Jornal Brasileiro de Pneumologia - Volume 43 - Número 6 (novembro/dezembro) - Ano 2017 by Jornal Brasileiro Pneumologia

ISSN 1806-3713

Volume 43, Número 6

novembro | dezembro 2017

www.jbp.org.br

Volume 43, Número 6 novembro | dezembro 2017

DESTAQUE

Tratamento da tuberculose

Fibrose pulmonar idiopática

Câncer de pulmão

ISSN 18

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Volume

06-3713

maio | ju , Número 3 nho 2017

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ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral J Bras Pneumol. v.43, número 6, p. 401-500 novembro/dezembro 2017

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EDITORIAL 401 - Fibrose pulmonar idiopática no Brasil: desafios para caracterização epidemiológica e abordagem Bruno Guedes Baldi 403 - A evolução no manejo do câncer de pulmão de células não pequenas no Brasil Caio Júlio Cesar dos Santos Fernandes 405 - Pressão positiva não invasiva nas vias aéreas: de pacientes em estado crítico a exercício físico em pacientes ambulatoriais Vinicius Zacarias Maldaner da Silva, Alfredo Nicodemos Cruz Santana

EDUCAÇÃO CONTINUADA: IMAGEM 407 - Padrão de árvore em brotamento Edson Marchiori, Bruno Hochhegger, Gláucia Zanetti

EDUCAÇÃO CONTINUADA: METODOLOGIA CIENTÍFICA 408 - Entendendo os testes diagnósticos: parte 2 Cecilia Maria Patino, Juliana Carvalho Ferreira

Sumário

ARTIGO ORIGINAL 409 - Impacto da pressão positiva contínua nas vias aéreas sobre as alterações pulmonares promovidas pela imersão em água Danize Aparecida Rizzetti, Janayna Rodembuch Borba Quadros, Bruna Esmerio Ribeiro, Letícia Callegaro, Aline Arebalo Veppo, Giulia Alessandra Wiggers, Franck Maciel Peçanha 416 - Infecção por tuberculose entre profissionais de saúde da atenção básica Thamy Carvalho Lacerda, Fernanda Mattos de Souza, Thiago Nascimento do Prado, Rodrigo Leite Locatelli, Geisa Fregona, Rita de Cássia Duarte Lima, Ethel Leonor Maciel 424 - Exactitud de la biopsia pleural cerrada para el diagnóstico de derrame pleural maligno Renata Báez-Saldaña, Uriel Rumbo-Nava, Araceli Escobar-Rojas, Patricia Castillo-González, Santiago León-Dueñas, Teresa Aguirre-Pérez, María Eugenia Vázquez-Manríquez 431 - Sobrevida em uma coorte de pacientes com câncer de pulmão: papel da idade e do sexo no prognóstico Juliana Pereira Franceschini, Sérgio Jamnik, Ilka Lopes Santoro 437 - Avaliação do impacto das mudanças do tratamento da tuberculose implantadas em 2009 no controle da tuberculose pulmonar no Brasil Marcelo Fouad Rabahi, José Laerte Rodrigues da Silva Júnior, Marcus Barreto Conde

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Publicação Bimestral

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445 - Mortalidade por fibrose pulmonar idiopática: análise temporal no Brasil, 1979-2014 Eduardo Algranti, Cézar Akiyoshi Saito, Diego Rodrigues Mendonça e Silva, Ana Paula Scalia Carneiro, Marco Antonio Bussacos 451 - Doença de Niemann-Pick tipo B: avaliação do comprometimento pulmonar por TCAR Heloisa Maria Pereira Freitas, Alexandre Dias Mançano, Rosana Souza Rodrigues, Bruno Hochhegger, Pedro Paulo Teixeira e Silva Torres, Dante Escuissato, Cesar Augusto Araujo Neto, Edson Marchiori 456 - Validação do questionário STOP-Bang para a identificação de apneia obstrutiva do sono em adultos no Brasil Ricardo Luiz de Menezes Duarte, Lorena Barbosa de Moraes Fonseca, Flavio José Magalhães-da-Silveira, Erika Aparecida da Silveira, Marcelo Fouad Rabahi 464 - Efeitos de estratégias de longo prazo simples de cuidados respiratórios em homens idosos com DPOC Fabrício Zambom-Ferraresi, Pilar Cebollero,Javier Hueto, María Hernández, José Cascante, María Milagros Antón

ARTIGO DE REVISÃO 472 - Tratamento da tuberculose Marcelo Fouad Rabahi, José Laerte Rodrigues da Silva Júnior, Anna Carolina Galvão Ferreira, Daniela Graner Schuwartz Tannus-Silva, Marcus Barreto Conde

Sumário

CARTA AO EDITOR 487 - Omalizumabe em pacientes com asma grave não controlada: critérios de elegibilidade bem definidos para promover o controle da asma Regina Maria de Carvalho-Pinto, Rosana Câmara Agondi, Pedro Giavina-Bianchi, Alberto Cukier, Rafael Stelmach 490 - Fibrossarcoma epitelioide esclerosante primário da pleura Erlon de Ávila Carvalho, Daniel Oliveira Bonomi, Astunaldo Júnior Macedo Pinho, Paulo Guilherme Oliveira Salles, Henrique Cunha Vieira

ÍNDICE REMISSIVO DE ASSUNTOS DO V.43 (1-6) 492 - Índice remissivo de assuntos do volume 43 (1-6) 2017

ÍNDICE REMISSIVO DE AUTORES DO V.43 (1-6) 494 - Índice remissivo de autores do volume 43 (1-6) 2017

RELAÇÃO DOS REVISORES DO V.43 (1-6) 497 - Relação de revisores do volume 43 (1-6) 2017

J Bras Pneumol. 2017;43(6):401-402 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562017000060003

EDITORIAL

Fibrose pulmonar idiopática no Brasil: desafios para caracterização epidemiológica e abordagem Bruno Guedes Baldi1 A fibrose pulmonar idiopática (FPI) se caracteriza como uma doença pulmonar fibrosante progressiva, de evolução variável, restrita aos pulmões, e que está classificada dentro das pneumopatias intersticiais idiopáticas.(1,2) Apesar da realização de grandes avanços nos últimos anos, que permitiram um maior entendimento da fisiopatologia da doença, além do estabelecimento de critérios diagnósticos mais restritos e da aprovação de duas medicações antifibrosantes (pirfenidona e nintedanibe) para seu tratamento, existem diversos aspectos relacionados que precisam ser otimizados, especialmente no Brasil.(1-5) No estudo de Algranti et al., publicado no presente número do JBP, observou-se um aumento da mortalidade por FPI no Brasil no período entre 1979 e 2014.(6) Apesar de os resultados apresentados refletirem a tendência global e serem bastante interessantes, com um amplo período de avaliação, existem alguns pontos que merecem ser destacados. Conforme discutido pelos autores, alguns fatores podem explicar os resultados encontrados, como o aumento da expectativa de vida da população e a ampliação da disponibilidade da TCAR, determinando o aumento do número de pacientes e a maior especificidade do diagnóstico da doença nos últimos anos. Adicionalmente, os critérios mais restritos para o diagnóstico de FPI foram definidos em 2000 e reajustados em 2011.(1,7) Nesse contexto, nas avaliações dos dados no período inicial do estudo, muitos pacientes devem ter sido incluídos equivocadamente como portadores de FPI, porém apresentavam na realidade outras doenças pulmonares fibrosantes, que seguramente possuem um prognóstico melhor que a FPI, contribuindo para subestimar a mortalidade nas fases mais precoces. Isso é reforçado pelo fato de cerca de 10% dos óbitos apresentados terem ocorrido em indivíduos com menos de 50 anos, faixa etária em que o diagnóstico de FPI é menos provável. Portanto, houve de fato um aumento da mortalidade da doença nos últimos anos, mas possivelmente o nível observado está superestimado.(6) Conforme descrito em um artigo recentemente publicado, ainda não há dados robustos de incidência, prevalência e mortalidade da FPI no Brasil, o que, além da importância epidemiológica, é fundamental do ponto de vista econômico para que sejam previstos os custos com sua abordagem, uma vez que existem drogas aprovadas para tratar a doença.(8) Assim, é fundamental que futuros estudos sejam realizados para que se determine de maneira mais confiável os dados epidemiológicos da FPI em nosso país, principalmente a partir do momento em que os critérios para o diagnóstico estão mais bem

estabelecidos. Nesse contexto, é urgente a criação de um registro nacional da doença. Existe ainda no Brasil um limitado número de centros de referência capacitados para a abordagem das doenças pulmonares intersticiais. Nos centros em questão, a realização de discussões multidisciplinares, envolvendo pneumologistas, cirurgiões, radiologistas e patologistas, é imprescindível para se otimizar a abordagem diagnóstica, tendo em vista que diversas doenças pulmonares fibrosantes entram no diferencial da FPI, com a pneumonite de hipersensibilidade (PH) crônica, aquelas secundárias a doenças do tecido conjuntivo, entre outras.(1,9-12) Em um estudo publicado muito recentemente por Lynch et al.,(13) foi apresentada uma nova classificação tomográfica para a FPI. Nessa descrição, o padrão de pneumonia intersticial usual provável foi caracterizado pela presença de opacidades reticulares e bronquiolectasias de tração, de predomínio basal e periférico, sem faveolamento e sem outras características sugerindo um diagnóstico alternativo. Segundo os autores, esse padrão tomográfico tem um alto valor preditivo para FPI em indivíduos com mais de 60 anos, tabagistas ou ex-tabagistas, sem sugestão para a presença de outras potenciais causas de doença pulmonar intersticial fibrosante, como PH crônica ou doença do tecido conjuntivo, e sem necessidade de confirmação do diagnóstico por biópsia pulmonar.(13) A tendência com essa classificação, em que foi ampliada a possibilidade da confirmação de FPI sem biópsia pulmonar, é de que ocorra um aumento do número de diagnósticos da doença, porém trazendo-se maiores riscos de que pacientes com outras doenças pulmonares fibrosantes, como, por exemplo, PH crônica e pneumonia intersticial não específica fibrótica, sejam equivocadamente definidos como portadores de FPI. Esse aspecto é extremamente relevante no Brasil, tendo em vista a alta prevalência de PH crônica, inclusive com padrão tomográfico de pneumonia intersticial usual provável, e da frequência indeterminada de FPI em nosso meio, de modo que se deve ter cuidado na aplicação do critério tomográfico em questão para nossa população com doença pulmonar fibrosante.(9,14) Recentemente, duas drogas antifibrosantes, pirfenidona e nintedanibe, foram aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária para o tratamento da FPI no Brasil, uma vez que determinam redução do declínio funcional associado à doença.(2-5) Entretanto, há a necessidade de se estabelecerem o acesso e a maior disponibilização dessas medicações em nosso meio, com financiamento governamental. Outro aspecto preocupante no Brasil é o limitado número de centros capacitados para a realização de transplante de pulmão, que é uma alternativa terapêutica

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Fibrose pulmonar idiopática no Brasil: desafios para caracterização epidemiológica e abordagem

para os pacientes com FPI, que pode ser unilateral ou bilateral, determinando o aumento da sobrevida, assim como a melhora funcional e da qualidade de vida.(1,2,15,16) Somam-se ainda como fatores críticos o encaminhamento tardio dos pacientes para sua avaliação nos centros de referência em transplantes e a escassez de doadores de pulmão, abaixo do número necessário para os indivíduos em lista de espera.(15) Em resumo, apesar da evolução no conhecimento da fisiopatologia da FPI e em sua abordagem diagnóstica e terapêutica, existem diversos aspectos que necessitam ser aprimorados notadamente no Brasil, incluindo: 1) ampliar a divulgação da doença; 2) criar um registro

nacional para tentar definir dados mais robustos sobre sua incidência, prevalência e mortalidade; o registro em questão está próximo de ser iniciado e será necessário conscientizar os profissionais para a inclusão dos dados; 3) ampliar a disponibilização e a experiência com o uso das drogas antifibrosantes; e 4) ampliar o número de centros de referência para a abordagem multidisciplinar das doenças pulmonares fibrosantes e de centros de transplante de pulmão. A partir desses aperfeiçoamentos, será possível caracterizar com maior exatidão os dados epidemiológicos nacionais relacionados à doença, incluindo a perspectiva de se determinar o impacto das drogas antifibrosantes sobre a mortalidade.

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EDITORIAL

A evolução no manejo do câncer de pulmão de células não pequenas no Brasil Caio Júlio Cesar dos Santos Fernandes1,2

O câncer de pulmão, e a sua mais prevalente variante, o carcinoma de pulmão de células não pequenas (CPCNP), responsável por 85% dos casos de câncer de pulmão,(1) é uma causa significativa de morte no mundo, bem como no Brasil. Estima-se que, em 2012, cerca de 1,6 milhões de óbitos ocorreram em todo o planeta devido a CPCNP. (2) No Brasil, no mesmo ano, foram identificadas 23.493 mortes por essa condição.(3) Apesar dos números absolutos alarmantes, a mortalidade do câncer de pulmão vem se alterando ao longo dos anos. Em meados da década de 50, o câncer de pulmão tornou-se a principal causa de morte oncológica em homens, e, a partir da década de 80, esse fenômeno se repetiu, agora com pacientes do sexo feminino. Desde então, começou a haver uma redução gradual no número de óbitos por câncer de pulmão, principalmente por conta da redução do hábito tabágico.(4) Uma série de melhorias no tratamento do paciente portador de CPCNP, tais como avanços em técnicas cirúrgicas e radioterápicas, no cuidado perioperatório e no tratamento sistêmico, também colaborou, em alguma monta, com a redução nas taxas de letalidade da doença. Aliás, no aspecto quimioterápico, os avanços são realmente notáveis. Na última década, a identificação dos mecanismos moleculares dos tumores possibilitou uma maior adequação da quimioterapia ao paciente, maximizando a sua eficácia e reduzindo os efeitos colaterais, tanto para pacientes com doença metastática quanto naqueles com recidiva após o tratamento cirúrgico ou radioterápico inicial. Hoje, terapias específicas estão disponíveis para portadores de mutação nos genes EGFR, no anaplastic lymphoma kinase (ALK, quinase do linfoma anaplásico) e no c-ros oncogene 1 (ROS1). (5) E mesmo nos pacientes nos quais a mutação não é identificada, é possível o uso de imunoterapia já como primeira linha de tratamento, quando a expressão do programmed death ligand 1 (PD-L1, ligante de morte celular programada) ocorre em pelo menos 50% das células tumorais.(6) Em nosso meio, entretanto, uma boa parte desses avanços terapêuticos ainda não está disponível em larga escala, e, ainda assim, há uma redução do número absoluto de óbitos por CPCNP no Brasil. Estima-se que, em 2017, essa redução seja de 7,5% no número de óbitos em homens e de 4,8% em mulheres, quando comparados com dados bastante recentes, de 2012.(3) Haveria dados nacionais que justifiquem essa redução? Dados epidemiológicos recentes demonstram que, apesar de menores, o prognóstico de médio prazo em pacientes com CPCNP ainda é bastante sombrio, com mortalidade em cinco anos de 86%.(7) No entanto,

uma série de avanços nessa área também foi descrita no Brasil. Estudos recentes avaliaram a introdução de novas técnicas cirúrgicas, tais como a cirurgia torácica videoassistida, a videotoracoscopia(8,9) e a robótica,(10) em nosso país. Melhorias no diagnóstico precoce também já foram descritas em nosso meio, com o uso da ultrassonografia endoscópica para o estadiamento mediastinal,(11,12) bem como para a abordagem de lesões suspeitas mais periféricas,(13) anteriormente não passíveis de abordagem minimamente invasiva. A assistência em centros de referência em oncologia torácica também já demonstrou ter impactos no prognóstico dos pacientes brasileiros com CPCNP, quando comparados a em hospitais gerais. (7) Finalmente, avanços no manejo das complicações não decorrentes diretamente da progressão da doença oncológica, tais como o tromboembolismo venoso,(14) também beneficiaram essa população de forma bastante significativa. Na presente edição do JBP, Franceschini et al. acrescentam mais informação sobre a epidemiologia dos pacientes com CPCNP no Brasil.(15) Naquela coorte retrospectiva, de 2000 a 2012, com 790 pacientes de um centro terciário em São Paulo, a distribuição dos pacientes com CPCNP foi heterogênea: nos pacientes mais jovens (idade inferior a 72 anos) e nas mulheres, o tipo histológico predominante foi o adenocarcinoma. Nos homens com idade superior a 72 anos, o tipo histológico predominante foi o carcinoma epidermoide. Apesar de o CPCNP ainda ser mais prevalente em homens, o número de mulheres acometidas pela doença vem crescendo. Tais dados são concordantes com outra coorte recentemente publicada no JBP.(16) Naquele estudo, com 1.030 pacientes com CPCNP operados entre 1986 e 2015, houve uma ascensão da prevalência de mulheres com adenocarcinoma de 11,9%, no período de 1986 a 1985, para 24,0%, no período de 2006 a 2015. Tais dados também são concordantes com aos da literatura internacional, como, por exemplo, um estudo de coorte nos EUA.(17) Dessa forma, a população feminina, os mais jovens, e os não tabagistas (e portanto, com potencial de mutações genéticas, alvo de terapias específicas) vêm ganhando importância no cenário de CPCNP mundial e nacional e, portanto, deve ser mais bem compreendida e avaliada. Outra informação relevante do estudo de Franceschini et al.(15) concerne à mortalidade. Os autores não identificaram diferenças quanto à mortalidade nas diferentes faixas etárias avaliadas. O paciente idoso é, por definição, mais frágil, principalmente pela presença de comorbidades. Dessa forma, alguns consensos internacionais sugerem abordagens específicas para a população idosa portadora

1. Serviço de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. 2. Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira, São Paulo (SP) Brasil. © 2017 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

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de CPCNP. (18) Dados epidemiológicos nacionais demonstrando que a população idosa não tem necessariamente um pior prognóstico do que a população em geral devem estimular esse tipo de protocolo para melhor adequação e abordagem desses pacientes aos avanços no tratamento do CPCNP. Cada vez mais dados nacionais sobre pacientes com CPCNP vêm se tornando disponíveis, e esse é um fato

a ser celebrado. Conhecer a evidência internacional e as inovações tecnológicas e farmacológicas no manejo do CPCNP é muito importante, mas conhecer a nossa situação sobre esse tema é fundamental, para que, reconhecendo as nossas vulnerabilidades e demandas, possamos aplicar tais inovações aos nossos pacientes e à nossa realidade de forma mais eficiente, segura e custo-efetiva.

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EDITORIAL

Pressão positiva não invasiva nas vias aéreas: de pacientes em estado crítico a exercício físico em pacientes ambulatoriais Vinicius Zacarias Maldaner da Silva1, Alfredo Nicodemos Cruz Santana2 AO EDITOR: A pressão positiva não invasiva nas vias aéreas é frequentemente usada em indivíduos tratados pela medicina respiratória, intensiva e de emergência. Os pneumologistas costumam se lembrar de bilevel positive airway pressure (BiPAP, pressão positiva nas vias aéreas em dois níveis) como uma importante opção terapêutica em exacerbações graves agudas da DPOC (acidose hipercápnica: pH ≤ 7,35 e PaCO2 > 45 mmHg). Nesse cenário, a BiPAP reduz a taxa de intubação e a mortalidade.(1) Outra situação potencialmente mortal cujo tratamento é continuous positive airway pressure (CPAP, pressão positiva contínua nas vias aéreas), que também reduz a necessidade de intubação e a mortalidade, é o edema pulmonar cardiogênico.(1) O uso de pressão positiva nas vias aéreas também apresenta bons resultados em pacientes ambulatoriais. Uma indicação comum da CPAP domiciliar é em pacientes com apneia obstrutiva do sono; a CPAP diminui a sonolência diurna e o risco de acidente automobilístico, além de melhorar o controle da pressão arterial e a qualidade de vida. A BiPAP também tem um papel em pacientes ambulatoriais com esclerose lateral amiotrófica ou DPOC. (2,3) Em pacientes ambulatoriais com esclerose lateral amiotrófica, a BiPAP domiciliar é geralmente iniciada quando há queixas de ortopneia, CV < 50% do valor previsto ou oximetria noturna anormal.(2) Nesse enigma clínico, a BiPAP tem um impacto positivo na qualidade de vida e sobrevida (mediana do aumento da sobrevida: ~200 dias). Além disso, em pacientes ambulatoriais estáveis com DPOC grave, a BiPAP domiciliar diminui as taxas de readmissão e mortalidade em um ano (diferença de risco = 17,0%). Nesse cenário, são geralmente considerados pacientes ambulatoriais estáveis com DPOC grave aqueles previamente hospitalizados que receberam BiPAP em virtude de exacerbação hipercápnica da DPOC e mantiveram PaCO2 > 53 mmHg, bem como PaO2 < 55 mmHg (ou PaCO2 > 53 mmHg; PaO2 < 60 mmHg e saturação de oxigênio < 90% durante > 30% do tempo de sono ou apresentaram policitemia ou hipertensão pulmonar), 2-4 semanas após a alta hospitalar.(3) No presente número do JBP, um grupo de autores avaliou o efeito da CPAP na função respiratória de mulheres saudáveis (de 18 a 40 anos de idade) imersas em água na altura do apêndice xifoide.(4) Em primeiro lugar, é necessário enfatizar que a imersão do corpo humano em água provoca aumento do retorno venoso, pressão venosa central e pressão capilar pulmonar, além de redução da PImáx, PAM, CV e VEF1.(4) Consequentemente, essa técnica

foi usada como modelo de edema pulmonar cardiogênico no estudo.(4) Foram obtidos bons resultados quando a amostra de mulheres jovens e saudáveis imersas em água recebeu CPAP = 10 cmH2O, que resolveu o padrão pulmonar restritivo.(4) Portanto, o uso de CPAP = 10 cmH2O pode ser benéfico para indivíduos que façam reabilitação/exercício físico com imersão em água. Na vida real, tais indivíduos geralmente têm osteoartrite, uma doença relacionada com o envelhecimento. Por sua vez, o envelhecimento está relacionado com maior prevalência de insuficiência cardíaca (IC), que se manifesta classicamente em forma de sinais e sintomas de edema pulmonar. Consequentemente, a CPAP tem o potencial de reverter reduções do VEF1 e CVF causadas pela imersão em água em indivíduos com IC e permite que eles sejam submetidos à técnica de maneira melhor, especialmente se tiverem sido classificados em classe funcional IV da New York Heart Association (não incluídos em estudos anteriores).(5) A idéia supracitada baseia-se no fato de que a pressão positiva nas vias aéreas reduz o trabalho dos músculos respiratórios e a dispneia causada pelo exercício. Isso ocorre em virtude do aumento da pressão intratorácica. Além disso, com a diminuição da carga dos músculos respiratórios, ocorre o equilíbrio da oferta e demanda de oxigênio, o que beneficia os pacientes com IC durante o exercício de alta intensidade.(6) Uma meta-análise mostrou que o uso de pressão positiva nas vias aéreas antes do teste de caminhada de seis minutos em pacientes com IC aumentou a distância percorrida.(7) A pressão positiva nas vias aéreas aparentemente melhora também a função cardíaca em pacientes com IC. Durante um programa regular de reabilitação cardíaca, ocorrem ajustes cardiovasculares agudos a fim de suprir adequadamente os músculos ativados. Exercícios de resistência aumentam o esforço ventilatório, aumentando a pressão pleural inspiratória e, consequentemente, o gradiente de pressão transmural do ventrículo esquerdo (VE) e a pós-carga do VE.(8) No entanto, a pressão positiva nas vias aéreas atenua as variações da pressão pleural durante o esforço, reduzindo a pós-carga do VE e melhorando o desempenho contrátil do coração. Outra mudança de comportamento hemodinâmico com o uso de pressão positiva nas vias aéreas é a diminuição da pré-carga do VE (redução do retorno venoso e do enchimento do VE). Consequentemente, o desempenho do VE em pacientes com IC melhora.(6) Em suma, o possível papel da CPAP em programas de reabilitação/exercício físico que empreguem imersão em água em indivíduos com IC precisa ser investigado

1. Hospital de Base do Distrito Federal, Escola Superior de Ciências da Saúde –ESCS – Brasília (DF) Brasil. 2. Hospital Regional da Asa Norte, Escola Superior de Ciências da Saúde – ESCS – Brasília (DF) Brasil. © 2017 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

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a fundo em estudos futuros. É preciso lembrar que, no estudo de Rizzetti et al.,(4) indivíduos com doença

cardiopulmonar ou com mais de 40 anos de idade foram excluídos.

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EDUCAÇÃO CONTINUADA: IMAGENS

Padrão de árvore em brotamento Edson Marchiori1, Bruno Hochhegger2, Gláucia Zanetti1

Paciente do sexo feminino, 34 anos, procurou o ambulatório com queixas de febre, tosse e emagrecimento de 8 kg nos últimos 3 meses. Tinha história de ter ressecado um adenocarcinoma uterino há 2 anos. A TC do tórax mostrou opacidades ramificadas no lobo médio e no lobo inferior esquerdo que caracterizam o padrão de árvore em brotamento (PAB), além de redução volumétrica do pulmão esquerdo e consolidação escavada na língula (Figura 1). O PAB corresponde à presença de opacidades ramificadas centrolobulares, mais evidentes na periferia pulmonar, assemelhando-se ao aspecto de brotamento de determinados vegetais. Embora na maioria dos casos o PAB corresponda ao preenchimento de bronquíolos por muco, pus, sangue ou outros materiais, com ou sem dilatação, pode também estar relacionado a um espessamento do tecido conjuntivo peribroncovascular ou a preenchimento e dilatação de arteríolas pulmonares. Embora seja mais comumente observado em infecções bronquiolares (broncopneumonias, bronquiolites infecciosas e disseminação endobrônquica de tuberculose), o diagnóstico diferencial do PAB é mais amplo, compreendendo infecções bacterianas, fúngicas (aspergilose broncopulmonar alérgica) ou virais; assim como bronquiectasias; condições idiopáticas (bronquiolite obliterativa e panbronquiolite) ou congênitas (fibrose cística); aspiração ou inalação de substâncias estranhas; e doença vascular pulmonar periférica, especialmente por disseminação endovascular metastática de alguns tumores.

Em nossa paciente, o principal diagnóstico diferencial foi entre tuberculose pulmonar e disseminação metastática endovascular (embolia neoplásica) do tumor uterino previamente ressecado. A embolia tumoral pulmonar é a disseminação de células neoplásicas preenchendo a luz de artérias e arteríolas pulmonares. Ocorre com maior frequência em pacientes com neoplasia pulmonar, gastrointestinal, hepática, mamária ou uterina. A possibilidade de embolia tumoral deve ser considerada quando um paciente com malignidade conhecida desenvolve dispneia. Um achado tomográfico que sugere a embolia neoplásica é a dilatação dos vasos acometidos, pela expansão dos êmbolos tumorais, achado este não observado na nossa paciente. Na tuberculose, o achado de PAB é forte indício de atividade da doença, assim como da presença de escavações. Um achado associado de espessamento de paredes brônquicas adjacentes é também um forte indício de inflamação brônquica, sugerindo processo infeccioso. Em nossa paciente, a pesquisa de BAAR no escarro foi positiva, e a cultura mostrou Mycobacterium tuberculosis. O diagnóstico final foi de tuberculose pulmonar. O radiologista e o pneumologista precisam estar cientes do amplo espectro de etiologias para o PAB, a fim de orientar corretamente a investigação posterior. A associação da história e dos achados clínicos e laboratoriais com os achados tomográficos associados geralmente é suficiente para definir o diagnóstico final.

Figura 1. Em A, TC do tórax em corte axial com janela para pulmão, no nível da região subcarinal, mostrando redução volumétrica do pulmão esquerdo, com consolidação escavada na língula. Observam-se também opacidades centrolobulares ramificadas (padrão de árvore em brotamento) no lobo médio e no lobo inferior esquerdo. Em B, detalhe em projeção de intensidade máxima, ressaltando o padrão de árvore em brotamento.

LEITURA RECOMENDADA 1. Fraser RS, Müller NL, Colman NC, Pare PD, editors. Diagnosis of Diseases of the Chest. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders Company; 1999. 1. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. 2. Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil. © 2017 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

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EDUCAÇÃO CONTINUADA: METODOLOGIA CIENTÍFICA

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Entendendo os testes diagnósticos: parte 2 Cecilia Maria Patino1,2, Juliana Carvalho Ferreira1,3

CENÁRIO PRÁTICO Um grupo de pesquisadores fez um estudo para determinar o grau de acurácia dos níveis séricos de procalcitonina para diagnosticar derrame pleural parapneumônico (DPP) e diferenciá-lo de outras causas de derrame pleural. Eles observaram que a procalcitonina apresentou valor preditivo positivo (VPP) de 66% e valor preditivo negativo (VPN) de 91%.(1) VPP E VPN DOS TESTES DIAGNÓSTICOS No artigo anterior,(2) discutimos duas características comuns dos testes diagnósticos, sensibilidade e especificidade, que são características importantes que descrevem a acurácia de um teste. Neste artigo, vamos nos concentrar em aspectos importantes de um teste diagnóstico que nos ajudam a compreender o quão bem um novo teste é capaz de diagnosticar uma doença com base nos resultados do padrão ouro: o VPP e o VPN. O VPP de um teste diagnóstico é a proporção de indivíduos que apresentam resultado positivo no novo teste e têm a doença segundo o padrão ouro (a proporção de verdadeiro positivos). Quando um teste diagnóstico tem VPP alto, um paciente cujo teste apresente resultado positivo muito provavelmente tem a doença que está sendo investigada. O VPN de um teste diagnóstico é a proporção de indivíduos que apresentam resultado negativo no novo teste e não têm a doença segundo o padrão ouro (a proporção de verdadeiro negativos). Quando um teste tem VPN alto, um paciente cujo teste apresente resultado negativo muito provavelmente não tem a doença que está sendo investigada. Em nosso exemplo, o VPP foi de 66% (39/59) e o VPN foi de 91% (81/89), segundo os resultados do novo teste em 148 indivíduos (Tabela 1). O VPP e o VPN de um novo teste dependem da prevalência da doença na população; assim, eles serão diferentes em populações com maior ou menor prevalência da doença em comparação com a população na qual o

Tabela 1. Desempenho diagnóstico da dosagem sérica de procalcitonina na identificação de derrame pleural parapneumônico.

PCT+ PCT− Total

DPP + a = 39 c=8 47

Total − b = 20 d = 81 101

59 89 148

Dados extraídos de He et al.(1) PCT: procalcitonina; e DPP: derrame pleural parapneumônico. Sensibilidade = a/(a + c); especificidade = b/(b + d); valor preditivo positivo (linha cinza-clara) = a/(a + b); e valor preditivo negativo (linha cinza-escura) = d/(d + c).

teste foi descrito pela primeira vez. Se a prevalência da doença for alta em uma determinada população, o VPP aumenta e o VPN diminui. Portanto, valores preditivos não são características fixas do teste e não podem ser generalizados para populações com diferentes prevalências da doença.(3) Existe uma maneira fácil de calcular o VPP e o VPN, com base no teorema de Bayes, usando resultados relatados anteriormente e levando em conta a prevalência local da doença.(2) O VPP e o VPN também são indicadores importantes quando se avalia a população geral. Um teste de rastreamento com alta sensibilidade e especificidade pode ter VPP baixo se a prevalência da doença for baixa nessa população. Por exemplo, quando rastreamos a presença de câncer em adultos assintomáticos, se o VPN do teste for alto, resultados negativos são úteis para descartar a presença da doença; no entanto, se o VPP for baixo, um resultado positivo tem maior probabilidade de ser um falso positivo. O VPP e o VPN são mais úteis que a sensibilidade e a especificidade para os clínicos porque estimam a probabilidade de doença (ou sua ausência) a partir do resultado do teste. Na próxima e última parte desta série sobre testes diagnósticos, discutiremos razões de verossimilhança e curvas ROC.

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J Bras Pneumol. 2017;43(6):409-415 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562017000000088

ARTIGO ORIGINAL

Impacto da pressão positiva contínua nas vias aéreas sobre as alterações pulmonares promovidas pela imersão em água Danize Aparecida Rizzetti1, Janayna Rodembuch Borba Quadros1, Bruna Esmerio Ribeiro1, Letícia Callegaro1, Aline Arebalo Veppo2, Giulia Alessandra Wiggers1, Franck Maciel Peçanha1 1. Curso de Fisioterapia, Universidade Federal do Pampa – UNIPAMPA – Uruguaiana (RS) Brasil. 2. Residência Multiprofissional em Saúde, Universidade Federal do Pampa – UNIPAMPA – Uruguaiana (RS) Brasil. Recebido: 24 março 2017. Aprovado: 15 outubro 2017. Trabalho realizado no Curso de Fisioterapia, Universidade Federal do Pampa – UNIPAMPA – Uruguaiana (RS) Brasil.

RESUMO Objetivo: Verificar se continuous positive airway pressure (CPAP, pressão positiva contínua nas vias aéreas) em diferentes pressões melhora os volumes e capacidades pulmonares de sujeitos saudáveis em imersão em água. Métodos: Estudo clínico randomizado realizado entre abril e junho de 2016 com voluntárias saudáveis em uso de anticoncepcional oral. Foram aplicados três protocolos em imersão em água, todos com duração de 20 min: controle (sem aplicação de CPAP); CPAP5 (CPAP de 5 cmH2O); e CPAP10 (CPAP de 10 cmH2O). Avaliaram-se FC, SpO2, CVF, VEF1, relação VEF1/CVF em % do previsto, taxa de pico de fluxo expiratório e FEF25-75% em três momentos distintos: pré-imersão, 10 min após a imersão e 10 min após o final dos protocolos. Resultados: Foram avaliadas 13 voluntárias saudáveis. O protocolo CPAP10 foi capaz de reverter o padrão restritivo pulmonar induzido pela imersão em água em indivíduos saudáveis, mantendo normais os volumes e as capacidades pulmonares por um período mais prolongado quando comparado ao protocolo CPAP5. Conclusões: Nossos resultados indicam que, em condições cuja alteração hemodinâmica causadora do distúrbio pulmonar seja persistente, apenas a aplicação de pressões positivas mais elevadas é efetiva para manter as melhoras no quadro pulmonar por um maior tempo após a sua aplicação. Descritores: Modalidades de fisioterapia; Ventilação não invasiva; Pressão positiva contínua nas vias aéreas.

INTRODUÇÃO A imersão em água altera fisiologicamente diversos sistemas do organismo, incluindo os sistemas musculoesquelético, renal, respiratório e cardiovascular. (1) A pressão hidrostática comprime a cavidade torácica, reduzindo sua circunferência, o que favorece o deslocamento cranial do centro diafragmático.(2) No sistema cardiovascular, ocorre aumento do retorno venoso, do volume sanguíneo e da pressão venosa central, resultando no aumento do débito cardíaco, do diâmetro do átrio esquerdo e do volume cardíaco em indivíduos saudáveis.(3-5) As alterações cardiorrespiratórias induzidas pela imersão em água causam a redução do volume expiratório final e o prejuízo da relação comprimento/tensão dos músculos respiratórios, diminuindo sua capacidade de gerar e manter uma força adequada e, consequentemente, reduzindo PImáx e PEmáx.(2) Além disso, acarretam o aumento da pressão nos capilares pulmonares, provocando piora da função pulmonar, com redução da CV, do VEF1 e da capacidade residual funcional, levando ao desenvolvimento de um padrão pulmonar restritivo.(2,3,6) De fato, na prática clínica, inúmeras doenças cardiopulmonares induzem um padrão restritivo como consequência da congestão pulmonar, a partir de mecanismos similares aos promovidos pela imersão.

Dentre o arsenal terapêutico utilizado pelos fisioterapeutas no tratamento da congestão pulmonar e de suas complicações respiratórias destacam-se os exercícios respiratórios, a inspirometria de incentivo e a ventilação não invasiva com pressão positiva (VNIPP).(7,8) Vepo et al.,(9) em um modelo de indução de características pulmonares restritivas por meio da imersão em água, verificaram que tanto exercícios respiratórios como a inspirometria de incentivo não foram eficazes em normalizar a função pulmonar durante a imersão. Nesse sentido, a VNIPP aplicada em modo de continuous positive airway pressure (CPAP, pressão positiva contínua nas vias aéreas) melhorou a condição hemodinâmica de pacientes com congestão pulmonar decorrente de insuficiência cardíaca, reduzindo a pré e pós-carga, e, assim, incrementando a complacência e os volumes pulmonares, e reduzindo o trabalho respiratório.(10) Outros estudos evidenciam que a VNIPP reduz o retorno venoso, a pressão capilar pulmonar, a pressão venosa central, e, consequentemente, normaliza a função pulmonar em pacientes cardiopatas.(11,12) Tendo em conta que alguns recursos terapêuticos não revertem o quadro restritivo pulmonar durante a manutenção de alterações hemodinâmicas nesse modelo de simulação de congestão pulmonar por meio da imersão em água, associado às evidências de que a VNIPP, através

Endereço para correspondência:

Danize Aparecida Rizzetti. BR-472, km 592, Caixa Postal 118, CEP 97500-970, Uruguaiana, RS, Brasil. Tel.: 55 55 3413-4321. E-mail: danize.rizzetti@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum. © 2017 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

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do modo CPAP, constitui uma importante ferramenta terapêutica utilizada no tratamento dessa condição, torna-se imprescindível investigar seus efeitos sobre as alterações hemodinâmicas que induzem o quadro pulmonar restritivo característico da congestão pulmonar. Assim, o estudo objetivou verificar se a aplicação de VNIPP no modo CPAP em diferentes pressões melhora os volumes e as capacidades pulmonares de sujeitos saudáveis imersos em água. MÉTODOS

Desenho do estudo e seleção dos sujeitos Ensaio clínico aleatório, desenvolvido entre abril e junho de 2016, em uma universidade federal localizada no estado do Rio Grande do Sul. Os voluntários selecionados assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido, conforme as normas éticas previstas na Resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde, após a prévia aprovação do estudo pelo comitê de ética em pesquisa da instituição (CAEE 56861216.7.0000.5323). A amostra, determinada por cálculo amostral para análise de variáveis quantitativas de uma proporção de população infinita, considerando um nível de confiança de 95%, um erro máximo de estimação de 5% e uma prevalência estimada de 50%, foi composta por indivíduos voluntários, incluídos de acordo com os seguintes critérios: indivíduos saudáveis, do gênero feminino, com idade entre 18 e 40 anos, em uso de anticoncepcional oral no período de realização da pesquisa (para garantir a homogeneidade da amostra, tendo em vista que o uso de anticoncepcionais orais proporciona níveis estáveis de hormônios sexuais femininos, evitando assim possíveis alterações na função pulmonar devido às flutuações hormonais que ocorrem nas diferentes fases do ciclo menstrual) e que assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Foram excluídos os sujeitos que, por qualquer motivo, não compareceram às etapas do estudo; não conseguiram executar as técnicas de avaliação ou de VNIPP; apresentaram alguma alteração durante a realização da espirometria; apresentavam doenças cardiovasculares, respiratórias, neurológicas e/ou musculoesqueléticas; estavam em tratamento medicamentoso (exceto anticoncepcional oral); ou eram tabagistas ou ex-tabagistas.

Coleta de dados Os voluntários foram submetidos a anamnese (estado geral de saúde, doenças associadas e uso de medicamentos) e exame físico (peso, altura e índice de massa corpórea), realizados por um único avaliador, segundo a padronização da International Society for the Advancement of Kinanthropometry. (13) Na avaliação cardiorrespiratória, FC, SpO2, e pressão arterial sistólica e diastólica foram obtidas conforme recomendações das VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão.(14) A função pulmonar foi analisada por espirometria (Koko Legend®; nSpire Health Inc., Hertford, Reino Unido), de acordo com os critérios da American Thoracic Society e European Respiratory Society(15) e da Sociedade 410

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Brasileira de Pneumologia e Tisiologia,(16) utilizando valores preditos por Pereira et al.(17) para CVF, VEF1 e relação VEF1/CVF, assim como peak expiratory flow rate (PEFR, taxa de pico de fluxo expiratório) e FEF25-75%. Foram também mensurados capacidade vital lenta, por meio de um ventilômetro (Wright Mark 8; Ferraris Respiratory, Louisville, CO, EUA), assim como PImáx e PEmáx, utilizando-se um manovacuômetro (MV 120; Comercial Médica, São Paulo, Brasil), de acordo com Neder et al.(18) Essas avaliações foram executadas em postura sentada, de acordo com as diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.(16)

Execução dos protocolos de intervenção A VNIPP, no modo CPAP (BiPAP®; Respironics, Murrysville, PA, EUA), foi aplicada por máscara facial individual para cada voluntário em imersão em água no nível do processo xifoide. Nesse modelo de imersão, a redução da função pulmonar ocorre principalmente por alterações cardiovasculares e simula, em indivíduos saudáveis, um padrão pulmonar restritivo, o qual geralmente é observado em algumas complicações cardiorrespiratórias, como a congestão pulmonar.(9) Vepo et al.(9) descrevem para esse modelo, após 10 min de imersão em água, a redução de CVF e VEF1 induzida por alterações hemodinâmicas de aumento de volume sanguíneo e pressão venosa central. Todos os sujeitos participaram dos três protocolos de VNIPP sob imersão, com um intervalo de aplicação de pelo menos 24 h, e uma sequência definida através de randomização em blocos, como mostra a Figura 1. Os protocolos tiveram duração de 20 min e foram assim designados: controle – em respiração espontânea, em repouso e sem suporte ventilatório; CPAP5 – uso de CPAP de 5 cmH2O, de acordo com Reis et al.(19); e CPAP10 – uso de CPAP de 10 cmH2O, conforme Bellone et al.(20) Durante sua aplicação, foram avaliadas as variáveis FC, SpO2, CVF, VEF1, relação VEF1/CVF, PEFR e FEF25-75% nos seguintes momentos: antes da imersão em água (pré-imersão); 10 min após a imersão em água; e 10 min após os 20 min de duração dos protocolos (ou seja, 40 min após o início dos protocolos; Figura 1).

Análise estatística Os resultados foram expressos como médias e desvios-padrão. A normalidade dos dados foi verificada por meio do teste de Shapiro-Wilk, sendo que todas as variáveis analisadas apresentaram distribuição normal. Os dados foram analisados utilizando ANOVA de uma via para medidas repetidas e, quando apropriado, o teste post hoc de Fisher. Foram considerados significantes os valores com p < 0,05. O programa GraphPad Prism, versão 6.01 (GraphPad Inc., San Diego, CA, EUA) foi utilizado para as análises estatísticas e a confecção das figuras. RESULTADOS Das 15 voluntárias avaliadas, 2 foram excluídas por apresentarem alterações espirométricas na avaliação inicial (n = 1) e por não comparecerem a todas as etapas

Rizzetti DA, Quadros JRB, Ribeiro BE, Callegaro L, Veppo AA, Wiggers GA, Peçanha FM

SELEÇÃO DOS SUJEITOS

ETAPA I AVALIAÇÃO EM SOLO (n = 15) 1 SUJEITO EXCLUÍDO ETAPA II PROTOCOLOS EM IMERSÃO (n = 14) 1 SUJEITO EXCLUÍDO

CPAP 5 cmH2O (VNIPP POR 20’) (n = 13)

CONTROLE (SEM VNIPP) (n = 13)

PRÉ-IMERSÃO

10’ PÓS-IMERSÃO

REPOUSO EM IMERSÃO

CPAP 10 cmH2O (VNIPP POR 20’) (n = 13)

0’ PÓS-PROTOCOLO

PROTOCOLO 20’ EM IMERSÃO

10’ PÓS-PROTOCOLO

REPOUSO EM IMERSÃO

CONTROLE/CPAP 5 cmH2O/CPAP 10 cmH2O PI

I10’

FC SpO2 CVF VEF1 VEF1/CVF PEFR FEF25-75%

I30’

I40’ FC SpO2 CVF VEF1 VEF1/CVF PEFR FEF25-75%

Figura 1. Desenho do estudo e esquema da aplicação dos protocolos de ventilação não invasiva com pressão positiva (VNIPP). CPAP: continuous positive airway pressure (pressão positiva contínua nas vias aéreas); e PEFR: peak expiratory flow rate (taxa de pico de fluxo expiratório).

da coleta de dados (n = 1). Ao final, participaram do estudo 13 voluntárias, com média de idade de 23,6 ± 5,5 anos. As características antropométricas, assim como os parâmetros cardiovasculares e respiratórios avaliados antes da aplicação dos protocolos estavam dentro do limite da normalidade para idade e gênero (Tabela 1). Após 10 min de imersão em água, todos os indivíduos apresentaram uma redução de CVF e VEF1, sugerindo uma alteração restritiva do padrão pulmonar pela imersão, conforme previamente observado por Vepo et al.(9) Essa redução seguiu-se após 10 min da aplicação do protocolo controle e também após a aplicação do protocolo CPAP5. No entanto, essas alterações foram normalizadas com a aplicação do protocolo CPAP10 (Figura 2).

A relação VEF1/CVF também demonstrou alterações após 10 min de imersão em todos os indivíduos nos três protocolos. Corroborando os dados de CVF e VEF1, essa alteração se manteve 10 min após a aplicação do protocolo controle e CPAP5; porém, foi restaurada após a aplicação do protocolo CPAP10 (Figura 3). Os valores de PEFR e FEF25-75% também diminuíram após 10 min de imersão em água. Os protocolos CPAP5 e CPAP10 foram capazes de normalizar os valores de PEFR 10 min após a aplicação dos mesmos; no entanto, os valores de FEF25-75% permaneceram inalterados após a aplicação de ambos os protocolos (Tabela 2). Com relação aos parâmetros cardiorrespiratórios, foi observada uma redução da FC após 10 min de imersão em água, a qual persistiu durante todos os períodos de avaliação em todos os protocolos realizados. Por J Bras Pneumol. 2017;43(6):409-415

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Tabela 1. Avaliação física, respiratória e cardiovascular inicial dos sujeitos avaliados (n = 13).a

Parâmetros Idade, anos Estatura, m Peso, kg IMC, kg/m2 FC, bpm PAS, mmHg PAD, mmHg SpO2, % PImáx, cmH2O PEmáx, cmH2O CVL, l CVL, % do previsto CVF, l CVF, % do previsto VEF1, l VEF1, % do previsto VEF1/CVF VEF1/CVF, % PEFR, l/min PEFR, % do previsto FEF25-75%, l/min FEF25-75%, % do previsto

Resultados 23,6 ± 5,5 1,60 ± 0,02 63,7 ± 11,6 23,6 ± 3,5 76,2 ± 6,4 120,5 ± 8,6 71,9 ± 7,7 98,4 ± 0,8 98,5 ± 26,3 103,1 ± 26,5 3,3 ± 0,3 82,2 ± 3,0 3,9 ± 0,6 98,9 ± 11,4 3,5 ± 0,5 99,9 ± 10,7 0,9 ± 0,1 98,0 ± 7,0 8,4 ± 1,7 106,2 ± 16,3 4,4 ± 1,1 95,2 ± 19,9

IMC: índice de massa corpórea; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; CVL: capacidade vital lenta; PEFR: peak expiratory flow rate (taxa de pico de fluxo expiratório). aValores expressos em média ± dp.

sua vez, a SpO2 não sofreu alterações em nenhum período avaliado, mantendo valores basais mesmo após a imersão (Tabela 2). DISCUSSÃO No presente estudo, demonstramos que a aplicação de CPAP com pressão de 10 cmH2O foi capaz de restaurar o padrão restritivo pulmonar induzido pela imersão em água em indivíduos saudáveis, mantendo os volumes e capacidades pulmonares em níveis de normalidade por um período mais prolongado quando comparado a níveis menores de pressão. Esses dados sugerem, pela primeira vez, que, em situações nas quais persista a alteração hemodinâmica causadora do distúrbio pulmonar, a aplicação de pressões positivas mais elevadas é efetiva para manter as melhorias no quadro pulmonar por um maior tempo. As alterações hemodinâmicas durante a imersão ocorrem, em parte, pela hemodiluição, devido à transferência de líquido do compartimento intersticial dos membros inferiores para o espaço intravascular.(5,21) Essas alterações promovem, no sistema respiratório, uma redução de volumes e de capacidades pulmonares, característica de um padrão restritivo.(22) Na prática clínica, observamos que as complicações pulmonares decorrentes de alterações cardíacas acarretam um padrão pulmonar restritivo devido, 412

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principalmente, ao aumento do volume sanguíneo torácico. Caracterizada por um aumento nas pressões pulmonar e venosa sistêmica, a congestão pulmonar geralmente está relacionada à redução no débito cardíaco e à disfunção ventricular em pacientes cardiopatas.(23,24) Essa condição, quando não tratada, pode evoluir para um quadro de edema pulmonar e constitui uma emergência médica.(23-25) O modelo de indução de um padrão pulmonar restritivo utilizado no presente estudo, previamente descrito por Vepo et al.,(9) utiliza a imersão em água para promover aumento de volume sanguíneo central em sujeitos saudáveis e, consequentemente, alterações hemodinâmicas similares às desenvolvidas em cardiopatas com congestão pulmonar. Assim, esse modelo possibilita a análise e o esclarecimento dos efeitos da aplicação de CPAP exclusivamente sobre as alterações de volumes e de capacidades pulmonares promovidas por fatores hemodinâmicos isolados, afastando o risco de doenças associadas influenciarem os achados. Após a aplicação de CPAP em sujeitos em imersão em água, verificamos que apenas a aplicação de pressão de 10 cmH2O proporcionou melhoras sustentadas de volumes e capacidades pulmonares. Isso sugere que, quando as alterações hemodinâmicas que contribuem para o quadro de congestão pulmonar não são controladas, pressões positivas mais altas são necessárias para manter melhoras da função pulmonar. Da mesma forma, Vepo et al.,(9) ao aplicar exercícios respiratórios e inspirometria de incentivo em sujeitos em imersão em água, não observaram melhoras nos volumes e capacidades pulmonares, sugerindo que essas técnicas não apresentam os benefícios esperados quando a alteração hemodinâmica primária não é controlada ou eliminada. Embora a farmacoterapia, através de diuréticos e vasodilatadores, seja uma ferramenta essencial no combate à retenção de fluídos e no alívio dos sintomas respiratórios da congestão pulmonar,(24,26,27) cada vez mais a combinação dessa com o uso de pressão positiva é empregada a fim de normalizar a condição hemodinâmica dos pacientes e impedir a recidiva da congestão. Nesse sentido, a CPAP é um modo de ventilação aplicada a um amplo espectro de situações clínicas(28) e frequentemente é indicada a pacientes em condições críticas, como no edema agudo de pulmão (EAP) cardiogênico. Nesse caso, as Diretrizes Brasileiras de Ventilação Mecânica(28) recomendam seu uso com pressões de 5 a 10 cmH2O, o que justifica a faixa escolhida para o presente estudo. Os benefícios pulmonares advindos da CPAP são decorrentes, em grande parte, da elevação da pressão intratorácica e consequente redução da pós-carga do ventrículo esquerdo promovida pela pressurização das vias aéreas. Em consequência, essa pressurização eleva o débito cardíaco, promovendo melhoras nos volumes e capacidades pulmonares, e reduz o desconforto respiratório.(11,12) Apesar de os efeitos hemodinâmicos proporcionados pela aplicação da CPAP estarem completamente elucidados para

Rizzetti DA, Quadros JRB, Ribeiro BE, Callegaro L, Veppo AA, Wiggers GA, Peçanha FM

B Controle *

Controle

PI F

4 *

VEF1, l

I10’ I40’ Períodos

I10’ I40’ Períodos CPAP10

4 *

VEF1, l

I10’ I40’ Períodos CPAP5

2 1

I10’ I40’ Períodos

CPAP10

VEF1, l

CPAP5

CVF, l

I10’ I40’ Períodos

Figura 2. Valores de CVF e VEF1, respectivamente, nos protocolos controle (em A e D), CPAP de 5 cmH2O (CPAP5; em B e E) e CPAP de 10 cmH2O (CPAP10; em C e F) nos distintos momentos avaliados (dados expressos em média ± dp). CPAP: continuous positive airway pressure (pressão positiva contínua nas vias aéreas); PI: pré-imersão; I10’: 10 min após o início do protocolo; I40’: 10 min após a aplicação dos protocolos. *p < 0,05 vs. PI (ANOVA de uma via para medidas repetidas, seguido de teste post hoc de Fisher).

0,8

0,6 0,4 0,2 0,0

CPAP5

1,0 relação VEF1/CVF

relação VEF1/CVF

Controle

0,8

0,6 0,4 0,2 0,0

I10’ I40’ Períodos

CPAP10

1,0 relação VEF1/CVF

A 1,0

0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

I10’ I40’ Períodos

Figura 3. Valores da relação VEF1/CVF nos protocolos controle (em A), CPAP de 5 cmH2O (CPAP5; em B) e CPAP de 10 cmH2O (CPAP10; em C) nos distintos momentos avaliados (dados expressos em média ± dp). CPAP: continuous positive airway pressure (pressão positiva contínua nas vias aéreas); PI: pré-imersão; I10’: 10 min após o início do protocolo; I40’: 10 min após a aplicação dos protocolos. *p < 0,05 vs. PI; ANOVA de uma via para medidas repetidas, seguido de teste post hoc de Fisher. Tabela 2. Parâmetros cardiovasculares e respiratórios avaliados nos distintos protocolos aplicados.a

Parâmetros

Controle CPAP5 CPAP10 PI I10' I40' PI I10' I40' PI I10' I40' 93,5 ± 78,8 ± 79,8 ± 101,3 ± 84,2 ± 80,4 ± 98,5 ± 82,2 ± 78,4 ± FC, bpm 15,1 11,2* 10,5* 13,9 10,4* 13,5* 14,4 8,7* 12,1* 98,8 ± 1,0 98,5 ± 1,1 98,8 ± 0,9 98,3 ± 0,6 98,6 ± 0,9 98,8 ± 0,7 98,5 ± 1,7 98,5 ± 1,2 98,3 ± 1,9 SpO2, % 7,06 ± 1,3 7,0 ± 1,3* 6,9 ± 1,2 7,5 ± 1,1 7,2 ± 1,2* 7,3 ± 1,1 7,1 ± 1,0 6,6 ± 1,3* 6,9 ± 1,2 PEFR, l/min FEF25-75%, l/min 4,1 ± 0,7 3,9 ± 0,8* 3,8 ± 0,7* 4,3 ± 0,7 3,9 ± 0,6* 3,8 ± 0,6* 3,9 ± 0,8 3,9 ± 0,8 3,8 ± 0,7 CPAP5: CPAP de 5 cmH2O; CPAP10: CPAP de 10 cmH2O; PI: pré-imersão; I10’: 10 min após a imersão; I40’: 10 min após 20 min da aplicação dos diferentes protocolos; e PEFR: peak expiratory flow rate (taxa de pico de fluxo expiratório). a Valores expressos em média ± dp. *p < 0,05 vs. PI (ANOVA de uma via, seguido de teste post hoc de Fisher. a população que apresenta hipertensão pulmonar devido à disfunção ventricular esquerda, nosso estudo demonstrou que, diante da permanência do agente causador das alterações hemodinâmicas, a melhora

na função pulmonar se mantém somente quando aplicadas pressões de CPAP mais elevadas nas vias aéreas, independentemente de melhoras pulmonares observadas imediatamente após a aplicação da técnica. J Bras Pneumol. 2017;43(6):409-415

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Apesar de numerosos, os estudos envolvendo a aplicação de CPAP para o tratamento da condição pulmonar cardiogênica, utilizando a mesma faixa de pressão positiva relatada no corrente estudo, variam quanto aos seus efeitos em termos de mortalidade, permanência em UTI e tempo de internação, bem como suas vantagens em relação à terapia convencional.(20,29,30) É sabido que a CPAP aumenta a sobrevida e evita a intubação traqueal em pacientes com EAP cardiogênico.(29-31) Entretanto, um estudo controlado randomizado envolvendo pacientes com EAP cardiogênico não mostrou diferenças na taxa de mortalidade a curto e longo prazos entre pacientes submetidos à terapia convencional com oxigenoterapia e aqueles submetidos a CPAP.(32) As divergências entre os estudos provavelmente ocorrem devido à variabilidade de fatores clínicos associados nesses pacientes, bem como de cointervenções farmacológicas administradas. Ambas as situações impedem a análise isolada dos efeitos da CPAP sobre as alterações respiratórias originadas dos distúrbios hemodinâmicos. Com relação à redução encontrada nos demais parâmetros espirométricos, como FEF25-75% e PEFR, após imersão em água, tal comportamento foi previamente observado por Vepo et al.(9) Os autores referem que FEF25-75% é diretamente dependente dos valores de CVF, sendo esperada sua redução durante a imersão. Além disso, sabe-se que esse parâmetro está relacionado à permeabilidade das vias aéreas distais,(33) e sua redução está de acordo com o aumento do volume sanguíneo intratorácico e da pressão capilar pulmonar observado nesse modelo. No que concerne aos parâmetros cardiorrespiratórios investigados, nosso estudo demonstrou uma redução da FC em todos os protocolos aplicados, o que corrobora o estudo de Kaneko et al.,(34) utilizando uma combinação

de CPAP e terapia medicamentosa em pacientes com EAP cardiogênico. Porém, em nosso estudo, não podemos relacionar essa alteração à aplicação de pressões positivas nas vias aéreas, já que também se observou o mesmo comportamento da FC no protocolo controle. Sugere-se que a alteração observada seja oriunda exclusivamente da imersão em água, o que já foi relatado em estudos prévios.(35,36) A aplicação de CPAP com pressão de 10 cmH2O melhorou a hipoxemia quando comparada ao tratamento convencional em pacientes com EAP cardiogênico.(37) Contudo, nosso estudo não encontrou diferenças significantes da SpO2 em nenhum protocolo de CPAP e período avaliados, o que pode estar relacionado ao fato de esses indivíduos serem saudáveis e apresentarem valores normais de SpO2. Ressalta-se que os sujeitos relataram cansaço após a aplicação de CPAP com pressão de 10 cmH2O, o que pode ter ocorrido devido a uma menor tolerância a pressões positivas mais elevadas sobre as vias aéreas, já que são sujeitos com condições respiratórias normais. Esse fator pode ter limitado o melhor desempenho dos participantes do estudo durante a avaliação espirométrica imediatamente posterior à aplicação da CPAP. Sumarizando, os resultados encontrados no presente estudo sugerem que o uso de pressões mais elevadas de CPAP seja mais efetivo para manter as melhorias nos volumes e capacidades pulmonares em situações nas quais persista a alteração hemodinâmica causadora do padrão pulmonar restritivo. Nossos achados reforçam a importância de um adequado controle da causa hemodinâmica primária da congestão pulmonar para que a associação de recursos fisioterapêuticos à conduta clínica apresente benefícios máximos e prolongados sobre as alterações respiratórias presentes nessa condição.

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J Bras Pneumol. 2017;43(5):416-423 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562016000000211

ARTIGO ORIGINAL

Infecção por tuberculose entre profissionais de saúde da atenção básica Thamy Carvalho Lacerda1,2,3, Fernanda Mattos de Souza1, Thiago Nascimento do Prado1,2,4,5, Rodrigo Leite Locatelli1,2, Geisa Fregona1,3, Rita de Cássia Duarte Lima2,5, Ethel Leonor Maciel1,2,5 1. Laboratório de Epidemiologia, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória (ES) Brasil. 2. Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória (ES) Brasil. 3. Hospital Universitário Cassiano Antonio de Moraes – HUCAM − Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória (ES) Brasil. 4. Programa de Pós-Graduação em Enfermagem, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória (ES) Brasil. 5. Departamento de Enfermagem, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória (ES) Brasil. Recebido: 16 julho 2016. Aprovado: 4 maio 2017. Trabalho realizado na Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória (ES) Brasil.

RESUMO Objetivo: Estimar a prevalência de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis (ILTB) e identificar os fatores de risco associados a essa infecção entre profissionais de saúde da atenção básica no município de Vitória (ES). Métodos: Estudo transversal cujas informações foram obtidas por meio de inquérito sobre dados sociodemográficos, ocupacionais, clínicos, de exposição e de conhecimento sobre tuberculose, realizado entre 2011 e 2012. Todos os participantes foram submetidos ao teste tuberculínico (TT), e a leitura do resultado foi realizada após 72 h por um profissional capacitado. Resultados: Participaram do estudo 218 profissionais de saúde. A prevalência de positividade ao TT foi de 39,4% (IC95%: 32,9-45,9) e de 54,1% (IC95%: 47,4-60,7), respectivamente, para os pontos de corte do TT ≥ 10 mm e ≥ 5 mm. Em relação às categorias profissionais, os agentes comunitários de saúde apresentaram a maior proporção de positividade ao teste, independentemente do ponto de corte considerado (≥ 10 mm: 47,5%; e ≥ 5 mm: 60,5%). Em relação aos fatores associados ao resultado do teste, “ter feito TT anteriormente” apresentou associações estatisticamente significativas com o resultado positivo ao TT para os pontos de corte ≥ 10 mm e ≥ 5 mm [OR = 2,5 (IC95%: 1,17-5,30) e OR = 2,18 (IC95%: 1,23-3,87), respectivamente]. Conclusões: Os profissionais de saúde da atenção básica dessa amostra apresentaram uma alta prevalência de ILTB. Logo, recomendam-se a instituição de um programa de triagem periódica para ILTB e a implantação de políticas efetivas de biossegurança para a prevenção dessa infecção nos profissionais de saúde na atenção básica. Descritores: Pessoal de saúde; Teste tuberculínico; Tuberculose latente; Atenção primária à saúde.

INTRODUÇÃO Os princípios e diretrizes do Sistema Único de Saúde, que vêm sendo desenvolvidos com o intuito de organizar esse sistema e os serviços de saúde, têm como um dos seus pilares a descentralização. Nessa perspectiva, a atenção básica, pela sua dinamicidade e capilaridade, constitui-se na porta de entrada preferencial e centro de comunicação entre os usuários e a rede de atenção à saúde. A Estratégia Saúde da Família (ESF) constitui o modelo assistencial que orienta e reorganiza esse âmbito de atenção para diferentes agravos e necessidades da assistência à saúde, inclusive no que diz respeito às políticas públicas voltadas para um grave e complexo problema de saúde pública, que é a tuberculose.(1,2) Apesar de ser uma das mais importantes causas de morbidade e mortalidade no mundo,(3) a tuberculose continua sendo um problema negligenciado nos países de baixa e média renda e um importante agravo na saúde pública.(4) Entre os grupos de risco para essa infecção estão os profissionais da área da saúde, sendo esse grupo um dos mais vulneráveis, como já demonstrado em algumas publicações.(5-7) Esse risco tem sido associado ao tempo de exposição a pacientes com a doença durante

o serviço, à demora no diagnóstico e na comprovação laboratorial da tuberculose, à categoria profissional e a atividades em determinados locais, bem como à falta de medidas administrativas, de controle ambiental e de proteção individual.(5) Em 2004, o Ministério da Saúde enfatizou a integração das atividades do Programa Nacional de Controle da Tuberculose com todos os serviços do Sistema Único de Saúde. Seguindo suas diretrizes de “horizontalização” no combate à tuberculose,(8) foram redirecionadas e descentralizadas as ações de controle para a atenção básica que, nesse caso, ficaria a cargo da ESF e do Programa de Agentes Comunitários de Saúde. Por essa razão, a hipótese levantada seria a de que, apesar de já terem sido desenvolvidos estudos que comprovaram uma chance maior de infecção em âmbito hospitalar,(5,9-12) os profissionais que atuam na atenção básica e que representam a porta de entrada no acolhimento dos pacientes suspeitos e com diagnóstico de tuberculose também apresentem uma maior probabilidade de infecção, como demonstram outras publicações.(13-15) Sendo assim, o presente estudo foi delineado com o objetivo de estimar a prevalência de infecção latente por

Endereço para correspondência:

Ethel Leonor Noia Maciel. Laboratório de Epidemiologia, Universidade Federal do Espírito Santo, Avenida Marechal Campos, 1468, Maruípe, CEP 29040-090, Vitória, ES, Brasil. Tel./Fax: 55 27 3335-7287. E-mail: ethel.maciel@gmail.com Apoio financeiro: Este estudo obteve apoio financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq; Edital MCT/CNPq/CT-Saúde/ MS/SCTIE/DECIT nº 067/2009) e do Fundo de Amparo à Pesquisa do Estado do Espírito Santo (FAPES; processo nº 59060603/2012).

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ISSN 1806-3713

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Mycobacterium tuberculosis (ILTB) e analisar os fatores de risco associados à infecção entre os profissionais de saúde da atenção básica no município de Vitória (ES). MÉTODOS Trata-se de um estudo transversal, sendo a populaçãoalvo os profissionais de saúde — agentes comunitários de saúde (ACS), auxiliares ou técnicos em enfermagem, enfermeiros e médicos — inseridos na rede de atenção básica e nos Programas de Controle da Tuberculose (PCT) do município de Vitória (ES). Foram estabelecidos como critérios de inclusão pertencer às categorias profissionais anteriormente mencionadas e apresentar resultado negativo para o teste rápido anti-HIV. Foram considerados como critérios de exclusão ser sabidamente portador da infecção pelo HIV, já ter recebido profilaxia para tratamento de ILTB, já ter recebido tratamento para tuberculose ativa ou estar grávida. Como critério de perda, consideramos o fato de o participante não ter retornado para a leitura do resultado do teste tuberculínico (TT) na data agendada. Para o cálculo amostral, adotamos uma prevalência de infecção tuberculosa de 30% entre os profissionais de saúde, uma vez que, na literatura, essa taxa variou de 10% a 40%.(8) A menor prevalência esperada foi de 20%, com um poder do teste de 90% e perda de 10%, totalizando 230 profissionais para a análise final. A seleção das Unidades Básicas de Saúde (UBS) foi feita por amostragem aleatória simples, enumeradas em suas respectivas categorias sanitárias — UBS tradicional; UBS com ESF; UBS com Programa de Agentes Comunitários de Saúde; e UBS com PCT. A participação dos profissionais de saúde se deu mediante sua concordância e assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. Todos os profissionais de saúde incluídos no estudo foram submetidos a radiografia de tórax e avaliação médica para a avaliação de aspectos epidemiológicos e clínicos a fim de afastar a possibilidade da presença de tuberculose ativa, de acordo com as orientações do Ministério da Saúde.(1) Foi aplicado um questionário contendo dados sociodemográficos, clínicos e de exposição e conhecimento sobre tuberculose, e realizou-se um teste diagnóstico, o TT, para a identificação de ILTB. Para o teste, foi utilizado PPD RT23 (State Serum Institute, Copenhague, Dinamarca) com 2 unidades de tuberculina na dose de 0,1 ml administrada por via i.d. no terço médio da face anterior do antebraço esquerdo. A leitura do teste foi realizada 72 h após a aplicação, medindo-se o maior diâmetro transverso da área de enduração palpável com uma régua milimetrada. (1) O efeito booster não pôde ser verificado entre os participantes do estudo. O teste foi aplicado por um profissional treinado pela Secretaria de Estado da Saúde do Espírito Santo e certificado pelo Programa Estadual de Tuberculose. Como procedimento de triagem e critério de exclusão, foi realizado um teste rápido anti-HIV (HIV Rapid Check; Núcleo de Doenças Infecciosas,

Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, Brasil) de acordo com as instruções do fabricante. A fim de validar o questionário face a face para a coleta de dados do projeto de pesquisa, foi realizado um estudo piloto na Unidade de Saúde de Maruípe, em Vitória (ES), pelo qual uma enfermeira que participou do processo de elaboração daquele instrumento o aplicou em 10 profissionais de saúde convidados para essa avaliação. Como consequência dessa etapa, realizamos alterações nas questões referentes à estrutura física das UBS. As variáveis independentes consideradas para este estudo foram: sexo (masculino ou feminino); faixa etária (19-30; 31-40; 41-50; ou 51-70 anos); ocupação (ACS, auxiliares ou técnicos em enfermagem, enfermeiros ou médicos); trabalho em UBS com PCT implantado (não ou sim); tempo de trabalho na função na atenção básica (< 5 anos ou ≥ 5 anos); trabalho somente na atenção básica (não ou sim); trabalho em ambiente com alto risco de tuberculose alguma vez na vida (não ou sim); participação em algum treinamento/ capacitação sobre tuberculose (não ou sim — se sim, há menos de 5 anos ou há 5 anos ou mais e avaliação da contribuição daquele treinamento para a prática clínica [ruim, regular ou boa]); frequência com que busca informações sobre tuberculose (nunca, às vezes ou sempre); frequência de equipamento de proteção individual (EPI) disponível na unidade de saúde (nunca, às vezes ou sempre); EPI de fácil acesso na unidade de saúde (não ou sim); frequência de uso do EPI durante atendimento de paciente sintomático respiratório (nunca, às vezes ou sempre); presença de cicatriz vacinal de BCG (não ou sim); convivência com alguém com tuberculose alguma vez na vida (não ou sim); presença de alguma comorbidade ou uso de alguma droga imunossupressora (não ou sim); tabagismo (não, sim ou ex-fumante); e etilista (não ou sim). A variável de desfecho foi obtida pelo resultado do TT, em mm, conforme preconizado pelo Ministério da Saúde. (1) Como método de avaliação, foram estabelecidos pontos de corte positivos de 10 mm e de 5 mm de enduração na leitura de 72 h a partir do resultado do teste, sendo esse representado e distribuído em grupos de comparação da seguinte maneira: resultados < 10 mm e < 5 mm (TT negativo) e resultados ≥ 10 mm e ≥ 5 mm (TT positivo).(1) Todas as informações foram codificadas e armazenadas anonimamente em um banco de dados criado em Excel for Windows® para esse fim. Os dados foram coletados em formulários de relato de caso. Foi empregado o teste do qui-quadrado para diferenças de proporções e o teste t de Student ou o teste de Mann-Whitney, para diferenças de médias, quando apropriado. Para estimar associações com a presença de infecção pelo M. tuberculosis, foi utilizada OR, estimada com IC95%. Na análise bivariada, p ≤ 0,20 foi definido como indicativo de alguma diferença estatisticamente significante, enquanto, na análise multivariada, considerou-se um valor de p ≤ 0,05. J Bras Pneumol. 2017;43(5):416-423

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Infecção por tuberculose entre profissionais de saúde da atenção básica

Para o cálculo do tamanho amostral e para as análises estatísticas, foi utilizado o programa estatístico Stata, versão 13 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA).

TT para os pontos de corte ≥ 10 mm e de ≥ 5 mm, respectivamente, foi de 39,4% (IC95%: 32,9-45,9) e de 54,1% (IC95%: 47,4-60,7).

O presente estudo foi previamente autorizado pela Secretária Municipal de Saúde de Vitória e obteve aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Espírito Santo (registro CEP 007/2010).

Em relação às características gerais dos profissionais de saúde incluídos no estudo, 200 (91,7%) eram do sexo feminino e 197 (90,3%) apresentavam cicatriz vacinal de BCG. A média de idade dos participantes foi de 43 anos (IC95%: 41,7-44,4), com distribuição normal.

RESULTADOS No período de vigência da coleta de dados, o número de profissionais de saúde cadastrados na rede de atenção básica do município de Vitória (ES) era de 911. Desse total, como ilustrado no fluxograma (Figura 1), 568 atuavam nos serviços de saúde selecionados para o estudo e, portanto, eram potencialmente elegíveis. Entretanto, somente 231 aceitaram participar voluntariamente do estudo. A distribuição amostral dos profissionais de saúde elegíveis e participantes para o estudo por UBS está demonstrada na Tabela 1. Dos 231 participantes voluntários, 5 (2,1%) foram perdidos por não compareceram para a leitura do TT após 72 h de aplicação, 5 (2,1%) já haviam recebido tratamento para ILTB, e 3 (1,3%) haviam sido tratados para tuberculose ativa, sendo todos excluídos do estudo. Dessa forma, a amostra foi composta por 218 participantes submetidos à triagem. Não houve diagnóstico de tuberculose ativa entre os profissionais de saúde incluídos no estudo, e nenhum deles recebeu indicação para profilaxia contra ILTB. A prevalência de ILTB entre os 218 participantes incluídos no estudo, de acordo com os resultados do

A Figura 1 apresenta o fluxograma do estudo de acordo com a distribuição dos profissionais de saúde segundo os pontos de corte do TT (≥ 10 mm e ≥ 5 mm). Em relação às categorias profissionais, observou-se que 99 (45,3%) e 103 (47,5%) daqueles que apresentaram resultado positivo para o TT nos pontos de corte de 10 mm e 5 mm, respectivamente, eram ACS. A média de tempo de exercício dos profissionais em sua função específica na atenção básica era de aproximadamente 8 anos (IC95%: 7,38-8,95). A análise bivariada (Tabelas 2 e 3) para o ponto de corte ≥ 5 mm do TT revelou que as variáveis tempo de trabalho na atenção básica ≥ 5 anos (p = 0,04), ter realizado TT anteriormente (p = < 0,01), ser fumante (p = 0,01) e ser etilista (p = 0,13) foram associadas com o resultado positivo ao TT. Para o ponto de corte ≥ 10 mm, faixa etária (p = 0,09), avaliação do treinamento ou capacitação sobre tuberculose (p = 0,16), ter feito TT anteriormente (53,1%; p = < 0,01) e fumante (p = 0,03) foram as variáveis que apresentaram associação estatisticamente significante com o resultado positivo ao TT. Apesar da alta cobertura de vacinação com BCG entre esses profissionais (Tabela 3), essa variável não

Tabela 1. Distribuição amostral dos profissionais de saúde da atenção básica no município de Vitória (ES), 2012.

Categoria sanitária

UBS com PCT

Serviços de saúde

Unidade de Saúde Maruípe Unidade de Saúde Geny Grijó (Centro) UBS tradicional Unidade de Saúde Ilha de Santa Maria Unidade de Saúde Dr. Carlito Von Schielgen (Jabour) Unidade de Saúde Raul Oliveira Nunes (Jardim Camburi) UBS com PACS Unidade de Saúde Dr. Jolindo Martins (Bairro República) Unidade de Saúde Avelina Maria Lacerda Gonçalves (Bairro do Quadro) UBS com ESF Unidade de Saúde Maria Rangel dos Passos (Consolação) Unidade de Saúde Santo André Unidade de Saúde Dr. Manoel Rocha Coutinho (Ilha do Príncipe) Unidade de Saúde Dr. Bolivar de Abreu (Forte São João) Unidade de Saúde Dr. José Moysés (Santa Luíza) Unidade de Saúde Thomaz Tommasi (Medicina Comunitária/Bonfim) Unidade de Saúde Grande Vitória Unidade de Saúde Dr. Affonso Schawb (Fonte Grande) Unidade de Saúde Dr. Luiz Castellar da Silva (Jesus de Nazareth) Total 16

Total de profissionais de saúde elegíveis 83 40 15 26 51 52 10

Total de profissionais de saúde entrevistados 15 15 11 14 7 16 9

52 24 20 37 49 31

27 19 6 16 30 13

43 15 20 568

19 3 11 231

UBS: Unidade Básica de Saúde; PCT: Programa de Controle da Tuberculose; PACS: Programa de Agentes Comunitários de Saúde; e ESF: Estratégia Saúde da Família.

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568 profissionais de saúde potencialmente elegíveis para o estudo.

Foram excluídos: 5 profissionais que não retornaram para leitura de 72 horas do TT; 5 profissionais que receberam tratamento para ILTB; 3 profissionais que receberam tratamento para TB ativa.

2 231 profissionais de saúde assinaram o TCLE.

3 218 profissionais de saúde incluídos para a análise.

Ponto de corte do TT de 10 mm

TT+ 86 (39,4%)

TT− 132 (60,6%)

Ponto de corte do TT de 5 mm

TT− 100 (45,9%)

TT+ 118 (54,1%)

6 39 (45,3%) ACS

34 (39,5%) AUX/TEC ENF

9 (10,5%) ENF

4 (4,6%) MED

56 (47,5%) ACS

44 (37,3%) AUX/TEC ENF

11 (9,3%) ENF

7 (5,9%) MED

Figura 1. Fluxograma de participação do estudo e dos resultados do teste tuberculínico em profissionais de saúde da atenção básica no município de Vitória (ES), 2012. TCLE: termo de consentimento livre e esclarecido; TT: teste tuberculínico; ILTB: infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis; TB: tuberculose; ACS: agente comunitário de saúde; AUX/TEC ENF: auxiliar ou técnico em enfermagem; ENF: enfermeiro; e MED: médico; Foi estabelecido como ponto de corte para o resultado do TT: TT+ (≥ 10 mm e ≥ 5 mm de enduração) e TT− (< 10 mm e < 5 mm de enduração).

se mostrou significativa na associação com o resultado positivo ao TT, independentemente do ponto de corte considerado. A análise de regressão logística (Tabela 4) mostrou que apenas “ter sido submetido ao TT anteriormente” manteve uma associação estatística significativa com o resultado positivo ao TT para os pontos de corte ≥ 10 mm (OR = 2,5; IC95%: 1,17-5,30) e ≥ 5 mm (OR = 2,18; IC95%: 1,23-3,87). DISCUSSÃO A hipótese de alta exposição ao M. tuberculosis é corroborada pelo aumento da prevalência de ILTB, de 39,4% para 54,1%, entre os profissionais da atenção básica de Vitória (ES), tendo em vista a nova proposta do Ministério da Saúde ao considerar o ponto de corte para leitura do TT ≥ 5 mm.(1) Outras pesquisas nacionais também apontam a elevada prevalência de ILTB entre os profissionais de saúde desse âmbito de atenção.(13,15-18)

O presente estudo apresentou algumas limitações. Primeiro, o estudo transversal é limitado em sua capacidade de identificar associações causais, de modo que um estudo longitudinal seria mais adequado para identificar as taxas de conversão ao TT e fatores associados.(19) A segunda limitação foi quanto a problemas logísticos, que impossibilitaram a repetição do TT entre os profissionais de saúde não reatores ao teste em um primeiro momento e, consequentemente, a impossibilitaram a avaliação do efeito “booster”. Indica-se a avaliação desse efeito, pois indivíduos infectados pelo M. tuberculosis podem ter sua capacidade de reação ao TT diminuída com o tempo, devido à perda da resposta dos linfócitos T de memória, o que levaria algumas pessoas à resposta negativa ao teste mesmo quando infectadas por esse agente.(20,21) Diante disso, essa avaliação busca uma reativação da resposta imunológica à tuberculina pelas células de memória, por meio de reforço do estímulo com nova aplicação de tuberculina após uma a três semanas do primeiro teste.(20) J Bras Pneumol. 2017;43(5):416-423

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Infecção por tuberculose entre profissionais de saúde da atenção básica

Tabela 2. Distribuição das características sociodemográficas e epidemiológicas entre os profissionais de saúde da atenção básica participantes do estudo (N = 218).

Variáveis

Sexo Masculino Feminino Faixa etária, anos 19-30 31-40 41-50 51-70 Ocupação ACS AUX/TEC ENF ENF MED Trabalha em US com PCT implantado Não Sim Não sabe Tempo que trabalha na função na atenção básica, anos <5 ≥5 Trabalha somente na atenção básica Não Sim Já trabalhou em ambiente com alto risco de TB Não Sim Recebeu algum treinamento/capacitação sobre TB Não Sim Há menos de 5 anos Há 5 anos ou mais Como avalia a contribuição de treinamento para a prática clínica Boa Regular Ruim Frequência em que busca informações sobre TB Nunca Às vezes Sempre

TT ≥ 10 mm TT+ TT− n (%) n (%) 8 (44,4) 10 (55,6) 78 (39,0) 122 (61,0)

TT ≥ 5 mm p TT+ TT− n (%) n (%) 0,65 11 (61,1) 7 (38,9) 0,53 107 (53,5) 93 (46,5)

5 (20,0) 26 (36,6) 33 (47,8) 22 (41,5)

20 (80,0) 45 (63,4) 36 (52,2) 31 (58,5)

0,09

10 (40,0) 35 (49,3) 42 (60,9) 31 (58,5)

15 (60,0) 36 (50,7) 27 (39,1) 22 (41,5)

0,22

39 (36,1) 34 (46,0) 9 (47,4) 4 (23,5)

69(63,9) 40 (54,0) 10 (52,6) 13 (76,5)

0,24

56 (51,8) 44 (59,5) 11 (57,9) 7 (41,2)

52 (48,1) 30 (40,5) 8 (42,1) 10 (58,8)

0,50

55 (38,0) 25 (47,2) 6 (30,0)

90 (62,0) 28 (52,8) 14 (70,0)

0,33

76 (52,4) 32 (60,4) 10 (50,0)

69 (47,6) 21 (39,6) 10 (50,0)

22 (33,3) 64 (42,1)

44 (66,7) 88 (57,9)

0,22

29 (43,9) 89 (58,5)

37 (56,0) 63 (41,4)

0,04

48 (37,5) 38 (42,2)

80 (62,5) 52 (57,8)

0,48

69 (53,9) 49 (54,4)

59 (46,0) 41 (45,6)

0,93

56(36,8) 30(45,4)

96(63,2) 36 (54,6)

0,23

82 (53,9) 36 (54,5)

70 (46,0) 30 (45,4)

0,93

32 (36,8)

55 (63,2)

0,64

46 (52,9)

41 (47,1)

0,54

41 (43,2) 13 (37,1)

54 (56,8) 22 (62,9)

50 (52,6) 22 (62,9)

45 (47,4) 13 (37,1)

20 (47,6) 24 (34,3) 9 (56,2)

22 (52,4) 46 (65,7) 7 (43,7)

0,16

22 (52,4) 38 (54,3) 11 (68,7)

20 (47,6) 32 (45,7) 5 (31,2)

0,51

11 (52,4) 54 (35,8) 19 (43,2)

10 (47,6) 97 (64,2) 25 (56,8)

0,27

15 (71,4) 79 (52,3) 22 (50,0)

6 (28,6) 72 (47,7) 22 (50,0)

0,22

0,56

TT: teste tuberculínico; ACS: agente comunitário de saúde; AUX/TEC ENF: auxiliar e técnico em enfermagem; ENF: enfermeiro; MED: médico; PCT: Programa de Controle da Tuberculose; TB: tuberculose; US: unidade de saúde. Foi estabelecido como ponto de corte para o resultado do TT: TT+ (≥ 10 mm e ≥ 5 mm de enduração) e TT− (< 10 mm e < 5 mm de enduração).

Os pontos fortes na presente pesquisa foram a realização de um estudo piloto antes do período da coleta de dados; a padronização na aplicação e leitura do TT e na identificação da cicatriz vacinal de BCG, feitas pela mesma pesquisadora; e a disponibilidade de informações sobre o status sobre HIV obtidas mediante o resultado do teste rápido aplicado a todos os participantes. 420

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No que diz respeito à prevalência de ILTB de acordo com a categoria profissional, o presente estudo revelou que a maior proporção de positividade ao teste, independentemente do ponto de corte do TT, estava entre os ACS. Esses profissionais fazem parte tanto da mesma comunidade de seus pacientes, quanto do serviço de saúde que assiste o portador de tuberculose. Isso pode levar os agentes a negligenciar ou mesmo

Lacerda TC, Souza FM, Prado TN, Locatelli RL, Fregona G, Lima RCD, Maciel EL

Tabela 3. Distribuição das características ocupacionais entre os profissionais de saúde da atenção básica do estudo (N = 218).

Variáveis

Frequência de EPI disponível na UBS Nunca Às vezes Sempre EPI de fácil acesso na UBS Não Sim Frequência de uso do EPI durante atendimento de paciente sintomático respiratório Nunca Às vezes Sempre Apresenta cicatriz vacinal de BCG Não Sim Já conviveu com alguém com TB Não Sim Já fez TT Não Sim Possui alguma comorbidade ou faz uso de alguma droga imunossupressora Não Sim Fumante Não Sim Ex-fumante Etilista Não Sim

TT ≥ 10 mm TT+ TT− n (%) n (%)

TT ≥ 5 mm TT+ TT− n (%) n (%)

38 (38,4) 17 (37) 31 (42,5)

61 (61,6) 29 (63) 42 (57,5)

0,80

52 (52,5) 24 (52,2) 42 (57,5)

47 (47,5) 22 (47,8) 31 (42,5)

0,77

10 (45,5) 38 (39,2)

12 (54,5) 59 (60,8)

0,58

14 (63,6) 52 (53,6)

8 (36,4) 45 (46,4)

0,39

60 (37,3) 16 (44,4) 9 (50,0)

101 (62,7) 20 (55,6) 9 (50,0)

0,46

87 (54,0) 19 (52,8) 11 (61,1)

74 (46,0) 17 (47,2) 7 (38,9)

0,83

10 (47,6) 76 (38,6)

11 (52,4) 121 (61,4)

0,42

11 (52,4) 107 (54,3)

10 (47,6) 90 (45,7)

0,86

69 (37,5) 16 (48,5)

115 (62,5) 17 (51,5)

0,23

97 (52,7) 20 (60,6)

87 (47,3) 13 (39,4)

0,40

35 (29,2) 51 (53,1)

85 (70,8) 45 (46,9)

< 0,01

53 (44,2) 63 (65,6)

67 (55,8) 33 (34,4)

< 0,01

64 (40,5) 22 (36,7)

94 (59,5) 38 (63,3)

0,60

89 (56,3) 29 (48,3)

69 (43,7) 31 (51,7)

0,29

59 (36,9) 9 (75,0) 18 (39,1)

101 (63,1) 3 (25,0) 28 (60,9)

78 (48,7) 10 (83,3) 30 (65,2)

82 (51,2) 2 (16,7) 16 (34,8)

47 (36,7) 38 (43,2)

81 (63,3) 50 (56,8)

64 (50,0) 53 (60,2)

64 (50,0) 35 (39,8)

0,03

0,33

0,01

0,13

TT teste tuberculínico; EPI: equipamento de proteção individual; UBS: unidade básica de saúde; e TB: tuberculose. Foi estabelecido como ponto de corte para o resultado do TT: TT+ (≥ 10 mm e ≥ 5 mm de enduração) e TT− (< 10 mm e < 5 mm de enduração). *Teste do qui-quadrado de Pearson.

ignorar, por diversas razões, as medidas de proteção que deveriam adotar na relação institucional com o indivíduo portador da doença.(14,18) Tais pontos nos levam a refletir se o conhecimento e a convivência com a clientela, associados aos limites da informação e mesmo de conhecimento, podem se constituir em fatores de desproteção, negligência, constrangimento e limitação, por parte dos ACS, para incorporarem, em sua rotina profissional, as medidas adequadas de proteção contra a tuberculose.(22) Além disso, vários fatores de risco têm sido associados com a alta prevalência de TT positivo entre os profissionais de saúde.(6,7,14,15) Aqui, identificou-se que aqueles profissionais que já haviam sido submetidos ao TT anteriormente apresentaram maiores chances de resultado positivo ao novo exame, independente do ponto de corte considerado. Acreditamos que esse

achado possa indicar maior tempo de atuação desse profissional na área da saúde e, consequentemente, submissão ao TT por mais de uma vez. Contudo, para caracterizar a viragem tuberculínica, não basta o resultado de o teste subsequente ser positivo, uma vez que é necessário o incremento de 10 mm para o segundo teste em relação ao primeiro. Atendendo a essa premissa, deve-se estabelecer a profilaxia contra ILTB entre os profissionais de saúde nessa condição. (1) Em nosso estudo, a viragem tuberculínica não pôde ser avaliada, pois os profissionais não apresentaram registro do resultado quantitativo de TT anterior. Um resultado falso-positivo para o TT pode ocorrer quando o profissional de saúde foi sensibilizado previamente pela vacinação com BCG ou por exposição a micobactérias ambientais, pois alguns dos antígenos presentes nessa vacina e nesses microrganismos J Bras Pneumol. 2017;43(5):416-423

421

Infecção por tuberculose entre profissionais de saúde da atenção básica

Tabela 4. Regressão logística para a identificação de fatores associados ao resultado positivo do teste tuberculínico (≥ 10 mm e ≥ 5 mm) entre os profissionais de saúde da atenção básica do estudo (N = 218).

Variáveis Faixa etária, anos 19-30 31-40 41-50 51-70 Tempo que trabalha na função na atenção básica, anos <5 ≥5 Como avalia a contribuição de treinamento para a prática clínica Boa Regular Ruim Fumante Não Sim Ex-fumante Etilista Não Sim Já fez TT Não Sim

TT OR ajustado Referência 1,78 2,42 1,95

≥ 10 mm p 0,44 0,24 0,40

IC95% 0,40-7,84 0,54-10,85 0,40-9,53

Referência 0,65 1,47

0,32 0,52

0,28-1,50 0,44-4,97

Referência 2,78 1,21

0,28 0,69

0,43-17,83 0,45-3,24

Referência 2,50

0,01

TT ≥ 5 mm OR ajustado p IC95%

1,17-5,30

Referência 1,48

0,20

0,80-2,73

Referência 4,34 1,87

0,06 0,08

0,89-21,12 0,92-3,80

Referência 1,23

0,48

0,68-2,19

Referência 2,18

< 0,01

1,23-3,87

TT: teste tuberculínico. *Teste do qui-quadrado de Pearson.

compõem a mistura antigênica que está presente no PPD RT-23,(3) o que poderia levar a uma reatividade cruzada com o teste.(23) Entretanto, ter cicatriz vacinal do BCG, presente na quase totalidade dos profissionais de saúde participantes do estudo, não apresentou associação estatística significativa com o resultado positivo do TT, independente do ponto de corte considerado. A obtenção de informações sobre a biossegurança foi um diferencial no presente estudo e de fundamental importância para o impacto das ações de vigilância em saúde, particularmente no que se refere à saúde do trabalhador. Embora a máscara N95 seja reconhecidamente um tipo de proteção individual, seu uso não é praticado pela grande maioria dos profissionais de saúde, o que pode ser justificado pela indisponibilidade do EPI no serviço, conforme relatado pela maioria dos profissionais participantes do estudo. Contudo, além da implantação das medidas de proteção individual, que incluem a disponibilização do EPI, as unidades de atenção primária à saúde também devem estabelecer medidas administrativas e de controle ambiental, tais como a simples mudança na organização dos serviços; o treinamento dos profissionais; a reorganização do atendimento na avaliação do percurso do paciente bacilífero; a manutenção do ambiente de longa permanência de possíveis pacientes sintomáticos respiratórios o mais ventilado possível; a disponibilidade de exaustores, 422

J Bras Pneumol. 2017;43(5):416-423

filtros ou ventiladores; e a designação de um local adequado para coleta de escarro e, quando disponível, a identificação do ambiente apropriado para esse fim. Essas medidas, em conjunto, são necessárias para assegurar que as pessoas com sintomas sugestivos de tuberculose possam ser prontamente identificadas e, caso estejam infectadas, possam ser atendidas em local e horário adequados e, subsequentemente, tratadas.(1) Além disso, destacamos que essas medidas, administrativas e ambientais, são consideradas as mais importantes para evitar a transmissão do M. tuberculosis.(3) Diante do exposto, o presente estudo revelou que os profissionais de saúde da atenção básica dessa amostra apresentaram uma alta prevalência de ILTB e que a indicação da terapia preventiva contra essa infecção pode suscitar reflexões e questionamentos, ao se reduzir o ponto de corte do TT para 5 mm, uma vez que, possivelmente, será identificado um número maior de indivíduos infectados, que seriam encaminhados para tratamento, gerando novos atendimentos e custos para o sistema de saúde. Além disso, deve-se considerar que a ampla cobertura vacinal com BCG e a exposição a micobactérias ambientais poderiam estar associadas com o resultado positivo ao TT quando o menor ponto de corte é considerado. Logo, recomenda-se a instituição de um programa de triagem periódica para a identificação e o acompanhamento dessa infecção entre esses

Lacerda TC, Souza FM, Prado TN, Locatelli RL, Fregona G, Lima RCD, Maciel EL

profissionais, além do estabelecimento de medidas administrativas, ambientais e de proteção individual efetivas para a prevenção da infecção nos profissionais sob risco de exposição ao M. tuberculosis. Tais medidas são necessárias, pois contribuem para o alcance das metas estabelecidas pela Organização Mundial de Saúde,(24) principalmente em relação ao primeiro pilar dessa estratégia, na qual a integração dos cuidados e

a prevenção centrada no paciente incluem a triagem sistemática dos grupos sob risco elevado para M. tuberculosis, assim como o tratamento para ILTB. Os resultados obtidos no presente estudo, juntamente com um estudo multicêntrico, contribuirão para a elaboração do Plano Nacional de Controle de Infecção pelo M. tuberculosis, previsto pela Organização Mundial de Saúde e recomendado pelo Ministério da Saúde.

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J Bras Pneumol. 2017;43(5):424-430 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562016000000323

ARTÍCULO ORIGINAL

Exactitud de la biopsia pleural cerrada para el diagnóstico de derrame pleural maligno Renata Báez-Saldaña1,2, Uriel Rumbo-Nava1, Araceli Escobar-Rojas2, Patricia Castillo-González1, Santiago León-Dueñas1, Teresa Aguirre-Pérez1, María Eugenia Vázquez-Manríquez3 1. Servicio Clínico de Neumología Oncológica, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Ciudad de México, México. 2. División de Posgrado, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México, México. 3. Servicio de Anatomía Patológica, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Ciudad de México, México. Recibido: 21 octubre 2016. Aprobado: 4 mayo 2017. Estudio realizado en el Servicio Clínico de Neumología Oncológica, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Ciudad de México, México.

RESUMEN Objetivo: Estudios previos demuestran que la biopsia pleural cerrada (BPC) para diagnóstico de malignidad tiene una sensibilidad menor al 60%, por lo que recientemente ha despertado controversia su valor como prueba diagnóstica. Nuestro objetivo fue evaluar la exactitud de la BPC para diagnóstico de malignidad en pacientes con derrame pleural. Métodos: Estudio prospectivo de 8 años en individuos que se sometieron a la realización de BPC para establecer la etiología del derrame. La información de cada paciente se tomó de los registros de anatomopatología y del expediente clínico. Cuando el resultado de la BPC demostró malignidad o tuberculosis, esto se tomó como biopsia diagnóstica y quedó éste como diagnóstico definitivo. En los casos en que el resultado del estudio histopatológico de la biopsia resultó inespecífico, el diagnóstico definitivo se estableció en base a otros procedimientos diagnósticos, como toracoscopia, toracotomía, fibrobroncoscopia, estudio bioquímico y celular del líquido pleural y/o pruebas microbiológicas. Mediante una tabla de contingencia de 2 × 2 se midieron los indicadores para una prueba diagnóstica. Resultados: Se estudiaron 1034 biopsias de pacientes con derrame pleural, de las cuales se excluyeron 171 (16.54%) por muestra inadecuada o información insuficiente. El desempeño para malignidad fue: sensibilidad, 77%; especificidad, 98%; valores predictivos positivo y negativo, 99% y 66%, respectivamente; índices de probabilidad positivo y negativo, 38.5 y 0.23, respectivamente; probabilidad antes y después de la prueba, 2.13 y 82, respectivamente. Conclusión: La BPC es útil como prueba diagnóstica en la práctica clínica, debido a que produce un cambio importante de la probabilidad antes de la prueba a la probabilidad después de la prueba. Descriptores: Biopsia; Derrame pleural maligno, diagnóstico; Derrame plural maligno, epidemiología.

INTRODUCCIÓN Evidencia previa ha demostrado que el desempeño de la biopsia pleural cerrada ciega (BPC) como método de diagnóstico para malignidad es bajo, debido a que la sensibilidad reportada es menor al 60%, por lo que en algunos países se considera obsoleta y su uso tiende a desaparecer.(1,2) Actualmente, el neumólogo intervencionista tiene dos opciones para la obtención de muestras histológicas de tejido pleural: la BPC o la toracoscopia médica. La primera es una técnica antigua(3,4) y la segunda, actualmente se considera el estándar de oro(2); sin embargo, ambos procedimientos tienen ventajas y desventajas. La BPC descrita por Cope y Abrams(3,4) a mediados del siglo XX es un método alternativo de obtención de tejido pleural sin la necesidad de un procedimiento quirúrgico. Su uso por más de 5 décadas se atribuye a la facilidad de su ejecución, bajo costo, tolerabilidad en el paciente y el hecho de que, en un período corto de tiempo, permite la decisión del manejo del caso.(5) No obstante, es un procedimiento puramente de diagnóstico, que no ofrece una ganancia en términos de tratamiento o alivio

sintomático del paciente como ocurre con la toracoscopia médica o la videoasistida. En nuestra institución se diagnostican aproximadamente 400 casos nuevos de neoplasia maligna intratorácica cada año, de los cuales, aproximadamente el 40% tiene derrame pleural. Su abordaje inicial es mediante la realización de toracocentesis para el análisis bioquímico y citológico del líquido pleural. En los casos en los que la toracocentesis no es diagnóstica y se trata de un exudado linfocítico, el diagnóstico definitivo se establece mediante análisis histopatológico de muestras obtenidas por BPC guiada o no guiada por imagen, o bien, por toracoscopia videoasistida. Debido a que en nuestro hospital seguimos realizando la BPC en los casos de derrame pleural de tipo exudado linfocítico, del que no se sabía la etiología, el objetivo de este estudio fue evaluar la exactitud de la BPC para establecer el diagnóstico de malignidad en pacientes con derrame pleural en estudio. MÉTODOS Se realizó un estudio prospectivo en pacientes con derrame pleural que se sometieron a la realización de

Dirección para corrrespondencia:

Renata Báez-Saldaña. Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Tlalpan 4502, Col. Sección XVI, C.P. 14080, Ciudad de México, México. Tel.: 52 55 5487-1700, ext. 5284. E-mail: baezrd@unam.mx Apoyo financiero: Ninguno.

424

ISSN 1806-3713

Báez-Saldaña R, Rumbo-Nava U, Escobar-Rojas A, Castillo-González P, León-Dueñas S, Aguirre-Pérez T, Vázquez-Manríquez ME

BPC para establecer la etiología del derrame, durante un período de 8 años en un hospital de referencia de enfermedades respiratorias de la Ciudad de México. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. Previo a la realización de la BPC, se hizo estudio del líquido pleural que incluyó mediciones bioquímicas como niveles de proteínas, deshidrogenasa láctica y colesterol, para clasificar el derrame como exudado o trasudado,(6) y otras mediciones como nivel de glucosa, adenosín desaminasa y pH, así como evaluación del predominio de la celularidad y estudio citológico. La BPC la realizaron distintos médicos neumólogos con 5 a 15 años de experiencia y médicos residentes de neumología de segundo o tercer año de los servicios de urgencias y hospitalización. Cuando la BPC fue ejecutada por médicos residentes, siempre fueron dirigidos y supervisados por el neumólogo responsable del paciente. El procedimiento de diagnóstico se realizó con aguja de Cope(3) o de Abrams(4) en pacientes con derrame pleural submasivo o masivo, en una sala de procedimientos de hospitalización o en el servicio de urgencias. Con el paciente en posición sentada, con los brazos al frente descansando sobre una mesa a la altura de sus hombros, en el lado afectado se identificó el punto de entrada, que generalmente fue entre la línea axilar posterior y la del ángulo inferior de la escápula, por el quinto espacio intercostal. Con técnica aséptica y anestesia local con lidocaína al 2% de la piel, tejido celular subcutáneo, músculo intercostal y región subyacente de pleura parietal, se realizó toracocentesis para asegurarnos de estar en el espacio pleural; posteriormente se realizó una incisión de 3 a 5 mm con una hoja de bisturí sobre la piel y tejido subcutáneo para facilitar la introducción de la aguja de biopsia sobre el trayecto del borde superior de la costilla subyacente, para evitar el daño del paquete vascular y nervioso intercostal. La aguja de Abrams dispone de tres elementos: uno externo que hace de cánula de 11 G (3 mm de diámetro externo), un estilete interno de 13 G que facilita la introducción transparietal y una aguja de 13 G con gancho para toma de biopsia. Al momento de la extracción de la aguja-estilete se evidenció salida de líquido pleural, con lo que confirmamos que estábamos en la cavidad pleural. Con la cánula en el espacio pleural, se introdujo la aguja-trócar hasta el espacio pleural a través de la cánula, la muesca del trócar se colocó en posición opuesta al grip de dicha aguja. Para coger la muestra de pleura parietal se trabó dicha muesca en la pleura, y con un movimiento giratorio de la aguja-trócar, se cortó y se obtuvo la muestra requerida. Estas acciones se repitieron tantas veces como muestras se desearon obtener. La aguja de Cope dispone de cuatro elementos: una cánula externa 11 G de 3 mm de diámetro, una de 13 G con gancho de biopsia, una biselada, y una como estilete interno. Después de colocar una jeringa

en el trócar con gancho-biopsia, se insertó el estilete interno en la biselada y ambas se insertaron a través de la cánula externa en el espacio pleural. A través de la cánula, se introdujo el trócar con el gancho de biopsia, cuyo orificio exterior tiene adaptada una jeringa. Comprobamos que estamos en el espacio pleural al aspirar fluido a través de la jeringa. El gancho de biopsia se introdujo en el trócar, se apoyó en la pleura parietal y con un ligero jalón hacia afuera se obtuvo la biopsia. Con cualquiera de las dos agujas se tomaron entre 4 y 8 muestras en los sentidos horarios de las 3, 6 y 9, nunca en el de las 12 para evitar daño al paquete antes mencionado. Las biopsias se colocaron en solución de formaldehído al 3.7% para el examen histopatológico, el cual fue realizado por diferentes patólogos del departamento de patología con más de 10 años de experiencia en el diagnóstico de enfermedades pulmonares, pleurales y mediastinales. Inicialmente se realizó análisis morfológico de las biopsias y posteriormente se evaluaron mediante inmunohistoquímica, con los paneles de anticuerpos apropiados para el diagnóstico de las diferentes enfermedades neoplásicas y no neoplásicas. La identificación de los casos en que se practicó la BPC se obtuvo de los registros del servicio de anatomopatología del hospital. La información de cada paciente, como características generales, antecedentes, cuadro clínico, hallazgos radiológicos, y resultados del estudio citológico y citoquímico del líquido pleural, se tomó de los expedientes clínicos de cada paciente durante su hospitalización. Cuando el resultado de la BPC demostró malignidad o tuberculosis, esto se tomó como biopsia diagnóstica, quedando éste como diagnóstico definitivo en el expediente clínico. En los casos de exudado linfocítico con resultado histopatológico de la BPC con alteraciones inflamatorias inespecíficas (inflamación crónica inespecífica o hiperplasia mesotelial reactiva), el diagnóstico definitivo se estableció en base a otros procedimientos diagnósticos, que para estos casos fueron los siguientes: procedimientos invasivos como toracoscopia, toracotomía, fibrobroncoscopia, nivel de adenosín desaminasa y/o pruebas microbiológicas tanto para bacterias piógenas como para Mycobacterium tuberculosis; o bien el criterio clínico y estudios de laboratorio específicos de acuerdo al caso. En todos los casos, los resultados del estudio histopatológico de la BPC se compararon con el diagnóstico definitivo emitido por el médico tratante y seguimiento de 6 meses, mediante el expediente clínico. Se consideró tuberculosis pleural si se identificó al menos una de las siguientes evidencias: identificación de granulomas en la biopsia pleural; tinción de ZiehlNeelsen positiva en líquido pleural o material de biopsia; el cultivo de líquido pleural en el medio de LöwensteinJensen positivo; baciloscopia en expectoración positiva; o adenosin desaminasa > 45 UI en un exudado pleural con predominio de linfocitos > 80%. J Bras Pneumol. 2017;43(5):424-430

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Exactitud de la biopsia pleural cerrada para el diagnóstico de derrame pleural maligno

Se consideró derrame pleural paraneumónico cuando se observó un exudado pleural con predominio de polimorfonucleares además de un cuadro clínico compatible con neumonía; el caso se trató con antibióticos y hubo mejoría del cuadro al egreso del paciente.

Análisis estadístico Para el análisis de exactitud de la BPC, se utilizaron tablas de contingencia 2 × 2 en donde se compararon los resultados de la prueba diagnóstica con respecto al estatus de cualquier enfermedad maligna intratorácica y de forma separada para mesotelioma. Se calcularon la sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos y negativos, índices de probabilidad positivos y negativos y probabilidades antes y después de la prueba.(7) RESULTADOS Durante el periodo de estudio se realizaron 1034 BPCs en el mismo número de pacientes con derrame pleural. La edad promedio fue de 57 ± 17 años, 615 (59.48%) fueron del sexo masculino y 419 (40.52%), del sexo femenino. Se identificó malignidad en 466 (45.07%) de los casos, entre los cuales el adenocarcinoma pulmonar y el mesotelioma fueron las neoplasias más frecuentes, encontradas en el 252 (24.37%) y en el 105 (10.16%) de los casos respectivamente (Tabla 1). De las 1034 biopsias, se excluyeron del análisis de exactitud de la prueba a 171 (16.54%), de las cuales 72 (6.96%) fue por muestra inadecuada ya que no se obtuvo tejido pleural y 99 (9.57%), por falta de Tabla 1. Resultados histopatológicos de 1034 biopsias pleurales cerradas.

Resultado Neoplasias malignas Adenocarcinoma pulmonar Mesotelioma Carcinoma indiferenciado Cáncer pulmonar de células pequeñas Cáncer pulmonar de células gigantes Carcinoma epidermoide Linfomas Hodgkin y no Hodgkin Otras neoplasiasa Total Enfermedades infecciosas Tuberculosis Derrame pleural paraneumónico Total Otros resultados Inflamación inespecíficab Biopsia inadecuada (sin tejido pleural)c Total

n (%) 252 (24.37) 105 (10.16) 53 (5.12) 19 (1.84) 6 (0.58) 5 (0.48) 11 (1.06) 15 (1.45) 466 (45.07) 116 (11.22) 2 (0.19) 118 (11.41) 378 (36.56) 72 (6.96) 450 (43.52)

Otras neoplasias incluyeron: sarcoma y metástasis de cáncer de mama, cáncer de ovario, y cáncer de riñón de células claras. bSe refiere a resultados con inflamación aguda y crónica inespecífica e hiperplasia mesotelial reactiva. cSe excluyeron del análisis de exactitud. a

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información del caso, debido a que no fue posible su seguimiento hasta el diagnóstico definitivo. Los diagnósticos finales de los 863 casos incluidos en el análisis de exactitud resaltan con mayor frecuencia el adenocarcinoma pulmonar, el mesotelioma y el carcinoma indiferenciado (Tabla 2). Los resultados de la BPC con respecto al estatus de cualquier enfermedad maligna intratorácica y para mesotelioma, así como los resultados de los indicadores del rendimiento de la prueba diagnóstica para cada caso, se describen en las tablas de contingencia 2 × 2 (Tablas 3 y 4). En 38/863 (4.40%) de los casos se registraron complicaciones (3 casos presentaron dos complicaciones): 30 casos presentaron neumotórax, de los cuales 19 no requirieron la colocación de sonda endopleural y 11 si la requirieron; 6 pacientes presentaron hematoma en el sitio de la punción; 2, síncope vasovagal; y 3, enfisema subcutáneo alrededor de la zona de la punción. DISCUSIÓN Los resultados de este estudio describen, conforme a la epidemiología clínica moderna, el rendimiento de la BPC en casos de derrame pleural de tipo exudado linfocítico y del que no se sabía la etiología. Esta prueba diagnóstica demostró ser útil ya que permitió identificar al 77% de los casos con derrame pleural debido a cualquier malignidad y al 81% debido a mesotelioma. El adenocarcinoma pulmonar metastásico Tabla 2. Diagnósticos de 863 casos que concluyeron su seguimiento para la identificación del diagnóstico definitivo, para el análisis de la exactitud de la biopsia pleural cerrada.

Resultado Neoplasias malignas Adenocarcinoma pulmonar Mesotelioma Cáncer de células pequeñas Linfoma Hodgkin y no Hodgkin Carcinoma indiferenciado Carcinoma epidermoide Carcinoma de células gigantes Otras neoplasiasa

n (%)

Total

317 (36.73) 130 (15.06) 26 (3.01) 20 (2.32) 41 (4.75) 15 (1.74) 6 (0.70) 32 (3.71) 587 (68.02)

Total

141 (16.34) 50 (5.79) 191 (22.13)

Total

70 (8.11) 15 (1.74) 85 (9.85)

Enfermedades infecciosas Tuberculosis Derrame pleural paraneumónico Otras patologías Otrasb Idiopática

Otras neoplasias incluyeron: sarcomas y metástasis de cáncer de células claras de riñón, mama y ovario; tumores germinales; y cáncer papilar de tiroides. b Otras patologías no neoplásicas incluyeron: artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico; insuficiencia renal, hepática y cardiogénica; neumoconiosis; paquipleuritis; y tromboembolia pulmonar. a

Báez-Saldaña R, Rumbo-Nava U, Escobar-Rojas A, Castillo-González P, León-Dueñas S, Aguirre-Pérez T, Vázquez-Manríquez ME

Tabla 3. Resultados de la biopsia pleural cerrada con respecto al estatus de cualquier enfermedad maligna intratorácica y su análisis de exactitud.a

Biopsia Biopsia diagnóstica Biopsia no diagnóstica Total

Malignidad presente Malignidad ausente 450 5 137 271 587 276 Indicador de la prueba

Sensibilidad a/(a + c) = 450/587 Especificidad d/(b + d) = 271/276 Valor predictivo positivo a/(a + b) = 450/455 Valor predictivo negativo d/(c + d) = 271/408 Índice de probabilidad positivo Sensibilidad/(1 − especificidad) = 77/2 Índice de probabilidad negativo (1 − sensibilidad)/especificidad = 23/98 Prevalencia (a + c)/(a + b + c + d) = 587/863 Probabilidad antes de la prueba Prevalencia/(1 − prevalencia) = 68/32 Probabilidad después de la prueba Probabilidad antes de la prueba × índice de probabilidad positivo = 2.13 × 38.5

Total 455 408 863

77% (IC95%:74-79) 98% (IC95%: 97-99) 99% (IC95%: 98-100) 66% (IC95%: 63-70) 38.5 0.23 68% (IC95%: 65-71.3) 2.13 82

a: resultados verdaderos positivos; b: resultados falsos positivos; c: resultados falsos negativos; d: resultados verdaderos negativos. aIncluye mesotelioma. Tabla 4. Resultados de la biopsia pleural cerrada con respecto al estatus de mesotelioma y su análisis de exactitud.

Biopsia Biopsia diagnóstica Biopsia no diagnóstica Total

Mesotelioma presente Mesotelioma ausente 105 0 25 733 130 733 Indicador de la prueba

Sensibilidad a/(a + c) = 105/130 Especificidad d/(b + d) = 733/733 Valor predictivo positivo a/(a + b) = 105/105 Valor predictivo negativo d/(c + d) = 733/758 Índice de probabilidad positivo Sensibilidad/(1 − especificidad) = 81/99 Índice de probabilidad negativo (1 − sensibilidad)/especificidad = 19/100 Prevalencia (a + c)/(a + b + c + d) = 130/863 Probabilidad antes de la prueba Prevalencia/(1 − prevalencia) = 15/85 Probabilidad después de la prueba Probabilidad antes de la prueba × índice de probabilidad positivo = 0.18 × 82

Total 105 758 863

81% (IC95%: 78-83) 100% 100% 97%(IC95%: 96-98) 82 0.19 15% (IC95%: 13-17) 0.18 14.8

a: resultados verdaderos positivos; b: resultados falsos positivos; c: resultados falsos negativos; d: resultados verdaderos negativos.

a pleura y el mesotelioma fueron las neoplasias que se diagnosticaron más frecuentemente mediante este método. La especificidad de la prueba diagnóstica en estudio fue elevada, debido a que únicamente el 2%

de los pacientes con otras causas de derrame pleural presentaron un resultado positivo para malignidad, y ninguno, para mesotelioma. Así mismo, en un paciente con un resultado de BPC positivo para enfermedad J Bras Pneumol. 2017;43(5):424-430

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Exactitud de la biopsia pleural cerrada para el diagnóstico de derrame pleural maligno

Tabla 5. Desempeño de diferentes métodos de obtención de biopsia pleural para el diagnóstico de enfermedad maligna intratorácica como causa de derrame pleural.

Referencia

Poe et al., 1984(8)a

Chakrabati et al., 2006(9)

Pereyra et al., 2013(10) Botana et al., 2013(11)

Maskell et al., 2013(1)

Son et al., 2014(12) Haridas et al., 2014(14)

Metintas et al., 2010(16)

Estudio presente

Boutin et al., 1993(15)

Heilo et al., 1999(13)

Adams et al., 2001(17)

Estudio presente

Técnica

Número de Desempeño pacientes diagnóstico Estudios para diagnóstico de derrame pleural maligno S: 68% E: 99% BPC 211 VPP: 98% VPN: 77% S: 51% E: 100% BPC 75 VPP: 100% VPN: 100% S: 33.9% BPC 658 E y VPP: 100% VPN: 71% BPC vs 67 S: 60% BPC guiada por US 114 S: 77.4% S: 47% vs 87% BPC vs 25 E: 100% vs 100% BPC guiada por TC 25 VPN: 44% vs 80% Ensayo clínico VPP: 100% vs 100% BPC vs 36 55.6% TM 31 93.5 % Ensayo clínico TM vs 29 S: 86.2% BPC 29 S: 62.1 % Ensayo clínico TM vs 62 S: 94.1% biopsia pleural 62 S: 87.5% guiada por TC S: 77% BPC para cualquier E: 98% 863 malignidad VPP: 99% VPN: 66% Estudios para diagnóstico de mesotelioma TRAL vs 188 S: 98% BPC 145 S: 21% S: 77% Biopsia guiada E: 88% 70 por US VPP: 100% VPN: 57% Biopsia guiada por S: 86% 53 US o TC E: 100% S: 81% BPC para E: 100% 863 mesotelioma VPP: 100% VPN: 97%

Frecuencia de complicaciones

9.9%

11%

14.4% 1/67 (1.5%) 3/114 (2.5%) BPC 1/25 TC 0 7/36 (19.4%) 0 10.3% 17.2% 11/62 14/62

4.40%

4.8% ---Sin complicaciones graves

2/53

4.40%

BPC: biopsia pleural cerrada; S: sensibilidad: E: especificidad; VPP: valor predictivo positivo; VPN: valor predictivo negativo; US: ultrasonido; TM: toracoscopia médica; y TRAL: toracoscopia rígida con anestesia local. aIncluye diagnóstico de malignidad y tuberculosis.

neoplásica, la probabilidad de que efectivamente tuviera neoplasia fue de 99%, y de 100% para mesotelioma. Sin embargo, en la práctica clínica es muy importante la confianza con la que es posible descartar la probabilidad de neoplasia torácica, dado un resultado normal o con alteraciones inflamatorias inespecíficas, en un escenario en donde la prevalencia de la enfermedad es elevada como es nuestro caso, de tal manera que un resultado negativo no excluye la probabilidad de neoplasia en el 34% de los casos. La utilidad de este procedimiento de diagnóstico 428

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radica en la posibilidad de excluir malignidad en los casos de derrame pleural de tipo exudado linfocítico ante un resultado de biopsia con inflamación crónica inespecífica o hiperplasia mesotelial reactiva. Nuestra serie y otras series publicadas refieren un número elevado de este tipo de resultados (20%-60%),(8-13) en los que subsecuentemente se confirma malignidad por otros métodos en algunos de ellos, siendo éstos los falsos negativos para malignidad. En el presente estudio 378 (36.56%) de las biopsias resultaron con alteraciones inflamatorias inespecíficas, y, en el análisis

Báez-Saldaña R, Rumbo-Nava U, Escobar-Rojas A, Castillo-González P, León-Dueñas S, Aguirre-Pérez T, Vázquez-Manríquez ME

de exactitud, 137/587 (23.34%) correspondieron a resultados falsos negativos para malignidad. La explicación de estos resultados falsos negativos se debe a que la diseminación de la neoplasia en la pleura en el caso de malignidad intratorácica es en parches, a que el derrame se debe a obstrucción de los linfáticos pleurales o mediastinales, o a que la afección sea solo de la pleura visceral. Entre las neoplasias que con mayor frecuencia dieron resultados falsos negativos en BPC fueron diversas variedades de sarcomas intratorácicos y las de origen mediastinal y metastásico fuera del tórax, como metástasis de cáncer de células claras de riñón, mama, ovario, tumores germinales y cáncer papilar de tiroides entre otros. De acuerdo al resultado del índice de probabilidad positivo, un paciente con un exudado pleural linfocítico y un resultado de BPC positivo para malignidad tendrá 38.5 veces más probabilidad de padecer enfermedad maligna en el tórax, comparado con un paciente con las mismas características pero con un resultado de BPC negativo. Finalmente, existe una gran diferencia entre la probabilidad antes de la prueba y después de la prueba, 2.13 y 82 respectivamente, lo que sugiere un desplazamiento clínicamente importante. Una tendencia similar se observó en el caso de mesotelioma. Los estudios previos realizados sobre el desempeño de la BPC para el diagnóstico de malignidad, ya sean sólo para BPC o comparados con los métodos guiados por imagen o por toracoscopia médica, demuestran que la BPC utilizando las agujas de Cope o de Abrams permite diagnosticar entre el 21% y 62% de los casos de neoplasia como causa del derrame pleural(1,8-12,14,15) (Tabla 5). Cuando la biopsia pleural es guiada por algún método de imagen, ya sea ultrasonido o tomografía computada, demuestra de forma consistente un mayor rendimiento, con valores de sensibilidad entre el 77% y 87.5%,(1,11,13,16,17) y cuando existe engrosamiento pleural mayor de 1 cm, la sensibilidad se incrementa a 95%, valor semejante a la sensibilidad cuando la biopsia se obtiene por toracoscopia.(16) En general, las especificidades y valores predictivos positivos son elevados tanto para la BPC como en aquella que se realiza guiada por imagen. En nuestro estudio, el resultado de la sensibilidad para enfermedad neoplásica (77%) fue mayor con respecto a los estudios previos y dentro del intervalo para el caso de la biopsia pleural guiada por algún método de imagen (Tabla 5), y, semejante a los estudios previos, la especificidad y valor predictivo positivo fueron elevados en el presente estudio. Esto probablemente se debe a que el lugar donde se realizó nuestro estudio es un hospital de referencia de enfermedades respiratorias y a que muchos de los casos llegan en etapas avanzadas de la enfermedad. La toracoscopia médica junto con la toracoscopia videoasistida se consideran los métodos estándar de oro para la obtención de biopsias cuando hay derrame pleural debido a neoplasia.(5) Para el caso de la toracoscopia médica, la evidencia demuestra sensibilidades del 86.2 al 93.5%(12,14,16) (Tabla 5).

Los estudios que evalúan la exactitud de la BPC para el diagnóstico de mesotelioma son pocos. En un estudio se comparó su desempeño con la toracoscopia quirúrgica y mostró una sensibilidad de 21% vs 98 %.(15) Cuando la biopsia es guiada por algún método de imagen como ultrasonido o tomografía computada, la sensibilidad se eleva al 77% y 86%, respectivamente(13,17) (Tabla 5). Los resultados anteriores contrastan con los del presente estudio, debido a que los indicadores de desempeño de la BPC para el diagnóstico de mesotelioma fueron elevados, e inclusive semejantes cuando se comparan con los resultados de la biopsia guiada por algún método de imagen.(13,17) Este desempeño se explica en parte porque muchos de los casos presentaron engrosamiento pleural. En nuestro estudio se confirma la seguridad del procedimiento y su accesibilidad inclusive para médicos neumólogos en formación como especialistas. La frecuencia de complicaciones fue de 4.40% (Tabla 5), semejante a lo que se ha informado en la literatura,(2) por otra parte se demuestra el desempeño de esta prueba en un escenario de trabajo rutinario, ya que tanto la obtención de las biopsias como su análisis histopatológico fue por diferentes operadores de forma independiente. En nuestra institución, la BPC sigue presente en el algoritmo de diagnóstico de pacientes con derrame pleural de tipo exudado linfocítico para identificar la etiología, a pesar de que disponemos de la toracoscopia video-asistida cuyo desempeño con respecto a la BPC es mucho mejor, además de que facilita la realización de procedimientos terapéuticos de forma paralela a la obtención de biopsias como pleurodesis para prevenir la recurrencia del derrame; sin embargo, este procedimiento toma más tiempo, recursos y puede representar un riesgo en pacientes con riesgo anestésico elevado. La toracoscopia médica aún no está disponible en nuestra institución, y las biopsias pleurales guiadas por imagen se realizan con menos frecuencia ya que se requiere del equipo, ya sea ultrasonido o tomografía computada, y de personal entrenado para ello. Actualmente en nuestra institución se trata de generalizar la realización de la BPC guiada por imagen, ya sea ultrasonido o tomografía computada, así como también implementar la utilización de la toracoscopia médica. Entre las limitaciones del presente estudio, tenemos que no se registraron para el análisis los resultados de los estudios citológicos, cultivos ni hallazgos radiográficos como engrosamiento pleural, mismos que sólo se consideraron para la inclusión del caso al estudio y su diagnóstico definitivo. Otra limitante potencial es el número de casos excluidos del análisis, que sin duda pueden modificar los indicadores de la prueba; no obstante, consideramos que tenemos un buen tamaño de muestra que incluye a más del 80% de todos los casos registrados durante el período de estudio, por lo que estimamos que el cambio de los J Bras Pneumol. 2017;43(5):424-430

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Exactitud de la biopsia pleural cerrada para el diagnóstico de derrame pleural maligno

indicadores de la prueba sería modesto, sin modificar ostensiblemente la tendencia de los resultados. En conclusión, en el sitio en donde se llevó a cabo el presente estudio, la BPC demostró ser válida, exacta y precisa para establecer el diagnóstico de

malignidad intratorácica en pacientes con derrame pleural. Como prueba diagnóstica es útil en la práctica clínica, debido a que produce un cambio importante de la probabilidad antes de la prueba a la probabilidad después de la prueba.

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J Bras Pneumol. 2017;43(6):431-436 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562016000000298

ARTIGO ORIGINAL

Sobrevida em uma coorte de pacientes com câncer de pulmão: papel da idade e do sexo no prognóstico Juliana Pereira Franceschini1, Sérgio Jamnik1, Ilka Lopes Santoro1 1. Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP) Brasil. Recebido: 21 setembro 2016. Aprovado: 10 julho 2017. Trabalho realizado na Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP) Brasil.

RESUMO Objetivo: Analisar características demográficas e clínicas, assim como a evolução de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) de acordo com a faixa etária e o sexo desses pacientes. Métodos: Coorte retrospectiva de pacientes diagnosticados com CPCNP entre janeiro de 2000 e julho de 2012, acompanhados até julho de 2015, em um hospital terciário de referência no município de São Paulo. Com base na distribuição de idade segundo os percentis 25 e 75, os pacientes foram estratificados em três grupos: < 55 anos; ≥ 55 e < 72 anos; e ≥ 72 anos. O tempo de sobrevida foi avaliado durante o período de acompanhamento do estudo. As funções de sobrevida geral e por sexo estratificada por faixa etária (considerando-se óbito por qualquer motivo) foram calculadas empregando-se o método de Kaplan-Meier. As diferenças entre as curvas de sobrevida foram verificadas pelo teste log‑rank. Resultados: Foram incluídos 790 pacientes, com a seguinte distribuição etária: 165, 423 e 202 pacientes, respectivamente, com < 55 anos; ≥ 55 e < 72 anos; e ≥ 72 anos. Na amostra geral, havia 493 homens (62,4%). O padrão histológico mais frequente foi adenocarcinoma nos grupos com < 72 anos; 575 pacientes (73%) apresentavam doença avançada (estádios IIIB-IV). A mediana de sobrevida em 5 anos foi de 12 meses (IC95%: 4-46), sem diferenças significantes nas faixas etárias estudadas. Conclusões: O CPCNP continua sendo mais frequente em homens, apesar de ter havido um aumento de sua proporção em mulheres na faixa etária < 55 anos. O adenocarcinoma predominou nas mulheres. Nos homens, o carcinoma escamoso predominou no grupo ≥ 72 anos. A maioria dos casos apresentava-se em estádio avançado ao diagnóstico. Não foram observadas diferenças estatísticas na sobrevida entre os sexos ou as faixas etárias. Descritores: Neoplasias pulmonares; Grupos etários; Sexo; Sobrevivência.

INTRODUÇÃO As mudanças na estrutura demográfica brasileira apontam para um processo de envelhecimento populacional. Segundo dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística, a proporção de idosos aumentou de 7,2%, em 2000, para 11,7%, em 2015, compondo hoje um contingente acima de 23 milhões de pessoas. (1) A transição demográfica acarreta uma transição epidemiológica, o que significa que o perfil de doenças da população mudou para o padrão de doenças crônicas. No Brasil, assim como em outros países do mundo, o câncer de pulmão permanece uma doença de idosos. (2-4) Estima-se que pacientes com câncer de pulmão com idade igual ou inferior a 50 anos correspondam a uma proporção máxima de 12%.(5-9) Além disso, o câncer de pulmão deixou de ser uma doença quase que exclusiva do sexo masculino e vem se tornando cada vez mais comum entre as mulheres. Adicionalmente, essa neoplasia ocorre mais frequentemente em pacientes com história de tabagismo, e a aproximação das taxas de consumo tabagístico entre homens e mulheres é um dos fatores que contribuíram para o aumento na incidência de câncer de pulmão nas mulheres.(10)

Existem poucos estudos na literatura que avaliam a evolução do câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) de acordo com a distribuição etária e o sexo. Assim, o presente estudo teve por objetivo avaliar as principais características demográficas e clínicas, assim como a evolução dos pacientes com CPCNP de ambos os sexos e em diferentes faixas etárias. MÉTODOS Trata-se de um estudo de coorte retrospectiva aninhada em um banco de dados estruturado (que faz parte do registro hospitalar de tumores), constituída por pacientes com câncer de pulmão, acompanhados em um hospital terciário de referência no município de São Paulo (SP). O presente estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição, e todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido no momento de sua inclusão no banco de dados. A data de início de observação foi 1º de janeiro de 2000, e a data limite para a inclusão de casos novos na coorte foi o dia 31 de julho de 2012; esses pacientes foram acompanhados até 31 julho de 2015 para a realização

Endereço para correspondência:

Ilka Lopes Santoro. Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de São Paulo, Rua Botucatu, 740, 3º andar, CEP 04023-062, São Paulo, SP, Brasil. Tel./Fax: 55 11 5576-4238 ou 55 11 5082-5105. E-mail: ilkasantoro@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum. © 2017 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

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do estudo. Foram incluídos todos os pacientes com diagnóstico de CPCNP comprovado cito-histologicamente e atendidos no referido hospital. Foram coletados, no momento do diagnóstico, dados referentes às variáveis demográficas e clínicas, como idade, sexo, estado funcional (representado pelo índice de Karnofsky), estado tabagístico (nunca fumante vs. fumante atual ou pregresso), carga tabágica (em anos-maço) e variáveis relacionadas ao tumor, como tipo histológico (adenocarcinoma, carcinoma escamoso e outros), estadiamento (IA-IIIA vs. IIIB-IV) e presença de metástases sítio-específicas, estratificadas em intra ou extratorácica. A partir da distribuição da idade segundo os percentis 25 e 75, os pacientes foram estratificados em três grupos de faixas etárias: < 55 anos; ≥ 55 e < 72 anos; e ≥ 72 anos. Durante o acompanhamento foi anotado o tempo de sobrevida, definido como o tempo entre a data do diagnóstico histológico e a data do último evento. Foi considerado como último evento o óbito por todas as causas (data do óbito); paciente vivo ao término do seguimento do estudo; ou paciente com perda de seguimento, o qual foi censurado na última data registrada no prontuário médico. Os dados foram expressos em média ± dp ou mediana (intervalo interquartil). As variáveis categóricas foram analisadas com o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, e as variáveis numéricas foram analisadas com ANOVA one-way (complementada pelo teste de Bonferroni) ou teste de Kruskal-Wallis (complementado pelo teste de Duncan) na dependência da distribuição da amostra. As funções de sobrevida estratificada por faixa etária foram calculadas empregando-se o método de Kaplan-Meier. As diferenças entre as curvas de sobrevida foram verificadas por meio do teste log-rank. Foram considerados significantes os resultados de testes com erro α < 5% (p < 0,05). Os dados foram analisados pelo Statistical Package for the Social Sciences, versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). RESULTADOS Durante o período de inclusão no estudo, foram identificados 790 pacientes com diagnóstico de CPCNP, sendo 493 homens (62,4%) e 297 mulheres (37,6%). A média de idade da amostra geral estudada foi de 64 ± 11 anos, variando de 27 a 93 anos. É importante ressaltar que o sexo feminino apresentou mediana de idade e percentil 25 menores que os do sexo masculino (62 e 54 vs. 66 e 58 anos, respectivamente). Além disso, observamos que 10% das mulheres tinham menos de 50 anos no momento do diagnóstico, enquanto apenas 5% dos homens pertenciam a faixa etária mais jovem. Na Figura 1 está representada a distribuição dos 790 pacientes estudados, divididos por sexo, em relação aos percentis relativos à idade. Predominaram os pacientes do sexo masculino em todas as faixas etárias estudadas; porém, a relação feminino/masculino foi maior na faixa etária mais jovem, e essa diferença foi estatisticamente significante (p = 0,012; Tabela 1). 432

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Sexo feminino Sexo masculino

Sexo

Percentis 5 10 25 50 75 90 95 42,00 47,80 54,00 62,00 72,00 77,20 83,00 47,00 52,00 58,00 66,00 72,00 77,00 81,00

F M

60 Idade

Figura 1. Distribuição da idade segundo percentis e sexo em 790 pacientes estudados. F: feminino; e M: masculino.

Embora a mediana do índice de estado funcional de Karnofsky para as três faixas etárias fosse igual, o grupo de pacientes ≥ 72 anos apresentou uma proporção menor de pacientes com valores desse índice acima da mediana em relação aos demais grupos (p = 0,007; Tabela 1). O tabagismo foi comprovado em 664 (84%) dos casos avaliados, sendo que 462 homens (94%) e 202 mulheres (68%) eram tabagistas. Houve predomínio de tabagistas entre os pacientes de sexo masculino para todas as faixas etárias. Adicionalmente, a relação feminino/masculino de tabagistas apresentou um aumento inversamente proporcional com o aumento da faixa etária; contudo, essa diferença não alcançou significância estatística (Tabela 1). A mediana da carga tabágica na amostra geral foi de 45 anos-maço (intervalo interquartil: 30-63 anosmaço), com maior média de carga tabágica para os pacientes do grupo ≥ 72 anos (p < 0,001). Apesar de as mulheres fumarem menos que os homens nas respectivas faixas etárias, a diferença da carga tabágica entre os sexos foi menor na faixa etária mais jovem (Tabela 1). O padrão histológico de maior frequência foi o adenocarcinoma para indivíduos com idade até 71 anos, muito embora essa diferença não tenha alcançado significância estatística (Tabela 1). No sexo feminino predominou o adenocarcinoma em todas as faixas etárias, enquanto o carcinoma escamoso predominou na faixa etária mais avançada no sexo masculino. Embora houvesse predomínio de adenocarcinoma entre as mulheres, independentemente de seu status tabágico, a proporção de adenocarcinoma entre mulheres nunca fumantes foi mais elevada (p = 0,04). No sexo masculino, houve predominância de adenocarcinoma entre os nunca fumantes e de carcinoma escamoso entre os fumantes (p = 0,001 para ambos).

Franceschini JP, Jamnik S, Santoro IL

Tabela 1. Dados demográficos e clínicos de 790 pacientes portadores de câncer de pulmão de células não pequenas segundo a faixa etária.a

Variáveis

Sexo masculino Índice de Karnofsky Tabagismo Masculino Feminino Carga tabágica, anos-maço Masculino Feminino Tamanho do tumor, cm Tipo histológico Adenocarcinoma Carcinoma escamoso Outros Estadiamento basal IA-IIIA IIIB-IV Metástase em T0 M0 M1a M1b Óbitos Tempo de acompanhamento, meses

< 55 (n = 165) 87 (53) 80,7 ± 14,4 136 (82) 78 (90) 58 (74) 34,7 ± 22,7 39,1 ± 24,5 28,9 ± 18,8 5,1 ± 2,6

Idade, anos ≥ 55 e < 72 (n = 423) 279 (66) 79,9 ± 14,7 363 (86) 263 (94) 100 (69) 53,3 ± 30,2 57,8 ± 28,8 41,6 ± 30,6 4,7 ± 2,5

≥ 72 (n = 202) 127 (63) 76,4 ± 15,3 165 (82) 121 (95) 44 (59) 63,4 ± 41,4 70,7 ± 42,2 42,2 ± 31,3 4,8 ± 2,3

92 (56) 52 (32) 21 (12)

216 (51) 170 (40) 37 (09)

91 (45) 91 (45) 20 (10)

34 (21) 131 (79)

127 (30) 294 (70)

52 (26) 150 (74)

70 (42) 45 (27) 50 (30) 83 (50) 4,9 [1,3-13,2]

213 (50) 108 (26) 102 (24) 232 (55) 6,5 [2,0-16,3]

85 (42) 71 (35) 46 (23) 105 (52) 4,4 [1,4-12,9]

0,012* 0,007‡ 0,34* 0,21* 0,10* < 0,001‡

0,52‡ 0,13*

0,057*

0,046*

0,56* 0,07†

T0: data da confirmação do diagnóstico de câncer de pulmão. M0: sem metástase; M1a: metástase pulmonar ou pleural/pericárdica; e M1b: metástase adrenal, cerebral, hepática, óssea, ou outra. aValores expressos em n (%), média ± dp ou mediana [intervalo interquartil]. *Teste do qui-quadrado. ‡ANOVA one-way (complementada pelo teste de Bonferroni). †Teste de Kruskal-Wallis (complementado pelo teste de Duncan).

Quanto ao estadiamento do CPCNP, foram observados 575 pacientes (73%) com doença avançada (estádios IIIB-IV). Não houve diferença na distribuição de estadiamento para as diferentes faixas etárias estudadas (Tabela 1). Em relação à presença de metástases no momento do diagnóstico, 368 pacientes (47%) não apresentavam metástases. O grupo de faixa etária entre 55 e 71 anos apresentou uma maior proporção de pacientes sem metástases, enquanto o grupo com idade inferior a 55 apresentou maior proporção de indivíduos com metástase extratorácica (p < 0,046; Tabela 1). O sítio de metástase mais frequente foi o pulmão, seguido da pleura. Dos sítios extratorácicos, o cérebro foi o mais frequente. Não houve diferenças entre as faixas etárias quanto à distribuição de metástases por sítios de localização (Tabela 2). A mediana de sobrevida em 5 anos foi de 12 meses (IC95%: 4-46) com acompanhamento mínimo de 3 anos (Tabela 1). A sobrevida de pacientes em relação à faixa etária não apresentou diferença significante (Figura 2). O mesmo foi observado em relação ao sexo. DISCUSSÃO O câncer de pulmão é uma doença que predomina em indivíduos idosos e, de acordo com a literatura, há um gradativo aumento de sua incidência em indivíduos

com idade mais avançada.(3,11) Contudo, 21% da população estudada apresentaram idade menor que 55 anos no momento do diagnóstico, sendo que 10% das mulheres apresentaram menos de 50 anos. A estratificação dos grupos foi baseada na distribuição dos quartis relativos à idade e não à classificação internacional de idoso, que leva em consideração a idade de 60 anos para os países em desenvolvimento. Esse ponto de corte foi escolhido porque queríamos adequar a distribuição dos grupos às características peculiares de nossa amostra. Na literatura mundial está demonstrado que, apesar de os homens serem maioria entre os pacientes com câncer de pulmão para todas as faixas etárias, a diferença no número de casos entre os sexos é menor para as faixas etárias mais jovens,(12) o que corrobora o presente estudo, uma vez que a proporção de mulheres foi maior na faixa etária < 55 anos. No mesmo sentido, sabe-se que pacientes jovens com câncer de pulmão geralmente são do sexo feminino, nunca fumantes, com predomínio do tipo histológico adenocarcinoma e com diagnóstico em estádio mais avançado.(13) De acordo com a Organização Mundial da Saúde, atualmente as mulheres representam 20% dos fumantes no mundo.(14) No presente estudo, não só a proporção de mulheres fumantes foi maior na faixa etária mais jovem, como também a diferença da carga tabágica J Bras Pneumol. 2017;43(6):431-436

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entre o sexo feminino e o masculino foi menor nesse grupo em relação aos demais. Esse fato apresenta relação com dados sobre tabagismo no Brasil, que demonstram que a inclinação da queda no número de tabagistas no sexo feminino foi menos acentuada que no sexo masculino desde a década de 1980, quando se iniciou esse tipo de pesquisa epidemiológica.(11,15) A diminuição do vício tabagístico apresentada no período estudado foi concomitante com as intervenções nacionais para o controle do tabagismo, como, por exemplo, imagens de advertências, restrição de publicidade, leis sobre ambientes livres de tabaco, além do aumento do preço e dos impostos sobre os cigarros.(16,17) Outro fator que contribui para a aproximação da proporção de mulheres fumantes em relação à dos homens no grupo mais jovem é a provável maior dificuldade de a mulher cessar o tabagismo.(18-20) Esse

fato está provavelmente associado tanto a fatores físicos, como a relação entre a nicotina e os hormônios femininos, como a fatores emocionais, relacionados ao humor e ao afeto. Além disso, quanto mais precoce é a iniciação do tabagismo e quanto maior é o tempo de consumo de tabaco, mais difícil é a sua cessação.(11) O aumento do tabagismo entre as mulheres é um dos fatores que pode explicar o aumento da mortalidade por câncer de pulmão nessa população.(21,22) Em nosso estudo, observamos um maior número de mulheres no grupo com idade inferior a 55 anos. Esse grupo era composto por uma proporção maior de pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma. O adenocarcinoma geralmente apresenta uma menor relação com o hábito de fumar quando comparado ao carcinoma escamoso,(23,24) que foi mais frequente nos indivíduos mais velhos e com maior carga tabágica.

Tabela 2. Distribuição dos sítios de metástases intra e extratorácicas para os três grupos de pacientes portadores de câncer de pulmão de células não pequenas estratificados segundo a faixa etária.a

Variáveis < 55 (n = 165)

Idade, anos ≥ 55 e < 72 (n = 423)

≥ 72 (n = 202)

Pulmão Pleura/pericárdio

23 (51) 22 (49)

54 (50) 54 (50)

44 (62) 27 (38)

Adrenal Cérebro Fígado Osso Outro

8 (16) 18 (36) 7 (14) 13 (26) 4 (8)

17 (17) 38 (37) 19 (19) 24 (24) 4 (4)

4 (9) 11 (24) 14 (30) 14 (30) 3 (7)

M1a

0,24

M1b

0,40

Valores expressos em n (%).

Faixas Etárias, anos < ≥ ≥ < ≥ ≥

0,8

0,6

55 55 72 55 55 72

e < 72 − censurados e < 72 − censurados − censurados

0,6 0,4

0,2

0,0 0

Tempo de Sobrevida (em meses)

100

log-rank = 0,96

0,2 0,0

log-rank = 0,81 0,4

Faixas Etárias, anos < 55 ≥ 55 e < 72 ≥ 72 < 55 − censurados ≥ 55 e < 72 − censurados ≥ 72 − censurados

0,8

Curva de probabilidade de Sobrevida

1,0

Curva de probabilidade de Sobrevida

Sexo: Feminino 1,0

0 20 40 60 80 100 Tempo de Sobrevida (em meses) Sexo: Masculino Faixas Etárias, anos 1,0 < 55 ≥ 55 e < 72 0,8 ≥ 72 < 55 − censurados ≥ 55 e < 72 − censurados 0,6 ≥ 72 − censurados 0,4

log-rank = 0,57

0,2 0,0 0

100

Tempo de Sobrevida (em meses)

Figura 2. Curvas de probabilidade de sobrevida geral e por sexo de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas estratificados segundo a faixa etária.

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Não foram observadas diferenças na sobrevida para as diferentes faixas etárias estudadas. Esse fato pode estar relacionado ao estadiamento no momento do diagnóstico, que também não apresentou diferenças entre as mesmas faixas etárias, sendo que a maior proporção de indivíduos encontrava-se com doença localmente avançada ou metastática no momento do diagnóstico, o que está em conformidade com os achados descritos na literatura internacional.(25) Em relação às metástases, foi observado que, na faixa etária mais elevada, a prevalência de metástases foi menor para os sítios cerebral e adrenal, apesar de não haver diferenças significantes entre os grupos estudados. Os consensos internacionais de tratamento oncológico nem sempre são aplicáveis a pacientes nos extremos das faixas etárias (jovens ou idosos). Por essa razão, o acompanhamento adequado desses indivíduos torna-se cada vez mais importante.(26,27) Com o avançar da idade, os pacientes são mais propensos a ter comorbidades que podem levar a polifarmácia e, além disso, as alterações fisiológicas inerentes ao processo de envelhecimento podem comprometer as funções renal e hepática, trazendo mudanças que afetam a farmacocinética e a farmacodinâmica dos medicamentos, com consequente aumento dos efeitos adversos associados ao tratamento quimioterápico. (3,27) No presente estudo, a funcionalidade do grupo de pacientes mais velhos, mensurada pelo índice de Karnofsky, foi menor, quando comparada à das demais

faixas etárias, o que pode ter relação com a presença de fragilidade e de comorbidades. A principal contribuição do presente estudo foi descrever e comparar as características clínicas de um grupo de pacientes com câncer de pulmão de diferentes de faixas etárias, com ênfase nas faixas etárias extremas. Como limitações, podemos referir o fato de este ser um estudo retrospectivo em um único centro terciário de referência, o que pode aumentar o risco de viés de seleção inerente ao delineamento, com implicações na validação externa dos resultados, muito embora a inclusão dos pacientes tenha sido de forma consecutiva. Além disso, não foi possível a mensuração das possíveis comorbidades apresentadas pelos pacientes por métodos objetivos, como pelo índice de Charlson. O presente estudo apresentou as características de pacientes com câncer de pulmão de acordo com diferentes faixas etárias. Diante do exposto, conclui-se que a frequência do CPCNP continua sendo maior entre os homens, apesar de ter sido observado um aumento de sua proporção em mulheres na faixa etária de pacientes mais jovens (< 55 anos), quando comparada às demais faixas etárias. O tipo histológico predominante nas mulheres foi o adenocarcinoma. Nos homens, o carcinoma escamoso predominou nos pacientes com ≥ 72 anos. A maioria dos casos apresentou-se em estádio avançado da doença ao diagnóstico. Não foram observadas diferenças significativas na sobrevida entre os sexos ou as faixas etárias.

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Sobrevida em uma coorte de pacientes com câncer de pulmão: papel da idade e do sexo no prognóstico

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J Bras Pneumol. 2017;43(6):431-436

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J Bras Pneumol. 2017;43(5):437-444 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562017000000004

ARTIGO ORIGINAL

Avaliação do impacto das mudanças do tratamento da tuberculose implantadas em 2009 no controle da tuberculose pulmonar no Brasil Marcelo Fouad Rabahi1,2, José Laerte Rodrigues da Silva Júnior2,3, Marcus Barreto Conde4,5 1. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil. 2. Centro Universitário de Anápolis, Anápolis (GO) Brasil. 3. Universidade de Rio Verde, Aparecida de Goiânia (GO) Brasil. 4. Faculdade de Medicina de Petrópolis, Petrópolis (RJ) Brasil. 5. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. Recebido: 3 janeiro 2017. Aprovado: 18 junho 2017. Trabalho realizado na Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

RESUMO Objetivo: Analisar o impacto das mudanças do tratamento da tuberculose implantadas no Brasil em 2009 no número de casos de cura, de recidiva, de óbitos, de abandono e de tuberculose multirresistente (TBMR). Métodos: Foi realizada uma análise de séries temporais interrompida utilizando o modelo de regressão pelo método dos mínimos quadrados ordinários a partir de dados secundários coletados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação da Tuberculose entre janeiro de 2003 e dezembro de 2014. Resultados: A análise mostrou independência entre as mudanças do tratamento e a redução do número total de casos (β = 2,17; IC95%: −3,80 a 8,14; 189 p = 0,47), a redução do número de novos casos (β = −0,97; IC95%: −5,89 a 3,94; p =190 0,70) e do abandono do tratamento (β = 0,40; IC95%: 199 −1,12 a 1,93; p = 0,60). Demonstrou ainda tendência à associação com a diminuição da cura (β = −4,14; IC95%: −8,63 a 0,34; p = 0,07) e associação com aumento da mortalidade por tuberculose pulmonar (β = 0,77; IC95%: 0,16 a 1,38; p = 0,01). A TBMR aumentou significativamente tanto no período anterior quanto no período posterior às mudanças do tratamento (p < 0,0001), embora de forma independente da intervenção (β = 0,13; IC95%: −0,03 a 0,29; p = 0,12). Conclusões: As mudanças no tratamento não impediram nem a diminuição na taxa de cura e nem o aumento do abandono e da TBMR; por outro lado, se associaram ao aumento de óbitos por tuberculose pulmonar durante o período do estudo. Descritores: Tuberculose pulmonar/epidemiologia; Tuberculose pulmonar/tratamento farmacológico; Tuberculose pulmonar/mortalidade; Análise de séries temporais interrompida; Resistência a múltiplos medicamentos; Composição de medicamentos.

INTRODUÇÃO A Organização Mundial da Saúde estimou que, em 2015, houve 10,4 milhões de novos casos de tuberculose em todo mundo, sendo 1 milhão de casos entre crianças e 1,2 milhão entre pessoas vivendo com o HIV.(1) Foram estimados ainda 1,4 milhões de óbitos pela doença, sendo 400 mil devido à associação tuberculose/HIV, o que mantém a tuberculose como uma das 10 principais causas de óbitos em todo o mundo.(1) O Brasil se encontra entre os 20 países responsáveis por 84% dos casos incidentes de tuberculose (em número absoluto de casos) e por 87% dos casos incidentes de tuberculose entre pessoas vivendo com HIV em todo o mundo.(1) No final de 2009, em função do aumento da resistência primária aos fármacos isoniazida (H) e rifampicina (R), o Ministério da Saúde do Brasil promoveu diversas mudanças no esquema básico de tratamento para a tuberculose, que era utilizado desde a década de 1970. (2-5) Assim, a partir de dezembro de 2009, o esquema básico passou a conter R, H, pirazinamida (Z) e etambutol (E) nos dois primeiros meses em comprimidos com dose fixa combinada (DFC) e a associação R e H nos quatro meses subsequentes (esquema 2RHZE/4RH).(3,5) Adicionalmente,

a dose diária de isoniazida foi reduzida de 400 mg para 300 mg, enquanto a de pirazinamida foi de 2.000 mg para 1.500 mg (em indivíduos com 50 kg ou mais em ambos os casos).(2-4) A expectativa do Ministério da Saúde do Brasil era que a adição do etambutol ao esquema anterior (RHZ) aumentasse a cura e evitasse o aumento da multirresistência (resistência a rifampicina e isoniazida). (3,4) Esperava-se ainda que a apresentação em comprimidos com DFC oferecesse maior conforto ao paciente (pela redução do número de comprimidos a serem ingeridos), não permitisse a tomada isolada de fármacos e reduzisse a taxa de abandono com consequente aumento da adesão ao tratamento.(3) O objetivo do presente estudo foi analisar o impacto das mudanças do tratamento da tuberculose realizadas em 2009 no número de casos de cura, de abandono, de óbitos e de tuberculose multirresistente (TBMR). MÉTODOS Foi realizada uma análise de séries temporais interrompida (ASTI) utilizando o modelo de regressão

Endereço para correspondência:

Marcelo Rabahi. Avenida B, 483, CEP 74605-220, Goiânia, GO, Brasil. Tel.: 55 62 99975-3381. Fax: 55 62 3521-3333. E-mail: mfrabahi@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum. © 2017 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

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Avaliação do impacto das mudanças do tratamento da tuberculose implantadas em 2009 no controle da tuberculose pulmonar no Brasil

pelo método dos mínimos quadrados ordinários a partir de dados secundários coletados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação da Tuberculose (SINAN-TB).(6-8) Foram coletados os dados mensais entre janeiro de 2003 e dezembro de 2014. O pacote estatístico utilizado foi o Stata, versão 13.1 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA). A ASTI foi realizada conforme descrito por Linden.(9) Resumidamente, foram estimados os coeficientes por regressão pelo método dos mínimos quadrados ordinários, produzindo erros-padrão de Newey-West. Em seguida, foi realizado o teste de Cumby-Huizinga na distribuição de erro para avaliar a autocorrelação residual, que foi ajustada através do modelo de regressão de Prais-Winsten, quando necessário. A sazonalidade foi considerada utilizando variáveis “dummy” para definir cada mês do ano, incluindo-as como fatores de ajuste na análise. Uma vez que a ASTI de um único grupo não tem grupo de controle comparável, a tendência pré-intervenção projetada para o período pós-intervenção serve como um contrafatual. Dessa forma, a análise de tendência foi utilizada para verificar a presença de diferença estatisticamente significativa da inclinação das retas entre os períodos pré e pós-intervenção, isolada do período de intervenção. A fórmula usada foi a seguinte: Yt = β0 + β1Tt + β2Tt + β3XtTt + ∈t onde Yt é a variável de desfecho agregada, medida em cada ponto de tempo t igualmente espaçado; Tt é o tempo desde o início do estudo; Xt (indicador) representa a intervenção; XtTt é um termo de interação; e ∈t é o erro randômico. No atual caso de estudo de grupo único, β0 representa a interceptação da reta com o eixo vertical (nível inicial da variável de desfecho); β1 é a inclinação ou a trajetória da variável de desfecho antes da intervenção; β2 representa a alteração no nível de desfecho que ocorre no período imediatamente após a introdução da intervenção; e β3 representa a diferença entre o declive pré-intervenção e o declive pós-intervenção. Assim, procuramos valores de p significativos em β2 para indicar um efeito de intervenção imediato e, em β3, para indicar um efeito de intervenção ao longo do tempo. Na representação gráfica da ASTI, os pontos representam os dados (mensais) da variável estudada, e a reta representa a regressão dos dados. Na Figura 1 são apresentados os dados antes (período de janeiro de 2003 a novembro de 2009), durante (de dezembro de 2009 a dezembro de 2010) e depois (de janeiro de 2011 a dezembro de 2014) da intervenção (mudanças no tratamento da tuberculose). Foi utilizado um período de intervenção (de dezembro de 2009 a dezembro de 2010) ao invés de um ponto de intervenção por ser esse o período de tempo estimado para que o novo tratamento fosse implantado em todas as unidades de saúde do Brasil. Adicionalmente, o tempo de tratamento habitual é de pelo menos seis meses (alguns casos podem ter o tratamento prolongado até nove meses), e pacientes cujo tratamento foi iniciado no mês anterior ao da mudança permaneceriam pelo menos por mais cinco meses ainda com o tratamento 438

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antigo. Na análise visual da figura, a manutenção da mesma inclinação (gradiente) da reta de tendência antes e depois da intervenção (no presente estudo: intervenção = mudanças no tratamento) sugere não ter havido modificação da tendência dos dados da variável pela intervenção. A atenuação ou o aumento da inclinação da reta após a intervenção sugere a redução ou a acentuação da tendência dos dados da variável estudada, respectivamente. Entretanto, somente a análise estatística é capaz de indicar se (possíveis) mudanças ocorridas nos dados e se o deslocamento (para cima ou para baixo) da reta de regressão pósintervenção foram estatisticamente significativos em relação ao período pré-intervenção, ou seja, se estão associados ou se são independentes da intervenção. Os resultados da análise estatística foram expressos pelo coeficiente de regressão β. O intervalo de confiança foi de 95% e o nível de significância de 5%. Foram incluídos apenas os dados referentes à tuberculose pulmonar por ser essa a forma em que a maior parte dos diagnósticos é obtida através da baciloscopia direta e/ou da cultura do Mycobacterium tuberculosis ao invés de prova terapêutica, como ocorre frequentemente nos casos de tuberculose extrapulmonar. Uma vez que o novo tratamento foi apenas utilizado em indivíduos com 10 anos de idade ou mais, não foram incluídos nas análises pacientes com menos de 10 anos de idade. Foram coletadas as seguintes variáveis: número total e número de casos novos de tuberculose pulmonar, número de casos de recidiva da doença e de retratamento da tuberculose pulmonar pós-abandono, desfechos de tratamento (cura, abandono, óbitos devido à tuberculose e óbitos por outras causas), número de casos de TBMR, número de testes realizados para HIV, número de culturas para M. tuberculosis e número de exames positivos para cada um dos testes. No SINAN-TB “cura” é definida como a soma dos casos que receberam alta com os casos que completaram os seis meses de tratamento. Até o ano de 2010 (mesmo ano das mudanças no tratamento da tuberculose), “recidiva de tuberculose” era definida como novo adoecimento até doze meses após a cura. A partir de 2011, essa definição foi alterada no manual do Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) do Brasil, passando para “caso de tuberculose em atividade, já tratada e curada anteriormente, independentemente do tempo decorrido do tratamento anterior”.(4) Assim, a definição usada no SINAN-TB para a notificação de recidiva passou a ser a mesma do manual do PNCT a partir de 2011 (comunicação pessoal). Embora a definição anterior a 2011 fosse operacional e tolerasse a inclusão de casos de reinfecção exógena, ela tinha como objetivo identificar casos de recidiva verdadeira causada pelo mesmo bacilo do primeiro episódio de tuberculose, a partir da não esterilização completa da lesão tuberculosa. A nova definição tornou a população de casos de recidiva notificados antes e depois de 2010/2011 diferentes, introduzindo um fator de confusão que não permite a avaliação do impacto da intervenção nessa variável.

Rabahi MF, Silva Júnior JLR, Conde MB

As proporções de cura e de abandono de tratamento foram calculadas em relação ao total de casos de tuberculose pulmonar após terem sido excluídos os casos cujo desfecho foi desconhecido. Por se tratar de um estudo ecológico, não houve necessidade de avaliação por nenhum comitê de ética em pesquisa. RESULTADOS Na Tabela 1 estão apresentados os dados de tuberculose pulmonar em indivíduos com 10 anos de idade ou mais coletados do SINAN-TB entre 2003 e 2014. Na Figura 1 estão apresentadas as representações gráficas dos casos de cura, abandono, TBMR e óbito no período estudado. Nessa figura podem ser vistos uma contínua redução na taxa de cura e um crescente aumento nas taxas de abandono, de óbito e de TBMR desde 2003. Na Figura 2 estão apresentadas as ASTI avaliando o impacto da intervenção (mudança do tratamento) nas principais variáveis da tuberculose. Na Figura 2A, pode ser percebido que a queda na taxa de notificação do número total de casos, que era estatisticamente significativa antes da intervenção (p < 0,0001), deixou de ser significativa após a intervenção (p = 0,09). A queda das notificações de novos casos de tuberculose pulmonar era significativa antes (p < 0,0001) e permaneceu significativa depois da intervenção (p = 0,01). Entretanto, a ASTI mostra ainda que a redução das notificações do número total de casos (β = 2,17; IC95%: −3,80 a 8,14; p = 0,47) e do de novos casos (β = −0,97; IC95%: −5,89 a 3,94; p = 0,70) se deu de forma independente da intervenção. A análise da Figura 2C mostra quedas significativas da taxa de cura tanto antes quanto depois da intervenção (p < 0,0001 para ambas). Embora a análise estatística da intervenção (β = −4,14; IC95%: −8,63 a 0,34; p = 0,07) mostre independência em relação à intervenção, o valor de p = 0,07 demonstra uma tendência a associação entre as mudanças do tratamento e a queda das taxas de cura. A análise da taxa de abandono apresentada na Figura 2D mostra a manutenção dessa taxa elevada durante todo o período estudado de forma independente da intervenção (β = 0,40; IC95%: −1,12 a 1,93; p = 0,60). É interessante notar uma significativa redução nos casos de abandono durante o período de implantação da intervenção (β = −7,28; IC95%: −11,6 a 2,93; p = 0,001). A análise estatística da Figura 2E mostra independência entre as mudanças do tratamento e os casos de TBMR (β = 0,13; IC95%: −0,03 a 0,29; p = 0,12). Entretanto, ficam demonstrados aumentos significativos nos casos de TBMR tanto no período anterior quanto no período posterior às mudanças do tratamento (p < 0,0001 para ambos). Como visto na Tabela 1, houve um aumento abrupto no número de notificações de óbitos por tuberculose em 2003 (N = 85) comparado ao em 2007 (N = 2.482), sugerindo a possibilidade de alguma mudança de critério ou de problema de notificação no SINAN-TB.

Assim, analisamos o número total de óbitos (soma dos óbitos por tuberculose pulmonar com os óbitos por outras causas) no período de estudo (de 2003 a 2014) e conduzimos uma análise separada dos óbitos por tuberculose pulmonar e por outras causas de 2007 (ao invés de 2003) a 2014. A inclinação da reta de tendência pós-intervenção da Figura 2F (total de óbitos) sugere uma redução dos óbitos totais, sem significância estatística, que pode ter ocorrido devido a uma redução significativa dos óbitos por outras causas (Figura 2G) entre os períodos pré e pós-intervenção (β = −0,86; IC95%: −1,50 a −0,21; p = 0,01). Por outro lado, ao avaliar os óbitos por tuberculose pulmonar (Figura 2H), tanto a inclinação da reta de tendência pós-intervenção (β = 0,39; IC95%: 0,03 a 0,75; p = 0,04), quanto à análise estatística entre os períodos pré e pós-intervenção (β = 0,77; IC95%: 0,16 a 1,38; p = 0,01) demonstraram uma associação entre a intervenção e o aumento da mortalidade por tuberculose pulmonar. DISCUSSÃO Os dados do SINAN-TB mostram uma redução do número total e de casos novos de tuberculose pulmonar notificados no Brasil entre 2003 e 2014, bem como uma piora contínua nas taxas de cura, de recidiva, de TBMR e de óbitos, assim como a manutenção de elevada taxa de abandono de tratamento no mesmo período. De acordo com a ASTI, a intervenção (mudança do tratamento) mostrou uma tendência a se associar com uma queda ainda maior da taxa de cura, se associou ao aumento dos óbitos por tuberculose pulmonar e não teve impacto (foi estatisticamente independente) do aumento dos casos de TBMR e da elevada taxa de abandono do tratamento. Adicionalmente, não se pode descartar a possibilidade de subnotificação dos casos. Desde a década de 1980 vêm ocorrendo reduções no coeficiente de incidência de tuberculose, que variou de 70,4/100.000 habitantes em 1982 para 43,0/100.000 habitantes em 2010.(10-12) Iniciativas como o Plano Emergencial para Controle da Tuberculose entre 1996 e 1997, o PNCT de 1998 (que estendeu a cobertura, instituiu o tratamento supervisionado e criou uma nova forma de repasse de recursos aos municípios) e a disponibilização da terapia antirretroviral para os casos de coinfecção tuberculose/HIV, entre tantas outras medidas, podem ter colaborado para essa redução. (10-12) Contraditoriamente, no entanto, as taxas de cura, de resistência e de abandono se mantiveram ruins ou pioraram desde as décadas de 1980 e 1990.(3,10-12) Assim, é possível que outras variáveis possam estar envolvidas na queda das notificações de tuberculose pulmonar no Brasil. Já foi demonstrada a associação inversa entre o coeficiente de incidência de tuberculose e variáveis como a renda per capita e o produto interno bruto.(13-16) Dessa forma, a estabilização da economia e o aumento do produto interno bruto no Brasil nos últimos 25 anos podem ter colaborado para a redução de casos de tuberculose. Nesse contexto, é possível que a manutenção das atuais taxas de cura J Bras Pneumol. 2017;43(5):437-444

439

440

J Bras Pneumol. 2017;43(5):437-444

4.568

3.247 439

51.486 (79,8) 8.438 (13,1) 4.458 (6,9) 104 (0,2) 4.354 (6,7) 5.869 157 (0,2) 15.131 (20) 5.812 (38) 35.196 (47) 4.565 (13)

2.823 794

51.891 (79,5) 8.649 (13,2) 4.650 (7,1) 85 (0,1) 4.565 (7,0) 6.216 122 (0,2) 14.077 (19) 5.514 (39) 32.813 (43) 4.697 (14)

75.201 61.980 4.967

75.890 62.497 5.186

4.591

2004

2003

52.529 (80,0) 8.018 (12,3) 4.689 (7,2) 262 (0,4) 4.427 (6,8) 5.864 175 (0,3) 16.061 (22) 6.662 (41) 37.513 (50) 4.681 (12)

3.512 396

4.325

74.456 61.507 4.716

2005

50.474 (79,5) 7.953 (12,5) 4.898 (7,7) 1.287 (2,0) 3.611 (5,7) 5.115 195 (0,3) 15.415 (21) 7.289 (47) 38.455 (53) 4.842 (13)

3.514 269

4.250

72.078 59.050 4.995

2006

48.069 (78,6) 7.939 (13,0) 4.916 (8,1) 2.482 (4,1) 2.434 (4,0) 4.795 257 (0,4) 15.316 (22) 7.531 (49) 39.608 (57) 5.243 (13)

3.237 201

3.940

68.891 57.045 4.468

2007

49.710 (78,6) 8.559 (13,5) 4.763 (7,6) 2.382 (3,8) 2.381 (3,8) 5.103 242 (0,4) 15.995 (22) 8.220 (51) 43.298 (61) 5.557 (13)

3.215 167

4.412

71.369 59.047 4.528

2008

49.376 (77,3) 9.200 (14,4) 4.981 (7,8) 2.389 (3,7) 2.592 (4,1) 5.395 350 (0,5) 9.223 (24) 17.348 (53) 45.742 (64) 5.668 (12)

3.226 198

4.626

71.486 58.924 4.512

2009

48.965 (77,1) 9.037 (14,2) 5.020 (7,9) 2.480 (3,9) 2.540 (4,0) 5.088 469 (0,7) 19.940 (28) 10.561 (53) 47.962 (68) 6.167 (13)

2.982 269

4.919

70.524 57.567 4.787

2010

51.195 (77,7) 9.114 (13,8) 5.073 (7,7) 2.317 (3,5) 2.756 (4,2) 5.142 496 (0,8) 21.682 (30) 11.403 (53) 50.983 (70) 6.441 (13)

2.904 199

4.989

72.400 58.943 5.365

2011

48.537 (76,7) 9.223 (14,6) 4.875 (7,7) 2.425 (3,8) 2.450 (3,9) 3.717 633 (1,0) 21.820 (32) 11.824 (54) 50.418 (73) 6.368 (13)

1.894 214

5.235

68.763 55.962 5.250

2012

49.324 (76,1) 9.856 (15,2) 5.065 (7,8) 2.547 (3,9) 2.518 (3,9) 3.886 611 (0,9) 23.221 (33) 12.917 (56) 54.251 (77) 6.564 (12)

1.585 232

6.347

70.626 56.980 5.353

2013

47.319 (75,7) 9.422 (15,1) 5.083 (8,1) 2.525 (4,0) 2.558 (4,1) 4.270 680 (1,1) 22.334 (32) 13.712 (61) 54.257 (77) 6.775 (12)

1.659 191

7.032

70.217 56.152 4.995

2014

TB: tuberculose; TBMR: tuberculose multirresistente; e Mtb: Mycobacterium tuberculosis. aValores expressos em n ou n (%). bAs porcentagens de cura, de abandono de tratamento e de óbitos foram calculadas em relação ao número total de casos de TB pulmonar com desfecho conhecido.

Coinfecção TB/HIV

Pesquisas de HIV realizadas

Culturas para Mtb positivas

Culturas para Mtb realizadas

Transferidos TBMR

Óbitos por outra causab

Óbitos por TBb

Total de óbitosb

Abandono de tratamentob

Retratamento após abandono de tratamento Transferência Ignorado Forma de encerramento do caso de TB pulmonar Curab

Ano Tipo de entrada no sistema Total de casos de TB pulmonar Casos novos de TB pulmonar Recidiva < 1 ano após alta

Tabela 1. Dados anuais da tuberculose pulmonar no Brasil entre janeiro de 2003 e dezembro de 2014.a

Avaliação do impacto das mudanças do tratamento da tuberculose implantadas em 2009 no controle da tuberculose pulmonar no Brasil

Rabahi MF, Silva Júnior JLR, Conde MB

Cura

Abandono

79 14

77 76

75 11

TBMR

20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09 20 10 20 11 20 12 20 13 20 14

Óbito

20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09 20 10 20 11 20 12 20 13 20 14

1,2

8,5

0,8

7,5

0,6

0,4

6,5

0,2

13 20 14

07 08 20

Figura 1. Representações gráficas das taxas de cura, de abandono, de óbito e de tuberculose multirresistente (TBMR) pulmonar no período de 2003 a 2014. O eixo vertical (ordenada) representa a porcentagem em relação ao número total de casos de tuberculose pulmonar no período. O eixo horizontal (abscissa) representa a variável “anos”. O retângulo tracejado representa o período de transição da mudança no tratamento da tuberculose.

e de abandono em níveis bem diferentes daqueles recomendados pela Organização Mundial da Saúde, juntamente com a crise econômica instalada no país, possa se traduzir em redução da queda ou mesmo em aumento do coeficiente de incidência nos próximos anos.(1) A partir da mudança da definição de recidiva pelo PNCT em 2011, que passou a incluir todo paciente com tuberculose prévia independentemente do tempo decorrido do episódio anterior, é de se esperar uma redução no número de casos classificados como novos e um aumento no número total de notificações. Talvez isso explique o fato de a redução da notificação do total de casos ter deixado de ser significativa após 2010 (p = 0,09) e a de casos novos ter permanecido (p = 0,01). Ao acrescentar o quarto fármaco (etambutol) ao esquema RHZ, o Ministério da Saúde do Brasil esperava aumentar a taxa de cura.(3) De acordo com a literatura, a chance de falência de tratamento em pacientes com resistência a isoniazida tratados com o esquema RHZ é, na verdade, pequena.(17,18) Assim, não era de se esperar um significativo aumento na cura após a adição do etambutol. Entretanto, a contínua queda da taxa de cura que ocorria desde 2003 não foi atenuada pelas mudanças do tratamento realizadas em 2009/2010. Adicionalmente, a ASTI sugere uma tendência à associação entre a intervenção e uma queda ainda maior na taxa de cura. A baixa taxa

de cura da tuberculose pulmonar pode ocorrer por diferentes motivos. Um dos motivos pode ser a falência do tratamento. Já foram descritos, por exemplo, problemas de biodisponibilidade da rifampicina em comprimidos em DFC e também problemas de absorção desse fármaco nessa apresentação, sobretudo em pacientes vivendo com o HIV e que tenham contagem baixa de linfócitos CD4.(19-21) De fato, uma revisão sistemática seguida de meta-análise publicada em 2013 comparando o tratamento da tuberculose em DFC com o tratamento utilizando os fármacos em comprimidos separados mostrou uma tendência ao maior risco de falência ou de recidiva no grupo usando comprimidos em DFC (risco relativo = 1,28; IC95%: 0,99-1,70). (22) Adicionalmente, é importante lembrar que, além da mudança da apresentação para DFC, as dosagens de isoniazida e pirazinamida foram reduzidas na mudança do tratamento.(3) Outra revisão sistemática, publicada em 2016, fez a mesma comparação e não observou maior falência; porém, demonstrou uma maior tendência à recidiva nos indivíduos tratados com comprimidos em DFC (risco relativo = 1,28; IC95%: 1,00-1,64). (23) Na presente análise, não foi avaliado o impacto da intervenção na taxa de recidiva em função da mudança da definição de recidiva no mesmo período da intervenção. Assim, não é possível distinguir se o aumento dos casos de recidiva está associado à mudança do tratamento ou à incorporação de um maior número J Bras Pneumol. 2017;43(5):437-444

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Avaliação do impacto das mudanças do tratamento da tuberculose implantadas em 2009 no controle da tuberculose pulmonar no Brasil

β = –5,34 (IC95%: –7,39 a –3,29) p < 0,0001*

β = –6,42 (IC95%: –11,01 a –1,76) p = 0,01*

5500

p = 0,24

5500

4500

5000

4000

Casos novos

6000

β = –4,78 (IC95%: -10,37 a 0,81) p = 0,26 p = 0,09

β = -0,97 (IC95%: -5,89 a 3,94) p = 0,70

5000

β = –6,78 (IC95%: -9,28 a –4,29) p < 0,0001*

6500

β = 2,17 (IC95%: –3,80 a 8,14) p = 0,47

Casos totais 6000 6500

7000

7500

01/2003 01/2005 01/2007 01/2009 01/2011 01/2013 12/2014

β = –4,14 (IC95%: –8,63 a 0,34) p = 0,07

β = –8,20 (IC95%: -11,58 a 4,76) p = 0,63 p = 0,0001*

β = 0,40 (IC95%: –0,55 a 1,32) p < 0,39

p = 0,001*

Β = 0,83 (IC95%: –0,34 a –2,01) p = 0,16

500

3500 01/2003 01/2005 01/2007 01/2009 01/2011 01/2013 12/2014

β = –0,13 (IC95%: –0,03 a 0,29) p = 0,12

600 550 500 450 400 350 300

01/2011 01/2009 01/2013 12/2014 01/2007 01/2008 01/2010 01/2012 01/2014

Tendência

β = –0,05 (IC95%: –0,45 a 0,36) p = 0,82

01/2003 01/2005 01/2007 01/2009 01/2011 01/2013 12/2014

β = –8,20 (IC95%: -11,58 a 4,76) p = 0,0001*

p = 0,97

β = 0,77 (IC95%: 0,16 a 1,38) p = 0,01* β = 0,39 (IC95%: –0,85 a 0,09) p = 0,11 p = 0,59

β = 0,83 (IC95%: 0,03 a 0,75) p = 0,04*

250

β = –3,94 (IC95%: –5,70 a –2,19) p < 0,0001* p = 0,33

Casos de óbitos por TB

β = –0,86 (IC95%: –1,50 a –0,21) p = 0,01*

β = 0,43 (IC95%: 0,20 a 0,66) p < 0,0001*

300

20 0 01/2003 01/2005 01/2007 01/2009 01/2011 01/2013 12/2014

Casos de óbitos totais (TB e outras causas)

β = 0,35 (IC95%: 0,21 a 0,50) p < 0,0001*

β = –0,46 (IC95%: –1,01 a 0,09) p = 0,10

200

p = 0,17

Casos de TBMR 40 60

β = 2,23 (IC95%: 0,16 a 0,29) p < 0,0001*

01/2003 01/2005 01/2007 01/2009 01/2011 01/2013 12/2014

150

Casos de óbitos por outras causas 150 200 250 300

β = –0,40 (IC95%: –1,12 a 1,93) p = 0,60

600

Casos de cura 4000 4500 5000

β = –3,94 (IC95%: –5,70 a –2,19) p < 0,0001*

Casos de abandono 700 800 900 1000 1100

5500

01/2007 01/2009 01/2011 01/2013 12/2014 01/2008 01/2010 01/2012 01/2014 Valores medidos

Figura 2. Regressões de series temporais interrompida das seguintes variáveis: número total de casos de tuberculose pulmonar (em A), casos novos (em B), casos de cura (em C), casos de abandono (em D), casos de tuberculose multirresistente (TBMR, em E), óbitos totais (em F), óbitos por outras causas (em G) e óbitos por tuberculose pulmonar (TB, em H). Os pontos representam os dados coletados a cada mês, de janeiro de 2003 a dezembro de 2014, de cada variável, e a reta representa a tendência dos dados. A coluna do meio corresponde ao período no qual a intervenção estava sendo implantada (entre dezembro de 2009 e dezembro de 2010). *Significância estatística..

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Rabahi MF, Silva Júnior JLR, Conde MB

de casos de reinfecção exógena. A verdadeira recidiva de tuberculose é consequência da não esterilização da lesão, cuja responsabilidade é dos fármacos rifampicina e pirazinamida.(20,24) De forma a evitar a ocorrência de recidivas (verdadeiras), é necessária a realização de estudos de biodisponibilidade e bioequivalência dos comprimidos em DFC antes da sua utilização. Outro possível motivo para a redução da taxa de cura seria o aumento do abandono. A manutenção da elevada taxa de abandono e a sua independência em relação à intervenção sugerem que a redução da taxa de cura é independente dessa variável. Demonstra ainda que a utilização de comprimidos em DFC não alcançou o objetivo da mudança pretendido pelo Ministério da Saúde de diminuir o abandono. Esse achado é semelhante ao encontrado em uma revisão sistemática seguida de meta-análise realizada em 2013, que não encontrou um aumento na adesão ao tratamento no grupo utilizando comprimidos em DFC nos cinco ensaios clínicos em que essa variável foi avaliada.(22) Houve um significativo aumento no número de casos de TBMR em todo o período estudado. O aumento de 19% para 32% (de 2003 para 2014) no número de culturas para M. tuberculosis realizadas não é suficiente para justificar o aumento de diagnósticos de TBMR (de 0,2% para 1,1%) no mesmo período. A intervenção foi independente do resultado pósintervenção, ou seja, a mudança do tratamento não foi capaz de reduzir ou de atenuar a taxa de TBMR, que aumentou significativamente tanto antes quanto depois da intervenção. Do ponto de vista programático, a resistência ocorre pela exposição do M. tuberculosis a um só fármaco ou a doses inferiores às necessárias. (17) Habitualmente, problemas de adesão (abandono do tratamento, o uso errado dos medicamentos e/ou o uso irregular desses), assim como a utilização de subdoses e/ou problemas de absorção dos fármacos, se associam ao aumento da resistência adquirida. (17,25) A apresentação em DFC torna o uso errado dos medicamentos improvável e, na população estudada, não está associada à redução do abandono, como visto anteriormente.(22) Assim, o elevado número de casos de abandono do tratamento no período estudado pode ser uma das variáveis envolvidas no aumento dos casos de TBMR no Brasil. Entretanto, por que a mudança do tratamento não teve efeito algum na contenção do aumento da TBMR no Brasil? A adição do etambutol ao esquema RHZ diminuiu o risco de resistência adicional em pacientes com resistência inicial à isoniazida isoladamente ou com resistência simultânea a isoniazida e pirazinamida ou com resistência isolada à rifampicina (que é raro), mas não tem efeito protetor para casos com resistência simultânea a isoniazida e rifampicina (caso de TBMR).(20) Adicionalmente, um estudo de biodisponibilidade realizado em 2013 demonstrou ausência de bioequivalência entre a isoniazida do comprimido em DFC e a do comprimido contendo somente isoniazida.(26) Esses dados, somados aos já citados problemas de biodisponibilidade da

rifampicina em comprimidos em DFC e a redução da dose de isoniazida e de pirazinamida do atual tratamento, reforçam a importância da realização de estudos de bioequivalência e biodisponibilidade dos fármacos em comprimidos de DFC.(19-21) O aumento dos casos de resistência parece ser um marcador de funcionamento dos programas de tuberculose.(25) Nesse sentido, o aumento dos casos de TBMR é um alerta para um possível aumento da monorresistência e da polirresistência primária, conforme vem sendo demonstrado por estudos pontuais realizados em diferentes regiões do país.(27-29) Esses achados sugerem a necessidade urgente da universalização da cultura para M. tuberculosis com teste de sensibilidade aos fármacos para todos os pacientes com tuberculose do Brasil. Outra possibilidade para o aumento nos casos de TBMR poderia ser o aumento no número de casos de coinfecção tuberculose/HIV. Entretanto, apesar do significativo aumento na proporção de casos de tuberculose testados para o HIV (de 43% em 2003 para 77% em 2014), a proporção de casos de coinfecção diminuiu (de 14% em 2003 para 12% em 2014). Embora aquém da meta de realização do teste para HIV em 100% dos casos de tuberculose, esse aumento para 77% é significativo. O aumento dos óbitos por tuberculose pulmonar a partir de 2007 é um achado muito relevante, especialmente por ocorrer devido a uma doença tratável e com medicamentos distribuídos gratuitamente na rede pública de saúde de todo país. Embora a ASTI (tanto na avaliação visual da inclinação da reta de tendência quanto na avaliação do coeficiente) tenha mostrado uma associação entre a mudança do tratamento e o aumento nos óbitos por tuberculose, é possível que outras variáveis também estejam envolvidas. Entretanto, esse dado é preocupante em um contexto de crise econômica, queda da taxa de cura, de elevada taxa de abandono e de aumento dos casos de TBMR. O presente estudo tem várias limitações. Por se tratar de um estudo de dados secundários, os mesmos podem não ser exatos. Não é rotina dos programas de tuberculose realizar testes moleculares para confirmar se um caso classificado como recidiva é realmente causado pela mesma micobactéria ou se é um caso de reinfecção. O critério operacional de considerar como “recidiva” o adoecimento ocorrido dentro de doze meses após a alta por cura era largamente aceito, porém infelizmente não é mais utilizado. Os dados avaliados não foram estratificados por estados ou municípios. Assim, os achados se referem aos dados nacionais e podem não representar a realidade de algumas localidades. Embora não exista um delineamento metodológico isento de conclusões equivocadas, a ASTI parece ser o procedimento de avaliação de intervenção em saúde pública com a menor probabilidade de que isso ocorra.(6) Concluindo, no período estudado, houve reduções na taxa de notificação de casos novos de tuberculose pulmonar, do número total de casos e das taxas de cura, assim como aumentos nos casos de TBMR e de óbitos por tuberculose pulmonar, além da manutenção J Bras Pneumol. 2017;43(5):437-444

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Avaliação do impacto das mudanças do tratamento da tuberculose implantadas em 2009 no controle da tuberculose pulmonar no Brasil

da elevada taxa de abandono. De acordo com a ASTI, a mudança do tratamento não reduziu as taxas de abandono e nem as de TBMR, se associou ao aumento dos óbitos por tuberculose pulmonar e mostrou uma tendência a piorar sua taxa de cura.

AGRADECIMENTOS Os autores agradecem ao Professor Ronir Raggio Luiz da Universidade Federal do Rio de Janeiro sua sugestão de análise estatística.

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ARTIGO ORIGINAL

Mortalidade por fibrose pulmonar idiopática: análise temporal no Brasil, 1979-2014 Eduardo Algranti1, Cézar Akiyoshi Saito2, Diego Rodrigues Mendonça e Silva3, Ana Paula Scalia Carneiro4, Marco Antonio Bussacos2 1. Serviço de Medicina, Fundação Jorge Duprat Figueiredo de Segurança e Medicina do Trabalho – FUNDACENTRO – São Paulo (SP) Brasil. 2. Serviço de Epidemiologia e Estatística, Fundação Jorge Duprat Figueiredo de Segurança e Medicina do Trabalho – FUNDACENTRO – São Paulo (SP) Brasil. 3. Departamento de Epidemiologia, Centro Internacional de Pesquisa, A.C. Camargo Cancer Center, São Paulo (SP) Brasil. 4. Serviço Especializado em Saúde do Trabalhador, Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG – Belo Horizonte (MG) Brasil. Recebido: 3 fevereiro 2017. Aprovado: 16 julho 2017. Trabalho realizado no Serviço de Medicina, Fundação Jorge Duprat Figueiredo de Segurança e Medicina do Trabalho – FUNDACENTRO – São Paulo (SP) Brasil.

RESUMO Objetivo: Analisar a mortalidade por fibrose pulmonar idiopática (FPI) no Brasil no período de 1979-2014. Métodos: Foram extraídos microdados do Sistema de Informações de Mortalidade do Ministério da Saúde cuja causa básica de óbito tenha sido codificada conforme a Classificação Internacional das Doenças, 9ª edição, códigos 515 ou 516.3 (até 1995), e 10ª versão, código J84.1 (a partir de 1996). Os coeficientes de mortalidade padronizados foram calculados para a população brasileira de 2010. A tendência anual da mortalidade foi analisada pelo método de regressão por pontos de inflexão. Foram calculadas as razões de risco (RR) por faixa etária, período analisado e gênero, utilizandose como denominador pessoas-ano. Resultados: Foram registrados 32.092 óbitos no período estudado. O coeficiente de mortalidade padronizado mostrou-se ascendente, passando de 0,24/100.000 habitantes em 1979 para 1,10/100.000 em 2014. A tendência anual de crescimento identificou dois pontos de inflexão, em 1992 e 2008, gerando três retas com crescimento anual percentual de 2,2%, 6,8% e 2,4%, respectivamente. As RR (IC95%) por faixa etária, elegendo a faixa de 50-54 anos como referência, e por período estudado, elegendo o período de 1979-1984 como referência, foram de 16,14 (14,44-16,36) e de 6,71 (6,34-7,12), respectivamente. Homens, comparados a mulheres, apresentaram taxas de mortalidade padronizadas (por 100.000 pessoas-ano) superiores em todas as faixas etárias. Conclusões: Os coeficientes de mortalidade brasileiros por FPI são inferiores aos de outros países, podendo indicar subdiagnóstico ou subnotificação. A tendência temporal é semelhante à descrita na literatura e não é justificada apenas pelo envelhecimento populacional. Descritores: Fibrose pulmonar idiopática/epidemiologia; Fibrose pulmonar idiopática/ mortalidade; Dinâmica populacional.

INTRODUÇÃO A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença de causa desconhecida, predominando após a sexta década de vida, geralmente de rápida evolução clínica e alta letalidade, com uma mediana de sobrevida inferior a 5 anos.(1) As estimativas de prevalência e incidência variam de acordo com as fontes de dados utilizadas e com critérios mais amplos ou restritos de definição da doença.(2-4) Sabe-se que a mortalidade por FPI vem aumentando em escala global, variando de 4-10 óbitos/100.000 habitantes em dez países da Europa, América do Norte, Ásia e Oceania.(5) O estudo das taxas da ocorrência da FPI é uma ferramenta de auxílio na formulação de adequadas políticas de saúde e planejamento do seu manejo.(4) Recentemente, a disponibilização de medicamentos antifibróticos com o potencial de desacelerar o declínio funcional associado à FPI aguçou a necessidade da precisão na identificação da doença por parte dos especialistas, pela possibilidade de modificação de sua condução clínica. (6,7) Como a sintomatologia e as imagens da FPI guardam

similaridades com outras doenças intersticiais pulmonares, o diagnóstico diferencial tem ganhado relevância, pois outras doenças de apresentação semelhante possuem evolução, condutas e prognósticos diferentes.(8) Dados nacionais revelam que, no estado do Rio Grande do Sul, a mortalidade por FPI apresentou um crescimento significativo entre 1970 e 2000, passando de 0,22/100.000 habitantes para 0,48/100.000 habitantes no período avaliado.(9) No Brasil, outra análise de mortalidade mostrou um aumento de 0,65/100.000 óbitos em 1996 para 1,21/100.000 óbitos em 2010.(10) O presente estudo teve como objetivo descrever a mortalidade por FPI como causa básica e avaliar sua tendência temporal, utilizando-se a série de óbitos ocorridos entre 1979 e 2014 no Brasil. MÉTODOS

Desenho do estudo Estudo ecológico de tendência temporal de mortalidade por FPI como causa básica, através da análise de dados

Endereço para correspondência:

Eduardo Algranti. Serviço de Medicina, FUNDACENTRO, Rua Capote Valente, 710, CEP 05409-002, São Paulo, SP, Brasil. Tel.: 55 11 3066-6190. E-mail: eduardo@fundacentro.gov.br Apoio financeiro: Diego Rodrigues Mendonça e Silva é assistente de pesquisa do “Projeto interdisciplinar sobre a exposição ocupacional ao asbesto e seus efeitos sobre a saúde no Brasil”, coordenado pela FUNDACENTRO/SP e pelo Instituto de Saúde Coletiva/UFBA, e financiado pelo Ministério Público do Trabalho da 15ª Região. © 2017 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

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Mortalidade por fibrose pulmonar idiopática: análise temporal no Brasil, 1979-2014

agregados do Sistema de Informações de Mortalidade (SIM) do Ministério da Saúde, no período entre 1979 e 2014. Devido à probabilidade da inclusão de dados errôneos no SIM (óbitos por outras doenças intersticiais pulmonares, denominadas aqui “símiles”), definimos como casos todos os óbitos cuja causa básica foi atribuída à FPI + símiles (FPI-S).(11) Os microdados foram extraídos do banco de dados do SIM, de forma anonimizada, no período compreendido entre 01/01/1979 e 31/12/2014. Durante esse período, utilizaram-se duas versões da Classificação Internacional das Doenças (CID): CID-9 (9ª versão), de 1979 a 1995 e, a partir de 1996, CID-10 (10ª versão). Foram computados os óbitos ocorridos até 31/12/1995 cuja causa básica foi codificada como 515 (fibrose pulmonar pós-inflamatória) ou 516.3 (fibrose idiopática de pulmão) no SIM. Para os óbitos a partir de 01/01/1996, utilizou-se o código J84.1 (outras doenças pulmonares intersticiais com fibrose), assumindo-se que essas fossem equivalentes à FPI.(12) Para cada unidade de observação foram colhidos o ano do óbito, assim como a idade e o gênero do indivíduo.

Análise de dados Calculou-se o coeficiente de mortalidade bruto anual utilizando-se a população do ano, obtida através de dados censitários para os anos de 1980, 1991, 2000 e 2010, ou pelas estimativas fornecidas pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística para os anos intercensitários. Os coeficientes de mortalidade brutos anuais foram ajustados ao censo de 2010 para a obtenção dos coeficientes de mortalidade padronizados por 100.000 habitantes. Para o cálculo da annual percent change (APC, variação percentual anual) das taxas, utilizou-se a regressão por pontos de inflexão(13) através do Joinpoint Regression Program (Statistical Methodology and Applications Branch and Data Modeling Branch, Surveillance Research Program, National Cancer Institute, Rockville, MD, EUA). Os pontos de inflexão indicam as mudanças estatisticamente significantes na curva. A mortalidade também foi analisada com a obtenção das taxas de mortalidade padronizadas por 100.000 pessoas-ano, que foram calculadas para três variáveis: a) idade — primeira faixa etária de 0-49 anos, seguida de faixas em extratos de 5 anos; b) tempo — períodos da ocorrência dos óbitos em extratos aproximados de 5 anos, sem a combinação do período com a mudança da CID; e c) gênero. Para o cálculo de pessoas-ano tomou-se como referência a população brasileira de 2010. Para a idade, o número de pessoas-ano foi obtido somando-se a população dentro de cada faixa etária determinada e multiplicando-se pelo ponto médio da respectiva faixa. Os intervalos de confiança foram obtidos por distribuição de Poisson e aproximação de Byar. As razões de risco (RR) foram calculadas fixando-se como referência a faixa etária de 50-54 anos, o primeiro período estudado (1979-1984) e o gênero masculino. Os respectivos intervalos de confiança 446

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foram calculados pelas séries de Taylor. Esses cálculos foram realizados utilizando-se OpenEpi, versão 3.01.

Considerações éticas Como o estudo usou dados secundários anonimizados, disponíveis em bancos digitais governamentais, de acesso irrestrito e de domínio público, não houve necessidade de aprovação do presente estudo em um comitê de ética. RESULTADOS No período entre 1979 e 2014 ocorreram 32.092 óbitos cuja causa básica foi FPI-S. Desses óbitos, 3.169 (9,9%) ocorreram até os 49 anos de idade. Quanto ao gênero, houve 15.782 e 16.302 óbitos em homens e mulheres, respectivamente. Em 8 casos não havia informação sobre o gênero. A partir dos 75 anos, o número absoluto de óbitos em mulheres foi maior do que em homens. Os coeficientes de mortalidade bruto e padronizado apresentaram uma tendência crescente, esse último passando de 0,24/100.000 habitantes em 1979 para 1,10/100.000 habitantes em 2014. A Figura 1 mostra a variação temporal no período do estudo. Não houve diferenças no padrão de aumento dos coeficientes de mortalidade quando mulheres e homens foram analisados separadamente. A tendência temporal do coeficiente de mortalidade padronizado apresentou dois pontos de inflexão dividindo o período de ocorrência em três segmentos de retas distintas: 1979-1992; 1992-2008; e 2008-2014. A Figura 2 mostra os períodos e seus respectivos APCs. Houve um crescimento significativo na mortalidade durante todo o período analisado; entretanto, nos anos 1992-2008, houve um crescimento anual médio de 6,8%. Os aumentos dos APCs por gênero apresentaram discretas diferenças, ambos com dois pontos de inflexão (Tabela 1). Houve um maior crescimento do coeficiente entre 1992 e 2008 nos homens e entre 1992 e 2007 nas mulheres. Analisando-se as mudanças ocorridas entre os quatro censos demográficos efetuados entre 1980 e 2010, foi observado um incremento de 68% na população com 50 anos ou mais, sendo de 61% em homens e de 74% em mulheres. Nesse mesmo período, o incremento no coeficiente de mortalidade padronizado por FPI-S a partir dos 50 anos foi de 317%. As RR, calculadas pelas taxas de mortalidade por pessoas-ano, são mostradas na Tabela 2. Houve uma forte tendência de aumento de mortalidade com o aumento da faixa etária e por período da ocorrência do óbito. As taxas ajustadas por pessoas-ano mostraram um aumento de mortalidade por um fator superior a 16 quando se analisaram as faixas etárias, tomando-se como referência a faixa de 50-54 anos, e superior a 6, tomando-se como referência o período inicial do estudo. Quanto ao gênero, não houve diferenças nas

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taxas de mortalidade padronizadas globais (IC95%: 0,99-1,04). Uma análise por gênero e por faixas etárias mostrou taxas de mortalidade padronizadas por 100.000 pessoasano maiores em homens, sendo que as diferenças de RR em homens e mulheres foram estatisticamente significativas em todas as faixas, exceto na faixa etária de 85 anos ou mais (Figura 3). DISCUSSÃO Os dados obtidos no SIM do Ministério da Saúde mostraram um aumento consistente na mortalidade por FPI-S como causa básica no período compreendido nos anos 1979-2014. Naquele período, os coeficientes padronizados de mortalidade aumentaram 4,6 vezes,

Coeficiente de mortalidade por 100.000 hab.

1,2

Padronizado Bruto

0,9

0,6

0,3

0 1979

Coeficiente de mortalidade padronizado por 100.000 hab.

2017 2000 2007 Ano Figura 1. Coeficientes de mortalidade bruto e padronizado por fibrose pulmonar idiopática + símiles, 1979-2014, Brasil. hab: habitantes.

1,2

0,9

1986

1993

1979-1992, APC = 2,2^ 1992-2008, APC = 6,8^ 2008 - 2014, APC = 2,4^

0,6

0,3

0 1979

1986

1993

2000

2007

2017

Ano Figura 2. Tendência anual dos coeficientes de mortalidade padronizados por fibrose pulmonar idiopática + símiles pelo método de regressão por pontos de inflexão, 19792014, Brasil. hab: habitantes; APC: annual percent change (variação percentual anual). O APC foi significativamente diferente de zero com α = 0,05 em todos os períodos.

indo de 0,24 para 1,10/100.000 habitantes. A tendência de crescimento da mortalidade por FPI já havia sido descrita no estado do Rio Grande do Sul no período entre 1970 e 2000(9) e no Brasil entre 1996 e 2010. (10) Possivelmente, a pequena diferença entre o estudo de Rufino et al.(10) e o nosso deva-se à população de referência utilizada na padronização dos coeficientes. No presente estudo, não incluímos a menção de FPI em outras linhas da declaração de óbito devido à indisponibilidade dessa informação no SIM até 1999. A análise de tendência anual de mortalidade mostrou um incremento anual acentuado, mostrando um maior crescimento anual médio entre 1992 e 2008 (6,8%). Comparativamente, uma análise de mortalidade em dez países mostrou um crescimento médio anual de 2-3% no período entre 1999 e 2012.(5) A mudança da CID-9 para a CID-10 em 1996 não foi acompanhada por uma mudança na inflexão da curva, demonstrando que essa não teve influência detectável nas notificações de óbitos. O aumento dos coeficientes de mortalidade, assim como a existência de um período de crescimento mais acentuado (1992-2008), possivelmente se relaciona a uma combinação de fatores. Questões técnicas de difícil “mensuração”, como a maior disponibilidade da TCAR e de sua utilização após a década de 90, assim como a própria evolução tecnológica dos tomógrafos, têm possibilitado definições cada vez mais precisas dos aspectos de imagem associados à FPI.(14,15) Soma-se ainda a adoção de práticas de discussões em grupos multidisciplinares entre as especialidades médicas envolvidas com a investigação de doenças intersticiais pulmonares, o que tem favorecido o diagnóstico diferencial entre doenças desse grupo, evitando-se, possivelmente, classificações errôneas.(16) Fatores demográficos também concorreram para explicar o aumento dos coeficientes de mortalidade. De acordo com as contagens censitárias, entre os anos de 1980 e 2010, a população brasileira com mais de 50 anos de idade aumentou 68%. Os coeficientes de mortalidade padronizados por pessoa-ano variaram de 0,69/100.000 habitantes no primeiro período (1979-1984) para 4,60/100.000 habitantes no último período (2011-2014); portanto, com um aumento próximo a 7 vezes entre o primeiro e o último período de observação. Comparativamente, na Inglaterra e no País de Gales, a análise de mortalidade por FPI-S como causa básica mostrou um incremento de 6 vezes entre o primeiro e último período de observação (período total de observação: de 1968 a 2008).(11) Embora o período analisado naquele estudo não seja exatamente superponível ao do presente estudo, o maior incremento

Tabela 1. Tendência dos coeficientes de mortalidade padronizados por fibrose pulmonar idiopática + símiles por gênero, pelo método de regressão por pontos de inflexão, 1979-2014, Brasil.

Gênero Masculino Feminino

Tendência 1 Período APC (IC95%) 1979-1992 2,0 (1,6-2,4) 1979-1992 2,1 (1,8-2,4)

Tendência 2 Período APC (IC95%) 1992-2008 6,4 (6,1-6,8) 1992-2007 7,3 (7,0-7,6)

Período 2008-2014 2007-2014

Tendência 3 APC (IC95%) 1,6 (0,5-2,9) 3,6 (2,7-4,5)

APC: annual percent change (variação percentual anual). J Bras Pneumol. 2017;43(6):445-450

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Tabela 2. Razão de risco de mortalidade por fibrose pulmonar idiopática + símiles por faixa etária, período de ocorrência do óbito e gênero, 1979-2014, Brasil.

Variáveis

Óbitos

Pessoas-ano

TMP por 100.000 pessoas-ano (IC95%)*

RR (IC95%)**

Homens Mulheres

4 3 2 1

ai s m

-8

-7

Faixa etária

-7

-6

4 -5

-5 55

Coeficiente de mortalidade padronizado por 100.000 pessoas-ano

Faixa etária, anos < 50 3.169 3.793.719.975 0,08 (0,06-0,09) 0,32 (0,29-0,37) 50-54 1.370 527.300.904 0,26 (0,24-0,27) 1,00 55-59 2.056 471.744.483 0,44 (0,41-0,45) 1,68 (1,55-1,79) 60-64 2.880 403.565.378 0,71 (0,68-0,74) 2,75 (2,53-2,89) 65-69 3.644 324.334.270 1,12 (1,09-1,16) 4,32 (4,01-4,55) 70-74 4.688 269.397.864 1,74 (1,69-1,79) 6,70 (6,18-7,00) 75-79 5.142 197.385.496 2,61 (2,54-2,68) 10,03 (9,32-10,54) 80-84 4.356 136.691.704 3,19 (3,09-3,28) 12,27 (11,3-12,81) 85 ou mais 4.787 114.175.170 4,19 (4,07-4,31) 16,14 (14,44-16,36) Período de ocorrência 1979-1984 1.308 190.755.799 0,69 (0,64-0,71) 1,00 1985-1990 1.904 190.755.799 1,00 (0,95-1,03) 1,46 (1,36-1,56) 1991-1995 2.147 190.755.799 1,13 (1,09-1,16) 1,64 (1,53-1,75) 1996-2000 3.605 190.755.799 1,89 (1,87-1,91) 2,76 (2,58-2,94) 2001-2005 5.641 190.755.799 2,96 (2,95-3,00) 4,31 (4,07-4,58) 2006-2010 8.704 190.755.799 4,56 (4,48-4,61) 6,65 (6,28-7,05) 2011-2014 8.783 190.755.799 4,60 (4,58-4,63) 6,71 (6,34-7,12) Gêneroa Masculino 15.782 1.112.062.549 1,42 (1,38-1,45) 1,00 Feminino 16.302 1.128.472.320 1,44 (1,40-1,46) 1,02 (0,99-1,04) TMP: taxa de mortalidade padronizada; e RR: razão de risco. aOito casos sem especificação de gênero. *IC95% por distribuição de Poisson e aproximação de Byar. &IC95% por séries de Taylor.

Figura 3. Taxas de mortalidade padronizadas por 100.000 pessoas-ano, por gênero e faixas etárias, 1979-2014, Brasil.

aqui observado poderia ser parcialmente justificado pela acentuada mudança na estrutura da pirâmide populacional brasileira em relação à daqueles países. As taxas de mortalidade padronizadas por pessoasano mostraram valores mais elevados em homens em todas as faixas etárias. No entanto, dividindo-se os números absolutos de óbitos entre homens e mulheres, a relação foi de 0,97, em comparação a 1,57, no estudo de mortalidade na Inglaterra e no País de Gales,(11) e a 1,29, no estudo de incidência da doença no Canadá. (4) Uma provável explicação para esse achado são as acentuadas diferenças na expectativa de vida entre homens e mulheres no Brasil quando 448

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comparadas às em países industrializados: no período de 2005-2010, a diferença de expectativa de vida entre homens e mulheres na Grã-Bretanha e no Canadá foi próxima a 4 anos, enquanto essa foi de 8 anos no Brasil.(17) O excesso numérico de óbitos por FPI-S em mulheres é, fundamentalmente, devido à maior sobrevida feminina e ao maior número de mulheres na população geral. Com exceção da faixa de 85 anos ou mais, todas as RR foram significativamente maiores em homens. Ressalta-se que, em três centros de referência nacionais, a proporção de homens com FPI era superior à de mulheres de modo mais expressivo do que o encontrado no presente estudo.(18) Problemas na comparação de estatísticas de FPI residem na fonte de extração de dados e nos critérios de definição da doença.(2-4) Entretanto, é consenso que a incidência de FPI vem aumentando de forma gradativa, aproximando-se de doenças como câncer de estômago e de fígado, assim como câncer cervical.(5,19) O estudo de abrangência nacional no Canadá revelou uma maior incidência de FPI em áreas mais industrializadas do país.(4) Na literatura, encontram-se descrições de risco de FPI significativamente aumentado para os seguintes fatores ocupacionais e ambientais: trabalhos em agricultura, criação de animais, trabalhos com madeiras, exposições a poeiras de metal, exposições a poeiras contendo sílica e tabagismo.(20) Isso aponta para a necessidade de exploração de possíveis exposições ocupacionais e ambientais. Recentemente, foi demonstrado que óbitos por FPI-S e por mesotelioma

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apresentaram uma correlação linear significativa com dados históricos de importação de asbesto na Grã-Bretanha.(21) Salienta-se que a asbestose, por sua apresentação clínica e, especialmente, de imagem, é um dos principais diagnósticos diferenciais.(22) Uma revisão de 1.718 casos de lobectomia por tumores pulmonares demonstrou que pacientes com marcadores de exposição ao asbesto apresentavam uma proporção significativamente maior de histologia compatível com pneumonia intersticial usual que pacientes sem esses marcadores de exposição, concluindo-se que há evidências de que a exposição ao asbesto induz o desencadeamento de FPI.(23) Devido ao prolongado e alto consumo histórico de asbesto no Brasil, isso demanda atenção, pois as implicações legais e na conduta clínica da asbestose são muito diferentes das da FPI. Dados de mortalidade de base populacional têm as vantagens da robustez dos grandes números, de não necessitar extrapolações e de possibilitar a análise de longas séries históricas. Como a FPI é de alta letalidade, a mortalidade é próxima à sua incidência. Porém, uma limitação importante no uso de dados de mortalidade reside na fidedignidade do diagnóstico. Na presente análise, não houve a possibilidade de verificação de dados clínicos dos óbitos registrados. É provável que outras doenças intersticiais pulmonares tenham sido erroneamente codificadas como CID-9 515, CID-9 516.3 ou CID-10 J84.1, motivo que nos levou a adotar a denominação FPI-S, similarmente ao trabalho de Navaratnam et al.(11) Diferenças na utilização da codificação por médicos que atestam óbitos e a ausência de um CID específico para FPI não contribuem para a avaliação da real taxa de mortalidade.(2) Outra limitação importante se refere à

completude dos dados de mortalidade no SIM. De 2000 em diante, a cobertura estimada do SIM era de 100% para a região Sul e próxima a 100% para a Sudeste. Entretanto, na região Norte, em 2000 e em 2010, esses números eram de 75,3% e 85,4%, respectivamente. (12) Pela heterogeneidade na completude de dados de mortalidade no Brasil, é provável haver diferenças regionais na mortalidade por FPI-S. Embora a FPI seja de alta letalidade, dados de causa básica de mortalidade, isoladamente, podem encobrir a real incidência da doença. Na Inglaterra e no País de Gales, estimou-se que cerca de 60% dos pacientes sabidamente portadores de FPI possuíam esse diagnóstico na causa básica do óbito.(24) Apesar das limitações, a utilização de dados de causa básica de mortalidade apresentou uma tendência temporal crescente similar à obtida quando se analisaram casos de FPI derivados de registros clínicos ambulatoriais de doenças crônicas, cuja veracidade diagnóstica é maior.(11) Concluímos que a mortalidade por FPI-S no Brasil segue uma tendência crescente, similar àquela reportada em outros países, porém com coeficientes de mortalidade baixos, sugerindo que a doença é subdiagnosticada e/ou subnotificada. A mudança na pirâmide populacional brasileira não justifica, isoladamente, o aumento observado. Outros estudos com desenhos apropriados devem ser realizados para uma melhor compreensão dos achados. AGRADECIMENTOS Somos gratos à Dra. Maria Paula Curado e aos revisores do JBP pela leitura crítica e sugestões ao manuscrito.

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J Bras Pneumol. 2017;43(6):451-455 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562017000000062

ARTIGO ORIGINAL

Doença de Niemann-Pick tipo B: avaliação do comprometimento pulmonar por TCAR Heloisa Maria Pereira Freitas1, Alexandre Dias Mançano2, Rosana Souza Rodrigues1,3, Bruno Hochhegger4, Pedro Paulo Teixeira e Silva Torres5, Dante Escuissato6, Cesar Augusto Araujo Neto7, Edson Marchiori1 1. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. 2. Departamento de Radiologia, Radiologia Anchieta – Hospital Anchieta, Taguatinga (DF) Brasil. 3. Departamento de Radiologia, Instituto D’Or de Pesquisa e Educação, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. 4. Departamento de Radiologia, Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil. 5. Multimagem Diagnósticos, Goiânia (GO) Brasil. 6. Departamento de Radiologia, Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil. 7. Universidade Federal da Bahia, Salvador (BA) Brasil. Recebido: 1 março 2017. Aprovado: 18 junho 2017. Trabalho realizado na Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

RESUMO Objetivo: Analisar os achados de TCAR em pacientes com doença de Niemann-Pick (DNP) tipo B a fim de avaliar a frequência dos padrões tomográficos e sua distribuição no parênquima pulmonar, além das características clínicas mais frequentes. Métodos: Foram estudados 13 pacientes (3 do sexo masculino e 10 do sexo feminino) com idades variando de 5 a 56 anos. As imagens de TCAR foram avaliadas por dois observadores de forma independente, e os casos discordantes foram resolvidos por consenso. Os critérios de inclusão foram presença de anormalidades na TCAR e diagnóstico confirmado de DNP tipo B por exame anatomopatológico através de biópsias de medula óssea, pulmão ou fígado. Resultados: Os achados clínicos mais comuns foram hepatoesplenomegalia e dispneia leve a moderada. Os padrões tomográficos mais frequentes foram espessamento liso de septos interlobulares e opacidades em vidro fosco, presentes em todos os pacientes. Linhas intralobulares estiveram presentes em 12 pacientes (92,3%). O padrão de pavimentação em mosaico foi observado em 5 pacientes (38,4%). Áreas de aprisionamento aéreo foram identificadas em 1 dos casos (7,6%). O comprometimento pulmonar foi bilateral em todos os casos, sendo o terço inferior dos pulmões a região mais envolvida. Conclusões: O achado de espessamento liso de septos interlobulares, com ou sem opacidades em vidro fosco associadas, em pacientes com hepatoesplenomegalia é o achado mais frequente na DNP tipo B. Descritores: Doenças de Niemann-Pick; Tomografia computadorizada por raios X; Pneumopatias.

INTRODUÇÃO A doença de Niemann-Pick (DNP) é uma doença hereditária, de caráter autossômico recessivo e rara, caracterizada pela deficiência de esfingomielinase ácida, que determina o acúmulo de esfingomielina, principalmente nos tecidos do sistema reticuloendotelial.(1-4) Os sintomas devem-se ao acúmulo de macrófagos repletos de lipídios e vacuolizados, denominados células de Niemann-Pick, em vários órgãos, como fígado, baço, medula óssea, pulmão e sistema nervoso central.(2,4-6) A doença é classificada em seis subtipos, de A a F, na dependência dos órgãos afetados, bem como da gravidade do curso clínico.(2) No subtipo B, a deficiência enzimática determina comprometimento visceral crônico, caracterizado por hepatoesplenomegalia, envolvimento de pulmão e de medula óssea, sem déficit neurológico significativo, sendo o envolvimento pulmonar uma das principais causas de morbidade e mortalidade. (2-4) A presença de hepatoesplenomegalia associada a achados específicos na TCAR, como espessamento de septos interlobulares, opacidades em vidro fosco, linhas intralobulares e padrão de pavimentação em mosaico, fornece informações importantes que apontam a DNP como provável diagnóstico.(3,4,7) Embora o diagnóstico presuntivo possa ser feito baseado na história clínica

e nos achados radiológicos, os estudos laboratoriais — dosagem da atividade da esfingomielinase em leucócitos periféricos e cultura com células de fibroblastos ou análise de biópsia de medula óssea demonstrando a presença de acúmulo de macrófagos preenchidos por lipídios (histiócitos azul-marinho) — são definitivos para o diagnóstico.(8) No presente estudo, foram analisadas as TCAR de 13 pacientes com DNP tipo B, todos com comprovação histopatológica. Os objetivos do estudo foram descrever os achados tomográficos mais frequentes, além das principais características clínicas e epidemiológicas observadas nesses pacientes. MÉTODOS Foi realizado um estudo observacional descritivo e retrospectivo das TCAR de tórax de 13 pacientes com DNP tipo B. Esses exames foram reunidos aleatoriamente, através de contatos pessoais com radiologistas e pneumologistas de oito instituições diferentes, localizadas em seis estados da federação do Brasil. Os diagnósticos foram suspeitados diante da história clínica de hepatoesplenomegalia associada aos achados da TCAR de tórax. Todos os diagnósticos foram confirmados através de biópsia.

Endereço para correspondência:

Edson Marchiori. Rua Thomaz Cameron, 438, Valparaiso, CEP 25685-120, Petrópolis, RJ, Brasil. Tel.: 55 24 2249-2777. Fax: 55 21 2629-9017. E-mail: edmarchiori@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum. © 2017 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

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A avaliação das alterações pulmonares foi realizada através de TCAR. Não houve padronização nas rotinas dos estudos, devido às múltiplas instituições envolvidas, sendo os exames executados segundo a rotina de cada serviço. Contudo, todos os exames foram realizados com cortes variando de 1 a 2 mm de espessura, com intervalos de 5 a 10 mm, dos ápices às cúpulas diafragmáticas, com o paciente em decúbito dorsal e em fase final de inspiração. As imagens foram obtidas e reconstruídas em matriz de 512 × 512 pixels, digitalizadas e fotografadas para avaliação dos campos pulmonares com aberturas de janela variando de 1.000 a 1.500 UH e nível entre −650 e −750 UH. Para a avaliação do mediastino, a variação das janelas foi de 350 a 500 UH, e a de centro foi entre 40 e 60 UH. Não foi realizada administração intravenosa de meio de contraste iodado. Os exames foram avaliados por dois observadores, de forma independente, e os resultados discordantes foram resolvidos por consenso. As seguintes características tomográficas foram analisadas: distribuição das lesões quanto à predominância nas metades superiores ou inferiores dos pulmões; e padrão das alterações (espessamento de septos interlobulares, linhas intralobulares, opacidades em vidro fosco, padrão de pavimentação em mosaico e outras alterações pulmonares ou extrapulmonares). Espessamento de septos interlobulares foi definido pela presença de opacidades lineares que delimitam os lóbulos pulmonares secundários. Linhas intralobulares foram definidas como imagens lineares finas no interior do lóbulo pulmonar secundário que, quando acentuadas, resultam em um aspecto rendilhado fino. Opacidade em vidro fosco foi definida como aumento da atenuação pulmonar, com preservação das margens brônquicas e vasculares. Padrão de pavimentação em mosaico foi definido como superposição de opacidades em vidro fosco e espessamento dos septos interlobulares. Aprisionamento aéreo foi definido como redução da atenuação do parênquima pulmonar, evidenciada sobretudo por uma densidade menor do que a habitual, e ausência de redução de volume, resultantes de excesso de gás no parênquima, devido a obstrução parcial ou total de via aérea. Os critérios de definição desses achados são aqueles relatados no Glossário de Termos da Sociedade Fleischner,(9) e a terminologia utilizada é aquela apresentada no consenso de terminologia do Departamento de Imagem da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.(10)

pacientes (61,5%) eram assintomáticos, e 5 (38,4%) apresentavam dispneia. Os achados tomográficos observados, em ordem decrescente de frequência, foram espessamento liso de septos interlobulares (n = 13; 100,0%; Figura 1); opacidades em vidro fosco (n = 13; 100,0%); linhas intralobulares (n = 12; 92,3%); padrão de pavimentação em mosaico (n = 5; 38,4%; Figura 2); e áreas de aprisionamento aéreo (n = 1; 7,6%; Figura 3). Opacidades em vidro fosco tiveram distribuição focal, em 10 pacientes (76,9%), e difusa, em 3 (23,1%). O envolvimento pulmonar foi bilateral em todos os 13 casos estudados, acometendo predominantemente os lobos inferiores, sem haver predomínio por lateralidade. Seis pacientes tinham, à época do exame tomográfico, idades abaixo de 16 anos (variando de 5 a 16 anos, com média de 11,7 anos), e 7 tinham idades acima de 22 anos (variando de 22 a 56 anos, com média de 40,3 anos). Extensas opacidades em vidro fosco foram identificadas em 4 dos 6 pacientes abaixo dos 16 anos, mas em apenas 1 dos 7 pacientes acima de 22 anos. Além disso, dos 5 pacientes que apresentaram padrão de pavimentação em mosaico, 4 tinham menos de 16 anos. A hepatoesplenomegalia foi um achado clínico importante na nossa série de pacientes com DNP A

RESULTADOS Foram avaliados 13 pacientes com DNP tipo B com comprometimento respiratório, sendo 10 (76,9%) do sexo feminino e 3 (23,1%) do sexo masculino. A faixa etária dos pacientes variou de 5 a 56 anos, com uma média de idade de 27 anos. Na casuística, havia quatro pares de irmãos. Todos os pacientes apresentavam hepatoesplenomegalia, sendo indolor em 6 deles (46,1%). Oito (61,5%) apresentavam esse achado desde a infância. Do ponto de vista respiratório, 8 452

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Figura 1. Paciente do sexo feminino, 28 anos. TCAR de tórax, com cortes das regiões pulmonares inferiores, com janelas para pulmão. Observam-se espessamento liso de septos interlobulares em ambos os pulmões, predominando nos lobos inferiores, linhas intralobulares e pequenos focos de opacidades em vidro fosco.

Freitas HMP, Mançano AD, Rodrigues RS, Hochhegger B, Torres PPTS, Escuissato D, Araujo Neto CA, Marchiori E

Figura 2. Paciente do sexo masculino, 16 anos. TCAR de tórax, com cortes das regiões pulmonares inferiores, com janelas para pulmão. Observam-se espessamento liso de septos interlobulares em ambos os pulmões, predominando nos lobos inferiores, linhas intralobulares e opacidades em vidro fosco, com padrão de pavimentação em mosaico.

Figura 3. Paciente do sexo feminino, 14 anos. TCAR de tórax. Observa-se predomínio de opacidades em vidro fosco nos lobos inferiores, com áreas de aprisionamento aéreo de permeio no lobo inferior esquerdo.

tipo B. A esplenomegalia foi mais marcada do que a hepatomegalia. Três pacientes foram também submetidos à TC de abdome. Curiosamente, os 3 pacientes apresentaram nódulos esplênicos hipodensos. Esses nódulos não foram biopsiados.

DISCUSSÃO Na nossa casuística, 10 pacientes (76,9%) eram do sexo feminino e 3 (23,1%) do sexo masculino. McGovern et al.(11) revisaram 59 pacientes com diagnóstico de DNP tipo B. A prevalência quanto ao sexo foi de 53% (31 pacientes) do sexo masculino e de 47% (28 pacientes) do sexo feminino. Essa discordância deve-se possivelmente ao limitado número de pacientes por nós estudados. No nosso estudo, as idades variaram de 5 a 56 anos, com média de idade de 27 anos. Seis pacientes tinham idade inferior a 20 anos. Nossos achados foram relativamente semelhantes aos dados encontrados na literatura. Quanto à idade ao diagnóstico da DNP tipo B, os estudos mostraram que a doença já foi descrita em pacientes em diversas faixas etárias, embora seja mais frequentemente observada antes dos 20 anos. (12) É difícil estabelecer com precisão a faixa etária predominante da DNP tipo B; porém, a idade média do início dos sintomas é de 5 a 7 anos, e o diagnóstico é geralmente suspeitado ainda na infância, por volta dos 10 anos, com a detecção de hepatoesplenomegalia.(12) A maioria dos pacientes apresenta inicialmente hepatoesplenomegalia, com o volume do baço mais marcado que o do fígado, doença pulmonar intersticial e dislipidemia. A ausência de envolvimento neurológico é uma das características da DNP tipo B.(11) Os exames laboratoriais e bioquímicos podem evidenciar trombocitopenia; anormalidade nos testes de função hepática; níveis elevados de lipoproteína de baixa densidade, de lipoproteína de muito baixa densidade e de triglicerídeos; e baixos níveis de lipoproteína de alta densidade e de esfingomielinase.(11,13) Na nossa casuística, todos os pacientes apresentaram hepatoesplenomegalia. O sintoma respiratório predominante foi dispneia leve a moderada, em 5 pacientes (38,4%). Oito pacientes (61,5%) eram assintomáticos sob o ponto de vista respiratório. Na literatura, o achado clínico mais frequentemente descrito é a hepatoesplenomegalia, presente em aproximadamente 75% dos pacientes, seguido por sangramentos, dispneia, infecções pulmonares e dor articular. Relata-se também retardo do crescimento na adolescência.(11) A sobrevida até a idade adulta ocorre com frequência, uma vez que a doença tem evolução crônica, desenvolvendo-se lentamente e apresentando uma ampla variedade de gravidade dos sintomas e dos achados clínicos.(11,12,14) Raramente a doença pode evoluir para insuficiência hepática.(11,15) A DNP tipo B apresenta incidência familiar em aproximadamente um terço dos pacientes, visto que é uma doença hereditária autossômica recessiva.(16,17) Na nossa amostra, foram estudados quatro pares de irmãos. Contudo, a incidência de associação hereditária pode ser maior, uma vez que as famílias dos demais pacientes não foram adequadamente investigadas a fim de excluir outros casos entre parentes. O diagnóstico pode ser confirmado através de biópsia de medula óssea, pulmão ou fígado, demonstrando J Bras Pneumol. 2017;43(6):451-455

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a presença de acúmulo de macrófagos preenchidos por lipídios, com aspecto espumoso, finamente vacuolizados. (11,13) No pulmão, esses macrófagos acumulam-se em septos alveolares, paredes brônquicas e pleura.(6,13) Na nossa casuística o diagnóstico foi confirmado por biópsia em todos os pacientes. Os pacientes, devido às diferentes instituições de origem, não foram acompanhados seguindo nenhum protocolo pré-estabelecido. Assim, foram realizadas biópsias em sítios variados, de acordo com a orientação do médico assistente. Nos 13 pacientes, realizou-se biópsia pulmonar em 5, biópsia hepática em 4 e biópsia de medula óssea em 4. Os padrões tomográficos mais frequentes na nossa casuística foram o espessamento de septos interlobulares e as opacidades em vidro fosco, que estavam presentes nos 13 casos (100,0%). As opacidades em vidro fosco tiveram distribuição tanto focal (76,9%) como difusa (23,1%). O segundo padrão mais frequente foram as linhas intralobulares, presentes em 12 dos nossos pacientes (92,3%). O padrão de pavimentação em mosaico ocorreu em 5 pacientes (38,4%). Deve ser assinalado que, como visto em nossos pacientes, espessamento de septos interlobulares e opacidades em vidro fosco podem coexistir no mesmo paciente, sem, contudo, determinar o padrão de pavimentação em mosaico. Esse só é caracterizado quando ocorre a superposição anatômica dos dois padrões na mesma área pulmonar. Esses achados corroboram aqueles observados na literatura.(1,3,11,16) Áreas de aprisionamento aéreo foram observadas em apenas 1 paciente (7,6%). Não encontramos descrição prévia de aprisionamento aéreo associado à DNP. Embora não seja possível afirmar a relação direta com a doença, Baldi et al.,(2) relatando o achado de cistos pulmonares na DNP, sugeriram que um possível mecanismo seria a migração de macrófagos para a luz bronquiolar, originando mecanismo valvular e levando ao aprisionamento aéreo. Em relação a possíveis diferenças entre os aspectos tomográficos observados em crianças e em adultos, 6 pacientes tinham, à época do exame tomográfico, idade abaixo de 16 anos, e 7 tinham idade acima de 22 anos. Extensas opacidades em vidro fosco foram identificadas em 4 dos 6 pacientes abaixo dos 16 anos, mas em apenas 1 dos 7 pacientes acima de 22 anos. Além disso, dos 5 pacientes que apresentaram padrão de pavimentação em mosaico, 4 tinham menos de 16 anos. Não encontramos na literatura nenhuma explicação para essas diferenças observadas. A DNP é uma doença rara, e os dados relacionados a exames de imagem na literatura concentram-se, em sua maioria, em relatos de casos, não havendo muitos estudos com ênfase na avaliação dos aspectos tomográficos a partir de séries de pacientes. Os achados mais comumente relatados na literatura referentes à TCAR são o espessamento liso de septos interlobulares e as linhas intralobulares, predominantes nos lobos inferiores dos pulmões, e as opacidades em vidro fosco com distribuição focal ou difusa, predominantes também nas regiões pulmonares inferiores.(2,4,8,13,16) 454

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O padrão de pavimentação em mosaico também foi descrito.(3,4) Na literatura, as alterações na TC mais frequentemente acometeram os lobos inferiores, bilateralmente. A mesma distribuição foi observada na nossa casuística. O espessamento liso de septos interlobulares pode ser observado em um grande número de doenças venosas, linfáticas ou infiltrativas, sendo a mais comum delas o edema pulmonar. O conhecimento das diferentes causas desse padrão pode ser útil na prevenção de erros de diagnóstico. Além disto, embora as suas causas sejam frequentemente indistinguíveis no estudo radiológico, as diferenças na distribuição das lesões nos pulmões, a presença de achados radiológicos associados, o histórico do paciente e a apresentação clínica podem frequentemente ser úteis para sugerir o diagnóstico adequado.(18,19) O padrão de pavimentação em mosaico tem como principais diagnósticos diferenciais causas agudas e crônicas. As principais condições agudas que causam esse padrão são edema pulmonar, SARA, infecções agudas, como pneumocistose, leptospirose e a pneumonia por H1N1, e hemorragias alveolares difusas. As principais causas de padrão de pavimentação em mosaico com evolução crônica são adenocarcinoma invasivo, pneumonia lipoídica, linfangite carcinomatosa e proteinose alveolar.(20-23) As alterações correspondem histopatologicamente à presença de macrófagos espumosos nos septos interlobulares e algum grau de fibrose intersticial, resultando no aspecto de espessamento septal. As mesmas células envolvendo os alvéolos se correlacionam com as opacidades em vidro fosco.(2,13,15,24) A hepatoesplenomegalia é o achado clinico mais importante na DNP tipo B,(11,25) sendo a esplenomegalia mais acentuada que a hepatomegalia. (6,11) A esplenomegalia pode estar associada com a presença de nódulos ou massas intraparenquimatosas, que possuem geralmente aspecto ecogênico à ultrassonografia e baixos valores de atenuação à TC, além de intensidade de sinal variável à ressonância magnética. Os nódulos esplênicos na DNP tipo B histologicamente são formados por seios dilatados contendo macrófagos cheios de lipídios, demonstrando as células de Niemann-Pick na coloração pela técnica de Giemsa.(16) Contudo, os nódulos podem também estar associados a presença de hemangiomas,(16,26) áreas de infarto e linfomas.(14,27) Em nossa casuística, todos os pacientes apresentaram hepatoesplenomegalia, sendo que 3 deles (23,7%) tinham lesões nodulares esplênicas hipodensas, que foram evidenciadas em exames de TCAR. Essas lesões não foram biopsiadas. A associação de infiltração pulmonar difusa com hepatoesplenomegalia pode ser observada em uma série de doenças de etiologias variadas, como infecciosas (tuberculose, doenças fúngicas, malária e esquistossomose), neoplásicas (linfoma e leucemia), metabólicas (amiloidose e doença de Gaucher), autoimunes (artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico) e outras etiologias (sarcoidose, histiocitoses, hemossiderose, entre outras).(28,29) Contudo,

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o acentuado espessamento de septos interlobulares associado à história de hepatoesplenomegalia desde a infância é muito sugestivo de doença de depósito. Assim, o principal diagnóstico diferencial deve ser feito com a doença da Gaucher. Embora na doença de Gaucher o comprometimento pulmonar seja infrequente, os aspectos clínicos e de imagem podem ser muito semelhantes, e o diagnóstico diferencial muitas vezes só é feito através de biópsias ou de estudos enzimáticos.(16,30) Nosso estudo apresentou algumas limitações. O estudo foi retrospectivo e observacional. A análise de alguns casos foi transversal, sem avaliação da evolução e de possíveis complicações da DNP. As técnicas de TCAR variaram de acordo com o protocolo de cada instituição envolvida na pesquisa. Entretanto, não acreditamos que essa variação tenha tido impacto nos

resultados. A despeito das limitações, não encontramos na literatura séries de casos com foco de estudo nos achados tomográficos de pacientes com DNP tipo B que tenham atingido o número de casos em nosso estudo (foi pesquisada na base de dados PubMed a associação dos termos “Niemann-Pick type B” com “computed tomography”). Em conclusão, os padrões tomográficos predominantes encontrados em pacientes com DNP tipo B, em ordem decrescente de frequência, foram o espessamento liso de septos interlobulares, as opacidades em vidro fosco, as linhas intralobulares e o padrão de pavimentação em mosaico. O achado de espessamento septal liso nos lobos inferiores, associado à hepatoesplenomegalia, principalmente em pacientes jovens, deve levantar a suspeita de DNP tipo B.

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J Bras Pneumol. 2017;43(6):456-463 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562017000000139

ARTIGO ORIGINAL

Validação do questionário STOP-Bang para a identificação de apneia obstrutiva do sono em adultos no Brasil Ricardo Luiz de Menezes Duarte1,2, Lorena Barbosa de Moraes Fonseca3,4,5, Flavio José Magalhães-da-Silveira1, Erika Aparecida da Silveira3, Marcelo Fouad Rabahi3,4,5 1. Sleep – Laboratório de Estudo dos Distúrbios do Sono, Centro Médico BarraShopping, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. 2. Instituto de Doenças do Tórax, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. 3. Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil. 4. Hospital Geral de Goiânia Dr. Alberto Rassi, Goiânia (GO) Brasil. 5. Clínica do Aparelho Respiratório, Goiânia (GO) Brasil. Recebido: 25 maio 2017. Aprovado: 3 setembro 2017. Trabalho realizado no Sleep – Laboratório de Estudo dos Distúrbios do Sono, Centro Médico BarraShopping, Rio de Janeiro (RJ) Brasil e na Clínica do Aparelho Respiratório, Goiânia (GO) Brasil.

RESUMO Objetivo: Realizar a validação da versão brasileira do questionário STOP-Bang (acrônimo em inglês para Snoring, Tiredness, Observed apnea, high blood Pressure, Body mass index, Age, Neck circumference, and Gender) para a identificação de apneia obstrutiva do sono (AOS) em adultos. Métodos: Neste estudo de validação, foram incluídos pacientes com idade ≥ 18 anos, recrutados entre maio de 2015 e novembro de 2016. Todos os pacientes completaram o questionário STOP-Bang e foram submetidos a polissonografia de noite inteira. O índice de apneias e hipopneias (IAH) foi calculado. Foram utilizadas tabelas de contingência e a área sob a curva (ASC) ROC para avaliar o desempenho do questionário. Resultados: Foram incluídos 456 pacientes. A média de idade foi de 43,7 ± 12,5 anos, e 291 (63,8%) dos pacientes eram homens. Com base no IAH, a AOS foi classificada em leve/moderada/grave (AOS, independentemente da gravidade; IAH ≥ 5 eventos/h), cuja prevalência foi de 78,3%; moderada/grave (IAH ≥ 15 eventos/h), cuja prevalência foi de 52,0%; e grave (IAH ≥ 30 eventos/h), cuja prevalência foi de 28,5%. A pontuação mais frequentemente obtida no STOP-Bang foi 4 (n = 106), seguida de 3 (n = 85) e 5 (n = 82). O aumento da pontuação obtida no STOP-Bang (pontuação máxima: 8) resultou em redução da sensibilidade e aumento correspondente da especificidade em todos os pontos de corte do IAH (≥ 5, ≥ 15 e ≥ 30 eventos/h). A ASC para a identificação de AOS, AOS moderada/grave e AOS grave foi de 0,743, 0,731 e 0,779, respectivamente. Para a identificação de AOS, a pontuação no STOPBang (valor de corte ≥ 3) apresentou sensibilidade de 83,5%, especificidade de 45,5% e acurácia de 75,2%. Conclusões: O questionário STOP-Bang mostrou-se adequado para identificar AOS e pode ser uma ferramenta eficaz para o diagnóstico do transtorno. Descritores: Apneia obstrutiva do sono/diagnóstico; Polissonografia; Técnicas e procedimentos diagnósticos; Inquéritos e questionários.

INTRODUÇÃO A apneia obstrutiva do sono (AOS) é o transtorno do sono mais comum e um grande problema de saúde pública, que afeta 2-4% da população adulta.(1,2) No entanto, em virtude do envelhecimento da população(3) e da epidemia de obesidade,(4) é possível que a prevalência da AOS seja maior do que já se relatou.(5-7) Os sinais, sintomas e consequências da AOS são resultado direto dos distúrbios relacionados com o colapso repetitivo das vias aéreas superiores(8): fragmentação do sono, hipoxemia, hipercapnia, oscilações acentuadas da pressão intratorácica e aumento da atividade simpática. Se não for tratada, a AOS limita a capacidade de realizar atividades cotidianas, piora a qualidade de vida, compromete a segurança pessoal e diminui a produtividade no trabalho, além de aumentar os gastos com cuidados de saúde.(3,4) O atual padrão ouro para o diagnóstico de AOS é a polissonografia de noite inteira em laboratório. No entanto, a AOS tornou-se tão prevalente que os laboratórios do sono disponíveis estão sobrecarregados. Os laboratórios

do sono em todo o mundo têm longas listas de espera de pacientes com suspeita de AOS.(9) Para resolver esse problema, diversos questionários e modelos clínicos de avaliação foram elaborados para ajudar a identificar pacientes com suspeita de AOS.(10-16) A grande maioria desses modelos foi elaborada em outros países, e ainda não está claro se são reproduzíveis no Brasil. O uso de ferramentas práticas de avaliação provavelmente resultará em maior taxa de diagnóstico e redução dos custos. Isso é especialmente verdadeiro no caso de métodos diagnósticos portáteis em regiões com recursos limitados. O questionário STOP-Bang (acrônimo em inglês para Snoring, Tiredness, Observed apnea, high blood Pressure, Body mass index, Age, Neck circumference, and Gender) e seu antecessor, o questionário STOP, foram originalmente elaborados e validados para uso em pacientes submetidos à cirurgia.(14) Tanto o STOP como o STOP-Bang são questionários autoaplicáveis e consistem em 4 e 8 perguntas do tipo sim/não, respectivamente. Quando se usou um valor de corte ≥

Endereço para correspondência:

Ricardo Luiz de Menezes Duarte. Sleep – Laboratório de Estudo dos Distúrbios do Sono, Centro Médico BarraShopping, Avenida das Américas, 4666, sala 309, Barra da Tijuca, CEP 22649-900, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Tel.: 55 21 2430-9222. Fax: 55 21 2430-9220. E-mail: rlmduarte@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

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ISSN 1806-3713

Duarte RLM, Fonseca LBM, Magalhães-da-Silveira J, Silveira EA, Rabahi MF

3 pontos em uma amostra de pacientes submetidos a cirurgia, o questionário STOP-Bang apresentou as seguintes probabilidades condicionais de diagnóstico de AOS(14): sensibilidade de 83,6%, especificidade de 56,4%, valor preditivo positivo (VPP) de 81,0% e valor preditivo negativo (VPN) de 60,8%. A população do Brasil inclui indivíduos de diversos grupos étnicos, raciais e sociais. Em virtude da miscigenação generalizada no país, pode ser útil determinar a validade e o desempenho do questionário STOP-Bang nesse cenário. Pelo que sabemos, nenhum estudo determinou a reprodutibilidade desse questionário no Brasil. O objetivo do presente estudo foi validar a versão em português do questionário STOP-Bang previamente adaptada para uso no Brasil(17) — doravante denominada questionário STOP-Bang — em pacientes com suspeita de AOS submetidos à polissonografia de noite inteira. MÉTODOS

Seleção de pacientes Pacientes ambulatoriais consecutivos foram recrutados entre os encaminhados para polissonografia de noite inteira em dois laboratórios do sono no Brasil: um na cidade de Goiânia (no período decorrido de maio de 2015 a agosto de 2015, n = 229) e um na cidade do Rio de Janeiro (no período decorrido de outubro de 2016 a novembro de 2016, n = 227). O protocolo do estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa do Hospital Alberto Rassi, em Goiânia (Protocolo n. 752/14) e da Universidade Federal do Rio de Janeiro, no Rio de Janeiro (Protocolo n. 1.764.165). Todos os procedimentos foram realizados de acordo com a Declaração de Helsinque, e todos os pacientes participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido. Todos os dados clínicos e polissonográficos foram coletados prospectivamente. Foram aplicados os seguintes critérios de inclusão: idade ≥ 18 anos; sem diagnóstico prévio de AOS e encaminhamento para polissonografia em laboratório do sono, independentemente do motivo. Foram excluídos os pacientes que haviam participado da adaptação cultural do questionário STOP-Bang,(17) bem como aqueles que não preencheram o questionário ou que o preencheram incorretamente e aqueles cuja polissonografia foi incompleta ou tecnicamente inadequada.

Aplicação do questionário STOP-Bang Depois de assinar o termo de consentimento livre e esclarecido, os pacientes completaram o questionário STOP-Bang. As quatro primeiras perguntas — as que correspondem à porção “STOP” do questionário — foram respondidas pelos próprios pacientes. As respostas às perguntas correspondentes à porção “Bang” do questionário foram anotadas pelo pesquisador em um formulário padronizado. O peso corporal foi medido em quilogramas, e a altura foi medida em metros. O

índice de massa corpórea (IMC) foi então calculado por meio da divisão do peso em quilogramas pela altura em metros quadrados (kg/m2). A circunferência do pescoço foi medida na altura da membrana cricotireoidea com uma fita métrica de 150 cm, cujas menores marcações estavam dispostas a 0,01 cm de distância umas das outras.

Estudos do sono Todos os estudos do sono foram realizados em Goiânia, em um sistema de diagnóstico do sono Alice 5 (Philips Respironics, Murrysville, PA, EUA) ou no Rio de Janeiro, em um sistema digital EMBLA S7000 (Embla Systems Inc., Broomfield, CO, EUA). Foram realizados os seguintes procedimentos: eletroencefalografia; eletro-oculografia esquerda e direita; eletromiografia dos músculos submental e tibial anterior; detecção de roncos; monitoramento do fluxo aéreo nasal (com cânula nasal); avaliação do esforço respiratório (por meio de tiras torácicas e abdominais); oximetria de pulso; eletrocardiografia; monitoramento da posição do corpo; e captura de vídeo digital. Pontos foram manualmente atribuídos aos registros polissonográficos, que foram interpretados de acordo com as diretrizes existentes,(18) cuja definição de apneia é uma redução ≥ 90% do fluxo aéreo durante ≥ 10 s e cuja definição de hipopneia é uma redução ≥ 30% do fluxo aéreo durante ≥ 10 s, acompanhada de dessaturação ≥ 3% ou despertar. O índice de apneias e hipopneias (IAH) foi calculado por meio da determinação do total de eventos de apneia e hipopneia por hora de sono. O diagnóstico de AOS baseou-se em um IAH ≥ 5 eventos/h. A gravidade da AOS foi classificada da seguinte forma: leve/moderada/grave (AOS, independentemente da gravidade; IAH ≥ 5 eventos/h); moderada/grave (IAH ≥ 15 eventos/h); grave (IAH ≥ 30 eventos/h). Em ambos os laboratórios do sono, os médicos que realizaram os exames polissonográficos não estavam cientes da pontuação obtida no STOP-Bang.

Análise estatística A análise estatística foi realizada por meio do programa IBM SPSS Statistics, versão 23.0 para Windows (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). As variáveis contínuas estão expressas em forma de média e desvio-padrão, ao passo que as variáveis categóricas (dicotômicas) estão expressas em forma de frequência absoluta e relativa. Os grupos foram comparados por meio do teste do qui-quadrado (para variáveis dicotômicas), do teste t de Student e de ANOVA de uma via (para variáveis contínuas distribuídas normalmente) ou do teste U de Mann-Whitney e do teste de KruskalWallis (para variáveis contínuas distribuídas não normalmente). As correlações foram avaliadas por meio da determinação do coeficiente de correlação de Spearman (rs). As curvas ROC e a área sob a curva (ASC) ROC foram avaliadas nos três limites do IAH (5 eventos/h, 15 eventos/h e 30 eventos/h). Testes multivariados foram usados para calcular as odds ratios e seus respectivos intervalos de confiança de J Bras Pneumol. 2017;43(6):456-463

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95%. Por meio de tabelas de contingência 2 × 2, calculamos as seguintes probabilidades condicionais: sensibilidade, especificidade, VPP, VPN, acurácia, razões de verossimilhança e odds ratios. A probabilidade pós-teste de cada pontuação obtida no STOP-Bang foi calculada por meio de regressão logística. Todos os testes estatísticos foram bilaterais, e valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. RESULTADOS Foram encaminhados para polissonografia diagnóstica 522 pacientes. Dos 522 pacientes, 66 (12,6%) foram excluídos, pelos seguintes motivos: 50 porque a polissonografia foi tecnicamente inadequada; 11 porque o questionário STOP-Bang não foi preenchido corretamente e 5 porque já haviam participado da adaptação cultural do questionário. Portanto, a população final do estudo compreendeu 456 pacientes, em duas amostras independentes: uma proveniente do Rio de Janeiro (n = 229) e outra de Goiânia (n = 227). Como se pode ver na Tabela 1, 63,8% dos pacientes eram do sexo masculino, a média de idade foi de 43,7 ± 12,5 anos, a média do IMC foi de 32,1 ± 7,8 kg/m2 e a média da circunferência do pescoço foi de 40,8 ± 4,3 cm. Houve diferenças estatisticamente significativas entre os pacientes com e sem AOS quanto a todas as variáveis contínuas (idade, IMC e circunferência do pescoço); os pacientes com AOS (IAH ≥ 5 eventos/h) eram mais velhos (p < 0,001) e apresentavam maior IMC e circunferência do pescoço (p = 0,001 e p < 0,001, respectivamente). Houve diferença estatisticamente significativa entre os pacientes com e sem AOS quanto a seis dos oito itens do questionário STOP-Bang; as exceções foram os itens “fatigado” (p = 0,730) e “obesidade”, isto é, IMC > 35 kg/m2 (p = 0,705). Em comparação com os pacientes sem AOS, aqueles com AOS apresentaram maior probabilidade de roncar (p = 0,002), apresentar apneia (p < 0,001), ter hipertensão (p < 0,001), ter mais de 50 anos

de idade (p = 0,011), ter circunferência do pescoço > 40 cm (p < 0,001) e ser do sexo masculino (p < 0,001). Entre os pacientes com AOS grave (IAH ≥ 30 eventos/h), a média de idade foi de 45,9 ± 12,8 anos, a média do IMC foi de 33,5 ± 7,9 kg/m2 e a média da circunferência do pescoço foi de 43,1 ± 4,2 cm. A prevalência global de AOS foi de 78,3%, ao passo que a prevalência de AOS moderada/grave foi de 52,0% e a de AOS grave foi de 28,5%. Além disso, a prevalência global de AOS foi maior nos homens que nas mulheres (84,5% vs. 67,3%), assim como o foi a prevalência de AOS moderada/grave (60,1% vs. 37,6%) e de AOS grave (36,4% vs. 14,5%); as diferenças foram estatisticamente significativas (p < 0,001 para todas). Isso sugere que o sexo masculino influencia a ocorrência de AOS. A Tabela 2 mostra as odds ratios ajustadas para todos os oito itens do questionário STOP-Bang em relação à gravidade da AOS. Apenas três itens foram preditores independentes em todos os três limites do IAH: apneia observada, idade e circunferência do pescoço. Por outro lado, o item “fatigado” não foi um preditor independente em nenhum limite do IAH (p = 0,912 para AOS, p = 0,397 para AOS moderada/grave e p = 0,097 para AOS grave). O melhor preditor de AOS moderada/grave foi a circunferência do pescoço (OR ajustada: 2,347; IC95%: 1,445-3,816), seguido de idade (OR ajustada: 2,132; IC95%: 1,308-3,472) e apneia observada (OR ajustada: 1,897; IC95%: 1,233-2,923). A Tabela 3 mostra a distribuição dos parâmetros de acordo com a gravidade da AOS. A pontuação mais frequentemente obtida no STOP-Bang foi 4 (em 106 pacientes), seguida de 3 (em 85) e 5 (em 82). Por meio do valor de corte de 3 pontos no questionário STOP-Bang, 34,1% dos pacientes foram classificados em pacientes sem AOS (IAH < 5 eventos/h) e 9,4% foram classificados em pacientes com AOS grave (IAH ≥ 30 eventos/h). A média da pontuação no STOP-Bang

Tabela 1. Características basais dos pacientes nos quais se investigou a presença de apneia obstrutiva do sono.a

Característica

Idade (anos), média ± dp IMC (kg/m2), média ± dp CP (cm), média ± dp IAH (eventos/h), média ± dp Itens do STOP-Bang RoncoS (altos) FaTigado Observada (apneia) Pressão (hipertensão) OBesidade (IMC > 35 kg/m2) IdAde (> 50 anos) CircuNferência do pescoço (> 40 cm) Gênero (masculino)

Todos os pacientes

Com AOS IAH ≥ 5 eventos/h (n = 357) 44,9 ± 12,2 32,7 ± 7,9 41,6 ± 4,2 30,9 ± 25,1

Valor de p

(n = 456) 43,7 ± 12,5 32,1 ± 7,8 40,8 ± 4,3 24,6 ± 25,2

Sem AOS IAH < 5 eventos/h (n = 99) 36,4 ± 12,4 29,6 ± 7,0 38,1 ± 3,8 2,1 ± 1,4

313 (68,6) 270 (59,2) 216 (47,4) 160 (35,1) 129 (28,3) 151 (33,1) 236 (51,8) 291 (63,8)

55 (55,6) 57 (57,6) 29 (29,3) 20 (20,2) 26 (26,3) 22 (22,2) 24 (24,2) 45 (45,5)

258 (72,3) 213 (59,7) 187 (52,4) 140 (39,2) 103 (28,9) 129 (36,1) 212 (59,4) 246 (68,9)

0,002 0,730 < 0,001 < 0,001 0,705 0,011 < 0,001 < 0,001

< 0,001 0,001 < 0,001 < 0,001

AOS: apneia obstrutiva do sono; IMC: índice de massa corpórea; CP: circunferência do pescoço; e IAH: índice de apneias e hipopneias. aDados apresentados em forma de n (%), exceto onde indicado.

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Duarte RLM, Fonseca LBM, Magalhães-da-Silveira J, Silveira EA, Rabahi MF

Tabela 2. Odds ratios ajustadas obtidas por análise multivariada de cada item da versão em português do questionário STOP-Bang.a

Item do STOP-Bang

RoncoS (altos) FaTigado Observada (apneia) Pressão (hipertensão) OBesidade (IMC > 35 kg/m2) IdAde (> 50 anos) CircuNferência do pescoço (> 40 cm) Gênero (masculino)

Qualquer IAH ≥ 5 eventos/h (n = 357) 1,420 (0,851-2,369) 0,971 (0,585-1,612) 2,044 (1,182-3,546) 1,680 (0,911-3,095) 1,364 (0,711-2,617)

0,179 0,912 0,010 0,096 0,350

Gravidade da AOS Moderada/grave p IAH ≥ 15 eventos/h (n = 237) 1,666 (1,063-2,610) 0,026 1,199 (0,787-1,828) 0,397 1,897 (1,233-2,923) 0,004 1,650 (1,039-2,617) 0,034 1,222 (0,718-2,079) 0,458

Grave p IAH ≥ 30 eventos/h (n = 130) 1,706 (0,964-3,021) 0,066 1,515 (0,926-2,475) 0,097 4,016 (2,415-6,622) < 0,001 1,745 (1,047-2,915) 0,033 2,008 (1,103-3,649) 0,023

2,227 (1,193-4,166) 0,012 2,132 (1,308-3,472) 3,134 (1,712-5,747) < 0,001 2,347 (1,445-3,816)

0,002 0,001

2,016 (1,184-3,436) 1,869 (1,055-3,311)

0,010 0,032

1,663 (0,934-2,958)

0,053

2,392 (1,265-4,524)

0,007

0,083

1,644 (0,993-2,724)

AOS: apneia obstrutiva do sono; IAH: índice de apneias e hipopneias; IMC: índice de massa corpórea; e CP: circunferência do pescoço. aValores apresentados em forma de OR ajustada (IC95%). Tabela 3. Distribuição da pontuação de acordo com o índice de apneias e hipopneias (n = 456).a

Pontuação no STOP-Bang

0 (n = 2) 1 (n = 31) 2 (n = 71) 3 (n = 85) 4 (n = 106) 5 (n = 82) 6 (n = 53) 7 (n = 22) 8 (n = 4)

Sem AOS IAH < 5 eventos/h (n = 99) 1 (50,0) 17 (54,8) 27 (38,0) 29 (34,1) 14 (13,2) 5 (6,1) 4 (7,5) 1 (4,5) 1 (25,0)

Qualquer IAH ≥ 5 eventos/h (n = 357) 1 (50,0) 14 (45,2) 44 (62,0) 56 (65,9) 92 (86,8) 77 (93,9) 49 (92,5) 21 (95,5) 3 (75,0)

Gravidade da AOS Moderada/grave IAH ≥ 15 eventos/h (n = 237) 0 (0,0) 7 (22,6) 20 (28,2) 28 (32,9) 62 (58,5) 57 (69,5) 41 (77,4) 19 (86,4) 3 (75,0)

Grave IAH ≥ 30 eventos/h (n = 130) 0 (0,0) 0 (0,0) 6 (8,5) 8 (9,4) 32 (30,2) 37 (45,1) 28 (52,8) 16 (72,7) 3 (75,0)

AOS: apneia obstrutiva do sono; e IAH: índice de apneias e hipopneias. aValores apresentados em forma de n (%).

foi de 3,8 ± 1,6 na população do estudo como um todo e foi significativamente menor nas mulheres que nos homens (2,8 ± 1,3 pontos vs. 4,4 ± 1,4 pontos; p < 0,001). Além disso, a média da pontuação no STOP-Bang aumentou significativamente em paralelo com o aumento da gravidade da AOS, de 2,8 ± 1,4 pontos nos pacientes sem AOS para 4,1 ± 1,5 pontos naqueles com AOS, independentemente da gravidade, 4,5 ± 1,5 pontos naqueles com AOS moderada/grave e 5,0 ± 1,3 pontos naqueles com AOS grave; o valor de p da tendência foi < 0,001. A Tabela 4 mostra o desempenho do questionário STOP-Bang. Como se pode ver na tabela, a pontuação de corte no STOP-Bang (≥ 3 pontos) apresentou as seguintes probabilidades condicionais de identificação de AOS, independentemente da gravidade: sensibilidade de 83,5%, especificidade de 45,5%, VPP de 84,7 %, VPN de 43,3% e acurácia de 75,2%. Para a identificação de AOS moderada/grave, a mesma pontuação de corte no STOP-Bang apresentou sensibilidade de 88,6%, especificidade de 35,2%, VPP de 59,7%, VPN de 74,0% e acurácia de 62,9%; para a identificação

de AOS grave, apresentou sensibilidade de 95,4%, especificidade de 30,1%, VPP de 35,2%, VPN de 94,2% e acurácia de 48,7%. Houve correlação positiva entre a pontuação obtida no questionário STOP-Bang e o IAH (rs = 0,516; p < 0,001). De acordo com as curvas ROC (Figura 1), o questionário STOP-Bang apresentou as seguintes ASC: 0,743 (IC95%: 0,689-0,798) para o diagnóstico de AOS, independentemente da gravidade; 0,731 (IC95%: 0,685-0,777) para o diagnóstico de AOS moderada/grave; 0,779 (IC95%: 0,735-0,824) para o diagnóstico de AOS grave. A Tabela 5 resume a previsão de AOS, independentemente da gravidade, AOS moderada/grave e AOS grave em relação às diversas pontuações possíveis no questionário STOP-Bang. Para uma pontuação ≥ 3, a probabilidade pós-teste de AOS (independentemente da gravidade), AOS moderada/ grave e AOS grave foi de 84,7%, 59,6% e 35,2%, respectivamente. DISCUSSÃO Neste estudo prospectivo, o questionário STOPBang mostrou-se uma ferramenta promissora para J Bras Pneumol. 2017;43(6):456-463

459

Validação do questionário STOP-Bang para a identificação de apneia obstrutiva do sono em adultos no Brasil

Tabela 4. Probabilidades condicionais de previsão de apneia obstrutiva do sono das diversas pontuações possíveis na versão em português do questionário STOP-Bang de acordo com a gravidade (n = 456).a

Gravidade da AOS Sensibilidade Especificidade VPP VPN Acurácia IAH ≥ 5 eventos/h ≥ 1 vs. < 1 99,7 (99,5-100,0) 1,0 (0,1-2,0) 78,4 (78,2-78,6) 50,0 (2,7-97,3) 78,3 (77,9-78,7) ≥ 2 vs. < 2 95,8 (94,2-97,3) 18,2 (12,5-23,6) 80,9 (79,5-82,1) 54,5 (37,4-70,8) 78,9 (76,5-81,3) ≥ 3 vs. < 3 83,5 (81,1-85,8) 45,5 (37,0-53,8) 84,7 (82,3-87,0) 43,3 (35,2-51,2) 75,2 (71,5-78,8) ≥ 4 vs. < 4 67,8 (65,4-69,8) 74,7 (66,0-82,2) 90,6 (87,4-93,4) 39,2 (34,6-43,0) 69,3 (65,5-72,5) ≥ 5 vs. < 5 42,0 (39,9-43,4) 88,9 (81,3-93,9) 93,2 (88,5-96,3) 29,8 (27,3-31,5) 52,2 (48,9-54,4) ≥ 6 vs. < 6 20,4 (18,7-21,4) 93,9 (87,5-97,5) 92,4 (84,3-96,8) 24,7 (23,0-25,6) 36,4 (33,6-37,9) ≥ 7 vs. < 7 6,7 (5,4-7,2) 98,0 (93,2-99,6) 92,3 (74,1-98,7) 22,6 (21,5-22,9) 26,5 (24,5-27,3) 8 vs. < 8 0,8 (0,2-1,1) 99,0 (96,9-99,9) 75,0 (22,1-98,7) 21,7 (21,2-21,9) 22,1 (21,2-22,6) IAH ≥ 15 eventos/h ≥ 1 vs. < 1 100,0 (99,3-100,0) 0,9 (0,2-0,9) 52,2 (51,8-52,2) 100,0 (19,8-100,0) 52,4 (51,7-52,4) ≥ 2 vs. < 2 97,0 (94,6-98,6) 11,9 (9,2-13,6) 54,4 (53,0-55,3) 78,8 (61,2-90,3) 56,1 (53,6-57,8) ≥ 3 vs. < 3 88,6 (84,8-91,8) 35,2 (31,1-38,6) 59,7 (57,1-61,8) 74,0 (65,5-81,4) 62,9 (59,0-66,3) ≥ 4 vs. < 4 76,8 (72,4-80,8) 61,2 (56,5-65,5) 68,2 (64,3-71,7) 70,9 (65,4-75,9) 69,3 (64,8-73,5) ≥ 5 vs. < 5 50,6 (46,4-54,4) 81,3 (76,7-85,4) 74,5 (68,3-80,1) 60,3 (56,9-63,4) 65,4 (61,0-69,3) ≥ 6 vs. < 6 26,6 (23,3-29,1) 92,7 (89,1-95,4) 79,7 (69,8-87,4) 53,8 (51,8-55,4) 58,3 (54,9-61,0) ≥ 7 vs. < 7 9,3 (7,1-10,4) 98,2 (95,8-99,4) 84,6 (64,8-94,9) 50,0 (48,8-50,6) 52,0 (49,7-53,1) 8 vs. < 8 1,3 (0,4-1,7) 99,5 (98,6-100,0) 75,0 (22,0-98,7) 48,2 (47,8-48,4) 48,5 (47,5-48,9) IAH ≥ 30 eventos/h ≥ 1 vs. < 1 100,0 (98,8-100,0) 0,6 (0,1-0,6) 28,6 (28,3-28,6) 100,0 (19,8-100,0) 28,9 (28,2-28,9) ≥ 2 vs. < 2 100,0 (96,8-100,0) 10,1 (8,8-10,1) 30,7 (29,7-30,7) 100,0 (87,4-100,0) 35,7 (33,9-35,7) ≥ 3 vs. < 3 95,4 (90,3-98,1) 30,1 (28,0-31,1) 35,2 (33,4-36,2) 94,2 (87,9-97,6) 48,7 (45,8-50,2) ≥ 4 vs. < 4 89,2 (83,0-93,6) 53,7 (51,2-55,4) 43,4 (40,4-45,6) 92,6 (88,3-95,6) 63,8 (60,3-66,3) ≥ 5 vs. < 5 64,6 (57,3-71,4) 76,4 (73,5-79,1) 52,2 (46,3-57,6) 84,4 (81,2-87,4) 73,0 (68,8-76,9) ≥ 6 vs. < 6 36,2 (29,9-42,0) 90,2 (87,7-92,5) 59,5 (49,1-69,1) 78,0 (75,8-80,0) 74,8 (71,2-78,1) ≥ 7 vs. < 7 14,6 (10,5-17,5) 97,9 (96,2-99,0) 73,1 (52,7-87,5) 74,2 (73,0-75,1) 74,1 (71,8-75,8) 8 vs. < 8 2,3 (0,7-3,0) 99,7 (99,0-100,0) 75,0 (22,0-98,7) 71,9 (71,4-72,1) 71,9 (71,0-72,3) AOS: apneia obstrutiva do sono; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo; e IAH: índice de apneias e hipopneias. aDados apresentados em forma de valor estimado (IC95%).

1,0

0,8

0,6 0,4 0,2 0,0 0,0

AOS moderada/grave

0,8

0,6 0,4 0,2

0,2

0,4 0,6 0,8 1 − especificidade

1,0

0,0 0,0

AOS grave

1,0

Sensibilidade

1,0

Sensibilidade

AOS (independentemente da gravidade)

0,6 0,4 0,2

0,2

0,4 0,6 0,8 1 − especificidade

1,0

0,0

0,2

0,4 0,6 0,8 1 − especificidade

1,0

Figura 1. Representação gráfica de todas as áreas sob a curva obtidas para a versão brasileira do questionário STOPBang (n = 456). Com base no índice de apneias e hipopneia, a apneia obstrutiva do sono (AOS) foi classificada da seguinte forma: ≥ 5 eventos/h = AOS (independentemente da gravidade); ≥ 15 eventos/h = AOS moderada/grave; ≥ 30 eventos/h = AOS grave.

a identificação de AOS em pacientes encaminhados para laboratórios do sono no Brasil. São vários os benefícios do questionário STOP-Bang: redução do risco de complicações peri e pós-operatórias, que muitas vezes não são diagnosticadas em pacientes com AOS submetidos à cirurgia(19); redução da ocorrência de comorbidades, minimizando assim os custos de cuidados de saúde relacionados com o transtorno; pode 460

J Bras Pneumol. 2017;43(6):456-463

permitir um método diagnóstico portátil, o que pode ser crucial em regiões com recursos limitados, onde a polissonografia não está amplamente disponível. Além disso, o desempenho do questionário STOP-Bang foi bastante semelhante ao relatado em estudos anteriores a respeito dos questionários STOP e STOP-Bang(14,20-25): sensibilidade elevada e especificidade de baixa a moderada, o que pode ser crítico nas formas mais graves

Duarte RLM, Fonseca LBM, Magalhães-da-Silveira J, Silveira EA, Rabahi MF

Tabela 5. Previsão de apneia obstrutiva do sono por meio das diversas pontuações possíveis na versão em português do questionário STOP-Bang (n = 456), de acordo com a gravidade.a

Gravidade da AOS IAH ≥ 5 eventos/h ≥ 1 vs. < 1 ≥ 2 vs. < 2 ≥ 3 vs. < 3 ≥ 4 vs. < 4 ≥ 5 vs. < 5 ≥ 6 vs. < 6 ≥ 7 vs. < 7 8 vs. < 8 IAH ≥ 15 eventos/h ≥ 1 vs. < 1 ≥ 2 vs. < 2 ≥ 3 vs. < 3 ≥ 4 vs. < 4 ≥ 5 vs. < 5 ≥ 6 vs. < 6 ≥ 7 vs. < 7 8 vs. < 8 IAH ≥ 30 eventos/h ≥ 1 vs. < 1 ≥ 2 vs. < 2 ≥ 3 vs. < 3 ≥ 4 vs. < 4 ≥ 5 vs. < 5 ≥ 6 vs. < 6 ≥ 7 vs. < 7 8 vs. < 8

Pacientes de alto riscob

Pacientes de baixo riscob

454 (99,6) 423 (92,8) 352 (77,2) 267 (58,6) 161 (35,3) 79 (17,3) 26 (5,7) 4 (0,9)

RV+

RV−

Probabilidade pós-teste

2 (0,4) 3,63 (0,09-134,11) 33 (7,2) 5,06 (2,31-11,12) 104 (22,8) 4,20 (2,52-7,03) 189 (41,4) 6,22 (3,65-10,66) 295 (64,7) 5,79 (2,88-11,91) 377 (82,7) 3,98 (1,60-10,52) 430 (94,3) 3,49 (0,78-21,79) 452 (99,1) 0,83 (0,07-20,95)

1,00 (0,99-1,02) 1,17 (1,07-1,27) 1,53 (1,28-1,85) 2,68 (1,92-3,91) 3,78 (2,13-7,17) 3,37 (1,49-8,48) 3,32 (0,79-20,30) 0,83 (0,07-20,73)

0,27 (0,00-10,11) 0,23 (0,11-0,46) 0,36 (0,26-0,51) 0,43 (0,36-0,52) 0,65 (0,60-0,73) 0,84 (0,80-0,93) 0,95 (0,93-1,01) 1,00 (0,98-1,03)

78,3 80,8 84,7 90,6 93,2 92,4 92,3 75,0

454 (99,6) 423 (92,8) 352 (77,2) 267 (58,6) 161 (35,3) 79 (17,3) 26 (5,7) 4 (0,9)

2 (0,4) 33 (7,2) 104 (22,8) 189 (41,4) 295 (64,7) 377 (82,7) 430 (94,3) 452 (99,1)

1,00 (0,99-1,00) 1,10 (1,04-1,14) 1,36 (1,23-1,49) 1,97 (1,66-2,34) 2,70 (1,99-3,72) 3,63 (2,13-6,39) 5,08 (1,70-17,28) 2,77 (0,26-69,10)

0,00 (0,00-3,73) 0,24 (0,10-0,58) 0,32 (0,21-0,48) 0,37 (0,29-0,48) 0,60 (0,53-0,69) 0,79 (0,74-0,86) 0,92 (0,90-0,96) 0,99 (0,98-1,01)

52,0 54,4 59,6 68,1 74,5 79,7 84,6 75,0

454 (99,6) 423 (92,8) 352 (77,2) 267 (58,6) 161 (35,3) 79 (17,3) 26 (5,7) 4 (0,9)

2 (0,4) ∞ (0,09-∞) 1,00 (0,98-1,00) 33 (7,2) ∞ (2,93-∞) 1,11 (1,06-1,11) 104 (22,8) 8,88 (3,62-23,16) 1,36 (1,25-1,42) 189 (41,4) 9,60 (5,12-18,27) 1,92 (1,70-2,10) 295 (64,7) 5,90 (3,71-9,41) 2,73 (2,15-3,41) 377 (82,7) 5,20 (3,02-8,96) 3,68 (2,42-5,61) 430 (94,3) 7,80 (3,00-21,05) 6,80 (2,78-17,54) 452 (99,1) 7,67 (0,70-193,35) 7,52 (0,70-187,51)

0,00 (0,00-10,13) 0,00 (0,00-0,36) 0,15 (0,06-0,34) 0,20 (0,11-0,33) 0,46 (0,36-0,58) 0,70 (0,62-0,80) 0,87 (0,83-0,93) 0,98 (0,97-1,00)

28,5 30,7 35,2 43,4 52,1 59,5 73,0 75,0

∞ (0,26-∞) 4,42 (1,78-11,47) 4,21 (2,52-7,07) 5,21 (3,40-8,00) 4,45 (2,85-6,96) 4,59 (2,47-8,61) 5,50 (1,75-19,18) 2,79 (0,25-70,25)

AOS: apneia obstrutiva do sono; RV: razão de verossimilhança; e IAH: índice de apneias e hipopneias. aDados apresentados em forma de n (%) ou de valor estimado (IC95%). bOs pacientes foram classificados em pacientes de alto e baixo risco de AOS se sua pontuação do questionário STOP-Bang foi maior ou menor que o valor de corte de 3 pontos, respectivamente.

de AOS, resultando em diminuição da acurácia (isto é, da proporção de indivíduos avaliados corretamente). Esse aspecto de seu desempenho preditivo (a baixa especificidade) também já foi relatado em diversos estudos cujo objetivo foi traduzir, adaptar ou validar o questionário STOP-Bang.(21-25) Nosso estudo mostrou alta prevalência de AOS em geral, além de alta prevalência de AOS moderada/ grave e AOS grave. Isso poderia ser explicado pelo fato de que o estudo foi realizado em laboratórios do sono. Diferentemente de estudos realizados na comunidade, estudos realizados em laboratórios do sono relataram taxas de prevalência de AOS de 42-76%.(10) Nosso estudo, semelhantemente a estudos anteriores, demonstrou que a prevalência de AOS é maior em homens que em mulheres.(3,8,26-30) Além disso, os homens geralmente apresentam sintomas típicos, tais como ronco e apneia observada, ao passo que as mulheres são mais propensas a apresentar sintomas

atípicos, tais como depressão, fadiga e insônia.(26-29) Há também diferenças entre os sexos quanto aos dados antropométricos e demográficos: os homens geralmente têm circunferência do pescoço maior que a das mulheres,(31) ao passo que as mulheres com AOS são geralmente mais velhas que os homens com AOS.(3) Além disso, o desempenho de um questionário para AOS pode variar amplamente, dependendo da população estudada e do ponto de corte do IAH usado para o diagnóstico de AOS.(10,11) O questionário de Berlim, por exemplo, foi inicialmente criado para uso na atenção primária à saúde,(13) e, portanto, é possível que seu desempenho seja melhor nesse cenário do que em laboratórios do sono.(32) Por outro lado, o questionário STOP-Bang foi inicialmente criado para uso em pacientes submetidos à cirurgia.(14) Embora tenha sido amplamente validado como ferramenta de avaliação,(20) o questionário STOP-Bang foi considerado inadequado como meio de confirmar a presença de AOS significativa em pacientes em uma instituição J Bras Pneumol. 2017;43(6):456-463

461

Validação do questionário STOP-Bang para a identificação de apneia obstrutiva do sono em adultos no Brasil

da Veterans Administration nos Estados Unidos, possivelmente em virtude da baixa especificidade (4,9%) obtida naquele estudo.(33) O STOP-Bang é um instrumento de avaliação com alta sensibilidade, que aumenta em proporção ao aumento do limite do IAH usado (de 5 eventos/h a 30 eventos/h). (14) Por outro lado, apresenta especificidade de baixa a moderada, o que reduz sua acurácia. Como dá prioridade à sensibilidade em vez da especificidade, o questionário STOP-Bang classifica um grande número de pacientes em pacientes de alto risco, aumentando assim a taxa de resultados positivos falsos. Consequentemente, o questionário STOP-Bang não é suficiente para descartar a necessidade de estudo do sono em todos os pacientes. Outra característica importante do instrumento é que o aumento da pontuação de corte (pontuação máxima: 8) resulta em aumento da probabilidade pós-teste.(34-36) Infelizmente, nosso estudo não conseguiu mostrar um aumento linear da probabilidade pós-teste com o aumento da pontuação no STOP-Bang, exceto nos pacientes com AOS grave, nos quais tal aumento foi observado com todas as pontuações. Um estudo anterior avaliou quatro ferramentas para a identificação de AOS(37): a four-variable screening tool, o questionário STOP, o questionário STOP-Bang e a Escala de Sonolência de Epworth. Para prever AOS moderada/grave, o questionário STOP-Bang apresentou a maior sensibilidade (87,0%), com ASC = 0,64, ao passo que a four-variable screening tool apresentou a maior especificidade (93,2%) e acurácia (79,4%). Achados semelhantes foram relatados em outro estudo, no qual foram comparados cinco questionários diferentes (o questionário STOP, o questionário STOP-Bang, o questionário de Berlim, a Escala de Sonolência de Epworth e a four-variable screening tool).(38) No estudo em questão, o questionário STOP-Bang apresentou a

maior sensibilidade (97,6%) e a menor especificidade (12,7%) para a identificação de AOS moderada/grave. O presente estudo tem algumas limitações que precisam ser mencionadas. O estudo incluiu pacientes encaminhados para o laboratório do sono, os quais são tipicamente pacientes pré-selecionados, o que poderia representar um viés de seleção. Além disso, não comparamos o desempenho do questionário STOP-Bang com o de outros instrumentos de avaliação validados, e, portanto, há necessidade de mais estudos, nos quais o STOP-Bang e essas ferramentas sejam comparados. Não obstante, nosso estudo foi realizado com uma amostra considerável de adultos, todos os quais foram submetidos à polissonografia de noite inteira, que é o padrão ouro para o diagnóstico de AOS. Outros pontos positivos foram o fato de que nosso estudo foi um estudo prospectivo, com análise manual dos resultados da polissonografia, e o fato de que os médicos envolvidos nos exames polissonográficos não tinham conhecimento prévio dos resultados do STOP-Bang. Em suma, o questionário STOP-Bang teve bom desempenho na identificação de AOS e pode prever a gravidade do transtorno. A validação do questionário STOP-Bang promoverá seu uso como importante ferramenta de identificação de AOS em laboratórios do sono no Brasil. Como nosso estudo foi realizado em laboratórios do sono, são necessários mais estudos para validar o uso do questionário STOP-Bang em outros contextos (na atenção primária à saúde, por exemplo). AGRADECIMENTOS Os autores gostariam de agradecer à Dra. Frances Chung sua bondade ao autorizar a validação do questionário STOP-Bang para uso no Brasil.

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ARTIGO ORIGINAL

Efeitos de estratégias de longo prazo simples de cuidados respiratórios em homens idosos com DPOC Fabrício Zambom-Ferraresi1, Pilar Cebollero2,Javier Hueto2, María Hernández2, José Cascante2, María Milagros Antón1 1. Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Pública de Navarra, Navarra, España. 2. Servicio de Neumología, Complejo Hospitalario de Navarra, Navarra, España. Recebido: 29 março 2017. Aprovado: 3 setembro 2017. Trabalho realizado na Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Pública de Navarra, e no Servicio de Neumología, Complejo Hospitalario de Navarra, Navarra, España.

RESUMO Objetivo: Avaliar um programa comunitário supervisionado de 24 meses de exercícios de manutenção precedido de 3 meses de reabilitação pulmonar (RP) em comparação com um programa de 27 meses de aconselhamento de atividade física, quanto aos efeitos na força muscular máxima, potência muscular e capacidade de exercício em indivíduos com DPOC. Métodos: Foram recrutados 63 homens com DPOC moderada a grave de dois estudos anteriores. A 31 desses 63 participantes foram oferecidos 3 meses de RP seguidos de um programa supervisionado de 24 meses de exercícios de manutenção (grupo 24MEM), e a 32, um programa de 27 meses de aconselhamento de atividade física (grupo 27MAAF). Medidas realizadas aos 3 meses e ao final do período estudado incluíram força máxima dos membros superiores e inferiores, potência dos membros inferiores, distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos (DTC6) e qualidade de vida. Resultados: Aos 27 meses, a melhora da força máxima dos membros superiores e inferiores foi maior no grupo 24MEM que no grupo 27MAAF (37,6 ± 28,3% e 28,4 ± 13,3%, respectivamente, vs. 8,8 ± 16% e 13,6 ± 16,4%, respectivamente; p < 0,05), e houve melhora da potência dos membros inferiores (24,6 ± 18,4% vs. −2,3 ± 28,5%; p < 0,01). O aumento da DTC6 após 3 meses também foi maior no grupo 24MEM que no grupo 27MAAF (33,2 ± 36,6 m vs. 2,9 ± 34,7 m; p < 0,05), mas não houve diferenças entre os grupos quanto a ΔDTC6 aos 27 meses (vs. basal). Conclusões: Um programa comunitário supervisionado de manutenção é uma estratégia de longo prazo bem sucedida para preservar os benefícios da RP na função muscular periférica e capacidade de exercício em indivíduos com DPOC. No entanto, o aconselhamento de atividade física consegue manter a força muscular máxima e a capacidade de exercício nesses indivíduos. Descritores: Doença pulmonar obstrutiva crônica; Força muscular; Pernas/fisiologia; Músculo esquelético/fisiologia; Aptidão física; Terapia por exercício/métodos.

INTRODUÇÃO Uma estratégia para promover mudanças comportamentais de longo prazo que melhoram a saúde, resultando em melhora da dispneia, capacidade de exercício e qualidade de vida relacionada à saúde, e também maximizar a função muscular esquelética em adultos idosos com DPOC é a utilização de um programa de exercícios de manutenção após a reabilitação pulmonar (RP). No entanto, a eficácia desses programas ainda não está bem estabelecida, em razão da heterogeneidade dos mesmos quanto a duração, componentes, intensidade dos exercícios e nível de supervisão.(1-5) Outra estratégia de curto e longo prazo, que pode ser uma abordagem mais econômica e viável para melhorar a capacidade de exercício e a qualidade de vida em pacientes com DPOC, é a utilização de um programa de aconselhamento de atividade física.(6) Alguns estudos examinaram os benefícios de programas de longo prazo de manutenção da RP,(1,2,4,5,7) e um estudo(6) examinou os efeitos em longo prazo de um programa de atividade física. No entanto, até onde sabemos, não há estudos

comparando um programa de longo prazo de exercícios de manutenção supervisionado e um programa de longo prazo de aconselhamento de atividade física quanto a seus efeitos na capacidade de exercício e qualidade de vida de indivíduos idosos com DPOC. A disfunção muscular periférica de membros inferiores observada em pacientes com DPOC se caracteriza por redução da força muscular máxima e perda de massa muscular, que também ocorrem durante os estágios mais leves da doença.(8) Sabe-se que o envelhecimento está associado a diminuições da massa muscular, da força máxima e da potência muscular.(9) A força máxima tem seu pico na terceira década de vida,(10) permanece inalterada ou diminui um pouco dos 40 anos de idade aproximadamente(11) até a quinta década, diminuindo mais rapidamente (a uma taxa de 12-15% por década) depois disso.(10,12) Essa fraqueza muscular e atrofia muscular resultam em limitações funcionais e estão associadas a aumento da mortalidade.(13) Recentemente, a potência muscular surgiu como variável discriminante

Endereço para correspondência:

María M. Antón. Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Pública de Navarra, Campus de Tudela, Avenida de Tarazona, s/n, 31500, Tudela, Navarra, España. Tel.: 34 948417877. Fax: 34 948417892. E-mail: milagros.anton@unavarra.es Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do Ministério Espanhol da Educação e Ciência (Plan Nacional I+D+i 2008-20011; Ação estratégica: “Esporte e educação física” Ref: DEP2011-30042).

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ISSN 1806-3713

Zambom-Ferraresi F, Cebollero P, Hueto J, Hernández M, Cascante J, Antón MM

para a compreensão da redução da mobilidade e da capacidade de realizar atividades da vida diária.(14) Em adultos idosos, a inatividade física pode ser um dos mecanismos dessa disfunção muscular periférica.(15) Não obstante, poucos estudos examinaram os efeitos de estratégias de longo prazo de exercícios de manutenção ou de aconselhamento de atividade física na força e potência muscular em indivíduos com DPOC.(7) Portanto, o principal objetivo do presente estudo foi comparar um programa comunitário de exercícios de manutenção, aplicado durante 24 meses após 3 meses de RP, e um programa de aconselhamento de atividade física, aplicado durante 27 meses, quanto a seus efeitos na força dinâmica máxima, potência muscular, capacidade de exercício e qualidade de vida em adultos idosos com DPOC. Levantamos a hipótese de que, em adultos idosos com DPOC moderada a grave, um programa supervisionado de exercícios de manutenção após a RP manteria a melhora da capacidade funcional, função muscular e qualidade de vida relacionada à saúde do que um programa de aconselhamento de atividade física. MÉTODOS Trata-se de um estudo retrospectivo, não randomizado, delineado para comparar o impacto de dois tratamentos diferentes na capacidade de exercício, função muscular e qualidade de vida relacionada à saúde em adultos idosos com DPOC. A amostra foi composta por 63 homens com DPOC estável moderada a grave que foram recrutados em consultas de pneumologia. Os participantes foram inscritos em um dos dois seguintes programas: programa de 3 meses de RP, seguido de programa comunitário de 24 meses de exercícios de manutenção (grupo 24MEM, n = 31); ou programa de 27 meses de aconselhamento de atividade física (grupo 27MAAF, n = 32). Os critérios de inclusão foram os seguintes: ser do sexo masculino; ter diagnóstico de DPOC moderada a grave, caracterizada por relação VEF1/CVF < 0,70 e VEF1 pós-broncodilatador de 30-80% do valor previsto, correspondendo a estágio II ou III de acordo com os critérios da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(16); apresentar dispneia grau 2 ou 3 (sintomática), segundo o escore da escala modificada do Medical Research Council; e ter idade acima de 50 anos. Foram excluídos tabagistas atuais, indivíduos que apresentaram exacerbação de DPOC nos últimos 3 meses, aqueles com doença cardíaca não controlada e aqueles que foram diagnosticados com neoplasia nos últimos 5 anos, bem como aqueles com qualquer distúrbio neuromuscular, musculoesquelético ou articular que pudesse limitar a capacidade de exercício. A pesquisa foi realizada de acordo com a Declaração de Helsinki da Associação Médica Mundial para pesquisa médica com seres humanos, e o estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética, Experimentação Animal e Biossegurança da Universidade Pública de Navarra, em Navarra, Espanha (Protocolo n. PI-002-112). Todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

Os participantes foram testados no momento basal, aos 3 meses e ao final do período estudado. Todos foram submetidos a espirometria, com determinação dos volumes pulmonares por pletismografia corporal e da DLCO.(16) Além disso, foram avaliadas variáveis antropométricas e também a distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos (DTC6),(17) que foi utilizada para avaliar a capacidade funcional e de exercício. O Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ) foi utilizado para avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde. (18) O CRQ é um instrumento doença-específico que avalia quatro domínios (em uma escala de 1 a 7), e a versão em espanhol foi validada para uso na Espanha.(19) Considerou-se diferença mínima clinicamente significativa um aumento médio de 0,5 por domínio.(19) A produção de força muscular pelos membros superiores e inferiores foi examinada. Os participantes foram familiarizados com os testes de força. A força dinâmica máxima, baseada em uma repetição máxima (1RM), foi avaliada em aparelho comercial (Technogym, Gambettola, Itália) e definida como a carga deslocada no exercício de pressão de pernas bilateral, no qual os joelhos e os quadris foram flexionados a 90° e 45°, respectivamente. No dia do teste, o participante se aqueceu durante 5 minutos por meio de exercícios de caminhada e alongamento. Além disso, foram realizadas várias contrações de aquecimento para o exercício de pressão de pernas. Depois disso, foram feitas quatro a cinco tentativas de determinação de 1RM. As manobras foram realizadas separadamente, com intervalo de 2 min entre uma tentativa e outra. Considerou-se 1RM a última extensão aceita como válida, realizada com a carga máxima. Após a determinação dos valores de 1RM, mediu-se a potência muscular no exercício de pressão de pernas. A potência muscular dos extensores da perna e quadril foi medida durante a fase concêntrica do exercício de pressão de pernas bilateral, com o peso (em kg) correspondendo à carga de 50% de 1RM. Os participantes foram instruídos e encorajados a deslocar os pesos o mais rápido possível. Foram realizados dois testes, com 2 min de recuperação entre as tentativas. O melhor dos dois foi utilizado para análise posterior.(20) A força dinâmica máxima bilateral (1RM) dos músculos dos membros superiores foi examinada via exercício supino sentado de peito. Para evitar a influência da fadiga nos valores de 1RM, a carga máxima foi determinada em quatro a cinco tentativas com um período de recuperação de 2 min entre as mesmas. Considerou-se 1RM a última extensão aceita como válida, realizada com a carga máxima. Durante o período inicial de 3 meses, os participantes do grupo 24MEM completaram um programa ambulatorial de RP, conforme já descrito.(21) Após a conclusão do programa de RP, um pneumologista convidou cada participante do grupo 24MEM para receber uma intervenção de exercícios de manutenção J Bras Pneumol. 2017;43(6):464-471

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Efeitos de estratégias de longo prazo simples de cuidados respiratórios em homens idosos com DPOC

em uma instalação esportiva recreativa. O programa de exercícios de manutenção consistiu em duas sessões não-consecutivas de treinamento multicomponente supervisionado por semana, ao longo de 24 meses, com intervalo de 4 meses durante as férias de verão (férias escolares). Cada sessão de treinamento tinha 90 min de duração e compreendia os seguintes componentes: exercícios de equilíbrio e propriocepção; 20-30 min de caminhada de intensidade moderada (87,5-100% da freqüência cardíaca máxima atingida no teste de caminhada de seis minutos); e treinamento de força (com pesos livres) que incluía exercício de sentarlevantar, supino deitado (chest press), exercícios de bíceps e a remada de intensidade moderada (3 séries, 6-12 repetições, a 40-70% de 1RM). A frequência cardíaca e a SpO2 foram monitoradas ao longo da sessão. Todas as sessões foram supervisionadas por um fisiologista. Durante as férias de verão, os participantes foram incentivados a permanecer tão fisicamente ativos quanto possível. Os participantes do grupo 27MAAF se inscreveram no programa de 27 meses de aconselhamento de atividade física, que consistia em uma recomendação de caminhar pelo menos 3 vezes por semana durante pelo menos 30 min cada vez. Os participantes registravam o número de vezes que caminhavam por semana e a duração da caminhada (em minutos por dia) em um diário. Além disso, eles recebiam um telefonema estruturado uma vez por mês da mesma enfermeira com quem haviam interagido durante as consultas de pneumologia. Esse telefonema consistia em uma breve conversa introdutória seguida da administração de um questionário para a coleta das informações do diário. As análises estatísticas foram realizadas com o programa SPSS Statistics, versão 20.0 para Windows (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). O pressuposto de distribuição normal dos dados foi verificado com o teste de Shapiro-Wilk. A diferenças basais entre os

grupos foram comparadas via teste t de Student não pareado ou via teste U de Mann-Whitney para dados com distribuição não normal. Os efeitos relacionados à intervenção foram avaliados utilizando-se ANOVA de duas vias para medidas repetidas (grupo vs. tempo). Para cada grupo, as diferenças entre variáveis ao longo to tempo (efeito tempo: do momento basal para o momento 3 meses e para o final do período estudado) foram avaliadas por comparações pareadas com correção de Bonferroni ou teste de Friedman para variáveis com distribuição não normal. Para variáveis com distribuição não normal, os dados foram transformados em log10. Se os dados ainda apresentassem características não paramétricas, utilizava-se uma técnica estatística não paramétrica. Variações relativas seletivas (variações proporcionais ou absolutas) entre os grupos foram avaliadas com testes t não pareados ou com o teste U de Mann-Whitney para variáveis com distribuição não normal. Os valores no texto, nas tabelas e nas figuras são relatados como média e desvio-padrão. O nível de significância estatística adotado foi de p < 0,05. RESULTADOS Foram recrutados 63 participantes para este estudo: 31 no grupo 24MEM e 32 no grupo 27MAAF. No grupo 24MEM, 3 participantes desistiram após os 3 meses do programa de RP, 6 participantes se recusaram a receber o programa de manutenção, 8 desistiram do programa de manutenção por piora clínica e 2 morreram durante o período de 24 meses de intervenção. No grupo 27MAAF, 2 participantes desistiram após 3 meses, e 6 desistiram antes do fim do período de intervenção (Figura 1). As características antropométricas e funcionais respiratórias dos participantes são apresentadas na Tabela 1. Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos para nenhuma das variáveis medidas, exceto DTC6 e potência muscular dos membros inferiores a 50% de 1RM.

Participantes elegíveis com DPOC (n = 63)

Grupo programa de 3 meses de reabilitação pulmonar ambulatorial (n = 31) Desistência (n = 1) Piora clínica (n = 1) Cirurgia (n = 1) Grupo programa comunitário de 2 anos de exercícios de manutenção (n = 28) Não aceitou se inscrever (n = 6) Piora clínica (n = 8) Óbito (n = 2) Grupo conclusão do programa comunitário de 2 anos de exercícios de manutenção (n = 12)

Grupo programa de 3 meses de aconselhamento de atividade física (n = 32) Desistência (n = 2) Grupo programa de 2 anos de aconselhamento de atividade física (n = 30) Desistência (n = 3) Piora clínica (n = 1) Óbito (n = 2) Grupo conclusão do programa de 2 anos de aconselhamento de atividade física (n = 24)

Figura 1. Fluxograma para triagem, recrutamento, alocação e intervenção.

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Zambom-Ferraresi F, Cebollero P, Hueto J, Hernández M, Cascante J, Antón MM

Tabela 1. Características clínicas basais, por grupo.a

Características Idade (anos) Peso (kg) IMC (kg/m2) VEF1 (%) CVF (%) VEF1/CVF (%) CPT (%) DTC6 (m)

24MEM (n = 12)

(n = 24)

64 ± 6 88,5 ± 22,9 30,8 ± 6,6 51,5 ± 10,6 78,8 ± 16,7 47,2 ± 7,0 118,2 ± 20,1 553,3 ± 63,4

68,7 ± 7,8 80,5 ± 14,3 28,6 ± 4,8 46,8 ± 15,5 76,7 ± 14,2 43,6 ± 12,1 117,2 ± 22,0 475,7 ± 69,7

27MAAF

0,14 0,20 0,25 0,86 0,68 0,85 0,95 0,01

24MEM: programa comunitário supervisionado de 24 meses de exercícios de manutenção precedido de 3 meses de reabilitação pulmonar ambulatorial; 27MAAF: programa de 27 meses de aconselhamento de atividade física; IMC: índice de massa corpórea; e DTC6: distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos.aResultados expressos em média ± dp.

Ao final do período estudado, a força máxima no exercício de supino sentado foi maior do que o valor basal em 37.6 ± 28.3% no grupo 24MEM (de 57,5 ± 16,7 kg para 76,2 ± 15,2 kg; p < 0,001) e em 8,8 ± 16% no grupo 27MAAF (de 59,7 ± 13,2 kg para 63,9 ± 12,9 kg; p = 0,26), como se pode observar na Figura 3. A magnitude do aumento foi maior no grupo 24MEM do que no grupo 27MAAF (p < 0,01). Ao longo do estudo (do momento basal para o momento 3 meses para o final do período estudado), a DTC6 apresentou um significativo efeito tempodependente no 24MEM (de 553,3 ± 63,4 m para 586,6 ± 67,4 m para 570,5 ± 97,9 m; p < 0,04), mas não no grupo 27MAAF (de 475,7 ± 69,7 m para 478,7 ± 77,6 m para 470,2 ± 107,9 m; p = 0,68). Do momento basal para o momento 3 meses, o aumento médio da DTC6 foi maior no grupo 24MEM do que no grupo 27MAAF (33,2 ± 36,6 m vs. 2,9 ± 34,7 m; p < 0,05), conforme apresentado na Figura 4. Como se pode observar na Tabela 2, do momento basal para o momento 3 meses, as variações dos escores do CRQ para os domínios dispneia e autocontrole, bem como do escore total, foram maiores no grupo 24MEM do que no grupo 27MAAF (p < 0,05 para todos). Ao final do período estudado, não houve diferenças entre os dois grupos quanto às variações dos escores dos domínios do CRQ. Do momento basal para o final do período estudado, todos os domínios do CRQ apresentaram

1RM Pressão de pernas (kg)

24MEM

360

27MAAF

330

300 270 240 210 180 150 120

† || Basal

3 meses

27 meses

Potência muscular (W)

Entre o início do estudo (momento basal) e o final do período estudado, a força máxima no exercício de pressão de pernas aumentou em 28,4 ± 13,3% no grupo 24MEM (de 203,6 ± 45,7 kg para 262,5 ± 70,3 kg; p < 0,001) e em 13,6 ± 16,4% no grupo 27MAAF (de 222,3 ± 82,1 kg para 251,1 ± 88,3 kg; p < 0,01), conforme apresentado na Figura 2. A magnitude do aumento foi maior no grupo 24MEM do que no grupo 27MAAF (p < 0,05). A Figura 2 também mostra que, entre os mesmos dois momentos, a potência muscular aumentou em 24,6 ± 18,4% no grupo 24MEM (de 725,5 ± 163,9 W para 897,1 ± 211,6 W; p < 0,05) e diminuiu em 2,3 ± 28,5% no grupo 27MAAF (de 659,7 ± 287,1 W para 625,4 ± 298,8 W; p = 0,77). A magnitude do aumento foi maior no grupo 24MEM do que no grupo 27MAAF (p < 0,01).

1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200

§ §

‡ || Basal

3 meses

27 meses

Figura 2. Força dinâmica máxima, definida como uma repetição máxima (1RM), no exercício de pressão de pernas (A) e potência muscular no exercício de pressão de pernas a 50% de 1RM (B), nos três momentos avaliados, no grupo programa comunitário supervisionado de 24 meses de exercícios de manutenção precedido de 3 meses de reabilitação pulmonar ambulatorial (24MEM) e no grupo programa de 27 meses de aconselhamento de atividade física (27MAAF). *p < 0,001 vs. basal no grupo 24MEM. † p < 0,01 vs. basal no grupo 27MAAF. ‡p < 0,05 vs. basal no grupo 27MAAF. §p < 0,05 vs. basal no grupo 24MEM. || p < 0,05 por 3 meses vs. 27 meses no grupo 27MAAF.

efeitos tempo-dependentes no grupo 24MEM (p < 0,05), sendo que aumentos estatisticamente significativos nos escores dos domínios também foram observados aos 3 meses (p < 0,05). DISCUSSÃO Os principais achados do presente estudo foram que o programa comunitário supervisionado de exercícios de J Bras Pneumol. 2017;43(6):464-471

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Efeitos de estratégias de longo prazo simples de cuidados respiratórios em homens idosos com DPOC

100

24MEM

1RM supino sentado (kg)

27MAAF

80 70 60 50 40 30

Basal

3 meses

27 meses

Figura 3. Força dinâmica máxima, definida como uma repetição máxima (1RM), nos exercícios de supino sentado, nos três momentos avaliados, no grupo programa comunitário supervisionado de 24 meses de exercícios de manutenção precedido de 3 meses de reabilitação pulmonar ambulatorial (24MEM) e no grupo programa de 27 meses de aconselhamento de atividade física (27MAAF). *p < 0,001 vs. basal no grupo 24MEM. 24MEM 27MAAF

ΔDTC6 (m)

100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100

Basal

3 meses

27 meses

Figura 4. Variações da distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos (ΔDTC6, in m), em relação à medida basal, no grupo programa comunitário supervisionado de 24 meses de exercícios de manutenção precedido de 3 meses de reabilitação pulmonar ambulatorial (24MEM) e no grupo programa de 27 meses de aconselhamento de atividade física (27MAAF). *Diferença significativa entre os dois grupos (p < 0,05).

manutenção preservou os benefícios na força máxima, potência muscular, DTC6 e qualidade de vida obtidos com a RP, e que o programa de aconselhamento de atividade física alcançou maiores ganhos na força máxima ao final do período estudado em comparação ao momento 3 meses e melhorou o escore do domínio dispneia do CRQ ao longo do período de 24 meses de intervenção, bem como atenuou o declínio na DTC6 ao longo desse mesmo período. Postula-se que a disfunção muscular esquelética seja um dos efeitos extrapulmonares da DPOC, resultando em redução da força muscular periférica,(22,23) aumento do risco de mortalidade e diminuição da qualidade de vida.(13,24) Poucos estudos avaliaram a força máxima dos membros superiores e inferiores após a aplicação de duas estratégias de longo-prazo simples e diferentes em pacientes com DPOC. Em contraste com os achados de um estudo anterior,(7) que não demonstrou efeitos na força muscular máxima após 20 meses de uma fase de manutenção ativa, nossos resultados indicam que um programa comunitário supervisionado de exercícios de manutenção preservou os aumentos na 468

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força máxima dos membros superiores e inferiores, alcançados por meio da RP, ao longo do período de 24 meses de intervenção. Um achado singular foi que, no grupo 27MAAF, a força máxima dos membros inferiores foi 13,6% maior ao final do período estudado do que no momento basal. Nossos achados têm importantes implicações clínicas. Waschki et al.(25) relataram que baixo nível contínuo de atividade física está relacionado com a depleção muscular progressiva que ocorre em todos os pacientes com DPOC. Nossos achados sugerem que um programa de aconselhamento de atividade física é uma estratégia simples e eficaz para atenuar o descondicionamento dos músculos periféricos dos membros inferiores em homens idosos com DPOC. Com base em nossos achados, não foi possível identificar os mecanismos fisiológicos responsáveis pela diferença entre o programa de exercícios de manutenção e o programa de aconselhamento de atividade física quanto ao aumento da força máxima dos membros inferiores, que foi maior após o primeiro programa. Uma possível explicação para nosso achado de que os ganhos observados na força muscular dos membros inferiores foram menores no grupo 27MAAF do que no grupo 24MEM é que a intensidade relativa do treinamento (40-70% de 1RM) foi maior no grupo 24MEM do que no grupo 27MAAF. Outra possível explicação é que, em homens idosos com DPOC, a DTC6 relaciona-se positivamente com a potência muscular das pernas, mas não com a força máxima.(26) Em conjunto, nossos resultados sugerem que um programa comunitário supervisionado e viável de manutenção é um meio satisfatório de manter os benefícios que a RP proporciona em termos da força muscular máxima dos membros superiores e inferiores; que um programa de aconselhamento de atividade física é uma estratégia simples e eficaz para atenuar o descondicionamento dos músculos periféricos dos membros inferiores de homens idosos com DPOC; e que esses indivíduos podem necessitar de um programa de treinamento de força específico. A diminuição da força máxima e da produção de força explosiva relacionada à idade é atribuída à perda de massa muscular mediada pela perda e diminuição do tamanho das fibras musculares individuais.(27,28) Nos membros inferiores dos adultos idosos, a diminuição da potência muscular recentemente revelou-se um preditor mais importante de limitações à mobilidade em tarefas, como levantar-se de uma cadeira e subir escadas, do que a força muscular máxima, sendo que a potência muscular dos membros inferiores também é um determinante da velocidade habitual de caminhada e do risco de quedas.(9,29-34) Até onde sabemos, este é o primeiro artigo a relatar os efeitos de estratégias de longo prazo na potência muscular dos membros inferiores em homens idosos com DPOC. Os resultados do presente estudo indicam que um programa comunitário de exercícios de manutenção consegue manter a potência muscular por pelo menos 24 meses após a RP. No entanto, constatamos que a potência muscular diminuiu em 15% após 3 meses no

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Tabela 2. Variações dos escores do Chronic Respiratory Questionnaire ao longo do tempo.a

Escores do CRQ Domínio dispneia Momento basal Mês 3 Mês 27 Variação do momento basal para o momento 3 meses Variação do momento basal para o momento 27 meses Efeito tempo-dependente (momento basal vs. momento 27 meses) Fadiga (pontos) Momento basal Mês 3 Mês 27 Variação do momento basal para o momento 3 meses Variação do momento basal para o momento 27 meses Efeito tempo-dependente (momento basal vs. momento 27 meses) Emocional (pontos) Momento basal Mês 3 Mês 27 Variação do momento basal para o momento 3 meses Variação do momento basal para o momento 27 meses Efeito tempo-dependente (momento basal vs. momento 27 meses) Autocontrole (pontos) Momento basal Mês 3 Mês 27 Variação do momento basal para o momento 3 meses Variação do momento basal para o momento 27 meses Efeito tempo-dependente (momento basal vs. momento 27 meses) Escore total do CRQ (pontos) Momento basal Mês 3 Mês 27 Variação do momento basal para o momento 3 meses Variação do momento basal para o momento 27 meses Efeito tempo-dependente (momento basal vs. momento 27 meses)

Grupo 24MME

Grupo 27MPAC

3,8 ± 1,1 4,9 ± 1,3 5,1 ± 1,2 1,2 ± 0,7 1,3 ± 0,7 < 0,001

4,0 ± 1,1 4,6 ± 1,5 4,8 ± 1,8 0,6 ± 1,0 0,8 ± 1,8 0,07

0,59

5,1 ± 1,1 5,7 ± 1,5 5,7 ± 0,9 0,6 ± 0,9 0,7 ± 0,8 0,03

5,1 ± 0,8 5,3 ± 1,0 5,4 ± 1,1 0,2 ± 0,7 0,3 ± 1,1 0,14

4,9 ± 1,4 5,7 ± 1,3 5,9 ± 0,8 0,8 ± 0,8 0,9 ± 1,0 0,02

5,4 ± 1,0 5,7 ± 1,1 5,7 ± 1,2 0,4 ± 0,7 0,4 ± 0,8 0,18

5,5 ± 1,5 6,2 ± 1,4 6,4 ± 0,8 0,7 ± 1,0 0,4 ± 1,3 < 0,01

6,4 ± 0,5 6,4 ± 0,8 6,4 ± 0,8 0,0 ± 0,5 -0,02 ± 0,6 0,83

19,3 ± 4,6 22,6 ± 5,1 22,6 ± 4,0 3,3 ± 2,9 3,3 ± 1,5 0,001

20,5 ± 2,7 21,6 ± 3,5 21,8 ± 3,8 1,1 ± 2,1 1,3 ± 3,1 0,055

0,04 0,23

0,83

0,14 0,43

0,33

0,16 0,10

0,09

0,02 0,09

0,34

0,01 0,047

CRQ: Chronic Respiratory Questionnaire; 24MEM: programa comunitário supervisionado de 24 meses de exercícios de manutenção precedido de 3 meses de reabilitação pulmonar; e 27MAAF: programa de 27 meses de aconselhamento de atividade física. aResultados expressos em média ± dp.

grupo 27MAAF. Nossos resultados sugerem que um programa de atividade física para homens idosos com DPOC deve incluir treinamento de potência muscular de alta velocidade para membros inferiores, a fim de atenuar a perda de massa muscular. Nossos resultados estão de acordo com relatos anteriores de que os benefícios da RP observados na capacidade de exercício e na qualidade de vida são mantidos ao longo de 24 meses com um programa comunitário supervisionado de exercícios.(4,5) No presente estudo, expandimos nossa investigação determinando os efeitos de um programa de aconselhamento de atividade física na capacidade de exercício e na qualidade de vida ao longo de 27 meses. Constatamos que o programa comunitário de 24 meses de exercícios de manutenção manteve

os benefícios da RP em todos os domínios do CRQ, e que o programa de 27 meses de aconselhamento de atividade física resultou em melhora no domínio dispneia do CRQ. Duas possíveis explicações para a diferença entre os dois programas são a supervisão e a intensidade do exercício no programa comunitário de 24 meses de exercícios de manutenção. Um achado importante e clinicamente relevante do presente estudo é que não houve declínio na DTC6 no grupo 27MAAF durante o período estudado. Além disso, não houve diferenças significativas entre os dois grupos quanto às variações na DTC6 ao final do período estudado. No presente estudo, não foram observados ganhos na DTC6 no grupo 27MAAF. Isso difere do que foi constatado em estudos anteriores,(6,35,36) nos quais se observou melhora da DTC6 após 3 J Bras Pneumol. 2017;43(6):464-471

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Efeitos de estratégias de longo prazo simples de cuidados respiratórios em homens idosos com DPOC

meses de aconselhamento de atividade física. Essas discrepâncias podem ser explicadas pelo fato de que alguns estudos anteriores utilizaram um pedômetro durante a intervenção e estabeleceram metas para os participantes,(6,35,36) alguns até utilizando um programa semiautomático de coaching por telefone. (35) Em conjunto, esses resultados sugerem que um programa de aconselhamento de atividade física pode impedir o declínio previsto na DTC6 (35 m/ano) para pacientes que são fisicamente inativos.(25) Nossa abordagem experimental apresenta várias limitações metodológicas. Primeiramente, este foi um estudo prospectivo envolvendo dois ensaios independentes, não randomizados, de braço único. Além disso, o tamanho da amostra foi pequeno. Aliás, todos os participantes eram do sexo masculino, e, portanto, os resultados não podem ser extrapolados para o sexo feminino. Na Espanha, a prevalência de DPOC, segundo os critérios da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, é maior nos homens do que nas mulheres (15,1% vs. 5,6%).(37) Além do mais, a taxa de desistência foi maior no grupo 24MEM do que no grupo 27MAAF (57% vs. 20%). Seis dos participantes do grupo 24MEM não aceitaram receber o programa de exercícios de manutenção, e a maioria

dos participantes do grupo 24MEM que desistiu do programa o fez em razão de piora clínica durante o período de intervenção. Em cada um dos dois grupos, houve 2 participantes que morreram durante o período estudado (Figura 1). No entanto, em comparação com a taxa de desistência relatada em estudos anteriores,(4) a do presente estudo não foi incomum, especialmente considerando-se a duração do período de intervenção. Por fim, o programa comunitário de 24 meses de exercícios de manutenção foi precedido de um programa ambulatorial de RP, ao passo que o programa de 27 meses de aconselhamento de atividade física não o foi, e não foram realizadas medidas ao final de um ano. Concluindo, os resultados do presente estudo indicam que um programa comunitário supervisionado de 24 meses de exercícios de manutenção proporciona um estímulo de treinamento significativo para preservar os ganhos na força máxima, potência muscular, DTC6 e qualidade de vida observados após 3 meses de RP em homens idosos com DPOC. Um programa de 27 meses de aconselhamento de atividade física resulta em melhora da força muscular máxima dos membros inferiores e pode ser uma estratégia simples e eficaz para atenuar a disfunção muscular periférica e manter a capacidade de exercício em homens idosos com DPOC.

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ARTIGO DE REVISÃO

Tratamento da tuberculose Marcelo Fouad Rabahi1,2, José Laerte Rodrigues da Silva Júnior2, Anna Carolina Galvão Ferreira1,3, Daniela Graner Schuwartz Tannus-Silva1, Marcus Barreto Conde4,5

1. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil. 2. Centro Universitário de Anápolis, Anápolis (GO) Brasil. 3. Pontifícia Universidade Católica de Goiás, Goiânia (GO) Brasil. 4. Faculdade de Medicina de Petrópolis, Petrópolis (RJ) Brasil. 5. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. Recebido: 21 dezembro 2016. Aprovado: 4 maio 2017. Trabalho realizado na Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

RESUMO O tratamento da tuberculose permanece um desafio em função da necessidade de que, em sua abordagem, seja considerado o contexto da saúde do indivíduo e da saúde coletiva. Adicionalmente, as questões sociais e econômicas têm-se mostrado como variáveis a ser consideradas na efetividade do tratamento. Ao revisarmos de forma crítica a literatura científica nacional e internacional sobre o tratamento da tuberculose nos últimos anos, tivemos como objetivos apresentar aos profissionais da área de saúde as recomendações baseadas na realidade brasileira e fornecer os subsídios necessários para a melhor tomada de decisão frente ao paciente com tuberculose, de modo a minimizar a morbidade e interromper a transmissão da doença Em função disso, o TDO é recomendado. Descritores: Tuberculose/tratamento farmacológico; Tuberculose/prevenção & controle; Tuberculose/cirurgia; Tuberculose/classificação.

INTRODUÇÃO O tratamento da tuberculose tem como objetivo a cura e a rápida redução da transmissão da doença. Para que isso ocorra, os fármacos utilizados devem ser capazes de reduzir rapidamente a população bacilar (interrompendo a transmissão), prevenir a seleção de cepas naturalmente resistentes (impedindo o surgimento de resistência durante a terapia) e esterilizar a lesão (prevenindo a recidiva de doença).(1) Embora a eficácia do esquema antituberculose seja de até 95%, a efetividade do tratamento (pacientes que se curam ao final do tratamento em condições de rotina) varia muito de acordo com o local, estando em torno de 70% (50-90%) na média nacional. Uma das causas associadas à baixa efetividade é a falta de adesão, que pode ocorrer em três níveis(2,3): • abandono do tratamento (paciente para de usar todos os medicamentos) ou • uso errado dos medicamentos (paciente usa alguns dos medicamentos prescritos) e/ou • uso irregular dos medicamentos (paciente toma os medicamentos alguns dias da semana, mas não todos os dias) Os problemas de adesão são responsáveis tanto pela falência terapêutica quanto pela seleção de germes resistentes e recidiva de doença. Visando aumentar a adesão ao tratamento da tuberculose e reestruturar os serviços de saúde, desde o início da década de 90 a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda a adoção da estratégia directly observed treatment, short course (DOTS, tratamento diretamente observado de curta duração). A estratégia DOTS inclui cinco elementos(4,5):

1. Compromisso político e apoio financeiro para a manutenção das atividades de controle da tuberculose 2. Identificação dos casos de tuberculose através da baciloscopia do escarro de sintomáticos respiratórios 3. Esquema de fármacos antituberculose padronizado e administrado através de programas de tratamento diretamente observado (TDO) pelo menos nos 2 primeiros meses de tratamento 4. Garantia do suprimento regular dos medicamentos antituberculose 5. Sistema de notificação e avaliação dos resultados do tratamento de cada paciente e do programa de controle de tuberculose como um todo Apesar de a supervisão da tomada dos medicamentos através do TDO permitir o contato frequente do paciente com o sistema de saúde e favorecer a adesão ao tratamento, revisões sistemáticas não conseguiram demonstrar uma maior efetividade do TDO em comparação ao tratamento autoadministrado.(6-8) Isso provavelmente ocorre porque a efetividade do tratamento é na verdade ligada a vários fatores (Quadro 1) e não apenas à tomada do medicamento, que é uma variável ligada ao atendimento do paciente. Apesar disso, o TDO continua sendo a prática padrão da maioria dos programas de tuberculose dos EUA e da Europa, pois parece estar significativamente associado com o aumento da conversão da baciloscopia do escarro (de positiva para negativa) durante o tratamento. Em função disso, o TDO é recomendado tanto na Europa e nos EUA para todas as formas de tuberculose. Em 1998, o Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) implantou o TDO no Brasil, e, a partir de 2000, ocorreram ações de descentralização, com a extensão do controle

Endereço para correspondência:

Marcelo Rabahi. Avenida B, 483, CEP 74605-220, Goiânia, GO, Brasil. Tel.: 55 62 3521-3333. E-mail: mfrabahi@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

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ISSN 1806-3713

Rabahi MF, Silva Júnior JLR, Ferreira ACG, Tannus-Silva DGS, Conde MB

Quadro 1. Fatores que influenciam a efetividade do tratamento da tuberculose.

RELACIONADOS AO PACIENTE Idade, comorbidades, estado imunológico, estado nutricional, ingestão abusiva de álcool, adesão ao tratamento e tolerância aos fármacos Características genéticas de absorção e metabolismo dos fármacos e vulnerabilidade individual as toxicidades RELACIONADOS AO BACILO/APRESENTAÇÃO DA DOENÇA Virulência do bacilo Susceptibilidade da cepa Extensão radiológica da doença e presença de cavidades RELACIONADOS AO ATENDIMENTO Capacidade motivacional da equipe, acesso do paciente ao sistema de saúde e supervisão do tratamento RELACIONADOS AO TRATAMENTO Quantidade de cada fármaco administrado, concentração plasmática dos fármacos administrados; ligação dos mesmos às proteínas, clearance, metabolismo e absorção Questões de biodisponibilidade dos fármacos da apresentação (comprimidos separados, comprimidos em dose fixa combinada) e interação medicamentosa com outros fármacos Regime de tratamento utilizado (diário ou intermitente), que influencia na duração e na frequência da administração dos fármacos; potência bactericida e esterilizante; e sinergia ou antagonismo entre os fármacos da tuberculose para a atenção básica e a proposta de se expandir o TDO para 100% das unidades de saúde dos municípios prioritários e para pelo menos 80% dos pacientes bacilíferos desses municípios; no entanto, isso não ocorreu. Deve ser lembrado que a maior parte dos países que utiliza o TDO realiza tratamento intermitente (não diário), como é feito no Brasil.(1,2,9,10) Existem situações em que o tratamento autoadministrado, no entanto, não pode ser usado e, nesses casos, todos os esforços visando o TDO devem ser feitos. Entre esses casos, podem ser incluídos os pacientes com tuberculose resistente ou com alto risco de desenvolvimento de resistência (indivíduos sem residência fixa; etilistas; usuários de drogas ilícitas; indivíduos incapazes de tomar medicação por conta própria devido a deficiências mentais, emocionais ou físicas; crianças e adolescentes; indivíduos privados de liberdade; e indivíduos com história de falta de adesão ao tratamento).(11,12) TUBERCULOSE E O SISTEMA DE SAÚDE BRASILEIRO A tuberculose é uma doença de notificação compulsória no Brasil. Na notificação devem constar os dados de identificação do paciente, local de origem do caso, forma clínica da doença, comorbidades e, no campo 32 (forma de entrada) da ficha de notificação, deve ser informado o tipo de caso de tuberculose. Seguem as definições das formas de entrada dos casos de tuberculose no Sistema de Informação de Agravos de Notificação. Caso novo: indivíduo que nunca se submeteu ao tratamento antituberculose ou o realizou por até 30 dias. Retratamento ou reingresso após abandono: indivíduo já tratado para tuberculose por mais de 30 dias que necessite de novo tratamento por recidiva após cura ou retorno após abandono. Recidiva: o Manual de 2011 do PNCT define recidiva como o caso de tuberculose em atividade, já tratada e curada anteriormente, independentemente do tempo decorrido

do tratamento anterior. Na recidiva da tuberculose, a solicitação de cultura e de teste de sensibilidade para Mycobacterium tuberculosis é mandatória, e a possibilidade de resistência aos fármacos antituberculose deve ser afastada. Até que os resultados da cultura e do teste de sensibilidade estejam disponíveis, deve ser iniciado o tratamento com o esquema básico. Essa definição operacional não distingue a recidiva por ausência de esterilização da lesão da reinfecção exógena, informação que pode ser relevante na avaliação da eficácia e efetividade tanto do tratamento quanto do programa de tuberculose. Estudos realizados na África, Europa e EUA sugerem que a maior parte dos casos de recidiva que ocorrem após dois anos da cura é devido à reinfecção e não à recidiva propriamente dita. De fato, o diagnóstico de certeza de recidiva de tuberculose se daria independentemente do tempo de alta por cura e se basearia na identificação do mesmo cluster de M. tuberculosis com base em técnica de biologia molecular (fingerprinting). Entretanto, no Brasil, esse teste somente está disponível em laboratórios de pesquisa e em alguns laboratórios privados. Ainda, no campo 32 (tipo de entrada), existem as seguintes possibilidades: “transferência”, “pós-óbito” e “não sabe”. O termo “transferência” é utilizado para a entrada de paciente vindo de outro município, e essa forma de entrada pode modificar os indicadores de tuberculose, pois esses dados são excluídos dos cálculos das taxas de diagnóstico e de desfechos do tratamento, como o abandono de tratamento. O mesmo ocorre com os termos: “não sabe” e “pós-óbito”. Por isso, no Brasil, há dúvidas quanto à representatividade dos indicadores de tuberculose apresentados pelo PNCT. O fornecimento de medicamentos antituberculose é gratuito, garantido pelo PNCT, e esses não estão disponíveis comercialmente. Esses medicamentos são amplamente distribuídos na rede de saúde pública, mas são entregues ao paciente apenas se for apresentada a ficha de notificação preenchida. A responsabilidade de preencher a notificação é do profissional de saúde J Bras Pneumol. 2017;43(5):472-486

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Tratamento da tuberculose

que firma o diagnóstico de tuberculose e prescreve a medicação.(1,10,13,14) TRATAMENTO DA TUBERCULOSE

Tratamento da tuberculose em adultos Na década de 1940, foi iniciada a Campanha Nacional Contra a Tuberculose e, naquele período, dois medicamentos antituberculose eram utilizados: a estreptomicina e o ácido para-aminossalicílico. Na década de 1950, o Brasil optou por utilizar o esquema isoniazida e estreptomicina, duas vezes por semana. Nos anos 1960, diante da resistência bacteriana e da piora da mortalidade por tuberculose, foram iniciadas as padronizações de esquema terapêutico e foi padronizado o uso de isoniazida (H), estreptomicina (S) e pirazinamida (Z) por 18 meses (esquema HSZ). (15,16) Em meados dos anos 70, desenvolveu-se a quimioterapia antituberculose de curta duração, com rifampicina (R), isoniazida (H) e pirazinamida (Z) por 6 meses (esquema RHZ). O Brasil foi o primeiro país do mundo a padronizar o esquema de 6 meses na rede pública de saúde, com todas as drogas administradas via oral e distribuídas gratuitamente. Durante os anos 80, as cápsulas com a combinação RH foram implementadas, já com o objetivo de evitar resistência bacteriana adquirida. Em 2009, o Brasil introduz o uso de comprimidos com dose fixa combinada (DFC) e adiciona o etambutol (E) ao esquema RHZ, segundo o PNCT, com base nos resultados preliminares do II Inquérito Nacional de Resistência aos Medicamentos Antituberculose, que mostrou um aumento da resistência primária à isoniazida (de 4,4% para 6,0%). Adicionalmente, além da mudança da apresentação para DFC, as dosagens de isoniazida e pirazinamida dos comprimidos foram reduzidas na mudança do tratamento (de 400 mg para 300 mg e de 2.000 mg para 1.600 mg, respectivamente), sem a realização de estudos de biodisponibilidade e de bioequivalência. O esquema básico atualmente utilizado no Brasil para o tratamento de adultos com tuberculose sem suspeita clínica de resistência está apresentado no Quadro 2. Ele consiste de uma fase intensiva de 2 meses com o esquema RHZE sob a forma de DFC, seguido por uma fase de manutenção de 4 meses com esquema

RH (DFC), sendo utilizado para todas as formas da doença em pacientes acima de 10 anos. A exceção é nos casos de pacientes com meningite por tuberculose, os quais, na fase de manutenção, são tratados por 7 meses e com a associação de um corticosteroide oral (prednisona, na dose 1-2 mg/kg/dia por 4 semanas) ou um corticosteroide i.v. (dexametasona, na dose de 0,3-0,4 mg/kg/dia, por 4-8 semanas).(10,15,16) Os medicamentos são em comprimidos em DFC. Cada comprimido contém 150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida, 400 mg de pirazinamida e 275 mg de etambutol. Segundo o manual de tuberculose do PNCT,(10) a segunda fase do tratamento poderá ser prolongada para 7 meses, após uma unidade de referência ser consultada, nos seguintes casos: • Portadores de HIV/AIDS • Pacientes com presença de poucos bacilos no exame direto do escarro no quinto ou sexto mês de tratamento, isoladamente, se acompanhada de melhora clinicorradiológica, sendo que o tratamento poderá ser prolongado por mais 3 meses, período no qual o caso deve ser redefinido ou concluído • Pacientes com exame direto do escarro negativo e evolução clinicorradiológica insatisfatória • Pacientes com formas cavitárias, que permaneçam com baciloscopia positiva ao final do segundo mês de tratamento, sendo que, nesses casos, a solicitação de cultura e de teste de sensibilidade é mandatória • Pacientes que apresentem monorresistência à rifampicina ou isoniazida, identificada na fase de manutenção do tratamento, devendo ser realizada uma criteriosa avaliação da evolução clínica, bacteriológica e radiológica, além da adesão e da história de tratamento anterior para tuberculose em uma unidade de referência terciária ou orientada por ela De acordo com a literatura, são indivíduos com maiores riscos de recidiva de tuberculose (por não esterilização da lesão), por exemplo, aqueles que têm peso abaixo de 10% do ideal e que não ganham mais de 5% de peso na fase intensiva do tratamento; fumantes; e portadores de diabetes insulinodependente, HIV ou outra condição imunossupressora. Para esses, deve-se

Quadro 2. Esquema de tratamento para todos os casos novos de todas as formas de tuberculose pulmonar e extrapulmonar (exceto meningoencefalite), bem como para todos os casos de recidiva e retorno após abandono.a

Esquemab 2RHZE Fase intensiva

Fármacos (mg/comprimido)c RHZE (150/75/400/275)

4RH Fase de manutenção

RH (150/75)

Peso, kg ≤ 20 20- 35 36-50 > 50 ≤ 20 20-35 36-50 > 50

Dose 10/10/35/25 mg/kg/dia 2 comprimidos 3 comprimidos 4 comprimidos 10/10 mg/kg/dia 2 comprimidos 3 comprimidos 4 comprimidos

R: rifampicina; H: isoniazida; Z: pirazinamida; e E: etambutol. aOs medicamentos são em comprimidos com dose fixa combinada. bO número que antecede a sigla indica o número de meses do tratamento. cDose respectiva em mg de cada comprimido abaixo da sigla de cada medicamento.

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considerar o prolongamento do tratamento durante a fase de manutenção. Adicionalmente, pacientes que apresentem imagem de cavitação (diâmetro total ≥ 2 cm) na radiografia de tórax inicial, associada à cultura positiva para M. tuberculosis ao final das primeiras 8 semanas de tratamento (conclusão da fase intensiva do tratamento), também podem ter a fase de manutenção do tratamento estendida por 3 meses pelo risco maior de recidiva. Infelizmente, apenas 15-20% dos casos de tuberculose pulmonar são submetidos à cultura e ao teste de sensibilidade no Brasil.(1,17-23) Nos casos de impossibilidade de uso do esquema básico por intolerância a dois ou mais medicamentos, está indicado o uso do esquema para tuberculose multirresistente (TBMR; Quadro 3). Nas situações de falência de tratamento (segundo o PNCT, persistência da positividade no escarro ao final do tratamento, indivíduos com baciloscopia positiva com resultados ++ ou +++ e que mantêm essa situação até o quarto mês de tratamento; e aqueles com positividade inicial seguida de negativação e nova positividade por 2 meses consecutivos, a partir do quarto mês de tratamento), deve-se prolongar a utilização do esquema básico até o resultado da cultura e do teste de sensibilidade. Devem ser considerados a possibilidade de infecção por micobactéria não tuberculosa, erro nas dosagens, irregularidade de uso e absorção inadequada dos medicamentos. A biodisponibilidade dos fármacos usados no tratamento da tuberculose (exceto rifapentina) é maior quando tomados com o estômago vazio (a biodisponibilidade da rifapentina aumenta em até 86% com refeições de alto teor de gordura). Se os medicamentos precisarem ser combinados com alimentos ou líquidos para a administração, devem ser evitados alimentos ricos em glicose ou lactose, pois essas reduzem a absorção da isoniazida. Poucas interações medicamentosas podem alterar substancialmente as concentrações das medicações para o tratamento da tuberculose; entretanto, as medicações para tratamento da tuberculose frequentemente causam alterações clinicamente relevantes nas concentrações de outras drogas.(1,10,24,25)

Tratamento da tuberculose em crianças No Brasil, pacientes com menos de 10 anos de idade são tratados com três medicamentos: rifampicina (10 mg/kg), isoniazida (10 mg/kg) e pirazinamida (35 mg/kg). Esta decisão se baseia no menor risco de resistência à isoniazida em pacientes com pequena carga bacilar, como é mais comum na tuberculose infantil, e no risco de alterações visuais causadas pelo uso do etambutol, cujo diagnóstico pode ser difícil em crianças.(24,26,27) Com base em revisões sistemáticas da literatura, a American Academy of Pediatrics(27) indica o tratamento com quatro fármacos na fase intensiva do tratamento, com a inclusão do etambutol, com o monitoramento da acuidade visual e da capacidade de discriminar as cores vermelha e verde. No caso de crianças cuja acuidade visual não pode ser monitorada, orienta-se que deve ser considerada a relação risco-benefício para o uso

do etambutol, observando-se que o fármaco pode ser usado rotineiramente para tratar a tuberculose ativa em lactentes e crianças a menos que haja alguma outra contraindicação.(27) A OMS recomenda que crianças HIV negativas com tuberculose pulmonar que vivem em locais com baixa prevalência de HIV e de baixa prevalência de resistência à isoniazida podem ser tratadas com três drogas (esquema RHZ) na fase de indução, sem a adição de etambutol. No caso de crianças que vivem em locais com alta prevalência de HIV e/ou alta prevalência de resistência à isoniazida, o etambutol deve ser acrescentado ao esquema na fase de indução.(27,28)

Tratamento da tuberculose: conduta na interrupção Eventualmente o paciente interrompe a tomada de medicamentos durante o tratamento. No Quadro 4 é apresentado o manejo desses casos em cada uma das circunstâncias.(1)

Desfechos do tratamento da tuberculose Assim como a notificação do caso de tuberculose é obrigatória para o início do tratamento, o mesmo ocorre para o encerramento (desfecho) do caso. As definições de desfecho de tratamento estão citadas a seguir. Cura: indivíduo com tuberculose bacteriologicamente confirmada no início do tratamento que apresentou resultado negativo na baciloscopia ou na cultura no último mês de tratamento e em pelo menos uma ocasião prévia. Falência: indivíduo que apresenta baciloscopia ou cultura positiva no quinto mês ou posteriormente durante o tratamento. Abandono: indivíduo que interrompe o tratamento para tuberculose por um período ≥ 30 dias após a data prevista para seu retorno no tratamento autoadministrado ou 30 dias após a última ingestão de dose no TDO (para o manejo das interrupções do tratamento, ver Quadro 4). Óbito por tuberculose: óbito causado pela tuberculose e ocorrido durante o tratamento. Óbito por outra causa: óbito devido a causas diferentes da tuberculose e ocorrido durante o tratamento.(10,29)

Tuberculose resistente Os casos de tuberculose resistente são classificados de acordo com a sensibilidade do M. tuberculosis às medicações de primeira e segunda linha usadas no tratamento medicamentoso dessa doença. A seguir, as definições dos principais termos usados na comunicação sobre os casos de tuberculose resistente. Tuberculose monorresistente: caso de tuberculose causado por bacilo resistente a um fármaco antituberculose de primeira linha. Tuberculose polirresistente: caso de tuberculose causado por bacilo resistente a mais de um fármaco antituberculose de primeira linha (exceto isoniazida e rifampicina, o que caracteriza multirresistência). TBMR: caso de tuberculose causado por bacilo resistente à rifampicina e à isoniazida. Tuberculose extensivamente resistente: caso de tuberculose causado por bacilo resistente à rifampicina, isoniazida, uma fluoroquinolona e ainda a pelo menos um dos J Bras Pneumol. 2017;43(5):472-486

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Tratamento da tuberculose

Quadro 3. Tratamento da tuberculose multirresistente e extensivamente resistente.

Resistência R + H (± S)

Fase

Fármacosa,b

Peso, kg

Dose

Intensiva

Cm3

30 31-45 46-55 56-70 > 70 30 31-45 46-55 56-70 > 70 30 31-45 46-55 56-70 > 70 30 31-45 46-55 56-70 > 70 30 31-45 46-55 56-70 > 70 30 31-45 46-55 56-70 > 70 30 31-45 46-55 56-70 > 70 30 31-45 46-55 56-70 > 70

15-20 mg/kg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 1.000 mg/dia 1.000 mg/dia 15-25 mg/kg/dia 800 mg/dia 1.200 mg/dia 1.200 mg/dia 1.200 mg/dia 20-30 mg/kg/dia 1.000 mg/dia 1.500 mg/dia 1.500 mg/dia 2.000 mg/dia 10-15 mg/kg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 1.000 mg/dia 1.000 mg/dia 10-20 mg/kg/dia 500 mg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia 15-25 mg/kg/dia 800 mg/dia 1.200 mg/dia 1.200 mg/dia 1.200 mg/dia 10-15 mg/kg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 1.000 mg/dia 1.000 mg/dia 10-20 mg/kg/dia 500 mg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia

Lfx

Trd

Manutenção

Lfx

Trd

Duração do tratamento, meses 8

R: rifampicina; H: isoniazida; S: estreptomicina; Cm: capreomicina; E: etambutol; Z: pirazinamida; Lfx: levofloxacina; Trd: terizidona; e Et: etionamida. aO número subscrito após a letra indica o número de dias da semana em que o medicamento será usado; quando não há indicação, consideram-se sete dias na semana. b Em pacientes que já usaram a capreomicina, utilizar amicacina como segunda opção. Em pacientes que não apresentem resistência a estreptomicina ao teste de sensibilidade e que não a tenham usado, ela também pode ser considerada para uso. Doses de amicacina e estreptomicina, até 30 kg: 15-20 mg/kg/dia; de 31 a 45 kg: 500 mg/ dia; de 46 a 55 kg: 750 mg/dia; ≥ 56 kg: 1.000 mg/dia.

três fármacos injetáveis de segunda linha (amicacina, canamicina ou capreomicina). Tuberculose resistente à rifampicina: resistência à rifampicina identificada por meio de um teste rápido molecular para tuberculose (podendo haver outras resistências ainda desconhecidas, já que uma grande proporção dos casos identificados com resistência à rifampicina também apresenta resistência à isoniazida).(29,30) Além da classificação da tuberculose relacionada à sensibilidade do bacilo aos medicamentos, pode-se classificar a resistência micobacteriana em primária ou 476

J Bras Pneumol. 2017;43(5):472-486

adquirida. A resistência primária ocorre na tuberculose causada por uma população bacilar primariamente resistente a algum fármaco antituberculose. Nesse caso, o indivíduo nunca fez uso de um fármaco antituberculose e é infectado por uma cepa já resistente, presumidamente transmitida por um caso de resistência adquirida. A resistência adquirida é aquela que surge em uma população bacilar inicialmente sensível aos fármacos antituberculose que posteriormente adquire resistência a algum desses. Como a frequência de mutações espontâneas é baixa e como o uso de uma

Rabahi MF, Silva Júnior JLR, Ferreira ACG, Tannus-Silva DGS, Conde MB

Quadro 3. Continuação...

Resistência

Fase

Fármacosa,b

Peso, kg

Dose

R + H + E (± S) ou R + H + E + Z (± S)

Intensiva

Cm3

15-20 mg/kg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 1.000 mg/dia 1.000 mg/dia 15-20 mg/kg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia 20-30 mg/kg/dia 1.000 mg/dia 1.500 mg/dia 1.500 mg/dia 2.000 mg/dia 10-15 mg/kg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 1.000 mg/dia 1.000 mg/dia 10-20 mg/kg/dia 500 mg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia 15-20 mg/kg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia 10-15 mg/kg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 1.000 mg/dia 1.000 mg/dia 10-20 mg/kg/dia 500 mg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia

Lfx

Trd

Manutenção

Lfx

Trd

Duração do tratamento, meses 8

apropriada combinação de fármacos no tratamento medicamentoso da tuberculose torna a ocorrência de resistência clinicamente significativa improvável, esse tipo de resistência é presumivelmente resultado de tratamento irregular ou inadequado.(1)

Tratamento da tuberculose resistente O tratamento da tuberculose resistente depende do tipo de resistência apresentada. As condutas no caso de monorresistência e polirresistência estão descritas no Quadro 5.

A presença de multirresistência (resistência a RH ou a RH e outro fármaco de primeira linha) indica o uso do esquema de tratamento para TBMR. O tratamento da TBMR (Quadro 3) foi modificado com a incorporação da capreomicina (como medicação injetável de primeira escolha por apresentar menos efeitos colaterais e menos resistência cruzada com outros injetáveis), substituição do etambutol pela etionamida quando ocorrer resistência ao etambutol no teste de sensibilidade e utilização da levofloxacina (conforme recomendações da OMS). Observar que J Bras Pneumol. 2017;43(5):472-486

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Tratamento da tuberculose

Quadro 3. Continuação...

Resistência R + H + Z (± S)

Fase

Fármacosa,b

Peso, kg

Dose

Intensiva

Cm3

15-20 mg/kg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 1.000 mg/dia 1.000 mg/dia 15-25 mg/kg/dia 800 mg/dia 1.200 mg/dia 1.200 mg/dia 1.200 mg/dia 20-30 mg/kg/dia 1.000 mg/dia 1.500 mg/dia 1.500 mg/dia 2.000 mg/dia 10-15 mg/kg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 1.000 mg/dia 1.000 mg/dia 15-20 mg/kg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia 10-20 mg/kg/dia 500 mg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia 15-25 mg/kg/dia 800 mg/dia 1.200 mg/dia 1.200 mg/dia 1.200 mg/dia 10-15 mg/kg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 1.000 mg/dia 1.000 mg/dia 15-20 mg/kg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia 10-20 mg/kg/dia 500 mg/dia 500 mg/dia 750 mg/dia 750 mg/dia

Lfx

Trd

Manutenção

Lfx

Trd

Duração do tratamento, meses 8

a pirazinamida deve ser sempre utilizada na fase intensiva do tratamento, mesmo quando o teste de 478

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sensibilidade mostrar resistência, pois há limitações para a interpretação do mesmo (não utilizar o fármaco

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Quadro 4. Manejo das interrupções do tratamento.

Momento da interrupção Durante a fase intensiva

Detalhes da interrupção Lapso < 14 dias

Abordagem Continuar o tratamento para completar o número total de doses (60 tomadas), desde que a fase intensiva dure no máximo 3 meses Lapso ≥ 14 dias Recomeçar o tratamento do início Durante a fase de manutenção Recebeu ≥ 80% das doses e apresentava Continuar o tratamento. Pode não ser necessário tomar todas as doses baciloscopia negativab Recebeu ≥ 80% das doses e apresentava Continuar o tratamento até receber todas as baciloscopia positiva no início do 120 doses tratamento Recebeu < 80% das doses e o lapso Continuar o tratamento até receber todas as acumulado é < 3 meses de duração 120 doses, a não ser que o lapso consecutivo ultrapasse 2 meses. Nesse caso, recomeçar o tratamento. Se o tratamento não puder ser completado em até 9 meses (considerando 3 meses no máximo de fase intensiva e 6 meses no máximo de fase de manutenção), iniciar na fase intensiva novamente. Recebeu < 80% das doses e o lapso Recomeçar o tratamento do início (fase acumulado é ≥ 3 meses de duração intensiva e manutenção) a Sempre solicitar baciloscopia, cultura e teste de sensibilidade quando o paciente retoma o tratamento. bBaciloscopia negativa: paciente com pelo menos duas amostras de escarro com BAAR negativo (incluindo uma amostra coletada pela manhã); radiografia compatível com tuberculose e/ou ausência de resposta clínica ao tratamento com antimicrobianos de amplo espectro (observação: fluoroquinolonas não devem ser utilizadas, pois têm atividade contra o complexo Mycobacterium tuberculosis e podem causar melhora transitória do paciente com tuberculose); resposta satisfatória ao tratamento antituberculose.

Quadro 5. Tratamento da tuberculose monorresistente e polirresistente.

Resistência a H R R (detectada por teste rápido molecular)b H + Zc H + Ec R+Z R+E H+Z+E

Esquemaa Fase intensiva 2RZES 6S3HZELfx 8Cm3EZLfxTrd 2RESO 2RZSO 8HCm3EZLfxTrd 8Cm3EtZLfxTrd 3RSOTd

Fase de manutenção 4RE(10) 6HELfx(30) 10ELfxTrd 7REO 7RO 10HELfxTrd(30) 10HEtLfxTrd(30) 12ROT(10)

H: isoniazida; R: rifampicina; Z: pirazinamida; E: etambutol; S: estreptomicina; Lfx: levofloxacina; Cm: capreomicina; Trd: terizidona; O: ofloxacina; e Et: etionamida. aOs algarismos no início das fases dos esquemas indicam o número de semanas de tratamento. Os números em subscrito após a letra indicam o número de dias da semana em que o medicamento deve ser usado. Quando não há indicação desse número, considerar sete dias na semana. bSe houver monorresistência à R e o paciente estiver em uso do esquema 8Cm3EZLfxTrd/10ELfxTrd por mais de 1 mês, manter o esquema até o final; se por menos de 1 mês, suspender o mesmo e iniciar o esquema 6S3HZELfx/6HELfx. No caso de o teste de sensibilidade mostrar multirresistência (R + H ou R + H + resistência a outro(s) medicamento(s) de primeira linha), ver Quadro 3. Se o teste de sensibilidade evidenciar polirresistência (R + resistência a outro(s) medicamentos de primeira linha que não H), manter o esquema de tuberculose resistente a R associado a H: 8HCm3EZLfxTrd/10 HLfxTrd (Quadro 4).(30) cOpcionalmente substituir O por Lfx.(10) dProlongar a fase intensiva para 6 meses no caso de doença bilateral extensa.(10)

somente em hepatotoxicidade ou efeitos adversos graves).(30) Ao identificar tuberculose resistente à rifampicina por meio de um teste rápido molecular para tuberculose, iniciar o tratamento com o esquema recomendado (Quadro 4) e aguardar os resultados do teste de sensibilidade. Se o teste de sensibilidade evidenciar sensibilidade a todos os medicamentos, avaliar individualmente o risco de resistência. Em pacientes de baixo risco, iniciar o esquema básico, que deve ser administrado por 6 meses, independentemente

do tempo de uso do esquema de TBMR. Em pacientes de alto risco (por exemplo, casos de retratamento, contatos de TBMR ou usuários de álcool e drogas), manter o esquema de TBMR. Em pacientes que já usaram a capreomicina, utilizar amicacina como segunda opção em pacientes que não apresentem resistência a estreptomicina ao teste de sensibilidade e que não a tenham usado; ela pode ser considerada para uso em pacientes com histórico de tratamentos anteriores. Avaliar cada caso J Bras Pneumol. 2017;43(5):472-486

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Tratamento da tuberculose

Quadro 6. Reações adversas e conduta.a

Reações adversas Menores Anorexia, vômitos, náuseas, dor abdominal

Suor/urina cor laranja ou vermelha Prurido Dor articular Parestesia Hiperuricemia assintomática Hiperuricemia com artralgia Artrite/artralgia Cefaleia, ansiedade, euforia, insônia Maiores Exantema/prurido Febre, oligúria, exantema (nefrite intersticial, rabdomiólise) Hipoacusia Vertigem/nistagmo Crises convulsivas, encefalopatia Vômitos e confusão mental (hepatite pré-icterícia?) Icterícia (outras causas excluídas)

Neurite ótica (perda da visão lateral, alteração da visão das cores) Choque, púrpura

Provável(eis) fármaco(s) responsável(eis) R, H, Z

R S, R Z H (comum) ou E (incomum) Z E H, Z H S, R Z

Conduta

Administrar os medicamentos antituberculose em horário adequado, prescrever tratamento sintomático e rever a necessidade de solicitar exame de enzimas hepáticas Orientação Anti-histamínico Aspirina Piridoxina (50 mg/dia) Acompanhamento/dieta Acompanhamento/dieta/tratamento sintomático Tratamento sintomático Orientação Suspender os medicamentos e reintroduzir droga por droga Suspender Z. Utilizar esquema 2RHE/7RH

Substituir S por E (mantém o tempo inicial do esquema) S Substituir S por E (mantém o tempo inicial do esquema) H Utilizar esquema 2RZES5/7RE Qualquer medicamento Suspender esquema e solicitar dosagem de (H, R, Z, E, S, Et) enzimas hepáticas Caso TGP esteja alterada, seguir esquema para hepatotoxicidadeb Qualquer medicamento Suspender esquema e solicitar dosagem de (H, R, Z, E, S, Et) enzimas hepáticas. Caso TGP esteja alterada, seguir esquema para hepatotoxicidadeb E (comum) e H (incomum) Utilizar esquema 2RHZ/4RH ou 2RZES5/7RE R

Utilizar esquema 2HZES5/10HE

Adaptado de Conde et al.,(24) Maciel et al.(32) e Ferreira et al.(33) R: rifampicina; H: isoniazida; Z: pirazinamida; E:etambutol; S:estreptomicina; Et: etionamida; e TGP: transaminase glutâmico-pirúvica. aOs algarismos no início das fases dos esquemas indicam o número de semanas de tratamento. Os números em subscrito após a letra indicam o número de dias da semana em que o medicamento deve ser usado. Quando não há indicação desse número, considerar sete dias na semana. bVer item “Tuberculose e hepatopatia”

individualmente conforme as medicações utilizadas e os resultados dos testes de sensibilidade.(30) O tratamento da tuberculose extensivamente resistente (Quadro 3) deve ser realizado em uma rede de assistência à saúde terciária, especializada no tratamento de tuberculose resistente. São utilizados esquemas individualizados e fármacos de reserva.(24)

Reações adversas ao tratamento da tuberculose As reações adversas mais frequentes do esquema RHZE são a mudança da coloração da urina (ocorre universalmente), intolerância gástrica (em 40% dos pacientes), alterações cutâneas (em 20%), icterícia (em 15%) e dores articulares (em 4%). Os principais fatores associados são idade (a partir da quarta década de vida), dependência química ao álcool (ingestão diária de álcool > 80 g), desnutrição (perda de mais de 15% do peso corporal), história de doença hepática 480

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prévia e coinfecção pelo HIV. No Quadro 6 estão apresentadas as condutas sugeridas nas principais reações adversas; é importante observar que, quando a reação adversa resultar de uma reação de hipersensibilidade (plaquetopenia, anemia hemolítica ou insuficiência renal), o medicamento suspeito não deve ser reiniciado após sua suspensão, pois a reação adversa é ainda mais intensa e grave na sua reintrodução.(10,24,31,32) Em dois estudos observacionais no Brasil,(32,33) foi demonstrada uma frequência de reações adversas no uso do esquema RHZE de 47,5% e 83,4%, respectivamente, representando uma frequência maior do que a historicamente descrita; no entanto, não houve reações graves ou a necessidade de suspensão do tratamento. As reações adversas mais incidentes foram dor articular e reações gástricas, seguidas de reações de pele.(32,33)

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TUBERCULOSE E HEPATOPATIA O risco de hepatite induzida pelos medicamentos usados no tratamento da tuberculose é maior nos hepatopatas, principalmente naqueles com doença hepática avançada, transplante hepático ou hepatite C, e, por isso, é necessária a monitorização das transaminases — transaminase glutâmico-pirúvica (TGP) e transaminase glutâmico-oxalacética (TGO) — e bilirrubinas a cada 1-4 semanas nos primeiros 2-3 meses.(1) Nos hepatopatas crônicos estáveis, assintomáticos, não cirróticos e com níveis de TGP ≤ 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), pode-se usar o esquema básico sem alterações; naqueles com níveis de TGP > 3 vezes o LSN, deve-se usar o esquema RHE por 2 meses na fase intensiva e RH por 7 meses na fase de manutenção.(34,35) Na doença hepática crônica, sintomática e com níveis de TGP > 3 vezes o LSN, podem-se usar os seguintes esquemas: HRES por 2 meses seguido por HE por 6 meses; HRE por 2 meses seguido por HE por 6 meses; HSE por 2 meses seguido por HE por 10 meses; ou SE + ofloxacina (O) por 3 meses seguido por EO por 9 meses. Nos cirróticos, usa-se o esquema com menor potencial hepatotóxico: RE + fluoroquinolona ou ofloxacina ou cicloserina, por 12-18 meses. Nos casos de hepatite aguda, deve-se tentar retardar o início do tratamento da tuberculose até a resolução da hepatite. Caso isso não seja possível, prescrever o esquema SE por 3 meses seguido de RH por 6 meses ou SEO por 3 meses seguido por RH por 6 meses (em tuberculose extensa) e ofloxacina em dose única (400 mg/dia) matinal, independentemente do peso.(1,10,11,24,27,34-40) Um aumento transitório de TGP/TGO pode ocorrer durante as primeiras semanas de tratamento, sem significado clínico. O tratamento somente deve ser suspenso se houver anorexia, mal-estar e vômitos com nível de TGP > 3 vezes o LSN ou nível de TGP > 3 vezes o LSN, mesmo assintomático, se observada icterícia. Nos casos de hepatotoxicidade induzida pelo tratamento da tuberculose e TGP > 5 vezes o LSN, mesmo sem sintomas, o tratamento também deve ser suspenso.(1,10,24) Após a suspensão do tratamento da tuberculose, investigar abuso de álcool e uso de outros medicamentos hepatotóxicos. Todo paciente com história de alcoolismo e em tratamento de tuberculose deve utilizar piridoxina (50 mg/dia) para a prevenção de neurite periférica. Nos casos graves e até que se detecte a causa da anormalidade ou em casos em que as transaminases e/ou bilirrubinas não normalizam após 4 semanas, sem tratamento, utilizar o esquema SEO por 3 meses seguido por EO por 9 meses, acrescido ou não de isoniazida. Em função da eficácia da isoniazida e, sobretudo, da rifampicina, deve ser sempre tentado seu uso, mesmo quando da pré-existência de dano hepático.(1,10,24) Na hepatotoxicidade causada pelo tratamento da tuberculose, pode-se reiniciar a medicação quando o nível de TGP < 2 vezes o LSN. A reintrodução deve

ser gradual, droga a droga. Primeiro rifampicina, com ou sem etambutol; após 3-7 dias, reavaliar o nível de TGP: se não houve aumento, recomeçar o uso da isoniazida 1 semana após a introdução de rifampicina e de pirazinamida 1 semana após a introdução de isoniazida. Em caso de aumento dos níveis de TGP ou se os sintomas recorrerem, suspender o último medicamento adicionado. Nos pacientes com hepatotoxicidade prolongada ou grave (TGP > 10 vezes o LSN), não utilizar pirazinamida e usar o esquema RHE por 2 meses seguido por RH por 7 meses.(1,10,24) TUBERCULOSE E DIABETES Em pacientes insulinodependentes sugere-se a extensão do esquema RHZE para 9 meses. Nos casos não insulinodependentes, o esquema é o habitual, chamando-se a atenção para o uso profilático da piridoxina e a possível necessidade de uso de insulina durante o tratamento da tuberculose.(1,10,21,24) TUBERCULOSE E IMUNODEPRESSÃO Em casos da coinfecção tuberculose/HIV, o início da terapia antirretroviral (TARV) deve ser pautado pelo grau de imunossupressão; em situações cuja contagem de CD4 for menor que 50 células/mm3, deve-se iniciar a TARV 2 semanas após o início do tratamento antituberculose e, nas demais situações, apenas após a oitava semana de tratamento. Quando a tuberculose for diagnosticada em pacientes já em uso de TARV, pode ser necessário modificar a TARV de forma a permitir que o tratamento inclua a rifampicina, e, nessa situação, o antirretroviral de escolha é o efavirenz. A substituição da rifampicina pela rifabutina é recomendada quando é necessário utilizar um inibidor de protease associado ao ritonavir no esquema TARV. A dose de rifabutina recomendada nessa situação é de 150 mg/dia. As reações adversas mais frequentes da rifabutina são exantema (em 4%), intolerância gastrointestinal (em 3%) e neutropenia (em 2%).(1,23) A ocorrência de síndrome inflamatória da reconstituição imune não indica a suspensão de nenhum dos tratamentos. Seu manejo inclui o uso de medicamentos para o tratamento dos sintomas e de corticosteroides nos casos mais graves. O tratamento de pacientes transplantados deve ser realizado em unidades de referência com o uso do esquema RHZE por 2 meses seguido por RH por 4 meses, podendo o tratamento ser estendido por até 9 meses. Chama-se a atenção para possíveis interações medicamentosas com corticosteroides, ciclosporinas e azatioprina.(1,23,35) TUBERCULOSE E GRAVIDEZ O esquema RHZE pode ser administrado nas doses habituais, e é recomendada a utilização concomitante de piridoxina (50 mg/dia) durante a gestação pelo risco de crise convulsiva no recém-nato. Apesar de os medicamentos do esquema RHZE atravessarem a J Bras Pneumol. 2017;43(5):472-486

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Tratamento da tuberculose

barreira placentária, parece não haver teratogenicidade. Em relação à amamentação, a despeito de os medicamentos estarem presentes no leite materno em pequenas concentrações, não existe risco de toxicidade aos recém-nascidos ou efeito profilático.(10,24,40) TUBERCULOSE E INSUFICIÊNCIA RENAL Pacientes com tuberculose e insuficiência renal têm desfechos clínicos piores que os com função renal normal e devem ser avaliados mais frequentemente. A rifampicina e a isoniazida são metabolizadas no fígado e não precisam de ajuste de dose. A pirazinamida também é metabolizada no fígado, mas seu metabólito pode se acumular nos portadores de insuficiência renal, assim como o etambutol, pois 80% de seu metabolismo é renal; então, para esses dois medicamentos, seu uso é recomendado 3 vezes na semana.(41,42) Outra recomendação é a administração das medicações após a sessão de hemodiálise, pois, embora essa não seja capaz de eliminar a rifampicina, ela retira eficientemente os metabólitos da pirazinamida e, parcialmente, a isoniazida e o etambutol. Não se conhece qual a influência da diálise peritoneal sobre as concentrações dos tuberculostáticos, e não se deve aplicar a esses pacientes as recomendações daqueles em hemodiálise; no entanto, deve-se atentar para uma possível toxicidade.(1) O esquema mais seguro na insuficiência renal é o uso do esquema RHZ por 2 meses seguido de RH por 4 meses (clearance de creatinina entre 30-50 ml/min). O tratamento é modificado em casos de insuficiência renal com clearance de creatinina < 30 ml/min ou em diálise (administrar após a diálise). Nesses pacientes, utilizar isoniazida na dose de 300 mg/dia ou 900 mg 3 vezes por semana; rifampicina na dose de 600 mg/ dia ou 600 mg em cada administração 3 vezes por semana; pirazinamida na dose de 25-35 mg/kg em cada administração 3 vezes por semana (não administrar diariamente); etambutol na dose de 20-25 mg/kg em cada administração 3 vezes por semana (não administrar diariamente); levofloxacina na dose de 750-1.000 mg/kg em cada administração 3 vezes por semana (não administrar diariamente); moxifloxacina na dose de 400 mg diariamente; etionamida na dose de 250-500 mg/kg em cada administração diariamente; estreptomicina na dose de 15 mg/kg em cada administração 2-3 vezes por semana (não administrar diariamente); e amicacina na dose de 15 mg/kg em cada administração 2-3 vezes por semana (não administrar diariamente).(1) TRATAMENTO CIRÚRGICO DA TUBERCULOSE Embora o tratamento da tuberculose seja realizado com medicamentos, eventualmente o tratamento cirúrgico ainda pode ser utilizado em casos específicos, sobretudo em casos de resistência aos medicamentos e em algumas complicações da tuberculose pulmonar. A biópsia pulmonar cirúrgica tem aplicação no diagnóstico 482

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diferencial entre tuberculose e neoplasia pulmonar. O tratamento cirúrgico está indicado principalmente na tuberculose endobrônquica, assim como nas reações adversas graves, hemoptise grave, empiema, pneumotórax e fístula broncopleural. Nas sequelas da tuberculose, as intervenções cirúrgicas podem ser necessárias nos casos de resíduo pulmonar sintomático, bola fúngica e hemoptise.(24) TUBERCULOSE LATENTE (TBL) A TBL é definida como a presença de uma resposta imune específica contra o M. tuberculosis na ausência de sinais clínicos de doença. O número de bacilos viáveis nesses casos é desconhecido, mas acredita-se que seja baixo. O risco de reativação da tuberculose em um indivíduo com TBL documentada é de 5-10% ao longo da vida, e a maioria desenvolve a doença nos 5 primeiros anos após a infecção inicial. No entanto, esse risco depende de vários fatores, sendo o mais importante o status imunológico do indivíduo. No Brasil, o número estimado de infectados por M. tuberculosis é de 50 milhões de pessoas, o que representa um desafio para o controle da doença no país. Uma das estratégias de controle da tuberculose é a redução desse grande reservatório de indivíduos infectados pelo M. tuberculosis com risco de progressão para a doença ativa.(3,43-45)

Avaliação de usuários de anti-TNF-α e terapia imunossupressora O TNF-α tem um papel central na formação do granuloma e, desde o início do uso dos anti-TNF-α, uma maior taxa de incidência de tuberculose foi relatada, sendo boa parte dos casos de tuberculose extrapulmonar e, em geral, durante as primeiras seis infusões. Por esse motivo, todo paciente candidato ao uso de bloqueadores de TNF-α deve ser avaliado quanto à TBL (epidemiologia, imagem do tórax e imunidade específica contra M. tuberculosis). O teste tuberculínico (TT) e os ensaios de liberação de IFN-γ são adversamente afetados pelo uso das várias drogas imunossupressoras frequentemente usadas por esse grupo de pacientes, e persistem as incertezas quanto à melhor escolha de teste de triagem. Até que melhores evidências estejam disponíveis, ambos parecem viáveis para o diagnóstico. Resultados de TT ≥ 5 mm(10) ou ensaio de liberação de IFN-γ positivo indicam a necessidade de tratamento de TBL, que deve ser instituído por pelo menos 30 dias antes do início da terapia com anti-TNF-α. Na impossibilidade de se realizar TT, valorizar o risco epidemiológico e o exame de imagem, assim como avaliar cada caso individualmente em relação ao risco/benefício. A TC de tórax pode trazer informações adicionais por ser mais sensível que a radiografia de tórax para demonstrar lesões sugestivas de TBL.(20,46-51) O uso de corticoides com doses equivalentes a 15 mg de prednisona/dia por mais de 1 mês indica o tratamento de TBL se TT ≥ 5 mm em indivíduos < 65 anos. Em

Rabahi MF, Silva Júnior JLR, Ferreira ACG, Tannus-Silva DGS, Conde MB

Quadro 7. Recomendações conjuntas da Infectious Diseases Society of America, Centers for Disease Control and Prevention e American Thoracic Society, endossadas pela European Respiratory Society, baseadas nas questões PICO (acrônimo baseado em perguntas referentes aos Pacientes de interesse, Intervenção a ser estudada, Comparação da intervenção e Outcome [desfecho] de interesse) e grau de recomendações Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation.

Questões 1. A adição de intervenções de gerenciamento de caso à terapia curativa melhora o desfecho em relação ao uso isolado da terapia curativa no tratamento da tuberculose? (Gerenciamento de caso é definido como: educação/aconselhamento do paciente, visitas domiciliares, integração/coordenação dos cuidados com especialistas e médicos generalistas, lembretes para o paciente e uso de incentivos/facilitadores) 2. O tratamento autoadministrado tem resultados semelhantes quando comparado à terapia diretamente observada em pacientes com quaisquer das formas de tuberculose? 3. A administração intermitente na fase intensiva tem resultados semelhantes quando comparada com a administração diária na fase intensiva do tratamento da tuberculose pulmonar sensível aos fármacos?

Recomendações 1. Sugere-se o uso de intervenções de gerenciamento de caso durante o tratamento do paciente com tuberculose. (Recomendação condicional, muito baixa certeza de evidência)

2. Sugere-se utilizar terapia diretamente observada ao invés de tratamento autoadministrado para tratamento de rotina para todas as formas de tuberculose. (Recomendação condicional, baixa certeza de evidência) 3a. Recomenda-se a administração diária ao invés da intermitente na fase intensiva do tratamento da tuberculose pulmonar sensível aos fármacos. (Recomendação forte; moderada certeza de evidência) 3b. A administração três vezes por semana diretamente observada na fase intensiva (com ou sem duas semanas iniciais de terapia diária) pode ser considerada em pacientes que não estejam infectados pelo HIV e que tenham baixo risco de recidiva (tuberculose pulmonar causada por bacilos susceptíveis aos fármacos, não cavitária no início do tratamento e/ou baciloscopia de escarro negativa). (Recomendação condicional, baixa certeza de evidência) 3c. Em situações nas quais a terapia diretamente observada diária ou três vezes por semana é difícil de ser realizada, o uso de terapia duas vezes por semana após um tratamento diário por duas semanas pode ser considerado em pacientes que não estejam infectados pelo HIV e que tenham baixo risco de recidiva (tuberculose pulmonar causada por bacilos susceptíveis aos fármacos, não cavitária no início do tratamento e/ou baciloscopia de escarro negativa). (Recomendação condicional, muito baixa certeza de evidência). Nota: se algumas doses não forem administradas no tratamento de duas vezes por semana, então o tratamento é equivalente a uma vez por semana, o qual é inferior (ver questão 4). 4. A administração intermitente na fase de 4a. Recomenda-se o uso de terapia diária ou três vezes por semana manutenção tem desfechos semelhantes quando na fase de manutenção do tratamento da tuberculose pulmonar comparada com a administração diária na fase sensível aos fármacos. (Recomendação forte; moderada certeza de de manutenção no paciente com tuberculose evidência) pulmonar sensível aos fármacos? 4b. Se a terapia intermitente for administrada na fase de manutenção, sugere-se uso de administração três vezes por semana ao invés de duas vezes por semana. (Recomendação condicional, baixa certeza de evidência). Esta recomendação permite a possibilidade de que, se algumas doses forem perdidas, o tratamento ainda permanece adequado. Já com a terapia duas vezes por semana, se ocorrer perdas de doses, a terapia é equivalente a uma vez por semana, o que é inferior. 4c. Recomenda-se o não uso de tratamento uma vez por semana com isoniazida 900 mg e rifapentina 600 mg na fase de manutenção. (Recomendação forte; elevada certeza de evidência) Em situações incomuns, nas quais a administração diretamente observada mais de uma vez por semana é difícil de ser realizada, a terapia com isoniazida 900 mg e rifapentina 600 mg uma vez por semana pode ser considerada para uso somente em indivíduos não infectados pelo HIV e sem cavitação na radiografia de tórax. Adaptado de Sotgiu et al.(1) e Nahid et al.(2)

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Quadro 7. Continuação...

Questões 5. Estender o tratamento além de seis meses melhora os desfechos em comparação com o tratamento padrão de seis meses em indivíduos coinfectados com HIV?

Recomendações 5a. Para indivíduos infectados com HIV recebendo terapia antirretroviral, recomenda-se o uso de tratamento diário padrão por seis meses, que consiste em uma fase intensiva de dois meses com isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol, seguida por uma fase de manutenção de quatro meses com rifampicina e isoniazida para tuberculose pulmonar sensível aos fármacos. (Recomendação condicional, muito baixa certeza de evidência) 5b. Nas situações incomuns, nas quais indivíduos infectados pelo HIV não estejam recebendo terapia antirretroviral durante o tratamento da tuberculose, recomenda-se estender a fase de manutenção com isoniazida e rifampicina por três meses adicionais (continuação da fase de manutenção até um total de nove meses de tratamento) para tuberculose pulmonar sensível aos fármacos. (Recomendação condicional, muito baixa certeza de evidência 6. O início de terapia antirretroviral durante o 6. Recomenda-se iniciar terapia antirretroviral durante o tratamento da tuberculose comparado ao fim do tratamento da tuberculose. A terapia antirretroviral deve ser idealmente iniciada dentro das primeiras duas semanas do tratamento melhora o desfecho em indivíduos tratamento da tuberculose para indivíduos com contagem de coinfectados com HIV? CD4 < 50 células/µl e entre a 8ª e 12ª semana de tratamento da tuberculose para indivíduos com contagem de CD4 ≥ 50 células/µl. (Recomendação forte; elevada certeza de evidência) Nota: exceto para tratamento de indivíduos com HIV e meningite tuberculosa, na qual a terapia antirretroviral não é iniciada nas primeiras oito semanas do tratamento da tuberculose. 7. O uso de corticosteroides na pericardite 7. Recomenda-se não utilizar corticoide como rotina em indivíduos tuberculosa produz benefícios em relação a com pericardite por tuberculose. (recomendação condicional, muito mortalidade e morbidade? baixa certeza de evidência) 8. O uso de corticosteroides na meningite 8. Recomenda-se a terapia conjunta com dexametasona ou tuberculosa produz benefícios em relação a prednisolona reduzida para seis a oito semanas em indivíduos com mortalidade e morbidade? meningite tuberculosa. (Recomendação forte; moderada certeza de evidência) 9. Um tratamento mais curto apresenta os 9. Recomenda-se um tratamento de quatro meses como regime mesmos desfechos que o tratamento padrão de adequado para indivíduos com tuberculose adultos, não infectados seis meses entre indivíduos não infectados pelo pelo HIV, que tenham baciloscopia de escarro negativa e cultura HIV com tuberculose paucibacilar (por exemplo, negativa. (Recomendação condicional, muito baixa certeza de baciloscopia de escarro negativa, cultura evidência) negativa)? Adaptado de Sotgiu et al.(1) e Nahid et al.(2)

indivíduos com 65 anos ou mais, o maior risco de hepatotoxicidade limitaria essa indicação. Pacientes em diálise apresentam risco de reativação de tuberculose pelo menos 10 vezes maior que a população em geral. O resultado de TT ≥ 10 mm parece distinguir pacientes com maior risco de adoecimento e indica o tratamento de TBL. Estima-se que 25-30% dos pacientes com silicose desenvolvam tuberculose. O tratamento de TBL está recomendado se TT ≥ 10 mm.(10,52,53)

Tratamento da TBL O tratamento da TBL é realizado com isoniazida na dose de 5-10 mg/kg de peso até, no máximo, 300 mg/dia por 6 meses ou isoniazida (900 mg) associada à rifapentina (900 mg) 1 vez por semana durante 3 meses, devendo o caso ser notificado em ficha específica. O risco de hepatite com o uso de ambos os esquemas é muito baixo, e a monitorização laboratorial das aminotransferases hepáticas durante o tratamento da TBL só é recomendada em indivíduos com doença hepática ou com fatores de risco para doença hepática. Em indivíduos que não toleram a isoniazida, uma 484

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alternativa de tratamento é o uso de rifampicina por 4 meses.(10,43,54) Ainda não existem evidências seguras para orientar a escolha das drogas para o tratamento da TBL em contatos de casos índices sabidamente resistentes. A lógica indica que contatos de casos de TBMR devem ser tratados com fármacos aos quais os bacilos sejam sensíveis. A decisão sobre o melhor tratamento deverá ser tomada na unidade de referência onde o caso índice é acompanhado. A OMS sugere que os contatos sejam rigorosamente observados para o desenvolvimento de tuberculose ativa por 2 anos ao invés de serem tratados para TBL.(10,44) Um estudo recente demonstrou que a administração por 3 meses, 1 vez por semana, da combinação de isoniazida e rifapentina para o tratamento de TBL é segura e de eficácia equivalente à da isoniazida em monoterapia em crianças de 2 a 17 anos. No entanto, a escassez de crianças menores de 5 anos e de crianças infectadas com HIV limita a generalização dos resultados do estudo nesses importantes grupos de risco.(55,56)

Rabahi MF, Silva Júnior JLR, Ferreira ACG, Tannus-Silva DGS, Conde MB

NOVOS TRATAMENTOS PARA TUBERCULOSE SENSÍVEL E TUBERCULOSE RESISTENTE Novos fármacos e novas combinações com fármacos já conhecidos vêm sendo testados no tratamento da tuberculose com objetivos de reduzir o tempo e aumentar a efetividade do tratamento tanto de casos de tuberculose sensível quanto de TBMR. Depois de cinco décadas sem novos medicamentos para o tratamento da tuberculose, foram aprovados pelo Food and Drug Administration dos EUA os medicamentos bedaquilina (TMC-207) e delamanide (OPC-67683) para uso na prática clínica. Esses dois medicamentos têm sua indicação basicamente nos casos de TBMR. Desde 2009, estudos clínicos vêm demonstrando que a utilização de fluoroquinolonas, em especial da moxifloxacina, associada a outros fármacos antituberculose, RHZ e rifapentina, aumenta significativamente a taxa de conversão da cultura de M. tuberculosis na oitava semana de tratamento, sugerindo a possibilidade do encurtamento do tratamento. Em uma revisão sistemática publicada em 2016 com ensaios clínicos que utilizaram fluoroquinolona em substituição ao etambutol, os resultados mostraram que foi possível reduzir o tratamento para 4 meses, mantendo a mesma efetividade em pacientes com tuberculose pulmonar

não cavitária e com cultura positiva; entretanto, seus resultados na prática clínica ainda são controversos.(57-59)

Novas evidências científicas Uma recente publicação elaborada em conjunto pela Infectious Diseases Society of America, Centers for Disease Control and Prevention e American Thoracic Society(2) apresentou recomendações para o tratamento da tuberculose baseadas em evidências científicas obtidas através da abordagem Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations (GRADE; Quadro 7),(60) que foram endossadas pela European Respiratory Society.(1) Essa é uma abordagem sistemática que avalia a qualidade da evidência e a força da recomendação científica. A abordagem GRADE foi desenvolvida pelo grupo de trabalho GRADE e é vista como o método mais eficaz de avaliação da qualidade das evidências e recomendações clínicas. Comparando as recomendações do PNCT com as novas evidências científicas podemos ver que alguns pontos podem ser avaliados para a revisão de futuras recomendações do PNCT, como, por exemplo, a adoção do tratamento intermitente com supervisão na segunda fase do tratamento e a não utilização de corticoide na pericardite por tuberculose.(1)

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J Bras Pneumol. 2017;43(6):487-489 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562017000000012

CARTA AO EDITOR

Omalizumabe em pacientes com asma grave não controlada: critérios de elegibilidade bem definidos para promover o controle da asma Regina Maria de Carvalho-Pinto1, Rosana Câmara Agondi2, Pedro Giavina-Bianchi2, Alberto Cukier1, Rafael Stelmach1 AO EDITOR: Após mais de uma década do uso universal do omalizumabe no tratamento da asma, a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias mostrou-se contrária à sua incorporação no âmbito do Sistema Único de Saúde.(1) Esta decisão contesta a opinião dos especialistas que o fármaco deveria ser disponibilizado para um grupo específico de pacientes com asma grave não controlada, seguindo critérios de elegibilidade bem definidos em protocolos clínicos. Reportamos os resultados da administração de omalizumabe em 12 pacientes com asma grave, de acordo com os critérios estritos apresentados no Quadro 1. Os critérios de inclusão desses pacientes foram a falta de controle com tratamento adequado, em 9, e a necessidade de doses permanentes de corticoide oral para manter o controle da asma, em 3. Dos pacientes avaliados, 8 (70%) eram mulheres, com média de idade de 45,36 ± 15,19 anos no início do tratamento. O valor inicial do VEF1 foi de 1,72 ± 0,53 l (56,5 ± 12,6 em % do previsto), sem alteração após o uso de omalizumabe. Ao entrar no estudo, a dose média de corticosteroides inalatórios utilizados pelos pacientes era de 2.318,18 ± 844,7 µg/ dia, e 7 pacientes (63%) usavam corticosteroide oral cronicamente, entre 2,5 a 40 mg/dia. A dose média mensal utilizada de omalizumabe foi de 504,54 ± 316,58 mg. Durante o período de estudo, o omalizumabe foi suspenso em 1 paciente, por lipotimia e erupção cutânea, provavelmente associada ao uso da medicação. Os escores de controle da asma dos 11 pacientes que completaram o período previsto de 16 semanas de tratamento estão apresentados na Figura 1. Desses, 6 pacientes tiveram uma resposta excelente, com evidente melhora dos escores. Um paciente que apresentava taquicardia ventricular como efeito colateral do uso de β2-agonistas, dependente do uso de corticoide, manteve o controle ao final do período de 16 semanas de seguimento, sem necessidade do uso de β2-agonistas. Além desse, outros 3 dos 6 pacientes que se beneficiaram nitidamente com o tratamento eram usuários crônicos de corticoide. O corticoide foi suspenso em 1 paciente, reduzido em 1 e mantido em 1. Dois pacientes não tiveram qualquer melhora após 16 semanas de tratamento, quando o omalizumabe foi suspenso. Em 3, a resposta foi considerada parcial; em 2, a medicação foi suspensa após 32 semanas, tendo

em vista a ocorrência de exacerbações. Optou-se pela manutenção do fármaco em 1 paciente. Em resumo, mantivemos a administração do omalizumabe em 58% dos pacientes selecionados. Utilizando o questionário de controle de asma, considerando-se uma variação de meio ponto no escore como clinicamente significante, 64% dos pacientes tiveram boa resposta, enquanto, utilizando o teste de controle de asma, considerando-se uma variação de 3 pontos como significante, 73% também apresentaram respostas positivas. Na amostra, 8 pacientes apresentaram boa reposta ao medicamento em ambos os métodos. A decisão de realizar esta análise piloto foi tomada pela Câmara de Fármacos do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo em 2010. Na época, havia apenas um estudo publicado com abrangência nacional demonstrando que o bloqueio da IgE era seguro em pacientes com asma e rinite alérgica infestados por helmintos.(2) Em um estudo multicêntrico brasileiro publicado em 2012, Rubin et al.(3) avaliaram pacientes com asma alérgica moderada não controlada com a associação de broncodilatadores de longa duração e corticoides inalatórios (fluticasona ≥ 500 µg/dia ou equivalente) e relataram melhora no controle da asma e na percepção global de eficácia. Iniciamos a seleção dos pacientes em 2012, quando a verba foi disponibilizada no orçamento anual da instituição. Tínhamos a estimativa de concluir a análise de 12 pacientes em 1 ano. Entretanto, obedecendo estritamente aos critérios pré-estabelecidos, foram necessários praticamente 3 anos para concluirmos a avaliação de 12 pacientes. Nossa experiência foi semelhante à reportada, recentemente, pelo subcomitê de utilização de fármacos do Ministério da Saúde australiano.(4) Contra a estimativa inicial da inclusão de aproximadamente 1.000 pacientes por ano nos primeiros 5 anos do programa, foram atendidos somente 148 no primeiro ano e 156 novos pacientes no segundo ano.(4) Embora não fosse um critério obrigatório de inclusão, praticamente todos os nossos pacientes eram usuários, de forma constante ou contínua, de corticoides orais, além de altas doses de corticoides inalatórios. Tais características correspondem às aprovadas tanto no Departamento de Saúde da Austrália(4) quanto em no National Institute for Health and Care Excellence (NICE) no Reino Unido,(5) organismos que se pautam pela avaliação farmacoeconômica para disponibilizar recursos para novos medicamentos.

1. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. 2. Disciplina de Imunologia Clínica e Alergia, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. © 2017 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

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Omalizumabe em pacientes com asma grave não controlada: critérios de elegibilidade bem definidos para promover o controle da asma

ACQ - 16 semanas

ACT - 16 semanas

4,5

4 3,5

3 2,5

2 1,5

1 0,5 0

5 Antes

Depois

Antes

Depois

2,68 ± 1,39

1,12 ± 0,77

13,0 (12,0-15,7)

23,0 (17,2-24,0)

*p < 0,01

**p - 0,01

Figura 1. Evolução dos escores de controle de asma em 16 semanas de tratamento com omalizumabe.a ACQ: asthma control questionnaire (questionário de controle da asma); e ACT: asthma control test (teste de controle de asma). a Valores expressos em média ± dp ou mediana (intervalo interquartil). *Teste t de Student. **Teste de Mann-Whitney. Quadro 1. Critérios para definir pacientes elegíveis à utilização de omalizumabe.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO • A sma grave não controlada (ACQ > 1,5) + alta dose de corticosteroide inalatório (>1.500 µg de beclometasona ou equivalente) + β2-agonistas de longa ação ou necessidade de corticosteroide oral de manutenção contínuo ou intercalado (≥ 3 meses no último ano) • Asma grave controlada (ACQ ≤ 1,5) com corticoides sistêmicos, associada a eventos adversos • Adultos > 18 anos aderentes ao tratamento, em seguimento há ≥ 6 meses • Peso entre 30 e 150 kg • IgE sérico total entre 30 e 1.500 UI/ml • Asma alérgica, confirmada clinicamente e por teste cutâneo ou por exame de IgE específica in vitro • ≥ 2 visitas à emergência ou ≥ 1 internação por asma no último ano • Não fumantes ou ex-fumantes CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO • Gestantes • Exacerbação infecciosa nos últimos 30 dias ACQ: asthma control questionnaire (questionário de controle da asma).

A melhora substancial observada em alguns de nossos pacientes demonstra que a medicação é capaz de modificar radicalmente a qualidade de vida e a capacidade laborativa de uma parcela selecionada de asmáticos graves. Resultados semelhantes foram levados em consideração no Reino Unido em 2007,(3) quando da aprovação provisória do omalizumabe, apesar da relação custo-efetividade inaceitável — > £ 30.000/quality-adjusted life-year (QALY) ganho. Há pouco tempo, o NICE concluiu que o medicamento se tornou economicamente viável (£ 23.200/QALY ganho) e limitou sua indicação a pacientes com asma grave e não controlada, usuários de corticoide sistêmico, apesar de medicados e seguidos de acordo com a diretriz do NICE(5); uma política semelhante foi adotada pelo Departamento de Saúde da Austrália.(4) A eficiência dessas diretrizes foi recentemente confirmada em estudos de vida real.(6,7) Manter o tratamento (além dos pacientes respondedores) também em pacientes com respostas parciais baseou-se na avaliação global de eficácia pela equipe médica. A conduta tem respaldo na literatura, que demonstra, como melhor parâmetro de resposta ao medicamento, a impressão médica na 16ª semana 488

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(essa informação é obrigatória na decisão sobre a continuação ou não do tratamento na bula europeia). Nosso estudo teve limitações. Não determinamos exatamente quantos pacientes foram avaliados e a quantos foi oferecido o tratamento, mas a restrição não interfere na principal conclusão: de um universo estimado em aproximadamente 2.500 pacientes com asma de difícil controle, atendidos em 3 anos (entre pacientes novos e em seguimento), demonstramos que a utilização de omalizumabe resultou em uma melhora clínica substancial em uma pequena parcela desses. A ausência de um grupo controle foi outra limitação. Gibson et al.(8) analisaram 12 pacientes com características semelhantes às dos nossos, em um delineamento tipo n = 1 (avalia eficácia e segurança em paciente individual utilizando um estudo aleatorizado duplo-cego cruzado, controlado por placebo, com múltiplos períodos de tratamento); no estudo, o omalizumabe foi suspenso após 12 semanas de tratamento, permitindo a comparação entre os períodos com e sem a droga. Os resultados foram semelhantes aos que obtivemos; 50% dos pacientes avaliados tiveram resposta positiva total ou parcial.

Carvalho-Pinto RM, Agondi RC, Giavina-Bianchi P, Cukier A, Stelmach R

Em conclusão, pacientes com asma grave não controlada, apesar de receber tratamento adequado segundo as diretrizes disponíveis, constituem uma pequena parcela dos portadores da doença e, por estar em piores condições de saúde, consomem a maior fatia dos recursos.(9) Em centros de referência, procura-se identificar nesses pacientes os fatores que, devidamente dimensionados e tratados, interfiram positivamente em sua evolução.(10,11) Os resultados

obtidos em nossa série, acrescidos aos descritos por outros centros, demonstram que o bloqueio da IgE é eficaz para alguns pacientes. A aplicação de um protocolo rígido em centros de atenção a asmáticos permitiria identificar potenciais beneficiados, contrapondo-se à prescrição por demandas judiciais.(12) Exercer a medicina personalizada e de precisão é o que aponta o futuro,(13) permitindo a equidade do sistema, mas sem impedir o progresso científico.

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CARTA AO EDITOR

Fibrossarcoma epitelioide esclerosante primário da pleura Erlon de Ávila Carvalho1, Daniel Oliveira Bonomi1, Astunaldo Júnior Macedo Pinho1, Paulo Guilherme Oliveira Salles1, Henrique Cunha Vieira1 AO EDITOR: O fibrossarcoma epitelioide esclerosante (FEE) é uma variante rara de fibrossarcoma que ocorre principalmente na musculatura profunda e frequentemente está associado com a fáscia ou o periósteo adjacente.(1-4) Foi realizada uma revisão da literatura da patologia em questão nas bases de dados Medline, LILACS, SciELO e MD Consult nos últimos 20 anos. Gostaríamos de relatar o caso de uma paciente do sexo feminino, 31 anos, que iniciou um quadro de dispneia em 2012. Era previamente hígida e ex-tabagista, com carga tabágica de 14 anos-maço. Procurou atendimento médico em PS. Ao exame físico, observaram-se apenas diminuição do murmúrio vesicular em base esquerda e índice de Karnofsky de 80%. Foi encaminhada para avaliação pela equipe de cirurgia torácica, que solicitou TC de tórax; houve achados de massa pulmonar e lesão pleural, e a paciente foi submetida a biópsias da pleura e do pulmão. O diagnóstico anatomopatológico sugeriu sarcoma ou mesotelioma sarcomatoide. Realizou-se o re-estadiamento utilizando TCs de tórax, abdome e pelve, assim como ressonância nuclear magnética de tórax. A TC e a ressonância do tórax demonstraram derrame pleural extenso, com septação anterior, formações tissulares captantes de contraste em pleura parietal (a maior posteriormente aos segmentos basais à esquerda, medindo 8,5 × 2,0 cm), com perda volumétrica do pulmão esquerdo, bem como nódulos intraparenquimatosos esparsos pelo parênquima pulmonar esquerdo, o maior deles medindo 1,7 cm. Foi proposta a realização de pneumonectomia, com toracotomia e linfadenectomia mediastinal. No intraoperatório foi evidenciado o acometimento de toda a pleura visceral e parietal e do pulmão esquerdo subjacente, com invasão por contiguidade da parede torácica anterior do 7º ao 10º arcos costais esquerdos em seus terços anteriores, diafragma esquerdo e pericárdio. Optado por pleuropneumonectomia total em monobloco com excisão de parte do diafragma esquerdo, pericárdio, linfonodos mediastinais das zonas 5, 6, 7, 8L e 9L, e toracotomia com remoção dos arcos costais acometidos com margem macroscopicamente livre (Figura 1). Foi grampeado o coto brônquico principal esquerdo com grampeador de 75 mm e realizada reconstrução da parede com tela de polipropileno (Prolene®; Ethicon, Somerville, NJ, EUA). A drenagem pleural foi fechada. A paciente ficou seis dias sob cuidados no CTI, recebendo alta no 7º dia de pós-operatório. O exame anatomopatológico foi compatível com FEE pleural, localmente avançado, com 5 de 12 linfonodos comprometidos, retirados com margens

cirúrgicas livres. A análise histopatológica evidenciou neoplasia composta por células ovoides e epitelioides de núcleos hipercromáticos e nucléolos inconspícuos, dispostas em estroma densamente colagenizado (Figura 2). A pesquisa imuno-histoquímica testou anticorpos para proteína S-100, CD-34, calretinina, produto do oncogene do tumor de Wilms 1 e desmina, todos com resultados negativos, mas o anticorpo para mucina 4 associada à superfície celular foi positivo, e esses achados são consistentes com FEE primário da pleura. A paciente completou 3 anos de seguimento, com controle semestral tomográfico, sem sinais de recidiva local e somente com um discreto derrame pleural esquerdo. O FEE foi descrito primeiramente em 1995 por MeisKindblom et al.(5) como um sarcoma raro, de crescimento lento, dos tecidos moles profundos com células tumorais epiteliais em ninhos imersos em estroma fibroso hialinizado, ocorrendo em pacientes de 14 a 87 anos, sem diferença de gênero.(1) Concentra-se principalmente em extremidades inferiores, nas cinturas pélvica e escapular (39%) e no tronco (21%).(1) Um terço dos casos apresenta-se com massas dolorosas profundas intramusculares associadas à fáscia ou ao periósteo adjacentes.(3) Histologicamente é um sarcoma de baixo grau, mas clinicamente agressivo. Possui recorrência local e metástases locais em 30-50% dos casos; porém, a disseminação sistêmica geralmente é retardada por 5 anos ou mais.(4) As metástases (de 43% a 86% dos casos) mais comuns são as de pulmão, esqueleto, parede torácica/pleura, pericárdio, cérebro, couro cabeludo, mama e fígado.(4,5) O prognóstico em 36 meses é o seguinte: 34% vão a óbito pela doença; 35% continuam vivos com a doença e 31% continuam vivos sem a doença. A localização primária parece estar ligada ao prognóstico: a taxa de mortalidade pela doença em 36 meses é de 46% em localização primária em cabeça e pescoço; de 38%, em extremidade superior; e de 26%, em tronco.(1) O sexo e o tamanho parecem não influenciar o prognóstico.(2) Não encontramos nenhum relato de caso na literatura de tumor primário de pleura. O aparecimento de doença à distância, segundo a revisão de Ossendorf et al.,(1) independe do tamanho do tumor; porém, nenhum paciente com um tumor primário com ≤ 5 cm inicialmente apresentou metástases. Não existe um consenso em relação à terapêutica ideal, devido à ausência de estudos randomizados.(1-4) As principais características histológicas desse tumor compreendem ninhos e cordões de células epitelioides, por vezes arredondadas, cercadas por estroma de colágeno hialinizado. As células são relativamente uniformes, com citoplasma escasso; os núcleos são excêntricos e pleomórficos, de formato oval, alongado ou clivado.(1)

1. Instituto Mario Penna, Hospital Luxemburgo, Belo Horizonte (MG) Brasil.

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Carvalho EÁ, Bonomi DO, Pinho AJM, Salles PGO, Vieira HC

Figura 2. Fotomicrografia demonstrando neoplasia composta por células ovoides e epitelioides de núcleos hipercromáticos e nucléolos inconspícuos, dispostas em estroma densamente colagenizado (H&E; aumento, 40×).

e metástases à distância em > 40% (principalmente pulmonar, pleural e óssea).(5)

Figura 1. Peça cirúrgica evidenciando ressecção em monobloco de pulmão esquerdo, pleura e arcos costais.

O FEE é um tumor extremamente raro, muitas vezes de difícil diagnóstico, que poucos patologistas têm encontrado. Apesar de seu baixo grau, é um tumor clinicopatologicamente distinto com potencial maligno, com taxas consideráveis de recorrência, metástase e mortalidade.(1,4)

Os principais diagnósticos diferenciais são tumores hialinos de células fusiformes com grandes rosetas, sarcoma fibromixoide de baixo grau, linfoma esclerosante, sarcoma sinovial, fibroma e fibrossarcoma. (1,3) O fibrossarcoma possui uma frequência de recorrência local em > 50% dos casos

Como nos fibrossarcomas de partes moles, o tratamento cirúrgico deve ser a primeira escolha, uma vez que outras alternativas terapêuticas têm pouca eficácia. Precisamos de estudos para verificar se o FEE primário da pleura possui a mesma evolução clínica que a das demais localidades e qual a melhor forma de tratamento.

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ÍNDICE REMISSIVO

J Bras Pneumol. 2017;43(6):492-493

Índice remissivo de assuntos do volume 43 (1-6) 2017 A Adolescente...............................................44, 368 Aerossóis/uso terapêutico................................. 302 Agonistas adrenérgicos beta.............................. 302 Alveolite alérgica extrínseca................................72 Anóxia.............................................................60 Anóxia/etiologia.............................................. 176 Ansiedade........................................................18 Antagonistas muscarínicos................................ 302 Apneia do sono tipo obstrutiva.................... 331, 373 Asma............................................................. 368 Asma/classificação......................................44, 264 Asma/epidemiologia....................................24, 163 Asma/etiologia..................................................44 Asma/mortalidade......................................24, 163 Asma/prevenção & controle............................... 264 Asma/quimioterapia...........................................24 Aspiração respiratória....................................... 313 Atitudes e prática em saúde.............................. 202 Audiometria de tons puros................................ 195 Avaliação de sintomas...................................... 169

B Broncodilatadores............................................ 302 Broncoscopia.................................................. 151

C Carcinoma pulmonar de células não pequenas/cirurgia............................................ 363 Cateteres....................................................... 190 Cirurgia torácica videoassistida.......................... 129 Cistos............................................................ 140 Combinação de medicamentos........................... 113 Comunicação.................................................. 357 Conhecimentos................................................ 202 Criança............................................................44 Cuidadores.......................................................18 Cuidados críticos............................................. 183 Cuidados paliativos............................................14

D Deambulação precoce...................................... 134 Depressão........................................................18 Derrame pleural maligno.............................14, 190 Desmame do respirador............................. 183, 253 Desnutrição.................................................... 337 Diafragma........................................................32 Diagnóstico diferencial..................................... 140 Diagnóstico por imagem................................... 270 Dispneia.................................................. 101, 151 Dispneia e Pressões respiratórias máximas............32 Doença de depósito de glicogênio tipo II...............54 Doença pulmonar obstrutiva crônica....................................... 32, 274, 302, 357 Doença pulmonar obstrutiva crônica/complicações....................................... 176 Doença pulmonar obstrutiva crônica/ prevenção & controle................................ 290, 351 Doença pulmonar obstrutiva crônica/terapia........ 290 Doença pulmonar obstrutiva crônica/ tratamento farmacológico................................. 290

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Doenças Doenças Doenças Doenças Doenças

da traqueia........................................ 151 pulmonares..........................................72 pulmonares intersticiais................ 140, 393 pulmonares intersticiais/diagnóstico.........72 torácicas............................................ 270

E Edema pulmonar............................................. 253 Educação de graduação em medicina.................. 202 Efeitos colaterais e reações adversas relacionadas a drogas......................... 195 Efeitos psicossociais da doença............................18 Empiema pleural............................................. 344 Enfisema..........................................................95 Enfisema mediastínico...................................... 101 Enfisema subcutâneo....................................... 101 Epidemiologia................................................. 363 Espirometria............................................... 32, 38 Estudantes de medicina.................................... 285 Estudos de séries temporais.............................. 274 Estudos de validação........................................ 331 Exercício........................................................ 274 Extubação/efeitos adversos............................... 183

F Fadiga............................................................ 169 Fatores de risco........................................... 6, 106 Fenômenos fisiológicos respiratórios.....................95 Fibrose cística................................................. 337 Fibrose cística/complicações Guia de prática clínica...................................... 219 Fibrose cística/diagnóstico......................... 121, 219 Fibrose cística/prevenção & controle................... 121 Fibrose cística/terapia...................................... 219 Fibrose pulmonar............................................. 393 Força muscular................................................ 134 Fumaça.......................................................... 208

G Gerenciamento clínico...................................... 302 Granuloma de corpo estranho............................ 320 Grupos de risco............................................... 274

H Hábito de fumar.......................................... 6, 351 Hipercapnia......................................................60 Hipertensão.................................................... 373 Histologia....................................................... 363 HIV..........................................................51, 215 Hospitalização................................................. 163

I Infecções por Mycobacterium............................ 270 Inflamação..................................................... 208 Inquéritos e questionários...................264, 357, 380 Insuficiência pancreática exócrina...................... 337 Interferon gama.............................................. 215 intersticiais/etiologia..........................................72

L Lesão pulmonar.................................................95

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M Máscaras...................................................... 87 Metanálise.................................................. 373 Modalidades de fisioterapia........................... 134 Modelos animais............................................ 95 Mulheres........................................................ 6 Músculos respiratórios/patologia...................... 54 Mycobacterium tuberculosis/ isolamento & purificação............................... 380

N Neoplasias pulmonares....................18, 169, 363, Neoplasias pulmonares/complicações............. 129 Neoplasias pulmonares/terapia...................... 129 Neurocirurgia.............................................. 183 Nutrição em saúde pública.............................. 51

O Oxigenação por membrana extracorpórea......... 60

P Papiloma.................................................... 259 Perda auditiva de alta frequência................... 195 Pessoal de saúde......................................... 351 Pleurodese.................................................. 190 Pneumonia................................................. 344 Pneumonia/epidemiologia............................. 274 Pneumonia/mortalidade................................ 274 Pneumopatias............................................. 259 Pneumopatias obstrutivas............................... 38 Política de saúde......................................... 202 Pressão positiva contínua nas vias aéreas....... 373 Prevalência..............................................6, 368 Produtos do tabaco...................................... 202 Profissionais do sexo........................................ 6 Pulmão............................................... 313, 320

Q Qualidade de vida............................18, 285, 331

R Radiografia................................................. 253 Recidiva..................................................... 113

Recorrência................................................ 106 Renda........................................................ 380 Rinite alérgica............................................. 368

S Saccharum................................................. 208 Saúde pública............................................. 163 Síndrome do desconforto respiratório do adulto..................................... 60 Sistema respiratório..................................... 208 Sobrevivência............................................... 14 Sono.......................................................... 285 Suor.......................................................... 121

T Tabaco......................................................... 95 Técnicas de diagnóstico molecular/métodos..... 380 Termografia.................................................. 87 Teste tuberculínico....................................... 215 Testes de função respiratória...............38, 54, 337 Testes de liberação de interferon-gama........... 215 Testes sorológicos/métodos........................... 380 Tomografia................................................. 190 Tomografia computadorizada por raios X............................. 140, 259, 313, 393 Tomografia computadorizada por raios X/métodos..................................... 270 Toracoscopia............................................... 344 Traduções................................................... 331 Transplante de pulmão................................. 270 Transtornos do sonovigília/epidemiologia......... 176 Transtornos relacionados ao uso de cocaína..... 320 Tuberculose......................................... 106, 215 Tuberculose latente...................................... 215 Tuberculose pulmonar......................38, 113, 270 Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos............................... 195 Tuberculose/diagnóstico............................... 380 Tuberculose/epidemiologia.............................. 51

U Unidades de terapia intensiva................. 134, 357

V Ventilação não invasiva.................................. 87

J Bras Pneumol. 2017;43(6):492-493

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ÍNDICE REMISSIVO

J Bras Pneumol. 2017;43(6):494-496

Índice remissivo de autores do volume 43 (1-6) 2017 A Addy Lidvina Mejia Palomino...............................77 Adham do Amaral e Castro................................ 324 Adriano Costigliola........................................... 246 Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro................ 121 Alberto Andrade Vergara................................... 219 Alberto Cukier................................................. 290 Alda Manique.................................................. 101 Aleksandar Bokan............................................ 351 Alessandro Vatrella.......................................... 322 Alfredo Nicodemos Cruz Santana.........................83 Aline dos Santos Machado................................. 134 Álvaro Augusto Cruz......................................... 159 Alvaro Javier Idrovo...........................................51 Álvaro Vigo..................................................... 363 Alyne Riane .....................................................95 Amadeu Antonio Vieira..................................... 106 Amanda Souza Araújo...................................... 169 Amparo Benito-Berlinches...................................71 Ana Carolina Peçanha Antonio........................... 253 Ana Karla Vieira Brüggemann..............................32 Ana Luisa Godoy Fernandes................................18 Ana Patricia Ovejero-Díaz...................................71 Ana Paula Zanardo........................................... 253 Ana Rita Coimbra Motta-Castro.......................... 215 Anamaria Mello Miranda Paniago ....................... 215 Andrea Akemi Morita........................................ 280 Andrea da Nóbrega Cirino Nogueira .....................87 Andrey Wirgues Sousa.......................................44 Anete Trajman................................................ 215 Ankit Chhoda.................................................. 320 Anna Lucia Barros Cabral....................................44 Anna Maria Buehler.......................................... 302 Antonio Fernando Lins de Paiva . ....................... 190 Antônio Fernando Ribeiro;................................. 121 Antonio George Cavalcante........................ 169, 219 Antonio Ruffino-Netto....................................... 215 Aquiles Assunção Camelier................................ 290 Arrabal Fernandes............................................ 202 Arthur Alves Rocha.......................................... 176 Astria Dias Ferrão Gonzales............................... 208

B Betina Scheeren 313 Bolanle Olufunlola Adefuye . ............................. 195 Bruna de Souza Sixel.........................................54 Bruno do Valle Pinheiro.......................................81 Bruno Guedes Baldi................................... 140, 249 Bruno Hochhegger.................4, 140, 270, 313, 329, 400, 85, 161, 251, 259, 319

C Camila de Castro Corrêa 385 Carla Cristina Souza Gomez.............................. 121 Carla Meneguzzi.............................................. 183 Carlos Alberto de Castro Pereira...........................72 Carlos Antônio Riedi ........................................ 219 Carlos Cezar Fritscher...................................... 290 Carlos Henrique Barrios ................................... 363 Carlos Roberto Ribeiro Carvalho......................... 140 Carlos Schuller Nin ......................................... 270 Carolina Althoff Souza...................................... 259

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Carolina Finardi Brümmer ................................ 264 Caroline Semprebom de Medeiros........................32 Cassiano Teixeira............................................. 253 Cássio da Cunha Ibiapina.................................. 344 Cecilia Calabrese...................................... 246, 368 Cecilia Maria Patino............................................. 5 Celso Ricardo Fernandes de Carvalho...... 44, 86, 162, 252, 264, 330 Cesar Augusto Araujo Neto............................... 259 Christina Shiang................................................72 Clarice Emiko Fuzi........................................... 151 Clarice Rosa Olivo..............................................95 Cláudia Henrique da Costa................................ 290 Cláudia Ribeiro de Andrade............................... 344 Claudine Lacerda de Oliveira Abrahão.......... 337, 368 Cristian Roncada............................................. 163 Cristina Bárbara.............................................. 101 Cristina Gonçalves Alvim............................ 344, 368

D Dafne Dain Gandelman Horovitz..........................54 Daniela Aparecida de Brito Cervilha......................95 Danielle Rosal...................................................32 Danila Torres Leite........................................... 106 Dannuey Machado Cardoso............................... 134 Dante Luiz Escuissato....................................... 154 Davi de Souza Francisco.....................................32 Delia Goletti . .......................................... 380, 259 Diego Scherlon Pizzamiglio . ............................. 385 Dominique Piacenti Carneiro................................24 Douglas Zaione Nascimento.............................. 270 Dragana Milicic................................................ 351

E Eanes Delgado Barros Pereira .............................87 Edgar Fabian Manrique-Hernández.......................51 Edson Marchiori.................................... 4, 169, 290 Eduardo Kaiser Ururahy Nunes Fonseca.............. 324 Eduardo Leite Vieira Costa............. 60, 85, 140, 154, 161, 251, 259, 313, 319, 322, 329, 393, 399, 400 Elaine Paulin.....................................................32 Elenara da Fonseca Andrade Procianoy............... 219 Eliana Lourenço Borges......................................18 Elisa Maria Siqueira Lombardi............................ 202 Emerson Rodrigues da Silva ............................. 163 Emílio Pizzichini............................................... 264 Erika Veruska Paiva Ortolan....................... 385, 331 Erissandra Gomes............................................ 313 Ester Nei Aparecida Martins Coletta......................72 Ethel Leonor Noia Maciel ........................... 215, 151

F Fabio Pitta...................................................... 280 Fabiola Adelia Perin ......................................... 129 Fabíola Villac Adde........................................... 219 Fátima Caeiro................................................. 101 Felipe Augusto Rodrigues Mendes.........................44 Felipe da Silva Gomes ..................................... 208 Felipe Kazan de Oliveira.................................... 385 Felipe Mussi von Ranke..................................... 259 Fernanda Carvalho de Queiroz Mello .................. 113

ISSN 1806-3713

Fernanda Degobbi Tenório Quirino dos Santos Lopes......................................... 95, 380 Fernanda Kazmierski Morakami...................... 280 Fernanda Machado Kutchak........................... 183 Fernando Augusto Lima Marson..................... 121 Fernando Conrado Abrão................................ 14 Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren................ 157 Festus Olukayode Soyinka...................... 195, 290 Filipa Fernandes.......................................... 150 Filomena Luís.............................................. 150 Flávia Del Castanhel..................................... 357 Flávia Roberta Rocha...................................... 32 Fouad Seghrouchni...................................... 380 Francisco José Caldeira Reis ......................... 219 Frederico Barth........................................... 129 Frederico Leon Arrabal Fernandes........... 202, 290

G Gabriela Cristofoli Barni................................ 337 Gabriela Valente Nicolau............................... 264 Gabriele Carra Forte..................................... 337 Gaetano Rea............................................... 246 Gianna Waldrich Bisca .......................... 280, 322 Gilberto Szarf................................................ 72 Giordano Alves............................................ 313 Giorgia Dalpiaz............................................ 322 Giovanni Battista Migliori.............................. 380 Gláucia Zanetti................................................ 4 Glória Maria Cardoso de Andrade Penque....54, 85, 161, 251, 259, 319, 329, 399 Graham Bothamley...................................... 380 Grupo Colaborativo de Estudos em Fibrose Cística............................................. 121 Grupo de Trabalho das Diretrizes Brasileiras de Diagnóstico e Tratamento da Fibrose Cística.... 219 Guilherme Nogueira Spinosa......................... 151 Guilherme Pinheiro da Silva.......................... 169 Guodong Du............................................... 373 Gustavo de Souza Portes Meirelles................. 393 Gustavo Faibischew Prado ............................ 202 Gustavo Silveira Graudenz.............................. 24

H Helena Rabahi............................................. 176 Helena Ribeiro Fortes................................... 259 Hiram Valenzuela-Jiménez............................... 51

I Igor Renato Louro Bruno de Abreu................... 14 Ilda de Godoy................................................. 6 Ilija Andrijevic............................................. 351 Ilka Lopes Santoro........................................... 3 Ingrid Correia Nogueira........................... 169, 18 Irai Luis Giacomelli...................................... 270 Irma Godoy................................................ 157 Isabella Martins de Albuquerque............. 134, 290 Israel Silva Maia.......................................... 302 Ivan Kopitovic............................................. 351

J Jane Kelly Oliveira-Friestino.......................... Janice Cristina Soares.................................. Januário Mourão Lima.................................. Jayme de Oliveira Rios................................. João Adriano de Barros................................. João Amadera ............................................ Johana Susan Paddison ............................... José Antônio de Figueiredo Pinto.................... José Carlos Felicetti..................................... José da Silva Moreira ..................................

274 134 208 363 154 302 169 363 129 270

José de Jesus Peixoto Camargo...................... 129 José Dirceu Ribeiro...................................... 121 José Eduardo Corrente..............................6, 219 José Eduardo Delfini Cançado........................ 290 José Franklin Soares Pompa-Filho.................... 14 José Gustavo Romaldini................................ 290 José Laerte Rodrigues Silva Júnior.................. 176 Jose Miguel Chatkin..................................... 290 José Roberto Jardim..................................... 290 José Tavares de Melo Júnior.......................... 264 Josiane Marques Felcar.......................... 280, 331 Josué Almeida Victorino ............................... 183 Juan Clinton Llerena Jr................................... 54 Juliana Carvalho Ferreira.................................. 5 Juliana Dias Lourenço.......... 95, 86, 162, 252, 330 Juliana Franceschini....................................... 18 Juliana Guarize.............................................. 76 Juliana Tiyaki Ito........................................... 95 Julio Croda................................................. 215

K Kai Li......................................................... Karina Couto Furlanetto ............................... Karla Poersch.............................................. Klaus Loureiro Irion .................................... Krislainy de Sousa Corrêa ............................

373 280 183 259 176

L Lei Ma........................................................ 373 Leila John Marques Steidle............................ 264 Leonardo Araujo Pinto.................................. 163 Lia D’Ambrosio............................................ 380 Lídia Alice Torres......................................... 219 Lídia Cristina Villela Ribeiro .......................... 208 Ligia Lopes Devóglio........................................ 6 Luanda Dias da Silva...................................... 54 Luis Felipe Forgiarini.................................... 337 Luis Gorospe ................................................ 71 Luís Martins................................................ 101 Luísa Boal................................................... 101 Luiz Alberto Forgiarini Junior......................... 183 Luiz Felipe Nobre......................................... 399 Luiz Henrique de Paula Melo ........................... 87 Luiz Vicente Ribeiro Ferreira da Silva Filho . .... 219 Luiza Helena Degani Costa.............................. 18

M Mara Graziele Maciel Silveira......................... 151 Marc Tebruegge........................................... 380 Marcela Munoz............................................ 380 Marcelo Alcantara Holanda.............................. 87 Marcelo Basso Gazzana................................ 253 Marcelo Bicalho de Fuccio............................. 219 Marcelo de Mello Rieder................................ 183 Marcelo Fouad Rabahi.................................. 176 Marcelo Park................................................. 60 Marcia Jacomelli..............................77, 290, 393 Marcia Margaret Menezes Pizzichini................ 264 Marco Antônio Bussacos............................... 202 Marcos Lázaro da Silva Guerreiro............ 208, 331 Marcos Ribeiro............................................ 280 Marcus Barreto Conde.................................. 176 Marcus Herbert Jones................................... 163 Maria Ângela Gonçalves de Oliveira Ribeiro . ... 121 Maria Auxiliadora Carmo Moreira.................... 393 Maria Cecília Nieves Maiorano de Nucci .......... 290 Maria da Gloria Bonecini-Almeida................... 215 Maria da Penha Uchoa Sales.......................... 290 Maria Fátima Servidoni................................. 121 Maria Gabriela Cavalcanti................................ 14 J Bras Pneumol. 2017;43(6):494-496

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Maria Helena Borgato....................................... 6 Maria Teresa Ruiz Tsukazan........................... 363 Maria Tereza Morano ................................... 169 Maria Vera Cruz de Oliveira Castellano ........... 151 Mariângela Pimentel Pincelli................... 302, 290 Marija Vukoja.............................................. 351 Marino Muxfeldt Bianchin.............................. 183 Mário Terra-Filho......................................... 202 Marisa Pereira............................................. 270 Marli Knorst................................................ 253 Massimo Amicosante.................................... 380 Matias Epifanio ........................................... 219 Maurício Guidi Saueressig............................... 76 Maurício Tatsch Ximenes Carvalho ................. 134 Michelle Gonçalves de Souza Tavares.............. 264 Miguel Abidon Aidé .............................. 290, 331 Mikhail Ivanovich Chushkin............................. 38 Milton de Arruda Martins . .............................. 95 Miroslav Ilic................................................ 351 Mônica de Cássia Firmida.............................. 219 Muse Olatunbosun Fadeyi............................. 195

N Nathalia Parente de Sousa Maia....................... 87 Nazaré Otilia Nazário . ................................. 264 Neiva Damaceno......................................... 219 Nicolette Celani Cavalcanti.............................. 54 Nidia Aparecida Hernandes........................... 280 Norberto Ludwig-Neto ................................. 219 Novel Njweipi Chegou................................... 380

O Oleg Nikolayevich Ots..................................... 38 Olívia Meira Dias.......................................... 140 Olusola Ayodele Sogebi................................ 195

P Patrícia Dionísio........................................... 101 Paula Silva Gomes......................................... 72 Paulo Augusto Moreira Camargos................... 368 Paulo de Tarso Roth Dalcin............................ 337 Paulo Francisco Guerreiro Cardoso................... 77 Paulo José Cauduro Maróstica........................ 219 Paulo José Zimermann Teixeira...................... 290 Paulo Manuel Pêgo-Fernandes....................... 190 Paulo Márcio Pitrez....................................... 163 Pedro Felipe de Bruin................................... 169 Pedro Henrique Xavier Nabuco de Araujo......... 190 Pedro Paulo Teixeira e Silva Torres................. 393 Pedro Vitale Mendes....................................... 60 Priscila Maria Stolses Bergamo Francisco......... 274 Priscilla de Souza Cassano............................ 270 Priscylla Souza Castro ................................. 253 Priyanka Pathania........................................ 320

Q Qiang Lei.................................................... 373

R Rafael Stelmach.......................................... Renata da Silva Schulz................................. Renato Batista Paceli.................................... Renato Maciel............................................. Renato Tetelbon Stein.................................. Ricardo de Amorim Corrêa ........................... Ricardo Mingarini Terra ................................ Rimarcs Gomes Ferreira................................ Rita Gomes................................................. Rita Macedo ...............................................

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159 208 202 290 163 290 190 154 150 101

Roberta Pulcheri Ramos.................................... 1 Roberto Schuhmacher Neto........................... 270 Roberto Stirbulov......................................... 290 Robson Rottenfusser.................................... 400 Rodolfo de Paula Vieira................................... 24 Rodrigo Abensur Athanazio........................... 219 Rodrigo Abensur Athanazio........................... 290 Rodrigo Caruso Chate................................... 190 Rodrigo Romualdo Pereira............................. 344 Rodrigo Russo............................................. 290 Rogério Souza .................................................. Rogério Souza............................................. 247 Rosella Centis............................................. 380 Rosemeire de Olanda Ferraz.......................... 274 Rosemeri Maurici......................................... 331 Rubia Rodrigues............................................ 95 Ruy Camargo Pires-Neto .............................. 134

S Samia Zahi Rached...................................... 219 Sandeep Sahay........................................... 320 Sandra Lisboa............................................... 54 Sandra Maria do Valle Leone de Oliveira.......... 215 Sanja Marinkovic......................................... 351 Sergio Eduardo Demarzo................................ 77 Sérgio Jamnik............................................... 18 Shruti Khurana............................................ 320 Silke Anna Theresa Weber............................. 385 Silvia de Souza Campos Fernandes................. 368 Solange Adreoni.......................................... 106 Sonia Catarina de Abreu Figueiredo................ 113 Spencer Marcantônio Camargo...................... 129 Stefania Damiani ........................................ 322 Stefano Donghi............................................. 76 Stella Regina Martins................................... 202 Stephan Adamour Soder............................... 129 Suely Grosseman......................................... 357 Susana Moreira........................................... 101 Suzana Fonseca de Oliveira Melo;.................. 219 Suzana Tanni Minamoto ............................... 290 Suzy Maria Montenegro Pontes........................ 87

T Tarcio Macena Oliveira.................................. 208 TB Diagnostic Survey Working Group.............. 380 Thiago Brasileiro Vasconcelos.......................... 87 Thiago da Silva Santos................................. 190 Thiago de Araujo Cardoso............................. 163 Thiago Gomes Romano................................... 60

U Ubiratan Paula Santos.................................. 202

V Vangie Dias da Silva..................................... 113 Vasco Pinheiro Diógenes Bastos....................... 87 Verena Sampaio Barbosa Matos..................... 208 Victor Figueiredo Leite.................................. 302 Vinícius Duval da Silva................................. 363 Viviane Rossi Figueiredo................................. 77

X Xuqing Li.................................................... 373

Y Yan Xiang................................................... 373 Yoshino Tamaki Sameshima........................... 324 Yunhui Lv................................................... 373

RELAÇÃO DOS REVISORES

J Bras Pneumol. 2017;43(6):497-500

Relação de revisores do volume 43 (1-6) 2017 Ada Clarice Gastaldi - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Adalberto Sperb Rubin - Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre - Porto Alegre - RS Adelmir Souza-Machado - Universidade Federal da Bahia - Salvador - BA Adriana Claudia Lunardi - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Adyleia Dalbo Contrera Toro - Universidade Estadual de Campinas - Campinas - SP Afrânio Lineu Kritski - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro, RJ Agostinho Hermes de Medeiros Neto - Universidade Federal da Paraíba - João Pessoa - PA Alberto Cukier - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Alberto José de Araújo - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Albino Barraza Villarreal - Instituto Nacional de Salud Publica Cuernavaca - Mexico Alejandra Ramirez - Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Mexico City, Mexico. Alexandre Dias Mançano - Hospital Anchieta - Taguatinga - DF Alexandre Ricardo Pepe Ambrozin - Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho” - Marília - SP Alexandre Simões Dias - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Alfredo Nicodemos Cruz Santana - HRAN da Faculdade de Medicina da ESCS - Brasília - DF Aline Almeida Gulart - Universidade do Estado de Santa Catarina - Florianópolis - SC Álvaro A. Cruz - Universidade Federal da Bahia - Salvador - BA Ana Carla Carvalho Coelho - Universidade Federal da Bahia - Salvador - BA Ana Cláudia Costa Carneiro - Hospital Otávio Mangabeira - Salvador - BH Ana Luisa Godoy Fernandes - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Ana Paula B. Moschione Castro - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Ana Paula Santos - Universidade do Estado do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Anderson José - Universidade Nove de Julho - São Paulo - SP Andre Luis Pereira de Albuquerque - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Andrea Celtin - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Andréa da Nóbrega Cirino Nogueira - Universidade Estácio de Sá - Fortaleza - CE Andrea Toscanini - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Andréia Guedes Oliva Fernandes - Universidade Federal da Bahia - Salvador - BA Anete Trajman - Universidade Gama Filho - Rio de Janeiro - RJ Antônio Carlos Ponce de Leon - Universidade do Estado do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Antônio George De Matos Cavalcante - Universidade Federal do Ceará - Fortaleza - CE Aquiles Assunção Camelier - Universidade Federal da Bahia - Salvador - BA Arthur Oswaldo de Abreu Vianna - Clínica São Vicente - Rio de Janeiro - RJ Arthur Soares Souza Júnior - Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto - São José do Rio Preto - SP Artur Katz - Hospital Sirio-Libanes - São Paulo - SP Asiye Kanbay - Istanbul Medeniyet Universitesi - Istanbul - Turkey Beatrice Feragalli - Universita degli Studi Gabriele d’Annunzio Chieti e Pescara - Chieti - Italy Benoit Bibas - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Bruno do Valle Pinheiro - Universidade Federal de Juiz de Fora - Juiz de Fora - MG Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Bruno Hochhegger - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Caio Júlio Cesar dos Santos Fernandes - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Caio Morais - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Camila Gimenes - Universidade do Sagrado Coração - Bauru - SP Camila Melo - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Carla Hilário Cunha Dalto - Universidade Federal da Bahia - Salvador - BA Carlos Alberto Araújo - Universidade Federal do Rio Grande do Norte - Natal - RN Carlos Alberto de Castro Pereira - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Carlos Antônio Riedi - Universidade Federal do Paraná - Curitiba - PR Carlos Camillo - Universidade Estadual de Londrina - Londrina - PR Carlos Jerjes Sanchez-Diaz - Instituto de Cardiologia y Medicina Vascular, TecSalud - Mexico Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Carlos Tietboehl - Secretaria de Estado da Saúde do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Carlos Uchoa - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Carmen Sílvia Valente Barbas - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Carolina Luizaga - Fundação Oncocentro de São Paulo - São Paulo - SP Caroline knaut - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - Botucatu - SP Cassio Ibiapina - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Celso Ricardo Fernandes de Carvalho - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Claudia Henrique Costa - Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Claudia Vater - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Clemax Couto Sant`Anna - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Clovis Botelho - Universidade Federal do Mato Grosso do Sul - Cuiabá - MT Cristiane Nascimento - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - Botucatu - SP Cristina Martins Coelho - Universidade Federal de Juiz de Fora - Governador Valadares- MG Cristino Oliveira - Universidade Federal de Juiz de Fora - Governador Valadares- MG © 2017 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

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Dagoberto Vanoni de Godoy - Universidade de Caxias do Sul - Caxias do Sul - RS Daniel Antunes Pereira - A.C. Camargo Cancer Center - São Paulo - SP Daniel Deheinzelin - Hospital Sirio-Libanes - São Paulo - SP Daniel Oliveira Bonomi - Instituto Mario Penna - Belo Horizonte - BH Daniela Gardano Bucharles Mont’Alverne - Universidade Federal do Ceará - Fortaleza - CE Daniela Ponce - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - Botucatu - SP Danielle Soares Rocha Vieira- Universidade Federal de Santa Catarina - Florianópolis - SC Dante Luiz Escuissato - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Dany Jasinowodolinski - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Darcy Ribeiro Pinto Filho - Universidade de Caxias do Sul - Caxias do Sul - RS Dario José Hart Pontes Signorini - Universidade do Estado do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Darlan Laurício Matte - Universidade do Estado de Santa Catarina - Florianópolis - SC Denise Arakaki-sanchez - Secretaria de Estado da Saúde do Distrito Federal - Brasília - DF Denise Rossato Silva - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Diane de Lima Oliveira - Universidade Federal de Santa Catarina - Florianópolis - SC Domingo Palmero - Hospital Muñiz - Argentina Dragan Subotic - Institute for Lung Diseases, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia Eanes Delgado Barros Pereira - Universidade Federal do Ceará - Fortaleza - CE Edilson Zancanella - Universidade Estadual de Campinas - Campinas - SP Edson Marchiori - Universidade Federal Fluminense, Niterói - RJ Eduardo Cadore - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Eduardo Campos Werebe - Hospital Israelita Albert Einstein - São Paulo - SP Eduardo Costa - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Eduardo Martins Netto - Universidade Federal da Bahia - Salvador - BA Eduardo Ponte - Faculdade de Medicina de Jundiaí - Jundiaí - SP Edwin Roger Parra - University of Texas MD Anderson Cancer Center - Texas - USA Élcio dos Santos Oliveira Vianna - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Eleny Guimarães Teixeira - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Eliana Dias Matos - Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública - Salvador - BA Elisa Maria Siqueira Lombardi - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Ellen Nascimento - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Eloara Vieira Machado Ferreira - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Emel Aslan - Dicle Universitesi Tip Fakultesi - Diyarbakir - Turkey Emel Ceylan - Adnan Menderes University - Turkey Enrico lombardi - University Hospital Meyer - Florence- Italy Esther Wilches-Luna - Universidad del Valle Cali - Cali - Colombia Evelise Lima - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Fábio Aguiar - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Fabio Jose Haddad - A.C. Camargo Cancer Center - São Paulo - SP Fábio Pitta - Universidade Estadual de Londrina - Londrina - PR Fabrício Martins Valois - Universidade Federal do Maranhão - São Luis - MA Faik İlik - Baskent Universitesi Konya - Turkey Felipe Barbosa Madeira - Hospital Federal da Lagoa - Rio de Janeiro - RJ Felipe von Ranke - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Fernanda Camelier - Universidade Federal da Bahia - Salvador - BA Fernanda Carvalho de Queiroz Mello - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Fernanda Degobbi Tenorio dos Santos - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Fernanda Lanza - Universidade Nove de Julho - São Paulo - SP Fernando Augusto de Lima Marson - Universidade Estadual de Campinas - Campinas - SP Fernando Azevedo Pacheco - Hospital Federal dos Servidores do Estado - Rio de Janeiro - RJ Fernando Didier - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Fernando José Pinho Queiroga Júnior - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Fernando Kay - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Fernando Luiz Westphal - Universidade Federal do Amazonas - Manaus - AM Flávia Baggio Nerbass - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Flavia de Souza Nunes Soares - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Flávia Marini Paro - Universidade Federal do Espírito Santo - Vitória - ES Flávio Arbex - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Flávio Brito Filho - Hospital de Base do Distrito Federal - Brasília - DF Frederico Leon Arrabal Fernandes - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Gabriela Cristofoli Barni - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Gaetano Rea - AO dei Colli - Monaldi Hospital - Nápolis - Itália Gilberto Castro Junior - Instituto do Câncer do Estado de São Paulo - São Paulo - SP Giovanni Battista Migliori - Director WHO Collaborating Centre for TB and Lung Diseases, Fondazione S. Maugeri, Care and Research Institute, Tradate - Italy Giovanni Sotgiu - University of Sassari, Sassari - Italy Gláucia Zanetti - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Guadalupe Espitia - Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado Pulmonology - Magdalena de las Salinas - Mexico Guilherme Julian - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Gustavo Faibischew Prado - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Herberto José Chong Neto - Universidade Federal do Paraná - Curitiba - PR Humberto Villacorta Junior - Universidade Federal Fluminense - Rio de Janeiro - RJ Iara Nely Fiks - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Ilka Lopes Santoro - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Irene Torres-Sánchez - Universidade de Granada - Granada - Espanha

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Irma de Godoy - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - Botucatu - SP Jaime Correia de Sousa - Life and Health Sciences Research Institute (ICVS) - Braga - Portugal Jamocyr Moura Marinho - Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública - Salvador - BA Jaquelina Sonoe Ota Arakaki - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Jefferson Freitas - Faculdade de Ciencias Medicas da Santa Casa de Sao Paulo - São Paulo - SP Jorge Afiune - Instituto Clemente Ferreira - São Paulo - SP José Antônio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Jose Antonio Castro Rodriguez - Pontificia Universidad Catolica de Chile - Santiago - Chile José Dirceu Ribeiro - Universidade Estadual de Campinas - Campinas - SP José Eduardo Delfini Cançado - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP José Miguel Chatkin - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS José Ribas Milanez de Campos - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP José Roberto de Brito Jardim - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP José Ueleres Braga - Universidade do Estado do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Juliana Carvalho Ferreira - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Juliana Lino - Universidade Federal do Ceará - Fortaleza - CE Julio Croda - Universidade Federal de Grande Dourados - Dourados - MS Julio Ramirez - University of Louisville - Kentucky - EUA Karina Ribeiro - Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo - São Paulo - SP Keyla Maia Silva - Universidade Federal de Mato Grosso - Cuiabá - MS Lara Kretzer - Universidade do Estado de Santa Catarina - Florianópolis - SC Lara Maris Nápolis - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Leandro Fritscher - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Leila Steidle - Universidade Federal de Santa Catarina - Florianópolis - SC Leonardo Araújo Pinto - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Lessandra Michelim - Universidade de Caxias do Sul - Caxias do Sul - RS Letícia Cardenas - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Leticia Lauricella - Instituto do Câncer do Estado de São Paulo - São Paulo - SP Lilian Caetano - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Liria Yamauchi - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Luciana Chiavegato - Universidade Cidade de São Paulo - São Paulo - SP Luciana Malosa - Universidade Nove de Julho - São Paulo - SP Luciana Palombini - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Luciene Scherer - Centro Universitário São Camilo - Porto Alegre - RS Ludmila Fiorenzano Baethgen - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Luiz Carlos Corrêa da Silva - Santa Casa de Porto Alegre - Porto Alegre - RS Luiz Eduardo Villaça Leão - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Manuela Karloh - Universidade do Estado de Santa Catarina - Florianópolis - SC Marcel Koenigkam Santos - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Marcela Amorim Alves - Hospital Geral Otávio de Freitas - Recife - PE Marcelo Alcântara Holanda - Universidade Federal do Ceará - Fortaleza - CE Marcelo B Gazzana - Hospital de Clinicas de Porto Alegre - Porto Alegre - RS Marcelo Beraldo - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Marcelo Bicalho de Fuccio - Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais, Hospital Júlia Kubitschek - Belo Horizonte - BH Marcelo Cordeiro-Santos - Universidade do Estado do Amazonas - Manaus - AM Marcelo de Mello Rieder - Centro Universitario Metodista - Porto Alegre - RS Marcelo Fouad Rabahi - Universidade Federal de Goiás - Goiânia - GO Marcelo Macchione - Faculdade de Medicina de Catanduva - Catanduva - SP Marcelo Park - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Marcelo Velloso - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Marcia Jacomelli - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Marcia Pinto - Fundação Oswaldo Cruz - Rio de Janeiro - RJ Márcia Pizzichini - Universidade Federal de Santa Catarina - Florianópolis - SC Marcos Abdo Arbex - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Marcos Naoyuki Samano - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Marcos Ribeiro - Universidade Estadual de Londrina - Londrina - PR Marcus Herbert Jones - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Margareth Maria Pretti Dalcolmo - Centro de Referência Professor Hélio Fraga - Rio de Janeiro - RJ Maria Ignez Zanetti Feltrim - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Maria Paula Curado - Fundação Antonio Prudente - São Paulo - SP Maria Teresa Ruiz-Tsukazan - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Maria Vera Cruz de Oliveira - Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo - São Paulo - SP Maria Victorina Lopez - Hospital Maciel Pulmonology - Montevideo - Uruguay Mariana Rodrigues Gazzotti - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Marina Almeida - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Mauro Musa Zamboni - Instituto Nacional do Câncer - Rio de Janeiro - RS Mauro Roberto Tucci - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Mayron Faria - Universidade de Fortaleza - Fortaleza - CE Michele Salati - AOU Ospedali Riuniti Ancona - Italy Miguel Lia Tedde - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Miguel R. Gonçalves - Universidade do Porto - Porto - Portugal Milena Mak - Instituto do Câncer do Estado de São Paulo - São Paulo - SP Mônica Corso Pereira - Pontifícia Universidade Católica de Campinas - Campinas - SP Monica Kramer de Noronha Andrade - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Nathalia Órfão - Universidade Federal de Rondonia Campus Jose Ribeiro Filho - Porto Velho - RO Nayeli Zayas - National Heart Institute - Mexico J Bras Pneumol. 2017;43(6):497-500

499

Nelson Rosário - Universidade Federal do Paraná - Curitiba - PR Nikolaos Siafakas - University General Hospital of Heraklion “PAGNI” - Greece Nilton Haertel Gomes - Universidade Federal de Pelotas - Pelotas - RS Oliver Augusto Nascimento - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Pablo Manriquez - Pontificia Universidad Catolica de Valparaiso - Valpaiso - Chile Pablo Rydz Pinheiro Santana - Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo - São Paulo - SP Patricia de Carvalho Mastroianni - Universidade Estadual Paulista Julio de Mesquita Filho - Araraquara - SP Paula Maria Eidt Rovedder - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Pauliane Santana - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Paulo Augusto Moreira Camargos - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Paulo de Biasi - Universidade Federal Fluminense - Rio de Janeiro - RJ Paulo de Tarso Roth Dalcin - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Paulo Francisco Guerreiro Cardoso - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Paulo José Cauduro Marostica - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Paulo José Zimermann Teixeira - Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre - Porto Alegre - RS Paulo Márcio Pitrez - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Pedro Caruso - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Pedro Henrique Xavier Nabuco de Araújo - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Pedro Rodrigues Genta - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Pedro Schwartzmann - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Petrúcio Sarmento - Hospital Universitário de João Pessoa - João Pessoa - PB Rafael Futoshi Mizutani - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Rafael Stelmach - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Rafaela Garcia - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Rajesh Bhagat - University of Mississippi Medical Center - Mississippi - USA Ranniery Acuña - Hospital Militar Central - Bogota - Colombia Raquel Pastrello Hirata - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Raquel R. Britto - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Raquel Ramos - Instituto Nacional do Câncer - Rio de Janeiro - RS Regiani Oliveira - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Renata Leborato - Instituto do Câncer do Estado de São Paulo - São Paulo - SP Renata Vanelli - Universidade Federal de São Carlos - São Carlos - SP Renato Tetelbom Stein - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre - RS Ricardo de Amorim Corrêa - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Ricardo Luiz de Menezes Duarte - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Ricardo Mingarini Terra - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Ricardo Steffen - Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Rita Mattiello - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Roberta Karla Barbosa de Sales - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Roberta Pulcheri Ramos - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Roberto Stirbulov - Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo - São Paulo - SP Rodrigo Abensur Athanazio - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Rogelio Pérez-Padilla - National Institute of Respiratory Diseases of Mexico - México Rogerio Souza - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Rosana Camara Agondi - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Rosemeri Maurici - Universidade Federal de Santa Catarina - Florianópolis - SC Rui Haddad - Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Samia Zahi Rached - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Sandra Lisboa - Instituto Nacional de Saúde da Mulher, Criança e Adolescente Fernandes Figueira - Rio de Janeiro - RJ Selma Rodrigues Castilho - Universidade Federal Fluminense - Rio de Janeiro - RJ Sergio Baldisserotto - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Sérgio Campainha - Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho - Portugal Sergio Furuie - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Sergio Nemer - Hopsital da Polícia Militar de Niterói - Niterói - RJ Sergio Paiva - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - Botucatu - SP Sérvulo Azevedo Dias-Júnior - Universidade Federal do Rio Grande do Norte - Natal - RN Silvana Spíndola de Miranda - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Simon Tiberi - Barts Health NHS Trust Infection - London Simone Chaves Fagondes - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre - RS Simone Dal Corso - Universidade Nove de Julho - São Paulo - SP Spencer Marcantonio Camargo - Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre - Porto Alegre - RS Stella Regina Martins - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Suelen Roberta Klein - Universidade de Passo Fundo - Passo Fundo - RS Suzana Erico Tanni - Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho” - Botucatu - SP Sylvia Luisa Pincherle Cardoso Leão - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Tereza Cristina Scatena Villa - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto - SP Thais Mauad - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Timur Ekiz - Elbistan State Hospital - Turkey Tomás Pulido - Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez - México Ubiratan de Paula Santos - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Vera Capelozzi - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Veronica Moreira Amado - Universidade de Brasília - Brasília - DF Wladimir Musetti Medeiros - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Yara Hahr Marques Hökerberg - Universidade Estácio de Sá - Rio de Janeiro - RJ

500

J Bras Pneumol. 2017;43(6):497-500

INSTRUÇÕES AOS AUTORES

O Jornal Brasileiro de Pneumologia (J Bras Pneumol) ISSN-1806-3713, publicado bimestralmente, é órgão oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia destinado à publicação de trabalhos científicos referentes à Pneumologia e áreas correlatas. Todos os manuscritos, após análise inicial pelo Conselho Editorial, serão avaliados por revisores qualificados, sendo o anonimato garantido em todo o processo de julgamento. Os artigos podem ser submetidos em português, espanhol ou inglês. Na versão eletrônica do Jornal (www.jornaldepneumologia.com.br, ISSN‑1806‑3756) todos os artigos serão disponibilizados tanto em língua latina como em inglês. A impressão de figuras coloridas é opcional e os custos relativos a esse processo serão transferidos aos autores. Favor entrar em contato com a secretaria do Jornal para esclarecimentos adicionais. O Jornal Brasileiro de Pneumologia apóia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), reconhecendo a importância dessas iniciativas para o registro e divulgação internacional de informações sobre estudos clínicos em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação ensaios clínicos que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos validados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. O número de identificação deverá ser registrado ao final do resumo.

Apresentação e submissão dos manuscritos Os manuscritos deverão ser obrigatoriamente encaminhados via eletrônica a partir da própria home-page do Jornal. As instruções estão disponíveis no endereço www.jornaldepneumologia.com.br/sgp. Pede-se aos autores que sigam rigorosamente as normas editoriais da revista, particularmente no tocante ao número máximo de palavras, tabelas e figuras permitidas, bem como às regras para confecção das referências bibliográficas. Com exceção de trabalhos de excepcional complexidade, a revista considera 8 o número máximo aceitável de autores. No caso de maior número de autores, enviar carta a Secretaria do Jornal descrevendo a participação de cada um no trabalho. Com exceção das unidades de medidas, siglas e abreviaturas devem ser evitadas ao máximo, devendo ser utilizadas apenas para termos consagrados. Estes termos estão definidos na Lista de Abreviaturas e Acrônimos aceitos sem definição, disponível no site da revista. Quanto a outras abreviaturas, sempre defini-las na primeira vez em que forem citadas, por exemplo: proteína C reativa (PCR). Com exceção das abreviaturas aceitas sem definição, elas não devem ser utilizadas nos títulos e evitadas no resumo dos manuscritos. Ao longo do texto evitar a menção ao nome de autores, dando-se sempre preferência às citações numéricas apenas. Quando os autores mencionarem qualquer substância ou equipamento incomum, deverão incluir o modelo/número do catálogo,

o nome do fabricante, a cidade e o país, por exemplo: “...esteira ergométrica (modelo ESD-01; FUNBEC, São Paulo, Brasil)...” No caso de produtos provenientes dos EUA e Canadá, o nome do estado ou província também deverá ser citado; por exemplo: “...tTG de fígado de porco da Guiné (T5398; Sigma, St. Louis, MO, EUA)...” A não observância das instruções redatoriais implicará na devolução do manuscrito pela Secretaria da revista para que os autores façam as correções pertinentes antes de submetê-lo aos revisores. Os conceitos contidos nos manuscritos são de responsabilidade exclusiva dos autores. Instruções especiais se aplicam para confecção de Suplementos Especiais e Diretrizes, e devem ser consultadas pelos autores antes da confecção desses documentos na homepage do jornal. A revista reserva o direito de efetuar nos artigos aceitos adaptações de estilo, gramaticais e outras. A página de identificação do manuscrito deve conter o título do trabalho, em português e inglês, nome completo e titulação dos autores, instituições a que pertencem, endereço completo, inclusive telefone, fax e e-mail do autor principal, e nome do órgão financiador da pesquisa, se houver. Resumo: Deve conter informações facilmente compreendidas, sem necessidade de recorrer-se ao texto, não excedendo 250 palavras. Deve ser feito na forma estruturada com: Objetivo, Métodos, Resultados e Conclusões. Quando tratar-se de artigos de Revisão o Resumo não deve ser estruturado. Para Comunicações Breves não deve ser estruturado nem exceder 100 palavras. Abstract: Uma versão em língua inglesa, correspondente ao conteúdo do Resumo deve ser fornecida. Descritores e Keywords: Devem ser fornecidos de três a seis termos em português e inglês, que definam o assunto do trabalho. Devem ser baseados nos DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), publicados pela Bireme e disponíveis no endereço eletrônico: http:// decs.bvs.br, enquanto os keywords em inglês devem ser baseados nos MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine, disponíveis no endereço eletrônico http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html. Artigos originais: O texto deve ter entre 2000 e 3000 palavras, excluindo referências e tabelas. Deve conter no máximo 5 tabelas e/ou figuras. O número de referências bibliográficas não deve exceder 30. A sua estrutura deve conter as seguintes partes: Introdução, Métodos, Resultados, Discussão, Agradecimentos e Referências. A seção Métodos deverá conter menção a aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, ou pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Animais, ligados a Instituição onde o projeto foi desenvolvido. Ainda que a inclusão de subtítulos no manuscrito seja aceitável, o seu uso não deve ser excessivo e deve ficar limitado às sessões Métodos e Resultados somente.

Revisões e Atualizações: Serão realizadas a convite do Conselho Editorial que, excepcionalmente, também poderá aceitar trabalhos que considerar de interesse. O texto não deve ultrapassar 5000 palavras, excluindo referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 8. O número de referências bibliográficas deve se limitar a 60. Ensaios pictóricos: Serão igualmente realizados a convite, ou após consulta dos autores ao Conselho Editorial. O texto não deve ultrapassar 3000 palavras, excluídas referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 12 e as referências bibliográficas não devem exceder 30. Comunicações Breves: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluindo as referências e tabelas. O número total de tabelas e/ou figuras não deve exceder 2 e o de referências bibliográficas 20. O texto deverá ser confeccionado de forma corrida. Carta ao Editor: Serão consideradas para publicação contribuições originais, comentários e sugestões relacionadas à matéria anteriormente publicada, ou a algum tema médico relevante. Serão avaliados também o relato de casos incomuns. Deve ser redigida de forma sucinta, corrida e sem o item introdução. Não deve apresentar resumo/abstract e nem palavras-chave/ keywords. Não deve ultrapassar 1000 palavras e ter no máximo duas figuras e/ou tabelas. Admitimos que as figuras sejam subdividas em A, B, C e D, mas que se limitem apenas duas. As referências bibliográficas devem se limitar a dez. Correspondência: Serão consideradas para publicação comentários e sugestões relacionadas a matéria anteriormente publicada, não ultrapassando 500 palavras no total. Imagens em Pneumologia: o texto deve ser limitado ao máximo de 200 palavras, incluindo título, texto e até 3 referências. É possível incluir até o máximo de 3 figuras, considerando-se que o conteúdo total será publicado em apenas uma página. Tabelas e Figuras: Tabelas e gráficos devem ser apresentados em preto e branco, com legendas e respectivas numerações impressas ao pé de cada ilustração. As tabelas e figuras devem ser enviadas no seu arquivo digital original, as tabelas preferencialmente em arquivos Microsoft Word e as figuras em arquivos Microsoft Excel, Tiff ou JPG. Legendas: Legendas deverão acompanhar as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações) e tabelas. Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a suas citações no texto. Além disso, todas as abreviaturas e siglas empregadas nas figuras e tabelas devem ser definidas por extenso abaixo das mesmas. Referências: Devem ser indicadas apenas as referências utilizadas no texto, numeradas com algarismos arábicos e na ordem de entrada. A apresentação deve seguir o formato “Vancouver Style”, atualizado em outubro de 2004, conforme os exemplos abaixo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com a List of Journal Indexed in Index Medicus, da National Library of Medicine disponibilizada no endereço: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/journals/loftext.

noprov.html Para todas as referências, cite todos os autores até seis. Acima desse número, cite os seis primeiros autores seguidos da expressão et al. Exemplos: Artigos regulares 1. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs AC et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cyclo ergometry: a randomized study. Eur Respir J. 1999;14(6) :304-13. 2. Capelozzi VL, Parras ER, Ab’Saber AM. Apresentação anatomopatológica das vasculites pulmonares. J Bras Pneumol. 2005;31 Supl 1:S9-15. Resumos 3. Rubin AS, Hertzel JL, Souza FJFB, Moreira JS. Eficácia imediata do formoterol em DPOC com pobre reversibilidade [resumo]. J Bras Pneumol. 2006;32 Supl 5:S219. Capítulos de livros 4. Queluz T, Andres G. Goodpasture’s syndrome. In: Roitt IM, Delves PJ, editors. Encyclopedia of immunology. London: Academic Press; 1992. p. 621-3. Teses 5. Martinez TY. Impacto da dispnéia e parâmetros funcionais respiratórios em medidas de qualidade de vida relacionada a saúde de pacientes com fibrose pulmonar idiopática [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo;1998. Artigos publicados na internet 6. Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 [cited 2002 Aug 12];102(6) :[about 3 p.]. Available from: http:// www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch. htm Homepages/endereços eletrônicos 7. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc., c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancer-pain.org/ Outras situações Situações não contempladas pelas Instruções aos Autores deverão seguir as recomendações contidas em

International Committee of Medical Journal Editors. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Updated February 2006. Disponível em http://www.icmje.org/.

Toda correspondência deve ser enviada para: Prof. Dr. Rogério Souza Editor-Chefe do Jornal Brasileiro de Pneumologia SCS - Quadra 01 - Bloco K - salas 203/204 Ed. Denasa. Asa Sul - Brasília/DF - 70398-900. Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61-3245-6218, 0800 61 62 18 E-mail do Jornal Brasileiro de Pneumologia: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br (Assistente Editorial - Luana Campos)

Estaduais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia ASSOCIAÇÃO ALAGOANA DE DOENÇAS DO TÓRAX

SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA DO MATO GROSSO

ASSOCIAÇÃO CATARINENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA DO MATO GROSSO DO SUL

Presidente: Secretário: Endereço: CEP: Telefone: E-mail: Presidente: Secretário: Endereço: CEP: Telefone: E-mail:

Tadeu Peixoto Lopes Artur Gomes Neto Rua Professor José Silveira Camerino, nº 1085 - Sala 501, Pinheiro, 57057-250- Maceió – AL (82) 30321967 (82) | (82) 996020949 sociedadealagoana.dt@gmail.com tadeupl@hotmail.com Márcio Andrade Martins Antônio Cesar Cavallazzi Rodovia SC, 401 Km 4 – 3854 - Saco Grande 88.032 - 005 - Florianópolis – SC (48) 32310314 acapti@acapti.org.br | www.acapti.org.br

ASSOCIAÇÃO DE PNEUMOLOGIA E CIRUGIA TORÁCICA DO ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Telefone: E-mail:

Paulo Roberto de Albuquerque Suzianne Ruth Hosannah de Lima Pinto Av. Campos Sales, 762 - Tirol 59.020-300 - Natal – RN (84) 32010367 – (84) 99822853 paulo213@uol.com.br

ASSOCIAÇÃO MARANHENSE DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Telefone: E-mail:

Maria do Rosario da Silva Ramos Costa Denise Maria Costa Haidar Travessa do Pimenta, 46 - Olho D‘Água 65.065-340 - São Luís – MA (98) 3226-4074 | Fax: (98) 3231-1161 rrcosta2904@gmail.com

ASSOCIAÇÃO PARAENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Tel: E-mail:

José Tadeu Colares Monteiro Lilian França dos Santos Monteiro Pereira Passagem Bolonha, 134, Bairro Nazaré 66053-060 - Belém – PA (91)989346998 spapnt@gmail.com | tadeucolares@hotmail.com

ASSOCIAÇÃO PIAUIENSE DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Telefone: E-mail:

Braúlio Dyego Martins Vieira Tatiana Santos Malheiros Nunes Avenida Jose dos Santos e Silva, 1903 Núcleo de Cirurgia Torácica 64001-300- Teresina – PI (86) 32215068 brauliodyego@gmail.com

SOCIEDADE AMAZONENSE DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Secretário: Endereço: CEP: Telefone: E-mail:

José Correa Lima Netto Evandro de Azevedo Martins Av. Joaquim Nabuco, 1359, Centro – Hospital Beneficente Portuguesa – Setor Cirurgia Torácica 69020030 - Manaus – AM (92) 3234-6334 aapctmanaus@gmail.com

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Bianca Rodrigues Silva Edgar Santos Maestro Setor de Clubes Sul, Trecho 3, Conj. 6 70.200-003 - Brasília – DF (61) 3245-8001 sbdt@ambr.org.br

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Guilherme Sóstenes Costa Montal Dalva Virginia Oliveira Batista Neves ABM - Rua Baependi,162. Sala 03 - Terreo - Ondina 40170-070 - Salvador – BA (71) 33326844 pneumoba@gmail.com | spba@outlook.com.br

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Cilea Aparecida Victória Martins Karina Tavares Oliveira Rua Eurico de Aguiar, 130, Sala 514 –Ed. Blue Chip. Praia do Campo 29.055-280 - Vitória – ES (27) 3345-0564 Fax: (27) 3345-1948 cilea38@hotmail.com

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Presidente: Henrique Ferreira de Brito Secretário: Luiz Armando Pereira Patusco Endereço: Rua 15 de novembro,2552 - Edifício One Offices Sala 901 CEP: 79020-300- Campo Grande - MS Telefone: (67)981628382 E-mail: hfbrito_med35@hotmail.com

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Rogério Lopes Rufino Alves Alexandre Ciminelli Malizia Largo do Machado, 21 - GR. 08 - sala 914 - Catete 22221-020 - Rio de Janeiro – RJ (21) 3852-3677 sopterj@sopterj.com.br | www.sopterj.com.br

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Karla Cristina de Moraes Arantes Curado Roseliane de Souza Araújo Galeria Pátio 22 - Rua 22, nº 69, Sala 17 – Setor Oeste 74.120-130 - Goiânia – GO (62) 3251-1202 / (62) 3214-1010 sgpt2007@gmail.com | karlacurado1@hotmail.com

SOCIEDADE MINEIRA DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Tel/fax: E-mail | Site:

Rodrigo Luís Barbosa Lima Leonardo Brant Rodrigues Av. João Pinheiro, 161 - sala 203 - Centro 30.130-180 - Belo Horizonte – MG (31) 3213-3197 - (31)987978337 smpct@smpct.org.br | www.smpct.org.br

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SOCIEDADE PARANAENSE DE TISIOLOGIA E DOENÇAS TORÁCICAS Presidente: Secretária Geral: Endereço: CEP: Tel/fax: E-mail | Site:

Lêda Maria Rabelo Daniella Porfírio Nunes Av. Sete de Setembro, 5402 - Conj. 105, 10ª andar Batel 80240-000 - Curitiba – PR (41) 3342-8889 - (41)91794203 contato@pneumopr.org.br | www.pneumopr.org.br

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Regina Maria de Carvalho Pinto Silvia Carla Sousa Rodrigues Rua Machado Bittencourt, 205, 8° andar, conj. 83 - Vila Clementino 04.044-000 São Paulo – SP 0800 17 1618 sppt@sppt.org.br | www.sppt.org.br

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Adriana Velozo Gonçalves Ana Lúcia Pereira Lima Alves Dias Rua João Eugênio de Lima , 235 - Boa Viagem 51030-360 - Recife – PE (81) 3326-7098 pneumopernambuco@gmail.com

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Anaelze Siqueira Tavares Tojal Ostílio Fonseca do Vale Av. Gonçalo Prado Rollemberg, 211, Sala 11 Bairro São José 49050-370- Aracaju - SE (79) 21071412 anaelze.tojal@gmail.com

O ESTADO DE GOIÁS RECEBERÁ UMA ILUSTRE VISITA: O principal congresso brasileiro de pneumologia e tisiologia. A SBPT convida você a agregar novos conhecimentos através de uma grade cientíˋca cuidadosamente elaborada, que vai abranger a maioria das doenças do sistema respiratório junto com um renomado time de congressistas estrangeiros e nacionais. Será uma oportunidade única para você levar mais conhecimento para dentro do seu consultório e para seus pacientes, e também conhecer as belezas do Estado de Goiás, do dia 4 a 8 de agosto de 2018!

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