da nanotecnologia, conseguimos ajustar as dosagens para administração da droga a crianças e idosos, além de tornar o medicamento mais bem aceito pelo sistema gastrintestinal do que o comprimido convencional”, explica Maria Helena Andrade Santana, que teve a colaboração nessa pesquisa da colega Patrícia Severino e da pesquisadora da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Teresa Dalla Costa. Neste novo formato, a droga foi testada in vitro e em ratos no Laboratório de Desenvolvimento de Processos Biotecnológicos da Faculdade de Engenharia Química, da Unicamp. O artigo com os resultados desses experimentos foi aceito para publicação no Journal of Microencapsulation. A próxima etapa da pesquisa será testar o didanosina em humanos.
Vacina gênica em lipossomas O tratamento da tuberculose, comum entre pacientes com HIV, a partir da produção de novos fármacos ba8
seados na nanotecnologia também é objeto de estudo do grupo de pesquisadores da Unicamp, que desenvolveu, em colaboração com a Universidade de São Paulo (USP), uma vacina gênica carreada por lipossomas. Formados por nanopartículas lipídicas geralmente produzidas com matéria-prima de origem sintética ou extraída da soja ou do ovo, os lipossomas são um dos principais veículos da nanotecnologia para o transporte de medicação. Eles podem entregar os fármacos diretamente nos tecidos acometidos pela doença. No estudo da vacina gênica, os lipossomas transportarão fragmentos específicos do DNA do microrganismo Mycobacterium tuberculosis para dentro do núcleo das células infectadas, induzindo a resposta imunológica contra o agente. A aplicação dessa vacina em ratos, por meio de uma única dose intranasal, levou à produção de anticorpos contra a tuberculose depois de 30 dias. O estudo demonstrou que a tecnologia é segura, biocompatível e de baixo custo de produção. “Acreditamos que a mesma estratégia, empregada no desenvolvimento de uma vacina humana, de dose única, pode ter enorme impacto no controle dessa doença infecciosa”, diz Maria Helena Andrade Santana, que teve a colaboração das pesquisadoras da Unicamp, Lucimara Gaziola de la Torre e Maria Helena Andrade Santana, além dos cientistas Celio Silva e Rogerio Rosada, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP).
Doenças negligenciadas Medicamentos contra doenças parasitárias e negligenciadas, como a esquistossomose, também estão no alvo da pesquisa nanotecnológica. A farmacêutica Ana Luiza Ribeiro de Souza, do grupo de pesquisas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Unesp, em Araraquara, conseguiu transformar a substância praziquantel (PRZ), utilizada na terapia convencional dessa doença, em nanopartículas transportadas por lipossomas de gordura extraída da soja. Seu objetivo era reduzir os graves efeitos adversos que a administração convencional do praziquantel produz no sistema nervoso central, favorecendo, por exemplo, o aparecimento de tumores. “Aplicamos a nanodroga em camundongos e verificamos diminuição significativa no número de ovos e de vermes do Schistosoma mansoni e nenhum dos efeitos colaterais observados no tratamento convencional.”
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Pesquisa Básica
No combate à outra doença negligenciada, a leishmaniose, que provoca lesões dolorosas na pele, a equipe da Unicamp, liderada por Maria Helena Andrade Santana, está utilizando lipossomas para encapsular e transportar a chalcona − um complexo fitoterápico anti-inflamatório e cicatrizante, derivado da aroeira-do-sertão (Myracrodruon urundeuva). A doença, na forma cutânea, acomete pele e mucosas, levando ao desenvolvimento de úlceras. As chalconas (CH8) são consideradas fármacos promissores, mas de difícil penetração na pele, por isso necessitam de um sistema carreador eficiente. Os pesquisadores produziram um tipo de lipossoma elástico menor, que permitiu maior penetração cutânea do medicamento em ratos doentes. “A permeação dos lipossomas neste modelo foi muito mais efetiva”, diz Maria Helena, que contou com a participação de sua colega Camila Falcão e das pesquisadoras da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Bartira Rossi Bergmann e Beatriz Zanchetta. O futuro da nanotecnologia farmacêutica é promissor, mas os cientistas estimam que sejam necessários cerca de dez anos (ou um pouco menos nos casos em que a pesquisa está mais adiantada) até que ela atinja escala industrial e seja usada na prática clínica. A perspectiva de reduzir os efeitos adversos de tratamentos convencionais desperta grande interesse; no entanto, ainda é preciso verificar a resposta do organismo ao uso prolongado das nanodrogas, particularmente nas doenças crônicas. De qualquer forma, muitas áreas da medicina carecem de inovações terapêuticas para lidar com velhos problemas, por exemplo, a resistência de muitos microrganismos a antibióticos. Nesse sentido, a nanotecnologia acena com possibilidades atraentes, que não passam pelo custoso e demorado desenvolvimento de novas drogas, mas por novas formas de apresentação das já conhecidas, com grandes benefícios em termos de eficácia e tolerância.
Lipossomas fluorescentes
Fontes Cardillo JA, Paganelli F, Melo Jr LAS, Silva Jr AA, Pizzolitto AC, Oliveira AG; and the Brazilian Ocular Pharmacology and Pharmaceutical Technology Research Group (BOPP). Subconjunctival delivery of antibiotic in controlled-release system: a novel antiinfective prophylaxis approach for cataract surgery. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009. Carvalho FC, Barbi MS, Gremião MPD. LC evaluation of in vitro release of AZT from Microemulsions College of Pharmaceutical Sciences of São Paulo State University, Unesp, Araraquara, Brazil; 2009. Dis ponível em: http://www.springerlink.com/content/ b8832884v6118g50/. Frezza TF, Madi RR, Banin TM, Pinto MC, Souza ALR, Gremião MPD, et al. Efeito do praziquantel incorporado a lipossomas nos diferentes estágios de desenvolvimento dos ovos de Schistosoma mansoni. Rev Ciênc Farm Básica Apl. 2007;28(2):209-14. Disponível em: http://www.fcfar.unesp.br/revista_pdfs/vol28n2/ trab11.pdf. Rosada RS, de La Torre LG, Frantz FG, Trombone AP, Zárate-Bladés CR, Fonseca DM, et al. Protection against tuberculosis by a single intranasal administration of DNA-hsp65 vaccine complexed with cationic liposomes. BMC Immunol. 2008;22(9):38.
Além de todas as propriedades físicas dos sistemas de nanoescala em outras áreas, eles têm sido responsáveis por um grande progresso particularmente em questões biomédicas atuais. Os lipossomas (imagem ao lado) e as nanopartículas biodegradáveis são exemplos de sistemas de nanoescala que já foram aprovados para o tratamento de certos tipos de cãncer e até mesmo de sintomas de menopausa.
A nanotecnologia brasileira em rede A pesquisa em nanotecnologia ganhou impulso no Brasil a partir de 2005, quando o Ministério da Ciência e Tecnologia criou o Programa Rede BrasilNano, com recursos de 27,2 milhões de reais, o que favoreceu a aquisição de equipamentos, o desenvolvimento de infraestrutura e a integração de dez núcleos espalhados pelo País. Nos três anos seguintes, os grupos vinculados à Rede BrasilNano foram responsáveis pelo registro de 40 patentes, a publicação de 500 artigos em revistas internacionais, além de terem contribuído
para a formação de 300 alunos de pós-graduação na área, entre mestres e doutores. A iniciativa mais recente de incentivo ao desenvolvimento da nanobiotecnologia é a criação da Rede Nanobiotec, que visa apoiar a pesquisa científica e a formação de recursos humanos. Neste ano, a Nanobiotec deve receber 70 milhões de reais da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes), ligada ao Ministério da Educação, para financiar 38 projetos de pesquisas. PESQUISA MÉDICA Especial | Farmacêutico | No 1 | 2009
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Farmacoeconomia
Diferentes
realidades
Custo-efetividade das drogas pode variar entre países
R
espaldo para decisões importantes, os dados de custo-efetividade precisam ser interpretados com extrema cautela, pois nem sempre são aplicáveis de um país para o outro. A análise de custo-efetividade é a avaliação econômica completa, no âmbito da saúde, que compara distintas intervenções em saúde. Os custos são expressos em unidades monetárias e os efeitos, em unidades clínico-epidemiológicas, de acordo com o Glossário Temático de Economia da Saúde, editado pelo Ministério da Saúde. Um estudo publicado na revista Value in Health, a mais importante em farmacoeconomia, revisou as variações nas estimativas de custo-efetividade na área farmacêutica de país para país. A pesquisa foi conduzida entre múltiplos países do oeste europeu e concluiu que, diferentemente de estudos clínicos para medicamentos em que os resultados tendem a ser transferidos de uma área para a outra, o custo-efetividade das drogas é dependente do local. Essa informação tem sido cada vez mais importante para as decisões em políticas de saúde. Em razão de os sistemas de saúde variarem consideravelmente entre os países, os autores deduziram que uma nova droga com grande valor monetário em um país poderá não o ter em outro, segundo o professor Michael Drummond, coautor do estudo. Os resultados desse trabalho enfatizaram o fato de que análises econômicas em um país fornecem pouca base para predizer o custo-efetividade além de suas fronteiras. Entre os fatores incidentes sobre os resultados da análise, estão a demografia do país e a epidemiologia da doença, a diferença nos padrões de prática clínica de um país para o outro e as diferenças nos preços cross-country. Essas variações são particularmente importantes para os tomadores de decisão, os que conduzem estudos econômicos e os fabricantes de produtos farmacêuticos, que devem considerar repetir os estudos a cada possível decisão.
Fonte Drummond MF. Evidence for coverage decisions: the need for a reality check. Value in Health. 2007;10(5):321.
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Regulamento técnico
Dispensando
com critério As normas que regulam trocas de medicamento na falta da droga prescrita pelo especialista e os critérios para evitar substituições que podem acarretar danos graves ao paciente
A
legislação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) autoriza os dispensadores nas farmácias a trocarem medicamento de marca prescrito pelo médico por genérico bioequivalente, mas veta a substituição da prescrição quando o especialista for contra a intercambialidade do produto. Se ele recomendou determinado remédio de marca, sem dar alternativas, a indicação deve ser mantida por uma questão de segurança. Essa é a determinação do Ministério da Saúde que consta no Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos, publicada no Diário Oficial de 5 de março de 2007. A resolução deixa explícita uma exigência, no caso de o profissional prescritor decidir pela não intercambialidade de sua prescrição. “A manifestação (neste sentido) deverá ser efetuada para cada item prescrito, de forma clara, legível e inequívoca, devendo ser feita de próprio punho, não sendo permitida outra forma de impressão.”
O risco do paciente Em algumas patologias, a substituição do medicamento de marca pode colocar em risco a vida do paciente, com conse-
quências gravíssimas, informam especialistas como a Dra. Elza Márcia Targas Yacubian, médica do Departamento de Neurologia e Neurocirurgia e chefe da Unidade de Pesquisa e Tratamento das Epilepsias da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp/EPM): “As implicações do uso dos genéricos podem ser significativas em um distúrbio grave como a epilepsia, no qual uma única crise, após um período de controle, pode acarretar grandes danos em âmbito social, como a perda do emprego ou da carteira de habilitação, e em âmbito pessoal, representar o risco de estresse, perda da autoestima e até traumatismos mais graves”. A resolução prevê ainda que é dever do profissional farmacêutico explicar, detalhadamente, a dispensação realizada ao paciente ou usuário, bem como fornecer toda a informação necessária ao consumo racional do medicamento. O uso racional de medicamentos é parte integrante da política nacional de medicamentos, regulada pela Anvisa. Por uso racional ela entende desde a prescrição do medicamento apropriado à necessidade clínica, em dose e posologia corretas, pelo período que for melhor para o paciente e de menor e para a comunidade. PESQUISA MÉDICA Especial | Farmacêutico | No 1 | 2009
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Regulamento técnico
A política de uso racional de medicamentos prevê: 1 Escolha terapêutica adequada quando for necessário o uso de medicamento. 2 Indicação apropriada: a prescrição deve estar baseada em evidências clínicas. 3 Consideração da eficácia, segurança e conveniência para o paciente, além de custo. 4 Dose, administração e duração do tratamento pelo mínimo tempo necessário, levando em conta a menor probabilidade de reações adversas. 5 Dispensação criteriosa, com informação sobre os medicamentos prescritos e a posologia, de modo a garantir a adesão do paciente ao tratamento. A política de uso racional de medicamentos parte do princípio de que os fármacos atuais desempenham um
papel importante nos sistemas sanitários, ao melhorarem a saúde e a expectativa de vida da população. Não obstante, milhões de pessoas com doenças comuns como pneumonia, malária, tuberculose, hipertensão, entre outras, estão sujeitas a sofrer consequências graves relacionadas a tratamentos medicamentosos inadequados. A falta de acesso a tratamento adequado ou a recursos para sua aquisição é combatida por essa política de uso irracional dos medicamentos. O uso de medicamentos de baixa qualidade, por falha nos processos de abastecimento e controle da qualidade, os erros de medicação – tais como dose, medicamento, posologia e duração de tratamento errados – ou a falta de orientação quanto ao tratamento, que resulta em baixa adesão, mau uso e ineficácia da terapia, são problemas que ela visa eliminar.
Sob vigilância As mudanças introduzidas na nova lei refletem a preocupação da Anvisa com o respaldo técnico e científico da informação, especialmente quando associada com a divulgação de produtos sujeitos à prescrição. A recente Resolução da Diretoria Colegiada da Anvisa, a RDC 96/2008, amplia as exigências de informação sobre as propriedades e os mecanismos de ação dos fármacos. A revista Pesquisa Médica publicou, em sua última edição (número 10), uma reportagem especial com Maria José Delgado, responsável na Anvisa pela Gerência de Monitoramento e Fiscalização de Propaganda, Publicidade, Promoção e Informação de Produtos Sujeitos à Vigilância Sanitária, conhecida pela sigla GPROP, que esclareceu os limites da propaganda de produtos sujeitos à prescrição, com notificação da receita e sem notificação e as novas regras da publicidade de produtos não sujeitos à prescrição. Conheça os principais artigos da RDC nº 96, voltados exclusivamente à prática farmacêutica. “Art. 10 − Os programas de fidelização realizados em farmácias e drogarias, dirigidos ao consumidor, não podem ter medicamentos como objeto de pontuação, troca, sorteios ou prêmios. Parágrafo único − Todo o material publicitário de divulgação e o regulamento dos programas de fidelização devem informar sobre a restrição prevista no caput deste artigo. [...] § 4º − Quando informado um valor porcentual do desconto e/ou o preço promocional do medicamento, o preço integral praticado pela farmácia ou drogaria também deve ser informado. § 5º − Quando as farmácias e drogarias anunciarem descontos para medicamentos, seja por intermédio de anúncios veiculados na televisão, rádio, impressos, faixas ou qualquer outro meio, devem ter disponível, em local visível ao público, lista dos medicamentos anunciados com o preço reduzido conforme artigo 18 deste Regulamento. [...] 12
Art. 12 − É permitido oferecer, aos prescritores e dispensadores, material com a relação de medicamentos genéricos em lista que contemple o número de registro na Anvisa, o nome do detentor do registro, a apresentação, incluindo a concentração, a forma farmacêutica e a quantidade, o nome do medicamento de referência e o respectivo detentor do registro, ficando dispensadas as informações dos artigos 22, 23 e 27 deste Regulamento. Art. 13 − É permitido somente às distribuidoras de medicamentos, farmácias e drogarias receberem o catálogo de produtos contendo as seguintes informações: nome comercial dos medicamentos, incluindo àqueles sujeitos à retenção de receita; a substância ativa de acordo com a DCB/DCI; a apresentação, incluindo a concentração, forma farmacêutica e quantidade; o número de registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária; e o respectivo preço, ficando dispensadas as informações dos artigos 22, 23 e 27. [...] Art. 19 − Quando as farmácias e drogarias utilizarem frases para informar a redução de preços para grupos de medicamentos, tais como ‘desconto para anticoncepcionais’, ‘genéricos com 30% de desconto’, não podem ser utilizados outros argumentos de cunho publicitário. Art. 20 − Na propaganda ou publicidade dirigida aos profissionais habilitados a dispensar ou prescrever medicamentos, as informações referentes ao preço máximo ao consumidor devem mencionar a respectiva fonte, bem como informar apresentação, incluindo concentração, forma farmacêutica e quantidade do medicamento.”
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Regulamento técnico
Ação significativamente maior que a do salbutamol isolado.1 No pronto-socorro a associação salbutamol + ipratrópio reduz a necessidade de hospitalizações.2 O custo do aerossol dosimetrado é menor do que a terapia nebulizada.2
Contraindicação: cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica. Interação Medicamentosa: A administração concomitante de COMBIVENT com derivados da xantina, outros beta-adrenérgicos e anticolinérgicos pode aumentar os efeitos colaterais.
COMBIVENT® - sulfato de salbutamol e brometo de ipratrópio. Indicações: Como broncodilatador para o tratamento do broncoespasmo reversível, associado a doenças obstrutivas das vias aéreas em pacientes que requerem mais de um broncodilatador. Contraindicações: cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, taquiarritmia, história de hipersensibilidade à lecitina de soja ou a produtos alimentícios correlatos (como soja e amendoim), assim como a quaisquer componentes da fórmula, a atropina e/ou aos seus derivados. Precauções: Podem ocorrer reações de hipersensibilidade imediata após a administração, como demonstrado por casos raros de urticária, angioedema, erupção da pele, broncoespasmo e edema orofaríngeo. Deve-se evitar contato de Combivent® com os olhos. Desconforto ou dor nos olhos, visão embaçada, visão de imagens coloridas ou halos em associação com olhos avermelhados decorrentes de congestão conjuntiva e edema de córnea podem ser sinais de glaucoma de ângulo fechado. Desenvolvendo-se qualquer um desses sintomas, deve-se administrar soluções mióticas e procurar um especialista imediatamente. Deve-se tomar cuidado para não expor os olhos ao contato com o aerossol. Pacientes com predisposição a glaucoma devem ser alertados a proteger especificamente os olhos. Na presença de feocromocitoma, risco de glaucoma de ângulo fechado, hiperplasia prostática, obstrução do colo vesical, diabete melito não-controlado, infarto do miocárdio recente, distúrbios orgânicos cardíacos ou vasculares graves e hipertireoidismo, Combivent® somente deverá ser empregado após cuidadosa avaliação da relação risco/benefício, especialmente quando for utilizado em doses acima das recomendadas. Há alguns indícios em dados pós-comercialização e literatura publicada de raras ocorrências de isquemia do miocárdio associada com salbutamol. Pacientes com doença cardíaca grave subjacente (ex:doença cardíaca isquemica, taquiarritmia ou insuficiência cardíaca grave) que estão recebendo salbutamol para doenças respiratórias, devem ser advertidos a procurar um médico se ocorrer dor torácica ou outros sintomas de agravamento da doença cardíaca. Os pacientes devem procurar imediatamente o médico em caso de dispnéia aguda ou de piora rápida da dispnéia. Se a obstrução brônquica piorar, é pouco apropriado e eventualmente perigoso aumentar o uso de Combivent® além da dose recomendada. O esquema terapêutico do paciente deverá ser revisto por um médico quando forem necessárias doses maiores do que as usuais para o controle dos sintomas. O tratamento com beta-2-agonistas pode causar hipopotassemia potencialmente grave. Além disso, a hipóxia pode agravar os efeitos da hipopotassemia sobre o ritmo cardíaco. Nesses casos, recomenda-se a monitorização dos níveis séricos de potássio. Pacientes com fibrose cística podem estar mais propensos a distúrbios da motilidade gastrointestinal. A segurança do uso de Combivent® durante a gravidez não está estabelecida. Devem ser observadas as restrições e precauções habituais quanto ao uso de medicamentos durante a gravidez, especialmente no primeiro trimestre. O efeito inibitório de Combivent® sobre a contração uterina deve ser levado em consideração. Combivent® deve ser administrado a lactantes somente quando os benefícios justificarem os riscos Interações medicamentosas: A administração concomitante com derivados da xantina, outros beta-adrenérgicos e anticolinérgicos pode aumentar os efeitos colaterais. Derivados xantínicos, glicocorticóides e diuréticos podem aumentar a hipopotassemia induzida por beta-agonistas, particularmente em pacientes com obstrução grave das vias aéreas. A hipopotassemia pode resultar num aumento da suscetibilidade a arritmias em pacientes que utilizam digoxina, sendo recomendada a monitorização dos níveis séricos de potássio. Uma redução potencialmente perigosa do efeito broncodilatador pode ocorrer durante o uso concomitante de agentes betabloqueadores. Agonistas beta-adrenérgicos devem ser administrados com cuidado a pacientes que estão sendo tratados com inibidores da monoamino-oxidase (IMAO) ou antidepressivos tricíclicos, uma vez que pode ocorrer potencialização dos efeitos dos agonistas beta-adrenérgicos. Anestésicos halogenados tais como halotano, tricloroetileno e enflurano podem aumentar a suscetibilidade aos efeitos cardiovasculares dos beta-agonistas. Reações adversas: Frequência comum (≥1/100 <1/10): boca seca, Frequência incomum (≥ 1/1000 <1/100): nervosismo, tontura, cefaléia, tremor, palpitações, taquicardia, aumento da pressão sistólica, tosse, disfonia, naúsea, retenção urinária, astenia. Frequência muito rara (<1/10000): arritmia, fibrilação atrial, isquemia do miocárdio. Frequência desconhecida: reação anafilática, hipersensibilidade, hipocalcemia, alteração mental, glaucoma de ângulo fechado, dor ocular, aumento da pressão intra-ocular, midríase, visão borrada,. Foram relatados casos isolados de complicações oculares quando o conteúdo de aerossóis contendo brometo de ipratrópio, combinados ou não com beta2-agonistas, atingiu inadvertidamente os olhos, diminuição da pressão diastólica, broncoespasmo, laringoespasmo, edema faríngeo, irritação da garganta, edema da boca, distúrbios da motilidade gastroinstestinal, vômito, angiodema, sudorese, urticária, erupção na pele, espasmos musculares, fraqueza muscular, mialgia. Posologia: Adultos (inclusive pacientes idosos): duas inalações do aerossol, quatro vezes ao dia. Caso necessário, pode-se aumentar a dose até o limite de 12 inalações, num período de 24 horas. Crianças: não há experiência com o uso de Combivent® em crianças abaixo de 12 anos de idade. Deve-se consultar imediatamente o médico ou procurar o hospital mais próximo caso ocorra dispnéia aguda ou piora rápida da dispnéia, se inalações adicionais não produzirem a melhora esperada. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS – 1.0367.0103. AGO/2009 Referências Bibliográficas: 1. Derakhshan Deilami G, Gholamhosseini A, Pourgholami MH. Comparison of the bronchodilatory effects of inhaled salbutamol and Combivent® in asthmatic patients. Med J Islam Repub Iran 1998;12(3):205–209 (P99-02812). 2. Rodrigo GJ, Rodrigo C. First-line therapy for adult patients with acute asthma receiving a multiple-dose protocol of ipratropium bromide plus albuterol in the emergency department. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 (6):1862-1868. Informações adicionais: Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda. Caixa Postal 60542 - 05804-970 - São Paulo - SP.
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A únic plicação a po r Abso ciclo. 1,2 rção grad ual 3
Bom perfil de segurança para sua paciente.1,2
Anticoncepcional injetável de uso mensal.
1 vez por mês 1,2
Previne esquecimentos durante o uso
Elevada eficácia contraceptiva 1,2 Índice de Pearl 0,03 a 0,17
Permite rápido retorno à fertilidade 1,2,4
Modo de Aplicação Via intramuscular profunda, no quadrante superior das nádegas.5,6
Aplicar entre o 7º e o 10º dia, preferencialmente no 8º dia contando a partir do dia do início da menstruação.5,6
Não massagear o local após a aplicação.5,6
A agulha deve ser 30x7 ou 30x8
Entre 60 e 90 dias
Dosagem hormonal próxima à fisiológica 1,2
Interação Medicamentosa: O uso concomitante com antibióticos pode reduzir a eficácia contraceptiva do produto. Contra-indicação: Contra-indicado para mulheres que sofrem de problemas cardiovasculares. PERLUTAN® - acetofenido de algestona e 17-enantato de estradiol - Indicações: Anticoncepcional injetável de uso mensal. Pode ser utilizado também no controle das irregularidades menstruais e como medicação supletiva estrôgeno-progestacional. Contra-indicações: Contra-indicações absolutas: complicações devidas a contraceptivos hormonais no passado; gravidez ou suspeita de gravidez; amamentação (menos de 6 semanas pós-parto); hipertensão; cardiopatias; diabete melito com alterações vasculares, nefropatia, retinopatia, neuropatia ou outras doenças vasculares ou diabete com mais de 20 anos de duração; glaucoma; antecedentes de processos flebíticos, trombóicos ou tromboembólicos, varizes importantes; sangramento genital de causa desconhecida; tumor ginecológico ou de mama; neoplasias benignas hormônio-dependentes, neoplasias malignas; hepatopatia em atividade; tumores malignos no fígado; anemia falciforme; epilepsia; colagenose com lesão visceral ou vascular; pré e pós-operatório, mulheres passíveis de imobilização; história de icterícia, prurido grave, coréia ou herpes em gestação anterior; hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula. Contra-indicações relativas: galactorréia; obesidade; hiperlipidemias; tabagismo; irregularidades menstruais frequentes; colecistopatias; cefaléias severas com sintoma neurológico focal. Precauções: Recomenda-se um exame geral completo, com minuciosa investigação ginecológica periodicamente e antes do início do tratamento. Evitar o uso do produto em adolescentes com ciclos menstruais irregulares. PERLUTAN inibe transitoriamente a ovulação e não causa esterilidade a posteriori. No entanto, o ciclo ovulatório natural pode ser interrompido por 2 a 3 meses após a suspensão do tratamento. Riscos do uso de PERLUTAN superam os benefícios: maiores de 35 anos que fumam > 20 cigarros por dia; amamentação (6 semanas a 6 meses pósparto); < 21 dias pós-parto e não amamentando; antecedentes de câncer de mama; sangramento vaginal de causa desconhecida; antecedentes de hipertensão grave; hiperlipidemias; cirrose grave; tumores malignos de fígado. Com o devido acompanhamento médico, os benefícios do uso de PERLUTAN superam os riscos: maiores de 40 anos; menores de 35 anos de idade ou fumante leve com mais de 35 anos; cefaléias (incluindo enxaqueca sem sintoma neurológico focal); amamentação (> 6 meses pós-parto); doença mamária não diagnosticada; neoplasia cervical intraepitelial ou câncer; histórico de colestase; doença do trato biliar em curso ou antecedente; cirrose moderada; doença valvular do coração sem complicações; hipertensão moderada; tromboflebite superficial; talassemia; anemia falciforme; diabetes sem complicações; cirurgias grandes sem imobilizaçãoprolongada. PERLUTAN pode afetar avaliações endócrinas e testes da função hepática. Portanto, se esses testes estiverem anormais em uma paciente, interromper o uso e, após 2 meses, repetir os testes. PERLUTAN pode promover diminuição dos níveis séricos de folatos. Pacientes com antecedentes de depressão psíquica devem ser observados e o tratamento deve ser descontinuado caso o distúrbio reapareça. O uso de anovulatórios ou de estrógenos aumenta o risco de doenças da vesícula biliar. Gravidez e lactação: Contra-indicado na gravidez. Na amamentação, pode ocorrer diminuição na quantidade e na qualidade do leite materno. Uma pequena quantidade passa para o leite; entretanto, não se constatou um efeito sobre a criança amamentada. PERLUTAN pode ser usado a partir de 3 semanas após o parto em mulheres que não estejam amamentando. Interações medicamentosas: Rifampicina, hidantoínas, barbituratos, antibióticos penicilánicos, cloranfenicol, griseofulvina, fenitoína, carbamazepina, primidona, isoniazida, nitrofurantoína, sulfonamidas e tetraciclinas podem reduzir a eficácia contraceptiva do produto ou provocar irregularidades menstruais. Os anticoncepcionais hormonais podem alterar a eficácia de anticonvulsivantes, anti-hipertensivos, hipnóticos, hipoglicemiantes, anticoagulantes e antidepressivos. Reações adversas: Mudanças no ciclo menstrual (ciclos menores, hemorragia intermenstrual, sangramento irregular), dismenorréia, amenorréia transitória, prurido vulvar, tensão mamária, dores de estômago, náuseas, vômitos, cefaléias, retenção hidrossalina, mudanças subclínicas e transitórias detectadas nos testes de excreção do fígado, alterações emocionais e da libido, alterações do peso corpóreo e fenômenos de fotossensibilização (cloasma). Relataram-se raramente tontura, nervosismo, depressão, fogacho, acne, hipersensibilidade (prurido, tosse) e distúrbios visuais e auditivos. Geralmente podem ocorrer no tratamento com contraceptivos hormonais outras reações adversas tais como tromboflebite, trombose arterial ou venosa, eventos tromboembólicos, derrame cerebral, cefaléias intensas (enxaqueca), hipertensão e neurorretinite o que poderia levar a suspensão do tratamento, embora não tenham sido associadas ao uso de PERLUTAN. Posologia: Uma ampola por via intraglútea profunda entre o 7º e 10º dia, de preferência no 8º dia, a partir do início de cada menstruação (Com agulha do tipo 30x 8 ou 30x 7). Contar o primeiro dia de sangramento menstrual como dia número um. Não massagear o local da aplicação. O não cumprimento dessas recomendações pode alterar a eficácia do produto. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS-1.0367.0085. Referências Bibliográficas: 1. Abrego de Aguilar M, Altamirano L, Leon DA, Caridad de Fung R, Grillo AE, Gonzalez JDJ, et al. Current status of injectable hormonal contraception, with special reference to the monthly method. Adv Contracept 1997; 13 (4):405-417. 2. Martinez GH, Castaneda A, Correa JE. Vaginal bleeding patterns in users of Perlutal, a once-a-month injectable contraceptive consisting of 10 mg estradiol enanthate combined with 150 mg dihydroxyprogesterone acetophenide: a trial of 5462 woman-months. Contraception 1998; 58 (1):21-27. 3. Jarquin Gonzalez JD, Elda de Aguirre L, Rodriguez C, Abrego de Aguilar M, Carrillo F, Leon DA, et al. Dihydroxyprogesterone acetophenide 150 mg + estradiol enantate 10 mg as monthly injectable contraceptives. Adv Contracept 1996; 12 (3):213-225. 4. Progesterone. USP DI 21st Ed. Thonson Helathcare, 2001 Pág. 2504 5. Bula do produto 6. Coutinho EM, Spinola P, Athayde C, Fernandes Noronha C, Melo NR de, Felix Cabral ZA, et al. Comparison of two regimens of a monthly injectable contraceptive containing dihydroxyprogesterone acetophenide and estradiol enanthate. Contraception 2006; 73:249-252.
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Cód: 504448 AGO/2009
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