Jornal Brasileiro de Pneumologia - Volume 38 - Número 6 (Novembro/Dezembro) - Ano 2012

pneumocócica PREVALÊNCIA

DESAFIO A doença causada pelo S. pneumoniae é a maior causa de doença e morte em crianças e adultos no mundo.3

Jornal Brasileiro de Pneumologia

A doença pneumocócica é a causa número 1 de mortes evitáveis por vacinação, a maioria devida à pneumonia.1 O S. pneumoniae é o agente da pneumonia adquirida na comunidade em cerca de 50% dos casos em adultos2

doença

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 6, p. 681-829 Novembro/Dezembro 2012

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Equivalência farmacêutica da formulação combinada de budesonida e formoterol em cápsula única com dispositivo inalador de pó

BRONCOSCOPIA Evaluation of the diagnostic utility of fiberoptic bronchoscopy for smear-negative pulmonary tuberculosis in routine clinical practice

Recondicionamento pulmonar ex vivo Editorial: Marcelo Cypel

DPOC Adaptação cultural e avaliação da reprodutibilidade do Duke Activity Status Index para pacientes com DPOC no Brasil

SEVERIDADE

Subdiagnóstico de DPOC na atenção primária em Aparecida de Goiânia, Goiás

O Streptococcus pneumoniae é o agente mais encontrado em pneumonia, inclusive em casos que necessitam de internação em unidade de terapia intensiva2

FUNÇÃO PULMONAR Reference values for sniff nasal inspiratory pressure in healthy subjects in Brazil: a multicenter study

PEDIATRIA

O risco de pneumonia pneumocócica aumenta com a idade4, possivelmente devido ao declínio do sistema imunológico5, bem como ao aumento das comorbidades relacionadas com a idade.6,7

IMPACTO SOCIAL No ano de 2007, ocorreram 735.298 internações por pneumonia no Brasil, conforme o Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde, correspondendo à primeira causa de internação por doença pelo CID-10 8

Novembro/Dezembro 2012 volume 38 número 6

RISCOS

Um novo escore para dependência a nicotina e uma nova escala de conforto do paciente durante o tratamento do tabagismo Tradução, adaptação cultural e reprodutibilidade da Wisconsin Smoking Withdrawal Scale para o português do Brasil

TUBERCULOSE Perfil clínico e epidemiológico e prevalência da coinfecção tuberculose/HIV em uma regional de saúde no Maranhão Prevalência de resistência primária em pacientes com tuberculose pulmonar sem fatores de risco conhecidos para resistência primária

Tendência temporal da morbidade e mortalidade por tuberculose no estado de Santa Catarina, Brasil, no período entre 2002 e 2009 Resistência primária e adquirida à pirazinamida em pacientes com tuberculose pulmonar atendidos em um hospital de referência no Recife

p.681-829

Referências Bibliográficas: 1. CDC. Vaccine Preventable Deaths and the Global Immunization Vision and Strategy, 2006--2015. MMWR 2006; 55(18):511-515. 2. Corrêa RA, Lundgren FLC, Pereira-Silva JL, et al. Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes – 2009. J Bras Pneumol. 2009;35(6):574-601. 3. WHO. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine WHO position paper. WER 83(42):373-84. 4. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993;137:977-88 . 5. Schenkein JG, Park S, Nahm MH Pneumococcal vaccination in older adults induces antibodies with low opsonic capacity and reduced antibody potency Vaccine 26 (2008) 5521–5526. 6. Musher DM, Rueda AM, KakaAS , Mapara SMThe Association between Pneumococcal Pneumonia and Acute Cardiac Events. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:158–65. 7. Jasti H, Mortensen EM, Obrosky DS. Causes and Risk Factors for Rehospitalization of Patients Hospitalized with Community-Acquired Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:550–6. 8. Ministério da Saúde. Datasus. Tecnologia da Informação ao serviço do SUS. Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação - Brasil. Internações por pneumonia, 2007. Disponível em http://tabnet. datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/miuf.def. Acesso 22/09/2010.

TABAGISMO

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Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente relevantes. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste.

Não se observou interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%.

Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento. Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10):perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquesia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS é de um comprimido uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve (classes ‘A’ de Child-Pugh). DAXAS não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classe ‘B’ou ‘C’ de Child-Pugh). Os comprimidos de DAXAS devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257.

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Referências: 1. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67 Antes de prescrever DAXAS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

Contraindicações: alergia aos componentes da fórmula e pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Interações Medicamentosas: a administração de indutores do citocromo

P450, como rifampicina e anticovulsivantes, pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não existem estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com metilxantinas, portanto seu uso em associação não está recomendado.

Março/2012 - MC 707/11 05-2013-DAX-11-BR-707-J

Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição, sob solicitação do Serviço de Informação Médica (0800 701 2233 ou http://www.sim-gsk.com.br). Minibula do medicamento na próxima página desta edição.

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Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 6, p. 681-829 Novembro/Dezembro 2012

Editor Chefe Carlos Roberto Ribeiro Carvalho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Executivos

Associação Brasileira de Editores Científicos

Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Pedro Caruso - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Associados Afrânio Lineu Kritski – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Álvaro A. Cruz – Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA Celso Ricardo Fernandes de Carvalho - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Fábio Biscegli Jatene – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Geraldo Lorenzi-Filho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ilma Aparecida Paschoal – Universidade de Campinas, Campinas, SP José Alberto Neder – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Renato Tetelbom Stein – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Sérgio Saldanha Menna-Barreto – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

Publicação Indexada em: Latindex, LILACS, Scielo Brazil, Scopus, Index Copernicus, ISI Web of Knowledge e MEDLINE Disponível eletronicamente nas versões português e inglês: www.jornaldepneumologia.com.br e www.scielo.br/jbpneu

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Conselho Editorial

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Alberto Cukier – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ana C. Krieger – New York School of Medicine, New York, USA Ana Luiza Godoy Fernandes – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Antonio Segorbe Luis – Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal Brent Winston – Department of Critical Care Medicine, University of Calgary, Calgary, Canada Carlos Alberto de Assis Viegas – Universidade de Brasília, Brasília, DF Carlos M. Luna – Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Carmen Silvia Valente Barbas – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Chris T. Bolliger – University of Stellenbosch, Stellenbosch, South Africa Dany Jasinowodolinski – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Douglas Bradley – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Denis Martinez – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Edson Marchiori - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ Emílio Pizzichini – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC Frank McCormack – University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA Gustavo Rodrigo – Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevidéu, Uruguay Irma de Godoy – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Isabela C. Silva – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá J. Randall Curtis – University of Washington, Seattle, Wa, USA John J. Godleski – Harvard Medical School, Boston, MA, USA José Antonio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP José Dirceu Ribeiro – Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brazil José Miguel Chatkin – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS José Roberto de Brito Jardim – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP José Roberto Lapa e Silva – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Kevin Leslie – Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA Luiz Eduardo Nery – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Marc Miravitlles – Hospital Clinic, Barcelona, España Marcelo Alcântara Holanda – Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE Marcos Ribeiro – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Marli Maria Knorst – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Marisa Dolhnikoff – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Mauro Musa Zamboni – Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ Nestor Muller – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá Noé Zamel – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Paul Noble – Duke University, Durham, NC, USA Paulo Francisco Guerreiro Cardoso – Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre, RS Paulo Pego Fernandes – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Peter J. Barnes – National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK Renato Sotto-Mayor – Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal Richard W. Light – Vanderbili University, Nashville, TN, USA Rik Gosselink – University Hospitals Leuven, Bélgica Robert Skomro – University of Saskatoon, Saskatoon, Canadá Rubin Tuder – University of Colorado, Denver, CO, USA Sonia Buist – Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Rogério de Souza – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Talmadge King Jr. – University of California, San Francisco, CA, USA Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Vera Luiza Capelozzi – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Secretaria: SCS Quadra 01, Bloco K, Asa Sul, salas 203/204. Edifício Denasa, CEP 70398-900 - Brasília - DF, Brasil.

Telefone (55) (61) 3245-1030/ 0800 616218. Site: www.sbpt.org.br. E-mail: sbpt@sbpt.org.br O Jornal Brasileiro de Pneumologia ISSN 1806-3713, é uma publicação bimestral da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Os conceitos e opiniões emitidos nos artigos são de inteira responsabilidade de seus autores. Permitida a reprodução total ou parcial dos artigos, desde que mencionada a fonte.

Diretoria da SBPT (Biênio 2010-2012): Presidente: Roberto Stirbulov (SP) Secretária-Geral: Terezinha Lima (DF) Diretora de Defesa Profissional: Clarice Guimarães Freitas (DF) Diretora Financeira: Elizabeth Oliveira Rosa Silva (DF) Diretor Científico: Bernardo Henrique F. Maranhão (RJ) Diretor de Ensino e Exercício Profissional: José Roberto de Brito Jardim (SP) Diretor de Comunicação: Adalberto Sperb Rubin (RS) Presidente do Congresso SBPT 2012: Renato Maciel (MG) Presidente Eleito (Biênio 2012/2014): Jairo Sponholz Araújo (PR) Presidente do Conselho Deliberativo: Jussara Fiterman (RS) CONSELHO FISCAL: Efetivos: Carlos Alberto Gomes dos Santos (ES), Marcelo Alcântara Holanda (CE), Saulo Maia Davila Melo (SE) Suplentes: Antônio George de Matos Cavalcante (CE), Clóvis Botelho (MT), Valéria Maria Augusto (MG) COORDENADORES DOS DEPARTAMENTOS DA SBPT: Ações Programáticas – Alcindo Cerci Neto (PR) Cirurgia Torácica – Fábio Biscegli Jatene (SP) Distúrbios Respiratórios do Sono – Simone Chaves Fagondes (RS) Endoscopia Respiratória – Ascedio José Rodrigues (SP) Função Pulmonar – Roberto Rodrigues Junior (SP) Imagem – Domenico Capone (RJ) Patologia Pulmonar – Rimarcs Gomes Ferreira (SP) Pesquisa Clínica – Oliver Augusto Nascimento (SP) Pneumologia Pediátrica – Marcus Herbert Jones (RS) Residência Médica – José Roberto de Brito Jardim (SP) COORDENADORES DAS COMISSÕES CIENTÍFICAS DA SBPT: Asma – Marcia Margareth Menezes Pizzichini (SC) Câncer Pulmonar – Guilherme Jorge Costa (PE) Circulação Pulmonar – Daniel Waetge (RJ) Doença Pulmonar Avançada – Valéria Maria Augusto (MG) Doenças intersticiais – Bruno Guedes Baldi (SP) Doenças Respiratórias Ambientais e Ocupacionais – Hermano Albuquerque de Castro (RJ) DPOC – Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren (PE) Epidemiologia – Antônio George de Matos Cavalcante (CE) Fibrose Cística – José Dirceu Ribeiro (SP) Infecções Respiratórias e Micoses – Mara Rúbia Fernandes de Figueiredo (CE) Pleura – Cyro Teixeira da Silva Júnior (RJ) Relações Internacionais – Mauro Musa Zamboni (RJ) Tabagismo – Alberto José de Araújo (RJ) Terapia Intensiva – Octávio Messeder (BA) Tuberculose – Marcelo Fouad Rabahi (GO) SECRETARIA ADMINISTRATIVA DO JORNAL BRASILEIRO DE PNEUMOLOGIA Endereço: SCS Quadra 01, Bloco K, Asa Sul, salas 203/204. Edifício Denasa, CEP 70398-900 - Brasília - DF, Brasil. Telefone (55) (61) 3245-1030/ 0800 616218.

Secretária: Luana Maria Bernardes Campos. E-mail: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br Revisão de português, assessoria técnica e tradução: Precise Editing Produção e Assessoria Editorial: Editora Cubo Site, sistema de submissão on-line e marcação em linguagem SciELO: GN1 - Genesis Network Tiragem: 1100 exemplares Distribuição: Gratuita para sócios da SBPT e bibliotecas Impresso em papel livre de ácidos APOIO:

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 6, p. 681-829 Novembro/Dezembro 2012

EDITORIAL

681 - A new era in lung transplantation: an individualized approach to donor lungs

Uma nova era no transplante pulmonar: medicina personalizada a pulmões doados Marcelo Cypel

ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES

684 - Adaptação cultural e avaliação da reprodutibilidade do Duke Activity Status Index para pacientes com DPOC no Brasil

Cross-cultural adaptation and assessment of reproducibility of the Duke Activity Status Index for COPD patients in Brazil Livia dos Anjos Tavares, José Barreto Neto, José Roberto Jardim, George Márcio da Costa e Souza, Mark A. Hlatky, Oliver Augusto Nascimento 692 - Subdiagnóstico de DPOC na atenção primária em Aparecida de Goiânia, Goiás

Underdiagnosis of COPD at primary health care clinics in the city of Aparecida de Goiânia, Brazil

Maria Conceição de Castro Antonelli Monteiro de Queiroz, Maria Auxiliadora Carmo Moreira, Marcelo Fouad Rabahi 700 - Reference values for sniff nasal inspiratory pressure in healthy subjects in Brazil: a multicenter study

Valores de referência da pressão inspiratória nasal em indivíduos saudáveis no Brasil: estudo multicêntrico Palomma Russelly Saldanha de Araújo, Vanessa Regiane Resqueti, Jasiel Nascimento Jr, Larissa de Andrade Carvalho, Ana Gabriela Leal Cavalcanti, Viviane Cerezer Silva, Ester Silva, Marlene Aparecida Moreno, Arméle de Fátima Dornelas de Andrade, Guilherme Augusto de Freitas Fregonezi

708 - Potenciais impactos da variabilidade climática sobre a morbidade respiratória em crianças, lactentes e adultos

Potential impacts of climate variability on respiratory morbidity in children, infants, and adults Amaury de Souza, Widinei Alves Fernandes, Hamilton Germano Pavão, Giancarlo Lastoria, Edilce do Amaral Albrez

716 - Tradução, adaptação cultural e reprodutibilidade da Wisconsin Smoking Withdrawal Scale para o português do Brasil

Translation, cross-cultural adaptation, and reproducibility of the Brazilian Portuguese-language version of the Wisconsin Smoking Withdrawal Scale Boanerges Lopes de Oliveira Junior, José Roberto Jardim, Oliver Augusto Nascimento, George Márcio da Costa e Souza, Timothy B. Baker, Ilka Lopes Santoro

724 - Perfil clínico e epidemiológico e prevalência da coinfecção tuberculose/HIV em uma regional de saúde no Maranhão

Clinical and epidemiological profile and prevalence of tuberculosis/HIV co-infection in a regional health district in the state of Maranhão, Brazil Marcelino Santos Neto, Fabiane Leita da Silva, Keyla Rodrigues de Sousa, Mellina Yamamura, Marcela Paschoal Popolin, Ricardo Alexandre Arcêncio

733 - Prevalência de resistência primária em pacientes com tuberculose pulmonar sem fatores de risco conhecidos para resistência primária

Prevalence of primary drug resistance in pulmonary tuberculosis patients with no known risk factors for such Giselle Mota Bastos, Michelle Cailleaux Cezar, Fernanda Carvalho de Queiroz Mello, Marcus Barreto Conde

740 - Resistência primária e adquirida à pirazinamida em pacientes com tuberculose pulmonar atendidos em um hospital de referência no Recife

Primary and acquired pyrazinamide resistance in patients with pulmonary tuberculosis treated at a referral hospital in the city of Recife, Brazil Liany Barros Ribeiro, Vera Magalhães, Marcelo Magalhães

ARTIGO ESPECIAL / SPECIAL ARTICLE

748 - Equivalência farmacêutica da formulação combinada de budesonida e formoterol em cápsula única com dispositivo inalador de pó

Pharmaceutical equivalence of the combination formulation of budesonide and formoterol in a single capsule with a dry powder inhaler Marina Andrade-Lima, Luiz Fernando Ferreira Pereira, Ana Luisa Godoy Fernandes

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 6, p. 681-829 Novembro/Dezembro 2012

COMUNICAÇÃO BREVE / BRIEF COMMUNICATION 757 - Evaluation of the diagnostic utility of fiberoptic bronchoscopy for smear-negative pulmonary tuberculosis in routine clinical practice

Avaliação da utilidade diagnóstica da fibrobroncoscopia óptica na tuberculose pulmonar BAAR negativa na prática clínica de rotina Alonso Soto, Daniela Salazar, Vilma Acurio, Patricia Segura, Patrick Van der Stuyft

761 - Um novo escore para dependência a nicotina e uma nova escala de conforto do paciente durante o tratamento do tabagismo

A new nicotine dependence score and a new scale assessing patient comfort during smoking cessation treatment Jaqueline Scholz Issa

766 - Gargalos e recomendações para a incorporação de novas tecnologias na rede pública laboratorial de tuberculose no Brasil

Bottlenecks and recommendations for the incorporation of new technologies in the tuberculosis laboratory network in Brazil Maria Alice da Silva Telles, Alexandre Menezes, Anete Trajman

771 - Tendência temporal da morbidade e mortalidade por tuberculose no estado de Santa Catarina, Brasil, no período entre 2002 e 2009

Temporal trends in tuberculosis-related morbidity and mortality in the state of Santa Catarina, Brazil, between 2002 and 2009 Jefferson Traebert, Glênio César Nunes Ferrer, Nazaré Otília Nazário, Ione Jayce Ceola Schneider, Rosemeri Maurici da Silva

ARTIGOS DE REVISÃO / REIVIEW ARTICLES

776 - Recondicionamento pulmonar ex vivo: uma nova era para o transplante pulmonar

Ex vivo lung reconditioning: a new era for lung transplantation

Alessandro Wasum Mariani, Paulo Manuel Pêgo-Fernandes, Luis Gustavo Abdalla, Fabio Biscegli Jatene 786 - Efeito anti-inflamatório dos macrolídeos em doenças pulmonares da infância

Anti-inflammatory effects of macrolides in childhood lung diseases

Fernanda Luisi, Thays Dornelles Gandolfi, Arthur Dondonis Daudt, João Pedro Zelmanowicz Sanvitto, Paulo Márcio Pitrez, Leonardo Araujo Pinto

RELATO DE CASO / CASE REPORT

797 - Pleural endometriosis: findings on magnetic resonance imaging

Endometriose pleural: achados na ressonância magnética

Edson Marchiori, Gláucia Zanetti, Rosana Souza Rodrigues, Luciana Soares Souza, Arthur Soares Souza Jr, Flávia Angélica Ferreira Francisco, Bruno Hochhegger

CARTAS AO EDITOR / LETTER TO THE EDITOR

803 - O papel das ligas acadêmicas na formação profissional

The role of academic associations in professional training

Mayara Lisboa Soares de Bastos, Anete Trajman, Eleny Guimarães Teixeira, Lia Selig, Márcia Teresa Carreira Teixeira Belo 806 - Transplante pulmonar sem circulação extracorpórea em uma paciente com síndrome de Kartagener

Lung transplantation without the use of cardiopulmonary bypass in a patient with Kartagener syndrome

Luziélio Alves Sidney Filho, Tiago Noguchi Machuca, José de Jesus Camargo, José Carlos Felicetti, Spencer Marcantonio Camargo, Fabíola Adélia Perin, Letícia Beatriz Sanchez, Sadi Marcelo Schio 810 - A successfully treated case of parainfluenza virus 3 pneumonia mimicking influenza pneumonia

Um caso de pneumonia por vírus parainfluenza 3 simulando pneumonia por influenza tratada com sucesso Nobuhiro Asai, Yoshihiro Ohkuni, Norihiro Kaneko, Yasutaka Kawamura, Masahiro Aoshima 813 - Sobreposição de asma brônquica e DPOC

Overlap between asthma and COPD

Tiago Manuel Alfaro, Sara da Silva Freitas, Carlos Robalo Cordeiro

ÍNDICE REMISSIVO DE ASSUNTOS DO V.38 (1-6) / SUBJECT INDEX FOR V.38 (1-6) 817- Índice remissivo de assuntos do volume 38 (1-6), 2012

ÍNDICE REMISSIVO DE AUTORES DO V.38 (1-6) / AUTHOR INDEX FOR V.38 (1-6) 820- Índice remissivo de autores do volume 38 (1-6), 2012

RELAÇÃO DE REVISORES DO V.38 (1-6) / REVIEWERS FOR V. 38 (1-6) 826- Relação de revisores

As válvulas endobrônquicas Zephyr (EBV) foram desenvolvidas para aliviar a dispnéia e melhorar a qualidade de vida nos pacientes com Ennsema. Com experiência de mais de 10 anos, este tratamento é realizado no Brasil e em mais de 20 países incluindo Alemanha, Inglaterra, Itália, França, Espanha, Austrália e Bélgica. Com seleção adequada é possível oferecer esta alternativa aos pacientes em um procedimento minimamente invasivo. As válvulas são implantadas sob sedação através de broncoscopia exível com mínima permanência hospitalar.

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Editorial A new era in lung transplantation: an individualized approach to donor lungs Uma nova era no transplante pulmonar: medicina personalizada a pulmĂľes doados

Marcelo Cypel

Since the first successful lung transplantation (LTx), performed in Toronto in 1983, there have been many technical advances. What was initially a daring endeavor has now become a routine procedure in the treatment of patients with end-stage lung disease. Despite advances in surgical techniques and patient management, one major obstacle continues to hinder the widespread success of LTx: the supply of quality donor lungs is insufficient to meet the growing demand, an increasing number of patients being in need of this life saving procedure. Currently, most donor lungs from multi-organ donors are deemed to be â&#x20AC;&#x153;too damagedâ&#x20AC;? to be transplanted and are simply rejected.(1) Transplant surgeons and clinicians have significant concerns regarding the impact of primary graft dysfunction (PGD, an acute lung injury process occurring in the first 72 h after LTx).(2) Therefore, most transplant centers apply strict donor selection criteria.(3) However, there are two major problems with this highly selective approach(4): up to 30% of eligible recipients die before a compatible organ becomes available; and, even when such criteria are applied, 15% of all transplant recipients develop severe PGD. Two innovative approaches, both developed within the last 5 years, will have a significant impact on donor lung availability and post-transplant outcomes in the coming years(5): the use of non-heart-beating donor (NHBD) lungs; and normothermic ex vivo lung perfusion (EVLP) to reassess and recondition donor lungs that were initially rejected. The use of NHBD lungs is expected to increase the overall organ donor pool by at least 20-30%, and EVLP will significantly increase lung utilization rates (percentage of lungs from the current donor pool that are utilized for transplantation).

The controlled use of NHBD lungs is a method by which the organs can be harvested from individuals who do not meet the criteria for brain death, following elective withdrawal of life-sustaining treatments. Uncontrolled use of NHBD lungs is when the donor is either dead on arrival at the hospital or has died following unsuccessful resuscitation. The latter practice is mainly utilized in Spain.(6) The controlled use of NHBD lungs has become a more widely recognized option for increasing the number of organs available for transplantation and has, in recent years, been responsible for a large proportional increase in the lung donor pools in North America, Europe and Oceania. Although there was some skepticism when NHBD lungs began to be used, various studies have now demonstrated that the short- and long-term results achieved in patients receiving NHBD lungs are at least equivalent to those achieved in patients receiving lungs from standard (brain-dead) donors.(7,8) In fact, it is known that exposure to the inflammatory milieu after brain death is detrimental to the lungs, which could translate to an advantage of using NHBD lungs.(9) In the LTx field, the advent of normothermic EVLP is an advance that is even more exciting than is the use of NHBD lungs. Ever since the development of clinical LTx, transplant clinicians and researchers have sought to reduce injury and maximize safe preservation time during the storage and transport of donor lungs. Key advancements in lung preservation, including hypothermia, inflated storage, and low-potassium dextran solution flush, have culminated in the maturation of LTx into a standard of care for end-stage lung disease worldwide. However, hypothermic preservation is limited in its ability to rescue lungs that are deemed unusable, which, J Bras Pneumol. 2012;38(6):681-683

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unfortunately, account for 85% of potential donor lungs. Therefore, there has been a dramatic shift in the focus of lung preservation, from postponing organ death (by hypothermia) to facilitating the assessment, recovery, and regeneration of lungs prior to implantation. This has led to the emergence of normothermic EVLP as a strategy for lung preservation. The first use of the technique to reassess the function of a human NHBD lung was described by Steen et al. in 2001.(10) However, the utilization of normothermic EVLP became widespread only after the landmark prospective Toronto Lung Transplant Program study conducted in 2011.(11) Significant clinical experience has been rapidly accumulated in recent years, and three prospective clinical trials of different technologies are currently underway. Mariani et al. performed an excellent review of all experimental and clinical EVLP studies published to date.(12) The authors also described the progress of the use of the technique in Brazil, noting that the places with the greatest potential to benefit from the use of EVLP are those such as Brazil, where there is a considerable pool of multi-organ donors but quite low utilization rates of donor lungs due to significant variability in donor lung protection across intensive care units.

Although EVLP is effective for lung preservation, its true potential lies in facilitating the reassessment, recovery, and repair of donor lungs. The concept of specialized “organ repair centers”, involving the use of remote EVLP, has emerged and could have significant implications for organ utilization and allocation in the future.

(13) Finally, the development of ex vivo lung repair strategies for the broad spectrum of donor lung injury is a burgeoning and important area for research. Development of an ex vivo treatment arsenal, ranging in complexity from pharmacologic (antibiotics, thrombolytics, etc.) to gene and cellular therapies might allow practitioners to take a individualized approach to the donor organ (the “personalized” or targeted repair of injuries specific to each individual donor lung), finally allowing clinicians to utilize the full potential of the donor organ pool.

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Marcelo Cypel Assistant Professor of Surgery, Division of Thoracic Surgery, Toronto General Hospital, Toronto Lung Transplant Program, University of Toronto, Toronto, Canada

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Semin Respir Crit Care Med. 2010;31(2):161-71.

PMid:20354929. http://dx.doi.org/10.1055/s-0030-1249111 3. Van Raemdonck D, Neyrinck A, Verleden GM, Dupont L, Coosemans W, Decaluwé H, et al. Lung donor selection and management. Proc Am Thorac Soc. 2009;6(1):28‑38. PMid:19131528. http://dx.doi. org/10.1513/pats.200808-098GO 4. De Meester J, Smits JM, Persijn GG, Haverich A. Lung transplant waiting list: differential outcome of type of end-stage lung disease, one year after registration.

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13. Wigfield CH, Cypel M, Yeung J, Waddell T, Alex C, Johnson C, et al. Successful emergent lung transplantation after remote ex vivo perfusion optimization and transportation of donor lungs. Am J Transplant. 2012;12(10):2838-44. PMid:23009140. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2012.04175.x

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Artigo Original Adaptação cultural e avaliação da reprodutibilidade do Duke Activity Status Index para pacientes com DPOC no Brasil* Cross-cultural adaptation and assessment of reproducibility of the Duke Activity Status Index for COPD patients in Brazil

Livia dos Anjos Tavares, José Barreto Neto, José Roberto Jardim, George Márcio da Costa e Souza, Mark A. Hlatky, Oliver Augusto Nascimento

Resumo Objetivo: Adaptar culturalmente e avaliar a reprodutibilidade do Duke Activity Status Index (DASI) para o português do Brasil. Métodos: Foram selecionados pacientes estáveis com diagnóstico clínico e espirométrico de DPOC. Inicialmente, o DASI foi traduzido para o português, e a adaptação cultural foi realizada por uma comissão de especialistas. Em seguida, o questionário foi aplicado em 12 pacientes para saber suas dúvidas e dificuldades, sendo realizadas as devidas adaptações. Um tradutor independente fez a tradução retrógrada, que foi submetida e aprovada pelo autor original. A versão final do DASI foi aplicada em 50 pacientes em dois momentos, com intervalo de 30 minutos (reprodutibilidade interobservador) e, num terceiro momento, após 15 dias (reprodutibilidade intraobservador). Resultados: A média de idade dos pacientes foi de 62,3 ± 10,0 anos, a média do VEF1 foi de 45,2 ± 14,7% do valor previsto, e a do índice de massa corpórea foi de 26,8 ± 5,8 kg/m2. Os coeficientes de correlação intraclasse intraobservador e interobservador foram de 0,95 e 0,90, respectivamente. As correlações do DASI com todos os domínios do Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) foram negativas e estatisticamente significantes. As melhores correlações ocorreram com o domínio atividade (r = −0,70) e a pontuação total do SGRQ (r = −0,66), assim como com a distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos (r = 0,55). Conclusões: A versão em língua portuguesa do Brasil do DASI é reprodutível, de rápida e fácil aplicação e apresentou uma boa correlação com o SGRQ. Descritores: Atividades cotidianas; Doença pulmonar obstrutiva crônica; Reprodutibilidade dos testes.

Abstract Objective: To cross-culturally adapt the Duke Activity Status Index (DASI) for use in Brazil and evaluate the reproducibility of the new (Brazilian Portuguese-language) version. Methods: We selected stable patients with clinical and spirometric diagnosis of COPD. Initially, the DASI was translated into Brazilian Portuguese, and the cross-cultural adaptation was performed by an expert committee. Subsequently, 12 patients completed the questionnaire, so that their questions and difficulties could be identified and adjustments could be made.

An independent translator back-translated the final version into English, which was then submitted to and approved by the original author. The final Brazilian Portuguese-language version of the DASI was applied to 50 patients at three distinct times. For the assessment of interobserver reproducibility, it was applied twice within a 30-min interval by two different interviewers. For the assessment of intraobserver reproducibility, it was applied again 15 days later by one of the interviewers. Results: The mean age of the patients was 62.3 ± 10.0 years, the mean FEV1 was 45.2 ± 14.7% of the predicted value, and the mean body mass index was 26.8 ± 5.8 kg/m2. The intraclass correlation coefficients for intraobserver and interobserver reproducibility were 0.95 and 0.90, respectively. The correlations between the DASI and the Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) domains were all negative and statistically significant. The DASI correlated best with the SGRQ activity domain (r = −0.70), the total SGRQ score (r = −0.66), and the six-minute walk distance (r = 0.55). Conclusions: The Brazilian Portuguese-language version of the DASI is reproducible, fast, and simple, correlating well with the SGRQ. Keywords: Activities of daily living; Pulmonary disease, chronic obstructive; Reproducibility of results.

* Trabalho realizado no Ambulatório de Pneumologia, Hospital Universitário, Universidade Federal de Sergipe, Aracaju (SE), e na Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Oliver A. Nascimento. Rua Botucatu, 740, 3º andar, Disciplina de Pneumologia, CEP 04023-062, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 5576-4238. E-mail: olivernascimento@yahoo.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 13/3/2012. Aprovado, após revisão, em 13/9/2012.

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Adaptação cultural e avaliação da reprodutibilidade do Duke Activity Status Index para pacientes com DPOC no Brasil

Introdução A DPOC é uma enfermidade respiratória prevenível e tratável, caracterizada pela limitação do fluxo aéreo que não é totalmente reversível. A limitação do fluxo aéreo geralmente é progressiva e associada a uma resposta inflamatória crônica das vias aéreas e do pulmão, como pela inalação de partículas ou gases nocivos. As exacerbações e as comorbidades contribuem para a gravidade dos pacientes individualmente.(1) Esses pacientes apresentam grande prejuízo da sua capacidade funcional, geralmente devido a limitação ventilatória, hiperinsuflação pulmonar estática e dinâmica, alterações musculares periféricas, estresse oxidativo, má perfusão periférica e descondicionamento físico,(2) levando à limitação na realização das atividades da vida diária (AVD)(3) e piora da qualidade de vida.(4) A aplicação de um questionário específico para se avaliar as alterações funcionais nas AVD é uma forma rápida e prática para se avaliar esse prejuízo, além de poder demonstrar a visão do paciente sobre seu desempenho na execução das AVD, sua independência e seu estado funcional.(5) O Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) é um questionário abrangente, doença-específico, contendo 76 itens que avaliam os domínios sintomas, atividade e impactos.(6) Entretanto, o tempo de resposta desse questionário é longo e ele não indica quais atividades poderiam ser realizadas pelo paciente. A versão em português do questionário foi validada para uso no Brasil em 2000.(7) Essas circunstâncias têm motivado o desenvolvimento de instrumentos com a finalidade de predizer a aptidão cardiorrespiratória a partir de características físicas e hábitos de vida dos indivíduos.(8) O Duke Activity Status Index (DASI) foi desenvolvido e validado na Universidade de Duke, em Durham, NC, EUA, em 1989.(9) É um questionário de simples aplicação e que tem a finalidade de predizer o consumo de oxigênio (VO2), sem a necessidade de ser realizado o teste cardiorrespiratório máximo. O DASI é um questionário curto e rápido que pode ser aplicado em doentes com limitação física, sendo validado previamente com medidas fisiológicas, como o VO2.(9) Apesar de ter sido criado para avaliar pacientes com cardiopatias, o DASI também se mostrou válido e adequado para avaliar a capacidade funcional em pacientes com DPOC de moderada a grave.(10) Não temos no Brasil,

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até o momento, nenhum instrumento que tenha a capacidade de estimar a capacidade física de pacientes com DPOC. Todavia, para um questionário poder ser aplicado em uma nova língua ou cultura, é necessário realizar a adaptação cultural e demonstrar sua reprodutibilidade. O presente estudo teve como objetivo traduzir o DASI à língua portuguesa do Brasil, adaptá-lo à cultura brasileira e avaliar sua reprodutibilidade.

Métodos O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade Federal de Sergipe, em Aracaju (SE) e realizado no Ambulatório de Pneumologia do Hospital Universitário da mesma Universidade. Os critérios de inclusão foram os seguintes: ter diagnóstico clínico e funcional de DPOC, estabelecido pelos critérios da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia/Global

Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

(GOLD)(1); ter estabilidade clínica, representada por ausência de episódios de exacerbação, alteração de medicação, aumento da tosse e dispneia nas últimas quatro semanas; ter idade acima de 40 anos; e assinar o termo de consentimento livre e esclarecido. Os critérios de exclusão foram: não conseguir responder aos questionários; não comparecer à segunda visita do estudo; ter exacerbação entre as duas etapas da pesquisa; ter outras doenças pulmonares concomitantes; e ter comorbidade grave ou fora de controle.

O DASI é composto por 12 itens envolvendo cuidados pessoais, deambulação, tarefas domésticas, atividade sexual e atividade recreativa.(9) Cada item apresenta uma pontuação baseada proporcionalmente ao gasto metabólico de cada atividade, medido em equivalente metabólico.

Para cada resposta afirmativa são acrescentados pontos, resultando em um escore total do DASI. O somatório das respostas afirmativas produz um escore de zero (pior resultado) a 58,2 (melhor resultado). O VO2 (mL kg−1 min−1) é estimado por meio da seguinte equação de regressão linear múltipla(9): •

•

VO2 = 0,43 × DASI + 9,6 O valor de VO2 é estimado de acordo com o nível de atividade física descrito pelo paciente ao responder o questionário. Valores mais baixos indicam maior limitação nas AVD. Inicialmente, foi realizada a tradução da versão original do DASI da língua inglesa para J Bras Pneumol. 2012;38(6):684-691

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Tavares LA, Barreto-Neto J, Jardim JR, Souza GMC, Hlatky MA, Nascimento AO

a portuguesa por uma fisioterapeuta nativa da língua inglesa, com fluência nas duas línguas.

Em seguida, foi realizada a adaptação cultural por uma comissão de especialistas. Essa versão foi aplicada e discutida com 12 pacientes com DPOC para avaliar possíveis dúvidas e dificuldades.

As dificuldades dos pacientes foram discutidas entre o pesquisador principal e três especialistas com domínio do tema, sendo gerada uma nova versão. Foi então realizada a tradução retrógrada dessa versão para o inglês por uma segunda tradutora independente e que nunca teve contato com o questionário. O autor da versão original analisou a nova versão, observando que o questionário mantinha sua essência. Uma versão final em português então foi concluída (Anexo 1, disponível no site do Jornal Brasileiro de Pneumologia, http://www.jornaldepneumologia. com.br/portugues/artigo_detalhes.asp?id=1944.

A versão final adaptada do DASI foi aplicada em pacientes com DPOC por três vezes, em duas visitas. Na primeira visita (V1), a aplicação do questionário foi realizada por dois entrevistadores, com intervalo de 30 min, para a verificação da reprodutibilidade interobservador. A segunda visita (V2) foi realizada 15 dias após a primeira, com aplicação do questionário por um mesmo entrevistador presente na primeira aplicação, para verificação da reprodutibilidade intraobservador.

O tempo necessário pelos participantes para responder o questionário foi cronometrado nas três aplicações. A aplicação do questionário foi padronizada, com a leitura das questões para todos os pacientes, devido ao alto índice de analfabetos na população avaliada. O entrevistador leu as perguntas de forma imparcial e anotou as respostas dadas pelo paciente.

Na primeira visita, foram avaliados peso, altura, grau de escolaridade, espirometria antes e após o uso de broncodilatador e teste de caminhada de seis minutos (TC6). O índice de massa corpórea (IMC) foi calculado pela equação IMC = peso/ altura2 em kg/m2. Também foi aplicada a versão adaptada do SGRQ para uso no Brasil, publicada em 2000.(7) O SGRQ também foi lido para os pacientes pelos investigadores.

A espirometria antes e após o uso de broncodilatador foi realizada com um espirômetro Koko (PDS Instrumentation Inc., Louisville, CO, EUA) de acordo com os critérios de reprodutibilidade e aceitabilidade da American Thoracic Society(11) e das Diretrizes Brasileiras J Bras Pneumol. 2012;38(6):684-691

para Testes de Função Pulmonar.(12) As variáveis utilizadas para correlação foram VEF1, CVF e relação VEF1/CVF pós-broncodilatador. Os valores previstos foram baseados na equação de Pereira.

(13) A gravidade da DPOC foi avaliada de acordo com os critérios da GOLD(1) e do II Consenso Brasileiro sobre DPOC.(14) O TC6 foi realizado em um corredor de 30 metros, reto e plano, de acordo com as diretrizes da American Thoracic Society.(15) Foram executados dois testes com intervalo de, pelo menos, 30 min, sendo considerada válida a maior distância percorrida (DTC6).

Para a fase de adaptação cultural, foram escolhidos 12 pacientes que julgamos ter cognição para contribuir com as adaptações necessárias à realidade brasileira. Para a fase de reprodutibilidade, a amostra de 50 pacientes, que não incluía nenhum paciente da fase de adaptação cultural, foi baseada no número utilizado pelo estudo da versão original do DASI e por outros estudos de adaptação cultural e reprodutibilidade de questionários de qualidade de vida realizados no Brasil, assim como pelos estudos de validação do SGRQ(7) e do questionário de vias aéreas 20,(16) observando o preconizado para se obter uma menor margem de erro.(17) Esses pacientes foram escolhidos de modo consecutivo.

Os dados numéricos foram expressos em média e desvio-padrão. Os dados categóricos foram expressos em número absoluto e percentual do total. As comparações das médias das pontuações dos domínios e das subescalas do DASI entre as duas visitas foram realizadas com o teste t pareado. Para a avaliação da reprodutibilidade interobservador e intraobservador, utilizamos o coeficiente de correlação intraclasse (CCI), considerando-se como excelentes os valores maiores que 0,75. Para a verificação da correlação do DASI com as outras avaliações, foi utilizado o coeficiente de correlação de Pearson. A análise gráfica de Bland & Altman foi realizada para avaliar a variabilidade entre os valores estimados de VO2 entre as duas visitas.(18) A comparação das médias do escore DASI entre os estadiamentos da DPOC foi realizada por one-way ANOVA seguida pelo teste de Bonferroni. O nível de significância adotado foi de 5%.

Resultados A versão original em inglês foi traduzida para o português e aplicada inicialmente em

Adaptação cultural e avaliação da reprodutibilidade do Duke Activity Status Index para pacientes com DPOC no Brasil

12 pacientes, cuja média de idade era de 63,6 anos, sendo seis mulheres e seis homens.

Alguns dos pacientes relataram dificuldades na interpretação das perguntas “Você consegue”, confundindo-a com “Você faz”. Em relação à questão 6, por exemplo, “Você consegue realizar tarefas domésticas, como tirar pó ou lavar pratos?”, alguns homens responderam que essas atividades eram uma atribuição feminina. Foi necessário esclarecer aos pacientes, antes de responder ao questionário, que o objetivo era avaliar se eles eram fisicamente capazes de realizar tais atividades.

Apenas duas questões da versão original discordavam da cultura do Brasil, necessitando adaptação cultural. A questão 11 apresentava atividades recreativas como golfe, boliche e basebol, que são pouco difundidas no Brasil.

Essas foram substituídas por corrida leve e voleibol. Na questão 12, a atividade esquiar foi substituída por andar de bicicleta. Essas mudanças foram sugeridas após a discussão com o autor original do questionário e foram selecionadas por apresentarem gasto energético semelhante às atividades originais.

Foram incluídos na fase de reprodutibilidade 50 pacientes, cuja média de idade foi de 62,3 anos, sendo 56% do gênero feminino. A maioria tinha distúrbio ventilatório obstrutivo moderado, era eutrófica e analfabeta (Tabela 1).

O tempo médio de preenchimento do DASI na V1 e V2 foi de, respectivamente, 2 min e 19 s e 1 min e 38 s. Ao se comparar analfabetos e indivíduos alfabetizados, não houve diferença estatística em relação ao tempo necessário para responder o questionário.

Na Tabela 2, estão demonstradas as médias do escore do DASI e o VO2 estimado obtidos pelo mesmo investigador na V1 e V2. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os valores. As médias do escore do DASI e do VO2 estimado foram de, respectivamente, 23,9 ± 14,9 mL kg−1 min−1 e 19,9 ± 6,4 mL kg−1 min−1, avaliados pelo segundo investigador na V1, e não foram significantemente diferentes dos valores obtidos pelo primeiro investigador. Na Tabela 2, também estão demonstrados os valores de CCI intraobservador para o escore do DASI e o VO2 estimado, com excelente reprodutibilidade, alcançando valor de 0,95 (p < 0,001) para ambas as variáveis. Na análise interobservador, o CCI foi de 0,90 (IC95%: 0,81-0,95; p < 0,001).

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Tabela 1 - Dados demográficos dos participantes do estudo.a Variáveis Resultados Gênero Masculino 22 (44) Feminino 28 (56) 26,8 ± 5,8 IMC, kg/m2 Carga tabágica, anos-maço 47,4 ± 45,2 Escolaridade Analfabeto 29 (58) Ensino fundamental 12 (24) Ensino médio 8 (16) Ensino superior 1 (2) 45,2 ± 14,7 VEF1, % do previsto CVF, % do previsto 72,34 ± 17,30 VEF1/CVF 0,62 ± 0,13 DTC6, m 489,8 ± 105,5 Estádios GOLD II 19 (38) III 24 (48) IV 7 (14) IMC: índice de massa corpórea; DTC6: distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos; e GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. aValores expressos em n (%) ou média ± dp.

Na Figura 1, está demonstrada a representação gráfica de Bland & Altman da variabilidade individual do escore do DASI entre V1 e V2.

Não houve correlações significativas do VO2 estimado pelo DASI com a idade e o IMC. Em contrapartida, houve correlações positivas desse com CVF (r = 0,37; p < 0,05), VEF1 (r = 0,37; p < 0,05) e DTC6 (r = 0,55; p < 0,01).

Na Tabela 3, estão descritas as correlações entre o VO2 estimado pelo DASI e os domínios do SGRQ, as quais foram negativas e estatisticamente significantes com todos os domínios do SGRQ. As melhores correlações ocorreram com o domínio atividade e a pontuação total do SGRQ. Na Tabela 4, está demonstrada a comparação da gravidade da doença segundo os critérios da GOLD com a pontuação do DASI e VO2 estimado.

Quanto maior a gravidade da doença, menores foram os escores do DASI.

Discussão O presente estudo teve como objetivos realizar a tradução e adaptação cultural do DASI para o português do Brasil e avaliar sua reprodutibilidade e correlações com outras variáveis fisiológicas em pacientes com DPOC. Foi demonstrado que o DASI J Bras Pneumol. 2012;38(6):684-691

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Figura 1 - Representação gráfica de Bland & Altman. Diferenças das pontuações do Duke Activity Status Index (DASI) nas duas visitas contra a média das duas pontuações.

Tabela 2 - Escores do Duke Activity Status Index, consumo de oxigênio estimado pelo Duke Activity Status Index e coeficientes de correlação intraclasse nas duas visitas realizadas com o mesmo observador.

Variáveis V1a V2a CCI IC95% Escore DASI 27,4 ± 15,8 27,7 ± 14,7 0,95 0,91-0,97 21,4 ± 6,8 21,5 ± 6,3 0,95 0,91-0,97 VO2 estimado, mL kg−1 min−1 •

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V1: primeira visita; V2: segunda visita; CCI: coeficiente de correlação intraclasse; DASI: Duke Activity Status Index; e VO2: consumo de oxigênio. aValores expressos em média ± dp.

Tabela 3 - Correlações entre o consumo de oxigênio estimado pelo Duke Activity Status Index e os domínios do Saint George’s Respiratory Questionnaire.

Domínios Correlação p Sintomas −0,44 0,004 Atividade −0,70 < 0,001 Impactos −0,54 < 0,001 Total −0,66 < 0,001

é um instrumento adaptável, de fácil e rápida aplicação e reprodutível para esses pacientes.

Durante a fase de adaptação cultural, duas atividades físicas precisaram ser adaptadas para nossa realidade. Convocamos 12 pacientes com boa cognição, experiência de vida e compreensão das limitações da DPOC. A questão 11 apresentava atividades como praticar golfe, boliche e beisebol, e a questão 12, praticar o esqui. Esses esportes não são tradicionais e são realizados por poucos brasileiros. Para essas adaptações culturais, o autor do questionário original sugeriu que tais atividades fossem trocadas por outras mais frequentemente J Bras Pneumol. 2012;38(6):684-691

realizadas no Brasil, com a mesma característica recreativa e com gasto metabólico semelhante.

Na questão 11, as atividades foram substituídas por corrida leve e voleibol. A questão 12 foi substituída por andar de bicicleta. Isso demonstra que questionários originados de outros países devem sofrer um processo de adaptação à realidade local e que é imprescindível a participação do autor do questionário original. O DASI já foi adaptado e utilizado em estudos em vários países, como China,(19,20) Grécia(21) e Turquia,(22) cuja língua oficial não é o inglês.

A reprodutibilidade do DASI foi demonstrada pela ausência de diferenças significantes entre as avaliações em V1 e V2 e pelos altos valores de CCI, todos acima de 0,75, valor definido como reprodutível.(23) Foi obtido um CCI interobservador de 0,90 e um CCI intraobservador de 0,95, ambos considerados como valores excelentes. Dessa forma, pode-se afirmar que o DASI é reprodutível quando aplicado em pacientes estáveis pelo mesmo entrevistador ou por entrevistadores diferentes.

Em outros estudos,(20,21) foram relatados CCI de

Adaptação cultural e avaliação da reprodutibilidade do Duke Activity Status Index para pacientes com DPOC no Brasil

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Tabela 4 - Escore do Duke Activity Status Index e consumo de oxigênio estimado pelo Duke Activity Status Index de acordo com o estadiamento espirométrico segundo Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.

Estadiamento segundo GOLD Variáveis II III IV* p (n = 19) (n = 24) (n = 7) Escore DASI 34,3 ± 18,4 23,4 ± 11,4 16,8 ± 7,7 0,014 24,3 ± 7,9 19,7 ± 4,9 16,8 ± 3,3 0,014 VO2 estimado, mL kg−1 min−1 •

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GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; DASI: Duke Activity Status Index; e VO2: consumo de oxigênio. *Pacientes do estádio GOLD II foram significantemente diferentes dos do estádio IV.

0,78 e de 0,90, o que demonstra que o DASI é um questionário de fácil adaptação cultural, pois já foi utilizado em outros países com reprodutibilidade semelhante ou mesmo inferior à encontrada em nosso estudo, mas com valores acima dos níveis de reprodutibilidade. Além disso, na Figura 1 pode-se observar que, independentemente da pontuação do DASI (alto ou baixo), a variabilidade da pontuação entre as duas visitas foi a mesma, ou seja, a reprodutibilidade é boa em qualquer valor de DASI. O SGRQ é um questionário de qualidade de vida específico para pacientes com DPOC, amplamente utilizado na literatura, e que há muitos anos já teve a sua adaptação cultural realizada no Brasil.(7) Nós observamos que as correlações entre os valores do DASI com todos os domínios do SGRQ foram estatisticamente significantes. A melhor correlação obtida foi com o domínio atividade (r = −0,70). Poder-se-ia esperar esse achado, pois o DASI estima o VO2 baseado em AVD, semelhante a esse domínio do SGRQ. Também houve uma boa correlação entre pontuação total do SGRQ e a do DASI (r = −0,66). Todas as correlações entre o DASI e o SGRQ foram negativas, isto é, quanto mais alto são os valores de VO2 estimados pelo DASI, mais baixas são as pontuações no SGRQ, representando, portanto, uma melhor qualidade de vida. No nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a avaliar as correlações entre o questionário DASI e o SGRQ em pacientes com DPOC. O DASI é uma ferramenta que avalia a limitação física dos pacientes e vem complementar a avaliação feita pelo SGRQ. A correlação do DASI com a DTC6 foi significante, mas moderada (r = 0,53; p < 0,001), corroborando os achados em um estudo de validação do DASI para a avaliação da capacidade funcional em pacientes com DPOC.(10) Era esperado que houvesse uma correlação entre

o questionário DASI e a DTC6, uma vez que o DASI avalia a capacidade de realizar AVD e que o TC6 avalia a capacidade de desenvolver atividades físicas. Em nosso estudo, não houve correlações significantes do escore do DASI com a idade e o IMC. Já foi demonstrado que idade, IMC, gênero feminino e comorbidades, como DPOC e diabetes, influenciam negativamente a pontuação do DASI em estudos de seguimento de longo prazo de pacientes cardiopatas.(24-26) Por meio do DASI, é possível se estimar o valor do VO2. No estudo de validação do DASI, houve uma boa e significante correlação entre o escore do DASI e o VO2 avaliado objetivamente em pessoas saudáveis (r = 0,58),(9) porém menor em pacientes com DPOC (r = 0,39).(10) Em vista de a associação entre o VO2 previsto pelo DASI e o VO2 real ser moderada, o VO2 previsto pelo DASI deve ser usado como um valor estimado e não substitui o teste máximo de exercício com avaliação dos gases expirados. Todavia, o presente estudo oferece aos profissionais de saúde brasileiros uma ferramenta útil e de fácil aplicação na avaliação funcional de pacientes com doenças crônicas. A estimativa do VO2 permite avaliar a capacidade do paciente realizar AVD, submeter-se a exercícios físicos ou mesmo ser submetido a cirurgias. O American College of Cardiology e a American Heart Association, por exemplo, determinam que pacientes com tolerância ao exercício acima de 4 equivalentes metabólicos, VO2 igual ou acima de 14 mL kg−1 min−1 ou DASI acima de 11,6 podem ser submetidos à cirurgia cardíaca sem a necessidade de investigação adicional ou de modificações no manuseio perioperatório.(27) A comparação entre o VO2 previsto pelo DASI e o estadiamento da DPOC mostra que quanto maior for a gravidade, menor é a capacidade funcional dos pacientes, havendo diferença estatística entre os estádios II e IV. É possível que se o número de pacientes fosse maior em •

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cada estádio houvesse diferença entre todos os estádios. Todavia, esse não foi o objetivo do presente estudo, e futuras pesquisas devem ser realizadas para melhor definir essa diferença.

Embora nosso estudo tenha alcançado resultados excelentes, ele possui algumas limitações. Primeiro, uma boa parte de nossa amostra foi composta por analfabetos. Todavia, o DASI pode ser utilizado em várias formas (autoaplicado no local da pesquisa, por correio ou lido para o paciente) sem perder a sensibilidade do questionário.(24,25,28,29) Sabendo do nível de escolaridade de nossos pacientes, optamos por ler o questionário para todos, independentemente do seu grau de instrução, o que não afetaria nossos resultados. Outra limitação é o fato de a maioria dos pacientes ser do sexo feminino.

Entretanto, a versão original do questionário foi aplicada em ambos os sexos, não havendo diferenças em sua reprodutibilidade. Além disso, nosso objetivo foi realizar a adaptação cultural e avaliar a reprodutibilidade do DASI e não o de avaliar as possíveis diferenças entre os sexos.

Em conclusão, o DASI é um questionário de fácil entendimento, o que demonstra ter havido um adequado processo de adaptação cultural para uso no Brasil, é reprodutível e de fácil e rápida aplicação, apresentando boas correlações com o SGRQ e a DTC6. Cremos, portanto, que essa nova ferramenta será muito útil na avaliação da capacidade funcional de pacientes com DPOC no Brasil.

Agradecimentos Os autores agradecem às fisioterapeutas Camila Caroline Navarro Gomes, Michelle Teles Morlin e Tássia Virgínia de Carvalho Oliveira a valiosa colaboração.

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Sobre os autores Livia dos Anjos Tavares

Fisioterapeuta. Secretaria Municipal de Saúde e Secretaria Estadual de Saúde, Aracaju (SE) Brasil.

José Barreto Neto

Preceptor. Serviço de Pneumologia, Hospital Universitário, Universidade Federal de Sergipe, Aracaju (SE) Brasil.

José Roberto Jardim

Professor Livre-Docente. Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de São Paulo; e Diretor. Centro de Reabilitação Pulmonar, Universidade Federal de São Paulo/Associação de Assistência à Criança Deficiente – AACD – São Paulo (SP) Brasil.

George Márcio da Costa e Souza

Professor Coordenador. Núcleo de Propedêutica e Terapêutica, Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas, Maceió (AL) Brasil.

Mark A. Hlatky

Professor de Pesquisa em Saúde e Política e de Medicina Cardiovascular. Stanford University School of Medicine, Palo Alto (CA) EUA.

Oliver Augusto Nascimento

Médico Assistente. Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de São Paulo; e Vice-Diretor. Centro de Reabilitação Pulmonar, Universidade Federal de São Paulo/Associação de Assistência à Criança Deficiente – AACD – São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo Original Subdiagnóstico de DPOC na atenção primária em Aparecida de Goiânia, Goiás* Underdiagnosis of COPD at primary health care clinics in the city of Aparecida de Goiânia, Brazil

Maria Conceição de Castro Antonelli Monteiro de Queiroz, Maria Auxiliadora Carmo Moreira, Marcelo Fouad Rabahi

Resumo Objetivo: Estimar a prevalência de DPOC não diagnosticada entre indivíduos com fatores de risco para a doença atendidos em unidades de estratégia de saúde da família (UESF) na cidade de Aparecida de Goiânia (GO).

Métodos: Os critérios de inclusão foram ter idade ≥ 40 anos, ter história de tabagismo > 20 maços-ano ou de exposição à queima de biomassa > 80 horas-ano e procurar atendimento médico em uma das UESF selecionadas.

Todos os indivíduos incluídos no estudo foram submetidos a espirometria para a definição diagnóstica de DPOC. Resultados: Foram avaliados com sucesso 200 indivíduos, a maioria do sexo masculino. A média de idade foi de 65,9 ± 10,5 anos. Tiveram confirmação diagnóstica de DPOC 63 indivíduos. Desses, apenas 18 haviam sido previamente diagnosticados com DPOC (taxa de subdiagnóstico de 71,4%). Não houve diferenças significantes entre os subgrupos com e sem diagnóstico prévio de DPOC em relação a fatores demográficos e fatores de risco.

Entretanto, houve diferenças significantes entre esses subgrupos em relação à presença de expectoração, chiado e dispneia (p = 0,047, p = 0,005 e p = 0,047, respectivamente). Os valores de VEF1 e VEF1/CVF, em percentual do previsto, foram significativamente menores nos indivíduos com diagnóstico prévio de DPOC. A DPOC foi predominantemente leve a moderada em ambos os subgrupos. Conclusões: A taxa de subdiagnóstico da DPOC foi alta nas UBS estudadas. Um terço dos pacientes com fatores de risco para DPOC apresentou critérios clínicos e funcionais para a doença. A espirometria foi subutilizada.

Descritores: Doença pulmonar obstrutiva crônica/diagnóstico; Atenção primária à saúde; Espirometria.

Abstract Objective: To estimate the prevalence of undiagnosed COPD among individuals with risk factors for the disease treated at primary health care clinics (PHCCs) in the city of Aparecida de Goiânia, Brazil. Methods: Inclusion criteria were being ≥ 40 years of age, having a > 20 pack-year history of smoking or a > 80 hour-year history of exposure to biomass smoke, and seeking medical attention at one of the selected PHCCs. All subjects included in the study underwent spirometry for the diagnosis of COPD. Results: We successfully evaluated 200 individuals, mostly males. The mean age was 65.9 ± 10.5 years. The diagnosis of COPD was confirmed in 63 individuals, only 18 of whom had been previously diagnosed with COPD (underdiagnosis rate, 71.4%).

There were no significant differences between the subgroups with and without a previous diagnosis of COPD in relation to demographics and risk factors. However, there were significant differences between these subgroups for the presence of expectoration, wheezing, and dyspnea (p = 0.047; p = 0.005; and p = 0.047, respectively).

The FEV1 and FEV1/FVC ratio, expressed as percentages of the predicted values, were significantly lower in the subjects with a previous diagnosis of COPD, which was predominantly mild or moderate in both subgroups.

Conclusions: The rate of underdiagnosis of COPD was high at the PHCCs studied. One third of the patients with risk factors for COPD met the clinical and functional criteria for the disease. It seems that spirometry is underutilized at such facilities.

Keywords: Pulmonary disease, chronic obstructive/diagnosis; Primary health care; Spirometry.

* Trabalho realizado na Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

Endereço para correspondência: Maria Conceição C. A. M. de Queiroz. Serviço de Pneumologia, Hospital das Clínicas da UFG, Primeira Avenida, s/n, 2º andar, Setor Leste Universitário, CEP 746005-020, Goiânia, GO, Brasil.

Tel. 55 62 3093-4744. E-mail: sissibb@ig.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás (FAPEG).

Submetido em 3/7/2012. Aprovado, após revisão, em 14/9/2012.

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Subdiagnóstico de DPOC na atenção primária em Aparecida de Goiânia, Goiás

Introdução As doenças respiratórias crônicas representam um dos maiores problemas de saúde pública no mundo, afetando a qualidade de vida das pessoas e gerando incapacidade física e grande impacto socioeconômico.(1) Os óbitos por DPOC estão projetados para aumentar em 30% nos próximos 10 anos, a menos que medidas sejam tomadas para reduzir os fatores de risco e o subdiagnóstico. As estimativas mostram que a DPOC será a terceira maior causa de morte no mundo em 2030.(1) O subdiagnóstico da DPOC e, consequentemente, a falta de tratamento são pontos cardinais do combate mundial da doença.

Outra faceta importante é que a DPOC não é vista como uma doença sistêmica e, portanto, não é avaliada como parte do sistema de vigilância das doenças crônicas, que incluem doenças cardiovasculares e doenças metabólicas.(1) A realização de estudos e intervenções relacionados ao diagnóstico da DPOC na atenção primária se faz necessária para a detecção precoce e o melhor controle da doença. O estudo aqui descrito teve como objetivo averiguar o diagnóstico de DPOC entre usuários de unidades básicas de saúde que apresentassem fatores de risco para a doença, mas que não são investigados na rotina de atendimento das unidades.

Métodos Estudo analítico, observacional, transversal, realizado na cidade de Aparecida de Goiânia (GO), em três Unidades de Estratégia de Saúde da Família (UESF) no período entre maio e setembro de 2011. Contou com o apoio dos gestores da Secretaria Municipal de Saúde de Aparecida de Goiânia, cidade da região metropolitana de Goiânia com população estimada em 500 mil pessoas.

O critério de escolha das UESF foi ter a maior representatividade populacional (regiões sul, leste e oeste). Essas unidades correspondem a 27% do atendimento geral das UESF (segundo informações da secretaria municipal). Os indivíduos que procuravam as UESF para atendimento médico ambulatorial de rotina e que não apresentavam sintomas respiratórios agudos foram convidados a responder uma entrevista inicial sobre dados demográficos e fatores de risco para DPOC. Foram incluídos indivíduos com idade maior ou igual a 40 anos, exposição a tabaco igual ou maior que

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20 anos-maço ou exposição a queima de biomassa igual ou maior a 80 horas-ano ou ambos e que concordaram em assinar o termo de consentimento livre e esclarecido. Foram excluídos os indivíduos com diagnóstico prévio de asma brônquica, rinite alérgica, doenças pulmonares crônicas que não DPOC e enfermidades extrapulmonares capazes de interferir na função pulmonar, assim como aqueles que não preencheram os requisitos para a realização da espirometria (Figura 1).

Nos indivíduos que preencheram os critérios de inclusão foi aplicado o questionário principal de um estudo de prevalência(2) em versão adaptada.

Foram obtidos dados demográficos e clínicos (sintomas respiratórios, como tosse, expectoração, chiado e dispneia, e diagnóstico médico prévio de enfisema, bronquite crônica ou DPOC, com realização ou não de espirometria), assim como variáveis relacionadas a exposições ao tabaco e à queima de lenha.

A quantificação de exposição à queima de lenha foi baseada nos níveis de exposição considerados em estudos prévios.(2) Para a avaliação da função pulmonar, utilizou-se um espirômetro Spirotrac® (Vitalograph, Buckingham, Reino Unido), calibrado diariamente.

A espirometria foi realizada antes e após a utilização de broncodilatador, com base nos critérios da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia(3) e os resultados foram interpretados de acordo com os valores previstos por Pereira et al.(4) As variáveis espirométricas estudadas foram CVF, VEF1 e relação VEF1/CVF. Os critérios usados para a definição do diagnóstico de DPOC nos indivíduos incluídos no estudo foi ter resultado de relação VEF1/CVF, em valor absoluto, após o uso de broncodilatador < 0,70. Para a classificação de gravidade da DPOC, foram utilizados os critérios da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).(1) Foi considerado como paciente com diagnóstico presuntivo prévio aquele que havia recebido diagnóstico médico prévio de enfisema, bronquite crônica ou DPOC. O tamanho da amostra foi calculado estimando-se a proporção populacional com precisão absoluta específica e utilizando-se uma fórmula.(5) Assumiu-se a prevalência máxima de DPOC na população do município em 25%, considerando-se o resultado de um estudo de prevalência na população brasileira.(2) Com um nível J Bras Pneumol. 2012;38(6):692-699

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Figura 1 - Fluxograma de inclusões, perdas e exclusões da população estudada.

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de confiança de 95% e com precisão absoluta de 6%, foi calculada uma amostra mínima necessária de 200 indivíduos.

Para análise estatística, recorreu-se ao programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 15 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA), com a realização de análise de regressão logística e cálculo de OR. O nível de significância estatística adotado foi de p < 0,05.

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Humana do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás, registro nº 202/2010.

Resultados Foram selecionados 200 indivíduos, dos quais 63 apresentaram diagnóstico de DPOC. A média de idade dos participantes foi de 65,0 ±10,40 anos, com predomínio na faixa etária de 60-80 anos.

A maioria dos indivíduos apresentou grau de escolaridade baixo. A cor autorreferida como parda foi predominante.

Em relação aos fatores de risco (carga tabágica, exposição à queima de lenha e tipo de cigarro fumado), não houve diferenças estatisticamente significantes entre os indivíduos com DPOC e sem DPOC. Do total de 63 indivíduos com diagnóstico de DPOC, 45 não relataram diagnóstico prévio, o que determinou um percentual de subdiagnóstico de 71,4%. Entre os 137 indivíduos que não preencheram o diagnóstico de DPOC, 20 relataram diagnóstico prévio; portanto, detectou-se diagnóstico incorreto ou de sobrediagnóstico em 14,6% desses indivíduos.

Somente 5,6% dos indivíduos com diagnóstico prévio de DPOC tinham realizado espirometria.

Considerando os 200 indivíduos estudados com indicação de espirometria pelo fator de risco tabaco e fumaça de lenha, o grau de utilização da espirometria como ferramenta diagnóstica foi de 1,5%.

A análise das variáveis sexo, idade, cor e escolaridade não demonstrou diferença estatisticamente significante entre os grupos com e sem diagnóstico prévio de DPOC. Não houve, também, diferenças estatisticamente significantes em relação à carga tabágica e à exposição cumulativa à queima de lenha. No grupo de indivíduos com DPOC sem diagnóstico prévio, a média de idade foi de 65,9 ± 10,5 anos e houve predomínio do sexo masculino, da cor autorreferida

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parda e de grau de escolaridade ensino fundamental incompleto. Além disso, nesse grupo, a carga tabágica média foi de 76,3 ± 56,3 anos-maço e a exposição cumulativa média à fumaça de lenha foi 146,0 ± 132,3 horas-ano (Tabela 1).

O grupo com DPOC e diagnóstico prévio apresentou maior frequência de tosse, expectoração, chiado e dispneia quando comparado ao grupo sem diagnóstico prévio, com diferenças estatisticamente significantes para os três últimos sintomas. O nível de dispneia no grupo com diagnóstico prévio foi classificado como 2 pela escala do Medical Research Council em 44,4% (Tabela 2).

Os valores de VEF1 e da relação VEF1/CVF, em percentual do previsto, foram significativamente menores naqueles indivíduos que tinham diagnóstico prévio de DPOC. A DPOC foi predominantemente leve a moderada no grupo sem diagnóstico prévio (Tabela 3).

Discussão O presente estudo mostrou um percentual de 71,4% de subdiagnóstico da DPOC em indivíduos com fatores de risco atendidos na atenção primária.

Os indivíduos com diagnóstico presuntivo prévio apresentaram maior expressão clínica da doença no momento da avaliação do estudo e maior índice de obstrução brônquica.

Outro estudo(6) realizado para documentar a extensão do subdiagnóstico da DPOC em pacientes de risco na atenção primária sugeriu que, se, houver triagem em fumantes acima de 40 anos, pode-se detectar de 10-20% de casos não diagnosticados de DPOC. Os autores chamaram atenção também para os prováveis motivos do subdiagnóstico, afirmando que os médicos não estariam plenamente conscientes da importância dos fatores de risco e dos sintomas para a DPOC, assim como não dominariam conhecimentos sobre critérios espirométricos para a definição da doença. Os pacientes, por sua vez, só procurariam orientação médica quando os sintomas afetassem sua qualidade de vida.

No presente estudo, em referência à caracterização dos fatores de risco (tabaco e exposição cumulativa à fumaça de lenha) e aos dados demográficos, não houve diferenças entre os subgrupos com e sem diagnóstico prévio de DPOC. Os pacientes com DPOC do presente estudo apresentaram média de idade mais elevada que J Bras Pneumol. 2012;38(6):692-699

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Tabela 1 - Perfil demográfico dos indivíduos com e sem confirmação diagnóstica prévia de DPOC, Aparecida de Goiânia (GO) 2011.a Confirmação diagnóstica prévia de DPOC Variáveis Não Sim p* (n = 45) (n = 18) Sexo Masculino 30 (66,7) 8 (44,4) Feminino 15 (33,3) 10 (55,6) 0,108 65,9 ± 10,5 62,6 ± 10,0 0,248 Idade, anosb 40-60 16 (35,6) 10 (55,6) 60-80 26 (57,8) 7 (38,9) > 80 3 (6,7) 1 (5,6) 0,208 Cor autorreferida Branca 9 (20,0) 3 (16,7) Negra 8 (17,8) 3 (16,7) Amarela 1 (2,2) 0 (0,0) Parda 27 (60,0) 12 (66,7) 0,678 Escolaridade Nenhum 21 (46,7) 10 (55,6) Fundamental incompleto 22 (48,9) 8 (44,4) Fundamental completo 2 (4,4) 0 (0,0) 0,394 76,3 ± 56,3c 72,6 ± 50,3 0,807 Tabagismo, anos-maçob 146,3 ± 132,3 118,6± 78,6 0,518 Exposição à fumaça de lenha, horas-anob,d Dados expressos em n (%), exceto onde indicado. bDados expressos em média ± dp. cn = 43. dn = 22 e n = 11 nos grupos Não e Sim, respectivamente. *Análise de regressão logística. a

Tabela 2 - Sintomas respiratórios nos indivíduos com e sem confirmação diagnóstica prévia Aparecida de Goiânia (GO) 2011.a Confirmação diagnóstica prévia de DPOC Variáveis Não Sim OR IC95% (n = 45) (n = 18) Tosse crônica Não 26 (57,8) 8 (44,4) Sim 19 (42,2) 10 (55,6) Expectoração Não 30 (66,7) 7 (38,9) Sim 15 (33,3) 11 (61,1) 3,140 1,010-9,750 Chiado Não 33 (73,3) 6 (33,3) Sim 12 (26,7) 12 (66,7) 5,500 1,690-17,930 Dispneia Não 15 (33,3) 1 (5,6) Sim 30 (66,7) 17 (94,4) 8,500 1,030-70,100 Escore escala MRC 0 15 (33,3) 2 (11,1) 1 11 (24,4) 1 (5,6) 2 8 (17,8) 8 (44,4) 3 10 (22,2) 6 (33,3) 4 1 (2,2) 1 (5,6) 1,80 1,090-2,980 MRC: Medical Research Council. aDados expressos em n (%).*Análise de regressão logística.

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de DPOC,

p*

0,348

0,047

0,005

0,047

0,022

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Tabela 3 - Dados espirométricosa e grau de dispneia nos indivíduos com e sem confirmação diagnóstica prévia de DPOC, Aparecida de Goiânia (GO) 2011.b Confirmação diagnóstica prévia de DPOC Variáveis Não Sim OR IC95% p* (n = 45) (n = 18) CVF, % previsto 95,59 ± 22,36 95,83 ± 26,17 0,970 79,08 ± 23,69 64,59 ± 22,28 0,970 0,950-1,000 0,036 VEF1, % previsto 0,62 ± 0,09 0,53 ± 0,13 1,000 VEF1/CVF Grau DPOC (GOLD)c 1 22 (48,90) 5 (27,80) 2 17 (37,80) 8 (44,40) 3 6 (13,30) 5 (27,80) 0,929 0,887-0,970 0,089 GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. aDados obtidos após o uso de broncodilatador. bDados expressos em média ± dp. cDados expressos em n (%). *Análise de regressão logística.

o grupo sem DPOC. A idade é frequentemente listada como um fator de risco para a DPOC.(1,2) Vários estudos mostram que o percentual da doença tende a aumentar com o aumento da idade.(7-9) Dados de trabalhos publicados em várias partes do mundo confirmam que a DPOC está subdiagnosticada especialmente nas mulheres e que, na comunidade médica e principalmente na atenção primária, haveria uma tendência para diagnosticar a DPOC mais frequentemente em homens.(10,11) Nos países em desenvolvimento, como o Brasil, além do tabagismo, existe outro fator de impacto para a DPOC, que é a exposição à queima de biomassa, principalmente em áreas rurais, onde as mulheres cozinham em ambientes pouco ventilados. Um estudo brasileiro(12) detectou DPOC em 47 de 160 mulheres recrutadas em unidades básicas de saúde que apresentavam exposição cumulativa à fumaça de lenha de 211,2 ± 98,2 horas-ano.

Jain et al.(13) avaliaram 702 pacientes portadores de DPOC em relação a fatores etiológicos e de risco para a doença, assim como diferenças por sexo na apresentação clinica, radiológica e presença de comorbidades. Os autores observaram que, em comparação aos homens, as mulheres eram mais jovens, relatavam mais sintomas e exacerbações e apresentavam maior prevalência de características sistêmicas. A fumaça do tabaco foi o tipo de exposição predominante no sexo masculino, enquanto a fumaça da queima de biomassa foi a exposição predominante em mulheres. Os autores ressaltaram que entender essas diferenças ajuda no diagnostico precoce da DPOC em mulheres.

No presente estudo, a escolaridade foi menor no grupo com DPOC, o que coincide com resultados de outros estudos(1,2,14) sobre a DPOC associada ao tabaco e à exposição cumulativa de queima de biomassa, estudos esses que também apontaram o baixo nível socioeconômico e menor escolaridade como fatores de risco para DPOC e que a prevalência de DPOC tende a diminuir com o aumento da escolaridade.

Hamers et al.(15) realizaram um estudo nas regiões norte e nordeste do Brasil para medir a prevalência de doenças respiratórias crônicas no atendimento primário. Os autores ressaltaram que os clínicos gerais, em sua maioria, haviam sido treinados em contextos especializados e que desconheciam a taxa de prevalência da DPOC na população. O trabalho mostrou também, em análise bivariada, que idade elevada, sexo masculino, tabagismo e presença de dois sintomas respiratórios associados são fortes preditores de DPOC na avaliação inicial de indivíduos atendidos em unidades de atendimento primário.

No presente estudo, os indivíduos com DPOC com diagnóstico prévio apresentaram maior prevalência de sintomas em relação aos que não tiveram diagnóstico prévio, levando a crer que pacientes com mais sintomas seriam mais facilmente diagnosticados. Isso é preocupante porque faz supor que o diagnóstico foi feito em fases avançadas nas quais há maior expressão clínica da doença, fato também sugerido em outro estudo.(16) No estudo ora relatado, a presença de dispneia como fator isolado foi predominante nos indivíduos com diagnóstico prévio de DPOC, incluindo também indivíduos diagnosticados J Bras Pneumol. 2012;38(6):692-699

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erroneamente com DPOC, o que leva a crer que o sintoma dispneia esteja sendo correlacionado erroneamente com o diagnóstico de enfisema pulmonar e, consequentemente, de DPOC. Os indivíduos com diagnóstico prévio de DPOC tinham maior grau de obstrução, considerando-se os valores de VEF1 em percentual do previsto, o que pode se relacionar com a presença de maior frequência de sintomas respiratórios em um grau mais avançado da doença. Orientações fornecidas pelo GOLD(1) reforçam o papel dos programas de detecção precoce da DPOC e recomendam que, quando a espirometria não estiver disponível, o diagnóstico deve ser feito por meio de todos os dados possíveis.

Hill et al.(17) verificaram que, aproximadamente, um em cada cinco adultos com fatores de risco para DPOC que visitaram um médico de atenção primária, por qualquer motivo, apresentaram critérios espirométricos para DPOC. Embora mais de três quartos dos pacientes com DPOC relataram pelo menos um sintoma respiratório, dois terços não sabiam de seu diagnóstico. Os autores concluíram que selecionar indivíduos para realizar espirometria com base apenas em sintomas identificará menos da metade daqueles pacientes com DPOC de moderada a grave e que a espirometria deve ser utilizada como informação complementar aos questionários de procura de casos. Outros estudos sugerem(18-20) que adultos com fatores de risco para DPOC e sintomas respiratórios usuais que procurem atendimento em unidades primárias devem ser alvos prioritários para a triagem e a intervenção precoce.

No presente estudo, os indivíduos com diagnóstico de DPOC com diagnóstico prévio tiveram um maior grau de obstrução, considerando-se VEF1 em percentual do previsto, o que pode se correlacionar com a presença de maior frequência de sintomas nesse subgrupo.

O grau de obstrução predominante foi o estádio leve e moderado em ambos os grupos. Outros estudos relataram estádios semelhantes.(18,21) Além do percentual de 71,4% de subdiagnóstico, foram observados 14,6% de sobrediagnóstico e um índice de utilização da espirometria como ferramenta diagnóstica de 1,5%. Esses resultados são concordantes com os de outros estudos,(2,14,22) nos quais se verificou a baixa utilização da espirometria para o diagnóstico da DPOC na atenção primária.

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A utilização de um modelo metodológico de estudo de prevalência poderia permitir a extrapolação para uma população maior, o que não seria possível no presente estudo em virtude do método utilizado. Todavia, o estudo foi feito em unidades básicas de saúde, cujos médicos são clínicos gerais, ou seja, em unidades representativas do perfil da atenção primária no estado de Goiás.

Perante o elevado grau de subdiagnóstico de DPOC encontrado no presente estudo em indivíduos com fatores de risco para a doença atendidos na atenção primaria, sugere-se que a busca ativa no diagnóstico de DPOC e a realização da espirometria podem ser medidas de grande impacto para o controle dessa doença.

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Sobre os autores Maria Conceição de Castro Antonelli Monteiro de Queiroz

Médica Assistente. Serviço de Pneumologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

Maria Auxiliadora Carmo Moreira

Professora Associada. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

Marcelo Fouad Rabahi

Professor Adjunto. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(6):692-699

Original Article Reference values for sniff nasal inspiratory pressure in healthy subjects in Brazil: a multicenter study*,** Valores de referência da pressão inspiratória nasal em indivíduos saudáveis no Brasil: estudo multicêntrico

Palomma Russelly Saldanha de Araújo, Vanessa Regiane Resqueti, Jasiel Nascimento Jr, Larissa de Andrade Carvalho, Ana Gabriela Leal Cavalcanti, Viviane Cerezer Silva, Ester Silva, Marlene Aparecida Moreno, Arméle de Fátima Dornelas de Andrade, Guilherme Augusto de Freitas Fregonezi

Abstract Objective: The objectives of this study were to determine reference values for sniff nasal inspiratory pressure (SNIP) and to propose reference equations for the population of Brazil. Methods: We evaluated 243 healthy individuals (111 males and 132 females), between 20 and 80 years of age, with an FVC and FEV1/FVC ratio > 80% and > 85% of the predicted value, respectively. All of the subjects underwent respiratory muscle strength tests to determine MIP, MEP, and SNIP. Results: We found that SNIP values were higher in males than in females (p < 0.05) and that SNIP correlated negatively with age, for males (r = −0.29; p < 0.001) and for females (r = −0.33; p < 0.0001). Linear regression also revealed that age influenced the predicted SNIP, for males (R2 = 0.09) and females (R2 = 0.10). We obtained predicted SNIP values that were higher than those obtained for other populations. Conclusions: We have devised predictive equations for SNIP to be used in adults (20-80 years of age) in Brazil. These equations could help minimize diagnostic discrepancies among individuals.

Keywords: Respiratory Muscles; Respiratory Function Tests; Reference Values; Linear Models.

Resumo Objetivo: Os objetivos do presente estudo foram determinar equações de referência para pressão inspiratória nasal (PIN) e propor equações de referência para a população brasileira. Métodos: Foram avaliados 243 indivíduos saudáveis (111 homens e 132 mulheres), entre 20 e 80 anos, com CVF > 80% e razão VEF1/CVF > 85% do predito.

Todos os indivíduos realizaram testes de força muscular respiratória para a determinação de PIN, PImáx e PEmáx.

Resultados: Os valores da PIN foram maiores no sexo masculino que no feminino (p < 0,05), e a PIN apresentou correlação negativa com a idade para homens (r = −0,29; p < 0,001) e mulheres (r = −0,33; p < 0,0001). A análise de regressão linear múltipla também revelou que a idade permaneceu exercendo influência na predição da PIN em homens (R2 = 0,09) e mulheres (R2 = 0,10). Os valores preditos da PIN encontrados foram superiores àqueles obtidos em outras populações. Conclusões: Nesse contexto, sugerem-se equações preditivas para PIN em indivíduos brasileiros saudáveis na faixa etária entre 20 e 80 anos, com o intuito de minimizar discrepâncias diagnósticas ao comparar indivíduos.

Descritores: Músculos Respiratórios; Testes de Função Respiratória; Valores de Referência; Modelos Lineares.

* Study carried out at the Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN, Federal University of Rio Grande do Norte – Natal, Brazil; the Universidade Federal do Pernambuco – UFPE, Federal University of Pernambuco – Recife, Brazil; and the Universidade Metodista de Piracicaba – UNIMEP, Methodist University of Piracicaba – Piracicaba, Brazil.

Correspondence to: Guilherme Augusto de Freitas Fregonezi. Laboratório de Desempenho Pneumocardiovascular e Músculos Respiratórios, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Caixa Postal 1524, Campus Universitário Lagoa Nova, CEP 59072‑970, Natal, RN, Brasil.

Tel. 55 84 3342-2001. E-mail: fregonezi@ufrnet.br Financial support: Vanessa Regiane Resqueti is the recipient of a grant from Desenvolvimento Científico Regional (DCR, Regional Scientific Development), Brazilian Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, National Council for Scientific and Technological Development; Grant no. 0016-4.08/11). Guilherme Augusto de Freitas Fregonezi is the recipient of a level 2 CNPq research productivity grant (PQ-2; Grant no. 301661/2009-0).

Submitted: 15 May 2012. Accepted, after review: 18 September 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Reference values for sniff nasal inspiratory pressure in healthy subjects in Brazil: a multicenter study

Introduction In individuals with lung, heart, or neuromuscular disease, respiratory muscle dysfunction is often associated with pulmonary complications, elevated morbidity indices, impaired quality of life, and mortality.(1) Respiratory muscle assessment is a relevant method for the early detection of such dysfunction and the quantification of its decline, providing prognostic and predictive information on the survival of these patients.(1-3) The determination of sniff nasal inspiratory pressure (SNIP) is an easily applied, noninvasive volitional technique that has been recommended as a test to complement the evaluation of inspiratory muscle strength (by determining MIP). Combining inspiratory muscle tests can significantly improve the accuracy of a diagnosis of inspiratory muscle weakness.(4-6) Normal respiratory muscle strength values are useful for establishing, interpreting, and diagnosing respiratory muscle dysfunction.(6,7) Given the specific biological characteristics of regional populations, reference values must be obtained from healthy male and female subjects within a given region, in order to avoid diagnostic discrepancies when individuals or populations are compared.(8) Although predicted values of SNIP have been established for healthy White adults,(6) Japanese adults,(9) and White children,(10) such values have yet to be established for healthy adults in Brazil.

The primary objectives of this study were to determine SNIP reference values for a population of healthy adults in Brazil; to compare maximum SNIP values between males and females and between age brackets; and to propose reference equations for the determination of SNIP in Brazil.

Methods A multicenter, observational, cross-sectional study was carried out between 2009 and 2011 at three research centers. Subjects were stratified into six age brackets (20-29 years, 30-39 years, 40-49 years, 50-59 years, 60-69 years, and 70-80 years). As in earlier studies,(6,11) subjects in each age bracket were also divided by gender, in order to determine gender-specific reference values. Individuals were assessed in terms of sociodemographic data, life habits, previous or current diseases, anthropometric parameters (weight, height, and body mass index [BMI]), and

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lung function (as assessed by spirometry). Study participants were also assessed for respiratory pressures (MIP and MEP), SNIP and habitual pattern of physical activity. At each research center, a single examiner performed the assessment on a single day. Weight and height were measured with an anthropometric scale (Filizola®, São Paulo, Brazil). We determined BMI using the following formula: BMI = weight in kilograms/ height in meters squared (kg/m2).(12) The sample was composed of individuals from the cities of Natal (in the state of Rio Grande do Norte), Recife (in the state of Pernambuco) and Piracicaba (in the state of São Paulo). The inclusion criteria were being healthy, being a non-athlete, being between 20 and 80 years of age,(6) having a BMI between 18.5 and 29.9 kg/m2, and being a non-smoker.(8) Subjects with a history of respiratory disease (asthma, chronic bronchitis, tuberculosis, COPD, or emphysema) were excluded, as were those with a history of neuromuscular disease, cerebrovascular, or cardiac disease (myocardial infarction or heart failure)(8,13,14); those with rhinitis, sinusitis, or deviated septum; those having previously undergone nasal surgery; those having had a cold or the flu in the last week(11); those regularly using medication to treat respiratory allergies; those taking oral corticosteroids, central nervous system depressants, barbiturates, or muscle relaxants(14,15); those who were pregnant(9); those with an FVC ≤ 80% of the predicted value; and those with an FEV1/FVC ratio ≤ 85% of the predicted value.(6) Individuals incapable of understanding or performing the maneuvers required for assessment were also excluded from the study. None of the participants had previously been exposed to respiratory muscle strength measuring techniques. The study was approved by the Research Ethics Committee of the Onofre Lopes University Hospital (Protocol no. 260/08), and all subjects gave written informed consent.

All procedures were conducted in accordance with the ethical standards set forth in the Declaration of Helsinki.(16) Spirometry was conducted with a DATOSPIR120C® spirometer (Sibelmed, Barcelona, Spain), properly calibrated, and all spirometric tests were conducted in accordance with American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) guidelines.(17) We determined FVC, FEV1 and the FEV1/FVC ratio. Results (obtained J Bras Pneumol. 2012;38(6):700-707

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in absolute and relative values) were compared with previously published reference values.(18) Respiratory muscle strength was assessed on the basis of maximal respiratory pressures (MIP and MEP). After having been instructed in the procedure, subjects were evaluated using a MicroRPM® digital manometer (Micro Medical, Rochester, UK), and tests were conducted in accordance with ATS/ERS(4) norms and recommendations. Results were obtained in absolute values and compared with previously published reference values.(11) We measured MIP with a disposable cylindrical mouthpiece connected to the manometer. Subjects were asked to perform a maximal inspiratory maneuver from RV. To assess MEP, we instructed subjects to perform a maximal expiratory maneuver from TLC. To evaluate SNIP, the subject remained seated, with one nostril occluded by a silicon nasal plug connected to the MicroRPM® digital manometer by a polyethylene catheter (internal diameter, ≈ 1 mm). We measured SNIP from functional residual capacity (FRC). With their mouths closed, subjects performed a maximal sniff maneuver through the contralateral patent nostril at the end of a slow, normal expiration.(4,6,11) Ten maneuvers were executed.(6,19) The criteria used to select the best technically acceptable sniffs include a maneuver with a peak pressure maintained for less than 0.5 s and a 30-s rest period between maneuvers. We used the Puma computer program (The University of Manchester, Manchester, UK), which automatically identifies acceptable maneuvers, and saved the values in a database. No visual feedback was provided during the maneuvers, and the highest value obtained was used in the data analysis.

We administered the Brazilian Portugueselanguage version of Baecke’s questionnaire for the measurement of habitual physical activity (HPA), which has been cross-culturally adapted and validated for use in Brazil.(20) The questionnaire evaluates individual perceptions regarding leisuretime physical activities, as well as leisure and locomotion in the last 12 months. Responses are scored on a 0-5 point scale, and scores are expressed as a summed index.

Sample size was calculated using a t-test based on mean population and maximum standard deviation of SNIP found in a study conducted

by Uldry & Fitting,(6) and values of p < 0.05 (at a power of 99% with a confidence interval of 5%) were considered statistically significant. The J Bras Pneumol. 2012;38(6):700-707

suggested sample size was 260 individuals, with an expected interclass correlation coefficient of 7.86 cmH2O. Data were expressed as mean ± standard deviation. We applied the Kolmogorov-Smirnov test for normality in order to determine data distribution. We compared MIP, MEP and SNIP values between genders using unpaired t-tests and between age brackets with ANOVA. If a significant F ratio was obtained, post-test comparisons were conducted with the Newman-Keuls test.

Pearson’s correlation coefficient was applied in order to correlate SNIP with the study variables.

Linear regression analysis was used in order to obtain predictive equations for independent variables that correlated with SNIP. The lower limits of the regression model were calculated from the 5th percentile of the residual standard deviation, assuming a Gaussian distribution, and were estimated as follows(21):

lower limit = predicted value − 1.645 × SEE where SEE is the standard error of the estimate.

The probability of a type I error was set at 0.05 for all tests. Statistical analyses were performed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 15 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Results The volunteers were recruited from the community and assessed in a preliminary interview, as can be seen in Figure 1. Demographic characteristics, lifestyle, anthropometric parameters, and spirometric data are detailed in Table 1.

The respiratory pressure values are presented in Table 2. Overall, the mean values of MIP, MEP, and SNIP were significantly higher in males than in females (114.3 ± 28.6 cmH2O vs. 92.6 ± 19.7 cmH2O; p < 0.05). We also found that, within each gender, there were significant differences between age brackets (p < 0.05), as demonstrated in Table 2. Correlations between SNIP and the study variables are presented in Table 3. We found that SNIP correlated negatively with age, for males (r = −0.29; p < 0.001) and females (r = −0.33; p < 0.0001). However, SNIP did not correlate significantly with weight, height, BMI or HPA, for either gender. After linear regression, the only variable that maintained its significance was age, which was found to be predictive of SNIP, for males (p < 0.001) and for females (p < 0.0001), and was therefore included in

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Figure 1 - Flow diagram of the selection of volunteers. BMI: body mass index.

Table 1 - Anthropometric and spirometric data, by age bracket within genders.a Gender/ Age Age Weight, kg Height, m BMI, kg/m2 HPA FVC, % pred FEV1,% pred bracket, years Males 20-29 22.1 ± 2.2 73.9 ± 10.6 1.75 ± 0.09 24.1 ± 2.4 5.2 ± 1.3 89.7 ± 10.4 92.1 ± 10.9 30-39 34.4 ± 3.4 76.3 ± 8.5 1.75 ± 0.04 25.0 ± 2.6 4.8 ± 1.3 94.1 ± 9.2 95.0 ± 10.2 40-49 44.2 ± 2.6 75.6 ± 9.0 1.70 ± 0.06 26.0 ± 2.6 5.0 ± 1.7 94.3 ± 9.7 95.8 ± 11.3 50-59 53.4 ± 2.8 77.1 ± 10.8 1.72 ± 0.06 26.0 ± 2.9 5.2 ± 1.2 92.7 ± 10.2 96.6 ± 12.2 60-69 63.9 ± 2.6 74.6 ± 9.0 1.65 ± 0.09 27.4 ± 1.7 5.1 ± 1.6 91.8 ± 10.7 98.6 ± 12.3 70-80 74.6 ± 4.0 71.4 ± 7.2 1.66 ± 0.08 26.0 ± 2.1 4.7 ± 1.0 90.2 ± 9.7 97.1 ± 10.9 Females 20-29 23.2 ± 3.3 61.9 ± 10.8 1.65 ± 0.06 22.8 ± 3.3 4.7 ± 0.1 92.3 ± 11.1 95.7 ± 13.6 30-39 33.5 ± 3.2 62.6 ± 7.4 1.63 ± 0.05 23.6 ± 2.2 4.4 ± 1.2 97.7 ± 14.9 98.7 ± 14.1 40-49 45.1 ± 3.4 63.6 ± 9.7 1.60 ± 0.07 24.9 ± 3.5 4.5 ± 1.5 98.4 ± 9.5 101.9 ± 10.0 50-59 54.5 ± 3.5 63.3 ± 7.3 1.58 ± 0.06 25.5 ± 2.9 4.5 ± 1.3 90.4 ± 11.0 93.2 ± 11.7 60-69 64.3 ± 3.1 65.2 ± 8.1 1.57 ± 0.07 26.5 ± 2.8 4.6 ± 1.2 96.7 ± 18.2 98.4 ± 10.3 70-80 74.8 ± 3.2 65.2 ± 9.3 1.58 ± 0.07 25.9 ± 2.7 4.6 ± 0.8 95.5 ± 15.8 107.9 ± 20.5

FEV1/FVC%

103.0 ± 9.1 101.5 ± 8.6 101.6 ± 8.2 104.5 ± 8.1 107.6 ± 6.0 108.1 ± 6.8 97.8 ± 12.2 99.4 ± 11.5 100.0 ± 9.7 99.5 ± 12.1 102.2 ± 17.2 108.4 ± 13.0

BMI: body mass index; HPA: habitual physical activity; and pred: of the predicted value. aData are presented as mean ± SD.

the model to devise the predictive equations for SNIP as a function of age (Table 4):

Females: SNIP = 110.1 − 0.36 × (age) (R 2 = 0.10; SEE = 18.6)

Males: SNIP = 135.6 − 0.47 × (age) (R 2 = 0.09; SEE = 27.4)

where R 2 is the coefficient of determination. The mean lower limits are calculated by subtracting J Bras Pneumol. 2012;38(6):700-707

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Araújo PRS, Resqueti VR, Nascimento Jr J, Carvalho LA, Cavalcanti AGL, Silva VC et al.

Table 2 - Respiratory pressures, by age bracket within genders.a Gender/Age Respiratory pressures n bracket, years MIP, cmH2O MEP, cmH2O Males 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-80 Females 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-80

111 27 19 19 16 16 14 132 25 20 24 24 19 20

111.0 ± 28.0 119.2 ± 33.7+ 125.3 ± 23.8+ 115.6 ± 26.3+ 107.6 ± 16.2+ 91.6 ± 17.6* 93.8 ± 25.5* 87.9 ± 17.6 96.9 ± 14.0 94.5 ± 18.3 90.2 ± 16.7 82.7 ± 17.0* 83.2 ± 19.7* 78.1 ± 13.4* +

149.6 ± 40.3 152.6 ± 47.8+ 166.2 ± 39.2+ 164.1 ± 42.7+ 150.2 ± 26.4+ 131.8 ± 30.1 117.1 ± 18.6 106.7 ± 25.2 117.0 ± 27.7 111.2 ± 19.8 115.1 ± 26.1 95.4 ± 23.7 103.3 ± 26.5 95.8 ± 17.1 +

SNIP, cmH2O 114.3 ± 28.6+ 118.6 ± 35.2 133.5 ± 25.9+ 109.4 ± 25.3 122.4 ± 17.8* + 95.3 ± 20.7* 99.3 ± 20.3* 92.6 ± 19.7 102.8 ± 26.8 94.6 ± 19.9 97.6 ± 18.7 88.0 ± 19.2 86.6 ± 9.2 82.9 ± 9.3

SNIP: sniff nasal inspiratory pressure. aData are presented as means ± SD. *Significant effect between age brackets within the same gender (p < 0.05). +Significant effect between genders within the same age bracket (p < 0.05).

Table 3 - Correlations between SNIP and independent variables, by gender.a SNIP Age, years Weight, kg Height, m BMI, kg/m2 Males −0.29* 0.12 0.13 0.02 0.02 0.08 −0.02 Females −0.33+

HPA 0.12 0.11

SNIP: sniff nasal inspiratory pressure; BMI: body mass index; and HPA: habitual physical activity. aValues are r. *p < 0.001; + p < 0.0001.

Table 4 - Linear regression analysis of SNIP in males and females between 20 and 80 years of age.

Gender Parameter Male Female Mean SNIP, cmH2O 114.3 92.6 R2 0.09 0.10 SEE 27.4 18.6 p value 0.001 0.0001 SNIP = 135.6 − 0.47 × (age) SNIP = 110.1 − 0.36 × (age) Predictive equation Mean lower limita 69.2 61.9 SNIP: sniff nasal inspiratory pressure; SEE: Standard error of the estimate. aThe mean lower limits were calculated by subtracting 1.645 times the residual SD of the mean.

1.645 times the residual standard deviation of the mean.

Discussion The objectives of the present study were to determine reference values for SNIP in a population of healthy adults in Brazil; to compare maximum SNIP values between males and females, as well as between age brackets; and to propose reference equations for SNIP in Brazilians. Our J Bras Pneumol. 2012;38(6):700-707

results show that age has a negative influence on SNIP, as well as being a predictor of SNIP, and should therefore be included in linear regression equations to determine reference values.

Several studies have mentioned the importance of SNIP as a valid, non-invasive, easy-to-apply test of inspiratory muscle strength, as well as a complement to MIP.(5,6) This is the third study in the literature to propose reference values for SNIP in healthy adults and the first to do so

Reference values for sniff nasal inspiratory pressure in healthy subjects in Brazil: a multicenter study

for the Brazilian population. The results of the present study show that SNIP was significantly lower in females than in males, a finding that is likely due to the greater muscle mass of the latter, corroborating the findings of other studies investigating respiratory muscle strength.(11,21,22) In terms of SNIP values, we found significant differences between age brackets (within each gender) and a decrease with age. This might be attributed to the reduction in inspiratory muscle strength during the aging process, resulting from sarcopenia; the loss of muscle mass(22-24); and the loss of viscoelasticity of the lungs and rib cage,(23) associated with an increase in abdominal fat, which can interfere with the biomechanics of the diaphragm.(11) Among the independent variables (age, weight, height, BMI, and HPA), only age correlated with SNIP (a weak negative correlation), which is in agreement with the findings of Uldry & Fitting(6) and, for males only, of Kamide et al.(9) Uldry & Fitting(6) also found that weight and BMI did not correlate with SNIP. Although respiratory muscle strength is directly related to the level of physical activity,(11) HPA showed no correlation with SNIP in either males or females. It should be borne in mind that Baecke’s questionnaire provides only an index, which precludes characterizing the level of physical activity, thereby making it difficult to identify sedentary lifestyles.(25) The SNIP reference values obtained in the present study differed from those reported for healthy Japanese males and females (76.8 ± 28.9 cmH2O and 60 ± 20 cmH2O, respectively). Our linear regression analysis demonstrated that predictive equations resulted from SNIP as a function of age, for both genders, which is in keeping with the findings of Uldry & Fitting(6) and Kamide et al.,(9) except that the latter group of authors found that, in females, SNIP correlated only with BMI. This is in contrast with the reported negative influence of age on respiratory muscle strength,(21-23) as well as with the positive relationship between respiratory muscle mass and lean mass, which is more evident in males.(11,21) One important aspect of our results is that the coefficient of determination for age in the linear regression model was low, for males and females (R2 = 0.09 and R2 = 0.1, respectively), although that finding is also analogous to those of Uldry & Fitting (R2 = 0.09 and R2 = 0.05, respectively) and of Kamide et al. (R2 = 0.14 for males).(6,9) According to the ATS,(21) the wide variability in reference

705

values is due to methodological differences that can influence the assessment of lung function, including the measurement technique, as well as individual, biological, and population aspects.

In this context, we should highlight a number of differences between the present study and those conducted by Uldry & Fitting(6) and Kamide et al.(9) Our investigation adhered to the recommendations of the ATS(21) and was based on methodologies of earlier studies designed to obtain reference equations for lung function(14,18) and muscle function.(6,11,19) Another factor to consider is that there can be ethnic and individual differences within a given population. In comparison with the populations of European countries and of Japan, the Brazilian population is ethnically heterogeneous. Reference values should be based on recent data, and the most recent predictive equations for SNIP were published in 1995 and 2009.(6,9) Sociodemographic and environmental changes likely influence the results, which should therefore be updated periodically. As such, the differences observed might be attributed to differences in technical assessment, equipment, and population characteristics.

Although the present study has several strengths, certain limitations must be addressed.

First, SNIP values were based on unmonitored FRC. However, this was understood as being at the end of a normal expiration, as reported in other studies, and determining FRC would make the SNIP technique expensive and inaccessible.

Another potential limitation is that we did not include individuals over 80 years of age, and, consequently, the predictive equations proposed would not be valid for use in subjects who are over that age.

On the basis of the mean values obtained in our study sample, we have devised predictive equations for SNIP in the Brazilian population.

These equations can be used in the diagnostic evaluation of Brazilians between 20 and 80 years of age.

Acknowledgments We are extremely grateful to the subjects, whose contributions made this study possible.

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Reference values for sniff nasal inspiratory pressure in healthy subjects in Brazil: a multicenter study

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About the authors Palomma Russelly Saldanha de Araújo

Doctoral Student in Biotechnology. Rede Nordeste de Biotecnologia – RENORBIO, Northeastern Biotechnology Network – Natal, Brazil; and Physiotherapist. Paraíba State Department of Health, João Pessoa, Brazil.

Vanessa Regiane Resqueti

Professor of Physiotherapy. Laboratory of Respiratory Therapy, Department of Physiotherapy, Universidade Federal do Pernambuco – UFPE, Federal University of Pernambuco – Recife, Brazil.

Jasiel Nascimento Jr

Physiotherapist. Universidade Federal do Pernambuco – UFPE, Federal University of Pernambuco – Recife, Brazil.

Larissa de Andrade Carvalho

Master’s Student in Physiotherapy. Universidade Federal do Pernambuco – UFPE, Federal University of Pernambuco – Recife, Brazil.

Ana Gabriela Leal Cavalcanti

Physiotherapist. Universidade Federal do Pernambuco – UFPE, Federal University of Pernambuco – Recife, Brazil.

Viviane Cerezer Silva

Physiotherapist. Universidade Metodista de Piracicaba – UNIMEP, Methodist University of Piracicaba – Piracicaba, Brazil.

Ester Silva

Professor of Physiotherapy. Universidade Metodista de Piracicaba – UNIMEP, Methodist University of Piracicaba – Piracicaba, Brazil.

Marlene Aparecida Moreno

Professor of Physiotherapy. Universidade Metodista de Piracicaba – UNIMEP, Methodist University of Piracicaba – Piracicaba, Brazil.

Arméle de Fátima Dornelas de Andrade

Professor of Physiotherapy. Laboratory of Respiratory Therapy, Department of Physiotherapy, Health Sciences Center, Universidade Federal do Pernambuco – UFPE, Federal University of Pernambuco – Recife, Brazil.

Guilherme Augusto de Freitas Fregonezi

Professor of Physiotherapy. Laboratory of Pulmonary Function, Cardiovascular Performance, and Respiratory Muscle Function, Department of Physiotherapy, Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN, Federal University of Rio Grande do Norte – Natal, Brazil.

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Artigo Original Potenciais impactos da variabilidade climática sobre a morbidade respiratória em crianças, lactentes e adultos* Potential impacts of climate variability on respiratory morbidity in children, infants, and adults

Amaury de Souza, Widinei Alves Fernandes, Hamilton Germano Pavão, Giancarlo Lastoria, Edilce do Amaral Albrez

Resumo Objetivo: Estudar a relação existente entre a o número de internações por doenças do aparelho respiratório em lactentes, crianças e adultos e as variações meteorológicas na cidade de Campo Grande (MS). Métodos: Foram utilizados dados diários de internações por doenças respiratórias, precipitação, temperatura do ar, umidade e velocidade dos ventos entre 2004 e 2008. Foram calculados os índices de conforto térmico humano, temperatura efetiva e temperatura efetiva com velocidade do vento com base nas variáveis meteorológicas. Foram realizados modelos lineares generalizados utilizando o modelo múltiplo de regressão de Poisson para predizer as internações por doenças respiratórias. Resultados: Foram observados valores relativamente elevados dos coeficientes de correlação entre as variáveis estudadas e internações por pneumonia em crianças (R2 = 68,4%), lactentes (R2 = 71,8%) e adultos (R2 = 81,8%). Conclusões: Os resultados aqui apresentados indicam em termos quantitativos o risco para um aumento no número de hospitalizações de crianças, lactentes e adultos de acordo com o aumento ou a diminuição das temperaturas, umidade, precipitação, velocidade dos ventos e índice de conforto térmico na cidade de Campo Grande.

Descritores: Meteorologia; Pneumonia/epidemiologia; Fatores de risco.

Abstract Objective: To determine whether climate variability influences the number of hospitalizations for respiratory diseases in infants, children, and adults in the city of Campo Grande, Brazil. Methods: We used daily data on admissions for respiratory diseases, precipitation, air temperature, humidity, and wind speed for the 2004‑2008 period. We calculated the thermal comfort index, effective temperature, and effective temperature with wind speed (windchill or heat index) using the meteorological data obtained. Generalized linear models, with Poisson multiple regression, were used in order to predict hospitalizations for respiratory disease. Results: The variables studied were (collectively) found to show relatively high correlation coefficients in relation to hospital admission for pneumonia in children (R2 = 68.4%), infants (R2 = 71.8%), and adults (R2 = 81.8%). Conclusions: Our results indicate a quantitative risk for an increase in the number of hospitalizations of children, infants, and adults, according to the increase or decrease in temperature, humidity, precipitation, wind speed, and thermal comfort index in the city under study.

Keywords: Meteorology; Pneumonia/epidemiology; Risk factors.

Introdução Os fatores de risco para internação hospitalar por doenças respiratórias incluem a exposição a poluentes ambientais (especialmente o tabagismo), a aglomeração domiciliar, o déficit no estado nutricional, a sazonalidade climática, os esquemas de imunização incompletos, a baixa condição socioeconômica e a exposição a agentes

biológicos, como o pólen. Tais fatores atingem principalmente os indivíduos nos extremos de idade, como crianças menores de 5 anos ou idosos maiores de 65 anos.(1-3) A sazonalidade climática tem sido pesquisada devido a seus potenciais riscos à saúde humana, especialmente em relação ao

* Trabalho realizado no Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Ambientais, Centro de Ciências Exatas e Tecnologia, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Endereço para correspondência: Amaury de Souza. Centro de Ciências Exatas e Tecnologia, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Ambientais, Caixa Postal 549, CEP 79070-900, Campo Grande, MS, Brasil.

Tel. 55 67 3345-7990. E-mail: amaury.de@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 13/6/2012. Aprovado, após revisão, em 25/9/2012.

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Potenciais impactos da variabilidade climática sobre a morbidade respiratória em crianças, lactentes e adultos

sistema respiratório.(4) Os riscos à saúde incluem aqueles que são relacionados diretamente ao clima e aqueles que ocorrem indiretamente, devido a sensíveis sistemas biológicos, tais como infecções dependentes de vetores, patógenos que contaminam alimentos, produção de aeroalérgenos e doenças adquiridas através da água.(5,6) Foram documentados vários efeitos da sazonalidade climática em saúde pública em áreas de clima temperado e subtropical,(7-9) mas as relações entre a saúde e o clima ainda não são bem entendidas.(10) Alguns trabalhos encontraram uma conexão entre temperatura ou umidade e o aumento na proporção de doenças respiratórias; entretanto, esses estudos foram baseados em dados secundários, sujeitos a vieses, o que causa preocupação quanto a sua validade e confiabilidade metodológicas.(11-13) A diversidade das soluções arquitetônicas e paisagísticas criou uma variedade de espaços abertos nos quais as condições de conforto térmico foram verificadas. Os métodos empregados basearam-se na temperatura neutra exterior e na nova temperatura efetiva para a aplicação de um modelo adaptativo.

Os resultados mostraram que a ventilação adequada e, principalmente, o sombreamento são absolutamente necessários, agregando valor a esses espaços e, consequentemente, à arquitetura do complexo, que teve como ponto de partida a inserção climática e a valorização dos espaços.

Os espaços abertos estudados apresentaram condições de conforto térmico satisfatórias, devidas principalmente à adequada consideração de estratégias de ventilação e sombreamento no projeto arquitetônico e paisagístico, assim como nos edifícios.(14) Em que pese às hipóteses de variações climáticas globais pelas atividades humanas, é mais evidente, porém, que a sua capacidade para controlar ou alterar o clima e o tempo está ainda muito limitada ao clima local, principalmente nas áreas urbanas.(15) Assim, o objetivo do presente estudo foi verificar a relação existente entre o número de internações por doenças do aparelho respiratório em lactentes, crianças e adultos e as variações meteorológicas na cidade de Campo Grande (MS).

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dados diários dos atendimentos ambulatoriais nas unidades de saúde do município foram obtidos na Secretaria Municipal da Saúde e se referem aos atendimentos de lactentes (1 a 4 anos), crianças (5 a 14 anos) e adultos (> 14 anos) por pneumonia. O período analisado foi entre primeiro de janeiro de 2004 e 31 de dezembro de 2008. As doenças respiratórias foram codificadas de acordo com a Classificação Internacional de Doenças, revisão 9 (460 a 519).

As informações sobre precipitação, temperatura do ar, umidade e velocidade dos ventos foram obtidas junto a Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária, Gado de Corte, em Campo Grande.

Conforto térmico pode ser definido como a condição da mente a qual expressa satisfação com o ambiente térmico. Desse modo, cada pessoa terá seu próprio conforto térmico. O conforto térmico é afetado pela temperatura do ar, movimento do ar (velocidade), umidade, vestimenta, nível de atividade (quantidade de trabalho físico realizado), temperatura média radiante (temperatura média das paredes, solo, janelas, etc.) e muitos outros fatores. Entretanto, os principais fatores ambientais que contribuem para o conforto térmico são a temperatura do ar, a umidade e a velocidade do ar, que foram consideradas no presente estudo. Para analisar o conforto térmico no período do estudo, foram utilizados dois índices que, embora não levem em conta os processos fisiológicos do corpo humano, consideram os processos desencadeantes das respostas fisiológicas ao estresse térmico que provoca frio ou calor.(16) Entre os índices utilizados na determinação da disponibilidade do conforto térmico a nível geográfico está o índice de temperatura efetiva, definido pela seguinte equação: TE = T − 0,4 × (T − 10) × (1 − UR/100)

(1)

onde TE é a temperatura efetiva (°C), T é a temperatura do bulbo seco (°C), e UR é a umidade relativa (%).

Também foi utilizado um índice que depende, além da temperatura e da umidade, da velocidade do vento, definido pela seguinte equação:

Métodos

TEV = 37 − (37 − T)/[0,68 − 0,0014 × UR + 1/(1,76 + 1,4 × v × 0,75)] − 0,29 × T × (1 − UR/100)

O presente trabalho é um estudo ecológico realizado no município de Campo Grande (MS). Os

onde TEV é a temperatura efetiva em função do vento (°C), T é a temperatura do bulbo seco (°C);

(2)

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UR é a umidade relativa (%); e v é a velocidade do vento (m/s).

Os índices de conforto térmico em humanos (CTH) são divididos em nove faixas, variando desde muito frio até muito quente: muito frio (< 13°C), frio (13-16°C), frio moderado (16-19°C), ligeiramente frio (19-22°C), confortável (22-25°C), ligeiramente quente (25-28°C), quente moderado (28-31°C), quente (31-34°C) e muito quente (> 34°C). Esse critério é conhecido como critério de Fanger(16) e foi obtido como resultado de medições das respostas fisiológicas do ser humano quando exposto ao calor ou frio. As variáveis meteorológicas, como temperatura, umidade do ar, velocidade do vento e radiação, afetam diretamente o CTH e, de forma geral, o comportamento dos indivíduos. Essa é a importância do estudo de índices biometeorológicos. No presente estudo, foram calculadas TE máxima, TE mínima, TE média, TEV máxima, TEV mínima e TEV média através das equações 1 e 2.

As variáveis quantitativas foram descritas por meio de tendência central (média e mediana) e de dispersão (desvio-padrão e percentis) com o cálculo dos coeficientes de variação. Posteriormente, foram realizados modelos lineares generalizados utilizando o modelo múltiplo de regressão de Poisson.(17) Para a construção dos modelos foram selecionadas as variáveis meteorológicas que apresentaram valores de p < 0,25 nos modelos univariáveis de regressão de Poisson, que foram então utilizadas no modelo múltiplo de regressão de Poisson pela a seguinte equação: log (E(Y)) = α + ∑βi (Xi)

(3)

onde Y é a contagem diária de admissões, E(Y) é o valor esperado de contagem, α e β são os parâmetros a serem estimados e o Xi representa as variáveis independentes.

O risco relativo, utilizando-se os parâmetros estimados no modelo, foi calculado mediante a seguinte equação: RR = exp(β × X)

(4)

onde RR é o risco relativo, X é o valor da variável independente, e β é o parâmetro estimado pela regressão de Poisson.

Resultados Durante o período de estudo, foram atendidas 6.630 crianças, 2.866 lactentes e 4.195 adultos por pneumonia.

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Na Figura 1, observa-se a variação mensal da morbidade por pneumonia para lactentes, crianças e adultos durante todo o período de estudo.

Nota-se um aumento na morbidade durante os meses de inverno e no mês que prenuncia a chegada dessa estação (marca a transição entre as duas estações), ou seja, entre maio e agosto.

Esse aumento no número de internações nesse período se deve, em parte, a entrada de massas de ar frio e seco e por esse período ser considerado o período mais poluído do ano. Observa-se, também, uma diminuição da morbidade por pneumonia nos meses mais quentes (janeiro, fevereiro, novembro e dezembro).

Foram observados valores relativamente elevados dos coeficientes de correlação entre internações por pneumonia nos diferentes grupos etários e as variáveis estudadas. Em crianças, lactentes e adultos, respectivamente, esses variaram de −0,77 a 0,83, de −0,79 a 0,84 e de −0,86 a 0,89. Os valores negativos indicam uma relação inversa entre as variáveis, ou seja, enquanto o número de internações cresce, por exemplo, essas variáveis tendem a diminuir, o que pode ser observado na Figura 1.

As curvas dos gráficos dos índices de CTH (sem velocidade e com velocidade)(18-20) têm o mesmo formato e comportamento das temperaturas obtidas no presente estudo, em forma de V (Figura 1).

Na análise dos componentes principais, após a rotação varimax, onde estão incluídos apenas as variáveis meteorológicas e os índices de conforto, observa-se a extração de dois fatores, com uma variância explicada total, em relação às internações por pneumonias em crianças, lactentes e adultos, respectivamente, de 82,9%, 83,6% e 83,9% (Tabela 1). O fator 1 apresenta variâncias explicadas de 68,8%, 69,0% e 68,8%, respectivamente, em relação às internações por pneumonias em crianças, lactentes e adultos, com altos pesos positivos para o grupo das temperaturas (variando de 0,82 a 0,99). No entanto, com base nesse fator, acredita-se que um aumento ou uma diminuição das temperaturas pode acarretar em um leve aumento nas internações por pneumonia.

Para o fator 2, houve variâncias explicadas de 14,1%, 14,6% e 15,1%, respectivamente, em relação às internações nos mesmos grupos etários, com altos pesos negativos para a umidade relativa e precipitação e um peso menor para velocidade dos ventos (−0,994, −0,83 e −0,28, respectivamente), opostos ao número

Potenciais impactos da variabilidade climática sobre a morbidade respiratória em crianças, lactentes e adultos

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Figura 1 - Variação temporal das variáveis estudadas em função dos meses dos anos.

Tabela 1 - Resultados de análise dos dois fatores principais para as variáveis em relação a atendimentos por pneumonia em crianças, lactentes e adultos. O fator 1 foi associado com um grupo de energia e conforto térmico humano e o fator 2 com a componente úmida, envolvendo a precipitação e umidade relativa do ar.

Crianças Lactentes Adultos Variáveis Fator 1 Fator 2 Fator 1 Fator 2 Fator 1 Fator 2 Precipitação 0,24 −0,83 0,57 −0,65 0,29 −0,79 Umidade 0,42 −0,90 0,01 −0,99 0,37 −0,91 Velocidade 0,07 −0,28 0,02 −0,26 0,06 −0,22 Tmáx 0,98 −0,16 0,96 0,25 0,99 −0,12 Tmin 0,03 −0,95 0,41 −0,85 0,07 −0,94 Tmédia −0,17 0,41 −0,32 0,27 −0,19 0,40 TEmáx 0,95 −0,28 0,98 0,14 0,96 −0,24 TEmin 0,82 −0,55 0,97 −0,17 0,84 −0,51 TEmédia 0,89 −0,43 0,99 −0,03 0,91 −0,39 TEVmáx 0,97 −0,18 0,96 0,24 0,98 −0,14 TEVmin 0,90 −0,36 0,97 0,05 0,92 −0,32 TEVmédia 0,92 −0,39 0,99 0,03 0,93 −0,34 Variação, % 68,8 14,1 69,0 14,6 68,8 15,1 T: temperatura; máx: máxima: min: mínima; TE: temperatura efetiva; e TEV: temperatura efetiva em função do vento.

de internações por pneumonia, indicando que o decaimento da umidade, precipitação e velocidade dos ventos (altas polares, que se caracterizam por serem frias e secas) favorecem a internações por pneumonia (Tabela 1).

As Tabelas 2, 3 e 4 mostram os riscos relativos e as variáveis explicativas para o modelo em relação

a crianças, lactentes e adultos. Os coeficientes b assumiram valores negativos e positivos dependendo da variável, confirmando que o número de internações diminui quando esses valores aumentam, ou seja, quanto menor o for o CTH, maior é o número de pessoas com doenças do aparelho respiratório e vice-versa. O maior risco J Bras Pneumol. 2012;38(6):708-715

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Tabela 2 - Coeficientes de regressão, erro padrão e respectivos intervalos de confiança de 95% para o modelo para crianças.

Variáveis Erro padrão Limite inferior Limite superior Risco relativo Intercepto 0,276937 2,0046 3,0902 Umidade 0,002138 −0,0001 0,0083 1,004108 TEmin 0,043991 0,0270 0,1995 1,119968 TEmáx 0,029523 −0,1457 −0,0299 0,915944 TEVmin 0,053146 −0,2551 −0,0467 0,859934 TEVmáx 0,020339 0,0259 0,1057 1,068013 TE: temperatura efetiva; min: mínima; máx: máxima; e TEV: temperatura efetiva em função do vento.

Tabela 3 - Coeficientes de regressão, erro padrão e respectivos intervalos de confiança de 95% para o modelo para lactentes.

Variáveis Erro padrão Limite inferior Limite superior Risco relativo Intercepto 0,4563 1,4025 2,3151 TEmin 0,0614 0,1097 0,2325 1,186609 TEmáx 0,0695 -0,2879 −0,1489 0,803804 TE: temperatura efetiva; min: mínima; e máx: máxima.

Tabela 4 - Coeficientes de regressão, erro padrão e respectivos intervalos de confiança de 95% para o modelo para adultos.

Variáveis Erro padrão Limite inferior Limite superior Risco relativo Intercepto 0,3234 2,2593 2,9061 TEmin 0,05414 0,00076 0,10904 1,056435 TEmáx 0,0223 −0,2512 −0,2066 0,795408 TEVmin 0,0351 −0,2091 −0,1389 0,840297 TEVmáx 0,0204 0,0441 0,0849 1,066626 TE: temperatura efetiva; min: mínima; máx: máxima; e TEV: temperatura efetiva em função do vento.

relativo (IC95%) foi para a variável temperatura mínima, seguido do indicador biometeorológico que envolve as temperaturas, umidade relativa e velocidade dos ventos.

Para a avaliação do ajuste do modelo foi realizada a análise residual. Tal análise pode ser realizada por meio do gráfico dos desvios residuais de cada observação em relação aos valores ajustados pelo modelo. Um modelo bem ajustado possui o gráfico com pontos o mais próximo possível de zero no intervalo entre −2 e 2.

O modelo ajustado para crianças foi o seguinte: log Pcria = −2,31 − 0,00044 × P + 0,0166 × UR + 2,20 × V + 0,014 ×TEmin onde Pcria é o número de crianças com pneumonia, P é a precipitação, V é a velocidade dos ventos e TEmin é a TE mínima, com R2 = 68,4% e R2 ajustado = 50,3%.

O modelo ajustado para lactentes foi o seguinte: J Bras Pneumol. 2012;38(6):708-715

log Plact = −2,50 − 0,00102 × P + 0,0128 × UR + 2,03 × V + 0,045 × TEmin onde Plact é o número de lactentes com pneumonia, com R2 = 71,8% e R2 ajustado = 55,6%.

O modelo ajustado para adultos foi o seguinte: log Padul = 2,74 + 0,00221 × P − 0,0233 × UR + 1,43 × V − 0,053 × TEVmin onde Padul é o número de adultos com pneumonia, com R2 = 81,1% e R2 ajustado = 70,4%.

O aumento do número de indivíduos apresentando sintomas respiratórios durante o inverno estava associado a uma significativa redução da umidade como resultado da baixa precipitação e das temperaturas mínimas.

Discussão Neste grupo de modelos estatísticos, a variável dependente (número de internações hospitalares) é um processo de contagem, ou seja, é uma

Potenciais impactos da variabilidade climática sobre a morbidade respiratória em crianças, lactentes e adultos

variável quantitativa discreta, enquanto as variáveis independentes são variáveis candidatas a explicar o comportamento da série ao longo do tempo.

Como variáveis independentes, foram utilizadas as variáveis meteorológicas (temperaturas máxima, média e mínima, umidade, índices de CTH, velocidade dos ventos e precipitação) As variáveis “dia da semana” e “feriado” foram utilizadas para controlar a sazonalidade de curta duração.

Para controlar sazonalidade de longa duração, foi utilizada a variável “ano”.

Associações positivas foram encontradas entre as variáveis meteorológicas e a incidência de doenças respiratórias (pneumonias) em Campo Grande. Esses efeitos são semelhantes aos encontrados em outras cidades do Brasil, em especial àqueles observados na cidade de São Paulo (SP),(4) tanto na diversidade dos indicadores meteorológicos associados quanto na magnitude dos efeitos estimados. O aumento da incidência de doenças respiratórias (pneumonia) nos períodos mais frios do ano deve-se ao principal fator: as baixas temperaturas, como demonstrado pelos riscos relativos por internações por doenças respiratórias (pneumonia; Tabelas 2, 3 e 4).

Os seres humanos possuem uma faixa de temperatura ideal. Possuem a capacidade de se adaptar às condições do meio, fazendo com que o organismo funcione adequadamente dentro de uma faixa relativamente ampla de temperatura, segundo os critérios de Fanger. Para o índice TEmin, no qual foram utilizadas as temperaturas mínimas e a umidade relativa média, houve 1,4% de dias confortáveis; para o índice TEmáx, no qual foram utilizadas as temperaturas máximas e a umidade relativa média, houve 11,4% de dias confortáveis, enquanto para o índice TEmédia (temperaturas médias e umidade relativa média), houve 48,8% de dias confortáveis, mostrando que esse último é o melhor indicador para a distribuição dos dias dentro da zona de conforto de 22-25°C. Para os índices TEVmin (temperaturas mínimas, umidade relativa média e velocidade dos ventos), TEVmáx (temperaturas máximas, umidade relativa média e velocidade dos ventos) e TEVmédia (temperaturas médias, umidade relativa média e velocidade dos ventos) houve, respectivamente 5,3%, 5,5% e 26,7% de dias confortáveis.

Como se observa, os efeitos causados pelo aumento e diminuição das temperaturas são significativamente variados e atingem as crianças,

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lactentes e adultos. As variações de temperatura têm provocado maiores riscos de internações (Tabelas 2, 3 e 4) justamente porque a maioria das pessoas, assim como das cidades e construções urbanas, não está preparada e nem adaptada às mudanças que estão ocorrendo.

A altura média alcançada pela precipitação durante o ano apresenta urna distribuição de 1.533 mm para a cidade de Campo Grande.

Entretanto, essas precipitações não se distribuem igualmente através do ano, pois mais de 70% do total de chuvas acumuladas durante o ano se precipita de novembro a março (baixo índice de internações, Figura 1), sendo geralmente mais chuvoso o trimestre novembro-janeiro; durante esse trimestre, chove, em média, 45-55% do total anual. Em contrapartida, o inverno é excessivamente seco (alto índice de internações, Figura 1). Nessa época do ano, as chuvas são muito raras, havendo, em média, somente 4-5 dias de chuva por mês. A seca acontece no trimestre de inverno, ou seja, junho-agosto, com baixa umidade do ar, baixas temperaturas e maiores riscos de internações (Figura 1 e Tabelas 2, 3 e 4).

As maiores médias térmicas são observadas entre os meses de outubro e março, o que corresponde ao verão no domínio dos climas tropicais no Hemisfério Sul, sendo o mês de outubro aquele que apresenta as maiores médias e maiores índices de internações, visto que, durante esse mês, ocorre a transição entre o período seco e chuvoso. Assim, as mudanças nos padrões de circulação atmosférica, os altos índices de evapotranspiração, as baixas velocidades médias dos ventos, as precipitações incipientes e a baixa umidade do ar favorecem a elevação das temperaturas, que indicam o início do verão. Outra análise que pode ser feita a partir das temperaturas é que a amplitude térmica observada entre os meses com maiores e menores temperaturas é muito baixa, variando 4°C, em média, entre o mês de junho (menores médias térmicas) e o mês de outubro (mês mais quente e alto índice de internações; Figura 1).

A estação chuvosa (de outubro a março/abril) concentra mais de 85% das chuvas anuais, sendo que dezembro e janeiro contribuem com mais de 35% da precipitação anual. Já a estação seca, que em alguns anos tem início no mês de abril e se estende até o início de outubro, tem como característica uma redução sensível nos índices pluviométricos, sendo que, no trimestre mais seco J Bras Pneumol. 2012;38(6):708-715

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Souza A, Fernandes WA, Pavão HG, Lastoria G, Albrez EA

do ano (junho-agosto), as chuvas representam, em média, menos de 2% do total anual.

Em relação à ocorrência de calmarias diárias e à intensidade dos ventos na superfície, verifica-se que, entre maio e setembro, respectivamente, ocorrem os menores e os maiores valores. Isso se justifica pela frequência maior de entradas de massas de ar polar, promovendo uma variação maior nos gradientes de pressão. Tal fato reduz o tempo de permanência de partículas na atmosfera, mas aumenta a possibilidade de queimadas pelo incremento no fluxo de oxigênio.

A distribuição das direções dos ventos a 10 m de altura tem grande variação; os ventos apresentam direção predominante de norte e nordeste, com intensidade média de 2,06 m/s.

Os resultados aqui apresentados indicam em termos quantitativos o risco para um aumento no número de hospitalizações de crianças, lactentes e adultos de acordo com o aumento ou a diminuição das temperaturas, umidade, precipitação, velocidade dos ventos e índices de conforto térmico na cidade de Campo Grande. Os resultados sugerem que as temperaturas mínima e máxima promovem efeitos adversos para a saúde das crianças, lactentes e adultos.

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Potenciais impactos da variabilidade climática sobre a morbidade respiratória em crianças, lactentes e adultos

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Sobre os autores Amaury de Souza

Professor. Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Ambientais, Centro de Ciências Exatas e Tecnologia, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Widinei Alves Fernandes

Professor. Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Ambientais, Centro de Ciências Exatas e Tecnologia, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Hamilton Germano Pavão

Professor. Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Ambientais, Centro de Ciências Exatas e Tecnologia, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Giancarlo Lastoria

Professor. Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Ambientais, Centro de Ciências Exatas e Tecnologia, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Edilce do Amaral Albrez

Doutoranda. Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Ambientais, Centro de Ciências Exatas e Tecnologia, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

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Artigo Original Tradução, adaptação cultural e reprodutibilidade da Wisconsin Smoking Withdrawal Scale para o português do Brasil* Translation, cross-cultural adaptation, and reproducibility of the Brazilian Portuguese-language version of the Wisconsin Smoking Withdrawal Scale

Boanerges Lopes de Oliveira Junior, José Roberto Jardim, Oliver Augusto Nascimento, George Márcio da Costa e Souza, Timothy B. Baker, Ilka Lopes Santoro

Resumo Objetivo: Adaptar culturalmente e avaliar a reprodutibilidade da Wisconsin Smoking Withdrawal Scale (WSWS) para o português do Brasil. Métodos: Foi realizada a tradução da versão original em língua inglesa para o português. A versão traduzida foi aplicada em 8 voluntários fumantes para a adaptação cultural. Após ajustes, a versão da WSWS foi submetida à tradução retrógrada do português para o inglês. A versão em português do Brasil foi considerada adequada. Para a avaliação da reprodutibilidade, a escala foi aplicada em 75 fumantes em dois momentos, com intervalo de 30 minutos (reprodutibilidade interobservador) e, num terceiro momento, após 15 dias (reprodutibilidade intraobservador). Utilizou-se o coeficiente de correlação intraclasse (CCI) para testar a concordância entre as respostas. O nível de significância adotado foi p < 0,05. Resultados: Dos 75 voluntários, 43 (57,3%) eram do gênero feminino. A média geral de idade foi 46,3 anos. A reprodutibilidade interobservador e intraobservador foi determinada para cada um dos sete domínios da WSWS, com CCI variando de, respectivamente, 0,87 a 0,94 e de 0,76 a 0,92. O tempo médio de resposta da WSWS foi 6 min e 44 s, e o tempo de resposta para cada questão variou de 4,2 a 12,6 s. Conclusões: A versão da WSWS para o português do Brasil é reprodutível, de aplicação rápida e simples, podendo ser utilizada como um instrumento de avaliação da gravidade dos sintomas da síndrome da abstinência à nicotina.

Descritores: Nicotina; Transtorno por uso de tabaco; Síndrome de abstinência a substâncias; Reprodutibilidade dos testes.

Abstract Objective: To cross-culturally adapt the Wisconsin Smoking Withdrawal Scale (WSWS) for use in Brazil and evaluate the reproducibility of the new (Brazilian Portuguese-language) version. Methods: The original English version of the WSWS was translated into Brazilian Portuguese. For cross-cultural adaptation, the Brazilian Portuguese-language version of the WSWS was administered to eight volunteers, all of whom were smokers.

After adjustments had been made, the WSWS version was back-translated into English. The Brazilian Portugueselanguage version was thereby found to be accurate. The final Brazilian Portuguese-language version of the WSWS was applied to 75 smokers at three distinct times. For the assessment of interobserver reproducibility, it was applied twice within a 30-min interval by two different interviewers. For the assessment of intraobserver reproducibility, it was applied again 15 days later by one of the interviewers. Intraclass correlation coefficients (ICCs) were used in order to test the concordance of the answers. The significance level was set at p < 0.05.

Results: Of the 75 volunteers, 43 (57.3%) were female. The overall mean age was 46.3 years. Interobserver and intraobserver reproducibility was determined for each of the WSWS seven domains, the ICCs for which ranged from 0.87 to 0.94 and from 0.76 to 0.92, respectively. The mean time to completion of the WSWS was 6 min and 44 s, and the response time per question ranged from 4.2 to 12.6 s. Conclusions: The Brazilian Portugueselanguage version of the WSWS is reproducible, fast, and simple. It can therefore be used as a tool for assessing the severity of the symptoms of nicotine withdrawal syndrome.

Keywords: Nicotine; Tobacco use disorder; Substance withdrawal syndrome; Reproducibility of results.

* Trabalho realizado na Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/EPM – São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Ilka L. Santoro. Disciplina de Pneumologia, Rua Botucatu, 740, 3º andar, CEP 04023-062, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 5576-4238. Email: ilka@pneumo.epm.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 11/4/2012. Aprovado, após revisão, em 20/9/2012.

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Tradução, adaptação cultural e reprodutibilidade da Wisconsin Smoke Withdrawal Scale para o português do Brasil

Introdução Anualmente, 900 mil pessoas morrem no Brasil por diversas causas, sendo 200 mil dessas mortes decorrentes do tabagismo. Segundo a Organização Mundial de Saúde, 16% e 40% de novos casos e mortes por câncer, respectivamente, são atribuídos ao tabagismo, além de 20% dos casos de doenças cardiovasculares e de 75% dos casos de doenças respiratórias não malignas, levando à morte 25% dos fumantes por doenças relacionadas ao consumo de tabaco. Dessa forma, o tabagismo é considerado a maior causa evitável de morte no mundo. No Brasil, 17% da população ainda são fumantes (aproximadamente 24 milhões de pessoas).(1,2) Dos mais de 4.700 componentes encontrados no cigarro, a nicotina é o único conhecido que traz dependência ao usuário, por se ligar aos receptores colinérgicos mesencefálicos, induzindo rapidamente a um processo de tolerância e dependência química. A modificação nicotínica neurobiológica é intensa e, com a intensidade do uso do tabaco, pode desencadear sensações prazerosas e depressivas de forma alternada.(3,4) Uma vez instalada a dependência, a anulação do consumo pode levar à síndrome da abstinência, descrita e caracterizada no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) por um forte desejo de voltar a fumar, dificuldade de concentração, confusão mental, depressão, irritabilidade, ansiedade, alteração no sono e no ritmo cardíaco; astenia e aumento do apetite com ganho ponderal. Essas manifestações podem ser precoces (60 min após a cessação) e durar por vários dias (10-15 dias).(5-7) Atualmente, tem se buscado estratégias para auxiliar os fumantes a abandonar a dependência à nicotina, e o método de abordagem cognitivocomportamental, associado à reposição de nicotina por meio de adesivos transdérmicos de livre prescrição, tem demonstrado bons resultados em diversos países. As reuniões são feitas em grupos de até 10 fumantes com o objetivo de encorajar o compartilhamento das experiências durante o período da cessação e a ajuda mútua.(8,9) O modelo de pesquisa experimental que utiliza questionários e escalas específicos tem sido amplamente utilizado no universo científico.

O objetivo principal é usar um instrumento que seja útil para a resposta da pergunta de pesquisa, extraindo informações qualitativas e quantitativas.

Trata-se de um método não invasivo, de baixo

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custo e de fácil aplicação que, se apresentar boa consistência interna e acurácia, provavelmente possuirá adequada reprodutibilidade em culturas específicas.(10,11) Para avaliar os sintomas da síndrome da abstinência e melhorar a qualidade de vida, diversos questionários e escalas têm sido desenvolvidos.(10-13) Em Minnesota, EUA, Hughes et al. desenvolveram uma escala específica para avaliar os efeitos da abstinência que foi readaptada e validada com o nome de Wisconsin Smoking Withdrawal Scale (WSWS).(11) Nessa escala, quanto maior for a pontuação do fumante, maior é seu grau de dependência nicotínica, em função da presença dos sintomas da síndrome da abstinência.(11) A hipótese é que a aplicação dessa escala possa predizer possíveis indivíduos predispostos a recaídas, de acordo com a presença dos sintomas de abstinência. No Brasil, não há uma escala que avalie os efeitos da abstinência na cessação do tabagismo. Dessa forma, é de fundamental importância a tradução e a adaptação cultural dessa escala, pois a mesma, ao avaliar os sintomas da abstinência, poderia ajudar os terapeutas a avaliar com antecedência a possibilidade de recaída. Portanto, o presente estudo teve como objetivo traduzir, adaptar culturalmente e testar a reprodutibilidade de uma versão da WSWS para uso no Brasil.

Métodos Realizamos um estudo de coorte prospectivo para adaptar culturalmente e avaliar a reprodutibilidade da escala WSWS. O projeto de pesquisa foi aprovado, sob o nº 808, pelo Comitê de Ética da Universidade Estadual de Ciências da Saúde do Estado de Alagoas (UNCISAL), localizada na cidade de Maceió, onde foram coletados os dados. Todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, conforme a resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde.

A WSWS foi desenvolvida por pesquisadores liderados por Welsch et al., e validada para sua língua de origem em 1999.(11) Essa escala possui 28 itens, divididos em sete domínios: raiva, ansiedade, concentração, desejo intenso, fome, tristeza e sono. Cada domínio possui pontuação entre 0 e 4 pontos, sendo que quanto maior o escore (máximo de 112), maior é a prevalência dos sintomas da síndrome da abstinência e maior é a possibilidade de recaídas.(11) J Bras Pneumol. 2012;38(6):716-723

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As questões não são organizadas em ordem numérica, e sim, por domínios. A pontuação da escala é progressiva, ou seja, quanto maior for o escore final, mais sintomas de abstinência à nicotina tem o indivíduo. As questões 1, 2, 4, 10, 17, 22 e 24 possuem pontuação reversa, ou seja, quanto maior for o escore, o fumante apresenta menor sensação de abstinência. Esse fato foi relevante na preparação dos dados para a análise estatística, quando se inverteu o escore das questões descritas antes de se proceder com a mesma.

A tradução da versão original da WSWS para o português falado no Brasil foi realizada por um tradutor brasileiro com alto nível de fluência e conhecimento da língua inglesa. Essa tradução para o português foi submetida à tradução retrógrada para o inglês por um tradutor nativo da língua inglesa com alta fluência e conhecimento da língua portuguesa. Ambos desconheciam a escala original.

Para analisar a adaptação cultural, foi constituído um comitê de juízes formado por um especialista com domínio do tema e da área de pesquisa da escala, bem como dos dois idiomas; pelos autores da presente pesquisa; e pelo autor da escala na versão original para analisar possíveis adaptações, sem mudar a essência da escala.

A escala traduzida e adaptada foi aplicada em 8 voluntários fumantes com a finalidade de verificar se as questões eram de fácil compreensão e levantar dúvidas em relação ao texto. A versão final da escala em português foi concluída após a adaptação cultural e sua submissão ao autor original.

Para a avaliação da reprodutibilidade, foi determinada uma amostra por conveniência de 75 voluntários fumantes, baseada no estudo de Hopkins,(12) selecionados e avaliados no Ambulatório do Núcleo de Apoio à Prevenção e Cessação do Tabagismo (PREVFUMO) da UNCISAL. O número de participantes nessa de amostra é adequado de acordo com estudos prévios de adaptação cultural e reprodutibilidade de questionários relacionados a doenças respiratórias no Brasil, como o Saint George’s Respiratory Questionnaire(13) e o Questionário de Vias Aéreas 20,(14) nos quais foram avaliados apenas 30 pacientes.

Os critérios de inclusão foram os seguintes: voluntários de ambos os gêneros, maiores de 18 anos, que decidiram abandonar a dependência ao tabaco e com bom nível cognitivo, avaliado J Bras Pneumol. 2012;38(6):716-723

pelo Miniexame do Estado Mental (MEM).(15) Os critérios de exclusão foram os seguintes: indivíduos com história de infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos três meses precedentes; indivíduos com doenças crônicas não controladas, malignas ou incapacitantes; gestantes; indivíduos com escore no MEM menor que 21; e indivíduos com dosagem de monóxido de carbono no ar expirado (COex) ≤ 6 ppm.(8) Inicialmente, foi avaliada a compreensão dos participantes através da aplicação do questionário MEM. Em seguida, preencheu-se o formulário de coleta de dados sobre dados demográficos, além do questionário Critério de Classificação Econômica Brasil.

No primeiro dia da avaliação do fumante no PREVFUMO (T0), a tradução final da WSWS foi respondida, concomitantemente ao teste de Fagerström,(16) escala hospital anxiety and depression (HAD)(17) e mensuração dos níveis de COex.(18,19) No mesmo dia, a WSWS foi aplicada pela segunda vez (T1), 30 min após T0, por um pesquisador diferente, com o objetivo de avaliar a reprodutibilidade interobservador. Quinze dias após T0, quando os voluntários ainda não haviam iniciado o tratamento para a cessação do tabagismo, a escala foi aplicada pela terceira vez (T2) pelo mesmo pesquisador da primeira avaliação para avaliar a reprodutibilidade intraobservador. O início da terapia para cessação não foi informado aos voluntários, visando minimizar sintomas de ansiedade e/ou depressão.

Sempre antes da cada avaliação, foi realizada a dosagem de COex por meio do aparelho SmokeCheck® (MicroDirect Inc. Lewiston, ME, EUA) a fim de determinar se do voluntário era realmente tabagista, usando-se como ponto de corte valores > 6 ppm,(8) e classificar que tipo de fumante esse era, de acordo com os valores obtidos: fumante leve (7-10 ppm), moderado (11-20 ppm) ou forte (> 20 ppm).(17) Para a determinação do COex, foi solicitado ao voluntário que fizesse uma pausa inspiratória de vinte segundos, permitindo um maior equilíbrio entre o monóxido de carbono no sangue e o no ar alveolar, melhorando a acurácia da medida.

Após essa pausa, o voluntário foi orientado a exalar lenta e completamente, com os lábios cerrados em torno do bocal do aparelho para evitar o escape de ar.(19) Na análise estatística, as variáveis categóricas foram resumidas em frequências absolutas

Tradução, adaptação cultural e reprodutibilidade da Wisconsin Smoke Withdrawal Scale para o português do Brasil

e relativas (porcentagens). As informações referentes a variáveis numéricas foram expressas em médias, desvios-padrão, medianas, valores mínimos e valores máximos. Utilizou-se o teste do qui-quadrado para verificar a relação de dependência entre duas variáveis de distribuição normal. O teste t de Student foi utilizado para a comparação entre duas variáveis independentes de distribuição normal. O teste de Mann-Whitney foi utilizado para comparar duas variáveis independentes de distribuição não normal.(20) Utilizou-se o coeficiente de correlação intraclasse (CCI) para medir a reprodutibilidade da WSWS. O CCI varia de 0 a 1, sendo que quanto mais próximo de 1, maior a reprodutibilidade da variável.

Para medir o grau de concordância entre duas avaliações ordenadas em categorias (questões da escala), utilizou-se o coeficiente de confiabilidade kappa. Por fim, o coeficiente de correlação de Spearman foi utilizado para medir a correlação entre duas variáveis minimamente ordinais. Esse teste não paramétrico foi utilizado levando-se em consideração a natureza das distribuições das variáveis estudadas ou a variabilidade das medidas efetuadas.(21) Para todos os testes estatísticos, o nível de significância adotado foi erro tipo I < 0,05 ou 5%. A análise foi realizada através do programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

Resultados Após a primeira tradução da escala, foram avaliados 8 voluntários, sendo 6 do gênero masculino. A média de idade foi de 38,0 ± 11,2 anos. A WSWS foi bem compreendida, não havendo questionamentos. Apenas o tempo verbal das questões foi alterado de “sinto-me” para “eu tenho sentido”. Essa alteração foi aplicada em outros 30 voluntários, sendo escolhida a forma “eu tenho sentido”. O tempo final de resposta da escala não foi alterado e nem sua compreensão. A modificação do tempo verbal das questões se deu por motivo de melhor adaptação ao português falado no Brasil. O tempo de resposta foi cronometrado por dois pesquisadores, com tempo total de 6 min e 44 s. A resposta a cada questão variou de 4,2 a 12,6 s (dp = 4,18 s).

Para a reprodutibilidade, foram avaliados 76 voluntários fumantes que procuraram o PREVFUMO. Apenas 1 voluntário não foi incluído na pesquisa por apresentar escore menor que

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21 pontos ao MEM. Dos 75 voluntários incluídos, a maioria era do gênero feminino, possuía pelo menos o ensino médio completo e pertenciam à classe econômica A ou B (Tabela 1).

A média de idade dos voluntários foi de 46,3 ± 10,5 anos. O índice de massa corpórea caracterizou a população estudada como tendo sobrepeso mas muito próximo dos valores de normalidade. A média da carga tabágica dos participantes foi de 28,5 ± 18,5 anos-maço, com baixa dependência à nicotina (Tabela 2).

Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os gêneros em relação a escolaridade (p = 0,17) ou classificação econômica (p = 0,79), avaliadas pelo teste do qui-quadrado. Em relação à dosagem de COex, 65,3% dos voluntários foram classificados como fumantes fortes (> 20 ppm).

Não houve diferenças significativas entre os gêneros em relação ao grau de dependência nicotínica (p = 0,60) e à carga tabágica (p = 0,57), avaliadas pelo teste de Mann-Whitney. Da mesma forma, os resultados da escala HAD-ansiedade e HAD-depressão não se correlacionaram com o teste de Fagerström, avaliados pelo coeficiente de correlação de Spearman.

Tabela 1 - Características dos 75 voluntários.

Características n Feminino 43 Escolaridade Analfabetos 1 Ensino fundamental incompleto 12 Ensino fundamental completo/médio 21 incompleto Ensino médio completo/superior 30 incompleto Superior completo 11 Classificação econômica A 16 B 38 C 20 D 1 COex, ppm 0-6 3 7-10 2 11-20 21 > 20 49 HAD-ansiedade 67 HAD-depressão 50

% 57,3 1,3 16,0 28,0 40,0 14,7 21,3 50,6 26,6 1,5 4,0 2,7 28,0 65,3 89,3 66,7

COex: monóxido de carbono no ar expirado; e HAD: escala Hospital Anxiety and Depression.

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A Tabela 3 demonstra os valores de média e desvio-padrão, bem como os valores mínimos e máximos, para cada domínio da WSWS, nos momentos T0 e T1, sendo a escala aplicada por pesquisadores diferentes (reprodutibilidade interobservador). Observou-se que os valores de CCI foram maiores que 0,75 e que o IC95% variou entre 0,80 e 0,93, demonstrando excelente correlação intraclasse.

A Tabela 4 demonstra os valores médios, o CCI e o IC95% para cada domínio da WSWS, nos momentos T0 e T2, sendo a escala aplicada pelo mesmo avaliador (reprodutibilidade intraobservador). Observou-se que todos os valores de CCI foram maiores que 0,75;

portanto, a reprodutibilidade intraobservador obteve concordância excelente, embora os limites inferiores do IC95% foram menores que 0,75 para os domínios raiva, ansiedade, concentração e tristeza.

O coeficiente de confiabilidade kappa foi utilizado para avaliar a reprodutibilidade questão a questão da WSWS. A maioria das questões apresentou nível de concordância de moderado a bom, sendo o coeficiente menor que 0,4 apenas nas questões 18 e 27 (Tabela 5).

Discussão A versão brasileira da WSWS apresentou excelente reprodutibilidade, com valores de

Tabela 2 - Idade, índice de massa corpórea, carga tabágica e teste de Fagerström dos 75 voluntários.

Variáveis Média ± dp Mediana (mín-máx) Idade, anos 46,3 ± 10,5 47,0 (19,0-75,0) 25,1 ± 4,6 24,9 (14,8-37,1) IMC, kg/m2 28,5 ± 18,5 26,3 (1,9-127) Carga tabágica, anos-maço 5,4 ± 2,0 6 (1-10) Teste de Fagerström IMC: índice de massa corpórea.

Tabela 3 - Resultados para cada domínio da Escala de Abstinência ao Tabagismo de Wisconsin nos momentos T0 (primeira aplicação) e T1 (segunda aplicação 30 min após), aplicada por dois diferentes avaliadores, para a determinação da reprodutibilidade interobservador (coeficiente de correlação intraclasse e IC95%).

T1 T0 Domínios CCI IC95% Média ± dp Média ± dp Raiva 1,97 ± 1,05 2,00 ± 1,18 0,92 0,87-0,94 2,68 ± 0,98 2,63 ± 0,92 0,91 0,86-0,94 Ansiedade 2,18 ± 0,98 2,18 ± 0,85 0,89 0,83-0,93 Concentração 3,04 ± 0,93 2,93 ± 0,92 0,89 0,83-0,93 Desejo 1,97 ± 0,85 2,00 ± 0,89 0,89 0,83-0,93 Fome 2,09 ± 0,90 2,14 ± 0,74 0,87 0,80-0,92 Tristeza 2,16 ± 1,11 2,09 ± 0,99 0,94 0,90-0,96 Sono CCI: coeficiente de correlação intraclasse.

Tabela 4 - Resultados para cada domínio da Escala de Abstinência ao Tabagismo de Wisconsin nos momentos T0 (primeira aplicação) e T2 (terceira aplicação 15 dias após), aplicada pelo mesmo avaliador, para a determinação da reprodutibilidade intraobservador (coeficiente de correlação intraclasse e IC95%).

T2 T0 Domínios CCI IC95% Média ± dp Média ± dp Raiva 1,97 ± 1,05 1,79 ± 1,09 0,763 0,625 - 0,850 Ansiedade 2,68 ± 0,98 2,45 ± 1,05 0,773 0,635 - 0,758 Concentração 2,18 ± 0,98 2,08 ± 0,92 0,768 0,634 - 0,853 Desejo 3,04 ± 0,93 2,87 ± 0,95 0,882 0,807 - 0,926 Fome 1,97 ± 0,85 2,02 ± 0,87 0,865 0,787 - 0,915 Tristeza 2,09 ± 0,90 2,14 ± 0,90 0,799 0,681 - 0,873 Sono 2,16 ± 1,11 2,08 ± 1,08 0,926 0,884 - 0,953 CCI: coeficiente de correlação intraclasse.

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Tradução, adaptação cultural e reprodutibilidade da Wisconsin Smoke Withdrawal Scale para o português do Brasil

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Tabela 5 - Valores do coeficiente de confiabilidade kappa para cada questão da Escala de Abstinência ao Tabagismo de Wisconsin nas duas primeiras avaliações.* Domínios Questões kappa Raiva 13 (irritado, com raiva) 0,488 15 (sentimentos negativos) 0,442 18 (me sentido frustrado) 0,384 Ansiedade 3 (tenso ou ansioso) 0,424 6 (impaciente) 0,449 8 (preocupado com problemas) 0,450 10 (calmo ultimamente) 0,502 Concentração 4 (concentração excelente) 0,417 23 (prestar atenção às coisas) 0,537 27 (difícil pensar de forma clara) 0,395 Desejo intenso 9 (frequência ânsia para fumar) 0,416 11 (desejo de fumar um cigarro) 0,579 20 (pensado muito em fumar) 0,600 26 (dificuldade de tirar o cigarro da mente) 0,566 Fome 1 (comida não me atrai) 0,405 14 (beliscar doces ou lanches) 0,401 16 (tenho comido muito) 0,511 21 (tenho sentido fome) 0,523 28 (penso muito em comida) 0,505 Tristeza 7 (me sentido empolgado e otimista) 0,578 12 (me sentido triste ou deprimido) 0,488 19 (sem esperança ou desanimado) 0,460 24 (me sentido feliz e contente) 0,444 Sono 2 (tenho dormido tranquilamente) 0,519 5 (acordo frequentemente durante a noite) 0,453 17 (estou satisfeito com meu sono) 0,596 22 (tenho dormido o suficiente) 0,556 25 (dormir tem sido um problema) 0,621 *p < 0,001 para todas as questões.

CCI maiores que 0,76 em todos os domínios, demonstrando excelente concordância entre as respostas. Os escores obtidos, tanto na aplicação interobservador, quanto na intraobservador, foram semelhantes, confirmando que os diferentes observadores não influenciaram as respostas dos voluntários. Além disso, a análise da concordância kappa apresentou ótimos resultados, com valores acima de 0,4 em 92,9% das questões da escala.(21) A WSWS é autoaplicável, e os voluntários não apresentaram dificuldade para entender ou responder as questões. Os mesmos apresentaram MEM acima de 21 pontos e pertenciam às classes sociais A ou B em sua maioria, fato que pode ter influenciado diretamente nessa compreensão.

A análise da reprodutibilidade foi feita antes da terapia para a cessação do tabagismo para evitar que fatores relacionados à abstinência influenciassem a reprodutibilidade.(22) Em caso

de voluntários com dificuldade em leitura, o questionário foi lido e parcialmente explicado pelo avaliador.

A carga tabágica não se correlacionou com os resultados do teste de Fagerström. A literatura apresenta resultados semelhantes em alguns estudos, que demonstraram uma fraca associação entre essas variáveis, indicando que a quantidade de cigarros consumida durante um ano não se associa diretamente ao grau de dependência à nicotina.(21) Outros estudos resultaram em ótimas associações entre essas variáveis, mostrando que esses achados são controversos porém relevantes para projetos de estudos posteriores.(5,16) Deve ser levado em conta que a carga tabágica relatada pelo voluntário pode não ser confiável, pois muitos fumantes, por viés de memória ou mesmo deliberadamente, podem subestimar o número de cigarros consumidos.(23) J Bras Pneumol. 2012;38(6):716-723

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Oliveira-Junior BL, Jardim JR, Nascimento OA, Souza GMC, Baker TB, Santoro IL

Obteve-se fraca correlação entre o COex e o escore do teste de Fagerström. Observa-se que os voluntários da presente pesquisa, em média, apresentaram baixa dependência à nicotina mas, em sua maioria, apresentavam níveis de COex que os classificou como fumantes fortes. Esses resultados estão de acordo com diversos estudos nos quais os voluntários apresentaram baixa dependência à nicotina (mediana de 5) e elevados níveis de COex (> 20 ppm), indicando uma fraca correlação entre essas variáveis e ressaltando a complexidade de se quantificar a dependência à nicotina.(23-25) Especificamente no presente estudo, acredita-se que a ansiedade gerada pelo iminente ingresso em um grupo de cessação do tabagismo tenha levado os voluntários a fumar mais que o normal nas horas precedentes à entrevista, o que elevou os níveis de COex. A literatura confirma um aumento dos afetos negativos em fumantes,(26,27) bem como elevados níveis de ansiedade e depressão naqueles que estão prestes a entrar num programa de cessação do tabagismo.(28,29) Julga-se que o fato de o nosso centro ser referência na cessação do tabagismo possa ter influenciado na procura dos voluntários que sabidamente possuíam níveis elevados de ansiedade e depressão, principalmente, pelos insucessos na tentativa de parar de fumar.

Não se observou uma correlação significativa dos escores da escala HAD com o grau de dependência nicotínica. Esses achados estão de acordo com estudos que relataram a ausência de correlação entre a tendência à depressão (HAD) e dependência à nicotina (Fagerström).(28,29) Entretanto, há divergências quanto a esse aspecto em estudos que relataram correlação positiva e significativa entre ansiedade, depressão e dependência nicotínica, concordando com o DSM-IV.(5,30) A discordância entre os estudos talvez resida nos instrumentos de avaliação utilizados, os quais são bastante distintos, concordando com um estudo que encontrou pobre concordância entre o teste de Fagerström e o DSM-IV. Os autores comentam que o DSM-IV consegue classificar a dependência à nicotina sob aspectos dos sintomas psiquiátricos, enquanto que o teste de Fagerström levaria mais em conta o prazer de fumar. Assim, a estimativa de dependência nicotínica deve ser multifatorial, sendo incapaz, portanto, de ser realizada por um único instrumento.(30) Em conclusão, a presente pesquisa demonstrou a viabilidade da tradução e adaptação cultural, com J Bras Pneumol. 2012;38(6):716-723

excelente reprodutibilidade de um questionário de origem em língua estrangeira. Obteve-se excelente reprodutibilidade intra e interobservador em todos os domínios da Escala de Abstinência ao Tabagismo de Wisconsin. Assim, a versão para o português falado no Brasil da WSWS é reprodutível e de fácil aplicação, podendo ser utilizada para a avaliação dos sintomas da síndrome de abstinência à nicotina, no período pós-cessação do tabagismo, na população brasileira.

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Sobre os autores Boanerges Lopes de Oliveira Junior

Fisioterapeuta Assistencial. Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas – UNCISAL – Maceió (AL) Brasil.

José Roberto Jardim

Professor Adjunto Livre-Docente. Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/ EPM – São Paulo (SP) Brasil.

Oliver Augusto Nascimento

Médico Assistente. Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/ EPM – São Paulo (SP) Brasil.

George Márcio da Costa e Souza

Professor Assistente. Curso de Fisioterapia, Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas – UNCISAL – Maceió (AL) Brasil.

Timothy B. Baker

Director of Research. Center for Tobacco Research and Intervention, University of Wisconsin, Madison (WI) EUA.

Ilka Lopes Santoro

Professora Afiliada. Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/ EPM – São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo Original Perfil clínico e epidemiológico e prevalência da coinfecção tuberculose/HIV em uma regional de saúde no Maranhão* Clinical and epidemiological profile and prevalence of tuberculosis/HIV co-infection in a regional health district in the state of Maranhão, Brazil

Marcelino Santos Neto, Fabiane Leita da Silva, Keyla Rodrigues de Sousa, Mellina Yamamura, Marcela Paschoal Popolin, Ricardo Alexandre Arcêncio

Resumo Objetivo: Descrever o perfil clínico e epidemiológico e a prevalência da coinfecção tuberculose/HIV na Unidade Regional de Saúde do Tocantins, que envolve 14 municípios no estado do Maranhão. Métodos: Estudo epidemiológico descritivo baseado em dados secundários das fichas individuais de tuberculose do Sistema Nacional de Informação de Agravos de Notificação. Foram incluídos todos os casos notificados de coinfecção tuberculose/HIV, por município de residência, no período entre janeiro de 2001 e dezembro de 2010. Resultados: Foram notificados 1.746 casos de tuberculose no distrito. Dos pacientes testados para HIV, 100 eram coinfectados. equivalendo a uma prevalência de 39%. Dos coinfectados, 79% eram do sexo masculino, 42% eram de cor parda, 64% tinham idade entre 20 e 40 anos, 31% tinham até quatro anos de estudo, e 88% residiam em Imperatriz. A forma clínica predominante foi a pulmonar (87%), e 73% eram casos novos. Dos coinfectados, 27% apresentaram resultados positivos na baciloscopia de escarro e 89% tinham imagem sugestiva de tuberculose na radiografia do tórax.

A cultura de escarro foi realizada em apenas 7% dos casos. Conclusões: Evidenciou-se que a situação clínica e epidemiológica da coinfecção tuberculose/HIV ainda é um grande problema de saúde pública no sudoeste do Maranhão e impõe uma maior articulação entre os programas de controle de tuberculose e de doenças sexualmente transmissíveis/AIDS. Além disso, são necessários o compromisso e o envolvimento político dos gestores e profissionais de saúde no planejamento de ações e serviços de saúde.

Descritores: Tuberculose/epidemiologia; Infecções por HIV/epidemiologia; Comorbidade.

Abstract Objective: To describe the clinical and epidemiological profile, as well as the prevalence, of tuberculosis/HIV co-infection in the Regional Health District of Tocantins, which serves 14 cities in the state of Maranhão, Brazil.

Methods: This was a descriptive epidemiological study based on secondary data obtained from individual tuberculosis reporting forms in the Brazilian Case Registry Database. We included all reported cases of tuberculosis/HIV co-infection, by city, between January of 2001 and December of 2010. Results: In the district, 1,746 cases of tuberculosis were reported. Of those tested for HIV, 100 had positive results, which corresponded to a tuberculosis/HIV co-infection prevalence of 39%. Of the co-infected patients, 79% were male, 42% were Mulatto, and 64% were in the 20- to 40-year age bracket, 31% had had ≤ 4 years of schooling, and 88% resided in the city of Imperatriz. Cases of pulmonary tuberculosis and new cases of tuberculosis predominated (in 87% and 73%, respectively). Of the co-infected patients, 27% had positive sputum smear microscopy results, and 89% had chest X-ray findings suggestive of tuberculosis. Sputum culture was performed in only 7% of the cases. Conclusions: Our results show that, because of its clinical and epidemiological profile, tuberculosis/HIV co-infection is still a major public health problem in the southwestern region of Maranhão. This situation calls for better coordination between tuberculosis and sexually transmitted disease/AIDS control programs, as well as a political commitment and greater involvement on the part of administrators and health care professionals in the planning of interventions and the functioning of health care facilities.

Keywords: Tuberculosis/epidemiology; HIV infections/epidemiology; Comorbidity.

* Trabalho realizado no Centro de Ciências Sociais, Saúde e Tecnologia, Universidade Federal do Maranhão – UFMA – Imperatriz (MA) Brasil.

Endereço para correspondência: Marcelino Santos Neto. Rua Urbano Santos, s/n, CEP 65900-410, Imperatriz, MA, Brasil.

Tel. 55 99 3221-7600. E-mail: marcelinosn@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 2/4/2012. Aprovado, após revisão, em 31/8/2012.

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Perfil clínico e epidemiológico e prevalência da coinfecção tuberculose/HIV em uma regional de saúde no Maranhão

Introdução A tuberculose continua ocupando destaque entre as principais doenças infectocontagiosas em países subdesenvolvidos. A intensificação dos casos de tuberculose ocorreu principalmente pelo surgimento da AIDS em 1980, juntamente com os fatores de pauperização, desordem social e ausência de investimentos em programas eficazes no controle da doença.(1) Dentre os 22 países que concentram 80% dos casos de tuberculose registrados no mundo, o Brasil ocupa o 19º lugar em número de casos e é o 108º país em incidência. Em dados mais explícitos, apenas no ano de 2010 foram notificados aproximadamente 71 mil casos de tuberculose, dos quais 4,8 mil faleceram, constituindo-se na terceira causa de morte por doenças infecciosas e a primeira entre os pacientes com AIDS.(2) Os indivíduos com coinfecção por HIV apresentam taxas de mortalidade por tuberculose de 2,4 a 19 vezes mais altas que aqueles sem a coinfecção; assim, em cada quatro mortes causadas por tuberculose, uma está relacionada com HIV.(3) Além disso, para essa população especificamente, o risco de desenvolver tuberculose ativa é de 10% ao ano, enquanto para indivíduos com sorologia negativa para o HIV, esse risco é de aproximadamente 10% ao longo da vida.(4) A taxa de detecção da tuberculose em estágios avançados da AIDS é relativamente baixa, uma vez que apenas alguns pacientes irão apresentar elucidação radiológica típica e clínica. Ademais, taxas de positividade do exame são lamentavelmente baixas nesses pacientes, levando ao diagnóstico tardio em um número significativo de pacientes, o que impele a instituição da terapêutica precoce e contribui para a disseminação do bacilo na comunidade.(5) Ainda na esfera clínica, cabe mencionar que a infecção por HIV modifica a apresentação clínica da tuberculose, a duração do tratamento, a tolerância aos tuberculostáticos, a resistência às drogas disponíveis e, possivelmente, a suscetibilidade dos comunicantes envolvidos.(6,7) Indubitavelmente, o diagnóstico da soropositividade para HIV entre pacientes com tuberculose constitui-se em arma potente para o controle da doença.(2) No entanto, no Brasil, a demanda por esse exame ainda é baixa,(8) apesar da recomendação do Ministério da Saúde (todo paciente com tuberculose deve realizar o exame anti-HIV.(2) Nesse contexto, destaca-se que quanto

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menor a proporção de tuberculosos testados para o HIV, maior é a incerteza sobre a real magnitude da prevalência de coinfectados.(9) Além de toda a trajetória clínica que obstaculiza o controle da tuberculose, ainda há de se considerar os aspectos sociais. Estudos demonstram que o impacto econômico e emocional da coinfecção tuberculose/HIV é maior do que a vivenciada da infecção por tuberculose ou HIV isoladamente.

Isso perpetua uma precária qualidade de vida, possivelmente associada ao estigma ou a mazelas sociais das doenças em conjunto.(10) Além do mais, a prevalência da coinfecção tuberculose/HIV, assim como a tuberculose isolada, é desigualmente distribuída e atinge principalmente os segmentos da sociedade mais marginalizados e empobrecidos, ou seja, os mais receptivos e vulneráveis à doença.(11) Dentro da complexidade que envolve a conjuntura da coinfecção tuberculose/HIV, bem como a necessidade de estratégias e intervenções específicas que priorizem recursos aos grupos mais vulneráveis, sobretudo pela inexistência de estudos realizados na região referida abaixo que demonstrem o perfil e a prevalência da coinfecção tuberculose/HIV, torna-se fundamental conhecer a situação epidemiológica dessa comorbidade nas diversas áreas do Brasil, assim como nos 14 municípios do sudoeste do Estado do Maranhão, que compõem a Unidade Regional de Saúde do Tocantins (URST).

Diante do exposto, a coinfecção tuberculose/HIV desvela um importante indicador da qualidade dos serviços de saúde, o que abre possibilidades para reflexões sobre as práticas em saúde na região e os desafios do país para se alcançar uma política de controle e relevância social. Nessa perspectiva, o presente estudo teve como objetivos determinar a prevalência da coinfecção tuberculose/HIV na URST, bem como descrever o perfil clínico e epidemiológico dos casos coinfectados.

Métodos Trata-se de um estudo epidemiológico descritivo, baseado em dados secundários, coletados junto ao Núcleo de Vigilância Epidemiológica da URST, a partir das fichas de notificação de tuberculose do Sistema Nacional de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) do Ministério da Saúde do Brasil.

O Estado do Maranhão ocupa hoje uma das unidades federadas com maior desigualdade social, J Bras Pneumol. 2012;38(6):724-732

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Neto MS, Silva FL, Sousa KR, Yamamura M, Popolin MP, Arcêncio RA

e a região coberta pelo presente estudo ocupa níveis frágeis de oportunidades humanas, com municípios apresentando um índice de exclusão social em torno de 0,31 no ano de 2010 e um índice de desenvolvimento humano de 0,58, números próximos aos dos países subsaarianos africanos. A URST está localizada no sudoeste do Maranhão, sendo composta por 14 municípios: Amarante, Buritirana, Campestre, Davinópolis, Estreito, Governador Edson Lobão, Imperatriz, João Lisboa, Lajeado Novo, Montes Altos, Porto Franco, Ribamar Fiquene, São João do Paraíso e Senador La Rocque. No total, os municípios integrantes dessa regional de saúde apresentam uma área geográfica de 22.773,853 km2, uma população de 478.220 habitantes, e uma esperança de vida ao nascer que não excede 61,5 anos.(12) Foram incluídos todos os casos notificados de tuberculose no período compreendido entre janeiro de 2001 e dezembro de 2010. As variáveis analisadas relativas à caracterização sociodemográfica foram sexo, faixa etária, raça/cor, escolaridade, município de residência e zona de residência. Já os dados de investigação epidemiológica foram forma clínica, tipo de entrada, realização de baciloscopia, prova tuberculínica (PT), cultura, sorologia anti-HIV, realização de tratamento supervisionado e desfecho de tratamento.

A coleta de dados ocorreu em setembro de 2011, após a autorização da Coordenação do

Núcleo de Vigilância Epidemiológica. Para tal, foi utilizado um formulário pré-codificado que continha as variáveis a serem consideradas.

Para a elaboração do formulário, utilizou-se exclusivamente o documento oficial de entrada para o SINAN, ou seja, a ficha de notificação individual para tuberculose. Posteriormente, as informações foram depositadas em um segundo banco de dados, as quais foram analisadas por meio do programa Epi Info, versão 6.5.3. Por fim, para a demonstração das informações, foram criadas tabelas com os valores absolutos e relativos encontrados na pesquisa.

A pesquisa foi submetida ao Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário da Universidade Federal do Maranhão, sob registro nº 005712/2011‑80, tendo parecer emitido nº 36/12 de dispensa de aprovação, uma vez que não se enquadra nos critérios de exigências para atendimento frente à Resolução nº 196/96 do Conselho Nacional de Saúde e suas complementares.

Resultados A população de referência da pesquisa foi composta de 1.746 casos de tuberculose notificados, por município de residência, entre os anos de 2001 e 2010 na URST. Observa-se na Tabela 1 o status sorológico do HIV dentre os casos notificados: do total das notificações, a sorologia para HIV não foi realizada em

Tabela 1 - Status sorológico do HIV nos casos notificados de tuberculose por município da Unidade Regional de Saúde do Tocantins, Maranhão, 2001-2010.a Casos de Sorologia anti-HIV Resultado da sorologia anti-HIV Municípios tuberculose Não realizada Realizada Positivo Negativo Em andamento Amarante 166 (9,51) 159 (95,78) 7 (4,22) 1 (14,29) 4 (57,13) 2 (28,58) Buritirana 12 (0,69) 12 (100,00) 0 (0,00) 0 (0,00) 0 (0,00) 0 (0,00) Campestre 14 (0,80) 8 (57,14) 6 (42,86) 1 (16,70) 3 (50,00) 2 (33,30) Davinópolis 53 (3,04) 43 (81,13) 10 (18,87) 4 (40,00) 5 (50,00) 1 (10,00) Estreito 35 (2,00) 30 (85,71) 5 (14,29) 0 (0,00) 3 (60,00) 2 (40,00) Governador Ed. Lobão 42 (2,41) 40 (95,24) 2 (4,76) 0 (0,00) 1 (50,00) 1 (50,00) Imperatriz 1.207 (69,13) 940 (77,88) 267 (22,12) 88 (32,96) 115 (43,07) 64 (23,97) João Lisboa 72 (4,12) 66 (91,67) 6 (8,33) 2 (33,33) 4 (66,67) 0 (0,00) Lajeado Novo 3 (0,17) 3 (100,00) 0 (0,00) 0 (0,00) 0 (0,00) 0 (0,00) Montes Altos 34 (1,95) 27 (79,41) 7 (20,59) 0 (0,00) 7 (100,00) 0 (0,00) Porto Franco 25 (1,43) 15 (60,00) 10 (40,00) 1 (10,00) 6 (60,00) 3 (30,00) Ribamar Fiquene 10 (0,57) 7 (70,00) 3 (30,00) 1 (33,33) 2 (66,67) 0 (0,00) São João do Paraíso 6 (0,34) 5 (83,33) 1 (16,67) 0 (0,00) 1 (100,00) 0 (0,00) Senador La Rocque 67 (3,84) 59 (88,07) 8 (11,94) 2 (25,00) 5 (62,50) 1 (12,50) Total 1.746 (100,00) 1.414 (81,00) 332 (19,00) 100 (30,10) 156 (47,00) 76 (22,90) Valores expressos em n (%). Fonte: SINAN-net, Núcleo de Vigilância Epidemiológica-Unidade Regional de Saúde do Tocantins (2011). a

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Perfil clínico e epidemiológico e prevalência da coinfecção tuberculose/HIV em uma regional de saúde no Maranhão

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1.414 casos (81,0%), e, dos 332 (19,0%) que realizaram o exame, 100 (30,1%) apresentaram resultado positivo, 156 (47,0%) apresentaram resultado negativo, e 76 (22,9%) encontravam-se ainda em andamento na redação do presente estudo. O município de Imperatriz apresentou 88 casos (88%) de coinfecção e uma cobertura de 22,12% na realização de sorologia para HIV entre os pacientes com tuberculose. Os municípios de Buritirana e Lajeado Novo não realizaram nenhuma avaliação sorológica entre todos os casos notificados por tuberculose.

A prevalência da coinfecção tuberculose/ HIV na população estudada foi de 39%, isso mediante a realização de sorologia para o HIV e liberação de resultados, excetuando os testes em andamento. Já a caracterização sociodemográfica desses casos encontra-se descrita na Tabela 2. A maioria dos coinfectados residia na zona urbana

(92%) e era do sexo masculino (79%). Foram predominantes também a faixa etária entre 20 e 40 anos (64%), a raça/cor parda (42%), e nível educacional de até 4 anos de estudo (31%).

De acordo com a Tabela 3, na qual são descritos os dados de investigação epidemiológica, a forma clínica predominante foi tuberculose pulmonar (87%), sendo 73% de casos novos. Em relação aos exames, 27% dos casos apresentaram resultados positivos na baciloscopia de escarro (1ª amostra), e 89% tiveram imagens sugestivas para tuberculose na radiologia. A cultura de escarro e a PT foram realizadas em apenas 12% dos casos. Observa-se ainda que 57% dos pacientes realizaram tratamento supervisionado e que a proporção de cura foi de 62%. Ainda, na referida tabela, observa-se que, em 54% dos casos, não havia informações sobre o resultado da segunda amostra de baciloscopia de escarro.

Tabela 2 - Caracterização sociodemográfica dos 100 casos de coinfecção tuberculose/HIV da Unidade Regional de Saúde do Tocantins, Maranhão, 2001-2010.a Variáveis Resultados Sexo Masculino 79 (79) Feminino 21 (21) Faixa etária, anos < 20 10 (10) 20 |–|40 64 (64) 40 |–| 60 18 (18) ≥ 60 8 (8) Raça/cor Branca 32 (32) Preta 10 (10) Amarela 4 (4) Parda 42 (42) Indígena 2 (2) Ignorado 9 (9) Zona Urbana 92 (92) Rural 7 (7) Ignorado 1 (1) Escolaridade Sem escolaridade 9 (9) Até 4 anos 31 (31) De 5 a 8 anos 23 (23) Mais de 8 anos 26 (26) Ignorado 7 (7) Não se aplica 4 (4)

Discussão

Valores expressos em n (%). Fonte: SINAN-net, Núcleo de Vigilância Epidemiológica-Unidade Regional de Saúde do Tocantins (2011). a

De acordo com o relatório de controle da tuberculose da Organização Mundial da Saúde de 2011, 23% dos pacientes com tuberculose diagnosticados em 2010 no Brasil estavam infectados pelo HIV.(13) Dentre os casos notificados de tuberculose no período entre 2001 e 2010 na URST, foi detectado que, naqueles testados quanto à sorologia para HIV, 39% eram também infectados pelo HIV. Estudos realizados no Brasil revelaram prevalências de 42,4% de coinfectados com tuberculose /HIV em Taubaté (SP),(3) 33,3% em Recife (PE),(14) 31,2% em Ribeirão Preto (SP),(8) 29,2% em Porto Alegre (RS),(15) 14,9% em Londrina (PR),(10) 3,6% em Fortaleza (CE)(16) e 0,8% em Bagé (RS).(17) Vale ressaltar que essas diferenças podem estar relacionadas a variações relativas ao tipo de estudo ou a diferenças reais de prevalência da infecção por HIV em pacientes com tuberculose.

Observa-se que a prevalência de coinfecção na região investigada possivelmente está abaixo da média nacional, podendo estar associada à incipiente demanda do teste sorológico para HIV na região, uma vez que a maioria dos pacientes (81,0%) não realizou o exame, conforme demonstrado na Tabela 1.

O Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) tem como meta disponibilizar testes anti-HIV para 100% dos indivíduos com tuberculose.(4) Em todos os 14 municípios estudados, menos de 50% dos casos de tuberculose J Bras Pneumol. 2012;38(6):724-732

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Tabela 3 - Caracterização clínica e epidemiológica dos 100 casos de coinfecção tuberculose/HIV da Unidade Regional de Saúde do Tocantins, Maranhão, 2001-2010.a Variáveis Resultados Tipo de entrada Caso novo 73 (73) Recidiva 19 (19) Reingresso após abandono 4 (4) Transferência 4 (4) Forma clínica Pulmonar 87 (87) Extrapulmonar 11 (11) Pulmonar + extrapulmonar 2 (2) Baciloscopia de escarro, 1ª/2ª amostra Positivo 27 (27)/12 (12) Negativo 27(27)/18(18) Não realizada 46(46)/15(15) Não informado 0 (0)/54 (54) Prova tuberculínica Não reator 6 (6) Reator fraco 1 (1) Reator forte 2 (2) Não realizado 88 (88) Não informado 3 (3) Cultura de escarro Positiva 4 (4) Negativa 5 (5) Em andamento 3 (3) Não realizada 88 (88) Radiografia do tórax Suspeito 89 (89) Normal 1 (1) Outra patologia 2 (2) Não realizado 6 (6) Não informado 2 (2) Tratamento supervisionado Sim 57 (57) Não 34 (34) Ignorado 1 (1) Não informado 8 (8) Situação de encerramento Cura 62 (62) Abandono 8 (8) Óbito por tuberculose 1 (1) Óbito por outras causas 22 (22) Transferência 6 (6) Mudança de diagnóstico 1 (1) Valores expressos em n (%). Fonte: SINAN-net, Núcleo de Vigilância Epidemiológica-Unidade Regional de Saúde do Tocantins (2011). a

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realizaram o teste sorológico. Portanto, é notória a necessidade de se implantar efetivamente a proposta de realização da testagem sorológica para o HIV em todos os pacientes com diagnóstico de tuberculose, uma vez que a notificação fidedigna de pacientes com coinfecção tuberculose/HIV é essencial para o planejamento adequado de medidas de controle e para o cuidado integral do paciente.

Os dados referentes ao status sorológico do HIV em pacientes com tuberculose revelam um número considerável de notificações de tuberculose (22,9%) que não apresenta resultado definitivo do teste anti-HIV, ou seja, ainda havia no banco de dados exames em andamento. Tais números evidenciados na URST podem ser decorrentes de falhas estruturais dos serviços de saúde, como dificuldade de acesso ao laboratório, demora no recebimento do resultado, extravio de exames ou falta de atualização do sistema de informação.

Assim, ocorrem prejuízos significativos relacionados ao diagnóstico precoce em função de uma infraestrutura inadequada e uma deficiência no fluxo de informação da rede assistencial.(18) Dentre os casos de coinfecção tuberculose/HIV notificados por município de residência na URST, merece destaque o município de Imperatriz, um dos 19 municípios prioritários para o controle da tuberculose no Maranhão, que apresentou maior número de casos (88,00%). Isso pode ser reflexo da existência do Programa Municipal de Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST)/HIV/AIDS, implantado desde 1998. Os demais municípios integrantes dessa regional de saúde não possuem um programa de AIDS implementado; entretanto, contam com profissionais capacitados para a realização do teste rápido para HIV como diagnóstico desde 2007. Apesar de Imperatriz ter o programa em funcionamento e de os demais municípios terem profissionais habilitados para o diagnóstico de HIV/AIDS, a taxa de cobertura de realização de exames anti-HIV ainda está distante do preconizado pelo PNCT. Dessa forma, faz-se necessária a implantação de mudanças estruturais nos serviços de saúde que garantam a realização da sorologia anti-HIV para todos os pacientes com tuberculose.

A notificação e a análise dos casos de coinfecção tuberculose/HIV são componentes relevantes no sistema de avaliação epidemiológica, que é minimamente satisfatório quando permite estimar a situação das doenças numa determinada

Perfil clínico e epidemiológico e prevalência da coinfecção tuberculose/HIV em uma regional de saúde no Maranhão

população ou região, assim como avaliar o possível impacto das medidas de controle.(4) As características sociodemográficas dos coinfectados são semelhantes às características dos pacientes descritas em diversos estudos realizados nacionalmente, onde há predomínio da coinfecção tuberculose/HIV no sexo masculino.(3,8,10,15,19,20) No entanto, ainda não está claro se existe uma real disparidade na prevalência da coinfecção entre os sexos ou se são fatores de confusão, como diferenças em relação ao acesso do tratamento e estigmatização.(20) A faixa etária com maior ocorrência, de 20 a 40 anos, sugere que os pacientes são adultos jovens, em plena fase produtiva da vida profissional, o que traz perdas econômicas e subsequentes repercussões sociais para pacientes, famílias e sociedade. Esses dados são coincidentes com os da literatura,(3,9,10,14,15,19-22) que confirmam tal faixa etária como alvo das epidemias de tuberculose e AIDS, e esse fato pode estar relacionado ao estilo de vida de adultos jovens, que adotam comportamentos vulneráveis, como a falta do uso de preservativos, e refutam qualquer possibilidade de infecção por sentimento de proteção ou por uma abordagem emancipatória, resultando em maior exposição a HIV e Mycobacterium tuberculosis.

Outra tendência verificada foi a existência de pacientes na faixa etária de 40 a 60 anos, bem como casos de tuberculose em pacientes com mais de 60 anos, elevando a faixa etária daqueles acometidos por tuberculose e AIDS. Tal achado está em concordância com o expresso em documentos do PNCT,(2) que apontam uma tendência de crescimento da coinfecção em homens com mais de 40 anos.

Em nossa casuística, observou-se uma predominância de pacientes da raça/cor parda (42%), contrastando com outros estudos realizados no país.(21,23) Adicionalmente, tem-se observado na literatura um maior risco para essa coinfecção em sujeitos de raça/cor preta,(24) e, no presente estudo, esse fator não se reafirmou, pois a prevalência de tuberculose em negros foi menor que em brancos. Embora a relação desse dado possa ser mais importante do que a etnia, estudos realizados nos EUA, em populações desprivilegiadas socialmente, também evidenciaram uma maior prevalência de tuberculose em indivíduos dessa raça/cor.(25,26) A magnitude da coinfecção tuberculose/HIV ultrapassa as barreiras biológicas e constitui-se

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um grave problema social. A vulnerabilidade dos indivíduos está evidenciada pela falta de percepção dos riscos eminentes aos quais eles estão expostos, diminuindo a prática do autocuidado e causando maior dificuldade aos serviços de saúde.(21) A predominância da coinfecção em indivíduos com baixa escolaridade (até 4 anos), revelada no estudo, reflete a situação educacional do Brasil, caracterizada pelo analfabetismo funcional, consequente da evasão escolar observada ao longo do sistema de ensino.(22) Além disso, 54% dos coinfectados tinham somente até oito anos de estudos (sem se considerar os 9% sem escolaridade). As possibilidades profissionais desse grupo são preocupantes, pois acabam sendo restringidas a condições desfavoráveis de vida e emprego, mantendo o estado de pauperização. É exatamente nessa população que a incidência da infecção por HIV é elevada, fomentando a manutenção de condições sociais desfavoráveis e um ambiente propício ao incremento da prevalência de tuberculose. Verifica-se, portanto, a estreita relação dessa comorbidade com os fatores sociais (grau de instrução) e coletivos (privação social e marginalidade).(3,21) Evidenciou-se que a apresentação clínica da tuberculose mais frequente no coinfectados foi a pulmonar (87%). Resultados semelhantes foram encontrados em outros estudos.(3,10,19,22) A tuberculose pode se tornar ativa em qualquer fase da evolução da infecção por HIV, mas, em pacientes com estado avançado de comprometimento imunológico atendidos em nível terciário, a forma extrapulmonar se revela a condição clínica mais comum,(3) diferenciando-se da realidade encontrada no presente estudo.

O diagnóstico precoce da tuberculose em pacientes infectados por HIV e o início de seu tratamento interrompem a evolução da doença, o que predispõe a melhora no estado clínico, com repercussões positivas no prognóstico.(27) Estudos ressaltam que, apesar de a baciloscopia representar o principal recurso diagnóstico da tuberculose pelo seu baixo custo e simplicidade, suas limitações ainda demandam a realização da cultura.(28) Em nossa pesquisa, verificamos que poucos pacientes foram submetidos a baciloscopia de escarro, PT e cultura, o que de certa forma compromete o diagnóstico precoce e, consequentemente, a assistência adequada aos pacientes. A situação torna-se ainda mais J Bras Pneumol. 2012;38(6):724-732

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preocupante uma vez que a radiografia de tórax foi priorizada na detecção dos casos de tuberculose sugestiva (89%). Nesse sentido, as situações desafiadoras precisam emergencialmente ser melhoradas pela gestão e pelos profissionais de saúde, principalmente no âmbito assistencial, para que de fato o diagnóstico precoce seja estabelecido.

O tratamento supervisionado representa uma estratégia que, além do enfoque terapêutico, possibilita também o acolhimento, o vínculo e a responsabilidade, ampliando a capacidade de interação entre os profissionais e os doentes, com a perspectiva de garantir maior qualidade da atenção e adesão do paciente ao tratamento.(4) De acordo com os dados coletados, o tratamento supervisionado atingiu 57% dos coinfectados, ou seja, acima da média de 48% encontrada em Ribeirão Preto (SP)(8) e abaixo da de 65%, identificada em São José do Rio Preto (SP).(29) A tendência epidemiológica da tuberculose em imunossuprimidos é diferente daquela em imunocompetentes, pois existe uma possibilidade maior de ocorrer resistência aos fármacos antituberculose. Além disso, a infecção por M. tuberculosis acelera o processo de replicação do HIV, o que pode dificultar a cura e resultar em um aumento da mortalidade para os pacientes coinfectados.(3) Avaliando o resultado do tratamento em relação à situação de encerramento, o percentual de cura foi de 62%, ainda abaixo do preconizado pelo Ministério da Saúde (85%).(2) Tal resultado sugere que os serviços de saúde locais devem rever as estratégias de monitoramento durante o tratamento da tuberculose até a cura comprovada. A proporção de abandono de tratamento (8%) está acima dos 5% preconizados pelo Ministério da Saúde,(2) mas os óbitos por tuberculose (1%) encontram-se abaixo dos 9%, evidenciados em outros estudos.(29,30) Cabe mencionar ainda que foram verificadas falhas relacionadas à alimentação do sistema de informação. Houve um número expressivo de “não informado” em algumas variáveis, como baciloscopia de escarro (2ª amostra), PT, radiografia de tórax e tratamento supervisionado. Essas falhas podem ser atribuídas aos profissionais de saúde ou aos digitadores. A ausência de informações nas fichas de notificação pode vir a ocasionar a subnotificação dos casos, bem como gerar um panorama equivocado da situação de saúde, refletindo, assim, em intervenções distanciadas J Bras Pneumol. 2012;38(6):724-732

do quadro real de necessidade da população.

Isso altera, sobretudo, a qualidade da atenção a ser prestada.

As falhas identificadas no estudo reforçam a importância da capacitação de recursos humanos e de vigilância do sistema de registro e informação.

Nesse sentido, é imprescindível uma vigilância mais efetiva do sistema de informação e uma interlocução entre os responsáveis pela gestão desses sistemas e os profissionais de saúde da rede de atenção.

Melhorar a qualidade dos registros em relação ao preenchimento dos campos e à atualização dos dados são primordiais para a confiabilidade da análise epidemiológica. Com essa perspectiva, o presente estudo demonstrou que a revisão periódica do banco de dados do SINAN, bem como dos livros de registros, é uma atividade essencial para a notificação e o encerramento oportuno dos casos. Ressalta-se, finalmente, a necessidade de compartilhar as análises dos dados do SINAN com os profissionais de saúde que acompanham os casos e que preenchem as notificações para que eles compreendam a importância do preenchimento adequado dos registros e sintam-se motivados em garantir a qualidade dos dados coletados.

Evidenciou-se que a situação clinica e epidemiológica da coinfecção tuberculose/HIV é um grande problema de saúde pública do sudoeste do Maranhão e impõe uma maior articulação entre os programas de controle da tuberculose e os de DST/AIDS, além do compromisso e envolvimento político dos gestores e profissionais de saúde no planejamento das ações e serviços de saúde.

Conhecer os aspectos clínicos e epidemiológicos da coinfecção tuberculose/HIV constitui um elemento fundamental para a definição de estratégias com vistas à redução do dano decorrente da associação tuberculose e HIV, elevando-se, assim, a sobrevida e a qualidade de vida desses pacientes. A conquista desses aspectos conjunturais dos sistemas de saúde é primordial para uma atenção integral, de maior resolubilidade e com chances de redução da carga da tuberculose nos distintos contextos.

Agradecimentos Agradecemos à Gerência da Unidade Regional de Saúde do Tocantins e à Coordenação do Núcleo de Vigilância Epidemiológica a autorização para a realização da pesquisa e a concessão dos dados.

Perfil clínico e epidemiológico e prevalência da coinfecção tuberculose/HIV em uma regional de saúde no Maranhão

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Sobre os autores Marcelino Santos Neto

Doutorando em Saúde Pública. Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil; e Professor Assistente II, Curso em Enfermagem, Universidade Federal do Maranhão – UFMA – Imperatriz (MA) Brasil.

Fabiane Leita da Silva

Graduanda de Enfermagem. Universidade Federal do Maranhão – UFMA – Imperatriz (MA) Brasil.

Keyla Rodrigues de Sousa

Graduanda de Enfermagem. Universidade Federal do Maranhão – UFMA – Imperatriz (MA) Brasil.

Mellina Yamamura

Doutoranda em Saúde Pública. Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Marcela Paschoal Popolin

Mestranda em Saúde Pública. Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Ricardo Alexandre Arcêncio

Professor Doutor. Departamento Materno-Infantil e Saúde Pública, Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

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Artigo Original Prevalência de resistência primária em pacientes com tuberculose pulmonar sem fatores de risco conhecidos para resistência primária* Prevalence of primary drug resistance in pulmonary tuberculosis patients with no known risk factors for such

Giselle Mota Bastos, Michelle Cailleaux Cezar, Fernanda Carvalho de Queiroz Mello, Marcus Barreto Conde

Resumo Objetivo: Estimar a prevalência de resistência primária aos medicamentos do esquema básico de tratamento antituberculose em pacientes com tuberculose pulmonar virgens de tratamento sem fatores de risco conhecidos para resistência primária, e identificar os possíveis fatores associados à resistência medicamentosa. Métodos: Estudo transversal exploratório com a análise de prontuários de pacientes que participaram de dois ensaios clínicos de tuberculose sensível entre 1° de novembro de 2004 e 31 de março de 2011 no Ambulatório Prof. Newton Bethlem do Instituto de Doenças do Tórax da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ). Os critérios de inclusão foram ter idade ≥ 18 anos, ter pesquisa direta de BAAR positiva na primeira amostra de escarro, ter cultura positiva para Mycobacterium tuberculosis, ter realizado testes de sensibilidade aos fármacos, ser virgem de tratamento para tuberculose e não ter história de prisão, hospitalização ou contato com caso de tuberculose resistente. Resultados: Foram incluídos 209 pacientes. A prevalência de resistência primária geral foi de 16,3%. A prevalência geral de resistência à isoniazida e à estreptomicina foi, respectivamente, 9,6% e 9,1%, enquanto a prevalência de monorresistência à isoniazida e à estreptomicina foi de, respectivamente, 5,8% e 6,8%. A prevalência de resistência a dois ou mais fármacos foi de 3,8%, e a prevalência de tuberculose multirresistente foi de 0,5%. Não foram observadas associações estatisticamente significativas entre as variáveis estudadas e resultados do teste de sensibilidade aos fármacos. Conclusões: Na amostra estudada, a prevalência de resistência primária foi elevada apesar da ausência de fatores de risco conhecidos.

Descritores: Tuberculose pulmonar; Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos; Fatores de Risco.

Abstract Objective: To estimate the prevalence of primary resistance to the drugs in the basic treatment regimen for tuberculosis in treatment-naïve patients with pulmonary tuberculosis and no known risk factors for such resistance, as well as to identify factors potentially associated with drug resistance. Methods: This was an exploratory cross-sectional study. We analyzed the medical records of the subjects enrolled in two clinical trials of treatments for drug-susceptible tuberculosis between November 1, 2004 and March 31, 2011 at the Prof. Newton Bethlem Outpatient Clinic of the Federal University of Rio de Janeiro Thoracic Diseases Institute, located in the city of Rio de Janeiro, Brazil. The inclusion criteria were being ≥ 18 years of age, testing positive for AFB in the first sputum sample, having a positive culture for Mycobacterium tuberculosis, having undergone drug susceptibility testing, and being treatment-naïve. Patients with a history of imprisonment or hospitalization were excluded, as were those who had been in contact with drug-resistant tuberculosis patients. Results: We included 209 patients.

The overall prevalence of primary drug resistance was 16.3%. The overall prevalence of resistance to isoniazid and streptomycin was, respectively, 9.6% and 9.1%, compared with 5.8% and 6.8% for single-drug resistance to isoniazid and streptomycin, respectively. The prevalence of resistance to two or more drugs was 3.8%, and the prevalence of multidrug resistance was 0.5%. No statistically significant associations were found between the variables studied and drug susceptibility testing results. Conclusions: In this sample, the prevalence of primary drug resistance was high despite the absence of known risk factors.

Keywords: Tuberculosis, pulmonary; Tuberculosis, multidrug-resistant; Risk factors. * Trabalho realizado no Instituto de Doenças de Tórax, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Endereço para correspondência: Marcus Barreto Conde. Rua Professor Rodolpho Paulo Rocco, 255, Cidade Universitária, Ilha do Fundão, CEP 21941-913, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

Tel. 55 21 2562-2432 ou 55 21 2562-6247. E-mail: marcusconde@hucff.ufrj.br Apoio financeiro: Giselle M. Bastos foi bolsista da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). Marcus B. Conde é pesquisador bolsista do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq; 300414/2010-2) e Jovem Cientista da Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ; E26/101491/2010).

Recebido em 2/6/2012. Aprovado, após revisão, em 3/9/2012.

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Introdução No Brasil, o esquema básico de tratamento para todos os casos de tuberculose em adultos e adolescentes (mais de 10 anos de idade), exceto a forma meningoencefálica, consiste em dois meses de tratamento com rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol seguidos de quatro meses de tratamento com rifampicina e isoniazida.(1) A cultura para Mycobacterium tuberculosis e o teste de sensibilidade aos fármacos no início do tratamento estão indicados apenas nos casos considerados como de risco para resistência primária (recidiva de tuberculose, história de internação hospitalar, ter sido preso, ser morador de rua e presença de comorbidades, como infecção pelo HIV) ou para resistência adquirida (principalmente história de problemas de adesão ao tratamento).(1) A não realização de cultura para M. tuberculosis e de testes de sensibilidade aos fármacos em pacientes virgens de tratamento tem como substrato teórico os dados dos inquéritos de resistência divulgados em nota técnica pelo Ministério da Saúde (MS) do Brasil, assim como a premissa de que o risco de resistência primária não é significativo nos pacientes que não pertencem aos grupos descritos acima.(2) No entanto, a limitada taxa de cura associada à elevada taxa de abandono do tratamento e a consequente baixa efetividade do tratamento em muitas regiões do Brasil, conforme demonstrado pelos dados divulgados pelo Sistema Nacional de Informação de Agravos de Notificação (SINAN), sugerem que casos de resistência primária possam não estar restritos aos grupos definidos como de risco.(3) O objetivo do presente estudo foi estimar a prevalência de resistência primária aos medicamentos do esquema básico de tratamento antituberculose na primeira amostra de escarro de pacientes com tuberculose pulmonar sem história conhecida de tuberculose, prisão, hospitalização por qualquer motivo ou de contato com caso de tuberculose sabidamente resistente.

Métodos Estudo transversal exploratório de análise de prontuários de pacientes incluídos consecutivamente em dois ensaios clínicos (um já concluído e outro em andamento) em tuberculose pulmonar sensível.(4,5) Esses estudos foram conduzidos no Laboratório de Pesquisa J Bras Pneumol. 2012;38(6):733-739

Clínica em Tuberculose, localizado no Ambulatório de Tisiologia Prof. Newton Bethlem do Instituto de Doenças de Tórax da Universidade Federal do Rio de Janeiro (IDT/UFRJ), na cidade do Rio de Janeiro (RJ), que recebe pacientes de forma proativa de unidades primárias de saúde ou de postos de atendimento médico. Os critérios de inclusão no presente estudo foram ter idade ≥ 18 anos, ter pesquisa direta de BAAR positiva no escarro, ter cultura positiva para M. tuberculosis, ter realizado testes de sensibilidade aos fármacos e ser virgem de tratamento para tuberculose.

Os critérios de exclusão foram ter prontuário com dados incompletos, história de prisão, hospitalização prévia ou contato com caso de tuberculose sabidamente resistente.

A rotina de atendimento para os referidos estudos incluiu a realização de anamnese padrão, exame físico, radiografia de tórax em incidência posteroanterior e em perfil, além da realização de pesquisa de BAAR, cultura para M. tuberculosis e teste de sensibilidade aos fármacos em todas as amostras de escarro (espontâneo ou induzido) da avaliação inicial.(6) As amostras de escarro foram encaminhadas para o Laboratório de Micobacteriologia do IDT/UFRJ para a realização dos exames. O resultado do BAAR era disponibilizado após 24 h. O resultado da cultura era disponibilizado em até 60 dias, enquanto o teste de sensibilidade aos fármacos era disponibilizado em até 90 dias. A técnica utilizada para baciloscopia direta foi a de ZiehlNeelsen, e a cultura foi realizada em meio sólido de Löwenstein-Jensen seguindo o protocolo padronizado.(7) Todas as amostras com cultura positiva para M. tuberculosis foram submetidas a testes bioquímicos de forma a distinguir os casos do complexo M. tuberculosis de outras micobactérias não tuberculosas.

O teste de sensibilidade aos fármacos foi realizado pelo método das proporções com base no método indireto conforme descrito por Canetti et al.(8) Foi testada a susceptibilidade para isoniazida, rifampicina, etambutol, estreptomicina e etionamida, cujas concentrações finais no meio Löwenstein-Jensen foram de, respectivamente, 0,2 mg/mL, 40,0 mg/mL, 2,0 mg/mL, 4,0 mg/mL e 20 mg/mL. Os antibióticos foram obtidos na forma pura em pó (Sigma-Aldrich Chemie BV, Zwijndrecht, Holanda). As técnicas utilizadas seguiram as normas preconizadas pelo MS.(9)

Prevalência de resistência primária em pacientes com tuberculose pulmonar sem fatores de risco conhecidos para resistência primária

Um instrumento de coleta de dados foi elaborado especificamente para o presente estudo, testado e corrigido em um piloto utilizando os dados de 15 prontuários (que não foram incluídos no estudo). Uma só pessoa treinada para esse fim realizou a revisão dos prontuários e o preenchimento desse instrumento. Variáveis descritas na literatura como possivelmente associadas à resistência em tuberculose (extensão radiológica de doença, etilismo, residência em comunidade carente, desemprego, diabetes melito, tabagismo, uso prévio de antibióticos e uso de drogas ilícitas) foram registradas no instrumento de coleta de dados. Foi definida como lesão extensa a lesão radiológica cuja soma da área total de alteração ultrapassou um lobo ou na presença de cavitação com diâmetro igual ou superior a 1 cm. Etilismo foi definido pelo questionário CAGE, cujo nome é um acrônimo de suas quatro questões,(6) e foi considerado tabagista o paciente fumante de qualquer carga tabágica ou ex-fumante com carga tabágica igual ou superior a 15 maços-ano. Esses dados foram transportados para uma planilha do programa Excel para a posterior análise dos dados.

Os resultados foram analisados através do programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). O teste do qui-quadrado foi usado para analisar as variáveis dicotômicas. Foi calculada a OR e o IC95% para o desfecho resistência. Os resultados foram considerados significativos

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quando o p < 0,05. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro, sob o número 596/08 em 22/08/2008.

Resultados Foram incluídos no estudo os prontuários de 211 pacientes, sendo 2 excluídos por dados incompletos. Assim, 209 prontuários de pacientes com tuberculose pulmonar foram considerados elegíveis para a análise dos dados. Desses pacientes, 34 (16%) apresentaram resistência primária a pelo menos um dos cinco fármacos testados na amostra inicial de escarro. Na Tabela 1, são apresentados o gênero e a idade dos 209 pacientes com tuberculose pulmonar estratificados pelo resultado do teste de sensibilidade aos fármacos.

Não houve diferenças significativas em relação a essas variáveis.

Na Tabela 2, pode ser visto o perfil da resistência nos 34 pacientes. A prevalência total de resistência à isoniazida (sozinha ou em associação com outro fármaco) foi de 9,6%. A prevalência de resistência à estreptomicina (sozinha ou em associação a outro fármaco) foi de 9,1%.

Na Tabela 3, são apresentadas e analisadas as possíveis variáveis associadas à resistência na amostra estudada. Nenhuma das variáveis estudadas se mostrou estatisticamente associada à resistência.

Tabela 1 - Dados demográficos dos 209 pacientes com tuberculose pulmonar.

Resultado do teste de sensibilidade a antibióticos (n = 209) Dados Sensível a todos os fármacos testadosa Resistente a ≥ 1 dos fármacos testados demográficos (n = 175) (n = 34) Gênero Masculino, n (%) 113 (64,6) 18 (52,9) Feminino, n (%) 62 (35,4) 16 (47,1) 35 ± 13 [32 (25-45)] 39 ± 14 [37 (25-50)] Idade, anosb

p

0,1 0,07

Isoniazida, rifampicina, etambutol, estreptomicina e etionamida. bValores expressos como média ± dp [mediana (intervalo interquartílico)]. a

Tabela 2 - Prevalência de resistência por fármaco isolado ou em associação na amostra estudada.

Resistência aos fármacos Prevalência, % Isoniazida (monorresistência) 5,8 Isoniazida + rifampicina 0,5 Isoniazida + etionamida 0,9 Isoniazida + estreptomicina 0,9 Isoniazida + estreptomicina + etambutol 0,9 Isoniazida + estreptomicina + etionamida 0,5 Estreptomicina (monorresistência) 6,8

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Tabela 3 - Medidas de associação entre a presença de resistência a pelo menos um fármaco e as variáveis testadas.

Sensível aos Resistente a ≥ 1 medicamento medicamentos p OR (IC95%) Variáveis testado testados (n = 175) (n = 34) Presença de lesão radiológica extensa, sim/não 122/53 27/7 0,2 1,6 (0,6-4,0) Morador de comunidade carente, sim/não 127/48 24/10 0,8 0,9 (0,4-2,0) Situação profissional, empregado/desempregado 89/86 23/11 0,07 2,0 (0,9-4,3) 22/153 6/28 0,4 1,4 (0,5-4,0) Presença de comorbidades,a sim/não Tabagismo, sim/não 46/129 11/23 0,4 1,3 (0,6-2,9) Etilismo, sim/não 45/130 8/26 0,7 0,8 (0,3-2,1) 21/154 4/30 0,9 0,9 (0,3-3,0) Uso prévio de antibiótico,b sim/não Comorbidades (n pacientes): leucemia (n = 3) e diabetes melito (n = 26). bUso prévio de antibióticos (n pacientes): amoxicilina (n = 13), amoxicilina + clavulanato (n = 6), levofloxacina (n = 1), amoxicilina + clavulanato + cefalexina (n = 2), amoxicilina + clavulanato + claritromicina (n = 1), amoxicilina + clavulanato + ciprofloxacina (n = 1) e amoxicilina + clavulanato + azitromicina (n = 1). a

Não foram observadas associações estatisticamente significativas entre as variáveis estudadas e resultados do teste de sensibilidade aos fármacos. Nenhum dos pacientes relatou o uso de imunossupressores.

Discussão A taxa de resistência à isoniazida na amostra estudada (9,6%) foi mais de 40% superior àquela referida pelo MS como a encontrada no II Inquérito Nacional de Resistência (6%), enquanto a taxa de resistência à rifampicina sozinha (nenhum caso vs. 0,5%) e a de tuberculose multirresistente (0,5% vs. 1,4%) foram inferiores.(2) A nota técnica publicada pelo MS não descreve a metodologia utilizada para a realização do II Inquérito Nacional e nem o indica em sua lista de referências bibliográficas.(2) Uma busca nas bases de dados SciELO e PubMed, a partir de publicações desde 2008 em português e inglês, também não identificou essa referência, o que não permitiu a discussão de possíveis diferenças ou semelhanças entre as amostras ou metodologias.

A surpreendentemente elevada taxa de resistência à estreptomicina (9,1%) encontrada na amostra do presente estudo pode sugerir que, no Brasil, esteja ocorrendo a reativação endógena por cepas anteriores aos anos da década de 1980, visto que a estreptomicina não é utilizada em casos novos a não ser em casos de tuberculose multirresistente e nos casos de intolerância medicamentosa à isoniazida ou rifampicina.(1,10) Por outro lado, a ausência de resistência à rifampicina difere tanto dos dados citados pela nota técnica do MS J Bras Pneumol. 2012;38(6):733-739

quanto da situação mundial, pois esse fármaco ocupa o terceiro lugar no ranking de resistência.(11) De fato, mesmo na Europa Central e Ocidental, onde o nível de resistência é menor, a resistência à rifampicina alcança 1,1%.(11) Em um estudo realizado no estado do Mato Grosso do Sul com 645 amostras de casos novos coletadas entre 2000 e 2006, as taxas de resistência primária foram de 3,4% para estreptomicina, 2,9% para isoniazida e 1,7% para o etambutol,(12) ou seja, a prevalência de resistência primária foi aproximadamente a metade da encontrada na nossa amostra. Como no nosso estudo, aqueles autores também não encontraram resistência à rifampicina. Chama a atenção a taxa de 1,7% de resistência ao etambutol (recentemente incorporado ao esquema básico em função da crescente taxa de resistência à isoniazida), que na nossa amostra foi de 0,9% em associação com isoniazida e estreptomicina (Tabela 2). Uma vez que aquele estudo se baseou em uma revisão de dados do SINAN, não houve avaliação de possíveis fatores de risco para resistência ou informações mais detalhadas sobre características da amostra.

Em um estudo prospectivo realizado na cidade do Cabo de Santo Agostinho (área urbana do Nordeste do Brasil) em 174 amostras no período entre 2000 e 2003, a prevalência de resistência primária a pelo menos um fármaco foi 14%, enquanto aquela para tuberculose multirresistente foi 8,3%.(13) No entanto, na amostra daquele estudo, foram identificados o tratamento prévio e o abandono como variáveis associadas ao risco de resistência. A prevalência de tuberculose multirresistente primária foi maior do que a

Prevalência de resistência primária em pacientes com tuberculose pulmonar sem fatores de risco conhecidos para resistência primária

descrita pela Nota Técnica do MS(2) e na nossa amostra. De fato, a taxa foi comparável com a de países com elevada prevalência de tuberculose multirresistente, como Moçambique, Colômbia, Lituânia e Uzbequistão.(11) Chama a atenção que a taxa de abandono de tratamento da região foi superior a 10%, ou seja, pouco acima da média nacional.(3) Dois estudos realizados no Brasil(14,15) em amostras de pacientes internados em um hospital referência para tuberculose e AIDS no Rio de Janeiro (amostras coletadas entre 2001 e 2005) e em um hospital terciário no Rio Grande do Sul (amostras coletadas entre 1997 e 2003) encontraram prevalências de resistência primária a pelo menos um fármaco de, respectivamente, 16% e 18% e prevalências de tuberculose multirresistente de 4,3% e 2,0%, ou seja, as amostras desses grupos (com fator de risco para resistência conhecido) tiveram a mesma prevalência de resistência a pelo menos um fármaco que a nossa amostra, constituída de indivíduos sem nenhum fator de risco conhecido ou demonstrado para resistência.

Entre 2000 e 2002, um estudo realizado na cidade do Rio de Janeiro em um grupo de 75 pacientes que viviam no Complexo de Manguinhos diagnosticados com tuberculose pulmonar encontrou resistência a pelo menos um fármaco em 10,6% dos casos novos de tuberculose.

(16) A prevalência de monorresistência à isoniazida foi de 2,6% e aquela à estreptomicina foi de 4%.

Nenhuma cepa monorresistente à rifampicina ou etionamida foi detectada. Embora as amostras não sejam comparáveis, o fato de o Complexo de Manguinhos se localizar próximo ao Ambulatório de Tisiologia do IDT/UFRJ e de a prevalência de resistência registrada ter sido praticamente a metade daquela verificada na nossa amostra uma década depois deve ser motivo de reflexão.

Em nosso estudo, não identificamos uma associação entre a variável cavitação na radiografia inicial e a taxa de resistência. No entanto, um estudo realizado em um centro de referência de doenças infectocontagiosas no estado de Minas Gerais no período entre setembro de 2000 e janeiro de 2004 identificou que pacientes com cavitações maiores que 4 cm de diâmetro e com um ou mais tratamentos prévios para tuberculose tiveram um risco maior de tuberculose multirresistente.(17) Um estudo caso-controle (134 casos e 185 controles) de base populacional realizado no Ceará

737

no período entre 1990 e 1999 avaliou também somente casos de tuberculose multirresistente e verificou que cinco variáveis (falta de esgoto no domicílio, alcoolismo mais tabagismo, número de tratamentos anteriores, tratamentos irregulares e cavidades pulmonares) estavam associadas à resistência.(18) Em nossa amostra, avaliamos apenas casos de resistência primária e não identificamos alcoolismo ou tabagismo como fatores de risco.

Embora já tenha sido demonstrada a associação entre tuberculose e tabagismo, bem como o aumento da infectividade, da morbidade e da mortalidade da tuberculose em pacientes fumantes ativos ou passivos, até agora não foi descrita a associação entre tabagismo e resistência.(19) A elevada taxa de resistência primária em pacientes sem fatores de risco conhecido ou em pacientes provenientes de áreas com elevada taxa de incidência e de abandono deve ser motivo de reflexão pelas autoridades no Brasil. A rotina atual de somente considerar necessária a cultura e o teste de sensibilidade aos fármacos em casos com fatores de risco conhecidos não se justifica nem do ponto de vista médico e nem do ponto de vista econômico. Apesar da acertada medida tomada pelo MS do Brasil em 2009 de acrescentar um quarto fármaco (o etambutol) ao esquema tríplice utilizado até então, reduzindo os riscos de recidiva de doença nos casos com resistência à isoniazida, não foi considerada a possibilidade do surgimento de resistência ao próprio etambutol.

(2) Adicionalmente, a elevada prevalência de resistência à estreptomicina faz com que a sua utilização nos casos que apresentam intolerância medicamentosa ou monorresistência (a um dos fármacos do esquema básico) seja um fator de risco para a recidiva de doença ou mesmo a falência de tratamento.

O presente estudo apresenta algumas limitações. A amostra estudada não foi aleatória, é pequena e é proveniente, na sua maior parte, de uma área programática do município do Rio de Janeiro e, com isso, pode não ter tido poder para identificar associações estatisticamente significativas, nem representar outras regiões.

Trata-se de um estudo retrospectivo baseado em dados obtidos de prontuários, com um possível viés de informação. Entretanto, isso pode ter sido minimizado pela coleta sistemática de dados, que foi realizada em um ambulatório com uma rígida rotina de atendimento em pesquisa clínica.

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Bastos GM, Cailleaux-Cesar M, Mello FCQ, Conde MB

Apesar das limitações, o presente estudo demonstrou uma alta prevalência de resistência primária em pacientes com tuberculose pulmonar, virgens de tratamento e sem fatores de risco conhecidos. Esse achado demonstra a importância da realização da cultura para M. tuberculosis e de testes de sensibilidade aos fármacos na amostra estudada e enfatiza a necessidade da realização desses em todos os portadores de tuberculose pulmonar no Brasil. Embora sejam poucos os serviços que realizem cultura em meio sólido para M. tuberculosis e raros sejam os serviços que façam testes de sensibilidade, esses são métodos de baixo custo que poderiam ser implementados universalmente, ficando os métodos mais modernos, rápidos e caros, como os métodos automatizados, reservados para os casos com fatores de risco conhecidos.

Agradecimentos Agradecemos à equipe do Laboratório de Tuberculose do IDT/UFRJ e ao Professor José Roberto Lapa e Silva.

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Prevalência de resistência primária em pacientes com tuberculose pulmonar sem fatores de risco conhecidos para resistência primária

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Sobre os autores Giselle Mota Bastos

Mestranda. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Michelle Cailleaux Cezar

Doutoranda. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Fernanda Carvalho de Queiroz Mello

Professora Associada. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Marcus Barreto Conde

Professor Associado. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

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Artigo Original Resistência primária e adquirida à pirazinamida em pacientes com tuberculose pulmonar atendidos em um hospital de referência no Recife* Primary and acquired pyrazinamide resistance in patients with pulmonary tuberculosis treated at a referral hospital in the city of Recife, Brazil

Liany Barros Ribeiro, Vera Magalhães, Marcelo Magalhães

Resumo Objetivo: Verificar a resistência primária e adquirida à pirazinamida em cepas de Mycobacterium tuberculosis provenientes de amostras de escarro de pacientes com tuberculose pulmonar. Métodos: Estudo prospectivo e descritivo realizado no período entre abril e novembro de 2011 em um hospital de referência para o tratamento de tuberculose em Recife (PE). Culturas, testes de sensibilidade a fármacos e testes da pirazinamidase foram realizados em um laboratório particular na mesma cidade. Resultados: Dos 71 pacientes incluídos no estudo, 37 eram virgens de tratamento e 34 eram casos de retratamento. Desses, 0 (0,0%) e 14 (41,2%), respectivamente, apresentaram cepas resistentes à pirazinamida. Desses 14 isolados, 10 (90,9%) apresentaram resultados negativos no teste da pirazinamidase. Dos 60 isolados que apresentaram resultados positivos para o teste da pirazinamidase, 56 (93,3%) eram sensíveis à pirazinamida. Conclusões: A elevada frequência de cepas resistentes à pirazinamida em pacientes em retratamento da tuberculose destaca a necessidade da realização de testes de sensibilidade à pirazinamida antes de se escolher um novo esquema de tratamento.

Descritores: Mycobacterium tuberculosis; Pirazinamida; Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos.

Abstract Objective: To determine primary and acquired resistance to pyrazinamide in Mycobacterium tuberculosis strains isolated in sputum samples from patients with pulmonary tuberculosis. Methods: This was a prospective, descriptive study conducted between April and November of 2011 at a referral hospital for tuberculosis in the city of Recife, Brazil. Cultures, drug sensitivity tests, and tests of pyrazinamidase activity were conducted in a private laboratory in Recife. Results: Of the 71 patients included in the study, 37 were treatment-naïve and 34 represented cases of retreatment. Pyrazinamide-resistant strains were isolated in 14 (41.2%) of the 34 patients who had previously been treated for tuberculosis and in none of the 37 treatment-naïve patients.

Of the 14 isolates, 10 (90.9%) tested negative for pyrazinamidase activity. A total of 60 isolates tested positive for pyrazinamidase activity. Of those, 56 (93.3%) were found to be sensitive to pyrazinamide. Conclusions: The high frequency of pyrazinamide-resistant strains (41.2%) in patients previously treated for tuberculosis highlights the need for drug susceptibility testing prior to the adoption of a new treatment regimen.

Keywords: Mycobacterium tuberculosis; Pyrazinamide; Tuberculosis, multidrug-resistant.

Introdução Cepas multirresistentes de Mycobacterium tuberculosis têm surgido em todo o mundo, e há a necessidade de métodos rápidos de diagnóstico e determinação de sensibilidade às drogas antituberculose.(1) São escassos os dados sobre tuberculose multidrug resistant (MDR, multirresistente) e tuberculose extensively drug

resistant (XDR, extensivamente resistente) no grupo dos 22 países responsáveis por 80% dos casos de tuberculose no mundo, no qual o Brasil ocupa a 19a colocação.(2) No Brasil, em 2010, entre os pacientes com risco de albergarem cepas de M. tuberculosis resistentes (em falência de esquema, em

* Trabalho realizado no Hospital Otávio de Freitas, Recife (PE) Brasil.

Endereço para correspondência: Liany Barros Ribeiro. Rua Madre Rosa, 174, Jardim São Paulo, CEP 50781-730, Recife, PE, Brasil.

Tel. 55 81 3455-5313. E-mail: lianyribeiro@gmail.com ou lianyribeiro@hotmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 7/5/2012. Aprovado, após revisão, em 26/9/2012.

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Resistência primária e adquirida à pirazinamida em pacientes com tuberculose pulmonar atendidos em um hospital de referência no Recife

recidiva ou no retorno após abandono), testes de sensibilidade aos fármacos foram realizados em apenas 32% dos casos, e a região Nordeste foi a que apresentou o menor valor para esse indicador (15,2%). Notificaram-se, naquele ano, 611 casos de tuberculose MDR, comparados a 334 em 2001, ou seja, houve um crescimento de 82% entre os anos analisados.(3) A pirazinamida é um fármaco de primeira linha, utilizada no tratamento da tuberculose, tanto em pacientes recém-diagnosticados como no tratamento da tuberculose MDR.(4) Apesar disso, testes de sensibilidade à pirazinamida não são realizados rotineiramente em muitos laboratórios, devido às dificuldades técnicas.

Uma vez que o M. tuberculosis somente quebra a molécula da pirazinamida através da sua enzima pirazinamidase, produzindo ácido pirazinoico, a forma ativa do fármaco, em pH ácido, há uma correlação direta entre o pH e a concentração inibitória mínima do fármaco. Logo, ocorre um conflito, principalmente porque ocorre a inibição de muitas linhagens de micobactéria em pH mais baixo. Assim, a variação nas técnicas de antibiograma prejudica os dados sobre os índices de prevalência da resistência global à pirazinamida.(5,6) No Brasil, a maioria dos estudos sobre a resistência aos fármacos antituberculose não relata a realização de testes de sensibilidade a pirazinamida.(7,8) Além disso, em Pernambuco, por exemplo, não há sequer pesquisas recentes sobre a resistência aos fármacos antituberculose em geral. O presente estudo pretende preencher essa lacuna relatando a frequência de resistência primária e adquirida aos fármacos antituberculose, inclusive à pirazinamida, em linhagens de M. tuberculosis isoladas de pacientes com tuberculose pulmonar atendidos em hospital de referência em Pernambuco.

Métodos Estudo prospectivo, descritivo, realizado no período entre abril e novembro de 2011, num hospital de referência para o tratamento de tuberculose no estado de Pernambuco. Foram incluídos pacientes com idade igual ou superior a 18 anos, com cultura de escarro positiva para M. tuberculosis. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa do hospital, protocolo nº 0.33.06.11.

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Utilizou-se um formulário próprio, contendo as seguintes variáveis: idade, sexo, alcoolismo, tabagismo, uso de drogas ilícitas, neoplasia, diabetes, sorologia para HIV, uso prévio de pirazinamida, abandono ou irregularidade de tratamento anterior, relato de alta por cura e de uso adequado de medicação.

Os pacientes incluídos foram organizados em dois grupos. O primeiro foi constituído por indivíduos recém-diagnosticados, virgens de tratamento e atendidos no hospital, denominado grupo virgem de tratamento (VT). O segundo grupo foi representado por pacientes previamente tratados com drogas antituberculose de primeira linha, alguns submetidos a mais de um curso de tratamento e outros internados, fazendo uso de esquemas de tratamento com drogas de reserva, denominado grupo retratamento (RT).

Após a coleta e o transporte do escarro para o laboratório, o material foi depurado usando-se o método N-acetilcisteína e hidróxido de sódio.(9) A pesquisa direta de BAAR foi realizada através da coloração de Ziehl-Neelsen. Utilizaram-se para o cultivo de micobactérias o meio sólido de Löwenstein-Jensen e o meio líquido Middlebrook 7H9 enriquecido com albumina bovina, glicose, catalase e ácido oleico (OADC; Becton Dickinson Co. Sparks, MD, EUA). Esse meio foi tornado seletivo pela adição de uma mistura de antibióticos: polimixina B, anfotericina B, ácido nalidíxico, trimetoprima e azlocilina (PANTA; Becton Dickinson). Após a inoculação, os meios de cultivo foram colocados em estufa a 37°C e avaliados quanto à presença de crescimento bacteriano após 7 dias de incubação, com o objetivo de se detectar eventuais micobactérias de crescimento rápido e, em seguida, reincubados e reavaliados em 30 e 60 dias antes de as amostras serem descartadas como negativas. Na identificação das culturas, empregou-se a reação em cadeia polimerase em tempo real, ensaio in house.

A plataforma utilizada foi a TaqMan, com o desenho dos iniciadores e sondas desenvolvidos e validados anteriormente.(10) Todas as culturas positivas foram submetidas a testes de sensibilidade. Utilizou-se o método das proporções, opção indireta, como preconizado por Canetti et al.(11) Os fármacos foram adicionados ao meio de Löwenstein-Jensen nas seguintes concentrações: estreptomicina, 4 µg/mL; isoniazida, 0,2 µg/mL; rifampicina, 40 µg/mL; e etambutol, 4 µg/mL. Os meios de Löwenstein-Jensen, com J Bras Pneumol. 2012;38(6):740-747

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Ribeiro LB, Magalhães V, Magalhães M

e sem fármacos, foram solidificados em um coagulador a 80°C durante 45 minutos.

Em relação aos testes de suscetibilidade à pirazinamida, um estudo anterior(6) propôs 300 µg/mL de pirazinamida no meio líquido 7H9 OADC como o ponto de corte para a definição de resistência à pirazinamida. Dado que a pirazinamida é completamente convertida a ácido pirazinoico, a pirazinamida teórica foi estimada em 156 µg/mL, de acordo com a equação de Henderson-Hasselbalch. Portanto, no presente estudo, optou-se realizar os testes de sensibilidade à pirazinamida em meio 7H9 OADC contendo 200 µg/mL e com o pH ajustado para 5,9, como preconizado naquele estudo.(6) O teste da pirazinamidase foi realizado pelo método de Singh et al.(1) Para cada caso, dois tubos foram inoculados e incubados a 37°C. Após 4 dias, adicionou-se a um dos tubos 500 µg de uma solução de sulfato de ferro e amônia a 1%, preparada imediatamente antes do uso. Qualquer mudança de tonalidade de branco para róseo ou castanho foi considerada como reação positiva.

Se aquele tubo testasse negativo, sua duplicata era reincubada e uma nova avaliação era realizada no décimo dia. Todas as culturas pirazinamidase negativas foram submetidas a uma reação em cadeia de polimerase em tempo real,(12) com o propósito de se detectar uma possível linhagem de M. bovis, espécie intrinsecamente resistente à pirazinamida e, portanto, não produtora de pirazinamidase.

Para a análise dos dados, foram utilizadas distribuições absolutas e percentuais uni e bivariadas para as variáveis categóricas, assim como as medidas estatísticas média, mediana e desvio-padrão para a variável idade (técnicas de estatística descritiva). Foram utilizados o teste t de Student com variâncias iguais e o teste do qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher quando as condições para utilização do teste do qui-quadrado não foram verificadas (técnicas de estatística inferencial). A verificação da hipótese de igualdade de médias foi realizada através do teste F de Levene.

A margem de erro utilizada na decisão dos testes estatísticos foi de 5,0%. Os dados foram digitados em uma planilha Excel, e os cálculos estatísticos foram realizados no programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

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Resultados Foram incluídos no estudo 93 pacientes com suspeita de tuberculose. Posteriormente, 21 pacientes foram descartados por apresentarem cultura negativa de escarro para M. tuberculosis, e 1 paciente foi excluído por ter infecção por M. bovis, cepa intrinsecamente resistente à pirazinamida. A população do estudo foi constituída, então, por 71 pacientes.

Na distribuição por grupos, pertenciam aos grupos VT e RT, respectivamente, 37 (52,1%) e 34 (47,9%) pacientes.

A idade dos pacientes do grupo VT variou de 21 a 76 anos, com média de 41,0 anos, mediana de 40,0 anos e desvio-padrão de 13,90 anos. No grupo RT, a idade variou de 25 a 76 anos, com média, mediana e desvio-padrão, respectivamente, de 40,00, 37,50 e 10,73 anos. Através do teste t de Student com variâncias iguais, não houve diferença significativa entre os dois grupos em relação à média da idade (p = 0,738).

Na Tabela 1, apresentam-se as características dos pesquisados de forma comparativa entre os grupos, com os seguintes destaques: no grupo total, a maioria (67,6%) era do sexo masculino; um pouco mais da metade (52,1%) tinha de 18 a 39 anos; as comorbidades alcoolismo e tabagismo foram as mais frequentes (71,8% e 59,2%, respectivamente), com a ressalva de que um mesmo paciente poderia apresentar simultaneamente mais de uma comorbidade. No grupo RT, todos os pacientes relataram ter feito uso prévio do fármaco pirazinamida (100,0%); 55,9% admitiram ter abandonado o tratamento; 20,6% relataram ter utilizado o medicamento corretamente; 14,7% relataram alta por cura; e os 8,8% restantes do grupo admitiram ter feito uso irregular do medicamento. Para a margem de erro fixada, alcoolismo foi a única variável com diferença significativa entre os grupos RT e VT (85,3% vs. 59,5%; p = 0,016).

Na Tabela 2, os resultados dos testes de sensibilidade para cada um dos cinco fármacos testados são apresentados. É possível verificar que, no grupo VT, houve um caso de resistência à isoniazida e um de resistência à estreptomicina; todos os demais resultados foram classificados como sensíveis. Já no grupo RT, as proporções de casos resistentes variaram de 41,2% (pirazinamida) a 85,3% (isoniazida), indicando diferenças significativas entre os dois grupos em relação aos

Resistência primária e adquirida à pirazinamida em pacientes com tuberculose pulmonar atendidos em um hospital de referência no Recife

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Tabela 1 - Caracterização dos pacientes virgens de tratamento ou em retratamento com diagnóstico de tuberculose pulmonar atendidos em um hospital de referência para o tratamento de tuberculose no Recife (PE), abril-novembro de 2011.

Grupo Total VT RT p Variáveis n % n % n % Sexo Masculino 23 62,2 25 73,5 48 67,6 0,307* Feminino 14 37,8 9 26,5 23 32,4 Idade, anos 18-39 17 45,9 20 58,8 37 52,1 0,519** 40-59 16 43,2 12 35,3 28 39,4 60 ou mais 4 10,8 2 5,9 6 8,5 Comorbidades Diabetes 6 16,2 1 2,9 7 9,9 0,109** HIV 3 8,1 3 8,8 6 8,5 1,000** Sem comorbidades 7 18,9 5 14,7 12 16,9 0,636* Alcoolismo 22 59,5 29 85,3 51 71,8 0,016* Tabagismo 21 56,8 21 61,8 42 59,2 0,668* Uso de drogas ilícitas 8 21,6 7 20,6 15 21,1 0,915* Retratamento da tuberculose 34 100,0 N/A Uso prévio de pirazinamida Abandono 19 55,9 N/A Irregularidade 3 8,8 N/A Alta por cura 5 14,7 N/A Uso adequado da medicação 7 20,6 N/A Total 37 100,0 34 100,0 71 100,0 VT: virgens de tratamento; e RT: retratamento. *Teste do qui-quadrado de Pearson. **Teste exato de Fisher.

Tabela 2 - Resultados dos testes de sensibilidade para cada um dos cinco fármacos nas cepas de M. tuberculosis de pacientes com tuberculose pulmonar virgens de tratamento ou em retratamento, atendidos em um hospital de referência para o tratamento de tuberculose no Recife (PE), abril-novembro de 2011.

Grupo Total VT RT p* Testes de sensibilidade n % n % n % Pirazinamida Resistente 14 41,2 14 19,7 < 0,001 Sensível 37 100,0 20 58,8 57 80,3 Rifampicina Resistente 22 64,7 22 31,0 < 0,001 Sensível 37 100,0 12 35,3 49 69,0 Isoniazida Resistente 1 2,7 29 85,3 30 42,3 < 0,001 Sensível 36 97,3 5 14,7 41 57,7 Etambutol Resistente 19 55,9 19 26,8 < 0,001 Sensível 37 100,0 15 44,1 52 73,2 Estreptomicina Resistente 1 2,7 17 50,0 18 25,4 < 0,001 Sensível 36 97,3 17 50,0 53 74,6 100,0 34 100,0 71 100,0 Total 37 *Teste do qui-quadrado de Pearson.

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resultados de sensibilidade a todos os fármacos testados (p < 0,05 para todos).

No estudo da associação do teste da produção da enzima pirazinamidase com os resultados do teste de sensibilidade à pirazinamida, a Tabela 3 mostra que a proporção de casos resistentes ao fármaco foi mais elevada quando a enzima pirazinamidase estava ausente do que quando essa estava presente (90,9% vs. 6,7%). Essa diferença indica uma associação significativa entre a presença da enzima e a sensibilidade ao fármaco (p < 0,001).

Discussão Em relação às características demográficas, observa-se na presente amostra um predomínio da população masculina (67,6%), resultado semelhante ao de outros estudos.(13-17) No que concerne à faixa etária, não há uma padronização nos estudos. Na presente amostra, a tuberculose predominou entre 18 e 39 anos, resultado também encontrado em um inquérito realizado no Rio de Janeiro.(14) As comorbidades são fatores de risco para a ocorrência de formas clínicas mais graves e de difícil diagnóstico ou aquelas responsáveis por interferir no sucesso do tratamento da tuberculose.

O alcoolismo e o tabagismo estão claramente relacionados à tuberculose MDR.(15,16) Outros estudos evidenciaram que o alcoolismo(18) e a presença de HIV/AIDS são fatores associados ao abandono de tratamento da tuberculose pulmonar.

(19) No presente estudo, observaram-se elevados índices de alcoolismo (71,8%) e de tabagismo (59,1%). Isso ocorreu de forma semelhante nos grupos VT e RT, podendo estar relacionado com a suscetibilidade à doença. No entanto, o alcoolismo foi a única variável com diferença significativa entre os grupos VT e RT podendo estar associado a uma maior frequência de abandono de tratamento.

A coinfecção tuberculose/HIV esteve presente em igual frequência nos grupos VT e RT, demonstrando a íntima relação entre as duas doenças. Na realidade, em países em desenvolvimento, como o Brasil, a tuberculose é, frequentemente, a primeira infecção oportunista da AIDS.(20,21) Em uma pesquisa realizada em Belo Horizonte (MG), se observou sorologia positiva para HIV em 12,5% dos casos de tuberculose.

(22) Na África do Sul, onde existe uma elevada proporção de infecção pelo HIV na população geral (acima de 20%) e baixas proporções de cura no tratamento antituberculose, foi possível observar um aumento de tuberculose MDR e inúmeros surtos de tuberculose XDR, principalmente em hospitais e prisões que não adotavam medidas de controle da infecção por tuberculose, propostas desde 1999 pela Organização Mundial da Saúde.(23) No Brasil, a maior parte dos casos de tuberculose MDR é pós-primária ou adquirida, não relacionada à coinfecção pelo HIV ou a surtos institucionais, resultando da irregularidade e do abandono do tratamento. A proporção de casos novos de tuberculose MDR entre os casos novos de tuberculose é de 0,9%.(21) Na presente pesquisa, no grupo VT, 1 (2,7%) e 1 (2,7%) paciente, respectivamente, apresentaram resistência primária à isoniazida e à estreptomicina, ou seja, maior que a média nacional. No entanto, o estudo foi realizado em um hospital de referência para o tratamento de tuberculose, o que pode superestimar a frequência. Entretanto, houve ausência de resistência primária à pirazinamida.

Observou-se resistência à pirazinamida em 14/71 cepas; todos os pacientes dos quais essas cepas foram isoladas relataram o uso prévio desse fármaco, e 6/14 afirmaram ter abandonado o tratamento anterior. Em João Pessoa (PB), avaliando-se o perfil de resistência em uma instituição pública de referência para o tratamento de tuberculose MDR/XDR, observou-se

Tabela 3 - Resultados do teste da pirazinamidase e do teste de sensibilidade à pirazinamida em cepas de M. tuberculosis de pacientes atendidos em um hospital de referência para o tratamento de tuberculose no Recife (PE), abril-novembro de 2011.

Teste de sensibilidade a pirazinamida Total Resistente Sensível p* Teste da pirazinamidase n % n % n % Positivo 4 6,7 56 93,3 60 100,0 < 0,001 Negativo 10 90,9 1 9,1 11 100,0 Total 14 19,7 57 80,3 71 100,0 *Teste exato de Fisher.

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Resistência primária e adquirida à pirazinamida em pacientes com tuberculose pulmonar atendidos em um hospital de referência no Recife

que, de 22 pacientes, 12 (55%) apresentaram resistência à pirazinamida, índice esse maior que o encontrado em nosso trabalho, enquanto 21 (95%) realizaram tratamento anterior para tuberculose.(15) Outros estudos realizados no Ceará e em Minas Gerais encontraram resistência a pirazinamida, respectivamente, em 3,9% (59/1.500) e em 6,38% (20/313).(17,24) Um inquérito realizado na África do Sul demonstrou que, em 127 cepas de M. tuberculosis resistentes aos fármacos em pacientes previamente tratados, 68 (53,5%) também foram resistentes à pirazinamida, e que apenas 1 de 47 cepas de M. tuberculosis (2,1%) foi resistente apenas à pirazinamida, sugerindo monorresistência.

(5) No mesmo estudo, também foi observado que, das 68 cepas resistentes a pirazinamida, 62 (91%) também eram resistentes à isoniazida e à rifampicina.(5) No presente estudo, das 14 cepas resistentes à pirazinamida, 12 (85,7%) também apresentavam resistência à isoniazida e à rifampicina; portanto, podemos sugerir que, no nosso hospital, a resistência à pirazinamida está associada à resistência a outros fármacos, enfatizando a necessidade de se realizar testes de sensibilidade à pirazinamida antes do tratamento, principalmente, nos pacientes em retratamento.

Em um estudo realizado no Japão, observou-se que a resistência à pirazinamida foi encontrada em 53% das cepas de M. tuberculosis MDR. Todos os bacilos pirazinamidase positivos testados foram sensíveis à pirazinamida, e todos os bacilos pirazinamidase negativos foram resistentes a pirazinamida.(25) Esses dados são consistentes com os de uma publicação anterior.(26) Por outro lado, em uma pesquisa realizada na Tailândia,(27) a resistência à pirazinamida foi encontrada em 6% (3/50) das cepas sensíveis e em 49% (49/100) das cepas de tuberculose MDR. A atividade da pirazinamidase foi detectada em 98 cepas de M. tuberculosis sensíveis à pirazinamida e em 18 das resistentes à pirazinamida, resultando em uma sensibilidade de 65,4% e uma especificidade de 100% para o teste da pirazinamidase. Naquele estudo na Tailândia, a sensibilidade do ensaio pirazinamidase foi baixa em relação aos realizados anteriormente. Vários fatores, como o pH do meio, o tamanho do inóculo, a fase de crescimento e o estado metabólico do bacilo, podem ter contribuído para a falsa resistência ao teste da pirazinamidase.(28) No presente estudo, 4 (28,6%) das cepas resistentes à pirazinamida

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apresentaram atividade ao teste da pirazinamidase, e 1 (1,7%) cepa apresentou resultado negativo para esse teste apesar de ter se mostrado sensível à pirazinamida. Isso sugere que outras regiões genômicas, diferentes do gene pncA, podem governar a resistência à pirazinamida, apoiadas por mecanismos alternativos de resistência, tais como a insuficiente captação do fármaco ou a presença de uma bomba de efluxo ativo, o que limitaria a utilidade do teste da pirazinamidase.

Estudos anteriores relataram, também, cepas de M. tuberculosis resistentes à pirazinamida com resultados de pirazinamidase positivos.(1,28) Singh et al. identificaram 6 cepas com resultado positivo para pirazinamidase de 35 cepas resistentes à pirazinamida. Vale salientar que todas as cepas foram obtidas de pacientes que tinham realizado tratamento anterior para tuberculose,(1) de forma semelhante às do presente estudo. Talvez a utilização do teste da pirazinamidase, por sua simplicidade e baixo custo, seja importante como um método de triagem para a avaliação da resistência à pirazinamida, especialmente em países em desenvolvimento, respeitando-se, para a análise dos resultados, sua sensibilidade e especificidade.

A frequência de cepas resistentes à pirazinamida (41,2%) em pacientes com tuberculose no grupo RT encontrada no presente estudo destaca a necessidade da realização de testes de avaliação da sensibilidade à pirazinamida no acompanhamento desses pacientes.

Agradecimentos Agradecemos à equipe multiprofissional do Ambulatório de Tuberculose do Hospital Otávio de Freitas e, em especial, ao Laboratório Marcelo Magalhães, que realizou a cultura e os testes de sensibilidade às drogas antituberculose.

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Resistência primária e adquirida à pirazinamida em pacientes com tuberculose pulmonar atendidos em um hospital de referência no Recife

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Sobre os autores Liany Barros Ribeiro

Médica Pneumologista Preceptora da Residência Médica de Clínica Médica, Hospital Getúlio Vargas, e Médica Pneumologista Preceptora da Residência de Pneumologia, Hospital Otávio de Freitas, Recife (PE) Brasil.

Vera Magalhães

Professora Titular de Doenças Infecciosas. Departamento de Medicina Tropical, Universidade Federal de Pernambuco, Recife (PE) Brasil.

Marcelo Magalhães

Professor Titular de Microbiologia. Departamento de Medicina Tropical, Universidade Federal de Pernambuco, Recife (PE) Brasil.

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Artigo Especial Equivalência farmacêutica da formulação combinada de budesonida e formoterol em cápsula única com dispositivo inalador de pó* Pharmaceutical equivalence of the combination formulation of budesonide and formoterol in a single capsule with a dry powder inhaler

Marina Andrade-Lima, Luiz Fernando Ferreira Pereira, Ana Luisa Godoy Fernandes

Resumo Objetivo: Avaliar a equivalência farmacêutica da formulação teste (associação fixa de budesonida e fumarato de formoterol em cápsula única dispensada com o dispositivo Aerocaps®) em relação a uma formulação referência (budesonida e fumarato de formoterol em duas cápsulas distintas dispensadas com o dispositivo Aerolizer®).

Métodos: Estudo in vitro no qual foram realizadas identificação/quantificação dos ingredientes ativos por HPCL e determinação da uniformidade da dose liberada e da distribuição aerodinâmica das partículas das formulações teste e referência. Resultados: Na formulação teste, o teor de budesonida e de formoterol foi de 111,0% e 103,8%, respectivamente, enquanto esse foi de 110,5% e 104,5% na formulação referência. Na formulação teste, a uniformidade das doses de budesonida e de formoterol foi de 293,2 µg e 10,2 µg, respectivamente, enquanto essa foi de 353,0 µg e 11,1 µg na formulação referência. Esses resultados estão dentro da faixa recomendada para esse tipo de formulação (75-125% da dose rotulada). A fração de partículas finas (< 5 µm) para budesonida e formoterol foi de, respectivamente, 45% e 56% na formulação teste e de 54% e 52% na formulação referência.

Conclusões: As formulações teste e referência apresentaram níveis de ingredientes ativos, uniformidade de doses e diâmetros aerodinâmicos apropriados ao uso com seus respectivos dispositivos inalatórios de pó.

Descritores: Asma; Budesonida; Broncodilatadores; Terapia combinada.

Abstract Objective: To evaluate the pharmaceutical equivalence of a test formulation (fixed-dose combination of budesonide and formoterol fumarate in a single capsule dispensed in an Aerocaps® inhaler) in relation to a reference formulation (budesonide and formoterol fumarate in two separate capsules dispensed in an Aerolizer® inhaler). Methods: This was an in vitro study in which we performed the identification/quantification of the active ingredients by HPLC and determined dose uniformity and aerodynamic particle size distribution in the test and reference formulations. Results: In the test formulation, the content of budesonide and formoterol was 111.0% and 103.8%, respectively, compared with 110.5% and 104.5%, respectively, in the reference formulation. In the test formulation, dose uniformity regarding budesonide and formoterol was 293.2 µg and 10.2 µg, respectively, whereas it was 353.0 µg and 11.1 µg in the reference formulation. These values are within the recommended range for this type of formulation (75-125% of the labeled dose). The fine particle fraction (< 5 µm) for budesonide and formoterol was 45% and 56%, respectively, in the test formulation and 54% and 52%, respectively, in the reference formulation. Conclusions: For both of the formulations tested, the levels of active ingredients, dose uniformity, and aerodynamic diameters were suitable for use with the respective dry powder inhalers.

Keywords: Asthma; Budesonide; Bronchodilator agents; Drug therapy, combination.

* Trabalho realizado no laboratório T&E Analítica - Centro Analítico e Científico Ltda, Campinas (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Marina Andrade Lima. Hospital Pró-Cardíaco, Setor Assistência Ventilatória, Rua General Polidoro, 192, Botafogo, CEP 22280-010, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

Tel. 55 21 2528-1411. E-mail: marina.lima@procardiaco.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro de Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. Recebido para publicação em 18/6/2012. Aprovado, após revisão, em 21/8/2012.

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Equivalência farmacêutica da formulação combinada de budesonida e formoterol em cápsula única com dispositivo inalador de pó

Introdução A via inalatória é a preferida para a administração de medicamentos para o tratamento de doenças obstrutivas respiratórias, segundo diretrizes nacionais e internacionais.(1-4) A terapia medicamentosa por via inalatória é bem mais complexa do que a terapia oral. Para ser eficaz, necessita de um dispositivo inalatório que contenha o fármaco proposto, na quantidade especificada por dose, e que produza partículas de tamanho apropriado para atingir as vias aéreas inferiores. O diâmetro aerodinâmico é geralmente o fator mais importante relacionado à partícula, o que afeta a deposição do aerossol, determinada pela impactação, sedimentação e movimento Browniano. Partículas com diâmetro acima de 5 μm se depositam na orofaringe por impactação e são deglutidas. A proporção de partículas em um aerossol que têm < 5 μm é denominada fração de partículas finas (ou dose de partículas finas, expressa em massa absoluta de droga nas partículas < 5 μm). As partículas entre 4-5 μm se depositam primariamente nos brônquios e grandes vias aéreas, enquanto as menores permanecem no fluxo de ar e são carreadas para as vias aéreas periféricas e região alveolar, onde o fluxo é mais lento. Essas se depositam por sedimentação. Já as partículas entre 0,1-1,0 μm se difundem por movimento Browniano e depositam quando colidem com a parede da via aérea. Quanto maior o tempo de permanência nas pequenas vias aéreas, maior será a deposição por sedimentação e movimento browniano.(5) Existem três sistemas básicos para a administração por via inalatória: inaladores dosimetrados com dispositivo dosador, inaladores de pó e nebulizadores.

O tratamento da asma persistente implica o uso contínuo de medicações controladoras.

As evidências atuais mostram que o uso da associação de um corticoide inalatório e um broncodilatador β2-agonista de ação prolongada, quando comparado ao uso de um corticoide inalatório isolado, resulta no melhor controle das limitações atuais e redução dos riscos futuros.(2) Diversas associações de corticoide inalatório e β2-agonista de ação prolongada, administradas por diferentes dispositivos inalatórios, estão aprovadas e disponíveis no Brasil para o tratamento da asma e da DPOC. A associação de budesonida e formoterol em pó seco para inalação pode

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ser dispensada em dispositivos com múltiplas doses (Turbuhaler®), em dispositivo de dose única contendo cápsulas separadas de budesonida e formoterol (Aerolizer®) ou em dispositivo para uso de cápsulas únicas com a associação fixa (Aerocaps®). A literatura médica ainda não trouxe evidências suficientes em relação ao uso dessa associação fixa dispensada por um dispositivo produzido no Brasil. Em decorrência disso, delineou-se o presente estudo in vitro.

O objetivo do presente estudo foi determinar a equivalência farmacêutica da formulação teste (associação fixa de budesonida e fumarato de formoterol em cápsula única dispensada com o dispositivo Aerocaps®) em relação à formulação referência. A formulação teste utilizada foi o medicamento comercialmente denominado Alenia® (Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A., São Paulo, Brasil), enquanto a formulação referência foi aquela com budesonida e fumarato de formoterol em cápsulas distintas dispensadas por inalador de pó (Aerolizer®); nesse caso, utilizou-se o medicamento comercialmente denominado Foraseq® (Novartis Biociências S.A., São Paulo, Brasil). Os números de lotes utilizados no presente estudo, assim como sua data de fabricação e data de validade, são os seguintes: Alenia®, lote 0702213, fabricado em maio de 2007, com validade até novembro de 2008; e Foraseq®, lote U0173, fabricado em outubro de 2006, com validade até setembro de 2008.

Métodos O presente estudo foi realizado em 2007, época na qual não havia legislação específica da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) sobre os aspectos regulatórios relacionados aos inaladores de pó. Entretanto, a ANVISA exigiu a execução dos seguintes testes: identificação dos fármacos, determinação do peso médio do conteúdo das cápsulas, teor dos princípios ativos (doseamento), uniformidade de conteúdo, uniformidade da dose liberada, distribuição aerodinâmica de partículas, microbiologia, teor de água e variabilidade dos volumes, baseados nas especificações das farmacopeias americana e brasileira.(6,7) Durante todo o processo, houve supervisão direta de dois técnicos da ANVISA no laboratório credenciado para a realização desses procedimentos (T&E Analítica; Campinas, Brasil).

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O Quadro 1 apresenta a definição dos principais termos técnicos e normatizações utilizadas no presente estudo.

O detalhamento de cada método encontra-se no anexo on-line, o qual pode ser acessado pelo link http://www.jornaldepneumologia.com.br/ portugues/artigo_detalhes.asp?id=1943.

De forma resumida, a metodologia empregada foi a seguinte: a identificação dos fármacos foi realizada por eluição em coluna por HPLC; o doseamento foi realizado por HPLC com detecção em UV (HPLC-UV); a uniformidade de conteúdo, que tem como objetivo determinar a variabilidade das substâncias ativas presentes na forma farmacêutica, também foi realizada em HPLC-UV(7); a uniformidade de dose liberada foi determinada com dosage unit sampling apparatus for dry powder inhalers (DUSA-DPIs; Copley Westech Scientific Ltd., Nottingham, Reino Unido; Figura 1) (6) ; a distribuição aerodinâmica das partículas foi determinada com o aparato Andersen cascade impactor (ACI) modelo 8301-60 (Copley Scientific Ltd., Nottingham, Reino Unido),(8) pelo qual o produto contido no jato inalatório é levado, por meio de vácuo com fluxo controlado, para um conjunto de peneiras que simulam, in vitro, essa distribuição desde a via respiratória até o alvéolo pulmonar (Figura 2); o teor de água

foi determinado pelo método de Karl Fischer; a microbiologia foi realizada com a contagem de bactérias e fungos e detecção de coliformes totais e fecais; e a determinação da variabilidade dos volumes da formulação teste sob condições de inspiração a baixos volumes (simulando paciente com dificuldade respiratória) foi realizada através de um ensaio de distribuição aerodinâmica de partículas com um sistema multi-stage liquid impinger (Astra Draco MSLI; Erweka, Heusenstamm,

Figura 1 - Dosage unit sampling apparatus, utilizado para a determinação de uniformidade da dose amostral.

Quadro 1 - Termos, definições e normatizações utilizados no estudo.a Termos Definições/normatizações Aerossol Suspensão de partículas sólidas e gotículas de líquido no ar Dose rotulada (nominal) Massa de droga rotulada no dispositivo por cápsula Dose liberada Massa de droga liberada por atuação disponível ao nível da boca Dose de partículas finas Massa de partículas < 5 µm do total da dose liberada Fração de partículas finas Proporção da dose de partículas finas pela dose de partículas liberadas Mediana do diâmetro Diâmetro que divide a massa das partículas dos aerossois entre 50% maiores de massa aerodinâmica e 50% menores Testes de uniformidade Usados para avaliar a uniformidade de dose liberada de medicações inalatórias de dose liberada contendo o princípio ativo ou formulações do mesmo, envasado individualmente ou em doses pré-medidas, cujas embalagens são rotuladas para uso com um determinado dispositivo. Para inaladores contendo pó, a dose-alvo especificada é normalmente menor do que a quantidade de teor do princípio ativo declarado na bula. Esse valor reflete a média esperada do teor do princípio ativo após um grande número de doses liberadas obtidas com o produto, usando o método especificado.

Padrões de aceitabilidade Os resultados dos testes são considerados satisfatórios se não menos que 9 em 10 doses testadas estiverem na faixa de 75-125% da dose-alvo especificada e nenhuma fora da faixa de 65-135% da dose-alvo especificada. Se o teor de, no máximo, 3 doses estiver fora da faixa de 75-125% da dose-alvo especificada, mas dentro da faixa de 65-135%, selecionam-se mais 20 cápsulas e procede-se como descrito na metodologia para analisar o teor mínimo de uma dose de cada.(6) a

Com base em U.S. Pharmacopeial Convention(6) e Agência Nacional de Vigilância Sanitária.(7)

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Equivalência farmacêutica da formulação combinada de budesonida e formoterol em cápsula única com dispositivo inalador de pó

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Figura 2 - Em A, imagem do impactador em cascata Andersen, que simula a distribuição aerodinâmica de partículas no sistema respiratório humano. Em B, o aparelho montado e seus estágios equivalentes às diferentes partes do sistema respiratório.

Alemanha), que verifica a influência da aspiração na distribuição de partículas in vitro.

Resultados Os resultados das análises in vitro utilizando HPLC, DUSA e ACI estão apresentados na Tabela 1.

Conforme os parâmetros exigidos pelas farmacopeias, não houve diferenças entre as formulações teste e referência quanto à identificação das substâncias (Figura 3), teor dos princípios ativos, uniformidade de conteúdo, dose liberada dos medicamentos e distribuição aerodinâmica de partículas. A Figura 4 demonstra que a parcela das doses retidas em cada estágio,

correspondendo à estimativa da mediana do diâmetro de massa, foi muito semelhante nas duas formulações em todos os estágios do ACI. Em relação à dose liberada de budesonida e formoterol em relação à dose rotulada, para o medicamento teste (dispositivo Aerocaps®), tivemos a proporção de 73% e de 85% das doses rotuladas, respectivamente, enquanto essa foi de, respectivamente, 88% e 92% das doses rotuladas para o medicamento referência (Aerolizer®).

Os resultados de análises microbiológicas para as formulações teste e referência foram < 10 UFC/g para bactérias e fungos (especificação recomendada, < 100 UFC/g), e ausência de J Bras Pneumol. 2012;38(6):748-756

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Tabela 1 - Peso das cápsulas, teor dos princípios ativos, uniformidade de conteúdo, uniformidade de dose liberada e distribuição das partículas finas dos medicamentos teste e referência.a Medicamentos Variáveis Teste Referência Budesonida Formoterol Budesonida Formoterol Peso da 25,56 ± 0,79 25,35 ± 1,08 25,19 ± 0,70 cápsulab, mg [25,3 (24,2-27,1)] [25,5 (23,0-27,3)] [25,3 (23,8-26,3)] Teor dos princípios 111,41 103,80 110,59 104,51 ativos, % Uniformidade 293,24 ± 12,91 10,23 ± 0,47 353,04 ± 11,48 11,07 ± 0,60 de dose [292,32 (271,80-320,39)] [10,33 (9,20-11,05)] [352,98 (322,40-378,24)] [11,06 (10,10-12,38)] c liberada , µg Uniformidade 92,69-109,25 89,63-108,01 91,31-107,14 91,32-111,83 de dose liberada, %d 103,68 ± 1,68 97,93 ± 1,98 107,20 ± 5,83 100,00 ± 3,23 Uniformidade de [103,68 (101,40-106,59)] [98,38 (95,00-100,77)] [107,16 (97,20-117,76)] [99,80 (95,80-105,33)] conteúdoe, % Partículas finas 140,67 (44,71) 6,18 (56,13) 181,53 (53,56) 5,46 (52,05) por dosef, µg (%) Valores expressos em média ± dp [mediana (min-máx)], exceto onde indicado. bCom base em 20 cápsulas. cCom base em 30 cápsulas. dEm média de variação percentual. A especificação recomendada é de 75-125% em pelo menos 9 em 10 amostras testadas. eCom base em 10 cápsulas. fCom base em 10 cápsulas. a

Figura 3 - Cromatografia para a identificação das substâncias nas cápsulas dos medicamentos teste e referência.

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Equivalência farmacêutica da formulação combinada de budesonida e formoterol em cápsula única com dispositivo inalador de pó

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Figura 4 - Comparação da distribuição aerodinâmica das partículas de formoterol e de budesonida nos diferentes estágios do impactador em cascata Andersen entre os medicamentos referência e teste.

patógenos e coliformes fecais. O teor de água por Karl Fischer foi de 4,76% para a formulação teste e de 5,00% e 5,12%, respectivamente, para as cápsulas de formoterol e budesonida da formulação referência.

O perfil comparativo da distribuição aerodinâmica das partículas para as substâncias budesonida e formoterol, em volumes de inspiração de 1 L e de 4 L, foi semelhante, evidenciando a boa performance do dispositivo teste mesmo em baixos volumes (Figura 5).

Discussão O uso de doses regulares de medicação de manutenção é um item essencial no manejo da asma. As diretrizes atuais recomendam o uso contínuo de medicamentos para a obtenção do controle e a minimização dos riscos futuros,(3,9) sendo portanto importante que se realizem testes para a validação do teor de princípios ativos das apresentações comerciais das drogas prescritas no Brasil.

Os testes de identificação do teor de princípios ativos por HPLC demonstraram a presença de budesonida e formoterol nas cápsulas dos medicamentos teste e referência. O presente

estudo in vitro tem relevância pois possibilita a identificação e a validação do conteúdo da droga na formulação, bem como a pesagem sequencial das cápsulas, garantindo a homogeneidade dos medicamentos durante a fabricação. Demonstrou-se também que há equivalência das frações de partículas finas com o medicamento referência.

Os resultados obtidos quanto às doses liberadas dos princípios ativos pelos dispositivos do medicamento teste e do medicamento referência indicam que ambos cumpriram as determinações da ANVISA para a aceitação do dispositivo, baseadas nas recomendações das farmacopeias americana e brasileira.(6,7) Embora as doses liberadas das substâncias do medicamento teste tenham tido valores absolutos menores do que as do medicamento referência, há que se ter cuidado com essa análise: em primeiro lugar, porque ambas encontram-se, como já mencionado, dentro do intervalo admitido para esse tipo de teste pelas farmacopeias. Logo, do ponto de vista farmacêutico, equivalem-se.

Segundo, porque esses testes costumam apresentar alterações significativas quando refeitos: uma nova dosagem com outras cápsulas poderia inverter a situação, com as medidas do medicamento J Bras Pneumol. 2012;38(6):748-756

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Figura 5 - Distribuição aerodinâmica das partículas de formoterol e budesonida do medicamento teste em volumes inspiratórios (VIs) de 1 L e 4 L.

referência abaixo das do medicamento teste.

Por isso existe o intervalo de aceitação para equivalência. Finalmente, o presente estudo é um estudo in vitro: não sabemos quais são as consequências em condições in vivo. Para responder essa questão, precisaríamos de ensaios clínicos.

Um estudo recentemente publicado no Jornal Brasileiro de Pneumologia(10) mostrou a eficácia clínica tanto da budesonida isolada quanto da combinação formoterol/budesonida contida no medicamento teste. Não há estudos clínicos até o presente momento comparando as substâncias do medicamento teste com as do medicamento referência diretamente.

A dose liberada representa a dose ao nível da boca, sendo que a média dessa dose foi obtida após a repetição de 30 avaliações, coletadas de vários dispositivos do produto. Esses procedimentos asseguram a regularidade e a reprodutibilidade dos aparelhos na geração da quantidade da droga a ser inalada.

A efetividade da medicação por via inalatória depende também do tamanho das partículas produzidas através do acionamento do dispositivo.

Os testes in vitro, realizados no presente estudo com o aparato ACI, determinaram que a fração de partículas finas (diâmetro < 5 µm) foi semelhante nos medicamentos teste e referência J Bras Pneumol. 2012;38(6):748-756

(Figura 4). O uso do ACI para essa determinação é validado e recomendado pelas farmacopeias americana e brasileira como controle de qualidade dos medicamentos dispensados por inaladores de pó.(6,7) O aparato utilizado no ensaio é o mais abrangente, pois atende inaladores de pó e inaladores dosimetrados, permitindo uma avaliação equivalente àquela realizada no trato respiratório. É considerado como a única técnica de medida de tamanho de partículas que pode diferenciar a substância ativa dos demais componentes da formulação, medindo a mediana do diâmetro de massa aerodinâmica, um parâmetro particularmente relevante para demonstrar o comportamento das partículas durante a inalação.

As recomendações para a validação do controle de qualidade do particulado determinam a utilização de um fluxo padrão de 90 L/min. Entretanto, é importante lembrar que o fluxo inspiratório, quando da utilização do dispositivo pelo paciente, varia na dependência da doença, idade, posição e habilidade no manejo do aparelho.(11) Em um estudo com o dispositivo Turbuhaler® utilizando fluxos de 30 L/min, 60 L/min e 90 L/ min, respectivamente, a dose média liberada foi de 37,5%, 64,4% e 107,4%. Os autores ressaltaram a importância do fluxo gerado na liberação da droga de dentro do dispositivo.(12)

Equivalência farmacêutica da formulação combinada de budesonida e formoterol em cápsula única com dispositivo inalador de pó

No presente estudo, obtivemos, respectivamente, 45% e 56% de partículas finas liberadas de budesonida e formoterol utilizando o dispositivo Aerocaps®, assim como 54% e 52% utilizando o dispositivo Aerolizer®, com um fluxo padrão de 90 L/min. No estudo com o Turbuhaler®, observou-se que a fração de partículas finas foi de, respectivamente, 11,9% e 28,6% da dose rotulada com fluxos de 28,3 L/m e 60 L/m, comprovando que a dosagem de medicamento liberada pelo inalador sofre influência dos fluxos gerados pelos pacientes.(12) O mapeamento com substâncias radioativas também tem sido empregado para o estudo da deposição regional de partículas inaladas. Um estudo com manitol e dietilenotriaminopentaacetato marcado com tecnécio (99mTc) foi realizado utilizando-se o dispositivo Aerolizer®. A dose de deposição pulmonar das partículas de manitol diminuiu à medida que aumentou o seu diâmetro.

Para partículas com diâmetros de 2,7 µm, 3,6 µm e 5,4 µm, a média ± erro-padrão de deposição pulmonar foi de, respectivamente, 44,8 ± 2,4%; 38,9 ± 0,9% e 20,6 ± 1,6%; p < 0,0001). Os locais de deposição de partículas com 2,7 µm e 3,6 µm foram semelhantes.(13) Esses estudos demonstram a importância de se conhecer o diâmetro médio das partículas dos medicamentos a serem prescritos.

Em condições in vivo, a deposição das partículas de um inalado pode ser limitada pela colisão com uma parede sólida ou pelas características aerodinâmicas das partículas, que sofrem a influência de fluxos turbulentos e laminares, próprios das características anatômicas das vias aéreas.(14,15) Para simular as variações de fluxo, os aparelhos foram testados com um simulador de volume inspiratório a 1 L e 4 L, apresentando desempenhos semelhantes.

A deposição regional do material particulado também sofre a influência das condições de temperatura e umidade, assim como a presença de secreção nas vias aéreas. Todas essas limitações obrigam que estudos de validação das formulações de drogas sejam realizados em cenários de pesquisa clínica com a finalidade de comprovar sua efetividade terapêutica.

Um estudo comparando a habilidade de pacientes usando diversos tipos de dispositivos demonstrou que 76% dos pacientes que utilizavam inaladores dosimetrados fizeram pelo menos um erro na sua utilização, enquanto isso ocorreu

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entre 49% e 55% daqueles que utilizavam um inalador ativado por respiração. A presença de erros que comprometiam a eficácia do tratamento ocorreu em 11,5% dos pacientes utilizando os dispositivos Aerolizer®, Autohaler® ou Diskus®, em 28% daqueles utilizando inaladores dosimetrados e em 32% daqueles utilizando Turbuhaler®.(16) Também é importante salientar que a técnica da utilização da via inalatória necessita ser revisada em todas as consultas, e o treinamento sistemático do uso correto do medicamento colabora para o controle da asma.(17) Em resumo, o presente estudo in vitro comprovou que os medicamentos teste e referência são bastante semelhantes quanto ao teor de princípios ativos, apresentando uniformidade de dose liberada dentro dos valores recomendados pela ANVISA. A proporção de partículas finas geradas com fluxo padrão foi aproximadamente metade da dose liberada, similar a de outros dispositivos inalatórios regularmente utilizados na terapêutica das doenças obstrutivas pulmonares.

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Sobre os autores Marina Andrade-Lima

Coordenadora de Pesquisa Clínica em Pneumologia. Hospital Pró-Cardíaco, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Luiz Fernando Ferreira Pereira

Coordenador. Ambulatório de Cessação do Tabagismo, Residência de Pneumologia, Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

Ana Luisa Godoy Fernandes

Professora Associada Livre-Docente. Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina, São Paulo (SP) Brasil.

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Brief Communication Evaluation of the diagnostic utility of fiberoptic bronchoscopy for smear-negative pulmonary tuberculosis in routine clinical practice*,** Avaliação da utilidade diagnóstica da fibrobroncoscopia óptica na tuberculose pulmonar BAAR negativa na prática clínica de rotina

Alonso Soto, Daniela Salazar, Vilma Acurio, Patricia Segura, Patrick Van der Stuyft

Abstract We evaluated the diagnostic yield of fiberoptic bronchoscopy for the diagnosis of smear-negative pulmonary tuberculosis in patients treated at a referral hospital in Lima, Peru. Of the 611 patients who underwent the procedure, 140 (23%) were diagnosed with tuberculosis based on the analysis of BAL samples. Being young and being male were significantly associated with positive cultures. In addition, 287 patients underwent postbronchoscopic sputum smear testing for AFB, the results of which increased the diagnostic yield by 22% over that obtained through the analysis of BAL samples alone. We conclude that the analysis of BAL samples and post-bronchoscopic sputum samples provides a high diagnostic yield in smear-negative patients suspected of having pulmonary tuberculosis.

Keywords: Tuberculosis, pulmonary/diagnosis; Bronchoscopy; Sputum.

Resumo Avaliamos o rendimento diagnóstico da fibrobroncoscopia óptica no diagnóstico de tuberculose pulmonar BAAR negativa em pacientes atendidos em um hospital de referência em Lima, Peru. Dos 611 pacientes submetidos ao procedimento, 140 (23%) foram diagnosticados com tuberculose com base nas amostras de LBA. Ser mais jovem e do sexo masculino foi associado a culturas positivas. Além disso, 287 pacientes tiveram baciloscopia de escarro após a broncoscopia, e os resultados aumentaram o rendimento diagnóstico em 22% em relação às amostras de lavado. Concluímos que amostras de lavado brônquico e de escarro pós-broncoscopia tiveram um bom rendimento diagnóstico nos pacientes com suspeita de tuberculose pulmonar BAAR negativa.

Descritores: Tuberculose pulmonar/diagnóstico; Broncoscopia; Escarro.

In low- and middle-income countries, fiberoptic bronchoscopy (FBO) is typically indicated as a means of identifying infectious conditions.(1) However, access to the procedure is limited in resource-constrained settings, and it implies some risks; therefore, patient selection should be quite accurate in order to avoid unnecessary risk for the patients and the overburdening of medical staff and laboratories. One common indication for FBO has been the diagnosis of smear-negative pulmonary tuberculosis (SNPT). The decision to perform FBO is usually based on the premise that the bacillary load is higher in samples taken directly

from bronchial secretions than in sputum samples.

Nevertheless, the evaluation of this particular application of FBO has been limited, and few studies have been conducted in Latin America.

In addition, according to guidelines established by the Peruvian National Tuberculosis Control Program,(2) the use of bronchoscopy is not to be included in the diagnostic workup of patients with clinical suspicion of SNPT; the suggested course of action is to wait for sputum culture results before a consultation with an expert, who will decide whether treatment should be initiated or not. The pragmatic evaluation of the

* Study carried out at the Department of General Epidemiology and Disease Control, Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium, and at the Hospital Nacional Hipólito Unanue, Lima, Peru.

Correspondence to: Alonso Soto. Institute of Tropical Medicine, Nationalstraat 155 B-2000. Antwerp, Belgium.

Tel. 32 3 247 62 55. E-mail: sotosolari@gmail.com Financial support: This study received financial support from Damian Foundation.

Submitted: 13 August 2012. Accepted, after review: 24 September 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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diagnostic yield of bronchoscopy is therefore a key element of generating evidence-based recommendations for the use of the procedure in cases of SNPT. The objective of our study was to evaluate the diagnostic value of FBO in patients with two negative sputum smears and clinical suspicion of pulmonary tuberculosis in routine clinical practice.

The study was carried out at the Hospital Nacional Hipólito Unanue, a referral hospital in Lima, Peru. Within the districts served by the hospital the incidence of tuberculosis is high, being up to 300/100,000 population in some areas.(3) The study was approved by the Research Ethics Committee of Hospital Nacional Hipólito Unanue.

We reviewed the results of AFB smears and mycobacterial cultures from bronchial aspirates of adult patients who underwent FBO between January of 2008 and December of 2009 due to clinical suspicion of tuberculosis and who had at least two negative AFB smears. The procedures were performed by trained pulmonologists.

Samples obtained by BAL were decontaminated, stained with Ziehl-Neelsen, and cultured in Ogawa medium in accordance with national guidelines.(2) Pulmonary tuberculosis was defined as a positive AFB smear or a positive culture for M. tuberculosis in the BAL or sputum samples obtained within two weeks before or after the procedure. A secondary analysis was carried out in order to compare the BAL results with the results of the pre-procedure sputum culture (if available) and the post-bronchoscopic sputum sample analysis.

The incremental diagnostic yield was defined as the number of additional diagnoses divided by the number of cases diagnosed times 100, and it was calculated for all three procedures.

During the study period, 632 patients underwent FBO. Of those, 21 patients were excluded: 6 because their sputum smears tested positive prior to the procedure, 6 because the samples were contaminated, and 9 because data were missing. Therefore, 611 patients were included in the analysis. The mean age of the patients was 41.98 ± 17.09 years. Most of the patients were male (56.5%). Pulmonary tuberculosis was diagnosed in 140 patients (22.9%). In comparison with the other patients, those diagnosed with tuberculosis were younger (31.8 vs. 45.2 years; p < 0.001) and more often male (65% vs. 54%; p = 0.02).

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The AFB smears of BAL samples were positive in 68 (49%) of the tuberculosis patients (Table 1).

Positive cultures provided the diagnosis in 72 additional cases, giving an incremental diagnostic yield over AFB smears of BAL samples of 106%.

The results of post-bronchoscopic sputum AFB smears were available for 278 patients.

The comparison between AFB smears of postbronchoscopic sputum samples and those of BAL samples is shown in Table 2. The incremental diagnostic yield of AFB testing of post-bronchoscopic sputum smears over that of BAL smears was 19%. Cultures of postbronchoscopic samples were obtained for 30 patients. Of those 30 cultures, 11 were positive in both post-bronchoscopy sputum and BAL samples, 3 were positive only in post-bronchoscopy sputum samples, and 2 were positive only in BAL samples.

Sputum cultures performed before the procedure were available for comparison in 56 patients. Of those 56 patients, 14 were diagnosed with pulmonary tuberculosis, the diagnosis being based only on positive BAL samples in 8 and only on pre-procedure sputum cultures in 3. In the 3 remaining patients, BAL and pre-procedure sputum cultures were both positive.

Our results show that, in patients suspected of having SNPT, the diagnostic yield of AFB Table 1 - Comparison between the diagnostic yield of AFB and that of culture in BAL samples in patients suspected of having smear-negative pulmonary tuberculosis. Lima, Peru, 2008-2009.

Method Culture Method Positive Negative Total AFB Positive 61 7 68 Negative 72 471 543 Total 133 478 611

Table 2 - Comparison of the diagnostic yield of direct testing for AFB in BAL samples and in postbronchoscopic sputum samples in patients suspected of having smear-negative pulmonary tuberculosis.

Lima, Peru, 2008-2009.

Post-bronchoscopy Sample type sputum Sample type Positive Negative Total BAL Positive 15 16 31 Negative 6 241 247 Total 21 257 278

Evaluation of the diagnostic utility of fiberoptic bronchoscopy for smear-negative pulmonary tuberculosis in routine clinical practice

smears and cultures from BAL samples is high, having the potential to diagnose tuberculosis in 1 out of 4 patients undergoing FBO. This might even be an underestimation, considering that we used only solid culture media, which have low sensitivity in comparison with other media.(4,5) Another Latin American study in an HIV-prevalent setting also reported a good diagnostic yield from the procedure.(6) Nevertheless, the procedure is not included in the diagnostic workup of SNPT by the Peruvian Tuberculosis Control Program(2) or by the World Health Organization.(4) One remarkable finding of the present study was the high frequency of tuberculosis among young male patients. This probably does not mean that the procedure is better for this age group but might rather reflect the higher prevalence of tuberculosis among such individuals.

Another interesting result was the high positivity of post-bronchoscopic sputum samples, which increased the diagnostic yield by approximately 20%. Although the analysis of post-bronchoscopy sputum samples has already been shown to have a good diagnostic yield in settings other than Latin America, the increase in diagnostic yield in previous studies was found to be close to 7%.(7) It is also of note that post-bronchoscopy sputum samples are currently sent for AFB smears but not for culture. In the few patients for whom cultures were performed in post-bronchoscopy samples, the cultures appeared to increase the diagnostic yield. However, because of the small size of our study sample, we could not explore this hypothesis further. Other limitations of our study are the retrospective nature of data collection, which might generate bias due to missing data, and the relatively short follow-up period (which might preclude the diagnosis of additional SNPT cases among those with negative AFB and culture results from BAL samples). In addition, we were not able to perform transbronchial biopsies, which have been shown to increase the sensitivity of the procedure from 25% to 40%.(8,9) Unless contraindicated, we believe that transbronchial biopsies should be performed in all patients who undergo FBO for the diagnosis of tuberculosis.

It is worrisome that, in routine clinical practiceâ&#x20AC;&#x201D;despite the recommendations of the Peruvian National Tuberculosis Control Program, which stipulate that, after two negative sputum samples, a culture should be performedâ&#x20AC;&#x201D;a very low

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proportion of patients undergo sputum culture before undergoing FBO. This could be due to the lack of rapid sputum sample testing methods and the belief that BAL samples are superior to sputum samples. In addition, other methods for optimizing the yield of smear microscopy are not currently performed in routine clinical practice in Peru. In particular, sputum induction has been shown to be an effective method for the diagnosis of tuberculosis, with a high rate of agreement with bronchoscopy,(6) and this can avoid a significant number of procedures. However, this method has not been yet implemented.

Given the very low proportion of patients for whom sputum cultures were performed, either prior to or immediately after FBO, we cannot draw definitive conclusions regarding their utility. However, our results suggest that both types of cultures add value to BAL testing.

We believe that pre-bronchoscopy sputum, BAL, and post-bronchoscopy sputum samples should all be cultured, although the utility of this approach has not been formally validated, and, from an operational point of view, this could overburden laboratories. In fact, laboratory facilities typically do not perform more than one culture per patient. However, considering that few patients undergo FBO and that the diagnostic yield of such an invasive procedure should be maximized, we believe that it is worthwhile to culture those samples. Further research on the value of these types of samples should be done under operational conditions in order to evaluate their true contribution. In addition, the use of liquid media and molecular methods, which can improve the sensitivity of bronchoscopic sample analysis, should also be investigated.(10) In summary, FBO is a procedure with a good diagnostic yield in patients suspected of having SNPT in a high incidence setting, such as ours. It is reasonable to perform at least one post-bronchoscopy sputum smear test in addition to BAL testing. The routine culture of pre-bronchoscopy sputum samples (including induced sputum samples) and post-bronchoscopy sputum samples seems to be useful and should be the object of future studies.

Acknowledgments We would like to thank Lely Solari for reviewing and advising us in the drafting of the manuscript.

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9. Bammann RH, Fernandez A, Vásquez CM, Araújo MR, Leite KR. Broncoscopia no diagnóstico de tuberculose: papel da biópsia transbrônquica em imunocompetentes e em HIV-positivos. J Pneumol. 1999;25(4):207-12.

10. Min JW, Yoon HI, Park KU, Song JH, Lee CT, Lee JH. Realtime polymerase chain reaction in bronchial aspirate for rapid detection of sputum smear-negative tuberculosis.

Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14(7):852-8. PMid:20550768.

About the authors Alonso Soto

Predoctoral Research Assistant. Department of General Epidemiology and Disease Control, Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium; and Internist. Department of Medicine, Hospital Nacional Hipólito Unanue, Lima, Peru.

Daniela Salazar

Resident in Pulmonology. Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Peru.

Vilma Acurio

Physician. Hospital Nacional Hipólito Unanue, Lima, Peru.

Patricia Segura

Pulmonologist. Hospital Nacional Hipólito Unanue, Lima, Peru.

Patrick Van der Stuyft

Professor. General Epidemiology and Disease Control, Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium; and Professor. Public Health Department, Ghent University, Ghent, Belgium.

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Comunicação Breve Um novo escore para dependência a nicotina e uma nova escala de conforto do paciente durante o tratamento do tabagismo* A new nicotine dependence score and a new scale assessing patient comfort during smoking cessation treatment

Jaqueline Scholz Issa

Resumo O tabagismo é considerado a maior causa evitável de morbidade e mortalidade. O manuseio farmacológico da síndrome de abstinência de nicotina possibilita melhores taxas de cessação. Desenvolvemos um sistema de coleta de dados em nosso programa de assistência ao fumante, que inclui dois instrumentos novos: um escore para dependência de nicotina em fumantes de ≤ 10 cigarros/dia e uma escala de conforto do paciente durante o tratamento do tabagismo. Descrevemos aqui os dois instrumentos, que estão em processo de validação.

Descritores: Abandono do hábito de fumar; Nicotina; Resultado de tratamento; Síndrome de abstinência a substâncias; Transtorno por uso de tabaco.

Abstract Smoking is considered the leading preventable cause of morbidity and mortality. The pharmacological management of nicotine withdrawal syndrome enables better cessation rates. In our smoking cessation program, we have developed a data collection system, which includes two new instruments: a score that assesses nicotine dependence in smokers of ≤ 10 cigarettes/day; and a patient comfort scale to be used during smoking cessation treatment.

Here, we describe the two instruments, both of which are still undergoing validation.

Keywords: Smoking cessation; Nicotine; Treatment outcome; Substance withdrawal syndrome; Tobacco use disorder.

O Ambulatório de Tratamento do Tabagismo do Serviço de Prevenção e Reabilitação, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, na cidade de São Paulo (SP), iniciou as atividades assistenciais em novembro de 1996. Desde a sua criação, o tratamento proposto baseou-se na relação médico-paciente e na prescrição de fármacos para o tratamento dos sintomas de abstinência a nicotina. Na época, o arsenal terapêutico era limitado à reposição de nicotina com uso de adesivos transdérmicos. No ano de 2001, iniciamos o uso da bupropiona e percebemos que houve uma contribuição para o sucesso terapêutico. Naquele período, constatamos que não existia nenhum instrumento (escala ou questionário) para avaliar o conforto do paciente frente ao tratamento proposto, pois

todas as escalas existentes avaliavam somente os sintomas de abstinência. Desta forma, criamos um questionário para avaliar o conforto do paciente frente à estratégia terapêutica adotada. Em 2007, desenvolvemos nosso modelo de atendimento ao tabagista criando o Programa de Assistência ao Fumante (PAF), registrado no Instituto Nacional de Propriedade Industrial em 2008 e atualizado em 2011 para a versão on-line. Até 2007, já contabilizávamos mais de 3.000 fumantes tratados.

O PAF é um sistema consolidado de informações médicas relativas ao tratamento do tabagismo disponibilizadas de forma sistematizada e organizada. Esse sistema possui questionários que avaliam sucintamente a história clínica, as doenças psiquiátricas pregressas e atuais, os medicamentos em uso e sua quantidade total, variáveis demográficas, como idade, sexo,

* Trabalho realizado no Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Jaqueline Scholz Issa. Rua Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, 1º andar, Bloco 2, CEP 05403-000, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 2661-5592. E-mail: jaquelineissa@yahoo.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 10/5/2012. Aprovado, após revisão, em 23/7/2012.

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Issa JS

escolaridade, condição socioeconômica, raça, orientação sexual, quantidade de diagnósticos, histórico de consumo tabágico, tentativas pregressas de cessação e experiência prévia com medicações antitabágicas, e outros dados, como peso, FC, pressão arterial e concentração de monóxido de carbono do ar expirado. Todas essas informações podem ser disponibilizadas através de relatórios a partir do banco de dados, mantendo sob sigilo a identidade do paciente.

Durante a consulta, o paciente é questionado sobre a disponibilização de seus dados relativos ao tratamento do tabagismo para fins de pesquisa, e somente as informações dos pacientes que consentem são disponibilizadas para os relatórios.

A dependência a nicotina é avaliada através do teste de Fagerström.(1) No entanto, o PAF possui um escore de avaliação complementar para ser aplicado quando o consumo de tabaco for igual ou menor que 10 cigarros, identificado como Escore de Consumo Situacional Issa (Tabela 1). A criação desse instrumento foi necessária porque as diretrizes atuais de tratamento do tabagismo(2) recomendam o uso de medicamentos antitabágicos somente para fumantes de mais de 10 cigarros/dia.

No entanto, o comportamento do fumante tem mudado em função das medidas de proteção ao fumante passivo, que restringem o uso de tabaco em ambientes sociais. Com isso, tornou-se cada vez mais frequente nos depararmos com fumantes que consomem menos de 10 cigarros/ dia,(3) mas sem necessariamente indicar baixa dependência a nicotina. A existência de um instrumento que consiga identificar fumantes com baixo consumo, mas possivelmente com grau de dependência a nicotina moderada ou elevada, cria a possibilidade de considerar a prescrição de fármacos antitabágicos para facilitar o processo de cessação nesse subgrupo de pacientes.

O Escore de Consumo Situacional Issa (nome da autora) é composto por quatro perguntas, e a pontuação varia de 0 a 4 (Tabela 1). As

perguntas foram elaboradas com base na descrição do mecanismo de ação da nicotina no sistema nervoso central, que envolve efeitos em receptores de neurotransmissores relacionados a cognição, atenção, concentração, humor, bem-estar e prazer.

Os neurotransmissores que reconhecidamente atuam nesses receptores são acetilcolina, dopamina, noradrenalina e serotonina.(4) Como consequência da ação psicoativa da nicotina, os fumantes desenvolvem comportamentos que podem indicar a intensidade da dependência na medida em que a necessidade de fumar é deflagrada por situações relacionadas a melhora de desempenho, alívio de desconforto ou ampliação da sensação de prazer.

Quanto mais o paciente percebe a necessidade de consumo relacionada a essas circunstâncias, consideramos sua dependência mais elevada, e julgamos oportuno o uso de medicamentos antitabágicos quando a pontuação é ≥ 2 pontos.

A adoção dessa prática foi restrita à população assistida em nosso serviço. Uma vez avaliada a dependência a nicotina, e considerando os demais dados do paciente, o médico pode então definir a estratégia terapêutica. No presente momento, a metodologia PAF introduz o conceito do uso de uma escala para avaliar o conforto em relação ao tratamento proposto.

Existem inúmeros instrumentos para o diagnóstico da síndrome de abstinência de nicotina,(5,6) assim como escalas que avaliam a presença e intensidade desses sintomas em pacientes que param de fumar.(7) No entanto, nenhuma escala foi desenvolvida para avaliar o desempenho dos fármacos antitabágicos durante o tratamento da síndrome de abstinência a nicotina.

Nesse contexto, foi concebida a Escala de Conforto PAF, que avalia o conforto do paciente com o tratamento proposto através de 10 itens, com pontuação de 0 a 38, na qual os valores 0 e 38 indicam maior desconforto e maior conforto, respectivamente (Tabela 2). A justificativa para a aplicação da Escala de Conforto PAF é que o uso

Tabela 1 - Apresentação do Escore de Consumo Situacional Issa, utilizado para a avaliação de fumantes que consomem até 10 cigarros/dia.

1. Necessita fumar para melhorar atenção, concentração e produção?

Sim Não 2. Necessita fumar quando esta ansioso(a),tenso(a) ou preocupado(a)?

Sim Não 3. Necessita fumar quando esta triste ou aborrecido(a)?

Sim Não 4. Necessita fumar quando esta tomando bebida alcoólica, Sim Não após refeição ou quando está em ambientes festivos?

Resultados: cada resposta “sim” equivale a 1 ponto. Até 1 ponto: baixa dependência; 2-3 pontos: moderada dependência; e 4 pontos: alta dependência.

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Um novo escore para dependência a nicotina e uma nova escala de conforto do paciente durante o tratamento do tabagismo

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Tabela 2 - Apresentação da Escala de Conforto de Tratamento do Programa de Assistência 1. Qual a frequência da fissura?

Nenhuma Nem todos os dias Algumas vezes ao dia Muitas vezes no dia 2. Atualmente a intensidade de irritabilidade e raiva comparada a quando fumava é Menor que quando fumava Não mudou ou não tenho Levemente maior Moderadamente maior Muito maior 3. Atualmente a intensidade da ansiedade e tensão comparada a quando fumava é Menor que quando fumava Não mudou ou não tenho Levemente maior Moderadamente maior Muito maior 4. Atualmente a intensidade da impaciência e inquietação comparada a quando fumava é Menor que quando fumava Não mudou ou não tenho Levemente maior Moderadamente maior Muito maior 5. Atualmente a presença de humor depressivo comparado a quando fumava é Menor que quando fumava Não mudou ou não tenho Levemente maior Moderadamente maior Muito maior 6. Atualmente a intensidade da dificuldade de concentração comparada a quando fumava é Menor que quando fumava Não mudou ou não tenho Levemente maior Moderadamente maior Muito maior 7. Atualmente a intensidade da alteração do apetite em comparação a quando fumava é Inalterado Aumento leve Aumento moderado Aumento intenso Inapetente 8. Atualmente a intensidade da insônia comparada a quando fumava é Menor que quando fumava Não mudou ou não tenho Levemente maior Moderadamente maior Muito maior

ao Fumante.

Pontuação 3 2 1 0 Pontuação 4 3 2 1 0 Pontuação 4 3 2 1 0 Pontuação 4 3 2 1 0 Pontuação 4 3 2 1 0 Pontuação 4 3 2 1 0 Pontuação 3 2 1 0 0 Pontuação 4 3 2 1 0

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Issa JS

Tabela 2 - Continuação...

9. Atualmente a intensidade da sonolência diurna comparada a quando fumava é Menor que quando fumava Não mudou ou não tenho Levemente maior Moderadamente maior Muito maior 10. Atualmente a intensidade da dor de cabeça comparada a quando fumava é Menor que quando fumava Não mudou ou não tenho Levemente maior Moderadamente maior Muito maior

dos medicamentos antitabágicos pode aliviar e modificar a intensidade dos sintomas de abstinência a nicotina, além de poder produzir eventos adversos que possam diretamente influenciar no tratamento. Nenhuma escala anterior avaliou a interferência das drogas antitabágicas nos sintomas de abstinência a nicotina. A escala PAF, aplicada ao longo do tratamento, compara a condição de quando o paciente fumava com a situação atual, permitindo a avaliação contínua da condição de adaptação do paciente à abstinência e a influência das condutas adotadas, sempre buscando o melhor conforto do paciente ao longo do tratamento. O uso clínico dessa escala permitiu que observássemos a necessidade de rever a conduta terapêutica quando o paciente apresentava resultados abaixo de 20. Vale ressaltar que a pontuação 20 é obtida quando a intensidade dos 10 itens avaliados está alterada de maneira leve, ou seja, o paciente tem um leve desconforto, mas a intensidade não é limitante (moderada) ou incapacitante (intensa). Deste modo, o uso da escala PAF permitiu quantificar a intensidade do conforto com o tratamento executado, e isso pode repercutir diretamente no resultado obtido.

O sistema PAF foi concebido com base na experiência clínica ambulatorial de atendimento e tratamento do tabagista ao longo de 16 anos de assistência especializada, contabilizando antes da sua criação mais de 3.000 pacientes tratados, e aproximadamente 18.000 consultas realizadas.

O uso do PAF como ferramenta para a assistência ambulatorial no tratamento do tabagismo já foi aplicado em mais de 2.000 pacientes na versão desktop e aproximadamente 800 pacientes na versão web, e se apresenta como uma ferramenta para a implementação da convenção-quadro,(8) J Bras Pneumol. 2012;38(6):761-765

Pontuação 4 3 2 1 0 Pontuação 4 3 2 1 0

que é o tratado mundial para controle e combate ao tabagismo. O artigo 14 da referida convenção prevê o incentivo ao tratamento dos fumantes como estratégia para a diminuição rápida das consequências dessa pandemia global.(9) O sistema PAF possibilita a realização de consultas médicas objetivas e criteriosas, além de produzir informações sistematizadas que possibilitam o uso racional e crítico das estratégias terapêuticas disponíveis. Exemplos da sua aplicação clínica foram produzidos com a análise do banco de dados no período entre 2007 e 2009. Em uma avaliação específica, observou-se a efetividade do uso da vareniclina de forma isolada ou combinada a outros fármacos.(10) Em outra análise, estudaram-se as causas e os períodos das recaídas.(11) A análise do banco de dados do sistema PAF também permitiu avaliar a influência das drogas antitabágicas na pressão arterial, FC e concentração de monóxido de carbono do ar expirado.(12) Todas essas análises permitiram um melhor conhecimento da população tratada e das estratégias terapêuticas adotadas.

O uso dessa metodologia permitiu um melhor entendimento da dependência a nicotina e uma melhor assistência aos pacientes durante o processo de cessação, além de ter possibilitado a análise crítica da efetividade das estratégias terapêuticas adotadas no processo de cessação do tabagismo, processo esse dinâmico, considerando a aplicação da Escala de Conforto PAF durante o período de tratamento e acompanhamento dos pacientes.

O sistema PAF foi desenvolvido com o intuito de organizar e disciplinar a rotina de atendimento aos tabagistas e, dessa forma, melhorar as taxas de cessação na população atendida.

Um novo escore para dependência a nicotina e uma nova escala de conforto do paciente durante o tratamento do tabagismo

Finalmente, gostaríamos de reforçar que o escore Issa e a Escala de Conforto PAF estão em processo de validação psicométrica. O principal objetivo da presente comunicação foi possibilitar que outros autores também realizem testes de validação desses instrumentos, permitindo assim que seu uso na prática clínica seja validado e referendado.

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Neuropsychopharmacology. 2010;35(1):217-38. Erratum in: Neuropsychopharmacology. 2010;35(4):1051.

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5. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-IV-TR. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.

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6. Organização Mundial da Saúde. CID - 10 - Classificação estatística internacional de doenças e problemas relacionados a saúde. São Paulo: Editora da Universidade de São Paulo; 1997.

7. Shiffman S, West R, Gilbert D; SRNT Work Group on the Assessment of Craving and Withdrawal in Clinical Trials. Recommendation for the assessment of tobacco craving and withdrawal in smoking cessation trials.

Nicotine Tob Res. 2004;6(4):599-614. http://dx.doi. org/10.1080/14622200410001734067 8. World Health Organization. WHO Framework Convention on Tobacco Control. Geneva: World Health Organization; 2005.

9. World Health Organization. WHO Report on the Global Tobacco Epidemic 2008: The Mpower Package. Geneva: World Health Organization; 2008.

10. Issa JS, Abe TO, Pereira AC, Moura SS. Effectiveness of varenicline combination therapy in real life setting: PAF database study. Proceedings and On-Site Program of the Joint Conference of the Society for Research on Nicotine and Tobacco; 2011 Feb 16-19; Toronto, Canada. Madison: Society for Research on Nicotine and Tobacco; 2011.

11. Issa. JS, Moura SS, Abe TO. Time and reason of smoking relapse in outpatients smoking cessation service in a cardiology hospital. Proceedings and On-Site Program of the Joint Conference of the Society for Research on Nicotine and Tobacco; 2012 Mar 15-17; Houston, Texas. Madison: Society for Research on Nicotine and Tobacco; 2012.

12. Issa JS, Moura SS, Abe TO. Influence of anti-tobacco drugs in blood pressure and heart rate in patients with high risk for cardiovascular disease. Proceedings and On-Site Program of the Joint Conference of the Society for Research on Nicotine and Tobacco; 2012 Mar 15-17; Houston, Texas. Madison: Society for Research on Nicotine and Tobacco; 2012.

Sobre os autores Jaqueline Scholz Issa

Diretora. Programa de Tratamento do Tabagismo, Área de Cardiologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Comunicação Breve Gargalos e recomendações para a incorporação de novas tecnologias na rede pública laboratorial de tuberculose no Brasil* Bottlenecks and recommendations for the incorporation of new technologies in the tuberculosis laboratory network in Brazil

Maria Alice da Silva Telles, Alexandre Menezes, Anete Trajman

Resumo Novas tecnologias para o diagnóstico da tuberculose foram recentemente recomendadas pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Algumas recomendações da OMS incluem a elaboração de um plano estratégico para a adequação da rede, investimentos em supervisão e controle de qualidade, implementação de um sistema de gerenciamento de ambiente laboratorial, sem o que nenhuma nova tecnologia poderá ser eficazmente incorporada.

Realizamos um levantamento da rede laboratorial de tuberculose no Brasil para identificar possíveis gargalos para a incorporação dessas tecnologias. Identificamos escassez de recursos para supervisão e controle de qualidade, baixa solicitação de culturas, ausência de sistemas eficazes de informação laboratorial e o desconhecimento da rede periférica municipal quanto às necessidades futuras na infraestrutura.

Descritores: Controle de qualidade; Tuberculose/diagnóstico; Laboratórios; Sistemas de informação em laboratório clínico; Tecnologia.

Abstract The World Health Organization (WHO) has recently recommended new technologies for the diagnosis of tuberculosis. The WHO recommendations include the development of a strategic plan for bringing the network up to grade; investment in supervision and quality control; and implementation of a system of laboratory environmental management. Without those measures having been taken, no new technology can be effectively incorporated. We surveyed the tuberculosis laboratory network in Brazil in order to identify possible bottlenecks for the incorporation of new technologies. We identified a lack of resources allocated to supervision and quality control; a low number of requests for cultures; a lack of effective laboratory information systems; and a lack of awareness regarding the future infrastructure needs of the laboratory network at the municipal level.

Keywords: Quality control; Tuberculosis/diagnosis; Laboratories; Clinical laboratory information systems; Technology.

O diagnóstico da tuberculose continua a ser um desafio. Após mais de meio século utilizando-se a baciloscopia como principal ferramenta diagnóstica, novas técnicas, com base em biologia molecular, foram finalmente comercializadas. Algumas dessas técnicas estão sendo recomendadas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e parceiros internacionais, como o Xpert® MTB/RIF, que permite detectar simultaneamente, com elevada acurácia e rapidez, a presença do Mycobacterium tuberculosis e a resistência à rifampicina.(1,2)

Recentemente o Ministério da Saúde (MS) anunciou a incorporação dessa tecnologia na rede laboratorial do Sistema Único de Saúde.

(3) Com vistas a informar o Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) quanto à incorporação do Xpert® MTB/RIF da empresa Cepheid, dois municípios estão realizando um estudo de implementação, custo-efetividade e aceitabilidade do método. A adoção de outros novos testes, os chamados line probe assays, que incluem a “fita” da empresa Hain Lifescience,(1,2) também está em estudo no país.

* Trabalho realizado no Instituto Adolfo Lutz, São Paulo (SP), e na Universidade Gama Filho, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Endereço para correspondência: Maria Alice da Silva Telles. Rua Cristiano Viana, 505, apto. 11, CEP 05411-001, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 3068-2895. E-mail: atelles.msh@gmail.com Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro no contexto do Projeto Inovações para o Controle da Tuberculose (InCoTB), uma parceria entre o Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) e a Fundação Ataulpho de Paiva (FAP), com o apoio da Fundação Bill & Melinda Gates (#GH5254).

Recebido para publicação em 2/7/2012. Aprovado, após revisão, em 17/9/2012.

J Bras Pneumol. 2012;38(6):766-770

Gargalos e recomendações para a incorporação de novas tecnologias na rede pública laboratorial de tuberculose no Brasil

Discutiremos aqui o potencial atualmente instalado nos diversos níveis hierárquicos do Sistema Nacional de Laboratórios de Saúde Pública (SISLAB) e as suas principais fragilidades para atender as atuais recomendações do PNCT, com vistas a compreender possíveis gargalos para a incorporação de novas tecnologias diagnósticas no país e propor medidas para o fortalecimento da rede laboratorial. Nossas opiniões e conclusões baseiam-se na autoavaliação anual dos Laboratórios Centrais de Saúde Pública (LACENs), nas visitas técnicas realizadas em 2009-2010 pelo Laboratório Nacional de Referência (LRN), em entrevistas publicadas com atores da área de tuberculose e na revisão dos documentos oficiais (portarias, diretrizes, normas e recomendações do PNCT e da OMS).(1,4-7) No Brasil, os testes diagnósticos de tuberculose são realizados, majoritariamente, no SISLAB,(7) constituído pelo LRN, 27 LACENs e mais de 3.000 laboratórios locais. Os laboratórios locais realizam baciloscopia, sendo que poucos também realizam cultura e teste de sensibilidade (TS) às drogas.

Apesar do grande desafio de coordenar uma rede em área continental, o LRN cumpre adequadamente muitas de suas atribuições, normatizadas na Portaria 2.031(6): padronização de técnicas, capacitação de recursos humanos, coordenação técnica da rede de laboratórios e realização de procedimentos laboratoriais de alta complexidade, como sequenciamento genético, genotipagem e TS para drogas de segunda linha. Entretanto, o LRN precisa incrementar as recentes parcerias científicas e intercâmbios e aprimorar a supervisão dos LACENs, prejudicada pela inadequação do sistema de informação e pela deficiência na equipe de supervisores. Entre 2009 e 2010, o LRN realizou a supervisão direta dos 27 LACENs; porém, com a atual equipe, será impossível manter essa atividade com a frequência desejada. Em 2011, o LRN integrou-se à equipe formada pelo PNCT e pela Coordenação Geral de Laboratórios de Saúde Pública (CGLAB) para a avaliação e o monitoramento anual dos programas estaduais e municipais de tuberculose.

Essa experiência mostrou que a coordenação dos diferentes atores envolvidos nessa tarefa pode ser uma história de sucesso.

Quanto aos LACENs, apenas 8 julgam ter 20 ou mais pontos fortes entre os 25 critérios usados na autoavaliação. Os mais frequentemente

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apontados são baciloscopia descentralizada, utilização de procedimentos operacionais padrão, laboratório informatizado, equipe de profissionais organizada, boa organização do serviço, controle de qualidade (CQ) de reagentes e meios, profissionais qualificados, dimensão adequada e boas práticas de baciloscopia. O ponto fraco universalmente identificado é a precariedade do CQ da rede periférica. Tanto a releitura de lâmina como as visitas técnicas são insuficientes em praticamente todos os Estados, com uma média de cobertura de 22% (Quadro 1). Os LACENs com pior desempenho nesse quesito são aqueles com um maior número de laboratórios em sua rede, o que significa que as zonas metropolitanas mais populosas recebem menor cobertura de CQ. Essa dificuldade se deve, por um lado, à carga de trabalho excessiva, já que não há uma equipe própria para realizar essa atividade e, por outro, à escassez de recursos para transporte e diárias. Preocupa particularmente essa fragilidade, uma vez que qualquer outro teste que venha a substituir ou complementar a baciloscopia também necessitará de CQ. A baciloscopia atinge 86% da meta esperada, com gargalos apenas nos municípios mais remotos.

A cobertura de culturas, entretanto, é insuficiente (Quadro 2): o número de exames não atinge o esperado para as situações em que a realização de cultura e TS estão recomendadas.(5,8) Os laboratórios não estabelecem cotas, e todas as culturas e TS solicitados pelos profissionais da assistência são realizados. Portanto, por enquanto, não se trata de uma questão de oferta, e sim da reduzida solicitação de exames pelos médicos e enfermeiros, que não acreditam na capacidade e agilidade dos laboratórios. Esta credibilidade depende da capacidade laboratorial em responder a demanda e informar resultados de forma ágil.

A descentralização das culturas para a rede de laboratórios municipais pode ser uma solução que permitirá agilizar o resultado e ampliar a capacidade instalada caso haja um incremento na demanda de realização de culturas no país, conforme as recomendações recentes do PNCT.(5) É consenso nos diferentes setores do MS que o investimento financeiro necessário para atender a um eventual aumento de demanda de culturas é baixo em relação ao orçamento da saúde no país.

Outra grave fragilidade que pode vir a impactar a incorporação de tecnologias é o quadro de recursos humanos. Embora os profissionais J Bras Pneumol. 2012;38(6):766-770

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Telles MAS, Menezes A, Trajman A

Quadro 1 - Exames realizados pelos Laboratórios Centrais de Saúde Pública, classificados pelos estados do país, 2009.

Teste de Identificação Identificação Estados Baciloscopia Cultura Incidênciaa sensibilidade de MNT de MTB AC 7.941 252 34 3 34 322 AM 1.511 1.246 78 8 70 2.254 AP 342 300 5 1 21 218 RR 1.200 1.110 72 2 7 132 RO 1.555 625 53 23 132 566 PA 2.185 1.208 87 2 87 3.539 TO 118 70 0 0 0 196 MA 2.136 CE 6.604 6.805 978 58 606 3.837 PI 830 BA 1.225 1.673 629 129 1.090 5.740 RN 45 978 PB 1.943 1.943 141 2 139 1.061 PE 2.014 1.306 289 17 292 4.167 AL 3.285 445 50 34 411 1.176 SE 757 445 42 5 37 565 MT 780 780 39 49 66 972 94 480 883 MS 6.119 6.097 181 DF 2.367 2.922 131 5 124 286 GO 1.926 44 41 91 875 MG 1.505 274 56 343 4.239 SP 23.392 28.688 3.209 1.164 4.373 15.783 ES 1.849 1.849 186 18 161 1.263 RJ 4.894 4.894 726 105 1.335 11.634 PR 1.270 1.517 289 7 289 2.409 SC 3.344 3.344 690 23 667 1.641 RS 3.666 4.512 409 74 692 5.032 TOTAL 78.361 75.462 8.681 1.920 11.547 72.790 MNT: micobactérias não tuberculose; e MTB: Mycobacterium tuberculosis. aCasos novos por unidade federada de residência. Fonte: Coordenação Geral de Laboratórios de Saúde Pública, 2009.

dos LACENs sejam regularmente capacitados e possuam um bom nível técnico, a grande maioria está próxima à idade de aposentadoria, o que requer capacitação para a urgente renovação do quadro. Para superar essa e outras fragilidades da rede laboratorial, um grupo técnico, composto por gestores do PNCT e dos LACENs, deve elaborar um plano estratégico a partir de uma análise criteriosa da rede, compreendendo o levantamento das necessidades de infraestrutura, biossegurança e recursos humanos, o número de exames realizados, a definição das metas de cada laboratório e dos algoritmos e necessidades no caso de incorporação de novas tecnologias.

No caso da adoção do Xpert® MTB/RIF, por exemplo, é necessária uma rede elétrica estável, conservação dos insumos em espaço refrigerado J Bras Pneumol. 2012;38(6):766-770

e logística refinada de compra e distribuição, já que os cartuchos são importados e têm validade de apenas 12 meses.(9,10) Da mesma forma, o PNCT poderia constituir, no nível federal, um grupo permanente para a articulação com a rede estadual e para a elaboração de um plano de coordenação da rede, estabelecendo claramente as atribuições da CGLAB, do LRN e do PNCT, atualmente duplicadas.

Um dos principais gargalos do SISLAB, entretanto, não se encontra nas bancadas dos laboratórios. O sistema de informação é frágil. As diferentes instâncias do programa têm dificuldades para obter informações. As fichas de notificação de caso são preenchidas e atualizadas com atraso. Mais importante, o fluxo de informação é inadequado na base. A coleta

Gargalos e recomendações para a incorporação de novas tecnologias na rede pública laboratorial de tuberculose no Brasil

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Quadro 2 - Composição da rede de laboratórios subordinada ao Laboratório Central de Saúde Pública de cada Estado e a proporção de laboratórios para os quais o Laboratório Central de Saúde Pública realizou supervisões e controle de qualidade externo em 2009.

Laboratórios Laboratórios com CQ Laboratórios Laboratórios Laboratórios supervisionados externo da baciloscopia Estado que realizam que realizam que realizam TS baciloscopia cultura n (%) n (%) AC 38 3 1 12 (32) 26 (68) AM 58 7 2 0 (0) 58 (100) AP 17 1 1 8 (47) 4 (23) RR 51 2 1 26 (51) 48 (100) RO 27 2 0 1 (4) 4 (15) PA 261 7 2 77 (29) 146 (56) TO 89 1 0 29 (33) 59 (66) MA 197 1 1 18 (9) 32 (16) CE 147 5 2 107 (73) 122 (83) PI 1 1 BA 345 20 2 56 (16) 94 (27) RN 99 1 1 70 (87) 48 (61) PB 198 1 1 28 (14) 49 (25) PE 126 2 1 25 (20) 66 (54) AL 80 1 1 9 (11) 15 (19) SE 92 1 1 16 (17 20 (22) MT 133 1 1 34 (26) 87 (65) MS 68 3 1 0 (0) 56 (82) DF 16 1 1 8 (50) 12 (75) 42 (64) GO 66 1 1 23 (35) MG 597 15 1 49 (8) 51 (9) SP 214 70 5 92 (43) 50 (23) ES 80 6 2 68 (85) 59 (74) RJ 220 26 6 60 (27) 60 (27) PR 263 29 1 1 (0) 88 (33) SC 394 5 1 8 (2) 200 (51) RS 290 14 1 51 (18) 113 (39) TOTAL 3.969 221 35 876 (22) 1.609 (40) TS: teste de sensibilidade; e CQ: controle de qualidade. Fonte: Coordenação Geral de Laboratórios de Saúde Pública, 2009.

da amostra nas unidades de saúde depende de um serviço motorizado regular, o que atrasa o recebimento do resultado nas unidades de assistência e, por consequência, o tratamento.

Para superar esse gargalo, o MS criou um sistema informatizado chamado de Gerenciamento de Ambiente Laboratorial (GAL). Para os gestores locais, o GAL representa a possibilidade de identificação dos casos por região de cobertura das unidades de saúde em tempo real, e o consequente controle do encaminhamento desses casos. Para a assistência, o GAL viabiliza a rápida detecção de casos.

Os principais obstáculos para a implantação do GAL têm sido a equipe encarregada por sua implantação, insuficiente para o tamanho do país,

e o serviço de provedor de Internet. Após dois anos do início de sua implantação, 5 LACENs ainda não o utilizam, e apenas 5 o implantaram em 100% de suas redes. Esse sistema só será universal se houver um investimento importante na formação de uma equipe de multiplicadores para cobrir todo o território nacional. Quanto ao acesso das unidades de saúde ao GAL, além do treinamento, será necessário investir no acesso à Internet. Essa informatização deveria incluir a criação de um número de identificação nacional para o sistema de saúde que permitisse correlacionar todas as informações de saúde do cidadão.

Em conclusão, a organização e o fortalecimento da rede nacional de laboratórios é um passo J Bras Pneumol. 2012;38(6):766-770

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Telles MAS, Menezes A, Trajman A

fundamental para o controle da tuberculose.

A incorporação de novas tecnologias será ineficaz caso não se incorporem outros avanços tecnológicos, como o GAL, o acesso à Internet nas unidades de saúde e a revisão da logística da rede laboratorial. Enquanto não houver uma decisão política firme, por parte do MS, para a efetiva implementação do GAL, não se resolverá a questão de um diagnóstico rápido da tuberculose. Esse é um gargalo que inviabilizará o sucesso de qualquer nova tecnologia que venha a ser adotada. As tecnologias leves, como o treinamento dos profissionais de saúde que atuam nos laboratórios e na assistência, devem ser incorporadas simultaneamente. Ademais, novas tecnologias também demandam supervisão e CQ, o que significa investimento em recursos humanos e financeiros e o fortalecimento dos LACENs. Finalmente, caso as novas tecnologias se mostrem acuradas e viáveis, os exames clássicos deverão ser mantidos, para o controle de tratamento e a confirmação das resistências. Lembramos ainda que a detecção melhor e mais precoce da tuberculose resistente resultará no aumento da demanda aos serviços de referência, que deverão estar preparados para acolher o paciente. A engrenagem deve funcionar integralmente, e, para isso, é necessária a melhor integração entre a prática clínica e o laboratório, bem como entre os gestores e os profissionais, nos níveis federal, estadual e municipal.

O presente artigo foi redigido como parte das atividades do Projeto Inovações para o Controle da Tuberculose. Apenas os autores são responsáveis pelas opiniões contidas no artigo.

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Sobre os autores Maria Alice da Silva Telles

Pesquisador Científico Sênior. Instituto Adolfo Lutz, São Paulo (SP) Brasil.

Alexandre Menezes

Vice-Presidente. Global Health Strategies, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Anete Trajman

Coordenadora. Mestrado Profissional em Ensino na Saúde, Universidade Gama Filho, Rio de Janeiro (RJ) Brasil; e Professora Adjunta. McGill University, Montreal, Canadá.

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Comunicação Breve Tendência temporal da morbidade e mortalidade por tuberculose no estado de Santa Catarina, Brasil, no período entre 2002 e 2009* Temporal trends in tuberculosis-related morbidity and mortality in the state of Santa Catarina, Brazil, between 2002 and 2009

Jefferson Traebert, Glênio César Nunes Ferrer, Nazaré Otília Nazário, Ione Jayce Ceola Schneider, Rosemeri Maurici da Silva

Resumo O objetivo deste estudo foi descrever a tendência temporal da morbidade e mortalidade por tuberculose no estado de Santa Catarina no período entre 2002 e 2009. Os dados de mortalidade e incidência foram obtidos, respectivamente, do Sistema de Informação de Mortalidade e do Sistema Nacional de Informação de Agravos de Notificação. As taxas brutas foram calculadas e padronizadas por idade pelo método direto. Estimou-se a variação anual por intermédio de regressão linear segmentada e identificaram-se pontos em que houve modificação da tendência. Observou-se uma redução significativa na taxa de mortalidade de 3,7% ao ano. No período estudado, houve duas tendências distintas: a primeira, entre 2002 e 2007, com redução significativa na taxa de mortalidade de 5,9% ao ano; a segunda, com incremento não significativo dessa taxa de 2,0% ao ano entre 2007 e 2009. Em relação à incidência, observou-se uma redução significativa de 0,9% ao ano.

Descritores: Tuberculose/epidemiologia; Tuberculose/mortalidade; Tuberculose/estatística e dados numéricos.

Abstract The objective of this study was to describe temporal trends in tuberculosis morbidity and mortality in the state of Santa Catarina, Brazil, between 2002 and 2009. Data regarding mortality and incidence were obtained from the Brazilian Mortality Database and National Case Registry Database, respectively. Crude rates were calculated and standardized by age using the direct method. We estimated annual variation by joinpoint regression, identifying the points at which there were changes in the trends. There was a significant (3.7%) annual decrease in the mortality rate. In the study period, two distinct temporal trends were identified: one between 2002 and 2007, showing a significant (5.9%) annual decrease in the mortality rate; and one between 2007 and 2009, showing an insignificant (2.0%) annual increase. There was also a significant (0.9%) annual reduction in tuberculosis incidence.

Keywords: Tuberculosis/epidemiology; Tuberculosis/mortality; Brazil.

A tuberculose se mantém como uma das mais significativas causas de mortalidade nos países em desenvolvimento, notadamente em indivíduos do sexo masculino e no grupo etário de 45-59 anos, colocando o bacilo de Koch como o maior agente isolado de morte entre as doenças infecciosas.(1) Apesar de ser antiga e vulnerável ao tratamento medicamentoso há mais de meio século, a tuberculose permanece

como um dos principais agravos à saúde a ser enfrentado em âmbito global.(2) Um estudo publicado recentemente(3) apontou uma redução da incidência de tuberculose no mundo, nas Américas e no Brasil, respectivamente, de 11,4%, 50,0% e 48,8% em uma série histórica de 20 anos. Em relação às taxas de mortalidade, a redução foi de 40,0%, 70,7% e 70,8%, respectivamente.

* Trabalho realizado na Universidade do Sul de Santa Catarina, Tubarão (SC) Brasil.

Endereço para correspondência: Jefferson Traebert. Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Avenida José Acácio Moreira, 787, CEP 88704-900, Tubarão, SC, Brasil.

Tel/fax: 55 48 3621-3363. Email: jefferson.traebert@unisul.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 21/7/2012. Aprovado, após revisão, em 24/9/2012.

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Especificamente no Brasil, a taxa de incidência vem apresentando uma queda de 26% desde 1990, com média de 1,4% ao ano. Em 2009, ocorreram 71.700 casos novos da doença e a taxa de incidência foi de 37/100.000 habitantes. As maiores taxas de incidência estão nos estados do Rio de Janeiro, Amazonas e Pará. As menores taxas são registradas no Distrito Federal, Goiás e Tocantins. A taxa de mortalidade por tuberculose no Brasil teve uma redução de 16,7% entre os anos de 2002 e 2008, passando de 3 para 2,5 casos/100.000 habitantes.(4) O objetivo do presente estudo foi analisar a tendência temporal da incidência e da mortalidade por tuberculose em Santa Catarina no período entre 2002 e 2009. Os dados de mortalidade e incidência foram obtidos, respectivamente, do Sistema de Informação de Mortalidade e do Sistema Nacional de Informação de Agravos de Notificação, ambos do Ministério da Saúde do Brasil. Foram selecionados os óbitos e as notificações por tuberculose de indivíduos residentes no estado ocorridos entre 2001 e 2010. Para suavizar a série histórica, em função da oscilação dos pontos proveniente do pequeno número de casos em determinados estratos, calculou-se a média móvel centrada em três termos. Nesse processo, o coeficiente alisado do ano correspondeu à média aritmética dos coeficientes do ano anterior, do próprio ano e do ano seguinte. Isso resultou na apresentação dos dados dos anos de 2002 a 2009.

Os sistemas de informação utilizaram a décima revisão da Classificação Internacional de Doenças para codificar as ocorrências. As estimativas da população residente no estado segundo a faixa etária, censitárias e intercensitárias, utilizadas como denominadores para os cálculos das taxas de mortalidade foram obtidas no Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde do Ministério da Saúde do Brasil.

Inicialmente foram calculadas as taxas brutas, tanto de mortalidade quanto de incidência, pela razão entre o número de óbitos ou notificações e a população estimada na data de 1º de julho em cada ano da série, apresentadas por 100.000 habitantes. Em seguida, as taxas brutas foram padronizadas por idade pelo método direto, sendo utilizada como padrão a população de Santa Catarina para o ano de 2010.

As taxas calculadas foram utilizadas na análise da tendência através da estimativa de modelos J Bras Pneumol. 2012;38(6):771-775

de regressão. Para o processo de formação do modelo, as taxas padronizadas foram consideradas como a variável dependente (y), enquanto os anos do período de estudo foram considerados como a variável independente (x).

Utilizou-se o programa Joinpoint, versão 3.5.1 (Statistical Research and Applications Branch, National Cancer Institute, Rockville, MD, EUA) para o cálculo da variação anual da mortalidade e das notificações no período entre 2002 e 2009. O programa executa uma regressão linear segmentada (joinpoint regression) para estimar a variação anual percentual e identificar pontos em que há modificação da tendência. Foram ajustados sucessivamente modelos, nos quais foi assumido um número diferente de “pontos” de modificação de tendência, desde zero (caso em que a tendência é representada por um único segmento de reta) até o número máximo de dois, devido à quantidade de observações. O modelo escolhido foi aquele com o maior número de pontos e que manteve a significância estatística (p < 0,05). A partir da inclinação estimada para cada segmento de reta (coeficiente de regressão), foi calculada a variação anual em porcentagem e sua significância estatística, estimada pelo método dos mínimos quadrados por um modelo linear generalizado, assumindo que as taxas seguem a distribuição de Poisson e que a variação das taxas não é constante ao longo do período. Para cada segmento de reta, com inclinação estimada, foram calculados os limites do IC95%.

O presente estudo foi realizado no contexto da Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde que trata dos princípios éticos da pesquisa envolvendo seres humanos. Todavia, todos os dados utilizados foram obtidos em sistemas oficiais de informação de saúde, de domínio público, sem identificação individual e, portanto, sem possibilidade de haver infrações aos princípios éticos.

Observou-se que, no período estudado, o estado de Santa Catarina apresentou uma redução significativa na taxa de mortalidade de 3,7% ao ano (IC95%: −6,6 a −0,7). Todavia, como é possível observar na Figura 1 e na Tabela 1, houve duas tendências distintas. A primeira, entre 2002 e 2007, mostrou uma redução na taxa de mortalidade de 5,9% ao ano (IC95%: −8,9 a −2,8); a segunda, com um incremento não significativo de 2,0% ao ano (IC95% −12,6 a 19,2), no período entre 2007 e 2009. Em relação à

Tendência temporal da morbidade e mortalidade por tuberculose no estado de Santa Catarina, Brasil, no período entre 2002 e 2009

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Tabela 1 - Taxas de mortalidade e morbidade (incidência) por 100 mil habitantes por tuberculose observadas, modeladas e variação anual em percentagem. Santa Catarina, 2002-2009.

Mortalidade Morbidade (incidência) Ano Observada Modelada VAP (IC95%) Observada Modelada VAP (IC95%) 2002 1,28 1,31 −5,9 (−8,9 a −2,8) 35,34 35,66 −0,9 (−1,5 a −0,3) 2003 1,25 1,24 36,09 35,34 2004 1,19 1,16 35,31 35,02 2005 1,13 1,10 34,53 34,71 2006 1,00 1,03 33,55 34,39 2007 0,97 0,97 33,75 34,09 2007 0,97 0,97 2,0 (−12,6 a 19,2) 2008 0,97 0,99 33,83 33,78 2009 1,02 1,01 34,03 33,48 *Variação anual em percentagem.

Figura 1 - Tendência das taxas de mortalidade (em A) e de morbidade/incidência (em B) de tuberculose (por 100.000 habitantes). Santa Catarina, 2002-2009. VAP: variação anual em percentagem. *p < 0,05.

incidência, observou-se uma redução significativa de 0,9% ao ano (IC95%: −1,5 a −0,3).

A queda nos índices de mortalidade por tuberculose é uma tendência global. A Organização Mundial de Saúde relatou que o número absoluto de casos vem diminuindo desde 2006 e que a

incidência da doença vem diminuindo desde 2002. A mortalidade, da mesma forma, sofreu uma queda de 8,6% ao ano entre 1990 e 2010.(5) Essa tendência também foi observada no Brasil em diversos estudos.(6-8) No período entre 1980 e 2004, houve uma redução inconstante da J Bras Pneumol. 2012;38(6):771-775

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taxa de mortalidade por tuberculose, variando de 5,8/100.000 habitantes em 1980 para 2,8/100.000 habitantes em 2004. No ano de 2004, foram notificados no Brasil 4.981 óbitos por tuberculose como causa básica; porém, esse valor aumentaria 50% se fossem incluídos os óbitos por tuberculose como causa associada e aqueles por sequela de tuberculose como causa básica. No mesmo ano, as maiores taxas padronizadas foram encontradas nos estados de Pernambuco (5,4/100.000 habitantes) e do Rio de Janeiro (5,0/100.000 habitantes), assim como nas capitais dos estados de Pernambuco e Pará, respectivamente, Recife (7,7/100.000 habitantes) e Belém (5,8/100.000 habitantes). A influência da epidemia de AIDS reflete indiretamente nas tendências de mortalidade de tuberculose no Brasil.(8) Um dos fatores que podem hipoteticamente ter interferido positivamente nos índices de mortalidade e incidência foi a implantação da estratégia de tratamento diretamente supervisionado no Brasil, a partir do ano de 1999, que resultou em uma queda de 32% na mortalidade até o ano de 2007.(1,9) A estratégia de tratamento diretamente supervisionado aumenta em 1% ao ano a taxa de cura e diminui drasticamente os índices de abandono de tratamento, o qual está diretamente relacionado com piores desfechos da doença.(10,11) Da mesma forma, a quantidade de investimento em saúde pode ter gerado efeitos altamente positivos na situação epidemiológica das doenças infectocontagiosas. Dos 22 países que detêm a maior prevalência de tuberculose, 5 deles (Brasil, Rússia, Índia, China e África do Sul) investiram recursos da ordem de 2,1 bilhões de dólares no ano de 2010 para o controle da tuberculose, sendo que 95% desse montante foi oriundo de recursos próprios. Os indicadores da doença foram sensivelmente melhores nos países com maior investimento, dentre eles, o Brasil.(5) A queda na morbidade e mortalidade de tuberculose também poderia ser atribuída ao acesso universal e gratuito ao tratamento, além do aumento da rede de serviços básicos de saúde.

Todavia, a resistência aos fármacos de primeira linha é um problema emergente que ocorre em nível mundial, mas que apresenta ainda uma baixa ocorrência no Brasil, o que pode estar contribuindo para os índices favoráveis aqui relatados.(5,9) J Bras Pneumol. 2012;38(6):771-775

Apesar da baixa prevalência de tuberculose multirresistente no Brasil quando comparada com indicadores mundiais, os resultados no período entre 2007 e 2009, apresentados com uma leve alta não significativa, poderiam estar relacionados com o aumento da resistência primária à isoniazida (de 4,4% para 6,0%) e da resistência primária à isoniazida associada à rifampicina (de 1,1% para 1,4%). Tendo em vista esses aumentos, o Programa Nacional de Controle da Tuberculose introduziu o etambutol na fase intensiva de tratamento do esquema básico a partir do ano de 2009, o que pode contribuir para a manutenção dos índices dentro dos padrões ora descritos.(9,11) Dessa forma, fatores relacionados aos serviços de saúde, seja em relação ao maior acesso, seja em relação à sua qualidade, podem ter representado uma grande influência nos indicadores de tuberculose no período estudado. Ações dirigidas ao diagnóstico precoce e ao tratamento adequado poderiam ter um impacto extremamente positivo sobre as taxas de incidência e de mortalidade de tuberculose, principalmente se forem de âmbito universal e igualitário, com especial atenção às classes menos favorecidas. É importante ressaltar que os resultados do presente estudo descritivo devem ser vistos com cautela, uma vez que o desenho do estudo não aponta para uma relação causa-efeito, mas sim descreve a morbidade e a mortalidade no decorrer de um tempo limitado de anos de observação.

Pode-se concluir, à luz dos achados do presente estudo, que, em Santa Catarina, houve uma redução significativa de 3,7% ao ano na taxa de mortalidade por tuberculose, com duas tendências distintas. Em relação às notificações, observou-se uma redução significativa de 0,9% ao ano.

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Sobre os autores Jefferson Traebert

Professor. Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade do Sul de Santa Catarina, Tubarão (SC) Brasil.

Glênio César Nunes Ferrer

Mestrando. Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade do Sul de Santa Catarina, Tubarão (SC) Brasil.

Nazaré Otília Nazário

Professora. Curso de Medicina, Universidade do Sul de Santa Catarina, Palhoça (SC) Brasil.

Ione Jayce Ceola Schneider

Professora. Curso de Medicina, Universidade do Sul de Santa Catarina, Palhoça (SC) Brasil.

Rosemeri Maurici da Silva

Professora. Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade do Sul de Santa Catarina, Tubarão (SC) Brasil.

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Artigo de Revisão Recondicionamento pulmonar ex vivo: uma nova era para o transplante pulmonar* Ex vivo lung reconditioning: a new era for lung transplantation

Alessandro Wasum Mariani, Paulo Manuel Pêgo-Fernandes, Luis Gustavo Abdalla, Fabio Biscegli Jatene

Resumo O transplante pulmonar consolidou-se como a melhor opção terapêutica para diversas pneumopatias terminais.

O baixo número de doadores viáveis ainda persiste como uma grande limitação ao aumento do número de transplantes de pulmão, causando alta mortalidade na lista de espera. Diferentemente do transplante de outros órgãos sólidos, a maior limitação do transplante pulmonar não é o número absoluto de doadores e sim a viabilidade desses órgãos, que é reduzida devido às agressões ao pulmão ocasionadas pela morte encefálica e aos cuidados na UTI. Diversas são as propostas para o aumento do número de doadores: intensificação das campanhas de doação, o uso de doadores com coração parado, transplante pulmonar lobar intervivos e maior flexibilidade dos critérios para aceitação de doadores de pulmão. Todavia, a proposta que atrai a atenção de diversos grupos de transplante pulmonar é a perfusão pulmonar ex vivo, principalmente pela perspectiva de recuperação de pulmões inicialmente descartados. Esse sistema consiste na reperfusão e ventilação do bloco pulmonar isolado em um circuito de circulação extracorpórea modificado. Devido aos bons resultados apresentados e à perspectiva de aumento no número de órgãos aptos a transplante, diversos grupos têm estudado a técnica.

Pesquisadores na Suécia, Canadá, Áustria, Inglaterra, Espanha e Brasil já possuem experiência sólida com o método e introduziram algumas variações. O objetivo deste artigo foi revisar o desenvolvimento, o estado da arte e as perspectivas futuras do modelo ex vivo de perfusão e recondicionamento pulmonar.

Descritores: Transplante de pulmão; Condicionamento pré-transplante; Perfusão; Preservação de órgãos.

Abstract Lung transplantation has come to be viewed as the best treatment option for various end-stage lung diseases.

The low number of viable donors continues to be a major obstacle to increasing the number of lung transplants, resulting in high mortality among patients on the waiting list. Unlike transplantation of other solid organs, lung transplantation is primarily limited not by the absolute number of donors but by the viability of the donor lungs, which can be damaged by brain death and by treatments given in the ICU. There are various proposals of ways to increase the number of lung donors: intensification of donation campaigns, use of non-heart-beating donors, living lobar lung transplantation, and adoption of more flexible criteria for donors. However, the proposal that has attracted the most attention from lung transplantation researchers is ex vivo lung perfusion, especially due to the prospect of reconditioning previously discarded lungs. This system consists of perfusion and ventilation of the isolated heart-lung block using a modified cardiopulmonary bypass circuit. Various authors have been studying this technique due to the satisfactory results obtained and the prospect of an increase in the number of organs suitable for transplantation. Researchers in Sweden, Canada, Austria, England, Spain, and Brazil have extensive experience with the method and have introduced modifications to it. The objective of this article was to review the development of, state of the art in, and future prospects for the ex vivo model of lung perfusion and reconditioning.

Keywords: Lung transplantation; Transplantation conditioning; Perfusion; Organ preservation.

* Trabalho realizado no Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/ HC-FMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Paulo Manuel Pêgo Fernandes. Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, 2º andar, bloco II, sala 9, Cerqueira César, CEP 05403-900, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 2661-5248. E-mail: paulo.fernandes@incor.usp.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 31/1/2012. Aprovado, após revisão, em 13/9/2012.

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Recondicionamento pulmonar ex vivo: uma nova era para o transplante pulmonar

Introdução O transplante pulmonar consolidou-se como a melhor opção terapêutica para diversas pneumopatias terminais. Esse grupo heterogêneo de enfermidades congrega doenças altamente incapacitantes e que possuem letalidade elevada, a despeito do considerável avanço nos tratamentos farmacológicos disponíveis.

Atualmente, a maior limitação ao desenvolvimento do transplante pulmonar é o baixo índice de doadores viáveis para transplante.

Isso faz com que a fila de espera seja longa, incorrendo em alta mortalidade.(1) Diferentemente do que ocorre para outros órgãos sólidos, como fígado e rim, a maior limitação não é o numero total de doadores e sim a viabilidade de seus pulmões. Isso ocorre porque eventos relacionados com a morte encefálica (broncoaspiração, edema pulmonar, trauma torácico, entre outros) ou com o cuidado com o doador (hipervolemia, barotrauma, pneumonia associada à ventilação mecânica, entre outros) determinam a deterioração dos pulmões, impossibilitando a utilização desses órgãos para transplante. Encontramos na literatura baixas taxas de aproveitamento de pulmões para transplante, sendo elas próximas a 15% (6,1-27,1%).(2) Em nosso país essa realidade é agravada; segundo um estudo realizado em 2006 com os dados da Central de Transplantes do Estado de São Paulo, o índice de doadores utilizados para transplante pulmonar foi 4,9% dentre todos os ofertados.(3) Diversas medidas foram propostas para o aumento do número de doadores efetivos; dentre elas, vale destacar a intensificação das campanhas de doação, o transplante intervivos,(4) o uso de doadores com coração parado(5) e a maior flexibilidade dos critérios para a aceitação de doadores de pulmão.(6) Todavia, atualmente, a proposta que atrai a atenção da maioria dos grupos de transplante pulmonar é a perfusão pulmonar ex vivo (PPEV) pela perspectiva de recuperação de pulmões inicialmente descartados.

O objetivo do presente artigo foi revisar o desenvolvimento, o estado da arte e as perspectivas futuras do modelo de PPEV e recondicionamento pulmonar.

Desenvolvimento do sistema O sistema de PPEV conforme conhecemos começou a ser desenvolvido no final da década de 1990 quando o grupo sueco da Universidade

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de Lund, no intuito de aumentar o número de doadores viáveis para transplante, iniciou estudos para a utilização de doadores com parada cardíaca.(7). Steen et al. propuseram um circuito que tornasse possível uma avaliação funcional objetiva dos pulmões desses pacientes.

A perfusão pulmonar em circuitos mecânicos não é um conceito novo, sendo amplamente utilizada em estudos de fisiologia pulmonar para animais de pequeno e médio porte.(8,9) Porém, a PPEV de pulmões humanos apresentava uma limitação técnica importante devido a sua incapacidade de manter a integridade da barreira alvéolo-capilar, determinando o aumento da resistência vascular e a formação de edema, que levava a inexorável perda de função pulmonar.(7) Através de estudos em porcos, aquele grupo de pesquisadores desenvolveu uma solução de reperfusão capaz de contornar a formação de edema e perda de função pulmonar, que ganhou o nome de Steen Solution® (Vitrolife; Gothenburg, Suécia). Essa solução foi composta como uma solução de preservação pulmonar extracelular e é feita de eletrólitos e dextrana acrescida de albumina. Entre suas características, destaca-se a alta pressão oncótica.(10) O primeiro uso clínico da PPEV foi para a avaliação de pulmões provenientes de um doador em parada cardíaca. Após o bom desempenho do órgão no sistema, o mesmo foi transplantado para o receptor que aguardava em fila na Universidade de Lund.(11) O doador foi um homem de 54 anos que sofreu parada cardíaca após um infarto agudo do miocárdio. O transplante foi realizado com sucesso, sendo o receptor um paciente portador de enfisema pulmonar.

O sistema de perfusão descrito originalmente por Steen et al. consiste em uma caixa rígida e transparente de formato retangular (Figura 1) para o suporte do bloco pulmonar, com entrada e conexão do conjunto de tubos de circulação extracorpórea; uma bomba centrífuga; um trocador de calor; um oxigenador de membranas; e, para a monitorização do sistema, são utilizados um transdutor de pressão, um fluxômetro e um termômetro, bem como seus respectivos monitores. O perfusato desse circuito consiste de 1.500 mL de solução de Steen, acrescido de uma quantidade variável de concentrados de hemácias, resultando em um perfusato com um nível de hematócrito em torno de 15%. Para permitir a “desoxigenação” do perfusato através J Bras Pneumol. 2012;38(6):776-785

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Figura 1 - Modelo utilizado pelo grupo na Suécia para perfusão pulmonar ex vivo. Em A, caixa de contenção pulmonar vazia. Em B, caixa de contenção com pulmão sendo perfundido e ventilado, podendo se observar a entrada de cânulas de perfusão (seta 1) e a entrada da cânula de ventilação (seta 2).

da membrana de troca gasosa, uma mistura de gases (nitrogênio, oxigênio e dióxido de carbono) é utilizada, sendo seu fluxo ajustado de forma a obter uma concentração de gases no perfusato que se assemelhe à do sangue venoso. Segundo o protocolo de Lund, o fluxo e a temperatura devem ser gradualmente aumentados. A ventilação inicia-se quando a temperatura atinge 32°C e o fluxo máximo nunca deve ultrapassar valores que determinem uma pressão de artéria pulmonar maior que 20 mmHg. A avaliação mais importante é obtida pela gasometria do perfusato colhido das veias pulmonares, quando a temperatura atinge 37°C.(11) Steen et al., após o estabelecimento do modelo, vislumbraram outro emprego para o método além da avaliação de doadores com o coração parado. Baseando-se na ideia de que muitos dos pulmões não aceitos para transplante poderiam ser utilizados se uma avaliação adicional garantisse sua viabilidade, os autores propuseram, então, o uso da PPEV para a avaliação dos chamados doadores marginais. Em uma publicação de 2006, aquele grupo de autores avaliou seis doadores inicialmente não aceitos e relataram que, após a PPEV, houve melhora na capacidade de oxigenação pulmonar.

(12) Um grupo de pesquisadores da Universidade da Carolina do Norte nos EUA também publicou no mesmo ano um estudo com metodologia similar e resultado satisfatório.(13) Entretanto, durante a avaliação desses casos marginais, os autores se J Bras Pneumol. 2012;38(6):776-785

depararam com uma importante descoberta, a aparente “melhora” da função pulmonar após a reperfusão no sistema. As explicações para esse fato residem em algumas características do sistema, tais como a possibilidade do uso de manobras de recrutamento alveolar, limpeza mais efetiva das secreções brônquicas, remoção de eventuais coágulos da circulação pulmonar, redução do edema pulmonar devido à alta pressão oncótica do perfusato, remoção de células inflamatórias com eventual redução do grau de inflamação pulmonar e melhora da microvasculatura devido a propriedades da dextrana. Nasceu assim o conceito de “recondicionamento pulmonar ex vivo”, pelo qual órgãos inicialmente não aptos ao transplante pulmonar podem ser “recuperados” após a reperfusão no sistema.(12) Em 2005, após os bons resultados com os estudos experimentais em porcos, o grupo da Universidade de Lund realizou o primeiro transplante pulmonar usando um pulmão inicialmente rejeitado que foi submetido a recondicionamento pulmonar ex vivo.(14) O doador foi negado para transplante por apresentar contusão pulmonar bilateral à radiografia de tórax e gasometria arterial pré-captação com baixa PaO2 (última colhida, 67 mmHg, com FiO2 de 0,7). Os pesquisadores, então, realizaram a captação não diretamente para transplante, mas para a realização de avaliação ex vivo. Os pulmões foram submetidos a PPEV e assim permaneceram

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por aproximadamente 1 h, quando uma nova avaliação gasométrica foi realizada, demonstrando uma PaO2 = 391,5 mmHg e FiO2 = 100%. A avaliação macroscópica demonstrava, apesar de pontos hemorrágicos na superfície pulmonar, uma aparente boa complacência. O órgão foi, naquele momento, considerado apto para transplante e o receptor foi convocado.

No fim da PPEV, para preservar o pulmão, a equipe optou por deixar o órgão sob ECMOtópico, realizada com a redução da temperatura do perfusato para 25°C, parada da ventilação e da perfusão. O órgão foi imerso em estado semi-inflado na mesma solução da perfusão, que foi mantida oxigenada e em recirculação em temperatura controlada de 8°C por aproximadamente 10 h até a chegada do receptor e a realização do transplante. O transplante foi unilateral à esquerda, sem intercorrências nos períodos intraoperatório e o pós-operatório imediato. A evolução tardia do paciente também foi satisfatória, com o óbito no décimo primeiro mês por condição não relacionada à PPEV (choque séptico).

O modelo canadense O grupo canadense da Universidade de Toronto, animado com os bons resultados do grupo sueco, iniciou seus estudos com o modelo ex vivo objetivando a recuperação de órgãos não

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aptos a transplante. Uma característica marcante de suas pesquisas foi a preocupação em prolongar o tempo de perfusão. Para essa finalidade, o grupo estabeleceu em seu protocolo de perfusão as seguintes modificações: uso de perfusato acelular, ou seja, sem adição de hemácias, constituído somente por solução de Steen; fluxo de perfusão máximo calculado em aproximadamente 40% do débito cardíaco; e a manutenção da pressão de artéria pulmonar em 10-15 mmHg. O uso de um perfusato acelular facilita a logística por diminuir o custo, além de evitar um eventual conflito ético devido à utilização de hemoderivados para estudos de órgãos que nem sempre serão utilizados clinicamente. Os prejuízos do uso de sangue no perfusato incluem a hemólise ocasionada pelo trauma mecânico sofrido pelas hemácias e a atividade pró-inflamatória própria da transfusão.

Essas modificações foram bem sucedidas para prolongar o tempo de perfusão ex vivo por até 12 h.(15) A ausência de glóbulos vermelhos não comprometeu a avaliação da função pulmonar, pois é alto o grau de difusão de oxigênio no perfusato com solução de Steen, permitindo assim a realização de gasometrias fidedignas. O grupo também desenvolveu um novo modelo de caixa de contenção em formato arredondado (Figura 2) e cânulas especificas (Figura 3) que permitem uma melhor conexão da artéria pulmonar e do coto do átrio esquerdo (ligação das veias pulmonares)

Figura 2 - Modelo desenvolvido pelo grupo canadense para perfusão pulmonar ex vivo. Em A, a caixa vazia, com abertura para a entrada de cânulas de perfusão (seta 1) abertura para a entrada da cânula de ventilação (seta 2) e cânula para retorno venoso acessório (seta 3). Em B, a caixa com pulmão sendo ventilado e perfundido, mostrando a cânula para a artéria pulmonar (seta 4) e a sonda orotraqueal (seta 5).

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Figura 3 - Cânulas para a conexão do pulmão ao circuito ex vivo no modelo canadense. Em A, cânula para retorno das veias pulmonares, com saída lateral para retirada de ar e coleta de exames (seta 1), sondas para aferição da pressão (seta 2) e ponta para fixação no tronco da artéria pulmonar (seta 3). Em B, cânula para artéria pulmonar, com cone de silicone para sutura na borda de átrio esquerdo (seta 4).

com o circuito. Além disso, essas cânulas possuem cateteres de pressão embutidos. A cânula atrial permite que a perfusão seja realizada de forma fechada (Figura 4) e que a pressão do átrio seja mantida em 3-5 mmHg. Enquanto o protocolo sueco preconiza 1 h de perfusão normotérmica, o protocolo canadense preconiza pelo menos 4 h de perfusão normotérmica com parâmetros estáveis para que o órgão seja considerado apto a transplante. O Quadro 1 compara aspectos dos protocolos para PPEV das universidades de Lund e de Toronto.

A experiência brasileira No Brasil, Pêgo-Fernandes et al. começaram seus estudos com a PPEV em 2008. Sua primeira publicação no Jornal Brasileiro de Pneumologia em 2009 descrevia a modificação do circuito visando a economia da solução utilizada para a reperfusão ex vivo.(16) O sistema de perfusão descrito foi formado por um conjunto de tubos, J Bras Pneumol. 2012;38(6):776-785

Figura 4 - Sutura da cânula venosa com cuff atrial (retorno venoso fechado) conforme preconizado pelo grupo de Toronto. Em A, cânula venosa com cone de silicone para sutura; em B, veia pulmonar direita; em C, veia pulmonar esquerda; e em D, detalhe da linha de sutura entre o cuff atrial e a cânula para retorno venoso.

Recondicionamento pulmonar ex vivo: uma nova era para o transplante pulmonar

reservatório venoso e oxigenador de membrana, todos de modelo infantil (Figura 5). Completam o sistema um trocador de calor e uma bomba centrífuga (Braile Biomédica, São José do Rio Preto, Brasil). O bloco pulmonar permanece em uma caixa rígida transparente (Vitrolife) com uma sonda orotraqueal na traqueia e com cânula de perfusão (Vitrolife) introduzida no tronco da artéria pulmonar. O retorno da solução pelas veias pulmonares nos trabalhos experimentais era realizado diretamente para a caixa de contenção, sendo drenada para o reservatório venoso por gravidade. No protocolo de recondicionamento e uso clínico, utiliza-se o átrio fechado por cânulas especiais, conforme descrito pelo grupo de Toronto.(15) O sistema é preenchido somente com 1.500 mL de solução de Steen (Vitrolife).

Nesse protocolo, a PPEV inicia-se com a solução na temperatura de 20°C e um fluxo inicial de 10% do calculado (a temperatura e o fluxo são gradualmente elevados). Quando a temperatura

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Figura 5 - Sistema de perfusão pulmonar ex vivo utilizado no Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP). Em A, bomba centrífuga; em B, oxigenador de membrana modelo infantil; em C, reservatório modelo infantil; e em D, bloco pulmonar dentro da caixa de contenção.

Quadro 1 - Comparação entre os protocolos de perfusão pulmonar ex vivo dos grupos da Universidade de Lund e da Universidade de Toronto. DC: débito cardíaco; PAP: Pressão de artéria pulmonar; PAE: Pressão de átrio esquerdo.

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atinge 32°C, após 20 min do início, a ventilação é iniciada e um fluxo de gás (CO2 a 7% + N2 a 93%) é administrado ao sistema através do oxigenador de membrana para “desoxigenar” o perfusato, para que o mesmo tenha uma composição gasosa semelhante ao sangue venoso ao entrar na artéria pulmonar. O ventilador é mantido com volume corrente em 6-8 mL/kg, FR em 7 ciclos/ min, FiO2 de 100% e pressão expiratória final positiva de 5 cmH2O. O fluxo e a temperatura continuam sendo elevados até a obtenção das seguintes metas: fluxo de 40% do débito cardíaco estimado e temperatura de 37°C, o que ocorre em aproximadamente 40-60 min. Caso a pressão de artéria pulmonar atinja 20 mmHg antes do fluxo máximo calculado, esse é mantido em um valor mais baixo. Após 60 min de PPEV, o perfusato que sai pelas veias pulmonares pode ser colhido para análise gasométrica. Usualmente são analisados os seguintes parâmetros: PaO2, PaCO2, resistência vascular pulmonar e complacência pulmonar. Os primeiros estudos desse grupo focaram no estabelecimento de um modelo adaptável a logística brasileira(17) e na capacidade de recuperação dos órgãos não aceitos para transplante.(18,19)

Uso clínico Os primeiros casos de uso clínico em série foram publicados em 2009, envolvendo a evolução de seis pacientes transplantados com pulmões inicialmente rejeitados e submetidos a PPEV. Os resultados demonstraram 100% e 67% de sobrevida em três meses e em um ano, respectivamente, sendo os óbitos aparentemente não relacionados com a PPEV.(20) Logo após, em 2010, o grupo de Toronto também publicou seus resultados com 16 pacientes transplantados utilizando pulmões submetidos a avaliação e recondicionamento ex vivo: não houve mortalidade em 30 dias e a incidência de disfunção primária do enxerto foi semelhante àquela em pacientes transplantados sem PPEV no mesmo período.(21) Uma nova publicação desse grupo foi realizada em 2011, na qual 23 pulmões não aceitos para transplante foram submetidos a recondicionamento ex vivo por 4 h. Dentre o total, 20 órgãos permaneceram estáveis no sistema, sendo, então, transplantados com bons resultados.(22) Outros centros de transplantes já começam a publicar suas experiências com o uso clínico da J Bras Pneumol. 2012;38(6):776-785

PPEV. Dentre esses, o mais recente é do grupo austríaco que, em 2012, relatou que, em uma série de 13 pulmões avaliados ex vivo, 9 demonstraram melhora da PaO2 e foram, portanto, transplantados.

O resultado pós-operatório, segundo os autores, foi similar ao encontrado aos transplantes realizados com doadores padrão.(23) Na Inglaterra, Zych et al. avaliaram 13 blocos pulmonares; dentre esses, 6 apresentaram bons parâmetros e foram transplantados, com excelente sobrevida a curto prazo: 100% em três meses.(24) Moradiellos et al. avaliaram pulmões de 8 doadores com coração parado que foram submetidos a PPEV; desses, 4 mantiveram boa função pulmonar e foram transplantados. Dois pacientes foram a óbito antes do primeiro ano após o transplante; todavia, as causas foram consideradas não relacionadas ao uso da PPEV.(25)

Trabalhos experimentais com PPEV A PPEV se aplica não somente ao uso clinico, e diversos grupos a têm utilizado para estudos experimentais. Frank et al. utilizam a perfusão para investigar mecanismos fisiopatológicos da função pulmonar, como a formação de edema.

(26) Sakuma et al. estudaram a ação de drogas com efeito na função pulmonar, demonstrando o papel da adrenalina intratraqueal e o uso de estimulação beta-adrenérgica para reduzir o edema pulmonar.(27) Inci et al. estudaram a adição de uroquinase no perfusato da PPEV, resultando em melhora da função pulmonar e redução da resistência vascular pulmonar.(28) O mesmo grupo estudou o tratamento da aspiração gástrica com surfactante em um modelo de PPEV.(29) Mariani et al., através de pesquisa em pulmões humanos doados não aceitos para transplante, desenvolveram uma variação técnica do modelo de avaliação pulmonar na PPEV utilizando a divisão do bloco pulmonar e a posterior reconexão. Os autores denominaram essa variação de modelo experimental ex vivo com bloco pulmonar dividido.(30)

Modelo ex vivo em animais Uma variação do modelo ex vivo também pode ser utilizada para estudos experimentais com animais de pequeno porte, facilitando a logística de pesquisa. Diversos questionamentos sobre o transplante de pulmão podem ser elucidados dessa maneira. Pierre et al. demonstraram, utilizando

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ratos, que a reperfusão gradual é menos lesiva que a reperfusão acelerada.(31) Silva et al. comprovaram que, em ratos submetidos ao modelo de reperfusão ex vivo, as técnicas de preservação ocasionam um desarranjo da arquitetura pulmonar, ocasionando a lesão de isquemia por reperfusão.(32) Pêgo-Fernandes et al. têm utilizado o sistema comercialmente conhecido como IL2 - Isolated Perfused Rat or Guinea Pig Lung System (Harvard Apparatus, Holliston, MA, EUA; Hugo Sachs Elektronik, Hugstetten, Alemanha). Esse sistema possibilita a ventilação e perfusão do bloco pulmonar, além de ser capaz de medir parâmetros hemodinâmicos e de mecânica ventilatória.(33) Foram publicados estudos para a avaliação do modelo propriamente dito(34) e da preservação pulmonar, seja pelo teste comparativo de soluções de preservação,(35,36) ou pela ação de aditivos nas soluções.(37)

Perspectivas futuras Todos os grupos apostam no aumento do número de transplantes pela recuperação dos órgãos pela PPEV; todavia, propostas ainda mais engenhosas são feitas com o uso da PPEV, como o tratamento de determinadas condições que impossibilitem o transplante, como por exemplo, pneumonias e lesão pulmonar aguda.(38) Outra perspectiva apontada é o melhor condicionamento do pulmão para transplante pela redução da atividade inflamatória. Alguns pesquisadores já prevêem a possibilidade de que todos os órgãos doados, mesmo aqueles inicialmente considerados aptos, passem por esse “condicionamento” por PPEV, o que determinaria um melhor resultado dos enxertos no pós-transplante.(39) O modelo da PPEV com a ativação do metabolismo pulmonar em normotermia parece ser ideal para o tratamento e a monitorização de sua eficácia no pré-transplante. Além disso, os efeitos colaterais estão minimizados por não haver absorção sistêmica pelo receptor das drogas utilizadas. Soma-se a isso a perspectiva de prolongamento da PPEV por até vários dias, permitindo, assim, o tratamento prolongado de pulmões infectados.(40) Os agentes anti-inflamatórios estão sendo estudados e alguns parecem promissores; dentre esses, destacamos estudos com proteína C ativada,(41) alfa-1 antitripsina(42) e IL-10.(43) O

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grupo de Toronto publicou um estudo no qual um adenovírus foi utilizado como vetor para a terapia gênica com IL-10 durante a PPEV com o objetivo de causar o aumento de IL-10 e consequente ação anti-inflamatória potente no órgão a ser transplantado.(44)

Considerações finais A PPEV atualmente corresponde a um vasto e promissor campo para o transplante pulmonar, seja como forma de aumentar o número de doadores viáveis a transplante por suas propriedades, seja pelo seu uso para pesquisa e desenvolvimento de novas técnicas que possam melhor condicionar o órgão no pré-transplante imediato, refletindo em resultados melhores no pós transplante.

Apesar de o uso clínico da PPEV estar se consolidando em diversos países, estudos de longo prazo ainda são aguardados para entendermos o real impacto do advento dessa técnica no desfecho dos transplantes pulmonares.

Agradecimentos Agradecemos ao Dr. Marcos Naoyuki Samano a gentil contribuição com as ilustrações e sugestões.

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Sobre os autores Alessandro Wasum Mariani

Médico Assistente Doutor. Disciplina de Cirurgia Torácica, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo –FMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Paulo Manuel Pêgo-Fernandes

Professor Associado. Departamento de Cardiopneumologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo –FMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Luis Gustavo Abdalla

Médico Assistente. Grupo de Transplante Pulmonar, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HC-FMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Fabio Biscegli Jatene

Professor Titular. Disciplina de Cirurgia Torácica, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo –FMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo de Revisão Efeito anti-inflamatório dos macrolídeos em doenças pulmonares da infância* Anti-inflammatory effects of macrolides in childhood lung diseases

Fernanda Luisi, Thays Dornelles Gandolfi, Arthur Dondonis Daudt, João Pedro Zelmanowicz Sanvitto, Paulo Márcio Pitrez, Leonardo Araujo Pinto

Resumo Os macrolídeos são fármacos com efeitos antimicrobianos especialmente contra patógenos intracelulares. Vários estudos têm demonstrado possíveis efeitos anti-inflamatórios dos macrolídeos. Esses medicamentos inibem a produção de algumas interleucinas e podem reduzir a inflamação neutrofílica pulmonar. Ensaios clínicos têm demonstrado efeitos benéficos dos macrolídeos em diversas doenças pulmonares crônicas. O objetivo deste estudo foi revisar os dados recentes da literatura médica sobre os efeitos anti-inflamatórios dos macrolídeos nas doenças respiratórias da infância, através da pesquisa da base de dados Medline (PubMed) dos seguintes termos em inglês: “macrolide and cystic fibrosis”; “macrolide and asthma”; “macrolide and bronchiolitis obliterans”; e “macrolide and acute bronchiolitis” Foram selecionados artigos publicados em revistas científicas internacionais entre 2001 e 2012. Estudos clínicos e evidências in vitro comprovam o efeito anti-inflamatório dos macrolídeos em doenças respiratórias. Alguns ensaios clínicos demonstram benefícios na administração de macrolídeos em pacientes com fibrose cística; porém, o risco de resistência bacteriana deve ser considerado na análise desses benefícios. Tais benefícios são controversos em outras doenças respiratórias, e seu uso rotineiro não está indicado. Mais estudos clínicos controlados são necessários para avaliar a eficácia desses medicamentos como anti-inflamatórios. Dessa forma, poderemos definir melhor os benefícios dos macrolídeos no tratamento de cada uma das situações clínicas especificadas.

Descritores: Macrolídeos; Asma; Fibrose Cística; Bronquiolite.

Abstract Macrolides are drugs that have antimicrobial effects, especially against intracellular pathogens. Various studies have shown that macrolides might also have anti-inflammatory effects. Macrolides inhibit the production of interleukins and can reduce pulmonary neutrophilic inflammation. Clinical trials have demonstrated beneficial effects of macrolides in various chronic lung diseases. The objective of this study was to review recent data in the medical literature on the anti-inflammatory effects of macrolides in childhood lung diseases by searching the Medline (PubMed) database. We used the following search terms: “macrolide and cystic fibrosis”; “macrolide and asthma”; “macrolide and bronchiolitis obliterans”; and “macrolide and acute bronchiolitis”. We selected articles published in international scientific journals between 2001 and 2012. Clinical studies and in vitro evidence have confirmed the anti-inflammatory effect of macrolides in respiratory diseases. Some clinical trials have shown the benefits of the administration of macrolides in patients with cystic fibrosis, although the risk of bacterial resistance should be considered in the analysis of those benefits. Such benefits are controversial in other respiratory diseases, and the routine use of macrolides is not recommended. Further controlled clinical trials are required in order to assess the efficacy of macrolides as anti-inflammatory drugs, so that the benefits in the treatment of each specific clinical condition can be better established.

Keywords: Macrolides; Asthma; Cystic Fibrosis; Bronchiolitis.

* Trabalho realizado no Centro Infant, Instituto de Pesquisas Biomédicas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Leonardo A. Pinto. Avenida Ipiranga, 6690, 2º andar, Instituto de Pesquisas Biomédicas, CEP 90610-000, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel. 55 51 651-1919. E-mail: leonardo.pinto@pucrs.br Apoio financeiro: Thays D. Gandolfi é bolsista de iniciação científica pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Rio Grande do Sul (FAPERGS). Arthur D. Daudt é bolsista de iniciação científica pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Recebido para publicação em 26/3/2012. Aprovado, após revisão, em 18/9/2012.

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Efeito anti-inflamatório dos macrolídeos em doenças pulmonares da infância

Introdução Os macrolídeos reúnem um grupo de fármacos muito utilizados no tratamento de diversas doenças infecciosas. Esses fármacos atuam inibindo a síntese proteica e o crescimento bacteriano, fazendo com que proteínas vitais deixem de ser sintetizadas e causando a morte do patógeno.

Alguns estudos apontaram que, independente de sua atividade antimicrobiana, os macrolídeos apresentam propriedades anti-inflamatórias e antivirais.(1,2) Estudos mais recentes têm avaliado essa classe de medicamentos como fármacos de ação imunomoduladora em várias doenças respiratórias; porém, sua indicação nessas situações ainda é relativamente controversa.(1,3,4) A origem da descoberta do mecanismo anti-inflamatório dos macrolídeos ocorreu na década de 1980 no Japão, quando o uso desse medicamento aumentou significativamente a sobrevida de pacientes com panbronquiolite difusa (PBD), uma grave doença pulmonar crônica, com intensa inflamação neutrofílica.(5) Dentre seus efeitos mais relevantes estão a inibição da síntese e secreção de citocinas pró-inflamatórias e o aumento da secreção de citocinas anti-inflamatórias, assim como efeitos na atividade dos neutrófilos através da inibição da sua migração para os sítios de inflamação.(6,7) Os macrolídeos também podem inibir a degranulação dos leucócitos, reduzir a inflamação eosinofílica, ativar a fagocitose dos macrófagos(7) e ainda aumentar o transporte mucociliar, diminuindo a produção de muco in vivo(8,9) e in vitro.(6) Além disso, esses fármacos podem apresentar um efeito na imunidade adaptativa através da regulação de células T e da apresentação de antígenos.

Estudos demonstram uma redução do número de linfócitos em lavados broncoalveolares, aumento da apoptose de linfócitos ativados e supressão da produção de citocinas pró-inflamatórias pelas

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células T.(7) Outros efeitos descritos foram a redução da secreção das células caliciformes, a redução da broncoconstrição através da diminuição da liberação da endotelina-1 e a inibição de respostas colinérgicas do músculo liso das vias aéreas.(2,8) Um resumo dos mecanismos anti-inflamatórios está descrito no Quadro 1.

Numerosas doenças pulmonares da infância apresentam os neutrófilos como células centrais ou adjuvantes no processo de formação e manutenção da inflamação (bronquiolite aguda, fibrose cística, asma, etc.), tendo sido uma área explorada com pesquisas sobre o efeito anti-inflamatório de macrolídeos nos últimos anos.(10,11) No presente artigo, descrevemos o efeito anti-inflamatório dos macrolídeos, avaliando e discutindo suas indicações em diversas doenças do trato respiratório em crianças, utilizando os dados mais recentes da literatura científica.

Métodos Foram escolhidas quatro doenças respiratórias relevantes na prática pediátrica e que apresentam dados suficientes para indicar a presente revisão.

Foi realizada pesquisa na base de dados Medline/ PubMed, utilizando os seguintes termos em inglês: “macrolide and cystic fibrosis”; “macrolide and asthma”; “macrolide and bronchiolitis obliterans”; e “macrolide and acute bronchiolitis”. Todas as buscas foram realizadas entre dezembro de 2011 e agosto de 2012, pesquisando artigos entre 2001 e 2012.

Além disso, o termo “macrolides” foi trocado em novas buscas pelos três principais representantes da classe: “erythromycin”, “azithromycin” e “clarithromycin”. Foram utilizados os seguintes filtros: estudos clínicos em humanos, metaanálises ou guidelines, todos somente publicados em inglês. Alguns estudos experimentais também foram incluídos na discussão dos mecanismos anti-inflamatórios dessa classe de medicamentos.

Quadro 1 - Principais efeitos imunomodulatórios dos macrolídeos e suas respectivas referências.

Inibição de citocinas ou vias inflamatórias Referências Desaki et al.(54) ↓ ativação de fatores de transcrição no epitélio brônquico Cigana et al.(55) ↓ secreção de TNF-α em células do epitélio brônquico Reato et al.(56) ↓ expressão de TNF-α, IL-1, IL-4, e IL-8 em diferentes células Inibição de componentes da imunidade inata Theron et al.(57) ↓ capacidade fagocítica das células polimorfonucleares Kadota et al.(58) ↑ apoptose de neutrófilos, linfócitos e eosinófilos Tsai et al.(59) ↓ quimiotaxia de neutrófilos Shimizu et al.(60) ↓ secreção de muco na via aérea

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Luisi F, Gandolfi TD, Daudt AD, Sanvitto JPZ, Pitrez PM, Pinto LA

Resultados Observando os critérios descritos, obtivemos 34 artigos utilizando os termos “macrolide and cystic fibrosis” (sendo 26, 25 e 6 relacionados a eritromicina, azitromicina e claritromicina, respectivamente), 25 artigos com os termos “macrolide and asthma” (respectivamente, 16, 9 e 7 artigos relacionados), 24 artigos com os termos “macrolide and bronchiolitis obliterans” (respectivamente, 8, 8 e zero artigos relacionados) e 14 artigos com os termos “macrolide and acute bronchiolitis” (respectivamente, 3, 3 e 1). Esses artigos foram novamente selecionados a fim de excluir trabalhos sobrepostos e aqueles irrelevantes em relação ao tema da revisão (evidências de atividade anti-inflamatória desses fármacos). Os artigos restantes fazem parte das referências do presente estudo e são discutidos separadamente, considerando as evidências da eficácia antiinflamatória in vitro/in vivo ou eficácia clínica em cada uma das doenças estudadas. Quando incluímos apenas ensaios clínicos (ECs), encontramos 4 ECs envolvendo apenas crianças com fibrose cística, 5 ECs envolvendo crianças e adultos e 1 estudo apenas com adultos. Os 4 ECs em pacientes com bronquiolite obliterante foram realizados em pacientes adultos. Em asmáticos, temos 1 EC envolvendo crianças e 1 envolvendo adultos. Em relação à bronquiolite aguda, foram encontrados 3 ECs envolvendo lactentes menores de 1 ano.

Discussão Fibrose cística A fibrose cística é uma doença sistêmica hereditária autossômica recessiva, com um grande comprometimento pulmonar. O defeito no gene regulador de condutância transmembrana da fibrose cística resulta em transporte epitelial de íons anormal, o que causa aumento da viscosidade do muco e consequente estase da secreção nos pulmões, contribuindo para um aumento na propensão de infecções respiratórias recorrentes, principalmente por Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza e Pseudomonas aeruginosa. A infecção e a inflamação levam ao dano do tecido pulmonar, bronquiectasias e progressiva insuficiência respiratória. A fibrose cística apresenta diversas similaridades com a J Bras Pneumol. 2012;38(6):786-796

PBD.(12) Ambas são caracterizadas por sinusite crônica, inflamação neutrofílica das vias aéreas, suscetibilidade a infecções crônicas intrabrônquicas com patógenos específicos e deterioração progressiva da função pulmonar. A melhora do desfecho na PBD com o uso dos macrolídeos e o reconhecimento de vários efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores desses fármacos resultou na hipótese de benefício do uso dessa classe de antibióticos no tratamento da fibrose cística.

(9,13) Os macrolídeos têm demonstrado efeitos positivos na função pulmonar em fibrose cística, além de reduzir a viscosidade da secreção e a adesão na via aérea da P. aeruginosa. Também mostraram reduzir a frequência de exacerbações pulmonares e estabilizar ou aumentar a capacidade respiratória.(14) Em um estudo,(15) o impacto da azitromicina em 41 crianças com fibrose cística foi avaliado em um ensaio cruzado, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com duração de 15 meses.

Os pacientes receberam azitromicina ou placebo por 6 meses, seguido por um período de 2 meses de intervalo, e depois foram cruzados para o tratamento do outro grupo. O desfecho primário foi mudança no VEF1, e a dose do fármaco foi ajustada para o peso corporal (250 mg/dia se peso ≤ 40 kg; 500 mg/dia se peso > 40 kg). A melhora da função pulmonar foi observada em ambos os grupos com o uso da azitromicina. O VEF1 aumentou em 5,4% (IC95%: 0,8-10,5) em comparação ao grupo placebo. A CVF teve um aumento de 3,9% (IC95%: 2,5-9,2), e o FEF25-75% teve o aumento de 11,4% (IC95%: 1,19-23,7%) no grupo que usou azitromicina em relação ao placebo. O uso de outros antibióticos foi menor enquanto os pacientes estavam recebendo o tratamento com azitromicina. Nenhuma diferença significativa foi observada quanto à concentração de bactérias no escarro, tolerância ao exercício ou qualidade de vida. A terapêutica foi bem tolerada, sem evidências de eventos adversos significativos.(15) Outro estudo avaliou 60 pacientes com fibrose cística clinicamente estáveis que receberam 250 mg/dia de azitromicina ou placebo durante 3 meses. Os pacientes randomizados para azitromicina mantiveram os níveis de função pulmonar nos 3 meses, enquanto os pacientes do grupo placebo tiveram um declínio de VEF1 e CVF de 3,62% e 5,73%, respectivamente.

O grupo azitromicina também apresentou

Efeito anti-inflamatório dos macrolídeos em doenças pulmonares da infância

significativamente menos tempo de terapia endovenosa com antibióticos, menos dias em casa recebendo antibióticos i.v. (p = 0,04) e menos cursos de antibióticos i.v. (p = 0,02).(16) Uma importante preocupação em relação ao uso crônico de macrolídeos em fibrose cística é em relação ao desenvolvimento de resistência bacteriana a essa classe de antibióticos. Um estudo avaliou a frequência de resistência aos macrolídeos em S. aureus e H. influenzae isolados de pacientes com fibrose cística entre 1999 e 2004, um período em que houve um grande aumento do uso de azitromicina em pacientes com fibrose cística. A resistência à eritromicina entre cepas isoladas de S. aureus aumentou de 6,9% para 53,8% naquele período, e a resistência à claritromicina entre cepas de H. influenzae aumentou de 3,7% para 37,5%. Culturas de pacientes recebendo azitromicina tiveram um número menor de positividade para ambos os agentes em relação a pacientes que não receberam azitromicina.(17) Muitas questões não respondidas podem ser levantadas com relação ao modo de uso da azitromicina, como a dose, intervalo, tempo de duração do efeito e impacto do tratamento em longo prazo na progressão da doença e nos aspectos microbiológicos do pulmão. Em um EC, crianças foram randomizadas com o intuito de se testar diferentes doses de azitromicina (5 mg/kg/dia vs. 15 mg/kg/dia) por 6 meses.

Não foram identificadas diferenças entre os grupos quanto a VEF1, escores clínicos, taxa de colonização por pseudomonas, exacerbações pulmonares ou necessidade de antibióticos. O aumento significativo do número de exacerbações e o declínio do VEF1 depois de cessado o uso de azitromicina em ambos os grupos sugere a limitação do efeito anti-inflamatório quanto ao tempo de uso.(18) Outro estudo analisou a administração diária (250 mg/dia) vs. administração semanal (1.200 mg/semana) de azitromicina. A melhora da função pulmonar foi equivalente nos dois grupos. O uso de doses mais altas uma vez por semana foi associado a um aumento moderado de efeitos adversos gastrointestinais.(19) Já em uma revisão sistemática recente, foram analisados o estado clínico e os efeitos adversos de pacientes com fibrose cística que receberam tratamento com macrolídeos vs. placebo.(20) Foram incluídos 10 estudos (959 pacientes). Oito desses estudos compararam azitromicina a placebo,

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e 2 estudos compararam a diferença de doses de azitromicina. Quatro ECs (549 pacientes) demonstraram melhoras significativas da função pulmonar depois do tratamento com azitromicina, quando comparada ao placebo, em 6 meses, com uma diferença média nos 6 meses de 3,97% (IC95%: 1,74-6,19). Dados com um prazo maior do que 6 meses foram menos claros, mas a redução no número de exacerbações respiratórias manteve-se. Pacientes em uso de azitromicina tiveram duas vezes menos chance de ter exacerbações pulmonares (OR = 1,96; IC95%: 1,15-3,33), precisaram menos frequentemente de antibióticos orais e tiveram um maior ganho de peso e menor identificação de S. aureus nas culturas de amostras das vias aéreas. Efeitos adversos não foram comuns e não foram associados à azitromicina, embora um aumento da resistência aos macrolídeos tenha sido observado. Seis estudos foram analisados como tendo um baixo potencial para viés, e outros 4 apresentavam possíveis riscos significativos para vieses, mas não tiveram impactos importantes na conclusão dos resultados e dos desfechos.

Os autores concluíram que a azitromicina tem um pequeno mas consistente efeito benéfico no tratamento da fibrose cística, com boa segurança de uso em até 6 meses, com um esquema de doses de 3 vezes por semana. Porém, considerando os poucos dados a longo prazo e a preocupação do desenvolvimento de resistência bacteriana aos macrolídeos, as atuais evidências não são fortes o suficiente para indicar a azitromicina para todos os pacientes com fibrose cística.(20) Os efeitos do uso da azitromicina a longo prazo foram estudados em um seguimento(21) de pacientes com fibrose cística que haviam sido submetidos a um EC randomizado com azitromicina controlado por placebo. O uso de azitromicina ao final de 6 meses, apesar de não ter melhorado a função pulmonar agudamente, diminuiu o número de exacerbações pulmonares e o uso de novos antibióticos orais no tratamento, além de melhorar o ganho de peso. O uso ao final de 12 meses apresentou durabilidade do efeito quanto à taxa de exacerbações pulmonares e ao ganho de peso.

A claritromicina tem sido estudada em menor grau como terapia a longo prazo em pacientes com fibrose cística. Um pequeno estudo piloto com 10 adultos (19-26 anos) foi realizado nos EUA em pacientes com fibrose cística e infectados por J Bras Pneumol. 2012;38(6):786-796

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P. aeruginosa, tratados com placebo por 3 semanas, seguido de tratamento com claritromicina (500 mg, 2 vezes ao dia); não houve diferenças significativas na contagem de neutrófilos ou nos níveis de IL-8, elastase e mieloperoxidase no escarro. Esses achados, segundo os autores, podem ser devidos ao número pequeno de pacientes ou ao curto tempo de duração do tratamento.(22) Entretanto, outro estudo com 27 crianças mostrou uma redução significativa de TNF-α, IL-8, IL-4 e IFN-γ no escarro e no plasma, assim como um aumento da relação IFN-γ/IL-4 e da resposta dos linfócitos periféricos a fito-hemaglutinina após o tratamento com 250 mg/dia de claritromicina por 12 meses.(23) Já um experimento in vitro demonstrou que a azitromicina diminui a secreção de IL-8 apenas das células sem características de fibrose cística e que não apresentou efeitos antiinflamatórios nas células epiteliais e glandulares de fibrose cística.(24) Um estudo duplo-cego mais recente, com claritromicina vs. placebo, não associou o uso de claritromicina de liberação lenta por 5 meses com melhora significativa de função pulmonar, ganho de peso, frequência de exacerbações pulmonares ou qualidade de vida em relação ao placebo.(25) Os macrolídeos têm mostrado retardar o declínio da função pulmonar na fibrose cística.

Os possíveis mecanismos de ação incluem ações diretas no patógeno e no hospedeiro. A diminuição da virulência de bactérias, em especial da P. aeruginosa, e um efeito bactericida tardio, assim como a diminuição da aderência na via aérea, motilidade e da produção de biofilme pelas pseudomonas são os possíveis efeitos no agente. As ações imunomoduladoras no hospedeiro incluem a supressão da resposta imune aumentada e da inflamação, inibição da produção de citocinas inflamatórias pelos macrófagos alveolares e diminuição da hipersecreção de muco.(11,23,26,27) Diversos estudos têm demonstrado resultados positivos quanto à redução no número de exacerbações e à estabilização ou ao aumento da capacidade respiratória, enquanto outros estudos falharam em demonstrar esses efeitos (Quadro 2). A azitromicina pode ser usada com resultados benéficos na fibrose cística; porém, a melhor dosagem e o tempo de administração não estão bem estabelecidos.(28) Dois estudos parecem sintetizar as controvérsias e as indicações da azitromicina na fibrose cística: enquanto um estudo demonstrou benefícios significativos e relevantes J Bras Pneumol. 2012;38(6):786-796

em crianças colonizadas por P. aeruginosa, outro estudo, do mesmo grupo de autores do primeiro, não observou benefícios do uso da droga em pacientes sem infecção por P. aeruginosa.(29,30) Além disso, é fundamental avaliar a possibilidade de aumento da resistência aos macrolídeos e a outros antibióticos, assim como o impacto clínico da colonização por germes mais resistentes.(18-20)

Bronquiolite obliterante A bronquiolite obliterante é uma doença inflamatória que acomete a porção final das vias aéreas, levando ao processo de obliteração da luz do bronquíolo. A bronquiolite obliterante é a principal causa de morte no pós-operatório de transplantes pulmonares. Essa é uma das complicações mais comuns de transplante de medula óssea (TMO) alogênico e, apesar de sua patogenia não ser completamente conhecida, acredita-se ser parte da reação enxerto contra o hospedeiro. Por outro lado, a bronquiolite obliterante pode ocorrer também em pacientes pediátricos não transplantados, sucedendo um processo infeccioso.(27,31) A bronquiolite obliterante tem como manifestações clínicas características a taquipneia, o aumento do diâmetro anteroposterior do tórax, crepitações, sibilos e hipoxemia por, no mínimo, 30 dias após a ação do fator desencadeante. O agente infeccioso responsável pelo insulto inicial mais comum na bronquiolite obliterante pós-infecciosa é o adenovírus e ocorre particularmente em crianças.(31) Aproximadamente 10% dos pacientes com doença do enxerto contra o hospedeiro desenvolvem bronquiolite obliterante, sendo o prognóstico da doença muito ruim (mortalidade em 3 anos de 65%). Os macrolídeos demonstraram diminuir a progressão da bronquiolite obliterante pós-TMO.(31) Um grupo de autores(33) conduziu um estudo observacional em 8 pacientes que foram submetidos a TMO e desenvolveram bronquiolite obliterante. Obtiveram resultados positivos com o uso da azitromicina, como a melhora da CVF em 21% e a do VEF1 em 20%.

Outro estudo de caso(34) também apresentou resultados positivos, mas um EC randomizado não encontrou diferenças nos resultados entre os grupos placebo e azitromicina.(35) A bronquiolite obliterante pós-transplante pulmonar é a variante prevalente em países desenvolvidos e em adultos, devido ao maior número de procedimentos. Sua patogenia e achados

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Quadro 2 - Principais estudos que contribuem para a avaliação do efeito anti-inflamatório dos macrolídeos em pacientes com fibrose cística.

Autores Delineamento Resultados principais Saint-Criq et al.(24) Experimental A azitromicina não demonstrou efeito anti-inflamatório nas células epiteliais e glandulares de pacientes com FC in vitro.

Zarogoulidis et al.(27) RS Os macrolídeos reduzem hiper-responsividade das vias aéreas e melhoram a função pulmonar.

Southern et al.(20) RS As atuais evidências não são fortes o suficiente para indicar a azitromicina para todos os pacientes com FC, considerando a preocupação com o desenvolvimento de resistência bacteriana.

Saiman et al.(30) ECR Pacientes sem infecção crônica por PA não tiveram benefícios clínicos relevantes com uso da azitromicina.

Kabra et al.(18) ECR Não identificou diferenças entre os grupos quanto ao VEF1, exacerbações pulmonares e necessidade de antibióticos.

McArdle et al.(26) Revisão Macrolídeos demonstram benefícios clínicos a longo prazo em pacientes com FC. McCormack et al.(19) ECR Demonstrou melhora da função pulmonar equivalente nos grupos (uso semanal vs. diário).

Phaff et al.(17) ECR Observou que a resistência à eritromicina entre S. aureus isolados e a resistência à claritromicina entre H. influenzae aumentou. Culturas de pacientes que receberam azitromicina tiveram um número menor de positividade para ambos os agentes.

Rubin et al.(28) Revisão Estudos in vitro e in vivo sugerem que os macrolídeos inibem o fluxo pulmonar de neutrófilos, a liberação de citocinas e melhoram a transportabilidade de secreções.

Pukhalsky et al.(23) ECR O tratamento com claritromicina reduziu significativamente níveis de TNF-α, IL-8, IL-4, IFN-γ no escarro e plasma.

Saiman et al.(29) ECR Pacientes com infecção crônica por PA tiveram benefícios clínicos relevantes com uso da azitromicina.

Equi et al.(15) ECR Melhora da função pulmonar foi consistente nos grupos com o uso de azitromicina.

Wolter et al.(16) ECR Pacientes randomizados para o grupo azitromicina mantiveram os níveis de função pulmonar, enquanto os pacientes do grupo placebo tiveram um declínio de VEF1 e CVF. RS: revisão sistemática; ECR: ensaio clínico randomizado; FC: fibrose cística; e PA: Pseudomonas aeruginosa.

clínicos são muito similares aos da bronquiolite obliterante pós-TMO. O uso de macrolídeos parece inibir a progressão para bronquiolite obliterante após transplantes pulmonares, apresentando efeitos positivos na bronquiolite obliterante do tipo neutrofílica, mas não naquela fibroproliferativa.(14,31) A eficácia do tratamento da bronquiolite obliterante com macrolídeos em pacientes pós-transplante foi testada em adultos e com medições de fatores distintos entre as pesquisas. Dois estudos que foram realizados com medidas semelhantes, ainda que não idênticas, apresentaram resultados diversos.(36,37) Um deles demonstrou, ao se realizar o acompanhamento de 146 pacientes com transplante de pulmão e sobrevida maior que 180 dias (sendo 102 pacientes tratados com claritromicina e 44 com a rotina normal de pós-operatório), que

a claritromicina não reduziu a incidência de bronquiolite obliterante (76 pacientes em uso de claritromicina desenvolveram bronquiolite obliterante, enquanto 7 em rotina normal desenvolveram a doença), nem a incidência de complicações respiratórias (35 pacientes em uso de claritromicina vs. 18 em uso da rotina normal).(36) Outro estudo(37) demonstrou não haver melhora da capacidade respiratória ao comparar o volume expiratório máximo de 11 pacientes ao longo de um tratamento não-cego de azitromicina (250 mg, 3 vezes por semana) 10 meses. Os autores, no entanto, referiram que houve uma mudança na história natural da bronquiolite obliterante, uma vez que a doença não progrediu durante o período de acompanhamento.(37) Esse resultado contraria os achados de outros autores,(36) cujos pacientes desenvolveram a doença independentemente do J Bras Pneumol. 2012;38(6):786-796

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uso de um macrolídeo (claritromicina), sem a alteração na história natural da doença. Com esses resultados, o uso de macrolídeos em pacientes com bronquiolite obliterante pós-transplante não tem seu papel bem definido.

A bronquiolite obliterante pós-infecciosa tem como principais fatores de risco a infecção por adenovírus e o uso de ventilação mecânica nas crianças; muitos casos têm sido relatados na América do Sul.(32) Essa doença possui um grande impacto clínico, como demonstra um estudo realizado em um hospital de Buenos Aires, Argentina, que verificou que a bronquiolite obliterante foi responsável por 14% do tempo total de internação de pacientes em um período de 10 anos.(38) Em pacientes com bronquiolite obliterante pós-infecciosa, não existem estudos testando a eficácia do tratamento com macrolídeos, algo fundamental a ser determinado devido ao grande impacto dessa doença em países em desenvolvimento.(39)

Asma A asma é uma doença inflamatória crônica que tem como características principais a hiperresponsividade brônquica e a inflamação crônica das vias aéreas inferiores. Essas características são responsáveis pela limitação variável do fluxo de ar nas vias aéreas, causando episódios de sibilância, dispneia, aperto no peito e tosse, muitas vezes associados a infecções respiratórias durante as exacerbações. A asma resulta em elevadas taxas de hospitalização no mundo, com prejuízo importante na qualidade de vida dos pacientes. A inflamação brônquica é a principal característica fisiopatológica da asma e pode estar presente mesmo em pacientes assintomáticos.

Além do processo inflamatório, causando edema da mucosa e produção de muco, há também broncoespasmo, contribuindo ainda mais para a diminuição do calibre das vias aéreas.(1) Os macrolídeos são conhecidos não só por seu efeito bacteriostático, como também pelo efeito anti-inflamatório neutrofílico.(5) A patogenia da asma é complexa, mas é reconhecida a importância das células inflamatórias e da secreção de citocinas pró-inflamatórias, sendo as principais células as Th2, eosinófilos e mastócitos.(40) Apesar de o efeito positivo dos macrolídeos ser controverso nos diversos estudos em asmáticos, a redução da inflamação neutrofílica de via aérea, do edema e da hiper-responsividade brônquica, assim como J Bras Pneumol. 2012;38(6):786-796

a inibição da produção de muco e a melhora da função pulmonar em asmáticos, foram benefícios associados à possível capacidade imunomoduladora dos macrolídeos.(1,27,40) As exacerbações da asma estão relacionadas aos alérgenos e às infecções, e o rinovírus parece ser um dos principais agentes de exacerbações por vírus. Apesar de não ter sido demonstrado que os asmáticos tenham infecções virais mais frequentes que pacientes saudáveis, os sintomas parecem ser mais persistentes e intensos. Um defeito na produção de IFN parece estar relacionado à dificuldade de eliminação do vírus e de produção da morte celular.(7,14) Segundo um estudo,(41) o epitélio das vias aéreas dos asmáticos produz mais mediadores de inflamação que o epitélio normal quando infectado por vírus. É certo que 40-80% das exacerbações de asma são desencadeadas por infecções virais, e essas induzem uma resposta, com influxo nas vias aéreas, de neutrófilos, eosinófilos, mastócitos, células CD4, células CD8 e produção de citocinas pró-inflamatórias.(7,14,42) Bactérias atípicas podem causar inflamação brônquica semelhante aos vírus, também levando a exacerbações da asma, além de poderem infectar as vias aéreas cronicamente e prejudicar o controle da doença.(7,43) Em relação às infecções bacterianas, um estudo aponta que quando organismos, como Chlamydophila pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, são responsáveis por exacerbação da asma, o uso dos macrolídeos apontou uma melhora no controle da doença.(43) Uma revisão recente(7) concluiu que o uso rotineiro de macrolídeos em asmáticos não controlados não mostrou diminuir os sintomas ou melhorar a função pulmonar. Entretanto, um fenótipo específico de asmáticos, determinado por PCR de amostras de broncoscopia conforme a presença e a diversidade de patógenos, pode se beneficiar do uso de macrolídeos.

Os efeitos benéficos dos macrolídeos também têm sido testados no tratamento da asma não associada a exacerbações infecciosas. A claritromicina e a azitromicina se mostraram eficientes em reduzir a inflamação das vias aéreas, e a claritromicina também foi associada à diminuição do edema das vias aéreas e da concentração de TNF-α, IL-1 e IL-10 em aspirados nasais.(8,44,45) Um grupo de autores demonstrou que a azitromicina diminui a produção de IL-5 em linfócitos de crianças com asma atópica,

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Quadro 3 - Principais estudos que contribuem para a avaliação do efeito anti-inflamatório dos macrolídeos em pacientes com asma.

Autores Delineamento Resultados principais Good et al.(7) Revisão A documentação da presença e diversidade de infecção em amostras de lavados broncoalveolares pode identificar um fenótipo de asma que responde favoravelmente à terapia com macrolídeos.

Gao et al.(46) Experimental Os macrolídeos foram eficazes na melhoria da quimiotaxia, reduzindo os danos causados pela inflamação das vias aéreas.

Simpson et al.(44) ECR Observou-se que a claritromicina reduziu a inflamação das vias aéreas, particularmente a neutrofílica.

Kraft et al.(43) ECR Pacientes com asma colonizados por Chlamydophila pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae tratados com claritromicina apresentaram melhora do VEF1, quando comparado ao grupo placebo.

ECR: Ensaio clínico randomizado.

sem afetar a produção de IFN-γ, mostrando um efeito benéfico da azitromicina na patogenia da asma.(40) Mesmo com todas essas justificativas teóricas e baseadas em estudos experimentais ou mecanísticos,(46) o efeito positivo dos macrolídeos não tem sido consistente nos ECs publicados em asma (Quadro 3). Novos estudos sobre o efeito dos macrolídeos no manejo da asma são necessários.

As pesquisas devem visar não só a comprovação da existência de um efeito anti-inflamatório no uso desses medicamentos em asma, mas também o impacto do benefício que esses medicamentos podem trazer à prática clínica.

Bronquiolite aguda A bronquiolite aguda é a causa mais frequente de internação em lactentes. A bronquiolite aguda é caracterizada por uma extensa inflamação das vias aéreas inferiores, acompanhada por aumento da produção de muco e necrose das células epiteliais.(47) O diagnóstico clínico caracteriza-se por taquipneia, sibilância e infecção de vias aéreas superiores. A causa primária da bronquiolite aguda é a infecção por vírus respiratórios, principalmente o vírus sincicial respiratório, com ampla inflamação neutrofílica nas vias aéreas.(10,48) Rotineiramente, antibióticos não são recomendados no manejo da bronquiolite aguda, mas alguns pesquisadores propuseram o uso dos macrolídeos para o tratamento dessa doença.(47) Em um estudo,(49) 21 crianças hospitalizadas com bronquiolite aguda moderada receberam claritromicina oral por 3 semanas e apresentaram melhora significativa com relação ao tempo de uso

de oxigenoterapia, tempo de internação hospitalar e risco de readmissão hospitalar por 6 meses, indicando um efeito benéfico na gravidade da doença. Em contrapartida, em outro estudo,(50) 71 crianças receberam azitromicina por 3 dias e nenhum resultado significativo foi encontrado.

Apesar de os estudos serem contraditórios, uma revisão(51) aponta para sérios vieses nos estudos citados, como o cegamento, a randomização, o poder da amostra e até mesmo a análise dos dados. Assim, o efeito do uso de macrolídeos na bronquiolite aguda ainda não é claro, exigindo a realização de ECs com um número de pacientes de tamanho adequado.

Recentemente, nosso grupo demonstrou que a o uso da azitromicina não influencia os desfechos clínicos em uma grande amostra de lactentes hospitalizados com bronquiolite aguda, mesmo quando estratificamos a análise para a identificação viral. Esses resultados sugerem que a azitromicina não deve ser utilizada em lactentes com o primeiro episódio de sibilância e podem contribuir para uma redução do uso de antibióticos em lactentes com bronquiolite aguda.(52)

Considerações finais Um grupo de autores(53) demonstrou que a atividade anti-inflamatória e antimicrobiana dessa classe de antibióticos são independentes e podem ser separadas, o que possibilitaria a criação de novos agentes anti-inflamatórios, pensando, particularmente, no potencial risco de aumento de resistência bacteriana com o uso indiscriminado de macrolídeos em nível mundial. Muitos estudos comprovam o J Bras Pneumol. 2012;38(6):786-796

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efeito anti-inflamatório dos macrolídeos nas doenças respiratórias. Alguns ECs demonstram benefícios na administração de macrolídeos em pacientes com fibrose cística. Em outras doenças respiratórias, os benefícios ainda são controversos, e o uso rotineiro não está indicado. No manejo das doenças respiratórias, os médicos devem avaliar cuidadosamente e individualmente os tratamentos prescritos, assim como analisar a capacidade da redução dos sintomas, do tempo de internação hospitalar e das sequelas, além de, é claro, monitorar o uso abusivo de agentes antimicrobianos e desenvolver novas estratégias para modificar a prática médica atual. Por fim, são necessários mais ECs randomizados e controlados, com um maior número de pacientes, que avaliem os efeitos desses medicamentos em cada situação clínica, para que se possam definir os benefícios dos macrolídeos no tratamento das doenças respiratórias.

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Sobre os autores Fernanda Luisi

Fisioterapeuta. Doutora em Saúde da Criança, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Thays Dornelles Gandolfi

Acadêmica. Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Arthur Dondonis Daudt

Acadêmico. Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

João Pedro Zelmanowicz Sanvitto

Acadêmico. Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Paulo Márcio Pitrez

Professor. Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Leonardo Araujo Pinto

Professor. Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(6):786-796

Case Report Pleural endometriosis: findings on magnetic resonance imaging*,** Endometriose pleural: achados na ressonância magnética

Edson Marchiori, Gláucia Zanetti, Rosana Souza Rodrigues, Luciana Soares Souza, Arthur Soares Souza Jr, Flávia Angélica Ferreira Francisco, Bruno Hochhegger

Abstract Endometriosis is a benign gynecological disorder associated with pelvic pain and infertility, primarily affecting women of reproductive age. Thoracic endometriosis affects the pulmonary parenchyma or pleura. We report the cases of two patients with pleural endometriosis who presented with recurrent pneumothorax. In both cases, magnetic resonance imaging (MRI) of the chest showed right hydropneumothorax and well-defined, rounded nodules on the pleural surface in the right hemithorax. We conclude that MRI is a good option for the characterization of pleural endometriotic nodules and hemorrhagic pleural effusion.

Keywords: Endometriosis; Magnetic resonance imaging; Pneumothorax.

Resumo A endometriose é uma doença ginecológica benigna associada à dor pélvica e infertilidade que afeta principalmente mulheres em idade reprodutiva. A endometriose torácica afeta o parênquima pulmonar ou a pleura. Relatamos os casos de duas pacientes com endometriose pleural que apresentaram pneumotórax recorrente. Em ambos os casos, a ressonância magnética de tórax mostrou hidropneumotórax à direita e nódulos redondos, bem definidos, na superfície pleural à direita. A ressonância magnética é uma boa opção para a caracterização dos nódulos de endometriose pleural e de derrame pleural hemorrágico.

Descritores: Endometriose; Imagem por ressonância magnética; Pneumotórax.

Introduction Endometriosis is a benign gynecological disorder associated with pelvic pain and infertility, primarily affecting women of reproductive age. The disease is defined as the presence of functional endometrial glands and stroma outside the uterine cavity.(1,2) These tissues typically grow within the pelvic cavity. However, in extrapelvic endometriosis, they grow in other locations, such as the pericardium, intestinal tract, and even the brain. Thoracic endometriosis is a form of extrapelvic endometriosis found in the pulmonary parenchymal tissues or pleura(2); it manifests most frequently as catamenial pneumothorax (CP), thus named in order to reflect its temporal relationship with menses and is defined as pneumothorax occurring between 24 h before and 72 h after the onset of menstruation.(3-5) In the present article,

we report the magnetic resonance imaging (MRI) findings of two patients with pleural endometriosis who presented with recurrent pneumothorax.

Case reports Case 1 A 33-year-old woman presented with significant pelvic pain, dyspnea, moderate right-sided pleuritic pain, and dry cough 5 years prior; those symptoms showed cyclic changes in severity in accordance with the menstrual cycle. A chest X-ray showed massive right hydropneumothorax, and thoracocentesis revealed hemorrhagic fluid.

The cytology was negative for malignancy. A transvaginal ultrasound revealed, in the right

* Study carried out in the Department of Radiology, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Correspondence to: Edson Marchiori. Rua Thomaz Cameron, 438, Valparaíso, CEP 25685-120, Petrópolis, RJ, Brasil.

Tel. 55 24 2249-2777. Fax: 55 21 2629-9017. E-mail: edmarchiori@gmail.com Financial support: None.

Submitted: 7 July 2012. Accepted, after review: 31 August 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Marchiori E, Zanetti G, Rodrigues RS, Souza LS, Souza Jr. AS, Francisco FA et al.

adnexa, a multiloculated cystic mass suggestive of endometrioma, ipsilateral hematosalpinx, and hemoperitoneum.

The patient was referred to our institution and hospitalized for diagnostic thoracoscopy. Dark lesions were observed throughout the pleura. The lesions were biopsied, and the histopathological analysis indicated pleural endometriosis.

Subsequently, two pleurodeses with tetracycline were performed and the menstruation of the patient was suppressed (with oral contraceptives) for six months. These measures resulted in significant symptomatic improvement, although a small hydropneumothorax persisted.

The patient remained asymptomatic for 4 years.

Approximately six months prior to this writing, the patient presented with cyclic dyspnea, dry cough, and mild pelvic pain, despite her use of oral contraceptives. A chest X-ray and a CT scan of the chest revealed mild right hydropneumothorax.

The lung parenchyma was normal. On T1- and T2-weighted MRI sequences of the chest, performed with and without fat suppression, we observed right hydropneumothorax, and T1-weighted MRI sequences with fat suppression showed hyperintense nodular lesions in the pleura; some of those lesions showed restricted diffusion (Figure 1), which is suggestive of endometriomas.

The patient underwent video-assisted thoracic surgery (VATS). All dark lesions in the pleura were resected. The surgery caused significant symptomatic improvement, and the patient remained asymptomatic at 1 year after the surgery.

Case 2 A 41-year-old woman presented with a 6-year history of pain in her right shoulder during menstruation. She had reported chest pain and pleural effusion 1 year prior. During clinical examination, right hydropneumothorax was identified. Two months prior, another episode of chest pain was followed by spontaneous pneumothorax and pleural effusion. The patient was referred to our institution and hospitalized for diagnostic examination. The results of laboratory tests were normal. A chest X-ray showed right hydropneumothorax.

The patient underwent CT, which revealed right hydropneumothorax without focal lesions.

On MRI scans of the chest, T1- and T2-weighted sequences showed right hydropneumothorax with J Bras Pneumol. 2012;38(6):797-802

hyperintense small nodular lesions (Figure 2), which are suggestive of endometriomas.

Thoracocentesis revealed hemorrhagic fluid.

The examination was negative for mycobacteria, fungi, and malignancy. The patient underwent VATS, which revealed dark lesions throughout the pleura. The lesions were biopsied, and the histopathological analysis indicated pleural endometriosis. Pleurodesis with tetracycline was performed, and the menstruation of the patient was suppressed with oral contraceptives.

At this writing, the patient was under outpatient follow-up treatment and remained asymptomatic.

Discussion The diagnosis of thoracic endometriosis is usually based on clinical data and is confirmed by the histopathological examination of resected specimens.(2) Thoracic endometriosis, manifesting most frequently as CP,(4) is more common in the third and fourth decades of life. In almost all cases, CP is unilateral and right-sided, although it can also affect the left lung or be bilateral.(4,6) Most patients experience chest pain and dyspnea, and many have a known history of pelvic endometriosis or infertility. The diagnosis of CP should be suspected when the recurrence of pneumothorax coincides with the menstrual period.(6) Other less common findings include hemoptysis and hemothorax.(4,6) Pathologically, thoracic endometriosis is defined by the presence of morphologically normal endometrial tissue within the thoracic cavity.

Regardless of the site, endometriotic foci consist of stroma and glands in variable proportions; the glands are often dilated and are lined with epithelium, the form of which typically ranges from pseudostratified cuboidal to cylindrical.(4) In recent years, MRI of the chest has progressed markedly. Because of improvements in speed and image quality, MRI is now ready for routine clinical use.(7-9) In both of the cases presented here, chest MRI revealed hydropneumothorax and well-defined, rounded nodules on the pleural surface in the right hemithorax. In Case 1, the pleural effusion had intermediate signal intensity on T1-weighted images, suggesting high protein content, probably related to hemorrhagic products. In Case 2, the pleural effusion had high signal intensity, suggesting recent hemothorax. The pleural nodules observed in Case 1 showed homogeneously high signal

Pleural endometriosis: findings on magnetic resonance imaging

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Figure 1 - Magnetic resonance imaging (MRI). In A, axial, T1-weighted, out-phase MRI sequence showing right hydropneumothorax. The pleural effusion has signal intensity similar to that of muscle, suggesting a high protein content related to hemorrhagic products. In B, unenhanced, fat-suppressed T1-weighted MRI sequence showing a well-defined, rounded lesion with homogeneous high signal intensity in the right hemithorax, abutting the pleura (arrows). In C, diffusion-weighted MRI sequence showing diffusion restriction in the pleural lesion (arrows). Endometrioma was confirmed by thoracoscopy.

intensity on fat-suppressed T1-weighted images and restricted diffusion on diffusion-weighted imaging (DWI). In Case 2, the nodules showed heterogeneous signal intensity on T1- and

T2-weighted images, without diffusion restriction.

As in pelvic endometriosis,(1,10) pleural nodules of thoracic endometriosis might show different signal intensity on T1- and T2-weighted images, J Bras Pneumol. 2012;38(6):797-802

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Marchiori E, Zanetti G, Rodrigues RS, Souza LS, Souza Jr. AS, Francisco FA et al.

Figure 2 - Magnetic resonance imaging (MRI). In A, axial, T2-weighted MRI sequence of the lower third of the hemithorax showing right hydropneumothorax. In B and C, respectively, unenhanced T1-weighted and fat-suppressed T1-weighted MRI sequences showing high signal intensity of the pleural effusion, suggesting recent hemothorax. Note the nodules on the visceral pleural surface in the right hemithorax that show heterogeneous signal intensity in the T1-weighted image (arrowheads). Endometriotic nodules and pleural hemorrhage were confirmed by thoracoscopy.

as well as variable diffusion restriction, depending on the age of the lesion.

Some previous reports have compared MRI findings with CT findings in cases of CP.(6,11) Our data corroborate the results of those studies by J Bras Pneumol. 2012;38(6):797-802

demonstrating that MRI is more accurate than is CT in the detection of CP. However, to our knowledge, there have been no reports discussing the MRI signal characteristics of hemorrhage in the pleural spaces. The MRI signal intensity of

Pleural endometriosis: findings on magnetic resonance imaging

hemorrhage was first described in brain tissues; however, we can extrapolate some physical aspects of the interaction between hemoglobin and magnetic field from brain tissue to pleural tissue.(12) The MRI signal of hemorrhagic tissues depends on the chemical state of iron atoms in the hemoglobin molecules and on the integrity of erythrocyte membranes.(10) Iron can be diamagnetic or paramagnetic, depending on the state of its outer electron orbitals. Paramagnetic iron alters T1 and T2 relaxation times of water protons through magnetic dipole-dipole interactions and susceptibility effects.(12,13) Dipole-dipole interactions shorten both T1 and T2 relaxation times, but have a greater effect on those of T1-weighted sequences.

(13) Our data suggest that pleural lesions exhibiting hyperintensity on T1-weighted sequences represent these hemorrhagic interactions. These findings might be useful for the diagnosis and differential diagnosis of CP. A susceptibility effect is present when iron atoms are compartmentalized within the erythrocyte membrane, causing magnetic field heterogeneity with a resulting loss of phase coherence and selective shortening of the T2 relaxation time.(12,13) Iron becomes more homogenously distributed after the degradation of erythrocyte membranes, and this effect is nullified.(12,13) Our findings probably represent that phase of hemoglobin degradation.

One of the most rapidly evolving techniques in the MRI field is DWI. This method explores the random diffusional motion of water molecules, which has intriguing properties depending on the physiological and anatomical environment of the organism studied. Although DWI has been applied in the study of pelvic endometriosis, there have as yet been no significant results.(1,10) However, our findings demonstrate that DWI might be useful for the detection of small endometriomas in pleural endometriosis.

In conclusion, pleural endometriosis usually presents with hydropneumothorax on chest X-rays or CT scans. In addition to the identification of hydropneumothorax, T1- and T2-weighted MRI sequences can be used in order to identify endometriomas presenting as hyperintense nodules.

In some cases, the restriction of diffusion visible on DWI could also be useful for the detection of small endometriomas. Pleural effusion might also show signal hyperintensity on T1-weighted MRI sequences. These findings are probably due to the blood component of the lesions. Therefore,

801

MRI is a good option for the characterization of pleural endometriotic nodules and hemorrhagic pleural effusion.

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Marchiori E, Zanetti G, Rodrigues RS, Souza LS, Souza Jr. AS, Francisco FA et al.

About the authors Edson Marchiori

Associate Professor. Department of Radiology, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Gláucia Zanetti

Professor of Clinical Medicine. Petrópolis School of Medicine, Petrópolis, Brazil.

Rosana Souza Rodrigues

Radiologist. Federal University of Rio de Janeiro and D’Or Research and Education Institute, Rio de Janeiro, Brazil.

Luciana Soares Souza

Radiologist. Clínica Ultra X, São José do Rio Preto, Brazil.

Arthur Soares Souza Jr

Professor. São José do Rio Preto School of Medicine; and Radiologist. Clínica Ultra X, São José do Rio Preto, Brazil.

Flávia Angélica Ferreira Francisco

Resident in Radiology. Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Bruno Hochhegger

Thoracic Radiologist. Santa Casa Hospital Complex in Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

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Carta ao Editor O papel das ligas acadêmicas na formação profissional The role of academic associations in professional training

Mayara Lisboa Soares de Bastos, Anete Trajman, Eleny Guimarães Teixeira, Lia Selig, Márcia Teresa Carreira Teixeira Belo

Ao Editor: A formação dos profissionais da saúde deve visar a aquisição de conhecimentos, atitudes e práticas de modo a capacitar o futuro profissional a promover a saúde, prevenir doenças e lidar com as condições mais prevalentes no seu meio. As Diretrizes Curriculares Nacionais para os cursos da área da saúde, publicadas a partir do final de 2001, recomendam como “eixo do desenvolvimento curricular as necessidades de saúde mais frequentes” e sugerem que sejam utilizadas metodologias que privilegiem a integração entre o ensino, a pesquisa, a extensão e a assistência, desenvolvendo atitudes voltadas para a cidadania.(1,2) Para atingir esses objetivos, os currículos devem proporcionar diferentes cenários de ensino-aprendizagem, propiciar a interação ativa com usuários e profissionais de saúde desde o início da sua formação e vincular à formação acadêmica as necessidades sociais da saúde, com ênfase no Sistema Único de Saúde (SUS). Atividades didáticas que estimulem a criatividade, assim como a iniciativa para a autoaprendizagem e o espírito crítico, preparam o profissional para as constantes transformações e avanços do conhecimento no mundo moderno, que exigem a análise crítica para a decisão sobre a incorporação (ou não) das inovações tecnológicas, cada vez mais rapidamente multiplicadas, nas suas práticas. O modelo clássico centrado no professor já não atende às necessidades da nova sociedade.

Nesse cenário, surgem cada vez mais formas alternativas de estimular e compartilhar experiências profissionais ainda durante a formação. As ligas acadêmicas (LAs) constituem uma dessas alternativas. São organizações estudantis cujas atividades são executadas por meio da colaboração entre professores, pesquisadores e profissionais do SUS, por iniciativa dos próprios discentes, que se interessam por explorar e aprofundar os conhecimentos sobre um determinado tema.

As LAs podem ter diferentes formatos e estatutos. Entretanto, em 2006, a Direção Executiva Nacional dos Estudantes de Medicina lançou uma cartilha com diretrizes para a formação e elaboração de estatutos de LAs médicas.(3) Esse documento pode ser utilizado como norteador do processo de fundação das LAs, embora a Direção Executiva Nacional dos Estudantes de Medicina não tente uniformizá-las, entendendo que as faculdades de medicina têm diferentes realidades.

As atividades das LAs são fundamentadas na tríade ensino, pesquisa e extensão. As atividades de ensino incluem aulas teóricas, discussão de casos clínicos, seminários, minicursos e atividades práticas, como o acompanhamento de ambulatórios e outros serviços. As atividades de promoção à saúde, geralmente negligenciadas nos currículos, são uma das mais importantes atividades das LAs. Podem ser realizadas campanhas de saúde em colaboração com organizações não governamentais e centros comunitários. Essa convivência e a prática do dia a dia podem contribuir na escolha da futura especialidade pelos alunos. As experiências relatadas são as mais diversas. Em algumas faculdades, observa-se o surgimento de conselhos de LAs, organizações geralmente ligadas aos centros acadêmicos com o papel de organizar e articular as diferentes atividades das LAs, além de avaliar propostas de novas ligas.(3) Na ultima década, observou-se um aumento do número e da repercussão de LAs nas faculdades de medicina do Brasil. Em 2005, foi criada a Associação Brasileira de Ligas Acadêmicas de Medicina durante o 8º Congresso Brasileiro de Clínica Médica realizado em Gramado (RS).(4) Mais recentemente, diversas sociedades de especialidades médicas têm dado apoio para o desenvolvimento das LAs, abrindo espaço em suas homepages para sua divulgação. O Conselho Regional de Medicina do Rio de Janeiro promoveu, em abril de 2012, uma reunião de LAs do estado com

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Bastos MLS, Trajman A, Teixeira EG, Selig L, Belo MTCT

o objetivo de dar visibilidade às entidades e estimular a criação de novas LAs. Existem registros na Internet de LAs de várias especialidades médicas ou doenças. De interesse para os leitores do Jornal Brasileiro de Pneumologia, destacamos as LAs de Pneumologia, Doenças Infecciosas, Pediatria e a Liga Científica de Tuberculose do Rio de Janeiro (LCT-RJ). Essas ligas, em geral, são vinculadas a uma única instituição, enquanto outras são interinstitucionais; algumas são de um único curso, quase sempre médico, enquanto outras são multiprofissionais, como a LCT-RJ. Nossa experiência se iniciou em março de 2001,(5) quando foi fundada a LCT-RJ por alunos e docentes do curso de medicina da Universidade Gama Filho com o objetivo de contribuir para o controle da tuberculose através de ações que permitissem dar visibilidade à doença, aprofundar os conhecimentos dos estudantes de todos os cursos da área de saúde, realizar pesquisas, sob a orientação dos docentes, com base nos problemas encontrados no estado, e sensibilizar gestores em saúde, docentes, profissionais de saúde e a sociedade civil para o grave problema da tuberculose. A LCT-RJ rapidamente ganhou alunos de outros cursos e instituições de ensino e, até hoje, cerca de 300 alunos de graduação integraram a LCT-RJ. Para a entrada de novos alunos para a LCT-RJ, realizamos um simpósio bianual de sensibilização, durante o qual gestores, profissionais do SUS e pesquisadores falam da importância da LCT-RJ e alunos veteranos apresentam seus trabalhos e experiências. Desde 2001, seis simpósios foram realizados, com a participação crescente de discentes de diferentes instituições: o de 2010 contou com 250 participantes. Após a seleção durante os simpósios, os alunos são capacitados com aulas sobre aspectos epidemiológicos, clínicos e operacionais da doença. Em uma década, 82 alunos receberam bolsas de iniciação científica, apresentaram 98 resumos em 22 eventos nacionais e em 16 eventos internacionais e publicaram 15 artigos em revistas indexadas. Como forma de divulgação, foi criado um blog (lctrj.multiply. com/).

A multiplicação de iniciativas como essa pode contribuir para a formação cidadã dos profissionais de saúde, promover a interdisciplinaridade e estimular o interesse pela pesquisa e pela especialidade, assim como contribuir para a J Bras Pneumol. 2012;38(6):803-805

educação permanente, conforme recomendam as Diretrizes Curriculares Nacionais.

Mayara Lisboa Soares de Bastos Estudante de Medicina da Universidade Gama Filho e Coordenadora Discente da Liga Científica de Tuberculose do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil Anete Trajman Coordenadora do Mestrado Profissional em Ensino na Saúde da Universidade Gama Filho e Coordenadora Docente da Liga Científica de Tuberculose do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil Professora Adjunta. McGill University, Montreal (QC), Canadá Eleny Guimarães Teixeira Professora Assistente da Fundação Técnico-Educacional Souza Marques, Professora Auxiliar da Universidade Gama Filho e Docente da Liga Científica de Tuberculose do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil Lia Selig Professora Titular da Faculdade de Medicina do Centro Universitário Serra dos Órgãos e Docente da Liga Científica de Tuberculose do Rio de Janeiro, Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil Márcia Teresa Carreira Teixeira Belo Professora Assistente da Fundação Técnico Educacional Souza Marques e da Universidade Gama Filho e Docente da Liga Científica de Tuberculose do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil

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O papel das ligas acadêmicas na formação profissional

2. Brasil. Resolução nº 3, de 7 de novembro de 2001.

Institui Diretrizes Curriculares Nacionais do Curso de Graduação em Enfermagem. Diário Oficial da União. 09 Nov 2001;Seção 1:37.

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4. Associação Brasileira de Ligas Acadêmicas de Medicina - ABLAM. São Paulo: Associação Brasileira de Ligas Acadêmicas de Medicina [cited 2012 Feb 26].

Available from: http://www.ablam.org.br/institucional.html 5. Trajman A, Selig L, Teixeira Belo MT, Teixeira EG, Brito R, Kritski A. The Tuberculosis Scientific League: enrolling medical students in the battle against the disease. Int J Tuberc Lung Dis. 2001;5(12):1165-6. PMid:11769780.

Recebido para publicação em 26/02/2012. Aprovado, após revisão, em 02/04/2012

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Carta ao Editor Transplante pulmonar sem circulação extracorpórea em uma paciente com síndrome de Kartagener Lung transplantation without the use of cardiopulmonary bypass in a patient with Kartagener syndrome

Luziélio Alves Sidney Filho, Tiago Noguchi Machuca, José de Jesus Camargo, José Carlos Felicetti, Spencer Marcantonio Camargo, Fabíola Adélia Perin, Letícia Beatriz Sanchez, Sadi Marcelo Schio

Ao Editor: Lemos com muito interesse o artigo de Athanazio et al. que discorre sobre a extrapolação do tratamento das bronquiectasias em portadores de fibrose cística para outros tipos de bronquiectasias.(1) A discinesia ciliar primária é uma condição rara que evolui com a formação de bronquiectasias, e invariavelmente o tratamento cirúrgico está indicado; alguns desses pacientes evoluem para doença pulmonar avançada, refratária ao tratamento clínico e às ressecções cirúrgicas, tornando-se, portanto, candidatos ao transplante pulmonar. Quando associada à dextrocardia, bronquiectasias e sinusopatia crônica, a discinesia ciliar primária é chamada de síndrome de Kartagener e é considerada como uma contraindicação de transplante pulmonar por muitos centros.(2,3) Há 13 anos atendemos uma paciente de 26 anos, portadora de síndrome de Kartagener com história de pneumonia de repetição e bronquiectasias localizadas, refratárias ao tratamento clínico. Estavam indicadas a lobectomia média (à esquerda) e lingulectomia (à direita).

A paciente permaneceu assintomática durante 10 anos até o recrudescimento das pneumonias devido a novos focos bronquiectásicos (Figura 1), tendo evoluído com importante comprometimento da função pulmonar, o que demandou o uso contínuo de oxigenoterapia a 7 L/min.

A paciente foi avaliada para transplante pulmonar e incluída em lista de espera. Apresentava VEF1 de 0,52 L (18,6% do previsto) e CVF de 0,63 L (18,5% do previsto). Percorreu 197 m no teste de caminhada de seis minutos com dessaturação de 19% (SpO2 de 94% para 75%). A pressão sistólica da artéria pulmonar era 32 mmHg e perfusão à direita de 79%.

Durante o período em lista de espera, houve deterioração grave da função pulmonar J Bras Pneumol. 2012;38(6):806-809

devido a infecções por germes resistentes (Acinetobacter baumannii), levando à necessidade de ventilação mecânica. Foi submetida à traqueostomia no 7º dia de ventilação mecânica e recebeu curso prolongado de linezolida com sucesso. Ainda na UTI, estando a paciente traqueostomizada e a infecção controlada, foi desencadeado um processo de doação compatível, e a paciente foi então submetida ao transplante pulmonar bilateral.

O procedimento foi realizado através de toracoesternotomia transversa bilateral (clamshell) e, devido à dextrocardia, as veias cavas superior e inferior estavam à esquerda (Figura 2). Iniciamos pela lise das aderências e prosseguimos com a dissecção do hilo pulmonar à esquerda seguindo com a pneumonectomia (perfusão de 21%). Não houve instabilidade hemodinâmica ou dessaturação após o clampeamento da artéria pulmonar, com boa tolerância à ventilação monopulmonar, prescindindo do uso de circulação extracorpórea (CEC).

A seção do brônquio esquerdo foi justaproximal à emergência para o lobo superior (mais curto correspondente à anatomia direita), e a pneumonectomia foi completada. A anastomose brônquica foi término-terminal contínua com fio de polidioxanona 4-0; a arterial, com polipropileno 6-0; e a atrial, com polipropileno 5-0.

Após a reperfusão, procedemos de forma semelhante à direita. As cavidades pleurais foram drenadas duplamente com tubos nº 32 e 36, e o tempo cirúrgico foi de 330 min.

O pós-operatório (PO) foi sem intercorrências.

A paciente recebeu profilaxia antibiótica com linezolida e piperacilina-tazobactam até os resultados dos cultivos. A cânula de traqueostomia foi retirada no 2º dia PO, e a paciente recebeu alta da UTI no 15º dia PO e alta hospitalar no

Transplante pulmonar sem circulação extracorpórea em uma paciente com síndrome de Kartagener

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Figura 1 - Em A, TCs de tórax no pré-operatório evidenciando as áreas de bronquiectasias. Em B, TCs de tórax do segundo mês após o transplante, em que se observam pulmões sadios e ausência de bronquiectasias.

30º dia PO, respectivamente. Não houve rejeição aguda ou infecção por citomegalovirus durante a internação.

No 2º mês PO, a paciente apresentava VEF1 de 2,05 L (74,3% do previsto) e CVF de 2,45 L (75,4% do previsto). No 6º mês PO, o VEF1 era de 2,27 L (81% do previsto). Até o presente momento (12º mês PO), a paciente apresenta VEF1 de 2,47 L (85% do previsto) e CVF de 2,37 L (82,4% do previsto).

Os transplantes pulmonares estão indicados para pacientes com bronquiectasias avançadas sem manejo clínico e com importante comprometimento da função pulmonar. Nesse grupo estão os portadores de fibrose cística e de outros tipos de bronquiectasias, mas raramente estão os pacientes com síndrome de Kartagener. Embora a presença dessa síndrome seja considerada como uma contraindicação para o transplante pulmonar em alguns centros, esse é o procedimento de escolha desde que algumas adaptações à técnica usual sejam realizadas.(3) No situs inversus, a anatomia pulmonar está invertida, e encontrar um doador com situs

inversus é extremamente improvável; assim, algumas técnicas têm sido descritas para tornar o transplante pulmonar possível nessa situação.

Esse é um procedimento desafiador e deve ser indicado em casos sem comprometimento cardíaco associado.(4-6) Miralles et al. foram os primeiros a descrever o transplante cardiopulmonar nessa situação, propondo a construção de uma grande bolsa atrial única e, através de CEC, realizaram anastomose ao átrio do doador.(5) Em 1996, Rábago et al. modificaram aquela técnica, fazendo uma rotação do ápice cardíaco a fim de recuperar a anatomia habitual.(6) Já em 2009, Deuse & Reitz anastomosaram uma porção da veia cava superior ao apêndice atrial do doador sem o uso de próteses vasculares.(4) Em todos esses casos acima descritos, houve transplante cardiopulmonar e uso de CEC. Nesses pacientes, raramente coexiste o comprometimento da função cardíaca que justifique o transplante do coração e, em virtude das complicações embólicas geradas pela confecção de grandes átrios, buscaram-se alternativas técnicas J Bras Pneumol. 2012;38(6):806-809

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Sidney Filho LA, Machuca TN, Camargo JJ, Felicetti JC, Camargo SM, Perin FA et al.

Figura 2 - Hemitórax esquerdo evidenciando a localização da veia cava à esquerda e ligadura dos vasos para a pneumonectomia.

para o transplante pulmonar bilateral exclusivo.

Assim, em 1994, Macchiarini et al. reportaram três casos de transplante pulmonar bilateral exclusivo.(7) Essa técnica se aproxima da utilizada em nossa paciente, exceto pela realização da incisão do tipo clamshell em apenas um dos pacientes (nos outros dois foi realizada esternotomia mediana).

Ao contrário das técnicas anteriores, aqueles autores anastomosaram os brônquios e não a traqueia; porém, em todos os casos, os pacientes foram colocados em CEC.(7) Somente em 2000 o procedimento foi realizado sem o uso de CEC, através de toracotomia bilateral sequencial, em uma paciente de 15 anos; foi necessária uma adaptação técnica para o ajuste dos tamanhos dos brônquios, e o tempo de isquemia foi longo (460 min).(8) No nosso caso, a incisão foi do tipo clamshell e o tempo cirúrgico foi de 330 min, o que reduziu o tempo de isquemia.

Recentemente, Date et al. realizaram o transplante intervivos para essa finalidade em uma paciente de 24 anos em ventilação mecânica e utilizando-se CEC.(9) J Bras Pneumol. 2012;38(6):806-809

Centros de referência inevitavelmente terão de enfrentar esses desafios, e estudos mais amplos são difíceis de ser realizados; portanto, casos como o nosso devem ser relatados para ampliar a experiência e a discussão. Ressaltamos o bom resultado frente a uma paciente de alto risco (colonizada por germe multirresistente e sob ventilação mecânica) e retratamos alternativas técnicas que podem ser úteis a outros centros.

Luziélio Alves Sidney Filho Cirurgião Torácico do Grupo de Transplante Pulmonar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil Tiago Noguchi Machuca Cirurgião Torácico do Grupo de Transplante Pulmonar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil Fellow em Cirurgia Torácica, Toronto General Hospital, Toronto, Canadá

Transplante pulmonar sem circulação extracorpórea em uma paciente com síndrome de Kartagener

José de Jesus Camargo Chefe do Serviço de Cirurgia Torácica e Coordenador do Grupo de Transplante Pulmonar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil José Carlos Felicetti Cirurgião Torácico do Grupo de Transplante Pulmonar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil Spencer Marcantonio Camargo Cirurgião Torácico do Grupo de Transplante Pulmonar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil Fabíola Adélia Perin Cirurgiã Torácica do Grupo de Transplante Pulmonar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil Letícia Beatriz Sanchez Pneumologista do Grupo de Transplante Pulmonar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil Sadi Marcelo Schio Coordenador Clínico do Grupo de Transplante Pulmonar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil

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Referências 1. Athanazio RA, Rached SZ, Rohde C, Pinto RC, Fernandes FL, Stelmach R. Should the bronchiectasis treatment given to cystic fibrosis patients be extrapolated to those with bronchiectasis from other causes? J Bras Pneumol. 2010;36(4):425-31. PMid:20835588. http:// dx.doi.org/10.1590/S1806-37132010000400006 2. Ortega HA, Vega Nde A, Santos BQ, Maia GT. Primary ciliary dyskinesia: considerations regarding six cases of Kartagener syndrome. J Bras Pneumol. 2007;33(5):602-8.

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Recebido para publicação em 01/03/2012. Aprovado, após revisão, em 26/03/2012.

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Letter to the Editor A successfully treated case of parainfluenza virus 3 pneumonia mimicking influenza pneumonia Um caso de pneumonia por vírus parainfluenza 3 simulando pneumonia por influenza tratada com sucesso

Nobuhiro Asai, Yoshihiro Ohkuni, Norihiro Kaneko, Yasutaka Kawamura, Masahiro Aoshima

To the Editor: Influenza infection is the most common viral infection causing respiratory illness. Influenza pneumonia is the most severe complication of influenza virus infection, resulting in high mortality.(1) Although seasonal influenza viruses are commonly detected by rapid antigen testing of nasopharyngeal swabs, a swine flu virus (H1N1) is rarely isolated.(1) Therefore, anti-influenza therapy should be started empirically if influenza pneumonia is suspected.

It is known that parainfluenza virus (PIV) caused influenza-like illness during the swine influenza pandemics.(2) It has been reported that PIV type 3 (PIV3) can cause pneumonia in immunosuppressed patients, such as adult transplant recipients.(3) We report a successfully treated case of PIV3 pneumonia mimicking influenza pneumonia in a 31-year-old female patient with asthma. The patient had high fever (39.5°C), general fatigue, systemic joint pain, and anorexia for two days before being referred to our medical center. She was a current smoker and had a history of smoking (20 pack-years) and of bronchial asthma (no current use of medication). The patient also had poorly controlled diabetes mellitus and a body mass index of 30 kg/m2. A chest X-ray revealed diffuse ground-glass opacities in both lungs (Figure 1).

Laboratory tests showed severe inflammatory reaction (C-reactive protein = 19.2 mg/dL and ESR = 83 mm/h). She had severe respiratory failure and an SpO2 of 80% on room air at the first visit, and oxygen therapy was started with noninvasive positive pressure ventilation. Because of the severe respiratory failure, bronchoalveolar lavage was not performed. Although the result of a rapid influenza antigen detection test was negative, she was diagnosed with influenza pneumonia J Bras Pneumol. 2012;38(6):810-812

on the basis of influenza-like symptoms and radiological findings, such as diffuse groundglass opacities (Figure 2).

The patient was started on empirical treatment with peramivir (600 mg/day) for 5 days (for the influenza infection) combined with a steroid pulse and i.v. erythromycin (1,000 mg/day) for 5 days (for the acute respiratory failure). Her respiratory function gradually improved, and noninvasive positive pressure ventilation was discontinued on day 5. Oral prednisolone was then started (at 80 mg/day), and the dose was tapered, being modified once every three days, as follows: to 40 mg/day on day 6; to 30 mg/day on day 9; to 15 mg/day on day 12; and discontinuation on day 15. The patient was discharged on day 18. Although she tested negative for influenza A and influenza B antibodies, the patient tested

Figure 1 - Chest X-ray showing bilateral shadows predominantly in the hilar region.

A successfully treated case of parainfluenza virus 3 pneumonia mimicking influenza pneumonia

Figure 2 - CT scan of the chest showing bilateral diffuse ground-glass opacities.

positive for PIV3 antibody. A final diagnosis of PIV3 pneumonia was made.

The most common mimics of swine influenza (H1N1) pneumonia are Legionnaires’ disease and human PIV3 (HPIV3) pneumonia in adults and pneumonia caused by respiratory syncytial virus or human metapneumovirus in children.(4) It is known that HPIV types 1-3 are primarily pediatric respiratory pathogens and a common cause of laryngotracheobronchitis (croup) in young children.(4) In adults, HPIV3 is a recognized cause of community-acquired pneumonia (CAP) in immunosuppressed patients or transplant recipients.

However, HPIV3 can also present as a viral CAP in normal hosts.(5) During an influenza pandemic, clinicians should consider the diagnosis of PIV3 pneumonia if patients present with influenza-like symptoms and negative rapid influenza antigen detection test results.

Although some successfully treated cases have previously been reported,(2) the standard treatment for PIV3 pneumonia has yet to be established. We administered a combination of steroid pulse therapy (i.v. erythromycin) and anti-flu medication. As a result, the respiratory function of the patient rapidly improved. It has been reported that macrolides can be effective for severe inflammation, since it is evident that they decrease neutrophil chemotaxis and infiltration into the respiratory epithelium, downregulating adhesion molecule expression and enhancing neutrophil apoptosis.(6,7) In addition, animal studies have shown that high doses of steroids

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are effective in reducing pulmonary lesions and suppressing cytokines, leading to a shutdown in macrophage activation.(6-8) It is reasonable to assume that, in the present case, erythromycin had an immunomodulatory effect rather than an antimicrobial effect when combined with a high dose of prednisolone.

The plasma level of cytokines such as IL-6 and IL-10 was found to be higher in influenza A (H1N1)-infected patients who died or who had acute respiratory distress syndrome than in patients with less severe disease.(9) The mechanism of severe pulmonary inflammation is still unclear. Adipokines released by adipocytes could cause an allergic reaction. In addition, a cytokine storm could easily occur in patients with allergic conditions such as bronchial asthma and rheumatic disease.(10) Because she was obese and had a history of bronchial asthma, our patient was at risk of severe pulmonary inflammation.

One limitation of our report is that the plasma levels of cytokines were not determined. Given that inflammatory markers such as C-reactive protein and ESR were very high, we speculate that a cytokine storm occurred in our patient.

In conclusion, physicians should be aware that other pathogens can cause viral CAP mimicking influenza pneumonia during an influenza pandemic. More cases should be investigated in order to establish the standard treatment for viral pneumonia.

Acknowledgments We are grateful for the diligent and thorough critical reading of our manuscript by Mr. John Wocher, Executive Vice President and Director, International Affairs/International Patient Services, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan.

Nobuhiro Asai Resident, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan Yoshihiro Ohkuni Chief, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan Norihiro Kaneko Chief, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan J Bras Pneumol. 2012;38(6):810-812

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Asai N, Ohkuni Y, Kaneko N, Kawamura Y, Aoshima M

Yasutaka Kawamura Head of the Radiology Department, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan Masahiro Aoshima Head of the Pulmonology Department, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan

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Carta ao Editor Sobreposição de asma brônquica e DPOC Overlap between asthma and COPD

Tiago Manuel Alfaro, Sara da Silva Freitas, Carlos Robalo Cordeiro

Ao Editor: Observamos recentemente uma paciente de 60 anos, docente do ensino superior. Referia sofrer de asma brônquica desde a infância, tendo sido assistida por um pneumologista até os 40 anos.

Mantivera-se assintomática até 7 anos atrás, altura em que iniciou crises de dispneia, sibilância e tosse produtiva, que motivaram várias visitas recorrentes ao serviço de urgência. Mais recentemente, fora internada com os diagnósticos de pneumonia adquirida na comunidade e exacerbação de asma brônquica. Apresentou boa resposta à terapêutica e teve alta, mantendo queixas de dispneia aos esforços de média intensidade e sibilância noturna ocasional. Apresentava também dor hipofaríngea com o uso de inaladores e ardor retroesternal associado às refeições. Negava outras queixas.

Era tabagista desde os 16 anos, com uma carga tabágica de 30 maços-ano. Tinha antecedentes de asma brônquica desde a infância e de alergia aos ácaros do pó, assim como enfisema pulmonar (diagnosticado aos 49 anos) e hérnia do hiato.

Estava medicada desde o internamento com uma associação de salmeterol e fluticasona, tiotrópio, aminofilina e salbutamol de resgate. Negava exposições inalatórias no local de trabalho ou em casa, contatos com animais ou viagens recentes ao estrangeiro. Negava contatos com portadores de doenças transmissíveis. Os antecedentes familiares eram irrelevantes. Ao exame objetivo, apresentava-se com bom estado geral e sinais vitais normais, sem sinais de dificuldade respiratória. A auscultação pulmonar revelou uma diminuição do murmúrio vesicular em ambas as bases e um aumento do tempo expiratório. A avaliação abdominal e dos membros não revelou alterações.

A TCAR demonstrou enfisema centrolobular e parasseptal, bronquiectasias cilíndricas, de predomínio central e nos lobos superiores, e dois micronódulos, com 3 e 4 mm de diâmetro, respectivamente, no lobo inferior direito e no esquerdo (Figura 1). A quantificação de imunoglobulinas revelou um aumento da IgE total (671 UI/mL), sem outras alterações. O

doseamento de alfa-1 antitripsina foi normal.

O estudo funcional respiratório revelou uma síndrome ventilatória obstrutiva, moderadamente grave, com insuflação, diminuição moderada da difusão alvéolo-capilar e leve insuficiência respiratória tipo 1. A resposta ao broncodilatador foi negativa (Tabela 1). O eletrocardiograma foi normal, e o estudo microbiológico do escarro foi negativo.

O diagnóstico final foi, assim, de asma brônquica não controlada, enfisema pulmonar, bronquiectasias difusas e refluxo gastroesofágico (RGE). A paciente associava as queixas de dor hipofaríngea ao uso do corticoide inalatório e o autossuspendeu, apresentando melhora.

Foi introduzido esomeprazol, e o salmeterol foi substituído pelo indacaterol, com melhoria das queixas faríngeas e epigástricas, mas com a manutenção de ligeiras queixas respiratórias.

Foi então iniciada terapêutica com budesonida inalatória, que foi bem tolerada. A paciente mantém-se atualmente medicada com budesonida, indacaterol, tiotrópio, esomeprazol e aminofilina, sem queixas respiratórias ou digestivas. A paciente Tabela 1 - Parâmetros de função respiratória e de gasometria arterial ao ar ambiente da paciente.

Variação após Parâmetros Resultados broncodilatação, % CVF, % previsto 99,6 0,0 VEF1, % previsto 54,5 −0,17 VEF1/CVF, % 46,1 −0,17 CPT, % previsto 110 10,2 VR, % previsto 146 16,7 DLCO, % previsto 51,3 pH 7,43 PaO2 , mmHg 67 PaCO2 , mmHg 44 HCO3, meq/L 29 SaO2, % 93 HCO3: bicarbonato.

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Figura 1 - TCAR demonstrando enfisema centrolobular e parasseptal, bronquiectasias cilíndricas e dois micronódulos, um no lobo inferior esquerdo e um no lobo inferior direito.

foi ainda referenciada à consulta especializada de cessação tabágica, estando atualmente sob terapêutica de substituição de nicotina.

O tabagismo no paciente asmático é um problema frequente e de difícil abordagem. A incidência de tabagismo ativo nessa população pode chegar aos 35%.(1) O tabagismo ativo associa-se desde logo a um aumento do risco de desenvolvimento de asma em adultos, que é maior nas mulheres. O tabagismo passivo também se associa a um maior risco de desenvolvimento de asma, especialmente quando acontece no útero.

(2) No doente asmático, o tabagismo associa-se a um menor grau de controle da doença, incluindo maior frequência de exacerbações e queixas noturnas. Esse efeito foi observado em estudos incluindo pacientes fumantes e crianças e adultos expostos a tabagismo passivo, embora, nesse J Bras Pneumol. 2012;38(6):813-816

caso, o grau de exposição seja mais difícil de ser avaliado.(3,4) Outra manifestação é a resistência aos corticosteroides que se observa no doente asmático e fumante. O tabagismo parece tornar esses pacientes resistentes aos efeitos de corticosteroides inalatórios em doses baixas ou intermediárias, tornando-se apenas sensíveis a doses elevadas.(5) Essa resistência também foi demonstrada para a terapêutica de curta duração com corticosteroides orais, mesmo em doses elevadas.(6) Justifica-se, assim, a necessidade imperiosa da identificação do asmático fumante e o esforço suplementar que deve ser realizado para se obter a cessação tabágica. No caso clínico referido, apesar do aconselhamento repetido que fora oferecido à paciente, essa manteve os hábitos, sendo incluída no programa especializado disponível no nosso centro. Outro aspecto

Sobreposição de asma brônquica e DPOC

que importa salientar é a associação de asma brônquica com enfisema pulmonar. De acordo com os hábitos da paciente e com os resultados do estudo radiológico e funcional, chegou-se ao diagnóstico de associação de asma brônquica com DPOC. Essa síndrome de sobreposição tem sido crescentemente reconhecida, embora as suas características clínicas ainda não estejam bem definidas. Classicamente, é reconhecido que a asma brônquica não controlada é um fator de risco para a DPOC, mas esses pacientes são frequentemente excluídos dos ensaios clínicos.(7) Estudos recentes, que incluíram pacientes com DPOC e antecedentes de asma ou que se dedicaram especificamente a essa população, vieram demonstrar que os pacientes com essa sobreposição têm geralmente idade inferior àquela de pacientes com DPOC apenas, assim como menor história de exposição ao tabaco, exacerbações mais frequentes e maior perda de qualidade de vida.(8,9) Os pacientes com essa sobreposição foram responsáveis por gastos em cuidados de saúde cinco vezes superiores àqueles com apenas um dos diagnósticos em um estudo.(10) Assim, a identificação desse subgrupo de pacientes torna-se importante, uma vez que, provavelmente, se justifica uma intensificação da terapêutica, nomeadamente com vista à redução do número de exacerbações. A nossa paciente apresentava também bronquiectasias e dois micronódulos pulmonares. As bronquiectasias têm sido reconhecidas em associação tanto com a DPOC como com a asma.(11,12) Os micronódulos descritos deveriam ser sujeitos a controle dentro de 12 meses após sua detecção, uma vez que a paciente era fumante.(13) Relativamente ao RGE, apesar da sua maior incidência nos pacientes com asma (e também o inverso), não existem dados que demonstrem uma relação de causalidade. As propostas sobre a forma como o RGE pode afetar a asma incluem a microaspiração, com os efeitos diretos do ácido na mucosa traqueobrônquica, ou a estimulação vagal causada pela presença de ácido no esôfago.(14) O RGE é também uma comorbidade frequente no paciente com DPOC e parece estar associado a um maior risco de exacerbações. Assim, embora o tratamento do RGE não se associe a uma clara melhoria do controle da asma, no presente caso, a presença de sintomas levou a que fossem prescritos inibidores da bomba de prótons, com bons resultados. Finalmente, a paciente desenvolveu um dos efeitos colaterais locais do uso de corticoide inalatório, que foi

815

resolvido com a troca do fármaco utilizado.

(15) A descrição e a discussão do presente caso permite-nos, assim, concluir que uma especial atenção deve ser dada aos hábitos tabágicos no paciente com asma, assim como à associação da asma com a DPOC.

Tiago Manuel Alfaro Médico Interno de Pneumologia, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra EPE, Coimbra, Portugal Sara da Silva Freitas Pneumologista, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra EPE, Coimbra, Portugal Carlos Robalo Cordeiro Pneumologista, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra EPE, e Professor de Pneumologia, Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal

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Recebido para publicação em 02/04/2012. Aprovado, após revisão, em 04/06/2012.

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Índice Remissivo Índice remissivo de assunto do volume 38 (1-6), 2012 A

Abandono do hábito de fumar......................... 72, 761 Adenocarcinoma bronquíolo-alveolar.................... 218 Adenosina desaminase..............................................181 Adesão à medicação...................................................88 Agonistas de receptores adrenérgicos beta 2.........431 Alergia e imunologia................................................ 158 Análise de sobrevida................................................ 372 Anormalidades congênitas...................................... 526 Antibióticos antituberculose................................... 630 Apoptose....................................................................461 Aromatizantes.......................................................... 395 Asma.............................. 158, 116, 299, 308, 431, 438, 518, 550, 595, 643, 748, 786 Asma induzida por exercício................................... 292 Asma/diagnóstico........................................................24 Asma/prevenção & controle.......................................24 Aspergillus fumigatus.............................................. 125 Atenção primária à saúde................................382, 692 Atividades cotidianas............................................... 684 Atletas....................................................................... 292 Audiometria.................................................................81 Avaliação nutricional............................................... 470

B

Biópsia por agulha fina..............................................33 Biópsia...................................................................... 167 Brasil......................................................................... 282 Broncodilatadores.................................................... 748 Broncoscopia...........33, 167, 174, 315, 445, 526, 757 Bronquiectasia.......................................................... 346 Bronquiolite......................................................395, 786 Budesonida....................................................... 431, 748

C

Calibragem................................................................ 194 Camundongos.................................................... 98, 595 Capacidade inspiratória..............................................13 Carcinoma de pequenas células do pulmão.......... 372 Carcinoma pulmonar de células não pequenas.......................................105, 559 Circulação Extracorpórea com Oxigenador de Membrana...................................7 Coelhos..................................................................... 214 Comorbidade............................................................ 724 Condicionamento pré-transplante.......................... 776 Consenso....................................................................518 Consumo de oxigênio...............................................541 Controle de qualidade............................................. 766 Corpos estranhos.......................................................315 Cuidados intensivos................................................. 246

D

Dermatologia/instrumentação................................ 573 Derrame pleural...................... 125, 181, 226, 400, 614 Derrame pleural maligno/mortalidade................... 487 Desmame do respirador...................................364, 477 Desnutrição............................................................... 588 Diacetil...................................................................... 395 Diafragma................................................................. 566 Diagnóstico diferencial.............................................181 Diagnóstico por imagem......................................... 656 Diagnóstico tardio................................................... 202 Doença granulomatosa crônica.............................. 321 Doença pulmonar obstrutiva crônica...... 33, 116, 257, 331, 339, 494, 541, 579, 643, 684 Doença pulmonar obstrutiva crônica/diagnóstico.692 Doenças pulmonares intersticiais....................105, 282 Doenças respiratórias............................................... 526

E

Empiema pleural..............................................125, 226 Endometriose........................................................... 797 Enfermedades pulmonares fúngicas....................... 264 Enfisema pulmonar.................................................. 494 Ensaio clínico controlado como tópico................. 237 Envelhecimento................................................494, 656 Epidemiología.......................................................... 422 Escarro..............................................................167, 757 Espirometria......................................................188, 692 Esportes.......................................................................24 Estadiamento de neoplasias.......................................33 Estenose traqueal..................................................... 214 Estresse oxidativo........................................................98 Exercício.................................................... 13, 438, 579 Exposição ocupacional............................................ 550

F

Fatores de risco................. 57, 88, 559, 622, 708, 733 Fatores socioeconômicos.......................................... 511 Ferritinas................................................................... 666 Fertilização in vitro.................................................. 400 Fibrose cística..................... 41, 50, 116, 188, 470, 786 Fibrose pulmonar idiopática....................................116 Fidelidade a diretrizes.............................................. 148 Força muscular................................................. 541, 605

G

Glutationa transferase................................................50 Gordura abdominal.................................................. 356 Gravidez.................................................................... 643 Guias como assunto................................................ 282

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H

Hemorragia............................................................... 133 Hiperidrose................................................................ 573 Hipertensão pulmonar............................................. 452 Histoplasmosis.......................................................... 264 HIV.......................................................................88, 511 Hospitalização.....................................57, 72, 148, 386

I

Imagem por ressonância magnética...............105, 797 Implante de prótese................................................. 214 Imunofenotipagem.................................................. 321 Infecciones neumocócicas....................................... 422 Infecções comunitárias adquiridas..........................614 Infecções pneumocócicas...........................................66 Infecções por HIV/epidemiologia............................ 724 Infecções respiratórias.......................................66, 643 Infectologia.............................................................. 634 Inflamação...................................................................98 Ingestão de energia................................................. 470 Insuficiência Respiratória.................................... 7, 386 Interleucina-1........................................................... 452

L

Laboratórios.............................................................. 766 Lavagem broncoalveolar.......................................... 167 Lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica....................................................98 Linfohistiocitose hemofagocítica............................ 666 Linfoma......................................................................181

M

Macrolídeos.............................................................. 786 Manuseio das vias aéreas.........................................315 Marca-passo artificial.............................................. 566 Matriz extracelular...........................................321, 588 Mecânica respiratória............................................... 194 Meteorologia............................................................ 708 Microscopia.............................................................. 174 Modalidades de fisioterapia.................................... 477 Modelos Lineares..................................................... 700 Monocrotalina.......................................................... 452 Mortalidad................................................................ 422 Músculos respiratórios............................ 257, 308, 700 Mycobacterium tuberculosis.................. 210, 622, 740 Mycoplasma pneumoniae........................................ 226

N

Neoplasias da mama/genética................................ 487 Neoplasias da mama/mortalidade........................... 487 Neoplasias pulmonares......................................33, 218 Neoplasias pulmonares/classificação...................... 445 Neoplasias pulmonares/diagnóstico....................... 445 Neumonía Bacteriana.............................................. 422 Nicotina............................................................ 716, 761 Nitrato redutase....................................................... 210 Nódulo pulmonar solitário...................................... 559

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O Obesidade................................................................. 356 Obstrução das vias respiratórias...............................315 Oncologia.................................................................. 634 Oseltamivir...................................................................57 Ovalbumina.............................................................. 595 Oxigenoterapia..........................................................331

P Pacientes desistentes do tratamento...................... 503 Paracoccidioidomicosis............................................ 264 Penicilina G.................................................................66 Perda auditiva.............................................................81 Perfusão.................................................................... 776 Pesquisa.................................................................... 634 Pirazinamida............................................................. 740 Planejamento de assistência ao paciente............... 503 Pletismografia........................................................... 194 Pneumologia............................................................ 634 Pneumonectomia..................................................... 452 Pneumonia.............................................. 105, 226, 614 Pneumonia/epidemiologia...................................... 708 Pneumonia/mortalidade.......................................... 148 Pneumonia/terapia................................................... 148 Pneumopatias........................................................... 105 Pneumotórax............................................................ 797 Política de saúde.......................................................518 Poluição do ar.......................................................... 643 Postura...................................................................... 194 Preservação de órgãos..................................... 461, 776 Prevalência................................................................ 550 Previdência social..................................................... 550 Pseudomonas aeruginosa...........................................41 Pulmão..................................................... 105, 246, 656

Q Quadriplegia............................................................. 566 Qualidade de vida................................... 331, 339, 346 Questionários............................................................ 299

R Radioterapia............................................................. 372 Receptor beta de fator de crescimento derivado de plaquetas........................ 452 Regulador de condutância transmembrana em fibrose cística.............................50 Remodelação das vias aéreas.................................. 588 Reprodutibilidade dos testes.................. 339, 684, 716 Resistência a medicamentos.......................................66 Resistência das vias respiratórias............................ 188 Respiração artificial................................... 98, 386, 566 Resultado de tratamento................................. 503, 761 Rifampicina..................................................................88

819

S

Sarcoidose................................................................. 321 Sarcoidose pulmonar............................................... 666 Saúde do trabalhador.............................................. 550 Sequestro broncopulmonar..................................... 133 Serviços de Saúde.................................................... 299 Síndrome de abstinência a substâncias......... 716, 761 Síndrome de ativação macrofágica........................ 666 Síndrome de hiperestimulação ovariana................ 400 Sistema respiratório.........................................605, 643 Sistemas de informação em laboratório clínico.... 766 Soluções para preservação de órgãos......................461 Soroprevalência de HIV........................................... 382 Staphylococcus aureus................................................41 Stents........................................................................ 214 Streptococcus pneumoniae...............................66, 422 Suor........................................................................... 573

T

Tabagismo................................................................ 356 Tabagismo/epidemiologia..........................................72 Técnicas de diagnóstico do sistema respiratório... 174 Tecnologia................................................................ 766 Tempo de internação............................................... 477 Terapia combinada.................................................. 748 Teste de esforço................................13, 116, 292, 579 Testes de função respiratória........158, 188, 257, 308, 321, 346, 438, 470, 541, 605, 700 Testes de sensibilidade microbiana......................... 210 Tolerância ao exercício.................................... 116, 346 Tomografia..................................................................41 Tomografia computadorizada espiral..................... 494 Tomografia computadorizada por raios X............. 218 Tomografia de coerência óptica............................. 174 Tórax......................................................................... 656 Toxicidade de drogas........................................... 81, 88 Transplante de pulmão.............................................461

Transplante de pulmão............................................ 776 Transtorno por uso de tabaco........................ 716, 761 Traqueia.................................................................... 174 Traqueia/anatomia e histologia.............................. 588 Traqueia/crescimento e desenvolvimento.............. 588 Traumatismo por reperfusão....................................461 Traumatismos da medula espinal........................... 566 Tuberculose............... 81, 88, 125, 181, 382, 386, 503 Tuberculose pulmonar.....................................167, 733 Tuberculose pulmonar/diagnóstico;....................... 757 Tuberculose pulmonar/epidemiologia.................... 622 Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos........................ 210, 733, 740 Tuberculose/diagnóstico........................ 202, 237, 766 Tuberculose/epidemiologia.....................511, 724, 771 Tuberculose/estatística e dados numéricos............771 Tuberculose/microbiologia...................................... 630 Tuberculose/mortalidade..........................................771 Tuberculose/prevenção e controle.......................... 237 Tuberculose/quimioterapia...................................... 630 Tuberculose/terapia................................................. 202 Tumor Carcinoide.................................................... 133

U Ultrassonografia....................................................... 246 Ultrassonografia de intervenção................................33 Unidades de Terapia Intensiva............................ 7, 246

V Vacunas neumocócicas............................................ 422 Valores de Referência............................................... 700 Ventilação................................................................. 364 Ventiladores mecânicos........................................... 364 Vírus da influenza A subtipo H1N1..........................57

J Bras Pneumol. 2012;38(6):817-819

Índice Remissivo Índice remissivo de autores do volume 38(1-6), 2012 A

Abdalla LG................................................................ 776 Acencio MMP........................................................... 452 Acurio V.................................................................... 757 Adame ML................................................................ 672 Aidé MA.................................................................... 282 Albrez EA.................................................................. 708 Albuquerque ALP................................................... 1, 24 Albuquerque Filho APL............................................ 395 Albuquerque YMM................................................... 530 Alcântara CCS........................................................... 622 Alfaro TM...................................................................813 Algranti E.................................................................. 282 Almeida FM.............................................................. 452 Almeida PCA............................................................. 299 Alves GRT..........................................................404, 494 Amaral LM.................................................................518 Amato MBP...................................................................7 Amorim PG................................................................614 Andrade AFD............................................................ 700 Andrade CHS.............................................................116 Andrade FM.............................................................. 588 Andrade-Lima M...................................................... 748 Andreazzi D.................................................................66 Antonangelo L...........................................................181 Antonio CA............................................................... 674 Aoshima M.................................................................810 Arakaki JSO............................................................... 282 Araújo PRS................................................................ 700 Arbex MA.................................................................. 643 Arcêncio RA.............................................................. 724 Arteta Z..................................................................... 264 Asai N.........................................................................810 Ávila DV.................................................................... 188 Azevedo LCP..................................................................7

B

Babinski MA............................................................. 588 Bairral BQL............................................................... 533 Baker TB....................................................................716 Baldi BG........................................................1, 282, 417 Baldisserotto SV....................................................... 438 Balleste R.................................................................. 264 Ballester G................................................................ 566 Bammann RH........................................................... 400 Baracat ECE...............................................................614 Barbagelata CM........................................................ 503 Barbosa RCC............................................................. 194 Barreto Neto J.......................................................... 684 Barreto RB...................................................................72 Bártholo TP.............................................................. 666 Bastos FA.................................................................. 503 Bastos GM................................................................ 733 Bastos MLS............................................................... 803

J Bras Pneumol. 2012;38(6):820-825

Belasco AGS...............................................................331 Belo MTCT................................................................ 803 Beltrami FG............................................................... 246 Berti HW................................................................... 477 Berti JSW.................................................................. 477 Berton DC....................................................................13 Bertuzzo CS.................................................................50 Bethlem EP............................................................... 282 Bettencourt ARC.......................................................331 Bica CG..................................................................... 487 Boechat MCB...............................................................41 Boin AC..................................................................... 372 Borges LG................................................................. 364 Borges TFF................................................................. 511 Botelho C.................................................................. 356 Bottoni FA................................................................ 275 Braga ALF................................................................. 643 Braga KAO.................................................................461 Braile DM.................................................................. 214 Branco ABA.............................................................. 550 Brasil PEA....................................................................88 Brotto MWI............................................................... 566 Brunetto AF (in memoriam).................................... 257 Buffon VR..................................................................415

C

Cailleaux-Cezar M.................................................... 202 Calderan TRA............................................................ 677 Callefe F.................................................................... 364 Camargo JJ.......................................................125, 806 Camargo SM............................................................. 806 Camillo ND............................................................... 487 Campos JRM............................................................. 573 Cancian T...................................................................412 Canzian M........................................................ 452, 461 Cao RG...................................................................... 595 Capelozzi VL............................................................. 321 Capobianco J............................................................ 218 Caramori ML............................................................. 282 Cardoso GP............................................................... 588 Cardoso MSL............................................................ 133 Cardoso PFG..............................................................461 Cardoso SR............................................................... 138 Caruso P.....................................................................417 Caruso PEM.............................................................. 526 Carvalho CRF............................................. 24, 194, 292 Carvalho CRR................................ 7, 24, 282, 321, 417 Carvalho JF............................................................... 282 Carvalho LA.............................................................. 700 Carvalho RM............................................................. 605 Carvalho WS............................................................. 210 Casquilho NV...............................................................98 Castro ACP................................................................ 400 Castro JDV................................................................ 269 Castro LAM............................................................... 299

821

Cavada MN............................................................... 526 Cavalcanti AGL......................................................... 700 Cavalcanti ZR............................................................ 395 Cedano S....................................................................331 Cereda DCR............................................................... 138 Cezar MC.................................................................. 733 Cezimbra HM............................................................ 404 Cianci RG...................................................................116 Cillóniz C...................................................................419 Cisne R...................................................................... 588 Coelho AAC............................................................... 299 Coelho CM................................................................ 605 Cohen RWF..................................................................41 Coletta ENAM...................................................282, 395 Colpo CM.................................................................. 404 Conde MB.........................................................202, 733 Cordeiro CR...............................................................813 Cordoni PK..................................................................13 Corrêa JRM............................................................... 404 Corrêa RA..........................................................148, 275 Coscia AP.................................................................. 408 Costa AN................................................................... 282 Costa ASM................................................................ 275 Costa CH................................................................... 666 Costa ELV......................................................................7 Costa JB.................................................................... 275 Costa Júnior AS........................................................ 559 Costa LAR................................................................. 292 Costa Neto JM.......................................................... 214 Costa-Carvalho BT................................................... 674 Cremonese RV.......................................................... 364 Cruz AA 299....................................................................

Cruz CS..................................................................... 299 Cunha HFR............................................................... 408 Cury JL...................................................................... 257 Cury PM.................................................................... 214 Cypel M......................................................................681

D

Dal Corso S................................................................116 Dalcin PTR............................................... 246, 346, 386 Dalcolmo M.................................................................88 Daltro P........................................................................41 Daud DF.................................................................... 559 Daudt AD.................................................................. 786 De Capitani EM........................................................ 282 Demarzo SE.............................................................. 167 Demier C................................................................... 422 Demir M.................................................................... 679 Der Stuyft PV........................................................... 757 Dexheimer Neto FL.................................................. 246 Di Lorenzo VAP........................................................ 579 Dias L...........................................................................24 Donadio MVF........................................................... 188 Drehmer M................................................................ 470 Duarte RS.................................................................. 630

E

Esteche VT................................................................ 264

F

Façanha MC.............................................................. 622 Fagundes AL..............................................................412 Famiglietti A............................................................. 422 Faria CMNM............................................................. 214 Faria CS..................................................................... 356 Felicetti JC................................................................ 806 Fernandes ALG......................................................... 748 Fernandes Junior LA................................................ 210 Fernandes WA.......................................................... 708 Fernandez A............................................................. 400 Ferreira AA................................................................ 445 Ferreira ALA.............................................................. 477 Ferreira CS................................................................ 148 Ferreira EVM............................................................. 539 Ferreira MG............................................................... 356 Ferreira RG................................................................ 282 Ferreira VG................................................................ 622 Ferrer GCN.................................................................771 Figueiredo VR....................................33, 167, 174, 315 Fiks IN..........................................................................24 Fiss E............................................................................13 Folescu TW..................................................................41 Fonseca LS................................................................ 630 Forte GC.................................................................... 470 Fracasso J..................................................................415 Fraga GP..........................................................672, 677 Fraga AMA.................................................................614 Francisco FAF........................................................... 797 Franco MRG.................................................................66 Fregonezi G.............................................................. 257 Fregonezi GAF.......................................................... 700 Freitas SS...................................................................813 Fritscher CC...............................................................431 Frota S.........................................................................81

G

Gandolfi TD.............................................................. 786 Garcia E..................................................................... 656 Garcia JHP................................................................ 269 Gazzana MB.....................................................346, 386 Gehm F..................................................................... 364 Genofre EH................................................................181 Gezuele E.................................................................. 264 Godoy ACF........................................................672, 677 Golub JE................................................................... 202 Gomes AM................................................................ 634 Gomes NP................................................................. 140 Gonçalves MEP......................................................... 138 Gonçalves MLC......................................................... 382 Gouvêa DSA.............................................................. 605 Gregório MG..............................................................315 Grochocki MHC...........................................................57 Gualdi LP.................................................................. 595

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822

Guazzelli LS.............................................................. 125 Guerra RL.................................................................. 202 Guimarães RM........................................................... 511 Gut AL....................................................................... 477

H

Haygert CJP.............................................................. 404 Higa DA..................................................................... 634 Higa LYS......................................................................41 Hirota A.........................................................................7 Hlatky MA................................................................. 684 Hochhegger B................................. 105, 494, 656, 797 Hoff LS...................................................................... 125 Holanda MA.....................................................140, 269 Hommerding PX....................................................... 188 Huf G........................................................................ 237 Hyland ME................................................................ 339

I

Ikeda VY.................................................................... 372 Ildefonso SAG........................................................... 550 Irion KL.................................................... 105, 494, 656 Ishy A................................................................400, 573 Issa JS........................................................................761

J

Jacomelli M...................................................... 167, 315 Jacques PS................................................................ 346 Jamami M................................................................. 579 Japiassu AM............................................................. 408 Jardim CVP................................................................417 Jardim JR................................................. 339, 684, 716 Jatene FB...........................................33, 461, 566, 776 Jezler S...................................................................... 282 Jones MH.................................................................. 158 Judice LF.................................................................. 588 Junqueira JJM.......................................................... 400

K

Kairalla RA........................................................282, 321 Kaneko N...................................................................810 Karadeniz G.............................................................. 679 Kauffman P.............................................................. 573 Kawamura Y..............................................................810 Kritski AL................................................... 81, 237, 622

L

Lage SG..................................................................... 566 Lanza FC................................................................... 308 Lanzetti M...................................................................98 Lastoria G................................................................. 708 Leão LEV................................................................... 559 Leitão TMJS.............................................................. 622 Leite ICG....................................................................518 Leite MS.................................................................... 299 Lemos Neto PA......................................................... 174

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Lenzi L.........................................................................57 Lima ALMA............................................................... 530 Lima CSP......................................................................50 Lima ILQ................................................................... 272 Lima LC.............................................................133, 272 Lima MAMT.................................................................81 Lima MS.................................................................... 282 Lima Netto JC..................................................133, 272 Lobo AP..................................................................... 511 Longo AG.................................................................. 408 Luisi F................................................................158, 786 Luna CM................................................................... 422 M......................................................................................

Maccari JG................................................................ 364 Machado AS............................................................. 364 Machado MCLO.........................................................331 Machuca TN............................................................. 806 Mafort TT................................................................. 666 Magalhães M............................................................ 740 Magalhães V.....................................................530, 740 Maior ML.................................................................. 202 Malaguti C.................................................................116 Malcon CM............................................................... 526 Malcon MC............................................................... 526 Manes J........................................................................72 Mansur MFFO........................................................... 210 Marchiori E..................................... 105, 494, 656, 797 Marchiori RC..............................................................412 Mariani AW............................................................... 776 Marino DM............................................................... 579 Marostica L............................................................... 158 Marostica PJC........................................................... 188 Marques EA.................................................................41 Marrara KT................................................................ 579 Marsico AG............................................................... 630 Marson FAL.................................................................50 Martinez JAB........................................... 143, 279, 282 Martins EGS.............................................................. 408 Martins LC................................................................ 643 Martins MA............................................................... 292 Matos TO.................................................................. 445 Meireles GP............................................................... 656 Meirelles GSP............................................................ 218 Mello AM.....................................................................57 Mello FCQ.........................................................630, 733 Mello Neto AB ..........................................................412 Melo AC.......................................................................98 Melo CBC.................................................................. 559 Melo SCC................................................................... 511 Mendes MS............................................................... 269 Menegotto M............................................................415 Menescal ZLC........................................................... 140 Menezes A................................................................ 766 Menna Barreto SS.................................................... 346 Michel GT..................................................................412 Mickleborough TDM................................................ 292 Minamoto H....................................................... 33, 214 Miranda SS............................................................... 210

823

Montandon Júnior ME............................................ 218 Monteiro TV............................................................. 573 Moraes EZC.............................................................. 438 Morcillo AM...............................................................614 Moreira J................................................................... 656 Moreira JS................................................................. 494 Moreira MAC............................................................ 692 Moreno MA.............................................................. 700 Moriya HT................................................................. 194 Morris AH.......................................................................4 Morrone N........................................................533, 674 Mosquera R.............................................................. 422 Mota RS.................................................................... 622 Moura MDG.............................................................. 672 Müller PTG................................................................541

N

Narde I...................................................................... 321 Nascimento Júnior J................................................ 700 Nascimento OA........................................ 339, 684, 716 Nazário NO................................................................771 Neder JA......................................................................13 Nepomuceno NA.......................................................461 Novo Júnior JM....................................................... 605 Nunes MCP............................................................... 275 Nuñez NK................................................................. 595

O

Ohkuni Y....................................................................810 Ohnishi MDO............................................................ 503 Okumura EM............................................................ 566 Oliveira CMG............................................................. 308 Oliveira CMN.............................................................181 Oliveira EQ.................................................................315 Oliveira ES................................................................. 364 Oliveira III JAF.......................................................... 503 Oliveira Junior AD.................................................... 579 Oliveira Junior BL......................................................716 Oliveira RKF.............................................................. 282 Oliveira RP................................................................ 364 Oliveira TL................................................................. 275 Onders RP................................................................. 566 Orofino RL...................................................................88 Ortega MM..................................................................50

P

Padovani CR............................................................. 477 Pádua AI................................................................... 143 Palma I...................................................................... 422 Palma PV...................................................................518 Palombini DV........................................................... 346 Parente IC................................................................. 503 Park M............................................................................7 Parra ER.................................................................... 321 Patusco LAP...............................................................541 Paulin E.................................................................... 257 Pavão HG.................................................................. 708

Paz LNF..................................................................... 503 Pazetti R........................................................... 452, 461 Pêgo-Fernandes PM........................................ 461, 776 Pereira AC................................................................. 595 Pereira CAC.......................................................282, 395 Pereira JS.................................................................. 470 Pereira KAB............................................................... 452 Pereira LAA............................................................... 643 Pereira LFF................................................................ 748 Pereira RM.................................................................614 Pereira-Silva JL......................................................... 145 Perfeito JAJ.............................................................. 559 Perin FA.................................................................... 806 Pezzi T.......................................................................415 Pimenta SP............................................................... 282 Pincelli MP...................................................................72 Pinto GLF.................................................................. 125 Pinto KB.................................................................... 364 Pinto LA............................................................158, 786 Pinto SA.................................................................... 445 Pires KMP....................................................................98 Pitrez PMC............................................... 158, 595, 786 Pizzichini E................................................................431 Pizzichini MMM........................................................431 Polonio IB................................................................. 452 Pontarolo R.................................................................57 Pontes RS.................................................................. 622 Popolin MP............................................................... 724 Portela FX................................................................. 269 Portela LOC............................................................... 438 Porto LC.......................................................................98 Prata TA.................................................................... 275 Preta RGC................................................................. 210 Prolla JC.................................................................... 487 Pugliese JG............................................................... 666

Q

Queiroz MCCAM....................................................... 692

R

Rabahi MF........................................................445, 692 Ramos CF.................................................................. 588 Ranzi AD................................................................... 487 Real LF...................................................................... 526 Reciputti BP.............................................................. 445 Reis RC...................................................................... 269 Resqueti VR......................................................257, 700 Ribeiro AF....................................................................50 Ribeiro JD.........................................................226, 535 Ribeiro LB................................................................. 740 Rocha A..................................................................... 188 Rocha MJJ................................................................ 282 Rodrigues AJ...................................138, 167, 174, 315 Rodrigues AM........................................................... 595 Rodrigues D.............................................................. 674 Rodrigues F............................................................... 321 Rodrigues HMP...........................................................66

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824

Rodrigues OR............................................................ 214 Rodrigues RS............................................................ 797 Rodrigues SCS.......................................................... 282 Rolla VC.......................................................................88 Ronchi CF................................................................. 477 Rossi F..........................................................................66 Rubin AS...........................................................105, 282 Ruffino Netto A...........................................................81 Rufino R.................................................................... 666

S

Saad MHF................................................................. 630 Saddy F..................................................................... 408 Saito M..................................................................... 533 Sakiyama BYP........................................................... 573 Salazar D................................................................... 757 Saldiva PHN.............................................................. 643 Sales RKB...................................................................181 Sanchez LB............................................................... 806 Santana ANC 282..........................................................

Santanella F.............................................................. 372 Santilli C................................................................... 674 Santoro IL......................................................... 559, 716 Santos EV......................................................................7 Santos GT................................................................. 487 Santos JWA................................................................412 Santos Neto M......................................................... 724 Santos UP................................................................. 643 Sanvitto JPZ............................................................. 786 Savi A........................................................................ 364 Schettino GPP...............................................................7 Schio SM................................................................... 806 Schleich AP............................................................... 595 Schmaltz CAS..............................................................88 Schmidt CZP............................................................. 595 Schneider IJC.............................................................771 Scordamaglio PR.......................................................315 Scuarcialupi MEA........................................................13 Segura P.................................................................... 757 Seicento M................................................................ 167 Selig L....................................................................... 803 Severo CB.................................................................. 125 Severo LC.................................................................. 125 Sidney Filho LA........................................................ 806 Silva AP........................................................................72 Silva BS..................................................................... 452 Silva DR..................................................................... 386 Silva E....................................................................... 700 Silva FL...................................................................... 724 Silva HO.................................................................... 382 Silva LR........................................................................57 Silva MCF.................................................................. 530 Silva MS............................................................133, 272 Silva PHRQ................................................................ 321 Silva PNC.................................................................. 339 Silva PRAA................................................................ 167 Silva RB..................................................................... 210 Silva RM.....................................................................771

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Silva RMVG............................................................... 356 Silva RVA................................................................... 404 Silva TS..................................................................... 372 Silva VC..................................................................... 700 Silva VL..................................................................... 666 Silveira CD................................................................. 148 Simões EA..................................................................461 Simões MCRS............................................................ 535 Simon MISS.............................................................. 470 Siqueira EA................................................................ 511 Soares MR................................................................. 282 Solé D........................................................................ 308 Soto A....................................................................... 757 Sousa KR................................................................... 724 Souza A..................................................................... 708 Souza GMC.............................................. 339, 684, 716 Souza Junior AS...............................................105, 797 Souza LS................................................................... 797 Souza R..................................................................... 452 Souza RG.................................................................. 595 Souza-Machado A.................................................... 299 Squassoni SD...............................................................13 Stefano LM............................................................... 477 Steidle LJM......................................................... 72, 282 Stein RT.................................................................... 158 Steinwandter R............................................................72 Stirbulov R.................................................................431

T

Tagliari LGM..............................................................412 Takimura CK............................................................. 174 Taniguchi LU.................................................................7 Tavares LA................................................................ 684 Tedde ML............................................................ 33, 566 Teixeira C..........................................................246, 364 Teixeira EG................................................................ 803 Teixeira LR........................................................ 181, 292 Teixeira MJ............................................................... 566 Teixeira RN............................................................... 292 Telles MAS................................................................ 766 Terra RM............................................................. 33, 400 Tironi Junior M........................................................ 226 Tonietto TF............................................................... 364 Tonon E.................................................................... 477 Toro AADC................................................................ 535 Toro IFC.................................................................... 535 Torres A......................................................................419 Torres G.................................................................... 264 Torres PPTS.............................................................. 218 Traebert J...................................................................771 Trajman A.................................................. 88, 766, 803 Traldi F.......................................................................331 Tresoldi AT.................................................................614 Trevisan ME.............................................................. 438

U

Uzto E....................................................................... 679

825

V

Valenรงa SS...................................................................98 Vargas FS...................................................................181 Vasconcelos KA...........................................................81 Vaucher A................................................................. 264 Vay C......................................................................... 422 Vervloet LA............................................................... 226 Vervloet VEC............................................................. 226 Viani GA.................................................................... 372 Vianna BS................................................................. 372 Viegas CAA................................................................541 Vieira CM.................................................................. 275 Vieira GBO................................................................ 630 Vieira LMRN..............................................................415 Vieira SRR................................................................. 364 Volkart J................................................................... 105

W

Westphal DC.....................................................133, 272 Westphal FL......................................................133, 272 Wickert R.................................................................. 364 Wolosker N............................................................... 573

Y

Yamamura M............................................................ 724

Z

Zanetti G...........................................................656, 797 Zavalhia LS............................................................... 487 Zin WA.........................................................................98 Zocolaro WS............................................................. 321 Zulli R...........................................................................50

J Bras Pneumol. 2012;38(6):820-825

Relação de Revisores - 2012 Ada Clarice Gastaldi - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Adalberto Rezende Santos - Fundação Oswaldo Cruz - Rio de Janeiro - RJ Adalberto Sperb Rubin - Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre - Porto Alegre - RS Adriana Claudia Lunardi - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Afrânio Lineu Kritski - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Alberto Cukier - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Alberto José de Araújo - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Alcindo Cerci Neto - Universidade Estadual de Londrina - Londrina - PR Alfredo Nicodemos Cruz Santana - HRAN da Faculdade de Medicina da ESCS - Brasília - DF Álvaro A. Cruz - Universidade Federal da Bahia - Salvador - BA Amarilio Vieira de Macedo Neto - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Ana Cristina Burigo Grumann - Hospital Nereu Ramos - Florianópolis - SC Ana Luisa Godoy Fernandes - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Ana Maria Baptista Menezes - Universidade Federal de Pelotas - Pelotas - RS Ana Paula Ochoa Santos - Universidade Federal de Pernambuco - Recife - PE Ana Thereza Cavalcanti Rocha - Universidade Federal da Bahia - Salvador - BA Andre Luis Pereira de Albuquerque - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP André Luiz Dresler Hovnanian - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP André Nathan Costa - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Anete Trajman - Universidade Gama Filho - Rio de Janeiro - RJ Antonio José Maria Cataneo - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - Botucatu - SP Antonio Ruffino Netto - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Arthur Oswaldo de Abreu Vianna - Clínica São Vicente - Rio de Janeiro - RJ Ascedio Jose Rodrigues - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Audrey Borghi Silva - Universidade Federal de São Carlos - São Carlos - SP Benedito Aparecido Caiel - Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo - São Paulo - SP Bruno do Valle Pinheiro - Universidade Federal de Juiz de Fora - Juiz de Fora - MG Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Caio Júlio Cesar dos Santos Fernandes - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Carlos Alberto de Assis Viegas - Universidade de Brasília - Brasília - DF Carlos Alberto Guimarães - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Carlos Antônio Riedi - Universidade Federal do Paraná - Curitiba - PR Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Carmen Sílvia Valente Barbas - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Carolina Fu - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Cássio da Cunha Ibiapina - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Celso Ricardo Fernandes de Carvalho - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP César Uehara - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Clemax Couto Sant`Anna - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Clovis Botelho - Universidade Federal de Mato Grosso - Cuiabá - MT Clystenes Odyr Soares Silva - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Cristiano Feijó Andrade - Hospital das Clínicas de Porto Alegre - Porto Alegre - RS Danielle Soares Rocha Vieira - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Danilo Cortozi Berton - Santa Casa de Porto Alegre - Porto Alegre - RS Dany Jasinowodolinski - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP David Hsia - Harbor-UCLA Medical Center - Torrance - CA Denis Martinez - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Denise Carnieli Cazati - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Denise Duprat Neves - Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Eanes Delgado Barros Pereira - Universidade Federal do Ceará - Fortaleza - CE Edgar E. Sarria - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Edson Marchiori - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Eduardo Leite Vieira Costa - Hospital Sírio-Libanês - São Paulo - SP

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Eduardo Mello De Capitani - Universidade Estadual de Campinas - Campinas - SP Eduardo Pamplona Bethlem - Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Eduardo Rosa Borges - Hospital Sírio-Libanês - São Paulo - SP Élcio dos Santos Oliveira Vianna - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Elie Fiss - Faculdade de Medicina do ABC - Santo André - SP Eloara Vieira Machado Ferreira - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Emanuel Sarinho - Universidade Federal de Pernambuco - Recife - PE Érica Ortiz - Universidade Estadual de Campinas - Campinas - SP Ethel Leonor Noia Maciel - Universidade Federal do Espírito Santo - Vitória - ES Fábio Biscegli Jatene - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Fabio Luiz Teixeira Gonçalves - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Fabiola Villac Adde - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Fernanda Carvalho de Queiroz Mello - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Fernando José Pinho Queiroga Júnior - Hospital Miguel Arraes - Recife -PE Fernando Uliana Kay - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren - Hospital Geral Otávio de Freitas - Recife - PE Fernando Sergio Studart Leitão Filho - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Francisco José Caldeira Reis - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Francisco José F. da Silveira - Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Frederico Leon Arrabal Fernandes - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Gabriel Ferreira Rozin - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP George Jerre Vieira Sarmento - Hospital Nossa Senhora de Lourdes - São Paulo - SP Geraldo Lorenzi-Filho - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Geruza Alves da Silva - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Gilberto Bueno Fisher - Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre - Porto Alegre - RS Gustavo Faibischew Prado - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Hélio Minamoto - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Heloisa de Andrade Carvalho - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Hugo Hyung Bok Yoo - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - Botucatu - SP Igor Bastos Polonio - Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo - São Paulo - SP Ilda de Godoy - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - Botucatu - SP Ilka Lopes Santoro - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Ilma Aparecida Paschoal - Universidade Estadual de Campinas - Campinas - SP Iolanda Calvo Tibério - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Irma de Godoy - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - Botucatu - SP Israel Lopes de Medeiros - Hospital de Messejana - Fortaleza - CE Israel Silva Maia - Hospital Nereu Ramos - Florianópolis - SC Jamocyr Moura Marinho - Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública - Salvador - BA Jaquelina Sonoe Ota Arakaki - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Jaqueline Scholz Issa - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Jefferson Luiz Gross - Fundação Antônio Prudente - São Paulo -SP João Carlos Thomson - Universidade Estadual de Londrina - Londrina - PR Jonatas Reichert - Universidade Federal do Paraná - Curitiba - PR Jorge Lima Hetzel - Santa Casa de Porto Alegre - Porto Alegre - RS Jorge Montessi - Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde de Juiz de Fora - SUPREMA - Juiz de Fora - MG José Alberto Neder - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP José Antônio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP José Dirceu Ribeiro - Universidade Estadual de Campinas - Campinas - SP José Eduardo Delfini Cançado - Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo - São Paulo - SP José Miguel Chatkin - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS José Ueleres Braga - Universidade do Estado do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ José Wellington Alves dos Santos - Hospital Universitário de Santa Maria - Santa Maria - RS Julia Ignez Salem - Universidade Federal do Amazonas - Manaus - AM

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Leila John Marques Steidle - Universidade Federal de Santa Catarina - Florianópolis - SC Leila Souza Fonseca - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Leonardo Araújo Pinto - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Lídia Alice Gomes M. M. Torres - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Lisete Ribeiro Teixeira - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Luciana Chiavegato - Universidade Cidade de São Paulo - São Paulo - SP Luiz Carlos Severo - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Luiz Eduardo Villaça Leão - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Luiz Hirotoshi Ota - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Luiz Vicente Ribeiro Ferreira da Silva Filho - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Mara Rúbia Fernandes de Figueiredo - Hospital de Messejana - Fortaleza - CE Marcelo Alcântara Holanda - Universidade Federal do Ceará - Fortaleza - CE Marcelo Bicalho de Fuccio - Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Marcelo Cypel - University of Toronto - Toronto - CA Marcelo Fouad Rabahi - Universidade Federal de Goiás - Goiânia - GO Marcelo Park - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Marcelo Velloso - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Márcia Pizzichini - Universidade Federal de Santa Catarina - Florianópolis - SC Marcia Seiscento - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Márcio Vinícius Fagundes Donadio - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Marcos Abdo Arbex - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Marcos Naoyuki Samano - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Marcus Barreto Conde - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Maria Alenita de Oliveira - Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo - São Paulo - SP Maria Auxiliadora Carmo Moreira - Universidade Federal de Goiás - Goiânia - GO Maria de Fátima B. Pombo March - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Maria Helena Feres Saad - Fundação Oswaldo Cruz - Rio de Janeiro - RJ Maria Ignêz Zanetti Feltrim - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Maria José Carvalho Carmona - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Maria Penha Uchoa Sales - Hospital de Messejana - Fortaleza - CE Maria Raquel Soares - Hospital do Servidor Público Estadual - São Paulo - SP Maria Vera Cruz de Oliveira - Hospital do Servidor Público Estadual - São Paulo - SP Mariana Silva Lima - Hospital do Servidor Público Estadual - São Paulo - SP Marília Montenegro Cabral - Universidade Estadual de Pernambuco - Recife - PE Marina Andrade Lima - Hospital Pró-Cardíaco, Rio de Janeiro (RJ) Brasil Mário Terra Filho - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Marli Maria Knorst - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Marlos de Souza Coelho - Pontifícia Universidade Católica do Paraná - Curitiba - PR Mauro Musa Zamboni - Instituto Nacional do Câncer - Rio de Janeiro - RJ Mauro Roberto Tucci - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Meyer Izbicki - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Miguel Abidon Aidê - Universidade Federal Fluminense - Niterói - RJ Miguel Lia Tedde - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Milton de Arruda Martins - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Mônica Corso Pereira - Pontifícia Universidade Católica de Campinas - Campinas - SP Neio Boechat - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Nise Hitomi Yamaguchi - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Olavo Henrique Munhoz Leite - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Olavo Ribeiro Rodrigues - Universidade de Mogi das Cruzes - Mogi das Cruzes - SP Oliver Augusto Nascimento - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Paulo Augusto Moreira Camargos - Universidade Federal de São João del-Rei - São João del-Rei - MG Paulo de Tarso Roth Dalcin - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Paulo Francisco Guerreiro Cardoso - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP

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Paulo Márcio Pitrez - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Pedro Caruso - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Pedro Luís Reis Crotti - Universidade Federal de Mato Grosso - Cuiabá - MT Pedro Rodrigues Genta - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Pérsio Roxo Júnior - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Philip Suffys - Fundação Oswaldo Cruz - Rio de Janeiro - RJ Rafael Stelmach - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Regina de Cássia Rondina - Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho” - Marília - SP Renato Tetelbom Stein - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Ricardo Beyruti - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Ricardo de Amorim Corrêa - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Ricardo Mingarini Terra - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Rita Mattiello - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Roberta Karla Barbosa de Sales - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Roberto de Menezes Lyra - Hospital do Servidor Público Estadual - São Paulo - SP Roberto Martinez - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Roberto Rodrigues Júnior - Faculdade de Medicina do ABC - São Paulo - SP Roberto Stirbulov - Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo - São Paulo - SP Rodrigo Abensur Athanazio - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Rodrigo Afonso da Silva Sardenberg - Hospital Sírio-Libanês - São Paulo - SP Rodrigo Caruso Chate - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Rosane Goldwasser - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Rui Haddad - Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Saeid Khansarinia - Piedmont Heart Institute - Atlanta - GA Samia Zahi Rached - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Sergio Eduardo Demarzo - Fundação Antônio Prudente - São Paulo -SP Sérgio Fernandes de Oliveira Jezler - Universidade Federal da Bahia - Salvador, BA Sérgio Jamnik - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Sidney Bombarda - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Silvana Spíndola de Miranda - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Silvia Elaine Cardozo Macedo - Universidade Federal de Pelotas - Pelotas - RS Silvia Maria de Toledo Piza Soares - Pontifícia Universidade Católica de Campinas - Campinas - SP Simone Dal Corso - Universidade Nove de Julho - São Paulo - SP Sonia Maria Faresin - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Sônia Perez Cendon Filha - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Sonia Regina Lambert Passos - Fundação Oswaldo Cruz - Rio de Janeiro - RJ Suelene Aires Franca - Universidade Federal de Goiás - Goiânia - GO Suzana Erico Tanni - Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho” - Botucatu - SP Sylvia Luisa Pincherle Cardoso Leão - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Teresa Yae Takagaki - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz - Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho” - Botucatu - SP Ubiratan de Paula Santos - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Verônica Franco Parreira - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Veronica Moreira Amado - Universidade de Brasília - Brasília - DF Victor Zuniga Dourado - Universidade Federal de São Paulo - Santos - SP Viviane Rossi Figueiredo - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Walter Villela de Andrade Vicente - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Wilson Leite Pedreira Júnior - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP

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Errata Esta corrige o artigo “Prevalência e duração dos benefícios auxílio-doença decorrentes de asma no Brasil em 2008” na página 558.

Em J Bras Pneumol. 2012;38(5):550-58, Barbosa-Branco A, Ildefonso SAG. Prevalência e duração dos benefícios auxíliodoença decorrentes de asma no Brasil em 2008, a autora Simone de Andrade Goulart Ildefonso é pneumologista da Policlínica Militar da Praia Vermelha, Rio de Janeiro (RJ) Brasil e não do Departamento de Saúde Coletiva, Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília, Brasília (DF) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(6)

Eficácia superior na função pulmonar vs

formoterol e salmeterol desde a primeira dose.1,2

Melhora significativa da dispneia, da qualidade de vida e do uso de medicação de resgate vs formoterol, salmeterol e tiotrópio.1,2,3 Contraindicações: hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Interações medicamentosas: deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e outros agentes simpatomiméticos, agentes hipocalêmico.

ONBRIZE TM maleato de indacaterol. Forma farmacêutica e apresentações: Cápsulas com pó para inalação contendo 150 ou 300 microgramas de indacaterol. Caixas com 10 ou 30 cápsulas acompanhadas de um inalador. Indicações: ONBRIZE TM é um beta2-agonista de ação prolongada, indicado para o tratamento broncodilatador de manutenção em longo prazo, em dose única diária, da obstrução ao fluxo aéreo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, definida como um VEF1 pós-broncodilatador < 80% e ≥ 30%TMdo valor normal previsto e um VEF1/CVF pós-broncodilatador inferior a 70%. Posologia: Adultos – A dose recomendada de ONBRIZE é uma inalação uma vez ao dia doTMconteúdo de uma cápsula de ONBRIZE 150 mcg usando o seu inalador. A dose deve ser aumentada apenas sob orientação médica. A inalação do conteúdo, uma vez ao dia, de uma cápsula de ONBRIZE 300 mcg usando o inalador trouxe benefícios clínicos adicionais para alguns pacientes, por exemplo, com relação à respiração, particularmente para pacientes com DPOC grave. A dose máxima é 300 mcg uma vez ao dia. Crianças (menores de 18 anos) – Não deve ser utilizado em pacientes abaixo de 18 anos de idade. População especial – Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, com disfunção hepática leve e moderada ou disfunção renal. Não há dado disponível para pacientes com disfunção hepática grave.TMMétodo de administração: As cápsulas de ONBRIZE TM devem ser administradas apenas por via inalatória oral e apenas usando o inalador. As cápsulas de ONBRIZE TM não devem deve ser administrado no mesmo horário todos os dias. Se uma dose for esquecida, a próxima dose deve ser tomada no dia seguinte no horário usual. As cápsulas devem ser ser engolidas. ONBRIZE armazenadas no blíster, e apenas removidas imediatamente antes do uso. Contraindicações: Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZE TM é contraindicado para pacientes asmáticos. Precauções e Advertências: Asma – ONBRIZE TM não deve ser usado em casos de asma devido à ausência de dados com resultados de longa duração para esta indicação (veja “Contraindicações”).

Broncoespasmo paradoxal – Assim como com outras terapias inalatórias, a administração pode resultar em broncoespasmo paradoxal que pode ocasionar risco à vida. Se ocorrer broncoespasmo paradoxal, ONBRIZE TM deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento alternativo deve ser instituído. Deterioração da doença – No caso de deterioração da DPOC durante o tratamento, deve-se reconsiderar uma reavaliação do paciente e o regime de tratamento da DPOC deve ser combinado. Efeitos sistêmicos – Assim como outros agonitas beta2-adrenérgicos, indacaterol deve ser utilizado com precaução em pacientes com distúrbios cardiovasculares (doença coronariana arterial, infarto do miocárdio agudo, arritmia cardíaca, hipertensão), em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose e em pacientes que têm resposta exacerbada aos agonistas beta2-adrenérgicos. Efeitos cardiovasculares – Como outros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significante em alguns pacientes medido pelo aumento da pulsação, da pressão sanguínea e/ou sintomas, alterações no ECG. Hipocalemia – Os agonitas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significante em alguns pacientes, o que pode produzir efeitos adversos cardiovasculares. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia pode ser potencializada por hipóxia ou tratamento concomitante que podem aumentar a susceptibilidade de arritmias cardíacas. Hiperglicemia – Alterações clinicamente notáveis na glicose sanguínea foram geralmente de 1 a 2% mais frequentes no grupo de ONBRIZE TM nas doses recomendadas do que no placebo. Não deverá ser utilizado concomitantemente com outros beta2-agonista de longa duração ou medicamentos contendo agonistas beta2-agonista de ação prolongada. Gravidez – só deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial ao feto. Embora o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral em um estudo de fertilidadeTMcom ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 em estudo de pré e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com ONBRIZE . Lactação – o uso de ONBRIZE TM deve ser considerado apenas se o benefício esperado para a mulher for maior que qualquer possível risco ao bebê. Fertilidade – Estudos de reprodução ou outros dados em animais não revelaram problema ou potencial problema em relação a fertilidade tanto em homens como em mulheres. Interações medicamentosas: Deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Administração concomitante com outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos indesejáveis. Tratamento concomitante com derivados da metilxantina, esteroides, ou diuréticos depletores de potássio, pode potencializar os possíveis efeitos hipocalemicos dos agonistas beta2adrenérgicos. Não deverá ser administrado concomitantemente com outros bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) a menos que haja razões para a utilização. A inibição dos principais contribuintes para o clearance do indacaterol, CYP3A4 e P-gp, não teve impacto sobre a segurança de doses terapêuticas.

Reações adversas: Comuns (1 a 10%): nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, tosse, espasmo muscular, dor orofaríngea, sinusite, mialgia, edema periférico, doença cardíaca isquêmica, diabetes mellitus e hiperglicemia, boca seca, rinorreia, dor musculoesquelética, dor no peito. Incomuns (0,1 a 1%): fibrilação atrial, desconforto no peito, vertigo e parestesia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS – 1.0068.1073.

Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação ao Departamento Médico da Novartis.

Referências bibliográficas: 1) Dahl R, Chung KF, Buhl R et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled b2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD (INVOLVE). Thorax 2010; 65:473-479. 2) Donohue JF, Fogarty C, Lotvall J, Mahler DA et al. Once Daily Bronchodilators for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (INHANCE). Indacaterol versus Tiotropium. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2010; vol 182: 155-162. 3) Kornmann O, Dahl R et al. Once-daily indacaterol vs twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison (INLIGHT-2). European Respiratory Journal 2011;37:273-279.

Material destinado a profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos. Produzido em julho de 2012.

Eventos 2013 NACIONAIS IX Curso Nacional de Doenças Intersticiais

Data: 22 e 23 de março de 2013 Local: Hotel Novotel Jaraguá - São Paulo – SP Informações: SBPT 080061 6218 Email: sbpt@sbpt.org.br

XIV Curso Nacional de Atualização em Pneumologia Data: 11 a 13 de abril de 2013 Local: Hotel Renaissance – São Paulo - SP Informações: SBPT 0800616218 Email: sbpt@sbpt.org.br

XVII Congresso da Sociedade Brasileira de Cirurgia Torácica Data: 17 a 20 de abril de 2013 Local: Centro de Convenções de Vitória - ES Organização: Sociedade Brasileira de Cirurgia Torácica e Comissão Organizadora Regional Informações: BM Eventos: (27) 3229-8176/ 3229-7641 Email: bruno@bmeventos-es.com.br

IX Congresso Brasileiro de Asma e V Congresso Brasileiro de DPOC e Tabagismo

Data: 21 a 24 de agosto de 2013 Local: Centro de Convenções de Vitória, Vitória - ES Informações: SBPT 0800616218 Email: sbpt@sbpt.org.br

Pneumo in Rio - XIV Congresso de Pneumologia e Tisiologia do Estado do Rio de Janeiro

Data: 27 a 29 de setembro de 2013 Local: Hotel Atlântico Búzios - Armação de Búzios - RJ Informações: Método Eventos – (21)2548-5141 Email: pneumo2013@metodorio.com.br

15º Congresso Paulista de Pneumologia e Tisiologia

Congresso Gaúcho de Pneumologia

Data: 14 a 17 de novembro de 2013 Local: Centro Fecomércio de Eventos Rua Dr. Plínio Barreto, 285 – Bela Vista – São Paulo - SP Informações: SPPT - 0800171618 Email: sppt@sppt.org.

XV Congresso Norte Nordeste de Pneumologia e Tisiologia

INTERNACIONAIS

Data: 06 a 08 de junho de 2013 Local: Porto Alegre - RS Informações: (51)3384-2889 (manhã) Email: sptrs@terra.com.br Data: 12 a 15 de junho de 2013 Local: Hotel Praia Centro – Fábrica de Negócios Endereço: Av. Monsenhor Tabosa nº 740 Praia de Iracema – Fortaleza – CE Informações: Site: www.scpt.org.br

IV Curso Nacional de Circulação Pulmonar

Data: 28 e 29 de junho de 2013 Local: Hotel Novotel Jaraguá - São Paulo - SP Informações: SBPT 080061 6218 Email: sbpt@sbpt.org.br

XIII Congresso Mineiro de Pneumologia e Cirurgia do Tórax DATA: 8 a 10 de agosto de 2013 LOCAL: Associação Médica de Minas Gerais Informações: SMPCT (31) 3213-3197 Email: smpct@smpct.org.br Site: www.smpct.org.br

ATS 2013

Data: 17 a 22 de maio de 2013 Local: Filadélfia/USA Informações: www.thoracic.org

ERS 2013

Data: 7 a 11 de setembro de 2013 Local: Barcelona/Espanha Informações: www.ersnet.org

CHEST 2013

Data: 26 a 31 de outubro de 2013 Local: Chicago/EUA Informações: www.chestnet.org

A eficácia do antileucotrieno 1 A eficácia do antileucotrieno para o tratamento das vias aéreas combinadas 1

para crianças de 6 meses a 5 anos de idade.2

Contribui para a redução de: Uso de corticóides 1 Crises de Asma 1 Número de hospitalizações 1

montelucaste de sódio 4 mg/granulado 3, 4

Contraindicações: Hipersensibilidade a qualquer componente do produto. Interações medicamentosas: MONTELAIR pode ser administrado com outros medicamentos na profilaxia e tratamento crônico da asma e tratamento de rinite alérgica. Em estudos de interações medicamentosas, a dose terapêutica recomendada não teve efeitos clinicamente importantes na farmacocinética dos medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, contraceptivos orais (etinilestradiol/noretindrona 35 µg/1 mg), terfenadina, digoxina e varfarina. Embora não tenham sido realizados outros estudos específicos de interação, o montelucaste de sódio foi usado em estudos clínicos concomitantemente à ampla variedade de medicamentos comumente prescritos (hormônios tireoidianos, sedativos hipnóticos, agentes anti-inflamatórios não esteróides, benzodiazepínicos e descongestionantes),sem evidência de interações. Não é recomendado ajuste posológico.

Referências bibliográficas: 1. BORDERIAS, Luis et al. Asthma control in patients with asthma and allergic rhinitis receiving add-on montelukast therapy for 12 months: a retrospective observational study. Current medical research and options. v. 23, n. 4, p. 721-730, 2007. 2. Bula do produto MONTELAIR® GRANULADO 4MG. Responsável técnico: Wilson R. Farias. Aché Laboratórios Farmacêuticos SA. Guarulhos, SP. 3. Comparação feita com base no produto Singulair Baby®, marca registrada do laboratório Merck Sharp & Dohme. 4. Revista KAIROS. Junho 2012 - PMC ICMS 18%.

MONTELAIR (montelucaste de sódio - comprimidos revestidos 10 mg - Uso adulto. Granulado 4mg - Uso pediátrico acima de 6 meses de idade). Uso oral. Indicações: MONTELAIR é indicado para a profilaxia e o tratamento crônico da asma, incluindo a prevenção de sintomas diurnos e noturnos, broncoconstrição induzida pelo exercício e pacientes asmáticos sensíveis a aspirina. Pode ser utilizado concomitantemente a corticosteróides inalatórios com efeitos aditivos no controle da asma e para reduzir a dose deste corticosteróide inalatório num quadro clínico estável. MONTELAIR é indicado para o alivio dos sintomas da rinite alérgica; lacrimejamento e hiperemia ocular. Precauções e Advertências: MONTELAIR não deve ser usado para o tratamento das crises agudas de asma. Os pacientes devem ser aconselhados a ter disponível medicamento de resgate.

MONTELAIR não deve substituir abruptamente os corticosteróides inalatórios ou orais.Gravidez e lactação: Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. O montelucaste de sódio não foi estudado em gestantes, portanto, deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário. Não há informações sobre a excreção de montelucaste no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando administrado a nutrizes. Reações adversas: O montelucaste de sódio tem sido bem tolerado. As reações adversas, usualmente leves, geralmente não requereram descontinuação da terapia. A incidência global das reações adversas foi comparável à do placebo. Posologia: MONTELAIR deve ser administrado uma vez ao dia. Para asma, a dose deve ser administrada à noite. Para rinite alérgica, o horário da administração pode ser individualizado para atender às necessidades do paciente. Montelair 4mg granulado: Pacientes pediátricos de 6 meses a 2 anos de idade com asma e pacientes de 2 a 5 anos com asma e/ou rinite alérgica: a posologia é de um sachê de grânulos orais de 4 mg diariamente. Administração dos grânulos orais: os grânulos orais de MONTELAIR podem ser administrados diretamente na boca ou misturados com uma colher cheia de alimentação leve (por exemplo, papinha de maçã) à temperatura ambiente ou fria. A embalagem deve ser mantida fechada até o uso e, depois de aberta, toda a dose deve ser administrada imediatamente (no período de 15 minutos). Se misturado com algum alimento, MONTELAIR não deve ser armazenado para uso posterior. Os grânulos orais de MONTELAIR não foram desenvolvidos para serem dissolvidos em líquidos, mas podem ser administrados após o uso do medicamento. Montelair 10mg comprimido revestido: Adultos e adolescentes a partir de 15 anos de idade com asma e/ou rinite alérgica: a posologia é de 1 comprimido de 10 mg diariamente. “SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.” VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS - 1.0573.0405 – Montelair granulado MB_03 e comrev MB_02. Para informações completas, consultar a bula na íntegra através da Central de Atendimento ao Cliente.

Material técnico-científico de distribuição exclusiva a profissionais de saúde habilitados à prescrição e/ou dispensação de medicamentos.

Out/2012

ALENIA. fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida 6/100 e 6/200 mcg. Cápsulas para inalação. USO INALATÓRIO ORAL. USO ADULTO E PEDIÁTRICO (CRIANÇAS ACIMA DE 4 ANOS DE IDADE). MS - 1.1213.0399. Indicações: ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida) está indicado no tratamento regular da asma nos casos em que o uso de uma associação (corticosteroide inalatório com um agonista beta2 de ação prolongada) é apropriada. ALENIA 6/200 está indicado também no tratamento regular de pacientes com doença obstrutiva crônica (DPOC) de moderada a grave, com sintomas frequentes e histórias de exacerbações. Contraindicações: hipersensibilidade a algum dos componentes da fórmula. Precauções e advertências: Deve-se ter cautela durante o manuseio em pacientes com: história de hipersensibilidade ou de efeitos indesejados com o uso de beta-bloqueadores ou outros corticoides. Mulheres pós-menopausadas não recebendo estrógeno, tuberculose pulmonar aguda ou recente, arritmias, coronariopatias e hipertensão, diabetes, herpes simples ocular ou outra infecção local/sistêmica (bacteriana, viral ou fúngica), hipertireoidismo e suspeita ou confirmação de feocromocitoma. Gravidez e lactação: Corticoides/beta2-agonistas inalatórios são geralmente continuados em gestantes bem controladas. A budesonida é classificada como categoria de risco “B” e o formoterol di-hidratado como categoria de risco “C” na gestação, pelo FDA. No entanto, evita-se o uso da combinação formoterol di-hidratado/budesonida durante a gestação. Interações medicamentosas: Formoterol di-hidratado: Outros agonistas adrenérgicos: excesso da estimulação adrenérgica.

Antidepressivos tricíclicos, inibidores da MAO: pode resultar em aumento dos efeitos cardiovasculares. Budesonida: O metabolismo da budesonida é mediado principalmente pela CYP3A4, uma subfamília do citocromo P450. Portanto, inibidores desta enzima, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica a budesonida. Esta possibilidade tem importância clínica limitada para o tratamento a curto prazo (1-2 semanas) com cetoconazol, mas deve ser levada em consideração durante tratamento a longo prazo. Reações adversas: Dado que ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida) contém budesonida e formoterol di-hidratado, deve ocorrer o mesmo padrão de efeitos não desejáveis observados com estes fármacos, quando administrados isoladamente. Não se observou qualquer aumento da incidência de reações adversas após a administração concomitante dos dois fármacos. As reações adversas mais frequentes relacionadas com o fármaco consistem em efeitos secundários, farmacologicamente previsíveis, da terapêutica agonista-beta2. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. Formoterol di-hidratado: em doses terapêuticas e usado isoladamente foi observado aumento mínimo da frequência cardíaca, tremor, vertigens, agitação, cefaleia, hipocalemia (dose-dependente), aumento da glicemia, náuseas e boca seca, quando da utilização isolada e em doses terapêuticas de formoterol di-hidratado. Budesonida: seu uso isolado pode ser associado à cefaleia, insônia, dispepsia, boca seca, dor abdominal, vômitos, candidíase oral, infecção respiratória, sinusite, faringite, alterações da voz. Raramente podem ocorrer: supressão da função hipotalâmica-pituitária-adrenal, reação de hipersensibilidade, incluindo urticária, angioedema, rash cutâneo e broncoespasmo imediato em pacientes hipersensíveis, que deverá ser tratada administrando-se um beta2-adrenérgico de curta duração por inalação. Posologia: A dose de ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida) deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle da asma, a dose deve ser ajustada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida ) 6/100 mcg. Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): inalar de 1 cápsula totalizando 6 mcg de formoterol e 100 mcg de budesonida, a 2 cápsulas, totalizando 12 mcg de formoterol e 200 mcg de budesonida, duas vezes ao dia, com dose diária máxima de manutenção de 4 cápsulas inaladas totalizando 24 mcg de formoterol e 400 mcg de budesonida. Durante uma piora da asma, a dose, em adultos, pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 cápsulas inaladas duas vezes ao dia, totalizando 48 mcg de formoterol e 800 mcg de budesonida. Crianças (a partir de 4 anos de idade): inalar de 1 cápsula totalizando 6 mcg de formoterol e 100 mcg de budesonida, uma vez ao dia, a 1 cápsula, duas vezes ao dia, totalizando 12 mcg de formoterol e 200 mcg de budesonida, com dose máxima de manutenção diária de 4 cápsulas, totalizando 24 mcg de formoterol e 400 mcg de budesonida. ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida) 6/200 mcg Asma brônquica: doses recomendadas para uma terapia de manutenção regular. Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): inalar de 1 cápsula totalizando 6 mcg de formoterol e 200 mcg de budesonida, a 2 cápsulas totalizando 12 mcg de formoterol e 400 mcg de budesonida, duas vezes ao dia, com dose diária máxima de manutenção de 4 cápsulas inaladas totalizando 24 mcg de formoterol e 800mcg de budesonida. Durante uma piora da asma, a dose, em adultos, pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 cápsulas inaladas duas vezes ao dia, totalizando 48 mcg de formoterol e 1600 mcg de budesonida. Crianças (a partir de 4 anos de idade): inalar de 1 cápsula totalizando 6 mcg de formoterol e 200 mcg de budesonida uma vez ao dia a 1 cápsula, duas vezes ao dia, totalizando 12 mcg de formoterol e 400 mcg de budesonida, com dose máxima de manutenção diária de 4 cápsulas, totalizando 24 mcg de formoterol e 800 mcg de budesonida. DPOC: doses recomendadas para uma terapia de manutenção regular. Adultos a partir de 18 anos de idade: 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária de 4 inalações. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos, para obter o benefício máximo da terapia. Não é necessário efetuar qualquer ajuste da dose em pacientes idosos. Não existem dados disponíveis sobre o uso de ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida) em pacientes com insuficiência hepática ou renal. Uma vez que a budesonida e o formoterol di-hidratado são essencialmente eliminados por metabolismo hepático, é previsível que se verifique um aumento da exposição em pacientes com cirrose hepática grave. ALENIA. fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida. 12/400 mcg.

Cápsulas para inalação. USO INALATÓRIO ORAL. USO ADULTO E PEDIÁTRICO (CRIANÇAS ACIMA DE 5 ANOS DE IDADE). MS - 1.1213.0308. Indicações: ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida) está indicado para a melhora e controle da falta de ar em asmáticos e em pacientes portadores da doença pulmonar obstrutiva crônica.

Contraindicações: hipersensibilidade a um dos componentes da fórmula, ou em pacientes com tuberculose pulmonar ativa. Precauções e advertências: O aumento do uso de broncodilatadores de ação rápida é indicativo de agravamento da patologia subjacente, justificando uma reavaliação da terapia. Na asma, deve-se considerar a necessidade de aumentar a terapêutica com ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida) ou adicionar corticosteroides inalatórios e/ou beta2-agonistas de longa duração ou um curso de corticosteroides orais. Em DPOC, deve-se considerar a necessidade de adicionar um curso de corticosteroides orais e/ou tratamento antibiótico se uma infecção estiver presente. Os pacientes devem ser aconselhados a terem sempre à disposição o seu broncodilatador de ação rápida. O tratamento não deve ser iniciado durante uma exacerbação grave. O crescimento de crianças e adolescentes submetidos a uma corticoterapia prolongada por qualquer via deve ser mantido sob rigoroso controle médico e devem ser pesados os benefícios da terapêutica com corticosteroides em relação ao possível risco de supressão do crescimento.

Deve-se tomar cuidado especial com pacientes que precisam fazer a migração de esteroides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida) deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. Pacientes que tiverem tontura ou efeitos adversos similares devem ser aconselhados a evitar dirigir ou utilizar máquinas. Gravidez e lactação: categoria de risco na gestação: C. Interações medicamentosas: Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Inibidores da CYP3A4 (uma subfamília do citocromo P450), como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Reações adversas: As reações mais frequentes são: palpitações, cefaleia e tremores. Pode ocorrer: agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, taquicardia, edema periférico, broncoespasmo, irritação de garganta, tontura, disgeusia, cãibra muscular e mialgia. Raramente pode ocorrer: arritmias cardíacas, taquicardia e náuseas. Muito raramente pode ocorrer: hipersensibilidade, angina pectoris. Posologia: POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO. A dose de ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida) deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle da asma, a dose deve ser ajustada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Terapia de Manutenção Regular. Doses recomendadas: Asma: Para uso inalatório em adultos e crianças acima de 5 anos de idade. Crianças (a partir de 5 anos de idade): 1 inalação uma a duas vezes ao dia num total de 12 a 24 mcg de formoterol e 400 a 800 mcg de budesonida ao dia. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1 inalação, uma a duas vezes ao dia, num total de 12 a 24 mcg de formoterol e 400 a 800 mcg de budesonida. Durante uma piora da asma, a dose de manutenção pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, porém se a piora clínica persistir é recomendável uma nova avaliação médica. Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1 inalação, uma a duas vezes ao dia num total de 12 a 24 mcg de formoterol e 400 a 800 mcg de budesonida. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da asma, porém se a piora clínica persistir é recomendável uma nova avaliação médica. DPOC: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1 inalação, duas vezes ao dia, totalizando 12 a 24 mcg de formoterol e 400 a 800 mcg de budesonida. Dose máxima diária: 2 inalações. Informações Gerais: os pacientes devem ser instruídos a usar ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida) mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Farm. Resp. : Alberto Jorge Garcia Guimarães - CRF-SP no 12.449. MB_03 SAP 4053903. Referências Bibliográficas: (1) ANDRADE-LIMA, M.; PEREIRA, L. F. F.; FERNANDES, A.L.G. Equivalência farmacêutica da formulação combinada de budesonida e formoterol em cápsula única com dispositivo inalador de pó. In press 2012. (2) Bula do Produto.

“Material técnico-científico de distribuição exclusiva à classe médica. Produzido em novembro de 2012. Código BIO 7007995”

Contraindicações: Hipersensibilidade a alguns dos componentes da fórmula.

Interações medicamentosas com fumarato de formoterol di-hidratado: Outros agonistas adrenérgicos – excesso da estimulação adrenérgica.

SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

Estudo brasileiro In Vitro da equivalência farmacêutica da associação fixa de formoterol e budesonida em cápsula única com dispositivo Aerocaps, demonstrou1: As características aerodinâmicas das partículas são adequadas ao tipo de dispositivo Uniformidade na dose liberada Aerocaps tem boa performance, mesmo em baixos volumes

SIMPLICIDADE

no Tratamento da Asma e DPOC

6 | 100mcg2 6 | 200mcg2 12 | 400mcg2

Instruções aos Autores O Jornal Brasileiro de Pneumologia (J Bras Pneumol) ISSN-1806-3713, publicado bimestralmente, é órgão oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia destinado à publicação de trabalhos científicos referentes à Pneumologia e áreas correlatas.

Todos os manuscritos, após análise inicial pelo Conselho Editorial, serão avaliados por revisores qualificados, sendo o anonimato garantido em todo o processo de julgamento. Os artigos podem ser submetidos em português, espanhol ou inglês. Na versão eletrônica do Jornal (www.jornaldepneumologia.com.br, ISSN‑1806‑3756) todos os artigos serão disponibilizados tanto em língua latina como em inglês. A impressão de figuras coloridas é opcional e os custos relativos a esse processo serão transferidos aos autores. Favor entrar em contato com a secretaria do Jornal para esclarecimentos adicionais.

O Jornal Brasileiro de Pneumologia apóia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), reconhecendo a importância dessas iniciativas para o registro e divulgação internacional de informações sobre estudos clínicos em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação ensaios clínicos que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos validados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. O número de identificação deverá ser registrado ao final do resumo.

Apresentação e submissão dos manuscritos Os manuscritos deverão ser obrigatoriamente encaminhados via eletrônica a partir da própria home-page do Jornal. As instruções estão disponíveis no endereço ­www­.­­jornaldepneumologia.com.br/sgp. Pede-se aos autores que sigam rigorosamente as normas editoriais da revista, particularmente no tocante ao número máximo de palavras, tabelas e figuras permitidas, bem como às regras para confecção das referências bibliográficas. Com exceção de trabalhos de excepcional complexidade, a revista considera 6 o número máximo aceitável de autores. No caso de maior número de autores, enviar carta a Secretaria do Jornal descrevendo a participação de cada um no trabalho. Com exceção das unidades de medidas, siglas e abreviaturas devem ser evitadas ao máximo, devendo ser utilizadas apenas para termos consagrados. Estes termos estão definidos na Lista de Abreviaturas e Acrônimos aceitos sem definição, disponível no site da revista. Quanto a outras abreviaturas, sempre defini-las na primeira vez em que forem citadas, por exemplo: proteína C reativa (PCR). Com exceção das abreviaturas aceitas sem definição, elas não devem ser utilizadas nos títulos e evitadas no resumo dos manuscritos. Ao longo do texto evitar a menção ao nome de autores, dando-se sempre preferência às citações numéricas apenas. Quando os autores mencionarem qualquer substância ou equipamento incomum, deverão incluir o modelo/número do catálogo, o nome do fabricante, a cidade e o país, por exemplo: “. . . esteira ergométrica (modelo ESD-01; FUNBEC, São Paulo, Brasil) . . .” No caso de produtos provenientes dos EUA e Canadá,

o nome do estado ou província também deverá ser citado; por exemplo: “ . . . tTG de fígado de porco da Guiné (T5398; Sigma, St. Louis, MO, EUA) . . .” A não observância das instruções redatoriais implicará na devolução do manuscrito pela Secretaria da revista para que os autores façam as correções pertinentes antes de submetê-lo aos revisores. Os conceitos contidos nos manuscritos são de responsabilidade exclusiva dos autores. Instruções especiais se aplicam para confecção de Suplementos Especiais e Diretrizes, e devem ser consultadas pelos autores antes da confecção desses documentos na homepage do jornal.

A revista reserva o direito de efetuar nos artigos aceitos adaptações de estilo, gramaticais e outras.

A página de identificação do manuscrito deve conter o título do trabalho, em português e inglês, nome completo e titulação dos autores, instituições a que pertencem, endereço completo, inclusive telefone, fax e e-mail do autor principal, e nome do órgão financiador da pesquisa, se houver.

Resumo: Deve conter informações facilmente compreendidas, sem necessidade de recorrer-se ao texto, não excedendo 250 palavras. Deve ser feito na forma estruturada com: Objetivo, Métodos, Resultados e Conclusões. Quando tratar-se de artigos de Revisão e Relatos de Casos o Resumo não deve ser estruturado.

Para Comunicações Breves não deve ser estruturado nem exceder 100 palavras.

Abstract: Uma versão em língua inglesa, correspondente ao conteúdo do Resumo deve ser fornecida.

Descritores e Keywords: Devem ser fornecidos de três a seis termos em português e inglês, que definam o assunto do trabalho. Devem ser baseados nos DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), publicados pela Bireme e disponíveis no endereço eletrônico: http://decs. bvs.br, enquanto os keywords em inglês devem ser baseados nos MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine, disponíveis no endereço eletrônico http://­www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html.

Artigos originais: O texto deve ter entre 2000 e 3000 palavras, excluindo referências e tabelas. Deve conter no máximo 5 tabelas e/ou figuras. O número de referências bibliográficas não deve exceder 30. A sua estrutura deve conter as seguintes partes: Introdução, Métodos, Resultados, Discussão, Agradecimentos e Referências. A seção Métodos deverá conter menção a aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, ou pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Animais, ligados a Instituição onde o projeto foi desenvolvido. Ainda que a inclusão de subtítulos no manuscrito seja aceitável, o seu uso não deve ser excessivo e deve ficar limitado às sessões Métodos e Resultados somente.

Revisões e Atualizações: Serão realizadas a convite do Conselho Editorial que, excepcionalmente, também poderá aceitar trabalhos que considerar de interesse. O texto não deve ultrapassar 5000 palavras, excluindo referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 8. O número de referências bibliográficas deve se limitar a 60.

Ensaios pictóricos: Serão igualmente realizados a convite, ou após consulta dos autores ao Conselho Editorial. O texto não deve ultrapassar 3000 palavras, excluídas referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 12 e as referências bibliográficas não devem exceder 30.

Relatos de Casos: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluídas as referências e figuras. Deve ser composto por Introdução, Relato do Caso, Discussão e Referências. Recomenda-se não citar as iniciais do paciente e datas, sendo mostrados apenas os exames laboratoriais relevantes para o diagnóstico e discussão.

O número total de ilustrações e/ou tabelas não deve ser superior a 3 e o limite de referências bibliográficas é 20.

Quando o número de casos exceder 3, o manuscrito será classificado como Série de Casos, e serão aplicadas as regras de um artigo original.

Comunicações Breves: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluindo as referências e tabelas. O número total de tabelas e/ou figuras não deve exceder 2 e o de referências bibliográficas 20. O texto deverá ser confeccionado de forma corrida.

Carta ao Editor: Serão consideradas para publicação contribuições originais, comentários e sugestões relacionadas à matéria anteriormente publicada, ou a algum tema médico relevante. Serão avaliados também o relato de casos incomuns. Deve ser redigida de forma sucinta, corrida e sem o item introdução. Não deve apresentar resumo/abstract e nem palavras-chave/keywords. Não deve ultrapassar 1000 palavras e ter no máximo duas figuras e/ou tabelas. Admitimos que as figuras sejam subdividas em A, B, C e D, mas que se limitem apenas duas. As referências bibliográficas devem se limitar a dez.

Tabelas e Figuras: Tabelas e gráficos devem ser apresentados em preto e branco, com legendas e respectivas numerações impressas ao pé de cada ilustração.

As tabelas e figuras devem ser enviadas no seu arquivo digital original, as tabelas preferencialmente em arquivos Microsoft Word e as figuras em arquivos Microsoft Excel, Tiff ou JPG. Legendas: Legendas deverão acompanhar as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações) e tabelas.

Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a suas citações no texto. Além disso, todas as abreviaturas e siglas empregadas nas figuras e tabelas devem ser definidas por extenso abaixo das mesmas.

Referências: Devem ser indicadas apenas as referências utilizadas no texto, numeradas com algarismos arábicos e na ordem de entrada. A apresentação deve seguir o formato “Vancouver Style”, atualizado em outubro de 2004, conforme os exemplos abaixo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com a List of Journal Indexed in Index Medicus, da National Library of Medicine disponibilizada no endereço: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/journals/ loftext.noprov.html Para todas as referências, cite todos os autores até seis. Acima desse número, cite os seis primeiros autores seguidos da expressão et al.

Exemplos: Artigos regulares 1. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs AC et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cyclo ergometry: a randomized study. Eur Respir J. 1999;14(6):304-13.

2. Capelozzi VL, Parras ER, Ab’Saber AM. Apresentação anatomopatológica das vasculites pulmonares. J Bras Pneumol. 2005;31 Supl 1:S9-15.

Resumos 3. Rubin AS, Hertzel JL, Souza FJFB, Moreira JS. Eficácia imediata do formoterol em DPOC com pobre reversibilidade [resumo]. J Bras Pneumol. 2006;32 Supl 5:S219.

Capítulos de livros 4. Queluz T, Andres G. Goodpasture’s syndrome. In: Roitt IM, Delves PJ, editors. Encyclopedia of immunology. London: Academic Press; 1992. p. 621-3.

Teses 5. Martinez TY. Impacto da dispnéia e parâmetros funcionais respiratórios em medidas de qualidade de vida relacionada a saúde de pacientes com fibrose pulmonar idiopática [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo;1998.

Artigos publicados na internet 6. Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www. nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

Homepages/endereços eletrônicos 7. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc., c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9].

Available from: http://www.cancer-pain.org/

Outras situações Situações não contempladas pelas Instruções aos Autores deverão seguir as recomendações contidas em

International Committee of Medical Journal Editors.

Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Updated February 2006. Disponível em http://www.icmje.org/.

Toda correspondência deve ser enviada para: Prof. Dr. Carlos Roberto Ribeiro Carvalho Editor-Chefe do Jornal Brasileiro de Pneumologia SCS - Quadra 01 - Bloco K - salas 203/204 Ed. Denasa. Asa Sul - Brasília/DF - 70398-900.

Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61-3245-6218, 0800 61 62 18

Email do Jornal Brasileiro de Pneumologia: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br (Secretária Luana Campos)

Alguns pacientes com asma

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e DPOC não sabem como 1 a vida pode ser melhor.

Faça mais hoje 1

DAXAS.USOORAL,ADULTO.INDICAÇÕES:tratamentodemanutençãodepacientescomdoençapulmonarobstrutivacrônica(DPOC)grave(VEF1pós-broncodilatador < 50% do valor previsto) associada a bronquite crônica (tosse e expectoração crônicas) com histórico de exacerbações (crises) frequentes, em complementação ao tratamento com broncodilatadores. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade ao roflumilaste ou a qualquer dos componentes da formulação. Este medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), pois não existem estudos sobre o uso do roflumilaste nestes pacientes. PRECAUÇÕES: DAXAS deve ser administrado apenas por via oral. DAXAS não é indicado para melhora de broncoespasmo agudo. Os comprimidos de DAXAS contêm 199 mg de lactose. Perda de peso: nos estudos de 1 ano (M-124, M-125), houve redução mais frequente do peso corporal em pacientes tratados com DAXAS versus placebo. Após a descontinuação de DAXAS, a maioria dos pacientes recuperou o peso corporal após 3 meses. Na ocorrência de perda de peso inexplicada e pronunciada, deve-se descontinuar a administração de DAXAS, se julgado necessário. Intolerância persistente: apesar das reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e cefaleia serem transitórias e se resolverem espontaneamente com a manutenção do tratamento, o tratamento com DAXAS deve ser revisto em caso de intolerância persistente. Gravidez e lactação: as informações disponíveis sobre o uso de DAXAS em gestantes são limitadas, mas não indicaram eventos adversos do roflumilaste sobre a gestação ou a saúde do feto/recém-nato. Não são conhecidos outros dados epidemiológicos relevantes. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos ainda não está estabelecido. DAXAS não deve ser administrado durante a gestação. É possível que o roflumilaste e/ou seus metabólitos sejam excretados no leite materno durante a amamentação; estudos em animais (ratos) em fase de amamentação detectaram pequenas quantidades do produto e seus derivados no leite dos animais. Categoria B de risco na gravidez – este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Idosos: os cuidados com o uso de DAXAS por pacientes idosos devem ser os mesmos para os demais pacientes; não são recomendados ajustes na dosagem da medicação. Pacientes pediátricos (crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade): o produto não é recomendado para este grupo de pacientes, pois não há dados disponíveis sobre a eficácia e a segurança da administração oral de DAXAS nesta faixa etária. Insuficiência hepática: não é necessário ajuste da dosagem para pacientes com insuficiência hepática leve (classe ‘A’ de Child-Pugh). No entanto, para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), o uso deste medicamento não é recomendado, pois não existem estudos sobre o uso nesses pacientes.

Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente relevantes. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste.

Não se observou interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%.

Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento. Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10):perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquesia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS é de um comprimido uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve (classes ‘A’ de Child-Pugh). DAXAS não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classe ‘B’ou ‘C’ de Child-Pugh). Os comprimidos de DAXAS devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257.

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Referências: 1. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67 Antes de prescrever DAXAS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

Contraindicações: alergia aos componentes da fórmula e pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Interações Medicamentosas: a administração de indutores do citocromo

P450, como rifampicina e anticovulsivantes, pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não existem estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com metilxantinas, portanto seu uso em associação não está recomendado.

Março/2012 - MC 707/11 05-2013-DAX-11-BR-707-J

Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição, sob solicitação do Serviço de Informação Médica (0800 701 2233 ou http://www.sim-gsk.com.br). Minibula do medicamento na próxima página desta edição.

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pneumocócica PREVALÊNCIA

DESAFIO A doença causada pelo S. pneumoniae é a maior causa de doença e morte em crianças e adultos no mundo.3

Jornal Brasileiro de Pneumologia

A doença pneumocócica é a causa número 1 de mortes evitáveis por vacinação, a maioria devida à pneumonia.1 O S. pneumoniae é o agente da pneumonia adquirida na comunidade em cerca de 50% dos casos em adultos2

doença

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 6, p. 681-829 Novembro/Dezembro 2012

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Equivalência farmacêutica da formulação combinada de budesonida e formoterol em cápsula única com dispositivo inalador de pó

BRONCOSCOPIA Evaluation of the diagnostic utility of fiberoptic bronchoscopy for smear-negative pulmonary tuberculosis in routine clinical practice

Recondicionamento pulmonar ex vivo Editorial: Marcelo Cypel

DPOC Adaptação cultural e avaliação da reprodutibilidade do Duke Activity Status Index para pacientes com DPOC no Brasil

SEVERIDADE

Subdiagnóstico de DPOC na atenção primária em Aparecida de Goiânia, Goiás

O Streptococcus pneumoniae é o agente mais encontrado em pneumonia, inclusive em casos que necessitam de internação em unidade de terapia intensiva2

FUNÇÃO PULMONAR Reference values for sniff nasal inspiratory pressure in healthy subjects in Brazil: a multicenter study

PEDIATRIA

O risco de pneumonia pneumocócica aumenta com a idade4, possivelmente devido ao declínio do sistema imunológico5, bem como ao aumento das comorbidades relacionadas com a idade.6,7

IMPACTO SOCIAL No ano de 2007, ocorreram 735.298 internações por pneumonia no Brasil, conforme o Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde, correspondendo à primeira causa de internação por doença pelo CID-10 8

Novembro/Dezembro 2012 volume 38 número 6

RISCOS

Um novo escore para dependência a nicotina e uma nova escala de conforto do paciente durante o tratamento do tabagismo Tradução, adaptação cultural e reprodutibilidade da Wisconsin Smoking Withdrawal Scale para o português do Brasil

TUBERCULOSE Perfil clínico e epidemiológico e prevalência da coinfecção tuberculose/HIV em uma regional de saúde no Maranhão Prevalência de resistência primária em pacientes com tuberculose pulmonar sem fatores de risco conhecidos para resistência primária

Tendência temporal da morbidade e mortalidade por tuberculose no estado de Santa Catarina, Brasil, no período entre 2002 e 2009 Resistência primária e adquirida à pirazinamida em pacientes com tuberculose pulmonar atendidos em um hospital de referência no Recife

p.681-829

Referências Bibliográficas: 1. CDC. Vaccine Preventable Deaths and the Global Immunization Vision and Strategy, 2006--2015. MMWR 2006; 55(18):511-515. 2. Corrêa RA, Lundgren FLC, Pereira-Silva JL, et al. Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes – 2009. J Bras Pneumol. 2009;35(6):574-601. 3. WHO. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine WHO position paper. WER 83(42):373-84. 4. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993;137:977-88 . 5. Schenkein JG, Park S, Nahm MH Pneumococcal vaccination in older adults induces antibodies with low opsonic capacity and reduced antibody potency Vaccine 26 (2008) 5521–5526. 6. Musher DM, Rueda AM, KakaAS , Mapara SMThe Association between Pneumococcal Pneumonia and Acute Cardiac Events. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:158–65. 7. Jasti H, Mortensen EM, Obrosky DS. Causes and Risk Factors for Rehospitalization of Patients Hospitalized with Community-Acquired Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:550–6. 8. Ministério da Saúde. Datasus. Tecnologia da Informação ao serviço do SUS. Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação - Brasil. Internações por pneumonia, 2007. Disponível em http://tabnet. datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/miuf.def. Acesso 22/09/2010.

TABAGISMO

Gargalos e recomendações para a incorporação de novas tecnologias na rede pública laboratorial de tuberculose no Brasil

493517 PRD1139 - Material produzido em Julho/11 Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda Rua Verbo Divino, 1.400 Chácara Santo Antonio CEP: 04719-002 - São Paulo - SP www.wyeth.com.br

Potenciais impactos da variabilidade climática sobre a morbidade respiratória em crianças, lactentes e adultos

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