Jornal Brasileiro de Pneumologia - Volume 38 - Número 5 (Setembro/Outubro) - Ano 2012

pneumocócica PREVALÊNCIA

DESAFIO A doença causada pelo S. pneumoniae é a maior causa de doença e morte em crianças e adultos no mundo.3

Jornal Brasileiro de Pneumologia

A doença pneumocócica é a causa número 1 de mortes evitáveis por vacinação, a maioria devida à pneumonia.1 O S. pneumoniae é o agente da pneumonia adquirida na comunidade em cerca de 50% dos casos em adultos2

doença

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 5, p. 539-680 Setembro/Outubro 2012

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Prevalência e duração dos benefícios auxílio-doença decorrentes de asma no Brasil em 2008

CÂNCER Análise e validação de modelos probabilísticos de malignidade de nódulo pulmonar solitário em uma população no Brasil

CIRURGIA Electric Ventilation: indications for and technical aspects of diaphragm pacing stimulation surgical implantation

SEVERIDADE

Avaliação quantitativa da intensidade da transpiração palmar e plantar em pacientes portadores de hiperidrose palmoplantar primária

O Streptococcus pneumoniae é o agente mais encontrado em pneumonia, inclusive em casos que necessitam de internação em unidade de terapia intensiva2

DPOC

RISCOS

ENSINO

IMPACTO SOCIAL No ano de 2007, ocorreram 735.298 internações por pneumonia no Brasil, conforme o Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde, correspondendo à primeira causa de internação por doença pelo CID-10 8

Força muscular como determinante da eficiência do consumo de oxigênio e da máxima resposta metabólica ao exercício em pacientes com DPOC leve/moderada

Setembro/Outubro 2012 volume 38 número 5

O risco de pneumonia pneumocócica aumenta com a idade , possivelmente devido ao declínio do sistema imunológico5, bem como ao aumento das comorbidades relacionadas com a idade.6,7 4

Responsividade do teste do degrau de seis minutos a um programa de treinamento físico em pacientes com DPOC

Maternal malnutrition during lactation in Wistar rats: effects on elastic fibers of the extracellular matrix in the trachea of offspring Proposta de um modelo murino de curta duração de resposta pulmonar alérgica aguda sem utilização de adjuvante

FUNÇÃO PULMONAR Comparação entre parâmetros de pressões respiratórias máximas em indivíduos saudáveis

PEDIATRIA TUBERCULOSE Correlation between resistance to pyrazinamide and resistance to other antituberculosis drugs in Mycobacterium tuberculosis strains isolated at a referral hospital Factors associated with pulmonary tuberculosis among patients seeking medical attention at referral clinics for tuberculosis

p.539-680

Referências Bibliográficas: 1. CDC. Vaccine Preventable Deaths and the Global Immunization Vision and Strategy, 2006--2015. MMWR 2006; 55(18):511-515. 2. Corrêa RA, Lundgren FLC, Pereira-Silva JL, et al. Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes – 2009. J Bras Pneumol. 2009;35(6):574-601. 3. WHO. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine WHO position paper. WER 83(42):373-84. 4. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993;137:977-88 . 5. Schenkein JG, Park S, Nahm MH Pneumococcal vaccination in older adults induces antibodies with low opsonic capacity and reduced antibody potency Vaccine 26 (2008) 5521–5526. 6. Musher DM, Rueda AM, KakaAS , Mapara SMThe Association between Pneumococcal Pneumonia and Acute Cardiac Events. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:158–65. 7. Jasti H, Mortensen EM, Obrosky DS. Causes and Risk Factors for Rehospitalization of Patients Hospitalized with Community-Acquired Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:550–6. 8. Ministério da Saúde. Datasus. Tecnologia da Informação ao serviço do SUS. Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação - Brasil. Internações por pneumonia, 2007. Disponível em http://tabnet. datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/miuf.def. Acesso 22/09/2010.

EXPERIMENTAL

Fatores associados às complicações em crianças pré-escolares com pneumonia adquirida na comunidade

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Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente relevantes. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste.

Não se observou interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%.

Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento. Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10):perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquesia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS é de um comprimido uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve (classes ‘A’ de Child-Pugh). DAXAS não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classe ‘B’ou ‘C’ de Child-Pugh). Os comprimidos de DAXAS devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257.

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Referências: 1. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67 Antes de prescrever DAXAS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

Contraindicações: alergia aos componentes da fórmula e pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Interações Medicamentosas: a administração de indutores do citocromo

P450, como rifampicina e anticovulsivantes, pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não existem estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com metilxantinas, portanto seu uso em associação não está recomendado.

Março/2012 - MC 707/11 05-2013-DAX-11-BR-707-J

Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição, sob solicitação do Serviço de Informação Médica (0800 701 2233 ou http://www.sim-gsk.com.br). Minibula do medicamento na próxima página desta edição.

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Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 5, p. 539-680 Setembro/Outubro 2012

Editor Chefe Carlos Roberto Ribeiro Carvalho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Executivos

Associação Brasileira de Editores Científicos

Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Pedro Caruso - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Associados Afrânio Lineu Kritski – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Álvaro A. Cruz – Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA Celso Ricardo Fernandes de Carvalho - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Fábio Biscegli Jatene – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Geraldo Lorenzi-Filho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ilma Aparecida Paschoal – Universidade de Campinas, Campinas, SP José Alberto Neder – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Renato Tetelbom Stein – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Sérgio Saldanha Menna-Barreto – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

Publicação Indexada em: Latindex, LILACS, Scielo Brazil, Scopus, Index Copernicus, ISI Web of Knowledge e MEDLINE Disponível eletronicamente nas versões português e inglês: www.jornaldepneumologia.com.br e www.scielo.br/jbpneu

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Conselho Editorial

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Alberto Cukier – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ana C. Krieger – New York School of Medicine, New York, USA Ana Luiza Godoy Fernandes – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Antonio Segorbe Luis – Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal Brent Winston – Department of Critical Care Medicine, University of Calgary, Calgary, Canada Carlos Alberto de Assis Viegas – Universidade de Brasília, Brasília, DF Carlos M. Luna – Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Carmen Silvia Valente Barbas – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Chris T. Bolliger – University of Stellenbosch, Stellenbosch, South Africa Dany Jasinowodolinski – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Douglas Bradley – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Denis Martinez – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Edson Marchiori - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ Emílio Pizzichini – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC Frank McCormack – University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA Gustavo Rodrigo – Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevidéu, Uruguay Irma de Godoy – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Isabela C. Silva – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá J. Randall Curtis – University of Washington, Seattle, Wa, USA John J. Godleski – Harvard Medical School, Boston, MA, USA José Antonio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP José Dirceu Ribeiro – Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brazil José Miguel Chatkin – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS José Roberto de Brito Jardim – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP José Roberto Lapa e Silva – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Kevin Leslie – Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA Luiz Eduardo Nery – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Marc Miravitlles – Hospital Clinic, Barcelona, España Marcelo Alcântara Holanda – Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE Marcos Ribeiro – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Marli Maria Knorst – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Marisa Dolhnikoff – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Mauro Musa Zamboni – Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ Nestor Muller – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá Noé Zamel – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Paul Noble – Duke University, Durham, NC, USA Paulo Francisco Guerreiro Cardoso – Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre, RS Paulo Pego Fernandes – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Peter J. Barnes – National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK Renato Sotto-Mayor – Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal Richard W. Light – Vanderbili University, Nashville, TN, USA Rik Gosselink – University Hospitals Leuven, Bélgica Robert Skomro – University of Saskatoon, Saskatoon, Canadá Rubin Tuder – University of Colorado, Denver, CO, USA Sonia Buist – Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Rogério de Souza – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Talmadge King Jr. – University of California, San Francisco, CA, USA Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Vera Luiza Capelozzi – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Secretaria: SCS Quadra 01, Bloco K, Asa Sul, salas 203/204. Edifício Denasa, CEP 70398-900 - Brasília - DF, Brasil.

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Diretoria da SBPT (Biênio 2010-2012): Presidente: Roberto Stirbulov (SP) Secretária-Geral: Terezinha Lima (DF) Diretora de Defesa Profissional: Clarice Guimarães Freitas (DF) Diretora Financeira: Elizabeth Oliveira Rosa Silva (DF) Diretor Científico: Bernardo Henrique F. Maranhão (RJ) Diretor de Ensino e Exercício Profissional: José Roberto de Brito Jardim (SP) Diretor de Comunicação: Adalberto Sperb Rubin (RS) Presidente do Congresso SBPT 2012: Renato Maciel (MG) Presidente Eleito (Biênio 2012/2014): Jairo Sponholz Araújo (PR) Presidente do Conselho Deliberativo: Jussara Fiterman (RS) CONSELHO FISCAL: Efetivos: Carlos Alberto Gomes dos Santos (ES), Marcelo Alcântara Holanda (CE), Saulo Maia Davila Melo (SE) Suplentes: Antônio George de Matos Cavalcante (CE), Clóvis Botelho (MT), Valéria Maria Augusto (MG) COORDENADORES DOS DEPARTAMENTOS DA SBPT: Ações Programáticas – Alcindo Cerci Neto (PR) Cirurgia Torácica – Fábio Biscegli Jatene (SP) Distúrbios Respiratórios do Sono – Simone Chaves Fagondes (RS) Endoscopia Respiratória – Ascedio José Rodrigues (SP) Função Pulmonar – Roberto Rodrigues Junior (SP) Imagem – Domenico Capone (RJ) Patologia Pulmonar – Rimarcs Gomes Ferreira (SP) Pesquisa Clínica – Oliver Augusto Nascimento (SP) Pneumologia Pediátrica – Marcus Herbert Jones (RS) Residência Médica – José Roberto de Brito Jardim (SP) COORDENADORES DAS COMISSÕES CIENTÍFICAS DA SBPT: Asma – Marcia Margareth Menezes Pizzichini (SC) Câncer Pulmonar – Guilherme Jorge Costa (PE) Circulação Pulmonar – Daniel Waetge (RJ) Doença Pulmonar Avançada – Valéria Maria Augusto (MG) Doenças intersticiais – Bruno Guedes Baldi (SP) Doenças Respiratórias Ambientais e Ocupacionais – Hermano Albuquerque de Castro (RJ) DPOC – Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren (PE) Epidemiologia – Antônio George de Matos Cavalcante (CE) Fibrose Cística – José Dirceu Ribeiro (SP) Infecções Respiratórias e Micoses – Mara Rúbia Fernandes de Figueiredo (CE) Pleura – Cyro Teixeira da Silva Júnior (RJ) Relações Internacionais – Mauro Musa Zamboni (RJ) Tabagismo – Alberto José de Araújo (RJ) Terapia Intensiva – Octávio Messeder (BA) Tuberculose – Marcelo Fouad Rabahi (GO) SECRETARIA ADMINISTRATIVA DO JORNAL BRASILEIRO DE PNEUMOLOGIA Endereço: SCS Quadra 01, Bloco K, Asa Sul, salas 203/204. Edifício Denasa, CEP 70398-900 - Brasília - DF, Brasil. Telefone (55) (61) 3245-1030/ 0800 616218.

Secretária: Luana Maria Bernardes Campos. E-mail: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br Revisão de português, assessoria técnica e tradução: Precise Editing Editoração: Editora Cubo Site, sistema de submissão on-line e marcação em linguagem SciELO: GN1 - Genesis Network Tiragem: 1100 exemplares Distribuição: Gratuita para sócios da SBPT e bibliotecas Impresso em papel livre de ácidos APOIO:

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 5, p. 539-680 Setembro/Outubro 2012

EDITORIAL

539 - Teste cardiopulmonar de exercício na DPOC: indo além do consumo máximo de oxigênio

Cardiopulmonary exercise testing: beyond maximal oxygen uptake Eloara Vieira Machado Ferreira

ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES

541 - Força muscular como determinante da eficiência do consumo de oxigênio e da máxima resposta metabólica ao exercício em pacientes com DPOC leve/moderada

Muscle strength as a determinant of oxygen uptake efficiency and maximal metabolic response in patients with mild-to-moderate COPD Paulo de Tarso Guerrero Müller, Carlos Alberto de Assis Viegas, Luiz Armando Pereira Patusco

550 - Prevalência e duração dos benefícios auxílio-doença decorrentes de asma no Brasil em 2008

Prevalence and duration of social security benefits allowed to workers with asthma in Brazil in 2008 Anadergh Barbosa de Abreu Branco, Simone de Andrade Goulart Ildefonso

559 - Análise e validação de modelos probabilísticos de malignidade de nódulo pulmonar solitário em uma população no Brasil

Analysis and validation of probabilistic models for predicting malignancy in solitary pulmonary nodules in a population in Brazil Cromwell Barbosa de Carvalho Melo, João Aléssio Juliano Perfeito, Danilo Félix Daud, Altair da Silva Costa Júnior, Ilka Lopes Santoro, Luiz Eduardo Villaça Leão

566 - Electric Ventilation: indications for and technical aspects of diaphragm pacing stimulation surgical implantation

Ventilação elétrica: indicações e aspectos técnicos do implante cirúrgico do marca-passo de estimulação diafragmática

Miguel Lia Tedde, Raymond P Onders, Manoel Jacobsen Teixeira, Silvia Gelas Lage, Gerson Ballester, Mario Wilson Iersolino Brotto, Erica Mie Okumura, Fabio Biscegli Jatene 573 - Avaliação quantitativa da intensidade da transpiração palmar e plantar em pacientes portadores de hiperidrose palmoplantar primária

Quantitative assessment of the intensity of palmar and plantar sweating in patients with primary palmoplantar hyperhidrosis Bruno Yoshihiro Parlato Sakiyama, Thaís Vera Monteiro, Augusto Ishy, José Ribas Milanez de Campos, Paulo Kauffman, Nelson Wolosker

579 - Responsividade do teste do degrau de seis minutos a um programa de treinamento físico em pacientes com DPOC

Responsiveness of the six-minute step test to a physical training program in patients with COPD Kamilla Tays Marrara, Diego Marmorato Marino, Maurício Jamami, Antônio Delfino de Oliveira Junior, Valéria Amorim Pires Di Lorenzo

588 - Maternal malnutrition during lactation in Wistar rats: effects on elastic fibers of the extracellular matrix in the trachea of offspring

Desnutrição materna durante a lactação em ratos Wistar: efeitos sobre as fibras elásticas da matriz extracelular na traqueia dos filhotes Filipe Moreira de Andrade, Luiz Felippe Judice, Gilberto Perez Cardoso, Rafael Cisne, Cristiane da Fonte Ramos, Marcio Antonio Babinski

595 - Proposta de um modelo murino de curta duração de resposta pulmonar alérgica aguda sem utilização de adjuvante

Proposed short-term model of acute allergic response, without adjuvant use, in the lungs of mice Andrea Mendonça Rodrigues, Camila Zanelatto Parreira Schmidt, Lucien Peroni Gualdi, Raquel Giacomelli Cao, Rodrigo Godinho de Souza, Ana Cláudia Pereira, Nailê Karine Nuñez, Alisson Passos Schleich, Paulo Márcio Condessa Pitrez

605 - Comparação entre parâmetros de pressões respiratórias máximas em indivíduos saudáveis

Comparison among parameters of maximal respiratory pressures in healthy subjects Cristina Martins Coelho, Rosa Maria de Carvalho, David Sérgio Adães Gouvêa, José Marques Novo Júnior

614 - Fatores associados às complicações em crianças pré-escolares com pneumonia adquirida na comunidade

Factors associated with complications of community-acquired pneumonia in preschool children Pollyana Garcia Amorim, André Moreno Morcillo, Antônia Teresinha Tresoldi, Andréa de Melo Alexandre Fraga, Ricardo Mendes Pereira, Emílio Carlos Elias Baracat

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 5, p. 539-680 Setembro/Outubro 2012

622 - Factors associated with pulmonary tuberculosis among patients seeking medical attention at referral clinics for tuberculosis

Fatores associados à tuberculose pulmonar em pacientes que procuraram serviços de saúde de referência para tuberculose Cid Carlos Soares de Alcântara, Afrânio Lineu Kritski, Valéria Goes Ferreira, Mônica Cardoso Façanha, Ricardo Soares Pontes, Rosa Salani Mota, Terezinha do Menino Jesus Silva Leitão COMUNICAÇÃO BREVE / BRIEF COMMUNICATION

630 - Correlation between resistance to pyrazinamide and resistance to other antituberculosis drugs in Mycobacterium tuberculosis strains isolated at a referral hospital

Correlação entre a resistência a pirazinamida e a resistência a outros fármacos antituberculose em cepas de Mycobacterium tuberculosis isoladas em um hospital de referência Leila de Souza Fonseca, Anna Grazia Marsico, Gisele Betzler de Oliveira Vieira, Rafael da Silva Duarte, Maria Helena Féres Saad, Fernanda de Carvalho Queiroz Mello

ARTIGO ESPECIAL / SPECIAL ARTICLE 634 - Pulmonary research recently published in Brazilian journals

Pesquisas em pneumologia recentemente publicadas em revistas brasileiras Ariane Maris Gomes, Daniela Aquemi Higa

ARTIGOS DE REVISÃO / REIVIEW ARTICLES 643 - A poluição do ar e o sistema respiratório

Air pollution and the respiratory system

Marcos Abdo Arbex, Ubiratan de Paula Santos, Lourdes Conceição Martins, Paulo Hilário Nascimento Saldiva, Luiz Alberto Amador Pereira, Alfésio Luis Ferreira Braga 656 - O tórax e o envelhecimento: manifestações radiológicas

The chest and aging: radiological findings

Bruno Hochhegger, Gustavo Pontes de Meireles, Klaus Irion, Gláucia Zanetti, Eduardo Garcia, José Moreira, Edson Marchiori

RELATO DE CASO / CASE REPORT 666 - Hemophagocytic syndrome due to pulmonary sarcoidosis

Síndrome hemofagocítica devido a sarcoidose pulmonar

Thiago Prudente Bártholo, José Gustavo Pugliese, Thiago Thomaz Mafort, Vinicius Lemos da Silva, Cláudia Henrique da Costa, Rogério Rufino

CARTAS AO EDITOR / LETTER TO THE EDITOR 672 - Valores individualizados de pressão intracuff

Tailored intracuff pressures

Armando Carlos Franco de Godoy, Armando Carlos Franco de Godoy, Mariana Del Grossi Moura, Monique Louise Adame, Gustavo Pereira Fraga 674 - Osteíte por BCG Moreau em uma menina vacinada ao nascer

Osteitis in a female infant after vaccination with BCG Moreau in the neonatal period

Nelson Morrone, Cláudio do Amaral Antonio, Claudio Santilli, Beatriz Tavares Costa-Carvalho, Denise Rodrigues 677 - Ventilação mecânica não invasiva em uma paciente com pancreatite aguda e insuficiência respiratória

Noninvasive mechanical ventilation in a patient with acute pancreatitis and respiratory failure Armando Carlos Franco de Godoy, Thiago Rodrigues Araújo Calderan, Gustavo Pereira Fraga 679 - Urine in the pleural cavity: an unexpected finding

Urina em cavidade pleural: um achado inesperado Melike Demir, Gülistan Karadeniz, Ebru Uz

As válvulas endobrônquicas Zephyr (EBV) foram desenvolvidas para aliviar a dispnéia e melhorar a qualidade de vida nos pacientes com Ennsema. Com experiência de mais de 10 anos, este tratamento é realizado no Brasil e em mais de 20 países incluindo Alemanha, Inglaterra, Itália, França, Espanha, Austrália e Bélgica. Com seleção adequada é possível oferecer esta alternativa aos pacientes em um procedimento minimamente invasivo. As válvulas são implantadas sob sedação através de broncoscopia exível com mínima permanência hospitalar.

Estaduais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia ASSOCIAÇÃO CATARINENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Emílio Pizzichini Secretário: Israel Silva Maia Endereço: Hospital Universitário da UFSC - NUPAIVA - térreo.

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Editorial Teste cardiopulmonar de exercício na DPOC: indo além do consumo máximo de oxigênio Cardiopulmonary exercise testing: beyond maximal oxygen uptake

Eloara Vieira Machado Ferreira A DPOC é uma das maiores causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo, causando comprometimento importante na qualidade de vida e enorme dispêndio de recursos devido ao aumento de gastos ambulatoriais e hospitalares. Uma das principais características da doença é a presença de dispneia aos esforços, sendo essa cada vez mais limitante com o avançar da doença. A intolerância aos esforços na DPOC é multifatorial, envolvendo de forma integrada os sistemas respiratório, cardiovascular e músculo-esquelético, com a presença de limitação ventilatória (devido à reduzida capacidade ventilatória mecânica), disfunção da musculatura ventilatória, hiperinsuflação pulmonar, anormalidades metabólicas e das trocas gasosas, disfunção muscular periférica e anormalidades cardiovasculares.(1) Todos esses fatores culminam para dispneia e/ou fadigabilidade em baixas intensidades de esforço, limitando, assim, as atividades na vida diária.

Vários testes para a avaliação de pacientes com DPOC durante o exercício já estão disponíveis, e sua importância prognóstica já foi demonstrada, como a inclusão do teste de caminhada de seis minutos no índice conhecido como BODE (Body

mass index, airway Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity; índice de massa corpórea,

grau de obstrução ao fluxo aéreo, dispneia e capacidade de exercício). Entretanto, a distância no teste de caminhada de seis minutos é apenas um indicador da capacidade funcional, já que não avalia os mecanismos de limitação ao exercício.

O teste de exercício cardiopulmonar (TECP), por outro lado, é o procedimento que pode fornecer as informações mais úteis quanto aos múltiplos fatores limitantes.(1) Tradicionalmente, a variável mais valorizada tem sido o consumo de oxigênio (V’O2) obtido no pico de um TECP incremental.

Entretanto, pelo seu caráter altamente dependente de esforço e pelo significado inespecífico quanto aos determinantes da intolerância ao esforço, outras variáveis, principalmente aquelas obtidas durante o teste (ou seja, variáveis submáximas),

foram sendo progressivamente incorporadas na avaliação clínica do TECP. Nesse contexto, Baba et al. propuseram, em 1996,(2) o uso da inclinação da relação linearizada entre o V’O2 (y) e o logaritmo da ventilação minuto (x) como um indicador, denominado oxygen uptake efficiency slope (OUES, inclinação da eficiência do consumo de oxigênio), ou seja, quanto mais íngreme essa relação, maior seria a eficiência pulmonar na captação de oxigênio. Ao menos teoricamente, a OUES envolveria a integração de múltiplos sistemas durante o exercício, sendo influenciada pela oferta e utilização de oxigênio, pela massa muscular envolvida e pela resposta ventilatória ao esforço. Essa última, como sabemos, depende da demanda metabólica — produção de dióxido de carbono (V’CO2) e acidose lática — da eficiência ventilatória — fração do volume corrente desperdiçado no espaço morto — e de fatores que influenciam o comando ventilatório — hipoxemia e ponto de regulação central do dióxido de carbono. Dessa forma, a OUES seria influenciada por vários sistemas, podendo constituir um marcador indireto da reserva cardiorrespiratória.

(2,3) A OUES tem sido estudada especialmente em pacientes com disfunção cardiocirculatória, já tendo sido demonstrado sua importância como fator prognóstico na insuficiência cardíaca crônica (ICC).(4) Todavia, vale ressaltar que, por mais que seja considerada uma variável submáxima, a OUES é influenciada pela intensidade do exercício, devendo seu valor ser valorizado principalmente quando o paciente com ICC tenha se exercitado suficientemente, como indicado por uma relação V’CO2/V’O2 > 1,0(3) No presente número do Jornal Brasileiro de Pneumologia, Müller et al.(5) investigaram a influência da força muscular periférica e respiratória, assim como o possível comprometimento cardiovascular, na potencial redução da OUES em pacientes portadores de DPOC leve a moderada. Tal abordagem faz sentido dentro do conceito atual de que tais pacientes apresentam diversas comorbidades, inclusive J Bras Pneumol. 2012;38(5):539-540

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disfunção cardiocirculatória associada.(6,7) Da mesma forma, pode haver alterações nutricionais, perda de peso e disfunção muscular esquelética, particularmente nas fases mais avançadas da doença.(8) No estudo em questão, entretanto, os autores encontraram a OUES dentro da faixa prevista para indivíduos normais, o que sugere uma preservação da reserva cardiorrespiratória na população estudada. De fato, os pacientes avaliados apresentaram sua capacidade aeróbia relativamente preservada, limiar anaeróbio dentro do esperado, sem comprometimento cardiocirculatório e, na maioria dos casos, sem sinais de limitação ventilatória, ou seja, os fatores que poderiam impactar na eficiência da captação do oxigênio estavam ausentes ou pouco alterados.

Além disso, a força muscular periférica e respiratória encontrava-se relativamente preservada. Tais achados contrastam com aqueles descritos por Terziyski et al.(9) e, em particular, por Tzani et al.(10) em pacientes com doença mais avançada, nos quais a OUES estava efetivamente reduzida.

Dessa forma, a análise conjunta dos resultados do presente estudo(5) com aqueles acima citados(9,10) permite a interpretação geral de que a avaliação da OUES parece ter maior relevância na população com DPOC mais grave, na qual a concomitância de limitação ventilatória e cardiocirculatória é mais comum ou, possivelmente, mesmo nos pacientes com DPOC leve que apresentem doença cardiovascular subjacente. Nesta mesma linha, espera-se que a redução da OUES, em conjunto com outras variáveis do TECP, possa ajudar na avaliação prognóstica dessa população, particularmente ao considerarmos o papel central das comorbidades cardiovasculares na mortalidade de pacientes com DPOC. Tais questões ainda permanecem em aberto e mais estudos como o de Müller et al.(5) certamente trarão contribuições úteis para a real incorporação do TECP na avaliação clínica de pacientes com DPOC.

Eloara Vieira Machado Ferreira Pneumologista, Grupo de Circulação Pulmonar/Serviço de Função Pulmonar e Fisiologia Clínica do Exercício, Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de São Paulo/ Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/ EPM – São Paulo (SP) Brasil

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Referências 1. ERS Task Force, Palange P, Ward SA, Carlsen KH, Casaburi R, Gallagher CG, et al. Recommendations on the use of exercise testing in clinical practice. Eur Respir J. 2007;29(1):185-209. PMid:17197484.

2. Baba R, Nagashima M, Goto M, Nagano Y, Yokota M, Tauchi N, et al. Oxygen uptake efficiency slope: a new index of cardiorespiratory functional reserve derived from the relation between oxygen uptake and minute ventilation during incremental exercise. J Am Coll Cardiol. 1996;28(6):1567-72. http://dx.doi.org/10.1016/ S0735-1097(96)00412-3 3. Hollenberg M, Tager IB. Oxygen uptake efficiency slope: an index of exercise performance and cardiopulmonary reserve requiring only submaximal exercise. J Am Coll Cardiol. 2000;36(1):194-201. http://dx.doi.org/10.1016/ S0735-1097(00)00691-4 4. Davies LC, Wensel R, Georgiadou P, Cicoira M, Coats AJ, Piepoli MF, et al. Enhanced prognostic value from cardiopulmonary testing in chronic heart failure by non-linear analysis: oxygen uptake efficiency slope. Eur Heart J. 2006;27(6):684-90. PMid:16338939. http:// dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehi672 5. Mueller PT, Viegas CA, Patusco LA. Muscle strength as a determinant of oxygen uptake efficiency and maximal metabolic response in patients with mild-to-moderate COPD. J Bras Pneumol. 2012;38(5):541-549.

6. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J. 2009;33(5):1165-85. PMid:19407051. http://dx.doi. org/10.1183/09031936.00128008 7. Miranda EF, Malaguti C, Corso SD. Peripheral muscle dysfunction in COPD: lower limbs versus upper limbs.

J Bras Pneumol. 2011;37(3):380-8. PMid:21755195. http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132011000300016 8. Borghi-Silva A, Oliveira CC, Carrascosa C, Maia J, Berton DC, Queiroga F Jr, et al. Respiratory muscle unloading improves leg muscle oxygenation during exercise in patients with COPD. Thorax. 2008;63(10):910-5. PMid:18492743. http://dx.doi.org/10.1136/thx.2007.090167 9. Terziyski KV, Marinov BI, Aliman OI, St Kostianev S. Oxygen uptake efficiency slope and chronotropic incompetence in chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease [abstract]. Folia Med (Plovdiv). 2009;51(4):18-24.

10. Tzani P, Aiello M, Elia D, Boracchia L, Marangio E, Olivieri D, et al. Dynamic hyperinflation is associated with a poor cardiovascular response to exercise in COPD patients.

Respir Res. 2011;12:150. PMid:22074289 PMCid:3225311. http://dx.doi.org/10.1186/1465-9921-12-150

Artigo Original Força muscular como determinante da eficiência do consumo de oxigênio e da máxima resposta metabólica ao exercício em pacientes com DPOC leve/moderada* Muscle strength as a determinant of oxygen uptake efficiency and maximal metabolic response in patients with mild-to-moderate COPD

Paulo de Tarso Guerrero Müller, Carlos Alberto de Assis Viegas, Luiz Armando Pereira Patusco

Resumo Objetivo: Comparar o comportamento de oxygen uptake efficiency slope (OUES, inclinação da eficiência do consumo de oxigênio) com o do consumo de oxigênio no pico do exercício (VO2pico). Métodos: Estudo prospectivo transversal envolvendo 21 pacientes (15 homens) com DPOC leve/moderada que foram submetidos a espirometria, dinamometria de preensão palmar (DIN), teste cardiopulmonar de exercício e medida de lactato no pico do exercício (LACpico). Resultados: A média de peso foi 66,7 ± 13,6 kg, e a de idade foi 60,7 ± 7,8 anos. Com exceção de VEF1 e relação VEF1/CVF (75,8 ± 18,6 do previsto e 56,6 ± 8,8, respectivamente), as demais variáveis espirométricas foram normais, assim como DIN. As médias, em % do previsto, para VO2pico (93,1 ± 15,4), FC máxima (92,5 ± 10,4) e OUES (99,4 ± 24,4), assim como a da taxa de troca respiratória (1,2 ± 0,1), indicaram estresse metabólico e hemodinâmico importante. A correlação entre o VO2pico e a OUES foi elevada (r = 0,747; p < 0,0001). A correlação entre DIN e VO2pico (r = 0,734; p < 0,0001) foi mais expressiva do que com aquela entre DIN e OUES (r = 0,453; p < 0,05). Resultados semelhantes ocorreram em relação às correlações de VO2pico e OUES com PImáx. Houve correlação significativa entre VO2pico e LACpico (r = −0,731; p < 0,0001), mas essa só ocorreu entre OUES e LACpico/potência máxima (r = −0,605; p = 0,004). Conclusões: Nossos resultados sugerem que, na DPOC leve/moderada, determinantes do VO2, além da força muscular global, têm um maior impacto na OUES do que no VO2pico.

Descritores: Testes de função respiratória; Doença pulmonar obstrutiva crônica; Força muscular; Consumo de oxigênio.

Abstract Objective: To compare the behavior of the oxygen uptake efficiency slope (OUES) with that of oxygen uptake at peak exertion (VO2peak). Methods: This was a prospective cross-sectional study involving 21 patients (15 men) with mild-to-moderate COPD undergoing spirometry, handgrip strength (HGS) testing, cardiopulmonary exercise testing, and determination of lactate at peak exertion (LACpeak). Results: Mean weight was 66.7 ± 13.6 kg, and mean age was 60.7 ± 7.8 years. With the exception of FEV1 and FEV1/FVC ratio (75.8 ± 18.6 of predicted and 56.6 ± 8.8, respectively), all spirometric variables were normal, as was HGS. The patients exhibited significant metabolic and hemodynamic stress, as evidenced by the means (% of predicted) for VO2peak (93.1 ± 15.4), maximum HR (92.5 ± 10.4), and OUES (99.4 ± 24.4), as well as for the gas exchange rate (1.2 ± 0.1). The correlation between VO2peak and OUES was significant (r = 0.747; p < 0.0001). The correlation between HGS and VO2peak (r = 0.734; p < 0.0001) was more significant than was that between HGS and OUES (r = 0.453; p < 0.05). Similar results were found regarding the correlations of VO2peak and OUES with MIP. Although LACpeak correlated significantly with VO2peak (r = −0.731; p < 0.0001), only LACpeak/maximum power correlated significantly with OUES (r = −0.605; p = 0.004). Conclusions: Our findings suggest that, in mild-to-moderate COPD, VO2 determinants other than overall muscle strength have a greater impact on OUES than on VO2peak.

Keywords: Respiratory function tests; Pulmonary disease, chronic obstructive; Muscle strength; Oxygen consumption.

* Trabalho realizado na Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Endereço para correspondência: Paulo de Tarso Guerrero Müller. Avenida Filinto Müller, s/n, Campus da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Faculdade de Medicina, Vila Ipiranga, CEP 79070-900, Campo Grande, MS, Brasil.

Tel. 55 67 3345-3149 ou 55 67 9291-0441.E-mail: paulo.muller@ufms.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 8/3/2012. Aprovado, após revisão, em 15/8/2012.

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Mueller PT, Viegas CAA, Patusco LAP

Introdução A DPOC é uma das principais causas de morbidade e mortalidade ao redor do mundo, causando importante morbidade osteomuscular e redução da qualidade de vida.(1) Entre os principais métodos de avaliação e seguimento da eficácia do tratamento da DPOC estão a avaliação da capacidade de exercício e a avaliação da força muscular respiratória e periférica.(1) O teste de exercício cardiopulmonar (TECP) é um dos métodos mais importantes nesse contexto, pois integra uma análise cardiopulmonar e metabólica ampla, como o consumo de oxigênio (VO2) e as trocas gasosas; porém, algumas variáveis úteis foram muito pouco estudadas na DPOC, como a eficiência na captação de oxigênio.

A eficiência na captação do oxigênio, ou seja, o quanto se atinge um determinado VO2 para uma determinada demanda ventilatória, pode ser avaliada por dois modos, a saber: pela eficiência na captação do oxigênio propriamente dita, medida através da razão entre VO2 e ventilação minuto (VE), ou pela sua derivada, através da transformação logarítmica da VE (log10VE), chamada de oxygen uptake efficiency slope (OUES, inclinação da eficiência do consumo de oxigênio), proposta por Baba et al.(2) Mais recentemente, descreveu-se outra forma de avaliar a relação entre o VO2 e a VE: o platô da eficiência do consumo de oxigênio.(3) A OUES pode ser importante para avaliar a capacidade aeróbica a partir de dados submáximos após a intervenção farmacológica ou não farmacológica em pacientes mais limitados. A imposição de esforço máximo no TECP pode ser imprecisa, com riscos e desconforto aumentados.

Além disso, a DPOC em estágio I/II se sobrepõe muitas vezes a outras doenças, como insuficiência cardíaca, diabetes e doença vascular periférica, cuja avaliação da capacidade máxima também fica comprometida por múltiplas comorbidades.(4) Dessa forma, a OUES foi razoavelmente estudada em indivíduos normais e adultos com insuficiência cardíaca.(5,6) Entretanto, houve apenas um estudo em pacientes com DPOC,(7) que focou o impacto da hiperinsuflação dinâmica (HD) na redução da OUES, sem avaliar o papel da força muscular nesse contexto. Assim, partindo-se do princípio de que a OUES é uma relação independente do esforço máximo, os autores sugeriram que a HD tem um importante papel na redução do débito cardíaco (avaliado indiretamente J Bras Pneumol. 2012;38(5):541-549

pelo pulso de oxigênio) e na perfusão periférica, sendo a causa principal da redução da OUES, desconsiderando-se o papel da força muscular global.(7) A OUES depende do desenvolvimento de acidose metabólica, da massa muscular, da extração e utilização de oxigênio e do espaço morto fisiológico pulmonar, que é afetado pela perfusão pulmonar e sua integridade estrutural.

(8) Embora tenha sido sugerido que a relação entre força muscular e OUES dependa da massa muscular, tal relação, até onde pudemos averiguar, nunca foi estudada.

A máxima resposta metabólica ao TECP depende do protocolo de exercício, incentivo, tipo de ergômetro, força muscular periférica e força muscular respiratória.(8,9) A força muscular (global) é mais preservada em estágios iniciais da DPOC.(9,10) Nesse sentido, torna-se válido perguntar em que medida essa função muscular mais preservada, sob menor influência limitante da HD na doença leve/moderada,(11) poderia ser determinante da máxima resposta metabólica, avaliada tanto pelo nível de lactato como pelo VO2 de pico (VO2pico), em comparação a uma variável submáxima descrita na literatura como independente do esforço máximo, ou seja, OUES. O objetivo do presente estudo foi estudar uma população ambulatorial de portadores de DPOC em estágio I e II, segundo critérios da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), para conhecer alguns aspectos do comportamento dessa variável fisiológica (OUES) frente ao padrão ouro (VO2pico). A seleção desses pacientes visou evitar os efeitos acentuados da HD, presentes nos pacientes graves em seu perfil cardiocirculatório.

Como hipótese, considerando-se que a eficiência do VO2 é uma variável que depende menos do esforço máximo durante o exercício para sua avaliação, haveria uma menor correlação dessa com parâmetros de força muscular de repouso (periférica e respiratória) e níveis máximos de lactato.

Métodos Estudo prospectivo transversal para o qual foram recrutados pacientes de um ambulatório especializado em DPOC e de um ambulatório de tabagismo quando referidos para espirometria, com diagnóstico de DPOC em estágio I/II, baseado nos critérios do GOLD,(1) com relação VEF1/CVF após o uso de broncodilatador < 70% do previsto

Força muscular como determinante da eficiência do consumo de oxigênio e da máxima resposta metabólica ao exercício em pacientes com DPOC leve/moderada

e VEF1 > 50% do previsto, baseados em valores de referência nacionais.(12) Os critérios de seleção dos pacientes foram os seguintes: ter idade ≥ 40 anos, ter história de tabagismo ou fumo atual ≥ 10 maços-ano, estar livres de exacerbações nas quatro semanas anteriores aos testes, ser capaz de realizar testes de esforço, ser apto do ponto de vista cardiovascular e metabólico para os mesmos e não apresentar doença isquêmica coronariana/periférica, diabetes, hipotireoidismo, hipertireoidismo, doença reumática, doença neurológica, asma, déficit cognitivo ou apneia obstrutiva do sono, assim como não utilizar betabloquedores no controle de hipertensão arterial sistêmica leve.

Todos os pacientes leram e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisas em Seres Humanos da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul. Os pacientes foram devidamente esclarecidos sobre todos os testes e foram submetidos, na primeira visita, a exame físico; coleta de dados antropométricos, histórico de morbidades e medicamentos utilizados; espirometria; medida de volumes pulmonares e pressões respiratórias máximas; dinamometria; e, por último, gasometria arterial, com intervalos adequados entre os exames para evitar fadiga muscular e/ou desconforto.

Na segunda visita, foi realizado TECP, com coleta de sangue capilar antes e após o teste.

A espirometria e a prova broncodilatadora foram realizadas conforme diretrizes nacionais,(13) com um espirômetro MasterScreen PFT (Jaeger, Würzburg, Alemanha). Na prova broncodilatadora, utilizou-se 400 µg de salbutamol inalatório. Os volumes pulmonares foram determinados, com o mesmo aparelho, pela técnica de diluição de hélio por respirações múltiplas, em circuito fechado, para o cálculo da capacidade residual funcional de acordo com as diretrizes e valores de referência nacionais.(13,14) A medida das pressões respiratórias máximas foi realizada conforme diretrizes nacionais(13) com um manovacuômetro digital, modelo MVD 300 (Globalmed, Porto Alegre, Brasil), com leitura e armazenamento dos sinais através de ductos individuais e precisão de medida de 1 cmH2O. Um orifício de 2 mm no circuito impedia falsas medidas por contrações involuntárias das bochechas.

Os resultados eram fornecidos em cmH2O, e os gráficos obtidos davam uma ideia da qualidade do

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exame. Cada paciente realizava 2-3 medidas para familiarizar-se com o exame e depois realizava as manobras idealmente. Os valores previstos foram os de Neder et al.(15) Para a medida da força de contração voluntária máxima por preensão, utilizou-se um dinamômetro (Jamar; Preston, Jackson, MI, EUA). Os indivíduos foram posicionados sentados, com o braço aduzido paralelo ao tronco, cotovelo fletido a 90° e antebraço e punho em posição neutra. Foram realizadas três medições, com intervalo mínimo de 1 min entre as mesmas, alternadas entre os lados dominante e não dominante; o maior valor foi anotado.(16) Valores de referência para a população brasileira foram derivados de Novaes et al.(17) Para a medida dos gases sanguíneos e do pH do sangue arterial, foi utilizado o analisador de gases ABL 5 (Radiometer, Copenhagen, Dinamarca) em condições anaeróbias, por punção da artéria radial, segundo recomendações internacionais.(18) Para realizar o TECP, utilizamos os critérios e protocolos indicados em diretrizes nacionais.(13) O teste foi realizado em um sistema metabólico (Oxycon Delta system; Jaeger, Würzburg, Alemanha) com câmara de mistura para ergoespirometria proporcional. O sistema, conectado a um programa (OxyconLAB; Jaeger) e a uma bicicleta ergométrica (ER 900; ergoline GmbH., Bitz, Alemanha), com frenagem eletromagnética, tinha carga e protocolo gerados no programa referido. A calibragem era feita antes de cada exame, conforme protocolos do fabricante, e a calibragem biológica era realizada a cada três meses. O VO2pico foi considerado como a média dos últimos 15 s no pico do exercício e foi estipulado como a máxima tolerância, limitada por sintomas, a falta de ar não suportável ou fadiga nas pernas que impedissem a pedalagem a uma ciclagem > 50 ciclos/min. A ventilação voluntária máxima (VVM) foi estimada pelo produto VEF1 × 37,5.(15) O limiar anaeróbio (LA) foi determinado conforme o método V-slope.(19) O protocolo de teste tipo incremental em rampa foi individualizado, baseado na fórmula de Wasserman para incremento da carga e baseada no consumo máximo de oxigênio (VO2máx) previsto,(20) sendo o valor previsto baseado nos valores nacionais de Neder et al.(21) A dosagem do lactato baseou-se em fotometria de reflexão de lactato (660 nm) em sangue da ponta do dedo, mensurado em um sistema portátil (Accutrend Lactate; Roche, Mannhein, Alemanha).

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Os resultados foram expressos como média ± dp, e foram realizados testes para avaliar a normalidade de distribuição dos dados pelo método de Kolmogorov-Smirnov. Correlações entre as variáveis foram realizadas pelo coeficiente de correlação de Pearson. Para calcular a OUES, foi feita uma transformação logarítmica do VE (log10VE) e realizada uma análise de regressão simples: VO2 = a × logVE + b onde “a” representa OUES em L e “b” é uma constante.

Foi usado o período inteiro de exercício para esse cálculo, uma vez que foi mostrado que a transformação logarítmica da VE reduz a curvatura devido à onda anaeróbica.(2) A máxima resposta metabólica foi medida pelo VO2pico e pela razão entre o nível máximo de lactato no pico do exercício, em mM, e a potência máxima, em W. A potência máxima foi utilizada para corrigir possíveis influências de gênero na capacidade aeróbia.

Resultados Os resultados das variáveis antropométricas, de espirometria, volumes pulmonares, força muscular e gasometria da população estudada são mostrados na Tabela 1. A amostra envolveu 21 pacientes (15 homens) com média de idade de 60,7 ± 7,8 anos. Os volumes pulmonares e a força muscular periférica e respiratória (ambos em % do previsto) se mostraram dentro dos limites previstos de normalidade, assim como PaO2 e PaCO2 em repouso.

A média dos valores metabólicos, ventilatórios e hemodinâmicos selecionados no pico do exercício são mostrados na Tabela 2. Os valores de VO2pico, potência máxima e FC máxima, todos em % do previsto, foram compatíveis com uma população com DPOC leve/moderada. Apenas 2 pacientes apresentaram queda de SpO2 > 4% durante o exercício, e 7 pacientes mostraram indícios de limitação ventilatória, sendo 1 paciente do sexo feminino (VE/VVM > 0,75) e 6 do sexo masculino (VE/VVM > 0,85).

Em somente 1 paciente (VEF1 = 51,2% do previsto) não foi possível determinar o limiar anaeróbio (LA), sendo que o VO2 no LA foi, em média, 1,1 ± 0,3 L/min para os demais indivíduos, e sua correlação com OUES foi inusitadamente elevada (r = 0,899; p < 0,0001) para os demais J Bras Pneumol. 2012;38(5):541-549

20 pacientes. A OUES apresentou elevada correlação com o VO2pico (r = 0,747; p < 0,0001) e, apesar de não termos valores de referência no Brasil, encontra-se compatível com valores de normalidade descritas em um estudo,(21) cuja média foi de 99,4 ± 24,4% do valor previsto.

A Tabela 3 detalha os coeficientes de correlação entre as variáveis selecionadas de repouso/ exercício e força muscular periférica/respiratória para a população estudada. Verificamos nessa tabela que, em geral, as variáveis de OUES isolada e OUES indexada pelo peso, respectivamente, se correlacionaram de maneira mais fraca com a força muscular periférica (r = 0,453; p < 0,05;

Tabela 1 - Variáveis antropométricas e de função pulmonar em repouso nos pacientes estudados.a Variáveis Resultados Peso, kg 66,7 ± 13,6 Altura, cm 163,8 ± 8,7 IMC, kg/m2 24,8 ± 4,4 Idade, anos 60,7 ± 7,8 Sexo M/F, n/n 15/6 Espirometria VEF1, L 2,2 ± 0,8 VEF1, % previsto 75,8 ± 18,6 CVF, L 3,7 ± 1,1 CVF, % previsto 102,9 ± 16,5 CI, L 2,5 ± 0,7 CI, % previsto 89,1 ± 21,0 VEF1/CVF, % 56,6 ± 8,8 Volumes pulmonares VR, L 2,5 ± 0,7 VR, % previsto 135,9 ± 26,3 CRF, L 3,7 ± 1,1 CRF, % previsto 112,0 ± 24,8 CPT, L 6,4 ± 1,5 CPT, % previsto 105,5 ± 10,6 Força muscular PImáx, cmH2O 98,0 ± 27,9 PImáx, % previsto 101,5 ± 25,4 PEmáx, cmH2O 125,1 ± 25,8 PEmáx, % previsto 119,9 ± 18,9 DIN, kgf 35,5 ± 11,6 DIN, % previsto 102,6 ± 18,6 Gasometria arterial PaO2, mmHg 77,0 ± 9,0 PaCO2, mmHg 37,4 ± 3,7 IMC: índice de massa corpórea; CI: capacidade inspiratória; CRF: capacidade residual funcional; e DIN: dinamometria de preensão palmar. aValores expressos em média ± dp, exceto onde indicado.

Força muscular como determinante da eficiência do consumo de oxigênio e da máxima resposta metabólica ao exercício em pacientes com DPOC leve/moderada

Tabela 2 - Variáveis no pico de exercício cicloergométrico incremental nos pacientes estudados.a Variáveis Resultados VO2pico, L/min 1,5 ± 0,5 VO2pico, % previsto 93,1 ± 15,4 VO2 no LA, L/min 1,1 ± 0,3 OUES, L/min/log(L/min) 2,0 ± 0,7 OUES/peso, L/min/log(L/min)/kg 30,0 ± 7,7 OUES, % previsto 99,4 ± 24,4 PuO2pico, mL/bat 9,1 ± 2,8 PuO2pico, % 95,0 ± 1,9 Wmáx, watts 105,0 ± 45,5 Wmáx,% previsto 86,5 ± 30,7 VTpico, L 1,7 ± 0,6 FRmáx, ciclos/min 34,1 ± 5,8 VEmáx, L/min 58,8 ± 20,4 VEmáx, % previsto 73,8 ± 15,9 VEmáx/VVM, % 73,7 ± 0,1 FCmáx, bpm 147,4 ± 17,3 FCmáx, % previsto 92,5 ± 10,4 RER 1,2 ± 0,1 PASmáx, mmHg 210,8 ± 27,9 PADmáx, mmHg 101,2 ± 22,2 LACpico, mM 7,1 ± 2,1 VO2pico: consumo de oxigênio no pico do exercício; LA: limiar anaeróbio; OUES: oxygen uptake efficiency slope (inclinação da eficiência do consumo de oxigênio); PuO2pico: pulso de O2 no pico do exercício; bat: batimento cardíaco; Wmáx: potência máxima; VTpico: volume corrente no pico do exercício; FRmáx: FR máxima; VEmáx: ventilação minuto no pico do exercício; VVM: ventilação voluntária máxima; FCmáx: FC máxima; RER: respiratory exchange ratio (taxa de troca respiratória) no pico do exercício; PASmáx: pressão arterial sistólica máxima; PADmáx: pressão arterial diastólica máxima; e LACpico: nível de lactato no pico do exercício. a Valores expressos em média ± dp.

e r = 0,345; p > 0,05) e com PImáx (r = 0,532 e r = 0,454; p < 0,05 para ambos), em comparação com o VO2pico e VO2pico indexado pelo peso, respectivamente, quando correlacionados com a força muscular periférica (r = 0,734; p < 0,0001; e r = 0,641; p < 0,01) e com PImáx (r = 0,733; p < 0,0001; e r = 0,681; p < 0,01), representados na Figura 1.

O nível de lactato no pico do exercício não apresentou uma correlação significativa com a OUES, mas essa correlação foi significativa e negativa quando corrigida para a potência máxima no exercício (r = −0,605; p = 0,004; Figura 2), assim como a correlação entre esse e VO2pico (r = −0,720; p < 0,0001; Figura 2).

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Destacamos ainda a correlação moderada entre a força de preensão palmar e pulso de oxigênio no pico do exercício (r = 0,653; p < 0,01; Tabela 3) e entre esse e PImáx (r = 0,585; p < 0,01; Tabela 3).

Discussão O principal resultado do presente estudo sugere que o VO2pico em pacientes com DPOC em estágios leve e moderado correlaciona-se melhor com a força muscular periférica e respiratória do que com a OUES. Além disso, a OUES mostrou valores, em média, normais para esse grupo de pacientes com DPOC leve/moderado, apesar de um terço deles terem mostrado algum grau de limitação ventilatória durante o exercício cicloergométrico. O presente estudo também reproduz resultados de estudos anteriores, que indicaram uma capacidade aeróbica (VO2pico) preservada, em geral, para esses pacientes.(22) A OUES apresenta algumas vantagens na sua utilização em indivíduos saudáveis e doentes, por várias razões: (i) não se encontram diferenças significativas na dependência do tipo de ergômetro utilizado (cicloergômetro ou esteira) (3) ; (ii) a variável submáxima VO2 no LA mostrou um coeficiente de variabilidade muito elevado em estudos de reprodutibilidade, além de ser dependente do tipo de método utilizado para seu cálculo(8); (iii) a OUES pode ser obtida com esforço submáximo, apresentando elevada concordância com VO2pico(8,23,24); e (iv) a OUES mostrou-se mais estável e reprodutível do que VO2pico, em especial após treinamento e reabilitação.(8) Faltam, no entanto, mais estudos em pacientes com DPOC. Quanto à correlação da OUES com VO2pico, nosso estudo está de acordo com uma revisão recente sobre a OUES; nos diferentes estudos, o coeficiente de correlação variou de 0,72 a 0,96.(8) No entanto, a inesperada forte correlação entre VO2 no LA e a OUES em nosso estudo está em desacordo com aquela revisão, que mostrou uma variação de coeficiente de correlação entre os estudos de 0,66 a 0,78.(8) Entre as possíveis causas para essa diferença estão o tipo de doença estudada, o número de indivíduos da população clínica e o critério para se determinar VO2 no LA. Nesse aspecto, a OUES, como medida submáxima, tem a vantagem sobre VO2 no LA de refletir tanto os efeitos da acidose metabólica como os do espaço morto pulmonar fisiológico, ao contrário do VO2 no LA, que reflete prioritariamente a J Bras Pneumol. 2012;38(5):541-549

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Tabela 3 - Correlações das variáveis de exercício e repouso selecionadas com parâmetros de força muscular periférica e respiratória.

DIN, kgf PImáx, cmH2O Variáveis r p r p OUES, L/min/log(L/min) 0,453 < 0,05 0,532 < 0,05 OUES/peso, L/min/log(L/min)/kg NS 0,454 < 0,05 OUES/SC, L/min/log(L/min)/m2 NS 0,492 < 0,05 VO2pico, L/min 0,734 < 0,0001 0,733 < 0,0001 VO2pico, mL/kg/min 0,641 < 0,01 0,681 < 0,01 VO2pico,% previsto NS 0,440 < 0,05 VO2 no LA, mL/min 0,542 < 0,05 0,506 < 0,05 LACpico, mmol/L 0,637 < 0,01 0,437 < 0,05 VEF1, % previsto 0,434 < 0,05 0,527 < 0,05 CPT, % previsto 0,486 < 0,05 0,593 < 0,01 PaO2, mmHg 0,479 < 0,05 0,530 < 0,05 Wmáx, watts 0,756 < 0,0001 0,577 < 0,01 VEmáx, L/min 0,738 < 0,0001 0,654 < 0,01 FCmáx, bpm 0,491 < 0,05 0,636 < 0,01 SpO2pico, mL/bpm 0,653 < 0,01 0,585 < 0,01 DIN: dinamometria de preensão palmar; OUES: oxygen uptake efficiency slope (inclinação da eficiência do consumo de oxigênio); NS: não significativo; SC: superfície corporal; VO2pico: consumo de oxigênio no pico do exercício; LA: limiar anaeróbio; LACpico: nível de lactato no pico do exercício; Wmáx: potência máxima; VEmáx: ventilação minuto no pico do exercício; FCmáx: FC máxima; e SpO2pico: SpO2 no pico do exercício.

Figura 1 - Relações da variável submáxima oxygen uptake efficiency slope (OUES, inclinação da eficiência do consumo de oxigênio) com a força muscular periférica (em A), medida por dinamometria de preensão palmar (DIN), e com a força muscular respiratória (em B), medida pela PImáx, seguida das relações do consumo de oxigênio no pico do exercício (VO2pico) com DIN (em C) e PImáx (em D).

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Força muscular como determinante da eficiência do consumo de oxigênio e da máxima resposta metabólica ao exercício em pacientes com DPOC leve/moderada

Figura 2 - Em A, relação do consumo de oxigênio no pico do exercício (VO2pico) com a razão entre o nível de lactato no pico do exercício (LACpico) e a potência máxima alcançada (Wmáx). Em B, relação da oxygen uptake efficiency slope (OUES, inclinação da eficiência do consumo de oxigênio) com a mesma razão.

distribuição do fluxo sanguíneo para os músculos em exercício.(2) A OUES nos fornece uma estimativa da eficiência da ventilação em relação ao VO2, com valores de inclinação maiores, indicando uma maior eficiência ventilatória. Na realidade, a OUES reflete a taxa absoluta de incremento do VO2 para um aumento de 10 vezes na ventilação.(25) O incremento da ventilação em pacientes com DPOC leve/moderada também é limitado por HD.(26,27) Como a demanda ventilatória elevada é um dos determinantes da HD, é razoável aceitar que uma proporção dos pacientes no presente estudo tenha apresentado HD durante o exercício, pois 33% dos pacientes apresentaram evidências de limitação ventilatória, com uma razão VE/VVM > 0,75, o que poderia causar teoricamente algum efeito de redução do retorno venoso, piorando a já comprometida distribuição

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desigual da ventilação, como foi sugerido mesmo em pacientes com DPOC leve.(26) Isso poderia gerar uma ineficiência ventilatória desproporcional à força muscular relativamente preservada desse grupo de pacientes. Porém, não acreditamos que esse efeito tenha sido importante nesse grupo de pacientes, pois, em média, a OUES ficou dentro dos limites da normalidade, e apenas 1 paciente apresentou pulso de oxigênio < 80% do valor previsto. Portanto, uma possível HD em alguns indivíduos desse grupo de pacientes provavelmente não comprometeu a OUES de maneira importante, ao contrário do que foi evidenciado em pacientes com DPOC moderada/ grave, nos quais a HD causou uma significativa redução da OUES.(7) Apesar da alta correlação entre os níveis de lactato no pico do exercício e variáveis como VO2pico e potência máxima, no presente estudo, não observamos uma correlação significativa entre os níveis de lactato máximo e a OUES. Isso pode ter ocorrido por duas razões principais: (i) como a OUES é uma variável submáxima, essa pode representar um sistema linear independente, como foi demonstrado para outras variáveis submáximas, como a variável tau na análise do déficit de oxigênio e o ganho primário da eficiência aeróbia (∆VO2/∆potência) no teste de carga constante, tendo sido essas variáveis independentes dos níveis máximos de lactato alcançados(28); e (ii) a OUES pode ser significativamente menor nas mulheres.

(29) Essa última possibilidade fica fortalecida quando se ajusta o nível de lactato no pico do exercício para a potência máxima, pois ocorre uma importante correlação desse parâmetro com a OUES, indicando que a capacidade oxidativa dos músculos ajustada para a carga, na máxima taxa metabólica do exercício, reflete de maneira importante a eficiência da captação de oxigênio pelos pulmões. O número pequeno de pacientes do sexo feminino e masculino não nos permite fazer uma análise em separado da possível causa dessa diferença.

A correlação entre força muscular periférica (preensão palmar) e SpO2 no pico do exercício, em nosso estudo, está de acordo com resultados encontrados por Celli et al.(30) em pacientes com DPOC mais grave (moderada/grave) no pico do exercício. Esses autores também encontraram uma correlação significativa entre a força muscular e o pulso de oxigênio em repouso, sugerindo uma relação mais direta entre a perda de função J Bras Pneumol. 2012;38(5):541-549

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muscular periférica e perda de função muscular cardíaca. Apesar de pacientes mais graves, o referido estudo obteve resultados de pulso de oxigênio superiores aos nossos (10,6 ± 3,7 mL/batimento cardíaco vs. 9,1 ± 2,8 mL/batimento cardíaco) e força de preensão palmar igualmente maior em média (37,8 ± 7,5 kgf vs. 35,5 ± 11,6 kgf), o que pode ser imputado em parte pela inclusão somente de pacientes do sexo masculino naquele estudo.

Como limitação do presente estudo, apontamos o número pequeno de sujeitos na amostra clínica, em parte justificada pela dificuldade de se obter pacientes em estágio inicial da doença para o estudo. Outra limitação é o tipo de força muscular periférica estudada. Apesar de haver uma correlação controversa entre a força muscular aferida por dinamometria palmar e aquela aferida por dinamometria isocinética de membros inferiores, a força muscular de membros superiores é mais preservada em pacientes com DPOC e não reflete bem o possível impacto dos diversos fatores etiológicos envolvidos na perda de função muscular. Apesar disso, as alterações dos músculos de membros superiores limitam atividades de vida diária nesses pacientes, estão envolvidas em ajustes ventilatórios, e, para igual taxa de trabalho, a ventilação e o VO2 são geralmente maiores para exercícios dos braços do que para os das pernas.(10) A ausência da técnica isocinética em nosso laboratório limitou a avaliação dos membros inferiores. Também reconhecemos que a inclusão do sexo feminino no estudo gerou um desafio na análise dos resultados. Sabese, no entanto, que o padrão respiratório no exercício incremental em indivíduos sadios do sexo feminino tem um padrão respiratório mais taquipneico, e, portanto, gera maior ineficiência ventilatória em níveis submáximos de exercício.

(20) São necessários mais estudos para se saber se, no sexo feminino, uma maior ineficiência ventilatória ao nível submáximo de exercício é acompanhada de uma menor eficiência na captação do oxigênio a esse nível.

Concluímos, a partir do presente estudo, que a OUES apresenta, quando comparada ao VO2pico, correlações mais fracas com a força muscular periférica e a força muscular respiratória em pacientes com DPOC leve/moderada. Isso sugere, com base na elevada correlação da OUES com o VO2pico, que a OUES seja uma variável fisiológica mais dependente de outros determinantes do VO2, J Bras Pneumol. 2012;38(5):541-549

como as trocas gasosas e a perfusão pulmonar, e menos dependente da força muscular basal dos indivíduos.

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Sobre os autores Paulo de Tarso Guerrero Müller

Professor. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Carlos Alberto de Assis Viegas

Professor. Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, Brasília (DF) Brasil.

Luiz Armando Pereira Patusco

Professor. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(5):541-549

Artigo Original Prevalência e duração dos benefícios auxílio-doença decorrentes de asma no Brasil em 2008* Prevalence and duration of social security benefits allowed to workers with asthma in Brazil in 2008

Anadergh Barbosa de Abreu Branco, Simone de Andrade Goulart Ildefonso

Resumo Objetivo: Determinar a prevalência e a duração dos benefícios auxílio-doença (BAD) decorrentes de asma concedidos pelo Instituto Nacional de Seguro Social aos empregados no Brasil em 2008. Métodos: Estudo descritivo e retrospectivo a partir do banco de dados do Sistema Único de Benefícios sobre os BAD decorrentes de asma concedidos em 2008. A população de referência consistiu da média mensal dos empregados registrados no Cadastro Nacional de Informações Sociais em 2008. Foram estudadas as variáveis ramo de atividade econômica, sexo, idade, tipo e duração dos BAD. A relação trabalho-doença foi avaliada por razão de prevalência (RP) entre BAD acidentários e previdenciários. Resultados: Em 2008, foram concedidos 2.483 BAD por asma, com prevalência de 7,5 BAD por 100.000 empregados. A prevalência foi maior em mulheres que em homens (RP = 2,1 entre os sexos). Empregados com ≥ 40 anos tinham 2,5 vezes maior probabilidade de receber BAD por asma do que aqueles com < 40 anos. Os ramos esgoto e atividades relacionadas, fabricação de produtos de madeira e fabricação de móveis tiveram as maiores prevalências (78,8; 22,4; e 22,2 BAD/100.000 empregados, respectivamente). A mediana (intervalo interquartílico) da duração dos BAD foi de 49 (28-87) dias. Conclusões: A asma é uma importante causa de afastamento do trabalho com forte componente ocupacional na sua etiologia, resultando em grande impacto para empregadores, empregados e previdência social. Ser mulher, ter ≥ 40 anos e trabalhar nos segmentos de esgoto, fabricação de produtos de madeira e de fabricação de móveis aumentam a probabilidade de afastamento do trabalho por asma.

Descritores: Asma; Previdência social; Prevalência; Exposição ocupacional; Saúde do trabalhador.

Abstract Objective: To determine the prevalence and duration of social security benefits (SSBs) claims to registered workers with asthma in Brazil by the Brazilian National Institute of Social Security in 2008. Methods: This was a retrospective, descriptive study, based on information obtained from the Brazilian Unified Benefit System database, on the number of SSB claims granted to registered workers with asthma in 2008. The reference population was the monthly mean number of workers registered in the Brazilian Social Registry Database in 2008. The variables studied were type of economic activity, gender, age, and type/duration of the SSB claim.

The relationship between work and asthma was evaluated by the prevalence ratio (PR) between work-related and non-work-related SSB claims for asthma. Results: In 2008, 2,483 SSB claims were granted for asthma, with a prevalence of 7.5 allowances per 100,000 registered workers. The prevalence was higher among females than among males (PR = 2.1 between the sexes). Workers ≥ 40 years of age were 2.5 times more likely to be granted an SSB claim for asthma than were younger workers. The prevalence was highest among workers engaged in the following types of economic activity: sewage, wood and wood product manufacturing, and furniture manufacturing (78.8, 22.4, and 22.2 claims/100,000 registered workers, respectively). The median (interquartile range) duration of SSB claims for asthma was 49 (28-87) days. Conclusions: Asthma is a major cause of sick leave, and its etiology has a strong occupational component. This has a major impact on employers, employees, and the social security system. Being female, being ≥ 40 years of age, and working in the areas of urban sanitation/sewage, wood and wood product manufacturing, and furniture manufacturing increase the chance of sick leave due to asthma.

Keywords: Asthma; Social security; Prevalence; Occupational exposure; Occupational health.

* Trabalho realizado no Departamento de Saúde Coletiva, Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília, Brasília (DF) Brasil.

Endereço para correspondência: Anadergh Barbosa-Branco. 22 Cedar Springs Grove, M3H 5L2, Toronto, ON, Canadá.

Tel. 1 416 901-1243. E-mail: anadergh@hotmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 9/1/2012. Aprovado, após revisão, em 23/7/2012.

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Prevalência e duração dos benefícios auxílio-doença decorrentes de asma no Brasil em 2008

Introdução A asma é uma importante causa de incapacidade para o trabalho em vários países do mundo. Nos EUA, excetuando-se as doenças musculoesqueléticas, a asma é a doença mais associada à incapacidade para o trabalho em pessoas entre 18 e 44 anos, ultrapassando condições como o diabetes e a hipertensão arterial. Isso acontece porque a asma é uma doença de elevada prevalência, de caráter crônico, que cursa com frequentes exacerbações e que habitualmente acomete indivíduos em idade produtiva.(1,2) Outro fator a ser considerado é que os ambientes de trabalho são fontes de exposição a uma grande variedade de agentes inaláveis que podem desencadear ou agravar a asma.

Estima-se que, no ano de 2000, no mundo, tenham ocorrido 38.000 mortes por asma e 1.621.000 anos potenciais de vida saudáveis perdidos decorrentes da exposição ocupacional a partículas inaláveis, com mais de 400 agentes elencados como causadores de asma relacionada ao trabalho.(3) Estima-se que esses agentes estejam envolvidos em 9-15% dos casos de asma em adultos nos países industrializados, e, nesses países, a asma tornou-se a doença respiratória ocupacional mais comum.(4) A incapacidade para o trabalho por asma (ITA) resulta em importantes consequências socioeconômicas, com elevados custos diretos e indiretos. Essa incapacidade tem sido quantificada por meio do número de dias perdidos de trabalho, readaptação profissional, alterações de jornada e necessidade de troca de emprego (desencadeamento ou agravamento dos sintomas decorrentes da exposição a aerodispersoides), podendo resultar até mesmo na cessação das atividades laborais (aposentadoria por invalidez).(1,5) No Brasil, os dados referentes à asma relacionada ao trabalho e à ITA são escassos. Em 1995, no município de São Paulo, demonstrou-se uma incidência de asma relacionada ao trabalho de 17/1.000.000 de trabalhadores, estimativa essa, inquestionavelmente, subestimada.(6) A asma relacionada ao trabalho é subdiagnosticada, e isso acontece, em parte, porque muitos profissionais de saúde desconhecem ou subestimam a etiologia ocupacional dessa doença. Muitos clínicos que lidam com pacientes adultos com diagnóstico recente de asma não perguntam pela ocupação dos seus pacientes ou colhem histórias ocupacionais

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incompletas, prejudicando dessa forma a obtenção de um diagnóstico correto.(7) É nesse contexto que, com o presente trabalho, objetivamos determinar a prevalência e a duração dos benefícios auxílio-doença por asma entre os trabalhadores empregados, no Brasil, no ano de 2008, bem como identificar fatores pessoais e ocupacionais relacionados à ITA.

Métodos Trata-se de um estudo descritivo, contemplando todos os benefícios auxílio-doença concedidos pelo Instituto Nacional de Seguro Social (INSS), no ano de 2008, cujo diagnóstico clínico de incapacidade foi asma, segundo a Classificação Internacional de Doenças, revisão 10 (CID-10; código J45). Os dados foram provenientes do Sistema Único de Benefícios do INSS. Esses registros foram analisados segundo o ramo de atividade econômica — definido pela Classificação Nacional de Atividades Econômicas (CNAE, versão 2.0) — sexo, idade, espécie e duração do benefício. A população de referência foi definida a partir da média mensal dos registros de empregos declarados pelos empregadores ao Cadastro Nacional de Informações Sociais, em 2008. Esse cadastro é administrado pelo Ministério da Previdência Social, sendo alimentado mensal e eletronicamente, por força de lei, por intermédio das chamadas Guias de Recolhimento do Fundo de Garantia por Tempo de Serviço e Informações à Previdência Social. Apesar da possibilidade de haver indivíduos com mais de um emprego simultaneamente ou com vários empregos ao longo de 2008, para fins do presente estudo, devido ao baixo número dessas ocorrências, cada registro de emprego foi considerado como único em 2008.

No Brasil, quando um empregado segurado da Previdência Social é acometido por algum problema de saúde que o incapacite para o trabalho por mais de 15 dias, ele faz jus ao recebimento do benefício chamado auxílio-doença, que é classificado de duas formas: não-ocupacional (previdenciário) e relacionado ao ambiente do trabalho (acidentário).

Cada solicitação feita pelo segurado ao INSS que implique a concessão de um benefício é registrada no Sistema Único de Benefícios mediante um número único de identificação, que vincula e permite acessar um conjunto de informações de interesse sanitário, tais como J Bras Pneumol. 2012;38(5):550-558

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Barbosa-Branco A, Ildefonso SAG

dados da empresa empregadora e a sua CNAE, bem como dados do empregado e do benefício, incluindo a espécie, a duração e o diagnóstico clínico segundo CID-10. Os benefícios estudados referem-se àqueles concedidos pelo INSS em 2008.

As prevalências de ITA foram determinadas segundo as seguintes variáveis: ramos de atividade (divisões) da CNAE, sexo, idade, tipo do benefício e duração do benefício. A mensuração da relação trabalho-incapacidade laboral (ou não) é feita a partir das medidas de prevalência e de razão de prevalência entre os tipos de benefícios (previdenciários ou acidentários), divisões da CNAE, sexos e faixas etárias.

A prevalência (por 100.000 empregados) foi calculada pela soma dos benefícios por ITA concedidos em 2008, dividida pela média mensal de empregados declarados em 2008. A duração dos benefícios foi avaliada por meio de medidas de tendência central (mediana e quartis 25% e 75%).

Resultados Em 2008, foram concedidos 2.458 benefícios auxílio-doença decorrentes de ITA. Esses benefícios foram concedidos a uma população de 32.590.239 trabalhadores empregados, com prevalência de 7,5 benefícios/100.000 empregados.

A Tabela 1 mostra a prevalência de benefícios auxílio-doença por ITA segundo sexo, idade e ramo de atividade econômica. Observa-se que a prevalência foi maior entre o sexo feminino, com razão de prevalência (RP) entre os sexos de 2,1.

Ao analisar o potencial efeito do grupo etário no comportamento da prevalência, verificou-se que os trabalhadores do grupo de faixa etária ≥ 40 anos apresentaram 2,5 vezes maior probabilidade de afastamento por asma do que os mais jovens (< 40 anos).

Os ramos de atividade “esgoto e atividades relacionadas”, “fabricação de produtos de madeira” e “fabricação de móveis” foram os que apresentaram as maiores prevalências (78,8; 22,4; e 22,2 benefícios/100.000 empregados, respectivamente). Quando comparados à prevalência de ITA em geral, os trabalhadores desses ramos de atividade apresentaram 10,4; 3,0; e 2,9 maior probabilidade de ITA. A Tabela 2 apresenta as taxas de prevalência de ITA segundo a CNAE, o tipo do benefício e o sexo. Quanto à espécie de beneficio, predominaram os previdenciários J Bras Pneumol. 2012;38(5):550-558

(5,3 benefícios/100.000 empregados) — não relacionados com o trabalho — em relação aos acidentários (2,2 benefícios/100.000 empregados), com RP de 2,4. A caracterização do nexo técnico (trabalho-doença) entre os sexos mostrou maior caracterização no sexo masculino que no feminino (RP masculino = 2,2 e RP feminino = 2,6). A caracterização de nexo técnico mostrou grande variabilidade nas RPs entre as divisões da CNAE, com destaques para altas RPs (baixa caracterização) em divisões como “atividades de atenção à saúde humana prestada em residências coletivas e particulares” (RP = 11,6), “atividades de rádio e televisão” (RP = 7,4) e “correios e outras atividades de entrega” (RP = 6,5), e ramos com baixa RP (alta caracterização), como “fabricação de produtos têxteis” (RP = 0,8), “fabricação de produtos químicos” (RP = 0,9) e “fabricação de máquinas e equipamentos” (RP = 0,9).

A Tabela 3 traz as medianas e intervalos interquartílicos (II) da duração dos benefícios auxílio-doença por ITA, segundo a divisão da CNAE, sexo e espécie do benefício. A mediana geral da duração dos benefícios por asma foi de 49 dias (II: 28-87 dias). Os benefícios auxíliodoença acidentários foram, no geral, mais longos do que os previdenciários. Divisões da CNAE, como “serviços de escritório, de apoio administrativo e outros serviços prestados às empresas” e “fabricação de produtos de madeira”, apresentaram as maiores medianas de duração de benefícios. Quando analisadas apenas as medianas de duração dos auxílios-doença concedidos aos homens, encontrou-se uma maior duração no ramo “obras e infraestrutura”. As mulheres apresentaram maior mediana de duração de benefícios na divisão “fabricação de veículos automotores, reboques e carrocerias”. Entre os benefícios previdenciários, a maior duração ficou entre os empregados do ramo “fabricação de produtos de madeira”. Entre os acidentários, o destaque foi para o ramo “fabricação de produtos de borracha e material plástico”.

Discussão Os resultados do presente estudo apresentaram algumas particularidades e limitações, que devem ser consideradas para sua adequada compreensão.

Deve-se enfatizar que os resultados referem-se a benefícios auxílio-doença concedidos apenas a trabalhadores empregados (segundo a Consolidação das Leis do Trabalho). Dessa forma, excluem-se os

Prevalência e duração dos benefícios auxílio-doença decorrentes de asma no Brasil em 2008

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Tabela 1 - Prevalência (por 100.000 trabalhadores) de benefícios auxílio-doença decorrentes de asmaa concedidos aos trabalhadores empregados, segundo o ramo de atividade econômicab, sexo e faixa etária, Brasil, 2008.

Faixa etária Total Atividade econômica < 40 anos ≥ 40 anos Por faixa etária Por sexo Total M F M F < 40 anos ≥ 40 anos M F Esgoto e atividades relacionadas 26,4 144,8 75,5 544,3 42,0 147,1 44,5 308,2 78,8 Fabricação de produtos de madeira 13,3 50,0 28,5 69,4 19,2 33,8 17,9 54,8 22,4 Fabricação de móveis 11,0 35,7 50,3 26,6 16,1 45,3 20,7 33,4 22,2 Atividades de rádio e televisão 0,0 62,9 13,3 6,1 22,3 8,3 5,5 20,9 21,0 Fabricação de produtos têxteis 9,8 34,7 9,6 47,8 18,8 23,4 9,8 38,4 19,2 Construção de edifícios 10,2 13,4 35,8 2,1 10,7 13,4 19,8 3,6 19,1 Confecção de artigos de vestuário 6,7 16,5 4,0 29,0 13,8 24,9 6,2 20,2 15,8 Serviços p/ edifícios e atividades 2,8 23,5 7,4 13,2 10,1 11,4 4,7 15,9 15,1 paisagísticas Saúde domiciliarc 0,0 12,4 10,2 16,7 8,4 15,6 3,9 15,0 15,1 Outras atividades de serviços pessoais 5,1 9,5 19,9 8,8 7,8 10,2 9,2 9,0 13,4 Fabricação de produtos borracha e 7,7 18,7 19,3 18,1 10,8 19,0 10,5 18,6 12,2 plástico Alojamento 0,0 13,5 16,1 8,0 7,4 9,3 4,8 10,0 12,0 Fabricação de produtos alimentícios 7,4 14,7 14,0 37,2 9,5 19,5 9,1 19,6 11,4 Obras de infraestrutura 8,0 17,6 14,9 1,2 9,0 5,6 10,4 2,8 11,0 Produtos florestais 4,4 11,2 18,0 102,4 5,2 26,0 8,4 33,7 10,6 Fabricação de produtos químicos 6,7 15,2 6,7 43,1 9,1 13,5 6,7 21,7 10,2 Correios e outras atividades de entrega 4,5 4,2 20,9 1,1 4,4 8,0 11,4 1,8 9,7 Agricultura, pecuária e atividades 2,7 9,1 19,5 40,0 3,9 23,2 7,9 18,1 9,4 relacionadas Saúde humana 1,1 7,7 9,4 7,0 6,0 7,3 3,8 7,3 9,3 Preparo e fabricação de artigos de 4,4 12,0 11,4 19,1 8,1 14,9 6,0 13,4 8,9 couro Fabricação e produção de metais, 5,8 12,7 11,9 34,5 6,9 14,6 7,6 17,8 8,7 exceto M/E Fabricação de M/E 5,9 16,0 10,4 32,4 7,2 12,3 7,3 19,7 8,6 Alimentação 2,6 5,8 6,6 6,7 4,2 6,7 3,4 6,4 8,5 Fabricação de produtos minerais não 5,4 20,2 9,3 31,8 7,3 11,6 6,6 23,0 8,3 metálicos Vigilância, segurança e investigação 6,9 11,0 9,7 0,3 7,3 3,0 7,8 1,3 8,0 Fabricação de veículos automotores 3,6 7,3 18,1 33,6 4,2 19,7 7,5 12,0 8,0 Seleção, agenciamento e locação de 2,7 6,1 20,0 3,1 4,1 5,4 6,4 4,0 7,7 RH Brasil 3,6 8,2 9,8 20,0 5,4 13,4 5,6 11,6 7,5 M: masculino; F: feminino; M/E: máquinas e equipamentos; e RH: recursos humanos. aClassificação J45, segundo Classificação Internacional de Doenças, revisão 10. bSegundo divisões da Classificação Nacional de Atividades Econômicas, versão 2.0. cAtividades de atenção à saúde humana prestada em residências coletivas e particulares.

trabalhadores informais (provavelmente expostos a piores condições de trabalho e com maiores níveis de exposição). Soma-se a esse fator, a restrição da população de estudo a adultos (entre 16 e 65 anos). Além disso, deve-se considerar que estudos com populações de trabalhadores estão vulneráveis ao “efeito trabalhador sadio”, no qual há uma seleção de indivíduos suscetíveis

fora da força de trabalho. Esse fato poderia subestimar os efeitos da exposição. A população trabalhadora usualmente tem níveis elevados de exposição e, por isso, fornece uma pobre estimativa do impacto da doença na população em geral.(8) Ressalta-se, ainda, que esses dados representam apenas os agravos com repercussão clínica J Bras Pneumol. 2012;38(5):550-558

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Barbosa-Branco A, Ildefonso SAG

Tabela 2 - Prevalência (por 100.000 trabalhadores) de benefícios auxílio-doença decorrentes de asmaa concedidos aos trabalhadores empregados segundo o ramo de atividade econômicab, sexo e tipo de benefício, Brasil, 2008.

Tipo de benefício Atividade econômica Previdenciário Acidentário M F Total M F Total Esgoto e atividades relacionadas 36,1 256,7 64,9 8,3 51,3 13,9 Fabricação de produtos de madeira 12,3 24,0 13,4 5,6 30,8 9,0 Fabricação de móveis 10,6 17,8 11,6 10,0 15,6 10,7 Atividades de rádio e televisão 3,7 53,1 18,5 1,8 4,1 2,5 Fabricação de produtos têxteis 3,3 18,2 8,3 6,5 20,2 10,9 Construção de edifícios 14,9 11,8 14,0 4,9 7,8 5,1 Confecção de artigos de vestuário 1,4 13,3 9,7 4,8 7,0 6,1 Serviços p/ edifícios e atividades paisagísticas 3,3 20,8 9,4 1,3 13,9 5,7 Saúde domiciliarc 3,9 18,9 13,9 0,0 1,7 1,2 Outras atividades de serviços pessoais 5,5 10,2 8,0 3,7 6,8 5,3 Fabricação de produtos borracha e plástico 5,8 14,0 7,7 4,8 4,7 4,6 Alojamento 4,8 13,2 9,2 0,0 5,1 2,8 Fabricação de produtos alimentícios 7,0 14,8 8,7 2,1 4,8 2,7 Obras de infraestrutura 6,3 15,5 7,0 4,0 5,2 4,0 Produtos florestais 7,3 25,3 8,9 1,0 8,4 1,8 Fabricação de produtos químicos 3,4 10,0 4,9 3,4 11,7 5,3 Correios e outras atividades de entrega 10,5 2,7 8,4 0,9 2,7 1,3 Agricultura, pecuária e atividades relacionadas 6,1 9,0 6,4 1,8 9,0 3,1 Saúde humana 2,7 9,6 7,6 1,1 1,8 1,6 Preparo e fabricação de artigos de couro 3,0 7,5 4,8 3,0 5,9 4,1 Fabricação e produção de metais, exceto M/E 5,0 9,7 5,4 2,6 8,1 3,3 Fabricação de M/E 3,0 12,3 4,0 4,3 7,4 4,6 Alimentação 2,9 12,0 7,3 0,5 2,0 1,2 Fabricação de produtos minerais não metálicos 3,1 15,3 4,4 3,5 7,7 3,8 Vigilância, segurança e investigação 7,2 6,0 7,0 0,5 6,0 1,0 Fabricação de veículos automotores 4,7 7,5 5,0 2,8 4,5 3,0 Seleção, agenciamento e locação de RH 4,2 7,2 5,2 2,1 3,4 2,5 Brasil 3,8 8,3 5,3 1,7 3,2 2,2 M: masculino; F: feminino; M/E: máquinas e equipamentos; e RH: recursos humanos. aClassificação J45, segundo Classificação Internacional de Doenças, revisão 10. bSegundo divisões da Classificação Nacional de Atividades Econômicas, versão 2.0. cAtividades de atenção à saúde humana prestada em residências coletivas e particulares.

moderada a severa, ou seja, aqueles que geraram incapacidade para o trabalho superior a 15 dias.

Além da gravidade do agravo, podem impactar na duração dos benefícios a capacidade administrativa de operacionalização da seguradora e até mesmo questões judiciais para o reconhecimento de nexo técnico. Além disso, o número de benefícios concedidos pode não representar o número de segurados com ITA, já que mais de um auxíliodoença pode ter sido concedido no período.

A prevalência de benefícios auxílio-doença por asma foi de 7,5 benefícios/100.000 trabalhadores empregados. A doença tem se tornado mais prevalente, em todo o mundo, nas últimas J Bras Pneumol. 2012;38(5):550-558

décadas,(2,3,9,10) o que resulta em um maior número de asmáticos entrando na força de trabalho. Isso produz novos desafios para as indústrias que, tradicionalmente, excluíam asmáticos da sua mão-de-obra.(3) No Brasil, a elevada prevalência de asma é a primeira das justificativas para o excesso de afastamento do trabalho por doenças respiratórias e a consequente geração de ITA. A asma é responsável por 350.000 internações por ano no país, sendo a quarta causa de hospitalização pelo Sistema Único de Saúde. Em 2005, as hospitalizações por asma corresponderam a 18,7% daquelas por causas respiratórias e a 2,6% de todas as internações no período. Em

Prevalência e duração dos benefícios auxílio-doença decorrentes de asma no Brasil em 2008

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Tabela 3 - Duração dos benefícios auxílio-doença decorrentes de asmaa concedidos aos trabalhadores empregados segundo o ramo de atividade econômicab, sexo e tipo de beneficio, Brasil, 2008.

Duração do benefício, diasc Benefícios Sexo Tipo de benefício Atividade econômica concedidos, Total n M F Previdenciário Acidentário Comércio varejista 303 47 (30-95) 48 (29-84) 47 (30-83) 52 (29-119) 47 (30-91) Administração pública, 204 59 (32-93) 50 (29-80) 50 (26-77) 59 (35-99) 51 (29-81) defesa e seguridade social Fabricação de produtos 147 45 (18-76) 54 (32-77) 48 (27-80) 45 (21-76) 47 (25-77) alimentícios Serviços p/ edifícios e 145 51 (30-93) 56 (29-91) 52 (31-93) 58 (25-92) 53 (29-93) atividades paisagísticas Saúde humana 97 39 (32-84) 47 (20-74) 46 (20-72) 46 (36-95) 46 (21-76) Confecção de artigos de 96 41 (6-48) 38 (22-71) 39 (20-71) 38 (23-61) 39 (20-70) vestuário Alimentação 84 40 (27-62) 52 (31-84) 48 (30-85) 56 (39-64) 49 (31-83) Transporte terrestre 76 48 (35-77) 48 (36-90) 48 (37-84) 60 (29-69) 51 (33-82) Construção de edifícios 75 51 (35-84) 57 (34-64) 47 (33-71) 65 (49-86) 52 (35-78) Comércio por atacado, 67 45 (16-90) 46 (26-65) 52 (25-97) 45 (17-56) 46 (20-77) exceto veículos Serviços de escritório e 66 65 (30-148) 64 (41-105) 55 (32-97) 97 (54-120) 64 (33-108) apoio administrativo p/ empresas Educação 63 65 (38-180) 37 (17-82) 36 (16-68) 65 (30-166) 46 (17-89) Atividades de organizações 61 49 (33-84) 47 (32-85) 47 (32-72) 60 (32-147) 47 (31-85) associativas Fabricação de produtos 58 43 (33-94) 58 (35-80) 58 (37-87) 46 (34-75) 55 (34-85) têxteis Fabricação produtos 51 41 (24-77) 43 (28-94) 32 (21-49) 115 41 (26-84) borracha e plástico (40-174) Fabricação de móveis 50 45 (24-76) 31 (20-69) 44 (21-95) 43 (22-59) 43 (21-73) Fabricação de produtos de 45 59 (46-101) 91 (33-135) 64 (33-108) 66 (49-139) 64 (45-123) madeira Obras de infraestrutura 44 69 (39-90) 32 (19-51) 51 (37-81) 77 (29-121) 59 (33-89) Comercio e reparação de 41 45 (33-86) 34 (22-45) 40 (27-57) 62 (37-88) 45 (30-70) veículos Agricultura, pecuária e 40 65 (45-119) 32 (28-68) 60 (34-129) 45 (31-74) 56 (31-95) atividades relacionadas Brasil 2.458 48 (29-93) 49 (28-83) 46 (27-81) 57 (30-100) 49 (28-87) M: masculino; e F: feminino. aClassificação J45, segundo Classificação Internacional de Doenças, revisão 10. bSegundo divisões da Classificação Nacional de Atividades Econômicas, versão 2.0. cValores expressos como mediana (intervalo interquartílico).

2005, os custos do Sistema Único de Saúde com internações por asma foram de 96 milhões de reais, o que correspondeu a 1,4% do gasto total com todas as doenças.(9) Associada à elevada prevalência do agravo, há também as características da própria doença: a asma é uma patologia inflamatória crônica, com frequentes exacerbações e sintomas limitantes, tais como dispneia, sibilos e sensação de aperto no peito,(9) que acomete indivíduos em idade

produtiva, com importantes repercussões nas taxas de ITA. Além dos fatores já mencionados, o presente estudo mostra, claramente, que os fatores de risco ocupacional podem contribuir sobremaneira para a ITA. Os ramos de atividade envolvidos na presente casuística corroboraram a importância da exposição ocupacional a produtos químicos, endotoxinas e pó de madeira como agentes potencialmente J Bras Pneumol. 2012;38(5):550-558

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causadores dessa patologia. Esses resultados são corroborados pela literatura científica.(6,10,11) Outro importante preditor de ITA é a gravidade da doença. No presente estudo, pela ausência de contato direto com os trabalhadores incapacitados, não se pôde avaliar a gravidade da doença por meio da história clínica ou de testes funcionais.

Contudo, infere-se que as longas durações de afastamento do trabalho demonstradas pelos benefícios concedidos representem indiretamente a severidade dos quadros clínicos.

Estudos de coorte com pacientes asmáticos mostraram prevalências de incapacidade total para o trabalho variando de 7-14%.(2,12) Entre os empregados, as prevalências de ITA, definida por afastamento do trabalho, diminuição da produtividade no trabalho e necessidade de mudança de função variou de 10-38%.(2,12) Entre as pessoas desempregadas, 26% deixaram o emprego devido à asma.(12) Os fatores de risco ligados à ITA foram tabagismo,(1,12) exposição ocupacional,(2,12) gravidade da doença(2,12) e esforço físico no trabalho.(2) A RP entre os benefícios previdenciários e acidentários da ordem de 2,4 sugere claramente o impacto da introdução do Nexo Técnico Epidemiológico Previdenciário (NTEP) na caracterização dos benefícios. O NTEP foi regulamentado por meio do Decreto 6.042 de 12/02/07, o qual estabeleceu uma forma complementar de caracterização de nexo técnico baseada no quadro epidemiológico dos agravos incapacitantes (> 15 dias) de cada ramo de atividade econômica. Até a implantação do NTEP, a caracterização de nexo técnico era feita exclusivamente por meio da Comunicação de Acidente do Trabalho (CAT), a qual era emitida apenas pelo empregador, apesar de a legislação apresentar um leque maior de possibilidades. Vale ressaltar que a emissão da CAT pelo empregador representa a formalização da responsabilidade pelo agravo. Portanto, fica claro a falta de interesse por parte do empregador na emissão da CAT e na consequente caracterização de um agravo como relacionado com o trabalho (acidente do trabalho). O NTEP foi estabelecido visando corrigir as distorções existentes no processo de caracterização do nexo técnico. Portanto, a análise dos benefícios decorrentes de asma concedidos em 2008 permite uma visão mais realista do quadro epidemiológico da ITA no Brasil, bem como da relação da asma com o trabalho.

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A subcaracterização do nexo técnico entre os agravos, principalmente os crônicos, ficou clara na analise da prevalência de benefícios por doenças respiratórias nos anos de 2003-2004.(13) Aquele estudo mostrou que a RP previdenciária/ acidentária para benefícios por asma foi de 41,5.

A maior incapacidade por doença respiratória entre as mulheres pode estar associada, sobretudo, a maior prevalência de asma entre elas, principalmente quando são considerados adultos em idade produtiva.(10) Sabe-se que o sexo influencia na distribuição das doenças ocupacionais pulmonares, pois há atividades desempenhadas especificamente por um dos sexos e, em consequência, há diferenças na exposição aos agentes causadores dessas doenças. As mulheres apresentam significativamente maior exposição a produtos de limpeza, agentes biológicos e fibras têxteis do que os homens. As mulheres apresentam um maior risco de asma após a exposição à poeira de papel e material têxtil, enquanto, entre os homens, o risco de asma é aumentado após a exposição à farinha de trigo, soldas, fibras minerais sintéticas e solventes.(4) Em um estudo com 779 asmáticos, o sexo feminino foi associado a um maior risco de ITA (OR = 2,8).(14) O achado de maior prevalência de doença respiratória nas faixas etárias acima de 40 anos pode estar relacionado ao tempo de exposição aos fatores de risco e ao fato de tratar-se de uma doença crônica que pode manifestar-se em qualquer idade. Um estudo demonstrou que, em grupos de trabalhadores com exposições ocupacionais de alto risco, como soldadores, o tempo de serviço entre 11 e 20 anos relacionou-se positivamente com o absenteísmo por doença respiratória.(15) Os indivíduos mais velhos têm a possibilidade de uma exposição mais prolongada no trabalho ou ainda em exposições não ocupacionais, tais como o tabagismo e a poluição atmosférica.

Além disso, a força de trabalho está envelhecendo, em particular nos países europeus, nos quais têm sido observados aumentos da prevalência de sintomas respiratórios no grupo de trabalhadores com mais de 55 anos em comparação com a mão-de-obra mais jovem.(3) Nos ramos em que a doença foi mais prevalente — “esgoto”, “fabricação de produtos de madeira” e “fabricação de móveis” — fatores de risco para a asma já foram descritos nesses ambientes. O ramo “esgoto” engloba as atividades de coleta e transporte de esgoto doméstico ou industrial e

Prevalência e duração dos benefícios auxílio-doença decorrentes de asma no Brasil em 2008

de águas pluviais; a gestão de redes de esgoto; a operação das estações de tratamento; o tratamento do esgoto por meio de processos físicos, químicos e biológicos; o tratamento das águas residuais de indústrias para prevenção da poluição; o esvaziamento e a limpeza de tanques de infiltração, fossas sépticas, sumidouros e poços de esgoto; a limpeza de caixas de esgoto, galerias de águas pluviais e tubulações; e a retirada de lama e serviço de limpeza em sanitários químicos.

(16) Dentre os produtos químicos, destacam-se os solventes orgânicos clorados, pesticidas, policíclicos aromáticos, hidrocarbonetos do petróleo, nitrosaminas, metais pesados, asbesto, dioxinas e material radioativo, entre outros.(17) Além disso, resíduos orgânicos geram bioaerossóis que contêm bactérias e esporos de fungos, assim como componentes microbianos, como endotoxinas e β(1-3) glucanas, os quais podem induzir resposta inflamatória nas vias aéreas inferiores. A inalação de endotoxinas induz inflamação caracterizada pelo influxo de neutrófilos e secreção de IL-8, o que determina alterações na função pulmonar.

(18) A presença de moscas da família Psychodidae nesses ambientes com resíduos orgânicos pode estar associada a alergias respiratórias.(17) O pó de madeira é um dos agentes mais comuns de asma relacionada ao trabalho, principalmente aquelas chamadas madeiras duras (madeira de lei).

Os carpinteiros, lenhadores e trabalhadores da indústria de móveis são trabalhadores considerados de risco.(6,10) Vários tipos de madeira estão associados à asma, a saber, cedro-vermelho, cedro-branco, carvalho, imbuia, mogno, ipê, pau-marfim, sequoia, cedro-do-líbano, entre outros.(10,11) A exposição pode ocorrer durante a plantação, desmatamento (corte e transporte de madeiras), nas serrarias, nas indústrias de pranchas de madeira e de móveis e em marcenarias e carpintarias. No processo produtivo nas indústrias de madeira ocorrem vários processos, tais como a preservação e o tratamento da madeira, que envolvem processos de imersão/injeção de óleos pesticidas, sais metálicos e compostos orgânicos; produção de lâminas ou painéis, na qual lascas de madeira são misturadas com cola e prensadas no calor; trabalho de máquinas (serras, plainas e entalhadeiras) em madeiras naturais ou em lâminas que liberam farpas ou fiapos e poeiras; acabamento (lixamento, branqueamento, envernizamento e pintura). Esses processos expõem os trabalhadores ao pó de madeira e a substâncias químicas que

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estão ligados aos quadros de asma relacionada ao trabalho. Um estudo realizado em empresas de marcenaria na cidade de São Paulo, utilizando questionários de sintomas, demonstrou que dentre os 58 trabalhadores avaliados, 3, 7 e 10, respectivamente, apresentavam sintomas compatíveis com bronquite crônica, asma e sinusite.(19) Vale ressaltar que, no contexto da incapacidade para o trabalho, é provável que as prevalências de asma sejam subestimadas em função de comorbidades. No presente estudo, por se trabalhar com dados secundários e apenas com o diagnóstico principal da incapacidade (no momento da perícia médica), é provável que muitos casos de asma tenham sido substituídos, do ponto de vista diagnóstico, por outros quadros associados, como pneumonia, bronquite e outros.

As maiores durações dos benefícios foram observadas, sobretudo, nas divisões da CNAE que apresentaram as maiores taxas de asma relacionada ao trabalho, tais como a fabricação de produtos de madeira (cujos fatores de risco já foram citados), fabricação de produtos de borracha e plástico (exposição a anidrido ftálico, formaldeído, etileno, tolueno, entre outros agentes) e fabricação de veículos automotores (exposição a di-isocianatos e fumos/poeiras metálicas). A exposição a fatores ocupacionais está associada a um curso clínico mais grave da asma,(20) o que pode explicar as maiores durações de afastamento observadas entre os benefícios relacionados ao trabalho.

Em conclusão, a asma é uma importante causa de afastamento do trabalho, com elevada relação com o tipo de trabalho. A asma parece estar relacionada tanto com sua prevalência na população quanto com os fatores de risco presentes no trabalho. O melhor manejo dessa doença na população e o controle dos fatores de risco e da exposição nos ambientes de trabalho possibilitarão um impacto positivo nas esferas social, ocupacional e previdenciária.

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Sobre os autores Anadergh Barbosa de Abreu Branco

Professor Associado. Departamento de Saúde Coletiva, Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília, Brasília (DF) Brasil.

Simone de Andrade Goulart Ildefonso

Médica Pneumologista. Departamento de Saúde Coletiva, Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília, Brasília (DF) Brasil.

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Artigo Original Análise e validação de modelos probabilísticos de malignidade de nódulo pulmonar solitário em uma população no Brasil* Analysis and validation of probabilistic models for predicting malignancy in solitary pulmonary nodules in a population in Brazil

Cromwell Barbosa de Carvalho Melo, João Aléssio Juliano Perfeito, Danilo Félix Daud, Altair da Silva Costa Júnior, Ilka Lopes Santoro, Luiz Eduardo Villaça Leão

Resumo Objetivo: Analisar características clínicas e radiográficas que influenciaram o diagnóstico anatomopatológico de nódulo pulmonar solitário (NPS) e comparar/validar dois modelos probabilísticos de malignidade do NPS em pacientes com NPS no Brasil. Métodos: Análise retrospectiva de 110 pacientes com diagnóstico de NPS submetidos à ressecção em um hospital terciário no período entre 2000 e 2009. As características clínicas estudadas foram gênero, idade, presença de comorbidades sistêmicas, história de neoplasia maligna ao diagnóstico de NPS, diagnóstico histopatológico do NPS, tabagismo, carga tabágica e tempo de cessação do tabagismo. As características radiográficas avaliadas em relação ao NPS foram presença de margens espiculadas, tamanho do maior diâmetro transversal e localização anatômica do NPS. Foram utilizados dois modelos matemáticos, criados em 1997 e 2007, respectivamente, para determinar a probabilidade de malignidade do NPS. Resultados: Houve associações significantes entre malignidade do NPS e idade (p = 0,006; OR = 5,70 para idade >70 anos), presença de margens espiculadas (p = 0,001) e diâmetro maior do NPS (p = 0,001; OR = 2,62 para diâmetro >20 mm).

O modelo probabilístico de 1997 mostrou-se superior ao de 2007 — área sob a curva [ASC] ROC = 0,79 ± 0,44 (IC95%: 0,70-0,88) vs. ASC = 0,69 ± 0,50 (IC95%: 0,59-0,79). Conclusões: Idade elevada, maior diâmetro do NPS e presença de margens espiculadas tiveram associações significantes ao diagnóstico de malignidade do NPS. Nossa análise mostrou que, embora os dois modelos matemáticos sejam eficazes na determinação de malignidade do NPS nessa população, o modelo de 1997 mostrou-se superior.

Descritores: Nódulo pulmonar solitário; Fatores de risco; Carcinoma pulmonar de células não pequenas.

Abstract Objective: To analyze clinical and radiographic findings that influence the pathological diagnosis of solitary pulmonary nodule (SPN) and to compare/validate two probabilistic models for predicting SPN malignancy in patients with SPN in Brazil. Methods: This was a retrospective study involving 110 patients diagnosed with SPN and submitted to resection of SPN at a tertiary hospital between 2000 and 2009. The clinical characteristics studied were gender, age, presence of systemic comorbidities, history of malignancy prior to the diagnosis of SPN, histopathological diagnosis of SPN, smoking status, smoking history, and time since smoking cessation.

The radiological characteristics studied, in relation to the SPN, were presence of spiculated margins, maximum transverse diameter, and anatomical location. Two mathematical models, created in 1997 and 2007, respectively, were used in order to determine the probability of SPN malignancy. Results: We found that SPN malignancy was significantly associated with age (p = 0.006; OR = 5.70 for age > 70 years), spiculated margins (p = 0.001), and maximum diameter of SPN (p = 0.001; OR = 2.62 for diameters > 20 mm). The probabilistic model created in 1997 proved to be superior to that created in 2007—area under the ROC curve (AUC), 0.79 ± 0.44 (95% CI: 0.70-0.88) vs. 0.69 ± 0.50 (95% CI: 0.59-0.79). Conclusions: Advanced age, greater maximum SPN diameter, and spiculated margins were significantly associated with the diagnosis of SPN malignancy. Our analysis shows that, although both mathematical models were effective in determining SPN malignancy in our population, the 1997 model was superior.

Keywords: Solitary Pulmonary Nodule; Risk Factors; Carcinoma, Non-Small-Cell Lung.

* Trabalho realizado na Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/EPM – São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Cromwell Barbosa de Carvalho Melo. Rua Napoleão de Barros, 715, 4º andar, Disciplina de Cirurgia Torácica. Vila Clementino, CEP 04023-002, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 5576-4295. E-mail: cromwellmelo@hotmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 15/5/2012. Aprovado, após revisão, em 14/8/2012.

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Melo CBC, Perfeito JAJ, Daud DF, Costa Júnior ASC, Santoro IL, Leão LEV

Introdução Os nódulos pulmonares sempre se constituíram em um grande desafio diagnóstico, preocupação justificada pela incidência de neoplasias malignas pulmonares, sejam elas metastáticas, sejam primárias. Nas últimas décadas, observamos um aumento da incidência e, consequentemente, da mortalidade, causado pela neoplasia primária pulmonar, concomitante à melhoria das técnicas de imagem, o que causou uma maior detecção dos nódulos pulmonares. Nesse contexto, o achado de um nódulo pulmonar solitário (NPS) tem se tornado o ponto chave para a detecção precoce dessa neoplasia que, segundo dados do Sistema de Informações sobre Mortalidade do Ministério da Saúde brasileiro, já ocupa o primeiro lugar como causador de mortes entre as neoplasias malignas, suplantando os óbitos causados pelas neoplasias de próstata e mama, quando não consideramos o sexo para o diagnóstico.

O NPS é definido como uma opacidade pulmonar mais ou menos esférica com diâmetro menor que três centímetros. Geralmente tem contornos identificáveis, totalmente circundados por parênquima pulmonar e sem outras alterações radiográficas, como atelectasias ou aumento de linfonodos mediastinais.(1,2) Diversas formas de estimar o potencial de malignidade do NPS foram criadas, e entre as mais divulgadas estão os modelos matemáticos baseados em análise multivariada das características clínicas dos pacientes portadores de NPS e as características radiológicas desses nódulos, publicados primeiramente por Swensen et al.(3) em 1997 e, posteriormente, por Gould et al. em 2007.(4) Nos dois estudos, foram criadas fórmulas matemáticas para o cálculo da probabilidade de malignidade do NPS a fim de guiar a conduta do médico assistente, e os modelos foram amplamente testados e aprovados principalmente em populações nos EUA e Europa.(3-5) Em uma avaliação em pacientes das Filipinas, a alta prevalência de tuberculose não permitiu que se repetisse tal achado, demonstrando a inefetividade do método para aquela população.(6) Frente à inobservância, até o momento, de trabalhos nacionais publicados com o intuito de avaliar tais modelos em nossa população, o objetivo do presente estudo foi analisar variáveis clínicas e radiográficas que interferiram no diagnóstico anatomopatológico do NPS e, dessa forma, validar e comparar os dois modelos matemáticos J Bras Pneumol. 2012;38(5):559-565

desenvolvidos nos estudos previamente citados(3,4) para o cálculo da probabilidade de malignidade frente ao diagnóstico de NPS.

Métodos Estudo retrospectivo de todos os pacientes submetidos a ressecção de NPS no Hospital São Paulo, na cidade de São Paulo (SP) no período entre 2000 e 2009 com base em dados dos prontuários médicos. Foram estudadas as seguintes variáveis: gênero, idade, presença de comorbidades sistêmicas, presença de neoplasia maligna prévia ao diagnóstico do nódulo, diagnóstico histopatológico do mesmo (doença maligna vs. doença benigna), histórico de tabagismo (pacientes com relato de consumo atual e aqueles que descontinuaram o consumo), carga tabágica em maços-ano e quantidade de anos após a cessação do tabagismo. Foram também estudadas características tomográficas do NPS, tais como presença de contornos espiculados, tamanho do maior diâmetro transversal (em mm) e localização anatômica pulmonar, baseadas em laudos de exame.

Após a coleta dos dados, obedecemos aos seguintes critérios de inclusão: diagnóstico firmado de NPS, pacientes submetidos à ressecção cirúrgica do NPS, presença de dados a serem estudados no prontuário e diagnóstico anatomopatológico do NPS. Arrolamos, então, 127 pacientes que, após a aplicação dos critérios acima, totalizaram 110 indivíduos. Daqueles excluídos do estudo, a maioria o foi por ausência de dados anotados nos prontuários, seguida por diagnóstico de múltiplos nódulos pulmonares.

Definimos a probabilidade de malignidade do NPS através dos modelos matemáticos desenvolvidos previamente naqueles estudos de acordo com as equações matemáticas definidas por eles: Equações segundo Swensen et al.(3): Probabilidade de malignidade = ex/(1+ ex) (1)

x = −6,8272 + (0,0391 × I) + +(0,7917 × T) + (1,3388 × N) + +(0,1274 × D) + (1,0407 × E) + +(0,7838 × LS)

(2)

onde I é a idade em anos, T é a presença ou ausência de tabagismo (0 para ausência e 1 para presença), N é a presença ou ausência de neoplasia

Análise e validação de modelos probabilísticos de malignidade de nódulo pulmonar solitário em uma população no Brasil

prévia (0 para ausência e 1 para presença), D é o diâmetro em mm, E é a presença ou ausência de margens espiculadas (0 para ausência e 1 para presença) e LS é a localização anatômica (1 para presença em lobos superiores e 0 em outros locais).

Equações segundo Gould et al.(4): Probabilidade de malignidade = ex/(1+ ex) (1)

x = −8,404 + (0,779 × I) + (2,061 × T) + (3) + (0,112 × D) − (0,567 × A) onde I é a idade em anos, T é a presença ou ausência de tabagismo (0 para ausência e 1 para presença), D é o diâmetro em mm e A é o número de anos sem tabagismo dividido por 10.

Para a análise estatística, utilizamos o programa

Statistical Package for the Social Sciences for Windows, versão 13.0, (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) e sua versão para Mac, versão 20.0.

Utilizamos também o programa BioEstat, versão 5.0 para Windows, para análises complementares e construção das curvas ROC. Para as variáveis paramétricas, foi aplicado o teste t de Student; para as variáveis não paramétricas, aplicamos o teste do qui-quadrado de Pearson; e, para variáveis dicotômicas, utilizamos o teste exato de Fisher, com o intuito de verificarmos possíveis diferenças entre os grupos estudados.(7)

561

Adotamos o nível de significância de 5% para a aplicação dos testes estatísticos.

A determinação do desempenho diagnóstico e a obtenção do melhor ponto de corte para ambos os modelos matemáticos foi realizada pela análise das curvas ROC e two-graph (TG)-ROC. (8) A sensibilidade, a especificidade, a acurácia e os valores preditivos negativos e positivos dos testes puderam ser calculados para os pontos de corte, assim como a área sob a curva e a comparação entre os métodos.

Resultados Foram avaliados 110 pacientes, 59 homens e 51 mulheres, dos quais não se observou uma associação significante ao diagnóstico de neoplasia maligna do NPS. O mesmo achado verificou-se quando se analisou a presença de comorbidades, a presença de neoplasia maligna prévia ao diagnóstico do NPS e o histórico de tabagismo. A quantidade de anos sem fumo após a cessação também não interferiu no diagnóstico anatomopatológico do NPS, assim como a média de consumo em maços-ano. A característica clínica associada significativamente foi idade (p = 0,006), quando estratificada em grupos etários, com OR crescentes, culminando em OR = 5,70 para o grupo > 70 anos (Tabela 1).

Tabela 1 - Características clínicas dos pacientes e características radiológicas do nódulo pulmonar solitário.

Malignidade do NPS Características Não Sim p OR % % Gênero masculino 55,93 44,07 0,18 Faixa etária, anos 21-50 40,00 16,36 0,006 1,00 51-60 18,18 23,67 3,18 61-70 30,91 34,54 2,73 > 70 10,91 25,45 5,70 Pacientes com comorbidades 49,12 50,88 0,85 História de neoplasia 35 65 0,14 Tabagismo em qualquer época da vida 46,91 53,09 0,28 Tempo de cessação tabágica (ex-fumantes), anos 8,58 ± 11,98a 10,12 ± 7,67a 0,09 Carga tabágica, maços-ano 48,51 ± 28,44a 50,15 ± 35,12a 0,82 Localização do NPS em LS 51,78 48,21 0,70 Margens espiculadas do NPS 33,34 66,66 0,001 Diâmetro do NPS, mm 15,87 ± 7,37a 20,60 ± 6,69a ≤ 10 34,55 21,82 0,001 1,00 10,1-20,0 43,64 41,82 1,52 > 20,1 21,81 36,36 2,64 NPS: nódulo pulmonar solitário; e LS: lobo superior. aValores expressos em média ± dp.

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Entre as características radiológicas do NPS, a presença de margens espiculadas e o diâmetro da lesão demonstraram associações significantes (p = 0,001 para ambos). Estratificando a análise do diâmetro, encontramos OR crescentes para os extratos, chegando a OR = 2,64 naqueles NPS com diâmetro entre 20,1 mm e 30 mm (Tabela 1).

Após o cálculo das probabilidades pelo modelo matemático de Swensen et al.,(3) traçamos a curva ROC, cuja área sob a curva (ASC) foi de 0,79 ± 0,44 (IC95%: 0,70-0,88; Figura 1).

A construção da curva TG-ROC nos permitiu estimar um ponto de corte ótimo frente aos diversos pontos oriundos da curva ROC (Figura 2), obtendo-se maior rendimento da sensibilidade e especificidade abaixo de 15,0% ou acima de 66,5% (rendimento maior que 95%; Tabela 2, Figura 2).

Para o modelo de Gould et al.,(4) obtivemos uma ASC de 0,69 ± 0,50 (IC95%: 0,59-0,79; Figura 3). Através da análise da curva TG-ROC, observamos o comportamento dos diversos pontos de corte frente a sensibilidade e especificidade e, para um rendimento máximo (maior que 95%), os pontos de corte calculados se encontram abaixo de 8,5% e acima de 82,3% (Tabela 2, Figura 3).

No presente estudo, avaliamos uma casuística de pacientes submetidos a ressecção cirúrgica do NPS com o intuito de definir o diagnóstico anatomopatológico e identificamos três fatores de

Figura 2 - Curva two-graph ROC para o modelo de probabilidade de malignidade de Swensen et al.(3) em nossa amostra.

Discussão O diagnóstico do NPS ainda permanece como um grande desafio na prática médica.

Figura 3 - Curva two-graph ROC para o modelo de probabilidade de malignidade de Gould et al.(4) em nossa amostra.

Figura 1 - Curva ROC confrontando os modelos de Swensen et al.(3) e Gould et al.(4) #A: curva ROC para o modelo probabilístico de Swensen et al.,(3) com área sob a curva (ASC) igual a 0,79 ± 0,44 (IC95%: 0,70‑0,88); #B: curva ROC para o modelo probabilístico de Gould et al.(4) (ASC = 0,69 ± 0,50; IC95%: 0,59-0,79); e d: distância do ponto mais à esquerda na curva ROC (d = 0,39) referente ao modelo de Swensen et al.(3)

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Tabela 2 - Valores derivados da curva two-graph ROC para os pontos de corte extraídos na análise dos modelos matemáticos de Swensen et al.(3) e Gould et al.(4) Modelosa Análise estatística Swensen et al. Gould et al.

Ponto de corte 37,00 40,81 Sensibilidade 71,40 65,50 Especificidade 72,50 67,30 Valor preditivo positivo 71,38 66,70 Valor preditivo negativo 72,52 66,11 Acurácia do teste 71,96 66,40 a

Valores expressos em %.

Análise e validação de modelos probabilísticos de malignidade de nódulo pulmonar solitário em uma população no Brasil

risco independentes: idade avançada, presença de margens espiculadas do NPS e diâmetro do NPS. As demais características clínicas e radiográficas dos pacientes com NPS não demonstraram associações significantes em nossa casuística.

A idade vem sendo apontada, em diversos estudos recentes, como um dos principais fatores de risco para o diagnóstico de malignidade no NPS.(3,4,9,10) Verificamos uma associação estatisticamente significante e OR crescentes através das estratificações etárias, corroborando os achados atuais, que demonstram que as faixas etárias mais altas, principalmente acima dos 50 anos, estão em maior risco de diagnóstico de NPS maligno.

Margens espiculadas do tipo corona radiata predizem a natureza maligna do NPS, com valor preditivo positivo chegando a 94%, enquanto margens lobuladas predizem malignidade em até 80%.(11-13) Tal comportamento também foi observado no presente estudo, pelo qual evidenciamos que dois terços das lesões malignas tinham bordas irregulares espiculadas ou lobuladas, com significância estatística (p = 0,001).

O diâmetro médio da lesão também é um importante fator de risco para a malignidade, especialmente quando esse aumenta e se aproxima de 30 mm. Inúmeros estudos comprovaram tal achado, sempre associando o crescimento da lesão ao seu potencial de malignidade. Nódulos com diâmetro superior a 20 mm tem mais de 50% de chance de um diagnóstico de neoplasia maligna.

(14,15) Observamos o mesmo comportamento em nossos dados, com associação significante quando comparamos as médias dos diâmetros entre os grupos, sendo encontrados OR crescentes na estratificação aplicada.

Avaliamos também dois modelos matemáticos de previsão da chance de malignidade em NPS, amplamente divulgados, mas que, até o momento, não encontramos referências de estudos em nossa população. Recentemente, um grupo filipino, ao testar o modelo de Swensen et al.(3) em sua população, não verificou sua validade como preditor de malignidade, fato associado ao alto índice de tuberculose na população envolvida.(6) Em nossa população, observamos que ambos os modelos se mostraram eficazes em predizer o potencial de malignidade do NPS, sendo que o modelo de Swensen et al.(3) apresentou-se mais preciso que o de Gould et al.(4)

563

Analisando nossos resultados com a utilização das equações de Swensen et al.,(3) a ASC obtida no presente estudo (0,79 ± 0,44; IC95%: 0,70‑0,88) foi quase idêntica aos valores obtidos por outros grupos de pesquisadores que validaram ambos os modelos probabilísticos em pesquisas semelhantes.(16,17) Tal ASC nos permite afirmar que o modelo matemático acima apresentou boa acurácia (ASC > 0,70), corroborando seu uso como um teste diagnóstico, conforme já proposto.(18) Analisando as curvas ROC e TG-ROC, observamos o comportamento através dos diversos pontos de corte: as medidas situadas nas extremidades do gráfico, isto é, os pontos de corte abaixo de 15,0% e acima de 66,5%, são os que apresentam melhor rendimento, com sensibilidade de 95,9% e especificidade de 35,3% para os pontos de corte abaixo de 15,0%, e com sensibilidade de 36,7% e especificidade de 94,1% para os pontos de corte acima de 66,5%. Em suma, pacientes com probabilidade de malignidade ≤ 15,0% possuem taxas tão elevadas de verdadeiros positivos (elevada sensibilidade) que, em tese, nos autorizariam a optar por uma conduta expectante em nossa amostra, ao passo que pacientes com probabilidade ≤ 11,0% apresentaram sensibilidade de 100%, sendo essa, portanto, a menor taxa possível de exames falso-negativos. Na outra ponta da curva, encontramos os pacientes com probabilidade de malignidade ≥ 66,5%; neste ponto de corte, verificou-se sensibilidade de 36,7% e especificidade de 94,1%, ou seja, atingindo valores que autorizam a indicar a ressecção cirúrgica do NPS frente a um alto índice diagnóstico, que aumenta após aquele percentil, chegando a 100% de especificidade após o ponto de corte de 80,5% (isto é, reduzindo ao máximo a figura de falso-negativos). Para os pacientes com probabilidade intermediária (ou seja, aqueles cujo cálculo de probabilidade se situou entre 15,0% e 66,5%), o modelo não se mostrou eficaz em predizer a probabilidade de malignidade do nódulo, não servindo, portanto, como um teste diagnóstico confiável. Para esses pacientes, maiores investigações são necessárias, como o uso de tomografia de emissão de prótons ou algum tipo de biópsia (transtorácica ou transbrônquica).

No modelo de Gould et al.,(4) a análise da curva ROC demonstrou uma ASC de 0,69 ± 0,50 (IC95%: 0,59-0,79) e acurácia de 66,40%. Só obtivemos pontos de corte confiáveis com valores ≤ 8,36% (sensibilidade de 94,4% e especificidade J Bras Pneumol. 2012;38(5):559-565

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Melo CBC, Perfeito JAJ, Daud DF, Costa Júnior ASC, Santoro IL, Leão LEV

de 21,4%) e valores ≥ 82,3% (sensibilidade de 13,0% e especificidade de 94,6%). Portanto, para os casos dentro do intervalo entre esses pontos de corte, não é possível chegar a conclusões confiáveis através do método, sendo necessárias outras investigações.

Para nossa amostra, verificamos a superioridade do modelo matemático de Swensen et al.(3) frente ao modelo de Gould et al.(4); através da análise da sobreposição das curvas ROC; observamos uma ASC maior para o primeiro método, além de uma menor amplitude do intervalo entre os pontos de corte confiáveis. Esse comportamento demonstrou, em nossa casuística, uma maior acurácia diagnóstica do modelo matemático proposto por Swensen et al.(3) Recentemente, em um estudo realizado nos EUA, os dois modelos foram comparados, sendo identificados comportamentos bastante semelhantes entre esses métodos,(16) diferentemente da nossa observação.

Concluindo, dentre as características clínicas e radiográficas relacionadas ao NPS, três delas demonstraram significância estatística quando associadas à malignidade do NPS: idade mais avançada do paciente, presença de margens espiculadas do NPS na TC de tórax e diâmetro maior do NPS. A análise comparativa entre os métodos demonstrou que o modelo de Swensen et al.,(3) em comparação ao de Gould et al.,(4) apresentou melhor rendimento, com sensibilidade, especificidade e acurácia maiores.

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Análise e validação de modelos probabilísticos de malignidade de nódulo pulmonar solitário em uma população no Brasil

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Sobre os autores Cromwell Barbosa de Carvalho Melo

Médico Cirurgião Torácico. Hospital São Paulo, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/ EPM – São Paulo (SP) Brasil.

João Aléssio Juliano Perfeito

Professor Adjunto. Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/EPM – São Paulo (SP) Brasil.

Danilo Félix Daud

Médico Cirurgião Torácico. Hospital São Paulo, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/ EPM – São Paulo (SP) Brasil.

Altair da Silva Costa Júnior

Médico Assistente. Hospital São Paulo, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/EPM – São Paulo (SP) Brasil.

Ilka Lopes Santoro

Professora Afiliada. Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/EPM – São Paulo (SP) Brasil.

Luiz Eduardo Villaça Leão

Professor Titular. Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/EPM – São Paulo (SP) Brasil.

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Original Article Electric Ventilation: indications for and technical aspects of diaphragm pacing stimulation surgical implantation*,** Ventilação elétrica: indicações e aspectos técnicos do implante cirúrgico do marca-passo de estimulação diafragmática

Miguel Lia Tedde, Raymond P Onders, Manoel Jacobsen Teixeira, Silvia Gelas Lage, Gerson Ballester, Mario Wilson Iersolino Brotto, Erica Mie Okumura, Fabio Biscegli Jatene

Abstract Objective: Patients with high cervical spinal cord injury are usually dependent on mechanical ventilation support, which, albeit life saving, is associated with complications and decreased life expectancy because of respiratory infections. Diaphragm pacing stimulation (DPS), sometimes referred to as electric ventilation, induces inhalation by stimulating the inspiratory muscles. Our objective was to highlight the indications for and some aspects of the surgical technique employed in the laparoscopic insertion of the DPS electrodes, as well as to describe five cases of tetraplegic patients submitted to the technique. Methods: Patient selection involved transcutaneous phrenic nerve studies in order to determine whether the phrenic nerves were preserved. The surgical approach was traditional laparoscopy, with four ports. The initial step was electrical mapping in order to locate the “motor points” (the points at which stimulation would cause maximal contraction of the diaphragm). If the diaphragm mapping was successful, four electrodes were implanted into the abdominal surface of the diaphragm, two on each side, to stimulate the branches of the phrenic nerve. Results: Of the five patients, three could breathe using DPS alone for more than 24 h, one could do so for more than 6 h, and one could not do so at all.

Conclusions: Although a longer follow-up period is needed in order to reach definitive conclusions, the initial results have been promising. At this writing, most of our patients have been able to remain ventilator-free for long periods of time.

Keywords: Spinal cord injuries; Quadriplegia; Respiration, artificial; Pacemaker, artificial; Diaphragm.

Resumo Objetivo: Pacientes com lesão medular cervical alta em geral são dependentes de ventilação mecânica, que, embora salve vidas, está associada a complicações e redução da expectativa de vida devido a infecções respiratórias.

A estimulação do diafragma por marca-passo, às vezes chamada de ventilação elétrica, induz a inspiração por estimulação dos músculos inspiratórios. Nosso objetivo foi destacar as indicações e alguns aspectos da técnica cirúrgica empregada no implante laparoscópico dos eletrodos, assim como descrever cinco casos de pacientes tetraplégicos submetidos à técnica. Métodos: A seleção dos pacientes envolveu estudos de condução do nervo frênico por via transcutânea para determinar se os nervos estavam preservados. A abordagem cirúrgica foi laparoscopia clássica com quatro trocartes. A técnica foi iniciada com o mapeamento elétrico para encontrar os “pontos motores” (pontos de contração máxima do diafragma). Se o mapeamento era bem-sucedido, dois eletrodos eram implantados na face abdominal de cada lado do diafragma para estimular ramos do nervo frênico. Resultados: Dos cinco pacientes, três e um, respectivamente, eram capazes de respirar somente com o uso do marca-passo por períodos superiores a 24 e 6 h, enquanto um não era capaz. Conclusões: Embora seja necessário um acompanhamento mais longo para chegar a conclusões definitivas, os resultados iniciais são promissores, pois, no momento, a maioria dos nossos pacientes pode permanecer sem ventilação mecânica por longos períodos de tempo.

Descritores: Traumatismos da medula espinal; Quadriplegia; Respiração artificial; Marca-passo artificial; Diafragma.

* Study carried out in the Department of Thoracic Surgery, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Correspondence to: Miguel L. Tedde. Rua Itambé, 367, apto. 151A, Higienópolis, CEP 01239-001, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 99653-5030. Fax: 55 11 2661-5197. E-mail: tedde@usp.br Financial support: This study received financial support from the Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo Research Foundation; Grant no. 2010/50785-6) and from Synapse Biomedical International.

Submitted: 25 June 2012. Accepted, after review: 12 July 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Electric Ventilation: indications for and technical aspects of diaphragm pacing stimulation surgical implantation

Introduction Patients with high cervical spinal cord injury (SCI) are usually dependent on mechanical ventilation (MV) support, which, despite being life saving, is associated with a myriad of significant complications, such as increased secretions, difficulty with speech, constant noise, increased anxiety, loss of smell, and inability to find living facilities or nursing care. In addition, patients using ventilators have a significant reduction in their life expectancy because of respiratory infections, mainly caused by poor ventilation of the posterior lobe. From an economic standpoint, the average annual health care and living expenses due to ventilator dependence in tetraplegic patients in the United States are more than US$ 170,000.(1) Phrenic nerve pacing has been used with mixed success for over 40 years in ventilatordependent patients.(2) However, a recent long-term follow-up study has demonstrated a reduction in respiratory infections, improved cost-benefit ratio, and improved quality of life in those submitted to diaphragm pacing stimulation (DPS).(3) In the past, the traditional method of phrenic nerve pacing required bilateral cervical exploration or thoracotomy followed by phrenic nerve dissection and mobilization.(4,5) The implantation of the electrodes at these sites can be difficult, and, if the phrenic nerve is injured, the diaphragm will be nonfunctional. However, the more recent approach to DPS (i.e., via laparoscopy) avoids bilateral thoracotomy, allows the evaluation of the diaphragm in real time, and permits the intramuscular implantation of the electrodes into the motor points of the branches of the right and left hemidiaphragms.(6) Electric ventilation, most commonly known as DPS, is the production of inhalation by applying rhythmic stimulation to the motor nerves and inspiratory muscles. It is a technique designed to replace, delay, or reduce the need for MV by natural negative pressure ventilation using the diaphragm of the patient. However, phrenic nerve function needs to be preserved for DPS to be successful.(6,7) In addition to being used in patients with SCI or congenital central hypoventilation syndrome, the laparoscopic approach to DPS has been used in patients with motor neuron disease or amyotrophic lateral sclerosis (ALS),(8) as well as in difficult-to-wean patients in the ICU.(9)

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The indications for DPS vary depending on the case. In patients with SCI, DPS is used when there is respiratory insufficiency due to the injury, whereas, in patients with ALS, DPS is used when the respiratory symptoms begin.(10) We have recently developed a funded pilot project for diaphragm pacing via intramuscular diaphragm electrode implantation in patients who have become ventilator-dependent after SCI.(11) To the best of our knowledge, these are the first reported cases of intramuscular DPS in Latin America. The objective of the present study was to highlight the indications for and some aspects of the surgical technique employed in the laparoscopic insertion of the DPS electrodes.

Here, we describe the most current version of the laparoscopic insertion technique and the results of the modifications that were made over the course of more than 500 implantation procedures performed worldwide. We hope that by improving the understanding of the procedure the present study can be used not only as a guide for surgeons involved in implantation procedures but also as a tool for nonsurgeons taking care of such patients.

Methods Between October and November of 2011, five patients who had suffered high cervical SCI (C4 or higher) and who were on long-term ventilation were evaluated to determine whether they could undergo diaphragm pacing with the DPS system (NeuRx®; Synapse Biomedical, Oberlin, OH, USA), in a trial conducted in the Thoracic Surgery and Neurosurgery Departments of the University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas Heart Institute, located in the city of São Paulo, Brazil. All of the patients gave written informed consent, and the study was approved by the research ethics committee of the institution (Process no. 0551/10).

Specific investigations were carried out for patient selection, including chest X-rays and transcutaneous phrenic nerve studies in order to determine whether the phrenic nerves were preserved. The characteristics of the patients, including gender, age, level of SCI, duration of MV, electromyographic response of the right and left phrenic nerves (as determined by electroneurography), and degree of ventilator dependence, are summarized in Table 1.

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Tedde ML, Onders RP, Teixeira MJ, Lage SG, Ballester G, Brotto MWI et al.

The anesthetic technique employed has been described in one study.(12) All of the patients selected had permanent tracheostomies, arrived at the operating room connected to their usual ventilator, and were transferred to the anesthesia ventilator (the settings of which were the same as those of the mechanical ventilator). This process was reversed at the end of the surgical procedure. The patients were monitored by electrocardiography, oximetry, and noninvasive arterial pressure measurement.

The surgical approach was traditional laparoscopy, with pneumoperitoneum and four ports. The patients were placed in the supine position, with arms outstretched, and elevated 30° during most of the procedure. Exposure of the diaphragm started with the placement of one 10-mm supraumbilical port and two 5-mm ports at the right and left subcostal incisions.

After the falciform ligament was excised, one 12-mm subxiphoid port was placed.

The initial step was electrical mapping in order to locate the points at which stimulation would cause maximal contraction of the diaphragm.

Diaphragm mapping was the key step in the procedure, given that it shows where the DPS electrodes should be implanted. A standard Maryland dissector, coupled to the Clinical Station (Synapse Biomedical, Oberlin, OH, USA) by an alligator clip, was used in order to perform the mapping. The mapping technique involves working in parallel lines to the central tendinous portion of the diaphragm. After one line was completed, the surgeon moved upward away from the central tendon in order to identify areas of maximal contraction, which are usually close to the motor points (Figure 1).

Qualitative assessment was based on the degree of diaphragm contraction, as seen intraoperatively.

Quantitative assessment of intra-abdominal pressure changes was performed with a tube that was attached to one of the laparoscopic ports, which in turn was attached to a pressure transducer.

If the diaphragm mapping was successful, four electrodes were implanted into the abdominal surface of the diaphragm, two on each side, in order to stimulate the branches of the phrenic nerve. The implantation device was passed through the subxiphoid midline port. This allowed easy access to both hemidiaphragms. The laparoscopic implant instrument is retractable, with a hollow bore needle that is capable of angulations and full retraction. It allows safe, dependable, and accurate positioning of the electrode in the commonly thin wall of the atrophied diaphragm muscle (Figure 2).

After the electrodes had been implanted, Maryland dissectors were used in order to hold the wires in the abdomen as the implantation device was backed out through the midline port.

Those pacing wires were passed out percutaneously

Figure 1 - Dissector being used in order to map the diaphragm. Note diaphragmatic contraction.

Table 1 - Patient characteristics. right phrenic nerve left phrenic nerve EMGR EMGR MV Duration Latency, Amplitude, Latency, Amplitude, ms ms ms ms C3 9 years 7.8 460 8.8 750 C2-C3 14 years 7.6 200 7.9 240 C4 1year 7.6 240 6.7 320 C4-C5 10 months Undetermined 8.3 180

Age, SCI Patient Gender years level 1 2 3 4

F F M M

26 35 27 16

5

F

40

C3

6 years

9.1

68

9.0

35

SCI: spinal cord injury; MV: mechanical ventilation; and EMGR: electromyographic response.

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Ventilator dependence Complete Complete Complete Partial (with supplemental oxygen) Complete

Electric Ventilation: indications for and technical aspects of diaphragm pacing stimulation surgical implantation

and attached to the external pacing device in a manner somewhat similar to epicardial pacing after cardiac surgery.(6,7,13,14) The Clinical Station that was used for electrode stimulation during the surgical procedure was also used in order to program the pacing unit to maximize patient ventilation. This unit allowed pacing to be turned on and off and provided the stimulus at the required amplitude and frequency (Figure 3).

The DPS electrodes were then attached to the clinical station, and the diaphragm was tested to confirm that the electrodes had been correctly positioned. The tail of the first electrode was brought back into the abdomen prior to the implantation of the second electrode on the same side. The tail of the second electrode was subsequently passed entirely into the abdomen, and the procedure was transitioned to the opposite side. The four electrodes were withdrawn

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through the subxiphoid port, care being taken to ensure that the right and left side wires were not inadvertently crossed.

The wire routing process involves tunneling the implanted electrodes from the subxiphoid exit site to a laterally located site on the skin. Four separate tunnels were created with the tunneling devices, one for each implanted electrode. An additional ground electrode was implanted at a remote location with a separate tunneling device. The tunneling devices were flushed with saline to ensure that they were free of tissue, and the electrodes were passed through each of the tunneling devices, in a pattern according to their location in the diaphragm, with an electrode coupling device (Figure 4).

With the electrodes tunneled in their appropriate positions, the excess slack was pulled back into the abdominal cavity with the Maryland dissector. This was carefully done in order to prevent inadvertent placement of the electrodes exceedingly back into the abdominal cavity, pulling the exposed portion of each electrode back into the subcutaneous tunnel, the electrodes therefore becoming irretrievable.

The laparoscopic ports were withdrawn under direct visualization, fascia and skin incisions were closed, and the wounds were dressed. Gold pin connectors were attached to the ends of the electrodes, which were subsequently inserted into the connector block. The connector block was

Figure 2 - Electrode being implanted into the right hemidiaphragm.

Figure 3 - The Clinical Station used during surgery and for device programming.

Figure 4 - External pacing device showing the attachments to the electrodes that are transcutaneously implanted into the diaphragm.

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Tedde ML, Onders RP, Teixeira MJ, Lage SG, Ballester G, Brotto MWI et al.

secured to the skin by a customized connector holder. The patient was again connected to the computer stimulator to ensure that all electrical connections were working.

Results Of the five patients selected, two presented with capnothorax related to intra-abdominal carbon dioxide insufflation (carbon dioxide pneumothorax). One of the patients developed bilateral carbon dioxide pneumothorax during anesthesia; this was rapidly diagnosed by evaluation of the pulmonary pressures. The patient required higher pressures for ventilation, which were difficult to achieve because the patient had an uncuffed endotracheal tube. The problem was quickly solved by puncturing the right side in order to drain the carbon dioxide pneumothorax and deflate the pneumoperitoneum. In the other patient, the carbon dioxide pneumothorax was detected by a postoperative chest X-ray. We decided to perform pleural drainage using a pigtail catheter.

The chest tube was removed the following day.

During the surgical procedure, in one patient with elevated hemidiaphragm, a Valsalva maneuver, performed in order to produce downward force to help insert the permanent electrode, produced hypotension. The complication resolved with the interruption of the maneuver.

Six months after the procedures, three of the five patients were able to use DPS continuously.

Another patient, who had been ventilatordependent for 14 years, was able to use DPS 6 h a day. However, stimulation had to be interrupted after the onset of neuropathic pain that remained uncontrolled at this writing. The fifth patient, with the weakest electromyographic response, was unable to sustain ventilation with the DPS system.

Discussion Because the five patients had been tracheostomized, access to the airways was not a problem for the anesthesiologists. However, one of the patients had an uncuffed endotracheal tube, which jeopardized ventilation when capnothorax occurred (because of the air leak around the tube). Although ventilation can be maintained with an uncuffed tube, we recommend that it be replaced by a cuffed tube prior to the surgical procedure because of the risk of capnothorax.

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Two patients presented with capnothorax, a finding that has been reported in the literature. In a recent report of SCI patients implanted with the DPS system,(6) the most common complication was capnothorax, which was seen in 42%. However, the capnothorax had clinical consequences in only 4%. Although electrode infection and migration have been reported,(6) they are uncommon; none of our patients had these complications.

Diaphragm mapping is the key step in the implantation procedure, and it is the step that has changed the most over time. Previously, a suction electrode catheter was used in order to identify points of contraction; currently, a standard Maryland dissector is used in order to do the mapping. The latter method has proven to be easy, reproducible, and faster than the former.

During diaphragm mapping, it is advisable to stimulate additional abdominal wall musculature if the diaphragm shows weak stimulation, in order to confirm that the electrode and the computer-based stimulator are working properly.

During diaphragm pacing, it is important to confirm whether there is no electrical interference that might affect the cardiac rhythm. Right and left side DPS electrodes should be tested.

Subsequently, the four electrodes should be tested with the stimulator at maximum output settings. In addition to these tests, we used electrocardiography in order to confirm that there was no electrical interference. If interference is observed, DPS can be isolated to a single electrode, and appropriate modifications can be made by moving the electrode or programming stimulation to lower levels.

Another point of concern is the use of DPS and cardiac pacing. The use of DPS and cardiac pacemakers has been shown to be safe.

The interaction between the devices can be clearly identified and avoided by changing the programming or the placement of the intramuscular electrodes. Because such patients present with increased cardiac susceptibility, which caused them to have a cardiac pacemaker in the first place, they should be treated with extra caution.

Any increases in the DPS settings should be carried out in a monitored setting to ensure that there is no cardiac rhythm capture, as is the case during the initial electrode implantation in all patients.(15) One group of authors, postulating that sleep-related disturbances are early clues to

Electric Ventilation: indications for and technical aspects of diaphragm pacing stimulation surgical implantation

diaphragmatic dysfunction and therefore can provide a sensitive marker, assessed the effects of DPS on FVC.(10) After four months of diaphragm conditioning, patients with ALS exhibited significant sleep improvements. It is possible that the number of SCI or ALS patients submitted to DPS will increase in the future.(10) Although a longer follow-up period is necessary in order to reach definitive conclusions, the initial results have been promising, since most of our patients could remain ventilator-free for long periods of time at this writing. Of the five patients, three could breathe using DPS alone for more than 24 h.

In conclusion, the implementation of preoperative testing, together with the surgical technique employed and the postoperative recovery protocol, does not require any extraordinary preparations or follow-up for the implantation of the electrodes and the DPS system. This is a procedure that can be readily repeated in a costeffective manner. This is an important finding especially for patients with SCI, since the DPS procedure is usually more challenging in those patients than in ALS patients.

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Tedde ML, Onders RP, Teixeira MJ, Lage SG, Ballester G, Brotto MWI et al.

About the authors Miguel Lia Tedde

Attending Physician. Department of Thoracic Surgery, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Raymond P Onders

Director. Department of Minimally Invasive Surgery, University Hospitals Case Medical Center, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland (OH) USA.

Manoel Jacobsen Teixeira

Full Professor. Department of Neurosurgery, Laboratório de Investigação Médica 26 (LIM-26, Laboratory for Medical Research 26), University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Silvia Gelas Lage

Tenured Professor. Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Gerson Ballester

Physician. Department of Neurosurgery, Laboratório de Investigação Médica 26 (LIM-26, Laboratory for Medical Research 26), University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Mario Wilson Iersolino Brotto

Physician. Department of Neurology, University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Erica Mie Okumura

Physiotherapist. Department of Thoracic Surgery, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Fabio Biscegli Jatene

Full Professor. Department of Thoracic Surgery, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

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Artigo Original Avaliação quantitativa da intensidade da transpiração palmar e plantar em pacientes portadores de hiperidrose palmoplantar primária* Quantitative assessment of the intensity of palmar and plantar sweating in patients with primary palmoplantar hyperhidrosis

Bruno Yoshihiro Parlato Sakiyama, Thaís Vera Monteiro, Augusto Ishy, José Ribas Milanez de Campos, Paulo Kauffman, Nelson Wolosker

Resumo Objetivo: Comparar a intensidade de transpiração em palmas das mãos e planta dos pés de indivíduos portadores de hiperidrose com a de um grupo controle. Métodos: Foram selecionados 50 pacientes com diagnóstico clínico de hiperidrose palmoplantar e 25 indivíduos controles. Um método objetivo de quantificação da transpiração foi utilizado com um aparelho eletrônico portátil, não invasivo, com sensores de umidade relativa e de temperatura capazes de quantificar a perda de água transepidérmica. Todos os indivíduos apresentavam índice de massa corpórea de 20-25 kg/cm2 e permaneceram em repouso por 20-30 min antes das medições para reduzir a interferência externa. A mensuração foi realizada em sala climatizada com a temperatura de 21-24°C. Os locais determinados para a aferição foram região hipotenar da face palmar e região medial da face plantar. Resultados: No grupo com hiperidrose palmoplantar, as médias da intensidade de transpiração nas mãos e nos pés foram de, respectivamente, 133,6 ± 51,0 g/m2/h e 71,8 ± 40,3 g/m2/h, enquanto, no grupo controle, essas foram de 37,9 ±18,4 g/m2/h e 27,6 ± 14,3 g /m2/h. As diferenças das médias entre os grupos foram estatisticamente significativas (p < 0,001).

Conclusões: Este método de quantificação mostrou-se uma ferramenta precisa e confiável na avaliação da transpiração palmar e plantar, quando operado por um profissional treinado e capacitado.

Descritores: Hiperidrose; Suor; Dermatologia/instrumentação.

Abstract Objective: To compare individuals with and without hyperhidrosis in terms of the intensity of palmar and plantar sweating. Methods: We selected 50 patients clinically diagnosed with palmoplantar hyperhidrosis and 25 normal individuals as controls. We quantified sweating using a portable noninvasive electronic device that has relative humidity and temperature sensors to measure transepidermal water loss. All of the individuals had a body mass index of 20-25 kg/cm2. Subjects remained at rest for 20-30 min before the measurements in order to reduce external interference. The measurements were carried out in a climate-controlled environment (21-24°C).

Measurements were carried out on the hypothenar region on both hands and on the medial plantar region on both feet. Results: In the palmoplantar hyperhidrosis group, the mean transepidermal water loss on the hands and feet was 133.6 ± 51.0 g/m2/h and 71.8 ± 40.3 g/m2/h, respectively, compared with 37.9 ± 18.4 g/m2/h and 27.6 ± 14.3 g/m2/h, respectively, in the control group. The differences between the groups were statistically significant (p < 0.001 for hands and feet). Conclusions: This method proved to be an accurate and reliable tool to quantify palmar and plantar sweating when performed by a trained and qualified professional.

Keywords: Hyperhidrosis; Sweat; Dermatology/instrumentation.

* Trabalho realizado no Serviço de Cirurgia Torácica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Bruno Yoshihiro Parlato Sakiyama Rua Caraíbas, 326, apto. 171, Vila Pompéia, CEP 05020-000, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 11 38039774. E-mail: brunoyps@yahoo.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 7/3/2012. Aprovado, após revisão, em 13/7/2012.

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Sakiyama YPS, Monteiro TV, Ishy A, de Campos JRM, Kauffman P, Wolosker N

Introdução A hiperidrose é uma doença caracterizada por transpiração excessiva, além do fisiologicamente necessário, que ocorre principalmente em palmas das mãos, axilas, plantas dos pés e face.(1,2) A etiologia da hiperidrose é desconhecida e associa-se a intenso estresse emocional, ocupacional e social.(3) A hiperidrose inicia-se na infância ou adolescência(4) e acarreta importante prejuízo da qualidade de vida.(5) Entre 12,5% e 56,5% dos pacientes com hiperidrose possuem história familiar da doença.(6) O tratamento da hiperidrose tem como objetivo reduzir a transpiração das regiões em que se verifica hipersecreção de suor. Dentre os tratamentos clínicos, encontram-se os medicamentos anticolinérgicos — que inibem os impulsos simpáticos e cujos efeitos colaterais são boca seca, alterações visuais, retenção urinária, constipação e dificuldade para deglutir, mastigar e engolir(7) — e os tratamentos dermatológicos, incluindo a aplicação de soluções ou cremes adstringentes,(8) iontoforese(9) (banhos elétricos com água salgada na área afetada), capaz de reduzir o suor em áreas específicas por curto período, e a injeção de toxina da bactéria botulínica sob a pele.(10) Já o tratamento cirúrgico é definitivo e consiste na simpatectomia torácica bilateral por videotoracoscopia, na qual se realiza ressecção, termocauterização ou clipagem da cadeia simpática responsável pela ativação de glândulas sudoríparas relativas à região na qual se deseja eliminar a transpiração abundante,(11,12) sendo o principal efeito colateral a hiperidrose compensatória.(13,14) A maioria dos estudos nos quais é avaliada a intensidade da hiperidrose ou sua evolução, após os diferentes tipos de tratamento, é baseada em avaliações subjetivas, isto é, dependem inteiramente de dados referidos pelos pacientes.(15) Contudo, alguns testes já foram desenvolvidos com a finalidade de quantificar objetivamente a intensidade da transpiração.

Um equipamento portátil (VapoMeter; Delfin Technologies Ltd., Kuopio, Finlândia), capaz de quantificar a perda de vapor d’água pela pele, vem sendo utilizado recentemente para avaliar resultados de tratamentos da hiperidrose primária.(16,17) Ainda não possuímos em nosso país estudos que padronizem valores de normalidade de transpiração em mãos e pés por meio de um método objetivo de avaliação.

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O objetivo do presente estudo foi comparar a intensidade de transpiração em mãos e pés de indivíduos com queixa de hiperidrose com aquela de um grupo controle sem hiperidrose, utilizando esse equipamento portátil.

Métodos Entre fevereiro e maio de 2011, 50 pacientes com diagnóstico clínico de hiperidrose palmoplantar (grupo estudo) e 25 indivíduos sem hiperidrose (grupo controle) foram submetidos à avaliação da intensidade de transpiração com o equipamento portátil, de acordo com as orientações do Comitê de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa em Experimentação Humana de nossa instituição.

Nenhum dos pacientes apresentava hiperidrose em outras áreas do corpo. Todos os pacientes apresentavam índice de massa corpórea entre 20 e 25 kg/cm2.

Os pacientes foram submetidos à mensuração da sudorese nas palmas de suas mãos e plantas dos pés através do aparelho. Este é um instrumento portátil, não invasivo, que possui uma câmara de aferição fechada que elimina a interferência externa de correntes de ar (ar condicionado, respiração e abertura e fechamento de portas e janelas), permitindo uma medida precisa da perda de água transepidérmica. Dentro da câmara estão os sensores de umidade relativa e de temperatura.

Durante as medições, o instrumento foi posicionado perpendicularmente sobre a pele, permanecendo em contato com a superfície cutânea até que sinalizasse o término da operação de leitura. A taxa de evaporação foi calculada automaticamente pelo instrumento a partir da elevação da umidade relativa do ar dentro da câmara fechada do dispositivo. A medida relaciona o aumento da massa de água (em g) pela área de evaporação (em m2) por unidade de tempo (em h), ou seja, a unidade de medida é g/m2/h.

Para padronizar a quantificação do suor, todos os pacientes permaneceram em repouso por 20-30 min antes da aferição para reduzir a interferência externa. A mensuração foi realizada no ambulatório de hiperidrose da instituição em sala climatizada com temperatura de 21-24°C, independente da estação do ano. Os locais determinados para a aferição foram a região hipotenar da face palmar (Figura 1) e a região medial da face plantar (Figura 2).

Avaliação quantitativa da intensidade da transpiração palmar e plantar em pacientes portadores de hiperidrose palmoplantar primária

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Comparamos a quantidade de suor das mãos e pés dos pacientes com hiperidrose com aquela dos indivíduos do grupo controle.

Na análise estatística, avaliamos a média da sudorese palmar e plantar em cada grupo de pacientes. O teste U de Mann-Whitney foi utilizado para medir a quantidade de suor em mãos e pés. Foi considerada uma probabilidade de erro do tipo I (α) de 0,05 em todas as análises inferenciais.

Resultados A quantificação da intensidade de transpiração palmar e plantar dos pacientes e dos controles está representada na Tabela 1. Os valores médios da intensidade de transpiração de pacientes com hiperidrose palmoplantar foram de 133,6 ± 51,0 g/m2/h nas mãos e de 71,8 ±40,3 g/m2/h nos pés. No grupo controle, os resultados foram, respectivamente, 37,9 ±18,4 g/m2/h e 27,6 ± 14,3 g/m2/h.

Nota-se que as medidas dos casos com hiperidrose foram superiores aos dos controles, com diferenças estatisticamente significativas (p < 0,001).

Figura 1 - Avaliação da transpiração palmar.

Discussão A quantificação da transpiração é de extrema importância para a avaliação dos resultados de tratamentos da hiperidrose, bem como de outras doenças nas quais a transpiração de regiões corporais, como face, palmas, plantas, tronco e dorso, encontre-se alterada, como a síndrome do túnel do carpo(18) ou o diabetes.(19) Atualmente, questionários de qualidade de vida e indicadores de satisfação pessoal são frequentemente utilizados para avaliar a intensidade da hiperidrose. Com base nesses relatórios, várias tentativas de modificar a extensão da ressecção dos gânglios simpáticos na simpatectomia torácica têm sido realizadas, visando abolir ou diminuir

Figura 2 - Avaliação da transpiração plantar.

Tabela 1 - Distribuição das medidas de suor nas mãos e nos pés nos grupos hiperidrose e controle.a Grupos Hiperidrose Controle Variáveis p* (n = 50) (n = 25) Média ± dp Mediana Variação Média ± dp Mediana Variação 2 Suor nas mãos, g/m /h 133,6 ± 51,0 129,0 55,6-256,0 37,9 ± 18,4 29,6 19,1-83,2 < 0,001 Suor nos pés, g/m2/h 71,8 ± 40,3 62,3 18,4-228,0 27,6 ± 14,3 26,0 10,6-82,5 < 0,001 a

Foram realizadas duas medições, nas mãos e nos pés, por indivíduo. *Teste U de Mann-Whitney.

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Sakiyama YPS, Monteiro TV, Ishy A, de Campos JRM, Kauffman P, Wolosker N

a hiperidrose compensatória. Contudo, essas informações são subjetivas e variam de paciente para paciente, incluindo duração dos sintomas, gravidade dos sintomas, extensão e distribuição dos focos de transpiração, intervenções anteriores e resultados do pós-operatório.(20-22) Poucos métodos avaliam de forma objetiva a quantidade de suor produzida pelos pacientes.

Em 1996, Kalkan et al.(23) descreveram um método objetivo para se mensurar o suor, denominado Pad Glove, no qual utilizavam luvas preparadas com material absorvente previamente pesadas em balanças eletrônicas. Os participantes colocavam as luvas em ambas as mãos e, então, passavam a repousar em uma sala confortável, livre de fatores estressantes, onde eram mantidas constantes a temperatura (19-22°C) e a umidade (45-55%).

Ao fim de um período de tempo, as luvas eram cuidadosamente removidas, impedindo a evaporação do suor coletado, e imediatamente pesadas. A diferença entre o peso final e inicial das luvas correspondia à quantidade de suor, medida em g/h.

A utilização de um equipamento de cápsula ventilada (SKD 1000, Skinos Co., Nagoia, Japão) é outra das técnicas utilizadas, pelo qual é medido o conteúdo do gás que percorre o espaço entre a pele e cápsula posicionada sobre ela, por meio de dois sensores de umidade; dessa forma, a medida obtida indica a quantidade de suor em µg/cm2/min.(17,18) Kuwabara et al.(18) utilizaram o equipamento de cápsula ventilada com o intuito de avaliar a resposta simpática de transpiração em pacientes com síndrome do túnel do carpo, enquanto Asahina et al.(19) o utilizaram com a finalidade de mensurar a transpiração em casos de disfunção autonômica em pacientes com diabetes.

Para avaliar objetivamente a alteração no padrão de transpiração após simpatectomia torácica videotoracoscópica bilateral realizada em 17 pacientes, Bonde et al.(22) utilizaram um equipamento de cápsula ventilada, conectando-o a ambas as palmas, à sola de pé esquerdo e ao tórax. Medições da transpiração nas fases pré-operatória e pós-operatória foram feitas sob condições experimentais diversas. Além do valor basal de transpiração (a 29°C), foram obtidas medidas durante estimulação verbal (a 29°C), desafio mental de aritmética (a 29°C), estímulo térmico (a 40°C) e exercício físico (a 40°C). O estudo constatou a ausência da hiperidrose J Bras Pneumol. 2012;38(5):573-578

palmoplantar primária a longo prazo e o aumento da intensidade da hiperidrose compensatória no tórax durante situações de estresse mental, de estímulo térmico e após exercícios físicos.

O sistema quantitative sweat measurement (Q-sweat, model 1.0; WR Medical Electronics Co., Stillwater, MN, EUA) foi desenvolvido para quantificar a transpiração humana de pequena área de pele. Rand et al.(24) utilizaram-no para a avaliação da transpiração durante estímulo elétrico em pacientes portadores de diabetes.

Mais recentemente, o equipamento VapoMeter (Delfin Technologies Ltd.) foi utilizado para avaliar o resultado do tratamento da hiperidrose palmar e plantar primária por simpatectomia via toracoscopia.(15,16) O uso desse equipamento já foi validado por De Paepe et al.,(25) que demonstraram que as medidas obtidas com esse equipamento são mais precisas e confiáveis do que as obtidas por um equipamento de câmara aberta (Tewameter; Courage & Khazaka, Colônia, Alemanha), considerado como referência.

Até o momento, não existem estudos específicos para a obtenção de dados basais de transpiração de pacientes com hiperidrose ou de indivíduos saudáveis.

Com o equipamento portátil, nós aferimos as taxas de transpiração de 50 pacientes com hiperidrose e de 25 pacientes saudáveis e verificamos que indivíduos com hiperidrose apresentam índices muito superiores aos do grupo controle, com diferenças estatisticamente significativas. Agora possuímos dados basais de transpiração de indivíduos normais e de portadores de hiperidrose, que podem ser utilizados como referência por profissionais que venham a se interessar pelo uso desse equipamento para a avaliação de pacientes com hiperidrose.

A medida da transpiração cutânea com o uso do equipamento estudado demonstrou ser uma técnica bastante rápida, prática e confiável, quando operado por profissional treinado e capacitado, o que viabiliza seu uso na prática médica e faz dele um exame complementar em potencial para o auxilio diagnóstico da hiperidrose e para a avaliação da severidade da doença.

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Sakiyama YPS, Monteiro TV, Ishy A, de Campos JRM, Kauffman P, Wolosker N

Sobre os autores Bruno Yoshihiro Parlato Sakiyama

Médico. Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Thaís Vera Monteiro

Médica. Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Augusto Ishy

Médico Cirurgião Torácico. Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

José Ribas Milanez de Campos

Médico Cirurgião Torácico. Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Paulo Kauffman

Médico Cirurgião Vascular. Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Nelson Wolosker

Médico Cirurgião Vascular. Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(5):573-578

Artigo Original Responsividade do teste do degrau de seis minutos a um programa de treinamento físico em pacientes com DPOC* Responsiveness of the six-minute step test to a physical training program in patients with COPD

Kamilla Tays Marrara, Diego Marmorato Marino, Maurício Jamami, Antônio Delfino de Oliveira Junior, Valéria Amorim Pires Di Lorenzo

Resumo Objetivo: Avaliar a responsividade do teste do degrau de seis minutos (TD6) a um programa de treinamento físico (PTF) aeróbio e verificar a eficácia do PTF quanto às variáveis ergoespirométricas no TD6, assim como ao desempenho físico, sensação de dispneia e SpO2 no TD6 e no teste de caminhada de seis minutos (TC6) em pacientes com DPOC. Métodos: Estudo controlado, prospectivo e randomizado com pacientes com diagnóstico clínico de DPOC que apresentassem relação VEF1/CVF < 70% e condições clinicamente estáveis nos últimos dois meses. Os pacientes foram randomizados em grupo PTF, que realizaram um PTF em esteira por seis semanas, três vezes por semana, e grupo controle. Todos os participantes receberam cuidados usuais de fisioterapia respiratória durante o período de estudo e foram submetidos a anamnese, exame físico, espirometria antes e após o uso de broncodilatador, teste cardiopulmonar incremental sintoma limitado, TD6 e TC6 nos momentos basal e final. Resultados: Dos 36 pacientes que completaram o estudo, 21 e 15 foram distribuídos nos grupos PTF e controle, respectivamente. Verificou-se um aumento significativo do número de subidas no degrau no TD6, da distância percorrida no TC6 (em m e % do previsto), assim como uma redução significativa da sensação de dispneia durante o TC6 somente no grupo PTF. Conclusões: O TD6 apresentou responsividade ao PTF. No entanto, acreditamos que o TC6 seja mais responsivo ao PTF proposto.

Descritores: Teste de esforço; Exercício; Doença pulmonar obstrutiva crônica.

Abstract Objective: To evaluate the responsiveness of the six-minute step test (6MST) to an aerobic physical training program (PTP) and to determine the efficacy of the PTP regarding spirometric variables during the 6MST, as well as physical performance, sensation of dyspnea, and SpO2 during the 6MST and the six-minute walk test (6MWT), in patients with COPD. Methods: This was a controlled, prospective randomized study involving patients clinically diagnosed with COPD, with an FEV1/FVC ratio < 70%, and having been clinically stable in the last two months.

The patients were randomized to undergo a PTP on a treadmill, three times a week, for six weeks (PTP group) or not (control group). Histories were taken from all of the patients, who received regular respiratory therapy during the study period, undergoing physical examination and spirometry before and after bronchodilator use; incremental symptom-limited cardiopulmonary exercise testing; the 6MST; and the 6MWT. Results: Of the 36 patients that completed the study, 21 and 15 were in the PTP and control groups, respectively. In the PTP group, there was a significant increase in the number of steps climbed during the 6MST and in the six-minute walk distance (in m and % of predicted), as well as a significant decrease in the sensation of dyspnea during the 6MWT. Conclusions: The 6MST showed responsiveness to the PTP. However, the 6MWT appears to be more responsive to the PTP proposed.

Keywords: Exercise test; Exercise; Pulmonary disease, chronic obstructive.

* Trabalho realizado na Universidade Federal de São Carlos – UFSCar – São Carlos (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Kamilla Tays Marrara. Avenida Filomeno Rispoli, 179, Parque Santa Marta, CEP 13564-200, São Carlos, SP, Brasil.

Tel. 55 16 3351-8343. E-mail: kmarrara@hotmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 17/11/2011. Aprovado, após revisão, em 16/7/2012.

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Marrara KT, Marmorato D, Jamami M, Oliveira Junior AD, Pires Di Lorenzo VA

Introdução Os testes clínicos mostram-se adequados na avaliação de pacientes com DPOC, sendo considerados representativos de uma atividade da vida diária. Dentre eles, o teste do degrau de seis minutos (TD6) tem sido utilizado como uma alternativa na avaliação desses pacientes, apresentando como vantagens a necessidade de um pequeno espaço físico para sua realização(1) e de apenas um degrau utilizado como ergômetro.(2) No entanto, Dal Corso et al.(1) e Swinburn et al.(3) relataram que o ato de subir degraus envolve um trabalho contra a gravidade e o uso de grupamentos musculares não utilizados com frequência nas atividades cotidianas, o que acarreta respostas fisiológicas distintas do teste de caminhada, tornando as demandas metabólicas e ventilatórias mais intensas para o mesmo.

Além disso, vale lembrar que a musculatura dos membros inferiores (MMII) nos pacientes com DPOC se apresenta comprometida quanto à força e endurance devido à redução da massa muscular e da capacidade aeróbia,(4) prejudicando o desempenho. Com isso, torna-se importante a realização de exercícios envolvendo os MMII como forma de melhorar o desempenho funcional desses pacientes.

Sendo assim, a inclusão de treinamento físico aeróbio tem sido essencial em programas de reabilitação de pacientes com DPOC, e seus benefícios são observados independentemente do estádio da doença. Para Bourjeily e Rochester,(5) os programas de treinamento devem ter duração média de 6-12 semanas, com frequência de três sessões por semana e intensidade do exercício variando de 60-80% da capacidade máxima. Porém, cabe ressaltar que não há evidências científicas na literatura demonstrando a responsividade do TD6 após um programa de treinamento físico (PTF) aeróbio em pacientes com DPOC, visto que esse tipo de programa vem sendo apontado como uma vantagem adicional na prática clínica, envolvendo um custo reduzido e um espaço físico de pequena proporção.

Sendo assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar a responsividade do TD6 ao treinamento físico aeróbio em pacientes com DPOC estádios II e III. Secundariamente, objetivou-se verificar a eficácia desse treinamento quanto ao consumo de oxigênio (VO2); demanda metabólica, determinada pela razão VO2/VO2pico; ventilação pulmonar (VE); demanda ventilatória, determinada J Bras Pneumol. 2012;38(5):579-587

pela razão entre VE e ventilação voluntária máxima (VVM); e equivalente ventilatório de dióxido de carbono, determinado pela razão entre VE e produção de dióxido de carbono (VCO2) no TD6. Além disso, foram também avaliados o desempenho físico, grau de dispneia e SpO2 no TD6 e no teste de caminhada de seis minutos (TC6). Nossa hipótese era de que o TD6 seria responsivo ao treinamento físico aeróbio em esteira rolante quanto às variáveis fisiológicas e ao melhor desempenho na realização do teste, bem como no grau de dispneia.

Métodos Este é um estudo prospectivo, randomizado e controlado, desenvolvido na Unidade Especial de Fisioterapia Respiratória da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar), localizada em São Carlos (SP). Os pacientes foram encaminhados à unidade por um pneumologista responsável.

Os critérios de inclusão foram pacientes com diagnóstico clínico de DPOC que apresentassem relação VEF1/CVF < 70% e condições clinicamente estáveis nos últimos dois meses (sem exacerbações da doença).

O teste de função pulmonar (MasterScope®; Jaeger, Hoechberg, Alemanha) foi realizado antes e após o uso de broncodilatador pelo pneumologista responsável como forma de avaliar a reversibilidade, a qual se baseou em mudanças do VEF1, com aumento maior que 12% e pelo menos 0,2 L(6); além disso, considerou-se a razão VEF1/CVF < 70% e o valor do VEF1, classificando os pacientes como tendo obstrução moderada (50% ≤ VEF1 < 80% do previsto) e grave (30% ≤ VEF1 < 50% do previsto) segundo a Global

Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

(GOLD).(7) Os procedimentos técnicos, assim como os critérios de aceitabilidade e reprodutibilidade adotados, respeitavam as normas recomendadas pela American Thoracic Society.(8) Realizavam-se no mínimo três curvas expiratórias e tecnicamente aceitáveis para as medidas de capacidade vital lenta, CVF e VVM, considerando como valores previstos os de Pereira et al.(9) Os critérios de exclusão incluíam a presença de doença cardiovascular descompensada, doença reumática, doença neuromuscular ou doença ortopédica que impossibilitassem a realização dos testes por limitação ao exercício; participação em um programa regular de exercício físico por um período de seis meses anteriores ao do período do

Responsividade do teste do degrau de seis minutos a um programa de treinamento físico em pacientes com DPOC

estudo; e, por qualquer motivo, a não realização de quaisquer testes ou protocolos do presente estudo.

Todos os pacientes foram submetidos a anamnese, exame físico, teste de função pulmonar antes e após o uso de broncodilatador, teste cardiopulmonar incremental sintoma limitado (TCP), TD6 e TC6. Todas as avaliações foram realizadas em uma semana e repetidas após seis semanas de treinamento físico.

Os testes foram realizados em dias diferentes, sendo a avaliação inicial realizada no primeiro dia; no segundo dia, realizou-se o TCP; no terceiro dia de avaliação, foi realizado o TD6; e o TC6 foi realizado no quarto dia de avaliação. A mesma sequência de testes foi seguida na reavaliação.

O TCP foi realizado segundo um protocolo com velocidade crescente, inicialmente a 2 km/h durante 2 min para aquecimento, com aumentos da velocidade em 0,5 km/h a cada 2 min e inclinação constante em 3%.(10-12) Para o TCP, foi utilizado um ergômetro em esteira rolante com incremento de velocidade por esse ser mais específico, funcional e aproximar-se de uma atividade de vida diária. O teste foi interrompido de acordo com a tolerância do paciente ou a ocorrência de sinais ou sintomas que impedissem a continuação do teste.(12) O TD6 foi realizado em um degrau de 20 cm de altura,(1) com 80 cm de comprimento, 40 cm de largura e piso antiderrapante. O teste era iniciado com o paciente em pé, sendo esse instruído a subir e descer o degrau no seu próprio ritmo durante 6 min, a interromper temporariamente o teste de acordo com a sua necessidade, bem como a intercalar os MMII mas sem o apoio dos membros superiores (MMSS), os quais permaneceram estacionários ao longo do corpo; o teste era executado em cadência livre.(1) Os princípios gerais do TD6 foram baseados nas recomendações estabelecidas pela American Thoracic Society,(13) e a capacidade funcional no TD6 foi registrada pelo número total de subidas no degrau com os dois pés, bem como pelo cálculo do trabalho (VO2/número de subidas no degrau).

O TCP e o TD6 foram realizados com a análise de gases expirados por meio de um sistema metabólico (VO2000; Medical Graphics, St. Paul, MN, EUA), operado via computador pelo programa Aerograph® para a captação (conversor analógico/ digital) e o armazenamento dos sinais pelo método

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de 20 segundos. Os pacientes permaneciam sentados para colocação do bocal e adaptação ao sistema metabólico, sendo esse ajustado por um fixador craniano para aliviar o peso da peça bucal, e as narinas foram ocluídas por um clipe nasal. Os seguintes parâmetros foram avaliados: VO2, em L/min, expresso em condições standard temperature and pressure, dry; razão VO2/VO2pico, calculada pelo VO2 obtido em cada atividade avaliada e o VO2pico, obtido no TCP; VE, em L/min, expresso em condições body temperature, pressure, saturated, e utilizando-se um pneumotacógrafo de fluxo bidirecional; razão VE/VVM, calculada pela VE obtida em cada atividade e pela VVM obtida por meio do teste espirométrico de forma direta(14); e VE/VCO2.

O TCP e o TD6 foram realizados no período da tarde, para evitar diferentes respostas fisiológicas devido a mudanças circadianas, e em ambiente climatizado, com temperatura controlada em 22-24°C e umidade relativa do ar de 50-60%.(15) Além disso, todos os pacientes foram orientados inicialmente a não ingerir cafeína, bebidas alcoólicas ou quaisquer outros estimulantes no dia da coleta de dados e nem realizar atividades extenuantes no dia anterior.

O TC6 foi realizado em um corredor plano com 30 m de comprimento e duração de 6 min. A cada minuto, o paciente recebia frases de incentivo pré-estabelecidas, era monitorizado quanto a SpO2 e FC, respectivamente, com um oxímetro de pulso portátil (Modelo 8500A; Nonin Medical Inc., Plymouth, MN, EUA) e um frequêncímetro (Polar Electro Co., Kempele, Finlândia) e era questionado quanto ao grau de dispneia e fadiga/dor em MMII por meio da escala de Borg modificada CR10. A capacidade funcional no TC6 foi verificada pela distância percorrida (DTC6), em m, a qual foi anotada ao final, bem como pela porcentagem da DTC6 prevista. Para o cálculo da DTC6 prevista, utilizou-se a seguinte fórmula(16): DTC6 prevista (em m) = 622,461 − (1,846 × idade) + (61,503 × gênero) sendo a idade medida em anos, gênero masculino = 1 e gênero feminino = 0.

Foram realizados dois testes com 30 min de intervalo entre si para eliminar o efeito do aprendizado, sendo utilizado para a análise o maior valor obtido.(13) Os pacientes incluídos no estudo foram randomizados, por meio de envelopes selados e J Bras Pneumol. 2012;38(5):579-587

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sequencialmente numerados, em dois grupos: grupo PTF e grupo controle, com 22 e 21 participantes, respectivamente.

Quanto ao grupo PTF, realizava-se 5 min de aquecimento em esteira rolante a 2 km/h, seguido de 30 min de treinamento físico aeróbio, com inclinação constante de 3%. A velocidade de treinamento era de 70% da velocidade máxima atingida no TCP,(17) a qual foi ajustada ao longo das sessões de acordo com a tolerância de cada paciente. As sessões foram realizadas individualmente e supervisionadas por um fisioterapeuta.

Com relação ao grupo controle, assim como o grupo PTF, os pacientes participavam dos cuidados usuais de fisioterapia respiratória, que envolvia orientações respiratórias em padrão diafragmático, exercícios livres com os MMSS e MMII, assim como alongamento dos músculos da região cervical, tronco, MMSS e MMII. Além disso, os pacientes de ambos os grupos recebiam manobras de higiene brônquica, se necessário.

O programa de tratamento para ambos os grupos foi realizado com uma frequência de três vezes por semana, em dias alternados, durante seis semanas consecutivas, totalizando 18 sessões.

No início das sessões, realizava-se a ausculta pulmonar e medidas de pressão arterial, SpO2 e FC, sendo as duas últimas também verificadas no decorrer da sessão para monitorização.

O presente estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa com seres humanos da instituição (nº 008/2006), e todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido mediante orientações sobre o protocolo proposto, em atendimento à resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde.

O programa estatístico utilizado foi o Statistical Package for the Social Sciences, versão 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). A normalidade dos dados foi verificada com a aplicação do teste de Shapiro-Wilk, o qual determinou uma distribuição normal. Os valores foram expressos em médias e desvios-padrão, com exceção do grau de dispneia, que foi apresentado em mediana (variação).

Utilizou-se o teste t pareado para as análises das variáveis antropométricas e espirométricas.

A ANOVA de duas vias e o teste post hoc de Tukey-Kramer foram utilizados para a análise do restante das variáveis avaliadas. O teste de Kruskal-Wallis e o teste post hoc de Dunn foram utilizados para a análise do grau de dispneia. O J Bras Pneumol. 2012;38(5):579-587

nível de significância estatística adotado foi de p < 0,05 para todos os testes.

A comparação entre os grupos foi realizada pela diferença dos valores pós-intervenção e daqueles pré-intervenção como forma de verificar a melhora clínica em resposta ao treinamento físico.

Em um estudo, para a avaliação da responsividade do TD6, utilizou-se a diferença da média do número de degraus subidos pós-intervenção e daquela pré-intervenção em relação ao desvio-padrão pré-intervenção.(18) No presente estudo, utilizou-se a diferença entre a média do número de degraus subidos pós-intervenção e a média do número de degraus subidos pré-intervenção.

O cálculo do poder amostral foi realizado pelo programa Ene, versão 2.0 (Glaxo Smithkline, Madri, Espanha), que sugeriu uma amostra de 11 pacientes em cada grupo, admitindo-se uma perda amostral de 15% e um poder acima de 80% para a variável DTC6 mínima clinicamente significativa, a qual corresponde a um aumento mínimo de 35 m entre as situações pré e pós-intervenção.(18)

Resultados Foram recrutados 51 pacientes de ambos os gêneros com diagnóstico clínico de DPOC; no entanto, 8 pacientes foram excluídos: 4, por apresentar obstrução leve; 2, por não participar de todas as avaliações; e 2, por indisponibilidade de seguimento do programa de tratamento proposto. Assim, permaneceram 43 pacientes do sexo masculino no estudo. Inicialmente, os grupos PTF e controle foram compostos, respectivamente por 22 e 21 pacientes; porém, somente 21 e 15 pacientes, respectivamente, finalizaram o estudo (Figura 1).

Os pacientes que finalizaram o estudo concluíram as 18 sessões de intervenção fisioterapêutica, resultando em grupos homogêneos quanto aos dados antropométricos e de função pulmonar (Tabela 1). Além disso, também se mostraram semelhantes quanto aos valores basais de VVM, VO2, VE, demanda ventilatória, demanda metabólica, equivalente ventilatório de dióxido de carbono, grau de dispneia e SpO2 (Tabela 1).

Com relação ao grau de obstrução da via aérea, 10 e 9 pacientes dos grupos PTF e controle, respectivamente, apresentavam classificação GOLD estádio II, enquanto 11 e 6 apresentavam GOLD estádio III.(7)

Responsividade do teste do degrau de seis minutos a um programa de treinamento físico em pacientes com DPOC

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Figura 1 - Fluxograma do estudo. GPTF: grupo programa de treinamento físico; GC: grupo controle.

Tabela 1 - Características antropométricas, espirométricas, metabólicas e ventilatórias dos pacientes no momento basal.a Grupos Características Treinamento físico Controle (n = 21) (n = 15) Idade, anos 70,5 ± 8,5 68,3 ± 8,7 Peso, kg 62,2 ± 13,2 63,9 ± 11,1 Altura, cm 165,5 ± 4,8 164,5 ± 5,5 IMC, kg/m2 22,8 ± 3,4 23,4 ± 3,2 VEF1, L 1,2 ± 0,4 1,2 ± 0,5 VEF1, % previsto 48,5 ± 15,4 45,4 ± 16,7 CVF, L 2,3 ± 0,6 2,4 ± 0,8 CVF, % previsto 72,5 ± 20,5 71,3 ± 18 VEF1/CVF, % 51,9 ± 10 49 ± 11,8 VVM, L/min 47,7 ± 15,9 46,9 ± 19,8 VVM, % previsto 49,9 ± 17,8 45,4 ± 17,1 VO2 em repouso, mL/min 257 ± 11,2 230 ± 68,9 VO2pico no TCP, mL/min 1.000,6 ± 415,5 1.055,3 ± 546,8 Equivalente ventilatório de CO2 em repouso 40,2 ± 9,8 37,5 ± 11,2 Dispneia, escala de Borg modificadab 2 (0,5-5,0) 1 (0,5-5,0) SpO2 em repouso, % 93,3 ± 2,5 93,3 ± 3,3 IMC: índice de massa corpórea; VVM: ventilação voluntária máxima; VO2: consumo de oxigênio; VO2pico: consumo de oxigênio no pico do teste; e TCP: teste cardiopulmonar incremental limitado por sintomas. aDados expressos em média ± dp, exceto onde indicado. bDados expressos em mediana (variação).

A Tabela 2 demonstra os resultados pré e pós-intervenção, podendo-se observar que não houve diferenças significativas para ambos os grupos em relação às variáveis VO2, VO2/VO2pico, VE, VE/VVM e VE/VCO2pico. Ao comparar os grupos quanto às mesmas variáveis citadas, também não houve diferenças significativas entre os mesmos.

Com relação ao número de subidas no degrau, verificou-se um aumento significativo desse número no grupo PTF e a sua manutenção no grupo controle, sendo esse mesmo comportamento observado quanto à DTC6 e DTC6% do previsto (Tabela 3). Além disso, houve uma redução do grau de dispneia tanto durante o TD6 quanto durante J Bras Pneumol. 2012;38(5):579-587

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Marrara KT, Marmorato D, Jamami M, Oliveira Junior AD, Pires Di Lorenzo VA

Tabela 2 - Variáveis metabólicas e ventilatórias no pico do teste do degrau de seis minutos intervenção nos grupos estudados.a Grupos Treinamento físico Controle Variáveis (n = 21) (n = 15) ∆ Pré-int Pós-int Pré-int Pós-int VO2pico, mL/min 977 ± 320,9 980,3 ± 356,8 21,3 ± 343,7 895,5 ± 557,9 827 ± 187,6 VO2/VO2pico, % 116,9 ± 41,3 115,2 ± 57 −6,1 ± 40,5 89 ± 24,9 84,3 ± 38,2 VEpico, L/min 25,9 ± 6,7 27,6 ± 9,5 1,5 ± 7,6 20,2 ± 11,1 19,6 ± 4,5 VE/VVM, % 53,3 ± 11,3 56,2 ± 15,7 0,7 ± 6,9 48,7 ± 13,1 43,3 ± 10,8 VE/VCO2pico 30,8 ± 12,1 31,3 ± 10,3 0,5 ± 6,2 26 ± 3,4 25,7 ± 5,2

antes e após a

∆ −49,3 ± 483,4 −5 ± 51,4 −1,4 ± 10,6 −6,5 ± 19,4 −1,9 ± 7,7

Pré-int: pré-intervenção; Pós-int: pós-intervenção; ∆: Pós-int − Pré-int; VO2pico: consumo de oxigênio no pico do teste; VO2/VO2pico: demanda metabólica; VEpico: ventilação pulmonar no pico do teste; VE/VVM: demanda ventilatória; VE/VCO2: equivalente ventilatório de dióxido de carbono. aDados expressos em média ± dp.

Tabela 3 - Resultados relativos às variáveis obtidas no teste do degrau de seis minutos caminhada de seis minutos antes e após a intervenção nos grupos estudados.a Grupos Treinamento físico Controle Resultados (n = 21) (n = 15) ∆ Pré-int Pós-int Pré-int Pós-int Degraus TD6, n 43,1 ± 16,2 54,6 ± 12,9 10,6 ± 13,2* 42,6 ± 28,7 45,8 ± 30,4 Eficiência trabalho 26,5 ± 9,2 22 ± 11,1 −4,6 ± 8,0 22,6 ± 5,2 21,4 ± 10,6 TD6, mL/min/n degraus Dispneia TD6, 1 (0,5-5,0) 0 (0-2) 0 (−4 a 1) 0,5 (0,5-5,0) 0 (0-5) escala de Borg modificadab SpO2 TD6, % 88,4 ± 5,4 89,5 ± 4,6 0,3 ± 3,7 88,8 ± 7,7 88,1 ± 7,0 DTC6, m 387,3 ± 159,0 452,1 ± 133,6 64,9 ± 79,3* 387,5 ± 222,1 396,7 ± 221,0 DTC6, % previsto 69,9 ± 28,2 81,9 ± 23,9 12,0 ± 14,9* 72,3 ± 27,1 69,8 ± 39,7 Dispneia TC6, 2 (0,5-5,0) 0 (0-1) 0 (−5 a 0)* 1 (0,5-5,0) 2 (0-5) escala de Borg modificadab SpO2 TC6, % 86,2 ± 6 86,8 ± 7,1 0,7 ± 6,4 86,1 ± 6,2 85,7 ± 6,5

e no teste de

∆ 2,2 ± 15,4 −0,74 ± 11,4

0 (−2 a 3)

−0,8 ± 6,9 9,2 ± 133,8** −2,6 ± 21,0** 0 (−2 a 5)**

−0,4 ± 3,4

Pré-int: pré-intervenção; Pós-int: pós-intervenção; ∆: Pós-int − Pré-int; TD6: teste do degrau de seis minutos; TC6: teste de caminhada de seis minutos; e DTC6: distância percorrida no TC6. aDados expressos em média ± dp, exceto onde indicado. bDados expressos em mediana (variação). *p < 0,05 da diferença dentro do grupo. **p < 0,05 da diferença entre os grupos.

o TC6 para o grupo PTF, com sua manutenção para o grupo controle. Ao avaliar a SpO2, os valores pré e pós-intervenção foram semelhantes, não havendo diferenças significativas para ambos os grupos (Tabela 3).

Quando realizada a comparação dos grupos, verificaram-se valores significativamente maiores de DTC6 e de DTC6% do previsto para o grupo PTF. No que se refere à dispneia, verificou-se uma redução significativa da mesma apenas durante o TC6 para o grupo PTF, não havendo diferença significativa durante o TD6 para os J Bras Pneumol. 2012;38(5):579-587

dois grupos. Na comparação entre os grupos, o grau de dispneia foi significativamente menor no grupo PTF apenas durante o TC6 (Tabela 3).

Com relação a SpO2, não foram observadas diferenças significativas, tanto no TD6 quanto no TC6, para ambos os grupos ao se comparar as situações pré e pós-intervenção. Tampouco houve diferenças significativas entre os grupos, conforme demonstrado na Tabela 3.

Quanto à responsividade do TD6, pode-se observar um tamanho do efeito de aproximadamente 11 degraus e de 2 degraus para os grupos PTF e controle, respectivamente.

Responsividade do teste do degrau de seis minutos a um programa de treinamento físico em pacientes com DPOC

Discussão O presente estudo, até onde sabemos, foi o primeiro a avaliar a responsividade do TD6 ao treinamento físico aeróbio, demonstrando a melhora do desempenho físico. Além disso, o treinamento também acarretou um aumento da DTC6 e da DTC6% do previsto, mas com redução do grau de dispneia somente durante o TC6 nesses pacientes com DPOC. A redução dos esforços físicos em pacientes com DPOC tende a promover uma progressão e agravamento da doença, o que contribui para a espiral de inatividade, descondicionamento físico e dispneia.(19) No presente estudo, observou-se que o treinamento físico aeróbio em esteira rolante proporcionou um aumento dos níveis de atividade física nos pacientes com DPOC, comprovado pelo aumento do número de subidas no TD6, como também pelo aumento da DTC6. Essa melhora do desempenho físico apresenta-se, segundo um grupo de autores,(20) como um indicador importante na avaliação da efetividade de um programa de tratamento em pacientes com DPOC. Dados na literatura(21) demonstram que o treinamento físico aeróbio proporciona um aumento da DTC6 e uma melhora da tolerância aos esforços em pacientes com DPOC. Outro estudo(22) também demonstrou um aumento significativo da DTC6 após um programa envolvendo treinamento físico aeróbio, assim como o estudo de Cooper,(23) o qual demonstrou que o treinamento físico por seis semanas, três vezes por semana, proporciona melhora do desempenho físico.

Ainda se referindo a DTC6, Puhan et al.(18) consideram como melhora clinicamente significativa um aumento de 35 m na DTC6 em relação aos valores pré-intervenção, sendo que, no presente estudo, se obteve um aumento médio de 64,9 m.

Na avaliação do TD6 realizada no presente estudo, também se observou um elevado dispêndio metabólico, sendo que esse ultrapassou o VO2pico atingido no TCP; porém, cabe ressaltar que esse dispêndio mostrou-se semelhante nas situações pré e pós-treinamento, com um melhor desempenho nesse teste na fase de pós-intervenção.

Segundo um grupo de autores,(1) a VO2/VO2máx tem-se mostrado elevada em testes de degrau quando comparada aos valores obtidos em outros testes de campo em pacientes com DPOC. Isso provavelmente deve-se ao fato de que a atividade de subir degraus requer um trabalho contra a gravidade.(24)

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Além disso, vale lembrar que embora o VO2pico obtido no TD6 apresentou-se semelhante nas situações pré e pós-intervenção para ambos os grupos, assim como o trabalho obtido nesse mesmo teste, observou-se um melhor desempenho físico no grupo PTF, com um aumento de aproximadamente 11 degraus e uma tendência à redução do trabalho desempenhado por esse mesmo grupo.

Segundo Ferrazza et al.,(25) além da elevada VO2/VO2máx observada nos pacientes com DPOC, espera-se também valores elevados de VE/VVM como fatores limitantes no exercício, sendo que esses últimos valores comportaram-se de forma semelhante aos de VO2/VO2máx, mesmo com a intervenção. Dessa maneira, a utilização do TD6 como forma de avaliar o paciente com DPOC permite visualizar a limitação do mesmo frente ao esforço físico que envolve especificamente os MMII, bem como sua capacidade funcional.

Ainda com relação às variáveis ergoespirométricas avaliadas, o VE/VCO2 também apresentou valores semelhantes no TD6 para um aumento em média de 11 degraus pós-treinamento.

Segundo alguns estudos, essa variável tem sido utilizada como um indicador de eficiência ventilatória, o que permite avaliar a eficácia da ventilação na eliminação do dióxido de carbono, sendo um marcador do grau de adequação da resposta ventilatória aos estímulos metabólicos.(26) Em relação à avaliação da limitação ventilatória durante o exercício físico, utiliza-se a percepção de dispneia, que é um sintoma atribuído à limitação ventilatória por um desequilíbrio crônico entre a elevada necessidade ventilatória e a reduzida capacidade de atendê-la,(7) que é um dos fatores limitantes da capacidade para realizar exercícios físicos. Dessa forma, a redução da dispneia é um dos objetivos a serem alcançados na terapêutica de pacientes com DPOC, sendo que, no presente estudo, verificou-se uma redução considerável da percepção de dispneia no TC6 com a realização do treinamento físico aeróbio. Esse resultado corrobora os apresentados por um grupo de autores(11) que observaram uma redução no grau de dispneia (de 1,10 ± 1,90 para 0,05 ± 0,20) em pacientes com DPOC submetidos a um teste de esteira após seis semanas de treinamento físico em esteira rolante.

Quanto à SpO2 durante o exercício, sabe-se que pacientes com DPOC de moderada a grave podem apresentar queda da mesma durante J Bras Pneumol. 2012;38(5):579-587

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Marrara KT, Marmorato D, Jamami M, Oliveira Junior AD, Pires Di Lorenzo VA

testes funcionais,(27) tornando-se indispensável a verificação dessa no decorrer dos testes. No presente estudo, verificou-se que, no pico de ambos os testes, houve uma dessaturação nos pacientes dos dois grupos, caracterizando um distúrbio das trocas gasosas associado à obstrução crônica das vias aéreas; essa anormalidade das trocas gasosas é um dos fatores determinantes da interrupção do exercício físico em pacientes com DPOC. Ainda, ao relatar sobre teste de degrau, um grupo de autores(28) recomenda levar em consideração o peso e a altura do paciente, bem como a altura do degrau, pois, diferentemente do TC6, em que há apenas um componente horizontal no trabalho executado, no teste do degrau há o acréscimo do componente de deslocamento vertical, o que tende a aumentar o nível de exigência do mesmo. Porém, vale ressaltar que, no presente estudo, o TD6 foi realizado em cadência livre. Karsten e Lima(29) reforçam que a cadência livre permite ao paciente ajustar o seu ritmo durante um esforço físico de acordo com suas limitações, evitando a interrupção precoce do teste.

Ao se pensar no tempo de realização do teste do degrau adotado no presente estudo, alguns estudos também optaram por 6 minutos.(1) Dados da literatura também recomendam essa duração para uma melhor avaliação dos resultados do teste, o que foi confirmado por alguns autores,(30) por haver correlação com o TC6; essa correlação foi mais evidente nos últimos minutos de teste com relação às variáveis da percepção subjetiva de esforço, aumentando a sensibilidade do teste e facilitando sua comparação com o TC6.

No entanto, o tipo de protocolo utilizado para o TCP no presente estudo pode ter influenciado as respostas frente ao esforço dos pacientes com DPOC, embora o mesmo tenha sido desenvolvido em laboratório e utilizado em diversos estudos prévios. Além disso, o teste foi realizado em esteira rolante, assim como o treinamento físico; embora a caminhada em esteira rolante retrate uma atividade da vida diária, essa não é um protocolo de treinamento específico para o grupamento muscular envolvido na execução do TD6, diferentemente do TC6.

De acordo com os resultados obtidos, podemos concluir que o TD6 apresentou responsividade quanto ao desempenho físico frente ao treinamento físico aeróbio em esteira rolante, podendo ser J Bras Pneumol. 2012;38(5):579-587

recomendado na prática clínica, embora não haja evidências científicas que definam o aumento clinicamente significativo no número de degraus subidos. O treinamento físico aeróbio mostrou ter proporcionado benefícios aos pacientes com DPOC nos estádios II e III. No entanto, acreditamos que o TC6 tenha se apresentado mais responsivo ao protocolo de treinamento físico considerando a especificidade do mesmo quando comparado ao TD6, o que pode ser observado pelo melhor desempenho físico e pela diminuição do grau de dispneia.

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Sobre os autores Kamilla Tays Marrara

Professora. Centro Universitário Central Paulista – UNICEP – São Carlos (SP) Brasil.

Diego Marmorato Marino

Doutorando em Fisioterapia. Universidade Federal de São Carlos – UFSCar – São Carlos (SP) Brasil.

Maurício Jamami

Professor Doutor. Departamento de Fisioterapia, Universidade Federal de São Carlos – UFSCar – São Carlos (SP) Brasil.

Antônio Delfino de Oliveira Junior

Médico Pneumologista. Hospital Unimed São Carlos, São Carlos (SP) Brasil.

Valéria Amorim Pires Di Lorenzo

Professora Doutora. Departamento de Fisioterapia, Universidade Federal de São Carlos – UFSCar – São Carlos (SP) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(5):579-587

Original Article Maternal malnutrition during lactation in Wistar rats: effects on elastic fibers of the extracellular matrix in the trachea of offspring*,** Desnutrição materna durante a lactação em ratos Wistar: efeitos sobre as fibras elásticas da matriz extracelular na traqueia dos filhotes

Filipe Moreira de Andrade, Luiz Felippe Judice, Gilberto Perez Cardoso, Rafael Cisne, Cristiane da Fonte Ramos, Marcio Antonio Babinski

Abstract Objective: To investigate the effects of maternal protein malnutrition during lactation on the elastic fibers in the tracheas of Wistar rat pups. Methods: At delivery, 12 male pups of two Wistar rat dams were equally divided into two groups: control, in which the dam received water and standard rat chow ad libitum during lactation; and protein-restricted (PR), in which the dam received water ad libitum and an isoenergetic PR diet (8% protein). At 21 days of age, the pups were killed and their tracheas were excised. The elastic fibers were stained with Weigert’s resorcin-fuchsin (after oxidation) and evaluated under light microscopy. Morphometric determinations were performed by stereology, with the point-counting method, and expressed as volumetric densities. Results: Elastic fibers, most having a longitudinal distribution, were identified beneath the tracheal mucosa. In addition, well-defined circular layers of elastic fibers were found around the inner and outer surfaces of the cartilaginous ring. There were no differences between the groups regarding the organization and distribution of the elastic fibers. The volumetric density of the elastic fibers of the pups in the control and PR groups was 2.46 ± 0.99% and 3.25 ± 1.13%, respectively (p < 0.01). Conclusions: The volumetric density of elastic fibers appears to be greater in rat pups breastfed by dams receiving a PR diet than in those breastfed by dams receiving a normal diet.

Keywords: Trachea/growth and development; Trachea/anatomy and histology; Extracellular matrix; Airway remodeling; Malnutrition.

Resumo Objetivo: Investigar os efeitos da desnutrição proteica materna durante a lactação sobre as fibras elásticas da traqueia de filhotes de ratos Wistar. Métodos: Ao nascimento, 12 filhotes machos de duas ratas Wistar foram igualmente divididos em dois grupos: grupo controle, cuja mãe recebeu água e dieta padrão de laboratório ad libitum durante a lactação, e grupo restrição proteica (RP), cuja mãe recebeu água ad libitum e dieta isoenergética com RP (8% de proteína). Aos 21 dias de vida, os filhotes foram sacrificados, e suas traqueias foram ressecadas. As fibras elásticas foram coradas pelo método de resorcina-fucsina de Weigert (precedido de oxidação) e avaliadas sob microscopia óptica. As determinações morfométricas foram feitas por estereologia, utilizando o método de contagem de pontos, e expressas em densidade volumétrica. Resultados: As fibras elásticas foram identificadas abaixo da mucosa traqueal, sendo a maioria em distribuição longitudinal. Além disso, camadas circulares bem definidas de fibras elásticas envolviam as superfícies interna e externa do anel cartilaginoso. Não houve diferenças entre os grupos quanto à organização e distribuição das fibras elásticas.

A densidade volumétrica das fibras elásticas dos filhotes nos grupos controle e RP foi de, respectivamente, 2,46 ± 0,99% e 3,25 ± 1,13% (p < 0,01). Conclusões: Nossos resultados sugerem que a densidade volumétrica de fibras elásticas é maior em filhotes de ratos alimentados por fêmeas submetidas a dieta com RP do que naqueles de mães recebendo dieta normal.

Descritores: Traqueia/crescimento e desenvolvimento; Traqueia/anatomia e histologia; Matriz extracelular; Remodelação das vias aéreas; Desnutrição.

* Study carried out in the Department of Surgery, Division of Thoracic Surgery. Antonio Pedro University Hospital, Fluminense Federal University, Niterói, Brazil.

Correspondence to: Filipe Moreira de Andrade. Rua Visconde do Rio Branco, 755/812, Centro, CEP 24020-006, Niterói, RJ, Brasil.

Tel. 55 21 9500-1503. Fax: 55 21 3628-5795. E-mail: filipeandrade_torax@hotmail.com Financial support: None.

Submitted: 7 March 2012. Accepted, after review: 3 July 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

J Bras Pneumol. 2012;38(5):588-594

Maternal malnutrition during lactation in Wistar rats: effects on elastic fibers of the extracellular matrix in the trachea of offspring

Introduction Malnutrition is the most prevalent form of nutritional disorder among children in developing countries. In hospitalized patients, the reported prevalence of malnutrition is as high as 75%.(1,2) In addition, hospitalization further worsens the nutritional status. Malnutrition has been associated with increases in the risk of in-hospital morbidity/ mortality, the length of hospital stay, the costs, and the use of health care resources.(3) Therefore, studying malnutrition is relevant and timely.

Some investigators have shown that the nutritional status of the mother during gestation and lactation is essential to normal growth and development in humans and in experimental animals.(4,5) Previous studies have shown that maternal malnutrition during lactation might change milk composition, serum hormone levels in pups at weaning, and the reproductive system in females. Interestingly, some of these changes can persist into adulthood.(6) The rat has long been used as a model when studying the human respiratory tract and major airway diseases. The composition of the elastic fibers in the tracheas of rats is similar to that of those in the tracheas of humans.(7) In addition, the rat is considered a good model for nutritional research.(5) Few studies have focused on the morphology of the trachea, especially regarding its extracellular matrix and elastic fibers.(7,8) Although considerable attention has been given to the elastic properties of the lung and chest wall, there have been no studies investigating the elastic network of the major airways.(9) We consider that the lack of studies on this topic is relevant, since procedures involving the trachea and the airways are emerging and becoming more complex. Tracheal resection with anastomosis, the utilization of a wide range of airway stents, and, recently, the attempts at tracheal transplantation and replacement with allografts(10-12) make it essential to improve the understanding of the extracellular matrix. In addition, the effects of protein malnutrition on tracheal histology are worth studying, given the prevalence of this condition in hospitalized patients, especially in those in developing countries.(1,3,6) An understanding of the effects of protein malnutrition on the elastic fibers in the tracheas of rats might improve the scientific knowledge base on the composition and organization of

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the extracellular matrix in this organ. Studies of tracheal transplantation and tracheal replacement with aortic allografts have demonstrated that the development of mature respiratory epithelium and newly formed cartilage occurs in the extracellular matrix, particularly amid the elastic fibers.(10,11) This finding supports the key roles of the extracellular matrix and elastic fibers in the healing process. The objective of present study was to investigate the effects of maternal protein malnutrition during lactation on the elastic fibers in the tracheas of Wistar rat pups. In our analysis, we characterized and quantified the elastic fibers in the trachea.

Our quantitative analyses focused on volumetric density determination by stereological methods.(13)

Methods The study design and experimental protocols were approved by the Animal Care and Use Committee of the Fluminense Federal University, located in the city of Niterói, Brazil, and were in accordance with the American Physiological Society guidelines.(14) The experiments described herein were performed in accordance with the guidelines of the Brazilian College for Animal Experimentation.(15) Wistar rats obtained from the Experimental Morphology Laboratory of the Fluminense Federal University were housed at 25 ± 1°C on a 12/12-h light/dark cycle (lights on from 7:00 a.m. to 7:00 p.m.) throughout the experiment. Two three-month-old virgin female rats were housed in individual cages with two male rats, at a proportion of 1:1. After mating, each female was placed in an individual cage. The two females had a normal pregnancy, having received food and water ad libitum until delivery. All of the pups were born in good health.

At delivery, one of the Wistar rat dams—the control dam—was started on water and standard rat chow ad libitum and the other—the proteinrestricted (PR) dam—was started on water ad libitum and an isoenergetic PR diet during that period. The quantity of diet that the PR dam received each day was calculated on the basis of the mean intake by the control dam in order to prevent the PR dam from “compensating” for the reduced protein intake by ingesting a greater quantity of the diet.(5) The low-protein diet was prepared in our laboratory, and its composition is shown in Table 1.

This diet has been used in previous studies.(5) The J Bras Pneumol. 2012;38(5):588-594

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vitamin and mineral mixtures were formulated in order to meet the American Institute of Nutrition AIN-93G recommendations for rodent diets.(16) In order to evaluate the nutritional status, the body weight of the pups and dams were monitored throughout the experiment. Twenty-four hours after birth, excess pups were removed in order to reduce the size of each litter (group) to six, since this procedure maximizes lactation.(5,7) At delivery, the PR diet started to be offered to the PR dam, this having been defined as lactation day 0 (D0). At 21 days of age (weaning), all pups were killed with an overdose of sodium pentobarbital (0.15 mL/100 g of body weight) in the morning and perfused through the left ventricle with PBS, followed by a formalin solution.

After perfusion, the tracheas were dissected from the adjacent structures, excised, fixed in a solution of 4% formalin in 0.1 mol/L PBS (pH 7.4) for 24 h at room temperature, processed in accordance with routine histological methods, and embedded in paraffin. From the paraffin-embedded samples, 5-µm-thick sections were initially stained with H&E in order to confirm sample adequacy.

Weigert’s resorcin-fuchsin, preceded by oxidation with potassium peroxymonosulfuric acid (Oxone®), was used for the demonstration and evaluation of elastic fibers, which were stained violet, producing a sharp contrast.

Table 1 - Diet composition for the control dam and protein-restricted dams.

ProteinVariable Controla restrictedbc Total protein, g/kgc 230.0 80.0 Corn starch, g/kg 676.0 826.0 Soybean oil, g/kg 50.0 50.0 Vitamin mixture, g/kgd 4.0 4.0 Mineral mixture, g/kgd 40.0 40.0 Macronutrient composition, % Protein 23.0 8.0 Carbohydrate 66.0 81.0 Fat 11.0 11.0 Total energy, kJ/kg 17,038.7 17,038.7 Standard rat chow (Nuvilab-Nuvital Ltd., Curitiba, Brazil).

The protein-restricted diet was prepared in our laboratory by replacing part of the protein content of the control diet with corn starch. The amount of starch was calculated to provide the same energy content as that provided by the control diet. cThe main protein sources were soy, wheat, beef, fish, and amino acids. dVitamin and mineral mixtures were formulated to meet the American Institute of Nutrition AIN-93G recommendations for rodent diets.(16)

From each specimen, five tissue sections were analyzed, and from each section, five random fields were evaluated; therefore, we analyzed 25 test areas for each individual. The analyzed fields were digitized using a video camera coupled to a light microscope, with a final magnification of ×400. The quantification was carried out by using a specific test grid system (M42) on the digitized fields on the screen of a color monitor.

The volume density of the histological components was calculated by the following formula:

Vv = Pp/Pt where Vv is the volume density, p is the tissue component to be taken into consideration, Pp is the number of test points associated with p, and Pt is the number of points of the test system.

The stereological methods employed have been described in detail elsewhere.(7,13) The data are expressed as mean ± SD, with the respective 95% CIs. The Mann-Whitney test was used in order to compare the results between the groups. We used the program GraphPad Prism, version 4 (GraphPad Inc., San Diego, CA, USA).

Results The body weight gain of the pups throughout the study is depicted in Figure 1. At the end of the study (D21), the body weight of the pups of the PR dam (PR group) was approximately 61% lower than was that of those of the control dam (control group; p < 0.01). The body weight of the PR dam at D21 was approximately 37% lower than was that of the control dam (p < 0.01).

a

b

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Figure 1 - Body weight gain of the rat pups in the control and protein-restricted (PR) groups, sacrificed at 21 days of age (p < 0.01).

Maternal malnutrition during lactation in Wistar rats: effects on elastic fibers of the extracellular matrix in the trachea of offspring

Elastic fibers, most having a longitudinal distribution, were identified beneath the tracheal mucosa in both groups. Bundles of oblique fibers were found in this region, forming an irregular network of elastic tissue (Figure 2). In close contact with the inner surface of the cartilaginous ring, a well-defined and organized circular layer was present, surrounding the cartilage (Figure 3).

Outside the cartilaginous rings, the elastic fibers were exclusively arranged in a circular

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layer, following the circular cartilaginous rings (Figure 3). In that topography, there was no longitudinal or oblique arrangement of elastic fibers. There were no differences between the groups regarding the organization and distribution of the elastic fibers in the trachea.

Regarding quantitative stereological analysis, our study revealed that the volumetric density of the elastic fibers of the pups in the control and PR groups was 2.46 ± 0.99% (95% CI: 2.05-2.87; p < 0.01) and 3.25 ± 1.13 (95% CI: 2.78-3.71; p < 0.01), respectively. A comparison of the volumetric density between the groups is shown in Figure 4.

Discussion C

* **

*

*

50 µm

Figure 2 - Photomicrograph of a tracheal section showing the epithelium (single white asterisk) and the basal layer (double white asterisks). Note the longitudinal distribution of elastic fibers beneath the basal layer (black asterisks), with a few oblique bundles (Weigert’s resorcin-fuchsin; magnification, ×600). C: cartilage.

Figure 3 - Photomicrograph of a tracheal segment showing the epithelium (single white asterisk) and the basal layer (double white asterisks). A circular layer of elastic fibers is in close contact with the inner surface of the cartilaginous ring (single black asterisk). Outside the cartilage (C), there is a single circular layer (double black asterisks) of elastic fibers (Weigert’s resorcin-fuchsin; magnification, ×600).

Since the advent of computer-aided image analysis programs, most studies attempting to quantify linear structures have used area density.

(7) These programs use the color properties of the elements (pixels) of an image in order to determine a threshold level for inclusion. However, in very thin linear structures, such as elastic fibers, the contrast between the structural elements (e.g., fibers) and the background is low; therefore, there is a high error rate when such programs are used.(7,13) The point-counting method (stereology) used in our study has proven to be quite effective in avoiding the bias that frequently occurs when computer-based image analyses are performed.

This method has been widely used in order to determine the amount of elastic fibers when analyzing the morphological composition of a tissue.(7,13) This quantification is expressed as

Figure 4 - Volumetric density (Vv), expressed as percentage, of the elastic fibers in the tracheas of the rat pups in the control and protein-restricted (PR) groups, at 21 days of age (p < 0.01).

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the proportion of the volumetric density of the tissue that is occupied by elastic fibers.

Elastic fibers are characterized by major extensibility and elastic recoil. The location and arrangement of these fibers are related to their functionality, which reflects the mechanical properties of the local tissue.(17,18) Extensibility and elastic recoil in the human trachea are remarkably age-dependent, decreasing from a maximum of 50% in children to approximately 20% at 70 years of age.(18) Although the aging-related decrease in the elastic properties of the lungs and chest wall has been extensively studied, studies involving the elastic tissue of the major airways are still scarce.(9,18) The importance of normal tracheal morphology is highlighted by congenital and acquired tracheal deformities, such as tracheobronchomegaly, tracheomalacia, and benign tracheal stenosis.

The extracellular matrix plays a pivotal role in these remodeling processes, and the elastic fibers make a special contribution to that role.(10,11) The objective of the present study was to evaluate the effects of a PR diet during lactation on the elastic fibers in the tracheas of Wistar rats.

The Wistar rat has been by far the most used as a model for the human respiratory tract and major airway diseases. We performed a qualitative analysis of the distribution and organization of the elastic fibers (Figures 2 and 3). More importantly, we performed a quantitative evaluation (Figure 4), providing stereological data on the concentration of elastic fibers in the tracheas of the rats. The findings in the PR group were compared with those in the control group.

The nutritional status of a relevant proportion of patients undergoing surgical procedures is far from ideal, and malnutrition can affect the outcomes of such procedures.(2,3) According to previous studies, the first week of life is a critical period regarding the nutritional status, and the weight of an animal at an early age can influence the food intake and body weight of that animal for the rest of its life. Therefore, the degree of malnutrition during the fetal or neonatal period can determine the extent to which there will be recovery of the nutritional status during the periods of growth and development.(6,19) Regarding the relationship between elastic fibers and surgical procedures involving the airways, new findings have emerged from recently attempted experiments involving tracheal J Bras Pneumol. 2012;38(5):588-594

replacement in pigs.(11) In the study in question, the authors used aortic allografts to replace a tracheal segment and found that the normal aortic tissue in the allograft was replaced by a morphological structure that resembled a “new trachea”, with mature ciliated respiratory epithelium, respiratory glands, islets of cartilage, and even well-formed cartilage arches. Interestingly, this new trachea developed amid islets of elastic fibers in the extracellular matrix of the aortic allograft.(11) The extracellular matrix and the elastic fibers in particular seem to play an important role in the process of tissue regeneration and cellular ingrowth of recipient progenitor cells in the trachea.(10,11) Tracheal replacement might be an option in the future, when radical surgery for primary tracheal tumors, with resection of more than half of the tracheal length, is necessary. In one study on tissue-engineered replacement of a major airway, the authors discussed the active role of the extracellular matrix in regulating various aspects of cell biology that are essential to normal tissue function.(10) Therefore, research on the extracellular matrix of the airway is needed in order to improve the understanding of the morphological changes in this matrix during the process of inflammation and healing. In addition, experiments in the field of bioengineering have emphasized the role of elastic fibers in the development of new extracellular matrixderived prosthetic materials, such as bioreactive substrates.(10,20) Regarding airway elastic fibers, previous studies have shown major changes related to the aging process. Age-related changes in the elastic fibers have been found beneath the epithelium of the human larynx.(18) Interestingly, there is an increase in the concentration of elastin in geriatric patients in comparison with that in young adults, although it is well known that the trachea loses its elastic properties with age.(18,21) Elastin increases continuously and progressively as individuals age. This phenomenon has also been reported to occur during the aging of the arteries and larynx, as well as regarding the extensibility of the lung.(9,21,22) Some studies have suggested that elasticity decreases in the elderly because the calcium-binding ability of elastin increases with age, although no histological changes can be detected in the elastic fibers.(21,22) An increasing number of patients are being submitted to interventional procedures involving

Maternal malnutrition during lactation in Wistar rats: effects on elastic fibers of the extracellular matrix in the trachea of offspring

the airways.(10,12,23) The nutritional status of several of these patients is abnormal; therefore, a deeper and more detailed understanding of the effects of malnutrition on the trachea is necessary. In addition, especially in developing countries, a poor socioeconomic status can lead to malnutrition during different periods of life, such as gestation, suckling, and weaning (or even later), and the effects of malnutrition on the organs might be irreversible.(2,5,6) Figures 2 and 3 depict the qualitative evaluation of the elastic fibers in both groups of pups, which were identical. Regarding the quantitative evaluation by means of stereology, we found that the volumetric density of the elastic fibers was significantly higher in the PR group than in the control group (Figure 4). Previous studies have shown increased concentrations of elastic fibers and elastin during the aging process.

Although further investigation is needed in order to establish a direct correlation between normal aging and malnutrition as an influence on the process of tissue remodeling over the lifetime of individuals, the effects of malnutrition on Wistar rats during the initial periods of life might resemble the effects of the aging process. In addition, recent advances in the field of tracheal replacement by allografts, tissue-engineered airway replacement, and the development of new extracellular matrix-derived prosthetic materials demand a better understanding of the morphology of elastic fibers in the trachea and the changes that might occur in patients submitted to invasive procedures involving the airways.(10,11,20) In conclusion, our study showed that maternal malnutrition during lactation can affect the development of elastic fibers in the tracheas of Wistar rat pups. Our morphometric analysis by stereology (quantitative evaluation) demonstrated a significant increase in the volumetric density of elastic fibers in the rat pups breastfed by the dam receiving a PR diet, when compared with those in the control group. The organization and distribution (qualitative evaluation) of the elastic fibers in the tracheas of the rat pups were similar between the groups.

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About the authors Filipe Moreira de Andrade

Assistant Professor of Thoracic Surgery. Department of Surgery, Division of Thoracic Surgery, Fluminense Federal University, Niterói, Brazil. Visiting Professor of Thoracic Surgery. University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA.

Luiz Felippe Judice

Full Professor of Thoracic Surgery. Department of Surgery, Division of Thoracic Surgery, Fluminense Federal University, Niterói, Brazil.

Gilberto Perez Cardoso

Full Professor of Clinical Medicine. Department of Clinical Medicine, Fluminense Federal University, Niterói, Brazil.

Rafael Cisne

Substitute Professor of Human Anatomy. Department of Morphology, Fluminense Federal University, Niterói, Brazil.

Cristiane da Fonte Ramos

Adjunct Professor of Human Anatomy. Rio de Janeiro State University, Rio de Janeiro, Brazil.

Marcio Antonio Babinski

Adjunct Professor of Human Anatomy. Department of Morphology, Fluminense Federal University, Niterói, Brazil.

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Artigo Original Proposta de um modelo murino de curta duração de resposta pulmonar alérgica aguda sem utilização de adjuvante* Proposed short-term model of acute allergic response, without adjuvant use, in the lungs of mice

Andrea Mendonça Rodrigues, Camila Zanelatto Parreira Schmidt, Lucien Peroni Gualdi, Raquel Giacomelli Cao, Rodrigo Godinho de Souza, Ana Cláudia Pereira, Nailê Karine Nuñez, Alisson Passos Schleich, Paulo Márcio Condessa Pitrez

Resumo Objetivo: Determinar se um protocolo curto de sensibilização com ovalbumina subcutânea, sem adjuvante, induziria uma resposta pulmonar eosinofílica em pulmões de camundongos similar àquela encontrada em protocolos previamente estabelecidos. Métodos: Fêmeas adultas de camundongos BALB/c foram randomizadas e divididas em grupos de acordo com o número de sensibilizações com ovalbumina e o número/dosagem de provocação intranasal. O protocolo curto (10 dias) consistiu de uma sensibilização e três provocações com ovalbumina (100 µg). A contagem total e diferencial de células no lavado broncoalveolar, o nível de peroxidase eosinofílica no tecido pulmonar e o exame histopatológico dos pulmões foram realizados 24 h após a última provocação. Resultados: Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação às variáveis estudadas.

O protocolo curto, assim como os outros protocolos estudados, induziu uma resposta eosinofílica pulmonar semelhante àquela do grupo controle positivo. Conclusões: A sensibilização por ovalbumina subcutânea sem o uso de adjuvante resultou em uma significativa resposta pulmonar alérgica em ratos, mesmo no grupo de protocolo curto. Nossos achados sugerem que esse protocolo curto pode ser utilizado como teste pré-clínico de primeira linha para a pesquisa de novos fármacos, reduzindo custos e o tempo de observação.

Descritores: Ovalbumina; Camundongos; Asma.

Abstract Objective: To determine whether a short-term protocol using subcutaneous sensitization with ovalbumin, without the use of adjuvants, would induce an eosinophilic response in the lungs of mice similar to that observed in previous, well-established protocols. Methods: Adult female BALB/c mice were randomized and divided into groups according to the number of sensitizations with ovalbumin and the number/dosage of intranasal ovalbumin challenges. The short-term protocol (10 days) consisted of one sensitization with ovalbumin and three ovalbumin challenges (100 µg). Total and differential cell counts in BAL fluid, levels of eosinophil peroxidase in lung tissue, and histopathological examination of the lungs were performed 24 h after the last ovalbumin challenge. Results: No significant differences were found among the groups regarding the variables studied.

The short-term protocol, as well as the other protocols studied, induced an eosinophilic response similar to that obtained in the positive control. Conclusions: Subcutaneous sensitization with ovalbumin and without the use of adjuvants resulted in a significant allergic response in the lungs of mice, even in the short-term protocol group. Our findings suggest that this short-term protocol can be used as a first-line pre-clinical test for the study of new medications, reducing the costs and observation periods.

Keywords: Ovalbumin; Mice; Asthma.

* Trabalho realizado na Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Andrea M Rodrigues. Centro Infant, Avenida Ipiranga, 6681, Prédio 60 (HSL), 2º andar, Parthenon, CEP 90619-900, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel. 55 51 3320-3000, ramal 2313, ou 55 51 3320-3353. E-mail: andream_rodrigues@hotmail.com Apoio financeiro: Andrea Mendonça Rodrigues, Lucien Peroni Gualdi e Raquel Giacomelli Cao são bolsistas de doutorado e Nailê Karine Nuñez é bolsista de mestrado do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Recebido para publicação em 26/3/2012. Aprovado, após revisão, em 3/8/2012.

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Rodrigues AM, Parreira CZ, Gualdi LP, Cao RG, Souza RG, Pereira AC et al.

Introdução A asma é uma doença crônica das vias aéreas inferiores que acomete cerca de 300 milhões de pessoas em todo mundo, com elevada morbidade e custos para a sociedade. A asma é caracterizada pela infiltração de células CD4+ Th2 e eosinófilos nas vias aéreas, associada à produção de IgE específica contra alérgenos.(1) Na pesquisa de novas terapias para o tratamento da asma, bem como para um melhor entendimento da fisiopatogenia da doença, modelos animais são utilizados há décadas.(2) Modelos murinos foram desenvolvidos envolvendo processos de sensibilização sistêmica a antígenos, com posterior provocação das vias aéreas, a fim de desencadear uma resposta pulmonar alérgica semelhante à asma.(3) Esses modelos ainda são os mais utilizados em pesquisas experimentais em asma, apesar do surgimento de críticas mais recentes a fatores relacionados aos modelos animais de asma vigentes, que não desenvolvem características fenotípicas semelhantes à asma em humanos.(4) Dentre os animais estudados, o camundongo isogênico é o mais popular, devido ao baixo custo, o detalhado conhecimento da sua genética e pela clara resposta imune Th2 desenvolvida em seus pulmões quando expostos a alérgenos específicos.(3) Classicamente, camundongos da linhagem BALB/c são expostos à ovalbumina por sensibilização i.p., em um intervalo de 14 dias, juntamente com um adjuvante — hidróxido de alumínio (alum); apesar de seu uso rotineiro, essa é uma forma artificial de potencializar a resposta alérgica pulmonar.(5) Esse tem sido o protocolo padrão mais utilizado na literatura como modelo murino de asma. A superação de duas limitações frequentemente descritas (uso de adjuvante e tempo prolongado de protocolo) poderia ser atraente para a realização de modelos murinos de asma mais aprimorados, principalmente em testes pré-clínicos de novos fármacos.

Buscando uma alternativa para não utilizar o adjuvante em modelos murinos de asma, Conrad et al. demonstraram recentemente que a sensibilização s.c. por ovalbumina, sem a utilização de adjuvante, resulta em uma resposta pulmonar alérgica semelhante àquela em protocolos previamente estabelecidos.(6,7) Os resultados daquele estudo permitem excluir o uso do adjuvante em modelos murinos de asma em estudos futuros, que tem resultado em críticas justificadas sobre a forma artificial corrente de J Bras Pneumol. 2012;38(5):595-604

estudar asma em modelos animais. No entanto, naquele estudo utilizaram-se três sensibilizações, com intervalos de 7 dias, mantendo o protocolo ainda muito longo. Com isso, em relação ao tempo de duração dos modelos murinos de asma, protocolos de curta duração, particularmente associados à ausência de adjuvante, não foram testados até o presente. A viabilidade de um modelo desse tipo seria uma forma interessante de estudar preliminarmente novas terapias em asma, particularmente aquelas relacionadas à resposta pulmonar eosinofílica, desfecho esse central em alvos terapêuticos de asma de origem atópica.

No cenário da indústria farmacêutica, protocolos longos têm sido uma limitação significativa no estudo de novos fármacos.(8) Assim, o objetivo do presente estudo foi buscar alternativas de protocolos com modelos animais de asma com características menos artificiais e com duração mais curta. Foi comparado um protocolo de duração de 10 dias, utilizando somente uma sensibilização s.c. com ovalbumina e sem o uso de adjuvante com outros protocolos padrões já publicados em estudos prévios.

Métodos Foram utilizados 44 camundongos isogênicos da linhagem BALB/c (fêmeas adultas, 6-8 semanas de vida), provenientes da Fundação Estadual de Produção e Pesquisa em Saúde do Rio Grande do Sul. Os animais foram alimentados com ração balanceada e água ad libitum e mantidos em gaiolas em um ciclo claro/escuro de 12/12 h.

Os animais foram divididos em cinco grupos de estudo, com 7 animais cada, nos quais foram testados diferentes modelos de indução de resposta pulmonar alérgica; grupo controle positivo (C+), com 5 animais; e grupo controle negativo (C−) com 4 animais. Os grupos foram classificados de acordo com a forma de sensibilização — ovalbumina i.p. ou s.c., com ou sem o uso de adjuvante —, número de sensibilizações — uma ou duas vezes —, número de provocações intranasais (i.n.) — duas ou três —, dosagem de ovalbumina na provocação i.n. — 40 µg ou 100 µg — e tempo de observação — 21 ou 10 dias. Os grupos controles foram observados por 28 dias.

A sensibilização e provocação i.n. com ovalbumina foram realizadas com volumes totais de 200 µL e 50 µL, respectivamente, diluídos em Dulbecco’s PBS (DPBS). Para a sensibilização, a dose utilizada de ovalbumina foi de 20 µg em

Proposta de um modelo murino de curta duração de resposta pulmonar alérgica aguda sem utilização de adjuvante

todos os grupos, exceto para o grupo C−. Na realização da provocação i.n. com ovalbumina, para permitir a aspiração pulmonar, os animais foram anestesiados em uma câmara anestésica, utilizando-se isoflurano.

Os animais dos grupos de estudo foram submetidos ao que segue: • Grupo 2sc2in-100: duas sensibilizações com ovalbumina s.c. (dias 0 e 7) e duas provocações com ovalbumina i.n. (100 µg) em dias consecutivos (dias 19 e 20) • Grupo 2sc3in-100: duas sensibilizações s.c. (dias 0 e 7) e três provocações i.n. (100 µg) em dias consecutivos (dias 18, 19 e 20) • Grupo 2sc3in-40: duas sensibilizações s.c. (dias 0 e 7) e três provocações i.n. (40 µg) em dias consecutivos (dias 18, 19 e 20) • Grupo 2sc2in-40: duas sensibilizações s.c. (dias 0 e 7) e duas provocações i.n. (40 µg) em dias consecutivos (dias 19 e 20) • Grupo 1sc3in-100 (com tempo de observação curto, objeto principal do presente estudo): uma sensibilização s.c. (dia 0) e três provocações i.n. (100 µg) em dias consecutivos (dias 7, 8 e 9).

Os quatro primeiros grupos foram observados por 21 dias, enquanto o grupo 1sc3in-100 foi observado por 10 dias (protocolo curto).

Os animais dos grupos controles foram submetidos ao que segue: • Grupo C+: duas sensibilizações com ovalbumina + alum (1 mg) i.p. (dias 0 e 14) e três provocações com ovalbumina i.n. (100 µg) em dias consecutivos (dias 25, 26 e 27) • Grupos C−: duas aplicações de DPBS s.c. (dias 0 e 14) e três instilações i.n. com DPBS em dias consecutivos (dias 25, 26 e 27).

Os protocolos são apresentados na Figura 1.

A LBA foi realizada através da canulação da traqueia com agulha de ponta romba, após anestesia com xilazina (100 mg/mL) e cetamina (100 mg/mL), na proporção de 1:9 na solução (dose, 0,1 mL). Uma solução de DPBS (1 mL) foi instilada via i.t. e aspirada logo após, por três vezes consecutivas. Após o procedimento, os animais foram sacrificados com doses letais dos fármacos utilizados para a anestesia (dose, 0,3 mL i.p.) e descartados de acordo com as normas da instituição.

A amostra da LBA foi pesada e centrifugada em centrífuga refrigerada a 4°C (1.500 rpm por

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10 min). O precipitado foi ressuspendido com 1 mL de DPBS. Em todas as amostras, foram realizadas a contagem total de células e o cálculo de viabilidade celular na suspensão, através do método de exclusão com azul de tripan, em câmara de Neubauer (BOECO, Hamburgo, Alemanha). Para a análise da citologia diferencial, a suspensão do precipitado foi colocada em uma citocentrífuga (30 g por 5 min). As células foram analisadas de acordo com sua morfologia, após coloração com May-Grünwald-Giemsa. Os tipos celulares observados ao microscópio óptico foram expressos em percentagem, após a contagem de 200 células.

Para avaliar a atividade eosinofílica no tecido pulmonar, após a realização de LBA e ressecção do pulmão, foi realizada uma reação química do tecido pulmonar com o substrato cromogênico orto-fenilenodiamina. Com esse método, conforme demonstrado por Strath et al.,(9) é possível quantificar a atividade eosinofílica pela reação da enzima eosinophil peroxidase (EPO, peroxidase eosinofílica), através de uma medida de absorbância óptica, sem a interferência de outras peroxidases que possam estar presentes no tecido analisado. Resumidamente, fragmentos do tecido pulmonar foram congelados e descongelados por três vezes em nitrogênio líquido. Após centrifugação a 4°C por 10 min, foram realizadas cinco diluições seriadas do sobrenadante em placas de 96 poços (50 µL/poço). Em seguida, foi adicionado 100 µL de substrato (1,5 mM de orto-fenilenodiamina e 6,6 mM de peróxido de hidrogênio diluídos em 0,05 M de tampão Tris-HCl, pH 8,0). Após 30 min, à temperatura ambiente, a reação foi interrompida com solução de 1 M de ácido sulfúrico, e a absorbância das amostras foi determinada à 492 nm.

Após a remoção dos pulmões, foi realizada perfusão com formalina tamponada a 10% em coluna de gravidade (20 mmHg). As lâminas foram preparadas a partir de cortes de 4 µm de blocos de parafina de tecido pulmonar e corados com H&E. Uma avaliação qualitativa da presença de resposta inflamatória brônquica sob microscopia óptica foi realizada, com contagem do número de eosinófilos em um campo, em três brônquios diferentes, para a classificação de gravidade da inflamação eosinofílica.

A análise estatística foi realizada através do programa Statistical Package for the Social Sciences versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Após a análise descritiva das variáveis, o J Bras Pneumol. 2012;38(5):595-604

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Figura 1 - Protocolos utilizados para indução de reposta pulmonar alérgica aguda em camundongos BALB/c.

OVA: ovalbumina; i.n.: intranasal; C−: controle negativo; C+: controle positivo; DPBS: Dulbecco’s PBS; e alum: hidróxido de alumínio. Grupos: 2sc2in-100: duas sensibilizações com OVA s.c. e duas provocações com OVA i.n. (100 µg) em dias consecutivos; 2sc3in-100: duas sensibilizações com OVA s.c. e três provocações com OVA i.n. (100 µg) em dias consecutivos; 2sc3in-40: duas sensibilizações com OVA s.c. e três provocações com OVA i.n. (40 µg) em dias consecutivos; 2sc2in-40, duas sensibilizações com OVA s.c. e duas provocações com OVA i.n. (40 µg) em dias consecutivos; e ‘1sc3in-100: uma sensibilização com OVA s.c. e três provocações com OVA i.n. (100 µg) em dias consecutivos.

teste de Kruskal-Wallis foi utilizado, com análise post hoc de Dunn, para aquelas comparações que atingiram significância estatística. O grupo C− foi testado estatisticamente em separado J Bras Pneumol. 2012;38(5):595-604

com os grupos estudados, utilizando-se o teste de Mann-Whitney, com ajuste para múltiplas comparações. O nível de significância estabelecido foi de 0,05. Como desfecho principal, utilizamos

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a contagem de eosinófilos nas amostras de LBA, pelo fato de que o eosinófilo é a célula efetora do sistema imune mais importante nesse modelo experimental.

O cálculo do tamanho amostral foi de 7 animais por grupo de estudo. Esse cálculo foi feito utilizando como desfecho principal a contagem absoluta de eosinófilos no lavado para uma média de 0,7 × 106 células/mL, com desvio-padrão de 0,34, um valor de p = 0,05, e poder de 80%, com diferença entre as médias dos grupos estimada em 80%.

O estudo foi realizado de acordo com as normas éticas para pesquisa em modelos animais, seguindo o preconizado pela Sociedade Brasileira de Ciência em Animais de Laboratório, respeitando-se a utilização do menor número de animais, o manejo da dor e sofrimento durante os procedimentos e a eutanásia, com aprovação da comissão de ética para o uso de animais da instituição.

Resultados No presente estudo, foram comparados modelos indutores de resposta pulmonar alérgica aguda em camundongos, utilizando ovalbumina s.c. na sensibilização e diferentes doses/números de aplicações da mesma na provocação i.n. entre si e com o modelo tradicional (grupo C+). O principal alvo da pesquisa era avaliar se o uso de um protocolo de duração mais curta (uma dose de sensibilização, com duração de 10 dias) apresentaria uma resposta pulmonar alérgica semelhante a dos protocolos padrões utilizados na literatura. A média de retorno das amostras de LBA de todos os animais foi de 0,55 ± 0,15 mL, e a viabilidade celular média foi de 100%. A média de eosinófilos nos grupos C− e C+ foi de 2,5 ± 3,0% e 40,1 ± 10,0%, respectivamente.

Em relação aos grupos estudados, não houve diferenças significativas entre os grupos, quando comparados ao grupo C+, no que se refere à contagem total de células (p = 0,1), número de linfócitos (p = 0,36), macrófagos (p = 0,24) e neutrófilos (p = 0,059) nas amostras de LBA. Em relação ao número de eosinófilos, o grupo 2sc3in-40 apresentou uma contagem maior de eosinófilos do que o grupo 2sc2in-40 (p = 0,032; Figura 2). Não houve diferenças significativas na resposta inflamatória celular nos pulmões dos animais no grupo com protocolo de curta duração, sem o uso de adjuvante, quando comparados àqueles do grupo com o protocolo amplamente

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utilizado na literatura em modelos de asma, com duração de 21 dias. Quando os grupos estudados foram comparados ao grupo C−, todas as variáveis da contagem de células totais e diferenciais foram significativamente maiores (p < 0,05).

A análise histológica demonstrou infiltrado inflamatório peribroncovascular intenso, com predomínio de linfócitos e presença de mais de 100 eosinófilos peribrônquicos por campo, em todos os grupos. Os animais do grupo C− apresentaram anatomia preservada, sem alterações inflamatórias, característico de animais saudáveis. Não houve diferença entre os grupos em relação à intensidade da inflamação pulmonar, do ponto de vista histológico, incluindo o grupo de curta duração (Figura 3). A análise dos níveis de EPO no tecido pulmonar, que refletem a atividade de eosinófilos no pulmão, não demonstrou diferenças entre os grupos estudados (Figura 4).

Discussão A busca de modelos animais de asma com protocolos com duração mais curta e sem o uso de adjuvantes parece uma alternativa atraente para pesquisas experimentais dessa doença em algumas situações especiais. No presente estudo, ao compararmos diferentes grupos de camundongos BALB/c sensibilizados com ovalbumina, não observamos diferenças significativas entre os diferentes protocolos estudados, utilizando as variáveis de desfecho mais relacionadas à atividade e presença de eosinófilos no pulmão, mesmo utilizando um protocolo bastante curto (10 dias).

O mais importante resultado do presente estudo diz respeito ao tempo de duração dos protocolos, entre os quais nenhuma diferença foi encontrada apesar dos diferentes tempos de duração (10, 21 e 28 dias), principalmente quando consideramos que nenhum adjuvante foi utilizado. Os autores demonstraram pela primeira vez que um protocolo mais curto, sem o uso de adjuvante, resulta em uma resposta pulmonar alérgica esperada nesse tipo de modelo. A utilização de um protocolo de 10 dias com a mesma resposta eosinofílica pulmonar daquela de modelos anteriormente mais longos, utilizados amplamente na literatura, facilitaria a realização de testes pré-clínicos, principalmente na descoberta de novos alvos terapêuticos, permitindo a redução de custos e da duração de experimentos. Além disso, protocolos mais curtos também seguem todos os preceitos éticos correntes em relação ao uso de animais em J Bras Pneumol. 2012;38(5):595-604

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Figura 2 - Comparação da contagem total de células e da citologia diferencial no lavado broncoalveolar (em números absolutos e percentuais) entre os grupos estudados. Foi utilizado o teste Kruskal-Wallis, com post hoc de Dunn. *p < 0,05. Para comparação entre os grupos e o controle negativo (C−), foi utilizado o teste de Mann-Whitney, com ajuste para múltiplas comparações (p = 0,035). Todas as variáveis foram significativamente maiores que as do controle negativo. CTC: contagem total de células. Grupos: 2sc2in100: duas sensibilizações com ovalbumina (OVA) s.c. e duas provocações com OVA intranasal (i.n.; 100 µg) em dias consecutivos; 2sc3in-100: duas sensibilizações com OVA s.c. e três provocações com OVA i.n. (100 µg) em dias consecutivos; 2sc3in-40: duas sensibilizações com OVA s.c. e três provocações com OVA i.n.

(40 µg) em dias consecutivos; 2sc2in-40: duas sensibilizações com OVA s.c. e duas provocações com OVA i.n. (40 µg) em dias consecutivos; 1sc3in-100: uma sensibilização com OVA s.c. e três provocações com OVA i.n. (100 µg) em dias consecutivos; C−: controle negativo; e C+: controle positivo.

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Figura 3 - Análise histológica dos grupos de camundongos estudados: grupo 2sc2in-40 (em A); grupo 2sc2in-100 (em B); grupo 2sc3in-40 (em C); grupo 2sc3in-100 (em D); grupo protocolo curto (em E); grupo C+ (em F); e grupo C− (em G). Presença de intenso infiltrado inflamatório peribrônquico e perivascular (A-F, setas pretas) em todos os grupos sensibilizados. O grupo de curta duração (em E) apresenta alterações histopatológicas semelhantes a dos outros grupos sensibilizados. A histologia dos pulmões dos animais do grupo C− (em G) apresenta brônquios com paredes de espessura normal, vasos com agregados linfoides perivasculares de distribuição normal e espaço alveolar permeável e aerado (H&E; aumento 100×). No infiltrado celular peribroncovascular (setas pretas), em todos os grupos, observa-se mais de 100 eosinófilos por campo, sendo característico da resposta pulmonar alérgica nesses modelos. No grupo de protocolo curto (em H, setas claras), foi encontrado intenso infiltrado intersticial de eosinófilos (H&E; aumento 1.000×). Grupos: 2sc2in-100: duas sensibilizações com ovalbumina (OVA) s.c. e duas provocações com OVA intranasal (i.n.; 100 µg) em dias consecutivos; 2sc3in-100: duas sensibilizações com OVA s.c. e três provocações com OVA i.n. (100 µg) em dias consecutivos; 2sc3in-40: duas sensibilizações com OVA s.c. e três provocações com OVA i.n. (40 µg) em dias consecutivos; 2sc2in-40: duas sensibilizações com OVA s.c. e duas provocações com OVA i.n. (40 µg) em dias consecutivos; C−: controle negativo; e C+: controle positivo.

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Figura 4 - Análise do ensaio de atividade de peroxidase eosinofílica em tecido pulmonar entre os grupos estudados. Não houve significância estatística entre os grupos estudados. Grupos: 2sc2in-100: duas sensibilizações com ovalbumina (OVA) s.c. e duas provocações com OVA intranasal (i.n.; 100 µg) em dias consecutivos; 2sc3in-100: duas sensibilizações com OVA s.c. e três provocações com OVA i.n. (100 µg) em dias consecutivos; 2sc3in-40: duas sensibilizações com OVA s.c. e três provocações com OVA i.n. (40 µg) em dias consecutivos; 2sc2in-40: duas sensibilizações com OVA s.c. e duas provocações com OVA i.n. (40 µg) em dias consecutivos; e C+: controle positivo.

pesquisa, visto que os animais sofrem menor tempo de exposição a procedimentos em experimentos.

O protocolo curto testado no presente estudo, quando comparado àquele do grupo C+, mostrou não apresentar diferenças significativas entre a contagem total de células e de eosinófilos nas amostras de LBA, assim como entre os níveis de EPO no tecido pulmonar. Além disso, no protocolo curto, a análise histológica apresentou importante infiltrado peribroncovascular de células inflamatórias, com predomínio de eosinófilos, com as mesmas características das análises dos outros protocolos.

Em 2008, Hahn & Erb publicaram um artigo questionando o tempo despendido para a identificação e o desenvolvimento de novos tratamentos para asma, que têm origem desde a identificação de uma molécula, a determinação se essa molécula está realmente envolvida no processo da doença, a identificação dos componentes da sua estrutura e sua modificação sintética, até os testes pré-clínicos em animais.(8) Esse processo, já suficientemente longo e dispendioso, ainda se soma aos longos períodos de experimentos com camundongos. É importante salientar que nossos resultados utilizando o modelo proposto envolvem somente a análise da resposta aguda a um único alérgeno (no caso, ovalbumina). É importante destacar também que modelos experimentais de asma com exposição crônica têm J Bras Pneumol. 2012;38(5):595-604

sido propostos e são importantes em pesquisas de novos fármacos, provavelmente realizados em uma sequência posterior de experimentos, quando da busca de alvos terapêuticos.(10,11) Protocolos mais curtos, de qualquer forma, podem ser um modelo interessante de triagem para novos alvos terapêuticos.

Cates et al., em 2004, realizaram um estudo com um protocolo curto de 10 dias utilizando house dust mites (HDM, ácaros de poeira doméstica) para sensibilização, demonstraram inflamação eosinofílica pulmonar e aumento da expressão de células Th2 efetoras em camundongos (CD3+, CD4+ e T1/ST2+), bem como aumento de IgE total e IgG1 específica para HDM.(12) Em relação àquele estudo, nossos resultados demonstram que é possível a realização de um protocolo curto (10 dias), tanto com ovalbumina quanto com HDM. Vários autores têm criticado o uso de alum em modelos murinos de asma, por essa ser uma substância artificial na indução de resposta imune, que induz a produção de citocinas pró-inflamatórias, ativando linfócitos Th2.(5,13,14) O alum ainda ativa o sistema imune via maturação de células dendríticas e pela coestimulação de moléculas de expressão.(15,16) Além disso, o alum demonstrou causar estresse importante nos animais, até 4 h após a exposição.(6) Estudos realizados sem uso de alum demonstraram que o

Proposta de um modelo murino de curta duração de resposta pulmonar alérgica aguda sem utilização de adjuvante

mesmo não é necessário na indução da resposta pulmonar alérgica em camundongos, não havendo diferença na sensibilização por via s.c. sem o uso de adjuvante em relação à via i.p. com o uso do mesmo. Esses estudos, utilizando protocolos sem adjuvante, demonstraram diferentes níveis de inflamação, de imunotolerância ao alérgeno ou protocolos muitas vezes longos demais.

(7,17-20) Conrad et al., mais recentemente, não relataram diferenças significativas em relação à celularidade a partir de LBA, histologia pulmonar e níveis de interleucinas (IL-5, IL-10 e IL-13), utilizando sensibilização s.c. com ovalbumina, sem adjuvante.(6) No entanto, naquele estudo, foram utilizadas três sensibilizações, que tornam o experimento relativamente longo para um modelo agudo de asma. O mecanismo pelo qual a sensibilização s.c. é efetiva sem o uso de adjuvante ainda não tem uma explicação clara. Uma hipótese levantada seria que o compartimento tecidual subcutâneo pode ter um número maior e mais efetivo de células apresentadoras de antígenos, que resultam em uma resposta mais robusta a um alérgeno, sem a necessidade de adjuvante.

Na contagem de células a partir de LBA do presente estudo encontramos uma contagem de eosinófilos reduzida entre os grupos com uso de ovalbumina s.c. (21 dias) que realizaram provocação intranasal (40 µg) por duas vezes, quando comparados ao grupo que realizou provocação por três vezes (Figura 2). Esse achado pode ser explicado pelo fato de que o número menor de provocações i.n. com ovalbumina induz menos inflamação no animal. Esse achado, no contexto dos objetivos principais do nosso estudo, não parece apresentar uma relevância maior nos nossos resultados.

Uma limitação do presente estudo foi a não realização de mensurações de citocinas e de IgE específica para ovalbumina, além de testes de função pulmonar. Em virtude de não estarmos estudando nenhum mecanismo de doença ou de sensibilização a antígenos, acreditamos que a análise utilizada no presente estudo, focada principalmente na atividade eosinofílica no pulmão (eosinófilos em LBA, eosinófilos em cortes histológicos e EPO no tecido pulmonar), não altera de forma importante a interpretação final dos resultados de forma geral. Os autores entendem, porém, que novos estudos necessitam ser realizados, com uma melhor caracterização da resposta inflamatória pulmonar, a fim de

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que nosso modelo seja validado. Uma pergunta não respondida é se esse período curto seria suficiente para uma produção significativa de IgE específica para ovalbumina.

Concluindo, novos modelos de asma utilizando doses menores de ovalbumina, com menor número de sensibilizações, menor número de provocações i.n. e ausência de uso de adjuvante mostraram uma resposta inflamatória pulmonar com predomínio de eosinófilos (célula efetora central na resposta imune Th2). Nosso modelo proposto, de duração mais curta, pode ser uma opção futura para testes pré-clínicos e pesquisa de alvos terapêuticos em asma, reduzindo o tempo e os custos de pesquisa, desde que novos trabalhos sejam realizados e que haja a comprovação da adequação do uso do mesmo.

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Sobre os autores Andrea Mendonça Rodrigues

Doutoranda. Programa de Pós-Graduação em Pediatria e Saúde da Criança, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Camila Zanelatto Parreira Schmidt

Médica Pneumologista Pediátrica. Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Lucien Peroni Gualdi

Doutoranda. Programa de Pós-Graduação em Pediatria e Saúde da Criança (Doutorado Sanduíche), Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Raquel Giacomelli Cao

Doutoranda. Programa de Pós-Graduação em Pediatria e Saúde da Criança (Doutorado Sanduíche), Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Rodrigo Godinho de Souza

Técnico. Laboratório de Respirologia Pediátrica, Instituto de Pesquisas Biomédicas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Ana Cláudia Pereira

Acadêmica de Biologia. Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Nailê Karine Nuñez

Mestranda. Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Alisson Passos Schleich

Acadêmico de Biologia. Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Paulo Márcio Condessa Pitrez

Professor. Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(5):595-604

Artigo Original Comparação entre parâmetros de pressões respiratórias máximas em indivíduos saudáveis* Comparison among parameters of maximal respiratory pressures in healthy subjects

Cristina Martins Coelho, Rosa Maria de Carvalho, David Sérgio Adães Gouvêa, José Marques Novo Júnior

Resumo Objetivo: Investigar quatro parâmetros de definição de pressão respiratória máxima e avaliar suas correlações e concordância para medidas de PImáx e PEmáx. Métodos: Estudo transversal com 49 sujeitos saudáveis, eutróficos, de ambos os sexos, com média de idade de 23,08 ± 2,50 anos. As medidas foram realizadas utilizando-se um transdutor de pressão, e os parâmetros foram estimados a partir de um algoritmo matemático desenvolvido para a pesquisa: pressões de pico (Ppico), de platô (Pplatô), média máxima (Pmédia) e segundo a área (Párea). Foi empregada a estatística descritiva para caracterização da amostra, seguida por ANOVA para medidas repetidas e teste post hoc de Bonferroni ou teste de Friedman e teste post hoc de Wilcoxon, assim como correlações de Pearson ou Spearman, segundo a normalidade dos dados. A concordância entre as variáveis foi avaliada pelo método gráfico de Bland & Altman. Resultados: Houve diferenças significativas entre todos os parâmetros, tanto para PImáx (Ppico = 95,69 ± 27,89 cmH2O; Párea = 88,53 ± 26,45 cmH2O; Pplatô = 82,48 ± 25,11 cmH2O; Pmédia = 89,01 ± 26,41 cmH2O; p < 0,05 entre todos) quanto para PEmáx (Ppico = 109,98 ± 40,67 cmH2O; Párea = 103,85 ± 36,63 cmH2O; Pplatô = 98,93 ± 32,10 cmH2O; Pmédia = 104,43 ± 36,74 cmH2O; p < 0,0083 entre todos). Houve baixa concordância entre a maior parte das medidas, sendo as diferenças entre os parâmetros maiores quanto mais elevados os valores pressóricos considerados. Conclusões: Os parâmetros avaliados não são intercambiáveis, sendo as diferenças entre eles maiores à medida que valores pressóricos mais elevados são atingidos.

Descritores: Sistema respiratório; Força muscular; Testes de função respiratória.

Abstract Objective: To investigate four parameters defining maximal respiratory pressures and to evaluate their correlations and agreements among those parameters for the determination of MIP and MEP. Methods: This was a crosssectional study involving 49 healthy, well-nourished males and females. The mean age was 23.08 ± 2.5 years.

Measurements were carried out using a pressure transducer, and the estimated values for the parameters peak pressure (Ppeak), plateau pressure (Pplateau), mean maximal pressure (Pmean), and pressure according to the area (Parea) were determined with an algorithm developed for the study. To characterize the study sample, we used descriptive statistics, followed by repeated measures ANOVA and Bonferroni post hoc test or by the Friedman test and the Wilcoxon post hoc test, as well as by Pearson’s or Spearman’s correlation coefficients, depending on the normality of the data. The agreement between the variables was assessed with Bland & Altman plots. Results: There were significant differences among all of the parameters studied for MIP (Ppeak = 95.69 ± 27.89 cmH2O; Parea = 88.53 ± 26.45 cmH2O; Pplateau = 82.48 ± 25.11 cmH2O; Pmean = 89.01 ± 26.41 cmH2O; p < 0.05 for all) and for MEP (Ppeak = 109.98 ± 40.67 cmH2O; Parea = 103.85 ± 36.63 cmH2O; Pplateau = 98.93 ± 32.10 cmH2O; Pmean = 104.43 ± 36.74 cmH2O; p < 0.0083 for all). Poor agreement was found among almost all of the parameters. Higher pressure values resulted in larger differences between the variables. Conclusions: The maximal respiratory pressure parameters evaluated do not seem to be interchangeable, and higher pressure values result in larger differences among the parameters.

Keywords: Respiratory system; Muscle strength; Respiratory function tests.

* Trabalho realizado na Faculdade de Educação Física e Desportos, Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora (MG) Brasil.

Endereço para correspondência: Cristina Martins Coelho. Rua Carlita de Assis Pereira, 30, Bosque dos Pinheiros, CEP 36062-050, Juiz de Fora, MG, Brasil. Tel/Fax: 55 32 3215-1385. E-mail: cristina_fisiojf@yahoo.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG).

Recebido para publicação em 19/12/2011. Aprovado, após revisão, em 5/9/2012.

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Introdução Dentre os métodos de mensuração disponíveis para a avaliação da força muscular respiratória, destaca-se, por sua ampla utilização na prática clínica, a medida das pressões respiratórias máximas em nível da boca: PImáx e PEmáx. As bases metodológicas desse método de avaliação, bem como os primeiros valores de referência para indivíduos saudáveis, datam da década de 1960.(1,2) Desde então, diversos valores de referência e equações preditivas têm sido sugeridos na literatura,(3) apresentando em comum uma ampla variabilidade de resultados. Tal fato pode ser atribuído, ao menos em parte, a diferenças nas metodologias de avaliação empregadas pelos autores.(4,5) Como fatores metodológicos intervenientes, cuja influência sobre os resultados já foi discutida na literatura, podemos citar o número de manobras realizadas pelos indivíduos,(6-8) escolha da peça bucal(9) e das interfaces,(10) presença e dimensões do orifício de escape aéreo(11) e parâmetros utilizados para definição de pressão máxima.(12) Na literatura internacional, a proposta de padronização metodológica mais recente para a realização das medidas das pressões respiratórias máximas foi feita pela American Thoracic Society (ATS) em parceria com a European Respiratory Society (ERS)(5) em 2002. Dentre as recomendações propostas, está a utilização de transdutores de pressão em substituição aos manômetros aneroides, que, embora utilizados historicamente, apresentam limitações importantes.(13) Entretanto, os parâmetros considerados para a definição da pressão máxima através do uso de transdutores de pressão ainda são motivo de debate. A partir da curva pressórica gerada durante os testes, pode-se considerar a pressão máxima como sendo o valor máximo alcançado — pressão de pico (Ppico) — o maior valor sustentado durante um período mínimo — pressão de platô (Pplatô) — ou ainda o maior valor médio sustentado durante um segundo — pressão média máxima (Pmédia).(4) Foi sugerida a utilização da pressão mantida por um segundo em detrimento da Ppico, por essa ser considerada mais reprodutível.(13) Entretanto, tal recomendação não foi baseada em evidências, motivo que levou a realização de um amplo estudo(12) que comparou a utilização de Ppico e Pplatô para a caracterização da PImáx. Foram encontradas reprodutibilidades semelhantes para as duas variáveis, embora os valores absolutos das J Bras Pneumol. 2012;38(5):605-613

Ppico fossem significativamente mais elevados.

Resultados semelhantes foram apresentados por outros autores para Ppico e Pplatô,(14,15) assim como para Ppico e Pmédia.(10) Acredita-se que a escolha do parâmetro de definição da pressão máxima seja capaz de influenciar diretamente a interpretação e a confiabilidade dos resultados dos testes. Entretanto, não foram encontrados estudos que realizassem uma comparação sistemática entre os valores de Ppico, Pplatô e Pmédia para medidas de PImáx e PEmáx. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi investigar diferentes parâmetros de definição de pressão máxima descritos na literatura, além de avaliar as correlações e a concordância entre os parâmetros estudados.

Métodos Foram convidados a participar do presente estudo indivíduos jovens e saudáveis, de ambos os sexos, com idade superior a 18 anos, pertencentes à comunidade acadêmica da Universidade Federal de Juiz de Fora, em Juiz de Fora (MG), através da divulgação oral da pesquisa entre acadêmicos dos cursos de fisioterapia e educação física.

Após contato pessoal, realizado por um dos pesquisadores, com os indivíduos interessados em participar do estudo, foram convidados a realizar as avaliações aqueles que contemplavam os critérios de inclusão, constituindo assim uma amostra por conveniência. Os critérios de exclusão foram os seguintes: hábito tabágico atual, obesidade, caracterizada por índice de massa corpórea (IMC) ≥ 30 kg/m2, ou desnutrição (IMC < 18,5 kg/m2),(16) infecção das vias aéreas superiores nas duas semanas anteriores à coleta dos dados,(17,18) relato de diagnóstico de doenças pulmonares, cardiovasculares ou neuromusculares(3) e uso contínuo de corticosteroide oral ou inalatório ou de qualquer outro medicamento que pudesse interferir na contratilidade da musculatura esquelética.(19) O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa em Seres Humanos do Hospital Universitário da Universidade Federal de Juiz de Fora (Parecer nº 0121/2009), e todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Inicialmente, foram avaliadas as características antropométricas de todos os voluntários (massa corpórea, estatura e IMC), utilizando-se uma balança antropométrica com estadiômetro acoplado

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(LD1050; Líder, Araçatuba, SP, Brasil). Em seguida, foram realizadas as medidas da pressão arterial e da FC de repouso.(20) Em todos os casos, por tratarem-se de medidas altamente dependentes de esforço e objetivando-se garantir a segurança das avaliações, os testes subsequentes só tiveram início caso a pressão arterial do voluntário estivesse abaixo de 180/110 mmHg(10) e a FC estivesse abaixo de 85% da FC máxima estimada pela idade.(10,21) Todos os participantes foram submetidos à avaliação espirométrica (MasterScreen PFT; Jaeger, Würzburg, Alemanha). A calibração a volume do equipamento era realizada diariamente, previamente às avaliações, com seringa de 3 L (Jaeger). Foram considerados para a análise os parâmetros CVF, VEF1 e relação VEF1/CVF. Os testes foram conduzidos sempre por um mesmo avaliador, de acordo com os critérios de aceitabilidade e reprodutibilidade preconizados pela ATS.(22) Foram utilizados como valores de referência aqueles reportados por Knudson et al.(23) As medidas das pressões respiratórias máximas foram realizadas com os indivíduos na posição sentada, utilizando clipe nasal e bocal de borracha semirrígido, tipo mergulhador (Jaeger), dotado de um orifício de 2 mm de diâmetro interno.(5) Foi utilizado um transdutor de pressão (EMG System do Brasil Ltda., São José dos Campos, SP, Brasil), com extremidade distal fechada, placa de conversão analógica/digital de 16 bits de resolução, filtros passa alta com frequência de corte de 20 Hz e filtros passa baixa com frequência de corte de 500 Hz (filtro analógico do tipo Butterworth de dois polos) e frequência de amostragem de 240 Hz. Antes do início da coleta de dados, o equipamento foi calibrado contra uma coluna de água pelo fabricante, gerando-se um arquivo de calibração, que foi salvo e utilizado em todas as avaliações posteriores. Parte dos voluntários relatou apresentar familiaridade com as medidas das pressões respiratórias máximas; entretanto, não houve nenhum relato de experiência prévia quanto à utilização de bocais tipo mergulhador durante as avaliações. Os voluntários não tinham ciência dos objetivos do estudo, e todos os testes foram conduzidos por um mesmo avaliador.

Foi realizado um sorteio para definir, entre as medidas de PImáx e PEmáx, qual seria realizada primeiramente. Para as medidas de PImáx, os indivíduos eram solicitados a realizar uma expiração completa até o VR; em seguida, conectar-se ao

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bocal e realizar um esforço inspiratório máximo.

Já para as medidas de PEmáx, os voluntários eram solicitados a inspirar completamente até a CPT, conectar-se ao bocal e realizar um esforço expiratório máximo(24) com concomitante sustentação das bochechas com as mãos. Foram realizadas duas tentativas de aprendizado para cada variável,(3) seguidas por três tentativas de teste.

Para garantir a reprodutibilidade das medidas, os dois maiores valores alcançados nas três tentativas pós-aprendizado não poderiam diferir entre si mais do que 10%.(24) Caso isso ocorresse, os testes tinham prosseguimento até que fossem alcançados dois valores reprodutíveis, em número máximo de seis tentativas. Para a avaliação da reprodutibilidade, utilizou-se o valor de pico,(12) uma vez que, dadas as possibilidades oferecidas pelo programa utilizado, esse era o único parâmetro passível de mensuração objetiva durante as avaliações. Além disso, para serem aceitas, as manobras deveriam ter duração igual ou superior a 5 s, determinada através de um cronômetro digital (Cronobio SW2018; Pastbio, São Paulo, SP, Brasil), pois, durante a fase dos testes piloto, foi observado que parte dos voluntários não atingia seus valores de pico antes de 3 s de manobra. Adicionalmente, não poderia haver vazamentos (escape de ar) ao redor do bocal durante a execução das manobras.(24) Os voluntários receberam forte estímulo verbal por parte do avaliador e puderam descansar por 1 min ou mais, entre cada uma das tentativas,(24,25) de acordo com o relato subjetivo de cansaço pessoal.

Após a realização dos testes, as curvas de pressões respiratórias máximas foram selecionadas através do programa WinDaq® versão 3.36 (Dataq Instruments, Akron, OH, EUA), salvas em formato eletrônico (Microsoft Excel) e então exportadas para análise no programa matemático Matlab® R2009a (The MathWorks®, Natick, MA, EUA; licença de uso obtida a partir do projeto FAPEMIG nº APQ 01284/09), através de algoritmo desenvolvido para a pesquisa.

Dentre as três curvas de pressões respiratórias que atingiram os critérios de aceitabilidade e reprodutibilidade para cada uma das medidas de PImáx e PEmáx, a de maior valor absoluto de pico foi utilizada para os cálculos posteriores, e seus valores foram expressos sempre em termos absolutos. Com base nas definições propostas J Bras Pneumol. 2012;38(5):605-613

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por Evans e Whitelaw,(4) os parâmetros Ppico, Pplatô e Pmédia foram calculados. Ppico: maior valor pressórico atingido durante o teste. Pplatô: maior valor de pressão sustentado durante 1 s.

O cálculo dessa variável foi realizado através da utilização de uma janela móvel, de 240 amostras de comprimento (equivalente a 1 s), que buscava, ao longo de toda curva, os valores pressóricos sustentados durante intervalos de 1 s, com a posterior seleção do maior valor. Pmédia: maior valor médio apresentado pelas amostras contidas em um intervalo de 1 s. O cálculo dessa variável também foi realizado através de janela móvel, com 240 amostras de comprimento, que buscava, ao longo de toda curva, os valores de média contidos em intervalos de 1 s. A estimativa foi realizada através do somatório de todos os valores pressóricos contidos na janela e a subsequente divisão de cada resultado por 240, sendo posteriormente selecionado para a análise o maior valor. Além dos parâmetros descritos, foi calculada a pressão máxima segundo a área (Párea), conforme sugerido por Windisch et al.(12) Essa variável foi estimada através da utilização de janela móvel de 240 amostras de comprimento, utilizando-se o método dos trapézios(26) para o cálculo das áreas. Após a obtenção de todos os valores de área contidos em intervalos de 1 s da curva pressórica, o maior valor foi selecionado para a análise.

Em todos os casos, foram considerados como valores máximos aqueles alcançados em qualquer momento do teste.

Na análise estatística, as variáveis antropométricas e espirométricas, assim como a idade dos voluntários, foram utilizadas para a caracterização da amostra e expressas em termos de média e desvio-padrão.

A normalidade dos dados foi avaliada através do teste de Kolmogorov-Smirnov. Nos casos em que as variáveis apresentaram distribuição normal, utilizou-se ANOVA para medidas repetidas, seguido pelo teste post hoc de Bonferroni. Nos casos em

que as variáveis não apresentaram distribuição normal, foi utilizado o teste de Friedman, seguido pelo teste post hoc de Wilcoxon com correção de Bonferroni (nível de significância ajustado para p < 0,0083). Foram calculadas ainda as correlações (de Pearson ou de Spearman, de acordo com a normalidade dos dados) entre as variáveis estudadas. Em todos os casos (exceto para o teste post hoc de Wilcoxon), considerou-se um nível de significância de 5%. A concordância entre os diferentes parâmetros foi avaliada através do método gráfico de Bland & Altman.(27)

Resultados Dentre os indivíduos que aceitaram participar da pesquisa, 50 contemplaram os critérios de inclusão, sendo que 1 deles, por motivos pessoais, não pôde comparecer a todos os procedimentos de teste e, por esse motivo, foi excluído da análise dos resultados. Sendo assim, a amostra final foi constituída por 49 indivíduos saudáveis, de ambos os sexos (23 homens e 26 mulheres), com média de idade de 23,08 ± 2,50 anos, massa corpórea de 66,63 ± 11,05 kg, estatura de 168,9 ± 8,56 cm e IMC de 23,22 ± 2,44 kg/m2. As variáveis espirométricas obtidas a partir das provas de função pulmonar apresentaram os seguintes valores médios, expressos em % do predito(23): VEF1 = 103,8 ± 11,14%; CVF = 102,47 ± 9,46% e relação VEF1/CVF = 98,63 ± 7,11%.

Dos 49 indivíduos avaliados, 3 afirmaram haverem fumado anteriormente. Entretanto, todos já haviam cessado o hábito e apresentaram valores espirométricos dentro dos parâmetros da normalidade, não sendo excluídos da amostra.

A Tabela 1 apresenta os valores dos parâmetros Ppico, Párea, Pplatô e Pmédia, obtidos durante as medidas de PImáx e PEmáx. Pode-se observar que houve diferenças significativas entre todos os parâmetros de definição de pressão máxima estudados, tanto para as medidas de PImáx, quanto para as de PEmáx. A Figura 1 apresenta os gráficos do tipo box plot das variáveis estudadas.

Tabela 1 - Parâmetros de definição de pressão máxima.a Variáveis Ppico Párea Pplatô PEmáx* 109,98 ± 40,67 103,85 ± 36,63 98,93 ± 32,1 PImáx*** 95,69 ± 27,89 88,53 ± 26,45 82,48 ± 25,11

Pmédia 104,43 ± 36,74 89,01 ± 26,41

p < 0,05** < 0,05****

Ppico: pressão de pico; Párea: pressão máxima segundo a área; Pplatô: pressão de platô e Pmédia: pressão média máxima. aValores expressos como média ± dp (cmH2O). *Teste post hoc de Wilcoxon. **Teste de Friedman, com diferenças significativas entre todos os valores. ***Teste post hoc de Bonferroni. ****ANOVA para medidas repetidas, com diferenças significativas entre todos os valores.

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Os limites de concordância entre os parâmetros, definidos como média ± 1,96 × dp da diferença entre as variáveis, foram calculados através do método gráfico de Bland & Altman(27) e podem ser observados nas Figuras 2 e 3. A análise visual dos gráficos permitiu identificar uma tendência à existência de relação entre as diferenças das variáveis e seus valores médios. Essa hipótese foi testada através da correlação de Spearman, e os resultados encontram-se nas Figuras 2 e 3.

Discussão Estudos anteriores, realizados com indivíduos saudáveis(10,12,15) e com portadores de doenças pulmonares crônicas,(14) mostraram valores de Ppico significativamente mais elevados que valores de Pplatô e de Pmédia. Os resultados obtidos no

Figura 1 - Parâmetros de definição de pressão máxima.

As linhas horizontais centrais representam as medianas e as linhas horizontais inferiores e superiores o primeiro e o terceiro quartis, respectivamente. Os símbolos o e * representam, respectivamente, valor outlier e valores extremos. Ppico: pressão de pico; Párea: pressão máxima segundo a área; Pplatô: pressão de platô e Pmédia: pressão média máxima. †Diferença significativa em relação à Ppico. ‡Diferença significativa em relação à Párea. ¥Diferença significativa em relação à Pplatô.

Para PEmáx, foram utilizados o teste de Friedman com o teste post hoc de Wilcoxon e, para PImáx, ANOVA para medidas repetidas com teste post hoc de Bonferroni.

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presente estudo corroboram tais achados, e sua relevância clínica evidencia-se frente à constatação de que a maior parte dos valores de referência para PImáx e PEmáx publicados até o presente momento baseia-se nas Pplatô sustentadas durante 1 s.(4) Assim, o emprego de diferentes parâmetros de definição de pressões máximas em equações ou tabelas de predição derivadas de valores de Pplatô pode levar a interpretações equivocadas acerca da força muscular respiratória dos sujeitos avaliados. Entretanto, uma vez que o presente estudo foi realizado com indivíduos saudáveis, novas pesquisas são necessárias para verificar se a utilização de parâmetros de definição de pressão máxima distintos poderia influenciar na detecção e classificação da fraqueza muscular respiratória em indivíduos com comprometimento dessa musculatura.

O cálculo das correlações lineares entre as variáveis evidenciou que essas se apresentaram fortemente correlacionadas entre si, com valores situados sempre acima de 0,9 (Tabela 2). De fato, uma vez que derivam de uma mesma curva pressórica, não surpreende a forte correlação encontrada entre os diferentes parâmetros calculados. Esses resultados estão de acordo com os descritos na literatura(12) para valores de Ppico e Pplatô da PImáx. Segundo os autores, os elevados valores de correlação observados indicariam que essas variáveis seriam refletidas uma pela outra. Entretanto, assim como no estudo mencionado,(12) os parâmetros, embora fortemente correlacionados, se apresentaram estatisticamente diferentes entre si, indicando que a opção por um deles pode influenciar na

Tabela 2 - Correlação linear entre os parâmetros de definição de pressão máxima.

Variáveis Correlação Ppico Párea Pplatô Pmédia PEmáx Ppico 0,99* 0,98* 0,99* Párea 0,99* 0,99* 1* Pplatô 0,98* 0,99* 0,99* Pmédia 0,99* 1* 0,99* PImáx Ppico 0,99** 0,97** 0,99** Párea 0,99** 0,99** 0,99** Pplatô 0,97** 0,99** 0,99** Pmédia 0,99** 0,99** 0,99** Ppico: pressão de pico; Párea: pressão máxima segundo a área; Pplatô: pressão de platô e Pmédia: pressão média máxima. *Correlação de Spearman (p < 0,05). **Correlação de Pearson (p < 0,05).

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Figura 2 - Limites de concordância na representação gráfica de Bland & Altman para os parâmetros de definição de pressão máxima das medidas de PEmáx. A linha cheia representa a média das diferenças entre os parâmetros, as linhas tracejadas representam os limites de concordância (média ± 1,96 × dp da diferença entre as variáveis). PEpico: pressão expiratória de pico; PEárea: pressão expiratória máxima segundo a área; PEplatô: pressão expiratória de platô e PEmédia: pressão expiratória média máxima. ρ: correlação de Spearman. *p < 0,05.

caracterização da força muscular respiratória dos sujeitos avaliados.

A partir das análises de concordância entre os parâmetros investigados (Figuras 2 e 3), pode-se observar que, de modo geral, houve J Bras Pneumol. 2012;38(5):605-613

baixa concordância entre as variáveis estudadas, especialmente entre o parâmetro Ppico e as demais variáveis. Tal fato poderia ser esperado, considerando-se a existência de diferenças estatisticamente significativas entre os parâmetros

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Figura 3 - Limites de concordância na representação gráfica de Bland & Altman para os parâmetros de definição de pressão máxima das medidas de PImáx. A linha cheia representa a média das diferenças entre os parâmetros, as linhas tracejadas os limites de concordância (média ± 1,96 × dp da diferença entre as variáveis).

PIpico: pressão inspiratória de pico; PIárea: pressão inspiratória máxima segundo a área; PIplatô: pressão inspiratória de platô e PImédia: pressão inspiratória média máxima. ρ: correlação de Spearman. *p < 0,05.

avaliados. Por outro lado, chama a atenção o estreito limite de concordância obtido entre as variáveis Párea e Pmédia, tanto para as medidas de PImáx, quanto para as medidas de PEmáx.

Sendo assim, pode-se questionar se a diferença entre os parâmetros Párea e Pmédia, embora

estatisticamente significativa, é relevante do ponto de vista clínico, dada a elevada concordância observada entre essas duas variáveis.

Foi possível ainda observar a existência de correlações significativas entre as diferenças e as médias das variáveis investigadas, indicando

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a ocorrência de maiores diferenças entre os parâmetros à medida que valores pressóricos mais elevados são alcançados. Dessa forma, é possível questionar se, em indivíduos com comprometimento muscular respiratório, dos quais se espera valores pressóricos mais baixos, as diferenças entre os parâmetros de definição de pressão máxima também seriam significativas.

Novas pesquisas são necessárias para investigar essa hipótese.

Um fator importante a ser considerado em estudos que objetivem investigar diferentes parâmetros de definição de pressão máxima relaciona-se aos métodos empregados para o cálculo das variáveis. Os trabalhos encontrados na literatura relatam a utilização de metodologias por vezes distintas: as definições de Ppico incluem ser essa a pressão mantida por 0,01 s após o início de registro pressórico,(14) bem como o maior valor pressórico exercido durante o teste.(10,12) Em relação à Pplatô, essa já foi definida como sendo a pressão sustentada durante o intervalo de 1,0 s(14) e 0,5 s.(12) Já em relação à Pmédia, há o relato(10) de seu cálculo como o valor médio das pressões registradas em torno do pico pressórico, durante o tempo de 1 s. Assim, evidencia-se a necessidade de uma padronização metodológica não apenas do emprego, mas também dos critérios de cálculo para os diferentes parâmetros de definição de pressão máxima. Entretanto, novos estudos são necessários para investigar se critérios de cálculo distintos para uma mesma variável podem influenciar de maneira significativa os valores pressóricos obtidos.

Dentre as limitações do presente estudo, podemos citar os valores de referência para espirometria utilizados para a caracterização da amostra,(23) visto que os valores de referência mais recentes propostos para a população brasileira(28) são, em média, maiores que os propostos por Knudson et al.(23) Entretanto, esses últimos foram similares aos obtidos experimentalmente em uma amostra de indivíduos normais de ambos os sexos no Brasil, havendo diferença significativa apenas com relação à CVF para o sexo masculino.(29) Assim, considerando-se que os valores espirométricos médios da amostra avaliada no presente estudo situaram-se muito próximos ou acima dos valores máximos previstos, torna-se improvável que sujeitos com valores abaixo da normalidade tenham sido selecionados.

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Outra possível limitação relaciona-se ao número de tentativas utilizado para a mensuração das pressões respiratórias máximas (duas tentativas de aprendizado mais três tentativas de teste, perfazendo um total de cinco manobras). De fato, trabalhos realizados com crianças(8) e adultos(6,7) com alterações respiratórias e doenças pulmonares crônicas, respectivamente, constataram serem necessárias de nove a dez manobras para se mensurar adequadamente a PImáx. Entretanto, no presente estudo, objetivando aproximar os resultados alcançados daqueles obtidos na prática clínica, optamos por utilizar as recomendações metodológicas mais atuais para a avaliação das pressões respiratórias máximas, que variam entre o mínimo de três(13) e o máximo de cinco tentativas.(24) Concluindo, os parâmetros de definição de pressão máxima avaliados não podem ser considerados intercambiáveis, uma vez que foram evidenciadas baixa concordância (exceto entre os parâmetros Párea e Pmédia) e diferenças significativas entre os mesmos. Além disso, as diferenças foram maiores à medida que valores pressóricos mais elevados foram alcançados.

Novas pesquisas são necessárias para determinar se a utilização de diferentes parâmetros pode influenciar a caracterização da força muscular de indivíduos com fraqueza muscular respiratória.

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Comparação entre parâmetros de pressões respiratórias máximas em indivíduos saudáveis

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Sobre os autores Cristina Martins Coelho

Fisioterapeuta. Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora (MG) Brasil.

Rosa Maria de Carvalho

Professora. Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora (MG) Brasil.

David Sérgio Adães Gouvêa

Professor. Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora (MG) Brasil.

José Marques Novo Júnior

Professor. Universidade Federal de São Carlos, São Carlos (SP) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(5):605-613

Artigo Original Fatores associados às complicações em crianças pré-escolares com pneumonia adquirida na comunidade* Factors associated with complications of community-acquired pneumonia in preschool children

Pollyana Garcia Amorim, André Moreno Morcillo, Antônia Teresinha Tresoldi, Andréa de Melo Alexandre Fraga, Ricardo Mendes Pereira, Emílio Carlos Elias Baracat

Resumo Objetivo: Identificar os fatores socioeconômicos e clínicos associados à evolução para complicações em crianças internadas com pneumonia adquirida na comunidade (PAC). Métodos: Estudo longitudinal prospectivo em crianças diagnosticadas com PAC (12-59 meses de idade) internadas em enfermarias gerais de pediatria de dois hospitais na região de Campinas (SP). Os critérios de exclusão foram ter fibrose cística, cardiopatia, malformação pulmonar, neuropatias e doenças genéticas. PAC foi diagnosticada por características clínicas e radiológicas.

Os dados foram coletados dos prontuários médicos e por um questionário semiestruturado. Os sujeitos foram divididos em dois grupos (PAC complicada e não complicada). Foram comparadas variáveis socioeconômicas e clínicas, e foi realizada análise de regressão logística multivariada. Resultados: Das 63 crianças incluídas, 29 e 34, respectivamente, apresentaram PAC não complicada e PAC complicada. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos quanto a idade na admissão, idade gestacional, peso ao nascer, gênero ou variáveis socioeconômicas. Houve diferenças significantes entre os grupos em relação a pneumonia anterior (p = 0,03), antibioticoterapia prévia (p = 0,004), tempo de início da doença (p = 0,01), duração da febre antes da internação (p < 0,001), duração da antibioticoterapia (p < 0,001) e tempo de internação (p < 0,001). Na análise multivariada, somente permaneceu no modelo a duração da febre antes da internação (OR = 1,97; IC95%: 1,36-2,84; p < 0,001). Conclusões: Variáveis biológicas, com destaque para o tempo de febre anterior à internação, parecem estar associadas com a evolução para complicação em crianças com PAC. Descritores: Infecções comunitárias adquiridas; Pneumonia; Derrame pleural.

Abstract Objective: To identify socioeconomic factors and clinical factors associated with the development of complications in preschool children hospitalized with community-acquired pneumonia (CAP). Methods: This was a prospective longitudinal study involving children (12-59 months of age) diagnosed with CAP and admitted to the pediatric wards of two hospitals in the metropolitan area of Campinas, Brazil. Children with cystic fibrosis, heart disease, pulmonary malformations, neurological disorders, or genetic diseases were excluded. The diagnosis of CAP was based on clinical and radiological findings. Data were collected from the medical records and with a semistructured questionnaire. The subjects were divided into two groups (complicated and uncomplicated CAP).

Socioeconomic and clinical variables were compared, and multivariate logistic regression analysis was performed.

Results: Of the 63 children included, 29 and 34, respectively, presented with uncomplicated and complicated CAP. No statistically significant differences were found between the groups regarding age at admission, gestational age, birth weight, gender, or socioeconomic variables. Significant differences were found between the groups regarding history of pneumonia (p = 0.03), previous antibiotic therapy (p = 0.004), time elapsed since the onset of CAP (p = 0.01), duration of fever prior to admission (p < 0.001), duration of antibiotic therapy (p < 0.001), and length of hospital stay (p < 0.001). In the multivariate analysis, only duration of fever prior to admission remained in the model (OR = 1.97; 95% CI: 1.36-2.84; p < 0.001). Conclusions: Biological variables, especially duration of fever prior to admission, appear to be associated with the development of complications in children with CAP. Keywords: Community-acquired infections; Pneumonia; Pleural Effusion. * Trabalho realizado na Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Pollyana Garcia Amorim. Rua Tessália Vieira de Camargo, 126, Cidade Universitária “Zeferino Vaz”, CEP 13083-887, Campinas, SP, Brasil.

Tel. 55 19 7829-3950. E-mail: pollyanag@gmail.com Apoio financeiro: Pollyana Garcia Amorim é bolsista de mestrado da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).

Recebido para publicação em 5/6/2012. Aprovado, após revisão, em 7/8/2012.

J Bras Pneumol. 2012;38(5):614-621

Fatores associados às complicações em crianças pré-escolares com pneumonia adquirida na comunidade

Introdução A infecção respiratória aguda é uma das cinco principais causas de óbito em crianças menores de cinco anos de idade nos países em desenvolvimento, com aproximadamente três milhões de mortes/ano.(1-4) A pneumonia adquirida na comunidade (PAC) corresponde à forma mais grave das infecções respiratórias agudas, sendo responsável por 80% das mortes por essa causa.(1) Ainda, atualmente, o impacto que essa afecção exerce sobre a mortalidade infantil é preocupante, sobretudo nos países em desenvolvimento.(1,2,5-7) Entre os fatores associados à mortalidade pela PAC estão os sinais clínicos de cianose, alteração sensorial, presença de sibilância, tiragem intercostal e incapacidade de ingerir líquidos na admissão hospitalar, assim como comorbidades, como doença cardíaca, anemia e raquitismo.(6,8) Estima-se que a incidência mundial de PAC seja de 0,29 episódios/ano entre crianças menores de cinco anos, correspondendo a uma incidência anual de 150,7 milhões de casos novos, dos quais mais de 11 milhões necessitam internação hospitalar.

(9) Fatores como frequência a creches, número elevado de pessoas residindo no mesmo local, exposição passiva ao fumo e episódios prévios de sibilos e de pneumonia estão associados ao risco aumentado de aquisição da doença.(6,10,11) No Brasil, em 2004, 373.622 crianças até quatorze anos de idade foram hospitalizadas por pneumonia, 48% delas entre um e quatro anos de idade.(12) Nessa faixa etária, as causas bacterianas ganham importância e estão associadas ao maior risco de complicações, como efusões pleurais e lesões parenquimatosas do pulmão.(13,14) Essas complicações são os principais determinantes do agravamento clínico e do risco de morte nas crianças menores de cinco anos.(2,15) Os fatores associados às complicações da PAC vêm sendo estudados há alguns anos, com destaque para a idade e escolaridade maternas, desnutrição aguda, ausência de aleitamento materno e idade da criança.(10,16) A transição epidemiológica verificada nos últimos anos, pela qual doenças infecciosas agudas, entre elas a PAC, vêm sendo substituídas por doenças crônicas, permite questionar se os fatores listados acima ainda têm impacto na incidência de complicações, morbidade e mortalidade causadas pela pneumonia aguda bacteriana nas condições atuais de saúde em que vivem as crianças nas regiões desenvolvidas do

615

Brasil. Dessa forma, torna-se relevante identificar o perfil clínico e epidemiológico dessas crianças com PAC que evoluíram para a internação e os fatores associados às complicações da doença. O objetivo do presente trabalho foi identificar os fatores socioeconômicos, ambientais e clínicos associados a PAC complicada e não complicada em crianças pré-escolares internadas com a doença.

Métodos Estudo longitudinal prospectivo de uma coorte de crianças, na faixa etária entre um e quatro anos e onze meses de idade, com diagnóstico de PAC e internadas em enfermarias gerais de pediatria de dois hospitais universitários na região metropolitana de Campinas (SP): o Hospital Estadual Sumaré e o Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas. O estudo foi realizado no período entre junho de 2010 e novembro de 2011.

Em 2007, o estado de São Paulo e a região metropolitana de Campinas apresentavam, respectivamente, um índice de mortalidade infantil de 13,4 e 11,55 óbitos em menores de um ano/1.000 nascidos vivos. Em Campinas, a média do produto interno bruto per capita era de R$ 21.549,20.

Crianças que apresentavam os diagnósticos de fibrose cística, cardiopatia com repercussão hemodinâmica, malformação pulmonar, neuropatias ou doenças genéticas foram excluídas do estudo. A coleta de dados foi realizada por meio da consulta aos prontuários médicos e da utilização de um questionário semiestruturado, com perguntas fechadas, aplicado aos pais/responsáveis pelas crianças internadas com diagnóstico de PAC no momento da admissão à enfermaria. As principais variáveis estudadas foram idade gestacional ao nascimento, aleitamento materno, idade cronológica na internação, gênero, escolaridade materna, vínculo de trabalho da mãe, renda familiar, frequência a creches, tabagismo, condições de moradia, comorbidades (pneumonia anterior e sibilância recorrente), uso prévio de antibióticos, tipo de complicações e variáveis clínicas e evolutivas. As crianças foram divididas em dois grupos (PAC com e sem complicações).

O diagnóstico de pneumonia foi definido por características de apresentação clínica (presença de febre, tosse e dificuldade respiratória), exame físico (retração torácica, presença de diminuição de murmúrio vesicular ou estertoração) e exame J Bras Pneumol. 2012;38(5):614-621

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Amorim PG, Morcillo AM, Tresoldi AT, Fraga AMA, Pereira RM, Baracat ECE

radiológico (presença de imagem de consolidação homogênea uni ou bilateral na radiografia de tórax).(8) Foram consideradas complicações da PAC derrame pleural, pneumotórax, pneumatocele e abscesso pulmonar. Os pacientes incluídos no grupo com complicações já apresentavam essa condição no momento da internação.

O cálculo do tamanho amostral foi realizado tendo como base as duas principais variáveis epidemiológicas, renda familiar e escolaridade materna, com necessidade de um número mínimo calculado de doze e quatorze crianças, respectivamente, para cada grupo.

Os dados foram processados com o programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA), e apresentados em tabelas contendo as distribuições de frequências simples (n) e relativas (%) das variáveis qualitativas, assim como médias, desvios-padrão, valores mínimos, medianas e valores máximos das variáveis quantitativas. Para avaliar a associação entre a variável dependente e as variáveis independentes qualitativas, empregou-se o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher quando indicado. Além disso, determinou-se o OR bruto e seu IC95%, empregando-se o programa Epi Info, versão 6.04d.

Foi realizada a análise de regressão logística não condicional multivariada, pelo método de Wald (forward stepwise technique), com probabilidade de inclusão no modelo de 0,05 e de exclusão de 0,10. Foram pré-selecionadas para a inclusão no modelo todas as variáveis que na análise bivariada apresentavam p < 0,200. Em todos os casos, empregou-se o nível de significância α de 5%.

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas e pela Comissão de Ensino e Pesquisa do Hospital Estadual Sumaré (parecer CEP-FCM nº 616/2010).

Resultados Foram incluídas no estudo 63 crianças, sendo 29 e 34 nos grupos sem complicações e com complicações, respectivamente. Das 34 crianças do grupo com complicações, 33 apresentaram derrame pleural (associados com pneumotórax em 3 e com pneumatoceles em 2) e 1 apresentou pneumotórax isolado. Em relação aos procedimentos face às complicações, 13 pacientes foram submetidos à drenagem pleural e 4 somente à punção pleural.

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Dos 34 pacientes, 10 fizeram uso de ventilação mecânica.

Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos com e sem complicações quanto a idade (p = 0,36), idade gestacional (p = 0,60), peso ao nascer (p = 0,32) e gênero (p = 0,99; Tabela 1). Tampouco foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos quanto às variáveis epidemiológicas (Tabela 1). Nas moradias, a maioria absoluta dos pacientes nos dois grupos apresentava condições adequadas em relação à coleta de lixo e presença de redes de esgoto e de água encanada.

Em relação aos antecedentes (Tabela 2), houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos quanto a pneumonia anterior (p = 0,03) e antibioticoterapia prévia (p = 0,004).

Em relação às características clínicas/evolutivas, o tempo de início da doença (p = 0,01), duração da febre antes da internação (p < 0,001), duração da antibioticoterapia (p < 0,001) e tempo de internação (p < 0,001) também apresentaram significância estatística (Tabela 3).

Na análise multivariada, foram utilizadas como variáveis preditoras as que apresentaram valores de p < 0,200 (pneumonia anterior, sibilância, antibioticoterapia prévia, início da doença, número de pessoas no quarto da criança, número de crianças menores de cinco anos, tempo de início da doença e duração da febre antes da internação).

Após o ajuste, permaneceu no modelo a variável duração da febre antes da internação, com OR ajustado = 1,97 (IC95%: 1,36-2,84; p < 0,001).

Das crianças incluídas no estudo, ocorreu o óbito, no terceiro dia de internação, de uma paciente de 27 meses com antecedentes de sibilância e que evoluiu com derrame pleural extenso (drenado) e necessidade de suporte ventilatório.

Discussão O presente trabalho descreve as características de um grupo de pacientes com PAC complicada e não complicada, internados em enfermarias gerais de dois hospitais universitários na região de Campinas. Buscou-se identificar as variáveis associadas às complicações e se as condições epidemiológicas ou clínicas foram determinantes para essa evolução desfavorável. A complicação mais comumente encontrada foi o derrame pleural, reproduzindo achados de outros autores.(12,14,17,18)

Fatores associados às complicações em crianças pré-escolares com pneumonia adquirida na comunidade

Tabela 1 - Distribuição das variáveis epidemiológicas e gênero das crianças pneumonia adquirida na comunidade, com e sem complicações.

Grupos Total Com complicações Sem complicações Variáveis n % n % n % Gênero Masculino 21 55,3 17 44,7 38 100,0 Feminino 13 52,0 12 48,0 25 100,0 Escolaridade da mãe, anos <5 3 60,0 2 40,0 5 100,0 5-8 12 52,2 11 47,8 23 100,0 ≥9 18 52,9 16 47,1 34 100,0 Trabalho Formal 10 47,6 11 52,4 21 100,0 Informal 6 54,5 5 45,5 11 100,0 Não tem 18 58,1 13 41,9 31 100,0 Renda per capita, salários mínimos < 0,5 24 68,6 11 31,4 35 100,0 0,5-1,0 7 30,4 16 69,6 23 100,0 ≥ 1,0 3 60,0 2 40,0 5 100,0 Aleitamento Não 3 50,0 3 50,0 6 100,0 Sim 31 54,4 26 45,6 57 100,0 Frequência em creche Integral 17 54,8 14 45,2 31 100,0 Parcial 7 63,6 4 36,4 11 100,0 Não 10 47,6 11 52,4 21 100,0 Tabagistas no domicílio Sim 16 61,5 10 38,5 26 100,0 Não 18 48,6 19 51,4 37 100,0 Pessoas no domicílio, n >4 13 68,4 6 31,6 19 100,0 4 10 41,7 14 58,3 24 100,0 <4 11 55,0 9 45,0 20 100,0 Cômodos no domicílio, n >4 10 45,5 12 54,5 22 100,0 4 15 65,2 8 34,8 23 100,0 <4 9 50,0 9 50,0 18 100,0 Pessoas no quarto da criança, n ≥3 13 68,4 6 31,6 19 100,0 2 9 33,3 18 66,7 27 100,0 1 8 66,7 4 33,3 12 100,0 0 4 80,0 1 20,0 5 100,0 Menores de 5 anos no domicílio, n 2 5 100,0 0 0 5 100,0 1 2 25,0 6 75,0 8 100,0 0 27 54,0 23 46,0 50 100,0

617

internadas com diagnóstico de

p*

OR bruta

IC95%

0,996

1,14

0,37-3,55

1,000** 0,830

1,33 0,97 1,00

0,15-13,38 0,29-3,20

0,647 1,000**

0,66 0,87 1,00

0,19-2,31 0,18-4,26

1,000** 0,315**

1,45 0,29 1,00

0,14-13,32 0,03-2,93

1,000**

0,84

0,12-5,83

0,819 0,624

1,34 1,92 1,00

0,38-4,71 0,34-11,25

0,451

1,69

0,54-5,33

0,594 0,562

1,77 0,58 1,00

0,40-8,08 0,15-2,28

0,974 0,507

0,83 1,88 1,00

0,20-3,48 0,45-8,06

1,000** 0,131** 1,000**

0,54 0,13 0,50 1,00

0,02-7,78 0,00-1,54 0,02-8,82

0,067** 0,252**

Ind 0,28 1,00

Ind 0,04-1,81

Ind: indeterminado. *Teste de qui-quadrado, exceto onde indicado. **Teste exato de Fisher.

No presente estudo, a idade não foi determinante para a presença de complicações.

Alguns estudos reforçam esse achado,(15,18,19) ao

passo que outros estabelecem uma relação direta entre baixa idade e presença de complicações na PAC, justificada pela presença de vias aéreas mais J Bras Pneumol. 2012;38(5):614-621

618

Amorim PG, Morcillo AM, Tresoldi AT, Fraga AMA, Pereira RM, Baracat ECE

Tabela 2 - Antecedentes das crianças internadas com diagnóstico de pneumonia adquirida na comunidade, com e sem complicações.

Grupos Total OR Com complicações Sem complicações Antecedentes p* IC95% bruta n % n % n % Pneumonia Sim 4 26,7 11 73,3 15 100,0 0,033 0,22 0,05-0,90 Não 30 62,5 18 37,5 48 100,0 Sibilância Sim 4 30,8 9 69,2 13 100,0 0,116 0,30 0,07-1,26 Não 30 60,0 20 40,0 50 100,0 Antibioticoterapia Sim 23 74,2 8 25,8 31 100,0 0,004 5,49 1,64-19,06 Não 11 34,4 21 65,6 32 100,0 *Teste do qui-quadrado.

Tabela 3 - Características clínicas/evolutivas das crianças internadas com diagnóstico de pneumonia adquirida na comunidade, com e sem complicações.

Características Grupos n Média dp Min Md Máx p* Início da doença Com complicações 34 8,15 6,81 1 7 30 0,017 Sem complicações 29 4,86 2,67 2 4 13 Tempo anterior de febre Com complicações 34 6,35 3,23 1 6 15 < 0,001 Sem complicações 29 3,21 1,40 1 3 7 Duração de antibioticoterapia Com complicações 34 10,21 6,66 3 9 33 < 0,001 na internação Sem complicações 29 5,24 2,17 2 5 11 Tempo de internação Com complicações 34 12,18 9,34 3 9 44 < 0,001 Sem complicações 29 5,52 1,90 3 5 11 Min: mínimo; Md: mediana; e Máx: máximo. *Teste de Mann-Whitney.

estreitas e de mecanismos limitados de defesa das vias respiratórias, ainda imaturas, nesses pacientes.

(10,13,16,20) A exclusão de pacientes menores de doze meses no presente estudo poderia justificar esses resultados. Essa exclusão foi necessária pela prevalência maior de etiologias virais nessa idade e pela inclusão da faixa etária entre um e quatro anos na maioria dos estudos de PAC definidos pela Organização Mundial de Saúde.(21) Um resultado semelhante ocorreu em relação ao gênero, sem associação com complicações nessa casuística. Na literatura, os resultados divulgados não são consensuais, com relatos de associação maior no gênero masculino,(6,16,22) no gênero feminino(18) ou nenhuma associação.(14,23) A maioria dos pacientes no presente estudo eram crianças sem antecedentes de prematuridade e baixo peso, reflexo da facilidade de acesso aos serviços de saúde da região, que oferece boa cobertura de pré-natal e assistência ao parto.

Desse modo, não foi possível estabelecer o risco maior de complicações nos pacientes com esses J Bras Pneumol. 2012;38(5):614-621

antecedentes, pois a casuística mostrou-se semelhante em relação a essas variáveis nos dois grupos estudados. Estudos anteriores demonstraram um maior risco de óbito em crianças com PAC e antecedentes de prematuridade e baixo peso,(6,10,16,24) mas não de complicações.(18) O leite materno parece exercer um papel de proteção contra doenças infecciosas.(6,10) O desmame precoce e a falta da amamentação natural têm sido associados ao aumento de casos de pneumonias graves.(16,23) Em nossa casuística, a maioria dos pacientes dos dois grupos recebeu aleitamento materno, e esse achado reforça a hipótese de boas condições nutricionais e de acesso aos serviços de saúde dessa população, com acompanhamento clínico e orientação alimentar no primeiro ano de vida.

Outras variáveis epidemiológicas, como idade, escolaridade da mãe, trabalho extradomiciliar da mãe e frequência a creches, não influenciaram a evolução para complicações na PAC, resultados também encontrados por outros autores.(15,18) Um

Fatores associados às complicações em crianças pré-escolares com pneumonia adquirida na comunidade

grupo de autores(25) demonstrou maior mortalidade em crianças com PAC que frequentam creche, mas não mencionaram o risco de complicações.

Mesmo considerando que crianças que frequentam creches estão expostas a uma maior circulação de agentes bacterianos e apresentam elevada taxa de colonização por Streptococcus pneumoniae, agente etiológico principal na PAC, esse fato parece influenciar apenas a aquisição da doença, mas não sua evolução clínica para complicações.

O mesmo raciocínio pode ser extrapolado para as variáveis associadas à aglomeração no ambiente de casa, como tamanho da família e número de cômodos, que também não estiveram associadas às complicações. Do mesmo modo, a renda não influenciou uma evolução desfavorável nos pacientes com pneumonia, e, apesar de ser baixa na população estudada, seu efeito parece ter sido minimizado frente à boa cobertura de saúde na região de referência do estudo.

Os fumantes passivos apresentam um risco superior de morbidade e mortalidade respiratórias, pois os agentes poluentes do cigarro agem sobre os mecanismos de defesa da mucosa respiratória, modificando o transporte mucociliar e a ação dos macrófagos alveolares, o que induz infecções pulmonares e aumento da resposta alérgica aos antígenos inaláveis.(10) Estudos demonstraram que crianças cujos pais fumam apresentam maiores riscos de ter pneumonias e de serem internados devido à doença.(16,26) Entretanto, não foi estabelecida uma relação direta do tabagismo com a maior ocorrência de complicações relacionadas à PAC.(6,15) Se por um lado as variáveis epidemiológicas não estiveram relacionadas à presença de complicações na PAC, as variáveis biológicas, como episódios anteriores de pneumonia e de sibilância e uso prévio de antibióticos mostraram uma relação positiva. Outros autores já haviam constatado essa relação, principalmente com as duas primeiras variáveis. Em um estudo,(16) crianças com história de infecções respiratórias recorrentes e episódios anteriores de sibilância tinham até cinco vezes mais chances de internação por pneumonia. Outros autores(14) observaram que crianças que utilizaram aminopenicilinas antes da internação apresentaram mais complicações do que aquelas que fizeram uso de outros tipos de antibióticos. Esse achado pode estar relacionado ao uso disseminado de amoxicilina nas infecções respiratórias agudas, em doses insuficientes para

619

ação sobre S. pneumoniae, particularmente sobre os sorotipos com resistência bacteriana intermediária às penicilinas. Fica a dúvida se o aumento da dose de amoxicilina nos episódios de PAC de provável etiologia bacteriana poderia evitar essa evolução desfavorável.

O tempo maior de internação no grupo de pacientes com complicações esteve relacionado à necessidade de manutenção da antibioticoterapia endovenosa até que o paciente se mantivesse afebril por 48 h e de cuidados com o procedimento de drenagem pleural, quando aplicado. Destaca-se que a maioria dos pacientes recebeu antibióticos beta-lactâmicos na internação e tiveram boa resposta terapêutica, independentemente do grupo considerado.

A análise multivariada mostrou que apenas a duração da febre previamente à internação foi a variável que mostrou maior relação com a presença de complicações, com uma razão de chances próxima de 2. Outros autores relataram esse risco, uma vez que diagnósticos realizados em tempo oportuno podem evitar a evolução para derrame pleural nas PAC.(14,17,19,27-29) O atraso na indicação de antibioticoterapia, a escolha inadequada desses medicamentos ou seu uso em doses abaixo das preconizadas podem agravar a evolução clínica em pacientes com pneumonia bacteriana. Apesar desse fato, há uma preocupação em relação à indicação incorreta de penicilinas em processos virais, ocorrência corriqueira em serviços de pronto-atendimento, o que pode levar ao aumento da resistência bacteriana aos antibióticos largamente usados em pediatria.(30) Resumindo, o presente estudo demonstrou uma associação direta da evolução para complicações na PAC com variáveis biológicas, como antecedentes do paciente, uso prévio de antibióticos e tempo de febre antes da internação, com destaque para essa última.

As limitações do estudo foram, principalmente, a dificuldade de identificação etiológica em PAC localizada, mesmo nos pacientes com derrame pleural, e o número de pacientes incluídos no estudo. Entretanto, a antibioticoterapia empírica continua sendo a conduta mais utilizada na PAC, baseando-se na faixa etária e nos dados clínicos e radiológicos. No presente estudo, o manejo terapêutico seguiu essas diretrizes. A falta de identificação etiológica não deve ser um empecilho para a tomada de decisões em relação à antibioticoterapia na PAC. J Bras Pneumol. 2012;38(5):614-621

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Amorim PG, Morcillo AM, Tresoldi AT, Fraga AMA, Pereira RM, Baracat ECE

Estudos de seguimento clínico com a inclusão de um maior número de pacientes e com a utilização de diversos meios de identificação bacteriana podem contribuir para comprovar ou não esses achados.

Agradecimentos Os autores agradecem as equipes das enfermarias de pediatria do Hospital Estadual Sumaré e do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas.

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Sobre os autores Pollyana Garcia Amorim

Mestranda em Saúde da Criança e do Adolescente. Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

André Moreno Morcillo

Professor Associado. Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

Antônia Teresinha Tresoldi

Professora Associada. Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

Andréa de Melo Alexandre Fraga

Médica Assistente. Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

Ricardo Mendes Pereira

Professor. Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

Emílio Carlos Elias Baracat

Professor Associado. Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

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Original Article Factors associated with pulmonary tuberculosis among patients seeking medical attention at referral clinics for tuberculosis*,** Fatores associados à tuberculose pulmonar em pacientes que procuraram serviços de saúde de referência para tuberculose

Cid Carlos Soares de Alcântara, Afrânio Lineu Kritski, Valéria Goes Ferreira, Mônica Cardoso Façanha, Ricardo Soares Pontes, Rosa Salani Mota, Terezinha do Menino Jesus Silva Leitão

Abstract Objective: The identification of behavioral and clinical factors that are associated with pulmonary tuberculosis might improve the detection and treatment of the disease, thereby reducing its duration and transmission. Our objective was to identify sociodemographic, clinical, and behavioral factors that are associated with the diagnosis of pulmonary tuberculosis. Methods: This was a cross-sectional study conducted between April of 2008 and March of 2009 at three health care clinics in the city of Fortaleza, Brazil. We selected 233 patients older than 14 years of age who spontaneously sought medical attention and presented with cough for ≥ 2 weeks. Sociodemographic, clinical, and behavioral data were collected. Sputum smear microscopy for AFB and mycobacterial culture were also carried out, as were tuberculin skin tests and chest X-rays. The patients were divided into two groups (with and without pulmonary tuberculosis). The categorical variables were compared by the chi-square test, followed by logistic regression analysis when the variables were considered significant. Results: The prevalence of pulmonary tuberculosis was 41.2%. The unadjusted OR showed that the following variables were statistically significant risk factors for pulmonary tuberculosis: fever (OR = 2.39; 95% CI, 1.34-4.30), anorexia (OR = 3.69; 95% CI, 2.03-6.75), and weight loss (OR = 3.37; 95% CI, 1.76-6.62). In the multivariate analysis, only weight loss (OR = 3.31; 95% CI, 1.78-6.14) was significantly associated with pulmonary tuberculosis. Conclusions: In areas with a high prevalence of tuberculosis, weight loss could be used as an indicator of pulmonary tuberculosis in patients with chronic cough for ≥ 2 weeks.

Keywords: Mycobacterium tuberculosis; Tuberculosis, pulmonary/epidemiology; Risk factors.

Resumo Objetivo: A identificação de fatores comportamentais e clínicos associados à tuberculose pulmonar pode melhorar a detecção e o tratamento dessa doença, consequentemente reduzindo sua duração e transmissão.

Nosso objetivo foi identificar fatores sociodemográficos, clínicos e comportamentais associados à tuberculose pulmonar. Métodos: Estudo transversal realizado entre abril de 2008 e março de 2009 em três unidades de saúde na cidade de Fortaleza (CE). Foram selecionados 233 pacientes maiores de 14 anos que procuraram atendimento médico espontaneamente e que apresentavam tosse por ≥ 2 semanas. Foram coletados dados sociodemográficos, clínicos e comportamentais. Foram realizadas baciloscopia direta para BAAR e cultura de micobactérias, bem como testes tuberculínicos e radiografias de tórax. Os pacientes foram divididos em dois grupos (com e sem tuberculose pulmonar). As variáveis categóricas foram comparadas com o teste do qui-quadrado, seguido de análise de regressão logística quando as variáveis foram consideradas significativas. Resultados: A prevalência de tuberculose pulmonar foi 41,2%. As OR não ajustadas indicaram que as seguintes variáveis foram fatores de risco significativos para tuberculose pulmonar: febre (OR = 2,39; IC95%: 1,34-4,30), anorexia (OR = 3,69; IC95%: 2,03-6,75) e perda de peso (OR = 3,37; IC95%: 1,76-6,62). Na análise multivariada, apenas perda de peso (OR = 3,31; IC95%: 1,78-6,14) associou-se significativamente com tuberculose pulmonar. Conclusões: Em áreas com elevada prevalência de tuberculose, a perda de peso poderia ser utilizada como um indicador de tuberculose pulmonar em pacientes com tosse crônica por ≥ 2 semanas.

Descritores: Mycobacterium tuberculosis; Tuberculose pulmonar/epidemiologia; Fatores de risco. * Study carried out in the Department of Community Health, Federal University of Ceará School of Medicine, Fortaleza, Brazil.

Correspondence to: Terezinha do Menino Jesus Silva Leitão. Avenida dos Expedicionários, 4435, Montese, CEP 60410-411, Fortaleza, CE, Brasil.

Tel. 55 85 9994-6710. Fax: 55 85 3366-8044. E-mail: tsilva@ufc.br Financial support: This study received financial support from the International Clinical Operational and Health Services Research and Training Award (ICOHRTA AIDS/TB Grant no. 5 U2R TW006883-02), the Edital Doenças Negligenciadas (Neglected Diseases Mandate) of the Brazilian Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, National Council for Scientific and Technological Development; Grant no. 410538/2006-0), and the Edital Institutos Milênio (Millennium Institutes Mandate; Grant no. 420121/2005-6).

Submitted: 19 December 2011. Accepted, after review: 2 July 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Factors associated with pulmonary tuberculosis among patients seeking medical attention at referral clinics for tuberculosis

Introduction A delay in the diagnosis of pulmonary tuberculosis can accelerate the progression of the disease, increase the risk of death, and contribute to the transmission of tuberculosis in the community.(1) Various studies have investigated risk factors for pulmonary tuberculosis in an attempt to accelerate the identification of cases.(2-4) The intention was to identify hospitalized patients in a timely manner in order to reduce transmission(2,3) or to establish diagnostic criteria for tuberculosis among patients with AFB-negative sputum smears.

(4) Similarly, various studies have investigated the impact of demographic, socioeconomic, and cultural factors on active tuberculosis,(5) as well as variables related to the development of tuberculosis in HIV-infected patients.(6) Given the high worldwide incidence of respiratory diseases and the millions of people with latent tuberculosis, a 2-3 week history of cough in patients residing or working in areas where tuberculosis is common is a finding that can contribute to earlier diagnosis, thus improving the outcomes and reducing the transmission of the disease.(7) In a study involving patients seeking medical attention at a primary health care clinic in the city of Rio de Janeiro, Brazil, the authors compared those with cough for ≥ 1 week and those with cough for ≥ 3 weeks in terms of the impact of tuberculosis screening on the rate of diagnosis.(8) The authors found that the probability of detecting tuberculosis was influenced by the reason for seeking medical attention rather than by the duration of cough. The probability of detecting pulmonary tuberculosis was significantly higher among those seeking medical attention for respiratory symptoms than among those seeking attention for other reasons (7.9% vs.

0.3%). The authors suggested that tuberculosis screening in patients seeking medical attention for respiratory symptoms and presenting with cough for ≥ 1 week in settings with a high prevalence of tuberculosis might significantly increase the detection of tuberculosis cases. The identification of other variables that can hasten the laboratory investigation and increase the detection of pulmonary tuberculosis might contribute to early treatment initiation and therefore become a useful tool in health care clinics.

In the state of Ceará, Brazil, the crude incidence of pulmonary tuberculosis increased from 41.9 cases per 100,000 population in 2007

623

to 45.5 per 100,000 population in 2010. Ceará ranks fourth among the Brazilian states with the highest number of pulmonary tuberculosis cases,(9) the cure rate for the state being 69%.

This rate is much lower than that recommended by the World Health Organization (i.e., 85%) (10) and lower than that reported for Brazil (i.e., 73%).(10) Patients seeking medical attention at any of three referral health care clinics in the city of Fortaleza, Brazil, and presenting with cough for ≥ 2 weeks were invited to participate in the present study. Our objective was to identify sociodemographic, clinical, and behavioral factors that are associated with the diagnosis of pulmonary tuberculosis.

Methods This was a cross-sectional study conducted between April of 2008 and March of 2009 at three health care clinics in the city of Fortaleza, which is the capital of the state of Ceará, in northeastern Brazil, and has a population of 2,473,614 inhabitants. The patients included in the present study were selected from among those being treated at the Centro de Saúde Cesar Cals (a primary health care clinic), the Centro de Saúde Carlos Ribeiro (a primary health care clinic), or the Messejana Hospital Outpatient Clinic.

The three health care clinics are referral centers for tuberculosis, and the vast majority of individuals with suspected tuberculosis are referred to those clinics for routine investigation.

The patients were enrolled in the study when they presented to one of the abovementioned clinics for a medical consultation and were interviewed by trained investigators.

The eligibility criteria were as follows: being older than 14 years of age; having sought medical attention spontaneously; presenting with a ≥ 2 week history of cough; being willing to provide at least one sputum sample and undergo chest X-ray. The exclusion criteria included being pregnant and having declined to give written informed consent. All of the adult participants gave written informed consent, as did the parents/ guardians of the children included in the present study. The study project was approved by the Research Ethics Committees of the Federal University of Ceará (Protocol no. 158/08) and the Messejana Hospital (Protocol no. 547/08) in October of 2008.

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Alcântara CCS, Kritski AL, Ferreira VG, Façanha MC, Pontes RJS, Mota RS et al.

Patients with pulmonary tuberculosis were defined either as those with a positive culture for Mycobacterium tuberculosis or an AFB-positive sputum smear or as those who had clinical and radiological characteristics suggestive of pulmonary tuberculosis and who showed improvement (as determined by the study coordinator) after six months of antituberculosis treatment alone.

Patients without pulmonary tuberculosis were defined as those with an AFB-negative sputum smear and a negative culture for M. tuberculosis and no chest X-ray changes after a six-month follow-up period. Six months after having interviewed the patients without pulmonary tuberculosis, we searched the Brazilian Ministry of Health Sistema Nacional de Informação de Agravos de Notificação (SINAN, National Case Registry Database) in order to determine whether any of those patients had been diagnosed with tuberculosis elsewhere.

Sociodemographic data included age, gender, marital status, level of education of the head of the household, place of birth, place of residence, prior institutionalization, housing, and employment status. Smoking and illicit drug use were evaluated as behavioral variables; alcohol consumption was evaluated by the Cut down, Annoyed, Guilty, and Eye-opener (CAGE) questionnaire.(11) Household contacts with tuberculosis cases were also investigated.

We gathered clinical information (including history of tuberculosis, previous hospitalization, and presence of other chronic respiratory diseases) and asked the participants whether they had experienced any of the following symptoms: cough, pulmonary secretion, hemoptysis, night sweats, chest pain, fever, anorexia, weakness, hoarseness, dyspnea, or adenopathy. In addition, we collected information regarding past and present body weight (as reported by the study participants).

The participants underwent chest X-ray and tuberculin skin test (with PPD RT23).

Sputum samples for smear microscopy for AFB and mycobacterial cultures were collected on the day of the medical consultation at one of the clinics and in the following morning, the study participants having been instructed on how to collect sputum properly. Cultures for M. tuberculosis were performed on LöwensteinJensen medium and were followed by biochemical speciation.(12) The chest X-rays were evaluated by a J Bras Pneumol. 2012;38(5):622-629

radiologist working at the clinic where the patient was being treated. The chest X-ray reports were reviewed by the study coordinator, who used a standardized form in order to classify the findings in accordance with previously established criteria.(13) Findings that were considered characteristic of pulmonary tuberculosis included the presence of infiltrates, consolidations, or cavities (unilateral or bilateral in the upper lungs), with or without mediastinal or hilar lymphadenopathy, and bilateral miliary infiltrates.

In order to construct a database, we used Epi Info, version 6.04b. The patients were divided into two groups (i.e., with and without pulmonary tuberculosis). We used contingency tables in order to describe the categorical variables, which were organized by group. We used the chi-square test in order to compare the categorical variables, which were grouped into sociodemographic characteristics, living conditions, behavioral aspects, history of tuberculosis, and symptoms.

After adjustment for possible confounding factors, a stepwise logistic regression analysis was carried out. The final model was constructed in three steps. First, we selected variables within each group, the criterion being a value of p < 0.20; second, we obtained a model with dummy variables, the OR being adjusted by multiple logistic regression; and third, we used an adjusted logistic regression model in order to create a reduced model with dummy variables. A value of p < 0.05 was considered statistically significant.

Data analysis was performed with the STATA program, version 7 (StataCorp LP, College Station, TX, USA), the level of significance being set at 5%.

Results The initial sample consisted of 265 patients selected from among those being treated at any of the abovementioned health care clinics. Of those 265 patients, 32 were excluded: 15 did not provide a sputum sample, and 17 did not undergo chest X-ray. The final sample therefore consisted of 233 patients, the prevalence of pulmonary tuberculosis being 41.2% (n = 96).

Most of the participants resided in Fortaleza (97.42%). In addition, most of the participants were either single (37.77%) or married (30.47%).

The median age was 42.62 years, and there was a slight predominance of females (51.93%).

As shown in Table 1, the patients who reported having been cured of tuberculosis after previous

Factors associated with pulmonary tuberculosis among patients seeking medical attention at referral clinics for tuberculosis

treatment were significantly less likely to be diagnosed with pulmonary tuberculosis (OR = 0.45; 95% CI, 0.20-0.98).

The unadjusted OR showed that the variables age, gender, place of birth, level of education of the head of the household, and employment status were not statistically significant risk factors for pulmonary tuberculosis. In addition, illicit drug or alcohol use, a history of smoking, previous hospitalization, emphysema, housing, and household contact with a tuberculosis patient were found to have no significant association with pulmonary tuberculosis (Table 1). In our sample, only 4 patients were homeless. Illicit drug use (OR = 2.35; 95% CI, 1.14-4.94), cachaça consumption—cachaça being a popular Brazilian spirit (alcohol by volume, 40-50%)— (OR = 15.09; 95% CI, 4.31-79.87), and a history of imprisonment (OR = 11.76; 95% CI, 1.61514.62) were significantly more common in males than in females.

Certain symptoms, such as anorexia (OR = 3.69; 95% CI, 2.03-6.75), weight loss (OR = 3.37; 95% CI, 1.76-6.62), and fever (OR = 2.39; 95% CI, 1.34-4.30), were significantly associated with pulmonary tuberculosis. However, classic symptoms such as hemoptysis (OR = 1.84; 95% CI, 0.923.67), weakness (OR = 1.66; 95% CI, 0.92-2.99), night sweats (OR = 1.24; 95% CI, 0.71-2.17), and chest pain (OR = 1.59; 95% CI, 0.88-2.89) were not (Table 2).

Among the patients with tuberculosis, the disease was diagnosed by sputum smear microscopy or culture in 78.2% and by clinical, radiological, and epidemiological characteristics followed by clinical and radiological improvement after tuberculosis treatment alone in 21.8%. Although HIV testing was offered to all 233 participants, only 141 (60.5%) agreed to be tested. Of those, only 3 tested positive. Of those 3 patients, 1 had tuberculosis. None of the patients classified as not having pulmonary tuberculosis matched the tuberculosis cases included in the SINAN database.

The variables with a value of p > 0.2 were used to construct a logistic regression model (Tables 1 and 2). After the model was adjusted at a level of significance of 5%, only weight loss remained significantly associated with pulmonary tuberculosis (OR = 3.31; 95% CI, 1.78-6.14; Table 3).

625

Discussion The proportion of pulmonary tuberculosis cases was higher in the present study (41.2%) than in other studies. Façanha et al. studied a group of patients with respiratory symptoms in a poor community in Fortaleza and found the prevalence of tuberculosis to be 8%.(14) In our study, rather than recruiting patients with respiratory symptoms, we included only those who were suspected of having active pulmonary tuberculosis and who sought medical attention for chronic cough and other respiratory or systemic symptoms.

In our sample (patients over 14 years of age seeking medical attention at a referral clinic in an endemic area and presenting with a ≥ 2 week history of cough), weight loss was the only symptom that was found to be significantly associated with pulmonary tuberculosis. Similarly, in a recent study involving 1,435 children living in an area with a high burden of tuberculosis in Africa, where the prevalence of the disease was 1.3%, weight loss was the only clinical variable that differed significantly between the patients with tuberculosis and those without.(15) Unlike other studies,(8,16,17) the present study found that patients under 40 years of age were similar to those over 40 years of age in terms of the prevalence of active tuberculosis. Carvalho et al. found that tuberculosis/HIV co-infection was significantly more common among patients over 40 years of age and among those with a lower level of education (i.e., fewer than 8 years of schooling).(6) In our study, although HIV testing was offered to all of the patients who were suspected of having tuberculosis, only 141 (60.5%) agreed to be tested. This underscores the importance of policy decisions targeting that specific population.

We found that the 44 patients with a history of tuberculosis treatment and cure were less likely to present with pulmonary tuberculosis. This finding differs from those reported in South Africa, where high rates of tuberculosis were found among those who had previously received treatment; indeed, 75% of the cases of postprimary disease were attributable to exogenous reinfection.(18) Our results are in line with the unitary concept of pathogenesis, which states that previously treated patients are at a lower risk of developing tuberculosis because most tuberculosis cases result from endogenous reactivation.

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Alcântara CCS, Kritski AL, Ferreira VG, Façanha MC, Pontes RJS, Mota RS et al.

Table 1 - Epidemiological characteristics of the patients with and without pulmonary tuberculosis.

Diagnosis of pulmonary tuberculosis Unadjusted OR Yes No Variable (95% CI) n (%) n (%) Gender Male 52 (46.43) 60 (53.57) 1.51 (0.86-2.65) Female 44 (36.36) 77 (63.64) 1 Age, years < 40 51 (48.11) 55 (51.89) 1.68 (0.96-2.96) ≥ 40 45 (35.43) 82 (64.57) 1 Place of birth Fortaleza 60 (42.86) 80 (57.14) 1.13 (0.63-2.05) Ceará state 33 (39.76) 50 (60.24) 1 Other states 03 (30.00) 07 (70.00) 0.57 (0.09-2.64) Level of education of head of household, years of schooling 0 12 (42.85) 16 (57.15) 1.08 (0.44-02.57) 1-4 29 (37.18) 49 (62.82) 0.77 (0.42-01.40) 5-12 45 (45.45) 54 (54.54) 1.35 (0.77-02.37) > 12 09 (40.90) 13 (59.09) 0.98 (0.35-02.62) No data 01 (16.67) 05 (83.33) 1 Employment status Unemployed 32 (45.71) 38 (54.29) 1.13 (0.53-2.40) Self-employed 12 (48.00) 13 (52.00) 1.34 (0.35-5.10) Employed 26 (42.62) 35 (57.38) 1 No data 26 (33.76) 51 (66.24) Household contact with tuberculosis Yes 33 (46.48) 38 (53.52) 1.36 (0.74-2.48) No 63 (38.89) 99 (61.11) 1 Smoking status Current smoker 25 (37.88) 41 (62.12) 1.03 (0.50-2.10) Former smoker 38 (48.72) 40 (51.28) 1.61 (0.83-3.13) Never smoker 33 (37.08) 56 (62.92) 1 Illicit drug use Yes 021 (45.65) 25 (54.35) 1.25 (0.61-2.52) No 075 (40.10) 112 (59.90) 1 Alcohol consumption (CAGE) Heavy 22 (50.00) 22 (50.00) 1.50 (0.57-3.90) Sporadic 16 (40.00) 24 (60.00) 1 Nondrinker 58 (38.92) 91 (61.08) History of tuberculosis followed by full treatment Yes 12 (27.27) 32 (72.73) 0.45 (0.20-0.98) No 84 (44.91) 103 (55.09) 1 No data 00 (00.00) 02 (100.00) Hospitalization in the last two years Yes 24 (50.00) 24 (50.00) 1.56 (0.78-3.12) No 72 (38.92) 113 (61.08) 1 Emphysema Yes 56 (45.53) 67 (54.47) 1.47 (0.84-2.60) No 39 (36.11) 69 (63.89) 1 Uncertain 01 (50.00) 01 (50.00) CAGE: Cut down, Annoyed, Guilty, and Eye-opener (questionnaire).

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p

0.11 0.05

0.65 0.42 0.84 0.37 0.25 0.97

0.72 0.61

0.27

0.91 0.12

0.49

0.35

0.03

0.16

0.14

Factors associated with pulmonary tuberculosis among patients seeking medical attention at referral clinics for tuberculosis

Table 2 - Symptoms reported by the patients with and without pulmonary Diagnosis of pulmonary tuberculosis Yes No Variable n (%) n (%) Anorexia Yes 69 (55.20) 56 (44.80) No 27 (25.00) 81 (75.00) Weight loss Yes 78 (50.32) 77 (49.68) No 18 (23.08) 60 (76.92) Fever Yes 64 (50.79) 62 (49.21) No 31 (30.10) 72 (69.90) Uncertain 01 (33.33) 03 (66.67) Hemoptysis Yes 26 (53.06) 23 (46.94) No 68 (37.99) 111 (62.01) Uncertain 02 (40.00) 03 (60.00) Weakness Yes 66 (45.83) 78 (54.17) No 30 (33.71) 59 (66.29) Chest pain Yes 67 (45.27) 81 (54.73) No 29 (34.12) 56 (65.88) Table 3 - Independent variables associated with pulmonary tuberculosis, as determined by logistic regression analysis.

Adjusted Variable p 95% CI OR Complete model Weight loss 0.002 2.78 1.44-5.34 Hemoptysis 0.12 1.70 0.86-3.38 Fever 0.14 1.61 0.84-3.06 Weakness 0.64 1.16 0.60-2.22 Chest pain 0.85 0.94 0.49-1.79 Model adjusted to p < 0.05 Weight loss 0.0002 3.31 1.78-6.14

In the present study, the diagnosis of tuberculosis was based on clinical, radiological, and epidemiological evidence in 21.8% of the patients, a proportion that is similar to those reported by other authors.(5,19) Gordin et al. evaluated 139 patients who had undergone tuberculosis treatment on the basis of a presumptive diagnosis of pulmonary tuberculosis. Of those 139 patients, 66 (48%) had active tuberculosis, 16 (24%) had positive culture results, 43 (65%) showed radiological improvement after treatment, and 7 (11%) showed clinical improvement. In the

627

tuberculosis.

Unadjusted OR (95% CI)

p

3.69 (2.03-6.75) 1

0.001

3.37 (1.76-6.62) 1

0.001

2.39 (1.34-4.30) 1

0.001

1.84 (0.92-3.67) 1

0.05

1.66 (0.92-2.99) 1

0.06

1.59 (0.88-2.89) 1

0.09

present study, all of the patients who received a diagnosis of pulmonary tuberculosis were followed for at least 6 months and showed clinical or radiological improvement.(19) The association between active pulmonary tuberculosis and males has been previously described.(5) This might due to the fact that males are more likely to be exposed to certain risk factors for infections, including consuming alcoholic beverages, using illegal drugs, being an ex-convict, and smoking. Although we found that the proportion of males with pulmonary tuberculosis was higher than was that of females, we found no association between the male gender and pulmonary tuberculosis. It is of note that the four risk factors mentioned above were found to be significantly associated with the male gender.

In our study, neither smoking nor a history of smoking was significantly associated with pulmonary tuberculosis. Tobacco has been shown to be a factor that not only increases the risk of pulmonary tuberculosis but also delays its diagnosis because coughing is commonly attributed to smoking.(20) Machado et al. studied 218 pulmonary tuberculosis patients in the state of Rio de Janeiro, Brazil, and reported that those J Bras Pneumol. 2012;38(5):622-629

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Alcântara CCS, Kritski AL, Ferreira VG, Façanha MC, Pontes RJS, Mota RS et al.

with cough were over eleven times more likely to delay seeking medical attention.(21) Approximately 10% of all tuberculosis cases worldwide can be attributed to alcohol consumption. In a recent systematic review of 53 studies, Rehm et al. reported a strong correlation between heavy alcohol use/alcohol use disorders and tuberculosis.(22) We found no association between pulmonary tuberculosis and alcohol use, which is probably due to our sample size.

In addition, in order to detect alcohol use, we used the CAGE screening questionnaire, which is a tool that mainly identifies patients who drink heavily.

Our univariate analysis showed that anorexia, weight loss, and fever were associated with pulmonary tuberculosis. Although Bastos et al.

(8) found that fever, weight loss, and night sweats were significantly associated with pulmonary tuberculosis in patients seeking medical attention at primary health care clinics, they found no associations between hemoptysis and pulmonary tuberculosis or between anorexia and pulmonary tuberculosis in those patients.(8) Our logistic regression analysis with a significance level of 5% showed that weight loss was independently associated with a diagnosis of pulmonary tuberculosis. In areas with a high incidence of common respiratory diseases and tuberculosis, weight loss could aid in establishing an early diagnosis of pulmonary tuberculosis in patients with cough for ≥ 2 weeks, thus contributing to the control of the disease in regions with limited resources.

In conclusion, weight loss could be used as an indicator of pulmonary tuberculosis in patients with chronic cough for ≥ 2 weeks in areas with a high prevalence of tuberculosis.

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About the authors Cid Carlos Soares de Alcântara

Master’s Student. Department of Community Health, Federal University of Ceará School of Medicine, Fortaleza, Brazil.

Afrânio Lineu Kritski

Full Professor. Federal University of Rio de Janeiro School of Medicine, Rio de Janeiro, Brazil.

Valéria Goes Ferreira

Associate Professor. Federal University of Ceará School of Medicine, Fortaleza, Brazil.

Mônica Cardoso Façanha

Associate Professor. Federal University of Ceará School of Medicine, Fortaleza, Brazil.

Ricardo Soares Pontes

Associate Professor. Federal University of Ceará School of Medicine, Fortaleza, Brazil.

Rosa Salani Mota

Adjunct Professor. Department of Statistics and Mathematics, Federal University of Ceará, Fortaleza, Brazil.

Terezinha do Menino Jesus Silva Leitão

Associate Professor. Federal University of Ceará School of Medicine, Fortaleza, Brazil.

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Brief Communication Correlation between resistance to pyrazinamide and resistance to other antituberculosis drugs in Mycobacterium tuberculosis strains isolated at a referral hospital*,** Correlação entre a resistência a pirazinamida e a resistência a outros fármacos antituberculose em cepas de Mycobacterium tuberculosis isoladas em um hospital de referência

Leila de Souza Fonseca, Anna Grazia Marsico, Gisele Betzler de Oliveira Vieira, Rafael da Silva Duarte, Maria Helena Féres Saad, Fernanda de Carvalho Queiroz Mello

Abstract The correlation between resistance to pyrazinamide (PZA) and resistance to other first-line antituberculosis drugs was investigated in 395 Mycobacterium tuberculosis strains isolated from clinical specimens, representing 14% of the overall number of M. tuberculosis isolates obtained between 2003 and 2008 at the laboratory of a referral university hospital for tuberculosis. A high correlation was found between resistance to PZA and multidrug resistance, as well as between PZA resistance and resistance to rifampin, isoniazid, and ethambutol (p < 0.01 for all). These results highlight the importance of performing PZA susceptibility testing prior to the prescription of this drug in order to treat drug-resistant and multidrug-resistant tuberculosis.

Keywords: Tuberculosis/drug therapy; Tuberculosis/microbiology; Antibiotics, antitubercular.

Resumo A correlação entre a resistência à pirazinamida (PZA) e a resistência a outros fármacos antituberculose de primeira linha foi investigada em 395 cepas de Mycobacterium tuberculosis provenientes de espécimes clínicos, que representavam 14% do total de isolados de M. tuberculosis no período entre 2003 e 2008 no laboratório de um hospital universitário de referência para tuberculose. Uma alta correlação foi encontrada entre resistência a PZA e multirresistência, assim como entre resistência a PZA e resistência a rifampicina, isoniazida e etambutol (p < 0,01 para todos). Esses resultados enfatizam a importância da realização do teste de sensibilidade a PZA antes de prescrever a droga para o tratamento de tuberculose resistente e multirresistente.

Descritores: Tuberculose/quimioterapia; Tuberculose/microbiologia; Antibióticos antituberculose.

Pyrazinamide (PZA) is classified as a first-line oral antituberculosis drug and has been widely used in the intensive phase of antituberculosis treatment, which involves the use of isoniazid (INH), rifampin (RMP), ethambutol (EMB), and PZA for two months, followed by the use of INH and RMP for another four months. In addition,

chemotherapeutic regimens that include PZA have been associated with the success of the directly observed treatment, short-course strategy. Unlike conventional antibiotics that are active mainly against growing bacteria, PZA appears to kill at least 95% of the semidormant population of Mycobacterium tuberculosis that persists in acidic

* Study carried out in the Mycobacteriology Laboratory of the Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/Instituto de Doenças do Tórax da Universidade Federal do Rio de Janeiro – HUCFF/IDT-UFRJ, Clementino Fraga Filho University Hospital/Thoracic Diseases Institute, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Correspondence to: Leila de Souza Fonseca. Laboratório de Micobactérias do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/ Instituto de Doenças do Tórax da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rua Professor Rodolpho Paulo Rocco, 255, 6º andar, CEP 21941-913, Rio de Janeiro, Brasil.

Tel. 55 21 2562-6746. E-mail: lsfonseca@micro.ufrj.br Financial support: This study received financial support from the International Clinical, Operational and Health Services Research and Training Award (ICOHRTA) Mandate (AIDS/TB Grant no. 5 U2R TW006883-02), the Brazilian Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, National Council for Scientific and Technological Development), and the Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ, Rio de Janeiro Research Foundation).

Submitted: 26 March 2012. Accepted, after review: 14 June 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Correlation between resistance to pyrazinamide and resistance to other antituberculosis drugs in Mycobacterium tuberculosis strains isolated at a referral hospital

pH environments inside macrophages.(1) Therefore, PZA susceptibility testing in M. tuberculosis isolates is highly recommended.

Although resistance to other first-line drugs can be easily determined by laboratory susceptibility testing, PZA resistance remains difficult to determine; PZA is active only in acidic environments (e.g., pH = 5.5), and testing is not routinely performed. However, screening for PZA resistance is essential in order to identify multidrug-resistant (MDR) tuberculosis patients who have been exposed to the drug.

Despite the recent advances in controlling tuberculosis, Brazil ranked 19th among highburden countries, with 87,000 cases per year and a mortality rate of 7.5 per 100,000 population, according to estimates by the World Health Organization.(2) In 2009, 75,040 cases of tuberculosis were identified. Of those, 10,286 were cases of retreatment. Rio de Janeiro was the Brazilian state that had the largest proportion of retreatment cases (15.2%).(3) The objective of the present study was to determine the prevalence of PZA resistance in M. tuberculosis isolates and to identify a possible correlation between resistance to PZA and resistance to other first-line antituberculosis drugs. The strains used in the present study were isolated in the laboratory of a referral university hospital for tuberculosis, located in the city of Rio de Janeiro, Brazil. To our knowledge, this is the first study to evaluate the correlation between PZA resistance and resistance to other first-line drugs in Brazil.

Drug susceptibility tests were performed by the proportion method on Löwenstein-Jensen medium. Critical concentrations for resistance were as follows: streptomycin, 4 µg/mL; INH, 0.2 µg/mL; RMP, 40 µg/mL; and EMB, 2 µg/mL. We performed PZA susceptibility testing using Löwenstein-Jensen medium (pH = 5.5) containing 100 µg/mL of PZA. We defined MDR M. tuberculosis isolates as those resistant to INH and RMP.(4) Statistical analyses were performed with the Epi Info statistical package, version 6.0. The corrected chi-square test and Fisher’s exact test were used in order to compare resistance to PZA with resistance to the other drugs studied. The level of significance was set at p ≤ 0.05. The local research ethics committee approved the study.

Between 2003 and 2008, 2,821 M. tuberculosis clinical isolates (from 28,298 clinical samples

631

sent to the laboratory) were submitted to drug susceptibility testing. Of those 2,821 isolates, 395 were selected from stock cultures on the basis of their viability. Of those 395 isolates, 285 (72.2%) were pansusceptible (i.e., susceptible to INH, RMP, EMB, and streptomycin) and 110 (27.8%) were resistant to at least one of the four first-line drugs. Of the 285 pansusceptible M. tuberculosis isolates, 22 (7.7%) showed monoresistance to PZA, and 38 (34.5%) of the 110 isolates that were resistant to at least one of the four firstline drugs were also resistant to PZA. There were 53 MDR isolates, 30 (56.6%) of which were also resistant to PZA. Resistance to PZA showed a strong correlation with concomitant resistance to other first-line antituberculosis drugs (Table 1).

Resistance to PZA correlated most significantly with resistance to INH, EMB, and RMP, as well as with multidrug resistance (p < 0.01 for all).

A key drug in the treatment of tuberculosis, PZA acts on dormant bacilli and plays a unique role in killing a subpopulation of semidormant bacilli that are not easily killed by other antibiotics.

(1) Concomitant resistance to different firstline antituberculosis drugs, including PZA, is not uncommon. Because of the difficulties in performing PZA susceptibility tests, information regarding PZA resistance is not routinely obtained in clinical settings. The rate of PZA resistance among pansusceptible clinical isolates (7.7%) in the present study was similar to those reported in two studies (range, 6-8%).(5) We found a high correlation between resistance to PZA and resistance to INH, RMP, and EMB (p < 0.01); however, the correlation between resistance to PZA and resistance to streptomycin was lower (p = 0.04). This can be explained by the fact that streptomycin is no longer part of the standard treatment for treatment-naïve patients in Brazil.

Recent studies of MDR M. tuberculosis strains in South Africa, Thailand, and Taiwan(5-7) have found the rate of resistance to PZA to be approximately 50%, a finding that is similar to ours (i.e., 56.6%).

The fact that studies conducted in different regions of the world (Africa, Asia, and South America) have found similar rates of resistance to PZA among MDR strains despite the use of different methods, such as the proportion method and BACTEC Mycobacteria Growth Indicator Tube, suggests that this is a general phenomenon J Bras Pneumol. 2012;38(5):630-633

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Fonseca LS, Marsico AG, Vieira GBO, Duarte RS, Saad MHF, Mello FCQ

Table 1 - Pyrazinamide resistance among 110 Mycobacterium tuberculosis clinical isolates resistant to at least one first-line drug.a Pyrazinamide susceptibility test results Resistant Susceptible Resistance p* (n = 38) (n = 72) Streptomycin resistance 0.04 Yes 16 (42.1) 45 (63.4)b No 22 (57.9) 26 (36.6) Isoniazid resistance < 0.01 Yes 36 (94.7) 43 (59.7) No 2 (5.3) 29 (40.3) Ethambutol resistance < 0.01 Yes 22 (57.9) 8 (11.3)b No 16 (42.1) 63 (88.7) Rifampin resistance < 0.01 Yes 31 (81.6) 25 (34.7) No 7 (18.4) 47 (65.3) Multidrug resistance % < 0.01 Yes 30 (78.9) 23 (31.9) No 8 (21.1) 49 (68.1) a

Values expressed as n (%). bn = 71 clinical isolates. *Fisher’s exact test.

and should be taken into consideration when treatment regimens are devised.

In 2008, the World Health Organization released an emergency update on guidelines for the treatment of drug-resistant tuberculosis.(8) The updated guidelines recommend that treatment of MDR/extensively drug-resistant tuberculosis should include at least four drugs with either certain or almost certain effectiveness.(8) Treatment regimens can be individualized or standardized if resistance patterns for a specific country are known.(8) Finally, PZA must not be counted as one of the four effective drugs.(8) Our data support and reinforce that recommendation, given the strong evidence of high levels of resistance to PZA associated with MDR tuberculosis. If we assume that approximately half of the MDR strains are resistant to PZA, nearly half of those are susceptible to PZA; therefore, it is important to identify the MDR tuberculosis isolates that are susceptible to PZA so that the drug can be added to the combination of antituberculosis drugs for patients with MDR tuberculosis. We conclude that PZA susceptibility tests should be performed prior to starting or adjusting treatment regimens for patients with MDR tuberculosis.

Our results indicate that PZA resistance is far more common than is currently appreciated.

Therefore, the inclusion of PZA in the treatment of J Bras Pneumol. 2012;38(5):630-633

MDR tuberculosis should be based on susceptibility test results in order to avoid disease progression to extensively drug-resistant tuberculosis. Further surveillance studies are needed in order to estimate the prevalence of PZA resistance in M. tuberculosis strains in Brazil.

Acknowledgments We thank Dr. Joseph Marr for his valuable assistance with the manuscript.

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About the authors Leila de Souza Fonseca

Full Professor. Professor Paulo de Góes Institute of Microbiology, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Anna Grazia Marsico

Pharmacist. Mycobacteriology Laboratory of the Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/Instituto de Doenças do Tórax da Universidade Federal do Rio de Janeiro – HUCFF/IDT-UFRJ, Clementino Fraga Filho University Hospital/Thoracic Diseases Institute, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro, Brazil.

Gisele Betzler de Oliveira Vieira

Pharmacist. Mycobacteriology Laboratory of the Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/Instituto de Doenças do Tórax da Universidade Federal do Rio de Janeiro – HUCFF/IDT-UFRJ, Clementino Fraga Filho University Hospital/Thoracic Diseases Institute, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro, Brazil.

Rafael da Silva Duarte

Associate Professor. Professor Paulo de Góes Institute of Microbiology, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Maria Helena Féres Saad

Senior Researcher. Laboratory of Cellular Microbiology. Fundação Instituto Oswaldo Cruz – Fiocruz, Oswaldo Cruz Institute Foundation – Rio de Janeiro, Brazil.

Fernanda de Carvalho Queiroz Mello

Associate Professor. Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

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Special Article Pulmonary research recently published in Brazilian journals*,** Pesquisas em pneumologia recentemente publicadas em revistas brasileiras

Ariane Maris Gomes, Daniela Aquemi Higa

Abstract We reviewed original articles in the field of pulmonary medicine that had been recently published in 12 Brazilian journals—general or specialty journals—excluding the Brazilian Journal of Pulmonology. All were journals indexed for the Institute for Scientific Information Web of Knowledge. The selection of articles was based on the “continuously variable rating” concept. We have organized the articles by category.

Keywords: Pulmonary medicine; Medical oncology; Research; Infectious disease medicine.

Resumo Revisamos estudos originais no campo da pneumologia que foram recentemente publicados em 12 publicações gerais ou de especialidades — que não o Jornal Brasileiro de Pneumologia — indexadas no Institute for Scientific Information Web of Knowledge. A seleção dos artigos foi baseada no conceito de continuously variable rating, e os artigos foram classificados em categorias.

Descritores: Pneumologia; Oncologia; Pesquisa; Infectologia.

Introduction We reviewed original articles in the field of pulmonary medicine that had been recently published in 12 Brazilian journals—general or specialty journals—excluding the Brazilian Journal of Pulmonology.

All were journals indexed for the Institute for Scientific Information Web of Knowledge. The selection of articles was based on the “continuously variable rating” concept.(1) The selected articles were divided into categories, which are listed here in descending order of frequency.

Mechanical ventilation Among the articles selected, the most common topic was that of mechanical ventilation (MV).

We found thirteen recently published articles dealing with that topic.

According to Pantoni et al.,(2) the level of continuous positive airway pressure alters postoperative HR variability and breathing pattern in patients submitted to coronary artery bypass

grafting. The authors also demonstrated that 8-12 cmH2O of continuous positive airway pressure provides the best pulmonary and cardiac autonomic function.

Vidotto et al.(3) showed that, in patients undergoing neurosurgery, extubation failure significantly increases the risk of death, as well as that of post-operative pulmonary complications and tracheostomy. The authors stated that, among the risks evaluated, only that of post-operative pulmonary complications was significantly increased by prolonged MV. Casaroli et al.(4) evaluated a rat model of bacterial peritonitis. The authors found that pneumoperitoneum alone or in combination with controlled ventilation does not modify bacterial clearance via the peritoneal lymphatic system.

Ferreira et al.(5) compared a sigmoidal model and an exponential model to fit pressure-volume curves from mechanically ventilated patients under general anesthesia with idiopathic pulmonary fibrosis. The results suggest that respiratory system

* Study carried out at the University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Correspondence to: Ariane M Gomes. Rua Dr. Ovídio Pires de Campos, 225, 6º andar, ECP 05403-010, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 2661-6235. E-mail: ariane.gomes@hc.fm.usp.br or daniela.higa@hc.fm.usp.br Financial support: None.

Submitted: 6 September 2012. Accepted, after review, 14 September 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Pulmonary research recently published in Brazilian journals

compliance is decreased close to end-expiratory lung volume in those patients.

According to Lopez et al.,(6) the need for more than 2 h of MV predicts the development of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants with a gestational age > 26 weeks. The authors also suggested that the need for prolonged MV is an early marker of bronchopulmonary dysplasia.

Nery et al.(7) suggested that daily screening of patients in order to identify those able to breathe without support, combined with noninvasive positive-pressure ventilation, reduces the duration of MV and total ventilatory support without increasing the risk of reintubation. That intervention was identified as an independent factor associated with survival.

Schifelbain et al.(8) compared two weaning methods (pressure support ventilation and T-tube) and found no differences between the two methods in terms of Doppler echocardiographic, electrocardiographic, or other cardiorespiratory variables prior to and 30 min after weaning from MV, regardless of the outcome of the weaning.

However, the authors found that cardiac structures were smaller, isovolumetric relaxation time was longer, and oxygenation level was greater in successfully weaned patients than in those who failed.

According to Almeida et al.,(9) the increase in the phase III slope normalized to tidal volume in asthma patients suggests that these patients have ventilation inhomogeneity in the distal air spaces. The authors speculated that this reflects chronic structural disorders or reversible acute changes seen on the bronchial provocation test.

According to Araujo et al.,(10) stress ulcer prophylaxis is a common practice in pediatric ICUs in the city of Porto Alegre, Brazil, ranitidine being the drug most commonly used. Chief among the various reasons given for providing the prophylactic treatment were the increased risk in patients on MV and the fact that it is part of the informal routine in those ICUs. Carvalho et al.(11) reported that the mean accidental extubation density was 5.34/100 patient‑days on MV in a tertiary neonatal ICU, and that the duration of assisted ventilation was its only independent predictor.

The authors also stated that the best accuracy for the occurrence of accidental extubation was achieved at 10.5 days of assisted ventilation.

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Hanashiro et al.(12) studied the impact that transferring a pediatric MV-dependent population from the ICU to MV dependency units or to home MV had on bed availability in the ICU. Their results suggest that the transfer of such patients increases ICU bed availability and that the survival rates for patients who are sent home on MV are similar to those for patients who remain hospitalized on MV. Hentges et al.(13) reported that detectable levels of caffeine in umbilical cord blood did not decrease the occurrence of apnea of prematurity but had a borderline effect on delaying its occurrence. That finding suggests that even low levels of caffeine in umbilical cord blood delays the occurrence of apnea spells.

According to Sukys et al.,(14) rapid sequence intubation is the method of choice for tracheal intubations performed in the emergency room, because it has proven to be safe and had a low incidence of severe complications. However, in that study, there was a low success rate, which the authors attributed to poor preparation for the procedure and limited experience on the part of the practitioner.

Diagnostic procedures The second most commonly addressed topic was that of diagnostic procedures. Among the recently published articles evaluated, eleven dealt with that topic.

Anciães et al.(15) induced experimental emphysema in BALB/c mice. The authors found that morphometric parameters are more reliable for detecting the presence of emphysema than are functional parameters measured by respiratory mechanics.

Bosch et al.(16) described the functioning of a quick diagnosis unit in a Spanish public university hospital. The authors concluded that this type of unit represents a useful and costsaving model for the diagnostic study of patients with potentially severe diseases.

Boskabady et al.(17) evaluated individuals engaged in carpentry work in the city of Mashhad (northeast Iran). The authors found that such work is associated with a high frequency of respiratory symptoms, particularly after exposure to irritating chemicals during work.

Costa et al.(18) studied the application of the pediatric risk of mortality score. The authors concluded that the score shows adequate J Bras Pneumol. 2012;38(5):634-642

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discriminatory capacity, being a useful tool for the assessment of prognosis in pediatric patients admitted to tertiary pediatric ICUs. Faria et al.(19) studied the use of the forced oscillation technique to investigate the mechanical properties of the respiratory system in order to detect early smoking-induced respiratory involvement, when pathologic changes are still potentially reversible. The authors concluded that the technique is a versatile clinical tool for the prevention, diagnosis, and treatment of COPD. Guimarães et al.(20) evaluated CT-guided percutaneous fine needle aspiration biopsy of pulmonary lesions. The authors found that the rate of complications was 14.4%, and that the rate was significantly higher when the lesions had no pleural contact than when they did.

Pimenta et al.(21) proposed a new composite index (the desaturation-distance ratio), using continuous SpO2 and the distance covered on the six-minute walk test. The authors concluded that the desaturation-distance ratio is a promising, reliable physiologic tool for the evaluation of interstitial lung disease.

Rocha et al.(22) found that differences in renal function and tubular handling of potassium and phosphorus are present during the first week of life among preterm neonates who will develop bronchopulmonary dysplasia. The authors also found that patent ductus arteriosus and increased indomethacin use accentuate those differences.

Schachner et al.(23) evaluated patients undergoing isolated coronary artery bypass grafting. The authors found that, among such patients, pre-operative levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide > 502 ng/mL predict mid-term mortality, as well as being associated with significantly higher rates of in-hospital mortality and peri-operative complications.

Vieira et al.(24) developed and validated a predictive score for clinical complications during intra-hospital transport of infants treated in neonatal units. That score presented adequate discriminative power and calibration.

Boechat et al.(25) performed a cross-sectional study of intra- and inter-observer reliability of HRCT images of very-low-birth-weight infants and concluded that there was quite good intraand inter-observer concordance.

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Infectious diseases Among the articles evaluated, infectious diseases were quite frequently addressed. We found nine articles dealing with the diagnosis or treatment of infectious diseases.

Arslan et al.(26) studied patients with community-acquired pneumonia. The authors found that plasma D-dimer levels, which are directly related to the intra- and extra-vascular coagulation that occurs in acute and chronic lung damage, were increased in those patients, regardless whether they had an accompanying disease that would normally cause such an increase.

Capelozzi et al.(27) report a detailed histopathological analysis of open lung biopsy specimens from five patients with acute respiratory distress syndrome and confirmed H1N1 infection, which was evidenced by viral-like particles in lung tissue, as identified through ultrastructural examination. Bronchioles and epithelium, rather than endothelium, seem to be the primary targets of H1N1 infection.

According to Chung et al.,(28) various risk factors can predict pulmonary function deterioration following tuberculosis treatment. The authors stated that patients with significant respiratory symptoms and multiple risk factors require pulmonary function testing in order to monitor the progression of functional impairment, especially within the first 18 months after the completion of the treatment.

Soeiro et al.(29) reviewed the autopsies of 4,710 patients with acute respiratory failure.

The authors found that bronchopneumonia and cancer were the two most common diagnoses.

The most prevalent pulmonary histopathological pattern was diffuse alveolar damage, which was associated with different inflammatory conditions.

In a study conducted in Brazil by da Silva et al.,(30) 51 Rhodococcus equi isolates were identified in the sputum samples of 546 individuals suspected of having pulmonary tuberculosis.

The authors described the epidemiology of the infection, as well as the phenotypic characteristics and drug susceptibility profile of the isolates.

Dias et al.(31) found that, in BALB/c mice co-infected with tuberculosis and the intestinal helminth Strongyloides venezuelensis, interleukin-17A production by lung cells was reduced and susceptibility to Mycobacterium bovis was increased. The authors suggested

Pulmonary research recently published in Brazilian journals

that intestinal infection with the helminth has a detrimental effect on the control of tuberculosis.

Boechat et al.(32) described a scoring system based on abnormalities identified on HRCT scans of premature infants and measured the predictive validity of the score in relation to respiratory morbidity during the first year of life. According to the authors, the scoring system is reproducible and easy to apply, allowing HRCT comparisons among premature infants by the identification of patients with different risk factors for respiratory morbidity.

Toufen et al.(33) evaluated patients with acute respiratory distress syndrome. The authors reported that, despite the marked severity of lung disease at admission, the patients in whom the acute respiratory distress syndrome was caused by infection with the swine-origin influenza A (H1N1) virus presented a late but substantial recovery over six months of follow-up.

De Paulis et al.(34) compared isolated infection with respiratory syncytial virus (RSV) and co-infection with RSV and other viruses, in terms of severity. The authors concluded that viral co-infections do not seem to affect the prognosis of hospitalized infants with acute RSV infection.

Oncology A number of recently published articles dealt with the field of oncology. We identified six such articles.

According to Ardengh et al.,(35) transesophageal ultrasound-guided fine needle aspiration is an alternative to surgical procedures. The authors stated that, in the vast majority of cases, the former can be used for the investigation of mediastinal lesions.

Miziara et al.(36) evaluated the combination of standard CT scans and Tc-99m sestamibi single-photon emission CT scans for the nodal staging of patients with non-small cell lung cancer. The authors found that, although the combination showed high specificity, its sensitivity and accuracy were quite low.

Parra et al.(37) studied the lungs of BALB/c mice after chemical carcinogenesis and found a direct link between low amounts of type V collagen and decreased cell apoptosis, which might favor neoplasia. The authors therefore suggested that strategies aimed at preventing decreased type V collagen synthesis or local responses that reduce

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apoptosis might have a significant impact on the control of lung cancer.

Pereira et al.(38) studied urethane-induced lung tumors in Swiss mice. The authors found that even low levels of exposure to fine particulate matter increased the risk of developing such tumors.

Sardenberg et al.(39) evaluated the treatment of patients with non-lung primary tumors. The authors concluded that pulmonary metastasectomy is a safe and potentially curative procedure for such patients, and that select patients can achieve long-term survival after lung resection.

Terra et al.(40) studied the use of talc pleurodesis carried out entirely on an outpatient basis in patients with recurrent malignant pleural effusions and Karnofsky performance status < 70. The authors found that, in such cases, outpatient talc pleurodesis is a safe, efficacious procedure, has low complication rates, and reduces hospital admissions.

Zhang et al.(41) found that tumor-associated macrophages in lung adenocarcinoma have an M2-polarized subtype and are associated with poor prognoses. The authors suggested that this results from accelerated lymphangiogenesis and lymph node metastasis.

Exercise One somewhat popular topic among the articles evaluated was that of exercise. Four articles addressed the relationships among diseases, treatments, and exercise.

Gimenes et al.(42) studied the oxygen uptake to work rate ratio in relation to various indicators of aerobic dysfunction during ramp incremental exercise in patients with mitochondrial myopathy and controls. The authors concluded that that ratio is a readily available, effort-independent index of aerobic dysfunction.

Mainenti et al.(43) investigated the effects of levothyroxine on cardiopulmonary exercise reserve and recovery in patients with subclinical hypothyroidism. The authors found that levothyroxine improved exercise cardiopulmonary reserve but had no effect on cardiopulmonary recovery after exercise during the 6-month study period.

Castro et al.(44) compared respiratory responses during progressive cardiopulmonary exercise tests performed on cycle or arm ergometers. Those authors found that, although not influencing the timing of breathing, the type of exercise J Bras Pneumol. 2012;38(5):634-642

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influences time-domain ventilatory variability in young, healthy individuals.

Myers et al.(45) found that impaired cardiac output recovery kinetics can identify heart failure patients with greater disease severity, lower exercise capacity, and inefficient ventilation. Estimating cardiac output during recovery from exercise might provide additional insight into the cardiovascular status of patients with heart failure.

Allergy Among the recently published articles evaluated, only three dealt with the topic of allergic diseases. Nevertheless, we found those articles quite interesting.

Boskabady et al.(46) studied the effect of hydroethanolic extract of Nigella sativa in ovalbumin-sensitized guinea pigs. The authors found that the extract had a preventive effect on the tracheal responsiveness, as well as on the white blood cell count in the BAL fluid.

Gomieiro et al.(47) found that, in elderly individuals with asthma, a respiratory exercise program increased muscle strength and was associated with a positive effect on health and quality of life. The authors concluded that such a program should be included in the therapeutic approach to those patients.

Guimarães et al.(48) assessed pulmonary function and the prevalence of atopy in school-age children who had been very-low-birth-weight infants. The authors found that there were no significant differences between the children with and without bronchopulmonary dysplasia in terms of lung function parameters, nor was there any evidence of an association between atopy and bronchopulmonary dysplasia.

Epidemiology Epidemiology continues to be the object of much research worldwide. Among the articles evaluated, we found three dealing with epidemiological issues.

Mamishi et al.(49) determined the most common infectious causes of hospital admissions in select Iranian patients with primary antibody deficiencies.

The authors found that respiratory tract infections were the most common cause of hospitalization among those patients.

Lamy et al.(50) evaluated neonatal ICUs at public hospitals in the city of São Luis, Brazil. Those J Bras Pneumol. 2012;38(5):634-642

authors found that staff work overload increases the occurrence of intermediate adverse effects in newborns and suggested that work overload be taken into consideration when evaluating outcomes in such ICUs. Marba et al.(51) studied the treatment of very-low-birth-weight neonates over a period of 15 years. The authors found that the incidence of periventricular/intraventricular hemorrhage declined significantly over the study period.

Obstructive sleep apnea Obstructive sleep apnea (OSA) has long been of interest to pulmonologists. Among the recently published articles evaluated, there were two dealing with that topic.

Neves et al.(52) evaluated the effects of sildenafil on the autonomic nervous system in patients with severe OSA. The authors found evidence to suggest that, in addition to worsening sleep apnea, sildenafil has potentially immediate and negative cardiac effects in patients with severe OSA. According to Romano et al.,(53) the determination of flow limitation (exhaled air volume in 0.2 s) by a negative expiratory pressure test during wakefulness might be a highly sensitive and reliable method of identifying OSA. When the test is positive, mild OSA can be presumed; when it is negative, moderate and severe OSA can be excluded.

COPD The treatment of COPD constitutes a major challenge for pulmonologists. Here, we evaluated two articles on the topic of COPD. Reis et al.(54) found that patients with COPD present impaired sympathetic-vagal balance at rest. Those authors also found that autonomic control of HR is associated with inspiratory muscle weakness in COPD. Silva et al.(55) found that, in patients with severe COPD, respiratory alterations can be identified by increased respiratory system impedance, which is more evident in the expiratory phase.

Their results seem to confirm the potential of within-breath analysis of respiratory impedance for the assessment of COPD-related respiratory alterations.

Pulmonary research recently published in Brazilian journals

Trauma Trauma can have disastrous effects on the respiratory system. Of the recently published articles evaluated, two dealt with those effects and their treatment.

Dong et al.(56) reported that victims of the Sichuan earthquake who had sustained crushrelated thoracic trauma exhibited life-threatening conditions, with a high incidence of bone fractures in the thorax. Bilateral involvement of the ribs was common, as were severe types of fractures, which were accompanied by non-rib fractures and injury to the lung parenchyma or pleura.

According to Sincos et al.,(57) endovascular treatment is a safe method for repairing blunt aortic trauma, with immediate and mid-term results that were comparable to those obtained with surgical repair. No complications caused by the stent graft were identified during the follow-up period (mean, 33 months).

Other Among the recently published articles selected, there were some that dealt with topics other than those listed above. We evaluated six such articles.

Ranzani et al.(58) evaluated a group of critically ill patients with systemic lupus erythematosus and a group of patients with other systemic rheumatic diseases. The authors found that the incidence of severe respiratory dysfunction at admission was lower in the former group, whereas the incidence of severe hematologic dysfunction was lower in the latter.

Barbalho-Moulim et al.(59) studied a group of obese women undergoing open bariatric surgery.

The authors showed that pre-operative inspiratory muscle training attenuates the impact that the trauma of bariatric surgery has on respiratory muscle strength without altering lung volumes or diaphragmatic excursion.

In a murine model of hemorrhagic shock, Costantini et al.(60) evaluated the use of hypertonic saline, which has hemodynamic and immune benefits, in combination with the phosphodiesterase inhibitor pentoxifylline, which has anti-inflammatory effects, as a hemorrhagic shock resuscitation strategy. The authors found that the use of that combination resulted in less lung injury than did the use of Ringer’s lactate.

Dogan et al.(61) evaluated rats exposed to smoke (tobacco smoke and biomass smoke).

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The authors reported that tobacco smoke caused severe damage to the respiratory histopathology, particularly when there was concomitant exposure to biomass smoke.

Otsuki et al.,(62) compared two preparations of the anesthetic sevoflurane (with water and with propylene glycol) in pigs. The authors found the two preparations to be equal regarding their hemodynamic and pulmonary effects.

Silva et al. (63) tested the effects that mycophenolate sodium, one of the most commonly used immunosuppressive drugs in lung transplantation, has on mucociliary clearance in rats. The authors found that the drug had no effect on transportability but significantly reduced mucociliary transport velocity in situ.

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Gomes AM, Higa DA

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About the authors Ariane Maris Gomes

Editorial Assistant. Clinics, University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Daniela Aquemi Higa

Editorial Assistant. Clinics, University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

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Artigo de Revisão A poluição do ar e o sistema respiratório* Air pollution and the respiratory system

Marcos Abdo Arbex, Ubiratan de Paula Santos, Lourdes Conceição Martins, Paulo Hilário Nascimento Saldiva, Luiz Alberto Amador Pereira, Alfésio Luis Ferreira Braga

Resumo A poluição atmosférica encontra-se presente nos mais diferentes cenários ao longo dos últimos 250 anos, desde que a Revolução Industrial acelerou o processo de emissão de poluentes que, até então, estava limitado ao uso doméstico de combustíveis vegetais e minerais e às emissões vulcânicas intermitentes. Hoje, aproximadamente 50% da população do planeta vivem em cidades e aglomerados urbanos e estão expostas a níveis progressivamente maiores de poluentes do ar. Este estudo é uma revisão não sistemática sobre os diferentes tipos e fontes de poluentes do ar e os efeitos respiratórios atribuídos à exposição a esses contaminantes. Podem ser creditados aos poluentes particulados e gasosos, emitidos por diferentes fontes, aumentos nos sintomas de doenças, na procura por atendimentos em serviços de emergência e no número de internações e de óbitos. Mais do que descompensar doenças pré-existentes, exposições crônicas têm ajudado a aumentar o número de casos novos de asma, de DPOC e de câncer de pulmão, tanto em áreas urbanas quanto em áreas rurais, fazendo com que os poluentes atmosféricos rivalizem com a fumaça do tabaco pelo papel de principal fator de risco para estas doenças. Na rotina de clínicos e pneumologistas, esperamos contribuir para consolidar a importância da investigação sobre a exposição aos poluentes do ar e o reconhecimento de que esse fator de risco merece ser levado em conta na adoção da melhor terapêutica para o controle das descompensações agudas das doenças respiratórias e para a sua manutenção entre as crises.

Descritores: Sistema respiratório; Poluição do ar; Gravidez; Doença pulmonar obstrutiva crônica; Asma; Infecções respiratórias.

Abstract Over the past 250 years—since the Industrial Revolution accelerated the process of pollutant emission, which, until then, had been limited to the domestic use of fuels (mineral and vegetal) and intermittent volcanic emissions—air pollution has been present in various scenarios. Today, approximately 50% of the people in the world live in cities and urban areas and are exposed to progressively higher levels of air pollutants. This is a non-systematic review on the different types and sources of air pollutants, as well as on the respiratory effects attributed to exposure to such contaminants. Aggravation of the symptoms of disease, together with increases in the demand for emergency treatment, the number of hospitalizations, and the number of deaths, can be attributed to particulate and gaseous pollutants, emitted by various sources. Chronic exposure to air pollutants not only causes decompensation of pre-existing diseases but also increases the number of new cases of asthma, COPD, and lung cancer, even in rural areas. Air pollutants now rival tobacco smoke as the leading risk factor for these diseases. We hope that we can impress upon pulmonologists and clinicians the relevance of investigating exposure to air pollutants and of recognizing this as a risk factor that should be taken into account in the adoption of best practices for the control of the acute decompensation of respiratory diseases and for maintenance treatment between exacerbations.

Keywords: Respiratory System; Air pollution; Pregnancy; Pulmonary disease, chronic obstructive; Asthma; Respiratory tract Infections.

* Trabalho realizado no Núcleo de Estudos em Epidemiologia Ambiental, Laboratório de Poluição Atmosférica Experimental, Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Marcos Abdo Arbex. Rua Dr. Arnaldo, 455, sala 1304, CEP 01246-903, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 3061-8530 ou 55 16 9714-2882. Email: arbexma@techs.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 23/7/2012. Aprovado, após revisão, em 22/8/2012.

J Bras Pneumol. 2012;38(5):643-655

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Arbex MA, Santos UP, Martins LC, Saldiva PHN, Pereira LAA, Braga ALF

Introdução Apesar dos efeitos da poluição terem sido descritos desde a antiguidade, somente com o advento da revolução industrial a poluição passou a atingir a população em grandes proporções. A rápida urbanização verificada em todo o planeta trouxe um grande aumento no consumo de energia e também de emissões de poluentes provenientes da queima de combustíveis fósseis por fontes fixas, como as indústrias, e por fontes móveis, como os veículos automotores.

Atualmente, aproximadamente 50% da população do planeta vivem em cidades e aglomerados urbanos e estão expostas a níveis progressivamente maiores de poluentes do ar.(1) A outra metade, principalmente nos países em desenvolvimento, utiliza combustíveis sólidos derivados de biomassa (madeira, carvão vegetal, esterco animal seco e resíduos agrícolas) e combustíveis líquidos, em menor proporção, como fonte de energia para cocção, aquecimento e iluminação.(1,2) Devido à grande área de contato entre a superfície do sistema respiratório e o meio ambiente, a qualidade do ar interfere diretamente na saúde respiratória. Além disso, uma quantidade significante dos poluentes inalados atinge a circulação sistêmica através dos pulmões e pode causar efeitos deletérios em diversos órgãos e sistemas.(3) Estimativas globais sugerem que a poluição ambiental externa (outdoors) cause 1,15 milhões de óbitos em todo o mundo (correspondendo a cerca de 2% do total de óbitos) e seja responsável por 8,75 milhões de anos vividos a menos ou com incapacidade,(4) enquanto a poluição no interior dos domicílios cause aproximadamente 2 milhões de óbitos prematuros e 41 milhões de anos vividos a menos ou com incapacidade.(5) Para o Brasil, a Organização Mundial da Saúde estima que a poluição atmosférica cause cerca de 20 mil óbitos/ano, valor cinco vezes superior ao número de óbitos estimado pelo tabagismo ambiental/ passivo, e 10,7 mil óbitos/ano decorrentes da poluição do ar em ambientes internos.(4,5)

Poluição do ar: fontes, sítio de ação e fisiopatologia O ar poluído é uma mistura de partículas — material particulado (MP) —e gases que são emitidos para a atmosfera principalmente por indústrias, veículos automotivos, termoelétricas, J Bras Pneumol. 2012;38(5):643-655

queima de biomassa e de combustíveis fósseis. Os poluentes podem ser classificados em primários e secundários. Os poluentes primários são emitidos diretamente para a atmosfera, e os secundários são resultantes de reações químicas entre os poluentes primários.

Os principais poluentes primários monitorados no Brasil e pelas principais agências ambientais em todo o mundo são óxidos de nitrogênio (NO2 ou NOx), compostos orgânicos voláteis (COVs), monóxido de carbono (CO) e dióxido de enxofre (SO2). Um exemplo de poluente secundário é o ozônio (O3), formado a partir da reação química induzida pela oxidação fotoquímica dos COVs e do NO2 na presença de raios ultravioleta provenientes da luz solar.(6,7) O MP é o poluente mais estudado e pode ter origem primária ou secundaria. O MP varia em número, tamanho, formato, área de superfície e composição química, dependendo do local de sua produção e da fonte emissora. Os efeitos deletérios sobre a saúde humana produzidos pelo MP dependem de sua composição química e de seu tamanho. O MP é formado por múltiplos constituintes químicos, incluindo um núcleo de carbono elementar ou orgânico, compostos inorgânicos, como sulfatos e nitratos, metais de transição sob a forma de óxidos, sais solúveis, compostos orgânicos, como hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, e material biológico, como pólen, bactérias, esporos e restos animais. O MP é classificado de acordo com o seu tamanho em partículas totais em suspensão: partículas com até 30 µm de diâmetro; partículas com diâmetro inferior a 10 µm (MP10 ou fração inalável); partículas com diâmetro inferior a 2,5 µm (MP2,5 ou fina); e partículas com diâmetro menor que 10 nm (MP0,1 ou ultrafina).(6,7) O Quadro 1 mostra os principais poluentes monitorados pelas agências de proteção ambiental nas áreas urbanas, suas fontes, área de ação no sistema respiratório e efeitos sobre a saúde humana.

Como os poluentes aéreos afetam o sistema respiratório Diversos mecanismos têm sido sugeridos para explicar os efeitos adversos dos poluentes aéreos.

A explicação mais consistente e mais aceita é a de que altas concentrações de oxidantes e pró-oxidantes contidos nos poluentes ambientais, como MP de diversos tamanhos e composição, e

A poluição do ar e o sistema respiratório

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Quadro 1 - Principais poluentes atmosféricos, suas fontes, áreas de sobre a saúde humana.

Penetração no sistema Poluentes Fontes respiratório PTS Fontes antropogênicas: poeira Nariz, garganta da rua e de estradas, atividades MP10 Traqueia, brônquios, agrícolas e de construções. bronquíolos Fontes naturais: sal marinho, pólen, esporos, fungos e cinzas vulcânicas.

MP2,5 MP0,1 O3

Queima de combustíveis fósseis e de biomassa, usinas termoelétricas

Alvéolos Alvéolos, tecido pulmonar, corrente sanguínea

Não é emitido diretamente na Traquéia, brônquios, atmosfera. Sua formação ocorre bronquíolos, alvéolos através de reações químicas complexas entre compostos orgânicos voláteis (COVs) e óxidos de nitrogênio (NOx) na presença de luz solar. A luz solar e a temperatura estimulam tais reações, de tal forma que em dias ensolarados e quentes, ocorrem picos de concentração de ozônio.

ação no sistema respiratório e efeitos Fisiopatologia Diminui a atividade mucociliar e dos macrófagos. Produz irritação nas vias respiratórias. Causa estresse oxidativo e, em consequência, inflamação pulmonar e sistêmica. Exposição crônica produz remodelamento brônquico e DPOC. Pode ser cancerígeno. É um agente oxidante fotoquímico e muito irritante. Provoca inflamação da mucosa do trato respiratório.

Em altas concentrações, irrita os olhos, mucosa nasal e da orofaringe.

Provoca tosse e desconforto torácico.

Exposição por várias horas leva a lesão no tecido epitelial de revestimento das vias aéreas. Provoca inflamação e obstrução das vias aéreas a estímulos como o frio e exercícios.

As fontes de emissões de COVs e NOx são veículos, indústrias químicas, lavanderias e atividades que usam solventes NOx, NO2

Fontes antropogênicas: indústrias Traqueia, brônquios, de ácido nítrico e sulfúrico e de bronquíolos, alvéolos motores de combustão (principal fonte), queima de combustíveis em altas temperaturas, em usinas térmicas que utilizam gás ou incinerações. Fontes naturais: descargas elétricas na atmosfera.

Irritante. Afeta a mucosa dos olhos, nariz, garganta e do trato respiratório inferior, Aumenta a reatividade brônquica e a suscetibilidade às infecções e aos alérgenos. É considerado um bom marcador da poluição veicular.

SO2

Fontes antropogênicas: refinarias Vias aéreas superiores, de petróleo, veículos a diesel, traqueia, brônquios, fornos, metalurgia e fabricação de bronquíolos papel. Fontes naturais: atividade vulcânica.

Irritante. Afeta a mucosa dos olhos, nariz, garganta e do trato respiratório. Causa tosse e aumenta a reatividade brônquica, facilitando a broncoconstrição

CO

Fontes antropogênicas: queimadas florestais, combustão incompleta de combustíveis fósseis ou outros materiais orgânicos e transportes rodoviários. O setor que mais contribui para as emissões desse poluente são as áreas urbanas com tráfego intenso.

União com a hemoglobina, interferindo no transporte de oxigênio.

Provoca cefaleia, náuseas e tontura.

Tem efeito deletério sobre o feto. Está associado com recém-nascidos de baixo peso e morte fetal

Alvéolos, corrente sanguínea

Fontes naturais: erupções vulcânicas e decomposição da clorofila.

PTS: partículas totais em suspensão; MP: material particulado; MP10: MP com menos de 10 µm de diâmetro; MP2,5: MP com menos de 2,5 µm de diâmetro; e MP0,1: MP com menos de 0,1 µm de diâmetro. Adaptado de Kunzli et al.(6)

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nos gases, como O3 e óxidos de nitrogênio, em contato com o epitélio respiratório, provocam a formação de radicais livres de oxigênio e de nitrogênio que, por sua vez, induzem o estresse oxidativo nas vias aéreas. Em outras palavras, um aumento da presença de radicais livres que não foram neutralizados pelas defesas antioxidantes inicia uma resposta inflamatória com a liberação de células e mediadores inflamatórios (citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão) que atingem a circulação sistêmica, levando a uma inflamação subclínica com repercussão não somente no sistema respiratório mas também causando efeitos sistêmicos.(6,7)

Período de latência dos efeitos dos poluentes Os efeitos dos poluentes sobre a saúde pode ser agudos ou crônicos. Os efeitos agudos se manifestam após um curto espaço de tempo entre a exposição e os efeitos (horas ou dias).

Os efeitos crônicos são avaliados geralmente em estudos longitudinais com duração de anos ou décadas.(8) O Quadro 2 resume os efeitos agudos e crônicos dos poluentes sobre o sistema respiratório.

Grupos suscetíveis Crianças As crianças apresentam grande suscetibilidade à exposição aos poluentes aéreos. Apresentam maior ventilação minuto devido ao metabolismo basal acelerado e à maior atividade física quando comparados aos adultos, além de permanecerem por mais tempo em ambientes externos. Tomando como base o peso corporal, o volume de ar que passa através das vias respiratórias da criança em repouso é o dobro daquele nos adultos em condições semelhantes. A irritação pelos poluentes que produziria uma débil resposta em adultos pode resultar potencialmente em significante obstrução na infância. Adicionalmente, o sistema imunológico ainda não totalmente desenvolvido aumenta a possibilidade de infecções respiratórias.(6,7,9)

Idosos Os idosos são suscetíveis aos efeitos adversos da exposição aos poluentes atmosféricos por apresentarem um sistema imunológico menos J Bras Pneumol. 2012;38(5):643-655

eficiente (imunosenescência), um progressivo declínio na função pulmonar que pode levar a obstrução das vias aéreas e limitação aos exercícios.

Há redução da complacência da parede torácica e hiperinsuflação pulmonar, provocando um gasto adicional de energia para efetuar os movimentos respiratórios, além de diminuição funcional dos sistemas orgânicos.(10)

Portadores de doenças crônicas pré-existentes O terceiro grupo mais suscetível, independente da idade, é formado pelos portadores de doenças crônicas pré-existentes que atingem, principalmente, os sistemas respiratório (asma, DPOC e fibroses) e circulatório (arritmias, hipertensão e doenças isquêmicas do coração), além de doenças crônicas, como diabetes e doenças do colágeno.(3)

Suscetibilidade genética A produção de radicais livres e a indução da resposta inflamatória pelos poluentes no sistema respiratório pode ser neutralizada pelas substâncias antioxidantes presentes na camada fluida de revestimento do epitélio respiratório — glutationa S-transferase (GST), superóxido dismutase, catalase, tocoferol, ácido ascórbico e ácido úrico — capazes de conter o estresse oxidativo e que representam a primeira linha de defesa contra os efeitos adversos dos poluentes.(11) Entre os elementos antioxidantes presentes no epitélio respiratório, a GST é considerada a mais importante(11) e é representada por três classes principais de enzimas: GSTM1, GSTP1 e GSTT1.(11) Polimorfismos em genes que codificam as enzimas da família GST podem alterar a expressão ou a função das mesmas no tecido pulmonar e resultar em diferentes respostas à inflamação e ao estresse oxidativo e, consequentemente, resultar em uma suscetibilidade maior aos efeitos adversos dos poluentes aéreos.(11) Estudos realizados no México mostraram que crianças asmáticas com polimorfismo por deleção dos genes que codificam as enzimas GSTM1 e GSTP1 apresentavam um aumento de suscetibilidade quando expostas ao ozônio, caracterizada por um aumento de biomarcadores de inflamação nasal, decréscimo no pico de fluxo expiratório e aumento da dispneia.(12,13)

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Quadro 2 - Efeitos agudos e crônicos dos poluentes sobre o sistema respiratório.

Efeitos da exposição aguda (horas e dias após a elevação da poluição) Aumento da mortalidade Exacerbação dos sintomas em indivíduos com DPOC e asma Aumento da mortalidade por doenças respiratórias Maior frequência de infecções respiratórias agudas Aumento do número de internações hospitalares por pneumonia Aumento da prevalência de sintomas e sinais de irritação nos olhos, narinas e garganta Aumento da prevalência de sintomas respiratórios agudos (sibilância, tosse e expectoração) Necessidade de aumentar a dose de uso de medicamentos Alterações agudas na função pulmonar Aumento do número de consultas médicas, de atendimentos de emergência e de internações Maior taxa de absenteísmo no trabalho e na escola Efeitos da exposição crônica (anos de exposição crônica) Aumento da mortalidade por doenças respiratórias Aumento da incidência e prevalência de asma e DPOC Aumento da incidência e mortalidade por câncer de pulmão Aumento da incidência e de mortalidade por pneumonia e influenza Alterações crônicas na função pulmonar Redução crônica do VEF1 e CVF Menor desenvolvimento pulmonar em crianças e jovens Aumento da prevalência de pessoas com VEF1 abaixo da normalidade Aumento na taxa de declínio do VEF1 Outros efeitos Recém-nascidos com baixo peso Partos prematuros Alteração no desenvolvimento cognitivo das crianças Adaptado de Kunzli et al.(6)

Efeitos da poluição do ar na gestação A exposição a poluentes do ar durante a gestação pode comprometer o desenvolvimento fetal e ser causa de retardo de crescimento intrauterino, prematuridade, baixo peso ao nascer, anomalias congênitas e, nos casos mais graves, óbito intrauterino ou perinatal.(14) Os mecanismos biológicos dos efeitos dos poluentes aéreos durante a gestação não estão bem esclarecidos. A intensa proliferação celular, a imaturidade fisiológica, o acelerado desenvolvimento de órgãos e as mudanças no metabolismo aumentam a suscetibilidade do feto à inalação dos poluentes aéreos pela mãe, e essa, por sua vez, pode ter seu sistema respiratório comprometido pela ação dos poluentes e, com isso, afetar o transporte de oxigênio e glicose através da placenta.(15) Adicionalmente, os poluentes podem interferir na coagulabilidade sanguínea materna devido a uma resposta inflamatória consequente ao estresse oxidativo, aumentando a possibilidade de infarto placentário e vilosite crônica.(16)

Em uma meta-análise avaliando estudos publicados entre 1994 e 2003, mostrou-se que um aumento de 10 µg/m3 de MP10 associou-se a um aumento de 5% na mortalidade pós-natal por todas as causas e de 22% na mortalidade por doenças respiratórias.(17) Em um estudo realizado em São Paulo, mostrou-se que aumento de 1 µg/m3 na concentração de MP10 e de 1 ppm de CO associou-se à redução de peso ao nascer de 0,6 g e 12 g, respectivamente.(18) Em um estudo realizado na Califórnia, EUA, avaliando 81.186 nascimentos, mostrou-se um aumento de risco materno de pré-eclampsia e de prematuridade fetal associado ao aumento nas concentrações de NOx e MP2,5 gerados pelo tráfego.(19)

Efeitos dos poluentes no sistema respiratório Efeitos sobre sintomas respiratórios Estudos epidemiológicos evidenciam que a exposição a poluentes gasosos e MP está associada a maior incidência de sintomas das vias aéreas J Bras Pneumol. 2012;38(5):643-655

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superiores, como rinorreia, obstrução nasal, tosse, laringoespasmo e disfunção de cordas vocais,(20) e das vias aéreas inferiores, como tosse, dispneia e sibilância, especialmente em crianças.(21) Em adultos, essa exposição está também associada ao aumento de tosse e sibilância tanto em indivíduos com doenças pulmonares crônicas como em indivíduos hígidos.(21)

Efeitos sobre a função pulmonar A função pulmonar é um marcador importante dos efeitos da poluição do ar na população exposta, sendo um preditor objetivo, quantitativo e precoce de morbidade e de mortalidade cardiorrespiratória.

Estudos demonstram os efeitos agudos e crônicos dos poluentes sobre a função pulmonar em crianças, adolescentes, adultos sadios e portadores de doenças respiratórias prévias.(6,7)

Efeitos associados à exposição aguda Chang et al.(22) avaliaram o efeito de variações na concentração diária de MP10, SO2, CO e NO2 sobre a função pulmonar de 2.919 estudantes com idade entre 12 e 16 anos na cidade de Taipei, Taiwan. O aumento de 1 ppm na concentração do CO associou-se a uma redução de 69,8 mL (IC95%: −115,0 a −24,4) na CVF e de 73,7 mL (IC95%: −118,0 a −29,7) no VEF1 com defasagem de um dia. O aumento de 1 ppb na concentração de SO2 associou-se a uma redução na CVF e no VEF1 de 12,9 mL (IC95%: −20,7 a −5,1) e 11,7 mL (IC95%: −19,3 a −4,2), respectivamente, também com um dia de defasagem. A CVF e o VEF1 apresentaram uma pequena associação negativa e significante com variações na concentração de O3 e MP10 no mesmo dia de exposição.

Em um estudo em Londres, Inglaterra, foram comparados parâmetros de função pulmonar em 60 adultos portadores de asma leve ou moderada em duas ocasiões distintas: após duas horas de caminhada pela Oxford Street, o principal corredor comercial e de tráfego de ônibus movidos a diesel da cidade; e após duas horas de caminhada pelo Hyde Park (parque municipal londrino). As concentrações de MP2,5 e de NO2, respectivamente, eram 3,0 e 6,5 vezes maiores na Oxford Street do que no Hyde Park por ocasião do estudo. Houve uma redução no VEF1 e CVF, respectivamente, de 6,1% (p = 0,04) e de 5,4% (p = 0,001) após a caminhada na Oxford Street em relação àquela realizada no Hyde Park.(23) J Bras Pneumol. 2012;38(5):643-655

Efeitos associados à exposição crônica Gauderman et al. conduziram um estudo prospectivo acompanhando 1.759 crianças entre 10 e 18 anos de idade em 12 comunidades na Califórnia, EUA, que apresentavam níveis diferentes de NO2, vapor ácido, MP2,5 e carbono elementar. As crianças que viviam em áreas com níveis ambientais maiores de MP apresentaram uma diminuição significativa do VEF1 (aproximadamente 100 mL) quando comparadas àquelas que viviam em áreas menos poluídas, após o controle dos fatores de confusão. Os efeitos foram significantes mesmo em crianças não portadoras de asma brônquica.

A proporção de crianças com VEF1 < 80% aos 18 anos era cinco vezes maior nas comunidades mais poluídas do que naquelas menos poluídas (concentrações médias de MP2.5 de 29,0 µg/m3 e 6,0 µg/m3, respectivamente).(24) Os mesmos autores acompanharam 3.677 indivíduos a partir dos 10 anos de idade até os 18 anos que residiam à distância de 500 m e de 1.500 m de vias com grande tráfego de veículos, investigando sua função pulmonar. Aos 18 anos, os adolescentes que residiam à menor distância dessas vias apresentavam um déficit no VEF1 e no FEF25-75% de 81,0 mL e 127,0 mL/s, respectivamente, em comparação com os que residiam à maior distância.(25) Em um estudo transversal realizado na Alemanha, foram avaliadas 2.593 mulheres com média de idade de 54,5 anos em 7 comunidades.

Houve associações significativas e negativas dos níveis de NO2 e de MP10 com VEF1, CVF e relação VEF1/CVF. Um aumento anual de 7,0 µg/m3 de MP10 associou-se a uma redução de 5,0% no VEF1 e de 1,0% na relação VEF1/CVF, e, para um aumento anual de 16,0% de NO2, houve uma redução de 4,0% no VEF1 e de 1,0% na relação VEF1/CVF.(26) Em um estudo prospectivo na Suíça, foram avaliados 4.742 adultos, entre 18 e 60 anos, em 8 comunidades por 11 anos. Ao longo do período do estudo, houve uma queda média do nível de MP10 de 5,3 µg/m3. Um declínio de 10 µg/m3 na média anual do MP10 associou-se a reduções estatisticamente significativas das taxas anuais de declínio em VEF1 (de 9%), FEF25-75% (de 16%), e relação VEF1/CVF (de 6%).(27)

Poluição e asma brônquica Estudos epidemiológicos e toxicológicos demonstram a associação entre poluição do

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ar e asma brônquica.(21) Os poluentes aéreos estão associados com o aumento de visitas aos serviços de emergência e de hospitalização por crise aguda de asma, assim como o aumento de sibilos expiratórios, de sintomas respiratórios e do uso de medicação de resgate.(21) A prevalência da asma brônquica tem aumentado em todo o planeta, particularmente em regiões urbanas densamente industrializadas.

Estudos prospectivos sugerem que a exposição aos poluentes aéreos possa levar ao desenvolvimento de novos casos de asma. Um exemplo é o grande aumento da incidência de asma na China após o recente desenvolvimento industrial e, em consequência, o grande aumento da concentração dos poluentes.(28)

Efeitos associados à exposição aguda Em Atenas, Grécia, pesquisadores avaliaram os efeitos agudos de MP10 e de SO2 sobre os atendimentos de crianças e adolescentes de 0-14 anos em serviços de emergência entre 2001 e 2004. O aumento de 10 µg/m3 nos níveis de MP10 e de SO2 associou-se a aumentos de 2,2% (IC95%: 0,1-5,1) e de 6,0% (IC95%: 0,9-11,3), respectivamente, nos atendimentos por asma.(29) Em um estudo realizado em Copenhagen, Dinamarca, com crianças e adolescentes até 18 anos entre 2001 e 2008, demonstrou-se um aumento nas hospitalizações por asma devido a aumentos nas concentrações de NOx (OR = 1,11; IC95%: 1,05-1,17), NO2 (OR = 1,10; IC95%: 1,04-1,16), MP10 (OR = 1,07; IC95%: 1,03-1,12) e MP2,5 (OR = 1,09; IC95%: 1,04-1,13).(30) Uma associação entre o aumento do nível de poluentes e internações por asma foi observada em Araraquara, Brasil, cidade localizada no centro da região canavieira do estado de São Paulo. Durante o período de colheita da safra, quando a maior fonte de emissão de poluentes é a queima da palha da cana-de-açúcar, as admissões hospitalares por asma foram 50% maiores do que aquelas no período sem queima (p < 0,001). O aumento de 10 µg/m3 de MP com até 30 µm de diâmetro foi associado a um aumento de 11,6% (IC95%: 5,4-17,7) nas internações hospitalares com defasagem de 1 dia em relação à exposição.(31) Um estudo realizado em Rio Branco, Brasil, mostrou que, durante o período de queima de biomassa florestal, paralelamente ao aumento da concentração de MP2,5 medido na cidade,

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houve um aumento dos atendimentos por asma em crianças menores de 10 anos de idade.(32) Durante os Jogos Olímpicos de Atlanta, EUA, houve um implemento de medidas para reduzir a poluição urbana. Durante as três semanas dos jogos, o tráfego diminuiu em torno de 22%.

Houve uma queda do pico diário dos níveis de O3 (28%), NO2 (7%), CO (19%) e MP10 (16%) em comparação com as três semanas anteriores e posteriores aos jogos. Naquele período, houve uma redução de 40% das consultas por asma em crianças e um declínio de 11-19% no atendimento por asma em todas as idades em serviços de emergência da cidade.(33) No período dos Jogos Olímpicos de Pequim, houve uma queda nas concentrações de MP2,5 e de O3, respectivamente, de 78,8 µg/m3 para 46,7 µg/m3 e de 65,8 ppb para 61 ppb, assim como um decréscimo de 41,6% no tratamento por asma em serviços de emergência.(34)

Efeitos associados à exposição crônica Em um estudo prospectivo em 12 comunidades da Califórnia, EUA, com diferentes níveis de concentração de ozônio, foram acompanhados 3.535 escolares, sem história prévia de asma, por 5 anos. Durante o seguimento, 265 crianças desenvolveram asma. Nas comunidades que apresentavam altas concentrações de ozônio, o risco das crianças que praticavam três ou mais esportes em desenvolver asma era 3,3 vezes maior (IC95%: 1,9-5,8) em comparação com o risco daquelas que não praticavam esportes. Nas áreas com baixas concentrações de O3, a quantidade de esportes praticados não se mostrou um fator de risco para o desenvolvimento de asma. O mesmo comportamento foi observado para o tempo de permanência em ambientes externos, que, apenas nas áreas de maior concentração de O3, se mostrou como fator de risco diretamente associado ao desenvolvimento de asma.(35) Ghering et al. acompanharam os primeiros 8 anos de vida de 3.863 crianças em comunidades do norte, oeste e centro da Holanda. Aos 8 anos, as crianças foram submetidas a testes alérgicos e de hiper-responsividade brônquica. Os níveis de MP2,5 associaram-se a um aumento na incidência, prevalência e sintomas de asma em 28%, 29% e 15%, respectivamente.(36) Em Munique, Alemanha, 2.860 crianças foram acompanhadas do nascimento até os 4 anos de idade, e outras 3.061, até os 6 anos de idade. Os J Bras Pneumol. 2012;38(5):643-655

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autores categorizaram a distância da moradia em relação a grandes vias de trafego em: menos de 50 m, 50-250 m, 250-1.000 m, e > 1.000 m. O estudo mostrou significantes associações inversas entre a distância da moradia até as vias de tráfego e os desfechos analisados. Entre aqueles que moravam a menos de 50 m das vias com grande tráfego, foram observadas as maiores OR para asma (OR = 1,6; IC95%: 1,03‑2,37), febre do feno (OR = 1,6; IC95%: 1,1-2,3), e sensibilização alérgica ao pólen (OR = 1,4; IC95%: 1,2-1,6).(37) Um estudo de coorte realizado na Suíça entre 1991 e 2002, no qual foram avaliados 2.725 adultos não fumantes com idades entre 18 e 60 anos, mostrou que aqueles que residiam em localidades mais poluídas apresentavam maiores riscos de desenvolver asma (da ordem de 30% para cada aumento de 1 µg/m3 na concentração de MP10 emitido pelo tráfego).(38)

Poluição e DPOC Os pacientes portadores de DPOC são particularmente vulneráveis ao estresse adicional em vias respiratórias causado por diferentes agentes agressores. O tabagismo é reconhecido como o mais importante fator para o desenvolvimento da DPOC, principalmente nos países desenvolvidos.

Entretanto, nos últimos 10 anos, cresceu o número de estudos que sugerem que há outros fatores de risco além do tabagismo na gênese da DPOC. Esses fatores incluem a exposição aos poluentes do ar em ambientes internos e externos, ambientes de trabalhos com poeira e fumaça, história de infecções respiratórias de repetição na infância, assim como história de tuberculose pulmonar, asma crônica, retardo do crescimento intrauterino, alimentação deficiente e baixo nível socioeconômico.(1) A exposição ao ar poluído associa-se ao aumento de morbidade respiratória por DPOC, que inclui aumento de sintomas respiratórios e diminuição da função pulmonar, sendo causa frequente de exacerbações que provocam visitas aos serviços de emergência ou hospitalização.(39) A queima de biomassa em ambientes internos é uma causa significante de DPOC em mulheres não fumantes que são expostas a concentrações elevadas de poluentes durante o ato de cozinhar, mormente em áreas rurais dos países em desenvolvimento, e isso contribui de forma importante para o aumento global da doença.(1,2) Enquanto mulheres com DPOC causado pelo J Bras Pneumol. 2012;38(5):643-655

tabagismo apresentam enfisema e metaplasia das células caliciformes mais frequentemente do que aquelas expostas à queima de biomassa, essas últimas apresentam maior espessamento do septo interlobular, maior deposição de pigmentos no parênquima pulmonar, mais fibrose nas paredes das pequenas vias aéreas e maior espessamento da camada íntima da artéria pulmonar.(39)

Efeitos associados a exposição aguda Em um estudo ecológico realizado em Hong Kong, China, avaliou-se a associação entre poluentes aéreos e admissões por DPOC entre 2000 e 2004. Observaram-se associações significativas entre admissões hospitalares por DPOC e níveis de poluentes. O risco relativo (RR) de admissão para aumentos de 10 µg/m3 de SO2, NO2, O3, MP10 e MP2,5 foi de, respectivamente, 1,007; 1,026; 1,040; 1,024; e 1,031. O efeito iniciava-se no mesmo dia da exposição e mantinha-se até o quinto dia, sendo mais acentuado no inverno do que no verão.(40) Um estudo envolvendo 36 cidades americanas entre 1986 e 1999 mostrou que aumento de 5 ppb nos níveis de O3 e de 10 µg/m3 nos de MP10 estava associado a um aumento de, respectivamente, 0,27% (IC95%: 0,1-0,5) e de 1,5% (IC95%: 0,9-2,0) no número de admissões hospitalares por DPOC. O uso de ar condicionado central reduzia os efeitos adversos da poluição do ar.(41) Um estudo em São Paulo, Brasil, avaliando 1.769 pacientes com idade acima de 40 anos entre 2001 e 2003 mostrou um aumento no número de atendimentos por DPOC em associação a aumentos nas concentrações atmosféricas de MP10 e de SO2. Variações nas concentrações de MP10 e de SO2 (28,2 µg/m3 e 7,8 µg/m3, respectivamente) foram associadas a um aumento cumulativo em 6 dias de 19% e 16% de consultas por DPOC. Um aumento de 10 µg/m3 na concentração de MP10 associou-se a um aumento de 6,7% no número de atendimentos no dia da exposição.(42)

Efeitos associados à exposição crônica Schikowski et al. acompanharam 4.757 mulheres entre 54 e 55 anos na Alemanha, utilizando critérios diagnósticos do Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Houve uma prevalência de 4,5% de DPOC (estágios I-IV). O aumento de 7 µg/m3 na concentração média de MP10 durante 5 anos estava associado a OR de 1,33 (IC95%: 1,03-1,72) no desenvolvimento de

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DPOC e a um declínio de VEF1 em 5,1% (IC95%: 2,5-7,7). Mulheres que moravam a menos de 100 m de vias com grande tráfego apresentavam maior risco de desenvolver DPOC em relação àquelas que moravam a uma distância maior (OR = 1,8; IC95%: 1,1-3,0).(26) Os autores sugerem que a exposição crônica ao MP10 proveniente do tráfego aumenta o risco de desenvolver DPOC e acelera a perda de função pulmonar.

Um estudo na Dinamarca acompanhou 57.053 indivíduos entre 1993 e 2004 e mostrou que 1.786 pessoas (3,4%) desenvolveram DPOC. Houve uma associação positiva entre DPOC e exposição aos poluentes gerados pelo tráfego após o controle dos fatores de confusão, tabagismo inclusive. A incidência de DPOC foi associada com a média da concentração de NO2 no período de 35 anos (RR = 1,08; IC95%: 1,02-1,14 para uma variação interquartílica de 5,8 µg/m3).(43) Uma meta-análise analisando 15 estudos mostrou que indivíduos expostos à queima de biomassa apresentam OR 2,4 vezes maior (IC95%: 1,9-3,3) de desenvolver DPOC em relação a indivíduos não expostos.(44) Uma meta-análise recente, que incluiu 25 estudos, mostrou risco similar (OR = 2,4; IC95%: 1,5-9,9) em mulheres expostas à queima de biomassa em relação aquelas que faziam uso de outro tipo de combustível.(2) Em uma meta-análise, Kurmi et al. mostraram uma associação positiva entre o uso de combustível sólido e DPOC (OR = 2,8; IC95%: 1,8-4,0) e bronquite crônica (OR = 2,3; IC95%: 1,9-2,8) quando comparado ao uso de outros tipos de combustíveis.(45) O risco é similar ao que tem sido mostrado em fumantes que desenvolveram DPOC (OR = 2,5) e maior do que de indivíduos que desenvolveram DPOC devido a tabagismo passivo ou a deficiência de alfa-1 antitripsina. Comparando os 1,1 bilhão de fumantes com os 3 bilhões de indivíduos expostos a altas concentrações de poluentes devido à queima de combustíveis sólidos, Kodgule e Salvi questionam se não seria esse o fator de risco mais importante para o desenvolvimento de DPOC.(46)

biomassa em ambientes internos aumenta o risco de pneumonia em crianças (OR = 1,8; IC95%: 1,5-2,1).(47) Em concordância, em uma meta-análise recente avaliando 25 estudos, encontrou-se uma significante e robusta associação entre queima de biomassa em ambientes internos e infecção respiratória aguda em crianças (OR = 3,5; IC95%: 1,9-6,4).(2)

Poluição e infecção respiratória aguda

Neupane et al. conduziram um estudo caso controle no Canadá, entre 2003 e 2005, avaliando a exposição em longo prazo a NO2, MP2,5 e SO2 e o risco de hospitalização por pneumonia em indivíduos maiores de 65 anos de idade. Foram avaliados 365 idosos com pneumonia adquirida na comunidade, confirmada radiologicamente, e 494 indivíduos controles. Os grupos foram comparados tomando como base a exposição individual a NO2, MP2,5 e SO2 no ano prévio.

A infecção aguda do trato respiratório inferior é a mais importante causa de morte em crianças até 5 anos. Nessa faixa etária, esse tipo de infecção causa 2 milhões de mortes anuais. Metade dessas mortes é atribuída à exposição a poluentes em ambientes internos provenientes da queima de combustíveis sólidos.(46) Uma meta-análise avaliando 24 estudos mostrou que a exposição à queima de

Efeitos associados à exposição aguda Host et al. avaliaram a associação entre concentrações de MP10 e MP2,5 e hospitalização por infecção respiratória em 6 cidades francesas entre 2000 e 2003. O excesso de RR para hospitalização por infecção respiratória associado a aumentos de 10 µg/m3 na concentração de MP10 e MP2,5 foi de 4,4% (IC95%: 0,9-8,0) e de 2,5% (IC95%: 0,1-4,8), respectivamente. A faixa etária mais suscetível foi a de crianças com idade abaixo de 15 anos.(48) Belleudi et al. avaliaram os efeitos do MP sobre as internações por pneumonia de indivíduos com mais de 35 anos em cinco hospitais romanos entre 2001 e 2005. Um aumento de 10 µg/m3 na concentração de MP2,5 foi associado a um aumento de 2,8% do número de internações hospitalares por pneumonia, com defasagem de 2 dias.(49) Medina-Ramón et al., em um estudo envolvendo 36 cidades americanas entre 1986 e 1999, mostraram que, durante o período de maior calor, um aumento cumulativo de 2 dias de 5 ppb de O3 estava associado a um aumento de 0,41% (IC95%: 0,26-0,57) no número de internações por pneumonia. De forma similar, um aumento de 10 µg/m3 na concentração de MP10 foi associado a um aumento em internações por pneumonia no mesmo dia da exposição de 0,8% (IC95%: 0,5-1,2).(41)

Efeitos associados à exposição crônica

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Arbex MA, Santos UP, Martins LC, Saldiva PHN, Pereira LAA, Braga ALF

A exposição de longo prazo a altos níveis de concentração de NO2 e MP2,5, por ao menos 1 ano, foi significativamente associada à hospitalização por pneumonia adquirida na comunidade.(50) Um estudo de coorte conduzido nos EUA mostrou um aumento no risco de óbitos por pneumonia e influenza em não fumantes da ordem de 20% em associação ao aumento de 10 µg/m³ na concentração de MP2,5.(51)

cardiopulmonar associado à elevação de 10 µg/m³ de MP2,5.(57)

Poluição e câncer de pulmão

Durante a realização de exercícios aeróbicos, o ar inspirado penetra nas vias aéreas, preferencialmente pela boca, sendo maiores o volume minuto e a capacidade de difusão, facilitando a penetração de poluentes.

(58) A quantidade de partículas ultrafinas que se deposita no trato respiratório enquanto se realiza exercícios moderados é maior quanto menor for o tamanho das partículas e é cerca de cinco vezes superior quando comparado se está em repouso.(59) A realização de exercícios próximos a vias de tráfego intenso aumenta os níveis de carboxihemoglobina (30 min de corrida pode elevar os níveis dessa ao equivalente ao consumo de 10 cigarros/dia) e reduz o desempenho aeróbio de atletas.(58) As principais recomendações das sociedades de medicina esportiva não incluem a precaução da realização de exercícios em ambientes poluídos, mas a recente declaração da American Heart Association(3) sobre efeitos da poluição recomenda que se evitem exercícios intensos na presença de ar com qualidade insatisfatória.

Em uma revisão recente,(60) que avaliou os efeitos da poluição no desempenho de atletas, concluiu-se que a realização de exercícios físicos em ambientes com elevados níveis de poluentes reduz agudamente a função pulmonar e vascular tanto em indivíduos asmáticos como em sadios e que a realização de exercícios em longo prazo em ambientes poluídos está associada à redução da função pulmonar, podendo induzir disfunção vascular, provavelmente devido a stress oxidativo sistêmico e nas vias aéreas, levando a uma redução do desempenho ao exercício. De maneira resumida, recomenda-se que indivíduos suscetíveis (portadores de asma, DPOC, cardiopatas, idosos e crianças) evitem a realização de exercícios em dias com qualidade inadequada do ar.

A Organização Munidal da Saúde estima que no ano de 2008 houve 12,7 milhões novos casos de câncer em todo o planeta que ocasionaram 7,6 milhões de óbitos, sendo 1,61 milhões e 1,18 milhões os casos novos e número de óbitos por câncer de pulmão.(52) Estudos têm evidenciado os efeitos da exposição a poluentes e o desenvolvimento de câncer de pulmão, atribuídos tanto à ação direta dos cancerígenos presentes na poluição, como à inflamação crônica induzida pelos mesmos.(7,53) Um estudo prospectivo envolvendo 500.000 adultos de 50 estados dos EUA(54) mostrou um aumento de 14% na incidência de câncer de pulmão, associado à elevação em 10 µg/m3 na concentração do MP2,5. Em um estudo realizado em países europeus, atribuiu-se que 5% e 7% dos diversos tipos de câncer de pulmão, respectivamente, em não fumantes e em ex-fumantes são causados pelos efeitos da poluição.(55) Pela análise de diversos estudos de coorte e caso controle, foi sugerido que, em média, a exposição crônica à poluição do ar aumenta de 20-30% o risco de incidência de câncer de pulmão.(7,56)

Poluição do ar e mortalidade Em uma revisão de estudos realizados em diversos países que avaliaram os efeitos das variações agudas da poluição, foi sugerido que um aumento de 0,4-1,3% no RR de morte está associado à elevação de 10 µg/m3 nos níveis de MP2,5 ou de 20 µg/m3 naqueles de MP10.(57) O maior impacto na mortalidade é em crianças abaixo de 5 anos (RR = 1,6%) e em idosos (RR = 2,0%), para cada elevação de 10 µg/m3 na concentração de MP10.(57) Os principais estudos sobre os efeitos crônicos na mortalidade realizados nos EUA estimam um aumento entre 6% e 17% na mortalidade J Bras Pneumol. 2012;38(5):643-655

Efeitos da poluição do ar no exercício Poluição do ar e exercícios físicos - riscos e benefícios

Considerações finais A exposição aos poluentes do ar é um fator de risco para os seres humanos desde a gestação.

A poluição do ar e o sistema respiratório

Cabe ao profissional da saúde reconhecer a importância dos efeitos dos poluentes na prática clínica e avaliar adequadamente o perfil de exposição dos pacientes em suas residências, locais de trabalho e regiões onde mora. Se não for possível reduzir a emissão de poluentes em curto ou médio prazo, é perfeitamente possível orientar os pacientes quanto à adoção de medidas preventivas que busquem reduzir os efeitos dos poluentes presentes nos ambientes externos e internos, diminuindo os efeitos adversos relacionados a essa exposição. Além disso, deve o médico, quando pertinente, não só ajustar a terapêutica normalmente adotada, adequando-a para momentos quando aumentos nas concentrações dos poluentes aéreos possam agravar doenças pré-existentes, mas também utilizar seus conhecimentos, como cidadão, para a adoção de medidas que levem à redução dos poluentes em ambientes urbanos e rurais.

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Sobre os autores Marcos Abdo Arbex

Pesquisador Sênior. Núcleo de Estudos em Epidemiologia Ambiental, Laboratório de Poluição Atmosférica Experimental, Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP); e Professor de Pneumologia. Faculdade de Medicina, Centro Universitário de Araraquara – Uniara – Araraquara (SP) Brasil.

Ubiratan de Paula Santos

Médico Assistente. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Lourdes Conceição Martins

Pesquisadora Sênior. Núcleo de Estudos em Epidemiologia Ambiental, Laboratório de Poluição Atmosférica Experimental, Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP); e Professora Assistente. Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, Universidade Católica de Santos – UNISANTOS – Santos (SP) Brasil.

Paulo Hilário Nascimento Saldiva

Professor Titular. Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Luiz Alberto Amador Pereira

Pesquisador Sênior. Núcleo de Estudos em Epidemiologia Ambiental, Laboratório de Poluição Atmosférica Experimental, Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP); e Professor Assistente. Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, Universidade Católica de Santos – UNISANTOS – Santos (SP) Brasil.

Alfésio Luis Ferreira Braga

Pesquisador Sênior. Núcleo de Estudos em Epidemiologia Ambiental, Laboratório de Poluição Atmosférica Experimental, Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP); e Professor Assistente. Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, Universidade Católica de Santos – UNISANTOS – Santos (SP) Brasil.

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Artigo de Revisão O tórax e o envelhecimento: manifestações radiológicas* The chest and aging: radiological findings

Bruno Hochhegger, Gustavo Pontes de Meireles, Klaus Irion, Gláucia Zanetti, Eduardo Garcia, José Moreira, Edson Marchiori

Resumo Nos idosos (convencionalmente definidos como indivíduos com idade ≥ de 60 anos), é muitas vezes difícil estabelecer o que é normal devido a inúmeras modificações anatômicas e fisiológicas que ocorrem durante o processo de envelhecimento. Como resultado, o principal problema consiste em diferenciar o ponto em que o envelhecimento é normal daquele no qual a doença começa. Os achados radiológicos do tórax de pessoas idosas sadias são comumente limítrofes. Revisamos sistematicamente a literatura médica sobre o assunto, abrangendo o período entre 1950 e 2011, incluindo artigos em português, inglês, francês, italiano e espanhol. A busca foi feita através das bases de dados PubMed, LILACS e SciELO, utilizando os seguintes termos: age, aging, lung, thorax, chest, X-ray, radiography, pulmonary, computed tomography e suas traduções correspondentes, em combinações variadas. Os critérios de inclusão foram artigos originais e de revisão de achados radiológicos no tórax relacionados ao envelhecimento. Em linhas gerais, o envelhecimento resulta em modificações fisiológicas que devem ser reconhecidas de forma a não serem erroneamente interpretadas como patologias.

Descritores: Envelhecimento; Tórax; Pulmão; Diagnóstico por imagem.

Abstract In the elderly (conventionally defined as individuals ≥ 60 years of age), it is often difficult to establish what normality is, because of the numerous anatomical and physiological modifications that occur during the aging process. As a result, the greatest challenge is to differentiate between the normal aging process and the onset of disease. Healthy elderly people commonly present borderline findings on chest imaging. We systematically reviewed the medical literature on the subject, covering the period between 1950 and 2011, including articles in Portuguese, English, French, Italian, and Spanish. We searched the PubMed, LILACS, and SciELO databases, using the search terms “age”, “aging”, “lung”, “thorax”, “chest”, “X-ray”, “radiography”, “pulmonary”, and “computed tomography”—as well as their corresponding translations—in various combinations. We included only original or review articles on aging-related chest imaging findings. In broad terms, aging results in physiological modifications that must be recognized so as not to be erroneously interpreted as pathological.

Keywords: Aging; Thorax; Lung; Diagnostic imaging.

Introdução Com uma frequência crescente, exames radiológicos são realizados em pacientes idosos, devido ao aumento progressivo da expectativa de vida da população, causado pelas melhores condições de vida e progressos na medicina.(1,2) Nos idosos, muitas vezes é difícil estabelecer o que é a normalidade, ou melhor, o grau de compatibilidade com a faixa etária. Isso acontece devido às numerosas modificações anatômicas e fisiológicas que ocorrem durante o processo de envelhecimento. Nesse contexto, o problema que

se impõe na prática clínica é o de reconhecer até que ponto as alterações encontradas nesses indivíduos são decorrentes do envelhecimento.(3) O objetivo da presente revisão foi descrever os achados radiológicos mais comumente associados ao envelhecimento torácico.

Realizamos uma revisão sistemática da literatura médica sobre o tema, abrangendo o período entre 1950 e 2011, incluindo artigos de língua portuguesa, inglesa, francesa, italiana e espanhola. A busca de referências relevantes se

* Trabalho realizado no Hospital Pavilhão Pereira Filho, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Bruno Hochhegger. Rua João Alfredo, 558/301, Cidade Baixa, CEP 90050-230, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel. 55 51 3314-3665 E-mail: brunohochhegger@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 15/8/2011. Aprovado, após revisão, em 5/9/2012.

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fez através da exploração de bases de dados — PubMed, LILACS e SciELO — usando os seguintes termos: age, aging, lung, thorax, chest, X-ray, radiography, pulmonary, computed tomography e suas traduções correspondentes, em combinações variadas. Além disso, as revisões sobre o tema e as listas de referências de todos os artigos considerados relevantes foram consultadas para a busca de novos artigos para inclusão. Os critérios de inclusão foram artigos que descrevessem achados radiológicos relacionados ao envelhecimento torácico. Foram encontrados 152 artigos, dos quais 12 foram selecionados pela a leitura do resumo. Além desses artigos que discutiam os principais achados radiológicos do envelhecimento pulmonar, incluímos outros 39 artigos que discutem aspectos clínicos, patológicos e funcionais para alicerçar a discussão.

Os resultados foram divididos, didaticamente, em três grandes grupos: parede torácica, mediastino e parênquima pulmonar.

Alterações radiológicas relacionadas ao envelhecimento da caixa torácica Um dos achados radiológicos mais comuns na parede torácica é a redução da espessura dos músculos parietais, que é bem demonstrada por TC, especialmente quando comparada com aquela de indivíduos mais jovens (Figura 1). Essa redução é uma das principais causas do aumento da transparência pulmonar em estudos radiográficos de tórax em idosos. Apesar de não haver estudos definindo a idade inicial para o encontro desse

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achado, sabe-se que isso decorre da perda de massa muscular associada ao processo fisiológico de envelhecimento, sendo mais evidente quanto maior for a idade do indivíduo.(4-10) Entretanto, não existem ainda critérios objetivos que permitam diagnosticar esse achado pelos métodos de imagem.

Outro achado de ocorrência comum é a presença de calcificações da cartilagem costal, que se apresentam como pequenas ilhas de matéria óssea compacta e que podem ter aparência nodular, sendo confundidas, em alguns casos, com nódulos pulmonares solitários.(3) A coluna vertebral é outro sítio onde as modificações degenerativas relacionadas ao envelhecimento são comuns. As principais alterações são a osteoporose e a espondilose.

O termo espondilose engloba as alterações degenerativas da coluna, entre elas, redução de espaços intervertebrais, esclerose óssea adjacente aos discos intervertebrais e osteófitos marginais vertebrais. A presença de osteófitos vertebrais é, em geral, mais pronunciada do lado direito da coluna vertebral, por causa da presença da aorta descendente do lado esquerdo. A acentuação da cifose dorsal, associada à maior convexidade do esterno, contribui para uma configuração fenotípica do tórax do idoso, denominada “tórax em barril”. Quando associadas, essas modificações parietais ocasionam enrijecimento da parede torácica, com repercussão desfavorável na mecânica ventilatória.(11-13) O achado de “tórax em barril” nos exames de imagem é característico, embora não exclusivo, do indivíduo idoso, devendo ser feito

Figura 1 - Imagens de TC. Em A, indivíduo de 25 anos e, em B, indivíduo de 86 anos. Compare a espessura da musculatura parietal. Observar também a lipossubstituição (áreas hipodensas) dos músculos longuíssimos do dorso em B (setas).

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o diagnóstico diferencial principalmente com DPOC. Na DPOC, outros comemorativos devem fazer parte do diagnóstico, tais como presença de enfisema pulmonar, espessamento brônquico e bronquiectasias.(14,15) Quando a idade aparece como um fator associado em pacientes com DPOC, ela certamente é um fator contribuinte para a evolução da doença, mas o papel de cada variável (idade vs. DPOC) no “tórax em barril” não pode ser determinado através de métodos de imagem.

Outros achados frequentes no exame de imagem do idoso são as protuberâncias diafragmáticas por hipertrofia muscular e discinesia de algumas áreas, particularmente no lado direito, provavelmente causadas pelo esforço do hemidiafragma para manter a relação anatômica entre o pulmão e o fígado.(11,13)

Alterações radiológicas relacionadas ao envelhecimento do mediastino As alterações relacionadas exclusivamente ao processo fisiológico de envelhecimento do coração são observadas em aproximadamente 10% da população idosa. Esse seleto grupo é caracterizado por possuir apenas achados primários de envelhecimento cardíaco, isto é, achados

radiológicos não relacionados a comorbidades comuns dessa faixa etária (hipertensão arterial, DPOC, aterosclerose, diabetes e insuficiência renal).(16,17) A mais comum alteração fisiológica relacionada ao envelhecimento cardiovascular é a disfunção diastólica, que ocorre devido a um aumento da massa muscular do ventrículo esquerdo (por hipertrofia) e a alterações nas propriedades elásticas do miocárdio que ocorrem com a idade.(18,19) Tratando-se de características radiológicas, as principais alterações do “coração do idoso” são o aumento da massa muscular e da espessura do miocárdio, especialmente do ventrículo esquerdo, devido à hipertrofia dos miócitos e ao aumento da matriz de tecido conjuntivo (Figura 2); espessamento marginal das valvas cardíacas (frequentemente a mitral e a aórtica) devido a depósitos de gordura, colágeno e sais de cálcio, provocando desgaste do anel valvar e consequente insuficiência leve em aproximadamente 90% dos pacientes saudáveis com idade superior a 80 anos; e esclerose coronariana, tendo como consequência possíveis alterações da perfusão miocárdica.(16,17,20-23) Embora essas modificações, em sua grande maioria, não tenham repercussão clínica em pacientes hígidos, essas podem facilitar a descompensação em um momento

Figura 2 - TC cardíaca. Em A, observa-se a reconstrução de uma valva aórtica em sístole, com espessamento dos folhetos, em um paciente com 88 anos sem história de doença cardiovascular. O espessamento de folhetos valvares é descrito como uma forma de envelhecimento cardiovascular normal. Em B, evidencia-se a reconstrução tridimensional desses achados.

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de sobrecarga por um fator externo, como, por exemplo, processos infecciosos.

Na maioria dos casos, os sinais de sobrecarga cardíaca direita devem-se ao aumento na resistência capilar pulmonar, como na DPOC e no defeito de válvula mitral, e geralmente têm uma base patológica; já os sinais de sobrecarga cardíaca esquerda (hipertrofia de ventrículo esquerdo) podem, em alguns casos, associar-se somente ao processo fisiológico de envelhecimento cardíaco.(22) As alterações relacionadas à aorta compreendem seu alongamento e dilatação, que são os principais fatores responsáveis pelo alargamento do mediastino superior na radiografia de tórax em idosos. As calcificações parietais da aorta apresentam-se, na grande maioria dos pacientes, com maior frequência no arco e na porção descendente, sendo alterações inespecíficas ao estudo radiológico. Entretanto, em indivíduos idosos, calcificações da aorta torácica, das válvulas cardíacas e das artérias coronárias indicam uma maior propensão às patologias cardiovasculares.(3,22,23)

Alterações radiológicas relacionadas ao envelhecimento do parênquima pulmonar Durante as duas primeiras décadas de vida, os pulmões passam por uma fase de crescimento e maturação. O número máximo de alvéolos é atingido por volta dos 10-12 anos de idade, e a maturação do sistema respiratório ocorre por volta dos 20 anos nas mulheres e dos 25 anos nos homens.

A diminuição da atividade funcional do pulmão ocorre devido aos desequilíbrios desencadeados por alterações na relação ventilação/perfusão pulmonar em pacientes com mais idade; no entanto, essas alterações somadas não excedem a 3% do débito cardíaco total, provocando uma mínima diminuição da PaO2 (6 mmHg), sem repercussão clínica a menos que exista uma descompensação da função pulmonar por alguma doença de base.(24-30) Uma das mais importantes alterações fisiológicas associadas ao envelhecimento é a diminuição da complacência pulmonar. As propriedades elásticas do pulmão podem ser separadas em dois componentes: as forças de superfície e as forças de tecido.(31) Não há evidências de que a força de superfície de revestimento

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das unidades respiratórias terminais altere o seu comportamento de base mecânica com a idade. Nenhuma mudança na qualidade ou na quantidade de surfactante alveolar foi descrita, nem há qualquer evidência de alteração da função dos pneumócitos tipo II.(32) Contudo, mudanças no parênquima pulmonar e na parede torácica são funcionalmente significantes.

Na parede torácica, há uma diminuição da complacência, ocasionada principalmente por limitações no esqueleto ósseo, como fraturas vertebrais, espondilose e progressiva perda de força nos músculos relacionados com a respiração.

(31,32) Tratando-se do parênquima pulmonar, a complacência do pulmão normalmente diminui com o envelhecimento.(33,34) Essas alterações são geralmente atribuídas a modificações no tecido conjuntivo pulmonar. Estudos bioquímicos sugerem, no entanto, que o conteúdo total de colágeno e elastina do pulmão não se altera com o envelhecimento.(35) O que ocorre é que o colágeno fica mais estável por causa do aumento do número de ligações intermoleculares cruzadas.

A hipótese mais aceita é a de que a capacidade elástica é perdida porque existem mudanças no arranjo espacial da rede de fibras de colágeno ou por causa da presença de uma proteína denominada pseudoelastina.(31) Estudos em camundongos com envelhecimento acelerado demonstraram um aumento notável de tamanho dos ductos alveolares durante o processo de envelhecimento. Identificaram-se, também, o alargamento dos espaços aéreos terminais, caracterizados como uma destruição relativamente homogênea, com raros infiltrados celulares nos alvéolos, sugerindo que o alargamento do espaço aéreo não resultou da inflamação do parênquima pulmonar, em oposição ao que é visto no enfisema.(36,37) Turner et al.(34) relataram que, em indivíduos com idades entre 20 e 60 anos, a relação do peso do pulmão com o peso corporal não diminui com o envelhecimento, o que sugere ou pouca/nenhuma destruição do pulmão ou a substituição de tecidos.

(34,36,37) Durante o curso do envelhecimento, os ductos alveolares aumentam seu diâmetro, e os alvéolos tornam-se mais largos e rasos. Após a quarta década de vida, uma parte das fibras elásticas dos bronquíolos respiratórios e alvéolos degenera, o que diminui sua complacência.(38) Tais mudanças são mais marcantes ao redor dos ductos alveolares. Consequentemente, ocorre a dilatação J Bras Pneumol. 2012;38(5):656-665

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Figura 3 - TC tridimensional demonstrando (em A) áreas de aumento volumétrico das pequenas vias aéreas, denominado enfisema senil (áreas em azul) em um paciente com 85 anos. Notar a homogeneidade da distribuição das áreas enfisematosas. Em B, TC tridimensional de paciente sadio com 23 anos. Notar que não são identificadas áreas sugestivas de enfisema pulmonar.

Figura 4 - Em A, corte tomográfico axial em um idoso de 78 anos e, em B, em uma criança com seis meses.

Notar a diferença de atenuação dos parênquimas pulmonares, sendo o da criança mais denso.

desses ductos, seguida pelo alargamento dos espaços aéreos.(32) Esse alargamento é notavelmente homogêneo, ao contrário da distribuição irregular de alargamento do espaço aéreo no enfisema (Figuras 3 e 4).

Estudos morfométricos têm mostrado um aumento progressivo da distância média entre as paredes dos espaços aéreos e uma diminuição da superfície das paredes do espaço aéreo, por unidade de volume pulmonar.(34,39,40) Essas alterações têm

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início na terceira década de vida e progridem de forma linear e contínua, resultando em uma diminuição da superfície das paredes do espaço aéreo de 25-30% em nonagenários.(39,40) Embora essas mudanças sejam histologicamente diferentes daquelas do enfisema pulmonar, no qual há a destruição das paredes alveolares, elas resultam em mudanças semelhantes na complacência pulmonar.

Da mesma forma que o enfisema pulmonar, essas alterações ocasionam uma redução dos tecidos de

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Figura 5 - Paciente de 87 anos, assintomática. Em A, corte tomográfico axial, focado no lobo inferior esquerdo, demonstrando atelectasias laminares basais. Em B, identifica-se a reconstrução sagital desse achado.

Figura 6 - Paciente de 83 anos, assintomática.

Observar o corte tomográfico axial em decúbito ventral que demonstra espessamentos septais lineares subpleurais (setas). Esses achados são indiferenciáveis radiologicamente de intersticiopatia por outras causas.

Figura 7 - Paciente de 87 anos, assintomática. Corte tomográfico axial com reconstrução minimum intensity projection, que ressalta as áreas com menor densidade do parênquima pulmonar, evidenciando extensas áreas de aprisionamento aéreo. A paciente demonstrava testes funcionais normais.

suporte em torno das vias aéreas, onde há uma tendência ao colapso das pequenas vias aéreas (< 2 mm) e consequente alteração no fluxo aéreo.

Tal fenômeno de alterações morfoestruturais no parênquima pulmonar associado ao envelhecimento tem sido denominado na literatura como “enfisema senil” (Figura 3).(38) As alterações parenquimatosas relacionadas ao envelhecimento são causadas pelo fluxo sanguíneo reduzido da circulação sistêmica através das artérias brônquicas e pelas já citadas alterações quantitativas/qualitativas do colágeno e da complacência pulmonar.(11,13) A proporção de influência de cada um desses fatores ainda não está

bem definida. A consequência fisiopatológica inicial dessas alterações é o aprisionamento aéreo devido ao fechamento distal das pequenas vias aéreas, com aumento progressivo do VR. Tal mecanismo é análogo ao do enfisema pulmonar, com ausência de sinais de inflamação e de aumento significativo na CPT. Ao mesmo tempo, a relação ventilação/ perfusão é alterada por causa de uma redução no número de alvéolos com a troca do gás normal, o que tem duas consequências fisiopatológicas: aumento do espaço morto fisiológico e o efeito shunt, ambos ocasionando uma redução da pressão arterial de oxigênio.(39,41) Além disso, identifica-se discreta hipertensão pulmonar J Bras Pneumol. 2012;38(5):656-665

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Figura 8 - Paciente de 79 anos, assintomática. Em A, corte tomográfico axial do lobo inferior esquerdo demonstrando áreas de espessamento e ectasia brônquica. Em B, demonstra-se a ectasia brônquica em imagem de TC com reconstrução multiplanar ao longo do eixo do brônquio. Notar a perda do afilamento brônquico. Em C, identifica-se a mesma imagem de TC com técnica de projeção de intensidades mínimas, que é uma técnica que ressalta as áreas de baixa densidade do parênquima pulmonar e demonstra melhor a perda do afilamento brônquico.

(uma expressão clínica da pequena esclerose vascular) que pode redistribuir cranialmente o fluxo pulmonar e ser confundida com sinais incipientes de descompensação cardíaca.(41-43) Os principais determinantes de volumes pulmonares estáticos são a complacência da parede torácica e a do parênquima pulmonar. A perda de complacência do parênquima pulmonar e, em menor grau, a diminuição da força muscular ventilatória resultam num aumento do VR. O VR (aprisionamento aéreo) aumenta aproximadamente 50% entre 20 e 70 anos. De forma contrária, há uma diminuição progressiva da CV para aproximadamente 75% dos melhores valores.

Devido a isso, a CPT permanece constante ao longo da vida.(44) O volume de fechamento das pequenas vias aéreas (volume em que as pequenas vias aéreas começam a fechar durante a expiração) aumenta com a idade. Esse fechamento prematuro começa a exceder a capacidade residual funcional aos 44 anos de idade e ultrapassa a mesma aos 65 anos de idade,(45) estando intimamente relacionado à perda de tecidos de suporte em torno das vias aéreas. Essa é uma das teorias para a diminuição da ventilação/perfusão associada ao envelhecimento.(46-49) No estudo por TC do parênquima pulmonar, identificam-se alguns achados radiológicos muito comuns em idosos, e especula-se que eles tenham relação com as alterações do colágeno.

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Esses achados são atelectasias laminares, na maioria das vezes posteriores e basais, localizadas em áreas pendentes dos pulmões (Figura 5); espessamentos lineares subpleurais (Figura 6); áreas de aprisionamento aéreo (Figura 7); espessamento e ectasia brônquica (Figura 8); e cistos pulmonares.(41,50-53) Por fim, o diagnóstico diferencial entre achados radiológicos normais do envelhecimento e achados radiológicos secundários a doenças é bastante difícil, muitas vezes não sendo possível distingui-los apenas com exames de imagem. O acompanhamento destas lesões muitas vezes é necessário, e a comparação com exames anteriores é imprescindível. Outrossim, a correlação com testes de função, especialmente com a DLCO, pode demonstrar como as trocas gasosas estão ocorrendo e orientar uma conduta conservadora.

Outro fato que deve ser levado em consideração no indivíduo idoso é a estimativa de vida e a necessidade metabólica de troca gasosa, tendo em vista que pacientes com atividade limitada por doenças extratorácicas têm menores necessidades fisiológicas. Isso remete ao conhecido princípio hipocrático primum non nocere (acima de tudo, não prejudicar), que é cada vez mais válido nos dias atuais, tendo em vista as diversas opções de procedimentos e o aumento da sobrevida da população.

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O tórax e o envelhecimento: manifestações radiológicas

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Sobre os autores Bruno Hochhegger

Radiologista Torácico. Departamento de Pneumologia, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre; e Professor de Radiologia.

Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre – UFSCPA – Porto Alegre (RS) Brasil.

Gustavo Pontes de Meireles

Médico Radiologista. Fleury Medicina Diagnóstica, São Paulo (SP) Brasil.

Klaus Irion

Radiologista Consultor. Liverpool Heart and Chest Hospital, Liverpool, Reino Unido.

Gláucia Zanetti

Professora de Pneumologia. Faculdade de Medicina de Petrópolis, Petrópolis (RJ) Brasil.

Eduardo Garcia

Professor de Pneumologia e de Geriatria. Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre – UFSCPA – Porto Alegre (RS) Brasil.

José Moreira

Professor de Pneumologia. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Edson Marchiori

Professor de Radiologia. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

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Case Report Hemophagocytic syndrome due to pulmonary sarcoidosis*,** Síndrome hemofagocítica devido a sarcoidose pulmonar

Thiago Prudente Bártholo, José Gustavo Pugliese, Thiago Thomaz Mafort, Vinicius Lemos da Silva, Cláudia Henrique da Costa, Rogério Rufino

Abstract Although hemophagocytic syndrome is a rare clinical condition, it is associated with high mortality and the number of cases described in the literature has progressively increased. The diagnosis of hemophagocytic syndrome is made on the basis of a finding of hemophagocytosis. Sarcoidosis is a highly prevalent disease whose course and prognosis might correlate with the initial clinical presentation and the extent of the disease. We report the case of a patient with long-standing sarcoidosis who presented with intermittent fever and fatigue.

The diagnosis of hemophagocytic syndrome was made by bone marrow aspiration, and specific treatment was ineffective. This is the third case of sarcoidosis-related hemophagocytic syndrome reported in the literature and the first reported in Latin America. All three cases had unfavorable outcomes.

Keywords: Lymphohistiocytosis, hemophagocytic; Ferritins; Sarcoidosis, pulmonary; Macrophage activation syndrome.

Resumo Embora seja uma condição clínica rara, a síndrome hemofagocítica é associada com alta mortalidade e o número de casos descritos na literatura vem aumentando progressivamente. O diagnóstico de síndrome hemofagocítica depende da presença de hemofagocitose. A sarcoidose é uma doença de alta prevalência cujo curso e prognóstico podem correlacionar-se com a apresentação clínica inicial e a extensão da doença. Relatamos o caso de um paciente com sarcoidose de longa duração que apresentava febre intermitente e fadiga. O diagnóstico de síndrome hemofagocítica foi realizado por aspirado de medula óssea, e o tratamento específico foi ineficaz. Trata-se do terceiro caso de síndrome hemofagocítica relacionada a sarcoidose na literatura mundial e o primeiro na literatura latino-americana. Os três casos tiveram desfecho desfavorável.

Descritores: Linfohistiocitose hemofagocítica; Ferritinas; Sarcoidose pulmonar; Síndrome de ativação macrofágica.

Introduction Sarcoidosis is a chronic granulomatous inflammatory disease of unknown etiology and heterogeneous outcomes. On the basis of the natural history of the disease or the course of clinical treatment, the outcomes of cases can be divided into spontaneous regression (self-limited disease), progression of extensive fibrotic lesions as postgranulomatous fibrosis, or association of sarcoidosis with other hematologic diseases, such as myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukemia, IgG4-related disease, lymphoma, hypogammaglobulinemia, Castleman’s disease,

and, less frequently, solid tumors. Spontaneous regression occurs in nearly two thirds of cases, the remaining one third being the most challenging to treat and follow.(1-4)

Case report A 56-year-old man who had been diagnosed with sarcoidosis in 1991 on the basis of skin biopsy findings presented with pulmonary and cutaneous lesions. Since the diagnosis of sarcoidosis, the patient had been receiving daily

* Study carried out at the Pedro Ernesto University Hospital, State University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Correspondence to: Rogério Rufino. Avenida 28 de Setembro, 77, 2º andar, Departamento de Pneumologia, CEP 20551-030, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

Tel/Fax: 55 21 2868-8248. E-mail: rrufino@uerj.br Financial support: None.

Submitted: 19 February 2012. Accepted, after review: 3 April 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Hemophagocytic syndrome due to pulmonary sarcoidosis

doses of prednisone (10 mg/day) in order to control the activity of the disease. The patient had been well until March of 2010, when he had episodes of fever. He received emergency room treatment, the amoxicillin-clavulanate combination having been prescribed. The fever did not subside. Ten days later, the patient sought emergency room treatment again (in the same emergency room) and received levofloxacin. The fever persisted, followed by mild dyspnea, and the patient lost 5 kg in one month. Two weeks after the end of the second course of antibiotics, the patient returned for an unscheduled visit.

Physical examination revealed normal respiration and stable hemodynamic parameters. However, the patient remained febrile. The dose of prednisone was increased to 40 mg/day. One month later, the symptoms persisted, and the patient returned. A Table 1 - Laboratory test results.

Variable Glucose, mg/dL Hematocrit, % Hemoglobin, g/dL Leukocytes, mm3 Platelets, mm3 Creatinine, mg/dL Urea, mg/dL ALT, U/L AST, U/L Total protein, g/dL Albumin, g/dL GGT, U/L Alkaline phosphatase, U/L LDH, U/L Total bilirubin, mg/dL Direct bilirubin, mg/dL Indirect bilirubin, mg/dL PTT, s INR Total cholesterol, mg/dL HDL, mg/dL LDL, mg/dL Triglycerides, mg/dL ESR, mm/h Calcium, mg/dL Iron, mg/dL Ferritin, ng/dL Sodium, mEq/L Potassium, mEq/L

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blood workup revealed leukocytosis (neutrophils, 32%). Anemia and thrombocytopenia were found.

Electrolytes, creatinine, and urea were normal, and blood and urine cultures were negative (Table 1). The patient was hospitalized for further investigation. He had a medical history of diabetes and dyslipidemia but reported no allergies, blood transfusions, smoking, or alcohol consumption.

At admission, the patient was febrile (39°C) and a little anxious. He had no jaundice, rash, or lymphadenopathy. His blood pressure was 130/70 mmHg, his RR was 21 breaths/min, his SaO2 was 96%, and his HR was 88 bpm.

Cardiovascular examination was normal. Pulmonary examination revealed normal breath sounds.

Physical examination was otherwise unremarkable.

Laboratory test results at admission were similar

At admission 108 38.5 13.7 6,300 201,000 0.6 25 28 56 7.4 3.7 34 ND 234 0.53 0.23 0.35 28 0.7 242 31 141 202 ND 8.8 ND ND 141 4.1

10 days after admission 65 21 7.2 41,000 25,000 3.8 128 298 65 4.6 1.8 536 7,960 ND 12.9 9 3.9 ND 1.3 ND ND ND ND 52 ND 50 690.6 144 4.7

ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; GGT: gamma-glutamyl transpeptidase; ND: not determined; LDH: lactate dehydrogenase; PTT: partial thromboplastin time; and INR: international normalized ratio.

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Bártholo TP, Pugliese JG, Mafort T, Silva VL, Costa CH, Rufino R

to those previously reported. Chest X-ray was normal.

At admission, ceftriaxone, amikacin, and vancomycin were prescribed. New cultures of blood and urine specimens were negative. On postadmission day 10, the patient presented with jaundice and flapping tremor. There were no remarkable changes in the level of consciousness or in the hemodynamic parameters. Laboratory test results were considerably worse (Table 1). A HRCT scan of the chest revealed no abnormalities, and a transthoracic echocardiogram was unremarkable.

Abdominal ultrasound and CT scan were normal.

Serology for HIV, Epstein-Barr virus, and hepatitis was negative, as were rheumatologic markers (antinuclear antibodies, rheumatoid factor, and antineutrophil cytoplasmic antibody). Blood smear microscopy revealed leukocytosis (41,100 cells/ mm3), thrombocytopenia (25,000 platelets/mm3), and anemia (hemoglobin, 7.2 g/dL; hematocrit, 21%; ferritin, 690.6 ng/dL; and serum iron, 50 mg/dL). On postadmission day 20, the patient presented with decreased urine output and developed liver failure (with hepatomegaly and splenomegaly) and respiratory failure. He was started on mechanical ventilation, hemodialysis, and vasopressors. Four blood cultures were negative.

Serology for ehrlichiosis, bartonellosis, and Q fever was negative. Ferritin determination was repeated (1,619 ng/dL). A myelogram was requested because of unexplained fever, thrombocytopenia, and elevated serum ferritin, revealing red cell phagocytosis by macrophages (Figure 1). A diagnosis of hemophagocytic syndrome (HPS) was established, and the patient was started on methylprednisolone pulse therapy in the

department of hematology, with no success.

The patient died four days after the initiation of corticosteroid therapy.

Discussion Albeit rare, HPS is a potentially fatal condition. The diagnosis of HPS is based on a combination of clinical and biological signs, requiring histological/cytological examination for hemophagocytosis and an exhaustive etiologic investigation.(5) The disease is classified as primary or secondary HPS.(6) The two forms are clinically indistinguishable, being characterized by a sepsis-like presentation with splenomegaly, cytopenia, hyperferritinemia, bleeding disorder, and hemophagocytosis. Consequently, multiorgan failure often develops, leading to high mortality.

(7) Primary HPS is hereditary, and most patients present with symptoms within two years after birth, being treated in the pediatric field.(6) The primary form of HPS has an autosomal recessive pattern of inheritance, with an incidence of approximately 1/50,000 live births.(7) Primary HPS can result from autosomal defects or be associated with immune deficiencies, such as Chediak-Higashi syndrome, X-linked lymphoproliferative syndrome, and Griscelli syndrome.(8) Five types of familial HPS have been described.(9) The prognosis is unfavorable. Secondary HPS develops during adulthood in most patients. The incidence of infection-associated HPS (particularly that of virus-associated HPS) is high, as is that of lymphoma-associated HPS.(6) Other conditions associated with secondary HPS include autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, Still’s disease, dermatomyositis, sarcoidosis, systemic

Figure 1 - Findings in bone marrow aspirate (H&E; magnification, ×40). Photomicrographs showing active macrophages with signs of hemophagocytosis, mainly engulfed erythrocytes (white arrows).

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Hemophagocytic syndrome due to pulmonary sarcoidosis

lupus erythematosus, and vasculitis. Drugs such as beta blockers and chemotherapeutic agents have also been described as causing secondary HPS.(6,7,10) Diffuse alveolar hemorrhage has been described as a manifestation of HPS.(11,12) The syndrome is characterized by the proliferation of benign macrophages that are responsible for extensive phagocytosis of hematopoietic cells, which is due to a hyperinflammatory response that can affect the cytotoxic function of T lymphocytes and natural killer (NK) cells.(13) This inflammatory response is induced by a “cytokine storm” and is characterized by the proliferation and activation of macrophages in the reticuloendothelial system.(14,15) Normal histiocyte function includes phagocytosis, antigen presentation, and activation of the adaptive immune system through contact and cytokine signaling. Although abnormalities in the function of NK cells have been reported in patients with HPS, the number of NK cells is rarely increased.

The syndrome is a reactive process resulting from prolonged and excessive activation of antigenpresenting cells (macrophages, histiocytes, and CD8+ T cells). As stated by Filipovich,(16) “hemophagocytosis, which is mediated through the CD163 heme-scavenging receptor, is a hallmark of activated macrophages/histiocytes and is the characteristic finding for which the disorder was named. The majority of genetic causes identified to date affect the cytotoxic function of NK and T cells, crippling immunologic mechanisms that

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mediate natural immune contraction. NK and NK T cells play a major role in maintaining a healthy threshold of immune responsiveness to noxious external stimuli and are critical to prevent and control autoimmune conditions and severe reactions to viral infections.”

Diagnostic criteria for HPS, developed by the Histiocyte Society, are described in Chart 1.(17) Hemophagocytosis can be established not only in bone marrow but also in lymphoid tissues such as the liver, spleen, and lymph nodes. Histological identification of hemophagocytosis is considered the gold standard for the diagnosis of HPS; however, in up to 20% of patients, histological examination of the first bone marrow biopsy specimen does not reveal hemophagocytosis.

Because hemophagocytosis can occur at different sites during the course of the disease, repeated biopsies are sometimes required for the diagnosis of HPS.(7) Okamoto et al.(6) investigated 28 patients with secondary HPS and without a history of hyperlipidemia. Their results suggest that the triglyceride level is useful for diagnosing HPS and evaluating treatment response.(6) Ferritin levels constitute an important diagnostic parameter.

However, slightly elevated ferritin levels can be found in various inflammatory diseases, being therefore nonspecific. Nevertheless, ferritin levels greater than 10,000 µg/L are found only in patients with HPS, Still’s disease, or malignant histiocytosis, as well as in those who have received multiple blood transfusions.(7) According to Knovich et al.,(18)

Chart 1 - Diagnostic criteria for hemophagocytic syndrome.a Clinical criteria 1. Fever 2. Splenomegaly Biochemical criteria 3. Cytopenia (affecting at least 2 of 3 lineages in the peripheral blood) 3a. Hemoglobin < 90 g/L 3b. Platelets < 100 × 109 cells/L 3c. Neutrophils < 1.0 × 109 cells/L 4. Hypertriglyceridemia or hypofibrinogenemia 4a. Fasting triglycerides > 265 mg/dL 4b. Fibrinogen ≤ 1.5 g/L 5. Ferritin ≥ 500 µg/L 6. Low or absent natural killer cell activity (in accordance with the criteria of a local referral laboratory) 7. Soluble CD25 ≥ 2,400 U/ml Histopathological criteria 8. Hemophagocytosis in bone marrow, spleen, or lymph nodes (no evidence of malignancy) a

The diagnosis is dependent on 5 of the 8 criteria being met. Adapted from Henter et al.(17)

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Bártholo TP, Pugliese JG, Mafort T, Silva VL, Costa CH, Rufino R

“in a prospective study of adult HPS patients, the percentage of glycosylated ferritin was lower in patients with HPS, suggesting that low glycosylated ferritin could be a marker of severe HPS. The elevated ferritin is hypothesized to be due to passive release from cell damage in the liver and spleen, increased secretion by macrophages or hepatocytes, or decreased clearance due to lower glycosylation or down regulation of ferritin receptors.” Without intensive treatment, severe HPS is fatal. In adult patients, early intensive treatment can increase the chances of survival.(7) Cases of HPS secondary to sarcoidosis are very rare. Dhote et al. studied 26 patients with secondary HPS, one of whom had pulmonary sarcoidosis.(19) The authors of another study reported a case of miliary tuberculosis complicated

by HPS in a patient who had been diagnosed with sarcoidosis.(20) In those two cases (sarcoidosis and HPS), the patients died, having presented with fever, thrombocytopenia, and elevated triglyceride levels.

In the present case, the patient developed a sepsis-like syndrome after a period of two months with fever, mild dyspnea, and weight loss. After a thorough investigation, we found hemophagocytic cells in bone marrow aspirate.

Bone marrow aspiration is a common and safe hematologic procedure that should be performed in patients with thrombocytopenia or leukopenia of unknown cause, as was the case in our patient.

In accordance with the literature, our patient had to be transferred to an ICU. Nevertheless, he died from multiple organ dysfunction. The patient had been diagnosed with sarcoidosis nine years prior to the onset of HPS. However, he was dependent on corticosteroids for symptom control. It is impossible to determine whether this was a case of primary HPS in a patient with sarcoidosis or whether HPS appeared as a complication of a still active disease.

In summary, the association of HPS and sarcoidosis is very rare. A diagnosis of HPS should be considered in patients with unexplained fever and high levels of ferritin and triglycerides. In the present case, bone marrow aspiration was an essential tool for the diagnosis of HPS.

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About the authors Thiago Prudente Bártholo

Pulmonologist. Pedro Ernesto University Hospital, State University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

José Gustavo Pugliese

Pulmonologist. Pedro Ernesto University Hospital, State University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Thiago Thomaz Mafort

Pulmonologist. Pedro Ernesto University Hospital, State University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Vinicius Lemos da Silva

Professor of Clinical Medicine. State University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Cláudia Henrique da Costa

Adjunct Professor. Department of Pulmonology and Tuberculosis, State University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Rogério Rufino

Adjunct Professor. Department of Pulmonology and Tuberculosis, State University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

J Bras Pneumol. 2012;38(5):666-671

Carta ao Editor Valores individualizados de pressão intracuff Tailored intracuff pressures

Armando Carlos Franco de Godoy, Mariana Del Grossi Moura, Monique Louise Adame, Gustavo Pereira Fraga

Ao Editor: Para realizar a ventilação mecânica invasiva em pacientes adultos é necessário utilizar um tubo endotraqueal com um balão inflável em sua extremidade distal, denominado cuff. É importante assegurar uma pressão apropriada no interior desse dispositivo, pois esse tem a finalidade de vedar a interface entre a mucosa traqueal e o cuff, de tal modo que impeça a microaspiração de secreções orofaríngeas e evite lesões pressóricas isquêmicas por obliteração das artérias da mucosa traqueal do paciente.(1) Destarte, o III Consenso Brasileiro de Ventilação Mecânica (III CBVM) recomenda que a pressão intracuff esteja entre 15 e 25 mmHg (20-34 cmH2O), com grau de recomendação D.(2) Todavia, outros autores preconizam o uso da técnica do volume mínimo de oclusão (VMO) com a finalidade de atingir uma pressão mínima para vedar a interface entre o cuff e a mucosa traqueal, pois se sabe que quanto menor for a pressão do cuff sobre a mucosa traqueal, menor será o risco e o grau da lesão nessa estrutura.(3) Com o objetivo de comparar as pressões intracuff que podem ser obtidas pela técnica VMO com as pressões preconizadas pelo III CBVM, foi realizado um estudo descritivo e prospectivo entre agosto e dezembro de 2011, na UTI de Adultos do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (nº 542/2011). Foram realizadas mensurações de pressão intracuff utilizando a técnica VMO em 29 pacientes adultos em ventilação mecânica.

Foram incluídos no estudo pacientes com idade superior a 18 anos, de ambos os gêneros, em ventilação mecânica por um tempo menor que 48 h e portando um tubo endotraqueal com cuff de alto volume e baixa pressão. Foram excluídos os pacientes com história de intubação pregressa.

Para se utilizar o método VMO nos pacientes admitidos, esses foram posicionados em supino, com o pescoço em posição neutra, e tiveram a sua cavidade orofaríngea higienizada e aspirada.

J Bras Pneumol. 2012;38(5):672-673

Em seguida, o cuff foi desinsuflado e inflado com uma seringa de 20 mL, acoplada a uma torneira de três vias. Em relação às outras duas vias da torneira, uma estava adaptada ao balonete do tubo endotraqueal, e a outra estava acoplada a uma coluna de mercúrio, calibrada em mmHg (Figura 1). O cuff foi inflado até o momento em que os ruídos adventícios auscultados por um estetoscópio acoplado sobre a fúrcula esternal do paciente eram abolidos, momento em que se realizou a leitura no manômetro de mercúrio.(3) Para a análise dos dados, utilizou-se o teste t de Student para uma única amostra, considerando significativos valores de p < 0,05.

Os pacientes estudados tinham uma amplitude etária de 26 a 83 anos, com média de idade de 56 ± 14 anos. Os motivos da intubação foram devidos a pós-operatório de cirurgia neurovascular, em 31% dos casos; foco pulmonar, em 34%; pós-operatório de cirurgia geral, em 10%; trauma, em 7%; e outras causas, em 18%. Os tubos traqueais apresentavam diâmetro interno entre 7,5 e 9,0 mm, sendo todos com balonete de baixa pressão.

A pressão média intracuff obtida pelo método VMO foi de 15 ± 4 mmHg, sendo o valor mínimo de 7 mmHg e o valor máximo de 22 mmHg (2º quartil, 14 mmHg, e 3º quartil, 17 mmHg; Figura 2). Na análise dos dados, foi encontrada uma diferença estatística (p < 0,001) entre as médias de pressão intracuff preconizadas pelo III CBVM e as pressões obtidas pelo método VMO. Observou-se que as pressões intracuff obtidas em nosso estudo pelo método VMO não se mantiveram iguais em todos os pacientes. Todos os 29 pacientes do estudo receberam pressão intracuff menor que a máxima preconizada pelo III CBVM (25 mmHg), e, em 20 pacientes (69%), a menor pressão intracuff preconizada (15 mmHg) poderia ter sido utilizada. Para esses pacientes, poderíamos poupar uma pressão de 10,6 g/cm2 sobre a mucosa traqueal que estaria em contato com o cuff caso esses estivessem utilizando a maior

Valores individualizados de pressão intracuff

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Armando Carlos Franco de Godoy Fisioterapeuta, UTI-Adulto, Hospital de Clínicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil

Figura 1 - Esquema da aparelhagem utilizada no estudo. Em A, torneira de três vias. Em B, balonete do tubo endotraqueal. Em C, seringa plástica graduada (20 mL). Em D, coluna de mercúrio calibrada em mmHg.

Figura 2 - Pressões intracuff obtidas pelo método de volume mínimo de oclusão. As linhas tracejadas indicam o intervalo das pressões preconizadas pelo III Consenso Brasileiro de Ventilação Mecânica. A média das pressões obtidas por volume mínimo de oclusão está indicada pelo triângulo no centro do gráfico.

pressão preconizada pelo III CBVM (25 mmHg).

Somente um paciente (3%) necessitou o máximo valor de 22 mmHg, mesmo assim, inferior ao preconizado pelo mesmo III CBVM. Concluímos que se pode utilizar o método VMO para a obtenção de pressões intracuff personalizadas dentro dos valores pressóricos preconizados pelo III CBVM, fato que pode minimizar os riscos e o grau das lesões nas mucosas traqueais dos pacientes.

Mariana Del Grossi Moura Fisioterapeuta, UTI-Adulto, Hospital de Clínicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil Monique Louise Adame Fisioterapeuta, UTI-Adulto, Hospital de Clínicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil Gustavo Pereira Fraga Coordenador da Disciplina de Cirurgia do Trauma, Departamento de Cirurgia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil

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Recebido para publicação em 22/02/2012. Aprovado, após revisão, em 01/03/2012.

J Bras Pneumol. 2012;38(5):672-673

Carta ao Editor Osteíte por BCG Moreau em uma menina vacinada ao nascer Osteitis in a female infant after vaccination with BCG Moreau in the neonatal period

Nelson Morrone, Cláudio do Amaral Antonio, Claudio Santilli, Beatriz Tavares Costa-Carvalho, Denise Rodrigues

Ao Editor: Paciente do sexo feminino com dois anos e quatro meses de idade, proveniente da cidade de São Paulo (SP). Foi vacinada na maternidade com BCG e referia dor na perna direita, com deambulação prejudicada, há 15 dias; foi medicada com anti-inflamatório não hormonal, apresentando melhora, mas com piora duas semanas após a interrupção da medicação. A radiografia do joelho revelou lesão osteolítica na epífise distal do fêmur direito. A ressonância magnética (Figura 1) detectou lesão em epífise distal do fêmur direito, centromedial, com múltiplas áreas de erosão das corticais; havia maior descontinuidade da cortical; ausência de derrame na porção posteroinferior do côndilo femoral medial. Foi medicada por 14 dias com ceftriaxona, sem melhora. A punção biópsia do joelho direito revelou granuloma, sem evidenciação de BAAR. Foi iniciado o tratamento com isoniazida, rifampicina e pirazinamida. A investigação dos pais, irmãos e babás não revelou tuberculose pulmonar ou extrapulmonar. Na admissão ao nosso serviço, alguns dias após o início do tratamento, a paciente apresentava bom estado geral; a única anormalidade no exame físico era edema frio e doloroso à palpação no joelho direito, na porção distal e proximal à tíbia, com incapacidade funcional.

Os seguintes exames foram realizados: teste tuberculínico, com PPD de 14 mm de enduração; radiografia e ressonância magnética do joelho direito; enzyme-linked immunospot (ELISPOT) negativo; biópsia do joelho, apresentando escasso tecido ósseo com dois granulomas epitelioides, com necrose caseosa em um deles, e infiltrado crônico linfoplasmocitário; BAAR ausente; cultura positiva para micobactérias; PCR demonstrando a sequência de inserção 6110, que é característica de micobactéria, e presença de duplicação do espaçador 33 da região DR (amplicon, 172 bp), presente apenas na cepa BCG do Mycobacterium bovis e ausente no M. tuberculosis; PCR J Bras Pneumol. 2012;38(5):674-676

negativa para M. tuberculosis; exames de rotina (hemograma, VHS, HIV e avaliação hepática e renal) sem anormalidades; imunidade humoral e celular normal (Tabela 1); e TC de tórax normal.

A evolução clínica foi satisfatória, e a paciente obteve alta após 18 meses de tratamento, apresentando radiografia do fêmur direito normal.

A vacina BCG é usada em muitos países do mundo, e não há regras rígidas em relação a idade de vacinação, grupos a serem vacinados, tipo de vacina, concentração de bacilos, proporção de bacilos vivos e mortos e forma de aplicação. Muitas são as cepas utilizadas; entretanto, há dúvidas quanto ao número total de bacilos viáveis e não viáveis, o que poderia potencializar a imunidade induzida pelos primeiros, assim como quanto à capacidade do PPD em induzir alergias, fatores esses que podem interferir com a potência da vacina ou com suas complicações.(1,2) No Brasil, a vacinação é realizada nos primeiros dias de vida com a cepa BCG Moreau, com a aplicação intradérmica na inserção do deltoide direito, nas concentrações de 300.000 e 1.000.000 bacilos por dose.

Efeitos colaterais graves são pouco frequentes e incluem ulceração persistente no local de aplicação, adenopatia satélite, osteíte e doença disseminada, a qual pode ocorrer se a imunidade do indivíduo estiver muito diminuída, incluindo os casos de aplicação local da vacina em portadores de carcinoma de bexiga. Na República Checa, a incidência de complicações diminuiu com a utilização de doses menores da vacina.(3) Na Rússia, a incidência de tuberculose óssea foi superior à de tuberculose primária, sendo confirmado como causa o BCG em 46% dos casos de osteíte.(4) No Japão, a incidência foi de 0,2 casos de osteíte/100.000 vacinações, com variação de acordo com a cepa do BCG(5) e com o uso de vacinas menos reatogênicas.(6) Na Finlândia,

Osteíte por BCG Moreau em uma menina vacinada ao nascer

também a incidência de osteíte variou com a cepa do BCG.(7) Não foram encontrados registros de osteíte causada por BCG Moreau, mas é preciso assinalar que essa é uma cepa pouco utilizada no mundo em comparação a outras, principalmente BCG Glaxo e BCG Pasteur-Paris. No Brasil, foi recentemente publicado um caso com altíssima probabilidade de osteíte por BCG em uma criança eutrófica e não imunossuprimida, com lesão no rádio e cúbito, embora a identificação do bacilo não tenha sido realizada.(8) O diagnóstico de osteíte por BCG na nossa paciente é indiscutível. O teste tuberculínico confirmou que a positividade ao PPD não depende do M. tuberculosis, pois o ELISPOT

Figura 1 - Ressonância magnética de fêmur direito demonstrando lesões osteolíticas.

Tabela 1 - Estudo da imunidade da paciente.

Exames Anticorpos contra rubéola, sarampo e pneumococos Teste de oxidação de di-hidrorodamina Linfócitos totais Linfócitos T totais CD4 CD8 Linfócitos natural killer CD56/16 CD3

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foi negativo. A biópsia revelou granuloma com caseificação, sem a visualização de bacilos, mas a cultura foi positiva, confirmando micobacteriose; a confirmação de BCG foi feita pela presença da sequência de inserção 6110 por PCR, que caracteriza a vacina. Portanto, aparentemente, esse é o primeiro caso comprovado de osteíte por BCG causada pela cepa Moreau. Os critérios clássicos de Foucard e Hjelmstedt(9) são úteis para levantar a suspeita, pois incluem vacinação prévia no período neonatal, doença com sintomas até quatro anos após a vacinação, ausência de contato com tuberculose, quadro clínico compatível e histopatologia compatível com tuberculose. Esses critérios estavam presentes na nossa paciente, mas a demonstração de M. bovis é o critério ouro atual.

A paciente foi tratada com isoniazida, rifampicina e pirazinamida devido ao diagnóstico presuntivo de tuberculose. A probabilidade de osteíte por BCG foi aventada posteriormente e, por essa razão, a pirazinamida foi suspensa porque essa micobactéria é resistente a tal fármaco. O tratamento foi mantido por 18 meses, com cura total. Entretanto, o tratamento somente com isoniazida e rifampicina por 6 meses também foi relatado com sucesso. A recidiva é rara.

A osteíte por BCG é um pouco mais frequente em meninos. A osteíte no úmero seria por continuidade, o que era impossível em nossa paciente. A osteíte por disseminação hematogênica é mais provável e ocorre principalmente nas epífises de ossos longos dos membros, que são muito vascularizados, e geralmente é única,(5,10) sendo excepcional o comprometimento de outros ossos, tais como o esterno(11) e o sacro.

(12) A unilateralidade da doença sugere que, anteriormente ao estabelecimento dos bacilos,

Resultados Normais 241 unidades (normal > 80 unidades) 5.880 células/mm3 3.587 células/mm3 (61%; normal, 64%) 37% 24% 5.849 células/mm3 (13%) 781 (14%; normal, 6 a 29%)

Nota: O isolamento do BCG foi realizado no Laboratório Clínico do Hospital Israelita Albert Einstein, em São Paulo (SP), conforme descrito por Yeboah-Manu D et al.(14)

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Morrone N, Antonio CA, Santilli C, Costa-Carvalho BT, Rodrigues D

pode ter havido alguma razão para o aumento da circulação, como um trauma mínimo. Contudo, é estranho que outros órgãos muito vascularizados sejam mais resistentes.

A disseminação do BCG é facilitada por imunodepressão, que não foi demonstrada em nosso caso, com resultados normais no hemograma, na contagem de linfócitos, CD4, CD8 e linfócitos natural killer, assim como em relação a anticorpos contra rubéola, sarampo e pneumococos e ao teste de oxidação de di-hidrorodamina; infelizmente, não foi possível a determinação dos níveis de IL-12, cuja deficiência/ausência pode estar ligada a doença por micobactérias. No Brasil, essa afecção foi evidenciada em dois irmãos com adenite por BCG e com deficiência de formação de IL-12 após estimulação com INF-γ.(13)

Nelson Morrone Colaborador, Instituto Clemente Ferreira, Secretaria de Estado da Saúde do Estado de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil Cláudio do Amaral Antonio Médico, Instituto Clemente Ferreira, Secretaria de Estado da Saúde do Estado de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil Cláudio Santilli Médico, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP) Brasil Beatriz Tavares Costa Carvalho Professora Adjunta, Disciplinas de Alergia e Imunologia e de Reumatologia, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil Denise Rodrigues Médica, Instituto Clemente Ferreira, Secretaria de Estado da Saúde do Estado de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil

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Recebido para publicação em 16/02/2012. Aprovado, após revisão, em 08/03/2012.

J Bras Pneumol. 2012;38(5):674-676

Carta ao Editor Ventilação mecânica não invasiva em uma paciente com pancreatite aguda e insuficiência respiratória Noninvasive mechanical ventilation in a patient with acute pancreatitis and respiratory failure

Armando Carlos Franco de Godoy, Thiago Rodrigues Araújo Calderan, Gustavo Pereira Fraga

Ao Editor: A insuficiência respiratória na pancreatite aguda é um dos fatores de prognóstico para a mortalidade e pode levar a morte na primeira semana de tratamento; assim, muita atenção tem sido dada para as complicações pulmonares nessa situação. As complicações pleuropulmonares mais comuns na pancreatite aguda são síndrome da resposta inflamatória, atelectasias, consolidação alveolar e disfunção funcional do diafragma.(1,2) A ventilação mecânica não invasiva (VNI) constitui um avanço nos cuidados terapêuticos intensivos em casos específicos de insuficiência respiratória aguda, como na exacerbação da DPOC e no edema pulmonar cardiogênico.(3) Nesses casos, a VNI é utilizada com o objetivo de diminuir o trabalho respiratório e melhorar a troca gasosa pulmonar, assim como evitar a intubação traqueal.(3) Tivemos a oportunidade de atender na UTI-Adulto do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, localizada na cidade de Campinas (SP), uma paciente de 35 anos do sexo feminino internada com diagnóstico de pancreatite aguda biliar e quadro de insuficiência respiratória.

Os seguintes escores foram encontrados: Simplified Acute Physiology Score II = 30; Ranson scoring system (48 h) = 5,8; e Balthazar CT score = B-C 3, D-E 12. Na internação, a paciente apresentava intensa dor abdominal, sudorese, dispneia (FR = 35 ciclos/min), contração da musculatura assessória respiratória, batimento de asa do nariz e respiração paradoxal.

A paciente foi submetida ao suporte ventilatório por VNI por três dias consecutivos, sem ocorrer a necessidade de intubação endotraqueal ou uso da ventilação mecânica invasiva. A VNI foi instituída por máscara facial às 7h30min no segundo dia de internação, utilizando-se um ventilador (BiPAP Vision; Respironics Inc., Murrysville, PA, EUA) na modalidade espontânea.

No inicio, utilizou-se expiratory positive airway pressure (EPAP, pressão positiva expiratória nas vias aéreas) de 25 cmH2O e inspiratory positive airway pressure (IPAP, pressão positiva inspiratória nas vias aéreas) de 12 cmH2O e oferta de oxigênio de 7 L/min por cateter conectado ao circuito do aparelho. Após a adaptação ao aparelho pela paciente, os níveis de EPAP foram ajustados periodicamente para a obtenção de SaO2 maior que 94%, e os níveis de IPAP foram ajustados para a obtenção de volume corrente entre 5 e 8 mL/kg e FR menor que 30 ciclos/min. O desmame da VNI foi conseguido após três dias consecutivos, por reduções graduais dos valores pressóricos de EPAP e IPAP, de modo a não aumentar a FR e diminuir o volume corrente e a SaO2. No quinto dia de tratamento, a paciente recebeu oxigênio por máscara de nebulização com 7 L/min, sem sinais de desconforto respiratório, e não mais necessitou da VNI durante o restante da internação.

A paciente, antes do início do tratamento com VNI, apresentava-se dispneica devido à presença de infiltrados alveolares bilaterais nas bases pulmonares, microatelectasias e distensão abdominal. Essa última causava um padrão ventilatório restritivo, com diminuição da força e da mobilidade diafragmática, causada pelo seu deslocamento cefálico. Após a instalação da VNI houve um aumento da pO2 arterial e uma estabilização da FR. No primeiro dia de VNI, quando se retirava a máscara facial da paciente para a limpeza da sua cavidade oral, comunicação, ajuste da máscara ou administração de medicamentos, era evidente o aumento da FR (> 40 ciclos/min) e a queda da SaO2 (< 85%).

Como preconiza o III Consenso Brasileiro de Ventilação Mecânica, o uso da VNI pode ser benéfico na insuficiência respiratória hipoxêmica; porém, seu uso deve ser cauteloso nessa J Bras Pneumol. 2012;38(5):677-678

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Godoy ACF, Calderan TRA, FRAGA GP

circunstância, pois essa modalidade tem grau de recomendação B.(3) A VNI é uma modalidade de suporte ventilatório segura e eficiente desde que os pacientes sejam intensivamente monitorizados e prontamente intubados se suas condições clínicas deteriorarem, pois essa modalidade ventilatória, quando aplicada incorretamente, pode atrasar o uso da ventilação mecânica invasiva e elevar a mortalidade.(1,3) Em conclusão, a VNI pode estar entre o arsenal terapêutico para pacientes com pancreatite aguda e insuficiência respiratória aguda desde que não haja contraindicações para seu uso e que os pacientes sejam intensivamente monitorados.

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Armando Carlos Franco de Godoy Fisioterapeuta, UTI-Adulto, Hospital das Clínicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp –Campinas (SP) Brasil Thiago Rodrigues Araújo Calderan Médico, Disciplina de Cirurgia do Trauma, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil Gustavo Pereira Fraga Professor Coordenador da Disciplina de Cirurgia do Trauma, Departamento de Cirurgia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil

Recebido para publicação em 08/03/2012. Aprovado, após revisão, em 20/03/2012.

J Bras Pneumol. 2012;38(5):677-678

Letter to the Editor Urine in the pleural cavity: an unexpected finding Urina em cavidade pleural: um achado inesperado

Melike Demir, Gülistan Karadeniz, Ebru Uz

To the Editor: Urinothorax is an infrequent cause of pleural effusion and is caused by urine leakage into the pleural cavity through an anatomical defect in the diaphragm or via the lymphatic system.(1) Urinothorax is usually secondary to obstructive uropathy or traumatic (typically iatrogenic) injury of the urinary system.(2) A 61-year-old female with a history of nephrolithiasis was admitted to our institution with high-grade fever, decreased urine output, progressive shortness of breath, and right-sided chest pain for two days. The patient had undergone right-sided percutaneous nephrolithotomy three days prior to admission and had no history of pulmonary disease.

Physical examination revealed pallor and a body temperature of 38.4°C. Her chest movements were decreased. In the right hemithorax, there was a dull percussion note and breath sounds were absent, both of which are findings consistent with pleural effusion. No abnormalities were found regarding the other systems.

A chest X-ray demonstrated significant rightsided pleural effusion (Figure 1), and a CT scan of the chest revealed right pleural effusion, thin septa, and atelectasis of the underlying lung (Figure 2). Serum levels of urea and creatinine were 132 mg/dL and 3.9 mg/dL, respectively.

Because the respiratory distress developed suddenly and soon after percutaneous nephrolithotomy, urinothorax was suspected. The diagnosis was confirmed after thoracocentesis, which yielded approximately 1,100 mL of pleural fluid, with a ratio between the creatinine content in pleural fluid and that in serum of 1.78 (normal, < 1). A 28 Fr chest tube was inserted into the right fifth intercostal space in order to drain the effusion.

The patient was started on broad spectrum antibiotics and carefully observed. Intravenous urography did not reveal any obstructive uropathy caused by kidney stones. Because the diagnosis of urinothorax had been confirmed, we did not perform radionuclide imaging in order to show

a connection between the urinary system and the pleural cavity. There was a gradual increase in urine output, accompanied by a simultaneous decrease in serum levels of urea and creatinine.

The urine drainage from the chest tube stopped seven days after the procedure, and the tube was withdrawn. On post-admission day 9, the

Figure 1 - Posteroanterior chest X-ray showing pleural effusion in the right hemithorax.

Figure 2 - CT scan of the thorax revealing right pleural effusion, thin septa, and atelectasis of the underlying lung.

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Demir M, Karadeniz G, Uz E

patient was asymptomatic and was discharged, remaining asymptomatic throughout a fourweek follow-up period. Clinical characteristics and chest X-ray findings, as well as serum levels of urea and creatinine, were normal.

Urinothorax is probably more common than is supposed, because it is not usually included in the differential diagnosis of pleural effusion. For the definitive diagnosis of urinothorax, creatinine content should be determined in pleural fluid and in serum, a pleural/serum creatinine ratio of > 1 being considered diagnostic of the condition.(3) Because creatinine is not routinely measured in pleural fluid, some patients with urinothorax might recover without having been correctly diagnosed.

The history of percutaneous nephrolithotomy in our patient led us to determine the creatinine levels, and the diagnosis was established. It was our good fortune that the condition developed only a few days after that procedure.

In summary, given that urinothorax can develop several weeks after urologic procedures or without any apparent cause in cases of obstructive uropathy, we emphasize the importance of the clinical suspicion of urinothorax for its early diagnosis and treatment. Once urinothorax has been definitively diagnosed, we recommend that, with certain exceptions, radionuclide imaging should not be performed, thereby avoiding unnecessary radiation exposure and costs.

Melike Demir Pulmonologist, Sanatoryum Cd, Kecioren, Ankara, Turkey Gülistan Karadeniz Pulmonologist, Sanatoryum Cd, Kecioren, Ankara, Turkey Ebru Uz Nephrologist, Sanatoryum Cd, Kecioren, Ankara, Turkey

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Submitted: 04 February 2012. Accepted, after review: 22 February 2012.

J Bras Pneumol. 2012;38(5):679-680

A eficácia do antileucotrieno 1 A eficácia do antileucotrieno para o tratamento das vias aéreas combinadas 1

para crianças de 6 meses a 5 anos de idade.2

Contribui para a redução de: Uso de corticóides 1 Crises de Asma 1 Número de hospitalizações 1

montelucaste de sódio 4 mg/granulado 3, 4

Contraindicações: Hipersensibilidade a qualquer componente do produto. Interações medicamentosas: MONTELAIR pode ser administrado com outros medicamentos na profilaxia e tratamento crônico da asma e tratamento de rinite alérgica. Em estudos de interações medicamentosas, a dose terapêutica recomendada não teve efeitos clinicamente importantes na farmacocinética dos medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, contraceptivos orais (etinilestradiol/noretindrona 35 µg/1 mg), terfenadina, digoxina e varfarina. Embora não tenham sido realizados outros estudos específicos de interação, o montelucaste de sódio foi usado em estudos clínicos concomitantemente à ampla variedade de medicamentos comumente prescritos (hormônios tireoidianos, sedativos hipnóticos, agentes anti-inflamatórios não esteróides, benzodiazepínicos e descongestionantes),sem evidência de interações. Não é recomendado ajuste posológico.

Referências bibliográficas: 1. BORDERIAS, Luis et al. Asthma control in patients with asthma and allergic rhinitis receiving add-on montelukast therapy for 12 months: a retrospective observational study. Current medical research and options. v. 23, n. 4, p. 721-730, 2007. 2. Bula do produto MONTELAIR® GRANULADO 4MG. Responsável técnico: Wilson R. Farias. Aché Laboratórios Farmacêuticos SA. Guarulhos, SP. 3. Comparação feita com base no produto Singulair Baby®, marca registrada do laboratório Merck Sharp & Dohme. 4. Revista KAIROS. Junho 2012 - PMC ICMS 18%.

MONTELAIR (montelucaste de sódio - comprimidos revestidos 10 mg - Uso adulto. Granulado 4mg - Uso pediátrico acima de 6 meses de idade). Uso oral. Indicações: MONTELAIR é indicado para a profilaxia e o tratamento crônico da asma, incluindo a prevenção de sintomas diurnos e noturnos, broncoconstrição induzida pelo exercício e pacientes asmáticos sensíveis a aspirina. Pode ser utilizado concomitantemente a corticosteróides inalatórios com efeitos aditivos no controle da asma e para reduzir a dose deste corticosteróide inalatório num quadro clínico estável. MONTELAIR é indicado para o alivio dos sintomas da rinite alérgica; lacrimejamento e hiperemia ocular. Precauções e Advertências: MONTELAIR não deve ser usado para o tratamento das crises agudas de asma. Os pacientes devem ser aconselhados a ter disponível medicamento de resgate.

MONTELAIR não deve substituir abruptamente os corticosteróides inalatórios ou orais.Gravidez e lactação: Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. O montelucaste de sódio não foi estudado em gestantes, portanto, deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário. Não há informações sobre a excreção de montelucaste no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando administrado a nutrizes. Reações adversas: O montelucaste de sódio tem sido bem tolerado. As reações adversas, usualmente leves, geralmente não requereram descontinuação da terapia. A incidência global das reações adversas foi comparável à do placebo. Posologia: MONTELAIR deve ser administrado uma vez ao dia. Para asma, a dose deve ser administrada à noite. Para rinite alérgica, o horário da administração pode ser individualizado para atender às necessidades do paciente. Montelair 4mg granulado: Pacientes pediátricos de 6 meses a 2 anos de idade com asma e pacientes de 2 a 5 anos com asma e/ou rinite alérgica: a posologia é de um sachê de grânulos orais de 4 mg diariamente. Administração dos grânulos orais: os grânulos orais de MONTELAIR podem ser administrados diretamente na boca ou misturados com uma colher cheia de alimentação leve (por exemplo, papinha de maçã) à temperatura ambiente ou fria. A embalagem deve ser mantida fechada até o uso e, depois de aberta, toda a dose deve ser administrada imediatamente (no período de 15 minutos). Se misturado com algum alimento, MONTELAIR não deve ser armazenado para uso posterior. Os grânulos orais de MONTELAIR não foram desenvolvidos para serem dissolvidos em líquidos, mas podem ser administrados após o uso do medicamento. Montelair 10mg comprimido revestido: Adultos e adolescentes a partir de 15 anos de idade com asma e/ou rinite alérgica: a posologia é de 1 comprimido de 10 mg diariamente. “SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.” VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS - 1.0573.0405 – Montelair granulado MB_03 e comrev MB_02. Para informações completas, consultar a bula na íntegra através da Central de Atendimento ao Cliente.

Material técnico-científico de distribuição exclusiva a profissionais de saúde habilitados à prescrição e/ou dispensação de medicamentos.

Out/2012

Referências bibliográficas: 1) Bula do Produto. 2) Haughney, J. et al. Patient-centred outcomes in primary care management of COPD - what do recent clinical trial data tell us? Prim Care Respir J, 2004; 13(4):185-97. 3) Halpin, D.M.G. et al. Identifying COPD patients at increased risk of mortality: Predictive value of clinical study baseline data. Respiratory Medicine, 2008; 102: 1615-1624.

Symbicort® Turbuhaler® (fumarato de formoterol diidratado/budesonida) 6/100 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações asmáticas. A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de início de ação rápida e longa duração. Indicações: Symbicort®Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: A deterioração súbita e progressiva no controle da ASMA pode potencialmente representar risco de vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais freqüentes relacionadas com a droga consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento.

As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle da ASMA, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Crianças (a partir de 4 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 1 inalação uma vez ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 1 inalação duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 8 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1- 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia.

Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1-2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/100 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106.

Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 6/200 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de início de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações.

Contra-indicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: A deterioração súbita e progressiva no controle da ASMA ou DPOC pode potencialmente representar risco de vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais frequentes relacionadas com a droga, consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia.

Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas.

Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. DPOC: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto.

Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/200 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106.

Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 12/400 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações. Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: Os pacientes devem ser aconselhados a ter sempre à disposição o seu broncodilatador de ação rápida. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais freqüentes relacionadas com a droga consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade) 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose de manutenção pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia. DPOC 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 12/400 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106

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ESTE MEDICAMENTO É CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM HISTÓRIA DE HIPERSENSIBILIDADE À ATROPINA OU A SEUS DERIVADOS. A ADMINISTRAÇÃO CRÔNICA DE OUTROS FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS COM SPIRIVA® NÃO FOI ESTUDADA E, PORTANTO, NÃO É RECOMENDADA. SPIRIVA® É UM MEDICAMENTO. DURANTE SEU USO, NÃO DIRIJA VEÍCULOS OU OPERE MÁQUINAS, POIS SUA AGILIDADE E ATENÇÃO PODEM ESTAR PREJUDICADAS. MATERIAL DESTINADO EXCLUSIVAMENTE A PROFISSIONAIS HABILITADOS A PRESCREVER MEDICAMENTOS.

Referências: 1. Decramer M et al. Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomized controlled trial. Lancet, published on-line August 28, 2009, DOI:10.16/S0140-6736(09)61298-8. 2. Decramer M et al. Tiotropium as essential maintenance therapy in COPD. Eur Respir Rev 2006; 15: 99, 51–7. 3. Bula de Spiriva® Respimat® 4. Vogelmeier C et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 364 (12) : 1093-103. 5. Tashkin DP et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 9 (15) : 1543-54. 6. Dalby RN et al. Development of Respimat Soft Mist Inhaler and its clinical utility in respiratory disorders. Medical Devices: Evidence and Research. 2011; 4: 145-55.

Eficácia superior na função pulmonar vs

formoterol e salmeterol desde a primeira dose.1,2

Melhora significativa da dispneia, da qualidade de vida e do uso de medicação de resgate vs formoterol, salmeterol e tiotrópio.1,2,3 Contraindicações: hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Interações medicamentosas: deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e outros agentes simpatomiméticos, agentes hipocalêmico.

ONBRIZE TM maleato de indacaterol. Forma farmacêutica e apresentações: Cápsulas com pó para inalação contendo 150 ou 300 microgramas de indacaterol. Caixas com 10 ou 30 cápsulas acompanhadas de um inalador. Indicações: ONBRIZE TM é um beta2-agonista de ação prolongada, indicado para o tratamento broncodilatador de manutenção em longo prazo, em dose única diária, da obstrução ao fluxo aéreo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, definida como um VEF1 pós-broncodilatador < 80% e ≥ 30%TMdo valor normal previsto e um VEF1/CVF pós-broncodilatador inferior a 70%. Posologia: Adultos – A dose recomendada de ONBRIZE é uma inalação uma vez ao dia doTMconteúdo de uma cápsula de ONBRIZE 150 mcg usando o seu inalador. A dose deve ser aumentada apenas sob orientação médica. A inalação do conteúdo, uma vez ao dia, de uma cápsula de ONBRIZE 300 mcg usando o inalador trouxe benefícios clínicos adicionais para alguns pacientes, por exemplo, com relação à respiração, particularmente para pacientes com DPOC grave. A dose máxima é 300 mcg uma vez ao dia. Crianças (menores de 18 anos) – Não deve ser utilizado em pacientes abaixo de 18 anos de idade. População especial – Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, com disfunção hepática leve e moderada ou disfunção renal. Não há dado disponível para pacientes com disfunção hepática grave.TMMétodo de administração: As cápsulas de ONBRIZE TM devem ser administradas apenas por via inalatória oral e apenas usando o inalador. As cápsulas de ONBRIZE TM não devem deve ser administrado no mesmo horário todos os dias. Se uma dose for esquecida, a próxima dose deve ser tomada no dia seguinte no horário usual. As cápsulas devem ser ser engolidas. ONBRIZE armazenadas no blíster, e apenas removidas imediatamente antes do uso. Contraindicações: Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZE TM é contraindicado para pacientes asmáticos. Precauções e Advertências: Asma – ONBRIZE TM não deve ser usado em casos de asma devido à ausência de dados com resultados de longa duração para esta indicação (veja “Contraindicações”).

Broncoespasmo paradoxal – Assim como com outras terapias inalatórias, a administração pode resultar em broncoespasmo paradoxal que pode ocasionar risco à vida. Se ocorrer broncoespasmo paradoxal, ONBRIZE TM deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento alternativo deve ser instituído. Deterioração da doença – No caso de deterioração da DPOC durante o tratamento, deve-se reconsiderar uma reavaliação do paciente e o regime de tratamento da DPOC deve ser combinado. Efeitos sistêmicos – Assim como outros agonitas beta2-adrenérgicos, indacaterol deve ser utilizado com precaução em pacientes com distúrbios cardiovasculares (doença coronariana arterial, infarto do miocárdio agudo, arritmia cardíaca, hipertensão), em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose e em pacientes que têm resposta exacerbada aos agonistas beta2-adrenérgicos. Efeitos cardiovasculares – Como outros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significante em alguns pacientes medido pelo aumento da pulsação, da pressão sanguínea e/ou sintomas, alterações no ECG. Hipocalemia – Os agonitas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significante em alguns pacientes, o que pode produzir efeitos adversos cardiovasculares. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia pode ser potencializada por hipóxia ou tratamento concomitante que podem aumentar a susceptibilidade de arritmias cardíacas. Hiperglicemia – Alterações clinicamente notáveis na glicose sanguínea foram geralmente de 1 a 2% mais frequentes no grupo de ONBRIZE TM nas doses recomendadas do que no placebo. Não deverá ser utilizado concomitantemente com outros beta2-agonista de longa duração ou medicamentos contendo agonistas beta2-agonista de ação prolongada. Gravidez – só deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial ao feto. Embora o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral em um estudo de fertilidadeTMcom ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 em estudo de pré e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com ONBRIZE . Lactação – o uso de ONBRIZE TM deve ser considerado apenas se o benefício esperado para a mulher for maior que qualquer possível risco ao bebê. Fertilidade – Estudos de reprodução ou outros dados em animais não revelaram problema ou potencial problema em relação a fertilidade tanto em homens como em mulheres. Interações medicamentosas: Deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Administração concomitante com outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos indesejáveis. Tratamento concomitante com derivados da metilxantina, esteroides, ou diuréticos depletores de potássio, pode potencializar os possíveis efeitos hipocalemicos dos agonistas beta2adrenérgicos. Não deverá ser administrado concomitantemente com outros bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) a menos que haja razões para a utilização. A inibição dos principais contribuintes para o clearance do indacaterol, CYP3A4 e P-gp, não teve impacto sobre a segurança de doses terapêuticas.

Reações adversas: Comuns (1 a 10%): nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, tosse, espasmo muscular, dor orofaríngea, sinusite, mialgia, edema periférico, doença cardíaca isquêmica, diabetes mellitus e hiperglicemia, boca seca, rinorreia, dor musculoesquelética, dor no peito. Incomuns (0,1 a 1%): fibrilação atrial, desconforto no peito, vertigo e parestesia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS – 1.0068.1073.

Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação ao Departamento Médico da Novartis.

Referências bibliográficas: 1) Dahl R, Chung KF, Buhl R et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled b2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD (INVOLVE). Thorax 2010; 65:473-479. 2) Donohue JF, Fogarty C, Lotvall J, Mahler DA et al. Once Daily Bronchodilators for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (INHANCE). Indacaterol versus Tiotropium. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2010; vol 182: 155-162. 3) Kornmann O, Dahl R et al. Once-daily indacaterol vs twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison (INLIGHT-2). European Respiratory Journal 2011;37:273-279.

Material destinado a profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos. Produzido em julho de 2012.

Instruções aos Autores O Jornal Brasileiro de Pneumologia (J Bras Pneumol) ISSN-1806-3713, publicado bimestralmente, é órgão oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia destinado à publicação de trabalhos científicos referentes à Pneumologia e áreas correlatas.

Todos os manuscritos, após análise inicial pelo Conselho Editorial, serão avaliados por revisores qualificados, sendo o anonimato garantido em todo o processo de julgamento. Os artigos podem ser submetidos em português, espanhol ou inglês. Na versão eletrônica do Jornal (www.jornaldepneumologia.com.br, ISSN‑1806‑3756) todos os artigos serão disponibilizados tanto em língua latina como em inglês. A impressão de figuras coloridas é opcional e os custos relativos a esse processo serão transferidos aos autores. Favor entrar em contato com a secretaria do Jornal para esclarecimentos adicionais.

O Jornal Brasileiro de Pneumologia apóia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), reconhecendo a importância dessas iniciativas para o registro e divulgação internacional de informações sobre estudos clínicos em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação ensaios clínicos que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos validados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. O número de identificação deverá ser registrado ao final do resumo.

Apresentação e submissão dos manuscritos Os manuscritos deverão ser obrigatoriamente encaminhados via eletrônica a partir da própria home-page do Jornal. As instruções estão disponíveis no endereço ­www­.­­jornaldepneumologia.com.br/sgp. Pede-se aos autores que sigam rigorosamente as normas editoriais da revista, particularmente no tocante ao número máximo de palavras, tabelas e figuras permitidas, bem como às regras para confecção das referências bibliográficas. Com exceção de trabalhos de excepcional complexidade, a revista considera 6 o número máximo aceitável de autores. No caso de maior número de autores, enviar carta a Secretaria do Jornal descrevendo a participação de cada um no trabalho. Com exceção das unidades de medidas, siglas e abreviaturas devem ser evitadas ao máximo, devendo ser utilizadas apenas para termos consagrados. Estes termos estão definidos na Lista de Abreviaturas e Acrônimos aceitos sem definição, disponível no site da revista. Quanto a outras abreviaturas, sempre defini-las na primeira vez em que forem citadas, por exemplo: proteína C reativa (PCR). Com exceção das abreviaturas aceitas sem definição, elas não devem ser utilizadas nos títulos e evitadas no resumo dos manuscritos. Ao longo do texto evitar a menção ao nome de autores, dando-se sempre preferência às citações numéricas apenas. Quando os autores mencionarem qualquer substância ou equipamento incomum, deverão incluir o modelo/número do catálogo, o nome do fabricante, a cidade e o país, por exemplo: “. . . esteira ergométrica (modelo ESD-01; FUNBEC, São Paulo, Brasil) . . .” No caso de produtos provenientes dos EUA e Canadá,

o nome do estado ou província também deverá ser citado; por exemplo: “ . . . tTG de fígado de porco da Guiné (T5398; Sigma, St. Louis, MO, EUA) . . .” A não observância das instruções redatoriais implicará na devolução do manuscrito pela Secretaria da revista para que os autores façam as correções pertinentes antes de submetê-lo aos revisores. Os conceitos contidos nos manuscritos são de responsabilidade exclusiva dos autores. Instruções especiais se aplicam para confecção de Suplementos Especiais e Diretrizes, e devem ser consultadas pelos autores antes da confecção desses documentos na homepage do jornal.

A revista reserva o direito de efetuar nos artigos aceitos adaptações de estilo, gramaticais e outras.

A página de identificação do manuscrito deve conter o título do trabalho, em português e inglês, nome completo e titulação dos autores, instituições a que pertencem, endereço completo, inclusive telefone, fax e e-mail do autor principal, e nome do órgão financiador da pesquisa, se houver.

Resumo: Deve conter informações facilmente compreendidas, sem necessidade de recorrer-se ao texto, não excedendo 250 palavras. Deve ser feito na forma estruturada com: Objetivo, Métodos, Resultados e Conclusões. Quando tratar-se de artigos de Revisão e Relatos de Casos o Resumo não deve ser estruturado.

Para Comunicações Breves não deve ser estruturado nem exceder 100 palavras.

Abstract: Uma versão em língua inglesa, correspondente ao conteúdo do Resumo deve ser fornecida.

Descritores e Keywords: Devem ser fornecidos de três a seis termos em português e inglês, que definam o assunto do trabalho. Devem ser baseados nos DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), publicados pela Bireme e disponíveis no endereço eletrônico: http://decs. bvs.br, enquanto os keywords em inglês devem ser baseados nos MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine, disponíveis no endereço eletrônico http://­www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html.

Artigos originais: O texto deve ter entre 2000 e 3000 palavras, excluindo referências e tabelas. Deve conter no máximo 5 tabelas e/ou figuras. O número de referências bibliográficas não deve exceder 30. A sua estrutura deve conter as seguintes partes: Introdução, Métodos, Resultados, Discussão, Agradecimentos e Referências. A seção Métodos deverá conter menção a aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, ou pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Animais, ligados a Instituição onde o projeto foi desenvolvido. Ainda que a inclusão de subtítulos no manuscrito seja aceitável, o seu uso não deve ser excessivo e deve ficar limitado às sessões Métodos e Resultados somente.

Revisões e Atualizações: Serão realizadas a convite do Conselho Editorial que, excepcionalmente, também poderá aceitar trabalhos que considerar de interesse. O texto não deve ultrapassar 5000 palavras, excluindo referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 8. O número de referências bibliográficas deve se limitar a 60.

Ensaios pictóricos: Serão igualmente realizados a convite, ou após consulta dos autores ao Conselho Editorial. O texto não deve ultrapassar 3000 palavras, excluídas referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 12 e as referências bibliográficas não devem exceder 30.

Relatos de Casos: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluídas as referências e figuras. Deve ser composto por Introdução, Relato do Caso, Discussão e Referências. Recomenda-se não citar as iniciais do paciente e datas, sendo mostrados apenas os exames laboratoriais relevantes para o diagnóstico e discussão.

O número total de ilustrações e/ou tabelas não deve ser superior a 3 e o limite de referências bibliográficas é 20.

Quando o número de casos exceder 3, o manuscrito será classificado como Série de Casos, e serão aplicadas as regras de um artigo original.

Comunicações Breves: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluindo as referências e tabelas. O número total de tabelas e/ou figuras não deve exceder 2 e o de referências bibliográficas 20. O texto deverá ser confeccionado de forma corrida.

Carta ao Editor: Serão consideradas para publicação contribuições originais, comentários e sugestões relacionadas à matéria anteriormente publicada, ou a algum tema médico relevante. Serão avaliados também o relato de casos incomuns. Deve ser redigida de forma sucinta, corrida e sem o item introdução. Não deve apresentar resumo/abstract e nem palavras-chave/keywords. Não deve ultrapassar 1000 palavras e ter no máximo duas figuras e/ou tabelas. Admitimos que as figuras sejam subdividas em A, B, C e D, mas que se limitem apenas duas. As referências bibliográficas devem se limitar a dez.

Tabelas e Figuras: Tabelas e gráficos devem ser apresentados em preto e branco, com legendas e respectivas numerações impressas ao pé de cada ilustração.

As tabelas e figuras devem ser enviadas no seu arquivo digital original, as tabelas preferencialmente em arquivos Microsoft Word e as figuras em arquivos Microsoft Excel, Tiff ou JPG. Legendas: Legendas deverão acompanhar as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações) e tabelas.

Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a suas citações no texto. Além disso, todas as abreviaturas e siglas empregadas nas figuras e tabelas devem ser definidas por extenso abaixo das mesmas.

Referências: Devem ser indicadas apenas as referências utilizadas no texto, numeradas com algarismos arábicos e na ordem de entrada. A apresentação deve seguir o formato “Vancouver Style”, atualizado em outubro de 2004, conforme os exemplos abaixo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com a List of Journal Indexed in Index Medicus, da National Library of Medicine disponibilizada no endereço: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/journals/ loftext.noprov.html Para todas as referências, cite todos os autores até seis. Acima desse número, cite os seis primeiros autores seguidos da expressão et al.

Exemplos: Artigos regulares 1. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs AC et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cyclo ergometry: a randomized study. Eur Respir J. 1999;14(6):304-13.

2. Capelozzi VL, Parras ER, Ab’Saber AM. Apresentação anatomopatológica das vasculites pulmonares. J Bras Pneumol. 2005;31 Supl 1:S9-15.

Resumos 3. Rubin AS, Hertzel JL, Souza FJFB, Moreira JS. Eficácia imediata do formoterol em DPOC com pobre reversibilidade [resumo]. J Bras Pneumol. 2006;32 Supl 5:S219.

Capítulos de livros 4. Queluz T, Andres G. Goodpasture’s syndrome. In: Roitt IM, Delves PJ, editors. Encyclopedia of immunology. London: Academic Press; 1992. p. 621-3.

Teses 5. Martinez TY. Impacto da dispnéia e parâmetros funcionais respiratórios em medidas de qualidade de vida relacionada a saúde de pacientes com fibrose pulmonar idiopática [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo;1998.

Artigos publicados na internet 6. Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www. nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

Homepages/endereços eletrônicos 7. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc., c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9].

Available from: http://www.cancer-pain.org/

Outras situações Situações não contempladas pelas Instruções aos Autores deverão seguir as recomendações contidas em

International Committee of Medical Journal Editors.

Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Updated February 2006. Disponível em http://www.icmje.org/.

Toda correspondência deve ser enviada para: Prof. Dr. Carlos Roberto Ribeiro Carvalho Editor-Chefe do Jornal Brasileiro de Pneumologia SCS - Quadra 01 - Bloco K - salas 203/204 Ed. Denasa. Asa Sul - Brasília/DF - 70398-900.

Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61-3245-6218, 0800 61 62 18

Email do Jornal Brasileiro de Pneumologia: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br (Secretária Luana Campos)

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*

e DPOC não sabem como 1 a vida pode ser melhor.

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DAXAS.USOORAL,ADULTO.INDICAÇÕES:tratamentodemanutençãodepacientescomdoençapulmonarobstrutivacrônica(DPOC)grave(VEF1pós-broncodilatador < 50% do valor previsto) associada a bronquite crônica (tosse e expectoração crônicas) com histórico de exacerbações (crises) frequentes, em complementação ao tratamento com broncodilatadores. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade ao roflumilaste ou a qualquer dos componentes da formulação. Este medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), pois não existem estudos sobre o uso do roflumilaste nestes pacientes. PRECAUÇÕES: DAXAS deve ser administrado apenas por via oral. DAXAS não é indicado para melhora de broncoespasmo agudo. Os comprimidos de DAXAS contêm 199 mg de lactose. Perda de peso: nos estudos de 1 ano (M-124, M-125), houve redução mais frequente do peso corporal em pacientes tratados com DAXAS versus placebo. Após a descontinuação de DAXAS, a maioria dos pacientes recuperou o peso corporal após 3 meses. Na ocorrência de perda de peso inexplicada e pronunciada, deve-se descontinuar a administração de DAXAS, se julgado necessário. Intolerância persistente: apesar das reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e cefaleia serem transitórias e se resolverem espontaneamente com a manutenção do tratamento, o tratamento com DAXAS deve ser revisto em caso de intolerância persistente. Gravidez e lactação: as informações disponíveis sobre o uso de DAXAS em gestantes são limitadas, mas não indicaram eventos adversos do roflumilaste sobre a gestação ou a saúde do feto/recém-nato. Não são conhecidos outros dados epidemiológicos relevantes. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos ainda não está estabelecido. DAXAS não deve ser administrado durante a gestação. É possível que o roflumilaste e/ou seus metabólitos sejam excretados no leite materno durante a amamentação; estudos em animais (ratos) em fase de amamentação detectaram pequenas quantidades do produto e seus derivados no leite dos animais. Categoria B de risco na gravidez – este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Idosos: os cuidados com o uso de DAXAS por pacientes idosos devem ser os mesmos para os demais pacientes; não são recomendados ajustes na dosagem da medicação. Pacientes pediátricos (crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade): o produto não é recomendado para este grupo de pacientes, pois não há dados disponíveis sobre a eficácia e a segurança da administração oral de DAXAS nesta faixa etária. Insuficiência hepática: não é necessário ajuste da dosagem para pacientes com insuficiência hepática leve (classe ‘A’ de Child-Pugh). No entanto, para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), o uso deste medicamento não é recomendado, pois não existem estudos sobre o uso nesses pacientes.

Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente relevantes. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste.

Não se observou interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%.

Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento. Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10):perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquesia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS é de um comprimido uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve (classes ‘A’ de Child-Pugh). DAXAS não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classe ‘B’ou ‘C’ de Child-Pugh). Os comprimidos de DAXAS devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257.

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O uso de Seretide® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4 (p. ex., cetoconazol).

Referências: 1. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67 Antes de prescrever DAXAS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

Contraindicações: alergia aos componentes da fórmula e pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Interações Medicamentosas: a administração de indutores do citocromo

P450, como rifampicina e anticovulsivantes, pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não existem estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com metilxantinas, portanto seu uso em associação não está recomendado.

Março/2012 - MC 707/11 05-2013-DAX-11-BR-707-J

Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição, sob solicitação do Serviço de Informação Médica (0800 701 2233 ou http://www.sim-gsk.com.br). Minibula do medicamento na próxima página desta edição.

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pneumocócica PREVALÊNCIA

DESAFIO A doença causada pelo S. pneumoniae é a maior causa de doença e morte em crianças e adultos no mundo.3

Jornal Brasileiro de Pneumologia

A doença pneumocócica é a causa número 1 de mortes evitáveis por vacinação, a maioria devida à pneumonia.1 O S. pneumoniae é o agente da pneumonia adquirida na comunidade em cerca de 50% dos casos em adultos2

doença

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 5, p. 539-680 Setembro/Outubro 2012

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Prevalência e duração dos benefícios auxílio-doença decorrentes de asma no Brasil em 2008

CÂNCER Análise e validação de modelos probabilísticos de malignidade de nódulo pulmonar solitário em uma população no Brasil

CIRURGIA Electric Ventilation: indications for and technical aspects of diaphragm pacing stimulation surgical implantation

SEVERIDADE

Avaliação quantitativa da intensidade da transpiração palmar e plantar em pacientes portadores de hiperidrose palmoplantar primária

O Streptococcus pneumoniae é o agente mais encontrado em pneumonia, inclusive em casos que necessitam de internação em unidade de terapia intensiva2

DPOC

RISCOS

ENSINO

IMPACTO SOCIAL No ano de 2007, ocorreram 735.298 internações por pneumonia no Brasil, conforme o Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde, correspondendo à primeira causa de internação por doença pelo CID-10 8

Força muscular como determinante da eficiência do consumo de oxigênio e da máxima resposta metabólica ao exercício em pacientes com DPOC leve/moderada

Setembro/Outubro 2012 volume 38 número 5

O risco de pneumonia pneumocócica aumenta com a idade , possivelmente devido ao declínio do sistema imunológico5, bem como ao aumento das comorbidades relacionadas com a idade.6,7 4

Responsividade do teste do degrau de seis minutos a um programa de treinamento físico em pacientes com DPOC

Pulmonary research recently published in Brazilian journals

EXPERIMENTAL Maternal malnutrition during lactation in Wistar rats: effects on elastic fibers of the extracellular matrix in the trachea of offspring Proposta de um modelo murino de curta duração de resposta pulmonar alérgica aguda sem utilização de adjuvante

FIBROSE CÍSTICA Indicadores antropométricos e de ingestão alimentar como preditores da função pulmonar em pacientes com fibrose cística

FUNÇÃO PULMONAR Comparação entre parâmetros de pressões respiratórias máximas em indivíduos saudáveis

PEDIATRIA 493517 PRD1139 - Material produzido em Julho/11

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TUBERCULOSE Correlation between resistance to pyrazinamide and resistance to other antituberculosis drugs in Mycobacterium tuberculosis strains isolated at a referral hospital p.539-680

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Fatores associados às complicações em crianças pré-escolares com pneumonia adquirida na comunidade

Factors associated with pulmonary tuberculosis among patients seeking medical attention at referral clinics for tuberculosis

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