Tratamiento combinado de la Acromegalia
Dra. Eva Venegas Moreno Dr. Antonio J. MartĂnez Ortega 25/10/2012
A CONSENSUS ON CRITERIA FOR CURE OF ACROMEGALY
Giustina A et al. JCEM 2010; 95 (7): 3141-3148
•Curación tras cirugía: IGF-I normal y supresión de GH a menos de 0,4 µg/L tras SOG. (MQ) •Control óptimo: IGF-I en el rango de normalidad, según edad y sexo, y GH inferior a 1 µg/L (utilizando un método ultrasensible).(MQ) • Pacientes en tratamiento con ASS y DA: Medir niveles de IGF-1 y pool de GH son suficientes para el seguimiento. •Bajo tratamiento con Pegvisomant: el único marcador válido es la normalización de IGF-I. (HQ) •En caso de discordancia (30% casos) tras tratamiento: habitualmente GH normal con IGF-I alta: Hacer un pool de múltiples extracciones de GH (3-5 en 2 horas) (MQ)
Giustina A et al. JCEM 2010; 95 (7): A, 3141-3148 Giustina JCEM
2010
A Colao. Endocrine Reviews, 2011
Eficacia de pegvisomant 152 pacientes. 18 m. seguimiento. 97% IGF-1 normal
Van der Lely et al. Lancet 2001; 358:1754-1759
Cabergolina en Acromegalia 10 estudios Nº pacientes: 160 (tto primera línea 29) Edad media: 50 a. Nº pacientes con hiperprolactinemia: 46 (38%)(IQ:82,IH+:30.5%) Dosis de cabergolina: 2.6 (0.85-7 mg/sem.) Duración del tratamiento: 10.6 m ( 2.6-24 m) 34 % normalizan IGF-I El 50 % con IGF-I <150 % se controlan frente al 25-30 % con valores superiores Radioterapia previa
Conclusión: La cabergolina tiene una modesta eficacia en la Acromegalia. Un 1/3 de los pacientes consiguen IGF-1 normal. El efecto positivo también se observa en pacientes con PRL normal
Sandret et al. JCEM 2011; 96 (5)
Cabergolina Asociada a Análogos de Somatostatina •5 estudios •77 pacientes (70% IQ y 29% RT) •Edad media: 48.2 a. •Nº pacientes con Hiperprolactinemia: 21 (27%) (21 IH: GH+PRL) •Dosis de cabergolina: 2.5 ( 1.1-3.5 mg/sem) •Tipo ASS: Octeotride: 61 •Duración del tratamiento: 17 m. (3-55.4 ) 52 % normalizan IGF-1 22 % de IGF-I adicional al efecto análogos Factor predictor: niveles de IGF-I y GH Conclusión: La cabergolina asociada a ASS normaliza GH/IGF-1 en el 50% de los casos. Este efecto también se observa en pacientes con PRL normal
Lancet 2005
Lancet, 2005
• 26 pacientes no controlados a pesar de dosis máximas de AAS durante mas de 6 m • Adición de dosis media semanal de 60 mg PEG • En semana 42 normalización de IGF-I en 18 de 19 (95%)
Extensión del estudio anterior a 32 pacientes durante una media de 138 s con una dosis media semanal igual (60 mg, de 40 a 160):
•Normalización de IGF-I en todos •Mejoría del control de la DM y de la calidad de vida
•Elevación de enzimas hepáticos en un 34 %, con un riesgo 5,1 veces mayor en diabéticos •Tratamiento combinado prolongado: efectivo y seguro Neggers S, JCEM 2007
No hay ventajas al asociar pegvisomant al tratamiento de pacientes bien controlados con anรกlogos de ST
M Madsen et al. JCEM, 2011.
Pegvivomant + cabergolina
El tratamiento combinado Pegvisomant mรกs cabergolina mรกs eficaz que ambos preparados en monoterapia
TRATAMIENTO MÉDICO DE LA ACROMEGALIA
A.dopamina
Análogos SS
Antago.GH R
34%
30-60%
75-95 %
IGF-I normal Seguridad
Crecimiento del tumor Vía/Administ. Coste
(1) < 34 % conocida
oral/semanal
bajo
conocida
im/mensual
alto
conocida ? No influencia sc/diaria
muy alto
ACROCOMB
Población en estudio •
Cohorte de aquellos pacientes con diagnóstico de acromegalia activa, en seguimiento en los servicios de Endocrinología: •
•
que dispongan de una determinación de GH y/o IGF-I durante el tratamiento previo y al menos de una determinación de GH y/o IGF-1 bajo tratamiento combinado • con lanreótida y ARGH • y/o lanreótida y AD con una duración mínima de 6 meses, entre el 1 de enero de 2006 y el 1 de Diciembre de 2011.
•
Esponsorizado por la SEEN, patrocinado por Laboratorios IPSEN PHARMA
•
Datos de 119 pacientes de 44 centros españoles
• • •
64 tratamientos combinados con Cabergolina 52 con Pegvisomant 3 con Cabergolina y Pegvisomant
ACROCOMB RESULTADOS POBLACIÓN SOMATULINA AUTOGEL Y CABERGOLINA
Características basales Somatulina Autogel y Cabergolina Edad, años
50,5 ± 14,4
Sexo M/F
33% / 67%
IMC
28,9 ± 5,9
Tiempo desde diagnóstico Diámetro máximo al diagnóstico
5,92 ± 6,9 años 21,94 ± 11,47 mm
Comorbilidades •
cardiopatía
12,9%
•
hepatopatía
4,8%
•
diabetes
25,4%
•
alcohol
4,9%
•
HTA
39,6%
Características basales Somatulina Autogel y Cabergolina TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS PREVIOS • CIRUGíA
82,8%
• Número de cirugías (1/2/3)
(67,2%/14,1%/1,6%)
• Tiempo medio desde la cirugía
5,70 ± 5,4 años
• Diámetro medio tras la cirugía
16,71 ± 9,71 mm
• Restos tras cirugía • Restos visibles
73,6%
• Restos macros
71.1%
• Restos micros
28,9%
• NO restos visibles
• Cambios postquirúrigcos
26.7%
91,7%
Características basales Somatulina Autogel y Cabergolina
TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS HISTÓRICOS • Análogos de la Somatostatina
45,3%
• Agonistas Dopaminérgicos
23,4%
• Antagonistas del Receptor de la GH
3,1%
• Combinaciones de Fármacos
9,4%
Tratamiento combinado Somatulina Autogel y Cabergolina MOTIVO TRATAMIENTO COMBINADO • Control hormonal • Otros
• Comodidad del paciente
45 (70,3%%) 20 (31,3%)
4 (6,3%)
• Motivos para combinación
• Un motivo • Dos motivos
59 (92%) 5 (8%)
Tratamiento combinado Somatulina Autogel y Cabergolina
Tratamiento INMEDIATAMENTE ANTERIOR al inicio de la paúta combinada • Ninguno: inicio concomitante ambos fármacos
11 (17,2%)
• Lanreótida
34 (52,1%)
• Agonista dopaminérgico
9 (14%)
• Octreótida
6 (9,4%)
• Octreótida +Agonista dopaminérgico
3 (4,7%)
Tratamiento combinado Somatulina Autogel y Cabergolina Dosis de Somatulina Autogel
Inicio combinacion Final combinaci贸n
100%
80% 60% 40%
20% 0%
Tratamiento combinado Somatulina Autogel y Cabergolina
Eficacia Somatulina Autogel y Cabergolina Basal
6 meses
Final
• GH ng/ml
19,15 ± 61,8
9,30 ± 21,0
6,77 ± 15,9
• IGF-1 % LSN
173% ± 87%
135% ± 86%
125 % ± 88%
• PRL %LSN
229% ± 580%
28% ± 46%
35% ± 115%
Control tumoral Somatulina Autogel y Cabergolina Respuesta tumoral Restos visibles • Microadenoma
Comportamiento previo al inicio del tratamiento combinado
Comportamiento al final del tratamiento combinado
35/49 (71,4%)
35/43 (81,4%)
10
11
• Crecimiento >2mm
0
1
• Estabilización
8
5
• Reducción >2mm
2
5
• Macroadenoma
25
24
• Crecimiento>20%
1
0
• Estabilización
18
21
• Reducción >20%
6
3
Seguridad: parámetros bq y ecográficos Somatulina Autogel y Cabergolina
Basal
Final
GOT (normal / entre 1-2,9 LSN)
N= 51 (51/0)
N= 56 (56/0)
GPT (normal / 1-2,9 LSN)
N= 51 (50/1)
N= 56 (54/2)
GGT (normal / 1-2,9 LSN/3 - 9,9LSN)
N= 48 (45/3)
N= 53 (51/2/)
N=14
N=16
Ecocardiograma hecho • Anomallía valvular
4/14=28,6%
4/16=25%
• Hipertrofia ventricular
6/14=42,9%
4/16=25%
• Glucemias (mg/dl)
100,0 ± 16,9
98,62 ± 18,1
Seguridad: efectos adversos Somatulina Autogel y Cabergolina Total Reacci贸n Adversa
Relaci贸n causal
n (%)
Somatulina
Cabergolina
Desconocido
5 (8.9%)
4
-
1
Cefalea
17(30.4%)
1
1
15
Diarrea
4(7.1%)
4
-
-
Dolor abdominal
6(10.7%)
6
-
-
Lipohipertrofia
2(3.6%)
2
-
-
Locales
5(8.9%)
5
-
-
Nauseas
4(7.1%)
3
-
1
Hipotensi贸n
2(3.6%)
-
2
-
Hepatopat铆a
1(1.8%)
-
-
-
Barro biliar
Tratamiento combinado Somatulina Autogel y Cabergolina
Estado del paciente Desconocido
3 (4,7%)
Continúa
48 (75%)
No continúa
13 (20,3%)
• Decisión del paciente
3 (4,7%)
• Fallecimiento
1 (1,6%)
• Falta de eficacia
8 (12,5%)
• Mejoría por radioterapia
1 (1,6%)
ACROCOMB: RESULTADOS POBLACIÓN SOMATULINA AUTOGEL Y SOMAVERT
Características basales cohorte 52 pacientes combinación Somatulina Autogel y Pegvisomant Edad, años
44,6 ± 14.55
Sexo M/F
40%/60%
IMC
29,3 ± 5,2
Tiempo desde diagnóstico Diametro máximo al diagnostico
7,16 ± 7,5* años 25,5 + 9,9 mm
Comorbilidades
•
cardiopatía
7,7%
•
hepatopatía
1,9%
•
diabetes
30,8%
•
alcohol
3,8%
•
HTA
40,4%
Características basales cohorte 52 pacientes combinación Somatulina Autogel y Pegvisomant TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS PREVIOS • CIRUGÍA
92,3%
• Número de cirugías (1/2)
• Tiempo medio desde la cirugía (años) • Diámetro medio tras la cirugía
(85,4%/14,6%)
5,74 ± 6,9 15,2 ± 9,8
• Restos tras cirurgía.
• Restos visibles
83,3%
• Restos macros
71.8 %
• Restos micros
28,2%
• NO restos visibles • Cambios postquirúrgicos
16.7% 71,4%
Características basales cohorte 52 pacientes combinación Somatulina Autogel y Pegvisomant TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS HISTORICOS • Agonistas dopaminégicos
17,3%
• Análogos de Somatostatina
73%
• Somavert
9,6%
• Combinaciones de fármacos
5,7%
Tratamiento combinado Somatulina Autogel y Pegvisomant MOTIVO TRATAMIENTO COMBINADO • Control hormonal
34 (65,4%)
• Fracaso tto pegvisomant (resistencia)
10 (19,2%)
• Control masa tumoral
6 (11,5%)
• Control Cefalea
4 (7,7%)
• Ahorro económico
1 (1,9%)
• Comodidad del paciente
1 (1,9%)
• Otros
2 (3,8%)
• Motivos para combinación • Sólo un motivo
44 (88,6%)
Tratamiento combinado Somatulina Autogel y Pegvisomant
Tratamiento INMEDIATAMENTE ANTERIOR al inicio de la paúta combinada • NINGUNO • Lanreótida
1 (2%) 26 (50%)
• Somavert
16 (30,8%)
• Octreótida
2 (3,8%)
• Octreótida + Somavert
5 (9,6%)
• Agonista dopaminérgico
1 (1,9%)
Tratamiento combinado Somatulina Autogel y Pegvisomant
Tratamiento combinado Somatulina Autogel y Pegvisomant PAUTA COMBINADA: PAUTA FINAL
Frecuencia (%)
• Pegvisomant
Dosis de Somavert
•
diario
41 (78,8%)
•
semanal
10 (19,2%)
•
mensual
1 (1,9%)
• Pegvisomant 5mg
1 (1,9%)
• Pegvisomant 10mg
16 (30,8%)
• Pegvisomant 15mg
8 (15,4%)
• Pegvisomant 20mg
16 (30,8%)
•
Pegvisomant 25mg
2 (3,8%)
•
Pegvisomant 30mg
4 (7,7%)
•
Pegvisomant 45mg
1 (1,9%)
Tratamiento combinado Somatulina Autogel y Pegvisomant
GH ng/ml IGF-1 % LSN PRL %LSN
Final
Basal
6 meses
18,60 ± 60,1
15,90 ± 26,9
20,29 ± 43,2
179,25 ± 103,3 %
102,46 ± 59,7 %
97,21 ± 55,6 %
49,66 ± 34,4 %
51,53 ± 29,8%
106,97 ± 209,7%
Control tumoral Somatulina Autogel y Pegvisomant Respuesta tumoral
Basal
Final
Restos visibles
37/45 (82,2%)
32/40 (80,0%)
15
13
• Microadenoma
• Crecimiento >2mm
0
2
• Estabilización
9
10
• Reducción >2mm
6
1
• Macroadenoma
22
19
• Crecimiento>20%
1
0
• Estabilización
19
17
• Reducción >20%
2
2
Seguridad: parámetros bq y ecográficos Somatulina Autogel y Pegvisomant Basal
Final
GOT (normal / entre 1-2,9 LSN)
n= 44 (44/0)
n= 43 (41/2)
GPT (normal / 1-2,9 LSN)
n= 45 (44/1)
n= 44 (41/3)
GGT (normal / 1-2,9 LSN)
n= 42 (40/2)
n= 42 (39/3)
n=11
n=5
Ecocardiograma
• Anomalía valvular
5/11=45,5%
2/5=40%
• Hipertrofia ventricular
4/11=36,4%
1/5=20%
• Glucemias (mg/dl)
111,29 ± 28,9
105,94 ± 25,2
Seguridad: efectos adversos Somatulina Autogel y Pegvisomant Total Reacci贸n Adversa
Relacion Causal
N (%)
Autogel
Somavert
Desconocido
Barro biliar
6 (13.3%)
4
0
2
C谩lculos biliares
2 (4.4%)
1
0
1
Cefalea
6 (13.3%)
0
2
4
Crecimiento tumoral
1 (2.2%)
0
1
0
Diarrea
1 (2.2%)
1
0
0
Dolor abdominal
6 (13.3%)
2
3
1
Lipohipertrofia
8 (17.8%)
4
4
0
Locales
3 (6.7%)
0
0
3
Nauseas
3 (6.7%)
0
0
3
Valvulopatia
1 (2.2%)
0
0
0
Tratamiento combinado Somatulina Autogel y Pegvisomant
Estado del paciente Desconocido
2 (3,8%)
Continúa
41 (78,8%)
No continúa
9 (17,3%)
• Decisión del paciente
2 (3,8%)
• Fallecimiento
1 (1,9%)
• Falta de eficacia
2 (3,8%)
• Mejoría por radioterapia
3 (5,8%)
• Problemas de seguridad
1 (1,9%)
Conclusiones •
En la muestra hay un mayor numero de pacientes en tratamiento combinado con cabergolina.
•
En la población en tratamiento combinado con pegvisomant: la edad es menor, el diámetro de los adenomas es mayor y la proporción de diabéticos es mayor.
•
En cuanto a los tratamiento previos del numero de pacientes operados y radiados es mayor en el grupo de tratamiento con pegvisomant
•
El motivo fundamental en ambos grupos para combinar tratamientos es el control hormonal
•
Las dosis de análogos utilizadas al inicio del tratamiento son mas altas en grupo de pegvisomant. La dosis de pegvisomant es similar a la utilizada en el ACROSTADY
•
Mayor eficacia en el control de IGF1, en el grupo de pegvisomant.
•
No variaciones en el tamaño tumoral
•
Mas cefalea en el grupo combinado con cabergolina. Más lipohipertrofia en el grupo de pegvisomant
•
La discontinuación del tratamiento es poco frecuente. La causa de discontinuación por falta de eficacia es más frecuente en el grupo de cabergolina