Jornal Brasileiro de Pneumologia - Volume 39 - Número 1 (Janeiro/Fevereiro) - Ano 2013

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.39, número 1, p. 1-118 Janeiro/Fevereiro 2013

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Jornal Brasileiro de Pneumologia

Destaque

DOENÇA INTERSTICIAL Doxycycline use in patients with lymphangioleiomyomatosis: biomarkers and pulmonary function response

DPOC Validação técnica da drenagem pulmonar como tratamento do enfisema pulmonar avançado: estudo anatômico em cadáveres

Doxiciclina no t­ ratamento da l­ infangioleiomiomatose

CÂNCER Relationship between the magnitude of symptoms and the quality of life: a cluster analysis of lung cancer patients in Brazil

CIRURGIA Bilateral bullectomy through uniportal video-assisted thoracoscopic surgery combined with contralateral access to the anterior mediastinum

EXPERIMENTAL Lesão pulmonar aguda induzida pela administração endovenosa de extrato da fumaça do cigarro

FIBROSE CÍSTICA Janeiro/Fevereiro 2013 volume 39 número 1

Características funcionais pulmonares e uso de broncodilatador em pacientes com fibrose cística

FUNÇÃO PULMONAR Spirometric changes in obstructive disease: after all, how much is significant?

INFECÇÃO Histoplasmosis mimicking primary lung cancer or pulmonary metastases

PEDIATRIA Impacto da técnica de expiração lenta e prolongada na mecânica respiratória de lactentes sibilantes

SONO Achados radiológicos em pacientes portadores de apneia obstrutiva do sono

TUBERCULOSE Desfechos clínicos do tratamento de tuberculose utilizando o esquema básico recomendado pelo Ministério da Saúde do Brasil com comprimidos em dose fixa combinada na região metropolitana de Goiânia Diagnóstico da tuberculose em indígenas menores de quinze anos por meio de um sistema de pontuação em Mato Grosso do Sul

TRANSPLANTE p.1-118

Aplicabilidade da escala London Chest Activity of Daily Living em pacientes em lista de espera para transplante de pulmão

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Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.39, número 1, p. 1-118 Janeiro/Fevereiro 2013

Editor Chefe Carlos Roberto Ribeiro Carvalho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Executivos

Associação Brasileira de Editores Científicos

Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Pedro Caruso - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Rogério de Souza – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Associados

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Conselho Editorial

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Alberto Cukier – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ana C. Krieger – New York School of Medicine, New York, USA Ana Luiza Godoy Fernandes – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Antonio Segorbe Luis – Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal Brent Winston – Department of Critical Care Medicine, University of Calgary, Calgary, Canada Carlos Alberto de Assis Viegas – Universidade de Brasília, Brasília, DF Carlos M. Luna – Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Carmen Silvia Valente Barbas – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Chris T. Bolliger – University of Stellenbosch, Stellenbosch, South Africa Dany Jasinowodolinski – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Douglas Bradley – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Denis Martinez – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Edson Marchiori - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ Emílio Pizzichini – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC Frank McCormack – University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA Gustavo Rodrigo – Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevidéu, Uruguay Irma de Godoy – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Isabela C. Silva – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá J. Randall Curtis – University of Washington, Seattle, Wa, USA John J. Godleski – Harvard Medical School, Boston, MA, USA José Antonio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP José Dirceu Ribeiro – Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brazil José Miguel Chatkin – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS José Roberto de Brito Jardim – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP José Roberto Lapa e Silva – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Kevin Leslie – Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA Luiz Eduardo Nery – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Marc Miravitlles – Hospital Clinic, Barcelona, España Marcelo Alcântara Holanda – Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE Marcos Ribeiro – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Marli Maria Knorst – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Marisa Dolhnikoff – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Mauro Musa Zamboni – Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ Nestor Muller – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá Noé Zamel – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Paul Noble – Duke University, Durham, NC, USA Paulo Francisco Guerreiro Cardoso – Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre, RS Paulo Pego Fernandes – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Peter J. Barnes – National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK Renato Sotto-Mayor – Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal Richard W. Light – Vanderbili University, Nashville, TN, USA Rik Gosselink – University Hospitals Leuven, Bélgica Robert Skomro – University of Saskatoon, Saskatoon, Canadá Rubin Tuder – University of Colorado, Denver, CO, USA Sonia Buist – Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Talmadge King Jr. – University of California, San Francisco, CA, USA Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Vera Luiza Capelozzi – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

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Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.39, número 1, p. 1-118 Janeiro/Fevereiro 2013

EDITORIAL 1 - Publicações do Jornal Brasileiro de Pneumologia Publications in the Brazilian Journal of Pulmonology Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES 5 - Doxycycline use in patients with lymphangioleiomyomatosis: biomarkers and pulmonary function response

Doxiciclina em pacientes com linfangioleiomiomatose: biomarcadores e resposta funcional pulmonar

Suzana Pinheiro Pimenta, Bruno Guedes Baldi, Ronaldo Adib Kairalla, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho 16 - Validação técnica da drenagem pulmonar como tratamento do enfisema pulmonar avançado: estudo anatômico em cadáveres

Technical validation of pulmonary drainage for the treatment of severe pulmonary emphysema: a cadaver-based study Júlio Mott Ancona Lopez, Roberto Saad Jr, Vicente Dorgan Neto, Marcio Botter, Roberto Gonçalves, Jorge Henrique Rivaben 23 - Relationship between the magnitude of symptoms and the quality of life: a cluster analysis of lung cancer patients in Brazil

Relação entre a magnitude de sintomas e a qualidade de vida: análise de agrupamentos de pacientes com câncer de pulmão no Brasil Juliana Franceschini, José Roberto Jardim, Ana Luisa Godoy Fernandes, Sérgio Jamnik, Ilka Lopes Santoro

32 - Bilateral bullectomy through uniportal video-assisted thoracoscopic surgery combined with contralateral access to the anterior mediastinum

Bulectomia bilateral por cirurgia torácica vídeo-assistida uniportal combinada com acesso contralateral ao mediastino anterior Nan Song, Gening Jiang, Dong Xie, Peng Zhang, Ming Liu, Wenxin He

39 - Lesão pulmonar aguda induzida pela administração endovenosa de extrato da fumaça do cigarro

Acute lung injury induced by the intravenous administration of cigarette smoke extract

Luciana Gomes Menezes, Juliana Alves Uzuelli, Cristiane Tefé-Silva, Simone Gusmão Ramos, José Eduardo Tanus dos Santos, José Antônio Baddini Martinez 48 - Características funcionais pulmonares e uso de broncodilatador em pacientes com fibrose cística

Pulmonary function parameters and use of bronchodilators in patients with cystic fibrosis Lucia Harumi Muramatu, Roberto Stirbulov, Wilma Carvalho Neves Forte

56 - Spirometric changes in obstructive disease: after all, how much is significant?

Alterações espirométricas em doenças obstrutivas: afinal, o quanto é relevante?

André Luis Pinto Soares, Carlos Alberto de Castro Pereira, Silvia Carla Rodrigues 63 - Histoplasmosis mimicking primary lung cancer or pulmonary metastases

Histoplasmose simulando neoplasia primária de pulmão ou metástases pulmonares

Aline Gehlen Dall Bello, Cecilia Bittencourt Severo, Luciana Silva Guazzelli, Flavio Mattos Oliveira, Bruno Hochhegger, Luiz Carlos Severo 69 - Impacto da técnica de expiração lenta e prolongada na mecânica respiratória de lactentes sibilantes

Impact of the prolonged slow expiratory maneuver on respiratory mechanics in wheezing infants Fernanda de Cordoba Lanza, Gustavo Falbo Wandalsen, Carolina Lopes da Cruz, Dirceu Solé

76 - Desfechos clínicos do tratamento de tuberculose utilizando o esquema básico recomendado pelo Ministério da Saúde do Brasil com comprimidos em dose fixa combinada na região metropolitana de Goiânia

Clinical treatment outcomes of tuberculosis treated with the basic regimen recommended by the Brazilian National Ministry of Health using fixed-dose combination tablets in the greater metropolitan area of Goiânia, Brazil Anna Carolina Galvão Ferreira, José Laerte Rodrigues da Silva Júnior, Marcus Barreto Conde, Marcelo Fouad Rabahi

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.39, número 1, p. 1-118 Janeiro/Fevereiro 2013

84 - Diagnóstico da tuberculose em indígenas menores de quinze anos por meio de um sistema de pontuação em Mato Grosso do Sul

Scoring system for the diagnosis of tuberculosis in indigenous children and adolescents under 15 years of age in the state of Mato Grosso do Sul, Brazil Sandra Christo dos Santos, Ana Maria Campos Marques, Roselene Lopes de Oliveira, Rivaldo Venâncio da Cunha

92 - Aplicabilidade da escala London Chest Activity of Daily Living em pacientes em lista de espera para transplante de pulmão

Applicability of the London Chest Activity of Daily Living scale in patients on the waiting list for lung transplantation Jocimar Prates Muller, Patrícia Ayres Guterres Gonçalves, Fabrício Farias da Fontoura, Rita Mattiello, Juliessa Florian

ENSAIO PICTÓRICO / PICTORIAL ESSAY 98 - Achados radiológicos em pacientes portadores de apneia obstrutiva do sono

Radiological findings in patients with obstructive sleep apnea

Carlos Fernando de Mello Junior, Hélio Antonio Guimarães Filho, Camila Albuquerque de Brito Gomes, Camila Caroline de Amorim Paiva

RELATO DE CASO / CASE REPORT 102 - Bird fancier’s lung complicated by pulmonary nocardiosis

Pulmão dos criadores de aves complicado por nocardiose pulmonar

Kosaku Komiya, Hiroshi Ishii, Tetsuo Tsubone, Eiji Okabe, Bunroku Matsumoto, Jun-ichi Kadota

CARTAS AO EDITOR / LETTER TO THE EDITOR 108 - Incremental low doses of amrubicin for the treatment of bone marrow metastasis in small cell lung cancer

Baixas doses incrementais de amrubicina para o tratamento de metástase de medula óssea em câncer de pulmão de pequenas células Nobuhiro Asai, Yoshihiro Ohkuni, Masanori Matsuda, Makoto Narita, Norihiro Kaneko

111 - Usual interstitial pneumonia: a pattern or a disease? A reflection upon the topic

Pneumonia intersticial usual: um padrão ou uma doença? Reflexão sobre o assunto Leticia Kawano-Dourado, Ronaldo Adib Kairalla

113 - Pseudotumor inflamatório do mediastino posterior

Inflammatory pseudotumor of the posterior mediastinum

Izabella Nobre Queiroz, Renata Mendonça Moreira Penna, Emanuelly Botelho Rocha Mota, Rafael Turano Mota, Vinícius Turano Mota 116 - Radioterapia no tratamento da doença de Castleman localizada

Radiation therapy in the treatment of unicentric Castleman’s disease

Fabiana Accioli Miranda, Victor Hugo Chiquetto Faria, Gustavo Viani Arruda, Lucas Godoi Bernardes da Silva

Editorial Publicações do Jornal Brasileiro de Pneumologia Publications in the Brazilian Journal of Pulmonology

Carlos Roberto Ribeiro Carvalho É interessante como, ao longo de nossa vida, vamos nos acostumando com as facilidades que o progresso e a tecnologia acrescentam às nossas rotinas e nos esquecemos de como era há não muito tempo atrás. Pesquisadores mais antigos como eu pouco se recordam do período em que fazíamos levantamentos bibliográficos e nos comunicávamos sem os computadores, sem a Internet, sem os telefones celulares. Isso acontece também com nossos periódicos científicos. O Jornal Brasileiro de Pneumologia (JBP) há 10 anos vivia o final da gestão, como Editora, da Professora Thais Queluz e a transição para a gestão do Professor Geraldo Lorenzi Filho.

Como exercício, vamos comparar dois anos de publicações daquele período (2001-2002) com os dois últimos anos (2011-2012). Esse exercício é importante para refletirmos sobre os próximos passos, ou seja, sobre o futuro do JBP. Durante o Congresso Brasileiro de Pneumologia, ocorrido em novembro em Belo Horizonte, fizemos uma reunião aberta na qual 27 investigadores, interessados em medicina respiratória, discutiram a situação atual e as perspectivas para o JBP. Esse encontro foi bastante interessante e produtivo e, sem dúvida, somente com a maior participação de todos poderemos atingir uma maturidade científica e fixar nossa revista como um veículo respeitado de divulgação da pesquisa torácica brasileira e internacional.

O JBP passou a ter maior destaque a partir de 2002, com sua inclusão no Scientific Electronic Library Online (SciELO). Recentemente, em junho de 2012, foi divulgado o fator de impacto (1,391) pelo Journal Citation Reports, o que aumentou ainda mais nossa visibilidade. Esse valor indica, de forma relativa, a importância do nosso periódico dentro do seu campo de atuação. Como comentado em um editorial da época,(1) somos a quarta revista científica brasileira, dentre as 93 que fazem parte da base de dados Thomson Reuters Journal Citation Reports, e a terceira da área médica.

Vamos à comparação entre os dois períodos.

Nos 12 fascículos de 2001-2002, foram publicados 57 artigos originais, 15 artigos de revisão,

40 relatos de casos, 8 editoriais e 9 cartas ao editor. Esses números demonstram a dificuldade que os editores da época tinham para obter um número suficiente de manuscritos para serem avaliados e posteriormente publicados, principalmente trabalhos originais (menos da metade das publicações), que são os que trazem pesquisa mais elaborada e de melhor qualidade. Nenhum dos artigos publicados era de autores estrangeiros ou tinha alguma cooperação internacional. Notem que, nos dois últimos anos, a situação se transformou. Após a circulação maior dos artigos e do reconhecimento internacional do periódico, foram publicados 155 artigos originais, 25 artigos de revisão, 12 relatos de casos, 19 editoriais e 36 cartas ao editor. Desse total, 39 (quase 25%) foram manuscritos, editoriais ou cartas de autores de fora do Brasil ou resultado de cooperação com centros de excelência de outros países. Isso representa também um maior desenvolvimento da pesquisa nacional na área das afecções respiratórias, tanto clínica quanto cirúrgica.

Há mais de 10 anos, os principais temas de pesquisa na área respiratória publicados no JBP foram os seguintes: asma e DPOC (correspondendo a 20% dos artigos), seguidos por tuberculose, pediatria e cirurgia (10% cada), ou seja, metade das publicações correspondia a essas áreas mais clássicas. Aproximadamente 5% dos artigos vieram de subáreas não menos importantes, como função pulmonar, doenças infecciosas (exceto tuberculose), doenças intersticiais, terapia intensiva, tabagismo, broncoscopia e neoplasias, mas com menor apelo científico regional. Somente dois manuscritos eram resultantes de pesquisas experimentais, e ainda somente um tratava sobre distúrbios respiratórios do sono e um sobre fibrose cística.

Esse fato espelhava ainda uma pesquisa incipiente.

Com o desenvolvimento e a consolidação da pós-graduação nos centros universitários, essas áreas emergentes passaram a interessar um pouco mais nossos investigadores.

No período de 2011-2012, aumentamos em mais de quatro vezes o número de artigos originais publicados, e a diversificação de temas J Bras Pneumol. 2013;39(1):1-4

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é notável. Continuam bastante frequentes aqueles relacionados às doenças obstrutivas e à tuberculose (20% cada). Porém, outras áreas foram contempladas. De forma importante, o número de artigos relacionados aos estudos da função pulmonar aumentou (10%), destacando-se a publicação de pesquisas visando a atualização ou a comparação de técnicas de avaliação da função respiratória.(2-7) Outro ponto bastante discutido foi a determinação de índices de normalidade para a população brasileira e sul-americana, principalmente para os testes de caminhada de seis minutos.(8-11) Foi também publicado um estudo internacional que apresentou uma proposta de valores de referência de volumes e fluxos expiratórios para a população do Irã.(12) Os estudos experimentais foram mais frequentes, sendo vários oriundos de grupos cirúrgicos. Três estudos de modelos experimentais de pulmão ex-vivo.(13-15) O uso de um tipo de adesivo cirúrgico na reparação pulmonar após lobectomia,(16) a avaliação da matriz extracelular(17) e um modelo experimental de hipertensão pulmonar(18) foram testados em ratos, além do uso de stent autoexpansível em traqueias de coelhos.(19) Em camundongos, foram estudados modelos de resposta alérgica(20) e de estratégias protetoras de ventilação mecânica.(21) Essa diversidade de estudos mostra que nossos grupos de pesquisa estão ampliando sua atuação para as investigações de bancada.

As doenças intersticiais pulmonares, no período anterior, foram contempladas principalmente com relatos de casos raros. No momento atual, esse perfil mudou. Os relatos de casos e as cartas ao editor comentando situações incomuns continuaram; porém, manuscritos relatando resultados de pesquisas clínicas ocorreram.

Foram publicados dois artigos sobre sarcoidose, um epidemiológico do Rio de Janeiro(22) e outro avaliando a histopatologia tanto da forma pulmonar quanto da extrapulmonar.(23) Houve um estudo sobre avaliação da função pulmonar na esclerose sistêmica,(24) que inclusive gerou um editorial do Professor Charlie Strange da Carolina do Sul, EUA.(25) Dentro do tema das colagenoses, foi publicado ainda um artigo especial pelo grupo de National Jewish Center do Colorado, EUA, sobre a síndrome antissintetase.(26) Um interessante trabalho sobre bronquiolite secundária a exposição em trabalhadores de numa fábrica de biscoitos foi publicado,(27) assim J Bras Pneumol. 2013;39(1):1-4

como dois importantes e originais artigos sobre o tratamento da linfangioleiomiomatose — um com a utilização de goserelina(28) e outro de doxiciclina, um inibidor das metaloproteinases.(29) Esse último estudo foi contemplado com um editorial escrito pelo Professor Francis McCormack de Cincinnati, EUA.(30) Graças ao desenvolvimento de grupos em diferentes partes do país estudando esse importante grupo de afecções, finalmente foi publicada uma diretriz da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o diagnóstico e manejo das doenças intersticiais pulmonares.(31) Outra importante subárea de nossa especialidade que vem ganhando espaço e produção científica é a terapia intensiva,(32-34) incluindo a ventilação mecânica e a fundamental participação da fisioterapia respiratória, essa também com pesquisa crescente na área.(35,36) A aplicação de suporte ventilatório com a circulação extracorpórea foi alvo de um estudo em São Paulo(37) e de um editorial do Professor Alan Morris de Salt Lake City, EUA.(38) Houve três artigos sobre desmame da ventilação: um do Rio Grande do Sul sobre protocolos de desmame,(39) um de revisão sobre índices preditores(40) e um editorial do Professor Martin Tobin de Chicago, EUA.(41) Outras áreas emergentes mereceram publicações, tais como circulação pulmonar, tabagismo, exposições ambientais, broncoscopia e distúrbios respiratórios do sono.(42,43) Portanto, o JBP demonstra, com essa evolução, sua inserção internacional progressivamente maior e que está à disposição dos pesquisadores brasileiros e de outros países para ser um veículo importante de difusão do conhecimento na área respiratória. Como já havia afirmado, o trabalho está apenas começando.

Carlos Roberto Ribeiro Carvalho Professor Titular de Pneumologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil Editor do Jornal Brasileiro de

Pneumologia

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Original Article Doxycycline use in patients with lymphangioleiomyomatosis: biomarkers and pulmonary function response*,** Doxiciclina em pacientes com linfangioleiomiomatose: biomarcadores e resposta funcional pulmonar

Suzana Pinheiro Pimenta, Bruno Guedes Baldi, Ronaldo Adib Kairalla, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

Abstract Objective: To assess blockade of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9, as well as the variation in FEV1, in patients with lymphangioleiomyomatosis (LAM) treated with doxycycline (a known MMP inhibitor) for 12 months. Methods: An open-label, single-arm, interventional clinical trial in which LAM patients received doxycycline (100 mg/day) for 12 months. Patients underwent full pulmonary function testing, a six-minute walk test, and quality of life assessment, as well as blood and urine sampling for quantification of MMP-2, MMP-9, and VEGF-D levels—at baseline, as well as at 6 and 12 months after the initiation of doxycycline.

Results: Thirty-one LAM patients received doxycycline for 12 months. Although there was effective blockade of urinary MMP-9 and serum MMP-2 after treatment, there were no significant differences between pre‑and post-doxycycline serum levels of MMP-9 and VEGF-D. On the basis of their response to doxycycline (as determined by the variation in FEV1), the patients were divided into two groups: the doxycycline-responder (doxy-R) group (n = 13); and the doxycycline-nonresponder (doxy-NR) group (n = 18). The patients with mild spirometric abnormalities responded better to doxycycline. The most common side effects were mild epigastric pain, nausea, and diarrhea. Conclusions: In patients with LAM, doxycycline treatment results in effective MMP blockade, as well as in improved lung function and quality of life in those with less severe disease. However, these benefits do not seem to be related to the MMP blockade, raising the hypothesis that there is a different mechanism of action.

(Brazilian Registry of Clinical Trials – ReBEC; identification number RBR-6g8yz9 [http://www.ensaiosclinicos. gov.br]) Keywords: Lymphangioleiomyomatosis; Doxycycline; Matrix metalloproteinases; Respiratory function tests.

Resumo Objetivo: Avaliar o bloqueio da metaloproteinase da matriz (MMP)-2 e da MMP-9 e a variação do VEF1 em pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM) após o uso de doxiciclina, um conhecido inibidor de MMP, durante 12 meses. Métodos: Ensaio clínico aberto de braço único no qual as pacientes com diagnóstico de LAM receberam doxiciclina (100 mg/dia) durante 12 meses. Elas foram submetidas a prova de função pulmonar completa, teste de caminhada de seis minutos, avaliação da qualidade de vida e coleta de amostras séricas e urinárias para dosagem de MMP-2, MMP-9 e VEGF-D antes do início do tratamento com doxiciclina e após 6 e 12 meses de tratamento. Resultados: Trinta e uma pacientes com LAM receberam doxiciclina durante 12 meses. Embora tenha havido um bloqueio efetivo da MMP-9 urinária e da MMP-2 sérica após o tratamento, os níveis séricos de MMP-9 e VEGF-D permaneceram estáveis. Com base na resposta à doxiciclina (determinada pela variação do VEF1), as pacientes foram divididas em dois grupos: respondedoras (doxi-R; n = 13) e não respondedoras (doxi‑NR; n = 18). As pacientes com alterações espirométricas leves apresentaram melhor resposta à doxiciclina. Os efeitos colaterais mais comuns foram epigastralgia, náusea e diarreia, todos de leve intensidade. Conclusões: Em pacientes com LAM, o tratamento com doxiciclina resulta em um bloqueio eficaz das MMP, além de melhorar a função pulmonar e a qualidade de vida daqueles com doença menos grave. No entanto, esses benefícios não parecem estar relacionados ao bloqueio das MMP, o que sugere um mecanismo de ação diferente.

(Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos – ReBEC; número de identificação RBR-6g8yz9 [http://www.ensaiosclinicos. gov.br]) Descritores: Linfangioleiomiomatose; Doxiciclina; Metaloproteinases da matriz; Testes de função respiratória. * Study carried out in the Department of Pulmonology, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Correspondence to: Carlos R. R. Carvalho. Rua Sampaio Viana, 509, ap. 21, CEP 04004-001, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 3887-4607. Fax: 55 11 3885-7036. E-mail: crrcarvalho@uol.com.br Financial support: This study received financial support from the Brazilian Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, National Council for Scientific and Technological Development).

Submitted: 24 July 2012. Accepted, after review: 13 September 2012. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Pimenta SP, Baldi BG, Kairalla RA, Carvalho CRR

Introduction Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease that affects women of childbearing age. It can occur sporadically or in association with tuberous sclerosis complex (TSC), being characterized by lung cysts.(1) The most common clinical manifestations of LAM are dyspnea and pneumothorax; other, less common, manifestations include hemoptysis, cough, and chylothorax.

(2-6) In patients with LAM, the most common abnormal pulmonary function test results are airflow obstruction and decreased DLCO.(7) There is currently no curative treatment for LAM. Hormonal blockade is the most widely used treatment. However, there is a lack of evidence in this field. A retrospective study involving patients with LAM showed that the rates of decline in DLCO were significantly higher in those who were treated with progesterone.(8) The results of small studies involving the use of gonadotropin-releasing hormone agonists have been controversial.(9,10) A randomized clinical trial showed that sirolimus, an inhibitor of the mammalian target of rapamycin pathway, can be useful in treating patients with moderately severe LAM-related lung disease.(11) Recently, there has been interest in the possible role of matrix metalloproteinases (MMPs) in the pathogenesis of cystic lung destruction in LAM, including the possibility that MMPs represent a therapeutic target.(12) It is known that MMPs are functional components of the extracellular matrix. They degrade a variety of matrix substrates and play an important role in lung remodeling and lymphangiogenesis.(13,14) In addition, MMPs are inhibited by tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs), which are indispensable in the regulation of MMPs. An imbalance between MMPs and their inhibitors has been implicated in the pathogenesis of lung diseases such as asthma, COPD, and Langerhans cell histiocytosis.

(15,16) Protease imbalance has been described in LAM lesions.(14) A study examining lung biopsy samples from patients with LAM found elastic fiber degradation in areas of smooth muscle cell proliferation.(17) Likewise, immunohistochemical analysis of lung biopsy samples from patients with LAM revealed increased immunoreactivity of MMP-2 and MMP-9, although not of TIMP-1 and TIMP-2, in the LAM cells when compared with that of those in normal lung cells.(18) One J Bras Pneumol. 2013;39(1):5-15

case report showed an improvement in pulmonary function test results and a reduction in urinary MMP levels in an LAM patient who had severely impaired lung function and was treated with doxycycline, an MMP inhibitor.(19) In a previous open-label trial, our group found a significant decrease in serum levels of MMP-2 in a cohort of LAM patients treated with doxycycline for 6 months.(20) The objective of the present study was to assess serum and urinary MMP-2 and MMP-9 levels in LAM patients treated with doxycycline for 12 months, as well as to assess the variation in FEV1 in those patients.

Methods This was an open-label, single-arm, interventional clinical trial. All LAM patients receiving outpatient treatment at the University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas Outpatient Clinic for Interstitial Diseases, located in the city of São Paulo, Brazil, were invited to participate in the study. The diagnosis of LAM was made in accordance with the European Respiratory Society guidelines.(21,22) The study was approved by the local research ethics committee, and all participants gave written informed consent. One LAM patient had undergone lung transplantation and therefore was not enrolled in the trial.

At baseline, the patients underwent full pulmonary function testing, which was followed by a six-minute walk test (6MWT) and healthrelated quality of life assessment. Urine and blood samples were collected in order to determine the levels of MMP-2, MMP-9, and VEGF-D. After this initial evaluation, the patients were started on doxycycline at a dose of 100 mg/day, which was maintained for at least 12 months. All of the abovementioned tests were repeated at 6 and 12 months after treatment initiation.

The primary endpoints were MMP-2 and MMP-9 blockade, defined as decreased MMP-2 and MMP-9 levels, and the variation in FEV1 after treatment with doxycycline for 12 months.

The secondary endpoints were the variation in FVC, the variation in RV, and the variation in DLCO. We also evaluated the variation in the six-minute walk distance (6MWD), the variation in the minimum SpO2 (as assessed during the 6MWT), and the variation in serum VEGF-D levels.

Urinary and serum MMP-2 and MMP-9 levels, as well as serum VEGF-D levels, were measured

Doxycycline use in patients with lymphangioleiomyomatosis: biomarkers and pulmonary function response

by ELISA (R&D System, Inc., Minneapolis, MN, USA), in accordance with the manufacturer instructions. The procedure is described in detail in our previous study(20) and in the appendix to this article (available online at http://www. jornaldepneumologia.com.br/english/artigo_ detalhes.asp?id=1975). The detection limit of the assay was 15.6 pg/mL for MMP-9, 156.2 pg/mL for MMP-2, and 15.6 pg/mL for VEGF-D. Urine and blood samples were also collected from 10 age-matched healthy female nonsmokers.

All patients underwent spirometry, determination of lung volumes, and determination of DLCO with a whole-body plethysmograph (Elite D MedGraphics; Medical Graphics Co., Saint Paul, MN, USA). Pulmonary function testing was performed in accordance with the recommended guidelines for pulmonary function testing in Brazilian adults. The reference values for spirometry, lung volumes, and DLCO were those established for the Brazilian population.(23-25) A symptom-limited 6MWT was performed in accordance with the recommended standards.(26) A pulse oximeter (WristOx® 3100; Nonin Medical, Inc., Plymouth, MN, USA) was used in order to record SpO2 on room air every 2 s. The data obtained during the 6MWT were analyzed with the nVISION® software (Nonin Medical, Inc.) and exported to a Microsoft Excel spreadsheet. The parameters analyzed were the minimum SpO2 maintained for at least 10 s and the 6MWD, which was expressed in meters and in percentage of the predicted values for the Brazilian population.(27) The Medical Outcomes Study 36-item Shortform Health Survey (SF-36) was used in order to assess quality of life, having previously been validated for use in the Brazilian population.(28,29) The statistical analysis was performed with the Student’s t-test or the Wilcoxon signed rank test for parametric variables and the Mann-Whitney test for nonparametric variables. Fisher’s exact test was used for categorical variables. The ROC curve was used in order to identify the FEV1/ FVC ratio that was most accurate in predicting the response to doxycycline treatment.

The data were analyzed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), and differences were considered significant if p < 0.05.

(Brazilian Registry of Clinical Trials [ReBEC] identifier RBR-6g8yz9 [http://www.ensaiosclinicos. gov.br/])

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Results Between 2006 and 2009, 41 patients with LAM were enrolled to receive doxycycline (100 mg/day). Of those 41 patients, 10 were lost to follow-up: 5 withdrew from the trial; 2 had worsening of the symptoms; and 3 had drugrelated adverse events.

A total of 31 patients completed 12 months of doxycycline treatment (Appendix, section 2, Table A1). Mean age was 43 ± 8 years. In 29 patients, the diagnosis of LAM was based on histopathological features, whereas, in 2, the diagnosis was based on typical clinical and radiological features. The median time from the onset of symptoms to the diagnosis of LAM was 9 months (range, 6-24 months).

In the 31 patients, baseline pulmonary function was characterized by mild obstruction and slightly reduced DLCO (Table 1). After 12 months of doxycycline treatment, there was a significant mean decrease in FEV1 (70 mL) but no significant variation in DLCO. The results of the 6MWT showed that there was an insignificant (25-m) increase in the mean 6MWD and a reduction in the minimum SpO2. There was an improvement in some of the SF-36 physical and mental domain scores (Table 1).

As shown in Figure 1A, there was a significant reduction in urinary MMP-9 levels (from 10,487 pg/mL at baseline to 4,061 pg/mL after 12 months of treatment with doxycycline; p < 0.001). Serum MMP-2 was also blocked. However, there were no significant differences between pre- and posttreatment serum MMP-9 levels (Figure 1B), and urinary MMP-2 levels were undetectable. All MMP-related data are shown in Table 1.

Blood and urine samples were collected from 10 healthy women (controls), whose mean age was 40 ± 4 years (p = 0.29 vs. the mean age of the LAM patients).

Median baseline serum and urinary MMP-9 levels were significantly higher in the LAM patients than in the healthy controls (933 vs. 89.6 ng/ mL; p < 0.0001, and 10,487 vs. 200 pg/mL; p < 0.0001, respectively). Baseline serum and urinary MMP-2 levels were undetectable in the control group, with no significant differences between the controls and the LAM patients in terms of those levels.

Median baseline serum VEGF-D levels were significantly lower in the controls than in the LAM patients (185 vs. 821 pg/mL), in whom J Bras Pneumol. 2013;39(1):5-15

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Table 1 - Pulmonary function test results, six-minute walk test results, biomarkers, and Medical Outcomes Study 36-item Short-form Health Survey scores at baseline and after 12 months of treatment with doxycycline in 31 patients with lymphangioleiomyomatosis.a Variable Result p Baseline After treatment (n = 31) (n = 31) Pulmonary function test 3.17 ± 0.60 3.19 ± 0.60 0.792 FVC, L 92 ± 14 93 ± 14 0.751 FVC, % of predicted 2.24 ± 0.70 2.17 ± 0.70 0.034 FEV1, L 79 ± 23 77 ± 25 0.042 FEV1, % of predicted 0.70 ± 0.20 0.67 ± 0.20 0.003 FEV1/FVC ratio 5.03 ± 0.80 5.09 ± 0.70 0.408 TLC, L 103 ± 14 105 ± 14 0.393 TLC, % of predicted 1.82 ± 0.60 1.91 ± 0.70 0.263 RV, L 130 ± 47 137 ± 52 0.282 RV, % of predicted 0.36 ± 0.08 0.37 ± 0.10 0.295 RV/TLC ratio 17.0 ± 6.8 16.76 ± 6.0 0.713 DLCO, mL/min/mmHg 65 ± 25 64 ± 22 0.745 DLCO, % of predicted Six-minute walk testb 490 ± 109 515 ± 90 0.132 Distance, m 90 ± 20 95 ± 17 0.113 Distance, % of predicted 96 (95-98) 96 (94-97) 0.282 Baseline SpO2, %c 94 (87-95) 93 (84-95) 0.020 Minimum SpO2, %c Biomarkersc Serum MMP-9, ng/mL 933 (730-1,202) 1,076 (809-1,367) 0.140 Urinary MMP-9, pg/mL 10,487 (4,565-20,963) 4,061 (712-9,985) < 0.001 Serum MMP-2, pg/mL 0 (0-833) 0 (0-179) 0.005 VEGF-D, pg/mL 821 (407-2,113) 913 (313-2,262) 0.590 SF-36 domainsc Physical functioning 70 (60-85) 70 (50-88) 0.465 Role-physical 50 (50-50) 75 (25-100) 0.054 Bodily pain 78 (56-95) 70 (58-90) 1.000 General health 75 (48-80) 75 (58-80) 0.717 Vitality 65 (53-80) 65 (55-80) 0.611 Role-emotional 100 (33-100) 100 (67-100) 0.147 Mental health 62 (52-84) 80 (58-84) 0.006 Social functioning 88 (56-94) 88 (63-100) 0.165 Minimum SpO2: minimum SpO2 sustained for 10 s; MMP: matrix metalloproteinase; and SF-36: Medical Outcomes Study 36-item Short-form Health Survey. aValues expressed as mean ± SD, except where otherwise indicated. bOne patient did not perform the six-minute walk test after the 12-month treatment. cValues expressed as median (interquartile range).

serum VEGF-D levels remained stable over the course of doxycycline treatment (Figure 1C).

Although all 31 patients showed a decrease in mean FEV1 after doxycycline treatment, a subset of those patients showed an increase in or a stabilization of FEV1. The 31 patients were divided into two groups on the basis of the variation in FEV1 (from baseline to doxycycline treatment month 12): the doxycycline-responder (doxy-R) group, which comprised 13 patients with increased or stable FEV1; and the doxycyclineJ Bras Pneumol. 2013;39(1):5-15

nonresponder (doxy-NR) group, which comprised 18 patients with decreased FEV1 (Figure 2A).

The functional parameters, SF-36 scores, MMP levels, and VEGF-D levels in the doxy-R and doxy-NR groups are shown in Tables 2 and 3. The patients in the doxy-NR group showed an obstructive pattern, with air trapping, whereas those in the doxy-R group did not. The median variation in FEV1 (in mL) from baseline to treatment month 12 was calculated. There was a median increase of 70 mL (range, 30-110 mL) in the

Doxycycline use in patients with lymphangioleiomyomatosis: biomarkers and pulmonary function response

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Figure 1 - Urinary matrix metalloproteinase (MMP)-9 levels (in A), serum MMP-9 levels (in B), and serum VEGF-D levels (in C) in 31 lymphangioleiomyomatosis patients treated with doxycycline for 12 months in comparison with those in 10 healthy controls.

doxy-R group and a median decrease of −140 mL (range, −260 to −110) in the doxy-NR group.

The median variation in FVC in both groups followed the same trend as that of the variation in FEV1, with significant differences between the two groups (p = 0.005; Figure 2B). Functional impairment was greater in the doxy-NR group, as were MMP and VEGF-D levels (Tables 2 and 3).

After treatment with doxycycline, the patients in the doxy-R group showed an improvement in the SF-36 scores, the social functioning and role-physical domain scores being significantly higher. The patients in the doxy-NR group showed an improvement, although not significant, in the physical and mental domain scores. The SF-36 scores are shown in Tables 2 and 3.

In order to evaluate functional markers of response to doxycycline, we compared the doxy-R and doxy-NR groups before treatment initiation and found that the patients with less

severe disease (lower TLC and milder obstruction) responded better to doxycycline (Appendix, section 2, Table A2). The ROC curve analysis showed that the FEV1/FVC ratio that was most accurate in predicting the response to treatment with doxycycline was 0.71 (area under the curve = 0.690; 95% CI: 0.50-0.88; p = 0.07; Appendix, section 2, Figure A1, panel A).

Of the 31 patients enrolled in the trial, 22 had previously received some type of hormonal blockade therapy. However, there was no significant difference between the doxy-R and doxy-NR groups in terms of the prevalence of previous hormonal blockade therapy (p = 0.696; Appendix, section 2, Table A3).

Twenty patients continued to receive doxycycline for a median time of 18 months after the end of the study period. Regarding the variation in FEV1 after the end of the study, the patients in the doxy-R group showed a slight

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Figure 2 - In A, variation in FEV1 over the course of 12 months of treatment with doxycycline in the lymphangioleiomyomatosis patients who responded to the drug—the doxycycline-responder (doxy-R) group— and in those who did not—the doxycycline-nonresponder (doxy-NR) group. In B, median difference between FEV1 at baseline and FEV1 at 12 months of doxycycline treatment and between FVC at baseline and FVC at 12 months of doxycycline treatment in the doxy-R and doxy-NR groups. The doxy-R group comprised the lymphangioleiomyomatosis patients who responded to treatment with doxycycline, as evidenced by increased or stable FEV1 at doxycycline treatment month 12 in comparison with FEV1 at baseline. The doxy-NR group comprised the lymphangioleiomyomatosis patients who did not respond to treatment with doxycycline, as evidenced by decreased FEV1 at doxycycline treatment month 12 in comparison with FEV1 at baseline.

reduction in FEV1, whereas those in the doxy-NR group showed a sizeable reduction, the variation in FEV1 after the end of the study having followed the same trend as that of the variation in FEV1 during the study period (Appendix, section 2, Figure A1, panel B).

The most common adverse events were epigastric pain (45%), nausea (19%), diarrhea (16%), and itching (6%). They were mild and self-limiting, specific treatment being rarely required. Of the 41 patients enrolled in the trial, 3 (7%) had adverse events requiring doxycycline discontinuation. Of those 3 patients, 1 had acute colitis, 1 had chronic diarrhea, and 1 had hemorrhoids.

Discussion To the best of our knowledge, the present study is the first to demonstrate the effects of doxycycline, a known MMP inhibitor, on serum MMP levels, urinary MMP levels, and serum VEGF-D levels, as well as on pulmonary function test results and quality of life, in a cohort of LAM patients.

The main findings of the present study include effective urinary MMP-9 and serum MMP-2 blockade induced by a 12-month treatment with doxycycline, without a significant influence on VEGF-D levels. We believe that treatment with doxycycline can be beneficial for patients with less J Bras Pneumol. 2013;39(1):5-15

severe functional impairment and that doxycycline is safe for patients with LAM. One of the factors likely involved in cystic lung destruction in LAM is MMP overexpression.

It is known that MMPs are enzymes that are capable of degrading collagen and elastin in the extracellular matrix of lung tissue.(12) Chang et al. demonstrated the in vitro effect of doxycycline on TSC2-null cell adhesion, as well as on MMP-2 and MMP-9 expression, revealing a reduction in LAM cell proliferation, although high doses of doxycycline were required and there was no significant blockade of MMP expression.(30) They also suggested that the antiproliferative effects of doxycycline are unlikely to be directly due to MMP inhibition, given that cell proliferation was not inhibited by ilomastat, a potent MMP inhibitor.(30) However, Moir et al. demonstrated that doxycycline significantly reduced MMP-2 levels in LAM-derived cells and in TSC2-null mouse embryonic fibroblasts.(31) Doxycycline has been described as an MMP blocker in previous studies of other diseases, being able to suppress cerebral MMP-9 expression and angiogenesis in a mouse model and to reduce MMP-2 and MMP-9 levels to prevent thoracic aortic aneurysms.(32,33) In the present study, doxycycline was found to induce effective MMP blockade, a finding

Doxycycline use in patients with lymphangioleiomyomatosis: biomarkers and pulmonary function response

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Table 2 - Pre- and post-doxycycline functional parameters, matrix metalloproteinase levels, VEGF-D levels, and Medical Outcomes Study 36-item Short-form Health Survey scores in the 13 lymphangioleiomyomatosis patients allocated to the doxycycline-responder groupa on the basis of their response to doxycycline (as determined by the variation in FEV1).b Variable Doxy-R group p Pre-doxycycline Post-doxycycline Pulmonary function test 3.0 ± 0.3 3.2 ± 0.3 0.023 FVC, L 90 ± 13 95 ± 12 0.026 FVC, % of predicted 2.31 ± 0.40 2.40 ± 0.40 0.003 FEV1, L 84 ± 14 86 ± 14 0.002 FEV1, % of predicted 0.77 ± 0.10 0.76 ± 0.10 0.173 FEV1/FVC ratio 4.6 ± 0.5 4.8 ± 0.6 0.310 TLC, L 98 ± 13 101 ± 15 0.327 TLC, % of predicted 1.6 ± 0.5 1.6 ± 0.6 0.956 RV, L 117 ± 43 118 ± 47 0.940 RV, % of predicted 0.34 ± 0.08 0.33 ± 0.08 0.640 RV/TLC ratio 18.5 ± 6.0 18.0 ± 5.0 0.514 DLCO, mL/min/mmHg 72 ± 20 70 ± 18 0.448 DLCO, % of predicted Six-minute walk test 515 ± 66 523 ± 52 0.633 Distance, m 94 (93-95) 94 (91-95) 0.500 Minimum SpO2, %c Biomarkersc Serum MMP-9, ng/mL 837 (716-1,033) 1,103 (773-1,237) 0.328 Urinary MMP-9, pg/mL 8,905 (5,607-21,829) 6,735 (674-8,983) 0.050 Serum MMP-2, pg/mL 0 (0-182) 0 (0-40) 0.144 VEGF-D, pg/mL 413 (277-2,113) 328 (257-2,008) 0.374 SF-36 domainsc Physical functioning 75 (65-85) 80 (75-95) 0.281 Role-physical 50 (50-50) 100 (50-100) 0.020 Bodily pain 57.5 (55-90) 70 (55-77.5) 1.000 General health 80 (45-90) 75 (70-85) 0.412 Vitality 70 (45-90) 70 (70-85) 0.428 Role-emotional 33 (33-100) 100 (33-100) 0.158 Mental health 68 (40-84) 76 (52-88) 0.051 Social functioning 75.0 (50.0-88.5) 87.5 (62.5-100) 0.040 Doxy-R group: doxycycline-responder group; minimum SpO2: minimum SpO2 sustained for 10 s; MMP: matrix metalloproteinase; and SF-36: Medical Outcomes Study 36-item Short-form Health Survey. aGroup of patients who responded to treatment with doxycycline, as evidenced by increased or stable FEV1 at doxycycline treatment month 12 in comparison with FEV1 at baseline. bValues expressed as mean ± SD, except where otherwise indicated. cValues expressed as median (interquartile range).

that corroborates our previous findings in a slightly larger cohort of patients.(20) However, there was no association between MMP blockade and functional improvement. We also found a reduction in MMP levels in the doxy-R and doxy-NR groups, a finding that is suggestive of an MMP-independent mechanism of action for doxycycline. However, we tested only MMP-2 and MMP-9 and did not explore the possibility of involvement of other MMPs, such as MMP-1

and MMP-8, or the inhibition of TIMP activity, as previously described.(34,35) Serum VEGF-D levels remained stable after doxycycline treatment (Figure 1A). Although vascular permeability and angiogenesis inhibition(36,37) have been reported to be induced by doxycycline, the pathway seems to be MMP-independent. Although median baseline VEGF-D levels were found to be higher in the patients in the doxy-NR group than in those in J Bras Pneumol. 2013;39(1):5-15

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Table 3 - Pre- and post-doxycycline functional parameters, matrix metalloproteinase levels, VEGF-D levels, and Medical Outcomes Study 36-item Short-form Health Survey scores in the 18 lymphangioleiomyomatosis patients allocated to the doxycycline-nonresponder groupa on the basis of their lack of response to doxycycline (as determined by the variation in FEV1).b Variable Doxy-NR group p Pre-doxycycline Post-doxycycline Pulmonary function test 3.2 ± 0.7 3.2 ± 0.7 0.114 FVC, L 94 ± 15 91 ± 16 0.151 FVC, % of predicted 2.2 ± 0.9 2 ± 0.9 < 0.001 FEV1, L 75 ± 28 70 ± 28 < 0.001 FEV1, % of predicted 0.65 ± 0.2 0.61 ± 0.2 0.009 FEV1/FVC ratio 5.3 ± 0.8 5.3 ± 0.7 0.922 TLC, L 107 ± 13 107 ± 12 0.844 TLC, % of predicted 2 ± 0.6 2.1 ± 0.7 0.129 RV, L 140 ± 49 150 ± 54 0.155 RV, % of predicted 0.37 ± 0.08 0.4 ± 0.11 0.032 RV/TLC ratio 15.9 ± 7.5 15.8 ± 6.6 0.967 DLCO, mL/min/mmHg 60 ± 27 60 ± 24 0.948 DLCO, % of predicted Six-minute walk test 472 ± 130 509 ± 112 0.119 Distance, m 92.5 (83-95) 92 (78-95) 0.087 Minimum SpO2, %c Biomarkersc Serum MMP-9, ng/mL 1,011 (748-1,272) 1,042 (809-1,307) 0.756 Urinary MMP-9, pg/mL 10,487 (4,526-15,653) 3,970 (765-9,985) 0.001 Serum MMP-2, pg/mL 188 (0-905) 0 (0-214) 0.017 VEGF-D, pg/mL 995 (535-2,000) 1,124 (810-2,262) 0.211 SF-36 domainsc Physical functioning 70 (51-84) 62.5 (46-81) 0.084 Role-physical 50 (50-50) 50 (25-100) 0.668 Bodily pain 79.0 (60.0-97.5) 67.5 (57.5-90.0) 0.821 General health 70 (51-80) 67.5 (50-80) 0.905 Vitality 63 (55-79) 65 (55-80) 0.954 Role-emotional 100 (33-100) 100 (67-100) 0.426 Mental health 66 (57-83) 80 (63-84) 0.053 Social functioning 87.5 (75.0-97.0) 87.5 (62.5-97.0) 1.000 Doxy-NR group: doxycycline-nonresponder group; minimum SpO2: minimum SpO2 sustained for 10 s; MMP: matrix metalloproteinase; and SF-36: Medical Outcomes Study 36-item Short-form Health Survey. aGroup of patients who did not respond to treatment with doxycycline, as evidenced by decreased FEV1 at doxycycline treatment month 12 in comparison with FEV1 at baseline. bValues expressed as mean ± SD, except where otherwise indicated. cValues expressed as median (interquartile range).

the doxy-R group (995 ng/mL vs. 413 ng/mL), the difference was not significant (p = 0.325).

These findings are concordant with those of previous studies that found no association between VEGF-D levels and lung function impairment.(38-40) After 12 months of treatment with doxycycline, we found a mean decrease of 70 mL in FEV1 and a mean decrease of 0.24 mL/min/mmHg in DLCO. In comparison with the annual rates of decline in FEV1 reported by Taveira et al.(8) J Bras Pneumol. 2013;39(1):5-15

and Johnson & Tattersfield,(41) i.e., 75 mL and 118 mL, respectively, the rate of decline in FEV1 in the present study was slightly lower, although we found that doxycycline had no impact on pulmonary function decline. The rate of DLCO decline in our patients was also lower than were those reported in the two studies cited above (0.69 and 0.90 mL/min/mmHg, respectively). In the present study, the patients in the doxy-R group showed no decline in FEV1, having shown

Doxycycline use in patients with lymphangioleiomyomatosis: biomarkers and pulmonary function response

a slight but significant increase in FVC and FEV1 and stable SpO2 during the 6MWT. However, the doxy-NR group showed a decrease in FEV1 and in the FEV1/FVC ratio, as well as showing an increase in the RV/TLC ratio. By comparing the doxy-R and doxy-NR groups (Appendix, section 2, Table A2), we found that doxycycline can be beneficial for patients with mild spirometric abnormalities. This finding was supported by the ROC curve analysis, which showed that the FEV1/ FVC ratio that was most accurate in predicting the response to doxycycline was 0.71. In addition, because the prevalence of hormonal blockade was similar between the doxy-R and doxy-NR groups, we hypothesized that hormonal therapy has no influence on the response to doxycycline.

Twenty patients continued to receive doxycycline after the end of the 12-month study period. An evaluation performed after the end of the study period revealed differences between the two groups in terms of the rate of FEV1 decline.

This finding suggests that doxycycline is more effective in slowing functional impairment in patients with LAM that is less severe (Appendix, section 2, Figure A1, panel B).

The LAM patients investigated in the present study underwent health-related quality of life assessment before and after treatment with doxycycline, an assessment that was not performed in previous studies. We found an improvement in some of the physical and mental domain scores after treatment with doxycycline, a finding that was more prominent in the patients in the doxy-R group.

Doxycycline was found to be safe and welltolerated. The most common side effects were those affecting the gastrointestinal tract and were self-limiting.

Our study has some limitations. Because the trial was not placebo-controlled, the fact that we included patients with less severe forms of LAM can be considered a bias, which could account for the beneficial effect of doxycycline in the doxy-R group patients, because those patients had less functional impairment at baseline. Another potential limitation is the fact that more than 10% of the patients enrolled in the trial were lost to follow-up. In addition, we did not assess MMPs other than MMP-2 and MMP-9, and we did not assess TIMPs. Furthermore, we tested doxycycline at only one dose level.

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In summary, the present study showed that, in patients with LAM, doxycycline treatment resulted in effective MMP blockade. Doxycycline treatment also resulted in improved or stable lung function and in improved quality of life, particularly in the LAM patients with mild spirometric abnormalities.

However, these benefits do not seem to be related to the blockade of MMPs, which raises the hypothesis of a different mechanism of action.

Because the lack of a placebo arm limits the analysis of the clinical benefits of doxycycline, randomized placebo-controlled studies are needed in order to establish the actual role of doxycycline in the treatment of patients with LAM.

Acknowledgments We wish to thank Dr. Milena Acencio for her contribution to the analysis of biomarkers.

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About the authors Suzana Pinheiro Pimenta

Pulmonologist. A. C. Camargo Hospital, São Paulo, Brazil.

Bruno Guedes Baldi

Attending Physician. Pulmonary Division, Heart Institute (InCor), University of Sao Paulo Medical School, São Paulo, Brazil.

Ronaldo Adib Kairalla

Assistant Professor. Pulmonary Division, Heart Institute (InCor), University of Sao Paulo Medical School, São Paulo, Brazil.

Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

Tenured Associate Professor. Pulmonary Division, Heart Institute (InCor), University of Sao Paulo Medical School, São Paulo, Brazil.

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Artigo Original Validação técnica da drenagem pulmonar como tratamento do enfisema pulmonar avançado: estudo anatômico em cadáveres* Technical validation of pulmonary drainage for the treatment of severe pulmonary emphysema: a cadaver-based study

Júlio Mott Ancona Lopez, Roberto Saad Jr, Vicente Dorgan Neto, Marcio Botter, Roberto Gonçalves, Jorge Henrique Rivaben

Resumo Objetivo: Descrever a técnica operatória da drenagem pulmonar através do estudo anatômico em cadáveres, determinar se o local definido para a drenagem pulmonar é adequado e seguro, e determinar a relação anatômica do tubo de drenagem com a parede torácica, pulmões, grandes vasos e mediastino. Métodos: Foram dissecados 30 cadáveres de ambos os sexos, fornecidos pelo Necrotério do Hospital Central da Santa Casa de São Paulo, em São Paulo (SP) no período entre maio e novembro de 2011. Foi inserido um dreno de aço de 7,5 cm com 24 F de diâmetro no segundo espaço intercostal, na linha médio-clavicular, bilateralmente, e foi medida a distância do dreno com as seguintes estruturas: brônquios principais, brônquios dos lobos superiores, vasos subclávios, artérias pulmonares, artérias pulmonares do lobo superior, veia pulmonar superior, veia ázigos e aorta. Foram realizadas medições de peso, altura, diâmetro laterolateral do tórax, diâmetro posteroanterior do tórax e espessura da parede torácica de cada cadáver. Resultados: Dos 30 cadáveres dissecados, 20 e 10 eram do sexo masculino e feminino, respectivamente. A média da extremidade distal do dreno com os brônquios principais direito e esquerdo foi de 7,2 cm. Conclusões: A utilização de um dreno torácico de tamanho fixo na posição preconizada é factível e segura, independentemente das características antropométricas do paciente.

Descritores: Enfisema; Procedimentos cirúrgicos operatórios; Cirurgia torácica; Cadáver.

Abstract Objective: A cadaver-based study was carried out in order to describe the pulmonary drainage surgical technique, to determine whether the site for the insertion of the chest tube is appropriate and safe, and to determine the anatomical relationship of the chest tube with the chest wall, lungs, large blood vessels, and mediastinum.

Methods: Between May and November of 2011, 30 cadavers of both genders were dissected. The cadavers were provided by the Santa Casa de São Paulo Central Hospital Mortuary, located in the city of São Paulo, Brazil.

A 7.5-cm, 24 F steel chest tube was inserted into the second intercostal space along the midclavicular line bilaterally, and we measured the distances from the tube to the main bronchi, upper lobe bronchi, subclavian vessels, pulmonary arteries, pulmonary arteries in the upper lobe, superior pulmonary vein, azygos vein, and aorta. Weight, height, and chest wall thickness, as well as laterolateral and posteroanterior diameters of the chest, were measured for each cadaver. Results: Of the 30 cadavers dissected, 20 and 10 were male and female, respectively. The mean distance between the distal end of the tube and the main bronchi (right and left) was 7.2 cm (for both). Conclusions: The placement of a fixed-size chest tube in the specified position is feasible and safe, regardless of the anthropometric characteristics of the patients.

Keywords: Emphysema; Surgical procedures, operative; Thoracic surgery; Cadaver.

* Trabalho realizado na Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Júlio Mott Ancona Lopez. Rua Vanderlei, 527, apto. 51, Perdizes, CEP 05011-001, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 3064-4011 ou 55 11 98346-4604. Fax: 55 11 3064-4011. E-mail: mottlopez@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 18/7/2012. Aprovado, após revisão, em 11/11/2012.

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Validação técnica da drenagem pulmonar como tratamento do enfisema pulmonar avançado: estudo anatômico em cadáveres

Introdução A DPOC é uma entidade nosológica caracterizada pela obstrução crônica ao fluxo aéreo, associada à bronquite crônica e ao enfisema.(1) Nesse, há um aumento anormal dos espaços aéreos distais ao bronquíolo terminal, acompanhado por alterações destrutivas das paredes alveolares.

No enfisema pulmonar (EP), a destruição das paredes alveolares diminui as funções essenciais do mecanismo da ventilação. Sem a propriedade do recuo elástico e da sustentação radial do tecido alveolar, as pressões alveolares colapsarão as vias aéreas na expiração. No pulmão enfisematoso, o fluxo de ar comunicante entre os sacos aéreos vizinhos (ventilação colateral) é muito mais prevalente do que em um pulmão normal.

O enfisema bolhoso ocorre em consequência de processos broncoespásticos e obstrutivos dos bronquíolos, com ruptura dos septos interalveolares, formando vesículas cheias de ar e com paredes extremamente finas, funcionalmente inertes, que ocupam um grande espaço vital nas cavidades torácicas.(2) A cirurgia de redução do volume pulmonar (CRVP) ou “pneumoplastia” é indicada somente para os casos de enfisema heterogêneo onde a maior parte da área doente do pulmão é ressecada, permitindo que o tecido remanescente trabalhe mais eficientemente. O transplante de pulmão (TxP) é única opção para doentes com enfisema difuso (homogêneo) e avançado.(3) O TxP tem duas limitações importantes: a crônica falta de órgãos e o pequeno número de centros especializados, gerando um aumento no tempo de espera pelo órgão de tal forma que 25% dos doentes selecionados para o TxP falecem na fila de espera.(4) Em ambos os métodos, são necessários o emprego de anestesia geral, internação em UTI e permanência hospitalar prolongada; também apresentam alta morbidade e mortalidade, além de custos elevados. Nos EUA, a CRVP tem um custo aproximado de US$ 20.000, enquanto o TxP unilateral custa aproximadamente US$ 400.000.(5) No Departamento de Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP), localizada em São Paulo, SP, a cirurgia para o EP é realizada desde 1956,(6) como nos casos de toracotomias para a ressecção de bolhas enfisematosas pulmonares.

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A partir da década de 90, a cirurgia torácica videoassistida passou a ser utilizada para tratar portadores de enfisema bolhoso. Porém, independente da via de acesso, os pacientes são submetidos à anestesia geral, ressecção de parênquima pulmonar doente e sutura (manual ou por grampeamento) do mesmo. A mortalidade varia de 1,5% a 26%.(2,7) Visando simplificar o tratamento cirúrgico e diminuir as complicações decorrentes do mesmo, Goldstraw et al.,(7) em 1988, descreveu a técnica de drenagem da bolha de enfisema em 20 doentes, com ressecção de segmento costal e anestesia geral. Houve melhora dos sintomas em 94% dos pacientes, assim como um aumento objetivo da reserva pulmonar, medido por espirometria.(7) A partir de 1996, foi introduzida, pelo grupo de cirurgiões da FCMSCSP, uma alternativa terapêutica para os doentes portadores de bolhas enfisematosas gigantes: a simples drenagem com anestesia local.

(2) Essa técnica foi desenvolvida em nosso serviço e é baseada em uma modificação do procedimento idealizado por Monaldi(8) para o tratamento de cavidades pulmonares tuberculosas. É realizada por meio de uma pequena toracostomia, sendo associada à pleurodese com talco, instilado pelo dreno.(2) Botter et al.(2) descreveu, em artigo de 2007, 31 drenagens de bolhas por toracostomia e anestesia local em 27 doentes. Do ponto de vista funcional, houve melhora dos parâmetros espirométricos um mês após a operação, quando comparados aos valores obtidos no pré-operatório.

Com o objetivo de propor mais um procedimento terapêutico com a intenção de aliviar os efeitos debilitantes do enfisema avançado, em 2008, foi apresentado por cirurgiões de nossa instituição um novo protocolo(9) para tratar doentes portadores de EP tanto homogêneo como heterogêneo, nos quais a terapêutica clínica máxima já havia sido realizada e, ainda assim, existia dispneia incapacitante.

O método propõe promover passagens expiratórias alternativas à via aérea principal por meio da drenagem do parênquima pulmonar, com a comunicação dos alvéolos ao meio exterior.

Uma pequena toracotomia é feita para acessar o pulmão afetado, na linha hemiclavicular do segundo espaço intercostal. Um dreno, de tamanho único, é colocado na abertura e fixado ao pulmão.

O dreno situa-se dentro do parênquima pulmonar e é inserido após a dissecção romba do mesmo.

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Outro dreno torácico é colocado no espaço pleural para ajudar a reexpansão pulmonar, enquanto o primeiro permanece no pulmão indefinidamente.

Esse procedimento surge como alternativa operatória a CRVP e TxP e apresenta as seguintes vantagens: • É realizado com anestesia local, sem a necessidade do uso de suporte ventilatório durante o ato cirúrgico • Não há ressecção ou sutura de parênquima pulmonar doente • Não se utiliza imunossupressores e, consequentemente, todos os seus inconvenientes efeitos adversos • É tecnicamente simples • Permite breve internação e pode dispensar a UTI • Tem baixo custo (aproximadamente US$ 1.000) Em nosso estudo original,(9) os critérios de inclusão foram os seguintes: ter enfisema; ter idade até 75 anos; apresentar invalidez apesar do tratamento clínico máximo (reabilitação pulmonar); apresentar radiografia de tórax mostrando hiperinsuflação pulmonar e TCAR de tórax evidenciando enfisema homogêneo ou heterogêneo; ter VEF1 após o uso de broncodilatador menor que 35-30% do predito, CPT maior que 250% do predito e DLCO menor que 50% do predito; ter cessado o tabagismo pelo menos três meses antes do procedimento; e estar em lista de espera para TxP ou CRVP. Após a aprovação pelo Comitê de Ética e Pesquisa em Seres Humanos da FCMSCSP, foram realizados os primeiros procedimentos operatórios, com resultados encorajadores. Atualmente, já são 9 pacientes operados utilizando-se essa técnica. Os resultados de 3 desses pacientes operados foram demonstrados em uma publicação recente.(10) Apesar da melhora clínica importante observada nos pacientes operados, não há nenhum estudo experimental que descreva os aspectos técnicos e anatômicos da drenagem pulmonar no que se diz respeito à segurança da técnica em acessar satisfatoriamente o pulmão sem que haja a lesão de estruturas vitais do doente. Além disso, tampouco há estudos para determinar se a utilização de um dreno com tamanho fixo, independentemente dos dados antropométricos do doente, interfere nos resultados.

Dessa forma, o presente estudo teve como objetivo descrever a técnica operatória da drenagem J Bras Pneumol. 2013;39(1):16-22

pulmonar através de um estudo anatômico em cadáveres, definir se o local preconizado pelo protocolo inicial é adequado e seguro, assim como demonstrar a relação anatômica do tubo de drenagem com as seguintes estruturas: parede torácica, pulmões, grandes vasos e mediastino.

Métodos Inicialmente, o projeto de pesquisa foi apresentado à Comissão Científica do Departamento de Cirurgia e à chefia do Departamento de Anatomia Patológica da FCMSCSP a fim de se obter autorização para a execução do mesmo. Após a liberação, o projeto de pesquisa foi enviado para apreciação junto ao Comitê de Ética e Pesquisa em Seres Humanos da FCMSCSP. Foram realizadas dissecções em 30 cadáveres adultos de ambos os sexos, entre maio e novembro de 2011, no Necrotério do Hospital Central da Santa Casa de São Paulo.

Para a inclusão do cadáver no estudo, a família (ou responsável) recebia e assinava o termo de consentimento livre e esclarecido das mãos do pesquisador, que explicava eventuais dúvidas a respeito do procedimento que seria realizado. Todas as cirurgias foram realizadas pelo mesmo pesquisador. Foram incluídos no estudo cadáveres de pacientes da Santa Casa de São Paulo, falecidos por causas naturais (não violentas) e com integridade de parede torácica, mediastino e seus órgãos constituintes (espaço pleural e pulmões).

Foram excluídos cadáveres que apresentavam grandes destruições pulmonares, como importantes aderências (casos de tuberculose ou pneumonias importantes, por exemplo).

Todos os cadáveres tiveram os seguintes dados antropométricos medidos: peso, altura, diâmetro posteroanterior do tórax, diâmetro laterolateral do tórax e espessura da parede torácica. Foi utilizado sempre o mesmo par de drenos de aço (7,5 cm de comprimento e diâmetro de 24 F).

Inicialmente, o dreno era inserido perpendicularmente na parede torácica, na altura do segundo espaço intercostal, na linha hemiclavicular, bilateralmente. O esterno era seccionado transversalmente, com a retirada de toda a parede torácica anterior (plastrão esternal), aproximadamente na altura do quarto espaço intercostal (Figura 1). Nesse momento, a espessura da parede torácica era medida bilateralmente, próxima ao orifício de colocação do dreno.

Validação técnica da drenagem pulmonar como tratamento do enfisema pulmonar avançado: estudo anatômico em cadáveres

Com a exposição da cavidade pleural, o pulmão encontrava-se atelectasiado, e a extremidade distal do dreno estava inserida nessa cavidade (Figura 2).

Com o pulmão em sua posição anatômica e tendo-se como referência a extremidade distal intratorácica do dreno, media-se, com o uso de uma régua, a distância do mesmo com as seguintes estruturas: brônquios principais direito e esquerdo, brônquios do lobo superior direito e esquerdo, artéria para o lobo superior direito e esquerdo, artéria pulmonar direita e esquerda, assim como veia e artéria subclávia direita e esquerda (Figura 3). O pulmão então era rechaçado, sendo medida, à esquerda, a distância do dreno com o arco aórtico e, à direita, com a veia ázigos.

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As variáveis estatísticas analisadas foram as seguintes: sexo, peso (kg), altura (cm), diâmetro posteroanterior (cm), diâmetro laterolateral (cm), distância entre o dreno e os brônquios principais (cm), distância entre o dreno e o brônquio do lobo superior direito e esquerdo (cm), distância entre o dreno e os vasos subclávios direito e esquerdo (cm); distância entre o dreno e as artérias pulmonares direita e esquerda (cm); distância entre o dreno e a artéria pulmonar superior direita e esquerda (cm); distância entre o dreno e a veia pulmonar superior direita e esquerda (cm); distância entre o dreno e a veia ázigos (cm); espessura da parede (cm) e distância entre o dreno e a aorta (cm).

Para essas variáveis, foi realizada uma análise exploratória com o intuito de se obter informações relevantes ao estudo. Para as variáveis qualitativas, foram calculadas frequências e percentuais e, para as variáveis quantitativas, foram calculados médias, medianas, desvios-padrão e valores mínimos e máximos.(11,12) A relação das distâncias aferidas entre o dreno e as estruturas anatômicas com as variáveis antropométricas medidas nos cadáveres foi investigada através do coeficiente de correlação de Spearman.(10,11)

Resultados Figura 1 - Ressecção das costelas anteriores.

Figura 2 - Dreno inserido na cavidade pleural.

Dos 30 cadáveres dissecados, 20 e 10 eram do sexo masculino e feminino, respectivamente.

Através da Tabela 1, nota-se que o peso médio dos cadáveres operados foi de 68,6 ± 2,1 kg e mediana de 66,5 kg. A média de altura foi

Figura 3 - Medida da extremidade distal do dreno em relação à artéria do lobo superior direito.

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1,70 ± 0,02 m e mediana de 1,70 m. A média do diâmetro posteroanterior foi de 29,4 ± 2,8 cm e mediana de 22,5 cm. Já a média do diâmetro laterolateral foi de 34,5 ± 1,1 cm e mediana de 34,0 cm.

Para todas as estruturas anatômicas em questão, foram calculadas as distâncias (em cm) entre essas e a extremidade distal intratorácica do dreno, exceto para a espessura da parede (Tabela 2). Nota-se que nenhuma estrutura anatômica foi perfurada pelo dreno, ou seja, nenhuma distância ao dreno foi igual à zero.

A espessura média da parede é 2,9 ± 0,2 cm. A maior distância média ao dreno intrapulmonar foi de 7,2 ± 0,2 cm, para o brônquio principal esquerdo, e a menor distância média foi de 5,2 ± 0,2 cm para a artéria pulmonar do lobo superior esquerdo.

Tabela 1 - Resumo das medidas Variáveis Peso, kg Altura, m Idade, anos Diâmetro anteroposterior, cm Diâmetro laterolateral, cm

Em todos os casos, a extremidade distal do dreno intratorácico tocou ou perfurou parcialmente o segmento anterior dos lobos superiores bilateralmente. A intensidade de contato do dreno com o pulmão dependia se o mesmo estava parcialmente expandido ou colabado.

Discussão Até onde sabemos, não há na literatura mundial nenhum estudo que descreva a drenagem pulmonar no tratamento do EP grave, somente aqueles citados anteriormente e que foram realizados pelo grupo de cirurgiões torácicos da FCMSCSP.(9,10) Entretanto, Macklem, em 1978,(13) em seu estudo sobre a ventilação colateral, cita hipoteticamente a comunicação do parênquima enfisematoso com o meio ambiente como forma de descomprimir o ar aprisionado.

das variáveis antropométricas. n Mínimo Máximo 30 50,0 88,0 30 1,4 1,9 30 24,0 82,0 30 15,0 60,0 30 22,0 53,0

Tabela 2 - Resumo das medidas das variáveis anatômicas.a Variáveis n Mínimo Máximo Lado direito Brônquio principal 30 4,5 9,0 Brônquio do lobo superior 30 4,0 10,0 Vasos subclávios 30 4,0 9,0 Nervo frênico 30 4,0 8,0 Artéria pulmonar 30 5,0 10,0 Artéria pulmonar do lobo superior 30 4,0 8,5 Veia pulmonar superior 30 4,0 10,0 Veia ázigos 30 4,0 11,0 Espessura da parede 30 1,5 5,0 Lado esquerdo Brônquio principal 30 6,0 10,0 Brônquio do lobo superior 30 4,5 11,0 Vasos subclávios 30 4,0 9,0 Nervo frênico 30 4,0 9,0 Artéria pulmonar 30 4,5 9,0 Artéria pulmonar do lobo superior 30 3,5 9,0 Veia pulmonar superior 30 4,0 9,0 Espessura da parede 30 1,5 5,0 Aorta 30 3,0 9,0 a

Todas as distâncias foram expressas em cm.

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Média 68,6 1,7 61,8 29,4 34,5

Mediana 66,5 1,7 68,0 22,5 34,0

Erro padrão 2,1 0,02 2,8 2,5 1,1

Média

Mediana

Erro padrão

7,2 6,0 6,4 5,9 7,1 5,8 6,4 7,0 2,9

7,0 6,0 6,5 6,0 6,8 5,8 6,0 7,0 3,0

0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,3 0,2

7,2 5,8 56,0 6,1 6,4 5,2 6,0 2,9 6,2

7,0 6,0 6,0 6,0 6,2 5,0 6,0 3,0 6,2

0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,4

Validação técnica da drenagem pulmonar como tratamento do enfisema pulmonar avançado: estudo anatômico em cadáveres

Com o sucesso e a experiência em se acessar o parênquima pulmonar demonstrado anteriormente, quer pela realização da broncostomia, descrita por Saad Jr.(14) ou pela drenagem das bolhas de enfisema gigantes, descrita por Botter,(2) criou-se um protocolo clínico para identificar os pacientes candidatos à drenagem pulmonar.(8) Analisando os dados levantados no presente estudo, algumas considerações importantes puderam ser observadas: • O diâmetro posteroanterior aumentado no paciente portador de DPOC torna a técnica da drenagem pulmonar preconizada no protocolo ainda mais segura, uma vez que as estruturas mediastinais estão mais afastadas da parede torácica devido ao pulmão hiperinsulflado • A extremidade distal do dreno relacionou-se com o segmento anterior dos lobos superiores bilateralmente; portanto, a drenagem no segundo espaço intercostal na linha médioclavicular acessa satisfatoriamente a região pulmonar a ser drenada (área alvo) • Nos casos operados, oito pacientes foram submetidos à drenagem pulmonar unilateral e um único e último foi submetido ao procedimento bilateral, que se mostrou perfeitamente factível e clinicamente seguro • Não há diferença entre a espessura da parede do lado esquerdo e do lado direito, sendo que sua média é de 2,9 cm; como o dreno mede 7,5 cm, havia, portanto, 4,6 cm de dreno intratorácico disponível para penetrar no pulmão dos cadáveres.

Nos pacientes operados, no ato cirúrgico, insere-se aproximadamente 5 cm de dreno dentro do parênquima. Do ponto de vista clínico, esse valor parece ser seguro, uma vez que não houve nenhum sangramento importante no ato operatório, e, ao mesmo tempo, eficaz, permitindo satisfatoriamente a drenagem do ar aprisionado. Dos nove casos operados, houve um único episódio de sangramento pela estomia no período pós-operatório tardio. Na ocasião, a TC de tórax mostrava íntimo contato da extremidade distal do dreno com vasos periféricos do parênquima pulmonar mas não aos do hilo. O aparecimento tardio de sangramento sugere uma neoformação vascular relacionada ao processo inflamatório local do tipo corpo estranho. Uma vez

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retirado o dreno, o sangramento cessou, e a estomia cicatrizou espontaneamente.

• Comparando-se um pulmão expandido de um paciente vivo e o pulmão parcialmente expandido de um cadáver, as distâncias entre a extremidade distal do dreno e as estruturas medidas devem ser diferentes nos dois casos; entretanto, a medida da extremidade distal do dreno em relação às estruturas fixas do mediastino (vasos subclávios, aorta e a veia ázigos) devem ter distâncias semelhantes, tanto no paciente vivo como no cadáver • Não foi aferido quanto o dreno penetra no pulmão (apesar de, em todos os casos, sua extremidade distal penetrar parcialmente ou encostar-se ao segmento anterior dos lobos superiores); também não foi estudada a intensidade de lesão estrutural do parênquima drenado, pois, para tanto, seria necessário utilizar outro modelo de estudo: um pulmão explantado e conectado a um respirador para que o mesmo permaneça expandido, seguido de análise microscópica da lesão no pulmão drenado • Na análise de correlação dos dados, cruzaram-se todas as variáveis no sentido de se identificar um padrão. De uma forma geral, pode-se notar que quanto maior a distância entre o dreno e os brônquios principais, maior a distância do mesmo com as outras estruturas mediastinais.

Um dado interessante demonstrado é a relação positiva entre o peso e o nervo frênico esquerdo, ou seja, quanto maior era o primeiro, o dreno se encontrava em posição mais medial, ou seja, a drenagem à esquerda se aproxima mais do coração em pacientes obesos.

• A análise de correlação também demonstrou que a espessura da parede não se relaciona com o peso ou a altura.

Assim, pode-se utilizar um dreno com medida fixa independentemente dos dados antropométricos do paciente, uma vez que a espessura da parede não se relaciona com essas variáveis.

A utilização de um dreno torácico de tamanho fixo, na posição preconizada no protocolo clínico, possibilita uma drenagem factível e segura do pulmão, independente dos dados antropométricos J Bras Pneumol. 2013;39(1):16-22

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do paciente, uma vez que o dreno nessa posição não causou lesão de nenhuma estrutura estudada.

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Sobre os autores Júlio Mott Ancona Lopez

Médico Assistente. Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Roberto Saad Jr

Professor Titular. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Vicente Dorgan Neto

Professor Adjunto. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Marcio Botter

Professor Assistente. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Roberto Gonçalves

Médico Assistente. Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Jorge Henrique Rivaben

Médico Assistente. Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

J Bras Pneumol. 2013;39(1):16-22

Original Article Relationship between the magnitude of symptoms and the quality of life: a cluster analysis of lung cancer patients in Brazil*,** Relação entre a magnitude de sintomas e a qualidade de vida: análise de agrupamentos de pacientes com câncer de pulmão no Brasil

Juliana Franceschini, José Roberto Jardim, Ana Luisa Godoy Fernandes, Sérgio Jamnik, Ilka Lopes Santoro

Abstract Objective: Lung cancer patients often experience profound physical and psychosocial changes as a result of disease progression or treatment side effects. Fatigue, pain, dyspnea, depression, and sleep disturbances appear to be the most common symptoms in such patients. The objective of the present study was to examine the prevalence of symptoms in lung cancer patients in order to identify subgroups (clusters) of patients, grouped according to the magnitude of the symptoms, as well as to compare the quality of life among the identified subgroups. Methods: A cross-sectional study involving agglomerative hierarchical clustering. A total of 50 lung cancer patients were evaluated in terms of their demographic characteristics and their scores on three quality of life questionnaires, namely the 30-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30), the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung, and the Medical Outcomes Study 36-item Short-form Survey. The cluster analysis took into account the magnitude of the most prevalent symptoms as assessed by the EORTC QLQ-C30 symptom scale scores; those symptoms were fatigue, pain, dyspnea, and insomnia. Results: Three clusters (subgroups)_of patients were identified on the basis of the magnitude of the four most prevalent symptoms. The three subgroups of patients were as follows: patients with mild symptoms (n = 30; 60%); patients with moderate symptoms (n = 14; 28%); and patients with severe symptoms (n = 6; 12%). The subgroup of patients with severe symptoms had the worst quality of life, as assessed by the total scores and by the integrated domains of all three instruments. Conclusions: This study highlights the importance of symptom cluster assessment as an important tool to assess the quality of life of patients with chronic diseases, such as lung cancer.

Keywords: Signs and symptoms; Cluster analysis; Lung neoplasms; Quality of life; Questionnaires; Palliative care.

Resumo Objetivo: Muitas vezes pacientes com câncer de pulmão vivenciam mudanças físicas e psicossociais profundas que resultam da progressão da doença ou dos efeitos colaterais do tratamento. Fadiga, dor, dispneia, depressão e distúrbios do sono parecem ser os sintomas mais comuns nesses pacientes. O objetivo deste estudo foi examinar a prevalência de sintomas em pacientes com câncer de pulmão a fim de identificar subgrupos (clusters) de pacientes, agrupados de acordo com a magnitude dos sintomas, bem como comparar os subgrupos quanto à qualidade de vida. Métodos: Estudo transversal utilizando agrupamento hierárquico aglomerativo. Foram avaliadas as características demográficas de 50 pacientes com câncer de pulmão, bem como sua pontuação em três questionários de qualidade de vida: o 30-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30), o Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung e o Medical Outcomes Study 36-item Short-form Survey. A análise de agrupamentos (clusters) levou em conta a magnitude dos sintomas de maior prevalência de acordo com as escalas de sintomas do EORTC QLQC-30; esses sintomas foram fadiga, dor, dispneia e insônia. Resultados: Foram identificados três agrupamentos (subgrupos) de pacientes, baseados na magnitude dos quatro sintomas mais prevalentes. Os três subgrupos de pacientes foram os seguintes: pacientes com sintomas leves (n = 30; 60%); pacientes com sintomas moderados (n = 14; 28%) e pacientes com sintomas graves (n = 6; 12%). O subgrupo de pacientes com sintomas graves apresentou a pior qualidade de vida, conforme mensurada pelos escores totais e pelas dimensões integradas dos três instrumentos. Conclusões: Este estudo destaca a importância da avaliação de agrupamentos de sintomas como uma ferramenta relevante para medir a qualidade de vida de pacientes com doenças crônicas, como o câncer de pulmão.

Descritores: Sinais e sintomas; Análise por conglomerados; Neoplasias pulmonares; Qualidade de vida; Questionários; Assistência Paliativa. * Study carried out in the Respiratory Division, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Correspondence to: Ilka L. Santoro. Rua Botucatu, 740 - 3º andar, Pneumologia (Disciplina de Pneumologia- Universidade Federal de São Paulo) CEP: 04023-062 São Paulo - SP - Brasil.

Tel. 55 11 5576-4238. Fax: 55 11 5082-5105. E-mail: ilkasantoro@gmail.com Financial support: None.

Submitted: 15 August 2012. Accepted, after review: 16 November 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Introduction Lung cancer continues to be the leading cause of cancer death. Given that smoking and air pollution cannot be controlled in the short term, it is likely that the incidence of lung cancer will continue to increase.(1) In addition, the prognosis for lung cancer patients (especially those with advanced disease) is not favorable, despite advances in medicine, biology, and technology.(2) Patients with lung cancer often experience profound physical and psychosocial changes as a result of disease progression or treatment side effects.(3-5) It has been suggested that patients with lung cancer experience greater symptomrelated distress than do patients with other types of cancer, especially near the end of life.(3) Fatigue, pain, dyspnea, depression, and sleep disturbances appear to be the most common symptoms in lung cancer patients.(4) The occurrence of multiple symptoms predicts changes in patient function, treatment failure, and post-treatment outcomes.(4) A symptom cluster is defined as a stable group of two or more concurrent symptoms that are related to one another and independent of other symptom clusters.(6) Oncology studies have shown that combinations or clusters of symptoms are of greater importance than are individual symptoms.

Such concurrent symptoms likely have a multiplicative nature, a catalytic effect on one another,(7) according to the theory of unpleasant symptoms, as well as having a synergistic influence on behavioral, functional, and quality of life outcomes.(8,9) It is noteworthy that quality of life has become a significant topic in lung cancer research and practice. Quality of life assessment can help health care providers to identify subgroups of lung cancer patients and make specific interventions in each subgroup of patients. In addition, quality of life can be a predictor of lung cancer morbidity and mortality.(2,10) Although many studies have described symptoms as being a major aspect of morbidity in cancer patients, only a few studies have examined the relationship between symptoms and quality of life in patients with lung cancer.

Therefore, the objectives of the present study are as follows: to examine the prevalence of symptoms in patients with lung cancer; to identify subgroups (clusters) of lung cancer patients on the basis of the magnitude of the symptoms; and J Bras Pneumol. 2013;39(1):23-31

to compare quality of life among subgroups of patients with symptoms of different magnitude.

Methods We conducted a cross-sectional study involving a convenience sample of 50 consecutive patients who were clinically stable after having received lung cancer treatment. The patients were selected from among those treated at the Federal University of São Paulo Hospital São Paulo Lung Cancer Outpatient Clinic, located in the city of São Paulo, Brazil. The study was approved by the Research Ethics Committee of the Federal University of São Paulo, and all of the participants gave written informed consent.

The inclusion criteria were as follows: being 18 years of age or older; having histologically proven lung cancer; having a Mini-Mental State Examination score of at least 21(11); and having been clinically stable for at least 10 days before the beginning of the evaluation. Clinical stability was defined as no changes in cough, sputum, or dyspnea (as assessed by a structured form filled out during outpatient follow-up), as well as being defined as no hospitalizations and no modifications in the therapeutic regimen. The exclusion criterion was having declined to answer any of the questions.

Clinical evaluations and physical examinations were performed by the team of attending physicians and were based on a structured form. All patients met the stability criteria.

In the first visit (at enrollment in the study), we collected data regarding the following independent variables: gender; age; smoking status; smoking history; histological subtype (non-small cell lung cancer or small cell lung cancer); staging, in accordance with the 1997 tumor-node-metastasis classification(12); Karnofsky performance status(13); Mini-Mental State Examination score(14); and the scores on the Brazilian Portuguese-language versions of three quality of life questionnaires, namely the 30-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30),(15) the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung (FACT-L),(16) and the Medical Outcomes Study 36-item Short-form Survey (SF-36).(17) In order to determine the prevalence and magnitude of symptoms, a domain known as “symptom experience”,(6,18) we used the EORTC QLQ-C30, which assesses 8 cancer-related

Relationship between the magnitude of symptoms and the quality of life: a cluster analysis of lung cancer patients in Brazil

symptoms and the side effects of the primary treatment. This instrument consists of a 4-point scale, with answers whose scores can range from 1 (not at all) to 4 (very much).(19) Symptoms of higher prevalence (over 50%) were considered for inclusion in the cluster analysis.

The EORTC QLQ-C30 consists of 30 items that cover health issues that are relevant to a wide range of cancer patients. Of those 30 items, 13 are grouped into scales measuring cancerrelated symptoms (fatigue, pain, nausea/vomiting, dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, and diarrhea, all of which are used in order to assess the prevalence and magnitude of lung cancer symptoms) and the perceived economic impact of the disease and treatment. The remaining 17 items (which are used in order to assess quality of life) are grouped into 5 functional scales (physical, role, emotional, cognitive, and social functioning) and one global health status/quality of life scale.(19,20) The functional and global health status scale scores can range from 0 (severe debilitation) to 100 (asymptomatic), and the symptom scale scores can range from 0 (asymptomatic) to 100 (severe debilitation). The Brazilian Portugueselanguage version of the EORTC QLQ-C30 has been validated for use in Brazil.(15) In order to assess the quality of life, we administered the EORTC QLQ-C30, the FACT-L, and the SF-36. We chose to use two specific questionnaires and one generic questionnaire in order to increase the discriminative power of the data for cluster analysis.

The FACT-L (version 4) is a 36-item compilation of disease-specific, domain-additional concerns for lung cancer patients, subdivided into four primary quality of life domains of the Functional Assessment of Cancer Therapy-General (physical, social/family, emotional, and functional domains) plus an additional 9 items specific for lung cancer. The total FACT-L score can range from 0 (asymptomatic) to 108 (severe debilitation).

The FACT-L generates an index known as the FACT-L Trial Outcome Index (FACT-L TOI).

The FACT-L TOI is derived from the sum of the scores obtained on some of the subscales that constitute the FACT-L, being primarily used for functional capacity evaluation and ranging from 0 (asymptomatic) to 84 (severe debilitation).(20,21) The SF-36 is a generic quality of life questionnaire that consists of 8 domains, namely physical functioning, role-physical, bodily pain,

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general health, vitality, social functioning, roleemotional, and mental health; the scores for each domain can range from 0 (severe debilitation) to 100 (asymptomatic).(17,22,23) Patients completed the questionnaire by answering each question after it was read to them by an interviewer, all interviews having been performed by the same interviewer. This approach was chosen on the basis of our previous experience working with a population in which the proportion of individuals showing functional illiteracy was high. The interviews were performed in a quiet environment, no interruptions being allowed. The interviewer reviewed each questionnaire after the end of the interview in order to confirm that all of the questions had been answered.

Cluster analysis is a descriptive technique that is used in order to identify subgroups of patients who are similar to one another.(7,18) Our cluster analysis took into account a set of symptom magnitude measurements obtained by the EORTC QLQ-C30 symptom scales, the symptoms including fatigue, pain, dyspnea, and insomnia (i.e., the most prevalent symptoms).

Evaluation of these symptoms does not constitute a standardized method for evaluating functional capacity and global quality of life. We adopted a hierarchical approach because we had no way of knowing how many clusters we would find.(24) By means of hierarchical clustering, patients who have similar patterns across symptoms can be grouped into clusters and subgroups can be formed on the basis of symptom experience. The agglomerative schedule, the farthest neighbor method, and the squared Euclidean distance were used as dissimilarity measures. Because cluster analysis has no likelihood-based goodnessof-fit indices, the appropriate number of cluster solutions was determined by dendrograms and the expert judgment of the researchers, the number of individuals in each group being limited to no more than 10% of the sample.(25) The cluster solution used in the present study was verified with clinical assessments regarding the profile of symptom means for each group, to be sure that the groups differed in evaluation across the set of symptoms.(26) One-way ANOVA (corrected by the Bonferroni test) was used in order to compare the characteristics of the patients who were grouped by the best cluster solution. The following variables were included: age; Karnofsky performance J Bras Pneumol. 2013;39(1):23-31

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status; smoking history (in pack-years); SF-36 score; EORTC QLQ-C30 score; and FACT-L score.

Pearson’s chi-square test was used in order to compare the clusters in terms of gender, histological subtype, staging, smoking history, and level of education.

The data were analyzed with the IBM SPSS Statistics software package, version 19.0 for Windows (IBM Corporation, Armonk, NY, USA).

The type I error for all tests was set at 0.05.

Results Fifty patients with lung cancer were evaluated in terms of the prevalence and magnitude of their symptoms, as assessed by their EORTC QLQ-C30 symptom scale scores. As can be seen in Table 1, the most prevalent symptoms and their magnitude scores were as follows: fatigue (26.9); pain (31.4); dyspnea (35.0); and insomnia (39.2). Of the 50 lung cancer patients studied, 24% reported experiencing all four symptoms, 28% reported experiencing three of the four symptoms, 22% reported experiencing two of the four symptoms, 10% reported experiencing one of the four symptoms, and 16% reported experiencing none of those symptoms.

A distinct and interpretable three-cluster solution was identified on the basis of the magnitude of the four most prevalent symptoms (fatigue, dyspnea, insomnia, and pain). Three

clusters appeared to be distinct from one another on visual inspection of the dendrogram (Figure 1).

The three subgroups of patients were as follows: patients with mild symptoms (n = 30; 60%); patients with moderate symptoms (n = 14; 28%); and patients with severe symptoms (n = 6; 12%).

The characteristics of the patients and the description of the clusters are shown in Table 2. Most of the study participants were male (68%), were in the 27-81 year age bracket, were former smokers (84%), and had a low level of education (64%). In addition, most (90%) of

Table 1 - Prevalence of symptoms and mean 30-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire symptom scores in the 50 lung cancer patients studied.

Symptom Prevalence (%) Mean Score (SD) EORTC QLQ-C30 Fatigue 66 26.9 (30.1) Nausea and vomiting 26 12.7 (25.1) Pain 58 26.0 (31.4) Dyspnea 56 32.0 (35.0) Insomnia 54 36.0 (39.2) Appetite loss 42 22.7 (31.9) Constipation 24 14.0 (28.6) Diarrhea 4 4.0 (19.8) EORTC QLQ-C30: 30-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire.

Figure 1 - Dendrogram obtained by using the farthest neighbor method. Clusters were formed on the basis of the distances between individual magnitudes of symptoms.

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Table 2 - Demographic characteristics of the 50 lung cancer patients studied.

Subgroup Variable Total Mild Moderate symptoms symptoms n (%) 50 (100) 30 (60) 14 (28) Age (years) mean (SD) 61.3 (10.1) 60.5 (11.7) 63.4 (10.7) Male gender, n (%) 34 (68) 22 (73.3) 9 (64.3) Smoking history Former smoker, n (%) 42 (84) 25 (83.3) 11 (78.6) Never smoker, n (%) 8 (16) 5 (16.7) 3 (21.4) Pack-years, mean (SD) 44.2 (31.2) 43.0 (29.9) 42.4 (39.0) Histological subtypes, n (%) SCLC 5 (10.0) 3 (10.0) 1 (7.1) NSCLC 45 (90.0) 27 (90.0) 13 (92.9) Karnofsky performance status, mean (SD) # 91.4 (11.8) 95 (9.4) 90 (10.4) Staging, n (%) § I-III 39 (78.0) 27 (90.0) 10 (71.4) IV 11 (22.0) 3 (10.0) 4 (28.6) MMSE score, mean (SD) 27.4 (2.3) 27.7 (2.2) 27.6 (2.2) Level of education, n (%) Illiterate 1 (2) 0 (0) 0 (0) 9 years of schooling 32 (64) 17 (56.7) 10 (71.4) High school 13 (26) 11 (36.7) 2 (14.3) College 4 (8) 2 (6.7) 2 (14.3)

Severe symptoms 6 (12) 61.9 (10.9) 3 (50) 6 (100) 0 (0) 54.7 (15.1) 1 (16.7) 5 (83.3) 76.7 (15.1) 2 (33.3) 4 (66.7) 25.8 (2.3) 1 (16.7) 5 (83.3) 0 (0) 0 (0)

NSCLC: non-small cell lung cancer; SCLC: small cell lung cancer; and MMSE: Mini-Mental State Examination. # ANOVA (with post hoc Bonferroni correction) revealed significant differences between the patients with severe symptoms and those with mild or moderate symptoms. § Pearson’s chi-square test; p < 0.05.

the participants were diagnosed with non-small cell lung cancer, and most (78%) were diagnosed with stage I-III non-small cell lung cancer. In comparison with the subgroups of patients with mild and moderate symptoms, the subgroup of patients with severe symptoms comprised a larger number of patients in advanced stages (p = 0.007), showing a significant decrease in the Karnofsky performance status (p = 0.001).

There were no significant differences among the three subgroups of patients in terms of the proportion of males, smoking status, histological subtypes, or level of education. The symptom scores increased across the cluster severity strata.

For the evaluation of quality of life, the mean scores for each of the scales of the EORTC QLQ-C30, the FACT-L, and the SF-36 were stratified by the cluster solution. Physical and functional aspects were the aspects that were most affected by the magnitude of the symptoms, regardless of the instrument used for measuring quality of life (Table 3). As can be seen in Table 3, one-way ANOVA with post

hoc Bonferroni correction showed significant associations between questionnaire domains and symptom severity as defined by hierarchical clustering.

The patients with severe symptoms were found to have the worst quality of life, as assessed by total scores and integrated domains of all three instruments (Figure 2). The difference among the three subgroups in terms of the quality of life scores reached the minimal clinically important difference established for each questionnaire.(19-22).

Discussion Our cluster analysis was based on the magnitude of fatigue, pain, dyspnea, and insomnia, having identified three clusters (subgroups) of patients, namely those with mild symptoms, those with moderate symptoms, and those with severe symptoms. Cluster analysis is recognized as an important method that can assist in understanding the relationship between multiple concurrent cancer symptoms and patient quality of life.(27,28) In the present study, agglomerative hierarchical J Bras Pneumol. 2013;39(1):23-31

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Table 3 - Mean scores (and standard deviations) on the 30-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire, the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung, and the Medical Outcomes Study 36-item Short-form Health Survey for the 50 lung cancer patients studied.

Subgroup Questionnaire Total Symptom severity p Mild Moderate Severe EORTC QLQ-C30 Global health status 70.83 (25.6) 75.8 (26.3) 65.5 (19.2) 58.3 (32.5) NS Physical functioning 70.13 (27.7) 77.3 (22.5) 72.8 (17.4) 27.8 (35.9) < 0.001 Role functioning 70.33 (32.3) 78.9 (30.3) 70.2 (18.7) 27.8 (37.5) 0.001 Emotional functioning 69.67 (23.7) 77.2 (21.4) 61.9 (16.6) 50.0 (33.7) 0.010 Cognitive functioning 79.00 (23.7) 83.3 (23.6) 76.2 (20.4) 63.9 (28.7) NS Social functioning 82.33 (31.1) 85.6 (27.6) 89.3 (24.9) 50.0 (44.7) 0.020 FACT-L Physical well-being 21.66 (6.1) 22.8 (5.9) 22.3 (4.2) 14.7 (6.7) 0.009 Social/family well-being 19.78 (5.7) 20.7 (5.4) 18.4 (6.5) 18.5 (4.7) NS Emotional well-being 18.44 (4.6) 18.5 (5.4) 18.1 (3.3) 18.8 (3.3) NS Functional well-being 16.64 (7.2) 18.9 (7.6) 14.4 (4.6) 10.5 (5.9) 0.010 FACT-G 76.52 (18.0) 80.9 (19.6) 73.1 (12.6) 62.5 (12.9) 0.049 FACT-L 95.80 (21.7) 101.6 (22.7) 92.7 (14.9) 74.0 (15.9) 0.010 FACT-L TOI 57.58 (16.3) 62.4 (15.9) 56.2 (9.5) 36.7 (5.9) 0.001 SF-36 Physical functioning 61.7 (30.4) 68.5 (28.6) 62.9 (23.2) 25.0 (31.9) 0.004 Role-physical 40.5 (42.5) 51.7 (44.5) 28.6 (37.6) 12.5 (20.9) NS General health 64.7 (23.1) 67.7 (24.8) 61.6 (16.2) 56.8 (28.9) NS Vitality 60.0 (29.1) 68.7 (26.7) 54.3 (22.9) 30.0 (29.1) 0.006 Social functioning 67.8 (31.9) 78.3 (27.1) 58.1 (30.1) 37.5 (37.1) 0.005 Role-emotional 49.3 (45.3) 63.3 (44.9) 28.6 (38.9) 27.8 (38.9) 0.024 Mental health 66.6 (21.4) 71.9 (21.3) 62.3 (15.5) 50.0 (26.1) 0.047 52.1 (17.1) 35.1 (17.7) 0.003 Total 59.7 (24.5) 68.1 (24.5) EORTC QLQ-C30: European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire; FACT-L: Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; FACT-G: Functional Assessment of Cancer Therapy-General; TOI: Trial Outcome Index; SF-36: Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey; and NS: not significant.

ANOVA (with post hoc Bonferroni correction) revealed significant differences between the patients with severe symptoms and those with mild or moderate symptoms.

clustering allowed the identification of subgroups of patients grouped by symptom experience, demonstrating the association between symptom clusters and quality of life. Therefore, we assessed not only the prevalence of symptoms but also the severity of the symptoms within the cluster.(28) Increases in the magnitude of symptoms were found to have a negative association with the quality of life of the lung cancer patients in the present study. Our data analysis showed significant differences among the subgroups of patients in terms of the scores obtained on several of the domains of the quality of life questionnaires used in the present study. In general, the subgroup of patients with higher scores for all four symptoms (i.e., the subgroup of patients with severe symptoms) showed a J Bras Pneumol. 2013;39(1):23-31

strong trend toward worse quality of life, whereas the subgroups of patients with lower symptom scores were found to have better quality of life (as assessed by all three questionnaires used in the present study).

The patients with severe symptoms had significantly lower scores on physical and functional domains of the EORTC QLQ-C30, the FACT-L, and the SF-36. This finding is consistent with those of previous studies involving patients with lung cancer(8,29) and corroborates the importance of the presence and magnitude of symptoms as a correlate of impaired quality of life in lung cancer patients.

In the present study, the patients with severe symptoms had the lowest total FACT-L scores (i.e., the lowest Functional Assessment of Cancer

Relationship between the magnitude of symptoms and the quality of life: a cluster analysis of lung cancer patients in Brazil

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Figure 2 - In A, mean 30-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) domain scores for the subgroups of patients with mild, moderate, and severe symptoms (as identified by cluster analysis). In B, mean Functional Assessment of Cancer TherapyLung (FACT-L) scores, mean Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G) scores, and mean Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung Trial Outcome Index (FACT-L TOI) for the subgroups of patients with mild, moderate, and severe symptoms (as identified by cluster analysis).

Therapy-General and FACT-L scores, as well as the lowest FACT-L TOI). These symptoms can also cause anxiety, which interferes with the emotional well-being of patients. Although the patients with severe symptoms had the lowest scores on the EORTC QLQ-C30 and SF-36 emotional and social domains, there were no significant differences among the three subgroups of patients in terms of their scores on the FACT-L emotional and social domains. This shows that, despite having similarly named domains, the three quality of life questionnaires used in the present study differ in terms of the contents that they assess.

The total SF-36 scores and the SF-36 vitality domain scores were significantly lower in the patients with severe symptoms than in those with mild or moderate symptoms. These factors are directly influenced by the symptom itself, especially fatigue.

We found no differences among the three subgroups of patients in terms of demographic factors, the exception being staging; the prevalence of advanced-stage disease was higher in the patients with severe symptoms than in those with mild or moderate symptoms. It is known that patients with progressive disease have a higher prevalence of uncontrolled symptoms (especially fatigue, pain, dyspnea, and anorexia),

which significantly interfere with the functional capacity of patients.(30) The present study has some limitations. The study focused on four symptoms (fatigue, pain, dyspnea, and insomnia). These symptoms were chosen on the basis of a previous analysis of the collected data. Future studies evaluating lung cancer patients can include additional symptoms. Because our study sample consisted mostly of elderly patients, our findings should not be generalized to individuals of other ages, especially younger patients. Finally, the present study used a cross-sectional design, which means that changes in symptom clusters over time were not investigated.(28) Therefore, the study design does not allow us to interpret the symptom cluster as a causal predictor of reduced quality of life in lung cancer patients, longitudinal studies being therefore required.

In conclusion, the present study provides an experimental basis for focusing on cluster analyses of symptoms and the associated quality of life outcomes in patients with lung cancer. The present study demonstrates that symptom cluster assessment is an important tool to minimize the inaccuracies introduced by unstructured symptom assessment. Ultimately, the recognition of the importance of symptom clusters can change J Bras Pneumol. 2013;39(1):23-31

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About the authors Juliana Franceschini

Researcher. Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

José Roberto Jardim

Tenured Adjunct Professor. Respiratory Division, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Ana Luisa Godoy Fernandes

Tenured Associate Professor. Respiratory Division, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Sérgio Jamnik

Physician. Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Ilka Lopes Santoro

Associate Professor. Respiratory Division, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

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Original Article Bilateral bullectomy through uniportal video-assisted thoracoscopic surgery combined with contralateral access to the anterior mediastinum*,** Bulectomia bilateral por cirurgia torácica vídeo-assistida uniportal combinada com acesso contralateral ao mediastino anterior

Nan Song, Gening Jiang, Dong Xie, Peng Zhang, Ming Liu, Wenxin He

Abstract Objective: Video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) has been a surgical intervention of choice for the treatment of spontaneous pneumothorax (SP) with lung bulla. Our objective was to introduce a uniportal VATS approach for simultaneous bilateral bullectomy and to evaluate its therapeutic efficacy. Methods: Between May of 2011 and January of 2012, five patients underwent bilateral bullectomy conducted using this approach. All of the patients presented with bilateral SP. Preoperative HRCT revealed that all of the patients had bilateral apical bullae. We reviewed the surgical indications, surgical procedures, and outcomes. Results: All of the patients were successfully submitted to this approach for bilateral bullectomy, and there were no intraoperative complications.

The median time to chest tube removal was 4.2 days, and the median length of the postoperative hospital stay was 5.2 days. The median postoperative follow-up period was 11.2 months. One patient experienced recurrence of left SP three weeks after the surgery and underwent pleural abrasion. Conclusions: Bilateral bullectomy through uniportal VATS combined with contralateral access to the anterior mediastinum is technically reliable and provides favorable surgical outcomes for patients with bilateral SP who develop bilateral apical bullae.

However, among other requirements, this surgical procedure demands that surgeons be experienced in VATS and that the appropriate thoracoscopic instruments are available.

Keywords: Pneumothorax; Thoracic surgery, video-assisted; Pleural cavity; Mediastinum.

Resumo Objetivo: A cirurgia torácica vídeo-assistida (CTVA) tem sido uma intervenção de escolha para o tratamento de pneumotórax espontâneo (PS) com bolha pulmonar. Nosso objetivo foi apresentar uma abordagem de CTVA uniportal unilateral para bulectomia bilateral e avaliar sua eficácia terapêutica. Métodos: Entre maio de 2011 e janeiro de 2012, cinco pacientes foram submetidos a bulectomia bilateral por essa abordagem. Todos apresentavam PS bilateral. A TCAR pré-operatória mostrou que todos os pacientes tinham bolhas bilaterais no pulmão apical.

As indicações cirúrgicas, os procedimentos de operação e os desfechos foram revisados. Resultados: Todos os pacientes foram submetidos com sucesso a essa abordagem para bulectomia bilateral, sem complicações intraoperatórias. A mediana de tempo para a retirada do dreno torácico foi de 4,2 dias, e a mediana do tempo de hospitalização no pós-operatório foi de 5,2 dias. A mediana de seguimento pós-operatório foi de 11,2 meses.

Um paciente teve recidiva de PE do lado esquerdo três semanas após a cirurgia e foi submetido a abrasão pleural. Conclusões: A bulectomia bilateral utilizando CTVA uniportal combinada com acesso contralateral ao mediastino anterior é tecnicamente confiável e promove desfechos favoráveis para pacientes com PS que desenvolvem bolhas bilaterais no pulmão apical. Entretanto, para a realização desse procedimento cirúrgico, são necessários cirurgiões com experiência em CTVA, instrumentos toracoscópicos longos, entre outras exigências.

Descritores: Pneumotórax; Cirurgia torácica vídeo-assistida; Cavidade pleural; Mediastino.

* Study carried out in the Department of Thoracic Surgery, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, China.

Correspondence to: Gening Jiang. Department of Thoracic Surgery, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, 507, Zheng Min Rd, Yangpu District, Shanghai, People’s Republic of China.

Tel. 86 21 65115006-2080. E-mail: lnsongnan@163.com or jgnwp@ymail.com Financial support: None.

Submitted: 20 June 2012. Accepted, after review: 30 November 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Bilateral bullectomy through uniportal video-assisted thoracoscopic surgery combined with contralateral access to the anterior mediastinum

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Introduction

Methods

Spontaneous pneumothorax (SP) mostly affects young, thin males.(1) If not managed surgically, SP still has a high recurrence rate (10-80%).(2) Recurrence of SP is mainly caused by lung bulla.(1) Therefore, bullectomy is the preferred therapy for recurrent SP. Video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) is the only acceptable strategy for the treatment of SP.(3,4) Currently, most surgeons prefer VATS because it is a minimally invasive method for the resection of lung bullae.(5,6) However, when the SP and lung bullae are bilateral, either one-stage bilateral bullectomy needs to be performed or a second VATS procedure has to be performed on the other side.(4) In the present study, we describe a procedure of bilateral bullectomy using uniportal VATS combined with a contralateral access approach to the anterior mediastinum in patients with bilateral SP.

Between May of 2011 and January of 2012, five patients with bilateral SP underwent bilateral bullectomy through uniportal VATS combined with contralateral access to the anterior mediastinum at Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, in Shanghai, China. Patient ages ranged from 16 to 19 years. In three patients, the bilateral SP had developed first on just one side, whereas it had developed on both sides simultaneously in two other patients. In one patient, two 24F chest tubes had to be inserted (one on each side), because of massive bilateral lung collapse. The characteristics of the five patients are displayed in Table 1. Chest X-rays showed bilateral SP in two patients (Figure 1A). All of the patients underwent preoperative multidetector HRCT, which revealed bilateral apical bullae in all of the patients (Figure 1B). The data, including

Table 1 - Characteristics of the five patients with bilateral spontaneous pneumothorax.

Development of Age, Clinical status at Classification Preoperative Patient Gender bilateral spontaneous AD years admission of symptoms treatment pneumothorax 1 Male 19 Simultaneous None Chest tenderness/ Severe Bilateral closed shortness of breath thoracic drainage 2 Male 17 Simultaneous None Chest tenderness Mild Symptomatic and pain 3 Male 16 Alternate None Chest tenderness Mild Symptomatic and cough 4 Male 19 Alternate None Chest tenderness Mild Symptomatic 5 Male 18 Alternate None Chest tenderness Mild Symptomatic AD: associated (pulmonary or systemic) disease(s).

Figure 1 - In A, chest X-ray showing simultaneous bilateral pneumothorax (arrows). In B, CT scan of the chest showing bilateral pneumothorax and bullae (arrows) in the apex of the lung.

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surgical time, time to chest tube removal, length of hospital stay, postoperative complications, and recurrences, were retrospectively reviewed.

All of the patients and their guardians were informed of the benefits and risks of this new VATS approach prior to the procedure.

The patients were placed in the supine position (30° angle)—four and one being placed left side down and right side down, respectively (Figure 2), so that left-sided or right-sided VATS was performed. After anesthesia, a double-lumen endotracheal tube was inserted for selective lung ventilation.

First, a 10-mm incision was made in the seventh intercostal space at the midaxillary line of the selected side for the placement of a 30° thoracoscope. Two 15-mm incisions were made: one in the third intercostal space at the anterior axillary line and one in the fourth or fifth intercostal space at the anterior axillary line. With the control of contralateral lung inflation, the entire thoracic cavity on the operation side was examined carefully, and the lung bullae found were resected using an endostapler (Echelon 60 Endopath stapler; Ethicon Endosurgery Corp., Cincinnati, OH, USA). The mediastinal pleura was then opened between the sternum and the pericardium with an electric separating hook, and an 8-to-10-cm incision was made into the pleura under the sternum (Figure 3A). Selective deflation of the contralateral lung and appropriate inflation of the lung on the side of the operation were carried out without complication. The 30° thoracoscope and long grasping forceps were inserted into the contralateral thoracic cavity from the mediastinal pleura incision (Figure 3B).

Figure 2 - Intraoperative patient position.

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The contralateral thoracic cavity and lung were examined (especially the apex of the contralateral lung), and the apical bullae identified on the HRCT scans were then localized (Figure 3C). The contralateral apical lung bullae were held with a long grasping forceps and resected with the endostapler through the incision in the mediastinal pleura (Figure 3D). In this step, the procedures were carried out gently in order to avoid exerting pressure on the heart when the thoracoscope, the long grasping forceps, and the endostapler device were inserted into the contralateral thoracic cavity above the pericardium.

After bullectomy of the contralateral lung had been performed, the pleural cavity on both sides was carefully examined to ensure that all of the bullae were removed. Pleural abrasion was then performed on the ipsilateral side because it was impossible to do so on the contralateral side through the mediastinal access used in this uniportal VATS procedure. At the end of the procedure, a 24F chest tube was inserted into the contralateral thoracic cavity via the mediastinal incision, and the other end of that tube exited one of the working incisions. A 28F tube was inserted into the thoracic cavity on the ipsilateral side via the camera incision (Figure 4). After confirmation had been made that there was no active bleeding, the surgical incision was closed.

Results Through the procedure described, bilateral bullectomy was successfully performed in all five of the patients. The median surgical time was 80 min (range, 65-90 min). The median intraoperative blood loss was 50 mL. There were no intraoperative complications, and postoperative recovery was uneventful. The chest tube was removed after a median of 4.2 days (range, 3-7 days), and the median length of postoperative hospital stay was 5.2 days (range, 4-8 days). The median follow-up period was 11.2 months (range, 8-17 months). One patient experienced recurrence of contralateral SP three weeks after the surgery and required VATS on the contralateral side. During that procedure, no bullae were identified and only pleural abrasion was performed. At this writing, that patient had shown no signs of recurrence.

Bilateral bullectomy through uniportal video-assisted thoracoscopic surgery combined with contralateral access to the anterior mediastinum

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Figure 3 - Photographs taken during the procedure. In A, the incision is being made in the mediastinal pleura between the sternum and the pericardium with a hook electrode. In B, a 30° thoracoscope and a long grasping forceps are inserted into the contralateral thoracic cavity from the mediastinal pleura incision. In C, the apical bulla of the contralateral lung is located. In D, the contralateral lung bulla is resected with an endostapler device through the mediastinal incision.

Discussion Generally, SP is found in young adults who are tall and thin.(1) There are various conservative strategies for the treatment of SP, such as closed drainage of the pleural cavity and intrathoracic injection of an adhesion agent (such as hypertonic glucose solution). However, if the HRCT scans reveal obvious lung bullae, those conservative treatments will be useless and there is a high risk of recurrence.(7) Therefore, surgical resection of the lung bullae is the most effective treatment for recurrent SP, and most surgeons employ minimally invasive VATS in order to excise the

lung bullae.(5,6) According to the literature, most lung bullae are bilateral, resulting in bilateral pneumothorax.(8) Therefore, it is worth discussing how to perform one-stage bullectomy for the treatment of bilateral SP. One-stage sequential bilateral VATS bullectomy has been considered the best choice. However, that procedure causes patients to suffer from more chronic incisional pain and poor cosmetic outcomes, because of multiple bilateral incisional wounds.(8-10) Although it has been reported that one-stage sequential bilateral VATS bullectomy is safe and feasible for the treatment of bilateral SP, bilateral bullectomy using the VATS approach requires J Bras Pneumol. 2013;39(1):32-38

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Figure 4 - Postoperative chest X-ray showing the chest tube inserted through the mediastinal incision to the contralateral thoracic cavity.

a longer surgical time,(4,10) which can increase the risk of intraoperative complications.

Various studies have reported that unilateral thoracotomy using transmediastinal access to the contralateral lung, which is a minimally invasive approach, is effective for the management of bilateral lung lesions.(11,12) Wu et al.(13) were the first to report the successful use of bilateral bullectomy through unilateral VATS, in four patients. More recently, Cho et al.(14) introduced a method of apicoposterior transmediastinal access (between the esophagus and vertebrae) to perform simultaneous bilateral VATS bullectomy.

In the present study, the procedures for bilateral bullectomy were almost the same as those described by Wu et al.,(13) although the incision in the anterior mediastinal pleura was smaller, and a longer, longitudinal incision was made in the mediastinum, under the sternum. That incision was 8- to 10-cm in length, which is long enough to allow exploration of the lung on the contralateral side. It is of note that the incision under the sternum is appropriate for resecting apical lung bullae and offers a better operative field at the contralateral pleural cavity than does J Bras Pneumol. 2013;39(1):32-38

an incision made between the esophagus and the vertebrae.

As reported by Wu et al. and Cho et al.,(13,14) patients undergoing bullectomy by means of unilateral VATS approach experience less chronic pain because there are fewer incisional wounds.

In addition, given that there is no incision in the contralateral chest wall, those patients will achieve better cosmetic outcomes, surgical times will be shorter, and there will be less intraoperative blood loss. Our median surgical time (80 min) was shorter than that reported in previous studies.(4,10) Inserting two drainage tubes into only one side of the thoracic cavity facilitates postoperative ambulatory activities, shortens the time to chest tube removal, and shortens the postoperative hospital stay. Shorter surgical times and shorter postoperative hospital stays also help reduce hospital costs.

In our opinion, this surgical procedure has some prerequisites. First, candidates for this procedure must be carefully selected. The ideal candidate is a tall, thin, young male. Since there is little fat in the anterior mediastinum of such patients, the mediastinal pleura can be readily opened. Preoperative HRCT scans should show that the contralateral bulla are located at the apex of the upper lobe, so that they can be easily reached with the grasping forceps and the endostapler device, through the transmediastinal incision. An experienced anesthetist is needed, because a double-lumen endotracheal tube needs to be inserted and re-inserted for selective lung ventilation throughout the procedure. In addition, long-handled, fine endoscopic instruments and a 30° thoracoscope are needed for collecting the contralateral lung bulla. Most importantly, this surgical procedure should be performed only by surgeons experienced in VATS. By performing bullectomy through this unilateral VATS procedure, we have accumulated experience. The transmediastinal incision should be made closer to the sternum, where the mediastinal pleura is much thinner and can be easily opened.

This surgical procedure can be performed more conveniently if the thoracoscopic approach is carried out on the right side rather than on the left side. Of the five patients who underwent this surgery, only one was submitted to the left side approach. The beating heart always covers the surgical field when the endoscopic instruments are inserted from the left thoracic

Bilateral bullectomy through uniportal video-assisted thoracoscopic surgery combined with contralateral access to the anterior mediastinum

cavity to the right. However, exerting pressure on the heart with these instruments can cause cardiac complications, such as arrhythmia.

Therefore, bullectomy through this unilateral VATS procedure is more suitably performed on the right side.

This procedure has some contraindications, such as a history of sternotomy and intolerance to one-lung ventilation because of accessibility.

If such contraindications are present, one-stage bilateral VATS bullectomy should be performed.

Our results demonstrate that bilateral bullectomy using uniportal VATS combined with contralateral access to the anterior mediastinum is technically reliable and provides favorable surgical outcomes for patients with bilateral SP who develop bilateral bullae in the apical lung. However, among other requirements, the successful execution of this surgical procedure requires that surgeons be experienced in VATS and that the appropriate thoracoscopic instruments be available.

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Will the procedure of choice please stand up?

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Song N, Jiang GN, Xie D, Zhang P, Liu M, He W

About the authors Nan Song

Physician. Department of Thoracic Surgery, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, China.

Gening Jiang

Physician. Department of Thoracic Surgery, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, China.

Dong Xie

Physician. Department of Thoracic Surgery, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, China.

Peng Zhang

Physician. Department of Thoracic Surgery, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, China.

Ming Liu

Physician. Department of Thoracic Surgery, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, China.

Wenxin He

Physician. Department of Thoracic Surgery, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, China.

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Artigo Original Lesão pulmonar aguda induzida pela administração endovenosa de extrato da fumaça do cigarro* Acute lung injury induced by the intravenous administration of cigarette smoke extract

Luciana Gomes Menezes, Juliana Alves Uzuelli, Cristiane Tefé-Silva, Simone Gusmão Ramos, José Eduardo Tanus dos Santos, José Antônio Baddini Martinez

Resumo Objetivo: Investigar os efeitos agudos da administração endovenosa de extrato da fumaça do cigarro (EFC) em parâmetros funcionais respiratórios, inflamatórios e histológicos em ratos e comparar esse potencial modelo de lesão pulmonar aguda (LPA) com aquele com o uso de ácido oleico (AO). Métodos: Foram estudados 72 ratos Wistar machos divididos em quatro grupos: tratados somente com soro fisiológico (SF; grupo controle); tratados com EFC e SF (grupo EFC); tratados com SF e AO (grupo AO); e tratados com EFC e AO (grupo EFC/AO). Resultados: As médias de complacência foram significantemente menores nos grupos AO e EFC/AO (2,12 ± 1,13 mL/cmH2O e 1,82 ± 0,77 mL/cmH2O, respectivamente) do que no controle (3,67 ± 1,38 mL/cmH2O). A proporção de neutrófilos e a atividade das metaloproteinases 2 e 9 em lavado broncoalveolar foram significantemente maiores nos grupos AO e EFC/AO que no controle. O acometimento pulmonar avaliado por morfometria foi significantemente maior nos grupos AO e EFC/AO (72,9 ± 13,8% e 77,6 ± 18,0%, respectivamente) do que nos grupos controle e EFC (8,7 ± 4,1% e 32,7 ± 13,1%, respectivamente), e esse acometimento foi significantemente maior no grupo EFC que no grupo controle. Conclusões: A administração endovenosa de EFC, nas doses e tempos deste estudo, associou-se à LPA mínima. O EFC não potencializou a LPA induzida por AO. Estudos adicionais são necessários para esclarecer o papel potencial desse modelo como método de estudo dos mecanismos de agressão pulmonar pelo tabaco.

Descritores: Tabagismo; Lesão pulmonar aguda; Modelos animais.

Abstract Objective: To investigate the acute effects of intravenous administration of cigarette smoke extract (CSE) on histological, inflammatory, and respiratory function parameters in rats, as well as to compare this potential acute lung injury (ALI) model with that with the use of oleic acid (OA). Methods: We studied 72 Wistar rats, divided into four groups: control (those injected intravenously with saline); CSE (those injected intravenously with CSE and saline); OA (those injected intravenously with saline and OA); and CSE/OA (those injected intravenously with CSE and OA). Results: Mean lung compliance was significantly lower in the OA and CSE/ OA groups (2.12 ± 1.13 mL/cmH2O and 1.82 ± 0.77 mL/cmH2O, respectively) than in the control group (3.67 ± 1.38 mL/cmH2O). In bronchoalveolar lavage fluid, the proportion of neutrophils was significantly higher in the OA and CSE/OA groups than in the control group, as was the activity of metalloproteinases 2 and 9.

Pulmonary involvement, as assessed by morphometry, was significantly more severe in the OA and CSE/OA groups (72.9 ± 13.8% and 77.6 ± 18.0%, respectively) than in the control and CSE groups (8.7 ± 4.1% and 32.7 ± 13.1%, respectively), and that involvement was significantly more severe in the CSE group than in the control group. Conclusions: The intravenous administration of CSE, at the doses and timing employed in this study, was associated with minimal ALI. The use of CSE did not potentiate OA-induced ALI. Additional studies are needed in order to clarify the potential role of this model as a method for studying the mechanisms of smoking-induced lung injury.

Keywords: Smoking; Acute lung injury; Models, animal.

* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: José Antônio Baddini Martinez. Avenida Bandeirantes, 3900, Campus Universitário, CEP 14048‑900, Ribeirão Preto, SP, Brasil.

Tel. 55 16 3602-2531. E-mail: baddini@fmrp.usp.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Fundação de Apoio a Assistência, Ensino e Pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.

Recebido para publicação em 20/7/2012. Aprovado, após revisão, em 17/12/2012.

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Introdução Em anos recentes, tem-se observado o emprego crescente de um novo modelo para o estabelecimento de lesão pulmonar em roedores, envolvendo a administração de um produto tabágico por via intraperitoneal, intratraqueal ou intranasal.(1-4) Tal produto, conhecido como extrato da fumaça do cigarro (EFC), é obtido ao se borbulhar fumaça produzida pela queima de cigarros em um veículo líquido como, por exemplo, solução salina. Esse elemento é descrito como sendo capaz de promover lesões enfisematosas após períodos razoavelmente curtos de uso repetido, geralmente por volta de 3-4 semanas. Além disso, o processo patológico se estabelece sem a necessidade de exposições diárias prolongadas dos animais a equipamentos geradores de fumaça. Desse modo, os mecanismos associados ao estabelecimento dos processos inflamatórios desencadeados pelo tabagismo poderiam ser estudados de um modo mais rápido e simplificado.

Um estudo que investigou os efeitos do EFC administrado por três horas sobre culturas de fibroblastos humanos fetais mostrou indução de estresse oxidativo dose-dependente. Além disso, o produto também induziu apoptose e fragmentação do DNA celular, sugerindo que esses mecanismos têm um papel na gênese de doenças induzidas pelo tabaco.(5) Portanto, a administração de EFC, em altas doses e por via sistêmica, guarda o potencial de produzir lesões pulmonares substanciais de estabelecimento rápido e agudo. Contudo, até o momento, não existem estudos in vivo avaliando as consequências imediatas do uso de EFC i.v. sobre parâmetros de função pulmonar e alterações histológicas pulmonares. A caracterização desses efeitos pode levar ao estabelecimento de um novo modelo animal de utilidade na investigação dos mecanismos patogenéticos relacionados à agressão do tabaco.

Tal modelo teria a grande vantagem de caracterizar os mecanismos patogenéticos de agressão do tabaco de maneira mais rápida e prática. Além disso, na dependência do grau de inflamação pulmonar estabelecida, também poderíamos estar diante de um novo modelo para a investigação de mecanismos relacionados ao estabelecimento de lesão pulmonar aguda (LPA).

Por outro lado, acumulam-se evidências que as metaloproteinases de matriz (MMPs), uma família de endopeptidases relacionadas geneticamente J Bras Pneumol. 2013;39(1):39-47

e cuja atividade é dependente de zinco, são mediadoras de inúmeros processos fisiológicos e patológicos.(6-9) As gelatinases constituem um subgrupo de MMPs amplamente distribuído, capazes de clivar elastina e diversos tipos de colágeno.(10) Elevações da expressão tecidual da MMP-2 (gelatinase A) e da MMP-9 (gelatinase B) já foram associadas à destruição pulmonar e até mesmo ao desenvolvimento da DPOC.(11) O presente estudo teve como objetivos investigar, em ratos, os efeitos agudos da administração i.v. de EFC sobre parâmetros funcionais respiratórios, perfil celular e nível de atividade de MMP-2 e MMP-9 no lavado broncoalveolar (LBA), assim como a presença de alterações do padrão histológico pulmonar. Além disso, também foi comparada a intensidade das respostas induzidas pelo EFC com um modelo bem estabelecido de LPA, a injeção sistêmica de ácido oleico (AO).(12) Finalmente, também foram avaliados os efeitos potencializadores da administração prévia de EFC sobre o modelo de LPA induzida por AO. A hipótese original do trabalho era de que a administração i.v. de EFC levaria a alterações histológicas e funcionais respiratórias relevantes e de que, na sua gênese, haveria a participação de MMPs. A intensidade dessas alterações poderia ser comparável àquelas induzidas pelo AO. Além disso, também supusemos que a pré-administração de EFC levaria ao agravamento da LPA induzida por AO.

Métodos Foram empregados 72 ratos Wistar machos, com peso aproximado de 240 g, criados no Biotério da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto em condições higiênicas especiais, classificados como specific pathogen free. Os animais foram divididos em quatro grupos com 18 animais cada: • Grupo controle: administração de soro fisiológico (SF) i.v. em 0 (T0) e 30 min (T30) • Grupo EFC: administração de EFC i.v em T0 e de SF i.v. em T30 • Grupo AO: administração de SF i.v. em T0 e de AO i.v. em T30 • Grupo EFC/AO: administração de EFC i.v. em T0 e de AO i.v. em T30 O EFC foi obtido empregando-se uma “máquina de fumar”, desenvolvida por uma empresa especializada sob orientação dos pesquisadores

Lesão pulmonar aguda induzida pela administração endovenosa de extrato da fumaça do cigarro

envolvidos. Seu modo de funcionamento requeria a adaptação de um cigarro aceso na extremidade de uma bomba aspirativa, enquanto, à outra extremidade, era conectado um circuito tubular, cuja ponta era colocada dentro de um tubo plástico, estéril e descartável, contendo 2 mL de SF. Desse modo, a fumaça produzida no circuito borbulhava dentro do SF antes de ser liberada para a atmosfera. Um dispositivo eletrônico permitia regular a duração dos ciclos de sucção e não sucção promovidos pela bomba. Ao longo do estudo, sempre foram consumidos dois cigarros comerciais da mesma marca (Marlboro; Altria, Brasil), ao longo de 6-8 min, para cada 2 mL de SF. O EFC obtido exibia cor amarelo acastanhada e odor característico. Os animais recebiam então, por meio de punção da veia caudal, EFC ou SF na dose de 1 mL/kg de peso.

A solução de AO foi produzida pela diluição de 1 mL do produto (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA) em 4 mL de etanol a 70% e 5 mL de SF. Essa solução, ou SF em volumes correspondentes, era administrada i.v. lentamente pela veia caudal, 30 min após a injeção inicial de EFC ou SF, em volume de 2 mL/kg, correspondendo a 178,2 mg de AO por kg de peso.

Quatro horas após a injeção de SF ou AO, os animais eram anestesiados com tribromoetanol a 2,5% i.p. (Sigma Aldrich), e era realizada uma traqueostomia para a colocação de uma cânula plástica intratraqueal. Em seguida, a cânula era acoplada a um sistema de monitoramento (Quadra-t; SCIREQ, Montreal, QC, Canadá) que permitia a obtenção de dados de função respiratória de forma espontânea e minimamente invasiva. Uma vez terminada a monitorização respiratória, era realizada uma incisão abdominal, sendo os grandes vasos expostos e seccionados sob visão direta, promovendo a morte do animal por exsanguinação. Em seguida, era realizada uma toracotomia ampla e, com o bloco coração-pulmão ainda no tórax, era efetuada uma infusão de SF pela cânula intratraqueal em volume de 25 mL/kg.

O referido líquido era injetado e aspirado com uma seringa plástica por três vezes. O material coletado era colocado em um tubo plástico e mantido em gelo até o transporte para a análise no laboratório de pesquisa.

Os animais utilizados no estudo anatomopatológico (6 animais em cada grupo) foram manuseados e tratados do mesmo modo; porém, não foram submetidos à avaliação da

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função pulmonar, nem à coleta de LBA. Neles, uma vez aberto o tórax, era infundida uma solução de formalina tamponada a 10%, via cateter intratraqueal, a uma pressão de 20 cmH2O. Em seguida, a extremidade distal da traqueia, livre do cateter plástico, era ligada com um fio de algodão, e os dois pulmões, após dissecção, eram mergulhados em um recipiente contendo formalina a 10%.

O LBA foi processado de maneira convencional, como previamente descrito.(13,14) O material sobrenadante obtido por ultracentrifugação era congelado a −70°C para estudos posteriores da atividade de MMP-2 e MMP-9. As atividades das MMPs no LBA foram determinadas pelo método de zimografia, que consiste na eletroforese das amostras em um sistema sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis, incluindo o substrato da enzima (gelatina) no gel de separação.

A semiquantificação da atividade das gelatinases foi realizada através de um scanner comum e a mensuração das imagens obtidas foi feita com o programa ImageJ (NIH, Bethesda, NC, EUA), conforme previamente publicado.(15,16) As amostras de tecido pulmonar foram processadas de forma padrão e coradas com H&E. A extensão do comprometimento do parênquima pulmonar foi calculado por morfometria, a partir da análise das lâminas de microscopia ótica convencional, com emprego do software Leica Qwin (Leica Microsystems, Cambridge, Reino Unido), instalado em um microcomputador acoplado a uma câmara digital, como previamente descrito.(17) Os resultados estão apresentados na forma de médias, medianas e desvios-padrão. As comparações entre os quatro grupos foram efetuadas empregando-se ANOVA na presença de distribuição normal e, quando necessário, o pós-teste de Student-Newman-Keuls. Quando os resultados não mostraram distribuição normal, empregou-se o teste de Friedman, complementado pelo pós-teste de Dunn se indicado. O nível de significância adotado foi de 5% (p < 0,05) para todas as comparações efetuadas. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Experimentação Animal da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.

Resultados A média de peso dos animais não diferiu entre os grupos (controle: 233,0 ± 7,3 g; EFC: 242,7 ± 6,9 g; AO: 244,0 ± 6,8 g; e EFC/AO: J Bras Pneumol. 2013;39(1):39-47

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242,6 ± 8,2 g). No tocante à função respiratória, os valores médios da FR e do volume minuto (VM) dos grupos EFC, AO e EFC/AO foram significativamente maiores do que as do grupo controle (Figura 1). Já o VM do grupo AO também foi significantemente superior aos dos grupos EFC e EFC/AO. Os grupos EFC e EFC/AO também

exibiram valores significantemente menores da complacência total em relação ao grupo controle.

Os volumes de LBA recuperados dos grupos EFC e EFC/AO foram significantemente inferiores aos do grupo controle (Tabela 1). No tocante ao diferencial de células, o grupo AO mostrou uma proporção significantemente menor de macrófagos

Figura 1 - Comparação entre os grupos estudados em relação a FR, volume corrente (VC), volume minuto (VM) e complacência total (C). EFC: grupo tratado com extrato de fumaça de cigarro; AO: grupo tratado com ácido oleico; EFC/AO: grupo tratado com extrato de fumaça de cigarro e, após 30 min, com ácido oleico. *p < 0,05 em comparação ao grupo controle por ANOVA e pós-teste de Student-Newman-Keuls. **p < 0,05 em comparação ao grupo AO por ANOVA e pós-teste de Student-Newman-Keuls.

Tabela 1 - Resultados de celularidade e atividade das metaloproteinases em lavado broncoalveolar.a Grupos Variáveis Controle EFC AO EFC/AO Volume, mL 3,1 ± 0,5 (3,0) 2,5 ± 0,4 (2,5)* 2,9 ± 0,3 (3,0) 2,6 ± 0,2 (2,5)* Total de células × 103/mL 261 ± 215 (170) 353 ± 262 (352) 271 ± 176 (210) 294 ± 181 (336) Macrófagos, % 95,4 ± 6,6 (99,0)** 91,5 ± 10,1 (96,5)** 56,7 ± 27,6 (51,5) 80,9 ± 26,6 (94,5) Linfócitos, % 2,4 ± 3,0 (1,1) 3,4 ± 4,6 (1,1) 4,8 ± 3,9 (4,5) 1,6 ± 1,4 (1,3) Neutrófilos, % 2,0 ± 3,7 (0,4) 5,0 ± 7,5 (2,1)** 39,6 ± 27,4 (43,9)* 17,4 ± 25,2 (4,0)* Eosinófilos, % 0,0 ± 0,1 (0,0) 0,0 ± 0,0 (0,0)** 0,3 ± 0,4 (0,2) 0,1 ± 0,2 (0,0) Atividade da MMP-2 0,62 ± 0,29 (0,69) 0,50 ± 0,44 (0,77) 1,49 ± 0,43 (1,48)*,*** 1,19 ± 0,53 (0,97)* ,*** 0,04 ± 0,13 (0)** 0,00 ± 0,00 (0,00)** 0,70 ± 0,23 (0,68) 0,36 ± 0,36 (0,34) Atividade da MMP-9 EFC: grupo tratado com extrato de fumaça de cigarro; AO: grupo tratado com ácido oleico; EFC/AO: grupo tratado com extrato de fumaça de cigarro e, após 30 min, com ácido oleico; e MMP: metaloproteinase de matriz. *Teste de Friedman e pós-teste de Dunn; p < 0,05 em comparação ao grupo controle. **Teste de Friedman e pós-teste de Dunn; p < 0,05 em comparação ao grupo AO. ***Pós-teste de Dunn; p < 0,05 em comparação ao grupo EFC.

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em comparação aos grupos controle e EFC. Os grupos AO e EFC/AO mostraram proporções mais elevadas de neutrófilos do que o grupo controle, enquanto o grupo AO também exibiu elevação significante de neutrófilos em relação ao grupo EFC. A atividade gelatinolítica da MMP-2 mostrou-se significantemente mais elevada nos grupos AO e EFC/AO em comparação aos grupos controle e EFC. Já no tocante à atividade da MMP-9, o grupo AO exibiu um valor superior aos dos grupos controle e EFC. A análise histológica dos pulmões tratados mostrou pequenas alterações inflamatórias nos pulmões do grupo EFC, com algum grau de espessamento septal e infiltração leucocitária (Figura 2). Já os pulmões dos animais dos grupos AO e EFC/AO mostraram-se intensamente edemaciados e congestos, com algumas áreas

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necróticas de distribuição periférica. A proporção de acometimento tecidual foi significantemente maior nos grupos EFC, AO e EFC/AO em relação ao grupo controle e significantemente mais intensa nos grupos AO e EFC/AO em comparação ao grupo EFC (Figura 3).

Discussão No presente estudo, foram investigados os efeitos agudos da administração i.v. de EFC como agente agressor pulmonar sobre parâmetros fisiológicos, morfológicos e relacionados à inflamação. Uma vez que a queima dos cigarros libera mais de 4.000 agentes químicos(18) e o EFC é rico em produtos oxidantes, um modelo animal dessa natureza poderia vir a se tornar um novo, rápido e prático instrumento de investigação

Figura 2 - Microfotografias de cortes representativos das alterações histológicas encontradas (H&E; aumento 400×). Em A, sem alterações significativas (grupo controle). Em B, alterações celulares discretas (grupo EFC).

Em C, extensas áreas de transudato edematoso com infiltração leucocitária, particularmente por neutrófilos (grupo AO). Em D, extensas áreas de edema e pontos de necrose (grupo EFC/AO). EFC: grupo tratado com extrato de fumaça de cigarro; AO: grupo tratado com ácido oleico; EFC/AO: grupo tratado com extrato de fumaça de cigarro e, após 30 min, com ácido oleico.

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Figura 3 - Avaliação morfométrica da intensidade das alterações histológicas nos grupos. EFC: grupo tratado com extrato de fumaça de cigarro; AO: grupo tratado com ácido oleico; EFC/AO: grupo tratado com extrato de fumaça de cigarro e, após 30 min, com ácido oleico. * p < 0,05 em comparação ao grupo controle por ANOVA e pós-teste de Student-Newman-Keuls. **p < 0.05 em comparação ao grupo OA por ANOVA e pós-teste de Student-Newman-Keuls.

original dos mecanismos de agressão pulmonar relacionados ao uso do tabaco. Com a finalidade de obter-se uma ideia da intensidade das alterações agudas desencadeadas pelo uso de EFC i.v., o novo modelo foi comparado com o tradicional método de estudo de LPA provocada por AO. Além disso, também foi investigado o possível efeito potencializador do uso prévio de EFC no modelo de LPA por AO. Como a administração de EFC por via intraperitoneal ao longo de semanas leva ao estabelecimento de enfisema, seria natural admitir que um grande volume do produto administrado diretamente no sistema venoso levasse ao estabelecimento de expressiva resposta inflamatória pulmonar aguda.

Uma vez que não existem estudos prévios na literatura empregando um desenho semelhante, o intervalo de tempo entre a administração dos dois agentes agressores foi estabelecida de modo empírico. Por outro lado, o intervalo de tempo entre a administração final dos produtos e a coleta dos dados baseou-se no previamente estabelecido a partir de estudos que empregaram o modelo de LPA induzida por AO.(19) Quatro horas entre a infusão de AO e a coleta de material para a análise é reconhecidamente suficiente para o estabelecimento pleno de LPA e, por isso, esse intervalo de tempo foi empregado para a coleta de dados e de material após a segunda administração das substâncias no presente estudo.

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Os resultados relativos à função pulmonar indicam que os grupos EFC, AO e EFC/AO tenderam a adquirir um padrão respiratório restritivo após a administração dos diferentes tratamentos. Isso se torna mais evidente quando analisamos os valores da complacência total, embora diferenças significativas em relação ao grupo controle só tenham sido observadas para os grupos que receberam AO. Certamente que esse é o tipo de padrão funcional esperado para quadros que cursam com edema e infiltração inflamatória difusa dos pulmões. Contudo, a repercussão funcional respiratória da LPA induzida por EFC i.v. foi bastante modesta. Além disso, o uso prévio desse agente não parece potencializar, de maneira substancial, os efeitos nocivos do uso de AO sob a função respiratória, ainda que o VM do grupo EFC/AO tenha se mostrado significantemente inferior ao do grupo AO. No presente estudo, o achado mais consistente relacionado com a celularidade do LBA foram as elevações significantes das proporções de neutrófilos nos grupos AO e EFC/AO em comparação ao grupo controle. Foi observada ainda uma diferença significativa entre os níveis de neutrófilos no grupo AO em relação aos no grupo EFC. Tais resultados indicam uma importante participação desse tipo celular na gênese da LPA induzida por AO. Por outro lado, a elevação de neutrófilos no grupo EFC foi discreta, a ponto de não diferir de maneira significante com os controles. Ainda que os grupos AO e EFC/AO não tenham diferido entre si de maneira significante no tocante à proporção de neutrófilos a partir de LBA, a administração prévia de EFC i.v. cursou com uma tendência de redução desse tipo celular após o uso de AO. Podemos então sugerir que o uso prévio de EFC poderia ter levado à redução do extravasamento de neutrófilos induzido pelo AO. A maioria dos dados disponíveis de modelos de inflamação em animais que empregaram duas agressões consecutivas indica que as respostas e o risco de infecção são maiores após a segunda injúria.(20,21) Entretanto, um estudo feito em camundongos já mostrara que a indução prévia de uma resposta inflamatória sistêmica de pequena intensidade protegeu os animais do desenvolvimento de sepse induzida por Enterococcus faecalis ou Staphylococcus aureus resistente à meticilina.(22) Quando inicialmente foi induzida uma resposta inflamatória sistêmica intensa, quadros graves de sepse se instalaram após

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a infecção com microrganismos. Os mecanismos responsáveis por tais fenômenos parecem envolver fenótipos distintos de ativação macrofágica.

Baseando-se nesses achados, podemos especular que, no presente estudo, fatos semelhantes possam ter acontecido em resposta ao uso inicial de EFC. Investigações adicionais são necessárias para a elucidação do referido achado.

As elevações significantes da atividade da MMP-2 no LBA dos grupos AO e EFC/AO em relação aos demais grupos sugere um importante papel desse mediador no estabelecimento da LPA induzida por AO. Já o uso isolado do EFC não cursou com uma elevação da atividade dessa gelatinase. De forma igualmente interessante, o uso prévio de EFC tendeu a causar uma redução na atividade da MMP-2 em relação ao uso isolado de AO mas, mais uma vez, essa comparação não atingiu uma diferença significativa. Entre diversos elementos celulares, a MMP-2 é produzida pelas células endoteliais, as quais são o alvo primário da agressão por AO, que acontece por via sanguínea.(23) Portanto, as elevações aqui observadas podem refletir principalmente esse tipo de resposta. Vale notar que, apesar de o EFC ter sido administrado pela mesma via, ele não foi capaz de induzir elevações importantes dos níveis locais do mediador.

A detecção da atividade da MMP-9 aconteceu apenas em uma amostra do grupo controle e em nenhuma após o uso isolado de EFC. Por outro lado, foi detectada atividade da MMP-9 no LBA de todos os animais após o emprego de AO e em 7 após o uso combinado de EFC e AO. Os resultados relativos à atividade da MMP-9 mostraram um comportamento muito semelhante ao observado com a contagem percentual de neutrófilos, sugerindo que essas células tenham sido a principal fonte da enzima nos animais tratados com AO.(24) A atenuação dos níveis da enzima após o uso de AO com o emprego prévio de EFC apoia a última possibilidade.

Os dados aqui obtidos indicam que o uso isolado do EFC i.v. nas condições do presente estudo não levou a alterações significativas do perfil celular, nem da atividade das enzimas MMP-2 e MMP-9, em relação aos animais tratados com SF apenas. Do mesmo modo, a administração prévia do EFC não potencializou as alterações citológicas e de atividade gelatinolítica no LBA, associadas ao uso de AO. De fato, os dados disponíveis sugerem a possibilidade da existência de algum

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grau de atenuação do sequestro neutrofílico e da expressão das gelatinases nos espaços aéreos distais após a introdução do tratamento inicial, como já discutido acima.

A análise histológica subjetiva, realizada por um especialista em patologia pulmonar cegado para os tipos de tratamento empregados, revelou alterações inflamatórias intensas nos pulmões dos animais tratados com AO. As lesões encontradas foram edema pulmonar acentuado, áreas de necrose e infiltração leucocitária dos septos, em especial de células polimorfonucleares. As alterações histológicas secundárias ao uso de EFC foram apenas tênues, com discreto espessamento septal e infiltração linfocitária. A análise morfométrica confirmou que a proporção de acometimento patológico foi máxima e de grau comparável entre os grupos tratados com AO. Por outro lado, a extensão das lesões provocadas pelo uso de EFC isoladamente foi intermediária entre esses grupos e o controle. Em conjunto, os resultados confirmam que o AO constitui um agente extremamente tóxico para os pulmões,(19,25) e o pré-tratamento com EFC i.v. em dose única não parece influenciar substancialmente o estabelecimento desse processo.

Tais resultados apontam na mesma direção da interpretação obtida pela observação dos dados de complacência.

O presente estudo exibe uma série de limitações, em especial, a utilização de uma única mesma dose de EFC em todas as análises.

Os resultados poderiam ter sido diferentes com o emprego de dosagens maiores da substância.

Na verdade, os dados seriam mais completos se tivessem sido construídas curvas dose-resposta ou tempo-resposta.

A partir dos resultados obtidos, podemos concluir que a administração i.v. de EFC, no tempo e doses aqui empregados, está associada à LPA de pequena monta e a repercussões funcionais respiratórias discretas. A intensidade da LPA produzida pelo EFC é muito menos intensa do que aquela provocada pelo AO. Além disso, no presente modelo, o uso prévio de EFC também não potencializou o dano pulmonar induzido pelo AO. Embora esse método, ao que tudo indica, não seja um bom modelo para estudos de aspectos fisiopatológicos ligados ao estabelecimento da LPA, sua utilidade para a investigação dos mecanismos de agressão pulmonar pelo fumo ainda não pode ser completamente descartada.

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Menezes LG, Uzuelli JA, Tefé-Silva C, Ramos SG, Tanus dos Santos JE, Baddini-Martinez J

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Lesão pulmonar aguda induzida pela administração endovenosa de extrato da fumaça do cigarro

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Sobre os autores Luciana Gomes Menezes

Fisioterapeuta. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Juliana Alves Uzuelli

Doutoranda. Departamento de Farmacologia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Cristiane Tefé-Silva

Doutoranda em Patologia. Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Simone Gusmão Ramos

Professora Associada. Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

José Eduardo Tanus dos Santos

Professor Titular. Departamento de Farmacologia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

José Antônio Baddini Martinez

Professor Associado. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

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Artigo Original Características funcionais pulmonares e uso de broncodilatador em pacientes com fibrose cística* Pulmonary function parameters and use of bronchodilators in patients with cystic fibrosis

Lucia Harumi Muramatu, Roberto Stirbulov, Wilma Carvalho Neves Forte

Resumo Objetivo: Analisar as características funcionais pulmonares, a resposta farmacodinâmica a um broncodilatador e sua prescrição em pacientes com diagnóstico de fibrose cística (FC). Métodos: Estudo de coorte retrospectivo de pacientes (6-18 anos) com diagnóstico de FC acompanhados em um centro de referência, capazes de realizar testes de função pulmonar (TFP) entre 2008 e 2010. Foram analisados CVF, VEF 1 e FEF25-75%, em percentual do previsto, antes e após prova broncodilatadora (pré-BD e pós-BD, respectivamente) de 312 TFP. Foram realizadas ANOVA para medidas repetidas e comparações múltiplas. Resultados: Foram incluídos no estudo 56 pacientes.

Desses, 37 e 19, respectivamente, tinham resultados de TFP entre 2008 e 2010 e apenas em 2009-2010, formando dois grupos. No grupo com TFP nos três anos estudados, houve redução significativa em VEF1 pós-BD em 2008-2010 (p = 0,028) e 2009-2010 (p = 0,036) e em FEF25-75% pré-BD e pós-BD em todas as comparações múltiplas (2008 vs. 2009; 2008 vs. 2010; e 2009 vs. 2010). No grupo com TFP apenas em 2009-2010, não houve diferenças significativas em nenhuma das comparações das variáveis estudadas. Dos 312 TFP, somente 24 (7,7%) apresentaram resposta significativa ao broncodilatador e pertenciam a pacientes sem prescrição de broncodilatador durante o período estudado. Conclusões: Houve perda funcional, com indicação de doença pulmonar progressiva, nos pacientes com FC estudados. Houve maiores alterações no FEF25-75%, sugerindo o comprometimento inicial de vias aéreas menores.

Descritores: Fibrose cística; Testes de função respiratória; Broncodilatadores.

Abstract Objective: To analyze pulmonary function parameters and pharmacodynamic response to a bronchodilator, as well as the prescription of bronchodilators, in cystic fibrosis (CF) patients. Methods: This was a retrospective cohort study involving patients 6-18 years of age, diagnosed with CF, and followed at a referral center between 2008 and 2010. We evaluated only those patients who were able to perform pulmonary function tests (PFTs).

We analyzed FVC, FEV1, and FEF25-75%, expressed as percentages of the predicted values, prior to and after bronchodilator tests (pre-BD and post-BD, respectively), in 312 PFTs. Repeated measures ANOVA and multiple comparisons were used. Results: The study included 56 patients, divided into two groups: those whose PFT results spanned the 2008-2010 period (n = 37); and those whose PFT results spanned only the 2009-2010 period (n = 19). In the 2008-2010 group, there were significant reductions in post-BD FEV1 between 2008 and 2010 (p = 0.028) and between 2009 and 2010 (p = 0.036), as was also the case for pre-BD and post-BD FEF25‑75% in all multiple comparisons (2008 vs. 2009; 2008 vs. 2010; and 2009 vs. 2010). In the 2009-2010 group, there were no significant differences between any of the years for any of the variables studied. Among the 312 PFTs, significant responses to the bronchodilator occurred in only 24 (7.7%), all of which were from patients for whom no bronchodilator had been prescribed during the study period. Conclusions: In the CF patients studied, there was loss of pulmonary function, indicating progressive lung disease, over time. The changes were greater for FEF25-75% than for the other variables, which suggests the initial involvement of small airways.

Keywords: Cystic fibrosis; Respiratory function tests; Bronchodilator agents.

* Trabalho realizado na Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Lucia Harumi Muramatu. Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, Rua Bartira, 221, CEP 05009-000, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 3865-6573. E-mail: luciamuramatu@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 2/7/2012. Aprovado, após revisão, em 16/11/2012.

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Características funcionais pulmonares e uso de broncodilatador em pacientes com fibrose cística

Introdução A fibrose cística (FC) é uma doença genética autossômica recessiva, e a doença pulmonar obstrutiva é a sua maior causa de morbidade e mortalidade. Apesar do relato de normalidade histopatológica do pulmão ao nascimento, a obstrução de vias aéreas periféricas, com retenção de secreção, pode ser observada após poucas semanas de vida, seguida de um progressivo comprometimento de vias aéreas maiores, nas quais impactação de muco, infecção crônica e inflamação resultam em um ciclo de lesão tecidual que cursa com bronquiectasias, culminando em falência respiratória.(1-4) Os testes de função pulmonar (TFP) são úteis para a avaliação da gravidade e da evolução da doença pulmonar; o distúrbio ventilatório na FC é essencialmente do tipo obstrutivo. Há limitadas evidências de melhora da função pulmonar em pacientes com FC com o uso de broncodilatadores inalatórios, com uma variedade de resultados de função pulmonar (melhora, piora ou nenhuma mudança).(5,6) O objetivo do presente estudo foi analisar as características funcionais pulmonares, a resposta farmacodinâmica a um broncodilatador e a prescrição desse tipo de medicamento em pacientes com diagnóstico de FC atendidos em um centro de referência no Brasil.

Métodos Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo envolvendo crianças e adolescentes com diagnóstico de FC, acompanhados no Centro de Referência de Tratamento de Fibrose Cística da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, na cidade de São Paulo, SP, entre janeiro de 2008 e dezembro de 2010. O presente estudo foi aprovado pela Comissão de Ética e Pesquisa da Irmandade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, segundo o Protocolo no. 224/11.

Foram incluídos pacientes entre 6 e 18 anos, capazes de realizar TFP no período de estudo, sendo excluídos pacientes transferidos para outros centros de tratamento, aqueles que evoluíram a óbito ou os que não foram capazes de realizar TFP de acordo com os critérios de aceitabilidade e reprodutibilidade padronizados por diretrizes brasileiras.(7) Foram levantados dados clínicos e de TFP com prova farmacodinâmica contidos em prontuários de seguimento ambulatorial.

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Para a avaliação da função pulmonar foi utilizada a espirometria, realizada no Laboratório de Prova de Função Pulmonar do Hospital. O TFP foi realizado pelo mesmo técnico, com treinamento comprovado, e com utilização de clipe nasal. Utilizou-se um espirômetro (Koko; PDS Instrumentation, Inc., Louisville, CO, EUA) dotado de pneumotacógrafo e acoplado a um computador.

Foram realizadas espirometrias com a determinação de curvas volume-tempo e fluxovolume. O ambiente de realização dos exames era calmo e privado, sendo a temperatura e umidade constantes. A prova farmacodinâmica com broncodilatador foi realizada com salbutamol spray, na dose de 400 µg. As curvas volume-tempo e fluxo-volume foram submetidas aos critérios de aceitabilidade e reprodutibilidade padronizados por diretrizes brasileiras(7) e a critérios de resposta significativa ao broncodilatador.(8) A partir dessas curvas, foram extraídos os valores da CVF, VEF1 e FEF25-75%, tendo como valores preditos aqueles de Polgar & Promadhat.(9) Foram selecionadas espirometrias realizadas em nível ambulatorial, com os pacientes fora de períodos de exacerbação da doença pulmonar.

Foi considerada a prescrição ambulatorial do broncodilatador fora de períodos de internação.

A análise estatística para a comparação das médias percentuais das variáveis CVF, VEF1 e FEF25-75% nos anos de 2008, 2009 e 2010 foi realizada por ANOVA para medidas repetidas.

Para a comparação das médias percentuais das variáveis CVF, VEF1 e FEF25-75% dos anos de 2009 e 2010, assim como para comparações múltiplas, foi realizado o teste t de Student para amostras pareadas. Os testes foram realizados com nível de significância de 5%.

Resultados Dos 67 pacientes inicialmente incluídos no estudo, 7 não conseguiram realizar TFP, 2 evoluíram a óbito, e 2 foram transferidos para outro estado. A amostra final foi de 56 pacientes.

A mediana de idade ao final do estudo foi de 11,1 anos (variação: 7,3-19,4 anos), e a mediana de idade ao diagnóstico foi de 2,4 anos (variação: 0,1-13,7 anos). Dos 56 pacientes, 30 (53,6%) eram do gênero feminino.

Foram avaliados 312 TFP realizados pelos 56 pacientes selecionados durante os três anos J Bras Pneumol. 2013;39(1):48-55

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Muramatu LH, Stirbulov R, Forte WCN

de estudo. Os pacientes contribuíram com, no mínimo, duas espirometrias e, no máximo, dez.

Para análise dos TFP, foram criados dois grupos, sendo o primeiro com 37 pacientes, que apresentaram TFP nos três anos estudados, e o segundo com 19 pacientes, que apresentaram TFP apenas em dois anos de estudo.

Foi realizada uma análise parcial de 254 TFP pertencentes aos 37 pacientes que realizaram exames nos três anos estudados.

A análise do perfil das médias percentuais preditas para CVF (CVF%) no grupo de pacientes que realizou TFP ao longo dos três anos de estudo não mostrou variações com significância estatística nos resultados antes e após a prova

farmacodinâmica com broncodilatador (Figura 1).

Nesse mesmo grupo, a análise do perfil de médias percentuais preditas para VEF1 (VEF1%) ao longo dos três anos de estudo em relação aos resultados antes da prova farmacodinâmica com broncodilatador não mostrou diferenças com significância estatística (p = 0,060). Contudo, a análise do perfil de médias VEF1% após a prova farmacodinâmica com broncodilatador apresentou uma diminuição com significância estatística (p = 0,038; Figura 2). A análise das comparações múltiplas mostrou que a diminuição dos valores de VEF1% foi significativa quando comparados os anos de 2008 a 2010 e de 2009 a 2010 (p = 0,028 e p = 0,036, respectivamente; Tabela 1).

Figura 1 - Em A, disposição gráfica do tipo box plot de CVF em percentual do predito (CVF%), antes e após prova broncodilatadora (pré-BD e pós-BD, respectivamente) em 37 pacientes com fibrose cística, que tinham resultados de teste de função pulmonar nos três anos estudados (2008 a 2010). Em B, perfil das médias de CVF% pré-BD e pós-BD em relação aos anos estudados e valores p (ANOVA).

Figura 2 - Em A, disposição gráfica do tipo box plot de VEF1 em percentual do predito (VEF1%), antes e após prova broncodilatadora em 37 pacientes com fibrose cística, que tinham resultados de teste de função pulmonar nos três anos estudados (2008 a 2010). Em B, perfil das médias de VEF1% pré-BD e pós-BD em relação aos anos estudados e valores p (ANOVA).

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Características funcionais pulmonares e uso de broncodilatador em pacientes com fibrose cística

Já a análise do perfil de médias percentuais preditas para FEF25-75% (FEF25-75%%) nesse grupo, durante os três anos de estudo, mostrou uma redução com significância estatística para os resultados antes e após a prova farmacodinâmica com broncodilatador (p < 0,001 para ambos; Figura 3), e o estudo das comparações múltiplas mostrou que as variações anuais entre 2008 e 2010 foram significativas (Tabela 1).

A análise dos 58 TFP restantes, pertencentes aos 19 pacientes que realizaram exames apenas nos anos de 2009 e 2010, não mostrou variações

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com significância estatística para nenhum dos três parâmetros avaliados em relação aos resultados obtidos antes e após a prova farmacodinâmica com broncodilatador (Tabela 2).

Foi realizada uma análise da resposta significativa ao broncodilatador nos TFP através das seguintes fórmulas: (VEF1% pós-BD − VEF1% pré-BD) × 100/VEF1% predito > 7% (VEF1 pós-BD − VEF1 pré-BD) ≥ 200 mL onde BD é broncodilatador.

Tabela 1 - Análise de variação das médias de VEF1 em percentual do predito (após prova broncodilatadora) e de FEF25-75% em percentual do predito (antes e após prova broncodilatadora) em 37 pacientes com fibrose cística, que tinham resultados de teste de função pulmonar nos três anos estudados (2008 a 2010).

VEF1 em percentual do predito após prova broncodilatadora* Comparações múltiplas p 2008-2009 0,335 2008-2010 0,028 2009-2010 0,036 FEF25-75% em percentual do predito antes da prova broncodilatadora** Comparações múltiplas p 2008-2009 0,006 2008-2010 < 0,001 2009-2010 < 0,003 FEF25-75% em percentual do predito após prova broncodilatadora** Comparações múltiplas p 2008-2009 0,013 2008-2010 < 0,001 2009-2010 < 0,001 *p= 0,038; ANOVA para medidas repetidas. **p < 0,001; ANOVA para medidas repetidas.

Figura 3 - Em A, disposição gráfica do tipo box plot de FEF25-75%, em percentual do predito (FEF25-75%%), antes e após prova broncodilatadora em 37 pacientes com fibrose cística, que tinham resultados de teste de função pulmonar nos três anos estudados (2008 a 2010). Em B, perfil das médias de FEF25-75%% Pré-BD e Pós-BD em relação aos anos estudados e valores p (ANOVA).

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Muramatu LH, Stirbulov R, Forte WCN

Tabela 2 - Análise de variação das médias de CVF, VEF1 e FEF25-75%, em percentual do predito, antes e após prova broncodilatadora em 19 pacientes com fibrose cística, que tinham resultados de teste de função pulmonar somente nos anos 2009 e 2010.* Ano CVF, % predito p 2009 Pré-BD 74,9 0,108 Pós-BD 77,8 2010 Pré-BD 69,4 0,716 Pós-BD 76,4 VEF1, % predito 2009 Pré-BD 59,5 0,138 Pós-BD 62,9 2010 Pré-BD 55,3 0,635 Pós-BD 61,1 FEF25-75%, % predito 2009 Pré-BD 38,9 0,311 Pós-BD 44,5 2010 Pré-BD 36,1 0,415 Pós-BD 41,3 Pré-BD: antes da prova broncodilatadora; e Pós-BD: após a prova broncodilatadora. *Teste t de Student.

Essa análise mostrou que, dos 312 TFP, 24 (7,7%) apresentaram respostas significativas após a prova farmacodinâmica com broncodilatador.

Durante os três anos estudados, observou-se que, do total da amostra de 56 pacientes, 7 receberam prescrição de broncodilatador em seu tratamento por indicação clínica, mas nenhum deles apresentou uma resposta significativa ao broncodilatador pelos seus resultados de TFP durante o período de estudo, enquanto 18 pacientes, que não apresentaram manifestações clínicas necessárias para prescrição de broncodilatador durante o período de estudo, foram responsáveis pelas provas com respostas significativas ao broncodilatador.

Discussão No presente estudo, foram analisados dados de 56 pacientes com FC, acompanhados regularmente em um centro de referência para a doença, pelo período de três anos (2008-2010). Foram estudadas características de TFP, o padrão de resposta farmacodinâmica ao broncodilatador e a necessidade de prescrição de broncodilatador nos pacientes selecionados.

A análise dos parâmetros espirométricos durante o acompanhamento de três anos mostrou que as médias preditas para CVF% não apresentaram J Bras Pneumol. 2013;39(1):48-55

variação significante no período, com valores dentro do padrão de normalidade.

O estudo do perfil de médias preditas para VEF1% antes da prova com broncodilatador não mostrou variação significativa, mas a análise após essa prova revelou uma tendência de queda de VEF1%, cuja limitação provável tenha sido o tamanho da amostra. Observou-se que os valores médios já se apresentavam abaixo dos limites de normalidade para VEF1%, com piora progressiva ao longo do período de estudo. A análise das médias de VEF1% após a prova com broncodilatador mostrou um incremento de valores; porém, foi observada uma queda para valores abaixo da normalidade ao longo do estudo, com variações significativas em três anos.

O perfil de médias preditas para FEF25‑75%% mostrou as reduções mais significativas para os resultados antes e após a prova com broncodilatador durante o período de estudo e a cada ano de estudo.

A análise do grupo que realizou TFP durante dois anos não demonstrou quedas significativas nos três parâmetros estudados.

A divisão em dois grupos de estudo foi estabelecida conforme a realização de TFP em dois e em três anos, durante o período de estudo.

Como análise retrospectiva, não foi possível estabelecer a periodicidade dos exames e o controle dos grupos. É notável que o presente estudo, realizado em um grupo de crianças e adolescentes entre 6 e 18 anos, durante o período de três anos, já tenha demonstrado curvas espirométricas decrescentes significativas. Vale ressaltar que o grupo estudado envolveu pacientes com mediana de idade de 11,1 anos, cuja mediana de idade ao diagnóstico era de 2,4 anos, com ampla variabilidade entre os extremos; tal situação pode ser decorrente do fato de que a implantação da triagem neonatal para FC no estado de São Paulo tenha ocorrido apenas a partir de 2010, e a ausência dessa triagem pode ter desfavorecido o diagnóstico e a introdução de tratamento precoces na população estudada.

Os parâmetros espirométricos estudados (CVF%, VEF1% e FEF25-75%%) melhoraram após a prova broncodilatadora; contudo, a resposta significativa ao broncodilatador só foi verificada em poucos exames (7,7%). Chamou-nos a atenção o fato de que poucos pacientes receberam prescrição de broncodilatador por indicação clínica durante o

Características funcionais pulmonares e uso de broncodilatador em pacientes com fibrose cística

período de estudo, embora a análise das respectivas provas espirométricas não tenha demonstrado respostas significativas ao broncodilatador. As provas cujas respostas ao broncodilatador foram significativas pertenciam a pacientes que não apresentavam sintomas clínicos para indicação de broncodilatador durante o período de estudo.

O padrão evolutivo de função pulmonar foi descrito em estudo multicêntrico envolvendo 18.411 pacientes portadores de FC no Canadá e nos EUA entre 1993 e 1995.(10) Os pacientes foram divididos por faixa etária: crianças (de 6-12 anos) e adolescentes (de 13-17 anos). Os valores médios de CVF% para as crianças e os adolescentes foram, respectivamente, > 90% do previsto e entre 80% e 90% do previsto, enquanto as médias para VEF1% foram de 85-90% do previsto e de 75-80% do previsto. Já as médias de FEF25-75%% nas crianças apresentaram um declínio mais precoce, ficando próximas aos 70% do previsto, e atingiram valores de 50% do previsto nos adolescentes.

Em um estudo(11) com 52 pacientes com FC acompanhados em um centro de referência de Porto Alegre, foi demonstrado um padrão evolutivo das alterações funcionais pulmonares, com valores de CVF% mantidos acima do normal até os 18 anos, valores de VEF1% abaixo de 80% do previsto aos 10 anos, atingindo 50% do previsto aos 18 anos, enquanto os valores de FEF25-75%% chegavam a 19% do previsto aos 18 anos.

Em um estudo multicêntrico,(12) realizado entre 1994 a 2005 nos EUA, envolvendo 20.644 pacientes com FC com idade entre 6 e 45 anos, observou-se que os resultados de VEF1 apresentaram uma piora progressiva anualmente, com maior decréscimo em adolescentes de 14-15 anos.

Pacientes com FC têm mostrado respostas variáveis ao broncodilatador ao longo do tempo, e os mecanismos envolvidos ainda não são bem compreendidos. Há poucas evidências que justifiquem o uso crônico de broncodilatadores nesses pacientes.(13) O uso do broncodilatadores na doença pulmonar de pacientes com FC tem sido bastante controverso, apesar de sua larga prescrição. Em um estudo realizado entre 1995 e 2005,(14) foi observado um aumento do uso de broncodilatadores de 72% para 84% de 1995 para 2005.

53

A obstrução de vias aéreas na FC ocorre primariamente por acúmulo de secreção. A tosse aparece como um dos sintomas mais frequentes da doença pulmonar; entretanto, a sibilância é um sintoma bastante referido. A ação do broncodilatador nas vias aéreas para reverter o broncoespasmo nem sempre ocorre na FC. A deterioração paradoxal dos parâmetros de TFP pode ser explicada pelo fenômeno de colapso das vias aéreas danificadas, decorrente das bronquiectasias, que requerem a manutenção do tônus da musculatura lisa para se manterem patentes.

A falta de resposta farmacodinâmica ao broncodilatador ou a resposta negativa em determinados períodos pode ser decorrente de retenção aumentada de secreção, edema da mucosa de vias aéreas que causa hiporresponsividade dos receptores, falência na mobilização de secreção ou mobilização de secreção de pequenas vias aéreas que propicia a obstrução de vias aéreas maiores.

Alguns autores conferem aos betaagonistas o efeito de depuração mucociliar, aumentando a hidratação, a secreção de muco e, consequentemente, a qualidade da função pulmonar.(15-17) Um grupo de autores(18) demonstrou que pacientes com FC apresentam vias aéreas instáveis e que diferenças do fluxo expiratório podem alterar o tônus broncomotor. A instabilidade aérea não causaria somente a distensão de vias aéreas durante a inspiração como também o aumento da compressão durante a expiração forçada, podendo o uso de broncodilatadores aumentar o colapso de vias aéreas maiores.

Em um estudo com crianças e adultos com FC,(19) foi sugerido que a labilidade brônquica é mais grave em pacientes com doença pulmonar mais avançada. Os indivíduos respondedores à metacolina tinham doença pulmonar mais grave, com menores escores de Shwachman-Kulczycki e maiores perdas na função pulmonar. De acordo com aquele estudo, a reatividade brônquica poderia ser secundária ao dano brônquico, sugerindo enfoques fisiopatológicos diferentes na FC e na asma.

A sibilância é um sintoma referido comum na FC e, em alguns casos, ocorre devido à presença concomitante de asma.(20) A tríade asma, rinite e dermatite atópica aparece em 8-25% da população mundial, e o J Bras Pneumol. 2013;39(1):48-55

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Muramatu LH, Stirbulov R, Forte WCN

aumento de sua prevalência, nos últimos anos, vem acompanhando o aumento da prevalência de asma.(21) Contudo, não há consenso na definição do quadro de asma na FC que necessita de tratamento com broncodilatadores. O quadro de obstrução de vias aéreas (reversível ao uso de broncodilatador), a sazonalidade, a indução por alérgenos, a história pessoal de atopia (eczema ou rinite) e a história familiar de asma podem ser úteis como preditores para a asma.(22) Os estudos relativos ao uso de broncodilatadores em pacientes com FC apresentam resultados de TFP variáveis (melhora, piora ou nenhuma mudança).(6,15,18,23-28) Pattishall(23) analisou dados de 573 TFP realizadas por 127 pacientes com FC entre 1980 e 1988 e verificou a falta de consistência individual para a resposta ao broncodilatador, encontrando, entre pacientes com resposta negativa ao broncodilatadores, resultados de resposta positiva ao broncodilatador em algum outro período do estudo.

Estudos de revisão têm demonstrado a efetividade do uso de broncodilatador inalatório especialmente em indivíduos com evidência de hiperreatividade brônquica e responsividade ao broncodilatador. Porém, essas variáveis ainda são controversas para o diagnóstico de asma associada à FC. Em um consenso Europeu sobre o tratamento de doença pulmonar na FC, estabeleceu-se o uso de broncodilatadores em pacientes com FC na presença de sibilância persistente ou broncoespasmo induzido por exercício com alívio sintomático ao tratamento (grau de recomendação D), assim como o uso de broncodilatadores antes do uso de antibióticos inalatórios ou de solução salina hipertônica (grau de recomendação B).(29) Os resultados do presente estudo corroboram a literatura em relação ao fato de que os pacientes com FC apresentam evolução com perda progressiva da função pulmonar, com predomínio de distúrbio ventilatório obstrutivo e redução dos fluxos terminais, sugerindo o comprometimento inicial de vias aéreas menores e o acometimento mais tardio da CVF. No entanto, a confirmação desses dados demanda a realização de mais estudos. A resposta significativa à prova broncodilatadora foi observada em poucos testes.

Devido à grande variabilidade de resposta ao broncodilatador descrita na literatura e a apresentação constante de sintomas respiratórios J Bras Pneumol. 2013;39(1):48-55

em pacientes com FC, os testes espirométricos podem ser úteis para oferecer informações adicionais individuais na evolução desses pacientes e na avaliação do tratamento proposto.

A FC é uma doença de evolução progressiva e crônica com múltiplas terapias em seu protocolo de tratamento. Os pilares do tratamento visam a estabilização do quadro pulmonar e a manutenção da qualidade de vida.

Nas últimas décadas, houve um notório investimento em terapias inalatórias. Esse fato, apesar de haver melhorado a sobrevida dos pacientes com FC, acarretou um aumento na necessidade de dedicação e tempo dispensado ao tratamento, causando um impacto em sua aderência, fundamental para o controle da doença.

Avaliar a necessidade individualizada de broncodilatadores poderá atenuar ligeiramente a rotina exaustiva e melhorar a qualidade de vida e a aderência a esse tratamento contínuo.

Concluindo, houve perda funcional, com indicação de doença pulmonar progressiva, nos pacientes com FC estudados. O parâmetro espirométrico mais alterado foi FEF25-75%, sugerindo o comprometimento inicial de vias aéreas menores.

A resposta farmacodinâmica ao broncodilatador foi significativa em poucos TFP e pertenciam a pacientes que não apresentavam manifestações clínicas que requeressem a prescrição de broncodilatadores no período estudado. O presente estudo reforça a importância do diagnóstico precoce e da tratamento adequado da FC para que seja possível retardar a progressão da doença.

Agradecimentos Agradecemos à Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e à Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.

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Sobre os autores Lucia Harumi Muramatu

Médica Assistente. Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Roberto Stirbulov

Chefe Clínico. Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Wilma Carvalho Neves Forte

Professora Titular e Coordenadora. Disciplina de Imunologia, Departamento de Ciências Patológicas, Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Original Article Spirometric changes in obstructive disease: after all, how much is significant?*,** Alterações espirométricas em doenças obstrutivas: afinal, o quanto é relevante?

André Luis Pinto Soares, Carlos Alberto de Castro Pereira, Silvia Carla Rodrigues

Abstract Objective: To establish the upper limits for changes in FEV1, slow vital capacity (SVC), FVC, and inspiratory capacity (IC) after placebo administration in patients with airflow obstruction. Methods: One hundred and two adults with airflow obstruction (FEV1 = 62 ± 19% of predicted) were included in the study. All of the participants performed SVC and FVC maneuvers before and after the administration of placebo spray. The changes in FEV1, SVC, FVC, and IC were expressed as absolute values, percentage of change from baseline values, and percentage of predicted values, 95% CIs and 95th percentiles being calculated. Factor analysis was performed in order to determine how those changes clustered. Results: Considering the 95% CIs and 95th percentiles and after rounding the values, we found that the upper limits for a significant response were as follows: FEV1 = 0.20 L, FVC = 0.20 L, SVC = 0.25 L, and IC = 0.30 L (expressed as absolute values); FEV1 = 12%, FVC = 7%, SVC = 10%, and IC = 15% (expressed as percentage of change from baseline values); and FEV1 = 7%, FVC = 6%, SVC = 7%, and IC = 12% (expressed as percentage of predicted values). Conclusions: In patients with airflow obstruction, IC varies more widely than do FVC and SVC. For IC, values greater than 0.30 L and 15% of change from the baseline value can be considered significant. For FVC, values greater than 0.20 L and 7% of change from the baseline value are significant. Alternatively, changes exceeding 0.20 L and 7% of the predicted value can be considered significant for FEV1 and FVC. On factor analysis, spirometric parameters clustered into three dimensions, expressing changes in flows, volumes, and dynamic hyperinflation.

Keywords: Respiratory function tests; Spirometry; Bronchospirometry.

Resumo Objetivo: Estabelecer os limites superiores para mudanças em VEF1, capacidade vital lenta (CVL), CVF e capacidade inspiratória (CI) após o uso de placebo em pacientes com obstrução ao fluxo aéreo. Métodos: Cento e dois adultos com obstrução ao fluxo aéreo (VEF1 = 62 ± 19% do previsto) foram incluídos neste estudo. Todos os participantes realizaram manobras de CVL e CVF antes e depois do uso de spray de placebo. As mudanças em VEF1, CVL, CVF e CI foram expressas em valores absolutos, porcentagem de variação em relação aos valores basais e porcentagem dos valores previstos, e foram calculados os IC95% e os percentis 95. A análise fatorial foi realizada a fim de determinar como essas alterações se agrupavam. Resultados: Considerando os IC95% e percentis 95 e após o arredondamento dos valores, obtivemos os seguintes limites superiores para resposta significante: VEF1 = 0,20 L, CVF = 0,20 L, CVL = 0,25 L e CI = 0,30 L (em valores absolutos); VEF1 = 12%, CVF = 7%, CVL = 10% e CI = 15% (em porcentagem de variação em relação aos valores basais) e VEF1 = 7%, CVF = 6%, CVL = 7% e CI = 12% (em porcentagem dos valores previstos). Conclusões: Em pacientes com obstrução ao fluxo aéreo, a CI apresenta maior variabilidade do que a CVF e a CVL. Para a CI, valores maiores que 0,30 L e 15% de variação em relação ao valor basal devem ser considerados significantes. Para CVF, valores maiores que 0,20L e 7% de variação em relação ao valor basal são significantes. Alternativamente, alterações de mais de 0,20 L e 7% do previsto no VEF1 e na CVF devem ser consideradas significantes. Na análise fatorial, os parâmetros espirométricos se agruparam em três dimensões, expressando mudanças no fluxo, volume e hiperinsuflação dinâmica.

Descritores: Testes de função respiratória; Espirometria; Broncospirometria.

* Study carried out at the São Paulo Hospital for State Civil Servants, São Paulo, Brazil.

Correspondence to: André Luis Pinto Soares. Avenida Governador Juvenal Lamartine, 326, apto. 1001, Torre 2, Tirol, CEP 59020‑280, Natal, RN, Brasil.

Tel. 55 84 4009-2030. E-mail: drandrepinto@globo.com Financial support: None.

Submitted: 30 August 2012. Accepted, after review: 7 December 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

J Bras Pneumol. 2013;39(1):56-62

Spirometric changes in obstructive disease: after all, how much is significant?

Introduction In patients with airflow obstruction, changes in spirometric values after bronchodilator use are indicative of reversibility if they exceed the natural variability. On the basis of two landmark studies,(1,2) first the American Thoracic Society (ATS)(3) and later the ATS/European Respiratory Society (ERS)(4) issued statements in which they recommended that an absolute change of 200 mL and a relative change of 12% from baseline values be used in order to classify bronchodilator response as significant. Those values have also been reported as being indicative of significant changes in FVC after bronchodilator use,(1,4) being widely used.

Changes occurring after bronchodilator use can also be expressed in terms of the percentage of predicted values.(5) In two studies,(6,7) FEV1 values higher than 6.0% were recommended.(6,7) In one of those studies,(7) an FVC value of 6.0% was recommended.

The relief of dyspnea and the increase in exercise performance after bronchodilator use in patients with airflow obstruction are due to a reduction in lung hyperinflation, as evidenced by increased inspiratory capacity (IC), increased vital capacity, or both.(8-10) To our knowledge, a small, single-center study(6) is the only study in which the limits of variation in IC after placebo administration were evaluated.(6) Although studies have suggested a cut-off point for IC based on a relevant increase in exercise performance,(9,10) it remains to be shown whether such values exceed the normal variability.

Changes in spirometric parameters after bronchodilator use can express variations in flow, volume, or both. The objective of the present study was to establish the upper limits for changes in slow vital capacity (SVC) and FVC after placebo administration in a large sample of patients with airflow obstruction, as well as to determine how those parameters clustered on factor analysis.

Methods The present study was conducted in a referral pulmonary function laboratory in the city of São Paulo, Brazil.

All of the patients who were found to have obstructive disease were asked to return to the laboratory for further spirometry after having

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discontinued the use of short- and longacting β2 agonists (for ≥ 12 h and for ≥ 24 h, respectively) and of short- and long-acting theophylline preparations (for ≥ 24 h and for ≥ 48 h, respectively). The patients were not required to discontinue the use of corticosteroids.

The diagnosis of asthma or COPD was based on medical records made by specialists.

All of the study participants gave written informed consent, and the study protocol was approved by the local research ethics committee.

A total of 102 adults with airflow obstruction (asthma, COPD, or both) performed SVC maneuvers and, subsequently, FVC maneuvers. All patients had been stable in the last 30 days. Airflow obstruction was characterized by an FEV1/FVC ratio below the 5th percentile of the predicted value.

The spirometric tests were performed with a SensorMedics spirometer (Vmax229d; SensorMedics, Yorba Linda, CA, USA), which was calibrated daily.

All SVC and FVC measurements were performed in accordance with the ATS/ERS criteria,(11) SVC being assessed during an expiratory maneuver.

A minimum of three acceptable SVC measurements were obtained. The difference between the highest SVC value and the second highest SVC value was < 0.150 L. For SVC, the largest value obtained from at least three acceptable maneuvers was recorded. For IC, at least three acceptable maneuvers were performed.

The difference between the largest IC value and the second largest IC value was < 0.100 L. For IC, the values derived from the largest SVC were reported. The reference values for forced spirometry and IC were those reported in studies conducted in Brazil.(12,13) Within 15 min after the administration of four sprays of placebo, all tests were repeated in the same order, and the same acceptability and reproducibility criteria were applied.

General data are expressed as mean ± SD. The spirometric changes occurring after placebo administration are expressed as follows: absolute (post-baseline) values; percentage of change from baseline values (post-baseline × 100/baseline); and percentage of predicted values (post-baseline × 100/predicted).

The distribution of absolute changes induced by placebo was tested for normality by the Kolmogorov-Smirnov test and the Shapiro-Wilk test, as well as by analysis of normality plots, J Bras Pneumol. 2013;39(1):56-62

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Soares ALP, Pereira CAC, Rodrigues SC

the skewness coefficient, the kurtosis coefficient, extreme values, and outliers being assessed.(14) Outliers were not excluded from the analysis.

Although the variations in SVC and IC showed normal distribution, the variations in FEV1 and FVC did not. The upper limits were calculated by 95th percentiles and 95% CIs. The correlations of the different expressions of spirometric changes after placebo administration with anthropometric variables were determined

by Spearman’s test. A two-tailed t-test was used for between-group comparisons.

For factor analysis, a correlation matrix was constructed, and the principal components were derived. A correlation coefficient > 0.30 was considered significant. Factors with an eigenvalue > 1 on principal component analysis were included in varimax rotation. For the final model, a scree plot was employed for factor selection, and three factors were retained. The next step was to construct a new factor matrix in order to examine the weight assigned to each variable per factor.

All statistical analyses were performed with the IBM SPSS Statistics software package, version 17.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Values of p < 0.05 were considered statistically significant.

Results

On one-sample analysis, there was no evidence of any learning effect, the mean changes after the administration of placebo being nonsignificantly different from zero.

Table 2 shows the means, 95% CIs, and 95th percentiles for SVC, IC, FVC, and FEV1 after the administration of placebo, in terms of absolute values, percentage of change from baseline values, and percentage of predicted values. After rounding the values derived from these two methods, we obtained significant values for changes in the spirometric parameters under study (Table 3).

Spearman’s test revealed no significant correlation between changes in the spirometric parameters and their initial values (data not shown). Similarly, there were no correlations between changes in the spirometric parameters and age or between changes in the spirometric parameters and height.

Significant correlations were found between changes in FEV1 and changes in FVC (rs = 0.62; p < 0.001), between changes in SVC and changes in FVC (rs = 0.40; p < 0.001), and between changes in SCV and changes in IC (rs = 0.22; p = 0.017).

By factor analysis, three factors were selected from the scree plot, explaining 92.5% of the total variance of changes after the administration of placebo. The first factor included changes in FEV1 and FVC, the second factor included

The clinical and spirometric data before the administration of placebo are shown in Table 1. Table 1 - Clinical data and pulmonary function test Patient age ranged from 25 years to 80 years. results before the administration of placebo in 102 Females predominated, as did patients with a patients with airflow obstruction.

Variable Result diagnosis of asthma. In 17, 35, and 50 of the Gender patients, respectively, FEV1 was ≤ 40% of the Male, n 39 predicted value, 40–59% of the predicted value, Female, n 63 and ≥ 60% of the predicted value.

Age (years), mean ± SD 55 ± 11 There were differences between asthma and COPD patients in terms of the baseline percentage Smoking status Nonsmoker, n 50 of predicted FEV1 (FEV1%). In the 64 patients with Former smoker, n 42 asthma, FEV1% was 65.3 ± 18.5, compared with Current smoker, n 10 54.1 ± 19.8 in the 34 COPD patients (t = 2.78; Diagnosis p = 0.006). However, the absolute variation in COPD, n 34 FEV1 after the administration of placebo was Asthma, n 64 similar between the two groups of patients: COPD and asthma, n 4 −0.043 ± 0.122 mL in the patients with asthma /FVC% (% of predicted) mean ± SD 56 ± 12 FEV and −0.009 ± 0.133 mL in those with COPD 1 VC (% of predicted), mean ± SD 89 ± 17 (t = 1.29; p = 0.20).

88 ± 17 There were no differences between males FVC (% of predicted), mean ± SD 62 ± 19 and females in terms of the absolute changes FEV1 (% of predicted), mean ± SD 83 ± 18 in FEV1 (−0.045 ± 0.147 mL vs. −0.043 ± 0.147 IC (% of predicted), mean ± SD IC: inspiratory capacity. mL; t = 1.50; p = 0.124).

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Spirometric changes in obstructive disease: after all, how much is significant?

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Table 2 - Mean variations, 95% CIs, and 95th percentiles for the absolute values, percentage of change from baseline values, and percentage of predicted values for spirometric parameters after placebo administration.

Absolute % of change from baseline % of predicted Parameter 95th 95th 95th Mean 95% CI Mean 95% CI Mean 95% CI percentile percentile percentile SVC −0.030 0.237 0.222 −0.890 9.5 7.5 −0.920 7.4 6.0 IC −0.006 0.283 0.317 0.034 14.1 15.4 −0.114 11.2 12.5 FVC −0.012 0.198 0.227 −0.283 7.3 6.5 −0.213 6.3 5.6 −0.020 0.192 0.159 −0.796 12.3 12.7 −0.549 7.3 7.4 FEV1 SVC: slow vital capacity; and IC: inspiratory capacity.

Table 3 - Significant variations for absolute values, percentage of change from baseline values, and percentage of predicted values for spirometric parameters after placebo administration.

Variation Absolute % of change from baseline % of predicted SVC 0.25 10 7 IC 0.30 15 12 FVC 0.20 7 6 0.20 12 7 FEV1 SVC: slow vital capacity; and IC: inspiratory capacity.

Table 4 - Rotated component matrix for variations in spirometric parameters after placebo administration.

Component Parameter 1 2 3 FEV1 0.935 FVC 0.866 0.304 SVC 0.976 IC 0.994 SVC: slow vital capacity; and IC: inspiratory capacity.

changes in SVC and FVC, and the third factor included changes in IC only (Table 4).

Discussion In the present study, we propose upper limits for random short-term variations in parameters assessed by SVC and FVC maneuvers in a sample of patients with airflow obstruction. The variations in FEV1 were found to be the same as those found in previous studies. However, values for variations in FVC, when expressed as percentage of change from baseline values, were lower. This is the first study to derive values for changes in SVC and IC from a large sample.

Regarding the use of bronchodilators in a pulmonary function laboratory setting,(7) some questions remain: • What are the most appropriate parameters to express bronchodilator response?

• What is the best way to express the changes occurring after medication use?

• What is the threshold that correlates with clinically significant outcomes?

Because it has the greatest sensitivity, the lowest variability, and the best reproducibility, FEV1 is the most widely used spirometric parameter.(7) The ATS and the ERS proposed FEV1 and FVC increases of at least 0.20 L and of 12% of change from baseline values(4) on the basis of two studies.

(1,2) One of those studies evaluated the changes occurring after the administration of placebo in 40 patients.(1) The 95% CI for FEV1 was 0.18 L when expressed in absolute values and 12.3% when expressed as percentage of change from baseline values. In the present study, these values were 0.19 L and 12.3%, respectively, and, when derived from the 95th percentile, 0.16 and 12.7%.

In patients with low FEV1 values, the change in FEV1 after bronchodilator use commonly exceeds the limit of 12% of change from the baseline value.

Therefore, it has been suggested that absolute and relative changes should be considered when evaluating the bronchodilator response. In the same study,(1) the upper limits for FVC were 0.34 L (absolute value) and 14.9% (percentage of change from the baseline value). In the present study, the FVC values derived from the 95% CI were 0.20 L and 7.3%, whereas those derived from the 95th percentile were 0.23 L and 6.5%. After rounding these values, we propose that the upper limits J Bras Pneumol. 2013;39(1):56-62

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Soares ALP, Pereira CAC, Rodrigues SC

be set at 0.20 L and 7%. The ATS and the ATS/ ERS(3,4) have stated that the variations in FVC should be the same as those in FEV1, probably on the basis of the expected short-term variability in FEV1 and FVC in spirometric maneuvers.

Although the upper limit for absolute changes in FVC found in the present study is similar to those suggested by the ATS, the values for the percentage of change from baseline values are much lower. This will increase the sensitivity of FVC for detecting changes in lung function in a pulmonary function laboratory setting. In another study,(2) 150 patients with obstructive disease underwent two spirometric tests, 20 minutes apart. The increases in FEV1 and FVC required in order to exclude a random variation by 95% CI were 0.16 L and 0.33 L, respectively. In a more recent study, FEV1 and FVC variations were evaluated after the administration of placebo in 98 patients with COPD.(7) The upper limit was found to be 0.18 L for FEV1 and 0.28 L for FVC. The most common ways of expressing the bronchodilator response are absolute changes, percentage of change from baseline values, and percentage of predicted values. Measurements based on predicted values have the best reproducibility and are the least dependent on baseline values.(5) The values derived in the present study suggest that increases ≥ 7% in the predicted FVC and FEV1 values exceed the natural variability and can therefore be considered significant. For the sake of the reproducibility of the maneuvers, we believe that changes ≥ 0.20 L should also be present in order to characterize a significant response to bronchodilator use.

The bronchodilator response evaluated by FEV1 has few, if any, clinical implications for COPD. The bronchodilator response varies according to the setting.(15) The lack of response in a laboratory setting does not translate to a lack of clinical response to bronchodilators or inhaled corticosteroids, as evaluated by short-term relief of dyspnea, long-term relief of dyspnea, improved quality of life, improved exercise capacity, and changes in FEV1.(9,10,16,17) Two types of studies have been used in order to derive cut-off points intended to characterize a significant bronchodilator response. Postbronchodilator variations can be considered significant if they exceed those observed in individuals without lung disease or if they exceed the spontaneous variation observed after J Bras Pneumol. 2013;39(1):56-62

the administration of placebo in patients with airflow limitation, such as those investigated in the present study. In individuals without lung disease, FEV1 increases by less than 10% after bronchodilator use.(1,18,19) This cut-off point has been used for distinguishing between asthma and COPD patients in some studies.(20,21) However, this limit can be exceeded in some patients with COPD, especially if a combination of beta-agonists and anticholinergic agents is used.(22) Hyperinflation is a physiological change that is characteristic of many patients with COPD. Airway obstruction leads to progressive air trapping during exhalation, as well as leading to hyperinflation. These changes result in reduced resting IC, increased work of breathing, and lower exercise tolerance.(8,9) Dynamic hyperinflation has been shown to be an independent predictor of decreased daily physical activity and mortality due to respiratory failure in patients with COPD.(23) Bronchodilators reduce hyperinflation at rest and during exercise.(8-10) It is possible that patients with COPD who do not show a significant response to bronchodilators as assessed by flow (FEV1) will show a significant lung volume response as assessed by increased SVC and IC.(24) Increased IC has been associated with decreased hyperinflation and improved exercise tolerance.(8-10) Many studies involving different classes of bronchodilators have shown associations among increased IC, improved exercise tolerance, and reduced dyspnea in COPD patients.(25) However, changes in IC after placebo administration are poorly characterized. In a study involving 26 patients with asthma or COPD, the proposed limit for IC changes after placebo administration was a 9% increase from baseline values or 220 mL.(6) In two studies, an increase of more than 0.3 L in IC was associated with a significant improvement in exercise tolerance in patients with COPD.(9,10) In the present study, IC increases of more than 15% in relation to the baseline values, of more than 12% in the predicted values, and of 0.3 L were found to constitute the upper limit for IC after the administration of placebo, values that are similar to those found in those studies.(9,10) For SVC, increases of more than 0.25 L, of more than 10% in relation to baseline values, or of more than 7% in the predicted values can be considered significant.

Bronchodilator responses can be categorized as flow responses or volume responses. When post-

Spirometric changes in obstructive disease: after all, how much is significant?

bronchodilator changes in FEV1 are proportional to the post-bronchodilator changes in FVC, they can reflect lung volume recruitment and should be considered volume responses.(26) Although FEV1 and FVC are volume measurements, postbronchodilator variations in these measurements can reflect increased expiratory flow. An isolated post-bronchodilator variation in FEV1 probably reflects bronchial dilation primarily of the central airways, whereas an isolated post-bronchodilator variation in FVC is indicative of bronchial dilation primarily of the peripheral airways. Patients with more severe airflow obstruction commonly show an isolated FVC response,(27) which reflects the emptying of very slow lung compartments.

Therefore, FEV1 and FVC both also reflect changes in flow, albeit in different segments of the tracheobronchial tree. It is therefore not surprising that we found a correlation between FEV1 changes and FVC changes in the present study, those changes having shared a common factor (factor 1) on factor analysis. In addition, FVC correlated and clustered with SVC on factor analysis (factor 2). A volume response is characterized by an increase in SVC and in FVC. Interestingly, our factor analysis showed no association between variations in IC and variations in SVC, although a significant but weak correlation was found between those two variables. In patients with lung hyperinflation, a reduction in RV is expected after the use of a bronchodilator, reflected by an increase in SVC. (28,29) However, studies including unselected patients have found a poor but significant correlation between variations in RV and variations in SVC.(30) It is known that TLC can decrease after bronchodilator use, and this interferes with the abovementioned correlation.(28) The changes in SVC after bronchodilator use are inferior to the variation in IC in predicting exercise capacity improvement in COPD patients.(9,10) The real operational limit for volume expansion in air flow during exercise is IC rather than SVC. Although FVC also increases with the reduction in RV after bronchodilator use, FVC is inferior to SVC because it is influenced by thoracic gas compression during forced expiration (as is FEV1).

This finding is made even more evident with accentuated hyperinflation.(24) One of the possible limitations of the present study is the inclusion of a large proportion of female asthma patients with mild airflow

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obstruction. However, there were no differences between the patients with asthma and those with COPD in terms of the variations in the parameters studied, and there were no correlations between FEV1% and the variation in FEV1 after the administration of placebo.

In conclusion, we established cut-off points for changes in parameters derived from SVC and FVC maneuvers performed after the administration of placebo in a large sample of patients with airflow obstruction. On factor analysis, these parameters clustered into three dimensions, expressing changes in flows, volumes, and dynamic hyperinflation.

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About the authors André Luis Pinto Soares

Assistant Professor. Federal University of Rio Grande do Norte, Natal, Brazil.

Carlos Alberto de Castro Pereira

Physician. Department of Pulmonology, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Silvia Carla Rodrigues

Physician. São Paulo Hospital for State Civil Servants, São Paulo, Brazil.

J Bras Pneumol. 2013;39(1):56-62

Original Article Histoplasmosis mimicking primary lung cancer or pulmonary metastases*,** Histoplasmose simulando neoplasia primária de pulmão ou metástases pulmonares

Aline Gehlen Dall Bello, Cecilia Bittencourt Severo, Luciana Silva Guazzelli, Flavio Mattos Oliveira, Bruno Hochhegger, Luiz Carlos Severo

Abstract Objective: To describe the main clinical and radiological characteristics of patients with histoplasmosis mimicking lung cancer. Methods: This was a retrospective descriptive study based on the analysis of the medical records of the 294 patients diagnosed with histoplasmosis between 1977 and 2011 at the Mycology Laboratory of the Santa Casa Sisters of Mercy Hospital of Porto Alegre in the city of Porto Alegre, Brazil. The diagnosis of histoplasmosis was established by culture, histopathological examination, or immunodiffusion testing (identification of M or H precipitation bands). After identifying the patients with macroscopic lesions, as well as radiological and CT findings consistent with malignancy, we divided the patients into two groups: those with a history of cancer and presenting with lesions mimicking metastases (HC group); and those with no such history but also presenting with lesions mimicking metastases (NHC group). Results: Of the 294 patients diagnosed with histoplasmosis, 15 had presented with lesions mimicking primary neoplasia or metastases (9 and 6 in the HC and NHC groups, respectively). The age of the patients ranged from 13 to 67 years (median, 44 years). Of the 15 patients, 14 (93%) presented with pulmonary lesions at the time of hospitalization. Conclusions: The clinical and radiological syndrome of neoplastic disease is not confined to malignancy, and granulomatous infectious diseases must therefore be considered in the differential diagnosis.

Keywords: Histoplasmosis; Multiple pulmonary nodules; Solitary pulmonary nodule.

Resumo Objetivo: Descrever as principais características clínico-radiológicas de pacientes com histoplasmose simulando câncer de pulmão. Métodos: Estudo descritivo e retrospectivo baseado na análise dos prontuários médicos de 294 pacientes diagnosticados com histoplasmose no Laboratório de Micologia da Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, em Porto Alegre (RS) entre 1977 e 2011. O diagnóstico de histoplasmose foi estabelecido por cultura, exame histopatológico ou identificação de bandas M ou H por imunodifusão. Após identificar os pacientes com lesões macroscópicas e com achados compatíveis de malignidade em radiografia ou TC de tórax, os pacientes foram divididos em dois grupos: pacientes com história de câncer e lesões simulando metástases (grupo HC) e pacientes sem história de câncer com lesão simulando neoplasia primária (SHC). Resultados: Dos 294 pacientes com histoplasmose, 15 apresentaram lesões simulando neoplasia primária ou metástases (9 e 6 nos grupos HC e SHC, respectivamente). A idade dos pacientes variou de 13 a 67 anos (mediana, 44 anos) Dos 15 pacientes, 14 (93%) apresentaram lesões pulmonares no momento da internação.

Conclusões: A síndrome clínica e radiológica da doença neoplásica não se limita a malignidade, e, portanto, as doenças infecciosas granulomatosas devem ser consideradas no diagnóstico diferencial.

Descritores: Histoplasmose; Nódulos pulmonares múltiplos; Nódulo pulmonar solitário.

* Study carried out at the Santa Casa Sisters of Mercy Hospital of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Correspondence to: Aline Gehlen Dall Bello. Avenida Independência, 75, Centro, CEP 90050-070, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel. 55 51 3214-8009. E-mail: alinegdb@ibest.com.br Financial support: None.

Submitted: 23 July 2012. Accepted, after review: 2 October 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

J Bras Pneumol. 2013;39(1):63-68

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Dall Bello AG, Severo CB, Guazzelli LS, Oliveira FM, Hochhegger B, Severo LC

Introduction Infection with the thermally dimorphic fungus Histoplasma capsulatum var. capsulatum (H. capsulatum) can produce a broad spectrum of clinical manifestations, ranging from selflimiting respiratory complaints to progressive, life-threatening infections. Primary pulmonary infection results from the inhalation of airborne microconidia, and the vast majority of infections are self-limiting—in most cases, the infection is limited to the lungs—however, since the onset of the AIDS epidemic, disseminated histoplasmosis has been reported with greater frequency.(1,2) Air currents can carry the microconidia for miles, exposing unsuspecting individuals to indirect contact with a contaminated site. In addition, the fungus can be present at environmental sites that are not visibly contaminated with droppings from birds or bats, thus reducing the chance that histoplasmosis will be suspected.(3) In Brazil, histoplasmosis is a recurrent topic in pulmonology.

(4-8) A review of the literature revealed that there have been cases of histoplasmosis mimicking malignancy.(9-11) The rarity of this manifestation prompted our study, the objective of which was to describe the main clinical and radiological characteristics of patients with histoplasmosis mimicking cancer. We also review the literature on the topic.

Methods This was a retrospective descriptive study based on the analysis of the medical records of the 294 patients diagnosed with histoplasmosis between 1977 and 2011 at the Mycology Laboratory of the Santa Casa Sisters of Mercy Hospital of Porto Alegre in the city of Porto Alegre, Brazil. The study was approved by the Human Research Ethics Committee of the Hospital (Protocol no. 306/11). The diagnosis of histoplasmosis was established by culture, histopathological examination, or immunodiffusion testing (identification of M or H precipitation bands).(6) After identifying the patients with macroscopic lesions, as well as with radiological and CT findings consistent with malignancy, we divided the patients into two groups: patients with a history of cancer presenting lesions mimicking metastases (HC group); and patients without a history of cancer presenting at least one lesion J Bras Pneumol. 2013;39(1):63-68

mimicking primary cancer (NHC group). The radiological criteria for inclusion in the groups were the following: having multiple lesions; having a higher prevalence of pulmonary lesions in the lower lobes (HC group); or having a solid solitary lesion with homogenous soft-tissue attenuation and without benign calcification or spiculated margins.

Results Of the 294 patients diagnosed with histoplasmosis, 15 presented with lesions mimicking primary neoplasia or simulating metastases. The most common clinical symptoms were fever, cough, weight loss, and chest pain. Five patients were asymptomatic. Of the 15 patients, 9 had a history of cancer and presented with lesions simulating metastases (HC group; Figure 1), and 6 patients had no history of cancer and presented with at least one lesion mimicking primary malignancy (NHC group; Figure 2).

Clinical, demographic, and biochemical findings are shown in Table 1. The age of the patients ranged from 13 to 67 years (median, 44 years).

Of the 15 patients, 14 (93%) presented with pulmonary lesions at the time of hospitalization.

In all 15 patients, the diagnosis of histoplasmosis was made by demonstrating oval budding yeasts, typical of H. capsulatum, on biopsy specimens stained with methenamine silver. The diagnosis was confirmed by culture in only 4 cases, although culture was requested in only 5. Seven patients were tested for the presence of specific antibodies to H. capsulatum, and 6 of those 7 tested negative.

Discussion The results of the present study underscore the fact that the clinical syndrome of neoplastic disease is not confined to malignancy and that granulomatous infectious diseases must be considered in the differential diagnosis. Excluding histoplasmosis from the differential diagnosis of pulmonary lesions can delay the diagnostic process.

There are sporadic reports of patients with histoplasmosis that have been misdiagnosed as having head and neck cancer,(2,12) primary lung cancer,(13-15) or lymphoma.(16,17) In such cases, the cytological examination of the pleural fluid can suggest neoplasia, because giant cells in which H. capsulatum is present could be mistaken for

Histoplasmosis mimicking primary lung cancer or pulmonary metastases

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Figure 1 - Pulmonary histoplasmosis in a 29-year-old female patient with a history of melanoma and treatment with antineoplastic agents (patient 5). The CT scans reveal multiple, sharply circumscribed, randomly distributed nodules, predominantly in the left lung.

malignant lymphoblasts.(18) It is of interest that histoplasmosis granuloma might be associated with a type of lung carcinoma.(14) On CT scans, as well as on scans made with more advanced imaging techniques, such as positron emission tomography, histoplasmosis can mimic malignant lesions.

Immunocompromised patients, such as those in our HC group, are more susceptible to disseminated disease. In the literature, approximately two-thirds of patients with chronic disseminated histoplasmosis present with oropharyngeal or laryngeal involvement, which is almost invariably the clinical feature that leads to the diagnosis,(19) and one of our patients (patient 6) presented with this type of lesion. In addition, adrenal involvement has been found in over half of all patients with disseminated histoplasmosis, the lesions being more commonly found in the zona reticularis; this could be due to the presence of higher downstream concentrations of cortisol, en route from secretion to the medullary central

venous system.(19) Three of the patients in the HC group had disseminated disease. Of those 3, only 1 was submitted to autopsy (case 1), which showed adrenal involvement. Cutaneous lesions of disseminated histoplasmosis are infrequent, being most commonly found in individuals who are infected with HIV,(20) which nearly none of our patients were.

The patients in the NHC group demonstrated that histoplasmosis could occur in individuals who are not apparently immunocompromised. Because imaging findings often mimic other granulomatous infections and neoplastic processes, they are not considered diagnostic.(17) Histoplasmosis in the mediastinum is an uncommon diagnosis that has a presentation similar to that of other benign and neoplastic conditions encountered in the chest.(21) The principle that a solitary circumscribed pulmonary nodule is diagnostic of carcinoma unless proven otherwise has been well established (patients 4, 11, 12, and 13), especially in cases of enlarging histoplasmoma.(22) J Bras Pneumol. 2013;39(1):63-68

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Hist: histopathology, tissue section (H&E and Grocott-Gomori methenamine silver); IDh: immunodiffusion for Histoplasma capsulatum; Cult: culture on Sabouraud dextrose agar and Mycosel®; and ND: not determined.

Table 1 - Clinical findings, radiological findings, diagnoses, treatment, and outcomes of the 15 patients with histoplasmosis mimicking primary or metastatic lung cancer.

Patients with a history of cancer Diagnosis Age, Chest X-ray Primary disease Clinical presentation Site(s) of infection Treatment Outcome Patient years/Gender findings Hist IDh Cult 1 58/M Multiple myeloma Disseminated Consolidation Lung, mediastinal lymph + ND ND Untreated Died node, adrenal gland 2 40/F Carcinoid tumor Pulmonary/ Nodules Lung + − ND Surgery Improved histoplasmoma 3 32/M Lymphoma Disseminated Mass Lung, skin + + + Untreated Died 4 67/M Squamous cell Pulmonary/ Mass, consolidation Lung + − ND Itraconazole Improved carcinoma histoplasmoma 5 29/F Melanoma Pulmonary Nodules Lung + − ND Not reported Not reported 6 13/F Lymphoma Disseminated Nodules Lung, larynx + ND ND Itraconazole Improved 7 50/F Pancreatic Disseminated Nodules Lung, pleura + ND + Untreated Died adenocarcinoma 8 58/M Lymphoma Disseminated Pulmonary Lung + ND + Not reported Not reported infiltrates 9 54/F Breast carcinoma Pulmonary Mass Lung + ND ND Surgery Improved Patients without a history of cancer Diagnosis Age, Chest radiographic Patient Primary disease Clinical presentation Site(s) of infection Treatment Outcome years/Gender findings Hist IDh Cult 10 25/M AIDS Disseminated Normal Pharynx, skin + ND ND Amphotericin B Improved 11 66/M Arterial hypertension Pulmonary/ Mass Lung, lymph node + − ND Itraconazole Improved histoplasmoma 12 63/F None Pulmonary/ Mass Lung + − ND Surgery Improved histoplasmoma 13 25/F None Pulmonary/ Mass Lung + − + Itraconazole Improved histoplasmoma 14 13/M None Disseminated Nodule Lung, mediastinal + ND ND Itraconazole Improved 15 67/M Liver transplant Pulmonary Mass Lung + ND − Not reported Not reported

66 Dall Bello AG, Severo CB, Guazzelli LS, Oliveira FM, Hochhegger B, Severo LC

Histoplasmosis mimicking primary lung cancer or pulmonary metastases

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and metastatic lung cancer, because delaying treatment can allow severe manifestations of the former to occur.

References

Figure 2 - Histoplasmoma in a 66-year-old male patient with arterial hypertension (patient 11). In A, a posteroanterior chest X-ray and, in B, a CT scan of the chest revealing a homogeneous consolidation (3 cm in diameter) in the upper segment of the right lower lobe.

The diagnostic approach depends on the type of infection and the amount of microconidia inhaled. A variety of tests, including culture, specific staining for fungal cells, antigen detection, and serologic tests for antibodies, are used for the diagnosis of histoplasmosis. The sensitivity of laboratory tests depends on the clinical manifestation of histoplasmosis (disseminated, chronic pulmonary, or self-limiting).(20) We observed these differences and the importance of using more than one diagnostic method. In our cohort, the patients with histoplasmoma (patients 11 and 12) showed no specific antibodies to H. capsulatum; this also can happen in immunocompromised patients with positive cultures.(20) This information can be helpful because the absence of specific antibodies is usually associated with the absence of infection in immunocompetent patients.

In conclusion, histoplasmosis should be considered in the differential diagnosis of primary

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About the authors Aline Gehlen Dall Bello

Doctoral Student. Mycology Laboratory, Santa Casa Sisters of Mercy Hospital of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Cecilia Bittencourt Severo

Biochemist. Mycology Laboratory, Santa Casa Sisters of Mercy Hospital of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Luciana Silva Guazzelli

Biochemist. Mycology Laboratory, Santa Casa Sisters of Mercy Hospital of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Flavio Mattos Oliveira

Biochemist. Mycology Laboratory, Santa Casa Sisters of Mercy Hospital of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Bruno Hochhegger

Radiologist. Radiology Department, Santa Casa Sisters of Mercy Hospital of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil; Radiology Department, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Luiz Carlos Severo

Associate Professor. Department of Internal Medicine. Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul – Porto Alegre, Brazil.

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Artigo Original Impacto da técnica de expiração lenta e prolongada na mecânica respiratória de lactentes sibilantes* Impact of the prolonged slow expiratory maneuver on respiratory mechanics in wheezing infants

Fernanda de Cordoba Lanza, Gustavo Falbo Wandalsen, Carolina Lopes da Cruz, Dirceu Solé

Resumo Objetivo: Avaliar as alterações da mecânica respiratória e do volume corrente (VC) em lactentes sibilantes em ventilação espontânea após a realização da técnica de expiração lenta e prolongada (ELPr). Métodos: Foram incluídos no estudo lactentes com história de sibilância recorrente e sem exacerbações nos 15 dias anteriores. Para a avaliação da função pulmonar, os lactentes foram sedados e posicionados em decúbito dorsal com máscara facial acoplada a um pneumotacógrafo. As variáveis da respiração corrente — VC e FR — e da mecânica respiratória — complacência do sistema respiratório (Csr), resistência (Rsr) e constante de tempo (psr) — foram mensuradas antes e após a realização de três sequências consecutivas de ELPr. Resultados: Foram avaliados 18 lactentes, com média de idade de 32 ± 11 semanas. Houve um aumento significante no VC após ELPr (79,3 ± 15,6 mL vs. 85,7 ± 17,2 mL; p = 0,009), assim como uma redução na FR (40,6 ± 6,9 ciclos/ min vs. 38,8 ± 0,9 ciclos/min; p = 0,042). Entretanto, não houve alterações significantes nos valores da mecânica respiratória (Csr: 11,0 ± 3,1 mL/cmH2O vs. 11,3 ± 2,7 mL/cmH2O; Rsr: 29,9 ± 6,2 cmH2O • mL−1 −1 • s vs. 30,8 ± 7,1 cmH2O • mL−1 • s−1; e psr: 0,32 ± 0,11 s vs. 0,34 ± 0,12 s; p > 0,05 para todos). Conclusões: Essa técnica de fisioterapia respiratória é capaz de induzir alterações significativas no VC e na FR de lactentes com sibilância recorrente, mesmo na ausência de exacerbações. A manutenção das variáveis da mecânica respiratória indica que a técnica é segura para ser aplicada nesse grupo de pacientes. Estudos com lactentes sintomáticos são necessários para quantificar os efeitos funcionais da técnica.

Descritores: Modalidades de Fisioterapia; Mecânica Respiratória; Lactente; Testes de Função Respiratória.

Abstract Objective: To evaluate changes in respiratory mechanics and tidal volume (VT) in wheezing infants in spontaneous ventilation after performing the technique known as the prolonged, slow expiratory (PSE) maneuver.

Methods: We included infants with a history of recurrent wheezing and who had had no exacerbations in the previous 15 days. For the assessment of the pulmonary function, the infants were sedated and placed in the supine position, and a face mask was used and connected to a pneumotachograph. The variables of tidal breathing (VT and RR) as well as those of respiratory mechanics—respiratory system compliance (Crs), respiratory system resistance (Rrs), and the respiratory system time constant (prs)—were measured before and after three consecutive PSE maneuvers. Results: We evaluated 18 infants. The mean age was 32 ± 11 weeks. After PSE, there was a significant increase in VT (79.3 ± 15.6 mL vs. 85.7 ± 17.2 mL; p = 0.009) and a significant decrease in RR (40.6 ± 6.9 breaths/min vs. 38.8 ± 0,9 breaths/min; p = 0.042). However, no significant differences were found in the variables of respiratory mechanics (Crs: 11.0 ± 3.1 mL/cmH2O vs. 11.3 ± 2.7 mL/cmH2O; Rrs: 29.9 ± 6.2 cmH2O • mL−1 • s−1 vs. 30.8 ± 7.1 cmH2O • mL−1 • s−1; and prs: 0.32 ± 0.11 s vs. 0.34 ±0.12 s; p > 0.05 for all). Conclusions: This respiratory therapy technique is able to induce significant changes in VT and RR in infants with recurrent wheezing, even in the absence of exacerbations. The fact that the variables related to respiratory mechanics remained unchanged indicates that the technique is safe to apply in this group of patients.

Studies involving symptomatic infants are needed in order to quantify the functional effects of the technique.

Keywords: Physical Therapy Modalities; Respiratory Mechanics; Infant; Respiratory Function Tests.

* Trabalho realizado no Laboratório de Função Pulmonar do Lactente, Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/EPM – São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Fernanda de Cordoba Lanza. Rua Estado de Israel, 465, apto. 23, CEP 04022-001, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 5549-0542 ou 55 11 98339-5002. E-mail: fclanza@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 14/6/2012. Aprovado, após revisão, em 11/10/2012.

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Lanza FC, Wandalsen GF, Cruz CL, Solé D

Introdução A expiração lenta e prolongada (ELPr) é uma técnica de fisioterapia respiratória aplicada em lactentes com obstrução das vias aéreas e acúmulo de secreção.(1,2) Os benefícios de diferentes técnicas de fisioterapia têm sido descritos,(3) e o mesmo ocorre com a ELPr. Durante o uso dessa técnica, já foi possível quantificar o volume de reserva expiratório mobilizado, comprovou-se a indução de suspiros e a manutenção do pico de fluxo expiratório e foi constatada a redução no desconforto respiratório após sua aplicação.(4,5) A avaliação da mecânica respiratória passiva — complacência do sistema respiratório (Csr), sua resistência (Rsr) e sua constante de tempo (psr) — tem sido utilizada em pesquisas de diversos seguimentos em lactentes, pois, além de se obter medidas reprodutíveis, essa auxilia no acompanhamento longitudinal da função pulmonar e na avaliação de intervenções terapêuticas.(6) A Csr e a Rsr também podem auxiliar na comprovação dos benefícios de técnicas de fisioterapia respiratória, devido à alteração de fluxo e de volume pulmonar após a eliminação de secreção.(7,8) Diversos estudos sobre fisioterapia respiratória em pacientes em ventilação pulmonar mecânica em UTI utilizaram a avaliação da Csr e da Rsr,(2,7-9) mas são escassos estudos em indivíduos em respiração espontânea.

A avaliação da resistência das vias aéreas também pode auxiliar na detecção de broncoespasmo induzido pelas técnicas de fisioterapia respiratória. A aplicação de vibração torácica e tapotagem em indivíduos com doença pulmonar e hipersecreção não resultou em alteração na função pulmonar, provando que essa técnica é segura e pode ser aplicada em indivíduos com hiperreatividade brônquica.(10,11) Essa avaliação não foi feita em pacientes submetidos à ELPr. A avaliação do volume corrente (VC) é uma das técnicas mais antigas e simples de mensuração da função pulmonar de lactentes.(12) O VC tem sido estudado como desfecho para a avaliação da eficácia de técnicas não convencionais de fisioterapia respiratória. Os resultados encontrados até o momento, entretanto, são controversos, havendo relatos de aumento do VC em alguns estudos, e de sua manutenção em outros.(8,13-15) A avaliação da mecânica respiratória e do VC em lactentes em respiração espontânea não é rotineiramente mensurada na prática clínica.

Essas variáveis funcionais, entretanto, podem J Bras Pneumol. 2013;39(1):69-75

ser estudadas em laboratórios especializados, e acreditamos que consistem em desfechos objetivos e importantes na avaliação da eficácia das técnicas de fisioterapia respiratória. O objetivo do presente estudo foi avaliar as alterações da mecânica respiratória e do VC em lactentes sibilantes em ventilação espontânea após aplicação da ELPr.

Métodos Foi realizado um estudo transversal no qual foram avaliados lactentes sibilantes encaminhados para avaliação de função pulmonar no Laboratório de Função Pulmonar no Lactente da Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia do Departamento de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo, localizado na cidade de São Paulo, SP. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição (parecer nº 1054/07). O termo de consentimento livre e esclarecido foi assinado pelos responsáveis dos lactentes. O período de coletas foi entre janeiro de 2008 e fevereiro de 2009.

Foram incluídos lactentes (entre 4 e 24 meses de idade) com história de sibilância recorrente (pelo menos três episódios), sem doença respiratória aguda manifesta, pelo menos, nos 15 dias anteriores. A inferência de ausência de doença respiratória aguda foi feita pela ausência de sintomas clínicos correspondentes (como tosse, chiado no peito e dificuldade respiratória) e pela ausência de achados compatíveis no exame físico. Foram excluídos aqueles que apresentavam obstrução das vias aéreas superiores, que eram nascidos prematuros (menos que 37 semanas de idade gestacional), que tinham doença do refluxo gastroesofágico, que sofreram procedimentos cirúrgicos torácicos e/ou abdominais ou que foram diagnosticados com neuropatias ou cardiopatias.

Para a realização da prova de função pulmonar, os lactentes deveriam estar em jejum de pelo menos três horas. Foi administrado hidrato de cloral (60-80 mg/kg), conforme a rotina do laboratório e a padronização existente.(16-19) Os lactentes permaneceram sob monitorização por um oxímetro de pulso (modelo DX 2405; Dixtal Biomédica, Manaus, Brasil) sendo avaliadas a SpO2 e a FC. Os lactentes foram posicionados em decúbito dorsal com sutil extensão cervical, utilizando-se um pequeno coxim na região escapular, sem lateralização da cabeça. Uma máscara facial conectada a um pneumotacógrafo

Impacto da técnica de expiração lenta e prolongada na mecânica respiratória de lactentes sibilantes

(Hans Rudolph, Kansas City, MO, EUA) foi acoplada à face dos lactentes.

Na fase técnica, a ELPr foi realizada com o lactente em decúbito dorsal, com a região hipotenar de uma das mãos do terapeuta posicionada no tórax, exatamente abaixo da fúrcula esternal, e a região hipotenar da outra mão posicionada no abdômen acima da cicatriz umbilical. Ao final da fase expiratória, fazia-se a compressão de ambas as mãos, sendo a mão do tórax movimentada no sentido crânio-caudal e a mão do abdômen no sentido caudo-cranial. As próximas três ou quatro inspirações subsequentes à compressão foram restritas, e o movimento de compressão na fase expiratória foi continuado, de acordo com a descrição da técnica.(20) Foram realizadas três sequências de ELPr (denominadas A, B e C) em um período contínuo de 120 s (Figura 1).

O intervalo entre as sequências foi de 30 s. A técnica foi realizada sempre pelo mesmo avaliador, devidamente treinado e capacitado para tanto.

A ELPr foi realizada durante a avaliação do VC; assim, a curva fluxo-volume foi constantemente registrada, sendo possível mensurar o VC e suas derivações — FR, PFE e relação entre o tempo para alcançar o PFE (Tme) e o tempo expiratório (Te).

A Csr, a Rsr e a psr foram as variáveis analisadas da mecânica respiratória pela técnica

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de oclusão simples, de acordo com recomendações existentes.(17,19) Para essas mensurações, considera-se o sistema respiratório um modelo unicompartimental e linear. O relaxamento completo dos músculos respiratórios em lactentes, necessário para a avaliação da mecânica passiva, é conseguido pela indução do reflexo de HeringBreuer, desencadeado pela obstrução rápida da via aérea (por 1 s) ao final da inspiração normal. A presença do segmento linear de pelo menos 60% da alça expiratória foi inspecionada visualmente, assim como a ausência de atividade muscular pelo platô na curva pressão-tempo com desvio-padrão menor que 0,1 em 100 ms (Figura 1).(16,17) Foram realizadas pelo menos três manobras aceitáveis segundo as recomendações,(19) e o valor médio foi registrado.

Todas as fases de protocolo foram feitas durante a mensuração do VC. Diferentes variáveis podem ser obtidas a partir da análise do VC, tais como tempo inspiratório, Te, tempo total do ciclo respiratório, PFE, Tme, FR e relação Tme/Te. Para esse grupo de pacientes, a avaliação restringiu-se ao VC, FR, PFE e relação Tme/Te, pois são variáveis que podem sofrer influência das técnicas de fisioterapia respiratória. A relação Tme/Te é uma das variáveis mais estudadas no VC, pois pode refletir a obstrução das vias aéreas.(18)

Figura 1 - Representação dos critérios de aceitabilidade da curva expiratória obtida na avaliação da mecânica passiva do sistema respiratório pela técnica de oclusão única. Em A, curva fluxo-volume: segmento A-D - extrapolação para o cálculo da constante de tempo do sistema respiratório; segmento B-C - porção linear da curva ≥ 60% do seu total, significando o relaxamento dos músculos respiratórios na fase expiratória.

Em B, curva pressão-tempo: platô de 100 ms na fase expiratória. Esses são os critérios de aceitabilidade para a avaliação da mecânica respiratória.

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Lanza FC, Wandalsen GF, Cruz CL, Solé D

O protocolo foi composto de três fases. A primeira (fase pré-técnica) consistiu da mensuração do VC e suas derivações (FR, PFE e relação Tme/Te) durante 60 s; após a avaliação do VC, foi feita a mensuração da mecânica respiratória. A segunda (fase técnica) consistiu da aplicação da técnica de ELPr, em três sequências de compressão, (A, B e C) por um período de 120 s. A técnica foi realizada durante a mensuração do VC (Figura 2). A terceira (fase pós-técnica) consistiu, imediatamente após a aplicação da ELPr, da reavaliação do VC durante 60 s, seguida da avaliação da mecânica respiratória.

Todas as variáveis contínuas analisadas apresentaram distribuição normal, foram avaliadas pelo teste de Shapiro-Wilk e, portanto, estão apresentadas em média e desvio-padrão. A média dos 60 s de avaliação do VC e das três medidas da mecânica respiratória foi utilizada para a comparação pré e pós-técnica. Foi utilizado o teste t de Student para amostras dependentes para a análise das variáveis da respiração corrente (VC e FR) e de mecânica respiratória (Csr, Rsr e psr) entre as fases pré-técnica e pós-técnica.

Fixou-se em 5% o nível de rejeição para a hipótese nula. O programa utilizado para a análise foi o Statistical Package for the Social Sciences, versão 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

Resultados Dos 22 lactentes que iniciaram o protocolo, 4 não completaram o estudo: 1 por tosse durante o exame e 3 por dificuldades técnicas (despertar precoce e sedação insuficiente). A média de idade dos lactentes que completaram o estudo foi de 32,2 ± 11,4 semanas. Nove eram do gênero feminino. Os dados iniciais da população estão descritos na Tabela 1.

Durante o protocolo, nenhum lactente apresentou sinal de desconforto respiratório ou gemido expiratório. A SpO2 permaneceu acima de 93% durante todos os exames, e a FC

manteve-se entre 110 e 150 bpm em todos os lactentes avaliados.

Ao comparar as fases pré e pós-técnica foi observado um aumento médio estatisticamente significante no VC (p = 0,009; Figura 3) e no VC corrigido pela estatura (p = 0,01; Tabela 2). Foi observada uma redução na FR de 40,6 ± 6,9 ciclos/min para 38,8 ± 5,9 ciclos/min após a técnica (p = 0,04; Tabela 2). Também foi observado um aumento significante na relação Tme/Te (p = 0,007). Não houve alteração significante no valor médio de PFE quando comparadas as fases pré e pós-técnica (Tabela 2).

Em relação à mecânica respiratória, não houve alterações estatisticamente significantes na Csr, Rsr e psr (Tabela 2).

Discussão A ELPr é uma técnica de fisioterapia respiratória descrita para promover a desobstrução brônquica em lactentes.(1,4) Os argumentos científicos que comprovam a efetividade da ELPr por muito tempo foram pautados na avaliação de variáveis indiretas, como FC e SpO2.(1,2,5,20) Apenas recentemente, foi descrita de maneira mais objetiva a variação do volume de reserva expiratório durante a ELPr pela avaliação de variáveis da função pulmonar.(4) Entretanto, ainda há dúvidas sobre as variações do VC e da mecânica respiratória passiva logo após a aplicação da ELPr em indivíduos em respiração espontânea.

Tabela 1 - Características demográficas dos lactentes estudados (n = 18).a Variáveis Resultados Idade, semanas 32,2 ± 11,4 Estatura, cm 68,0 ± 4,3 Peso, kg 8,3 ± 1,0 Número de crises de sibilância 4,8 ± 1,9 Gênero feminino/masculino, n/n 9/9 a

Valores expressos em média ± dp, exceto onde indicado.

Figura 2 - Representação das três sequências (A, B e C) da técnica de expiração lenta e prolongada (ELPr).

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Impacto da técnica de expiração lenta e prolongada na mecânica respiratória de lactentes sibilantes

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Tabela 2 - Variáveis derivadas da respiração corrente e da mecânica respiratória observadas nas fases pré e pós-técnica do protocolo.a Fases Variáveis p Pré-técnica Pós-técnica PFE, mL/s 140,5 ± 19,2 143,5 ± 20,6 0,3 79,3 ± 15,6 85,7 ± 17,2 0,009 VC, mL 111,6 ± 18,7 120,1 ± 17,7 0,013 VC, % previsto 1,16 ± 0,20 1,21± 0, 22 0,010 VC, mL/cm 0,33 ± 0,11 0,35 ± 0,11 0,007 Relação Tme/Te 40,6 ± 6,9 38,8 ± 5,9 0,04 FR, ciclos/min 11,0 ± 3,1 11,3 ± 2,7 0,4 Csr, mL/cmH2O 29,9 ± 6,2 30,8 ± 7,1 0,4 Rsr, cmH2O mL−1 s−1 0,32 ± 0,11 0,34 ± 0,12 0,3 psr, s •

•

VC: volume corrente; Tme: tempo para alcançar o PFE; Te: tempo expiratório; Csr: complacência do sistema respiratório; Rsr: resistência do sistema respiratório; e psr: constante de tempo do sistema respiratório. aValores expressos em média ± dp.

Figura 3 - Representação gráfica da variação do volume corrente antes de (pré-técnica) e após (pós-técnica) a aplicação da expiração lenta e progressiva.

Após termos estudado as variações de volume e da mecânica respiratória em lactentes sibilantes em respiração espontânea, observamos um aumento significante do VC e a manutenção das variáveis Csr e Rsr após a aplicação da ELPr. Uma possível justificativa para o aumento no VC é a redução da obstrução das vias aéreas.

Descreveu-se que a redução na relação Tme/Te é uma maneira indireta de se determinar a obstrução nas vias aéreas.(18) Assim, inferimos que houve diminuição na obstrução brônquica nos pacientes estudados pelo aumento na relação Tme/Te, acima de 0,30, após a ELPr. Essa redução do processo obstrutivo deve ser decorrente da compressão toracoabdominal realizada durante as manobras de ELPr, em que se objetiva o prolongamento da fase expiratória e a eliminação do ar aprisionado.

Caso esse processo seja bem sucedido, é esperada a redução do volume de reserva expiratório, capaz de possibilitar um aumento no VC. Além da constatação do aumento na relação Tme/ Te, o nosso grupo descreveu previamente que

a ELPr contribui na eliminação de mais de 50% do volume de reserva expiratório,(4) confirmando os dados de diminuição da obstrução.

Outro fator que justificaria o aumento no VC nos lactentes aqui estudados é a indução de suspiros, caracterizados como incursões respiratórias pelas quais há um aumento maior que 100% no VC. Recentemente, descrevemos que a ELPr favorece a indução de suspiros,(4) e já é conhecido que os suspiros atuam recrutando unidades alveolares e aumentando o VC.(16,18) É importante destacar que a variação observada em nosso estudo nos valores do VC, embora seja pequena, provavelmente é clinicamente relevante.

A instabilidade da caixa torácica, rotineiramente observada no lactente, o deixa mais suscetível à redução do volume pulmonar, e manobras capazes de aumentar esse VC passam a ser clinicamente interessantes.(21,22) Observamos um aumento de quase 10% no VC após a aplicação de três sequências de ELPr. Na prática clínica, porém, os fisioterapeutas, quando utilizam a técnica de ELPr, realizam um número bem maior de manobras, norteando o número de repetições pela melhora na ausculta pulmonar.(5) Dessa forma, não é improvável que o aumento efetivo do VC determinado pela técnica de ELPr na prática diária seja bem mais expressivo que o encontrado em nosso estudo.

A Rsr em nosso estudo foi mantida após a aplicação da ELPr, divergindo de estudos realizados em pacientes em ventilação mecânica.(2,8,9) Esse dado pode ser justificado por avaliarmos pacientes em respiração espontânea, sem hipersecreção e, portanto, sem alteração na Rsr no início do protocolo.

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Lanza FC, Wandalsen GF, Cruz CL, Solé D

Outro benefício da mensuração da Rsr é a detecção de broncoespasmo. É descrito que técnicas com oscilações mecânicas intensas no tórax, como a tapotagem e a vibrocompressão, podem agravar o broncoespasmo, constatado pela redução no VEF1 e no PFE.(23-25) Não há descrição de que as técnicas não convencionais de fisioterapia favoreçam o broncoespasmo, pelo fato de essas técnicas não provocarem oscilações mecânicas abruptas no tórax. Em nosso estudo, não observamos alteração na Rsr ou tampouco no PFE, confirmando que a ELPr não induziu o broncoespasmo nesse grupo de lactentes sibilantes, e podemos considerá-la uma técnica segura para realizar mesmo em indivíduos com propensão a broncoespasmo. Um grupo de autores, ao avaliar técnicas não convencionais de fisioterapia respiratória similares à aplicada no presente estudo, também não observou variações significantes no PFE.(26) A manutenção dos valores da Csr no presente estudo pode ser justificada, pois os valores iniciais estavam dentro dos limites da normalidade,(17,18) e por não haver hipersecreção pulmonar. Autores que observaram variação na mecânica respiratória após fisioterapia em pacientes ventilados mecanicamente descreveram a eliminação de secreção como a principal justificativa.(7,9,20,21) Nosso estudo teve como limitação o fato de os pacientes não estarem em exacerbação ou apresentarem hipersecreção. Indivíduos com hipersecreção não foram selecionados, pois, além dessa condição interferir nas variáveis analisadas, a secreção poderia também comprometer a segurança do lactente, já que a sedação associada à hipersecreção agrava a obstrução nas vias aéreas em indivíduos em respiração espontânea. O curto tempo de aplicação da ELPr (três sequências) e a reavaliação funcional logo após seu término são outras limitações de nosso estudo. Isso, porém, dificilmente poderia ser alterado pelo curto tempo de sedação induzido pelo hidrato de cloral. Mesmo com um pequeno tempo de avaliação, observamos modificações significantes no VC e podemos especular que a realização de um maior número de sequências de ELPr poderia aumentar as diferenças encontradas.

Concluímos que a aplicação da ELPr em lactentes sibilantes é capaz de induzir alterações na função pulmonar, com aumento do VC e redução da FR. Esses fatos provavelmente são secundários à redução na obstrução brônquica.

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A manutenção dos valores de resistência das vias aéreas demonstra que a técnica de ELPr é segura para ser aplicada em lactentes com propensão ao broncoespasmo.

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Sobre os autores Fernanda de Cordoba Lanza

Professora Colaboradora. Programa de Pós Graduação em Ciências da Reabilitação, Universidade Nove de Julho – UNINOVE – São Paulo (SP) Brasil.

Gustavo Falbo Wandalsen

Professor Adjunto. Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/EPM – São Paulo (SP) Brasil.

Carolina Lopes da Cruz

Mestranda. Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/EPM – E Fisioterapeuta. Setor de Pediatria e Neonatologia, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP) Brasil.

Dirceu Solé

Professor Titular. Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/EPM – São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo Original Desfechos clínicos do tratamento de tuberculose utilizando o esquema básico recomendado pelo Ministério da Saúde do Brasil com comprimidos em dose fixa combinada na região metropolitana de Goiânia* Clinical treatment outcomes of tuberculosis treated with the basic regimen recommended by the Brazilian National Ministry of Health using fixed-dose combination tablets in the greater metropolitan area of Goiânia, Brazil

Anna Carolina Galvão Ferreira, José Laerte Rodrigues da Silva Júnior, Marcus Barreto Conde, Marcelo Fouad Rabahi

Resumo Objetivo: Descrever as taxas de cura, falência e abandono do tratamento da tuberculose com o esquema básico preconizado pelo Ministério da Saúde (tratamento com rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol por dois meses seguido de isoniazida e rifampicina por quatro meses) utilizando comprimidos em dose fixa combinada em regime autoadministrado e descrever os eventos adversos e seus possíveis impactos nos desfechos do tratamento.

Métodos: Estudo descritivo utilizando dados coletados prospectivamente dos prontuários médicos de pacientes com tuberculose (idade ≥ 18 anos) tratados com o esquema básico em duas unidades básicas de saúde da região metropolitana de Goiânia, GO. Resultados: A amostra foi composta por 40 pacientes com tuberculose. A taxa de cura foi de 67,5%, a taxa de abandono foi de 17,5%, e não ocorreram casos de falência. Nessa amostra, 19 pacientes (47%) relataram reações adversas aos medicamentos. Essas foram leves e moderadas, respectivamente, em 87% e 13% dos casos. Em nenhum caso houve necessidade de mudança do esquema ou suspensão do tratamento. Conclusões: A taxa de cura do esquema básico com o uso de comprimidos em dose fixa combinada sob regime autoadministrado foi semelhante às taxas históricas do esquema anterior. A taxa de abandono, na amostra estudada, foi muito acima da taxa preconizada como adequada (até 5%).

Descritores: Tuberculose; Resultado de tratamento; Combinação de medicamentos.

Abstract Objective: To describe the rates of cure, treatment failure, and treatment abandonment obtained with the basic regimen recommended by the Brazilian National Ministry of Health (rifampin, isoniazid, pyrazinamide, and ethambutol for two months, followed by isoniazid and rifampin for four months) involving the use of fixed-dose combination tablets (self-administered treatment), as well as to describe adverse events and their potential impact on treatment outcomes. Methods: This was a descriptive study based on prospective data obtained from the medical records of tuberculosis patients (≥ 18 years of age) treated with the basic regimen at either of two primary health care facilities in the greater metropolitan area of Goiânia, Brazil. Results: The study sample comprised 40 tuberculosis patients. The rate of cure was 67.5%, the rate of treatment abandonment was 17.5%, and there were no cases of treatment failure. Of the 40 patients in the sample, 19 (47%) reported adverse reactions, which were mild and moderate, respectively, in 87% and 13% of the cases. It was not necessary to alter the regimen or discontinue the treatment in any of the cases evaluated. Conclusions: The rate of cure obtained with the self-administered, fixed-dose combination tablet form of the new basic regimen was similar to the historical rates of cure obtained with the previous regimen. The rate of treatment abandonment in our sample was much higher than that considered appropriate (up to 5%).

Keywords: Tuberculosis; Treatment outcome; Drug combinations.

* Trabalho realizado no Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu, Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública, Universidade Federal de Goiás – IPTSP/UFG – Goiânia (GO) Brasil.

Endereço para correspondência: Anna Carolina Galvão Ferreira. Rua T-30, número 1081, apto. 602, Setor Bueno, CEP 74210060, Goiânia, GO, Brasil.

Tel. 55 62 3219-7114. E-mail: annacarolgalvao@gmail.com Apoio financeiro: Anna C. G. Ferreira recebeu bolsa de formação da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás (FAPEG).

Recebido para publicação em 2/6/2012. Aprovado, após revisão, em 1/10/2012.

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Desfechos clínicos do tratamento de tuberculose utilizando o esquema básico recomendado pelo Ministério da Saúde do Brasil com comprimidos em dose fixa combinada na região metropolitana de Goiânia

Introdução O esquema de tratamento da tuberculose tem eficácia de aproximadamente 95% e reduz rapidamente a transmissão da doença, quebrando seu ciclo.(1) Embora a distribuição da medicação no Brasil seja gratuita, a efetividade do tratamento da tuberculose varia muito nos diferentes locais.

(2) Problemas nos variados níveis de adesão ao tratamento, como, por exemplo, o uso errado ou irregular do medicamento e o abandono do tratamento, podem ser apontados como fatores importantes que afetam a efetividade e, consequentemente, o controle da tuberculose no Brasil.(3) Apesar das normas técnicas do Programa Nacional de Controle da Tuberculose, fatores como as desigualdades sociais, a fragilidade do Sistema Público de Saúde e as deficiências de gestão, fazem com que as metas pactuadas com a Organização Mundial da Saúde (OMS) não sejam completamente alcançadas no Brasil.(4) De 2005 até 2010, no estado de Goiás, a cura como situação de encerramento para casos novos de tuberculose foi de 74,2% para 70,8%, o desfecho falência permaneceu constante (0,1%), e o abandono foi de 9,8% para 7,1%. Deve-se ter em conta que Goiás apresenta uma das menores taxas de incidência de tuberculose no país, com 13 casos para cada 100.000 habitantes (dados internos da Secretaria de Saúde do Estado de Goiás), enquanto a média no Brasil é de 38 casos para cada 100.000 habitantes.(5) Em 2010, em função dos dados do II Inquérito Nacional de Resistência aos Fármacos antituberculose (2007-2008), que indicou um aumento da taxa de resistência primária à isoniazida e à rifampicina, respectivamente, de 3,5% para 6,0% e de 0,2% para 1,5% entre os anos de 1997 e 2007,(6,7) o Programa Nacional de Controle da Tuberculose decidiu por mudar o esquema utilizado — rifampicina, isoniazida e pirazinamida nos dois primeiros meses seguido de isoniazida e rifampicina por quatro meses (2RHZ/4RH) — com o acréscimo de um quarto fármaco (etambutol) à fase intensiva do tratamento da tuberculose, que passou a ser 2RHZE/4RH. Simultaneamente, foi também mudada a apresentação de cápsulas (contendo rifampicina e isoniazida e associadas aos comprimidos de pirazinamida) para comprimidos compostos por rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol em dose fixa combinada (DFC).(7)

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A utilização de medicamentos combinados em um único comprimido é recomendada pela OMS como uma medida adicional para aumentar a adesão ao tratamento da tuberculose.(8,9) Essa apresentação farmacêutica facilita a gestão das medicações, diminui o erro de prescrição e diminui o risco de monoterapia, além de diminuir a quantidade de comprimidos a serem ingeridos.

Entretanto, seu uso não atua no abandono nem no uso irregular da medicação.(7,8) O objetivo principal do presente trabalho foi descrever os desfechos clínicos do tratamento com o esquema 2RHZE/4RH utilizando comprimidos em DFC sob o regime autoadministrado na rotina de Unidades Básicas de Saúde (UBS) na região metropolitana de Goiânia, GO. O objetivo secundário foi descrever os eventos adversos e seu possível impacto nos desfechos do tratamento.

Métodos Estudo descritivo utilizando dados secundários de pacientes atendidos no Centro de Referência em Diagnóstico e Terapêutica e Cais Nova Era, que são UBS localizadas na região metropolitana de Goiânia. Foram incluídos no estudo os pacientes atendidos no período entre novembro de 2010 e outubro de 2011 que atendiam os seguintes critérios de inclusão: ter idade ≥ 18 anos e estar em inicio de tratamento da tuberculose com o esquema básico. Foram excluídos do estudo os pacientes que foram transferidos para outra UBS que não as listadas acima ou cujas informações não estavam accessíveis no prontuário médico.

O instrumento de coleta de dados utilizado foi desenvolvido e pré-testado para o presente estudo.(10) A capacidade do instrumento de coleta de dados em produzir informações relacionadas às variáveis de interesse foi confirmada durante preenchimentos teste utilizando prontuários de pacientes anteriormente tratados de tuberculose com desfecho clínico do tratamento conhecido.

Após a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido pelos participantes, o instrumento foi preenchido uma vez por mês, a partir de dados contidos nos prontuários, sempre pela mesma pessoa.

As informações coletadas foram as seguintes: dados pessoais; tipo de diagnóstico (pesquisa de BAAR no escarro, cultura para Mycobacterium tuberculosis no escarro, exame histopatológico ou probabilidade clínica); tipo de caso de tuberculose (novo, retratamento ou recidiva); forma clínica de J Bras Pneumol. 2013;39(1):76-83

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Ferreira ACG, Silva Júnior JLR, Conde MB, Rabahi MF

tuberculose; comorbidades; resultados da sorologia para HIV; esquema de tratamento adotado; tempo de tratamento; regime de tratamento; resultado da pesquisa de BAAR no escarro no segundo mês de tratamento; mudanças no esquema de tratamento inicialmente prescrito; apresentação farmacêutica em uso; assiduidade às consultas médicas; reações adversas relatadas; classificação das reações adversas; e desfecho clínico.

Foi definido como caso de tuberculose pulmonar aquele cujo paciente apresentava suspeita clínica de tuberculose e as seguintes situações: dois resultados positivos na pesquisa direta de BAAR no escarro ou um resultado positivo na pesquisa de BAAR no escarro em conjunto com alterações sugestivas de tuberculose na radiografia de tórax ou um resultado positivo na pesquisa de BAAR no escarro e uma cultura positiva para M. tuberculosis ou um resultado positivo na pesquisa de BAAR no lavado broncoalveolar ou ainda diagnóstico presumido por médico sem confirmação bacteriológica e indicação de tratamento.(11) Foi definido como caso de tuberculose extrapulmonar aquele cujo paciente apresentava confirmação bacteriológica ou histológica ou diagnóstico médico de tuberculose em local diferente do pulmão.(11) Conforme a definição da OMS,(11) foram utilizados os seguintes desfechos clínicos: cura, paciente com resultado negativo na pesquisa de BAAR no escarro no último mês de tratamento ou em pelo menos uma ocasião prévia; tratamento completado, paciente que completou o tratamento e que não preenche a definição de alta por cura; abandono, interrupção de tratamento por dois meses ou mais; falência, paciente com resultado positivo na pesquisa de BAAR no quinto mês ou posteriormente durante o tratamento; óbito, óbito durante o tratamento por qualquer motivo; mudança de diagnóstico, troca do diagnóstico inicial de tuberculose por qualquer outro diagnóstico; transferência, paciente transferido para outro município; e sucesso de tratamento, soma dos desfechos cura e tratamento completado.

Foram consideradas reações adversas os sinais e sintomas, previamente descritos,(12) que ocorreram após o início do uso da medicação para o tratamento da tuberculose durante os primeiros dois meses do tratamento que foram relatados no prontuário do paciente. As reações adversas durante a fase intensiva do tratamento J Bras Pneumol. 2013;39(1):76-83

foram classificadas de acordo com os conceitos e critérios de gravidade descritos segundo o National Institutes of Health.(13) Os medicamentos utilizados pelos pacientes no estudo foram todos fornecidos pelo Ministério da Saúde do Brasil seguindo o esquema 2RHZE/4RH, ou seja, a fase intensiva (dois meses) consistiu do uso oral de comprimidos em DFC dos fármacos rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol, respectivamente, nas seguintes doses por comprimido: 150 mg; 75 mg; 400 mg; e 275 mg, sendo que as doses máximas diárias de isoniazida e de pirazinamida eram de, respectivamente, 300 mg/dia e 1.600 mg/ dia, enquanto a fase de manutenção (quatro meses) consistiu do uso oral de rifampicina e isoniazida em cápsulas. Foram utilizadas cápsulas de rifampicina e isoniazida nas doses de 300 mg e 200 mg, respectivamente, ou de 150 mg e 100 mg. A dose máxima diária de isoniazida era de 400 mg.

Para testar a hipótese de que o esquema 2RHZE/4RH apresenta o desfecho clínico de sucesso de tratamento de forma semelhante ao esquema 2RHZ/4RH, foi realizado o cálculo amostral. Utilizando a média nacional da taxa de sucesso de tratamento de 70%, a qual coincide com a do estado de Goiás e da região metropolitana de Goiânia, com um nível de significância de 5% e um poder do teste de 90%, seria necessária uma amostra de 38 indivíduos para se detectar uma diferença percentual de até 25% em ambas as direções.(14) Os resultados foram analisados com o programa STATA, versão 11.0 (Stata Corp., College Station, TX, EUA). Os dados foram descritos em termos de média, mediana, intervalo interquartílico e desvio-padrão. O teste t foi utilizado para a comparação de médias das variáveis contínuas.

Foram calculados os riscos relativos não ajustados com seus respectivos intervalos de confiança através de regressão logística univariada. Quando indicado, realizou-se a regressão logística multivariada para ajustar a associação entre o desfecho e cada variável independente. Utilizou-se teste de Kruskal-Wallis para a comparação de medianas.

Para todos os testes, valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

O estudo foi apresentado para as diretorias técnicas das UBS envolvidas e foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Humana e Animal

Desfechos clínicos do tratamento de tuberculose utilizando o esquema básico recomendado pelo Ministério da Saúde do Brasil com comprimidos em dose fixa combinada na região metropolitana de Goiânia

do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás sob o número 157/2010.

Resultados Foram estudados 40 indivíduos que se submeteram ao tratamento de tuberculose com o esquema 2RHZE/4RH em regime autoadministrado.

A maioria era do sexo masculino (72,5%) e tinha idade entre 18 e 44 anos. A forma clínica de tuberculose mais frequente foi a pulmonar (92,5%), e apenas 2 casos (5%) eram de recidiva de tuberculose. A forma extrapulmonar ocorreu em 3 pacientes (7,5%) e todos tinham tuberculose pleural (Tabela 1). Em 23 pacientes (57,5%), o diagnóstico foi realizado através da baciloscopia de escarro positiva, enquanto em 4, 4, 1 e 8 pacientes, respectivamente, esse foi realizado a partir da baciloscopia positiva no lavado broncoalveolar, por exame histopatológico de fragmento pulmonar ou pleural, por cultura de escarro positiva para M. tuberculosis e por diagnóstico de probabilidade clínica. Dos 23 indivíduos com baciloscopia de escarro positiva, 20 (87%) apresentaram resultados negativos para BAAR ao final do segundo mês de tratamento, enquanto 2 (8,7%) ainda apresentavam baciloscopia positiva no final do segundo mês e 1 (4,3%) não apresentava resultado da baciloscopia ao final do segundo mês. A mediana de retornos para consulta médica foi de 5,4 ± 1,3 por indivíduo e de 1,1 ± 0,4 por mês.

Na amostra estudada, 14 pacientes (35%) apresentaram alguma comorbidade, sendo diabetes mellitus a mais frequente (12,5%; Tabela 2).

Havia a indicação de solicitação de sorologia

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para HIV em todos os incluídos, mas essa foi solicitada em apenas 32 (80,0%), e somente havia resultados disponíveis em 21 (65,6%).

A taxa de sucesso de tratamento (cura e tratamento completado) foi de 67,5%, e a taxa de abandono foi de 17,5% (Tabela 3). Não foi observado nenhum caso de falência. Em 4 pacientes (10%), houve mudança de diagnóstico, sendo diagnóstico de micobacteriose atípica em 3 e não havia relato no prontuário do novo diagnóstico em 1. Dois pacientes (5%) foram a óbito, mas esses óbitos não foram relacionados à tuberculose ou ao tratamento. Não se observaram efeitos na taxa de sucesso do tratamento em relação à presença de comorbidades (OR = 1,09; IC95%: 0,65-1,84; p = 0,74), à presença de reações adversas (OR = 2,8; IC95%: 0,69-11,4; p = 0,15) ou em relação ao gênero (OR = 0,3; IC95%: 0,05-1,70; p = 0,17). As medianas de idade não diferiram estatisticamente entre os desfechos sucesso de tratamento, abandono e a combinação entre os desfechos óbito e mudança de diagnóstico.

Do total, 19 pacientes (47,5%) apresentaram uma ou mais reações adversas relacionadas aos medicamentos em comprimidos em DFC na fase intensiva, num total de 31 ocorrências. Agrupadas por sistemas, as reações adversas relacionadas ao sistema digestivo (63,2%) e à pele (42,1%) foram as mais frequentes, e não houve necessidade de modificação do esquema de tratamento (Tabela 4). O sexo feminino estava associado à presença de reação adversa, mesmo após o ajuste por idade e presença de comorbidade (OR = 10,8; IC95%: 1,67-70,2; p = 0,01). Não houve diferenças estatisticamente significativas

Tabela 1 - Características dos 40 pacientes com tuberculose tratados com comprimidos em dose fixa combinada na fase intensiva de tratamento entre novembro de 2010 e outubro de 2011 na região metropolitana de Goiânia, GO. Variáveis n (%) Média ± dp Mediana (II) Mín-Máx Gênero masculino 29 (72,5) 49,0 ± 18,6 47,5 (35,5) 18-85 Idade, anos 18-44 16 (40,0) 45-59 11 (27,5) ≥ 60 13 (32,5) Forma clínica pulmonar 37 (92,5) 30 (75,0) Forma pulmonar positivaa Caso novo 38 (95,0) II: intervalo interquartílico. aResultado positivo em baciloscopia e/ou cultura de escarro/lavado broncoalveolar e/ou exame histopatológico de fragmento pulmonar ou pleural.

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entre as médias de idade dos indivíduos com e sem reações adversas (p = 0,18), nem foi observada uma influência da presença de comorbidades no aparecimento dessas reações (OR = 1,08; IC95%: 0,65-1,78; p = 0,76).

Tabela 2 - Comorbidades dos 40 pacientes com tuberculose tratados com comprimidos em dose fixa combinada na fase intensiva de tratamento entre novembro de 2010 e outubro de 2011 na região metropolitana de Goiânia, GO. Pacientes Comorbidades n (%) Sem comorbidades 26 (65,0) HIV positivo 2 (5,0) Diabetes mellitus 5 (12,5) Cardiovascular 2 (5,0) Pulmonar 2 (5,0) Etilismo 3 (7,5)

Tabela 3 - Desfechos clínicos dos 40 pacientes com tuberculose tratados com comprimidos em dose fixa combinada na fase intensiva de tratamento entre novembro de 2010 e outubro de 2011 na região metropolitana de Goiânia, GO. Pacientes Desfechos clínicos n (%) Cura 15 (37,5) Tratamento completado 12 (30,0) Abandono 7 (17,5) 2 (5,0) Óbitoa Mudança de diagnóstico 4 (10,0) Falência 0 (0,0) Transferência 0 (0,0) Óbitos não relacionados à tuberculose ou a efeitos adversos da medicação. a

Discussão A taxa de sucesso de tratamento do esquema 2RHZE/4RH em DFC encontrada no estudo (67,5%) foi semelhante à de outros estudos brasileiros (61,2% e 68,6%) que usaram o esquema 2RHZ/4RH em cápsulas contendo a combinação rifampicina e isoniazida associadas a comprimidos de pirazinamida.(15,16) Estudos controlados, realizados fora do Brasil e delineados para comparar o uso do esquema 2RHZE/4RH em comprimidos em DFC na fase intensiva com o uso dessas mesmas medicações em comprimidos separados, demonstraram taxas de cura que variaram de 80,4 a 95,0% e semelhança das taxas de cura entre os dois grupos.(17-19) Na amostra estudada, o fator mais associado à baixa taxa de sucesso terapêutico foi a alta taxa de abandono (17,5%), visto que o desfecho transferência não ocorreu. As taxas de abandono, tanto a nacional(20) quanto a municipal (dados internos da Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia), são inferiores às aqui encontradas, estando próximas a 12% e 10%, respectivamente, nos últimos 5 anos. Essa diferença deve ser analisada considerando-se a influência do desfecho transferência nos indicadores provenientes do banco de dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN), com a piora do percentual de cura e a melhora do percentual de abandono.

No presente estudo, o abandono, apesar de alto, foi menor que o demonstrado em dois estudos no Brasil, com taxas de 22% e 27,3%, respectivamente.(15,21) No estudo de Rabahi et al.,(15) além de haver uma elevada incidência de abandono, relacionou-se o abandono com a ocorrência de retratamento, hospitalização, uso de regime de tratamento de tuberculose diferente do

Tabela 4 - Tipos de reações adversas nos 40 pacientes com tuberculose tratados com comprimidos em dose fixa combinada na fase intensiva de tratamento entre novembro de 2010 e outubro de 2011 na região metropolitana de Goiânia, GO.a Grau Tipo de reações Total adversas Leve Moderado Grave Digestiva 12 (63,2) 11 (91,7) 1 (8,3) Cutânea 8 (42,1) 6 (75,0) 2 (25,0) Gerais 6 (31,6) 6 (100,0) Hepática 2 (10,5) 1 (50,0) 1 (50,0) Músculo-esquelética 2 (10,5) 2 (100,0) Neurológica 1 (5,3) 1 (100,0) a

Valores expressos em n (%).

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Desfechos clínicos do tratamento de tuberculose utilizando o esquema básico recomendado pelo Ministério da Saúde do Brasil com comprimidos em dose fixa combinada na região metropolitana de Goiânia

preconizado pelo Ministério da Saúde do Brasil e não inclusão no programa de acompanhamento do tratamento. No presente estudo, o abandono não foi relacionado a outras variáveis porque a amostra foi insuficiente para esse tipo de análise.

A OMS sugere a utilização da apresentação em DFC com quatro comprimidos diários, tanto na fase intensiva quanto na fase de manutenção do tratamento. Observando que o esquema 2RHZ/4RH utilizava quatro comprimidos e duas cápsulas (total de seis) na fase inicial do tratamento da tuberculose, há uma redução do número de comprimidos a serem ingeridos nessa fase do tratamento. Uma vez que, no Brasil, a isoniazida e a rifampicina têm uma apresentação combinada e que, durante a fase de manutenção do esquema 2RHZ/4RH, há a ingesta de duas cápsulas dessa apresentação combinada por dia, o uso da apresentação em DFC aumenta a quantidade de comprimidos durante essa fase do tratamento. Portanto, no Brasil, a utilização de comprimidos em DFC não reduziu o número total de comprimidos.

No presente estudo, foi avaliado o esquema 2RHZE/4RH em comprimidos em DFC. No entanto, essa apresentação farmacêutica foi usada apenas na primeira fase do tratamento; na segunda fase, utilizou-se a apresentação combinada de rifampicina e isoniazida, pois os comprimidos em DFC ainda não estavam disponíveis para essa fase do tratamento na rede. Dessa forma, especificamente em nosso estudo, houve uma redução no número total de comprimidos ingeridos. Contudo, as taxas de sucesso e de abandono de tratamento foram de 67,5% e 17,5%, respectivamente, ou seja, essas foram semelhantes às encontradas no esquema anterior. Esses dados sugerem fortemente que a utilização de comprimidos em DFC possa não ter um impacto significativo na adesão ao tratamento.

Assim, medidas para aumentar a adesão, como, por exemplo, o tratamento supervisionado, não podem ser negligenciadas.

No Brasil, foi demonstrado que ser do sexo masculino, apresentar abandono prévio e ser submetido a tratamento não supervisionado são preditores de abandono.(16) A OMS preconiza o tratamento supervisionado como uma das estratégias para diminuir o abandono.(9) Em um ensaio clínico, no qual essa estratégia foi utilizada para garantir a adesão aos tratamentos em estudo, houve uma taxa de adesão de 95%,

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independentemente da apresentação farmacêutica utilizada.(17) Adicionalmente, estudos nacionais também demonstraram a associação entre menor taxa de abandono e tratamento supervisionado.

(21-23)

Um grupo de autores(21) mostrou melhora no abandono mesmo sob regime semissupervisionado, constatação importante diante do elevado encargo financeiro que o tratamento diretamente supervisionado pode representar para o paciente, principalmente aquele da camada social mais pobre.

(24) Esse alto custo do tratamento diretamente supervisionado, provavelmente, contribui para as insuficientes taxas de sucesso terapêutico do tratamento supervisionado no Brasil, que estão abaixo dos 85% recomendados pela OMS.(24) A frequência de reações adversas na fase intensiva do tratamento da tuberculose foi de 47,5% em nosso estudo. As reações adversas relacionadas ao sistema digestivo e à pele foram as mais frequentes. Não houve ocorrência de reações adversas graves ou de modificação do tratamento como consequência de manifestações de reações adversas. Especificamente, não foram relatadas reações adversas oftalmológicas, que poderiam estar associadas ao fármaco do novo esquema, o etambutol. De fato, a principal reação adversa ao etambutol (neurite óptica retrobulbar) é rara nas doses e no tempo utilizados habitualmente para o tratamento da tuberculose.(12) Porém, é importante salientar que o tamanho da amostra não tem poder para identificar reações incomuns, além da limitação do estudo relacionada ao viés de informação.

As reações adversas contribuem para a mudança de tratamento, o abandono, o aumento dos custos, a falência do tratamento e até o óbito nas condições mais graves.(25) No Brasil, historicamente, a incidência de eventos adversos menores em pacientes tratados com o esquema utilizando rifampicina, isoniazida e pirazinamida varia de 5% a 20%, enquanto a de eventos adversos maiores varia de 2% a 8%.(26) Não se conhece a frequência ou a gravidade das reações adversas do tratamento com o novo esquema, utilizando os fármacos em comprimidos em DFC, na população brasileira.

Estudos controlados demonstraram uma incidência semelhante ou menor de reações adversas desse esquema com comprimidos em DFC em comparação com uso da mesma medicação em comprimidos individuais.(17-19) Em dois desses J Bras Pneumol. 2013;39(1):76-83

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estudos, nos grupos tratados com comprimidos em DFC, também não ocorreram reações adversas graves ou necessidade de modificação do tratamento em virtude da ocorrência de reações adversas.(17,19) Um estudo prospectivo descritivo realizado em Vitoria, ES, com 79 pacientes com tuberculose, referiu a ocorrência de reações adversas em 83% dos pacientes tratados com esse esquema com a utilização dos fármacos individualizados.

As reações adversas osteomusculares foram as mais frequentes (24,94%), seguidas das cutâneas (22,09%).(27) Não foi demonstrada, na presente amostra, uma relação da maior incidência de reações adversas com a idade ou a presença de comorbidades.

Entretanto, o gênero feminino correlacionou-se à manifestação de reações adversas, mesmo após o ajuste por idade e presença de comorbidades.

Essa relação também já foi relatada, por outros autores, para reações adversas maiores.(28) Contudo, está bem definido que a dose, os horários de administração da medicação, a idade, o estado nutricional e a soropositividade para HIV são fatores relacionados às reações adversas dos tuberculostáticos.(25) A amostra estudada foi obtida em duas UBS, nas quais não se observou falta de medicamento, mas onde há falta de recursos humanos treinados efetivamente para tratar e diagnosticar tuberculose, carência estrutural e laboratorial, além de ausência de qualquer tipo de supervisão do tratamento.

Nessa realidade, é questionável a ausência do desfecho falência, mas, provavelmente, nenhum caso de falência foi detectado, pois é baixa a ocorrência de falência na região estudada.

Uma limitação da presente amostra foi a inclusão de indivíduos com diagnóstico de tuberculose definido por diferentes meios diagnósticos e a inclusão de pacientes com tuberculose sem distinção do estágio da doença ou da forma clínica. Essa heterogeneidade da amostra, somada às deficiências das UBS, pode ser a explicação do alto percentual do desfecho mudança de diagnóstico (10%).

Outra limitação do estudo é o fato de a amostra ser constituída apenas por pacientes tratados em UBS e, por esse motivo, suas conclusões podem não ser aplicáveis a outras unidades de maior complexidade ou de outras regiões. Entretanto, em um estudo realizado em um hospital terciário, referência da região J Bras Pneumol. 2013;39(1):76-83

Centro-Oeste para o tratamento de doenças infectocontagiosas, foram obtidos resultados comparáveis de abandono e cura.(15) Em conclusão, as taxas de cura do tratamento com o esquema 2RHZE/4RH utilizando-se comprimidos em DFC em regime autoadministrado foram semelhantes àquelas do tratamento com o esquema 2RHZ/4RH utilizando-se cápsulas e comprimidos separados, essas últimas obtidas a partir de dados do SINAN e de estudos no Brasil.

A taxa de abandono, na amostra estudada, foi muito acima da preconizada como adequada (até 5%).(9)

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Sobre os autores Anna Carolina Galvão Ferreira

Mestranda em Medicina Tropical e Saúde Pública. Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu, Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública, Universidade Federal de Goiás – IPTSP/UFG –; Professora Convidada. Departamento de Medicina, Pontifícia Universidade Católica de Goiás – PUCGO – Goiânia (GO) Brasil.

José Laerte Rodrigues da Silva Júnior

Professor. Curso de Medicina, Centro Universitário UnirG, Gurupi (TO) Brasil.

Marcus Barreto Conde

Professor Associado. Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Marcelo Fouad Rabahi

Professor Adjunto. Universidade Federal de Goiás – UFG – Goiânia (GO) Brasil.

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Artigo Original Diagnóstico da tuberculose em indígenas menores de quinze anos por meio de um sistema de pontuação em Mato Grosso do Sul* Scoring system for the diagnosis of tuberculosis in indigenous children and adolescents under 15 years of age in the state of Mato Grosso do Sul, Brazil

Sandra Christo dos Santos, Ana Maria Campos Marques, Roselene Lopes de Oliveira, Rivaldo Venâncio da Cunha

Resumo Objetivo: Avaliar o processo diagnóstico da tuberculose pulmonar em indígenas menores de 15 anos, por meio do Sistema de Pontuação do Ministério da Saúde Modificado (SP-MSm), em crianças e adolescentes com resultados negativos na baciloscopia. Métodos: Estudo descritivo retrospectivo de 49 casos de tuberculose em indígenas menores de 15 anos no estado do Mato Grosso do Sul entre 2007 e 2010. Resultados: Dos 49 pacientes, 27 (56%) eram menores de 5 anos, 33 (67%) apresentavam sintomas sugestivos de tuberculose, 24 (49%) tinham baixo peso, e 36 (73,5%) haviam sido vacinados com BCG. O teste tuberculínico foi reator em 28 pacientes (57%). Dentre esses, 18 (64%) apresentaram enduração ≥ 10 mm. Foram realizadas radiografias de tórax em 37 pacientes (76%), sendo que 31 (84%) fizeram apenas um exame. Desses 37 pacientes, os achados radiológicos eram sugestivos de tuberculose em 16 (43%), de infiltrado/condensação em 10 (27%) e normais em 4 (11%). As Equipes de Saúde Indígena foram responsáveis pelo diagnóstico em 31 (63%) dos casos, mas o SP-MS original só foi utilizado em 14 (45%). Os escores do SP-MSm foram determinados em 30 pacientes (61%). Dos 30 casos pontuados, os resultados dos escores indicaram diagnóstico de tuberculose muito provável, possível e pouco provável em 16 (53%), 11 (37%) e 3 (10%), respectivamente. Conclusões: A proporção de diagnóstico muito provável e possível foi concordante com o diagnóstico padrão do serviço (90%), evidenciando a aplicabilidade epidemiológica do SP-MSm para o diagnóstico da tuberculose pulmonar em indígenas, de forma compatível com a realidade do serviço de saúde prestado.

Descritores: Tuberculose pulmonar/diagnóstico; Serviços de saúde do indígena/normas; Serviços de saúde do indígena/organização & administração.

Abstract Objective: To evaluate the process of diagnosing pulmonary tuberculosis in smear-negative indigenous children and adolescents under 15 years of age with the modified Brazilian National Ministry of Health Scoring System (mBNMH-SS). Methods: This was a retrospective descriptive study involving 49 indigenous patients under 15 years of age with tuberculosis, treated between 2007 and 2010 in the state of Mato Grosso do Sul, Brazil.

Results: Of the 49 patients, 27 (56%) were under 5 years of age, 33 (67%) had symptoms suggestive of tuberculosis, 24 (49%) were underweight, and 36 (73.5%) had been BCG vaccinated. The tuberculin skin test was positive in 28 patients (57%), 18 (64%) of whom had an induration ≥ 10 mm. Chest X-rays were performed in 37 (76%) of the patients, 31 (84%) of whom had only one chest X-ray taken. Among those 37 patients, the radiological findings were suggestive of tuberculosis in 16 (43%), infiltration/condensation in 10 (27%), and normal in 4 (11%). The Indigenous Health Care Teams made the diagnosis in 31 (63%) of the cases, using the original BNMH-SS in only 14 (45%). We calculated the mBNMH-SS scores for 30 (61%) of the 49 patients.

Among the 30 cases scored, a diagnosis of tuberculosis was found to be highly likely, possible, and unlikely in 16 (53%), 11 (37%), and 3 (10%), respectively. Conclusions: The proportion of highly likely and possible diagnoses was consistent with the standard proportion of cases diagnosed by the teams (90%), demonstrating the epidemiological applicability of the mBNMH-SS for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in the indigenous population, within the scenario of the health care provided.

Keywords: Tuberculosis, pulmonary/diagnosis; Health services, indigenous/standards; Health services, indigenous/organization & administration. * Trabalho realizado como parte da tese de doutorado da autora principal no Programa de Pós-Graduação em Saúde e Desenvolvimento na Região Centro-Oeste, Universidade Federal do Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Endereço para correspondência: Sandra Christo dos Santos. Rua das Garças, 2757, Casa 102, CEP 79021-110, Campo Grande, MS, Brasil.

Tel. 55 67 3326-7382 ou 55 67 9981-7150. E-mail: sandrachristo0@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 23/7/2012. Aprovado, após revisão, em 11/10/2012.

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Diagnóstico da tuberculose em indígenas menores de quinze anos por meio de um sistema de pontuação em Mato Grosso do Sul

Introdução Historicamente, a tuberculose contribuiu expressivamente para a redução da população indígena no Brasil e permanece como uma importante causa de morbidade e mortalidade, apesar da disponibilidade de tratamento específico.(1) A prevalência da tuberculose em indígenas menores de 15 anos no estado de Mato Grosso do Sul, que era de 40% em 2001,(2) baixou para 20,4% no período entre 2000 e 2006.(3) Embora represente uma redução significativa, essa prevalência contrasta com os 5% de casos de tuberculose esperados em menores de 15 anos para a população geral do Brasil.(4) Diante desse perfil epidemiológico, surge ainda o desafio diagnóstico nesse grupo etário, uma vez que a obtenção de amostras de escarro é difícil, a doença é caracteristicamente paucibacilar,(5) e o quadro clínico-radiológico é inespecífico.(6) A dificuldade de comprovação bacteriológica está relacionada aos baixos índices de positividade da cultura do escarro ou do lavado gástrico, variando de 30-40%.(6) O lavado gástrico, embora considerado como o exame complementar de escolha para a confirmação diagnóstica em casos específicos, exige internação ou o encaminhamento da criança ao serviço para realização do procedimento durante três dias consecutivos.(7) Para superar o problema do diagnóstico da tuberculose em crianças, combinações de características clínicas, história de contato com adulto tuberculoso bacilífero, resultado do teste tuberculínico (TT) e achados radiológicos têm sido avaliadas. Vários sistemas de pontuação têm sido desenvolvidos, com diferentes pesos para essas variáveis.(8,9) Embora sua validação seja limitada pela ausência de um padrão ouro de comparação, esses sistemas têm desempenhado um importante papel para a triagem diagnóstica.(10) Os critérios diagnósticos, clínicos e radiográficos, assim como os resultados do TT, continuam recomendados, uma vez que, em curto prazo, há poucas possibilidades de se alcançar um diagnóstico padrão largamente disponível para as crianças, seja por cultura, microscopia, PCR ou testes sorológicos.(11) Desde 2002, o Ministério da Saúde (MS) do Brasil recomendou oficialmente um sistema de pontuação para o diagnóstico de tuberculose pulmonar em crianças e adolescentes com resultados negativos na baciloscopia,(12) que passou por adequações em 2010(13); a sensibilidade e a especificidade desse sistema são de 88,9% e

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86,5%, respectivamente.(6) O objetivo do presente estudo foi avaliar o processo diagnóstico da tuberculose pulmonar em indígenas menores de 15 anos, por meio do Sistema de Pontuação do MS, em crianças e adolescentes com resultados negativos na baciloscopia. Considerando as restrições de sua aplicabilidade para esta população, devido a aspectos operacionais inerentes ao serviço de saúde, os autores realizaram adequações nos escores numéricos utilizados e aplicaram o Sistema de Pontuação do MS Modificado para o diagnóstico da tuberculose pulmonar como uma nova proposição para crianças e adolescentes indígenas.

Métodos Trata-se de um estudo descritivo e retrospectivo do processo diagnóstico de 49 casos de tuberculose em indígenas menores de 15 anos, residentes nas aldeias do estado de Mato Grosso do Sul, no período entre 2007 e 2010. Os casos foram notificados e tratados pelas Equipes de Saúde Indígena (ESI) do Distrito Sanitário Especial Indígena de Mato Grosso do Sul (DSEI-MS), vinculado à Secretaria Especial de Saúde Indígena, de acordo com as normas do Programa Nacional de Controle da Tuberculose do MS (PNCT/MS).(14) Optou-se pela seleção não probabilística por critério de conveniência, indicado por tratar-se de uma população homogênea e pela facilidade operacional.(15) A população foi selecionada considerando-se como critério os casos notificados nos polos-base do DSEI-MS com maior incidência da doença, situados na região sul do estado.

Foram analisados os registros (prontuários e notificações) disponibilizados pelas ESI do DSEI-MS, e foram estudadas as características epidemiológicas, clínicas e radiológicas, além do estado nutricional, vacinação com BCG e TT, empregados pelo Sistema de Pontuação do MS (Quadro 1).(13) Nos casos estudados, foi realizada a aplicação retrospectiva do Sistema de Pontuação do MS; porém, com modificações para a variável radiografia de tórax. O Sistema de Pontuação do MS(13) pressupõe a realização de uma segunda radiografia de tórax para a avaliação da evolução da imagem pulmonar e, dessa forma, definir o escore para essa variável.

Tal procedimento é operacionalmente inviável para essa população; por essa razão, os autores modificaram a pontuação atribuída de tal modo que, para achados normais na radiografia de tórax, foram atribuídos −5 pontos, enquanto para J Bras Pneumol. 2013;39(1):84-91

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Quadro 1 - Sistema de Pontuação do Ministério da Saúde para o diagnóstico de tuberculose pulmonar em crianças e adolescentes com baciloscopia negativa, Brasil, 2011.

Manifestações clínicas Pontos Febre ou sintomas como tosse, adinamia, expectoração, emagrecimento e sudorese > 2 semanas +15 Assintomáticos ou com sintomas < 2 semanas 0 Infecção respiratória com melhora após o uso de antibióticos para germes comuns ou sem uso de −10 antibióticos Radiografia de tórax Adenomegalia hilar ou padrão miliar +15 Condensação ou infiltrado (com ou sem escavação) inalterado > 2 semanas +15 Condensação ou infiltrado (com ou sem escavação) > 2 semanas, evoluindo com piora ou sem +15 melhora com o uso de antibióticos para germes comuns Condensação ou infiltrado de qualquer tipo < 2 semanas +5 Normal −5 Contato com adulto tuberculoso Próximo nos últimos 2 anos +10 Ocasional ou nenhum 0 Teste tuberculínico ≥ 5 mm em não vacinados com BCG ou em vacinados há ≥ 2 anos ou em imunodeprimidos +15 ≥ 10 mm em vacinados com BCG há < 2 anos +15 De 0 a 4 mm 0 Estado nutricional Desnutrição grave +5 Eutrofia ou sem desnutrição grave 0 Interpretação dos resultados: diagnóstico muito provável: escore ≥ 40 pontos; diagnóstico possível: escore entre 30 e 35 pontos; e diagnóstico pouco provável: escore ≤ 25 pontos.

achados alterados nessa, conforme os padrões descritos nesse sistema, foram atribuídos +5 pontos. Esse sistema com as alterações citadas foi então denominado Sistema de Pontuação do MS Modificado para o diagnóstico de tuberculose pulmonar em crianças e adolescentes indígenas com resultados negativos na baciloscopia (Quadro 2). Todos os casos que dispunham dos dados referentes a pelo menos quatro das cinco variáveis atribuíveis (Quadro 2) foram submetidos à aplicação retrospectiva do Sistema de Pontuação do MS Modificado. Adotou-se como definição de caso de tuberculose aquele cujo diagnóstico foi realizado pelas ESI, com ou sem exame bacteriológico positivo, com notificação e com encerramento sem mudança diagnóstica.

O banco de dados foi estruturado no programa Microsoft Office Excel 2003. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa para Seres Humanos da Universidade Anhanguera e pelo Conselho Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP nº 25000.140518/2010-96).

Resultados No período do estudo, foram notificados 76 casos de tuberculose em indígenas menores J Bras Pneumol. 2013;39(1):84-91

de 15 anos. Selecionou-se, inicialmente, 69 casos notificados nos polos-base com maior incidência da doença, localizados na região sul do estado.

Desses casos, houve mudança de diagnóstico em 3, não foram localizados os registros em 8, os registros disponíveis estavam incompletos em 6, e houve impossibilidade de deslocamento até o polobase de origem em 3. Assim, foram selecionados para o estudo 49 casos notificados e tratados pelas ESI; desses, 29 (59%) e 20 (41%) eram do sexo masculino e feminino, respectivamente. Em relação ao grupo etário, 27 pacientes (56%) eram menores de 5 anos, 13 (27%) tinham entre 5 e 9 anos, e 8 (17%) tinham entre 10 e 14 anos.

Dos 49 pacientes, em 33 (67%) havia sintomas sugestivos de tuberculose, tais como febre, tosse, adinamia, expectoração e emagrecimento, sendo que, em 31 (63%), a evolução clínica foi igual ou superior a 2 semanas. Dos pacientes restantes, não havia registro sobre o quadro clínico em 11 (23%), 4 (8%) eram assintomáticos e 1 (2%) apresentava outros sintomas. Em relação ao estado nutricional,(16) 24 pacientes (49%) apresentavam desnutrição grave ou peso abaixo do percentil 10, 8 (16%) apresentavam peso igual ou acima do percentil 10, mas não havia registro sobre

Diagnóstico da tuberculose em indígenas menores de quinze anos por meio de um sistema de pontuação em Mato Grosso do Sul

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Quadro 2 - Sistema de Pontuação do Ministério da Saúde Modificado para o diagnóstico de tuberculose pulmonar em crianças e adolescentes indígenas com baciloscopia negativa, Brasil, 2011.

Manifestações clínicas Pontos Febre ou sintomas como tosse, adinamia, expectoração, emagrecimento e sudorese > 2 semanas +15 Assintomáticos ou com sintomas < 2 semanas 0 Infecção respiratória com melhora após o uso de antibióticos para germes comuns ou sem uso de −10 antibióticos Radiografia de tórax Adenomegalia hilar ou padrão miliar +5 Condensação ou infiltrado (com ou sem escavação) inalterado > 2 semanas +5 Condensação ou infiltrado (com ou sem escavação) > 2 semanas, evoluindo com piora ou sem +5 melhora com o uso de antibióticos para germes comuns Condensação ou infiltrado de qualquer tipo < 2 semanas +5 Normal −5 Contato com adulto tuberculoso Próximo nos últimos 2 anos +10 Ocasional ou nenhum 0 Teste tuberculínico ≥ 5 mm em não vacinados com BCG ou em vacinados há ≥ 2 anos ou em imunodeprimidos +15 ≥ 10 mm em vacinados com BCG há < 2 anos +15 De 0 a 4 mm 0 Estado nutricional Desnutrição grave +5 Eutrofia ou sem desnutrição grave 0 Interpretação dos resultados: diagnóstico muito provável: escore ≥ 40 pontos; diagnóstico possível: escore entre 30 e 35 pontos; e diagnóstico pouco provável: escore ≤ 25 pontos.

a situação nutricional em 17 (35%). Havia registro de vacinação com BCG em 36 pacientes (73%). Quanto ao TT, 28 pacientes (57%) eram reatores, 13 (27%) não realizaram o TT, e não havia informação sobre realização do TT em 8 (16%). Dentre os reatores, 18 (64%) apresentaram enduração ≥ 10 mm, 3 (11%), entre 5 e 9 mm, e 7 (25%), entre 0 e 4 mm. Dentre os 18 pacientes com resultado de TT ≥ 10 mm, o tempo de imunização com BCG era ≥ 2 anos em 10 (56%), < 2 anos em 6 (33%), e não havia esse registro temporal em 2 (11%). O contato com adulto bacilífero ocorreu em 63% dos casos, e não havia informação sobre contato em 37%. Os resultados referentes à variável radiografia de tórax (Figura 1) revelaram que 37 pacientes (76%) realizaram o exame, 3 (6%) não o realizaram, e não havia registros em 9 (18%). Dos 37 pacientes que realizaram a radiografia de tórax, 16 (43%) tinham achados descritos como sugestivos ou suspeitos de tuberculose, havia achados específicos em 17 (46%), sendo que em 10 (27%) havia infiltrado e/ou condensação sem escavação, e o aspecto era normal em 4 (11%; Figura 1). Quanto ao número de radiografias de tórax realizadas

por paciente, foram realizadas uma, duas e três, respectivamente, em 31 (84%), 5 (13%) e 1 (3%; Figura 1). Conforme a Tabela 1, os casos de tuberculose foram identificados pelas ESI e por outros profissionais durante a internação hospitalar, respectivamente, em 63% e 37% dos casos. Quanto ao diagnóstico nas ESI, o Sistema de Pontuação do MS foi utilizado em 45% dos casos, esse não foi utilizado em 45%, o uso desse sistema não era aplicável (por tratar-se de tuberculose extrapulmonar) em 7%, e não havia registro sobre os critérios diagnósticos utilizados em 3%.

A Tabela 2 apresenta o resultado da aplicação retrospectiva do Sistema de Pontuação do MS Modificado para o diagnóstico de tuberculose pulmonar em crianças e adolescentes com resultados negativos na baciloscopia. Foi possível atribuir uma pontuação com esse sistema em 30 pacientes (61%), não foi possível atribuir essa pontuação pela ausência de informações sobre duas ou mais variáveis em 14 (29%), e o sistema não era aplicável por tratar-se de tuberculose extrapulmonar em 5 (10%). Nos 30 casos pontuados, os resultados dos escores indicaram diagnóstico de tuberculose muito J Bras Pneumol. 2013;39(1):84-91

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Figura 1 - Realização de radiografia de tórax, número de radiografias por paciente e aspectos radiológicos dos casos de tuberculose estudados em indígenas menores de 15 anos, Distrito Sanitário Especial Indígena de Mato Grosso do Sul, 2007-2010.

Tabela 1 - Aplicação do Sistema de Pontuação do Ministério da Saúde para o diagnóstico da tuberculose pulmonar em crianças e adolescentes com baciloscopia negativa nos casos de tuberculose diagnosticados em indígenas menores de 15 anos em relação aos responsáveis pelo diagnóstico, Distrito Sanitário Especial Indígena de Mato Grosso do Sul, 2007-2010.

Aplicação do Sistema de Pontuação Responsáveis pelo diagnóstico Sim Não Não se aplica Desconhecido Total n % n % n % n % n % Equipes de Saúde Indígena 14 45,16 14 45,16 2 6,45 1 3,23 31 63,27 Profissionais de hospitais regionais 2 11,11 1 5,56 2 11,11 13 72,22 18 36,73 Total 16 32,65 15 30,61 4 8,16 14 28,57 49 100,00

Tabela 2 - Pontuação obtida a partir da aplicação retrospectiva do Sistema de Pontuação do Ministério da Saúde Modificado para o diagnóstico da tuberculose pulmonar em crianças e adolescentes com baciloscopia negativa nos casos de tuberculose diagnosticados em indígenas menores de 15 anos e número de casos com ausência de uma das variáveis desse sistema, Distrito Sanitário Especial Indígena de Mato Grosso do Sul, 2007-2010.

Casos com ausência de uma variável Casos Pontuação da variável ausente Pontuação, n 5 10 15 n % n n n ≥ 40 16 53,3 1 0 0 30-35 11 36,7 1 1 1 ≤ 25 3 10,0 1 1 0 Total 30 100,0 3 2 1

provável, possível e pouco provável em 16 (53%), 11 (37%) e 3 (10%), respectivamente.

Discussão Os sistemas de pontuação para o diagnóstico da tuberculose pulmonar na infância foram elaborados como uma estratégia para o manejo clínico de J Bras Pneumol. 2013;39(1):84-91

pacientes.(17) Entretanto, esses instrumentos apresentam uma grande variação em sua sensibilidade e especificidade, assim como em seus valores preditivos.(18) Sua importância deve-se a sua fundamentação na prática clínica, ao propósito de reduzir custos e à facilidade operacional nos serviços públicos. Uma das críticas aos sistemas

Diagnóstico da tuberculose em indígenas menores de quinze anos por meio de um sistema de pontuação em Mato Grosso do Sul

de pontuação é que os escores numéricos são arbitrários em sua maioria.(19) Nesse sentido, mais recentemente, peritos internacionais propuseram um novo escore, baseado em métodos matemáticos, reconhecendo que não existe padrão ouro para o diagnóstico da tuberculose na infância.(20) A elaboração do Sistema de Pontuação do MS fundamentou-se, em parte, nos resultados de um estudo comparativo, realizado no Brasil, entre três critérios diagnósticos(19) cujos escores numéricos atribuídos também são arbitrários. Dentre as escassas publicações sobre a utilização do Sistema de Pontuação do MS na população indígena, está um estudo clínico-radiológico realizado em crianças e adolescentes do grupo indígena Suruí, que concluiu que sua aplicação é importante para o correto diagnóstico da tuberculose e para o conhecimento epidemiológico mais preciso em populações indígenas.(21) O presente estudo, embora com as limitações próprias dos levantamentos de dados secundários, suscita importantes questionamentos acerca das diretrizes nacionais para o diagnóstico da tuberculose na infância, conforme o recomendado pelo PNCT/MS também para a população indígena. Desde 2002, quando o MS propôs o Sistema de Pontuação(12) como diretriz, os coordenadores técnicos do DSEI-MS têm desenvolvido ações continuadas de capacitação das ESI para a aplicação desse sistema, que pressupõe a análise combinada de cinco variáveis: achados clínicos, achados radiológicos, interpretação do TT na dependência da situação vacinal com BCG, estado nutricional e contato com adulto com tuberculose ativa. De acordo com esse sistema, se a pontuação for ≥ 40 pontos, o diagnóstico de tuberculose é muito provável; entre 30 e 35 pontos, o diagnóstico é possível; e, se ≤ 25 pontos, o diagnóstico é pouco provável.

Os resultados do presente estudo revelam, para as cinco variáveis que compõe o sistema de pontuação, uma proporção elevada de registros ausentes (média de 27%), denotando a não valorização dos elementos construtores do diagnóstico nesse grupo etário. As ESI são as maiores responsáveis pelo diagnóstico da doença nessa população; porém, mais de 30% dos casos têm o diagnóstico tardio, no nível terciário de atenção à saúde, com a doença avançada e fortemente associada à desnutrição grave. Apesar da capacitação continuada, o registro de utilização do sistema de pontuação pelas ESI para o diagnóstico dos casos foi inferior a 50%, concordante com o

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elevado índice de registros ausentes sobre as variáveis relacionadas. A aplicação retrospectiva do sistema de pontuação tem sido utilizada por pesquisadores para demonstrar a sensibilidade (88,9%) e a especificidade (86,5%) desse método diagnóstico(6) em diferentes populações, a partir da concordância diagnóstica, utilizando como padrão ouro o protocolo do serviço de saúde de referência,(22,23) mesmo na ausência de bacteriologia positiva. No presente estudo, o diagnóstico padrão foi a evolução para a cura sem mudança de diagnóstico, de acordo com o PNCT/MS. A análise da variável radiografia de tórax evidenciou as dificuldades enfrentadas pelas ESI com exames de imagem. A realização desse exame tem sido oferecida pelos municípios mediante a parceria entre DSEI e Secretarias Municipais de Saúde, mas sua realização é limitada e demorada por causa das distâncias entre aldeias e municípios e do reduzido número de exames disponibilizados.

A interpretação da imagem radiológica fica a cargo dos médicos das ESI, uma vez que, por via de regra, não há radiologistas para a emissão de laudo e/ou para a participação na discussão clínica do caso. Esse contexto justifica porque mais de 80% dos casos investigados fizeram uma única radiografia e, em 43%, o aspecto radiológico foi dado como sugestivo ou suspeito, classificação utilizada pelo PNCT/MS,(14) sem descrição das alterações radiográficas. Essa realidade evidencia as severas restrições operacionais à aplicação do Sistema de Pontuação do MS (Quadro 1). Cabe salientar que, exceto para radiografias normais ou com imagens específicas (padrão miliar ou adenopatia hilar), o Sistema de Pontuação do MS sempre prevê a realização de um segundo exame nos casos suspeitos para avaliar a evolução da imagem pulmonar para somente então pontuar essa variável. A resposta dos pesquisadores para tal impasse foi a proposição experimental do Sistema de Pontuação do MS Modificado para o diagnóstico da tuberculose pulmonar em crianças e adolescentes com baciloscopia negativa para a população indígena. A modificação proposta considera apenas duas situações: radiografia normal, −5 pontos, e radiografia alterada, que apresente qualquer um dos padrões descritos pelo Sistema de Pontuação do MS, +5 pontos (Quadro 2). Ainda que a variável radiografia tenha recebido baixos escores numéricos, fato esse justificado pelas dificuldades já citadas com exames de imagem, as características clínicoJ Bras Pneumol. 2013;39(1):84-91

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epidemiológicas da população mantiveram a elevada sensibilidade do Sistema de Pontuação do MS Modificado. Esse fato foi demonstrado pelos resultados dos critérios diagnósticos nos 30 casos nos quais foi aplicado o Sistema de Pontuação do MS Modificado. Em 53,3%, a pontuação foi ≥ 40 pontos (diagnóstico muito provável) e, em 36,7%, de 30 a 35 pontos (diagnóstico possível). O tratamento está indicado nesses casos. Em 10% dos casos, a pontuação foi ≤ 25 pontos (diagnóstico pouco provável); a conduta para esses casos é prosseguir na investigação diagnóstica. Portanto, a interpretação da pontuação obtida com seu respectivo critério diagnóstico foi concordante com o diagnóstico padrão do serviço em 90% dos pacientes, para os quais o tratamento para tuberculose está indicado. Dentre as características clínico-epidemiológicas, destacam-se o predomínio das repercussões clínicas (sintomas e estado nutricional), a reatividade ao TT e o elevado índice de contato com doente bacilífero devido às relações parentais e às características culturais de convivência habitacional dos indígenas. Ainda que sejam consideradas as limitações metodológicas do presente estudo, é possível inferir que o diagnóstico de tuberculose em indígenas menores de 15 anos, realizado pelas ESI do DSEI-MS, somente atende parcialmente as recomendações do MS, com baixa aplicabilidade do Sistema de Pontuação do MS. Apesar das ações continuadas de capacitação promovidas pelas equipes técnicas regionais responsáveis pelo PNCT/MS, existem dificuldades operacionais para a obtenção das informações relativas às variáveis que compõem o Sistema de Pontuação do MS, em especial em relação à radiografia de tórax. Nesse contexto, os resultados da proposição experimental do Sistema de Pontuação do MS Modificado para o diagnóstico de tuberculose pulmonar em crianças e adolescentes indígenas com baciloscopia negativa evidenciam sua aplicabilidade epidemiológica, que é compatível com as características do serviço de saúde oferecido para essa população. Outra importante contribuição da presente pesquisa é indicar possibilidades de superação das dificuldades técnicas a partir de novos estudos sobre ajustes nas variáveis e/ou nos respectivos escores numéricos.

Tais estudos deverão ser fundamentados na realidade do serviço de saúde e ancorados nas peculiaridades epidemiológicas da população indígena (alta incidência de doença, elevada transmissibilidade, prevalência no grupo etário J Bras Pneumol. 2013;39(1):84-91

com maior risco de formas graves e morte), na qual o diagnóstico precoce se impõe.

Agradecimentos Agradecemos a todos os profissionais do DSEI-MS e, em especial, aos integrantes das ESI o trabalho e a dedicação à tarefa árdua e constante de superação de dificuldades, gentilmente compartilhando informações, cientes de que o grupo de pesquisa deve dar suporte ao serviço.

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Sobre os autores Sandra Christo dos Santos

Docente. Universidade Anhanguera-Uniderp, Campo Grande (MS) Brasil.

Ana Maria Campos Marques

Docente. Universidade Anhanguera-Uniderp, Campo Grande (MS) Brasil.

Roselene Lopes de Oliveira

Enfermeira. Distrito Sanitário Especial Indígena de Mato Grosso do Sul, Secretaria Especial de Saúde Indígena – SESAI – Campo Grande (MS) Brasil.

Rivaldo Venâncio da Cunha

Docente. Universidade Federal de Mato Grosso do Sul; Responsável Técnico. Escritório Regional da Fundação Oswaldo Cruz – FIOCRUZ – Campo Grande (MS) Brasil.

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Artigo Original Aplicabilidade da escala London Chest Activity of Daily Living em pacientes em lista de espera para transplante de pulmão* Applicability of the London Chest Activity of Daily Living scale in patients on the waiting list for lung transplantation

Jocimar Prates Muller, Patrícia Ayres Guterres Gonçalves, Fabrício Farias da Fontoura, Rita Mattiello, Juliessa Florian

Resumo Objetivo: Avaliar a aplicabilidade da escala London Chest Activity of Daily Living (LCADL), em pacientes em lista de transplante pulmonar. Métodos: Estudo transversal com 26 pacientes em lista de espera para transplante de pulmão, de ambos os sexos, entre maio e setembro de 2010 tratados no Programa de Reabilitação Pulmonar, Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, em Porto Alegre, RS. Todos os pacientes foram submetidos ao teste de caminhada de seis minutos (TC6) e a teste de função pulmonar e foram obtidos os escores das escalas LCADL e de Borg modificada para dispneia e fadiga das pernas. O teste alfa de Cronbach foi utilizado para verificar a consistência interna da escala LCADL. A análise de regressão linear foi utilizada para identificar associações entre o escore total em porcentagem da escala LCADL e as variáveis estudadas.

Resultados: Segundo os resultados da LCADL, 69% dos pacientes indicaram que suas atividades de vida diária são muito comprometidas pela dispnéia. A consistência interna da escala LCADL foi de 0,89. Houve associações negativas estatisticamente significativas entre o escore total da escala LCADL e distância percorrida no TC6 (β = −0,087; p < 0,001) e trabalho realizado no TC6 (β = −0,285; p < 0,001), quando os dados foram ajustados por idade e VEF1. Conclusões: Esses achados sugerem que a escala LCADL é um instrumento útil para avaliar o desempenho funcional dos pacientes em listas de transplante pulmonar.

Descritores: Atividades cotidianas; Transplante de pulmão; Dispneia.

Abstract Objective: To evaluate the applicability of the London Chest Activity of Daily Living (LCADL) scale in patients on the waiting list for lung transplantation. Methods: This was a cross-sectional study, conducted between May and September of 2010, involving 26 male and female patients on the waiting list for lung transplantation and treated at the Pulmonary Rehabilitation Program in the Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, located in the city of Porto Alegre, Brazil. We evaluated the patients using the six-minute walk test (6MWT) and pulmonary function tests. We also obtained the LCADL scores, as well as the modified Borg scale scores for sensation of dyspnea and leg fatigue. Cronbach’s alpha coefficient was used to determine the internal consistency of the LCADL scale. Linear regression analysis was used in order to identify associations between the total LCADL score (expressed as a percentage) and the variables studied. Results: According to the LCADL scale results, 69% of the patients reported that the performance of their activities of daily living was significantly impaired by their dyspnea. The internal consistency of the LCADL scale was 0.89. After adjusting for age and FEV1, we found that the total LCADL scale score showed statistically significant negative associations with the six-minute walk distance (β = −0.087; p < 0.001) and the six-minute walk work (β = −0.285; p < 0.001).

Conclusions: Our findings suggest that the LCADL scale is a useful tool for assessing patients on the waiting list for lung transplantation.

Keywords: Activities of daily living; Lung transplantation; Dyspnea.

* Trabalho realizado no Serviço de Fisioterapia, Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Rita Matiello. Serviço de Fisioterapia, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, Hospital São José, Avenida Independência, 155, CEP 90035-074, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel. 55 51 3320-3000. E-mail: rimattiello@hotmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 14/11/2011. Aprovado, após revisão, em 16/11/2012.

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Aplicabilidade da escala London Chest Activity of Daily Living em pacientes em lista de espera para transplante de pulmão

Introdução A prevalência das doenças respiratórias nos últimos anos cresceu substancialmente, tendo grande importância no quadro de morbidade e mortalidade da população. A DPOC é considerada um problema de saúde pública. Em 2006, a doença foi a quarta causa de óbitos no mundo, sendo que, até o ano 2020, estimativas demonstram que essa comorbidade passe a ser a terceira principal causa de mortalidade em todo o mundo.(1,2) Nos pacientes com doenças pulmonares crônicas que apresentam um comprometimento grave e progressivo da enfermidade e um grau importante de inatividade, o transplante pulmonar é indicado como uma terapêutica fundamental, tornando-se uma opção de tratamento efetivo.(3) As indicações mais frequentes para essa intervenção são enfisema (36%), fibrose pulmonar idiopática (20%) e fibrose cística (16%).(4) Nos pacientes candidatos a transplante, a avaliação do nível de atividade física é uma ferramenta importante para quantificar o impacto da doença sobre as atividades de vida diária (AVD).(5) A distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos (DTC6) também é considerada um bom marcador de capacidade funcional nas AVD, e esse teste é recomendado na avaliação de pacientes com doenças pulmonares e cardiovasculares em resposta ao exercício, refletindo de maneira mais acurada as limitações às AVD, visto que fornece uma análise global dos sistemas respiratório, cardíaco e metabólico.(6) Outra forma de avaliar o estado funcional de um paciente é por meio do uso de escalas ou questionários.(7) A utilização de questionários ou escalas tem evidenciado o impacto da doença sobre o nível de atividade física e a qualidade de vida de pacientes com doenças crônicas, refletindo de forma indireta o grau de acometimento da doença sobre as AVD.(8) Atualmente, existem poucas escalas validadas para avaliar o comprometimento da capacidade funcional dos pacientes com pneumopatia crônica, particularmente nos pacientes que estão gravemente comprometidos e que são candidatos a transplante pulmonar.(9) Uma ferramenta que se propõe a avaliar o grau de dispneia durante as AVD é a escala London Chest Activity of Daily Living (LCADL). A escala apresenta quatro domínios: cuidados pessoais, atividades domésticas, atividade física e lazer.

(8,10) A LCADL é considerada um instrumento de baixo custo e de fácil aplicação, podendo

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essa ser uma ferramenta clínica factível para a avaliação e para o acompanhamento do comprometimento funcional devido à dispneia em pacientes com doenças pulmonares crônicas, assim como na avaliação antes e após medidas de intervenção. Esse instrumento já foi validado para sua aplicação em pacientes com DPOC; todavia, há uma escassez de estudos que avaliem essa escala em pacientes com doença pulmonar que já estão incluídos em lista de espera para transplante pulmonar. O objetivo do presente estudo foi avaliar a aplicabilidade da LCADL em pacientes em lista de espera para transplante de pulmão por meio da avaliação das propriedades psicométricas e da relação dessa escala com os resultados do TC6.

Métodos O presente estudo transversal foi realizado com pacientes do Programa de Reabilitação Pulmonar, localizado no Pavilhão Pereira Filho do Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, em Porto Alegre, RS. Foram incluídos no estudo todos os pacientes em lista de espera para transplante de pulmão, de ambos os sexos, entre maio e setembro de 2010 e que assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Pacientes que apresentavam limitações cognitivas e motoras, assim como infecção respiratória nas três semanas antes das avaliações, foram excluídos do estudo.

A versão da escala de LCADL utilizada no presente estudo foi validada para uso no Brasil.(8) A escala apresenta 15 questões contempladas em quatro domínios: cuidados pessoais, atividades domésticas, atividade física e lazer. Cada questão dos domínios recebe um escore, apontado pelo paciente, que varia de 0 a 5, sendo que o maior valor representa a incapacidade máxima de realização das AVD devido a dispneia. O escore total pode variar de 0 até 75 pontos, sendo que, quanto mais alto for o valor, maior a limitação nas AVD. A escala conta ainda com a questão 16, que se refere a uma especificação do comprometimento das AVD devido a dispneia, em quaisquer situações, e o paciente deve responder essa questão assinalando uma das três alternativas: “muito”, “pouco” ou “nada”. A interpretação da escala LCADL foi baseada no escore total em porcentagem da escala. A aplicação dessa escala foi realizada pelo mesmo pesquisador em forma de entrevista.

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O TC6 foi realizado segundo as recomendações da American Thoracic Society,(11) considerando-se equações de referência para adultos saudáveis.(12) O trabalho realizado durante o teste foi calculado por meio do produto da distância pelo peso corporal (kg).(13) Antes e após da realização do TC6, os pacientes foram avaliados por meio da escala de Borg modificada quanto à sensação subjetiva de fadiga nos membros inferiores e dispneia.

Os testes de função pulmonar seguiram os procedimentos técnicos e os critérios de aceitabilidade e reprodutibilidade segundo as normativas internacionais da American Thoracic Society/European Respiratory Society.(14) Foram realizadas curvas fluxo-volume através de um espirômetro (Koko; (Ferraris Respiratory, Louisville, CO, EUA). O parâmetro utilizado para a avaliação da função pulmonar foi o VEF1. Os dados estão representados em percentual do previsto a partir de valores de referência.(15) A análise estatística foi realizada conforme descrito a seguir. A avaliação da distribuição das variáveis foi realizada por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas são apresentadas como médias e IC95%; as medidas categóricas, em frequências absolutas e relativas. Possíveis associações entre a escala LCADL e as covariáveis (DTC6, trabalho realizado no TC6, idade, VEF1 e escala de Borg) foram calculadas por meio de análise de regressão linear (análises bivariadas e multivariadas).

Para o modelo multivariado, consideraram-se inicialmente todas as covariáveis que apresentaram valores de p < 0,10 na análise univariada. O procedimento a seguir foi a exclusão, de maneira individual, das covariáveis que apresentassem valores críticos de p (valores não significativos).

Esse procedimento foi repetido até que todas as variáveis restantes no modelo apresentassem valores de p < 0,05. A consistência interna da escala foi avaliada por meio do teste alfa de Cronbach, que avalia as correlações específicas entre os itens totais e por domínio. Para o cálculo desse teste, consideram-se adequados os valores de p ≥ 0,70.(16) Calculou-se também a proporção de pacientes com pontuação mínima e máxima (floor/ceiling effect).

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição (Protocolo 3293/10) em maio de 2010.

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Resultados Participaram do presente estudo 26 indivíduos, sendo 10 (38%) do sexo masculino, com média de idade de 48 ± 14 anos. A caracterização da amostra pode ser observada na Tabela 1.

Do total de pacientes participantes do estudo, 14 (54%) e 12 (46%) apresentavam distúrbio ventilatório obstrutivo e restritivo, respectivamente.

Os pacientes incluídos no presente estudo apresentavam os seguintes diagnósticos: fibrose pulmonar, em 13 (50%); DPOC, em 4 (15%); fibrose cística, em 2 (8%); bronquiectasias, em 3 (12%), e outras, em 4 (15%).

A proporção média da pontuação total em porcentagem da escala LCADL foi de 36%. Do total de pacientes, 16 obtiveram um escore total da escala LCADL acima de 50%. Na questão qualitativa da escala LCADL, que se refere ao grau de comprometimento das AVD por dispneia, 69% da amostra respondeu que essas estavam “muito” comprometidas.

O valor de alfa global foi de 0,89 e, nos domínios, oscilou entre 0,72 e 0,94. Nenhum paciente apresentou efeito mínimo ou máximo.

Na análise univariada, as variáveis DTC6, escores da escala de Borg modificada e trabalho realizado no TC6 apresentaram associações significativas com o resultado percentual da escala LCADL (Tabela 2).

Na análise multivariada, a DTC6 (Figura 1) e o trabalho realizado no TC6 mostraram uma associação inversa e significativa com o resultado percentual total da escala LCADL (Tabela 3).

Discussão O presente estudo teve por finalidade verificar a aplicabilidade da escala LCADL em pacientes em lista de espera para transplante de pulmão.

Tabela 1 - Caracterização da amostra dos pacientes em lista de espera para transplante pulmonar.a Variáveis Resultados IMC, kg/m2 23,8 ± 30,2 35,1 ± 17,4 VEF1, % do previsto 43, 8 ± 14,9 CVF, % do previsto CVF/VEF1 0,67 ± 0,23 DTC6, m 331,4 ± 118,7 101,9 ± 30,2 Trabalho realizado no TC6, m kg •

IMC: índice de massa corpórea; e DTC6: distância total percorrida no teste de caminhada de seis minutos. aValores expressos em média ± dp.

Aplicabilidade da escala London Chest Activity of Daily Living em pacientes em lista de espera para transplante de pulmão

Esse instrumento mostrou uma boa confiabilidade e uma associação com a DTC6 e o trabalho realizado no TC6. Os dados demonstraram que o escore total da escala LCADL apresentou uma associação inversa com esses dois parâmetros na população estudada. À medida que o paciente apresenta uma maior pontuação na escala, a DTC6 e o trabalho realizado no TC6 foram menores.

Carpes et al.(8) mostraram que a escala LCADL correlacionava-se com a DTC6 em pacientes com

Figura 1 - Relação entre o escore total em porcentagem da escala London Chest Activity of Daily Living e a distância percorrida no teste de caminhada em seis minutos (DTC6). (β = −0,103; p < 0,001).

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DPOC. Quando comparamos a pontuação da escala com os diferentes diagnósticos dos pacientes, não encontramos diferenças significativas. Todavia, podemos observar que os pacientes com DPOC apresentavam uma maior pontuação na escala em comparação com aqueles com outros diagnósticos.

A falta de significância na diferença entre os diferentes diagnósticos pode estar associada à falta de poder para essa análise.

Estudos recentes relataram uma correlação negativa entre a intensidade do movimento nas AVD em pacientes portadores de DPOC em relação ao domínio cuidados pessoais e escore total da escala LCADL.(17) Os resultados apresentados sugeriram que quanto menor a intensidade do movimento nas AVD, maior será o escore total da escala LCADL, indicando uma maior incapacidade funcional do indivíduo em suas AVD. Quando avaliamos a associação entre o trabalho realizado no TC6 e o escore da escala LCADL, essa associação também se mostrou significativa. Um grupo de autores(13) propôs que o produto da DTC6 pelo peso corporal expressaria melhor o desempenho funcional no exercício do que a análise isolada da DTC6, pois o indivíduo executa um trabalho bem definido ao realizar a caminhada, uma vez que transporta o seu próprio corpo a uma determinada distância e durante um período de tempo.

Tabela 2 - Análise univariada do escore total em porcentagem da escala London Chest Activity of Daily Living. β Variáveis IC95% p Idade, anos 0,226 −0.222 a 0,674 0,323 Diagnóstico DPOC 0,000 −34,000 a 1,351 0,070 Fibrose pulmonar −16,325 −26,362 a 9,874 0,372 Fibrose cística −8,244 −30,574 a 11,259 0,365 Bronquiectasias −9,658 −27,024 a 5,532 0,196 Outras −10,746 0,373 −0,001 a 0,741 0,005 VEF1, % do previsto −0,132 a −0,027 0,002 DTC6, m −0,079 −2,461 a 2,349 0,964 Escala de Borg final −0,056 −0,348 −0,563 a −0,133 0,002 Trabalho realizado no TC6, m kg •

DTC6: distância total percorrida no teste de caminhada de seis minutos.

Tabela 3 - Análise multivariada do escore total em porcentagem da escala London Chest Activity of Daily

Living.

Variáveis DTC6, m Trabalho realizado no TC6, m kg •

β 0,087 0,285

IC95% −0,128 a −0,046 −0,448 a −0,123

p < 0,001 < 0,001

DTC6: distância total percorrida no teste de caminhada de seis minutos.

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Muller JP, Gonçalves PAG, Fontoura FF, Mattiello R, Florian J

No presente estudo, a escala LCADL apresentou alta consistência interna (alfa), com valor global de 0,90 e entre 0,72 a 0,94 nos domínios. Estudos anteriores demonstraram alta consistência interna da escala LCADL quando submetida a pacientes com DPOC. Um grupo de autores(18) desenvolveu a escala LCADL e a validou para pacientes com DPOC, relatando uma alta consistência interna (α = 0,98), o que demonstra que a escala é uma medida válida de dispneia durante as AVD. Outro grupo(10) mostrou que a versão da escala LCADL em português é reprodutível, apresentando um valor de alfa de 0,86.

No presente estudo, 69% dos pacientes da amostra obtiveram um escore total em porcentagem da escala LCADL acima de 50%, ou seja, apresentaram uma grave limitação por dispneia nas AVD. Um estudo recente sugeriu a utilização de um ponto de corte de 50%, sendo que o escore maior ou igual a esse percentual seria indicativo de grave limitação nas AVD por dispneia.(19) Também se pode considerar que grande parte da amostra estudada referiu que a dispneia interfere muito nas suas AVD, o que leva a crer que a dispneia pode causar grandes restrições para esses pacientes. A presença de dispneia tem sido considerada uma limitação grave para a realização de atividades físicas e sociais, tendo impacto direto na qualidade de vida dos pacientes portadores de enfermidades respiratórias crônicas, obstrutivas ou restritivas, levando ao aumento acentuado de morbidade e mortalidade.(20) O resultado da escala de Borg modificada (dispneia) não apresentou uma associação significativa com o escore total em porcentagem da escala LCADL na análise univariada. Esse achado pode estar associado a pouca reprodutibilidade da escala de Borg, já relatada em outros estudos, devido à dificuldade dos pacientes em classificar o grau de dispneia devido à dessensibilização.(21) Nesse sentido, a escala LCADL pode ser uma boa ferramenta, de fácil aplicabilidade, na avaliação de pacientes em lista de espera para transplante pulmonar, especialmente aqueles com grande limitação das AVD, nos quais a dispneia é um sintoma incapacitante, inclusive para as atividades rotineiras.(7,18) O VEF1 não se associou significativamente com o escore total em porcentagem da escala LCADL. Uma justificativa para esse achado é que o VEF1 fornece uma descrição útil da gravidade J Bras Pneumol. 2013;39(1):92-97

das alterações pulmonares da doença; no entanto, não avalia de forma sistêmica o impacto da doença no indivíduo em relação a sua capacidade de realizar as AVD devido à dispneia.(18,22) A idade tampouco apresentou associação com a escala LCADL. Tais achados podem ser atribuídos ao fato de que as escalas de classificação funcional apresentam uma maior relação com sintomas e quadro clínico dos voluntários, não estando esses diretamente relacionados à idade.(19,23) Uma justificativa para a falta de associação entre a escala LCADL e a idade dos pacientes no presente estudo foi o fato de que não foram incluídos participantes com idade mais avançada. Um grupo de autores(24) encontrou uma correlação fortemente negativa entre a idade e a capacidade funcional, evidenciando que o avançar da idade compromete mais o aspecto físico do que o mental.

Uma limitação do presente estudo é o tamanho amostral. No entanto, apesar do número limitado de pacientes, foi possível avaliar que a escala LCADL apresenta um comportamento adequado em relação às propriedades psicométricas, assim como uma forte associação com as medidas objetivas DTC6 e trabalho realizado no TC6.

Concluindo, a escala LCADL forneceu evidências de confiabilidade instrumental, assim como associações com medidas objetivas convencionais para a avaliação do nível de atividade física.

Devido ao bom desempenho da LCADL nos pacientes em lista de espera para transplante de pulmão, sugerimos que esse instrumento possa ser uma ferramenta válida e factível na avaliação da dispnéia durante as AVD.

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Sobre os autores Jocimar Prates Muller

Coordenador. Serviço de Fisioterapia, Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil; e Professor. Universidade do Vale do Rio dos Sinos – UNISINOS – São Leopoldo (RS) Brasil.

Patrícia Ayres Guterres Gonçalves

Fisioterapeuta. Serviço de Fisioterapia, Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Fabrício Farias da Fontoura

Fisioterapeuta. Programa de Reabilitação Pulmonar, Pavilhão Pereira Filho, Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Rita Mattiello

Fisioterapeuta. Centro Infant, Instituto de Pesquisas Biomédicas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Juliessa Florian

Fisioterapeuta. Programa de Reabilitação Pulmonar, Pavilhão Pereira Filho, Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

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Ensaio Pictórico Achados radiológicos em pacientes portadores de apneia obstrutiva do sono* Radiological findings in patients with obstructive sleep apnea

Carlos Fernando de Mello Junior, Hélio Antonio Guimarães Filho, Camila Albuquerque de Brito Gomes, Camila Caroline de Amorim Paiva

Resumo A apneia obstrutiva do sono (AOS) é caracterizada por obstruções recorrentes das vias aéreas superiores durante o sono que ocorrem no nível da faringe. Apesar de a análise cefalométrica ser um importante método no diagnóstico das deformidades craniofaciais, a TC e a ressonância magnética vêm se destacando como os principais métodos de imagem para a investigação das eventuais causas da AOS que, na maioria das vezes, é multifatorial. Esses métodos permitem uma excelente avaliação nos diversos planos anatômicos do eventual sítio da obstrução, o que permite uma melhor avaliação clínica e abordagem cirúrgica. O presente ensaio pictórico tem como objetivo descrever os aspectos que devem ser avaliados no diagnóstico por imagem dos principais fatores predisponentes para a AOS. Descritores: Síndromes da apneia do sono; Imagem por ressonância magnética; Tomografia computadorizada por raios X.

Abstract Obstructive sleep apnea (OSA) is characterized by recurrent upper airway obstruction occurring at the level of the pharynx during sleep. Although cephalometric analysis is an important method in the diagnosis of craniofacial deformities, CT and magnetic resonance imaging have been highlighted as the major imaging methods to investigate the possible causes of OSA, which, in most cases, is multifactorial. Magnetic resonance and CT both allow an excellent evaluation of the various anatomical planes of the site of obstruction, which enables better clinical assessment and surgical approach. This pictorial essay aims to describe the aspects that must be evaluated in the diagnostic imaging of patients presenting with the major predisposing factors for OSA. Keywords: Sleep apnea syndromes; Magnetic resonance imaging; Tomography, X-ray computed.

A apneia obstrutiva do sono (AOS) é caracterizada por obstruções recorrentes das vias aéreas superiores durante o sono, ocorrendo no nível da faringe.(1) É uma doença crônica, progressiva e com alta morbidade cardiovascular.(2) O diagnóstico da AOS é confirmado através da polissonografia; porém, exames de imagem são métodos auxiliares de grande relevância na avaliação desses pacientes.

A análise cefalométrica, realizada através de tomadas radiográficas, é um importante método no diagnóstico das deformidades craniofaciais, sendo possível, através desse método, obter

medidas da base do crânio, posição do osso hioide, configuração mandibular, espaço aéreo posterior da faringe, dimensões da língua, espessura e comprimento da úvula, entre outras. Alterações anatômicas nesses sítios podem predispor o paciente à AOS.(3) A TC e a ressonância magnética (RM) vêm se destacando por sua capacidade de realização de cortes multiplanares. Por sua melhor resolução anatômica e por não utilizar radiação ionizante, a RM vem sendo utilizada como o principal método de imagem para esse tipo de investigação.(4) O presente artigo visa descrever os principais

* Trabalho realizado na Universidade Federal da Paraíba – UFPB – João Pessoa (PB) Brasil.

Endereço para correspondência: Carlos Fernando de Mello Junior. Rua Waldemar Chianca, 365, apto. 1001, Bessa, CEP 58047‑255, João Pessoa, PB, Brasil.

Tel. 55 83 3049-4444. E-mail: carlosfmello@hotmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 26/3/2012. Aprovado, após revisão, em 10/10/2012.

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Achados radiológicos em pacientes portadores de apneia obstrutiva do sono

aspectos de imagem desses dois métodos quando utilizados na investigação diagnóstica de pacientes portadores de AOS. A causa da AOS é, na maioria das vezes, multifatorial,(5) sendo consequência de um colapso ou afilamento da via aérea superior que ocorre durante o sono. Geralmente, o local de maior afilamento da coluna aérea da faringe é no nível da porção inferior do palato mole. Nos protocolos a serem utilizados, as imagens axiais e sagitais da coluna aérea da orofaringe e hipofaringe devem estar sempre incluídas, assim como o tempo de realização do exame, que deve ser o mais breve possível.

O corte sagital mediano é de fundamental importância, pois permite caracterizar o contorno da via aérea, a relação maxilomandibular (para a avaliação de retrognatia e micrognatia), o volume do véu palatino, o formato dos palatos, a posição do osso hioide e a posição e o volume do dorso da língua, tendo seu aspecto normal ilustrado na Figura 1. Os cortes axiais devem ser obtidos em níveis que evidenciem a rinofaringe, a hipofaringe, os palatos, o dorso da língua e as cordas vocais.

Uma das mais importantes alterações que deve ser pesquisada nos exames de imagem do paciente com AOS é o padrão da coluna aérea, nos cortes

Figura 1 - Imagem de ressonância magnética em corte sagital mediano de um indivíduo normal. Verificar a relação maxilomandibular, a proporcionalidade do palato e o calibre da coluna aérea.

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axiais na TC ou RM. Em indivíduos normais, o padrão laterolateral é o que devemos encontrar fisiologicamente (Figura 2).(2) O aumento de tecidos moles na região da orofaringe (adiposo, muscular ou linfoide) pode ocasionar a sua alteração para um padrão patológico no sentido anteroposterior (Figura 3).

Figura 2 - Imagem de TC em corte axial demonstrando o padrão fisiológico da coluna aérea, com o seu maior eixo no sentido laterolateral.

Figura 3 - Imagem de TC em corte axial no nível da orofaringe evidenciando o padrão patológico no sentido anteroposterior da coluna aérea.

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Mello Jr CF, Guimarães Filho HA, Gomes CAB, Paiva CCA

Dentre as causas que podem predispor à AOS podemos citar: • Paralisia de cordas vocais • Micrognatia e retrognatia (Figura 4) • Anomalias do palato mole • Aumento das dimensões do palato mole (Figura 5) • Desvio do septo nasal • Hipertrofia de amígdalas e/ou adenoides • Tumores ou cistos na região da faringe (Figura 6) • Macroglossia (Figura 7) • Deformidades do palato duro: palato ogival (Figura 7) • Obesidade(2) (pois o excesso de tecido mole na faringe dificulta mantê-la aberta) • Glossoptose (a ptose lingual vem se destacando como causa de AOS em crianças)(6-8) • Osso hioide baixo, tireoide ectópica e anomalias craniofaciais(8) • Acromegalia Embora o exame para a confirmação diagnóstica da AOS seja a polissonografia,(2) a utilização da TC e, principalmente, da RM, vêm se firmando como importantes métodos coadjuvantes no diagnóstico clínico, na avaliação pré-operatória e no acompanhamento pós-tratamento dos pacientes que não respondem bem à terapêutica inicial. Ambas podem fornecer uma excelente avaliação nos diversos planos anatômicos do sítio

Figura 4 - Imagem de ressonância magnética em corte sagital demonstrando retrognatia (seta), o dorso da língua em contato com o palato mole (pontas de setas) e a redução da coluna aérea da rinofaringe.

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Figura 5 - Imagem de ressonância magnética em corte sagital demonstrando um padrão patológico do palato mole. O paciente apresenta palato ogival (seta) e aumento do palato mole (pontas de setas), com consequente redução do calibre da coluna aérea.

Figura 6 - Imagem de TC em reconstrução sagital evidenciando volumoso pólipo protraindo para a rinofaringe e orofaringe, acarretando significativa redução da luz da coluna aérea (seta).

Figura 7 - Imagem de ressonância magnética em corte sagital mediano de um paciente com macroglossia.

Observar o contato do dorso da língua com o palato mole e epiglote (setas). Verificar também a redução do calibre da coluna aérea (ponta de seta).

Achados radiológicos em pacientes portadores de apneia obstrutiva do sono

da obstrução, permitindo uma melhor avaliação clínica, além de um melhor planejamento para uma eventual abordagem cirúrgica.

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Sobre os autores Carlos Fernando de Mello Junior

Professor Adjunto. Disciplina de Radiologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Paraíba – UFPB – João Pessoa (PB) Brasil.

Hélio Antonio Guimarães Filho

Médico. Ecoclínica, João Pessoa (PB) Brasil.

Camila Albuquerque de Brito Gomes

Acadêmica de Medicina. Faculdade de Medicina Nova Esperança, João Pessoa (PB) Brasil.

Camila Caroline de Amorim Paiva

Acadêmica de Medicina. Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Paraíba – UFPB – João Pessoa (PB) Brasil.

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Case Report Bird fancier’s lung complicated by pulmonary nocardiosis*,** Pulmão dos criadores de aves complicado por nocardiose pulmonar

Kosaku Komiya, Hiroshi Ishii, Tetsuo Tsubone, Eiji Okabe, Bunroku Matsumoto, Jun-ichi Kadota

Abstract We report the case of an 84-year-old male who was admitted to the hospital with persistent cough and dyspnea.

An initial chest X-ray revealed pulmonary infiltrates. Nocardia asteroides was detected in sputum, and the patient was treated with antibiotics. However, his symptoms did not completely resolve. He was admitted multiple times, and his symptoms relapsed after every discharge. He was finally suspected of having hypersensitivity pneumonitis and was diagnosed with bird fancier’s lung. Pulmonary nocardiosis is likely to develop in patients with chronic pulmonary disorders, such as COPD, as well as in immunosuppressed hosts. To our knowledge, this is the first report of a case of bird fancier’s lung complicated by pulmonary nocardiosis.

Keywords: Respiratory hypersensitivity; Bird fancier’s lung; Nocardia asteroides; Alveolitis, extrinsic allergic.

Resumo Relatamos o caso de um paciente de 84 anos que foi hospitalizado devido a tosse persistente e dispneia. A radiografia de tórax inicial revelou infiltrados pulmonares. Nocardia asteroides foi detectada no escarro, e o paciente foi tratado com antibióticos; entretanto, seus sintomas não melhoraram por completo. O paciente foi hospitalizado várias vezes, e os sintomas reapareceram após cada alta. Houve a suspeita de pneumonite de hipersensibilidade, sendo o paciente diagnosticado com pulmão dos criadores de aves. É provável que a nocardiose pulmonar se desenvolva em pacientes com doenças pulmonares crônicas, como DPOC, e em hospedeiros imunossuprimidos. Até onde sabemos, este é o primeiro relato de um caso de pulmão dos criadores de aves complicado por nocardiose pulmonar.

Descritores: Hipersensibilidade respiratória; Pulmão dos criadores de aves; Nocardia asteroides; Alveolite alérgica extrínseca.

Introduction Bird fancier’s lung is a form of hypersensitivity pneumonitis that can progress to irreversible structural lung abnormalities and radiological findings consistent with pulmonary fibrosis, and occasionally emphysema.(1-3) Pulmonary nocardiosis often develops in patients with chronic pulmonary disorders, such as COPD, as well as in immunosuppressed hosts.(4-6) To our knowledge, this is the first report of a case of bird fancier’s lung complicated by pulmonary nocardiosis.

Case report An 84-year-old Japanese male, without any history of smoking or underlying diseases,

including pulmonary disorders, visited a clinic in April of 2010 because of persistent dry cough and dyspnea for three months. The initial chest X-ray revealed multiple ground-glass attenuation and infiltrates, and he was suspected of having pulmonary tuberculosis. Although he was subsequently admitted to a tuberculosis hospital, no AFB was detected in his sputum, and his symptoms improved within two days after admission, without the use of any medications.

However, his symptoms relapsed one week after discharge. The patient was given 500 mg/day of levofloxacin for one week because Nocardia asteroides was first detected in long-term culture of his sputum. However, his symptoms did not

* Study carried out in the Department of Internal Medicine 2, Oita University Faculty of Medicine, Yufu, Japan, and in Tenshindo Hetsugi Hospital, Oita, Japan.

Correspondence to: Hiroshi Ishii. 1-1 Idaigaoka, Yufu, Oita, Japan 879-5593.

Tel. 81 97 549-4411. Fax: 81 97 549-4245. E-mail: hishii@oita-u.ac.jp Financial support: None.

Submitted: 17 February 2012. Accepted, after review: 7 May 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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resolve completely, and he was therefore referred to our hospital in July of 2011.

A physical examination on admission revealed a body temperature of 36.5°C, an SpO2 of 96%, a blood pressure of 133/81 mmHg, and an HR of 74 bpm. Mild crackles were detected bilaterally on chest auscultation.

Laboratory tests revealed a normal leukocyte count (8,020 cells/µL) and elevated serum levels of C-reactive protein (4.94 mg/dL) and KL-6 (644 U/mL) by electrochemiluminescence immunoassay (Picolumi KL-6 kit; Eidia, Tokyo, Japan). The arterial blood gas analysis was within the normal range (pH, 7.468; PaO2, 90.0 Torr; PaCO2, 36.2 Torr; and bicarbonate, 23.5 mmol/L). An indirect test for Mycobacterium tuberculosis complex (QuantiFERON®-TB Gold; Cellestis, Ltd., Carnegie, Victoria, Australia) was negative. Respiratory function tests showed a VC of 1.90 L (68.3% of predicted). A chest X-ray taken at admission (Figure 1A) was virtually unchanged when compared with the one taken at the tuberculosis hospital. Figure 2A shows an HRCT scan demonstrating multifocal airspace consolidation, traction bronchiectasis, ground-glass attenuation, and pleural irregularities. Sputum was collected on admission to our hospital, and the culture revealed Nocardia sp, the patient being treated with 3 g/day of i.v. meropenem for two weeks, followed by daily administrations of 1,600 mg/day of sulfamethoxazole and 320 mg/day of trimethoprim. His symptoms gradually disappeared within three days thereafter, and he did not relapse until after being discharged from the hospital.

One week later, however, the patient returned to the hospital due to recurrent dry cough and dyspnea and was finally suspected to have hypersensitivity pneumonitis caused by his living environment. An in-depth history demonstrated that he had been raising approximately twenty chickens for 20 years. He had not noticed any respiratory symptoms at all until those series of episodes. He promptly recovered without any treatment after that last admission; his home had been scheduled to be rebuilt at that time.

Consequently, he decided to stay at the hospital to avoid any exposure to the chickens or other antigens until the completion of the home renovation. However, the family of the patient unexpectedly came to the hospital to see him just after the chicken shed had been cleaned

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Figure 1 - Chest X-rays showing multiple ground-glass attenuation at admission (in A); just after the family’s visit (in B), when the symptoms all worsened; and two months after the treatment with glucocorticoids and sulfamethoxazole-trimethoprim (in C), when the symptoms had improved.

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Figure 2 - HRCT scans of the chest showing multifocal, small, ill-defined opacities, traction bronchiectasis, ground-glass attenuation, and pleural irregularities at admission (in A), and expansions of the small, ill-defined opacities, ground-glass attenuation, and pleural irregularities just after the family’s visit (in B).

up. A few hours later, the patient complained of cough and dyspnea, followed by pyrexia and hypoxia. A chest X-ray (Figure 1B) and HRCT scans (Figure 2B) showed new or expanding groundglass attenuation in both lower lobes, despite a partial improvement of the small, ill-defined peribronchial opacities. Transbronchial washing by bronchoscopy showed no evidence of infection, J Bras Pneumol. 2013;39(1):102-107

including nocardiosis. Transbronchial lung biopsy and BAL were not performed because of the poor respiratory status of the patient. Although serum antibodies of Trichosporon asahii and pigeon dropping extract (PDE) IgG (optical density of 0.194 in ELISA) were negative, serum PDE IgA antibody (optical density of 0.123 in ELISA) was positive. We therefore made a diagnosis of bird

Bird fancier’s lung complicated by pulmonary nocardiosis

fancier’s lung (hypersensitivity pneumonitis) on the basis of the clinical findings, in accordance with recommended diagnostic criteria.(7) The patient received steroid pulse therapy (1,000 mg/day of methylprednisolone for three days), followed by maintenance therapy with low dose prednisolone and instructions to avoid exposure to bird-related antigens. His symptoms and the infiltrates on the chest X-rays gradually diminished (Figure 1C).

At this writing, there was no evidence of relapse after treatment with 2 g/day of sulfamethoxazoletrimethoprim and 10 mg/day of prednisolone.

Discussion The present report presented a case of bird fancier’s lung complicated by N. asteroides infection, in which the diagnosis of hypersensitivity pneumonitis was delayed because of the prior detection of Nocardia sp. in sputum.

Although COPD is a frequent predisposing factor to Nocardia sp. infection,(8,9) the present case showed hypersensitivity pneumonitis as the preexisting lung disease. In addition, pulmonary nocardiosis is thought to develop in susceptible individuals with cell-mediated immune deficiency, according to an epidemiological study that showed that various patients with nocardiosis were infected with HIV.(4) Hypersensitivity pneumonitis results from type III and IV allergic reactions to inhaled antigens,(10) and it is therefore unlikely that the immune status of patients with hypersensitivity pneumonitis directly influences susceptibility to Nocardia spp. The structural distortions of lung parenchyma in hypersensitivity pneumonitis, as well as those in emphysema, rather than the immune status, might facilitate an infection

by Nocardia sp.

The CT findings of pulmonary nocardiosis include lobar or multifocal airspace consolidations or masses.(8,11) The radiological images of the present case showed multifocal, small, ill-defined opacities and pleural irregularities, which were presumably consistent with those in nocardiosis, as well as traction bronchiectasis and groundglass attenuation, which reflected chronic hypersensitivity pneumonitis.(12) However, it is difficult to clearly distinguish the multifocal, small, ill-defined opacities caused by the Nocardia infection from those caused by chronic hypersensitivity pneumonitis, because they can be found in both conditions. Considering the time course of the radiological findings (from the first

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visit to our hospital to the acute exacerbation after treatment with sulfamethoxazole-trimethoprim), the partially decreased small peribronchial opacities (Figure 2B) could have been caused by the Nocardia infection, and the increased airspace consolidation with ground-glass attenuation might have been influenced by hypersensitivity pneumonitis. There seemed to be a mixture of the two different diseases, although we were unable to perform a lung biopsy. The patient had been unaware of any respiratory symptoms until the beginning of those episodes, although he had been raising chickens for a long time.

The initial respiratory symptoms seemed to be principally due to the Nocardia infection and they might have been followed by the exacerbation of hypersensitivity pneumonitis.

The diagnostic precision of bird fancier’s lung was an important consideration concerning the present case. Acute exacerbation after the first discharge from the hospital could be a clue to the onset of hypersensitivity pneumonitis caused by a specific living environment. The second acute exacerbation after his family’s visit became a clue to diagnosing bird fancier’s lung (hypersensitivity pneumonitis). The use of provocation tests in true patients induces their symptoms, such as fever, within a few hours, and these tests have a high predictive value,(2,3,13) which is consistent with the present case. The gold standard for the diagnosis of bird fancier’s lung has yet to be established. Control groups that do not have pulmonary disorders sometimes reveal high serum levels of PDE IgG, and the positive odds ratio for diagnosis using this antibody is less than is that obtained using provocation tests.(3) Therefore, one group of authors set the positive finding of PDE IgG as a selective item in the diagnostic criteria.(7) The present case was positive because of the unexpected results on the provocation test and was consistent with various of the recommended diagnostic criteria,(3,7,14) which include the following items: a history of symptoms that appeared or worsened within hours after antigen exposure, positive results for natural challenge, confirmation of exposure to the offending agent based on the patient history, positive precipitating antibodies, lymphocytosis in BAL fluid (if BAL performed), and compatible histological changes (if histology performed). In the present case, the serum PDE IgA antibody titer was positive, but that to IgG was negative; J Bras Pneumol. 2013;39(1):102-107

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however, IgA antibodies do not always increase upon acute exacerbation, and no clear mechanism underlying the development of these antibodies has been identified.(15) In conclusion, we have presented a case of bird fancier’s lung complicated by pulmonary nocardiosis. It is important to correctly evaluate preexisting lung disease at an early time point, if Nocardia sp. is detected in patient specimens.

Acknowledgments We would like to thank Dr. Y. Yoshizawa (Tokyo Medical and Dental University) for measuring serum antibodies against PDE; Dr. K. Umeki, M. Ohama, T. Iwashita, and H. Miyajima (Tenshindo Hetsugi Hospital) for their advice; and T. Misago, T. Eto, and Y. Watanabe (Tenshindo Hetsugi Hospital) for their technical assistance in the laboratory office.

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Bird fancierâ&#x20AC;&#x2122;s lung complicated by pulmonary nocardiosis

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About the authors Kosaku Komiya

Researcher. Department of Internal Medicine 2, Oita University Faculty of Medicine, Yufu, Japan.

Hiroshi Ishii

Researcher. Department of Internal Medicine 2, Oita University Faculty of Medicine, Yufu, Japan.

Tetsuo Tsubone

Clinician. Department of Internal Medicine, Tenshindo Hetsugi Hospital, Oita, Japan.

Eiji Okabe

Clinician. Department of Internal Medicine, Tenshindo Hetsugi Hospital, Oita, Japan.

Bunroku Matsumoto

Clinician. Department of Internal Medicine, Tenshindo Hetsugi Hospital, Oita, Japan.

Jun-ichi Kadota

Professor. Department of Internal Medicine 2, Oita University Faculty of Medicine, Yufu, Japan.

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Letter to the Editor Incremental low doses of amrubicin for the treatment of bone marrow metastasis in small cell lung cancer Baixas doses incrementais de amrubicina para o tratamento de metástase de medula óssea em câncer de pulmão de pequenas células

Nobuhiro Asai, Yoshihiro Ohkuni, Masanori Matsuda, Makoto Narita, Norihiro Kaneko

To the Editor: Lung cancer remains the leading cause of cancer death, and approximately 13% of all patients with lung cancer are diagnosed as having small cell lung cancer (SCLC).(1) Although SCLC is highly sensitive to first-line chemotherapy and radiation therapy, most SCLC patients experience relapse within two years and die from systemic metastasis.(2,3) Despite the fact that bone marrow is well known to be one of the organs affected by metastasis,(4) there is no established treatment for bone marrow metastasis of SCLC. To our knowledge, this is the first case report of extensive disease SCLC (ED-SCLC) and bone marrow metastasis successfully treated with low-dose amrubicin alone. A 71-year-old male patient presenting with a one-week history of general fatigue and eventual disorientation was referred to us. Laboratory tests revealed hyponatremia (104 mEq/L) and pancytopenia (white blood cells, 1,900/µL; hemoglobin, 8.0 g/dL; and platelet count, 1.9 µg/mL). In addition, there was an abnormal shadow with multiple swollen lymph nodes on chest X-ray and CT scans (Figure 1).

Bone marrow aspiration revealed bone marrow metastasis of SCLC (Figure 2). He was diagnosed with ED-SCLC (tumor-node-metastasis staging system cT4N3M1, stage IV) and bone marrow metastasis. Enhanced magnetic resonance imaging of the brain showed no evidence of brain metastasis. Treatment was started with a low dose (30 mg/m2) of amrubicin and platelet transfusion (100,000 units). His pancytopenia and disorientation improved after two courses of amrubicin. We administered escalating doses (from 30 to 35 mg/m2) of amrubicin based on the performance status of the patient. A total of six courses of amrubicin were administered (two and four cycles of 30 mg/m2 and 35 mg/m2, J Bras Pneumol. 2013;39(1):108-110

respectively), resulting in complete response, as determined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. After a six-month follow-up period, the SCLC remained in complete remission.

Amrubicin is a fully synthetic 9-aminoanthracycline, which is converted in the body to amrubicinol by reduction of the ketone in position 13. Amrubicinol has a higher antitumor activity than does the parent molecule.

Although they are classified as anthracycline agents, amrubicin and amrubicinol exert cytotoxic effects as DNA topoisomerase II inhibitors rather than as DNA intercalators.(5-7) In Japan, a phase II study showed the results of intravenous administration of single-agent amrubicin at 40 mg/m2 for three consecutive days in previously treated SCLC patients. The overall response rates were 52% and 50% in cases of sensitive SCLC and refractory/relapsed SCLC, respectively, and the mean survival times were 11.6 and 10.3 months.(5) That study demonstrated that amrubicin was superior to topotecan in terms of response rates and overall survival. However, grade 3-4 neutropenia, thrombocytopenia, anemia, and febrile neutropenia were seen in 83%, 20%, 33%, and 5% of the patients, respectively.(8) The efficacy of low-dose amrubicin therapy has recently been reported, amrubicin having been reported as a first-line chemotherapeutic agent for the elderly(9) and as a third-line chemotherapeutic agent for refractory/relapsed SCLC.(10) Despite its hematologic toxicity, amrubicin is safe and effective when dose modulation techniques are used on the basis of the condition of the patient.

The therapy for bone marrow metastasis has yet to be established. Best supportive care has been commonly prescribed in our practice.

Incremental low doses of amrubicin for the treatment of bone marrow metastasis in small cell lung cancer

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Figure 1 - In A, chest X-ray showing bilateral hilar lymphadenopathy and slight effusion on the right. In B, CT scan of the chest showing multiple swollen lymph nodes and subpleural nodules.

Figure 2 - In A, bone marrow aspirate showing metastasis of small cell lung cancer (H&E; magnification, ×400).

In B, tumor cells testing positive for anti-cytokeratin (AE1/AE3; immunohistochemical staining; magnification, ×400). In C, tumor cells testing positive for thyroid transcription factor-1 (TTF-1; immunohistochemical staining; magnification, ×400). In D, tumor cells testing positive for synaptophysin (immunohistochemical staining; magnification, ×400).

However, incremental doses of amrubicin can be used for treating the disease.

One limitation was the fact that the dose modulation of amrubicin was based on the condition of the patient as assessed by the

attending physician. This protocol has yet to be established.

In conclusion, we successfully treated a patient with SCLC and bone marrow metastasis. The use of amrubicin in isolation can be useful in J Bras Pneumol. 2013;39(1):108-110

110

Asai N, Ohkuni Y, Matsuda M, Narita M, Kaneko N

the treatment of ED-SCLC with bone marrow metastasis. Further investigations are necessary.

Acknowledgments We are grateful for the diligent and thorough critical reading of our manuscript by Mr. John Wocher, Executive Vice President and Director, International Affairs/International Patient Services at Kameda Medical Center, Japan.

Nobuhiro Asai Resident, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan Yoshihiro Ohkuni Chief, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan Masanori Matsuda Chief, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan Makoto Narita Chief, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan Norihiro Kaneko Chief, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan

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Submitted: 17 April 2012. Accepted, after review: 06 June 2012.

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Letter to the Editor Usual interstitial pneumonia: a pattern or a disease?

A reflection upon the topic Pneumonia intersticial usual: um padrão ou uma doença?

Reflexão sobre o assunto

Leticia Kawano-Dourado, Ronaldo Adib Kairalla “The history of medicine is the history of distinguishing one condition from another.” Lester S. King

To the Editor: There are many ways in which a set of biological variables (clinical, laboratory, or histological variables) can characterize a distinct disease. In modern medicine, a nosological entity is most commonly determined by the primary factor responsible for the disease. Nevertheless, when the etiologic factor is unknown, a syndromic approach is the surrogate approach for establishing a diagnosis.

The Brazilian Thoracic Association Guidelines for Interstitial Lung Diseases(1) have recently been published. In conformity with the official 2011 American Thoracic Society Statement, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is defined as a specific form of chronic, progressive fibrosing interstitial pneumonia of unknown cause, occurring primarily in older adults, being limited to the lungs, and being associated with the histopathological/ radiological pattern of usual interstitial pneumonia (UIP), the diagnosis of IPF requiring the exclusion of other forms of interstitial pneumonia.(1,2) It is a syndromic approach to diagnosis, given that the essential etiologic factor remains unknown.

Typically, guidelines on a given subject gather the most relevant information available at the time, providing an excellent opportunity for a critical analysis of the subject in question.

In this context, we would like to spark off a debate by asking the following question: would UIP be considered a disease in its own right if the accumulated evidence were viewed in a different light?

Because UIP has such a peculiar histological pattern, chest HRCT is able to predict the histological features of UIP with a great degree of confidence in some typical cases, dispensing with a biopsy.(2) The uniqueness of UIP is determined by the process of fibrosis formation (peripheral, with temporal and spatial heterogeneity, and minimal

inflammation). It is a maladaptive repair process regardless of whether it is idiopathic or related to other diseases.(3) This unique fibrotic process is designated IPF when it is not associated with other diseases. However, from a nosological point of view, the real difference between UIP related to other conditions (such as collagen vascular diseases and hypersensitivity pneumonitis) and its “idiopathic” form is unclear.

We should now turn back to our initial considerations. When proposing that UIP be considered a disease in its own right, we took into consideration the characteristics that define a nosological entity. The histological features of UIP are distinctive enough to characterize a disease: • A disease of the lung repair process, UIP results in a peculiar form of fibrotic deposition, regardless of its relationship with other diseases (such information, i.e., the context in which this occurs, being of minor importance).

• This peculiar form of fibrotic deposition can be diagnosed by histology and chest HRCT. All of the abovementioned features are sufficient to characterize a disease in modern medicine, although the complete pathogenesis of UIP has yet to be fully understood.

Indeed, caution must be exercised when providing UIP with such a diagnostic power; correct recognition of UIP is imperative. It can be difficult for pathologists to differentiate between UIP and other, UIP-like, lesions in some cases.(4) A UIP-like pattern commonly has special features, including inflammation outside areas of honeycombing,(5) centrilobular fibrosis,(6) fewer areas of honeycombing,(7) higher scores for lymphoid hyperplasia,(5) and germinal centers.(7) Accurate differentiation between UIP and UIP-like lesions should be pursued diligently because UIP-like J Bras Pneumol. 2013;39(1):111-112

112

Kawano-Dourado L, Kairalla RA

lesions are manifestations of other diseases, which might respond to immunosuppressive therapy.

The consequences of considering UIP a disease in its own right are as follows: • A recently published interim analysis showed higher mortality and hospitalization rates in the group of IPF patients treated with azathioprine, prednisone, and N-acetylcysteine than in that of those treated with placebo.(8) If immunosuppressive therapy is harmful to IPF patients, it might also be harmful to UIP patients who have not been diagnosed as having IPF simply because of the association of UIP with another disease, although they might present with the same fibrotic process as do those who have IPF. Unfortunately, it remains unclear in the literature whether this is the case. Therefore, caution is advised until new studies have determined whether UIP behaves as a disease and therefore responds uniformly poorly to immunosuppression regardless of whether it is idiopathic or not • Drugs such as pirfenidone are currently being tested in IPF patients. If any such drug is proven to be beneficial, it can be tested and considered for use in UIP (lato sensu) patients as well.

In interstitial lung diseases, the concepts of patterns and diseases are constantly changing as the knowledge base increases. Thinking of UIP as a disease has a direct impact on current patient care, the use of immunosuppressive therapies requiring more caution and researchers having greater freedom to study the use of anti-IPF drugs in patients with UIP. Looking at UIP from this new perspective might improve the management of UIP as efforts to gain a deeper understanding of UIP continue. Many pieces of this puzzle are still missing, and the crucial question that needs to be answered so that UIP can be fully understood is the following: what is the driving force behind the peculiar and unrelenting proliferation of fibroblasts?

Leticia Kawano-Dourado Physician, Department of Pulmonology, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil

Ronaldo Adib Kairalla Assistant Professor, Department of Pulmonology, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil

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PMid:22607134 PMCid:3422642.

Submitted: 25 August 2012. Accepted, after review: 30 August 2012.

J Bras Pneumol. 2013;39(1):111-112

Carta ao Editor Pseudotumor inflamatório do mediastino posterior Inflammatory pseudotumor of the posterior mediastinum

Izabella Nobre Queiroz, Renata Mendonça Moreira Penna, Emanuelly Botelho Rocha Mota, Rafael Turano Mota, Vinícius Turano Mota

Ao Editor: Paciente do sexo feminino, 33 anos, raça branca, sem antecedentes pessoais relevantes, apresentava disfagia progressiva há três meses associada a vômitos pós-alimentares, perda ponderal de 8 kg e astenia. O exame físico não evidenciou alterações. Os exames laboratoriais indicavam anemia microcítica hipocrômica (hemoglobina, 10,2 g/dL; volume corpuscular médio, 69 fl; e hemoglobina corpuscular média, 22 pg), sem outras alterações.

A endoscopia digestiva alta revelou estenose puntiforme a 23 cm da arcada dentária superior, na transição do terço superior com o terço médio do esôfago, com discreta nodosidade e rigidez da mucosa a montante, porém sem apresentar sinais típicos de infiltração neoplásica até a área da estenose. A estenose não permitiu a progressão do endoscópio. Biópsias da mucosa esofagiana indicaram esofagite edematosa.

O esofagograma indicou área de estenose na transição cervicotorácica do esôfago e dilatação do esôfago a montante da estenose, com prováveis resíduos alimentares (Figura 1).

A TC de tórax mostrou tecido sólido no mediastino posterosuperior, produzindo envolvimento circunferencial de traqueia e esôfago, sendo que, no esôfago, produzia importante redução da luz e dilatação a montante (Figura 2). Doença linfoproliferativa e tumor estromal gastrointestinal foram as hipóteses diagnósticas consideradas.

A fibrobroncoscopia indicou ausência de lesão endotraqueal, e a toracoscopia mostrou lesão na transição traqueoesofágica, sem limites bem definidos, de aspecto fibroso, endurecido, brancacenta e com diâmetro de aproximadamente 5 cm. Biópsias da lesão indicaram ausência de malignidade.

Perante a dúvida diagnóstica e a persistência de sintomatologia na paciente, realizou-se toracotomia, com ressecção de toda a lesão e liberação do esôfago torácico. O exame de congelação foi sugestivo de tumor estromal gastrointestinal. O resultado histopatológico

foi compatível com processo inflamatório crônico inespecífico. O estudo imuno-histoquímico foi positivo para CD20, CD3 (SP7) e actina de músculo liso, sendo negativo para β-catenina, CD30, CD15 e CD245, correspondendo a pseudotumor inflamatório.

Após a cirurgia, a paciente evoluiu favoravelmente, com desaparecimento da sintomatologia. Até o presente momento, a paciente mantinha-se em controle oncológico há 1 ano.

O pseudotumor inflamatório foi descrito pela primeira vez por Brunn em 1932, tendo recebido esse nome por Umiker et al. em 1954, devido a sua capacidade de mimetizar clínica e radiologicamente uma patologia maligna.(1) Desde aquela época, o pseudotumor inflamatório vem sendo descrito na literatura por diferentes nomes, como histiocitoma, granuloma de células plasmáticas, xantoma, tumor inflamatório miofibroblástico, entre outros.(2,3) O pseudotumor inflamatório é um tipo raro de tumor, de origem desconhecida, que acomete mais frequentemente o pulmão e a órbita. Há casos descritos de acometimento de variados locais anatômicos, como o aparelho gastrointestinal e o sistema nervoso central.(3,4) O acometimento mediastinal é raro.(5) A etiopatogenia do pseudotumor inflamatório é desconhecida, e existem diversas hipóteses que propõem origem autoimune ou infecciosa.(6,7) Embora a localização pulmonar seja a mais frequente, o pseudotumor inflamatório pode se originar em qualquer órgão.(3,8) Não há predomínio de sexo ou raça, e a idade de acometimento varia de 1 a 73 anos.(2,9) Na grande maioria das vezes, trata-se de um tumor benigno, que, em escassas ocasiões, infiltra estruturas vizinhas ou apresenta desenvolvimento multifocal.(8) As manifestações clínicas variam de acordo com o local de origem.(8) Radiologicamente, geralmente é visualizado como uma lesão bem delimitada.(4,10) Seu diagnóstico baseia-se no estudo histopatológico, sendo que histologicamente J Bras Pneumol. 2013;39(1):113-115

114

Queiroz IN, Penna RMM, Mota EBR, Mota RT, Mota VT

Figura 1 - Esofagograma mostrando área de estenose na transição cervicotorácica do esôfago e dilatação do esôfago a montante da estenose.

são verificadas células inflamatórias agudas e crônicas, com grau de fibrose variável.(4,11) O tratamento de escolha, quando possível, é a ressecção cirúrgica completa, com exceção para os tumores de órbita.(3,4,8,12,13) A ressecção cirúrgica ainda é o método de escolha em casos de recorrência.(3,4) Há relatos de regressão espontânea do tumor e de metástases à distância.(4,8) A radioterapia e a quimioterapia vêm sendo tentadas nos casos irressecáveis. Os esteroides são a primeira escolha J Bras Pneumol. 2013;39(1):113-115

nos tumores orbitais, mas a resposta terapêutica é imprevisível.(4,5) Em conclusão, a apresentação do pseudotumor inflamatório em mediastino posterior é rara, o que dificultou o seu diagnóstico. Os aspectos clínicos e radiológicos sugerem outras neoplasias, e os exames pré-operatórios normalmente não são conclusivos, sendo necessária a ressecção completa da lesão, tanto para um tratamento adequado, quanto para um diagnóstico definitivo.

Pseudotumor inflamatório do mediastino posterior

115

Referências

Figura 2 - TC de tórax mostrando tecido sólido no mediastino posterosuperior, produzindo envolvimento circunferencial da traqueia e esôfago.

Izabella Nobre Queiroz Acadêmica de Medicina, Universidade Estadual de Montes Claros – Unimontes – Montes Claros (MG) Brasil Renata Mendonça Moreira Penna Acadêmica de Medicina, Universidade Estadual de Montes Claros – Unimontes – Montes Claros (MG) Brasil Emanuelly Botelho Rocha Mota Residente de Clínica Médica, Hospital Universitário Clemente de Faria, Montes Claros (MG) Brasil Rafael Turano Mota Cirurgião Torácico, Santa Casa de Montes Claros, Montes Claros (MG) Brasil Vinícius Turano Mota Cirurgião Torácico, Santa Casa de Montes Claros, Montes Claros (MG) Brasil

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Recebido para publicação em 24/05/2012. Aprovado, após revisão, em 12/06/2012.

J Bras Pneumol. 2013;39(1):113-115

Carta ao Editor Radioterapia no tratamento da doença de Castleman localizada Radiation therapy in the treatment of unicentric Castleman’s disease

Fabiana Accioli Miranda, Victor Hugo Chiquetto Faria, Gustavo Viani Arruda, Lucas Godoi Bernardes da Silva

Ao Editor: A doença de Castleman (DC) é um distúrbio que afeta o sistema linfoproliferativo e tem etiologia controversa. Atualmente, não há um consenso sobre o tratamento mais adequado para DC irressecável. O presente relato apresenta um paciente com DC e demonstra a eficácia da radioterapia como forma de tratamento dessa doença.

Em maio de 2007, um paciente do sexo masculino, 33 anos, branco, motorista, casado, foi encaminhado ao nosso ambulatório de cirurgia torácica por uma unidade básica de saúde do município de Marília (SP), com queixa de dispneia em repouso (não relacionada ao esforço) e dor em queimação em tórax anterior e posterior há 4 meses. Referia também tosse seca e astenia nas últimas semanas. Negava sintomas de rouquidão, hemoptise, nódulos ou emagrecimento.

O paciente não referia comorbidades — exceto por obesidade moderada (índice de massa corpórea = 35 kg/m2) — ou história de tabagismo, de etilismo e de uso de drogas ilícitas.

Ao exame físico, estava em bom estado geral, com ausência de linfonodomegalias na região cervical e supraclavicular. Não havia alterações do aparelho cardiopulmonar ou no abdome.

O paciente foi internado para a investigação do quadro. Foi realizada TC de tórax, que evidenciou uma massa para-hilar esquerda medindo 68 × 52 mm (Figura 1) em lobo inferior, com presença de linfonodomegalias mediastinais na região paratraqueal anterior e hilar esquerda.

Não foram encontradas alterações em exames laboratoriais.

Em julho de 2007, o paciente foi encaminhado para a realização de lobectomia esquerda, sem sucesso, uma vez que o nódulo estava em contato com o brônquio fonte esquerdo, não sendo possível ressecá-lo; apenas uma biópsia do nódulo foi obtida. A biópsia evidenciou uma lesão composta por folículos linfoides grandes, constituídos por linfócitos pequenos, com porção central contendo J Bras Pneumol. 2013;39(1):116-118

proliferação concêntrica de células endoteliais, notando-se luz vascular com hemácias, o que confirmou o diagnóstico de DC. Diante disso, o paciente optou e permaneceu em acompanhamento semestral no ambulatório de cirurgia torácica e onco-hematologia, pois se tratava de uma doença linfoproliferativa de comportamento indeterminado, sendo realizada TC de tórax durante o seguimento. Nessa, detectou-se um discreto aumento da lesão (72 × 55 mm), sem nítido plano de clivagem com a artéria pulmonar descendente esquerda, sendo considerada irressecável. Dessa forma, em agosto de 2009, o paciente foi encaminhado ao serviço de radioterapia para avaliação. Entre 5 de outubro e 16 de novembro de 2009, o paciente foi submetido a tratamento radioterápico, com técnica tridimensional, com dose de 40 Gy em 20 frações em acelerador linear (6 MV). Nos campos de tratamento radioterápico, foram incluídos a massa tumoral e os linfonodos comprometidos do hilo pulmonar, subcarinal e paratraqueal. Após a radioterapia, o paciente entrou em acompanhamento com retornos regulares de 3-4 meses no período, com TC de tórax evidenciando uma diminuição do diâmetro da massa de aproximadamente 25% (55 × 45 mm) em relação à TC do inicio do tratamento (Figura 2). Até o presente momento,

Figura 1 - TC de tórax evidenciando massa em região para-hilar esquerda.

Radioterapia no tratamento da doença de Castleman localizada

117

Figura 2 - Da esquerda para a direita, TCs de tórax da lesão em 1, 2 e 3 anos de acompanhamento. Pode-se observar um aumento da área calcificada dentro da lesão tratada.

o paciente encontrava-se em bom estado geral, com melhora da tosse seca, astenia e dor torácica, assim como com melhora relativa da dispneia; os resultados de ecocardiograma, eletrocardiograma e cintilografia com gálio-67 foram normais após 3 anos de acompanhamento, enquanto aqueles de espirometria evidenciaram distúrbio ventilatório restritivo moderado, compatível com o grau de obesidade.

A DC é uma causa rara de proliferação patológica do tecido linfoide. Sua etiologia ainda é desconhecida. Sua incidência pode ocorrer em indivíduos de qualquer faixa etária.

A doença localizada ocorre mais frequentemente em adolescentes e adultos jovens, enquanto a forma multicêntrica acomete um número maior de indivíduos idosos(1) e portadores de imunodeficiência, principalmente AIDS. A evolução da DC é geralmente de caráter benigno; porém, essa pode se comportar como uma doença maligna.(2) Clinicamente, podem ocorrer manifestações sistêmicas decorrentes da liberação de citocinas (TNF-α, IL-1 e IL-6). O paciente pode apresentar febre, citopenias, hepatoesplenomegalia, hipergamaglobulinemia policlonal e disfunção hepática e renal. A biópsia fornece dados para o diagnóstico definitivo. Entretanto, estudos imuno-histoquímicos podem ser necessários para a confirmação do diagnóstico de DC, devido ao aspecto anatomopatológico semelhante ao de alguns timomas e linfomas.(1) Dentre as forma descritas da DC, a forma hialinovascular parece ser a forma mais sensível à irradiação.

Devido à variabilidade das situações clínicas e da dificuldade em definir a resposta terapêutica retrospectivamente, um tratamento padrão ainda não está definido.(3) Na doença multicêntrica, a redução do tecido envolvido através de cirurgia ou radioterapia pode ser importante na diminuição de sinais e

sintomas,(4) sendo que o tratamento da forma multicêntrica baseia-se em quimioterapia, terapias com corticosteroides, imunomoduladores e anticorpos monoclonais.(5) Em caso de doença localizada, opta-se pela excisão cirúrgica, com baixo índice de recidiva.

Atualmente, estudos comprovam o sucesso da radioterapia como forma de tratamento para DC.(6,7) A radioterapia pode evitar um tratamento excessivamente agressivo e tem sido usada com sucesso em pacientes com lesões irressecáveis ou que não podem se submeter ao processo cirúrgico devido à presença de outras comorbidades.(8) A radioterapia em doses de 2.700 a 4.500 cGy pode resultar em remissão da doença em casos isolados, especialmente em pacientes com doença localizada. Além disso, a irradiação pode produzir respostas favoráveis, como alívio dos sintomas sistêmicos e diminuição do tamanho da massa.(7) Um grupo de autores(9) resumiu os dados de 32 pacientes que se submeteram à radioterapia, incluindo 29 com doença localizada. A taxa de resposta global daqueles 29 pacientes foi de 89,6%, com uma taxa de remissão completa de 44,8% e uma taxa de remissão parcial de 44,8%; os autores concluíram que, para a maioria dos casos, a radioterapia (com dose de 40-50 Gy) poderia atingir a remissão completa ou parcial da doença.(9)

Fabiana Accioli Miranda Médica, Faculdade de Medicina de Marília, Marília (SP) Brasil Victor Hugo Chiquetto Faria Médico, Faculdade de Medicina de Marília, Marília (SP) Brasil J Bras Pneumol. 2013;39(1):116-118

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Miranda FA, Faria VHC, Arruda GV, Silva LGB

Gustavo Viani Arruda Professor Doutor, Departamento de Radioterapia e Oncologia, Faculdade de Medicina de Marília, Marília (SP) Brasil Lucas Godoi Bernardes da Silva Residente, Serviço de Radioterapia, Faculdade de Medicina de Marília, Marília (SP) Brasil

Referências 1. Gidvani VK, Tyree MM, Bhowmick SK. Castleman’s disease: atypical manifestation in an 11-year-old girl. South Med J. 2001;94(2):250-3. PMid:11235046.

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4. Mendonça C, Rios E, Reis C, Santos A, Silva PS. Doença de Castleman - a propósito de um caso clínico. Rev Soc Port Med Interna. 2008;15(4):249-53.

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Recebido para publicação em 14/05/2012. Aprovado, após revisão, em 06/07/2012.

J Bras Pneumol. 2013;39(1):116-118

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Relatos de Casos: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluídas as referências e figuras. Deve ser composto por Introdução, Relato do Caso, Discussão e Referências. Recomenda-se não citar as iniciais do paciente e datas, sendo mostrados apenas os exames laboratoriais relevantes para o diagnóstico e discussão.

O número total de ilustrações e/ou tabelas não deve ser superior a 3 e o limite de referências bibliográficas é 20.

Quando o número de casos exceder 3, o manuscrito será classificado como Série de Casos, e serão aplicadas as regras de um artigo original.

Comunicações Breves: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluindo as referências e tabelas. O número total de tabelas e/ou figuras não deve exceder 2 e o de referências bibliográficas 20. O texto deverá ser confeccionado de forma corrida.

Carta ao Editor: Serão consideradas para publicação contribuições originais, comentários e sugestões relacionadas à matéria anteriormente publicada, ou a algum tema médico relevante. Serão avaliados também o relato de casos incomuns. Deve ser redigida de forma sucinta, corrida e sem o item introdução. Não deve apresentar resumo/abstract e nem palavras-chave/keywords. Não deve ultrapassar 1000 palavras e ter no máximo duas figuras e/ou tabelas. Admitimos que as figuras sejam subdividas em A, B, C e D, mas que se limitem apenas duas. As referências bibliográficas devem se limitar a dez.

Tabelas e Figuras: Tabelas e gráficos devem ser apresentados em preto e branco, com legendas e respectivas numerações impressas ao pé de cada ilustração.

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Referências: Devem ser indicadas apenas as referências utilizadas no texto, numeradas com algarismos arábicos e na ordem de entrada. A apresentação deve seguir o formato “Vancouver Style”, atualizado em outubro de 2004, conforme os exemplos abaixo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com a List of Journal Indexed in Index Medicus, da National Library of Medicine disponibilizada no endereço: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/journals/ loftext.noprov.html Para todas as referências, cite todos os autores até seis. Acima desse número, cite os seis primeiros autores seguidos da expressão et al.

Exemplos: Artigos regulares 1. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs AC et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cyclo ergometry: a randomized study. Eur Respir J. 1999;14(6):304-13.

2. Capelozzi VL, Parras ER, Ab’Saber AM. Apresentação anatomopatológica das vasculites pulmonares. J Bras Pneumol. 2005;31 Supl 1:S9-15.

Resumos 3. Rubin AS, Hertzel JL, Souza FJFB, Moreira JS. Eficácia imediata do formoterol em DPOC com pobre reversibilidade [resumo]. J Bras Pneumol. 2006;32 Supl 5:S219.

Capítulos de livros 4. Queluz T, Andres G. Goodpasture’s syndrome. In: Roitt IM, Delves PJ, editors. Encyclopedia of immunology. London: Academic Press; 1992. p. 621-3.

Teses 5. Martinez TY. Impacto da dispnéia e parâmetros funcionais respiratórios em medidas de qualidade de vida relacionada a saúde de pacientes com fibrose pulmonar idiopática [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo;1998.

Artigos publicados na internet 6. Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www. nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

Homepages/endereços eletrônicos 7. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc., c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9].

Available from: http://www.cancer-pain.org/

Outras situações Situações não contempladas pelas Instruções aos Autores deverão seguir as recomendações contidas em

International Committee of Medical Journal Editors.

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ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.39, número 1, p. 1-118 Janeiro/Fevereiro 2013

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Jornal Brasileiro de Pneumologia

Destaque

DOENÇA INTERSTICIAL Doxycycline use in patients with lymphangioleiomyomatosis: biomarkers and pulmonary function response

DPOC Validação técnica da drenagem pulmonar como tratamento do enfisema pulmonar avançado: estudo anatômico em cadáveres

Doxiciclina no t­ ratamento da l­ infangioleiomiomatose

CÂNCER Relationship between the magnitude of symptoms and the quality of life: a cluster analysis of lung cancer patients in Brazil

CIRURGIA Bilateral bullectomy through uniportal video-assisted thoracoscopic surgery combined with contralateral access to the anterior mediastinum

EXPERIMENTAL Lesão pulmonar aguda induzida pela administração endovenosa de extrato da fumaça do cigarro

FIBROSE CÍSTICA Janeiro/Fevereiro 2013 volume 39 número 1

Características funcionais pulmonares e uso de broncodilatador em pacientes com fibrose cística

FUNÇÃO PULMONAR Spirometric changes in obstructive disease: after all, how much is significant?

INFECÇÃO Histoplasmosis mimicking primary lung cancer or pulmonary metastases

PEDIATRIA Impacto da técnica de expiração lenta e prolongada na mecânica respiratória de lactentes sibilantes

SONO Achados radiológicos em pacientes portadores de apneia obstrutiva do sono

TUBERCULOSE Desfechos clínicos do tratamento de tuberculose utilizando o esquema básico recomendado pelo Ministério da Saúde do Brasil com comprimidos em dose fixa combinada na região metropolitana de Goiânia Diagnóstico da tuberculose em indígenas menores de quinze anos por meio de um sistema de pontuação em Mato Grosso do Sul

TRANSPLANTE p.1-118

Aplicabilidade da escala London Chest Activity of Daily Living em pacientes em lista de espera para transplante de pulmão

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