Antibioticos criteris de uso racional guia terapeutica penicilinas by OPTOMETRIA Y SUPERACION

MÓDULO 5 ANTIBIÓTICOS. CRITERIOS DE USO RACIONAL Y GUÍA PRÁCTICA TERAPÉUTICA (II)

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

ÍNDICE

ÍNDICE DE AUTORES Teresa Alarcón Cavero Servicio de Microbiología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

M.ª Ángeles Alonso Manzanares Servicio de Microbiología. Hospital Universitario. Salamanca.

Pedro Fernández Viladrich Servicio de Enfermedades Infecciosas. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

Javier Garau Alemany Departamento de Medicina. Hospital Mutua de Terrasa. Barcelona.

José Elías García Sánchez Servicio de Microbiología. Hospital Universitario. Salamanca.

José Luis Gómez Garcés Servicio de Microbiología. Hospital de Móstoles. Madrid.

Francisco Gudiol Munté Servicio de Enfermedades Infecciosas. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

Manuel López-Brea Calvo Servicio de Microbiología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

Juan Luis Muñoz Bellido Servicio de Microbiología. Hospital Universitario. Salamanca.

María José Fresnadillo Martínez Servicio de Microbiología. Hospital Universitario. Salamanca.

Enrique García Sánchez Servicio de Microbiología. Hospital Universitario. Salamanca.

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DE AUTORES

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II) ÍNDICE

ÍNDICE • INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Garau Alemany

• PENICILINAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M. López-Brea, T. Alarcón Cavero 1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Estructura química . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Espectro de actividad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Mecanismo de acción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7. Propiedades farmacológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8. Toxicidad y efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9. Interacciones con otros medicamentos . . . . . . . . . . . . . 10. Indicaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11. Uso profiláctico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12. Propiedades de las penicilas individuales . . . . . . . . .

• INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J.L. Gómez Garcés 1. Betalactamasas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Inhibidores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Asociación de inhibidores y betalactámico . . . . . . .

• CEFALOSPORINAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . F. Gudiol Munté, P. Fernández Viladrich 1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Clasificación y espectro antimicrobiano . . . . . . . . . . . 3. Mecanismos de acción y resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Indicaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

13 13 14 15 18 20 23 24 28 28 29 29

41 44 51

67 67 69 72 85

• CARBAPENEMAS Y MONOBACTAMAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 J.E. García Sánchez, M.J. Fresnadillo Martínez, E. García Sánchez 1. Carbapenemas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 2. Monobactamas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 • CRITERIOS DE USO DE BETALACTÁMICOS EN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 J.L. Muñoz Bellido, M.A. Alonso Manzanares 1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 –5–

5. BIBLIOTECA BÁSICA

2. Uso racional de los antimicrobianos betalactámicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 3. Penicilinas naturales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 4. Penicilinas semisintéticas antiestafilocócicas . . . . 140 5. Aminopenicilinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 6. Combinaciones betalactámico/inhibidor de betalactamasas (IβL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 7. Carbapenemas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 8. Monobactamas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 9. Cefalosporinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

INTRODUCCIÓN

INTRODUCCIÓN JAVIER GARAU ALEMANY

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

INTRODUCCIÓN

Los antibióticos son considerados medicamentos de calidad, seguros y de gran eficacia por toda la población. Desde que se produjo el descubrimiento de la penicilina en 1928 y su posterior comercialización en los años 40, los antibióticos han constituido la medida terapéutica que ha tenido mayor éxito en la reducción de los porcentajes de mortalidad. De los años 40 a los 70 se produce el descubrimiento de un gran número de sustancias con elevada eficacia frente a los microorganismos patógenos habituales; en ese periodo se produjo el desarrollo de gran parte de los antimicrobianos que actualmente se conocen. Posteriormente, durante los años 80 y 90, la intensa actividad investigadora de la industria farmacéutica llevó al desarrollo de importantes innovaciones: aparición de nuevas familias de antibióticos como quinolonas, monobactamas y tribactamas, carbapenemas, etc; avances que permiten simplificar los tratamientos y reducir así el número de tomas diarias; optimización de la administración oral de antibióticos (cefuroxima axetilo, cefpodoxima proxetil) mediante el perfeccionamiento de diferentes mecanismos galénicos; creación de los llamados fármacos “de diseño” (asociación amoxicilina/clavulánico). Actualmente en España, igual que en la mayor parte de los países occidentales, las penicilinas, cefalosporinas, macrólidos y quinolonas representan casi la totalidad del consumo. Las penicilinas semisintéticas de amplio espectro, solas o asociadas a inhibidores de betalactamasas, son los antibióticos más utilizados en España. Representan, aproximadamente, un 45% de los antibióticos que se prescriben y alrededor de un 65% de los antibióticos adquiridos en farmacias. El módulo de la Biblioteca SEQ que el lector tiene en sus manos se ocupa de un grupo de antimicrobianos, el de los betalactámicos, constituido actualmente por las familias de penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas que presentan, desde el punto de vista de su estructura química y comportamiento antimicrobiano, notables diferencias que se –9–

5. BIBLIOTECA BÁSICA

estudiarán detalladamente a lo largo de los diversos capítulos que componen este módulo de la Biblioteca Básica SEQ. Antimicrobianos y Criterios de uso racional. La utilización de betalactámicos debe regirse, como la de cualquier antibiótico, por los principios generales de uso “racional” y de “calidad de tratamiento” y por la elección, entre las diversas opciones, de aquella que represente el mayor beneficio terapéutico, la curación bacteriológica y la mayor eficiencia desde un punto de vista farmacoeconómico. Dado el aprecio de la población por este tipo de fármacos, deben extremarse las precauciones que eviten la autoprescripción y el abuso o uso indiscriminado, problemas que están originando graves consecuencias en el ámbito de las resistencias, cuyas tasas hay que intentar reducir o, por lo menos, estabilizar. La Biblioteca Básica SEQ, queriendo dar respuesta a todas las cuestiones que al respecto puedan plantearse durante la práctica clínica diaria, dedica este módulo al análisis, a lo largo de los distintos capítulos, de las peculiaridades, semejanzas y diferencias de este grupo de antimicrobianos y se ocupa, en uno de sus capítulos, de revisar los criterios de uso de este grupo de antimicrobianos en atención primaria y hospitalaria. Esperamos que contribuya a un mejor conocimiento y administración del grupo de antibióticos más utilizados en nuestro entorno.

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PENICILINAS MANUEL LÓPEZ-BREA CALVO TERESA ALARCÓN CAVERO

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

PENICILINAS

1. INTRODUCCIÓN Alexander Fleming descubrió de forma casual la penicilina en 1928 cuando sus placas de cultivo de estafilococos se contaminaron con un hongo y observó la inhibición de las colonias del estafilococo1. Un año después, en 1929, aisló la penicilina del Penicillium notatum, pero en pequeñas cantidades. En 1941, el grupo de Florey fue capaz de realizar la producción comercial de la penicilina G. Las técnicas de fermentación fueron mejorándose y hacia finales de la década de los 40 se disponía de penicilina G para uso general en los Estados Unidos 2. Penicillium notatum produce bencilpenicilina pero también penicilina F, penicilina X y penicilina K. Se observó que las penicilinas naturales presentaban semejanzas en cuanto a sus propiedades biológicas pero también que presentaban importantes diferencias en cuanto a su actividad frente a determinadas bacterias2,3,4.

2. ESTRUCTURA

QUÍMICA

Las penicilinas son un grupo de antibióticos naturales o semisintéticos que contienen un anillo betalactámico y un anillo tiazolidina, formando el ácido 6-aminopenicilánico (Figura 1a). Para que las penicilinas sean activas es necesario que este ácido se encuentre íntegro, ya que cuando se rompe se convierte en ácido peniciloico, que es inactivo (Figura 1b). Además, tienen una cadena lateral, que varía de unas penicilinas a otras, en la posición 6 del anillo betalactámico. La estructura química de esta cadena lateral es la que define el espectro antibacteriano, la resistencia al ácido, la sensibilidad o resistencia a las penicilinasas y la capacidad de absorción oral2. El radical carboxilo del anillo tiazolidínico puede neutralizarse con sodio o potasio modificándose la solubilidad del preparado. – 13 –

La estructura química de la cadena lateral de las penicilinas es la que define el espectro antibacteriano, la resistencia al ácido, la sensibilidad o resistencia a las penicilinas y la capacidad de absorción oral.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Figura 1. Estructura química del ácido 6-amino penicilánico y del ácido peniciloico. Se han desarrollado nuevos compuestos resistentes a la hidrólisis por betalactamasas y con mayor actividad frente a microorganismos gramnegativos como la meticilina (con mayor actividad frente a grampositivos productores de penicilinasas), la ampicilina (mayor actividad para gramnegativos) o la carbenicilina (aumenta la actividad frente a Pseudomonas aeruginosa). En la Figura 2 se puede observar la estructura química de la cadena lateral de las principales penicilinas.

3. CLASIFICACIÓN La división en clases de las penicilinas es compleja y con frecuencia existe superposición entre ellas. En el grupo de las penicilinas se incluye un gran número de compuestos que se pueden clasificar de acuerdo con el método de síntesis (natu– 14 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

PENICILINAS

rales o semisintéticas), con la estructura química (teniendo en cuenta las sustituciones en la posición 6) o con el espectro de actividad2-6. En la Tabla 1 se muestra la clasificación de las principales penicilinas de acuerdo con su espectro de actividad.

Figura 2. Estructura de la cadena lateral R de las principales penicilinas.

4. ESPECTRO

DE ACTIVIDAD

Las penicilinas tienen actividad antibacteriana frente a la mayoría de los grampositivos y muchos gramnegativos y anaerobios2-12. Las penicilinas naturales son activas frente a bacterias grampositivas no productoras de betalactamasas (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, aunque presentan tasas de resistencia variables), bacterias anaerobias (cocos anaerobios, Clostridium sp., Fusobacterium spp., Prevotella spp. – 15 –

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Tabla 1. Clasificación de las penicilinas de acuerdo con el espectro de actividad. Grupo 1

Naturales

Bencilpenicilina (Penicilina G) sódica o potásica Bencilpenicilina procaína Bencilpenicilina benzatina

Grupo 2

Naturales resistentes al ácido

Fenoximetilpenicilina (Penicilina V) Feneticilina Meticilina

Grupo 3

Grupo 4

Grupo 5

Grupo 6

Resistentes a penicilinasas estafilocócicas

Nafcilina

Penicilinas isoxazólicas

Cloxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina Oxacilina

Aminopenicilinas

Ampicilina Amoxicilina Ésteres de ampicilina: bacampicilina y pivampicilina

Amidinopenicilinas

Mecilinam Pivmecilinam

Carboxipenicilinas

Carbenicilina Ticarcilina

Acilureidopenicilinas

Azlocilina Mezlocilina Piperacilina

Amplio espectro

Antipseudomónicas

Resistentes a betalactamasas de gramnegativos

Temocilina

y Porphyromonas spp.) y algunos cocos gramnegativos (Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis). La penicilina V puede tener similar actividad con la ventaja de que se puede administrar por vía oral, aunque es menos efectiva para especies gramnegativas como Neisseria y Haemophilus. Las penicilinas resistentes a penicilinasas son efectivas frente a los estafilococos productores de penicilinasas. También son efectivas frente a S. pneumoniae y S. pyogenes, pero las CMI son más altas que las de la penicilina G y no son activas frente a enterococos, enterobacterias, Pseudomonas o Bacteroides fragilis. – 16 –

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P ENICILINAS

Las aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina) tienen un espectro de actividad similar a penicilina G pero son más activas frente a enterobacterias y otros gramnegativos. También son activas frente a enterococos y Listeria monocytogenes y son más activas frente a Haemophilus influenzae y H. parainfluenzae (aunque puede encontrarse un porcentaje considerable de cepas resistentes). Salmonella, Shigella, muchas cepas de Escherichia coli y Proteus mirabilis son sensibles a estos antimicrobianos. Hay que tener en cuenta que la amoxicilina es más activa frente a Salmonella mientras que la ampicilina es más activa frente a Shigella. Las carboxipenicilinas y ureidopenicilinas tienen una gran actividad frente a gramnegativos resistentes a ampicilina y son estables frente a las betalactamasas de enterobacterias y P. aeruginosa. Por lo general, las ureidopenicilinas tienen mayor actividad frente a bacterias gramnegativas diferentes de P. aeruginosa. Carbenicilina y ticarcilina son relativamente activas frente a estreptococos, Haemophilus, Neisseria y varios anaerobios pero no son activas frente a Klebsiella spp. Aunque no son especialmente activos frente a enterococos pueden mostrar sinergia al asociarlos con los aminoglicósidos. Las ureidopenicilinas son más activas que las carboxipenicilinas en estreptococos y enterococos y pueden inhibir a más del 75% de las cepas de Klebsiella sp. Tienen excelente actividad frente a muchas enterobacterias y bacterias anaerobias, incluyendo Bacteroides grupo fragilis. Piperacilina o azlocilina son las más activas para P. aeruginosa, seguidas de mezlocilina, después ticarcilina y, por último, carbenicilina. Algunos patógenos son naturalmente resistentes, como Brucella, Mycobacterium, Rickettsia, Mycoplasma y virus. En las Tablas 2, 3 y 4 se muestran valores de CMI en diferentes especies bacterianas: enterobacterias y bacilos gramnegativos, cocos grampositivos y gramnegativos y microorganismos anaerobios. – 17 –

Las aminopenicilinas tienen un espectro de actividad similar a la penicilina G pero son más activas frente a enterobacterias y otros gramnegativos.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Tabla 2. CMI de las principales penicilinas en diferentes enterobacterias, Pseudomonas sp y otros bacilos gramnegativos2,13. Valores medios de CMI en mg/l

Bacteria

Penicilina G

100

Escherichia coli

Ampicilina Amoxicilina 3

Azlocilinab Oxacilinaa

Ticarcilina

Mezlocilina Piperacilina

>1.000

1,5

>400

200

>1.000

>400

Enterobacter spp

>500

>1.000

Citrobacter diversus

>500

>100

>1.000

Proteus mirabilis Klebsiella spp

Citrobacter freundii

>500

>1.000

Serratia spp

>500

>1.000

100

1,5

>1.000

1,5

>1.000

Proteus vulgaris

>500

>1.000

Providencia spp

>500

>1.000

Salmonella spp

Shigella spp c

Morganella spp

>500

200

>1.000

Pseudomonas aeruginosa

>500

>1000

Otras Pseudomonas

>500

100

>100

Acinetobacter spp

>500

250

>1.000

0,8

0,5

>25

0,5

0,1

0,01

0,25 2

0,25 1

8 128

0,25 -

Haemophilus influenzae Bordetella pertussis P. multocida E. corrodens

ªComo representante de penicilinas antiestafilocócicas. bAlgunos aislamientos son resistentes a azlocilina pero sensibles a mezlocilina y piperacilina, especialmente de Klebsiella. cLa amoxicilina es dos veces más activa frente a Salmonella y dos veces menos activa frente a Shigella. dLas cepas productoras de betalactamasa son resistentes a penicilinas.

5. MECANISMO DE

ACCIÓN

La pared celular (peptidoglicano) es una estructura que le sirve a la bacteria para protegerse de la rotura osmótica. Los gramnegativos tienen, además, una capa de lipopolisacáridos externa. El peptidoglicano está constituido por largas cadenas de polisacáridos, en los que la N-acetilglucosamina (NAG) y – 18 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

P ENICILINAS

Tabla 3. CMI de las principales penicilinas en diferentes cocos grampositivos y cocos gramnegativos2,13. Valor medio de CMI en mg/l Bacteria

Oxacilina Azlocilina Penicilina Penicilina Ampicilina Meticilina Cloxacilina Nafcilina Ticarcilina Mezlocilina G V Amoxicilina Dicloxacilina Piperacilina

Streptococcus pneumoniae

0,01a

0,02a

0,1a

0,04

0,02

0,4

0,02

Streptococcus pyogenes

0,005

0,01

0,02

0,2

0,04

0,02

0,2

0,02

Streptococcus agalactiae

0,005

0,01

0,02

0,2

0,06

0,02

0,2

0,15

Streptococcus viridans

0,01

0,05

0,1

0,06

0,2

0,12

Enterococcus faecalis

1,5

>25

1,5

Enterococcus faecium

128

Peptostreptococcus

0,2

0,5

0,2

0,6

0,5

0,4

0,8

Staphylococcus aureus penicilinasa negativo

0,02

0,05

0,3

0,25

1,2

0,8

S. aureus penicilinasa positivo

>25

0,4

0,25

Staphylococcus epidermidis S. saprophyticus

0,02b 0,25

0,02b -

0,05b 0,25

0,8b -

0,2b <1

0,2b -

0,8b -

1,6b -

Neisseria gonorrhoeae

0,01b

0,1

0,3b

0,05b

Neisseria meningitidis

0,05

0,25

0,05

0,1

0,05

Porcentaje variable de resistencia. bMuchos aislamientos resistentes.

el ácido N-acetilmurámico (NAM) se alternan de forma lineal, enlazadas por cadenas verticales de tetrapéptidos que le confieren rigidez. Para la síntesis del peptidoglicano se produce, en primer lugar, la síntesis de UDP-NAM-pentapéptido y UDPNAG, que posteriormente son transportados a través de la membrana citoplasmática por un transportador liposoluble y, por último, se unen al peptidoglicano en formación2. Las penicilinas actúan inhibiendo un número de enzimas bacterianas, llamadas proteínas fijadoras de penicilinas (PBP) que son esenciales para la síntesis del peptidoglicano (carboxipeptidasas, transpeptidasas y endopeptidasas). Por lo tanto, las penicilinas actúan en la fase de crecimiento bacteriano y no en la fase de reposo (en la que no se produce síntesis de la pared). – 19 –

Las penicilinas actúan en la fase de crecimiento bacteriano y no en la fase de reposo.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Tabla 4. CMI de las principales penicilinas en diferentes microorganismos anaerobios, otros grampositivos y otras bacterias2,13. Valores medios de CMI en mg/l Bacteria

Ampicilina Penicilina G Oxacilinaa Amoxicilina

Azlocilinab Ticarcilina Mezlocilina Piperacilina

Clostridium perfringens

0,5

0,05

0,5

0,05

Corynebacterium diphtheriae

0,1

0,02

0,1

Listeria monocytogenes

0,5

Prevotella melaninogenica

0,5

>25

0,5

0,2

Fusobacterium nucleatum

0,5

0,1

>100

0,5

Bacteroides fragilis

>500

Propionibacterium acnes

0,2

Erysipelothrix

0,1

Chlamydia trachomatis

0,5

Leptospira

0,5

Actinomyces

0,1

Como representante de penicilinas antiestafilocócicas. Hay pequeñas diferencias.

Debido a su modo de acción, las penicilinas pueden facilitar el acceso de otros antibióticos (como los aminoglicósidos) al interior de la célula actuando sinérgicamente.

Las bacterias producen diferentes tipos de PBP que son semejantes desde el punto de vista estructural pero varían en el número y en las funciones fisiológicas que cumplen durante la síntesis de la pared celular2,14,15. También difieren en su afinidad de combinación con antibióticos y, por lo tanto, en las diferentes propiedades antibacterianas. Normalmente se necesita la inactivación simultánea de múltiples PBP para que los betalactámicos provoquen el efecto letal. Debido a su modo de acción, las penicilinas pueden facilitar el acceso de otros antibióticos (como los aminoglicósidos) al interior de la célula actuando sinérgicamente.

6. RESISTENCIA Numerosas bacterias que eran sensibles a diferentes penicilinas han ido adquiriendo mecanismos de resistencia que – 20 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

PENICILINAS

les permiten sobrevivir a la acción de estos fármacos. Las resistencias se han descrito prácticamente en todas las especies y con todos los antimicrobianos, siendo un importante problema a la hora de elegir el más adecuado para tratar un proceso infeccioso16-18. Por otra parte, los porcentajes de resistencia no son uniformes y es necesario realizar estudios que permitan conocer los porcentajes de resistencia en cada país, y la localización geográfica dentro del país.

Las resistencias se han descrito prácticamente en todas las especies y con todos los antimicrobianos.

Se han descrito diferentes mecanismos por los que una bacteria puede hacerse resistente a la acción de las penicilinas2,6,14:

6.1. Inactivación por betalactamasas Las betalactamasas son enzimas que reaccionan de forma covalente con el enlace betalactámico para formar un intermediario acil-enzima que se hidroliza destruyendo la actividad del antibiótico. Se pueden clasificar de acuerdo con su afinidad por los betalactámicos y su composición de aminoácidos19,20. Las betalactamasas estafilocócicas son exoenzimas que se liberan al espacio exterior donde destruyen a las penicilinas antes de que alcancen su diana. Las betalactamasas de las bacterias gramnegativas son enzimas asociadas a células localizadas en el espacio periplásmico que se ubican entre la membrana citoplásmica y la membrana externa lipopolisacarídica. En España producen betalactamasas el 90% de los S. aureus, el 20% de los N. gonorrhoeae, el 80% de Moraxella catarrhalis, el 30% de H. influenzae, el 50% de E. coli y más del 50% de H. ducreyi 23.

6.2. Disminución de la permeabilidad La membrana externa de los gramnegativos actúa como barrera que impide la entrada de compuestos betalactámicos hasta la diana. Esta membrana contiene proteínas que constituyen canales que facilitan el paso de moléculas polares de bajo peso molecular, denominadas porinas, que permiten el – 21 –

La membrana externa de los gramnegativos actúa como barrera que impide la entrada de compuestos betalactámicos hasta la diana.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Las bacterias gramnegativas no tienen membrana externa, por lo que no pueden adquirir resistencias por el mecanismo de disminución de la permeabilidad de la membrana.

paso de los antibióticos con la estructura y carga adecuadas. En cepas previamente sensibles pueden aparecer mutaciones que modifican la estructura de la porina y las convierten en resistente. Las bacterias grampositivas no tienen membrana externa y, por lo tanto, este mecanismo no es causa de resistencia en estos microorganismos 2,6,21.

6.3. Sistemas de expulsión Conjunto de proteínas capaces de expulsar determinados antimicrobianos al exterior de forma activa, generalmente dependientes de ATP. Ejercen un papel importante en P. aeruginosa donde expulsan diferentes antibióticos no relacionados como cloranfenicol, tetraciclinas, quinolonas y algunas penicilinas. Se han descrito en numerosas especies tanto gramnegativos como grampositivos 6.

6.4. Modificación de las PBP En bacterias generalmente sensibles pueden aparecer mutaciones en los genes que codifican para las PBP de forma que se reduce la afinidad de la unión. Por lo general, se requieren múltiples mutaciones que afectan a más de un gen de PBP para provocar resistencia y la probabilidad de que existan varias mutaciones aisladas simultáneamente es baja. Sin embargo, se demuestra que las bacterias tienen capacidad de adquirir estas mutaciones y de transferir genes resistentes a través de especies 2,6,15,20,22.

6.5. Fenómeno de tolerancia El fenómeno de tolerancia fue descrito por A. Tomasz cuando observó una respuesta atípica de algunos neumococos; posteriormente se ha descrito en cepas de Staphylocococus, Enterococcus, Streptococcus, Listeria, Lactobacillus y Clostridium. En condiciones normales, las bacterias producen un inhibidor de las autolisinas, pero al producirse la unión entre la penicilina – 22 –

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P ENICILINAS

y la PBP se desactiva este inhibidor de forma que las autolisinas quedan libres para poder producir la lisis. La tolerancia aparece cuando la unión entre penicilina y PBP no desencadena la acción de las autolisinas y se produce el efecto de la inhibición pero no el de la lisis. Las cepas tolerantes a betalactámicos suelen tener tolerancia cruzada con otros antibióticos que actúan en la biosíntesis de la pared, como vancomicina, fosfomicina, bacitracina y cicloserina. En general, se habla de tolerancia cuando la CMB es al menos 32 veces el valor de la CMI6,14,23.

7. PROPIEDADES

FARMACOLÓGICAS

Muchas penicilinas no son capaces de resistir a la acción del ácido gástrico y no son bien absorbidas en el tracto gastrointestinal después de la administración oral. El nivel del pico sanguíneo ocurre aproximadamente 1 hora después de la administración oral y 15 a 30 minutos después de la administración intramuscular. Las penicilinas presentan una unión a proteínas variable (17 al 97%) y se distribuyen bien en muchos espacios corporales como pulmones, hígado, riñones, músculos, hueso y placenta. Sin embargo, la concentración es escasa en los ojos, cerebro, líquido cefalorraquídeo y próstata en ausencia de inflamación. La mayoría de las penicilinas son insolubles en lípidos, y no pueden entrar en las células por lo que no son activas frente a microorganismos intracelulares. Estos antibióticos se metabolizan poco y se excretan rápidamente por el riñón sin cambios esenciales. Tienen vidas medias de 0,5 a 1,5 h, por lo que se recomienda la administración de una nueva dosis cada 4 a 6 horas2,6,8,13,24. La Tabla 5 muestra algunos datos farmacológicos de las principales penicilinas como el pico sérico, la vida media o el porcentaje de unión a proteínas, de acuerdo con la vía de administración y la dosis. – 23 –

Las cepas tolerantes a betalactámicos suelen tener tolerancia cruzada con otros antibióticos que actúan en la biosíntesis de la pared.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Tabla 5. Datos farmacológicos de las principales penicilinas6. Grupo Penicilina

Conc. sérica Dosis habituala máxima (mg/l)b 2-3 MU/2-3 h c

Bencilpenicilina 1 2

120

0,5

55-60

0,1-0,2 U/ml

55-60

1,2-2,4 MU

BP procaína

600.000 U/12-24 h

2-3

55-60

Penicilina V

125-500 mg/6 h

0,5

Meticilina

1-2 g/4-6 h

100

0,5

Oxacilina

250 mg-2 g/4-6 h

0,5

Cloxacilina

250-500 mg/6 h

7-15

0,7

Dicloxacilina

125-500 mg/6 h

10-18

0,7

0,5-1 g/4-6 h

160

0,7

Ampicilina

250-500 mg/4-6 h

1,1

Amoxicilina

250-500 mg/8 h

5-8

1,1

Bacampicilina

400-800 mg/12 h

13-30

Carbenicilina

3-4 g/4-6 h

6,5

1-1,3

Ticarcilina

3-4 g/4-6 h

170

1,1

Mezlocilina

3-4 g/4-6 h

200

3-4 g/4-6 h

120

Piperacilina a

Unión a proteínas (%)

BP benzatina

Nafcilina 4

Semivida sérica (horas)

20 c

En infecciones moderadas o graves. Con las dosis habituales para infecciones moderadas o graves. Dosificación recomendada para la mayor parte de los cuadros, BP: bencilpenicilina, MU: millones de Unidades.

8. TOXICIDAD

Y EFECTOS ADVERSOS

Con la administración de penicilinas se pueden producir diferentes fenómenos de intolerancia pero el problema más importante lo constituyen las reacciones alérgicas2,5,6,25,26,27.

8.1. Fenómenos de intolerancia 8.1.1. Trastornos digestivos Las penicilinas orales pueden producir diarrea, náuseas, vómitos, epigastralgias, dispepsias, dolor abdominal, etc. También se han descrito casos ocasionales de colitis pseudomembranosa con ampicilina y amoxicilina. – 24 –

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PENICILINAS

8.1.2. Alteraciones hematológicas Se han descrito casos de anemia hemolítica en pacientes con tratamientos muy prolongados, aunque con muy baja frecuencia. Carbenicilina y ticarcilina, a dosis altas (concentración sérica mayor de 500 mg/l) pueden producir alteraciones de la hemostasia. Se ha descrito algún caso de depresión medular con meticilina, cloxacilina, ampicilina y carbenicilina y neutropenia en un 4% y eosinofilia en un 6% con piperacilina. 8.1.3. Alteraciones de las funciones hepática o renal Se puede observar elevación de las transaminasas, la fosfatasa alcalina, la lactodeshidrogenasa y la bilirrubina. Se ha descrito, aunque en muy baja proporción, nefropatía en forma de nefritis aguda intersticial, sobre todo con meticilina y ampicilina, pero también con bencilpenicilina, carbenicilina, oxacilina y nafcilina (proceso que es generalmente reversible). 8.1.4. Alteraciones neurológicas En pacientes con función renal reducida y dosis diarias altas de bencilpenicilina (más de 20 millones de unidades) o de carbenicilina (20 a 40 g) se puede observar hiperreflexia, confusión, agitación o irritabilidad muscular. 8.1.5. Intolerancia local La inyección intramuscular puede ser dolorosa y producir irritación o induración local y la administración intravenosa puede producir flebitis. 8.1.6. Otros efectos secundarios La presencia de sodio o potasio en muchas presentaciones puede causar alteraciones iónicas y retención de agua, particularmente en pacientes con afectación renal y con dosis altas. – 25 –

La inyección intramuscular de penicilinas puede ser dolorosa y producir irritación o induración local.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

8.2. Reacciones alérgicas Pueden dividirse en dos categorías principales: inmediatas (mediadas por IgE) o tardías (mediadas por IgE o IgG). En la Tabla 6 se encuentra una clasificación de las reacciones de hipersensibilidad de acuerdo con el mecanismo y los problemas clínicos asociados. Tabla 6. Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad a penicilinas27. Tipo

Mecanismo

Expresión clínica

IgE

Urticaria, angioedema, anafilaxia, edema laríngeo.

Citotoxicidad de anticuerpos clase IgG

Anemia hemolítica

Inmunocomplejos de anticuerpos IgG e IgM

Enfermedad del suero

Mediada por células

Dermatitis de contacto

Desconocida

Exantema maculopapular (común), nefritis intersticial, fiebre, eosinofilia, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson

Idiopática

Las manifestaciones más comunes de la hipersensibilidad consisten en una variedad de erupciones en la piel, generalmente maculopapulares.

Las reacciones de hipersensibilización se producen entre el 0,7 y 4% de los pacientes tratados con una penicilina. La reacción adversa más grave es la reacción anafiláctica, que puede ocurrir en el 0,004 a 0,015% de las personas tratadas con penicilinas y la muerte puede producirse en una de cada 50.000 a 100.000 personas tratadas. Las manifestaciones más comunes de la hipersensibilidad consisten en una variedad de erupciones en la piel, generalmente maculopapulares. Con la ampicilina es más probable la producción de exantemas, que puede ser grave. La reacción anafiláctica se puede desarrollar minutos después de la administración, produciendo colapso, náuseas, vómitos, disnea y coma, que puede ser fatal. Formas menos graves de reacción inmediata incluyen prurito, urticaria, angioedema, rinitis, broncoespasmo o edema laríngeo. Éstos pueden desarrollarse también como reacciones más retardadas dentro de 1 a 72 h – 26 –

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PENICILINAS

desde la administración. La anafilaxia es más frecuente con bencilpenicilina. En algunos pacientes existe un desarrollo más tardío (de 7 a 10 días) de enfermedad del suero con urticaria, fiebre, poliartralgia y, en algunos casos, linfadenopatía y eosinofilia. Las reacciones de hipersensibilidad se producen por los anticuerpos dirigidos frente a los determinantes mayores y menores. El anillo peniciloico que se forma cuando se rompe el anillo betalactámico es el determinante principal de las reacciones de hipersensibilidad. La molécula intacta por sí misma y otros productos de degradación son los determinantes menores. Las reacciones alérgicas inmediatas están mediadas por los anticuerpos IgE para los determinantes menores, mientras que las reacciones de urticaria acelerada y tardía resultan de los anticuerpos específicos frente a los determinantes mayores. Las reacciones maculopapulares pueden ser debidas a los anticuerpos IgM implicando inmunocomplejos. Si el paciente tiene alergia a una penicilina se debe usar otro antimicrobiano no betalactámico (excepto aztreonam). Si esto no es posible se debe realizar una prueba en la piel que es considerada segura, rápida y efectiva para excluir una respuesta mediada por IgE con más del 97% de seguridad. La alergia a una penicilina indica que existe alergia a todas las demás. Puede indicar también alergia a cefalosporinas y a imipenem (no hay alergia cruzada con aztreonam). Generalmente se considera seguro administrar cefalosporinas a los pacientes con reacciones a penicilinas no IgE, como los exantemas maculopapulares.

8.3. Efectos teratogénicos Las penicilinas se consideran probablemente seguras para su uso durante el embarazo ya que no producen daño en los estudios con animales de experimentación y no se han descrito efectos adversos en la experiencia en mujeres embarazadas, sin embargo, debe usarse sólo en casos necesarios. – 27 –

La alergia a una penicilina indica que existe alergia a todas las demás. Puede indicar también alergia a cefalosporinas y a imipenem (no hay alergia cruzada con aztreonam).

5. BIBLIOTECA BÁSICA

La combinación de penicilinas con inhibidores de betalactamasas es sinérgica.

9. INTERACCIONES

CON OTROS MEDICAMENTOS

Las penicilinas pueden ser sinérgicas in vitro con aminoglicósidos y antagonistas, parcial o totalmente, con tetraciclinas, cloranfenicol, rifamicinas y sulfamidas. La combinación de penicilinas con inhibidores de betalactamasas es sinérgica ya que se amplía el espectro de actividad a los microorganismos que contienen betalactamasas. La piperacilina puede ser sinérgica con fosfomicina mientras que es antagónica con cefoxitina o imipenem ya que estas dos últimas son inductoras de betalactamasas que hidrolizaran la piperacilina. En la Tabla 7 se muestran otras posibles interacciones con fármacos24,27.

10. INDICACIONES

CLÍNICAS

La penicilina G sigue siendo el tratamiento de elección de infecciones producidas por S. pyogenes ya que ninguna de Tabla 7. Interacciones de penicilinas con diferentes fármacos27. Interacción con:

Efecto

Alopurinol

Aparición de exantema con ampicilina

Anticoagulantes orales

Disminución del efecto anticoagulante con nafcilina y dicloxacilina

Cefalosporinas

Aumento de la toxicidad de cefotaxima con mezlocilina y fallo renal

Tetraciclinas

Efecto antagónico

Anticonceptivos

Disminución de la eficacia de los anticonceptivos con ampicilina y cloxacilina

Ciclosporinas

Disminución del efecto de la ciclosporina con la nafcilina y aumento de la toxicidad de la ciclosporina con ticarcilina

Comida

Disminuye la absorción de la ampicilina, cloxacilina, oxacilina, dicloxacilina, y penicilina G

Litio

Hipernatremia con ticarcilina

Metotrexato

Posible aumento de la toxicidad de metotrexato

Probenecid

Se aumenta la concentración sérica de las penicilinas y aumenta su vida media

– 28 –

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P ENICILINAS

las nuevas penicilinas ha sido más efectiva para S. pneumoniae o para N. meningitidis sensibles, para infecciones treponémicas, para infecciones puerperales causadas por estreptococos anaerobios o del grupo B, así como para infecciones genitales causadas por Clostridium. En la Tabla 8 se encuentran algunos de los cuadros clínicos en los que una penicilina es el tratamiento de primera elección o alternativo. Las penicilinas se han utilizado en infecciones por bacterias sensibles en casos de infecciones del aparato respiratorio, genitourinario, osteoarticular, tejidos blandos, tegumentos, septicemia, endocarditis, peritonitis, meningitis, procesos otorrinolaringológicos, gonococia, sífilis, carbunco, difteria, leptospirosis, listeriosis y en la quimioprofilaxis de la fiebre reumática y de los enfermos con cardiopatía reumática o congénita24.

11. USO

PROFILÁCTICO

Las penicilinas se han utilizado en determinadas circunstancias para la prevención de infecciones como la prevención de la fiebre reumática con bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina o penicilina benzatina, la prevención de infección estafilocócica en implante protésico en la articulación o la válvula cardiaca artificial con penicilinas isoxazólicas antes, durante y en el post-operatorio, y prevención de infección neumocócica y por Haemophilus influenzae en pacientes anesplénicos y en caso de agammaglobulinemia con amoxicilina o ampicilina2,6.

12. PROPIEDADES DE LAS PENICILINAS INDIVIDUALES Existen numerosas penicilinas naturales o semisintéticas con un espectro antibacteriano corto, medio o amplio, de las que un número importante presentan utilidad clínica2-6. Existen numerosas moléculas con distintas fórmulas en el mercado que las hacen ser la primera elección en afecciones – 29 –

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Tabla 8. Especies bacterianas para las que una penicilina es considerada tratamiento de primera elección o alternativo sola o asociada con otros antimicrobianos24. Especie Cocos grampositivos S. pneumoniae S a penicilina S. pyogenes Strep grupos A, B, C, G, F S. milleri (constellatus, intermedius, anginosus) Enterococcus faecalis S. aureus S a meticilina Leuconostoc Cocos gramnegativos Neisseria meningitidis Bacilos grampositivos Bacillus anthracis Corynebacterium jeikeium Arcanobacterium haemolyticum Listeria monocytogenes Erysipelothrix rhusiopathiae Lactobacillus sp Bacilos gramnegativos Proteus mirabilis Salmonella typhi Shigella sp Enterobacter sp Pseudomonas aeruginosa Alcaligenes (Achromobacter) xylosoxidans Leptospira interrogans Pasteurella multocida Streptobacillus moniliformis Borrelia burgdorferi Eikenella corrodens Capnocytophaga sp Helicobacter pylori Especies anaerobias Actinomyces israeli Clostridium perfringens Clostridium tetani Streptococcus anaerobios

Tratamiento de elección

Tratamiento alternativo

PEN G PEN G o PEN V PEN G o PEN V PEN G o PEN V PEN G PRPE PEN G o AMP

Muchos agentes son efectivos Todos los betalactámicos y macrólidos Todos los betalactámicos y macrólidos Todos los betalactámicos y macrólidos VAN P Cef 1ª gen., VAN, CLINDA CLINDA, ERI, MINO

PEN G

CRO, CXM, CTX

PEN G o CIP o DOXY VAN ERI AMP PEN G o AMP (PEN G o AMP) + GENT

ERI o CLOR PEN G + AG AP PEN G benzatina TMP/SMX P Cef 3ª gen., FQ CLINDA, ERI

AMP FQ, CRO FQ o AZI IMP o MER o PEN AP + AG AP PEN AP, Cef 3 AP, IMP, MER, TOB, CIP, AZT IMP, MER, PEN AP PEN G PEN G, AMP, AMX PEN G o DOXY CRO, CXM, DOXY, AMX PEN G o AMP o AMCL CLINDA, AMCL AMX + CLA + OME

TMP/SMX CLOR, AMX, TMP/SMX, AZI TMP/SMX, AMP TLC o PIPTZ o CIP TMP/SMX DOXY DOXY, AMCL, P Cef 2ª gen., TMP/SMX ERI, CLINDA PEN G (AD), CTX TMP/SMX, FQ AMCL, CIP, PEN G BIS + TET + MTZ + OME

AMP o PEN G PEN G + CLINDA MTZ o PEN G PEN G

DOXY, CRO DOXY DOXY CLINDA

Abreviaturas utilizadas por orden alfabético: AD: altas dosis, AG: aminoglicósidos, AMCL: amoxicilina-ácido clavulánico, AMP: ampicilina, AMX: amoxicilina, AP: antipseudomónicos, AZI: azitromicina, AZT: aztreonam, BIS: bismuto, Cef: Cefalosporinas, CIP: ciprofloxacino, CLA: claritromicina, CLINDA: clindamicina, CLOR: cloranfenicol, CRO: cef triaxona, CTX: cefotaxima, CXM: cefuroxima, DOXY: doxiciclina, ERI: eritromicina, FQ: fluorquinolonas, gen.: generación, GENT: gentamicina, IMP: imipenem, MER: meropenem, MINO: minociclina, MTZ: metronidazol, OME: omeprazol, P: parenterales, PEN: penicilina, PIPTZ: piperacilina-tazobactam, PRPE: penicilinas resistentes a penicilinasas estafilocócicas, S: sensible, TET: tetraciclina, TLC: ticarcilina-clavulánico, TMP/SMX: cotrimoxazol, TOB: tobramicina, VAN: vancomicina.

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P ENICILINAS

comunes extrahospitalarias y moléculas indispensables también en infecciones graves. Las penicilinas que pueden ser utilizadas en España se encuentran en la Tabla 913,28.

12.1. Penicilina G o bencilpenicilina Existe como sales orales (formas de sodio o potasio), parenterales y de depósito para inyección intramuscular. Es inestable en el ácido gástrico por lo que no se recomienda su uso oral. La penicilina G cristalina en solución acuosa (como sal de sodio o de potasio) se puede administrar por vía intramuscular, subcutánea, intravenosa e intratecal. Sin embargo, la penicilina G en solución acuosa se elimina rápidamente por vía muscular, por lo que es más aconsejable utilizar una forma de depósito para esta vía de administración. Las penicilinas de depósito se administran sólo por vía intramuscular y permiten que se deposite en los tejidos y se adsorba en horas (penicilina procaína) o en días (penicilina benzatina). La penicilina procaína consiste en una proporción equimolar de penicilina y de procaína formando una sal cristalina insoluble, que se absorbe lentamente. La penicilina benzatina es una sal insoluble obtenida por combinación de una base de amonio con la bencilpenicilina. Con la penicilina procaína se alcanzan niveles séricos y tisulares durante por lo menos 12 horas mientras que con penicilina benzatina los niveles séricos son detectables durante 15 a 30 días2,3,6. Sigue siendo el antibiótico de elección en infecciones por estreptococos (incluyendo los del grupo B), neumococo (según el patrón de resistencia), meningococo y gonococo sensible a penicilina. También puede ser utilizado en el tratamiento y profilaxis de la gangrena gaseosa y en la profilaxis de la fiebre reumática. Es efectivo en infecciones periodontales, pulmonares y en la angina de Vincent. Entre sus indicaciones también se encuentran infecciones por espiroquetas, actinomicosis, ántrax, difteria, erisipela e infección con P. multocida. – 31 –

Los niveles séricos de penicilinas benzatina son detectables durante 15 a 30 días.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Tabla 9. Listado de penicilinas comercializadas en España con sus nombres comerciales y los laboratorios que los comercializan obtenidos del Catálogo de Especialidades Farmacéuticas del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, www.cof.es, Noviembre 2000 (no se han incluido todas las marcas comerciales existentes de ampicilina y amoxicilina)28. Principio activo

Penicilina G

Grupo 1 Penicilina benzatina Penicilina procaína Grupo 2

Penicilina V Penicil V benzatina

Grupo 3

Cloxacilina

Ampicilina

Grupo 4

Amoxicilina

Nombre comercial

Laboratorio

Neopenyl Neumobiot Pekamin antialergico Penibiot Penicilina G Llorente Penilevel Sodiopen Unicilina Benzetacil Aqucilina Farmaproina Fradicilina Penilevel Oral Benoral Anaclosil Cloxacilina IPS Orbenin Ampicilina Hubber Ampicilina Llorente Ampiplus Antibiopen Britapen Gobemicina Miliken Pulmosterin Retard Agerpen Amoxi Gobens Amoxidel Ardine Borbalan Clamoxyl Co-amoxin Dobriciclin Edoxil Eupen Hosboral Metifarma Precopen Remisan Salvapen Suamoxil Tolodina

Grunenthal Reig Jofre Medical Normon Llorente ERN Cepa Schwarz Pharma Antibióticos Farma Antibióticos Farma Antibióticos Farma Instituto Farmacología Española Reig Jofre ERN Reig Jofre Antibióticos Farma IPS Farma SmithKline Beecham ICN ibérica Llorente Tecefarma Antibióticos Farma Smithkline Beecham Normon Teofarma Ibérica Normon Instituto Farmacología Española Normon Sanofi Synthelabo Antibióticos Farma Spyfarma Smithkline Beecham Smaller Quimifar INIBSA Uriach Aventis Pharma Merck Farma Química Fides Ecopharma VIR Salvat Cantabria Estedi

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P ENICILINAS

Tabla 9. (Continuación) Principio activo Bacampicilina Grupo 4 Pivampicilina Grupo 5

Ticarcilina Mezlocilina Piperacilina

Nombre comercial

Laboratorio

Ambaxino Penglobe Lervipan Pivamiser Ticarpen Baypen Pipril

Pharmacia Upjohn Astra España Emilio Romero Serra Pamies Smithkline Beecham Bayer Cyanamid Ibérica

12.2. Penicilina V o fenoximetilpenicilina Existe como sales de sodio o potasio para uso oral. Los niveles sanguíneos son más altos que los alcanzados con penicilina G y mayores con la sal de potasio. La penicilina V puede sustituir a la penicilina G cuando se requiera tratamiento oral pero teniendo en cuenta que es menos activa en Haemophilus y Neisseria. Puede usarse para los mismos propósitos que la bencilpenicilina y es útil como continuación del tratamiento en forma oral después de un inicio de tratamiento parenteral con bencilpenicilina2,3,6.

La penicilina V puede sustituir a la penicilina G cuando se requiera tratamiento oral pero teniendo en cuenta que es menos activa en Haemophilus y Neisseria.

12.3. Isoxazolil penicilinas (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina) Son estables frente a las penicilinasas estafilocócicas, siendo útiles en el tratamiento de estafilococos productores o no de este tipo de betalactamasas. Sin embargo, no son útiles para tratamiento de estafilococos resistentes a meticilina. También son activos frente a estreptococos y neumococos pero no frente a bacilos gramnegativos. Se pueden administrar por vía oral, intravenosa o intramuscular. Los niveles séricos alcanzados son mayores para dicloxacilina seguido de cloxacilina y, por último, oxacilina; sin embargo, la unión a proteínas es alta, siendo la más elevada la de la dicloxacilina; por lo tanto, los niveles séricos de antibiótico libre más altos son los de la cloxacilina y la dicloxacilina seguidos de oxacilina. Además, la oxacilina se degrada con mayor rapidez en el organismo que la cloxacilina o la dicloxacilina. – 33 –

Las isoxazotil penicilinas no son útiles para tratamiento de estafilococos resistentes a meticilina.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

El único, pero muy importante, uso terapéutico de estas penicilinas es en el tratamiento de infecciones por estafilococos. Las formas inyectables se usan para infecciones graves (hueso, articulaciones, válvulas cardiacas, meninges, abscesos cerebrales e infecciones diseminadas). Las formas orales se utilizan para infecciones de tejidos y como terapia de continuación en infecciones de huesos y articulaciones2,3,6,7.

12.4. Aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina)

Los niveles urinarios de ampicilina son altos incluso cuando la función renal está disminuida.

La actividad antibacteriana de ampicilina y amoxicilina es similar. Son similares a penicilina G en especies de Clostridium, Actinomyces, corinebacterias y N. meningitidis, menos activas que penicilina G frente a S. pyogenes, S. pneumoniae o S. agalactiae y más activas frente a enterococos o L. monocytogenes. No son estables frente a betalactamasas de grampositivos ni gramnegativos. Por lo tanto, presentan actividad variable, dependiente de la presencia o no de betalactamasa en la bacteria frente a H. influenzae, H. parainfluenzae, E. coli, Shigella sp y Salmonella sp. La mayoría de las cepas de Klebsiella, Serratia, Acinetobacter, Proteus vulgaris, Pseudomonas y Bacteroides fragilis son resistentes. La ampicilina se presenta como sal de sodio o como trihidrato para uso oral, intramuscular o intravenoso. Con la administración oral se alcanzan niveles de 3 mg/l entre la 1ª y la 2ª hora pero los niveles son más bajos si se ingiere con alimentos. Con la inyección intramuscular se alcanzan niveles de 10 mg/l en 1 hora. Se distribuye bien por los compartimentos corporales y alcanza concentraciones terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo y en los líquidos pleural, articular y peritoneal en presencia de inflamación después de administración parenteral. Los niveles urinarios son altos incluso cuando la función renal está disminuida. La amoxicilina tiene una actividad in vitro similar a ampicilina (excepto para Shigella sp). aunque presenta mejor absorción oral y alcanza mayores niveles séricos con dosis – 34 –

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P ENICILINAS

similares a las de la ampicilina. Además, los alimentos no disminuyen la absorción. La bacampicilina (etoxicarboniloxietil ampicilina) y la pivampicilina (pivaloiloximetil ampicilina) son ésteres que se hidrolizan en el organismo liberando ampicilina después de su administración oral. Estas penicilinas son recomendadas para un amplio rango de infecciones y ampicilina es uno de los antimicrobianos más utilizados. Son eficaces en infecciones del tracto respiratorio (incluido el control de exacerbaciones de bronquíticos crónicos), del tracto urinario (tanto agudas como crónicas) y en salmonelosis. También se utiliza en infecciones graves, generalmente asociado con otros antimicrobianos como aminoglicósidos2,3,6,8.

12.5. Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina) La carbenicilina fue la primera penicilina con actividad antipseudomónica que, aunque es destruida por las betalactamasas de numerosos grampositivos y gramnegativos, es estable a las de Pseudomonas, Enterobacter, Morganella y Proteus-Providencia. Es menos activa que la ampicilina frente a S. pyogenes, S. pneumoniae y E. faecalis, y menos activa que las ureidopenicilinas frente a especies estreptocócicas y Listeria. Es similar a la ampicilina para Haemophilus, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, E. coli, P. mirabilis, Salmonella y Shigella. Es inactiva frente a Klebsiella y tiene actividad variable frente a Enterobacter, Serratia y B. fragilis. No se utiliza debido a la necesidad de grandes dosis que tienen un potencial tóxico y teniendo en cuenta que existen alternativas. Ticarcilina presenta un espectro antibacteriano idéntico al de la carbenicilina, siendo más activa frente a P. aeruginosa. No se absorbe por vía oral pero existe en forma intramuscular o intravenosa. La distribución tisular es similar a la de la ampicilina, aunque las concentraciones que se alcanzan en líquido cefalorraquídeo no son adecuadas para Pseudomonas. – 35 –

La bacampicilina y la pivanpicilina son ésteres que se hidrolizan en el organismo liberando ampicilina después de su administración oral.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Indanil carbenicilina es un carboxi-éster de carbenicilina que no tiene actividad intrínseca per se pero es muy estable al ácido, se absorbe relativamente bien y se hidroliza de inmediato a carbenicilina libre. Sin embargo, no alcanza niveles séricos adecuados para infecciones sistémicas y sólo se ha utilizado para infecciones urinarias.

La azlocilina es mucho más activa que carbenicilina frente a P. aeruginosa, menos activa frente a Proteus indol positivas y con actividad similar a ampicilina para estreptococos.

El principal papel de estas penicilinas es el tratamiento de infecciones pseudomónicas pero también son activas frente a otros gramnegativos resistentes a otras penicilinas como Enterobacter, Morganella o Proteus indol positivo. También son útiles en el tratamiento y profilaxis de infecciones por bacterias anaerobias e infecciones mixtas. En cuadros graves deben administrarse en combinación con un aminoglicósido debido a la posibilidad de que se desarrollen resistencia y, por lo tanto, se produzca un fallo en el tratamiento2,3,6,9.

12.6. Ureidopenicilinas (azlocilina, mezlocilina, piperacilina) La azlocilina es mucho más activa que carbenicilina frente a P. aeruginosa, menos activa frente a Proteus indol positivas y con actividad similar a ampicilina para estreptococos. No se absorbe por vía oral por lo que se debe administrar por vía intravenosa para alcanzar niveles suficientes frente a P. aeruginosa. La mezlocilina tiene actividad similar a carbenicilina y ticarcilina aunque es más activa contra E. faecalis, H. influenzae o B. fragilis e inhibe al 75% de las Klebsiella sp. Se administra por vía parenteral. La piperacilina tiene actividad similar a ampicilina contra grampositivos. Además, tiene una excelente actividad frente a estreptococos, Neisseria, Haemophilus y numerosas especies de enterobacterias y numerosos cocos y bacilos anaerobios. Inhibe al 60% de las Pseudomonas a 3 mg/l y al 90% a 12 mg/l. También se administra por vía intravenosa. Tienen la misma aplicación clínica que las carboxipenicilinas: tratamiento de infecciones por Pseudomonas y otros gramnegativos resistentes a otras penicilinas como Enterobac– 36 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

PENICILINAS

ter, Morganella o Proteus indol positivo. Son útiles en el tratamiento de pacientes neutropénicos y con fibrosis quística, en el tratamiento y profilaxis de infecciones por bacterias anaerobias e infecciones mixtas y tienen un papel muy destacable en profilaxis quirúrgica. Para evitar la posibilidad de que se desarrollen resistencias y, por lo tanto, se produzca un fallo en el tratamiento, en los cuadros graves deben administrarse en combinación con un aminoglicósido2,3,6,10-12.

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Para evitar la posibilidad de que se desarrollen resistencias, las ureidopenicilinas deben administrarse, en los cuadros graves, en combinación con un aminoglicósido.

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INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS JOSÉ LUIS GÓMEZ GARCÉS

– 39 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

1. BETALACTAMASAS 1.1. Concepto y clasificación – Las betalactamasas son enzimas producidas y utilizadas por los microorganismos e implicadas en su crecimiento y multiplicación y que, fundamentalmente entre las bacterias, actúan fracturando de forma reversible el peptidoglicano de la pared para permitir la aposición de nuevos bloques de mureína que contribuyan al desarrollo activo de estos microorganismos. Este tipo de actividad se acompaña con su analogía estructural con las proteínas fijadoras de penicilinas (PBP) lo que, además, les permite reconocer aquellas sustancias que se ligan a estas proteínas como sustratos susceptibles de interaccionar con ellas, tal y como ocurre con los antibióticos betalactámicos. – Estas enzimas hidrolizan el anillo betalactámico de estos antimicrobianos formando derivados aciclícos incapaces de fijarse a sus dianas en la membrana celular bacteriana y, en consecuencia, volviéndolos ineficaces en su actividad antimicrobiana1,2. – Las betalactamasas se han encontrado en casi todas las bacterias, además de hongos, algas y en células de organismos superiores, aunque su función en la célula eucariota apenas es conocida. Entre las bacterias se pueden hallar como productos excretados por el microorganismo, fundamentalmente entre grampositivos o almacenadas en el espacio periplásmico entre los gramnegativos. – Se codifican tanto en el cromosoma como en elementos móviles tales como plásmidos y transposones e incluso un mismo “tipo” de betalactamasa puede obedecer a una u otra localización genética e incluso, expresarse de forma constitutiva o bien mediante inducción previa. – Su conocimiento en biología y su potencial importancia en la práctica clínica se remonta a la década de los cuarenta – 41 –

Las betalactamasas se han encontrado en casi todas las bacterias, además de hongos, algas y en células de organismos superiores, aunque su función en la célula eucariota apenas es conocida.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

en que se describieron las primeras de ellas y a partir de entonces, seleccionadas por el consumo masivo de antimicrobianos, han ido diversificándose hasta conocerse en la actualidad más de 300 de estas moléculas. – La mayor parte de aquellas que poseen interés clínico en la actualidad, presentan un residuo de serina en su centro activo, mientras otras constituyen metaloenzimas necesitando, residuos de cinc para llevar a cabo su actividad3.

En la actualidad se conocen más de 300 moléculas de betalactamasas.

– Originalmente se pensaba que cada una de ellas interaccionaba con un grupo de betalactámicos en particular, por lo que se acuñaron términos como penicilinasas, cefalosporinasas, carbapenemasas, etc., pero hoy en día sabemos que su actividad se puede llevar a cabo en más de un grupo de betalactámicos indistintamente, aunque puede hablarse de sustratos preferenciales para muchas de ellas. Además podemos afirmar que ningún grupo de betalactámicos escapa a la actividad de al menos una de estas enzimas conocidas en la actualidad4,5. – El intento de ordenar y clasificar las betalactamasas ha atendido a diferentes criterios basados en distintas propiedades de estos compuestos. Así, se han tenido en cuenta aspectos tales como su actividad preferencial sobre diferentes sustratos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes, oxacilinas), almacenamiento de la betalactamasa (intracelular, extracelular), tipos microbianos que las producen (grampositivos, gramnegativos), localización genética (cromosoma, plásmidos, transposones), mecanismos de producción (constitutiva, inducible) o estructura molecular (serinbetalactamasas, metalobetalactamasas). En la actualidad, la propuesta integradora más aceptada fue la de Bush, Jacoby y Medeiros (Tabla 1), publicada en 1995, a partir de la cual, mediante diferentes adaptaciones, es posible ajustar su catalogación a la orientación puntual que queramos situar6-8. – 42 –

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INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

Tabla1. Clasificación de las betalactamasas. Clase

Grupo

Sutrato

Penicilinas

Penicilinas Cefalosp. 1ª

TEM 1-2 SHV - 1

Enterobacterias H. influenzae N. gonorrhoeae P. aeruginosa

2be

Penicilinas Cefalosp. 1ª-3ª Monobactamas

TEM 3-... SHV 2-12

Enterobacterias P. aeruginosa

2br

Penicilinas Inhibidores

TEM 30-...

Enterobacterias

Penicilinas

PSE 1-4

Enterobacterias P. aeruginosa

Cefalosp. 1ª-3ª

Cefuroxasa

P. vulgaris

Penicilinas Cefalosp. 1ª-3ª Carbapenemas

NMC-A IMP-1

Ent. cloacae S. marcescens

Penicilinas Cefalosp. 1ª-3ª Carbapenemas

L1, CcrA IMP-1

S. maltophilia B. fragilis Enterobacterias P. aeruginosa

Cefalosporinas

AmpC, MIR-1 MOX-1 FOX-1

Enterobacterias P. aeruginosa

Penicilinas Isoxazolpenic.

OXA 1-10

Enterobacterias P. aeruginosa

2de

Penicilinas Isoxazolpenic. Cefalosp. 1ª-3ª

OXA 11-21

P. aeruginosa

–

Penicilinas

SAR-2

E. coli

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Enzima tipo

Bacteria Staph. aureus

5. BIBLIOTECA BÁSICA

2. INHIBIDORES 2.1. Concepto y mecanismo de acción

No todos los inhibidores de betalactamasas tienen la misma estructura betalactámica, sino que algunas sustancias pueden presentar una capacidad inhibitoria por vías diferentes a la inhibición competitiva.

Una vez comprobado el impacto clínico que la existencia de las betalactamasas tenía en el contexto del tratamiento con agentes betalactámicos, se idearon estrategias que condujeran a la solución o al menos la disminución del problema generado. – En esta línea experimental, un paso importante fue el hallazgo de sustancias producidas por especies de Streptomyces que, por una parte, eran capaces de inhibir betalactamasas bacterianas y, además, podían asociarse sinérgicamente con penicilinas. El ejemplo tipo de estas sustancias lo constituye el ácido clavulánico, producto de Streptomyces clavuligerus, que presentaba una estructura betalactámica análoga al núcleo penicilánico con la sustitución del azufre por un oxígeno que incrementaba la reactividad de la molécula9,10. Debido a esta estructura betalactámica y a su mayor capacidad de reacción, ésta y otras sustancias relacionadas exhibían una afinidad superior por las betalactamasas a las que se unían de forma irreversible dejando la diana bacteriana libre para la acción del antimicrobiano betalactámico al que se asociaban (Figura 1). – Desde un punto de vista estructural no todos los inhibidores de betalactamasas tienen esta estructura betalactámica, sino que otras sustancias pueden presentar una capacidad inhibitoria por vías diferentes a la inhibición competitiva anteriormente expuesta. Así, algunos quelantes como EDTA, modificadores de aminoácidos como derivados del benzoato u otros pueden mantener estas propiedades, aunque, desde el punto de vista de su aplicación en la clínica, su aportación es exclusivamente experimental. – 44 –

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INHIBIDORES

DE BETALACTAMASAS

Figura 1. Estructura de los inhibidores de betalactamasas utilizados en clínica. – Los únicos inhibidores en la actualidad con utilidad en terapéutica son, por tanto, aquellos que presentan estructura betalactámica y que actúan mediante una cinética competitiva11. Dentro de estos últimos, el mecanismo de acción inhibitorio puede ser reversible, si la enzima recupera su acción una vez que se ha liberado del inhibidor o irreversible, si la enzima se altera química o conformacionalmente, dejándola inactiva para su unión con el betalactámico aun después de liberarse del inhibidor. – Dentro de este último grupo de inhibidores irreversibles se encuentran las sustancias utilizadas en la actualidad en clínica y conocidas en su conjunto como inhibidores suicidas, ya que la enzima queda modificada químicamente de forma definitiva, mientras que el inhibidor sufre un proceso de autodegradación. Estos inhibidores suicidas, también – 45 –

Los únicos inhibidores en la actualidad con utilidad en terapéutica son aquellos que presentan estructura betalactámica y que actúan mediante una cinética competitiva.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

llamados progresivos, inicialmente se unen al enzima débilmente mediante puentes de hidrógeno que posteriormente sufren un mecanismo de acilación que convierte el complejo acil-enzima en un producto de alta estabilidad pero inactivo desde el punto de vista de su actividad antimicrobiana (Figura 2).

Figura 2. Modo de acción de los inhibidores de betalactamasas (tomado de Fresnadillo MJ y cols. En: Antimicrobianos en Medicina. SEQ). – 46 –

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INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

– Otros compuestos de estructura betalactámica presentan también mecanismos inhibitorios consistentes, no en la unión irreversible a la enzima, sino mediante una unión reversible pero de liberación extremadamente lenta que impide la existencia de cantidad suficiente de enzima libre para llevar a cabo su mecanismo de acción. En este grupo de inhibidores pueden situarse numerosos agentes utilizados además como antimicrobianos en clínica, meticilina, cefamicinas, aztreonam, carbapenemas, etc., y que en conjunto se conocen como inhibidores lentos, aunque desde el punto de vista de su eficacia clínica como inhidores no son considerados, ya que al aumentar la concentración del betalactámico que se utiliza como antimicrobiano, necesitarían aumentar de forma análoga la concentración del inhibidor, situación no aconsejable o imposible de conseguir en la práctica clínica. – Otra característica importante en la valoración de la eficacia de un inhibidor radica en el grado de permeabilidad de la membrana externa en el caso de las bacterias gramnegativas, junto a parámetros propios del inhibidor, como son la cantidad de betalactamasas disponible por la bacteria y las condiciones ambientales en las que se llevan a cabo todas estas actividades. A la hora de poder cuantificar la eficiencia de un inhibidor, la medida más real la constituye el cálculo de moléculas de inhibidor fijadas por la betalactamasa correspondiente, aunque esta valoración presenta una notable complejidad, ya que ha de tener en cuenta no sólo el cómputo de moléculas de inhibidor hidrolizadas sino, además, su proporción en relación con el número de complejos inertes que también se producen y la propia capacidad de regeneración enzimática en cada caso. – En el momento actual solamente se emplean en clínica inhibidores de estructura química betalactámica: 1) Ácido clavulánico, cuyo núcleo es similar al ácido penicilánico de las penicilinas con la sustitución del átomo – 47 –

El cálculo de moléculas de inhibidor fijadas por la betalactamasa es la medida más real para cuantificar la eficiencia de un inhibidor.

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de azufre de la posición 3 por un átomo de oxígeno y la falta de la cadena lateral acilamino en posición 6. 2) Sulbactam, sulfona semisintética del ácido penicilánico.

Los inhibidores de escasa actividad antimicrobiana como agentes únicos, desarrollan un importante sinergismo cuando se asocian a penicilinas y cefalosporinas.

3) Tazobactam, otra sulfona muy similar a la anterior de la que se diferencia por la presencia de un grupo triazol en posición 3. – Todos ellos muestran escasa actividad antimicrobiana como agentes únicos, aunque de forma más o menos anecdótica puede citarse la buena actividad in vitro del ácido clavulánico frente a especies de Legionella o de sulbactam frente a la mayoría de cepas de Acinetobacter incluyendo aquellas que presentan un patrón de marcada multirresistencia. – Por el contrario, desarrollan un importante sinergismo cuando se asocian a diferentes penicilinas y cefalosporinas, lo que permite el uso generalizado en clínica de estas asociaciones en las que la muy superior afinidad del inhibidor por las betalactamasas permite la actuación sin interferencias del antimicrobiano en su diana bacteriana sin que, además, su exceso compita con estas dianas, ya que mientras que estos inhibidores “eligen” unas proteínas fijadoras de penicilinas preferentemente, por ejemplo, las PBP-2 por parte del ácido clavulánico, los antimicrobianos asociados prefieren otras, como las PBP-1a y 1b y PBP-3 en el caso de amoxicilina12.

2.2. Inhibidores. Resistencias No todos los inhibidores demuestran la misma eficacia en la inhibición de betalactamasas de la misma forma que no todas las betalactamasas son inhibidas por el mismo inhibidor13. Así, y tomando como base la clasificación de Bush, ninguna betalactamasa del grupo 3, es decir, las pertenecientes a la clase B o metalobetalactamasas, se ven afectadas en su eficacia por ninguno de los inhibidores utilizados en la actualidad. – 48 –

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INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

Entre las del grupo 1 o clase C, fundamentalmente cefalosporinasas, solamente la AmpC de Proteus vulgaris y la MOX-1 de Klebsiella pneumoniae quedan inhibidas, pudiendo afirmarse que, en general, este tipo de betalactamasas se muestran también resistentes a la acción de los inhibidores comercializados hasta la fecha. El comportamiento de las betalactamasas del grupo 2 es más variable. De forma global, prácticamente todas se ven afectadas en mayor o menor grado. Entre todas ellas, las pertenecientes por su estructura a la clase A se ven inhibidas de forma más eficaz, excepción hecha de las carbapenemasas del subgrupo 2f que se inactivarían en menor grado. Mientras que las pertenecientes a la clase D, oxacilinasas plasmídicas, se verían menos afectadas. Por otro lado, la actividad de los tres inhibidores empleados en la actualidad presentan similitudes de forma global, aunque las sulfonas tienen un grado aun mayor de actividad frente a las cefalosporinasas de la clase C, siendo por el contrario menos activos que el ácido clavulánico en su acción frente a las enzimas de la clase A, especialmente sulbactam. Un problema importante de estos inhibidores, y especialmente del ácido clavulánico, lo constituye su capacidad inductora de cefalosporinasas de la clase C, lo que genera en ocasiones problemas clínicos que es preciso conocer. En los últimos años se han descrito de forma cada vez más frecuente aislamientos clínicos de cepas de microorganismos productores de nuevas serinbetalactamasas conocidas como IRT o betalactamasas resistentes a los inhibidores, derivadas de las primeras TEM conocidas y que por sustitución de 1 o 2 aminoácidos modifican la disposición estructural de la enzima original en su engarce con el inhibidor dificultando o impidiendo la accion de este último. La aparición creciente de estas “nuevas” enzimas sigue de forma paralela al incremento – 49 –

Un problema importante de estos inhibidores, y especialmente del ácido clavulánico, lo constituye su capacidad inductora de cefalosporinasas de la clase C.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

en el uso de las combinaciones antimicrobiano-inhibidor en la práctica clínica, como consecuencia del proceso de adaptación y selección bacteriana.

La capacidad inhibitoria de los nuevos inhibidores de estructura betalactámica es similar o ligeramente inferior a la del ácido clavulánico.

Además de la incorporación de estas nuevas enzimas, otros mecanismos que influyen, y de forma mucho más acusada, en la resistencia bacteriana a las combinaciones antimicrobiano-inhibidor los constituyen la frecuente coexistencia de más de un tipo de betalactamasa en el mismo microorganismo y, sobre todo, los mecanismos de desrepresión e hiperproducción de algunas de estas enzimas inicialmente inactivadas, pero que al aumentar en gran cantidad su producción agotan el inhibidor, dejando una parte de la enzima libre de la acción del mismo.

2.3. Nuevos inhibidores Otros inhibidores de estructura betalactámica que se han ensayado experimentalmente son los derivados halogenados del ácido penicilánico, concretamente los ácidos betabromo y betacloropenicilánico cuya capacidad inhibitoria es similar o ligeramente inferior a la del ácido clavulánico. De igual forma, se han estudiado nuevas sulfonas del ácido penicilánico que manifiesten una mayor potenciación en su acción sobre las betalactamasas de clase C y que al asociarse a algunos antimicrobianos como cefalosporinas de amplio espectro provoquen asociaciones eficaces frente a cepas de microorganismos hiperproductoras de cefalosporinasas. Otro grupo de potenciales inhibidores lo constituyen moléculas de monobactamas, también específicamente dirigidas a cefalosporinasas de clase C. En cuanto a la existencia de moléculas que pudieran inactivar las metalobetalactamasas de clase B, los tioles del ácido mercaptoacético ofrecen una buena respuesta, aunque – 50 –

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INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

su incorporación al armamentario terapéutico no se ha llevado a cabo hasta el momento.

3. ASOCIACIONES DE INHIBIDORES Y BETALACTÁMICO 3.1. Tipos de asociaciones y actividad antibacteriana Las combinaciones disponibles en nuestro catálogo clínico de inhibidor y antibacteriano se limitan a tres: ácido clavulánico/amoxicilina, sulbactam/ampicilina y tazobactam/piperacilina, aunque se han probado e incluso utilizado en otros entornos algunas otras, tales como ácido clavulánico/ticarcilina o este mismo inhibidor asociado a aztreonam, cefotaxima o ceftazidima o bien sulbactam/cefoperazona. La asociación amoxicilina/ácido clavulánico, como todas las demás asociaciones, mantiene la actividad frente a aquellos microorganismos sensibles al antibacteriano considerado individualmente, esto es, estreptococos betahemolíticos clásicos como Streptococcus pyogenes y Streptococcus agalactiae, la mayor parte de los estreptococos alfa-hemolíticos, enterococos, corineformes y Listeria monocytogenes entre los grampositivos aerobios y para bacterias gramnegativas aerobias, Neisseria meningitidis, Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori y aquellas cepas de Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae o Neisseria gonorrhoeae que no produzcan betalactamasas, además de bacterias anaerobias grampositivas como Actinomyces spp. y la mayor parte de las cepas aisladas de Clostridium spp. Al asociarse al ácido clavulánico el espectro de actividad se incrementa con las especies de microorganismos citados que son capaces de elaborar estas enzimas, junto a otros géneros o especies bacterianas que sintetizan de forma natural betalactamasas, tales como Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae o Bacteroides del grupo fragilis14. El espectro de actividad de la asociación de ampicilina/sulbactam es similar al de amoxicilina/ácido clavulánico, – 51 –

Las combinaciones disponibles en nuestro catálogo clínico se limitan a tres: ácido clavulánico/ amoxicilina, sulbactam/ampicilina y tazobactam/piperacilina .

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La mejor aportación de ampicilina/sulbactam frente a amoxicilina/ácido clavulánico probablemente sea su utilización frente a Acinetobacter spp.

aunque como ya se hizo referencia, sulbactam resulta más activo que el clavulanato a la hora de inhibir betalactamasas TEM clásicas. Probablemente su mejor aportación sea su utilización frente a Acinetobacter spp. en la que la mayor afinidad del sulbactam por las PBP2 del microorganismo convierte a la asociación en la opción diferencial apropiada cuando se comparara a amoxicilina/ácido clavulánico. La combinación de piperacilina con tazobactam consigue, por una parte, ampliar la acción de amoxicilina o ampicilina a aquellas cepas que siendo resistentes a estas últimas se muestran sensibles frente a piperacilina como aislados de Citrobacter spp., Serratia marcescens, Enterobacter spp., Morganella morganii o Providencia spp. entre las enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia o Stenotrophomonas maltophilia entre los gramnegativos no fermentadores y, por otra, ensanchar el abanico de sensibilidad a aquellas cepas productoras de betalactamasas de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Providencia spp., o Proteus vulgaris, entre otros. Las categorizaciones establecidas por el National Committee for Clinical Laboratory Standars (NCCLS) para designar a una cepa como sensible o resistente a las asociaciones utilizadas varían según el tipo de microorganismo (Tabla 2). En la publicación-revisión de 2000, los puntos de corte establecidos para amoxicilina/ácido clavulánico son de ≤ 8/4 mg/l para considerar una cepa de Enterobacteriaceae como sensible, mientras que para Staphylococcus spp. o Haemophilus spp., el punto de corte de sensibilidad se establece en ≤ 4/2 mg/l. Estos mismos valores referidos a ampicilina/sulbactam o piperacilina/tazobactam serían de ≤ 8/4 mg/l y ≤ 16/4 mg/l respectivamente frente a enterobacterias, ≤ 8/4 mg/l para ambos frente a estafilococos, y ≤ 2/1 mg/l y ≤ 16/4mg/l frente a Haemophilus spp. Además, ampicilina/sulbactam y piperacilina/tazobactam presentan puntos de corte definidos frente a Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos gramnegativos no fer– 52 –

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INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

Tabla 2. Criterios de sensibilidad y resistencia para betalactámico/inhibidor según el NCCLS-2000 Difusión (mm)

Dilución (mg/l)

≤13 – – ≤19 ≤19

14-17 – – – –

≥18 – – ≥20 ≥20

≥16/8 – – ≥8/4 ≥8/4

≤8/4 – – ≤4/2 ≤4/2

≤11 ≤11 ≤11 ≤19 ≤11

12-14 12-24 12-14 – 12-14

≥15 ≥15 ≥15 ≥20 ≥15

≥32/16 ≥32/16 ≥32/16 ≥4/2 ≥32/16

≤8/4 ≥8/4 ≤8/4 ≤2/1 ≥8/4

≤17 ≤17 ≤17 ≤17

18-20 – 18-20 –

≥21 ≥18 ≥21 ≥18

≥128/4 ≥128/4 ≥128/4 ≥16/4

≤16/4 ≤16/4 ≤64/4 ≤8/2

AMOX/CLAV (discos 20/10 µg) Enterobacterias P. aeruginosa Acinetobacter spp. H. influenzae Staphylococcus spp. AMPIC/SULB (discos 10/10 µg) Enterobacterias P. aeruginosa Acinetobacter spp. H. influenzae Staphylococcus spp. PIP/TAZOB (discos 100/10 µg) Enterobacterias P. aeruginosa Acinetobacter spp. Staphylococcus spp.

mentadores que se concretan en ≤ 8/4 para la primera combinación y ≤ 16/4 o ≤ 64/4 para la segunda según probemos P. aeruginosa u otro bacilo gramnegativo. Otras Sociedades o Grupos europeos (British Society for Antimicrobial Chemotherapy, Societe Française de Microbiologie, Mesa Española de Normalizacion de la Sensibilidad y Resistencia a los Antimicrobianos, etc.) definen estas categorías con puntos de corte no necesariamente idénticos entre sí ni a los del NCCLS y es de esperar, por tanto, una normativa europea común en breve. – 53 –

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Estos valores de las diferentes asociaciones pueden presentar variaciones muy importantes en la presumible actividad según sea la proporción antimicrobiano/inhibidor que se valore, ya que mientras que en algunos casos, como amoxicilina/ácido clavulánico, casi siempre se mantiene la relación 2/1, en otros, piperacilina/tazobactam en muchas ocasiones, se prefiere mantener fija la concentración del inhibidor, mientras varían las concentraciones del antimicrobiano.

La rápida y eficiente absorción de ácido clavulánico se ve aumentada en presencia de amoxicilina.

La ya de por sí variable absoricón oral de la ampicilina no mejora con la adicción de sulbactam.

3.2. Aspectos farmacológicos Los parámetros farmacológicos referidos a las tres asociaciones utilizadas en clínica presentan paralelismos en algunos aspectos y también pueden apreciarse diferencias significativas. La absorción de ácido clavulánico es rápida y eficiente y se ve, además, aumentada en presencia de amoxicilina. Por su parte, el antimicrobiano no sufre alteraciones en su buena capacidad de absorción cuando se utiliza en asociación con el inhibidor. Las máximas concentraciones séricas a la hora de haber administrado 500/125 mg de la asociación sobrepasan los 5 y 3 mg/l de cada componente. Por el contrario, la absorción oral de la ampicilina, ya de por sí más variable, no mejora con la adición de sulbactam, ya que este inhibidor se absorbe deficientemente. Sin embargo, la forma esterificada, diseñada como profármaco y conocida como sultamicilina, aunque inactiva desde el punto de vista microbicida, permite su hidrolización lenta en el intestino, liberando ambos componentes de forma individual, consiguiéndose concentraciones máximas al cabo de una hora de administración de 500 mg. La biodisponibilidad del ácido clavulánico es ligeramente superior a la de amoxicilina, oscilando para ambos componentes entre un 70-80%. La biodisponibilidad de sulbactam alcanza también estos parámetros y la de ampicilina se incrementa hasta estas cifras cuando se administra asociada al inhibidor. – 54 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

La unión a proteínas suele ser inferior al 30% para amoxicilina/clavulánico, y piperacilina/tazobactam, siendo superior para sulbactam, cercana al 40%. La llegada tisular de las tres asociaciones es buena, alcanzándose concentraciones en bilis, hueso, líquido sinovial, secreciones bronquiales y piel cercanas a las concentraciones séricas y, en todo caso, notablemente superiores a las CMI de los microorganismos sensibles. Por el contrario, la penetración en LCR es muy escasa, salvo cuando las meninges estén inflamadas. Cuando la administración es sistémica, cualquiera de las tres combinaciones consigue tasas de biodisponibilidad muy altas. La vida media de eliminación es de una hora para amoxicilina/clavulánico y ampicilina/sulbactam. La eliminación de las tres combinaciones y de cada uno de sus componentes en particular se lleva a cabo de forma mayoritaria por la orina, recuperándose en cualquier caso más del 60% de la dosis administrada, siendo muy escasa la eliminación vía biliar o su excreción fecal.

3.3. Uso clínico 3.3.1. Amoxicilina/ácido clavulánico – Infecciones del tracto inferior del aparato respiratorio15-18. La asociación está indicada en el tratamiento tanto de las agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica como en neumonías, incluyendo neumonías por aspiración. Los agentes etiológicos más importantes implicados son Streptococcus pneumoniae y Haemophillus influenzae. Los porcentajes de resistencia completa a penicilina en nuestro país del primero de estos agentes oscila entre el 30 y el 40% en la mayoría de las series, resistencia no mediada por betalactamasas sino por modificaciones en las proteínas que fijan los betalactámicos situadas en la membrana celular, no modificándose, por tanto, por la adición del inhibidor. En cambio, en H. influenzae, la resistencia a amo– 55 –

La llegada tisular de las tres asociaciones es buena, alcanzándose concentraciones, en los tejidos y fluidos diana, cercanas a las séricas y superiores a la CMI de los microorganismos sensibles.

La asociación amoxicilina/ácido clavulánico está indicada tanto en las agudizaciones de la EPOC como en neumonías.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

xicilina, del orden del 25-30% en nuestro entorno, se ve claramente alterada por el añadido del ácido clavulánico que disminuye los porcentajes de resistencia a cifras inferiores a un 5%. En las neumonías aspirativas y en el absceso de pulmón, la etiología polimicrobiana suele ser habitual incluyendo diferentes bacilos gramnegativos y anaerobios, que responden casi en su totalidad a la acción de amoxicilina. – Infecciones del tracto superior del aparato respiratorio.

La administración de amoxicilina/ácido clavulánico en las infecciones de la boca y dientes es una opción muy favorable.

Constituye uno de los fármacos de elección en el tratamiento de la mayor parte de las infecciones de este área, otitis media aguda, sinusitis aguda y crónica, epiglotitis y celulitis cervicofaciales. Las bacterias más frecuentemente implicadas en estas infecciones suelen ser Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis, de las que una gran parte responden adecuadamente a dosis terapéuticas de amoxicilina/ácido clavulánico. Por otro lado, las faringoamigdalitis bacterianas producidas por Streptococcus pyogenes responden adecuadamente a la combinación, tanto por su efectividad frente al patógeno como por la acción inhibitoria sobre la abigarrada flora comensal orofaríngea, una buena parte de la cual produce betalactamasas, que contribuirían en algunas ocasiones a los fracasos terapéuticos observados al tratar solamente con penicilina estas patologías. – Infecciones de la boca y dientes19,20. La administración de amoxicilina/ácido clavulánico en estas infecciones es una opción muy favorable al cubrir adecuadamente en su espectro de acción la mayoría de microorganismos anaerobios implicados en estos cuadros odontológicos, tales como Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella, Fusobacterium, etc., junto con una buena cobertura frente a la mayoría de cocos gram positivos aerobios o microaerofílicos que completan la flora existente en este entorno 21,22. – 56 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

– Infecciones del aparato urinario. Estas infecciones (cistitis, pielonefritis), cuyos agentes causales son, en más del 90% de los casos, enterobacterias y enterococos responden adecuadamente al tratamiento, siempre que las primeras se muestren sensibles a la combinación, consiguiéndose en general un buen resultado tanto en infecciones bajas como en aquellas de localización alta. – Infecciones intrabdominales y ginecológicas. En muchas de estas infecciones de etiología polimicrobiana que incluyen enterobacterias, enterococos y bacilos gramnegativos anaerobios, fundamentalmente Bacteroides grupo fragilis, amoxicilina/ácido clavulánico constituye una buena terapéutica empírica, o al menos una alternativa a tener en cuenta en estos casos de peritonitis espontáneas, colecistitis o bien infecciones obstétricas23. – Profilaxis en cirugía. Su utilización en profilaxis en cirugías otorrinolaringológica (O.R.L.), maxilofacial y traumatológica puede recomendarse como una posibilidad a valorar, frente a otros betalactámicos, pudiendo extenderse en ocasiones a algún tipo de intervenciones en cirugías digestiva, urológica y ginecológica.

3.3.2. Ampicilina/sulbactam En general, su uso clínico puede considerarse paralelo a amoxicilina/ácido clavulánico y su principal peculiaridad la constituye su posibilidad de empleo en infecciones documentadas causadas por Acinetobacter spp., especialmente en cepas de este microorganismo multirresistentes, en las que constituye en ocasiones una de las escasas opciones terapéuticas posibles24-29. – 57 –

La administración de ampicilina/sulbactam constituye, en ocasiones, una de las escasas opiones terapéuticas posibles frente a cepas multirresistentes de Acinetobacter spp.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

3.3.3. Piperacilina/tazobactam Su uso es recomendable en infecciones hospitalarias graves de las áreas intraabdominal, ginecológica y de tejidos blandos que requieran un tratamiento parenteral que abarque flora bacteriana mixta aerobia y anaerobia30-32. Además, una indicación posible la constituye el tratamiento empírico de cuadros febriles en pacientes neutropénicos y trasplantados, sola o en ocasiones formando parte de tratamientos de amplio espectro, necesarios en este tipo de pacientes33-35.

Las asociaciones betalactámico/inhibid or son susceptibles de administrarse tanto por vía oral como sistémica, aunque la comercialización de estos productos no siempre ofrezca ambas posibilidades.

3.4. Dosificación y presentaciones Las asociaciones betalactámico/inhibidor son susceptibles de administrarse tanto por vía oral como sistémica, aunque la comercialización de estos productos no siempre ofrezca ambas posibilidades. 3.4.1. Vía oral • Amoxicilina/ácido clavulánico Las dosis habituales en adultos son de 500/125 mg cada 8 horas, aunque es posible utilizar dosis más altas de amoxicilina empleando 875/125 mg, permitiendo su administración cada 12 horas. En niños pequeños de hasta 2 años se puede administrar en dosis de 15 mg/kg de peso cada 8 horas, pudiendo doblarse la dosis en casos necesarios. En insuficiencia renal, las dosis deben espaciarse al menos cada 12-24 horas teniendo en cuenta el grado de aclaramiento de creatinina del paciente. En insuficiencia hepática, deben monitorizarse regularmente los parámetros de función hepática. • Ampicilina/sulbactam Las dosis en el adulto suelen ser de 375 mg de sultamicilina cada 12 horas, pudiendo doblarse en caso necesario. En niños, las dosis habituales son de 25-50 mg/kg de peso – 58 –

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INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

cada 12 horas. De la misma manera que en el caso anterior, en pacientes con insuficiencia renal, el intervalo entre dosis debe aumentarse en función del grado de insuficiencia del paciente, generalmente cada 12 o 24 horas. 3.4.2. Vía intramuscular • Ampicilina/sulbactam En el adulto, las pautas terapéuticas necesitan administrarse en tres o cuatro dosis hasta completar entre 1/0,5 y 4/2 mg diarios. En niños, las dosis diarias suelen encontrarse entre 50/25 y 100/50 mg/kg de peso. En insuficiencia renal, los intervalos entre administraciones deben alargarse, siendo lo más habitual espaciarlas cada 12 o 24 horas en relación con el grado de insuficiencia. 3.4.3. Vía intravenosa • Amoxicilina/ácido clavulánico Habitualmente, las dosis empleadas oscilan entre 2 y 4 g de amoxicilina manteniendo la concentración del inhibidor en 200 mg cada 8 horas. No debe mezclarse con otro tipo de productos cuando se administra por perfusión, y también puede utilizarse por vía intravenosa de forma lenta. En niños se emplean dosis de 100-200 mg/kg/día repartidos en 3 o 4 administraciones. De la misma forma que en la vía oral, en alteraciones de la función renal, en general, las dosis serán únicas o con 12 horas de intervalo entre una y otra. • Piperacilina/tazobactam Las dosis recomendadas son de 4/0,5 mg cada 8 horas administradas mediante perfusión o inyección intravenosa muy lenta, espaciándose a 12 horas los intervalos en caso de afectación renal importante. Su empleo en pediatría no está aconsejado. – 59 –

La administración de amoxicilina/ácido clavulánico no debe mezclarse con otro tipo de productos cuando se administra por perfusión.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

3.5. Efectos secundarios y toxicidad

Los efectos secundarios y la toxicidad de compuestos βlactámicos/inhibidor es escasa y de carácter leve.

Los efectos indeseables atribuibles a las combinaciones que estudiamos son equiparables en líneas generales, a los de cualquier betalactámico. Fundamentalmente son de dos clases y por orden de frecuencia afectan al aparato digestivo en forma de intolerancia gástrica leve, con vómitos y náuseas, siempre fácilmente reversibles al cesar la administración del fármaco o bien con la aparición de cuadros diarreicos asimismo leves o moderados producto del impacto sobre la flora intestinal, fundamentalmente el componente anaerobio de la misma, ocasionando disbacteriosis reversibles y recolonización por microorganismos resistentes cuando se emplean en tratamientos prolongados. El segundo efecto indeseable relativamente común lo constituye la aparición de cuadros de exantema morbiliforme o urticaroide. En líneas generales, las manifestaciones tóxicas de uno u otro signo no sobrepasan en el mejor de los casos el 3-4% de los tratamientos. Otros efectos, más infrecuentes todavía, los constituyen la aparición de alteraciones de las enzimas hepáticas, en la mayor parte de las veces de carácter leve y transitorio y de forma excepcional cuadros de colestasis, nefritis intersticial o hemocitopenias reversibles. En conjunto, puede decirse que, tras numerosos años de utilización clínica, los efectos secundarios y la toxicidad de estos compuestos es escasa y de carácter leve, salvo en situaciones muy puntuales.

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CEFALOSPORINAS FRANCISCO GUDIOL MUNTÉ PEDRO FERNÁNDEZ VILADRICH

– 65 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

CEFALOSPORINAS

1. INTRODUCCIÓN Consideradas en su conjunto, las cefalosporinas constituyen una familia de antibióticos betalactámicos, de acción bactericida, que abarcan un amplio espectro antibacteriano, muy bien toleradas por su bajo grado de toxicidad y de inducción de alergia, y con una amplia gama de indicaciones, tanto para profilaxis quirúrgica como para tratamiento, lo que hace que formen parte importante del arsenal terapéutico, especialmente en lo que se refiere a su utilización hospitalaria. Como sabemos, la primera cefalosporina conocida fue aislada en el año 1948 a partir del hongo Cephalosporium acremonium (denominado actualmente Acremonium chrysogenum), de una de cuyas cepas se aisló, en 1957, la cefalosporina C, de cuyo núcleo, el ácido 7-aminocefalosporánico, se han obtenido las actuales cefalosporinas, como derivados semisintéticos, al igual que a partir del ácido 6-aminopenicilánico se obtuvieron las penicilinas semisintéticas. En la Figura 1 se consigna la estructura básica de las cefalosporinas, constituida por el núcleo cefem, que consiste en la fusión de un anillo dihidrotiazínico sextavalente y un anillo betalactámico. La introducción de modificaciones en las cadenas laterales en la posición 3 (en el anillo dihidrotiazínico) y en la posición 7 (en el anillo betalactámico) da lugar a las diversas cefalosporinas. La adición de diversas cadenas en la posición 3 condiciona las diferentes propiedades metabólicas y farmacológicas, mientras que las modificaciones en la posición 7 condicionan diferencias en la acción y espectro antimicrobiano. Algunas cefalosporinas son ácidoestables, por lo que pueden administrarse por vía oral. Otras se administran por vía parenteral, sea por vía intravenosa o intramuscular1-3.

2. CLASIFICACIÓN Y

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

La clasificación más utilizada de las cefalosporinas es, por ser la más práctica, la basada en generaciones según su – 67 –

Las cefalosporinas son muy bien toleradas por su bajo grado de toxicidad y de inducción de alergia, y con una amplia gama de indicaciones, tanto para profilaxis quirúrgica como para tratamiento.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

espectro antimicrobiano, independientemente de que sean de administración oral o parenteral. Aunque existen algunas diferencias, en ocasiones importantes, entre los miembros de una misma generación, el espectro global de cada generación es uniforme, y ayuda a situar su papel en la práctica clínica.

Figura 1. Estructura básica de las cefalosporinas.

De modo muy general, y partiendo de una acción muy eficiente sobre los cocos grampositivos en las de primera generación, el espectro antibacteriano de las sucesivas generaciones se amplía progresivamente a un mayor número de especies de bacilos gramnegativos, al tiempo que disminuye su acción en cuanto espectro e intensidad sobre los cocos grampositivos. Las excepciones a esta regla se refieren principalmente a su acción sobre los cocos grampositivos, son de gran importancia clínica y se irán mencionando a lo largo de – 68 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

CEFALOSPORINAS

este capítulo. Todas las cefalosporinas son inactivas frente a Enterococcus faecalis, estafilococos resistentes a la meticilina, sean coagulasa positiva o coagulasa negativa, y Listeria monocytogenes, por lo que no tienen ningún papel en el tratamiento de las infecciones causadas por estos gérmenes. En la Tabla 1 se exponen las cefalosporinas según su generación, y en las Tablas 2 a 5 el espectro antimicrobiano de las más útiles y utilizadas en nuestro país, orales y parenterales. Tabla 1. Generaciones de las cefalosporinas 1ª generación

2ª generación

3ª generación

4ª generación

Cefalotina

Cefamandol

Cefotaxima

Cefepima

Cefapirina

Ceforanida

Ceftizoxima

Cefpiroma

Cefazolina

Cefonicid

Ceftriaxona

Cefalexina*

Cefuroxima

Moxalactam

Cefradina*

Axetil-Cefuroxima*

Ceftazidima

Cefradoxilo*

Cefprozil*

Cefixima*

Cefaclor*

Cefpodoxima*

Loracarbef*

Ceftibuteno*

Cefoxitina+

Cefdinir*

Cefotetan+ Cefmetazol+ * Cefalosporinas orales. + Cefamicinas.

3. MECANISMOS

DE ACCIÓN Y RESISTENCIA

Como antibióticos betalactámicos que son, su acción antimicrobiana, que es bactericida y bacteriolítica, se ejerce mediante su fijación duradera a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP) de la membrana celular (o citoplásmica) de las bacterias que les son susceptibles, tanto grampositivas como – 69 –

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Tabla 2. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas orales sobre cocos grampositivos1-3

S. aureus (Met-S)

Cefradina (1ª)

Cefalexina (1ª)

S. epidermidis (Met-S)

Cefuroxima Axetil (2ª)

Cefaclor (2ª)

Cefpodoxima Cefixima (3ª) (3ª)

> 32

S. pyogenes

<=0,06

0,5

0,06

0,25

S. pneumoniae (Pen-S)

<=0,06

0,5

<=0,06

0,25

128

0,06

0,25

S. pneumoniae (Pen-I) S. pneumoniae (Pen-R) S. agalactiae

gramnegativas. Las PBP son enzimas (endopeptidasas, transpeptidasas y carboxipeptidasas) imprescindibles para el crecimiento y multiplicación de las células bacterianas, ya que catalizan la incorporación de la N-acetilglucosamina y del ácido N-acetilmurámico producidos en el citoplasma bacteriano a las cadenas polisacáridas de la pared celular, cuyo engarce en forma de red constituirá el peptidoglicano, componente fundamental de esa pared y sin cuya indemnidad la bacteria no puede mantener su estructura y se lisa mediante la desrepresión de su sistema autolítico. La resistencia de las bacterias a las cefalosporinas, como a los demás antibióticos betalactámicos, se debe, en último término, a la imposibilidad de lograr su mecanismo de acción, es decir, su fijación a las PBP. Esto puede ocurrir por la aparición – 70 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

CEFALOSPORINAS

Tabla 3. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas orales sobre bacterias gramnegativas1-3 Cefradina (1ª)

Cefalexina (1ª)

Cefuroxima Axetil (2ª)

Cefaclor (2ª)

Cefpodoxima Cefixima (3ª) (3ª)

H. influenzae

0,5

0,06

M. catarrhalis

0,25

0,06

E. coli

>16

0,5

0,25

K. pneumoniae

0,5

0,25

P. mirabilis

0,06

P. rettgeri

>32

0,03

0,06

M. morganii

>32

E. cloacae

>32

E. aerogenes

>32

0,5

Serratia spp

>32

Salmonella sp

>32

0,12

0,06

N. gonorrheae

0,25

0,06

P. aeruginosa

>32

B. fragilis

>32

Tabla 4. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas parenterales sobre cocos grampositivos1-3 Cefazolina Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima

Cefepime

S. aureus Met-S

S. pyogenes

0,1

0,06

0,03

0,25

0,04

S. pneumoniae Pen-S

0,1

0,06

0,5

0,06

S. pneumoniae Pen-I

0,5

S. pneumoniae Pen-R

– 71 –

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Tabla 5. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas parenterales sobre bacterias gramnegativas1-3 Cefazolina Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima

Cefepime

H. influenzae B-lactam.+

0,06

0,01

0,1

N. gonorrhoea

0,25

<0,1

0,04

0,1

0,5

<0,1

0,006

E. coli

0,12

0,25

0,06

P. mirabilis

0,12

0,25

0,1

K. pneumoniae

0,12

0,25

0,5

0,25

N. meningitidis

S. marcescens

>32

8-64

2-64

0,063-1

E. cloacae

>32

>64

>32

>64

>16

E. aerogenes

>32

0,5

>32

0,5

>64

>16

C. freundii

>32

M. morganii

>32

0,05

P. aeruginosa

>32

>16

B. fragilis

>64

256

Salmonella spp.

0,5

0,12

0,25

de modificaciones de las mismas, que dejan de ser las dianas adecuadas, o por no poder llegar a contactar con ellas. Esto último puede ser debido a dificultades de penetración del antibiótico en la célula bacteriana (principalmente en el caso de los bacilos gramnegativos, por la barrera que puede suponer su membrana externa lipopolisacárica) o a la acción de diversas betalactamasas que, escindiendo el anillo betalactámico, lo inactivan, pues pierde la capacidad de fijarse a las PBP.

4. INDICACIONES CLÍNICAS 4.1. Cefalosporinas de primera generación 4.1.1. Orales Aunque en teoría y sobre la base de su espectro antimicrobiano prácticamente nunca estarían indicadas en prime– 72 –

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CEFALOSPORINAS

ra instancia, su administración puede ser conveniente en algunas circunstancias: • a) Como tratamiento empírico de infecciones supuradas de la piel y tejidos blandos (p. ej., impétigo, forunculosis, celulitis) en que se sospeche la implicación de Staphylococcus aureus, solo o, sobre todo, en infección mixta con Streptococcus pyogenes, ya que son muy activas frente a ambos microorganismos, y su absorción y tolerancia suelen ser mejores que las de similares dosis de cloxacilina u oxacilina. •

b) En el tratamiento de la faringitis estreptocócica, especialmente si existieron fracasos previos del tratamiento con penicilina y si se toma en consideración la significativa prevalencia de cepas de S. pyogenes que actualmente son resistentes a los macrólidos.

Estas indicaciones cobran más fuerza en los pacientes con el antecedente de alergia a la penicilina de tipo no inmediato ni acelerado. 4.1.2. Parenterales • a) Ocasionalmente, en pacientes con alergia a la penicilina de tipo no inmediato ni acelerado que presenten infección grave de tejidos blandos por S. aureus y/o S. pyogenes, especialmente si se sospecha o documenta la existencia de bacteriemia. • b) La cefazolina está considerada por muchos autores como el antibiótico de elección para la profilaxis de la infección quirúrgica en las numerosas intervenciones (la mayoría) en que las bacterias más frecuentemente implicadas son las grampositivas, principalmente S. aureus. Entre los procesos en que la eficacia de este antibiótico ha sido demostrada, se incluyen muchos de los que implican la inserción de prótesis o cuerpos extraños (p. ej., en cirugía cardiaca o vascular, cirugía ortopédica o neurocirugía), o en diversos tipos de cirugía limpia o limpia-contaminada – 73 –

La cefazolina está considerada por muchos autores como el antibiótico de elección para la profilaxis de las infecciones quirúrgicas, provocadas principalmente por S. aureus.

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en que no esté implicada la flora intestinal4,5. En el caso de la implantación de válvulas cardiacas, se suele preferir la administración de vancomicina, dada la gravedad de la endocarditis sobre válvula protésica, que podría resultar causada por estafilococos resistentes a la meticilina. Las principales ventajas de la cefazolina para la profilaxis quirúrgica son, además de la excelente tolerancia y penetración tisular, que son comunes a todas las cefalosporinas, su potente acción sobre los estafilococos sensibles a la meticilina, su vida media relativamente larga, que hace que una única dosis perioperatoria sea suficiente para la mayoría de intervenciones quirúrgicas, y su bajo coste económico.

La prescripción de cefalosporinas de 2ª generación ofrece pocas ventajas respecto a otras alternativas más económicas. Su uso indiscriminado conduce al rápido desarrollo de gérmenes resistentes.

4.2. Cefalosporinas de segunda generación 4.2.1. Orales En general, su prescripción deberá limitarse a algunas indicaciones muy concretas debido a que su espectro antibacteriano ofrece pocas ventajas respecto a otras alternativas más económicas y a que su uso indiscriminado puede conducir con rapidez al desarrollo de gérmenes (especialmente Streptococcus pneumoniae) resistentes a las cefalosporinas, incluidas las de tercera generación. Cuando sea necesario, la axetil cefuroxima es, en la práctica, la cefalosporina oral de segunda generación que ofrece más ventajas, especialmente en lo que se refiere a las infecciones del tracto respiratorio. Se pueden considerar las siguientes indicaciones: • a) Infecciones del tracto respiratorio (sinusitis aguda, otitis media aguda, epiglotitis, bronquitis, neumonía bacteriana no grave de la comunidad) en el caso de intolerancia o alergia a la amoxicilina/amoxicilina-clavulánico. Estas posibles indicaciones están basadas en su excelente acción sobre S. pyogenes, Moraxella catarrhalis y Haemophilus influenzae, productores o no de beta-lactamasa, y a su, en general, buena actividad sobre S. pneumoniae, superior a – 74 –

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CEFALOSPORINAS

la de las demás cefalosporinas orales de su generación y a la de la mayoría de las orales de tercera generación6. No obstante, su actividad sobre los neumococos resistentes a la penicilina es menor, la mitad aproximadamente, que la de la amoxicilina. La cefuroxima continúa siendo muy utilizada en pediatría para el tratamiento de la otitis media aguda, dado que, con frecuencia, su tolerancia es mejor que la de la amoxicilina-clavulánico en esta población7. En estos casos, se administra en dosis lo más elevadas posible, con la finalidad de optimizar al máximo su acción sobre los neumococos con sensibilidad disminuida a la penicilina. Contrariamente a la amoxicilina-clavulánico, las cefalosporinas son inefectivas frente a los bacilos gramnegativos anaerobios productores de betalactamasa, por lo que no están indicadas para el tratamiento de las infecciones dentales, ni tampoco para el de las otitis o sinusitis crónicas. • b) Las cefalosporinas de segunda generación pueden también ser utilizadas para el tratamiento de la faringitis estreptocócica, lo que puede ser conveniente por las ventajas posológicas de alguna de ellas. Por otra parte, se ha demostrado que posibilitan tratamientos más cortos que el estándar de 10 días de penicilina establecido para esta enfermedad8. • c) En el tratamiento de infecciones urinarias no complicadas que se supone o se sabe causadas por gérmenes sensibles (p. ej., Escherichia coli), en que exista resistencia o intolerancia a otras opciones terapéuticas que en principio serían preferibles, como quinolonas, cotrimoxazol, ampicilina o amoxicilina-clavulánico. Así, la cefuroxima axetil constituye un excelente opción para el tratamiento ambulatorio sea de una cistitis aguda (250 mg cada 12 h durante 3 días), sea de una pielonefritis aguda no complicada (500 mg cada 8 h, hasta completar 2 o 3 semanas de tratamiento). • d) En el tratamiento de las fases iniciales de la enfermedad de Lyme, como alternativa efectiva a la doxiciclina y a la penicilina9. – 75 –

Se ha demostrado que las cefalosporinas de segunda generación posibilitan tratamientos más cortos que el estándar de 10 días de penicilina para la Faringitis Estreptocócica.

La cefuroxima axetil constituye una excelente opción para el tratamiento ambulatrorio de una cistitis aguda o de una pielonefritis aguda no complicada.

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4.2.2. Parenterales

La profilaxis quirúrgica es, quizas, la principal indicación de las cefalosporinas de 2ª generación.

Su uso será casi exclusivamente hospitalario. Muy raramente tendrán una indicación en medio ambulatorio. El cefonicid, que por poder ser administrado una sola vez al día ha sido muy utilizado para el tratamiento de infecciones respiratorias de la comunidad, ya no conserva esta indicación dada la alta prevalencia de neumococos resistentes a la penicilina y su pésima actividad sobre los mismos. Consideraremos por separado las posibles indicaciones de las cefalosporinas de segunda generación verdaderas y las de las cefamicinas: • a) Las cefalosporinas de segunda generación verdaderas (p. ej., cefamandol, ceforanida, cefonicid o cefuroxima) se han mostrado también efectivas en la profilaxis quirúrgica por su excelente cobertura de la mayoría de los gérmenes que suelen causar infección de la herida quirúrgica, especialmente estafilococos, así como por sus favorables propiedades farmacocinéticas. Por ello, ésta es, quizás, su principal indicación en la actualidad, especialmente en el caso de la cefuroxima, que posee una excelente actividad sobre S. aureus. No obstante, muchas autoridades prefieren el uso de cefazolina. La cefuroxima se ha mostrado también eficaz en el tratamiento de la neumonía intrahospitalaria precoz que aparece en pacientes, con frecuencia traumatizados, que han requerido intubación y ventilación asistida, y en que los patógenos principalmente implicados son S. aureus, S. pneumoniae y H. influenzae, a menudo en infección mixta. • b) Las cefamicinas, principalmente la cefoxitina, han sido muy utilizadas en el tratamiento de infecciones mixtas en que participan enterobacterias y gérmenes anaerobios, principalmente Bacteroides del grupo frágilis. Así, se han administrado en infecciones intraabdominales, ginecológicas, celulitis o fascitis necrotizantes, infecciones del pie diabético o de úlceras por decúbito, etc. En la actualidad, su empleo para esas indicaciones ha disminuido mucho debi– 76 –

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CEFALOSPORINAS

do a que se dispone de alternativas que cubren otras bacterias que también pueden estar implicadas en estas infecciones, como E. faecalis y Pseudomonas aeruginosa, y a que un alto porcentaje de B. fragilis pueden ser resistentes a las cefamicinas. Las cefamicinas se han mostrado efectivas en la profilaxis sistémica de la infección en cirugía colorrectal y apendicectomía, por lo que constituyen una alternativa válida para esta indicación4.

4.3. Cefalosporinas de tercera generación 4.3.1. Orales Estas cefalosporinas, como, p. ej., cefixima o cefpodoxima, raramente tendrán alguna indicación que no quede adecuadamente cubierta por las orales de menor generación, especialmente la axetil-cefuroxima, dado que, con la excepción de cefpodoxima, son menos activas que ella sobre los estafilococos y sobre los neumococos resistentes a la penicilina. Podrían estar indicadas en algún caso de infección del tracto urinario por enterobacterias resistentes en que se considere adecuado un tratamiento por vía oral. La cefixima, administrada en dosis única, se ha mostrado tan eficaz como la ceftriaxona (ver más adelante) en la gonococia anogenital no complicada, por lo que se la considera de elección para el tratamiento oral de esta enfermedad10. En la Tabla 6 se muestra la dosificación de las cefalosporinas orales más utilizadas. 4.3.2. Parenterales Los componentes de esta generación han ido adquiriendo en los últimos años diversas indicaciones bastante específicas, para las que ya se consideran el tratamiento de elección, contrastando con la antigua afirmación de que las cefalosporinas podían ser útiles en muchas circunstancias, pero que no constituían el tratamiento de elección en ninguna de ellas. – 77 –

Las cefamicinas se han mostrado efectivas en la profilaxis sistémica de la infección en cirugía colorrectal y apendicectomía.

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Tabla 6. Dosificación de las cefalosporinas orales más utilizadas1 Nombre genérico

Generación

Dosificación adultos

Dosificación niños

Cefradina

1ª

0,5-1 g cada 6 h

25-50 mg/kg cada 6 h

Cefalexina

1ª

0,5-1 g cada 6 h

25-100 mg/kg c 6 h

Cefadroxilo

1ª

0,5-1 g cada 12-24 h

25-50 mg/kg cada 12-24 h

Axetil-Cefuroxima

2ª

0,25-0,5 g cada 12 h

15-40 mg/kg cada 12 h

Cefaclor

2ª

0,25-0,5 g cada 8 h

20-40 mg/kg cada 8 h

Cefixima

3ª

0,4 g cada 24 h

8 mg/kg cada 24 h

Cefpodoxima

3ª

0,2 g cada 12 h

4 mg/kg cada 12 h

En nuestro país las cefalosporinas de 3ª generación, cefotaxima y ceftriasona son las más utilizadas habitualmente vía parenteral.

En la práctica, y sobre la base de su excelente actividad sobre los cocos y cocobacilos gramnegativos, y sobre la mayoría de los bacilos gramnegativos entéricos, hemos de distinguir claramente las que conservan una aceptable actividad sobre los cocos grampositivos (especialmente neumococos con sensibilidad disminuida a la penicilina) pero muy deficiente sobre P. aeruginosa, y aquellas en que ocurre lo inverso. Entre las primeras contamos con la cefotaxima, la ceftriaxona y la ceftizoxima, aunque las dos primeras son las de utilización habitual en nuestro país. Entre las segundas contamos con la ceftazidima, que es la principal, y con alguna otra, como la cefoperazona, que por ser menos activa que la ceftazidima sobre P. aeruginosa y presentar más efectos adversos que ella, apenas se utiliza en la práctica clínica. – Cefotaxima y ceftriaxona Para la mayoría de sus indicaciones pueden usarse indistintamente, ya que su espectro antimicrobiano es el mismo. La cefotaxima aventaja a la ceftriaxona en que puede utilizarse durante el período neonatal y en que puede administrarse a dosis muy altas en niños y adultos, mientras que la ceftriaxona tiene como principal ventaja la conveniencia que supone su administración una sola vez al día, por vía intravenosa o intramuscular. – 78 –

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CEFALOSPORINAS

• Infecciones respiratorias Constituyen una excelente opción terapéutica para el tratamiento empírico de la neumonía comunitaria grave (no aspirativa) que requiere hospitalización, por su adecuada cobertura de los patógenos respiratorios habituales, incluidos la inmensa mayoría de los resistentes a la penicilina o a la ampicilina, así como de los bacilos gramnegativos ocasionalmente causantes de neumonía, como Klebsiella pneumoniae o E. coli. En los casos en que se considere apropiado cubrir Legionella pneumophila, se asocia un macrólido o una quinolona, con o sin rifampicina. Con los niveles de resistencia a los betalactámicos que presentan los neumococos en nuestro país, una dosis de 1 g de ceftriaxona cada 24 horas proporciona los niveles suficientes para tratar adecuadamente la neumonía neumocócica. Están también muy indicadas para el tratamiento de la sepsis del adulto que se supone causada por algún patógeno respiratorio (p. ej., en pacientes con EPOC y datos de infección respiratoria aguda, aún sin neumonía), en el síndrome de epiglotitis aguda, sea en niños o en adultos, o en sepsis infantil de origen desconocido de presumible origen respiratorio, la cual es causada con alguna frecuencia por S. pneumoniae, H. influenzae o Neisseria meningitidis. El tratamiento con ceftriaxona, administrada por vía intramuscular, puede ser curativo en casos de otitis media aguda en que haya fracasado el tratamiento con dosis altas de amoxicilina o cefuroxima por vía oral y en que se documente la persistencia en el oído medio de S. pneumoniae resistente a los betalactámicos. •

Infecciones del sistema nervioso central Las cefalosporinas de tercera generación, solas o asociadas a otro antibiótico, constituyen el tratamiento empírico de elección de la meningitis bacteriana adquirida en la comunidad11. Si por los datos clínicos y/o la positividad de la tin– 79 –

Con los niveles de resistencia a los betalactámicos que presentan los neumococos en nuestro país, una dosis de 1 g de ceftriaxona cada 24 horas proporciona los niveles suficientes para tratar adecuadamente la neumonía neumocócica. Las cefalosporinas de tercera generación, solas o asociadas a otro antibiótico, constituyen el tratamiento empírico de elección de la meningitis bacteriana adquirida en la comunidad.

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El tratamiento con cefalosporinas elimina los meningococos de la nasofaringe con mayor seguridad que la penicilina.

ción de Gram o de alguna prueba antigénica en el líquido cefalorraquídeo se establece un presunto diagnóstico de meningitis meningocócica, por H. influenzae, o por bacilos gramnegativos (con mayor frecuencia, dentro de su rareza, E. coli o K. pneumoniae), se pueden administrar dosis convencionales de cefotaxima (50 mg/kg cada 6 h, máximo 12 g/día) o ceftriaxona (50-100 mg/kg cada 24 h, máximo 4 g/día). Aunque se suele recomendar que dosis de ceftriaxona diarias mayores de 2 g se administren de forma fraccionada cada 12 h, su administración una sola vez al día se ha mostrado eficaz, segura y, a efectos farmacocinéticos, es preferible 12. En el caso de la meningitis meningocócica, el tratamiento puede cambiarse a penicilina si la cepa causal resulta sensible a la misma, aunque dado que tratamientos muy cortos, de hasta 4 días, bastan para curar la enfermedad, y que el tratamiento con cefalosporinas elimina los meningococos de la nasofaringe con mayor seguridad que la penicilina, en la práctica puede resultar conveniente no modificar el tratamiento cefalosporínico con que se inició el tratamiento. Una única dosis de cefriaxona por vía i.m. está indicada para eliminar el estado de portador nasofaríngeo de meningococos en pacientes gestantes, en las que no se recomiendan la rifampicina o las quinolonas. Si por los datos clínicos y/o del LCR se considera probable el diagnóstico de meningitis neumocócica, el tratamiento inicial actualmente más recomendado consiste en la combinación de la cefalosporina (dosis convencionales de cefotaxima o ceftriaxona en los niños, o dosis altas de cefotaxima –300 mg/kg/día, sin exceder de 24 g/día– en los adultos) con vancomicina. Con los niveles de resistencia de S. pneumoniae a la cefotaxima/ceftriaxona que se mantienen en nuestro país, con CMI que muy raramente exceden de 2 mcg/ml, puede ser adecuado el tratamiento empírico con cefotaxima sola a altas dosis, a condición de que se disponga de una prueba muy rápida de sensibilidad, como lo es el E-test sobre la placas inicia– 80 –

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CEFALOSPORINAS

les del cultivo del LCR, que permiten conocer la CMI de la cepa causal en menos de 24 h13,14. Si la cepa causal resulta ser sensible a la penicilina, está indicado el cambio a este antibiótico, aunque razones de conveniencia pueden hacer adecuada la compleción del mismo con ceftriaxona. En el caso de que la etiología neumocócica parezca improbable, se aconseja el tratamiento empírico con dosis estándar de cefotaxima o ceftriaxona en monoterapia o en combinación con ampicilina si se considera la posibilidad de listeriosis. Las cefalosporinas de tercera generación, en combinación con metronidazol, se consideran también el tratamiento empírico de elección del absceso cerebral, muy especialmente del que complica la otitis crónica con colesteatoma que, aunque con menor frecuencia que en el pasado, continúa siendo su foco de origen más frecuente. Ello se debe, sobre todo, a su excelente actividad sobre la flora aerobia o facultativa (y también sobre buena parte de la anaerobia) implicada habitualmente en esta enfermedad, como son diversas especies de estreptococos, bacilos gramnegativos (especialmente Proteus spp.) en los abscesos otógenos, y una variedad de otros patógenos respiratorios (ocasionalmente M. catarrhalis o especies de Haemophilus) en los secundarios a sinusitis o infección de las vías respiratorias. La adición de metronidazol es necesaria para la adecuada cobertura de los bacilos gramnegativos anaerobios productores de beta-lactamasa, sobre los que las cefalosporinas son inactivas 15. • Sepsis urinaria e infecciones del tracto urogenital Las cefalosporinas parenterales de la tercera generación pueden ser muy útiles en el tratamiento de las infecciones graves del tracto urinario, pielonefritis o prostatitis agudas por gérmenes sensibles, pero no constituyen la elección para el tratamiento empírico de las mismas dada la posibilidad de que estén causadas por gérmenes resistentes, – 81 –

Las cefalosporinas de tercera generación, en combinación con metronidazol, se consideran también el tratamiento empírico de elección del absceso cerebral.

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como E. faecalis o P. aeruginosa u otros bacilos gramnegativos resistentes, especialmente si existen anomalías estructurales del tracto urinario.

Ceftriaxona se recomienda actualmente para todas las formas de infección gonocócica y de enfermedad inflamatoria pélvica.

Dadas las favorables propiedades farmacocinéticas de la ceftriaxona y su muy alta actividad sobre Neisseria gonorrhoeae, incluidas las cepas resistentes a la penicilina, este antibiótico se recomienda actualmente para todas las formas de infección gonocócica y de enfermedad inflamatoria pélvica. Asimismo, una dosis única de ceftriaxona constituye la terapéutica de elección del chancroide16. • Sepsis de origen abdominal La cefotaxima, por su carencia de toxicidad renal y sobre el sistema hepatobiliar, constituye el tratamiento de elección de la bacteriemia primaria del paciente cirrótico que, como regla, se acompaña de infección del líquido ascítico y suele ser causada por enterobacterias sensibles. En caso de tratamientos repetidos por infecciones recurrentes, puede añadirse ampicilina, para cubrir E. faecalis. La sepsis por Salmonella enteritidis, con o sin gastroenteriris, y la fiebre tifoidea pueden tratarse adecuadamente con cefalosporinas de tercera generación, aunque se prefieren las quinolonas. • Otras infecciones La ceftriaxona se recomienda para el tratamiento de la enfermedad de Lyme con grave afectación del estado general y/o afectación del sistema nervioso central, carditis o artritis17. También ha demostrado su utilidad para el tratamiento ambulatorio de la endocarditis no complicada causada por estreptococos del grupo viridans sensibles a la penicilina, dada su gran actividad sobre los mismos y, una vez más, la facilidad de su administración en monodosis diaria18. No obstante, en el caso de estreptococos con algún grado de resistencia a la penicilina, deberá primero asegurarse su sensibilidad a las cefalosporinas, dado que algunos – 82 –

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CEFALOSPORINAS

de ellos son resistentes. La ceftriaxona o la cefotaxima constituyen también un excelente tratamiento para la endocarditis por cocobacilos gramnegativos del grupo HACEK19. – Ceftazidima La ceftazidima, en monoterapia o en combinación con un aminoglicósido, debe administrarse en primera instancia en las infecciones focales graves por P. aeruginosa, con o sin sepsis acompañante, como, p. ej., broncopulmonares, cutáneas, osteoarticulares, o del sistema nervioso central. Aunque no son raros los fracasos terapéuticos, este antibiótico, a la dosis de 50 mg/kg cada 8 h, se considera el tratamiento de elección de la meningitis por P. aeruginosa y, por ello, se ha venido recomendando como tratamiento empírico estándar de la meningitis gramnegativa nosocomial, aunque, dependiendo de la epidemiología local, pueda ser conveniente recurrir a otras alternativas para el tratamiento empírico de las infecciones hospitalarias graves por bacilos gramnegativos. También puede ocasionalmente ser considerada para el tratamiento empírico de la meningitis extrahospitalaria del paciente neutropénico o severamente inmunodeprimido, entre cuyos potenciales agentes causales se encuentra P. aeruginosa20. La ceftazidima, en combinación con un aminoglicósido, generalmente amikacina, ha venido siendo, hasta hace poco, el tratamiento estándar a administrar de entrada en el síndrome febril del paciente neutropénico. No obstante, en el momento actual esta indicación ya no es adecuada en nuestro medio, dada la creciente frecuencia y ocasional gravedad de la bacteriemia por estreptococos del grupo viridans en estos pacientes, estreptococos que a menudo muestran una sensibilidad disminuida a la penicilina y sobre los que la ceftazidima puede ser muy poco o nada activa21,22. Por ello, se prefiere recurrir a otros betalactámicos o bien a las tienamicinas para esta indicación. – 83 –

Para el tratamiento del síndrome febril del paciente neutropénico se prefiere recurrir a otros betalactámicos o bien a las tienamicinas, en lugar del tratamiento con Ceftazidima.

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Por otra parte, la ceftazidima, en combinación con trimetoprim-sulfametoxazol, constituye el tratamiento más efectivo que se conoce para las infecciones graves causadas por Pseudomonas pseudomallei23.

Las cefalosporinas de cuarta generación son sólo de administración parenteral.

Las cefalosporinas de cuarta generación son especialmente útiles en el tratamiento de las infecciones causadas por P. Aeruginosa.

4.4. Cefalosporinas de cuarta generación Son sólo de administración parenteral. Presentan una propiedad importante que las distingue de las otras cefalosporinas, que consiste en que su molécula posee una estructura tipo “zwitter”, es decir, bipolar, dado que poseen una cadena lateral de amonio cuaternario en la posición 3 del núcleo cefem, que le confiere una carga positiva, además de la carga negativa que le confiere el núcleo carboxílico de la posición 4. Esta característica les permite un paso mucho más rápido a través de la membrana externa lipopolisacárida de los bacilos gramnegativos, con lo que alcanzan una mayor concentración en el espacio periplásmico y una más rápida adherencia a las moléculas diana de la membrana citoplásmica24. Esta propiedad las hace especialmente útiles en el tratamiento de las infecciones causadas por P. aeruginosa. Además, esta estructura les confiere también una mayor resistencia a la hidrólisis por las betalactamasas cromosómicas, con lo que poseen una mayor actividad sobre Enterobacter spp. y una alta afinidad por las PBP de los cocos grampositivos, por lo que son también activas sobre los mismos, incluyendo los estreptococos del grupo viridans y los neumococos, siendo su actividad sobre estos últimos, sensibles o resistentes a la penicilina, similar o algo superior que la de la cefotaxima o ceftriaxona25 (Tabla 4). Aunque su muy amplio espectro antibacteriano y favorables propiedades farmacocinéticas las hace útiles para muchas de las patologías en las que se aplica tratamiento con las cefalosporinas de la generación anterior, el hecho de que ya se traten adecuadamente con las mismas hace que su papel – 84 –

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CEFALOSPORINAS

terapéutico no esté totalmente definido. No obstante, se consideran actualmente muy adecuadas para las siguientes indicaciones: a) Tratamiento empírico de las infecciones graves del tracto respiratorio en pacientes de la comunidad en que se considere conveniente la cobertura simultánea de S. pneumoniae y P. aeruginosa (p. ej., pacientes con bronquiectasias, fibrosis quística, o infectados por el VIH). b) Dados su amplio espectro y su gran estabilidad frente a las beta-lactamasas, constituyen una buena opción para el tratamiento empírico de la sepsis nosocomial, especialmente en las unidades de cuidados intensivos en que son frecuentes las infecciones causadas por bacilos gramnegativos multirresistentes26. c) Su amplio espectro antimicrobiano las hace apropiadas para el tratamiento empírico de la neutropenia febril, cuya seguridad y efectividad ya ha sido demostrada27,28. En la Tabla 7 se muestra la dosificación habitual de las cefalosporinas parenterales, y en la Tabla 8 su dosificación en los adultos con insuficiencia renal.

5. EFECTOS

ADVERSOS

Consideradas en su conjunto, y en comparación con otras familias de antibióticos, las cefalosporinas poseen pocos efectos adversos. Aparte de las posibles reacciones locales inherentes a su administración por vía intravenosa (flebitis) o intramuscular (dolor), las más frecuentes son las reacciones de hipersensibilidad. Los efectos de tipo tóxico sobre los diversos órganos son raros y, en general, leves. Unos pocos efectos secundarios son relativamente específicos de algunas cefalosporinas. En la Tabla 9 se exponen los efectos adversos más frecuentes y su frecuencia. Entre las reacciones de hipersensibilidad, las de tipo inmediato o acelerado son las po– 85 –

En comparación con otras familias de antibióticos, las cefalosporinas poseen pocos efectos adversos.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Tabla 7. Dosificación de las cefalosporinas parenterales más utilizadas1 Nombre genérico

Generación

Dosificación adultos

Dosificación niños

Cefazolina

1ª

0,5-1,5 g cada 6-8 h

50-100 mg/kg cada 6-8 h

Cefradina

1ª

0,5-2 g cada 4-6 h

50-100 mg/kg cada 6 h

Cefuroxima

2ª

0,75-1,5 g cada 6-8 h

100-240 mg/kg cada 6-8 h

Cefonicid

2ª

0,5-2 g cada 24 h

Cefoxitina

2ª

1-2 g cada 4-6 h

80-160 mg/kg cada 4-6 h

Cefotaxima

3ª

1-4 g cada 6-8 h

100-180 mg/kg cada 4-6 h

Ceftriaxona

3ª

0,5-4 g cada 24 h

50-100 mg/kg cada 24 h

Ceftazidima

3ª

1-2 g cada 8 h

90-150 mg/kg cada 8 h

Cefepima

4ª

1-2 g cada 12 h

50 mg/8 h

Tabla 8. Dosificación de las cefalosporinas parenterales más utilizadas en los adultos con insuficiencia renal (IR) e infección grave1 Nombre genérico

IR moderada

IR grave

Dosis post-

(Clcr 50-10 mL/min)

(Clcr <10 mL/min)

hemodiálisis

Cefazolina

0,5-1 g cada 8-12 h

0,5-1 g cada 24 h

0,5-1 g

Cefradina

1 g cada 6-8 h

1 g cada 12 h

Cefuroxima

1,5 g cada 12 h

0,75g cada 12 h

1,5 g

Cefonicid

1 g cada 24 h

1 g cada 72 h

No se precisa

Cefoxitina

2 g cada 12 h

1 g cada 12 h

Cefotaxima

2-3 g cada 12 h

2-3 g cada 24 h

2-3 g

Ceftriaxona

1-4 g cada 24 h

No se presisa

Ceftazidima

1 g cada 12 h

1 g cada 24 h

Cefepima

2 g cada 16-24 h

1 g cada 24 h

– 86 –

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CEFALOSPORINAS

Tabla 9. Efectos adversos de las cefalosporinas1 Frecuencia (%) Dolor local (administración i.m.)

Indeterminada (menor con lidocaína)

Tromboflebitis

1-5

Exantema maculopapular

1-3

Urticaria/prurito

1-3

Anafilaxia

Rara, menor que las penicilinas

Enfermedad del suero

Menos rara por cefaclor en niños

Eosinofilia

1-7

Neutropenia (reversible)

Trombocitosis

2-5

Trombocitopenia

0,5-5

Test Coombs + (hemólisis es rara)

1-5

Hipoprotrombinemia

Frecuente en el grupo MTT

Alteración enzimas hepáticas

1-7

Diarrea (de cualquier mecanismo)

2-5

Pseudolitiasis (ceftriaxona)

20-45

Nefritis intersticial (hipersensitividad)

Rara

Necrosis tubular aguda

Ocasional por cefalotina

Disminución leve filtrado glomerular

1-6 tratamientos con ceftazidima

Reacciones tipo disulfiram

Ocasional en el grupo MTT

tencialmente más graves. La frecuencia de hipersensibilidad tipo IgE cruzada entre las cefalosporinas y la penicilina es del 5-10%, y las personas con antecedentes de ese tipo de reacción a la penicilina no deben ser tratadas con cefalosporinas. En cambio, sí las pueden recibir, en caso de necesidad, los pacientes con el antecedente de reacciones alérgicas a la penicilina de tipo no inmediato o acelerado, es decir, no mediadas por IgE. – 87 –

5. BIBLIOTECA BÁSICA

La administración de ceftrixona durante periodos prolongados y a dosis altas conviene interrumpirla en caso de que aparezcan manifestaciones clínicas relacionadas con las vías biliares.

Entre los efectos tóxicos específicos de algunas cefalosporinas, se puede considerar la hipotrombinemia que ocurre, con mayor o menor significación clínica, en hasta el 50% de los pacientes tratados con las cefalosporinas que poseen el grupo metiltiotetrazol en la posición 3 del anillo tiazolidínico (cefamandol, cefmetazol, cefoperazona, moxalactam, cefotetan y cefmenoxima). No obstante, como se ha indicado anteriormente, estas cefalosporinas se utilizan poco en nuestro medio y, en todo caso, este efecto secundario puede tratarse y prevenirse con la administración de vitamina K. Otro efecto secundario que el grupo metiltiotetrazol condiciona en esas cefalosporinas son las reacciones tipo disulfiram, que pueden ser graves, por lo que los pacientes que las reciben deben evitar la toma de alcohol o de medicaciones que lo contengan. La administración de ceftrixona, especialmente durante periodos prolongados y a dosis altas, de 2 o más gramos cada 24 h, puede causar el síndrome de barro biliar o pseudolitiasis, que consiste en la deposición de sales de ceftriaxona en la vía biliar principal y en la vesícula biliar en forma de precipitado espeso (barro biliar) identificable por ecografía, que puede incluso formar una auténtica colelitiasis. Aunque este fenómeno es raramente sintomático en el adulto y se resuelve paulatinamente tras la suspensión del tratamiento, conviene conocerlo a fin de interrumpir el tratamiento en el caso de la aparición de manifestaciones clínicas relacionables con las vías biliares. Por último, dado el amplio espectro de las cefalosporinas de tercera y cuarta generación sobre los bacilos gramnegativos, debe tenerse en cuenta la posibilidad de superinfección por E. faecalis, estafilococos resistentes a la meticilina, u hongos, así como bacilos gramnegativos multirresistentes, como Acinetobacter baumannii o enterobacterias productoras de beta-lactamasas de espectro ampliado, especialmente en los lugares en que se hace un intenso uso de las mismas, como ocurre en las unidades de cuidados intensivos. – 88 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

CEFALOSPORINAS

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CARBAPENEMAS Y MONOBACTAMAS JOSÉ ELÍAS GARCÍA SÁNCHEZ MARÍA JOSÉ FRESNADILLO MARTÍNEZ ENRIQUE GARCÍA SÁNCHEZ

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

CARBAPENEMAS Y

MONOBACTAMAS

1. CARBAPENEMAS Las carbapenemas son los ß-lactámicos de más amplio espectro, actividad y resistencia a las ß-lactamasas. Estructuralmente, se caracterizan por derivar del anillo carbapenem. Si bien las primeras carbapenemas fueron de origen natural, las que se han introducido para uso clínico son semisintéticas (meropenem) o sintéticas (imipenem). En la actualidad, en España están comercializados el imipenem y el meropenem. Existen otras muchas carbapenemas, algunas comercializadas en Japón (panipénen/betamiprón, faropenem) y la mayoría en desarrollo o abandonadas 1,2,3.

1.1. Desarrollo A partir de diferentes especies del género Streptomyces se obtuvieron numerosas carbapenemas naturales. Inicialmente fueron consideradas como distintos grupos (tienamicinas, ácidos olivánicos, epitienamicinas, carpetimicinas, asparenomicinas, pluracidomicinas, etc.) pero al comprobar que tenían un núcleo común se incluyeron en esta familia4. La obtención de tienamicina a partir de Streptomyces cattleya (patente de 1976) es el momento clave en el desarrollo de las carbapenemas (Figura 1). Esta molécula mostraba características antimicrobianas que la convertían en un antibacteriano ideal, aunque su inestabilidad química impidió su utilización5. Por ello se buscó una forma estable, y se consiguió la N-formimidoil tienamicina o imipenem que, sin embargo, era inactivada por la dehidropeptidasa I renal (DHP-I). Este inconveniente fue resuelto mediante el desarrollo de cilastatina, un inhibidor de esta enzima, con una semivida de eliminación semejante a la del imipenem, y que, asociada a él en una proporción 1:1, bloquea su metabolismo renal permitiendo unos parámetros farmacocinéticos adecuados y evitando los productos nefrotóxicos derivados de su inactivación por la DHP-I1,2,6,7. – 93 –

Las carbapanemas comercializadas actualmente en España son imipenem y meropenem.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Figura 1. Estructura química de la tienamicina. En 1985 se introdujo en clínica la combinación imipenem/cilastatina (MK-787, Merck & Co) y en 1994, meropenem (ICI-194660, Sumitomo, Zeneca) (Figuras 2 y 3), estable ante la DHP-I por la introducción de un grupo metilo en posición 1β por lo que no es necesario administrarlo junto con inhibidores de la DHP-I. Por sus características, se han convertido en antimicrobianos muy útiles en el tratamiento de numerosas infecciones hospitalarias graves producidas por bacterias multirresistentes7.

1.2. Estructura química y relación estructura/ función El anillo carbapenemo o carbapenem es un azobiciclo, es decir, está formado por dos anillos condensados, uno ßlactámico y otro pirrolidínico, que comparten un nitrógeno (N). El segundo anillo, de 5 miembros e insaturado, define químicamente a las carbapenemas. A diferencia del anillo tiazolidínico de las penicilinas, posee en posición 1 un átomo de carbono en lugar de uno de azufre (carba) y un enlace no saturado entre 2 y 3 (-em). Existen dos formas de numerar al anillo carbapenemo, la que sigue las normas de la IUPAC (International Union of Pure Applied Chemistry), que otorga preferencia al átomo de N, y la que da la posición 1 al C, que sustituye al S del anillo de las penicilinas, más generalizada en el ámbito de la microbiología y quimioterapia. Siguiendo – 94 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

CARBAPENEMAS

Figura 2. Estructura del imipenem y la cilastatina.

Figura 3. Estructura química del meropenem. – 95 –

Y MONOBACTAMAS

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Son antimicrobianos de bajo peso molecular hidrofílicos y de estructura compacta y zwiteriónica lo que permite una penetración rápida a través de las porinas de los gramnegativos.

este último sistema de numeración, todos tienen en posición 6 la misma cadena lateral, un hidroxietilo que, cuando está en configuración trans, como en los fármacos introducidos en clínica, protege al anillo ß-lactámico de las ß-lactamasas; además, presentan un radical carboxilo en posición 3, importante para que el anillo pirrolidínico active al anillo ß–lactámico y cuya esterificación, en alguna carbapenema, puede dar lugar a derivados orales. Las distintas carbapenemas son fruto de sustituciones en las posiciones 1 y 2. En el primer caso, hay un grupo en el que los hidrógenos del C 1 no están sustituidos, como en imipenem, y sus miembros son sensibles a la DHP-I renal y, por lo tanto, potencialmente nefrotóxicos, y otro grupo en el que el H en posición ß está sustituido por un metilo que confiere estabilidad frente a este enzima, como meropenem y la mayoría de las nuevas carbapenemas (1-ßmetil-carbapenemas). En cuanto al C-2, existe una cadena lateral tioacílica que diferencia a las distintas carbapenemas determinando la actividad antimicrobiana, el potencial neurotóxico, el atrapamiento por algunas bombas de expulsión, etc. Imipenem es un iminometil-amino-etil-tio y meropenem un grupo dimetil-carbomoil-pirrolidin-tio que incrementa su actividad frente a gramnegativos y puede, además, explicar la reducción del efecto proconvulsionante observado al utilizar la combinación imipenem/cilastatina6,7,8, 9,10. Son antimicrobianos de bajo peso molecular (imipenem 317,26 y meropenem, 437,51), hidrofílicos y de estructura compacta y zwiteriónica lo que permite una penetración rápida a través de las porinas de los gramnegativos7. Químicamente, imipenem es el ácido [5R-[5α,6α (R*)]-6-(1-hidroxietil)-3-[[2[(iminometil)amino]etil]etil]tio]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hepta2-en-2 carboxílico, con fórmula empírica C12H17N3O4S.H2O y meropenem, el ácido carboxílico [4R-[3(3S*,5S*), 4a, 5β, 6β(R*)]]-3-[[5-[(dimetilamino) carbonil]-3-pyrrolodinil]tio]-6-(1hidroximetil)-4-metil-7-oxo*-1-azobiciclo [3.2.0]hept-2-ene 2 carboxílico trihidrato y fórmula empírica C17H25N3O5S.3 H2O11. – 96 –

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CARBAPENEMAS Y

MONOBACTAMAS

1.3. Mecanismo de acción Como otros ß-lactámicos, inhiben la síntesis de la pared celular en su último paso, la transpeptidación. Para ello, se unen a enzimas (peptidasas) situadas en la cara externa de la membrana citoplasmática que realizan esta función y que se conocen como PBP (Protein Binding Penicillin = proteínas que fijan penicilinas). De esta forma, la pared celular se debilita y, como consecuencia, la bacteria normalmente se lisa2,7. Ésta es la razón por la que las carbapenemas son habitualmente bactericidas, CMBs próximas o idénticas a las CMIs. Imipenem es menos bactericida que meropenem en Pseudomonas aeruginosa12. El poder bactericida es dosis dependiente13. Antes de ejercer su acción, deben atravesar la pared celular para acceder a las PBP, lo que es fácil en las bacterias grampositivas pero más complicado en las gramnegativas. Las carbapenemas lo consiguen fácil y rápidamente gracias a que su estructura (compacta, hidrofílica y zwiteriónica) y su pequeño tamaño les permiten atravesarla a través de las porinas de la membrana externa. Imipenem emplea exclusivamente la vía de la OprD (antes llamada porina D2) en P. aeruginosa, mientras que meropenem emplea ésta y otras porinas2,7. La diana principal en los bacilos gramnegativos tanto de imipenem como de meropenem, es la PBP-2, aunque también se unen a la PBP-1. En Escherichia coli meropenem se fija además a la PBP-3, que puede ser la diana más importante en P. aeruginosa. La diferencia de afinidad por las PBP puede explicar la distinta actividad intrínseca frente a gramnegativos que tienen imipenem y meropenem. El primero suele producir formas esféricas mientras que el segundo induce formas filamentosas6,10,12,14. En Staphylococcus aureus, cabe destacar la elevada afinidad por las PBP-1, 2 y 4 y baja por las PBP-36,12. – 97 –

las carbapenemas son habitualmente bactericidas, CMBs próximas o idénticas a las CMIs.

La diferencia de afinidad por las PBP puede explicar la distinta actividad intrínseca frente a gramnegativos que tienen imipenem y meropenem.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

1.4. Espectro y actividad antimicrobiana Poseen un espectro de actividad muy amplio determinado por: 1) su capacidad de penetrar a través de la pared de los gramnegativos, 2) alta afinidad por las PBP esenciales de muchas especies y 3) alta resistencia a muchas ß-lactamasas de grampositivos y gramnegativos. En general, el espectro de imipenem coincide con el de meropenem, aunque existen diferencias en su actividad intrínseca. In vitro son activos frente a: Bacterias grampositivas, aerobias y facultativas: S. aureus y estafilococos coagulasa negativa sensibles a meticilina, Streptococcus spp., Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, la mayoría de las corinebacterias, Erysipelothrix rhusiopathiae, Bacillus spp., Rhodococcus equi, Nocardia asteroides, Tsukamurella paurometabolum, Actinomadura madurae, Streptomyces griseus, Gardnerella vaginalis (anteriormente considerada gramnegativa), etc. Poseen actividad in vitro frente a Mycobacterium tuberculosis, M. avium-intracellulare y M. fortuitum. Bacterias gramnegativas aerobias y facultativas: Neisseria spp., Moraxella spp., enterobacterias, P. aeruginosa, P. putida, P. acidovorans, P. stutzeri, Burkholderia pseudomallei, Acinetobacter spp., Achromobacter spp., Pasteurella multocida, Aeromonas spp., Plesiomonas shigelloides, Vibrio cholerae, Haemophilus spp., Bordetella bronchiseptica, Brucella spp., Roseomonas spp., Legionella pneumophila, etc. Bacterias anaerobias: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Actinomyces spp., Eubacterium spp., Clostridium spp., Propionibacterium spp., Lactobacillus spp., Bacteroides spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp., Fusobacterium spp., etc. Bacterias microaerófilas: Campylobacter jejuni, C. fetus, Helicobacter pylori, Capnocytophaga spp., etc. – 98 –

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CARBAPENEMAS Y

MONOBACTAMAS

Bacterias naturalmente resistentes: estafilococos resistentes a meticilina, E. faecium, Corynebacterium jeikeium, C. urealyticum y bacterias productoras de carbapenemasas: Nocardia spp. (excepto N. asteroides), Flavobacterium spp. –(incluyendo Crhyseobacterium (Flavobacterium) meningosepticum), Stenotrophomonas maltophilia, Burkolderia cepacia (suele ser sensible a meropenem y no a imipenem), Legionella gormanii, muchas Aeromonas spp, etc. Las carbapenemas tampoco son activas frente a bacterias como Chlamydia spp. y Micoplasma spp2,6,10,12,15,16,17,18. Todos ellos tienen una elevada actividad intrínseca (inhiben con muy bajas concentraciones). En general, la actividad de imipenem es mayor que la de meropenem en bacterias aerobias y anaerobias facultativas grampositivas y menor en gramnegativas. Frente a anaerobios, la actividad es similar o ligeramente superior para meropenem 2,6,10,12,15,16,17,18. Las carbapenemas son muy activas frente a enterobacterias, incluyendo aislamientos nosocomiales resistentes a otros antimicrobianos19,20,21. Meropenem es más activo, con CMI90 habitualmente inferiores a 0,25 mg/ml. Las CMI90 de imipenem son mayores en la mayoría de las especies, ≤2 µg/ml, especialmente en Proteus spp., Morganella spp. y Providencia spp., que muestran CMI90 de 4 µg/ml18. Datos recientes y amplios permiten deducir que meropenen es 4 veces más activo que imipenem, lo que puede tener significado clínico en las cepas más resistentes18. P. aeruginosa tiene menor sensibilidad intrínseca. Meropenem es al menos 2 veces más activo que imipenem, con CMI90 habitualmente de 4 µg/ml2,18. Cuando los aislamientos son nosocomiales, las CMI90 se elevan hasta 8 µg/ml19,20,21. Meropenem es también más activo en otras especies de Pseudomonas con excepción de P. putida frente a la que es más activo imipenem10. Por el contrario, B. cepacia, típicamente resistente a imipenem, es con frecuencia sensible a meropenem, probablemente por poseer una mayor estabilidad frente a sus – 99 –

Datos recientes y amplios permiten deducir que meropenen es 4 veces más activo que imipenem, lo que puede tener significado clínico en

5. BIBLIOTECA BÁSICA

carbapenemasas22. La actividad frente a Acinetobacter spp. es similar18. Ésta era una de las bacterias que era uniformemente sensible a las carbapenemas pero que en los últimos años ha desarrollado resistencia que, además, se observa con frecuencia creciente 2,19,20.

A pesar de la excelente actividad in vitro frente a L. pneumophila y Brucella spp., las carbapenemas no son eficaces debido a la incapacidad de penetración

H. influenzae es sustancialmente más sensible a meropenem que a imipenem, con CMI90 de 0,13 frente a 8 µg/ml18. La mayor actividad intrínseca de meropenem sobre H. influenzae se debe a su gran afinidad por las PBP 4 y 5, a causa de la alcalinidad de la cadena en posición 2 y del grupo metilo en 1β9. La actividad es independiente de que produzca o no β-lactamasas aunque, en general, en cepas resistentes a ampicilina y no productoras de β-lactamasas, las carbapenemas muestran menor actividad intrínseca 23. Meropenem también es más activo frente a Neisseria spp y Moraxella spp.2,12,16. A pesar de la excelente actividad in vitro frente a L. pneumophila y Brucella spp., las carbapenemas no son eficaces debido a la incapacidad de penetración intracelular2. Los estreptococos son muy sensibles, incluidas las cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina, aunque éstas muestran unas CMI más elevadas. En enterococos, la actividad es variable dependiendo de la especie2,12. Sobre Bacteroides del grupo fragilis y Fusobacterium spp., la actividad de meropenem es similar o ligeramente superior a la de imipenem (53-56). Frente a otros anaerobios es parecida. Meropenem es claramente más activo que imipenem frente a Clostridium difficile2,12,18.

Las carbapenemas tienen un efecto

En general, el pH ácido no afecta a la actividad de meropenem pero sí a la de imipenem. Este hecho es interesante, pues el pH ácido es el habitual en el interior de los abscesos. Presentan un escaso efecto inoculo, algo más marcado en gramnegativos y a altas concentraciones bacterianas2,7,15,16,17. A diferencia de otros β-lactámicos, las carbapenemas tienen un efecto postantibiótico (EPA) largo tanto en gramne– 100 –

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CARBAPENEMAS Y

MONOBACTAMAS

gativos como en grampositivos, lo que permite el distanciamiento de las dosis2,12,13. También es habitual que presenten acción sinérgica con aminoglicósidos (aunque puede ser indiferente) frente a enterobacterias, Pseudomonas spp., otros bacilos gramnegativos y cocos grampositivos. También se ha demostrado el sinergismo (o ausencia de antagonismo) con glicopéptidos en S. aureus (incluidas cepas resistentes a meticilina), lo que puede justificar su asociación. En la clínica, no se ha demostrado la utilidad de otros sinergismos en especies resistentes12,24,25.

1.5. Valoración de la sensibilidad in vitro Los criterios de valoración para ambos antimicrobianos en enterobacterias, P. aeruginosa, otros no fermentadores y estafilococos son: ≤4 µg/ml para sensibilidad, 8 µg/ml para sensibilidad intermedia y ≥16 µg/ml para resistencia. En cuanto a Haemophilus spp. se consideran sensibles a imipenem las cepas con CMI ≤4 µg/ml y a meropenem con ≤0,5µg/ml. Las cepas de S. pneumoniae con CMI de ≤0,12 µg/ml se conceptúan como sensibles a imipenem, con sensibilidad intermedia entre 0,25 y 0,5 µg/ml y resistentes si ésta es ≥1 mg/ml; en el caso de meropenem, ≤0,25 µg/ml, 0,5µg/ml y ≥1µg/ml, respectivamente. Otros estreptococos son sensibles a meropenem cuando su CMI es ≤0,5µg/ml. En cuanto a la interpretación de los halos de inhibición en enterobacterias, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. y estafilococos por el método de difusión disco-placa, utilizando discos de 10 µg, los límites son de ≥16 mm (sensible), 14-15 mm (intermedio) y ≤13 (resistente) para ambos antimicrobianos26.

1.6. Mecanismo de resistencia La resistencia a las carbapenemas es infrecuente, mucho menor que la que aparece frente a otros ß-lactámicos; la más – 101 –

La resistencia a las carbapenemas es infrecuente, mucho menor que la que aparece frente a otros ß-lactámicos.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

impactante es la de P. aeruginosa, E. faecium y S. aureus resistente a meticilina27. Japón es el país en donde más frecuentemente se ha comunicado su aparición, sin duda por el alto consumo de este tipo de antimicrobianos. En otros países es más bien local, en forma de brotes hospitalarios. Puede deberse a alteraciones en la permeabilidad, expulsión (eflujo), inactivación por ß-lactamasas o a modificaciones de las dianas (PBP). Los tres primeros mecanismos son responsables, especialmente, de la resistencia de las bacterias gramnegativas y el último de las grampositivas. Puede haber resistencia como consecuencia de la asociación de varios mecanismos. La resistencia a imipenem y meropenem suele ser cruzada, con algunas excepciones, como en P. aeruginosa, B. cepacia, E. faecalis, etc.2.

Las β-lactamasas cromosómicas son las responsables de la resistencia que algunas bacterias presentan de forma natural a las

Existen cuatro clases moleculares de ß-lactamasas, A, B, C y D. Las ß-lactamasas que hidrolizan a las carbapenemas se denominan genéricamente carbapenemasas. De éstas, las más importantes son las de la clase B, que son metalo-ß-lactamasas porque en el lugar activo tienen cinc a diferencia de las demás clases, que tienen serina (serina-ß-lactamasas)1. Dentro de la clase B, hay ß-lactamasas cromosómicas y adquiridas. Las cromosómicas son las responsables de la resistencia que algunas bacterias presentan de forma natural a las carbapenemas, como S. maltophylia, Myroides (Flavobacterium) odoratum, C. meningosepticum, C. indoligenes, Aeromonas hydrophila, A. sobria, A. salmonicida, Sphingobacterium multivorum, L. gormanii, B. cereus y escasas cepas de B. fragilis. De todos estos microorganismos, sólo S. maltophilia se aísla con cierta frecuencia en clínica. Dentro de estas ß-lactamasas se han descrito diversos tipos, que se diferencian por sus propiedades27,28. Las adquiridas se han detectado en P. aeroginosa (VIM1, 2, etc., IMP-1), Acinetobacter spp. (IMP 2 y 3), Serratia marcescens y Klebsiella pneumoniae. Los genes que las codifican pueden estar localizados en casetes dentro de integro– 102 –

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CARBAPENEMAS Y

MONOBACTAMAS

nes, tranposones, plásmidos, etc. y ser o no transferibles. En B. fragilis se han descrito puntualmente en plásmidos27 y tienen una importancia local. En general, hidrolizan también a otros ß-lactámicos excepto aztreonam 27,28,29. Dentro de la clase D hay carbapenemasas adquiridas que pueden hidrolizar carbapenemas como la OXA-23, OXA24, OXA-25, OXA-26 y OXA-27 que se han identificado en Acinetobacter spp. La OXA-25 se ha descrito en España. Sólo se ha podido transferir la OXA-2327. A partir de 1982 se han identificado puntualmente carbapenemasas de la clase A en S. marcescens (Sme-1 a 3) y E. cloacae (IMI 1 y NMC-A). Ninguna de estas ß-lactamasas se ha podido detectar en elementos transponibles27,30. La hiperproducción de ß-lactamasas de la clase C puede determinar incrementos de las CMI en P. aeruginosa y algunas enterobacterias, pero no resistencia a no ser que ésta se asocie a mecanismos de impermeabilidad o eflujo28. Las carbapenemas son excelentes inductoras de la producción de estas enzimas y en estas bacterias, aunque habitualmente no producen desrepresión. Meropenem tiene menor poder de inducción2. La resistencia de E. faecium y S. aureus resistente a meticilina se debe a la baja afinidad que muestran las PBP de estos microorganismos por las carbapenemas27,31: la PBP-2a en S. aureus resistente a meticilina y la PBP-5 en enterococos (E. faecium y más raramente E. faecalis). Igual ocurre con la PBP3 de L. monocytogenes o la PBP-3a de R. equi2. Los neumococos que tienen alteradas sus PBP y son resistentes a penicilina permanecen sensibles a las carbapenemas, pero con CMI más elevadas2. Este mecanismo podría ser también el responsable en algunas especies que, de forma natural, son poco sensibles o resistentes como C. urealyticum y C. jeikeium2. En cuanto a la resistencia de Acinetobacter spp, se debe a la producción de carbapenemasas adquiridas de la clase B (IMP-2 y 3) o D (OXA-23 a 27)27. – 103 –

Los neumococos que tienen alteradas sus PBP y son resistentes a penicilina permanecen sensibles a las carbapenemas, pero con CMI más elevadas.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

La resistencia en enterobacterias es el resultado de la adquisición de la capacidad de producir carbapenemasas de la clase B (IMP-1 en S. marcescens y K. pneumoniae) o A (Sme-1 a 3 en S. marcescens y IMI-1 en E. cloacae). También se ha descrito como consecuencia de la pérdida de porinas inespecíficas por mutación asociada a hiperproducción de ß-lactamasas de la clase C (AmpC) en Enterobacter spp. o AmpC de origen plasmídico en K. pneumoniae27,30. Las carbapenemas penetrarían lentamente, permitiendo que la gran cantidad de ß-lactamasas presentes en el espacio periplásmico las destruyan impidiendo su fijación a las PBP30.

En el caso de P. aeruginosas, es mucho más frecuente la resistencia a imipenem (10-7) que a meropenem (<10–14).

En el caso de P. aeruginosas, es mucho más frecuente la resistencia a imipenem (10-7) que a meropenem (<10–14). Aparece con mayor facilidad que a ceftazidima, piperacilina y ciprofloxacino. En un porcentaje significativo tiene lugar durante el tratamiento con imipenem7,32. La resistencia a imipenem se debe fundamentalmente a una mutación en nfxC, lo que determina la pérdida de la proteína OprD siempre que la AmpC se exprese constitutiva o induciblemente. No afecta a meropenem (aunque sí se incrementan sus CMI dentro de la sensibilidad) ni a otros ßlactámicos27,32,33. La resistencia a meropenem habitualmente implica una doble mutación, la que determina la pérdida de la OprD y la que permite (mexR) una sobreexpresión de MexAB-OprM, una bomba de expulsión habitualmente presente en P. aeruginosa32,34. Esta sobreexpresión determina resistencia a quinolonas, tetraciclinas, cloranfenicol, penicilinas, cefalosporinas e incrementos de las CMI de meropenem, dentro de la sensibilidad, pero no a imipenem, que permanece sensible35. La conjunción de ambos mecanismos determina una alta resistencia a meropenem32. Mucho más infrecuente es la resistencia por expresión de la bomba de flujo MexEF-OprN, debida a una mutación en nfxC y con posible participación de otros factores34. – 104 –

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CARBAPENEMAS Y

MONOBACTAMAS

El impacto de las ß-lactamasas de la clase B adquiridas en la resistencia de P. aeruginosa a carbapenemas es pequeño y tiene carácter local (IMP-1 en Japón, VIM en Grecia, etc.) pero tiene el grave inconveniente de que confiere resistencia a todos los ß-lactámicos32.

1.7. Farmacocinética Las propiedades farmacocinéticas de estas dos carbapenemas son semejantes. Tras la administración intravenosa (i.v.) de 1 g de meropenem e imipenem se alcanzan concentraciones séricas máximas (Cmax) de 61,6 y 69,9 mg/l, y muestran unas semividas plasmáticas de 0,98 y 1,1 horas, respectivamente. El área bajo la curva (ABC) es de 90,8 mg/h/l y de 92,5 mg/h/l. Los aclaramientos plasmáticos totales (lineales y proporcionales al grado de filtración glomerular) son de 188 y 183 ml/minuto y el volumen de distribución en el estado estacionario de 12,5 y 14,5 litros. El aclaramiento renal es de 139 y 135 ml/minuto, y la proporción de dosis presente en orina es de aproximadamente el 75% en ambos antibióticos (Tabla 1). Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de imipenem y meropenem. Imipenem

Meropenem

Dosis (g) IV

Cmx (mg/l)

69,9

61,6

t 1/2 (h)

1,11

Vd (l)

0,98

14,4

12,5

ABC (mg/h/l)

92,5

90,8

Recuperación urinaria (%)

Tomado de la Ref. 2 t 1/2 = Semivida plasmática; ABC = área bajo la curva; Vd = volumen de distribución; Cmx = concentración plasmática máxima. IV = intravenoso h = horas l = litro mg = miligramo

– 105 –

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Imiperem y meropenem penetran de forma adecuada en la mayor parte de los fluidos y tejidos corporales2, aunque el acceso de imipenem a líquido cefalorraquídeo (LCR) es limitado.

La administración i.v. rápida es bien tolerada con meropenem, pero con imipenem provoca náuseas y vómitos. No se absorben tras la administración oral porque son lábiles al ácido2,36,37. La farmacocinética intramuscular (i.m.) de imipenem-cilastatina es similar a la i.v. y las diferencias son debidas a la absorción más lenta de la primera. La Cmax es menor, pero los niveles permanecen altos durante más tiempo (Tabla 2). La biodisponibilidad después de una dosis de 500 mg es del 89%. La absorción de cilastatina por esta vía es completa al cabo de 4 h y su semivida es similar a la IV; no se observa acumulación cuando se administra cada 12 h. La recuperación urinaria del inhibidor de la DPH-I es del 75%. La lidocaína que llevan incorporado los viales reduce ligeramente la biodisponibilidad y la excreción urinaria de imipenem y de cilastatina2,36,37.

Tabla 2. Farmacocinética comparada de imipenem-cilastatina. Administración intramuscular (i.m.) frente a intravenosa (iv) Dosis (mg)

Vía de administración

Cmax*

Semivida de elimatización

500

10,4 ± 2,2

2,5

750

11,7 ± 3,8

2,6

500

41 ± 2,8

1,0

*: Concentración plasmática máxima en mg/l.

Penetran de forma adecuada en la mayor parte de los fluidos y tejidos corporales2, aunque el acceso de imipenem a líquido cefalorraquídeo (LCR) es limitado. En las meningitis, meropenem alcanza niveles superiores a las CMI de los agentes causales habituales. En ocasiones, aunque las concentraciones no son muy elevadas sí son suficientes para inhibir a los patógenos habituales en la mayoría de las localizaciones. Ambos se eliminan por hemodiálisis, aunque la cilastatina no completamente. En neonatos, particularmente en prematuros, – 106 –

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CARBAPENEMAS Y

la semivida de eliminación es más prolongada, pero los parámetros farmacocinéticos en niños mayores son similares a los del adulto. No está autorizado el uso de imipenem en la infancia y, aunque no se recomienda, se ha utilizado meropenem en menores de 3 meses2,12,13,38.

1.8. Indicaciones Son antimicrobianos de uso hospitalario y se han empleado con éxito en el tratamiento de diversas infecciones. Su eficacia (respuesta clínica y erradicación bacteriológica) está plenamente demostrada por numerosos estudios comparativos y no comparativos2,7,13. Se pueden emplear tanto en tratamiento empírico como dirigido microbiológicamente. 1. Tratamiento empírico de infecciones graves y de cuadros en los que se sospeche la implicación de bacterias con resistencia a otros antimicrobianos. Son tan eficaces como la asociación de β-lactámicos con aminoglicósidos. Por su espectro, pueden utilizarse en monoterapia en infecciones mixtas y polimicrobianas aunque, en algunas etiologías, puede ser necesaria la asociación de otros antimicrobianos, particularmente glicopéptidos2,3. La eficacia de meropenem y de imipenem-cilastatina es similar, aunque éste no debe utilizarse en infecciones del SNC, ni ante la sospecha de infección por P. aeruginosa. Las indicaciones más importantes incluyen: - Infecciones en Unidades de Cuidados Intensivos19,20,21, especialmente neumonía tardía asociada a ventilación mecánica, sepsis y peritonitis postoperatoria. - Terapia de pacientes neutropénicos febriles. En monoterapia se prefiere meropenem, por su mayor actividad frente a P. aeruginosa2,19,20. - Tratamiento de bacteriemias y septicemias de origen desconocido. Presentan la ventaja de producir menos li– 107 –

MONOBACTAMAS

No está autorizado el uso de imipenem en la infancia y, aunque no se recomienda, se ha utilizado meropenem en menores de 3 meses.

La eficacia clínica y bacteriológica de las carbapanemas está plenamente demostrada por

5. BIBLIOTECA BÁSICA

beración de endotoxina que otros ß-lactámicos, por lo que no favorecen el desarrollo del choque séptico2. - Infecciones intraabdominales graves y en pacientes con factores predisponentes, especialmente en los abscesos y peritonitis terciarias postoperatorias y obstetroginecológicas2,21.

Meropenem puede ser una opción en la fibrosis quística, ya que es bien tolerado y activo frente a P.

- Infecciones respiratorias, fundamentalmente neumonías nosocomiales, en el anciano y en pacientes con enfermedades de base graves, particularmente cuando se sospeche la presencia de anaerobios o enterobacterias o ante fracasos terapéuticos con otros antimicrobianos21. Meropenem puede ser una opción en la fibrosis quística, ya que es bien tolerado y activo frente a P. aeruginosa, con baja inducción de resistencias y eficaz frente a otros patógenos implicados, incluidas muchas cepas de B. cepacia. Imipenem se ha utilizado en combinación en la infección respiratoria por M. tuberculosis, M. fortuitum y M. chelonae2,7,9. - En meningitis por bacilos gramnegativos con sospecha de resistencia a otros antimicrobianos, meropenem es fármaco de elección, incluso en la infancia. En algunas etiologías, además, tiene ventajas sobre cefotaxima y ceftriaxona, como cuando están involucradas enterobacterias que sufren fácilmente desrepresión en la producción de ß-lactamasas. Puede utilizarse en el tratamiento de meningitis por S. pneumoniae resistente a penicilina y cefalosporinas de 3ª generación pero sensibles a meropenem2,7,8. - Infecciones de piel, tejidos blandos y osteoarticulares, incluido el pie diabético2. - Infecciones urinarias graves y complicadas 2. - Infecciones pediátricas graves, incluidas las neonatales2,7,13. 2. Terapia dirigida en: - Infecciones por microorganismos resistentes a otros antimicrobianos. Son de elección cuando están – 108 –

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CARBAPENEMAS Y

MONOBACTAMAS

implicadas enterobacterias productoras de β-lactamasas de espectro extendido, porque son resistentes a otros β-lactámicos (a veces no a cefoxitina) y con frecuencia a otros antimicrobianos39,40. - Infecciones por bacterias que fácilmente adquieren resistencias a otros antimicrobianos o en las que se ha demostrado que son de elección (Tabla 3): Tabla 3. Bacterias en las que las carbapenemas son de elección. Enterobacter spp. Serratia spp. Citrobacter freundii Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa1 Pseudomona putida

Pseudomonas spp. Burkholderia cepacia (meropenem) Acinetobacter spp. Roseomonas spp. Alcaligenes spp Campylobacter fetus Nocardia spp.3

2 ± amikacina 3 = ± amikacina en inmunodeprimidos 1 = meropenem es una alternativa

Se ha sugerido su asociación con aminoglicósidos en infecciones en las que más fácilmente puede aparecer resistencia, pero este efecto no se ha demostrado de forma fehaciente7. - Aunque son antimicrobianos de uso hospitalario, en algunas circunstancias pueden estar indicados en el ámbito comunitario como terapia intravenosa o intramuscular. 3. No está indicada su utilización en profilaxis quirúrgica, ya que pueden inducir resistencia y hay otras opciones de igual eficacia, pero más baratas y de menor espectro7.

1.9. Interaciones medicamentosas Las interacciones medicamentosas descritas con más frecuencia se producen tras administración simultánea de imipe– 109 –

La utilización de carbapanemas no está indicada en profilaxis quirúrgicas, ya que pueden inducir resistencia.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

nem/cilastatina y ciclosporina, teofilina y ganciclovir2. Imipenem/cilastatina es químicamente incompatible con el lactato, por lo que no debe usarse como diluyente, aunque pueden utilizarse de forma conjunta en el mismo sistema venoso. Tampoco debe administrarse al mismo tiempo ni mezclarse con otros antimicrobianos2. En pacientes sometidos a trasplante cardiaco y alogénico de médula ósea se ha demostrado un efecto nefroprotector de la cilastatina frente a la nefrotoxicidad inducida por la ciclosporina2. Por la baja unión a proteínas de meropenem, no es probable que se produzcan interacciones con la administración simultánea de otros medicamentos2. No se debe administrar junto con probenecid debido a que este último bloquea la secreción tubular activa de meropenem, aumentando su vida media y concentraciones plasmáticas2.

1.10. Efectos secundarios

Existe alergenicidad cruzada entre las carbapenemas y penicilina y cefalosporinas, por lo que está contraindicado su empleo en pacientes

Salvo en el SNC, el perfil de toxicidad de ambos antimicrobianos es similar. Se toleran bien y raramente determinan una interrupción del tratamiento. En estudios comparativos de meropenem e imipenem/cilastatina, el abandono del tratamiento es infrecuente (1,4 y 1,8% de los pacientes respectivamente). No se han realizado estudios en embarazadas, por lo que no está indicada su utilización en este periodo. No hay datos sobre la excreción por la leche materna por lo que deberá suspenderse la lactancia si la utilización es imprescindible. Las reacciones adversas son semejantes a las que producen otros antibióticos ß-lactámicos, siendo las más frecuentes náuseas, vómitos, exantema y prurito2,7,13. Existe alergenicidad cruzada entre las carbapenemas y penicilina y cefalosporinas, por lo que está contraindicado su empleo en pacientes con alergia a estos antimicrobianos2,7,13. La incidencia de náuseas y vómitos no ofrece diferencias significativas (meropenem: 0,8%, e imipenem-cilastatina: 1,4%). – 110 –

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CARBAPENEMAS Y

Ésta es superior con imipenem en administración rápida, en neutropénicos y con dosis altas. Pueden ocasionar diarrea asociada a antimicrobianos, incluida la colitis pseudomembranosa. La incidencia global se sitúa en torno al 2% y en los estudios comparativos directos en el 1%2. La toxicidad neurológica no es frecuente pero, en ocasiones, se han comunicado mioclonías, alteraciones psíquicas, estados confusionales, convulsiones, vértigo y alteraciones del sentido del gusto tras la administración de imipenem-cilastatina. La aparición de convulsiones, aunque es el efecto más grave, es poco frecuente. Se observa, sobre todo, en pacientes con patologías subyacentes del SNC, insuficiencia renal, en dosis altas o administración concomitantemente de ciclosporina, teofilina o ganciclovir. La incidencia con meropenem es escasa y similar a la que se observa con otros antimicrobianos2,7,8,13. Se han descrito alteraciones hematológicas, como leucopenia, eosinofilia o trombocitosis, y bioquímicas, como incrementos moderados y transitorios de GOT, GPT, fosfatasa alcalina o prueba de Coombs (+) tanto con la administración de imipenem como de meropenem2,13. Su uso puede producir, ocasionalmente, colonizaciones y sobreinfecciones por microorganismos resistentes como Candida spp., otras especies de hongos, enterococos, estafilococos coagulasa negativa, Pseudomonas spp, etc. En Unidades de Oncología y Hematología, donde se realiza un amplio uso de carbapenemas, se ha comunicado un mayor aislamiento de S. malthophilia 2,7,21. Por último, se produce la disminución de la flora fecal (enterobacterias, Bacteroides spp, etc.) que se recupera en 12 semanas tras la interrupción del tratamiento2.

1.11. Dosificación y vías de administración Imipenem/cilastatina: en infecciones graves o que comprometan la vida del paciente se administra en perfusión – 111 –

MONOBACTAMAS

5. BIBLIOTECA BÁSICA

intravenosa en un tiempo no inferior a 20-30 minutos. Si durante la administración aparecen náuseas, es necesario reducir la velocidad. No se deben exceder, en ningún caso, los 50 mg/kg/día (máximo 4 g/día). En infecciones leves, se administrará en dosis de 250 mg/6 h, en las moderadas o graves, de 500 mg a 1 g/6-8 h y en el caso de situaciones extremas o en localizaciones de difícil acceso del antimicrobiano o por microorganismos relativamente insensibles, 1 g/6 h. En pacientes con insuficiencia renal, se administrará en dosis divididas, según la función renal, peso corporal y sensibilidad del patógeno. Después de la hemodiálisis hay que administrar dosis suplementarias. La presentación i.m. se utiliza en caso de infecciones menos severas y deberá administrarse de forma profunda en un músculo voluminoso a dosis de 500 ó 750 mg cada 12 h (dosis máxima: 1,5 g/día)2,7. Meropenem: se administra en perfusión intravenosa en bolo durante aproximadamente 5 minutos o por infusión durante 15-30 minutos. Las dosis recomendadas son: 500 mg/8 h en infecciones urinarias, ginecológicas y de piel y tejidos blandos; 1 g/8 h en neumonía, infección intraabdominal, neutropénicos y sepsis y 2 g/8 h en meningitis y fibrosis quística. Se debe adecuar la dosis en caso de insuficiencia renal de acuerdo al aclaramiento de creatinina y administrar dosis suplementarias tras la hemodiálisis2,7.

2. MONOBACTAMAS Las monobactamas son derivados del ácido 3-aminomonobactámico (ácido 3-amino-2-oxo-azetidinona-1-sulfónico) (Figura 4). A diferencia de otros β-lactámicos, son antibióticos monocíclicos ya que el anillo β-lactámico (azetidinona) no está fusionado a otro anillo secundario. El nitrógeno está unido a una molécula de ácido sulfónico (-SO3H), que tiene la función de activar al anillo β-lactámico para conferirle actividad antibacteriana. Además, la molécula está sus– 112 –

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CARBAPENEMAS Y

MONOBACTAMAS

tituida en 3α por un radical amino (NH2-). Los distintos antimicrobianos son fruto de sustituciones en 3 y 4. Otros antibióticos monocíclicos como monocarbamas, monosulfatamas monofosfatamas etc., se diferencian por las sustituciones acídicas a nivel 11.

Figura 4. Estructura química del aztreonam. Sólo son activos frente a gramnegativos aerobios y anaerobios facultativos, ante los que exhiben una actividad básicamente bactericida. Los primeros β-lactámicos monocíclicos descubiertos fueron las nocardicinas, cuyo hallazgo fue comunicado en 1976. El de los monobactámicos se publicó en 1981 simultáneamente por dos equipos, el liderado por Sykes, de laboratorios Squibb, y el encabezado por Imada, de Taqueda41. El término monobactama deriva de Monocyclic Bacterially produced Betalactam, lo que indica que los primeros fueron de origen natural, obtenidos a partir de bacterias procedentes del suelo como Gluconobacter spp., Acetobacter spp., Chromobacterium violaceum, Agrobacterium radiobacter y Pseudomonas spp.41,42 como P. acidophila43. Posteriormente, dada la simplicidad de su estructura, se han conseguido por vía sintética. Los términos monobactámicos, monobactams y monobactames son sinónimos utilizables y utilizados de monobactamas. – 113 –

Los antibióticos monobactámicos sólo son activos frente a gramnegativos aerobios y anaerobios facultativos, ante los que exhiben una actividad básicamente bactericida.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

El primer monobactámico introducido en clínica fue el aztreonam (1986), y es el único disponible en España.

El primer monobactámico introducido en clínica fue el aztreonam (1986), y es el único disponible en España. Posteriormente, en algunos países se introdujeron el carumonan y el tigemonam aunque con escaso impacto. Este último no es una verdadera monobactama, sino una monosulfactama que se administra por vía oral. Aunque se sigue registrando y comunicando la obtención de nuevos β-lactámicos monocíclicos, no hay ninguno con perspectivas de desarrollo y ulterior introducción en clínica. Se recomienda consultar la última revisión sobre las monobactamas realizada por Santos y Gobernado44.

2.1. Aztreonam Es el único monobactámico introducido en España. Se trata de un producto de síntesis desarrollado por Sykes et al. tomando como modelo un monobactámico natural (SQ 26,180) producido por C. violaceum 41. Inicialmente se denominó azthreonam y SQ 26,776.

2.2. Estructuras y características químicas. Relación estructura función Químicamente, el aztreonam es el ácido (Z)-2-2-aminotiazol-4-il-[(2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-ilcarbomoil]metilenoamino-oxi-2-metilpropiónico, con fórmula empírica C13H17N5O8S2 y peso molecular de 435,44 11. En la Figura 4 se puede observar cómo la valencia libre del N1 está unida al ácido sulfónico –característico de estos antimicrobianos–, cuya función ha sido descrita previamente. Uno de los nitrógenos de la amina en 3 está sustituido por un grupo amino-tiazol-carboxi-propil-oxima, idéntico al que posee ceftazidima. El grupo aminotiazol, presente en la mayoría de las cefalosporinas de 3ª y 4ª generación, le confiere una alta apetencia por las PBP de gramnegativos, y la oxima, propia de – 114 –

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CARBAPENEMAS Y

MONOBACTAMAS

ceftazidima (carboxi-propil-oxima), le otorga su actividad frente a P. aeruginosa y contribuye a su resistencia a las β-lactamasas. En posición 4, el hidrógeno en α está reemplazado por una función metilo que protege a la azetidinona de las βlactamasas. Esta sustitución no aparece en los monobactámicos naturales 45,46.

2.3. Mecanismo de acción Como otros β-lactámicos, interfiere en la síntesis de la pared celular. En su caso, se une a la PBP3, inhibiendo la transpeptidación y determinando la aparición de formas filamentosas con pared debilitada que llevan a la destrucción celular47,48 . De esta forma, su acción es eminentemente bactericida, intensa en enterobacterias, con CMB idénticas o hasta 4 veces la CMI y más débil en P. aeruginosa, donde son de 2-8 veces superiores 49.

2.4. Espectro y actividad A diferencia de otros β-lactámicos, es activo solamente frente a gramnegativos aerobios y facultativos: enterobacterias, P. eruginosa, Neisseria spp., H. influenzae, M. catarrhalis,46,47,49, Pasteurella multocida, Aeromonas hydrophila49, Plesiomonas spp., etc. Entre las enterobacterias, las especies menos sensibles son E. cloacae, E. aerogenes, Citrobacter freundii y S. marcencens. Las otras especies suelen mostrar una CMI90 < 1 µg/ml. H. influenzae y Neisseria spp. son aún más sensibles. Su actividad es variable frente a P. aeruginosa e intrínsecamente menor que la de ceftazidima. No es eficaz sobre Acinetobacter spp., B. cepacia, S. maltophilia, Alcaligenes faecalis, Brevundimonas diminuta, P. putida, Achromobacter xylosoxidans, Bordetella bronchiseptica, Comamonas terrigena, C. meningosepticum y Chriseobacterium spp.46,47,49,50. – 115 –

La acción de aztreonam es eminentemente bactericida, intensa en anterobacterias y más débil en P. aeruginosa.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Su espectro y actividad son, por tanto, similares al de cefalosporinas de 3ª generación y aminoglicósidos. No inhibe a las bacterias grampositivas por carecer de afinidad por sus PBP y tampoco es activo frente a bacterias anaerobias. Su asociación con ácido clavulánico es eficaz in vitro en el caso de Bacteroides del grupo fragilis debido a las β-lactamasas que producen (experiencia personal). Esta asociación también inhibe a S. maltophilia, ya que el ácido clavulánico inhibe la β-lactamasa L2 que es la que destruye el antibiótico. La otra metalolactamasa (L1) producida por esta bacteria no le afecta, aunque sí a las carbapenemas. Este antibiótico suele presentar sinergismo con aminoglicósidos51, y suele ser sinérgico o aditivo con otros β-lactámicos, a excepción de carbapenemas y cefamicinas, que son inductoras de la producción de cefalosporinasas cromosómicas (clase C) que lo hidrolizan. Su acción frente a P. aeruginosa es sinérgica con cefepima debido a que inhibe las cefalosporinasas cromosómicas. No presenta antagonismo con clindamicina o metronidazol 46.

2.5. Valoración

Diámetros inferiores a 15 mm son indicativos de resistencia, entre 16 y 21 mm implican sensibilidad

Mediante el método de difusión disco-placa, utilizando discos de 30 µg, en enterobacterias, P. aeruginosa y Acinetobacter spp. diámetros inferiores a 15 mm son indicativos de resistencia, entre 16 y 21 mm implican sensibilidad intermedia y superiores a 22 mm, sensibilidad. Los puntos de corte de sensibilidad y resistencia admitidos son respectivamente ≤8 µg/ml y ≥ 32 µg/ml, considerándose las cepas con CMI = 16 como de sensibilidad intermedia26. Deben utilizarse métodos con los que se compruebe la producción de βlactamasas de espectro extendido, ya que aztreonam no se debe considerar de elección en el tratamiento de las infecciones producidas por E. coli y Klebsiella spp. productoras de las mismas39. – 116 –

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CARBAPENEMAS Y

Para H. Influenzae, la sensibilidad viene determinada por halos de inhibición superiores a 26 mm en el método de difusión en agar y CMI ≤ 2 µg/ml mediante técnicas de dilución en caldo 26.

2.6. Resistencia Los estudios iniciales demostraron que aztreonam era muy resistente a la acción de las β-lactamasas y que, además, no inducía su producción47,52. Sin embargo, su introducción (y la de otros β-lactámicos) ha determinado la aparición de β-lactamasas o de mutaciones en los genes responsables de su regulación que posibilitan su hidrólisis enzimática30, siendo éste en la actualidad, el principal mecanismo de resistencia. En enterobacterias y, dentro de las β-lactamasas de la clase A, la K1 de Klebsiella spp., cromosómica e hiperproducida por mutación, determina una resistencia elevada a aztreonam, cefuroxima y ceftriaxona, y menores niveles de resistencia a otras cefalosporinas30,53. Asimismo, es inactivado por muchas β-lactamasas de espectro extendido derivadas de la TEM-1 y de la SHV-1, aunque la capacidad hidrolítica de cada una de ellas es diferente; por ejemplo, las SHV 4, 5 y 7 lo hidrolizan intensamente30,54 . También es hidrolizado por β-lactamasas plasmídicas similares a la K128. El impacto de las β-lactamasas de espectro extendido en la terapéutica está limitado a su presencia y difusión y, en muchos casos, son problemas locales. Las cefalosporinasas de la clase C (AmpC) desrreprimidas producidas especialmente, entre otras, por Enterobacter cloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens, etc., son responsables de resistencia de enterobacterias no sólo a las cefalosporinas de 3ª generación sino también a aztreonam55, constituyendo el principal mecanismo de resistencia de enterobacterias a aztreonam en España. También las β-lactamasas AmpC plasmídicas hidrolizan aztreonam. – 117 –

MONOBACTAMAS

5. BIBLIOTECA BÁSICA

La presencia de alteraciones en la permeabilidad (pérdida de porinas) potencia la resistencia provocada por las βlactamasas54. En P. aeruginosa multirresistente, el principal camino hacia la resistencia es el eflujo por hiperexpresión de la bomba Mex AB-OprM por una mutación en mexR56. La hiperexpresión de β-lactamasas AmpC es también un mecanismo importante de resistencia a aztreonam y otros β-lactámicos56, el primero en ausencia de multirresistencia. También existen β-lactamasas AmpC plasmídicas en P. aeruginosa que determinan su resistencia. En esta especie, otras β-lactamasas de espectro extendido, incluidas dentro de la clase A pero diferentes a las derivadas de las TEM y SHV, como la PER1, hidrolizan el aztreonam30. Además, se ha demostrado la presencia de TEM24 en esta bacteria57 aunque la importancia de estas enzimas es limitada y está determinada por la distribución geográfica. En la clase D, determinan resistencia a aztreonam la OXA 10 (PSE2)46 y las derivadas de OXA 2 y OXA 10, así como OXA 18 28,58,59.

Aztreonam no se absorbe por vía oral, por lo que se administra por vía intravenosa e

La producción de β-lactamasas plasmídicas significa un riesgo de la presencia de resistencia a otros antimicrobianos tanto en enterobacterias como en P. aeruginosa, por la frecuente acumulación de genes que codifican a distintos grupos de antimicrobianos.

2.7. Farmacocinética No se absorbe por vía oral60, por lo que se administra por vía intravenosa e intramuscular. La farmacocinética intravenosa sigue un modelo bicompartimental lineal y abierto61, tal como se muestra en la Tabla 4. La farmacocinética intramuscular sigue un modelo monocompartimental abierto y los valores son similares a los observa– 118 –

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CARBAPENEMAS Y

MONOBACTAMAS

dos en la administración intravenosa, salvo en lo referente a la Cmax y concentraciones máximas urinarias, que son menores61. En la Tabla 5 se pueden observar los parámetros de esta vía. Tabla 4. Farmacocinética intravenosa de aztreonam 0,5 g

Cmax (µg/ml)

58,2 ± 3,4

125 ± 4

242

C a las 8 horas (µg/ml)

1,3 ± 0,1

2,7 ± 0,1

t 1/2 (h)

1,66

Vd (l/kg)

0,18

Excreción urinaria

68%

C urinaria máxima (µg/ml)

1.400 ± 200

3.000 ± 1.200

C urinaria a las 8 h (µg/ml)

50 ± 8

70 ± 10

Tomado de la Ref. 61.

Tabla 5. Farmacocinética intramuscular de aztreonam 0,5 g

Cmax (µg/ml)

22 ± 1,8

46,5 ± 2,8

C a las 8 horas (µg/ml)

1,7 ± 0,2

3,5 ± 0,2

C urinaria máxima (µg/ml)

520 ± 190

1.200 ± 320

C urinaria a las 8 h (µg/ml)

27 ± 8

120 ± 28

Tmax (h)

Tomado de la Ref. 61.

Los valores obtenidos tras la infusión intravenosa durante 30 minutos son similares. La Cmax con 0,5, 1 y 2 g es de 65,5 (50,7-98,2), 164 (148-169) y 255 (184-320) respectivamente. La vida media fue aproximadamente de 2 h, el Vd de 0,17 l/kg y la excreción urinaria, del 61%62, 63.

2.8. Indicaciones Infecciones nosocomiales por gramnegativos sensibles y en las que se haya demostrado su eficacia. En te– 119 –

5. BIBLIOTECA BÁSICA

rapia empírica, especialmente en infecciones localizadas en zonas donde con frecuencia son mixtas, es necesario ampliar su cobertura con antibacterianos activos frente a grampositivos o anaerobios. La monoterapia debe limitarse, en principio, a la infección urinaria.

Aztreonam es un antimicrobiano alternativo a ceftazidima y piperacilina Frente a P. aeruginosa.

En ocasiones, por su espectro y escasa toxicidad, se le ha considerado como sustituto natural de los aminoglicósidos pero, en este sentido, es necesario puntualizar que es un β-lactámico con sus características, ventajas y defectos y que esta sustitución sólo está justificada en la infección por gramnegativos y no cuando se buscan otros efectos de los aminoglicósidos como sinergismo en endocarditis por grampositivos, en infecciones por Listeria monocytogenes o en gramnegativos. La aparición y difusión de enterobacterias productoras de cefalosporinasas cromosómicas desrreprimidas o de espectro extendido, así como la disminución de la sensibilidad de P. aeruginosa (por éste y otros mecanismos) lo excluyen de la utilización en terapia empírica en infecciones graves; así, su empleo queda limitado a terapia dirigida (basada en antibiograma y obviándolo en bacterias de fácil desrepresión de cefalosporinasas cromosómicas) o empírica razonada etiológicamente en infecciones que no comprometan la vida del paciente. Su asociación con aminoglicósidos puede ser útil cuando los patógenos implicados pueden desarrollar resistencia en el transcurso de la infección. Aztreonam es un antimicrobiano alternativo a ceftazidima y piperacilina frente a P. aeruginosa. Dado su escaso poder reactígeno, se puede utilizar en caso de alergia a otros β-lactámicos cuando estén implicados gérmenes gramnegativos y no existan otras alternativas eficaces, dado que habitualmente no hay hipersensibilidad cruzada. Sin embargo, es necesario actuar con precaución y teniendo a mano la posibilidad de utilizar las medidas necesarias por si se produjeran. Debido a la mayor semejanza química con ceftazidima (por su cadena lateral), hay que tener especial precau– 120 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

CARBAPENEMAS Y

MONOBACTAMAS

ción en caso de hipersensibilidad a esta cefalosporina64. En caso de alergia a aztreonam, se ha señalado que los anticuerpos suelen ir dirigidos a la cadena lateral, mientras que en la de otros β-lactámicos lo hacen frente al núcleo65. Se ha utilizado con éxito en infecciones por gramnegativos de vías urinarias, intraabdominales, ginecológicas, respiratorias de vías bajas, de piel y tejidos blandos y bacteriemias y se puede utilizar en la población pediátrica. Estas aplicaciones son las aprobadas por la FDA. En pacientes neutropénicos ha sido sustituido por otros antimicrobianos de más espectro y menos resistencia. También ha demostrado su eficacia en meningitis, gonorrea, sepsis neonatal, agudización de fibrosis quística, infecciones osteoarticulares, etc.44. Está autorizado su uso en infecciones urinarias comunitarias.

2.9. Reacciones adversas Pertenecen a las consideradas de clase dentro de los βlactámicos, y son escasas (alrededor del 7%). Incluyen reacciones locales en el lugar de la administración, exantemas, diarrea, náuseas y vómitos66. Su potencial nefro y ototóxico es muy bajo y mucho menor que el de los aminoglicósidos, 1% frente a 15% y 3% frente a 7% respectivamente67. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata son muy raras, pero se han descrito64,68,69. Las sobreinfecciones aparecen entre un 2-6% de los casos, participando microorganismos frente a los que no es eficaz, diversas especies de cocos grampositivos, o que desarrollan fácilmente resistencia como P. aeruginosa. La aparición de colitis pseudomembranosa es muy poco frecuente (<1 por mil)66. Como otros β-lactámicos, produce alteraciones analíticas, pero infrecuentemente, incluyendo aumentos en la GOT, GPT, FA, etc.66. – 121 –

Aztreonam se ha utilizado con éxito en infecciones por gramnegativos de vías urinarias, intraabdominales, ginecológicas, respiratorias de vías bajas, de piel y tejidos blandos y bacteriemias y se puede utilizar en la población pediátrica. Está autorizado su uso en infecciones

5. BIBLIOTECA BÁSICA

2.10. Dosificación y vía de administración En adultos, en caso de infección urinaria se administrará una dosis de 500 mg a 1 g/8-12 horas. En infecciones sistémicas moderadas, 1-2 g/8-12 h y en casos graves o con implicación de bacterias de sensibilidad intrínseca baja (P. aeruginosa), 2 g/6-8 h. La dosis en niños es de 100-150 mg/kg/día en 3-4 dosis. Es necesario ajustar la dosis en insuficiencia renal, de acuerdo al aclaramiento renal y en pacientes con diálisis, especialmente en la hemodiálisis. Generalmente, no es necesario el ajuste de dosis en la insuficiencia hepática por la baja eliminación hepática del fármaco. La vía de elección debe ser la intravenosa, salvo en infección urinaria, siendo adecuada la perfusión continua63.

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

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MONOBACTAMAS

CRITERIOS DE USO DE BETALACTÁMICOS EN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA JUAN LUIS MUÑOZ BELLIDO Mª Á NGELES ALONSO MANZANARES

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

CRITERIOS

DE USO DE BETALACTÁMICOSEN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

1. INTRODUCCIÓN Los antimicrobianos se encuentran entre los fármacos más ampliamente utilizados en la actualidad. La utilización racional, entendida como utilización juiciosa y ajustada a criterios clínicos aceptados y respaldados científicamente, es un principio general para todo tipo de fármacos. Sin embargo, es un principio especialmente importante en el caso de los antimicrobianos, ya que su repercusión potencial es incluso mayor. En otros grupos de fármacos, una utilización poco juiciosa o excesiva repercute en varios ámbitos: • En el paciente, que es sometido innecesariamente al riesgo, aunque sea bajo, de la aparición de algún tipo de efecto secundario, si se utiliza el fármaco cuando no es necesario, y al riesgo de un fracaso terapéutico si, aunque la decisión de utilizar un tratamiento farmacológico sea adecuada, la elección del fármaco no lo es. • En el Sistema de Salud, que se ve obligado a financiar fármacos administrados de forma innecesaria, desviando recursos que hubieran podido ser aplicados a otras necesidades. En el caso de los antimicrobianos, a ello se ha de añadir el riesgo que un uso excesivo e indiscriminado supone desde el punto de vista del desarrollo y extensión de las resistencias. La prescripción y administración de un antimicrobiano debe hacerse siempre atendiendo a cuatro cuestiones1: • Determinar si el antimicrobiano es necesario Es importante recordar que no todos los cuadros febriles son infecciosos, e incluso dentro de éstos, numerosos cuadros infecciosos no son de origen bacteriano. A ello hay que añadir que diversos cuadros infecciosos, aun siendo de origen bacteriano, no se benefician del uso de antimicrobianos, como – 131 –

Un uso excesivo e indiscriminado de antimicrobianos supone un riesgo desde el punto vista del desarrollo y extensión de las resistencias.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

es el caso de la mayor parte de las gastroenteritis bacterianas, o aun beneficiándose, requieren además otras acciones terapéuticas que son prevalentes respecto al tratamiento antibiótico, como es el caso de las colecciones purulentas. • Determinar cuál es el antimicrobiano adecuado Esta determinación deberá hacerse preferentemente en función del diagnóstico microbiológico. En su defecto, se deberá establecer el tratamiento empírico correcto, en función del cuadro clínico, la etiología más frecuente del mismo y la epidemiología local de la resistencia.

La elección del antimicrobiano adecuado es un factor decisivo para la adecuada evolución de la infección.

La elección del antimicrobiano adecuado es un factor decisivo para la adecuada evolución de la infección, y en ella influyen tres condicionantes básicos: el agente etiológico, el paciente y el propio antibiótico. En todos los casos, debe buscarse la identificación del agente etiológico como paso inicial para la elección del antimicrobiano adecuado. En algunos casos, esto será suficiente, si el microorganismo tiene unos perfiles de sensibilidad suficientemente estables, como es el caso de Streptococcus pyogenes respecto a penicilina. No obstante, dada la variabilidad de la sensibilidad antimicrobiana de la mayoría de los agentes etiológicos bacterianos, en la mayor parte de los casos deberá determinarse esta sensibilidad de forma específica, mediante la realización de un antibiograma. En los casos en que no se consiga aislar ningún microorganismo pero las características clínicas del cuadro lleven a una sospecha fundada de etiología bacteriana, el tratamiento empírico se ha de decidir en función de dos factores: la etiología más frecuente del cuadro y los patrones habituales de resistencia en esos patógenos y en esa zona. Dada la variabilidad geográfica de los patrones de resistencia, una adecuada elección de los antimicrobianos en estos casos requiere la existencia de estudios fiables y actuales sobre la situación de la resistencia en cada área. – 132 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

CRITERIOS

DE USO DE BETALACTÁMICOSEN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

El paciente es un factor decisivo. Han de tenerse en cuenta numerosos factores: edad, función hepática y renal, embarazo, alteraciones metabólicas o genéticas que puedan influir en la posible aparición de efectos secundarios, historia de alergias, etc. Las propias características de los distintos antimicrobianos han de influir en la elección. Posibilidad de administración oral, capacidad para cruzar la barrea hematoencefálica, concentraciones adquiridas por el antimicrobiano, de forma específica, en el lugar de la infección, toxicidad, interacciones con otros fármacos, etc. Finalmente, el coste del tratamiento es un factor cada vez más tenido en cuenta, lo que ha de hacerse de forma global, es decir, considerando coste total del tratamiento, coste de administración, necesidad de monitorización de niveles séricos, estancia en el hospital, etc. • Determinar la dosis, vía de administración, frecuencia y duración del tratamiento más pertinentes La vía de administración dependerá principalmente de la situación clínica del paciente. La dosis y frecuencia estarán en función de la gravedad del cuadro, mientras la duración dependerá sobre todo del tipo de infección. Existen pocas infecciones en que se pueda afirmar taxativamente cuál es la duración óptima de un tratamiento antimicrobiano. Convencionalmente, la mayoría de los tratamientos se establecen por periodos entre 5 y 10 días, aunque existen casos en que son suficientes tratamientos mucho más cortos (cistitis no complicadas en mujeres, gonococia en varones, fiebre exantemática mediterránea, etc.), mientras en otros son obligados tratamientos de varias semanas (empiema pleural, absceso pulmonar, endocarditis, osteomielitis) o incluso varios meses (tuberculosis, actinomicosis, etc.). • Hacer un seguimiento de la eficacia del tratamiento Dicho seguimiento permitirá, en función de la evolución, mantener el tratamiento, interrumpirlo o modificar el fármaco, la dosis y modos de administración. – 133 –

Finalmente, el coste del tratamiento es un factor cada vez más tenido en cuenta.

La mayoría de los tratamientos se establecen por periodos entre 5 y 10 días, aunque existen casos en que son suficientes tratamientos mucho más cortos mientras en otros son obligados tratamientos de varias semanas o incluso varios meses (tuberculosis, actinomicosis, etc.).

5. BIBLIOTECA BÁSICA

El uso racional de los antimicrobianos debe estar basado en el conocimiento de sus indicaciones, las características de su actividad antimicrobiana, su farmacología, sus niveles de seguridad y su coste.

De este modo, el uso racional de los antimicrobianos debe estar basado en el conocimiento de sus indicaciones, las características de su actividad antimicrobiana, su farmacología, sus niveles de seguridad y su coste. Este comportamiento traerá como consecuencia una mayor eficiencia de la prescripción, a través de una mayor sensibilidad (los pacientes que pueden beneficiarse de un tratamiento antimicrobiano lo reciben) y especificidad (los pacientes que no es probable que se beneficien de un tratamiento antimicrobiano no lo reciben), una mayor eficacia de los tratamientos y una significativa reducción de las tasas de resistencia.

2. USO

RACIONAL DE LOS ANTIMICROBIANOS BETA-

LACTÁMICOS El término uso racional, en el caso de los antimicrobianos, conlleva casi siempre un matiz de uso restrictivo, en relación con lo que es su utilización habitual. Esto es así aun más en el caso de los betalactámicos. Se trata de un grupo de antimicrobianos que incluye numerosas moléculas con diferentes espectros y vías de administración, eficaces, bien tolerados y con efectos secundarios generalmente infrecuentes y leves (Tabla 1) lo que ha hecho que constituyan el grupo de antimicrobianos fundamental tanto en medicina comunitaria como en medicina hospitalaria. Pero ello también ha llevado a un uso excesivo, con claras consecuencias en el ámbito de la resistencia, como son la difusión de resistencia de origen plasmídico a penicilinas en patógenos habituales (Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus), la difusión y progresiva extensión al ámbito extrahospitalario de las infecciones por S. aureus resistente a meticilina, la aparición y difusión de betalactamasas de espectro extendido y de betalactamasas tipo TEM resistentes a inhibidores de betalactamasas (IβL), la difusión de β-lactamasas de la clase C, la difusión de carbapenemasas o la evolución de la resistencia a penicilina en Streptococcus pneumoniae. – 134 –

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)

CRITERIOS

DE USO DE BETALACTÁMICOS EN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

Tabla 1. Características farmacológicas generales de los betalactámicos Administración

Distribución

Eliminación

Limitaciones a su uso

Oral como molécula activa o como prodroga

Buena distribución a tejidos. Mala penetración, en general, en líquido cefalorraquídeo (LCR) en ausencia de inflamación meníngea, en hueso no inflamado y en saliva. Penetración moderada en secreciones respiratorias. En todas estas localizaciones, la penetración mejora en condiciones de inflamación. Mala penetración en leucocitos.

Mayoritariamente renal. Eliminación biliar importante sólo en algunas moléculas.

Definitivas: hipersensibilidad. Efectos secundarios: náuseas*, vómitos*, diarrea asociada a antibióticos*, elevación de transaminasas1, neurotoxicidad1,2, neutropenia1, alteraciones de la coagulación1,3.

Parenteral

*Fundamentalmente en formas orales. 1. Infrecuente. 2. Habitualmente su aparición requiere muy altas dosis. 3. Sólo en algunas moléculas.

De este modo, aunque el uso de los betalactámicos, por sus características, está y probablemente seguirá estando en el futuro entre los más amplios dentro de los antimicrobianos, se debe tender a restringirlo a aquellos cuadros en que pueda ser realmente útil. Dentro de los betalactámicos disponibles actualmente en España se han de establecer cuando menos cuatro grupos, que presentan marcadas diferencias tanto desde el punto de vista químico como de comportamiento antimicrobiano: • Penicilinas (incluyendo combinaciones penicilina/IβL). • Cefalosporinas. • Carbapenemas. • Monobactamas. Dentro de las penicilinas se han de establecer al menos cuatro categorías: • Penicilina, en sus distintas variedades, que se mantiene como tratamiento de elección en una serie de cuadros, – 135 –

5. BIBLIOTECA BÁSICA

pero cuya utilidad fuera de éstos se ve restringida por sus limitaciones en cuanto a espectro, farmacocinética e hidrólisis por betalactamasas. • Penicilinas semisintéticas antiestafilocócicas, que mantienen una significativa utilidad frente a este grupo de microorganismos, sobre todo en el ámbito extrahospitalario, y con mayor grado de variabilidad en el hospitalario, en función de la difusión de cepas resistentes a meticilina. • Penicilinas semisintéticas del grupo de las aminopenicilinas y penicilinas antipseudomónicas, de uso mucho más amplio por sus mejores características farmacocinéticas y de espectro, aunque limitado en diversos casos por la amplia difusión de betalactamasas capaces de hidrolizarlas en algunos de los patógenos más frecuentes (E. coli, S. aureus, H. influenzae, etc.).

Un factor limitante, probablemente el único decisivo desde el punto de vista del paciente, en el caso de las penicilinas, es la posible hipersensibilidad al fármaco.

• Combinaciones betalactámico/inhibidores de betalactamasas (IβL) que constituyen una categoría fundamental dentro del grupo de las penicilinas en el momento actual, motivo por el cual su uso racional debe cuidarse de forma especial.

3. PENICILINAS

NATURALES

Las penicilinas naturales actualmente disponibles en España, y sus formas de administración y dosificación aparecen reflejadas en la Tabla 2. USO RACIONAL Un factor limitante, probablemente el único decisivo desde el punto de vista del paciente, en el caso de las penicilinas, es la posible hipersensibilidad al fármaco2,3. Aunque puede aparecer tanto en formas orales como parenterales, es mucho más frecuente en estas últimas. Ello se puede traducir en dos tipos de reacciones: de aparición precoz, de gravedad – 136 –

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CRITERIOS

DE USO DE BETALACTÁMICOSEN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

Tabla 2. Características y aplicaciones de las penicilinas de origen natural Antimicrobiano

Administración

Dosificación habitual

Limitaciones definitivas a su uso

Bencilpenicilina Bencilpenicilina

Parenteral (IV) Parenteral (IM)

1-4 MU*/6 h 0,6 MU/24 h

Hipersensibilidad# Hipersensibilidad

Infecciones por S. pyogenes1 Infecciones sistémicas graves por S. agalactiae2

procaína Bencilpenicilina benzatina**

Parenteral (IM)

0,6-1,2 MU/1-3 semanas

Hipersensibilidad

Infecciones por estreptococos grupos C, G y F. Neumonía neumocócica 3 Meningitis y sepsis meningocócicas 5

Fenoximetilpenicilina

Oral

1,5g/8 h

Hipersensibilidad

USOS CLÍNICOS PROFILÁCTICOS Fiebre reumática: penicilina benzatina, 0,6-1,2 MU/2 semanas. Penicilina V oral, 0,25 g/12 h.

Usos clínicos terapéuticos

Sepsis neumocócica 5 Infecciones graves por L. monocytogenes4,5 Endocarditis y otras infecciones graves por estreptococos altamente sensibles a penicilina4,5 Endocarditis por enterococos 4,5 Sepsis enterocócica sin endocarditis5 Sífilis6 Leptospirosis (2,4 a 6 g/d penicilina G cristalina) Fiebre por mordedura de rata (S. minus y S. moniliformis) Gangrena gaseosa y otras infecciones graves por Clostridium5 Ántrax (B. anthracis) y difteria (C. diphteriae). Actinomicosis Infecciones relacionadas con mordeduras (Pasteurella multocida, Capnocytophaga canimorsus). Infecciones por Lactobacillus Se ha propuesto como una de las posibilidades terapéuticas en la enfermedad de Whipple (Tropheryma whippleii)

*MU: Millones de Unidades. **Disponible sólo en combinación con otras penicilinas. #Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra. 1. En todas sus presentaciones (faringoamigdalitis, escarlatina, celulitis, artritis, sepsis, etc.). Las infecciones graves en adultos requieren penicilina G IM o IV a dosis de 1-3 MU/3-6 h, mientras faringitis leves a moderadas pueden ser tratadas con penicilina G benzatina en una dosis (1,2 MU), formas combinadas o penicilina oral. 2. Penicilina G cristalina a altas dosis, sobre todo en neonatos. Aunque no existe acuerdo general, numerosos autores recomiendan su combinación con un aminoglicósido en estos casos. 3. Pese a todas las controversias surgidas en los últimos años, sigue constituyendo el tratamiento de elección de la neumonía neumocócica, independientemente del nivel de resistencia del microorganismo causante, ya que dosis de 2 MU/4 h IV garantizan niveles de fármaco eficaces incluso frente a neumococos con CIMs > 1 mg/l. 4. Se recomienda combinación con un aminoglucósido. 5. Penicilina parenteral a altas dosis. 6. Sífilis primaria y secundaria: 2,4 MU de penicilina benzatina en una sola dosis. Algunos autores prefieren mantener tratamientos de 1 g de penicilina G procaína/24 h durante 10-14 días para garantizar una resolución adecuada. Sífilis latente sin evidencia de afectación neurológica: una dosis semanal de 2,4 MU de penicilina benzatina x 3 semanas, o bien un régimen de penicilina G procaína semejante al referido anteriormente para sífilis primaria. Neurosífilis: altas dosis (1,2-2,4 g/4 h) de penicilina G cristalina IV x dos semanas, que pueden ser complementados con una dosis semanal de 2,4 MU de penicilina benzatina x 3 semanas. Estos mismos regímenes son adecuados durante el embarazo.

– 137 –

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Otro tipo de efectos adversos son en general leves, infrecuentes y no previsibles, de modo que no deben interferir en la elección del fármaco.

variable, que van desde la urticaria a reacciones anafilácticas, y reacciones de aparición tardía, constituidas por la enfermedad del suero. Las reacciones anafilácticas aparecen en un 0,05% de los pacientes tratados, y presentan una mortalidad global en torno al 10%4. Aunque las reacciones cruzadas con otras penicilinas no se dan de forma invariable, sí son frecuentes, por lo que no se recomienda utilizar fármacos que contengan el grupo 6-aminopenicilánico en pacientes que hayan tenido reacciones alérgicas a alguna penicilina. Además, tiende a volverse más alergénica cuando lleva un cierto tiempo en solución, por lo que debe prepararse inmediatamente antes de su uso. La enfermedad del suero aparece en un 2% de los pacientes tratados, y surge a los 7-10 días de iniciado el tratamiento. Habitualmente no es grave, y remite con la retirada del fármaco 3. Otro tipo de efectos adversos son en general leves, infrecuentes y no previsibles, de modo que no deben interferir en la elección del fármaco. La cantidad de sodio contenida en penicilina G sódica no plantea problemas salvo en dosis masivas en pacientes con problemas cardiacos o renales. En niños, la dosificación no plantea más diferencias que el ajuste de la dosis en relación con el peso, y en ancianos, aunque la eliminación renal es más lenta, el ajuste de dosis no suele ser necesario salvo en dosis altas, en función del aclaramiento de creatinina. Desde el punto de vista del antimicrobiano, han de tenerse en cuenta tanto características farmacocinéticas como de actividad. En el primer aspecto, los preparados parenterales de vida media corta, de los que el único disponible en España como fármaco individual es bencilpenicilina, son fármacos poco aptos para su uso extrahospitalario, dada la necesidad – 138 –

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DE USO DE BETALACTÁMICOS EN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

de administración parenteral y su alta frecuencia de administración. Esta dificultad es menor en el caso de penicilinas orales o de depósito, más aptas para uso extrahospitalario. En el caso de administración intravenosa, la administración en perfusión rápida (a lo largo de 3-5 minutos) es la más apta, ya que da lugar a concentraciones altas iniciales (400 mg/l para una dosis de 5 MU), que se mantienen en niveles significativos al cabo de una hora (45 mg/l), para luego descender lentamente. La administración intramuscular origina niveles más bajos, (1 MU da concentraciones séricas máximas en torno a 1 mg/l), con una hemivida en torno a media hora. Las formas de depósito originan picos séricos más bajos y de aparición más lenta, aunque mantenidos. Así, 600.000 U de penicilina procaína generan picos de 1 mg/l a las 2-3 horas, manteniéndose niveles detectables por unas 24 horas, mientras 2,4 MU de penicilina benzatina generan picos en torno a 0,2 mg/l a las 24-48 horas, y mantiene niveles detectables durante 20 días. La eliminación es fundamentalmente urinaria (70%). Su distribución a la mayor parte de los compartimentos es adecuada, con las limitaciones que son comunes a la mayor parte de los betalactámicos (Tabla 1). Sus farmacocinética es decisiva en cuanto a la elección de la forma de administración. Infecciones leves a moderadas, por microorganismos muy sensibles en áreas fácilmente accesibles permiten el uso de formas de depósito u orales, mientras infecciones graves, por microorganismos menos sensibles, o en zonas difícilmente accesibles obligan al uso de formas IM o IV, ya que las de depósito no alcanzan las concentraciones suficientes y tardan en alcanzar los picos máximos. Estas características hacen que la penicilina sea un fármaco de segunda elección en muy pocos cuadros. En muchos de los cuadros en que mantiene utilidad, es el fármaco o uno – 139 –

La eliminación es fundamentalmente urinaria (70%). Su distribución a la mayor parte de los compartimentos es adecuada.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

de los fármacos de elección, y en la mayoría de los que no es así, no es un fármaco recomendable. De este modo, continúa siendo el tratamiento de elección en una serie de cuadros, con las características que aparecen en la Tabla 2.

La mayor proporción de usos inadecuados de las penicilinas naturales se produce en faringoamigdalitis no estreptocócicas y en profilaxis inadecuadas o innecesarias de fiebre reumática.

En otros cuadros, su indicación se ha ido haciendo más discutible. Pese a que durante años fue el tratamiento de elección del absceso pulmonar y la neumonía aspirativa, el progresivo incremento de la resistencia a penicilina de algunos de los anaerobios habitualmente implicados (Prevotella, Bacteroides) ha hecho que tienda a ser sustituida, o al menos combinada con otros fármacos como clindamicina. Repercusión de su uso en la selección de resistencia: su uso limitado en este momento y su aplicación en cuadros clínicos con características muy específicas hace que su repercusión en la selección de resistencias sea probablemente baja. La mayor proporción de usos inadecuados se produce en faringoamigdalitis no estreptocócicas (víricas en la mayor parte de los casos) y en profilaxis inadecuadas o innecesarias de fiebre reumática, pero con una importancia cuantitativa baja.

4. PENICILINAS SEMISINTÉTICAS ANTIESTAFILOCÓCICAS Las penicilinas antiestafilocócicas empiezan a aparecer en los primeros 60. La única disponible en España, en este momento, es cloxacilina. Desde el punto de vista de las limitaciones de su uso, les son aplicables los criterios comentados previamente respecto al grupo de betalactámicos en su conjunto (Tabla 1). Aunque se describen casos de afección gastrointestinal, incluso de diarrea asociada a antibióticos, son infrecuentes y habitualmente leves y no suponen una limitación, a priori, a su uso, aunque ocasionalmente pueden obligar a su retirada. Los – 140 –

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DE USO DE BETALACTÁMICOSEN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

mismos criterios son aplicables a los infrecuentes casos de hepato y neurotoxicidad y neutropenia. Cloxacilina puede ser administrada tanto por vía oral como parenteral, de modo que la vía de administración no supone una limitación significativa para su utilización. La dosificación debe ajustarse en los casos que se reflejan en la Tabla 3. Desde el punto de vista de su uso terapéutico, su uso principal y casi único son las infecciones por estafilococos productores de penicilinasa, sensibles a meticilina. Ello incluye también a las cepas denominadas BORSA (borderline oxacillinresistant S. aureus) respecto a las que, aunque los resultados in vitro ofrecían datos controvertidos, los estudios in vivo experimentales y clínicos sugieren que estos antimicrobianos son eficaces. Durante años fueron la alternativa de elección frente a estafilococos productores de penicilinasa, pero la aparición de las combinaciones betalactámico/IβL ha supuesto su paso a un segundo plano en muchas de ellas. Aun así, siguen constituyendo una alternativa válida tanto en infecciones estafilocócicas leves extrahospitalarias (forunculosis, infecciones de heridas, etc.) como en infecciones graves (neumonía, meningitis, artritis séptica, osteomielitis), a lo que contribuye su buena penetración en la mayor parte de los tejidos, incluyendo líquido cefalorraquídeo (LCR), líquido sinovial y tejido óseo inflamados (su penetración en estos tejidos, en condiciones normales, puede ser sensiblemente inferior).

5. AMINOPENICILINAS Del numeroso grupo constituido por las aminopenicilinas y derivados obtenidos a partir de la ampicilina (amoxicilina, epicilina, ciclacilina, hetacilina, pivampicilina, bacampicilina, metampicilina, talampicilina), sólo ampicilina y amoxicilina se encuentran disponibles en España. – 141 –

Cloxacilina puede ser administrada tanto por vía oral como parenteral, de modo que la vía de administración no supone una limitación significativa para su utilización.

Del numeroso grupo constituido por las aminopenicilinas y derivados obtenidos a partir de la ampicilina, sólo ampicilina y amoxicilina se encuentran disponibles en España.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Tabla 3. Características y aplicaciones de las penicilinas semisintéticas Antimicrobiano

Administración

Dosificación habitual

Limitaciones definitivas a su uso

Cloxacilina

Oral y parenteral

Oral: 0,5g/6 h a, *

Hipersensibilidad#

Infecciones estafilocócicas1

Hipersensibilidad#

Infecciones urinarias no complicadas 2

Usos clínicos terapéuticos

Parenteral: 250 mg/6 h – 1 g/4 h Ampicilina

Oral y parenteral

Infec. leves a moderadas:

Fiebre tifoidea y otras salmonelosis 3

50-100 mg/kg/d (niños)

Shigellosis3

0,5 g/6 h (adultos)

Infección respiratoria4

Infec. graves: dosis 2-4

Listeriosis5

veces mayores, IV**

Endocarditis enterocócica5 Amoxicilina

Oral y parenteral

Infec. leves a moderadas:

Hipersensibilidad#

Infecciones urinarias no complicadas Fiebre tifoidea y otras salmonelosis 3

50-100 mg/kg/d (niños);

Shigellosis3

0,25-0,5 g/6-8 h (adultos)**

Infección respiratoria4

Infecciones graves:

Listeriosis5

150-200 mg/kg/d en 6

Endocarditis enterocócica5

tomas** (parenteral)

Reagudizaciones de EPOC 6 Otitis media aguda 6 Infección por H. pylori7 Ticarcilina

Parenteral

3g/4-6 h (adultos)

Hipersensibilidad#

300-400 mg/kg/d (niños) b Piperacilina

Parenteral

1-3 g/6 h (adultos) 200-300 mg/kg/d (niños) (hasta 6 g/6 h en casos graves)

Infecciones moderadas a graves por Gram negativos aerobios y anaerobios5,8

Hipersensibilidad#

Tratamiento empírico inicial en neutropénicos5 Infecciones moderadas a graves por P. aeruginosa5 Infecciones en pacientes con fibrosis quística5

*Debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal severa y en niños. a Administrar preferiblemente fuera de las comidas. #Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquiera otra. ** Ajustar dosificación en insuficiencia renal grave a dosis altas. bAjustar dosis en insuficiencia renal moderada o severa. 1. Por estafilococos productores de penicilinasa, sensibles a meticilina, incluidos BORSA (borderline oxacillin-resistant Staphylococcus aureus). 2. E. coli, P. mirabilis, Enterococcus spp, S. agalactiae. Se ha visto con frecuencia desplazada por amoxicilina u otros fármacos posteriores. 3. Con frecuencia se prefiere el uso de una fluoroquinolonas, o una cefalosporina de 3ª generación (ceftriaxona, cefixima), ya que la defervescencia del cuadro es más rápida y los cultivos de heces se negativizan con mayor rapidez. 4. En caso de infección neumocócica, sigue siendo preferible penicilina. En nuestro medio, su utilidad se ha venido resintiendo de las altas cifras de resistencia en H. influenzae y otros patógenos de menor trascendencia como M. catarrhalis. 5. Combinada con un aminoglucósido. 6. Siempre que las cifras de resistencia de los patógenos habituales no sean excesivamente altas. 7. En regímenes combinados. 8. Fundamentalmente en el ámbito hospitalario (sepsis, neumonía, infecciones urinarias complicadas, peritonitis, piel y tejidos blandos, artritis, osteomielitis...).

– 142 –

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DE USO DE BETALACTÁMICOSEN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

Ampicilina. El hecho de que la introducción de un grupo amino no modificase significativamente su comportamiento frente a grampositivos, y en cambio ampliase su espectro a numerosos patógenos gramnegativos (enterobacterias, H. influenzae, N. gonorrhoeae, etc.) convirtió a ampicilina, durante años, en el antimicrobiano más utilizado. La situación se fue modificando progresivamente a raíz de la difusión de las betalactamasas plasmídicas tanto en estafilococos como en gramnegativos, hasta que la aparición de los IβL modificó de nuevo la situación. Actualmente, el incremento de resistencia y el desarrollo de fármacos con mejor farmacocinética, mejor espectro, menos proclives a seleccionar resistencias o menos sensibles a éstas, han reducido notablemente el número de cuadros en que es recomendable su uso. Sus características farmacocinéticas y de contraindicaciones a su uso aparecen en la Tabla 3. Su penetración en tejidos es en general buena, de modo que supone una limitación menor a la hora de plantear un tratamiento, y sigue las normas generales para la mayor parte de los betalactámicos. Sólo los niveles renales y urinarios superan a la concentración plasmática. En las secreciones bronquiales, su concentración es sólo un 10% de las plasmática, elevándose hasta un 30-40% sólo en condiciones de inflamación importante y esputo claramente purulento5. Aparte de los efectos secundarios comunes a la mayor parte de los betalactámicos, ha de mencionarse que la aparición de rash cutáneo es bastante más frecuente que con otros betalactámicos6. Del resto, sólo los efectos secundarios hematológicos o la aparición de convulsiones deben ser previstas como una posibilidad cierta cuando se usan dosis muy altas de antimicrobiano o, en el último caso, en pacientes epilépticos. Ha de tenerse en cuenta que ampicilina puede reducir la absorción de anovulatorios orales, reduciendo así su eficacia. – 143 –

La aparición de rash cutáneo es bastante más frecuente con ampicilina que con otros betalactámicos.

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Sobre estas bases previas, ampicilina tiene utilidad teórica en un grupo muy amplio de cuadros, aunque ésta pueda verse posteriormente limitada por la epidemiología local de cepas productoras de betalactamasas (Tabla 3). Amoxicilina. Le son aplicables la mayor parte de los criterios aducidos en relación con ampicilina, respecto a la cual la mayor ventaja es su mejor absorción oral, junto con una penetración discretamente mejor en secreciones bronquiales. Además de los usos referidos para ampicilina, sigue siendo un fármaco ampliamente utilizado en reagudizaciones de bronquitis crónica, otitis media aguda y constituye uno de los componentes de alguno de los regímenes terapéuticos usados frente a H. pylori.

La administración de ticarcilina es obligadamente parenteral.

Ticarcilina. Es la única carboxi penicilina disponible actualmente en España. Se trata de una molécula muy similar a carbenicilina, con una mayor actividad frente a P. aeruginosa, de modo que la ha desplazado en su uso clínico. Su administración es obligadamente parenteral. Su distribución y eliminación se ajustan a las características generales de los betalactámicos. Su mediocre penetración en secreciones bronquiales hace que las concentraciones alcanzadas sean habitualmente inferiores a las necesarias para eliminar a P. aeruginosa. Sus características en cuanto a contraindicaciones y efectos secundarios se ajustan en su mayor parte a las descritas de forma general para los betalactámicos. Ticarcilina, al igual que ocurría con carbenicilina7, debe ser administrado con precaución a pacientes con problemas de coagulación, debido a su interferencia con la función plaquetaria. Por el contrario, la posibilidad de elevación de transaminasas que ya se conocía con carbenicilina es significativamente menor con ticarcilina. Piperacilina. Penicilina semisintética con especial actividad frente a Pseudomonas aeruginosa. Susceptible de aplica– 144 –

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ción intramuscular e intravenosa. A diferencia de otros fármacos como penicilina, no es un fármaco con indicación absoluta como fármaco de elección, a priori, en apenas cuadro alguno. Sin embargo, constituye, dentro de protocolos terapéuticos empíricos o como tratamiento etiológico previo antibiograma, una alternativa ampliamente utilizada en infecciones moderadas a graves por Gram negativos aerobios y anaerobios. Su utilidad frente a algunas especies se ha visto reducida por su sensibilidad a betalactamasas plasmídicas clásicas8, situación que se ha visto compensada en buena medida por su combinación con IβL (tazobactam). No obstante, esta circunstancia repercute sólo discretamente sobre una de sus principales características diferenciales desde el punto de vista del espectro, como es su actividad frente a P. aeruginosa, que mantiene perfiles similares de sensibilidad a piperacilina y piperacilina/tazobactam. Su administración y dosificación (Tabla 3) y el tipo de cuadros para el que está indicada le convierte, como a ticarcilina, en un antimicrobiano de uso eminentemente hospitalario. Su comportamiento en relación con la hidrólisis enzimática es discretamente peor al de ticarcilina. Por el contrario, los datos in vitro respecto a su capacidad para inactivar a los aminoglicósidos no parecen tener repercusión in vivo. Su dosificación y contraindicaciones aparecen en la Tabla 3. Como ticarcilina, puede originar alteraciones de la función plaquetaria, por lo que ha de ser administrado con precaución en pacientes con alteraciones de la coagulación. Presenta también las posibilidades de efectos secundarios generales de los betalactámicos. Existe un cierto riesgo de alteración del equilibrio hidroelectrolítico, aunque más reducido que con carboxipenicilinas. Sus usos clínicos principales aparecen en la Tabla 3. Se ha usado además como profilaxis en pacientes sometidos a cirugía biliar. – 145 –

Piperacilina no es un fármaco con indicación absoluta como fármaco de elección, a priori, en apenas cuadro alguno.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

El ácido clavulánico carece de actividad antimicrobiana significativa, pero se utiliza junto con amoxicilina y ticarcilina para prevenir su hidrólisis por las betalactamasas plasmídicas clásicas.

6. COMBINACIONES BETALACTÁMICO/INHIBIDOR BETALACTAMASAS (IβL)

6.1. Amoxicilina/ácido clavulánico El ácido clavulánico carece de actividad antimicrobiana significativa, pero se utiliza junto con amoxicilina y ticarcilina para prevenir su hidrólisis por las betalactamasas plasmídicas clásicas. De este modo, la combinación amoxicilina/clavulánico recupera una eficacia similar a la que tuvo amoxicilina, previamente a la difusión de las enzimas plasmídicas, frente a especies como S. aureus, E. coli, H. influenzae o N. gonorrhoeae. Se trata de un fármaco de uso extraordinariamente difundido en el ámbito extrahospitalario y amplio uso hospitalario, que ha venido a ocupar en buena parte el lugar ocupado años atrás por ampicilina y amoxicilina frente a aquellos microorganismos en que su utilidad se había resentido como consecuencia de la difusión de betalactamasas9. Sus características en cuanto a dosificación, distribución, contraindicaciones y efectos secundarios son asimilables a las de amoxicilina, con la única salvedad de que los efectos secundarios gastrointestinales son más frecuentes, sobre todo a altas dosis. Los usos clínicos principales aparecen reflejados en la Tabla 4. Es asimismo una alternativa posible en profilaxis quirúrgica.

6.2. Ticarcilina/clavulánico Se trata de una combinación disponible sólo por vía parenteral, que une a las características de ticarcilina, ya revisadas, la actividad frente a cepas de E. coli, H. influenzae, P. – 146 –

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mirabilis, S. aureus, etc., productoras de betalactamasas plasmídicas clásicas. Su uso exclusivamente intravenoso, la periodicidad de su dosificación (cada 4-6 horas) y el modo de administración (infusión a lo largo de 20-30 minutos), junto con el espectro de cuadros en que es útil, le convierte en un fármaco eminentemente hospitalario. Tanto sus contraindicaciones como los efectos secundarios previsibles son los ya referidos para ticarcilina, junto a los efectos adicionales (náuseas, vómitos, diarrea, colonización fúngica) derivados de la utilización conjunta del ácido clavulánico10. Sus principales usos clínicos aparecen reflejados en la Tabla 4. Estudios recientes muestran además que se trata de uno de los fármacos o combinaciones más activas disponibles frente a Stenotrophomonas maltophilia 11.

6.3. Ampicilina/sulbactam Se trata de una combinación semejante en cuanto a espectro, y discretamente inferior en actividad a la combinación amoxicilina/ácido clavulánico12. A cambio, sulbactam tiene una cierta actividad inhibitoria frente a belactamasas inducibles, aunque la repercusión clínica de esta característica es limitada. Se encuentra disponible como forma oral (sultamicilina, una combinación de prodrogas de ambos fármacos) y parenteral. Sus contraindicaciones, distribución, excreción y efectos secundarios son equiparables a ampicilina. Al igual que ocurre con amoxicilina/clavulánico respecto a amoxicilina, la combinación incrementa los efectos indeseados gastrointestinales (naúseas, vómitos, diarrea). Sus usos son semejantes a los recomendados para amoxicilina/clavulánico (Tabla 4). – 147 –

Ampicilina/sulbacta m es una combinación semejante en cuanto a espectro, y discretamente inferior en actividad a la combinación amoxicilina/ácido clavulánico.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Tabla 4. Características y aplicaciones de las combinaciones betalactámico/inhibidor de betalactamasas. Antimicrobiano

Administración

Dosificación habitual

Limitaciones definitivas a su uso

Amoxicilina/

Oral y parenteral

500/125 mg/6-8 h

Hipersensibilidad#

clavulánico

Usos clínicos terapéuticos

Infección urinaria no complicada 1. Infecciones mixtas2.

875/125 mg/8-12 h

Infecciones respiratorias altas y bajas3. Tratamiento empírico de infecciones cutáneas. Infecciones por S. aureus. Ticarcilina/

Parenteral

3/0,1 g/4-6 h

Hipersensibilidad#

clavulánico

Fiebre en pacientes neutropénicos 4,5. Neumonía nosocomial. Infecciones moderadas a graves por P. aeruginosa4. Infección intraabdominal. Infecciones de piel y tejidos blandos de evolución tórpida, vinculadas a diabetes y alteraciones vasculares. Otros cuadros moderados a graves con implicación de gramnegativos aerobios o anaerobios6. Infecciones por Stenotrophomonas maltophilia.

Ampicilina/

Oral y parenteral

sulbactam

500 mg/8 h–1 g/12 h (oral)

Hipersensibilidad#

Infección urinaria no complicada 1. Infecciones mixtas2.

1/0,5 g cada 8 h a 2/1 g

Infecciones respiratorias altas y bajas3.

cada 6 h (IV)

Tratamiento empírico de infecciones cutáneas. Infecciones por S. aureus. Piperacilina/ tazobactam

Parenteral

4/0,5 g cada 8 h (adultos) 100/12,5 mg/kg/8 h (niños)

Hipersensibilidad#

# Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra. 1. Eficacia semejante a otros fármacos habituales en infecciones urinarias no complicadas, como cefaclor o cotrimoxazol. 2. Incluyendo tanto cuadros leves a moderados como cuadros graves (neumonía aspirativa, empiema, peritonitis, etc.). 3. Especialmente en áreas con alta prevalencia de patógenos respiratorios productores de betalactamasas. 4. Es recomendable la asociación con un aminoglucósido. 5. Puede ser conveniente la asociación con un glicopéptido en áreas con alta incidencia de infecciones por grampositivos. 6. Fundamentalmente en el ámbito hospitalario (infecciones urinarias complicadas, endometritis, abscesos abdominales, celulitis, sepsis, etc.).

– 148 –

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DE USO DE BETALACTÁMICOSEN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

6.4. Piperacilina/tazobactam Desde el punto de vista de sus características teóricas, es una combinación con algunas ventajas. Une a la menor labilidad de piperacilina a las betalactamasas, en comparación con ampicilina y amoxicilina, la actividad de tazobactam frente a algunas enzimas cromosómicas y su capacidad inductora de betalactamasas, discretamente menor que la de sulbactam y ácido clavulánico 13. Su disponibilidad exclusivamente parenteral y sus características le convierten en un fármaco básicamente hospitalario.

La disponibilidad exclusivamente parenteral de piperacilina/tazobacta m y sus características le convierten en un fármaco básicamente hospitalario.

Desde el punto de vista del tipo de cuadros en que es de utilidad, su amplio espectro frente a gramnegativos aerobios y anaerobios y sus características de administración y dosificación le asemejan a ticarcilina/clavulánico (Tabla 4).

7. CARBAPENEMAS Se encuentran entre los betalactámicos más activos y con más amplio espectro disponibles en el momento actual. En España se encuentran disponibles actualmente imipenem/cilastatina y meropenem. Sus características de espectro y actividad muestran solamente algunas diferencias en casos concretos. Las principales diferencias se establecen desde el punto de vista farmacológico. En conjunto, sus características de espectro y actividad les convierten en fármacos de uso estrictamente hospitalario y restringido a circunstancias que justifiquen plenamente su utilización. Una característica importante de las carbapenemas es que mantienen su actividad frente a cepas productoras de betalactamasas de espectro ampliado resistentes a cefalosporinas de 3ª generación y, con frecuencia, también frente a cepas hiperproductoras de cefalosporinasas cromosómicas, de – 149 –

El espectro y actividad de las carbapemas, les convierten en fármacos de uso estrictamente hospitalario y restringido a circunstancias que justifiquen plenamente su utilización.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

modo que con cierta frecuencia son eficaces frente a microorganismos (fundamentalmente gramnegativos) resistentes al resto de los betalactámicos.

7.1. Imipenem

Imipenem presenta con cierta frecuencia reactividad cruzada en pacientes alérgicos a penicilinas y cefalosporinas.

No es susceptible de administración oral, y aunque cabe la posibilidad de administración intramuscular (IM), la forma habitual de administración es la intravenosa (IV). La hidrólisis de este fármaco por una dehidropeptidasa renal obliga a la administración conjunta con cilastatina, un inhibidor de esta enzima, para mantener su actividad en orina. Su distribución es equiparable en términos globales a otros betalactámicos. Presenta con cierta frecuencia reactividad cruzada en pacientes alérgicos a penicilinas y cefalosporinas, en los que, por tanto, debe ser evitado su uso. Su administración ha de ser también valorada cuidadosamente en pacientes en insuficiencia renal o con antecedentes de lesiones del SNC (epilepsia, tumores o infartos cerebrales, etc.), más proclives a presentar episodios convulsivos, que no obstante pueden aparecer también, aunque con baja frecuencia, en pacientes sin los antecedentes referidos. Aparte de esta circunstancia, no presenta otros problemas de efectos secundarios distintos de aquellos que son generales para la mayor parte de los betalactámicos (Tabla 1). Su distribución se ajusta asimismo a las características generales para la mayor parte de los fármacos del grupo. Sus usos clínicos (Tabla 5) se asemejan a los indicados para las cefalosporinas más activas de 3ª y sobre todo de 4ª generación. Aunque es eficaz en casos de meningitis, las mayores concentraciones que alcanza en LCR en estas condiciones y la posibilidad de efectos secundarios neurológicos reducen su uso. – 150 –

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CRITERIOS

DE USO DE BETALACTÁMICOSEN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

Tabla 5. Características y aplicaciones de carbapenemas y monobactamas Antimicrobiano

Administración

Dosificación habitual

Imipenem

Parenteral

0,5-1 g/6 h IV (adultos)* 600-100 mg/kg/d (niños)

Limitaciones definitivas a su uso Hipersensibilidad#

Usos clínicos terapéuticos Fiebre en pacientes neutropénicos 1,2,3. Infecciones intraabdominales. Neumonía nosocomial2,4. Infecciones graves en pacientes con fibrosis quística2. Osteomielitis5. Endocarditis6,2. Infecciones urinarias complicadas 6. Bacteriemia6.

Meropenem

Parenteral

1 g/8 h IV (adultos)** 600-100 mg/kg/d (niños)

Hipersensibilidad#

Fiebre en pacientes neutropénicos 1,2,3. Infecciones intraabdominales. Neumonía nosocomial 2,4. Infecciones graves en pacientes con fibrosis quística2. Osteomielitis5. Endocarditis6,2. Infecciones urinarias complicadas 6. Bacteriemia6. Meningitis7.

Aztreonam

Parenteral

1-2 g/8-12 h** (adultos) 30-50 mg/kg/6-8 h (niños)

Hipersensibilidad##

Infecciones moderadas a graves por gramnegativos. Sepsis. Fiebre en pacientes neutropénicos. Neumonía nosocomial. Infecciones en fibrosis quística. Infección urinaria complicada. Osteomielitis por gramnegativos. Otitis externa maligna. Fiebre tifoidea y otras salmonelosis graves. Gonococia.

* Se recomienda ajustar la dosis y administrar con precaución en pacientes en insuficiencia renal o con lesiones del SNC. ** Se recomienda ajustar la dosis en pacientes en insuficiencia renal. # Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra. ## El grado de reactividad cruzada con otros betalactámicos es bajo. No obstante, debe ser utilizada con precaución en caso de historia de hipersensibilidad a otros betalactámicos. 1. Puede ser utilizado como monoterapia. 2. Es recomendable la asociación con un aminoglucósido, sobre todo si se sospecha implicación de P. aeruginosa. 3. Puede ser conveniente su asociación con un glicopéptido, de forma inicial, en centros con alta prevalencia de infecciones por grampositivos multirresistentes. 4. Principalmente en las aparecidas tras cirugía o en UCI. 5. Principalmente en cuadros crónicos polimicrobianos y en cuadros de adquisición nosocomial. 6. Fundamentalmente en cuadros en que se sospeche la implicación de P. aeruginosa o gramnegativos multirresistentes. 7. Cuando se encuentren causadas por gramnegativos resistentes a otros betalactámicos.

– 151 –

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Tabla 6. Características y aplicaciones de cefalosporinas de 1ª generación Limitaciones definitvas a su uso

Antimicrobiano

Administración

Dosificación habitual

Cefazolina

Parenteral

0,5 mg/8 h (adultos)* 25-50 mg/kg/d (niños)

Hipersensibilidad#

Ámbito principalmente hospitalario Infecciones de piel y tejidos blandos por estafilococos y estreptococos 1. Infección urinaria2. Profilaxis quirúrgica3.

Cefalexina

Oral

250-500 mg/6 h (adultos)* 25-50 mg/kg/d (niños)

Hipersensibilidad#

Infecciones leves a moderadas, no complicadas Ámbito extrahospitalario Infecciones estreptocócicas y neumocócicas. Infecciones estafilocócicas. Infección urinaria.

Cefadroxilo

Oral

0,5 g/8-12 h (adultos)* 50 mg/kg/d (niños)

Hipersensibilidad#

Infecciones leves a moderadas, no complicadas Ámbito extrahospitalario Infecciones estreptocócicas y neumocócicas. Infecciones estafilocócicas. Infección urinaria.

Usos clínicos terapéuticos

* Se requiere ajustar la dosis en pacientes en insuficiencia renal. # Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra. 1. Celulitis, sepsis, neumonía, artritis séptica, osteomielitis. 2. Eficacia similar a ampicilina. 3. Indicado en cirugía cardiaca y vascular, cirugía mamaria, neurocirugía limpia no relacionada con implantes, implantación de derivaciones de LCR. Algunos autores la indican también en endoscopia de la vía biliar. No debe ser utilizada en cirugía torácica no vascular.

En términos globales, meropenem es discretamente más activa que impenem frente a gramnegativos y discretamente menos activa frente a grampositivos.

7.2. Meropenem Sus características de actividad muestran sólo algunas diferencias respecto a imipenem. En términos globales, es discretamente más activa que impenem frente a gramnegativos y discretamente menos activa frente a grampositivos. Desde el punto de vista farmacocinético hay que destacar que permite la administración IM, y no requiere la inhibición de la hidropeptidasa renal mediante cilastatina. Su proclividad a originar toxicidad neurológica es significativamente menor que la de imipenem14. Sus usos clínicos son semejantes a impenem, con la única diferencia de que puede ser utilizado sin las precaucio– 152 –

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DE USO DE BETALACTÁMICOSEN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

nes de imipenem en meningitis, lo que le confiere una importante utilidad en el caso de meningitis por gramnegativos resistentes a cefalosporinas.

8. MONOBACTAMAS Son betalactámicos monocíclicos, activos exclusivamente frente a gramnegativos. A diferencia de penicilinas y cefalosporinas, presentan solamente el anillo betalactámico y carecen de actividad clínicamente útil frente a grampositivos y anaerobios. El único fármaco de este grupo disponible en España es aztreonam.

Las monobactamas son betalactámicos monocíclicos, activos exclusivamente frente a gramnegativos.

8.1. Aztreonam Su administración es parenteral, y requiere ajuste de la dosis en insuficiencia renal. Su vía principal de eliminación es la renal. Se distribuye a la mayor parte de los tejidos, con un perfil de distribución semejante a otros betalactámicos, de modo que su distribución no limita su uso en la mayor parte de los cuadros causados por microorganismos incluidos en su espectro. Se trata de un fármaco de uso fundamentalmente hospitalario. Sus usos clínicos aparecen reflejados en la Tabla 5.

9. CEFALOSPORINAS Es un grupo de fármacos de uso extraordinariamente difundido. Son fármacos muy versátiles, por su baja toxicidad, amplio espectro y, en muchos casos, favorables características farmacocinéticas. De este modo, pese a que no constituyen el tratamiento de elección individual en apenas ningún caso, son una de las alternativas posibles más aptas en muchos, lo que ha originado un amplísimo uso. – 153 –

Aztreonam es un fármaco de uso fundamentalmente hospitalario.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Como es lógico, ello ha tenido también una importante repercusión desde el punto de vista de la difusión de resistencias. Desde el punto de vista de su toxicidad y efectos secundarios, su limitación fundamental es la misma ya citada para las penicilinas en cuanto a la posibilidad de alergias graves y la reactividad cruzada entre ellas. Desde el punto de vista del microorganismo, la práctica totalidad de ellas comparten dos limitaciones fundamentales: la inactividad frente a estafilococos resistentes a meticilina y la baja o nula actividad frente a enterococos.

Las cefalosporinas de 1ª generación disponibles actualmente en España son cefazolina, cefalexina y cefadroxilo.

9.1. Primera generación En conjunto, se trata de fármacos activos frente a los gramnegativos más sensibles (E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, Salmonella spp., Neisseria spp.). Mantienen una buena actividad frente a grampositivos, y una actividad marginal frente a anaerobios. En España se encuentran disponibles, en este momento: cefazolina, cefalexina y cefadroxilo. Cefalexina y cefadroxilo muestran perfiles farmacológicos y terapéuticos semejantes. Sus principales efectos secundarios son los gastrointestinales. Pueden darse casos de nefro y neurotoxicidad a dosis muy elevadas. Sus usos principales son infecciones leves a moderadas por microorganismos sensibles, sobre todo en el ámbito extrahospitalario (Tabla 6). Cefazolina. Administración parenteral (IV o IM). Tiene un volumen de distribución muy bajo y una alta unión a proteínas, lo que repercute en unos niveles séricos notablemente altos, pero un acceso moderado a diversas áreas extravasculares. Sus efectos secundarios son los comunes a otros betalactámicos, infrecuentes y generalmente leves (Tabla 1). Puede originar alteraciones funcionales plaquetarias, por lo que se debe administrar con precaución a pacientes con problemas – 154 –

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de coagulación. Sus usos clínicos aparecen en la Tabla 6. En muchos de sus usos clínicos posibles se ha visto superada por diversos fármacos más activos o con mejores características farmacocinéticas. Mantiene sin embargo una alta aplicabilidad en profilaxis quirúrgica (Tabla 6)15.

9.2. Segunda generación En conjunto, las moléculas incluidas en esta generación incrementan su actividad frente a gramnegativos, a cambio de ver reducida su utilidad frente a grampositivos respecto a las de 1ª generación. La mayor parte de las que tienen posibilidad de administración oral tienen una dosificación muy favorable para su uso extrahospitalario16. En España se encuentran disponibles cefaclor, cefuroxima, cefonicid y cefprozilo. Cefaclor, aunque estructuralmente muy similar a las cefalosporinas de 1ª generación, tiene un espectro y una actividad in vitro frente a los microorganismos incluidos en el mismo más próximo a las de 2ª generación. Así, es más activo que las cefalosporinas de 1ª generación orales disponibles en España tanto frente a grampositivos como frente a gramnegativos, aunque su actividad frente a grampositivos no alcanza la de las cefalosporinas de 1ª generación parenterales. Su labilidad frente a las betalactamasas estafilocócicas le convierte en un fármaco poco apto para las infecciones por estafilococos productores de penicilinasas, lo que implica a la gran mayoría de las infecciones por S. aureus. Amplía su espectro, respecto a la 1ª generación, a algunos otros gramnegativos, incluyendo Neisseria, Haemophilus y Moraxella productores de betalactamasas, lo que le convierte en un fármaco aplicable en numerosos cuadros de infección respiratoria leve a moderada, tanto alta como baja. A estos efectos, una limitación relativa es su baja concentración en esputo. En cambio, alcanza excelentes concentraciones en oído medio. – 155 –

Las cefalosporinas de 2ª generación incrementan su actividad frente a gramnegativos, a cambio de ver reducida su utilidad frente a grampositivos respecto a las de 1ª generación.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Tabla 7. Características y aplicaciones de cefalosporinas de 2ª generación y cefamicinas Limitaciones definitivas a su uso

Antimicrobiano

Administración

Dosificación habitual

Cefaclor

Oral

250-500 mg/6-8 h (adultos)* 40-50 mg/kg/d (niños)

Hipersensibilidad#

Infecciones leves a moderadas, no complicadas Ámbito extrahospitalario Infección urinaria. Infecciones del área ORL. Exacerbaciones de bronquitis crónica.

Cefuroxima

Oral (cefuroxima axetilo) Parenteral

Parenteral: 0,5-2 g/8 h (adultos)* 60-75 mg/kg/8 h (niños) Oral: 0,5 g/8-1**2 h (adultos) 10-15 mg/kg/12 h (niños)

Hipersensibilidad#

Infecciones leves a moderadas Ámbito extrahospitalario y hospitalario Infección urinaria 1. Infección respiratoria alta y baja. Exacerbaciones de bronquitis crónica. Profilaxis quirúrgica2.

Cefonicida

Parenteral

0,5-2 g/24 h (adultos) 40 mg/kg/d (niños)

Hipersensibilidad#

Infecciones leves a moderadas Ámbito extrahospitalario y hospitalario Infección urinaria 1. Infección respiratoria alta y baja. Exacerbaciones de bronquitis crónica. Profilaxis quirúrgica2.

Cefprozilo

Oral

0,5 g/12-24 h (adultos)* 15-30 mg/kg/d (niños)

Hipersensibilidad#

Infecciones leves a moderadas, no complicadas Ámbito extrahospitalario Infección urinaria. Infección respiratoria alta y baja. Infecciones de piel y tejidos blandos..

Cefoxitina

Parenteral

1/8 h –2 g/6 h* (adultos) 45-90 mg/kg/d (niños)

Hipersensibilidad#

Ámbito hospitalario Peritonitis. Absceso pulmonar. Enfermedad pélvica inflamatoria. Heridas abdominales penetrantes. Profilaxis quirúrgica3.

Cefminox

Parenteral

2 g/12 h

Hipersensibilidad#

Ámbito hospitalario Peritonitis. Absceso pulmonar. Enfermedad pélvica inflamatoria. Heridas abdominales penetrantes. Profilaxis quirúrgica3.

Usos clínicos terapéuticos

* Se requiere ajustar la dosis en pacientes en insuficiencia renal. ** La administración con alimentos mejora la absorción. # Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra. 1. Incluyendo cuadros causados por microorganismos resistentes a cefalosporinas de 1ª generación. 2. Cirugía gástrica, cirugía vascular, cirugía cardiaca. 3. Cirugía de cólon. Cirugía obstétrica.

– 156 –

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Su buena absorción oral y la dosificación más distanciada permitida por las nuevas presentaciones (cada 12 horas), le convierten en un fármaco de administración muy cómoda en medicina extrahospitalaria. Sus efectos secundarios se reducen a los generales de todas las penicilinas orales (náuseas, vómitos, diarrea) y a los habituales en betalactámicos, y se dan de manera muy infrecuente. Sus usos clínicos preferentes aparecen en la Tabla 5. Cefuroxima: cefuroxima incrementa sensiblemente su resistencia a la hidrólisis por betalactamasas, lo que extiende su espectro a otros gramnegativos (Klebsiella, Proteus, etc.). Penetra bien en la mayor parte de los tejidos. Su penetración en secreciones respiratorias es menor, pero suficiente frente a la mayor parte de los patógenos. Sus efectos secundarios son los comunes a la mayor parte de los betalactámicos en general, y a los orales en particular. Sólo se ha de ser precavido con pacientes con problemas de coagulación a dosis muy altas. Sus usos clínicos aparecen en la Tabla 5. La posibilidad de administración oral y parenteral, su espectro, y su actividad intrínseca le convierten en un fármaco muy versátil, con numerosas aplicaciones en la comunidad y en el hospital. Sin embargo, aunque se trata de un fármaco teóricamente útil en numerosos cuadros graves, ha sido desplazada por moléculas más activas (3ª-4ª generación) dirigiéndose su uso terapéutico cada vez más a cuadros leves o moderados. Cefonicida es una molécula estructuralmente muy similar a cefamandol, una cefalosporina que ya no está disponible en España. Se trata de una molécula con una alta unión a proteínas (98%) y una larga vida media, que permite su administración cada 24 horas17. Sus características de actividad, espectro, etc., son semejantes o discretamente inferiores a las de cefuroxima, y su larga hemivida le convierte en un fármaco muy utilizado en profilaxis quirúrgica, probablemente una de sus principales aplicaciones actuales. – 157 –

Cefuroxima incrementa sensiblemente su resistencia a la hidrólisis por betalactamasas, lo que extiende su espectro a otros gramnegativos (Klebsiella, Proteus, etc.).

5. BIBLIOTECA BÁSICA

Cefprozilo, estructuralmente semejante a cefaclor, es una cefalosporina oral de vida media relativamente larga, con usos clínicos similares (Tabla 5).

Las cefamicinas se caracterizan por una notable resistencia a la hidrólisis por betalactamasas, frente a las que se comportan también como un potente inductor.

9.3. Cefamicinas Habitualmente se incluyen como un grupo independiente entre las cefalosporinas de 2ª generación. Se caracterizan por una notable resistencia a la hidrólisis por betalactamasas, frente a las que se comportan también como un potente inductor18. Su excelente actividad frente a bacterias anaerobias, junto con su actividad frente a gramnegativos equiparable a la de moléculas de la 2ª generación, les convierte en una de las opciones más difundidas frente a infecciones mixtas. En España, dentro de este grupo, se encuentran disponibles cefoxitina y cefminox. Cefoxitina. Parenteral. Uso preferentemente IV, ya que su administración IM es muy dolorosa. Su comportamiento en cuanto a distribución, eliminación y efectos secundarios es semejante a la mayor parte de las cefalosporinas. Sus principales usos clínicos se relacionan con su eficacia en infecciones por anaerobios e infecciones mixtas (Tabla 6). Aunque en su día fue una alternativa muy usada en infecciones graves por gramnegativos (sepsis, neumonía, infección urinaria complicada), actualmente existen alternativas más eficaces. Cefminox, la otra cefamicina disponible actualmente en España, no muestra diferencias significativas respecto a cefoxitina, en actividad, espectro, efectos secundarios y aplicaciones clínicas.

9.4. Cefalosporinas de tercera generación Suponen un gran avance, al conseguir una excelente actividad frente a la gran mayoría de los gramnegativos patógenos, con una sensibilidad muy baja a las betalactamasas y un – 158 –

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potencial mínimo de inducción de sus síntesis. En los últimos tiempos han ido surgiendo mecanismos de resistencia alternativos, como son las betalactamasas de espectro extendido, pero que desde el punto de vista cuantitativo no suponen aún un problema epidemiológico grave en nuestro medio, salvo brotes ocasionales en centros y áreas específicos. Inicialmente parenterales, en la última década han tenido un gran desarrollo las moléculas orales, como tales moléculas o en forma de prodroga de formas parenterales, lo que ha potenciado considerablemente su uso extrahospitalario. Sin embargo, por espectro, actividad e indicaciones continúan siendo fármacos de uso eminentemente nosocomial. Cefotaxima. Ha sido durante años la cefalosporina de 3ª generación de referencia. Su difusión en tejidos, eliminación y efectos secundarios son equiparables a los de la mayor parte de las cefalosporinas. Alcanza bajos niveles en meninges no inflamadas y algo mayores en meninges inflamadas, suficientes para ser eficaz desde el punto de vista terapéutico frente a los patógenos meníngeos habituales. También, como otros betalactámicos, alcanza concentraciones relativamente bajas en esputo, aunque habitualmente suficientes. Sus usos clínicos se reflejan en la Tabla 7. Es uno de los fármacos más utilizados en todo tipo de infecciones moderadas a graves por gramnegativos, con frecuencia nosocomiales o al menos de tratamiento hospitalario, excluyendo aquellos en que haya de suponerse una alta frecuencia de P. aeruginosa. No es, en cambio, un tratamiento recomendable, en este momento, en cuadros febriles en inmunodeprimidos, dada la alta frecuencia de P. aeruginosa, y ha sido desplazada por ceftriaxona en algunos usos terapéuticos como la gonorrea o la enfermedad de Lyme. No es recomendable su uso en profilaxis quirúrgica. Ceftriaxona. Sus características de espectro, actividad in vitro distribución y toxicidad son básicamente semejantes a las de cefotaxima. Las diferencias a efectos terapéuticos se – 159 –

Cefotaxima ha sido durante años la cefalosporina de 3ª generación de referencia.

5. BIBLIOTECA BÁSICA

basan en su diferente farmacocinética, que permite su administración parenteral cada 12 o 24 h. A diferencia de la mayor parte de las cefalosporinas, tiene una significativa excreción biliar16, lo que hace habitualmente innecesario el ajuste de dosis en insuficiencia renal. Sus usos clínicos se asimilan en su mayor parte a los de cefotaxima. Ha sido utilizado además en otros cuadros como actinomicosis, granuloma inguinal, chancroide o tularemia.

En varios cuadros en los que podrían estar indicadas las cefalosporinas orales de 3ª generación tienen el inconveniente de que no se muestran claramente superiores a otras moléculas ya disponibles previamente.

Ceftazidima. Su característica diferencial respecto al resto de cefalosporinas de 3ª generación es su excelente actividad frente a P. aeruginosa19. Su excreción es fundamentalmente renal, y su distribución semejante a otras cefalosporinas. Sus usos clínicos aparecen en la Tabla 7.

9.5. Cefalosporinas de tercera generación orales Muy difundidas en los últimos años por su favorable farmacocinética y su utilidad para tratamientos secuenciales. En España se encuentran disponibles actualmente cefixima, cefpodoxima y ceftibuteno. Su espectro y actividad son semejantes o discretamente inferiores a los de cefotaxima, así como su distribución y efectos secundarios. La única diferencia es la posibilidad de administración oral, y una dosificación habitualmente muy cómoda, cada 12-24 horas. Cefixima se excreta en una considerable proporción por vía biliar. Sus usos clínicos son también muy semejantes (Tabla 7). No obstante, en varios de los cuadros en que podrían estar indicadas (infección respiratoria, otitis media, infección urinaria) tienen el inconveniente de que no se muestran claramente superiores a otras moléculas ya disponibles previamente. Sí tienen, por el contrario, la clara ventaja de constituir una excelente alternativa como tratamiento secuencial después de cefalosporinas parenterales en infecciones graves. – 160 –

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DE USO DE BETALACTÁMICOS EN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

Tabla 8. Características y aplicaciones de cefalosporinas de 3ª y 4ª generación. Limitaciones definitvas a su uso

Antimicrobiano

Administración

Dosificación habitual

Cefotaxima

Parenteral

0,5-2 g/6 h* (adultos) 100-150 mg/kg/d (niños)

Hipersensibilidad#

Infecciones moderadas a graves Ámbito hospitalario Meningitis bacteriana1. Infecciones graves por H. influenzae. Infecciones graves por enterobacterias y otros gramnegativos2,3. Infecciones sistémicas graves por Salmonella.

Ceftriaxona

Parenteral

1-2 g/24 h (adultos) 50-100 mg/kg/d (niños)

Hipersensibilidad#

Infecciones moderadas a graves Ámbito principalmente hospitalario Meningitis bacteriana1. Infecciones graves por H. influenzae. Infecciones graves por enterobacterias y otros gramnegativos2,3. Infecciones sistémicas graves por Salmonella. Gonococia. Borreliosis de Lyme.

Ceftazidima

Parenteral

0,5-1 g/12 h hasta 2 g/8 h (adultos)** 100-150 mg/kg/d (niños)

Hipersensibilidad#

Infecciones moderadas a graves Ámbito hospitalario Tratamiento inicial de cuadros febriles en neutropénicos. Infecciones por P. aeruginosa en fibrosis quística. Cuadros diversos con implicación de P. aeruginosa5. Melioidosis.

Cefixima

Oral

400 mg/24 h (adultos) 8 mg/kg/d (niños)

Hipersensibilidad#

Ámbito hospitalario y extrahospitalario Infección respiratoria .

Ceftibuteno

Oral

400 mg/24 h (adultos)* 9 mg/kg/d (niños)

Hipersensibilidad#

Otitis media. ITU no complicada.

Cefpodoxima

Oral

100-200 mg/12 h *

Hipersensibilidad#

Gonorrea. Fiebre tifoidea.

Cefepima

Parenteral

1-2 g/12 h**

Hipersensibilidad#

Infecciones moderadas a graves Ámbito hospitalario Monoterapia empírica en cuadros febriles en inmunodeprimidos. Infecciones graves por enterobacterias y bacilos gramnegativos no fermentadores 5.

Usos clínicos terapéuticos

*Se requieren ajustes moderados de la dosis en pacientes en insuficiencia renal. ** Se requiere un ajuste considerable de la dosis en pacientes en insuficiencia renal. #Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra. 1. Constituye una de los tratamientos de elección tanto frente a los patógenos habituales como a bacilos gramnegativos, excluyendo P. aeruginosa. 2.Excluyendo aquellas en que haya de suponerse una alta frecuencia de implicación de P. aeruginosa. 3. Incluyendo neumonía, sepsis, endocarditis, pielonefritis, artritis séptica y osteomielitis por gramnegativos. 4.Se recomienda combinación con un aminoglucósido. 5.Otitis externa maligna, meningitis, endocarditis, sepsis, neumonía, pielonefritis, ITU complicada.

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5. BIBLIOTECA BÁSICA

9.6. Cefalosporinas de cuarta generación Su estructura zwitteriónica incrementa su penetración, mejorando su comportamiento respecto a las cefalosporinas de 3ª generación, sobre todo en gramnegativos resistentes20. En conjunto, combinan una actividad frente a grampositivos y numerosos gramnegativos semejante a la de cefotaxima, con una actividad antipseudomónica similar a la de ceftazidima. En España se encuentra disponible cefepima. Su administración es parenteral y su excreción básicamente urinaria. Su distribución es semejante a otras cefalosporinas, al igual que su toxicidad. Sus principales usos clínicos aparecen en la Tabla 7.

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