FIBROSIS QUÍSTICA UNA PEQUEÑA REVISIÓN AL PRONÓSTICO
FIBROSIS QUÍSTICA: UNA PEQUEÑA REVISIÓN AL PRONÓSTICO CYSTIC FIBROSIS: A LITTLE REVISION TO PROGNOSIS
Amaya V, Juan1; Mendoza A, Jorge D.2
RESUMEN La fibrosis quística es una de las enfermedades genéticas mortales más frecuentes en la raza caucásica. Es una enfermedad de transmisión autonómica recesiva, se sabe que el gen defectuoso está localizado en el cromosoma 7 humano, conocido como gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), y que de las más de mil mutaciones de este gen, la mutación ∆F508 es la más común. Se caracteriza por una disfunción de las glándulas exocrinas, con insuficiencia pancreática, íleo meconial, malnutrición, enfermedad pulmonar progresiva entre otras. También se asocia con otros factores como la edad, el género y el nivel socioeconómico que intervienen directamente en su desenlacé. Sin embargo el pronóstico de los pacientes con fibrosis quística está mejorando. Esto se debe principalmente al resultado de una mejor comprensión del curso natural de la enfermedad, al reconocimiento de los factores pronósticos y a la aplicación de estrategias para el control o mejoramiento de los mismos. Es por esto que el propósito de esta revisión es examinar la literatura mas reciente sobre el pronóstico permitiendo así brindar una mejor accesoria a los pacientes y a su familia, sobre lo que debe esperar de la enfermedad.
PALABRAS CLAVES: Cystic Fibrosis; CFTR; Child, preschool; Mortality Rate; Survival Rate
INTRODUCCIÓN La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria de carácter autonómica recesiva, que afecta principalmente a la población blanca y se estima que anualmente 1 de cada 2500 recién nacidos de origen Caucásicos nacen afectados (1). La incidencia en la 1 Estudiante de medicina universidad de Antioquia.
2 Estudiante de medicina universidad de Antioquia.
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población latina no está bien determinada pero se estima que es aproximadamente 1 de cada 4500 nacidos vivos (2). Se caracteriza por altos niveles de electrolitos en el sudor, insuficiencia pancreática, íleo meconial, malnutrición y enfermedad pulmonar progresiva (3).
En los últimos años, la supervivencia en personas con fibrosis quística ha aumentado, con una edad promedio de muerte desde los 6 meses en el pasado hasta llegar a una edad mediana de supervivencia de aproximadamente 50 años (4). La mejora de la supervivencia se ha atribuido a múltiples factores, incluyendo el diagnóstico precoz, mejoras en la nutrición, control de las infecciones, mucolíticos nebulizados, y el tratamiento con antibióticos(5-7). Factores asociados con la muerte temprana incluyen la mutación homocigótica ∆F508, insuficiencia pancreática, bajo índice de masa corporal, adquisición temprana de Pseudomonas aeruginosa, el nivel socioeconómico bajo, y el sexo femenino(8-11).
Por lo tanto, actualizar los conocimientos sobre los diferentes factores pronósticos de la enfermedad tiene una suma importancia clínica, porque permite un mejor enfoque de la patología y asesorar a los pacientes y a su familia, sobre lo que deben esperar y los cuidados que se requieren para mejorar la calidad de vida de éstos.
FACTORES PRONÓSTICOS La severidad de la enfermedad tiene un gran espectro de manifestaciones, y todas ellas dependen de múltiples factores relacionados entre sí. Estos factores incluyen no sólo las características específicas de la fibrosis quística, tales como las anomalías genéticas (por ejemplo, las mutaciones específicas del gen CFTR) y las diversas presentaciones fenotípicas (por ejemplo, la insuficiencia pancreática, la enfermedad pulmonar progresiva), sino también el modo de diagnóstico, las características de género y el nivel socioeconómico.
Consecuencias del genotipo
Esta enfermedad es causada por una mutación en el gen Regulador de la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística (CFTR, por sus siglas en inglés). El gen CFTR se encuentra localizado en el cromosoma 7q31.2 y contiene 27 exones (ver figura 1). La principal función de la proteína CFTR es la regulación del transporte de cloro en las membranas apicales de las células epiteliales. Sin embargo, también se ve implicado Página 2
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en la regulación de otros canales (sodio y potasio), el tráfico de membrana, regulación del pH y la apoptosis (1).
Figura. Representación del gen y la proteína CFTR
La figura esquematiza: a) Estructura del gen CFTR; b) Modelo propuesto de la proteína CFTR; c) Ubicación de la proteína CFTR en la membrana celular.
Existen más de 1600 mutaciones en CFTR y de ellas 1300 se piensan que tiene relevancia patogénica(12). A nivel mundial, menos de 20 mutaciones están por encima del 0.1 % en frecuencia, y de éstas, ∆F508 (la supresión de un residuo fenilalanina en el codón 508) es la alteración más común y está presente en dos tercios de todos los individuos diagnosticados con fibrosis quística. Además de ello, es la mutación más frecuente en la población Caucásica del mundo, con incidencias tan altas como 88% en Dinamarca y 26% en Turquía(11, 12), en Colombia si incidencia es del 41.8% (13).
Los pacientes homocigotos para el ∆F508 tienen una enfermedad más severa que los heterocigotos para ∆F508 y el resto de mutaciones. Esto llevo a la comunidad científica a elaborar una clasificación funcional de los alelos de CFTR de acuerdo con la alteración que se genera en la proteína (ver tabla 1), logrando así entender más acerca de la fisiopatología de la fibrosis quística. Los genotipos de alto riesgo o de Clase II (homocigotos ∆F508 y heterocigotos ∆F508 /∆I507) suelen tener insuficiencia pancreática a una edad más temprana y peores medidas nutricionales y de función pulmonar que los que tienen otros pacientes con otros genotipos, como los de Clase IV y V.(8, 11) Página 3
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Tabla . Clasificación funcional de los alelos CFTR Clase I II III IV V
Tipo de mutación mutaciones que bloquean la síntesis de la proteína mutaciones que afectan el procesamiento postraduccional mutaciones que afectan la regulación del canal de cloro mutaciones que afectan la conductancia del canal de cloro mutaciones que causan reducción en la síntesis de la proteína
Efecto funcional de la mutación
Alelo
La producción defectuosa de proteínas
G542X, R553X, W1282X, R1162X, 621-1G T ←, ← 17171G A, 1078ΔT, 3659ΔC
Procesamiento de proteína defectuosa
F508, ΔI507, N1303K, S549N
la
Regulación defectuosa de proteínas
G551D, R560T
Conductancia defectuosa
R117H, R334W, G85E, R347P
proteína
Cantidades reducidas de funcionamiento proteína CFTR
Desconocido
3849 + lOKbC ← T, 2789 +5 G ← A, A455E 711 +1 G ← T, 2184DA de 1898 + LG ← A
Esta agrupación en pacientes con genotipos de alto riesgo y de bajo riesgo, se asocia con diferencias significativas en la supervivencia y la edad promedio de muerte, siendo peor pronóstico los de alto riesgo. Además hay que aclarar que estas diferencias no se explican por la función pulmonar, medidas nutricionales, insuficiencia pancreática.(8, 11)
Consecuencias del Fenotipo
La presentación del fenotipo depende del genotipo con sus múltiples combinaciones de mutaciones, además de la influencia del medio ambiente genético del individuo y de su medio ambiente externo. Todo lo anterior genera un espectro clínico multivariado; comprometiendo desde la función pancreática hasta la función pulmonar. Ninguna de estas manifestaciones se excluye entre sí, porque cualquier paciente puede tener ambas o todas las manifestaciones fenotípicas.(14)
Compromiso pulmonar
Se sabe que el compromiso está presente al nacimiento con inflamación de la vía aérea, éste se ve agravado por el espesamiento de las secreciones bronquiales, las cuales son el lugar ideal para el crecimiento de bacterias, entre las principales que se Página 4
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aíslan en el aparato respiratorio son: Stapylococcus aureus y P. aeruginosa, siendo este último el mas prevalente(15, 16). Estas bacterias inducen una respuesta inflamatoria, principalmente en base a polimorfonucleares, los cuales liberan enzimas proteolíticas y radicales libres que destruyen el parénquima pulmonar, llevando a la pérdida de la estructura elástica, con lo cual se producen bronquiectasias y fibrosis, que llevan a la insuficiencia respiratoria y la muerte(17).
La colonización-infección por P. aeruginosa se relaciona claramente con una mayor morbilidad y mortalidad en el paciente con fibrosis quística; se ha evidenciado un progresivo deterioro de la función pulmonar y una supervivencia menor, y se ha comprobado que su adquisición en edades tempranas influye negativamente en el pronóstico de la enfermedad.(15). Sin embargo, algunos estudios empiezan a generar un cambios de este paradigma, ya que concluyen que la infección por P. aeruginosa no aumenta la mortalidad, pero se asocia con un mayor uso de asistencia y un mayor uso de antibióticos.(10) Lo que sí es importante decir es que el uso de las diferentes terapias de tratamiento para estas infecciones ha mejorado con el paso de los años contribuyendo así a mejores tasas de sobrevida de esta enfermedad.(10, 18)
Compromiso pancreático y nutricional
Comienza durante el periodo de gestación con el espesamiento de las secreciones pancreáticas y el aumento de la presión retrograda hacia el parénquima que comienza a autodigerirse, induciendo a la aparición de quistes y fibrosis progresiva, con lo cual se produce insuficiente producción y llegada al intestino de enzimas pancreáticas. La insuficiencia pancreática está presente en el 75 a 90% de los enfermos.(19, 20)
El espesamiento de las secreciones del intestino unido a la falta de enzimas que producen una mala-digestión y secundariamente una mal-absorción de los alimentos, se manifiesta ya en el periodo de gestación con obstrucción del intestino, perforaciones y peritonitis meconial. En el recién nacido puede presentarse como ilio meconial, el cual se presenta en genotipos severos.(21)
La prevalencia de la desnutrición en fibrosis quística es elevada debido al síndrome de mala-absorción por maladigestión, es por esto el control dietético y nutricional debe ser incluido en un programa multidisciplinar que permita la mejora de la capacidad funcional y la calidad de vida y reducir, la morbi-mortalidad asociada a la malnutrición en estos pacientes.(19) Página 5
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Consecuencias del género
La mayoría de los estudios han demostrado que las hembras se asocian con peores resultados que sus homólogos masculinos. Varios estudios sugieren que la preponderancia femenina para la adquisición temprana de P. aeruginosa puede tener un papel importante.(22) Sin embargo, la causa de la diferencia sexual no está clara y no se están llevando a cabo investigaciones importantes en el tema. En un estudio realizado en 1997 concluyeron que la mediana de supervivencia para las mujeres era de 25,3 años y para los hombres de 28,4 años. Sin embargo aclaran que esta "brecha de género" no se logra explica por los factores de riesgo potenciales.(23, 24)
Consecuencias del estrato socioeconómico
Nivel socioeconómico alto fue identificado como un marcador de buen pronóstico en la fibrosis quística encontrando que aquellos niños que viven en condiciones socioeconómicas mas bajas tienen casi tres veces más probabilidades de morir por debajo de la edad promedio.(4) Todo esto se pude explicar por aumento de los factores de riesgo en general, como nutrición inadecuada, más exposición los factores ambientales, así como serias dificultades para el ingreso a los centros de salud y al tratamiento. Por otro lado, los pacientes con fibrosis quística tienen más probabilidades de abandonar la escuela que la población en general y por lo tanto menos propensas a tener ocupaciones profesionales; y aquellos que logran emplearse no logran desempeñarse como el resto de las personas.(4, 25) En conclusión, el estado socioeconómico condiciona de manera directa el desenlace de la enfermedad, al permitir obtener mejores tratamientos y calidad de vida si este es alto o todo lo contrario si es bajo.
CONCLUSIONES El pronóstico para los pacientes con la enfermedad ha mejorado de forma constante durante muchos años, en gran parte por los resultados de las diferentes investigaciones, que aclarado la fisiopatología, direccionaron las intervenciones a los posibles factores de riesgo. Es así como hoy se puede afirmar que las asociaciones entre genotipo, fenotipo y el pronóstico ha demostrado que los pacientes con mutaciones homocigóticas ΔF508, insuficiencia pancreática, o colonización por Pseudomonas aeruginosa presentan morbilidad y la mortalidad mayor que las mutaciones CFTR menos graves. También que la presencia de ilio meconial se ha sindicado como uno de los factores que empeoran el pronóstico. Así como que el estado nutricional está directamente relacionado con la disminución de los parámetros Página 6
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de la función pulmonar. Sin embargo las medidas terapéuticas actuales así como el trabajo multidisciplinario eleva considerablemente la sobrevida de los pacientes.
Finalmente, y considerando factores como el género y el nivel socioeconómico, hay que aclarar que con el primero la causa de la mortalidad excesiva de las mujeres no es conocida y rara vez se abordan en los estudios de investigación. Con el segundo se concluye juega un papel fundamental en el acceso a centros de salud así como en la compresión de la enfermedad y la calidad de vida de estos paciente modificando de esta forma el desenlace de la enfermedad.
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