Jornal Brasileiro de Pneumologia - Volume 42 - Número 3 (maio/junho) - Ano 2016 by Jornal Brasileiro Pneumologia

ISSN 1806-3713

Volume 42, Número 3

maio | junho 2016

www.jbp.org.br

Volume 42, Número 3 maio | junho 2016

DESTAQUE

DPOC e doença cardiovascular

Pneumotórax espontâneo

Videotoracoscopia: experiência brasileira

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral J Bras Pneumol. v.42, número 3, p. 163-236 maio/junho 2016

EDITOR CHEFE

Rogerio Souza - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP

EDITORES EXECUTIVOS

Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Caio Júlio Cesar dos Santos Fernandes - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP

Associação Brasileira de Editores Científicos

EDITORES ASSOCIADOS Publicação Indexada em: Latindex, LILACS, Scielo Brazil, Scopus, Index Copernicus, ISI Web of Knowledge, MEDLINE e PubMed Central (PMC) Disponível eletronicamente nas versões português e inglês: www.jornaldepneumologia.com.br e www.scielo.br/jbpneu

Afrânio Lineu Kritski - Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Álvaro A. Cruz - Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA Andre Luis Pereira de Albuquerque - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Ascedio Jose Rodrigues - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Bruno Hochhegger - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre – RS Edson Marchiori - Universidade Federal Fluminense, Niterói - RJ Fernanda Carvalho de Queiroz Mello - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ Gilberto de Castro Junior - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Giovanni Battista Migliori - Director WHO Collaborating Centre for TB and Lung Diseases, Fondazione S. Maugeri, Care and Research Institute, Tradate, Italy Irma de Godoy - Universidade Estadual Paulista, Botucatu - SP Marcelo Alcântara Holanda - Universidade Federal do Ceará - Fortaleza - CE Oliver Augusto Nascimento - Universidade Federal de São Paulo - São Paulo - SP Pedro Caruso - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Pedro Rodrigues Genta - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Renato Tetelbom Stein - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre - RS Ricardo de Amorim Corrêa - Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte - MG Ricardo Mingarini Terra - Universidade de São Paulo - São Paulo - SP Simone Dal Corso - Universidade Nove de Julho - São Paulo - SP Ubiratan de Paula Santos - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Veronica Amado - Universidade de Brasília, Brasília - DF

CONSELHO EDITORIAL

Alberto Cukier - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Ana C. Krieger - New York School of Medicine, New York - USA Ana Luiza Godoy Fernandes - Universidade Federal de São Paulo, São Paulo - SP Antonio Segorbe Luis - Universidade de Coimbra, Coimbra - Portugal Brent Winston - Department of Critical Care Medicine, University of Calgary, Calgary - Canada Carlos Alberto de Assis Viegas - Universidade de Brasília, Brasília - DF Carlos Alberto de Castro Pereira - Universidade Federal de São Paulo, São Paulo - SP Carlos M. Luna - Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires - Argentina Carmen Silvia Valente Barbas - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Celso Ricardo Fernandes de Carvalho - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Chris T. Bolliger - University of Stellenbosch, Stellenbosch - South Africa Dany Jasinowodolinski - Universidade Federal de São Paulo, São Paulo - SP Denis Martinez - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre - RS Douglas Bradley - University of Toronto, Toronto, ON - Canadá Emílio Pizzichini - Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis - SC Fábio Biscegli Jatene - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Frank McCormack - University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH - USA Geraldo Lorenzi - Filho - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Gustavo Rodrigo - Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevidéu - Uruguay Ilma Aparecida Paschoal - Universidade de Campinas, Campinas - SP Isabela C. Silva - Vancouver General Hospital, Vancouver, BC - Canadá J. Randall Curtis - University of Washington, Seattle, Wa - USA John J. Godleski - Harvard Medical School, Boston, MA - USA José Alberto Neder - Universidade Federal de São Paulo, São Paulo - SP José Antonio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto - SP José Dirceu Ribeiro - Universidade de Campinas, Campinas - SP José Miguel Chatkin - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre - RS José Roberto de Brito Jardim - Universidade Federal de São Paulo, São Paulo - SP José Roberto Lapa e Silva - Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro - RJ Kevin Leslie - Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN - USA Luiz Eduardo Nery - Universidade Federal de São Paulo, São Paulo - SP Marc Miravitlles - Hospital Clinic, Barcelona - España Marisa Dolhnikoff - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Marli Maria Knorst - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre - RS Mauro Musa Zamboni - Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro - RJ Nestor Muller - Vancouver General Hospital, Vancouver, BC - Canadá Noé Zamel - University of Toronto, Toronto, ON - Canadá Paul Noble - Duke University, Durham, NC - USA Paulo Francisco Guerreiro Cardoso - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Paulo Pego Fernandes - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP Peter J. Barnes - National Heart and Lung Institute, Imperial College, London - UK Renato Sotto - Mayor - Hospital Santa Maria, Lisboa - Portugal Richard W. Light - Vanderbili University, Nashville, TN, USA Rik Gosselink - University Hospitals Leuven - Bélgica Robert Skomro - University of Saskatoon, Saskatoon - Canadá Rubin Tuder - University of Colorado, Denver, CO - USA Sérgio Saldanha Menna - Barreto - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre - RS Sonia Buist - Oregon Health & Science University, Portland, OR - USA Talmadge King Jr. - University of California, San Francisco, CA - USA Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz - Universidade Estadual Paulista, Botucatu - SP Vera Luiza Capelozzi - Universidade de São Paulo, São Paulo - SP

ISSN 1806-3713

SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Secretaria: SCS Quadra 01, Bloco K, Asa Sul, salas 203/204. Edifício Denasa, CEP 70398- 900 Brasília - DF, Brasil. Telefone (55) (61) 3245- 1030/ 0800 616218. Site: www.sbpt.org.br. E- mail: sbpt@sbpt.org.br

O Jornal Brasileiro de Pneumologia ISSN 1806-3713, é uma publicação bimestral da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Os conceitos e opiniões emitidos nos artigos são de inteira responsabilidade de seus autores. Permitida a reprodução total ou parcial dos artigos, desde que mencionada a fonte.

Expediente

Diretoria da SBPT (Biênio 2015-2016): Presidente: Dr. Renato Maciel - MG Secretário-Geral: Dr. Paulo Henrique Ramos Feitosa - DF Diretor de Defesa Profissional: Dr. Jose Eduardo Delfini Cançado - SP Diretor Financeiro: Dr. Saulo Maia Davila Melo - SE Diretor Científico: Miguel Abidon Aide - RJ Diretor de Ensino e Exercício Profissional: Clystenes Odyr Soares Silva - SP Diretor de Comunicação: Simone Chaves Fagondes - RS Presidente do Congresso SBPT 2016: Marcus Barreto Conde - RJ Presidente Eleito (Biênio 2017/2018): Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren - PE Presidente do Conselho Deliberativo: Jairo Sponholz Araújo - PR CONSELHO FISCAL (Biênio 2015-2016) Efetivos: Clóvis Botelho - MT, Benedito Francisco Cabral Júnior - DF, Rafael de Castro Martins - ES Membros Suplentes: Maurício Meireles Góes - MG, Alina Faria França de Oliveira - PE, Paulo Cesar de Oliveira - MG COORDENADORES DOS DEPARTAMENTOS DA SBPT: Ações Programáticas – Alcindo Cerci Neto - PR Cirurgia Torácica – Darcy Ribeiro Pinto Filho - RS Distúrbios Respiratórios do Sono – Marcelo Fouad Rabahi - GO Endoscopia Respiratória – Mauro Musa Zamboni - RJ Função Pulmonar – João Marcos Salge - SP Imagem – Bruno Hochhegger - RS Patologia Pulmonar – Ester Nei Aparecida Martins Coletta - SP Pesquisa Clínica – Oliver Augusto Nascimento - SP Pneumologia Pediátrica – Paulo Cesar Kussek - PR Residência Médica – Alberto Cukier - SP COORDENADORES DAS COMISSÕES CIENTÍFICAS DA SBPT: Asma – Emilio Pizzichini - SC Câncer Pulmonar – Teresa Yae Takagaki - SP Circulação Pulmonar – Carlos Viana Poyares Jardim - SP Doença Pulmonar Avançada – Dagoberto Vanoni de Godoy - RS Doenças Intersticiais – José Antônio Baddini Martinez - SP Doenças Respiratórias Ambientais e Ocupacionais – Ana Paula Scalia Carneiro - MG DPOC – Roberto Stirbulov - SP Epidemiologia – Frederico Leon Arrabal Fernandes - SP Fibrose Cística – Marcelo Bicalho de Fuccio - MG Infecções Respiratórias e Micoses – Mauro Gomes - SP Pleura – Roberta Karla Barbosa de Sales - SP Relações Internacionais – José Roberto de Brito Jardim - SP Tabagismo – Luiz Carlos Corrêa da Silva - RS Terapia Intensiva – Marco Antônio Soares Reis - MG Tuberculose – Fernanda Carvalho de Queiroz Mello - RJ SECRETARIA ADMINISTRATIVA DO JORNAL BRASILEIRO DE PNEUMOLOGIA Endereço: SCS Quadra 01, Bloco K, Asa Sul, salas 203/204. Edifício Denasa, CEP 70398-900 Brasília - DF, Brasil. Telefone (55) (61) 3245-1030/ 0800 616218. Assistente Editorial: Luana Maria Bernardes Campos. E-mail: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br Tiragem: 3500 exemplares | Tamanho:18 × 26,5 cm Distribuição: Gratuita para sócios da SBPT e bibliotecas Impresso em papel livre de ácidos APOIO:

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral J Bras Pneumol. v.42, número 3, p. 163-236 maio/junho 2016

EDITORIAL 163 - Corticosteroides para prevenir lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica? Marcelo Alcantara Holanda

EDUCAÇÃO CONTINUADA: IMAGEM 164 - Nódulos múltiplos calcificados Edson Marchiori, Gláucia Zanetti, Bruno Hochhegger

EDUCAÇÃO CONTINUADA: METODOLOGIA CIENTÍFICA 165 - Escolhendo sabiamente entre ensaios clínicos randomizados e desenhos observacionais em estudos sobre intervenções Juliana Carvalho Ferreira, Cecilia Maria Patino

ARTIGO ORIGINAL

Sumário

166 - Pré-tratamento com dexametasona atenua a lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica em modelo experimental Fernando Fonseca dos Reis, Maycon de Moura Reboredo, Leda Marília Fonseca Lucinda, Aydra Mendes Almeida Bianchi, Maria Aparecida Esteves Rabelo, Lídia Maria Carneiro da Fonseca, Júlio César Abreu de Oliveira, Bruno Valle Pinheiro 174 - Avaliação da resposta ao broncodilatador em pacientes pediátricos com bronquiolite obliterante pós-infecciosa: uso de diferentes critérios de identificação de reversibilidade das vias aéreas Rita Mattiello, Paula Cristina Vidal, Edgar Enrique Sarria, Paulo Márcio Pitrez, Renato Tetelbom Stein, Helena Teresinha Mocelin, Gilberto Bueno Fischer, Marcus Herbert Jones, Leonardo Araújo Pinto 179 - Fatores de risco de doença cardiovascular em pacientes com DPOC: DPOC leve/ moderada versus DPOC grave/muito grave Laura Miranda de Oliveira Caram, Renata Ferrari, Cristiane Roberta Naves, Liana Sousa Coelho, Simone Alves do Vale, Suzana Erico Tanni, Irma Godoy 185 - Lobectomia pulmonar robótica para tratamento do câncer de pulmão e de metástases pulmonares: implantação do programa e experiência inicial Ricardo Mingarini Terra, Pedro Henrique Xavier Nabuco de Araujo, Leticia Leone Lauricella, José Ribas Milanez de Campos, Herbert Felix Costa, Paulo Manuel Pego-Fernandes 191 - Procedimentos diagnósticos broncoscópicos e exames microbiológicos para a confirmação de tuberculose endobrônquica Abdullah Şimşek, İlhami Yapıcı, Mesiha Babalık, Zekiye Şimşek, Mustafa Kolsuz 196 - Viabilidade do teste de velocidade de marcha em idosos hospitalizados Bruno Prata Martinez, Anne Karine Menezes Santos Batista, Isis Resende Ramos, Júlio Cesar Dantas, Isabela Barboza Gomes, Luiz Alberto Forgiarini Jr, Fernanda Rosa Warken Camelier, Aquiles Assunção Camelier

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.42, número 3, p. 163-236 maio/junho 2016

203 - Utilidade da avaliação de bactérias revestidas por anticorpos em aspirados traqueais para o diagnóstico de pneumonia associada à ventilação mecânica: um estudo caso-controle Otavio Tavares Ranzani, Daniel Neves Forte, Antonio Carlos Forte, Igor Mimica, Wilma Carvalho Neves Forte

COMUNICAÇÃO BREVE 211 - Análise da estabilidade da expressão de genes de referência no ventrículo cardíaco esquerdo de ratos submetidos à hipóxia intermitente crônica Guilherme Silva Julian, Renato Watanabe de Oliveira, Sergio Tufik, Jair Ribeiro Chagas

ARTIGO ESPECIAL 215 - Ressecção pulmonar anatômica por videotoracoscopia: experiência brasileira (VATS Brasil) Ricardo Mingarini Terra, Thamara Kazantzis, Darcy Ribeiro Pinto-Filho, Spencer Marcantonio Camargo, Francisco Martins-Neto, Anderson Nassar Guimarães, Carlos Alberto Araújo, Luis Carlos Losso, Mario Claudio Ghefter, Nuno Ferreira de Lima, Antero Gomes-Neto, Flávio Brito-Filho, Rui Haddad, Maurício Guidi Saueressig, Alexandre Marcelo Rodrigues Lima, Rafael Pontes de Siqueira, Astunaldo Júnior de Macedo e Pinho, Fernando Vannucci

ENSAIO PICTÓRICO 222 - A etiologia do pneumotórax espontâneo primário Roberto de Menezes Lyra

Sumário

IMAGENS EM PNEUMOLOGIA 227 - Implicações de um brônquio traqueal em um paciente com timoma Luis Gorospe, Ana Paz Valdebenito-Montecino, Ana Patricia Ovejero-Díaz

RELATO DE CASO 228 - Impacto do tratamento de longo prazo com corticosteroides e broncodilatadores inalatórios na função pulmonar em um paciente com bronquiolite obliterante pós-infecciosa Cecilia Calabrese, Nadia Corcione, Gaetano Rea, Francesco Stefanelli, Ilernando Meoli, Alessandro Vatrella

CARTA AO EDITOR 232 - Sinal do halo invertido em infecções fúngicas invasivas Edson Marchiori, Bruno Hochhegger, Gláucia Zanetti 233 - Um velho fator de risco para DPOC: descanse em paz, 15% Paulo César Rodrigues Pinto Corrêa

CORRESPONDÊNCIA 235 - Terapia inalatória em ventilação mecânica Ângelo Roncalli Miranda Rocha, Caio Henrique Veloso da Costa 236 - Resposta dos autores Juçara Gasparetto Maccari, Cassiano Teixeira

J Bras Pneumol. 2016;42(3):163-163 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562016000300001

EDITORIAL

Corticosteroides para prevenir lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica? Marcelo Alcantara Holanda1

Numerosas terapias farmacológicas para a síndrome da angústia respiratória aguda (SARA) falharam em demonstrar benefícios em ensaios clínicos multicêntricos. (1) Como a inflamação desregulada é uma característica proeminente da SARA, os corticosteroides sistêmicos representariam uma terapia potencialmente benéfica.(2) Meta-análises sobre o uso de corticoterapia na SARA produziram conclusões inconsistentes. Isso principalmente porque a SARA é uma doença heterogênea com etiologias e evoluções clínicas diversas. Outros fatores incluem diferentes medidas de desfecho e o fato de que os pacientes são geralmente incluídos no prazo de 48 h após preencherem os critérios para o diagnóstico de SARA, enquanto já sob ventilação mecânica, o que poderia atrasar o início do tratamento por vários dias após o aparecimento da lesão pulmonar.(2) No presente número do JBP, Reis et al.(3) publicam um estudo experimental muito bem delineado que avalia os efeitos do pré-tratamento com dexametasona na lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica (LPIVM), um aspecto reconhecidamente importante da fisiopatologia da SARA. A LPIVM em modelo experimental foi induzida em ratos Wistar por ventilação mecânica com volume corrente elevado. Os ratos foram divididos em dois grupos de acordo com a administração prévia de dexametasona ou solução salina, por via intraperitoneal, 30 min antes da indução da LPIVM. O principal resultado do estudo

foi que a administração de dexametasona foi capaz de atenuar a resposta inflamatória causada pela LPIVM, medida por um escore histopatológico de lesão pulmonar, pela contagem de leucócitos e neutrófilos no LBA e pela avaliação de seu impacto na oxigenação 4 h e 24 h após a injúria inicial (ventilação com dano). Uma limitação da investigação é a falta de dados sobre os mecanismos moleculares envolvidos na atenuação induzida pela dexametasona na LPIVM em modelo experimental.(4) Os corticosteroides continuam sendo um dos mais estudados tratamentos farmacológicos para SARA. Uma publicação recente mostrou que a corticoterapia por curto período com baixas doses pode ter impacto na sobrevida na SARA por aspiração.(5) É plausível que o momento (profilático ou após a injúria inicial), a dose e a duração da terapia, assim como a etiologia da lesão pulmonar, sejam todos fatores importantes na determinação da resposta de pacientes com SARA à administração de corticosteroides sistêmicos. Futuros ensaios clínicos devem levar todas essas questões em consideração. A controvérsia em relação aos possíveis benefícios dessa classe de medicamentos na SARA permanece viva. O trabalho de Reis et al.(3) gera ainda mais interesse nas abordagens farmacológicas para prevenir ou tratar a LPIVM, em especial no papel dos corticosteroides nessa lesão, principalmente como medida preventiva em pacientes com risco para SARA.

REFERÊNCIAS 1. Levitt JE, Matthay MA. Clinical review: Early treatment of acute lung injury--paradigm shift toward prevention and treatment prior to respiratory failure. Crit Care. 2012;16(3):223. http://dx.doi.org/10.1186/ cc11144 2. Ruan SY, Lin HH, Huang CT, Kuo PH, Wu HD, Yu CJ. Exploring the heterogeneity of effects of corticosteroids on acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2014;18(2):R63. http://dx.doi.org/10.1186/cc13819 3. Reis FF, Reboredo MM, Lucinda LM, Bianchi AM, Rabelo MA, Fonseca LM, et al. Dexamethasone pre-treatment attenuates experimental

ventilator-induced lung injury. J Bras Pulmonol. 2016;42(3):166-173. 4. Hegeman MA, Hennus MP, Cobelens PM, Kavelaars A, Jansen NJ, et al. Dexamethasone attenuates VEGF expression and inflammation but not barrier dysfunction in a murine model of ventilator–induced lung injury. PLoS One. 2013;8(2): e57374. http://dx.doi.org/10.1371/journal. pone.0057374 5. Zhao JN, Liu Y, Li HC. Corticosteroids in treatment of aspiration-related acute respiratory distress syndrome: results of a retrospective cohort study. BMC Pulm Med. 2016;16:29. http://dx.doi.org/10.1186/s12890016-0194-4

ISSN 1806-3713

163

J Bras Pneumol. 2016;42(3):164-164 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562016000000094

EDUCAÇÃO CONTINUADA: IMAGEM

Nódulos múltiplos calcificados Edson Marchiori1,2, Gláucia Zanetti2,3, Bruno Hochhegger4,5

Paciente masculino, 22 anos, com diagnóstico prévio de osteossarcoma na perna direita, amputada em 2011. O paciente apresentava múltiplos nódulos pulmonares com calcificações (Figura 1). O diagnóstico final foi de metástases calcificadas de osteossarcoma. Nódulos pulmonares múltiplos podem ter inúmeras etiologias. Contudo, quando essas lesões apresentam calcificações, as possibilidades diagnósticas reduzem-se de forma considerável. Metástases calcificadas, amiloidose, granulomas hialinizantes, hemangioendotelioma epitelioide, nódulos reumatoides e condromas múltiplos podem ser listados como as principais causas do padrão de massas e/ou nódulos múltiplos, de tamanhos variados e com calcificações. Os tumores que mais comumente originam metástases calcificadas são os sarcomas, especialmente os osteossarcomas, os sinoviossarcomas e os condrossarcomas, assim como os carcinomas, particularmente os adenocarcinomas mucinosos e os papilares.

Figura 1. Corte coronal de TC com janela para mediastino evidenciando múltiplos nódulos e massas, de tamanhos variados, parcialmente calcificados, em ambos os pulmões.

A amiloidose, na sua forma nodular, é mais comum em pacientes acima de 60 anos, sendo esses em geral assintomáticos. Os nódulos crescem lentamente, por anos, e não regridem. O diagnóstico definitivo é histopatológico, feito pelo encontro de amiloide, que se cora pelo vermelho Congo e mostra birrefringência verde à luz polarizada. Granulomas hialinizantes são lesões pulmonares fibrosantes raras, em geral associadas a fenômenos autoimunes relacionados principalmente à exposição a antígenos micobacterianos ou fúngicos. Essas lesões podem se manter estáveis ou crescer lentamente durante anos. Hemangioendotelioma epitelioide é uma neoplasia pulmonar rara, multifocal, de origem endotelial. É considerado um sarcoma de baixa agressividade. Embora, em geral, não mostre crescimento, eventualmente cresce lentamente, podendo causar insuficiência respiratória. Além disso, pode desenvolver calcificação de até 10-20 anos após o diagnóstico. Nódulos necrobióticos podem se desenvolver em pacientes com pneumoconioses associadas à artrite reumatoide. O aparecimento desses nódulos caracteriza a síndrome de Caplan. Calcificação em condromas pulmonares é um achado radiológico comum. A associação desses condromas com tumores do estroma gastrointestinal e paragangliomas extra-adrenais é conhecida como tríade de Carney. Em todas essas doenças os pacientes podem ser assintomáticos ou apresentar sintomas torácicos inespecíficos. Dessa forma, frequentemente surgem como achados radiológicos incidentais. A associação entre os achados clínicos e radiológicos pode melhorar significativamente a precisão do diagnóstico; no entanto, na maioria dos casos, a biópsia pulmonar com estudos imuno-histoquímicos é necessária para estabelecer o diagnóstico correto. No caso do paciente em questão, a história de ressecção prévia de osteossarcoma associada à presença de nódulos pulmonares calcificados levou ao diagnóstico final de metástases de osteossarcoma. Esse diagnóstico fica facilitado porque, na grande maioria dos casos, o tumor ósseo primário já é conhecido antes do aparecimento das metástases.

LEITURA RECOMENDADA 1. Webb WR, Muller NL, Naidich DP, editors. High-resolution CT of the

lung. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.

1. Universidade Federal Fluminense, Niterói (RJ) Brasil. 2. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. 3. Faculdade de Medicina de Petrópolis, Petrópolis (RJ) Brasil. 4. Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil. 5. Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

164

ISSN 1806-3713

EDUCAÇÃO CONTINUADA: METODOLOGIA CIENTÍFICA

J Bras Pneumol. 2016;42(3):165-165 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562016000000152

Escolhendo sabiamente entre ensaios clínicos randomizados e desenhos observacionais em estudos sobre intervenções Juliana Carvalho Ferreira1,2, Cecilia Maria Patino2,3 Ensaios clínicos randomizados (ECR) são o padrão ouro para avaliar a eficácia de intervenções, pois evitam as principais fontes de viés por meio da randomização dos participantes para tratamento ou controle. Essa característica do desenho do estudo faz dos ECR o tipo mais bem classificado de estudo dentro do sistema de avaliação cuja estrutura é a Medicina Baseada em Evidências. No entanto, nem todas as perguntas sobre intervenções relativas à saúde podem ser respondidas por meio de um ECR. Estudos observacionais podem ser mais apropriados para estudar certos aspectos das intervenções e, assim, complementar os ECR. Em algumas situações, não é viável ou ético randomizar pacientes para receber um tratamento — uma intervenção cirúrgica, por exemplo — se os cirurgiões estiverem se sentindo desconfortáveis em realizar um procedimento com o qual não estejam familiarizados. Além disso, estudos observacionais são mais adequados para avaliar a incidência de eventos adversos de intervenções, pois seus critérios de inclusão e exclusão são menos rigorosos, o que permite a inclusão de um espectro mais amplo da população-alvo. Embora os ECR geralmente sejam a melhor opção para testar a eficácia (o efeito da intervenção em condições ideais), os estudos observacionais constituem uma opção valiosa para avaliar a efetividade (o efeito de uma intervenção na vida real). Algumas das vantagens dos estudos observacionais são: eles são geralmente menos caros que os ECR, não apresentam os obstáculos éticos dos ECR relacionados a divisão dos participantes em grupos tratamento ou controle e raramente envolvem o uso de placebos (Tabela 1).

vacinação para proteger contra doenças infecciosas, pois as características que influenciam a decisão de se vacinar não são os principais determinantes do risco de ser infectado. MINIMIZANDO O VIÉS Ao realizar estudos observacionais para testar intervenções, o investigador tem de delinear estratégias para minimizar o viés resultante de desequilíbrios entre os grupos intervenção e controle no tocante a fatores de risco conflitantes (fatores de confusão). Na fase de desenho do estudo, uma estratégia típica é medir fatores de confusão conhecidos no início e depois fazer ajustes relativos a esses fatores durante a fase de análise por meio de modelos multivariados. Outra estratégia é combinar variáveis de confusão relacionadas com a intervenção e criar uma nova variável, chamada escore de propensão, que pode ser usada, por exemplo, para parear os participantes no início do estudo ou fazer ajustes relativos aos fatores de confusão durante a análise. No entanto, a eficiência desses métodos é limitada a fatores de confusão conhecidos e medidos de forma adequada. INDO ALÉM DO DESENHO DO ESTUDO Ao avaliar a literatura médica, os clínicos devem considerar não só o desenho (ECR ou observacional), mas também a qualidade de um determinado estudo. Tanto os ECR como os estudos observacionais contribuem para o avanço do conhecimento na área da saúde, o que pode orientar a tomada de decisão clínica e políticas de saúde pública. Tabela 1. Comparação entre ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais.

Aspecto

ESCOLHENDO SABIAMENTE A escolha entre um estudo observacional e um ECR deve se basear na pergunta específica do estudo. Desenhos observacionais são apropriados quando é razoável supor que as características que influenciam o clínico a escolher uma determinada intervenção não estão relacionadas com o desfecho do estudo. Por exemplo, em uma comparação entre radiocirurgia e resseção pulmonar cirúrgica quanto ao impacto na sobrevida de pacientes com câncer de pulmão, um estudo observacional não seria apropriado, pois a escolha entre radiocirurgia e resseção pulmonar é influenciada pelo tamanho do tumor e performance status do paciente, que também influenciam a sobrevida independentemente da opção de tratamento. Em contraste, estudos observacionais são frequentemente usados para estudar a efetividade da

Randomização Risco de viés de seleção Risco de desequilíbrio de fatores de risco basais Custo Complexidade Duração Apropriado para avaliar a eficácia Apropriado para avaliar a efetividade Apropriado para identificar eventos adversos

ECR Sim Baixo Baixo

Estudos observacionais Não Pode ser alto Alto

++++ ++++ ++ ++++

++ ++ ++++ ++ a +++

++++

++ a +++

++++

ECR: ensaios clínicos randomizados.

LEITURA RECOMENDADA 1. Concato, J, Shah N, Horwitz RI. Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs. N Engl J Med. 2000:342(25):1887-92. http://dx.doi.org/10.1056/ NEJM200006223422507

2. Black N. Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care. BMJ. 1996;312(7040):1215-8. http://dx.doi. org/10.1136/bmj.312.7040.1215

1. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. 2. Methods in Epidemiologic, Clinical and Operations Research–MECOR–program, American Thoracic Society/Asociación Latinoamericana del Tórax. 3. Department of Preventive Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles (CA) USA. © 2016 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

165

J Bras Pneumol. 2016;42(3):166-173 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562015000000350

ARTIGO ORIGINAL

Pré-tratamento com dexametasona atenua a lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica em modelo experimental Fernando Fonseca dos Reis1,2, Maycon de Moura Reboredo1,2, Leda Marília Fonseca Lucinda1,2, Aydra Mendes Almeida Bianchi1,2, Maria Aparecida Esteves Rabelo1, Lídia Maria Carneiro da Fonseca1,2, Júlio César Abreu de Oliveira1, Bruno Valle Pinheiro1,2 1. Laboratório de Pesquisa em Pneumologia, Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora (MG) Brasil. 2. Centro de Biologia da Reprodução, Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora (MG) Brasil. Recebido: 17 janeiro 2016. Aprovado: 9 maio 2016. Trabalho realizado na Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora (MG) Brasil.

RESUMO Objetivo: Avaliar os efeitos da administração de dexametasona antes da indução de lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica (LPIVM) na evolução temporal dessa lesão. Métodos: Ratos Wistar foram alocados em um dos três grupos: administração de dexametasona pré-LPIVM (grupo dexametasona); administração de salina préLPIVM (grupo controle); e somente ventilação (grupo sham). A LPIVM foi realizada por ventilação com volume corrente alto. Os animais dos grupos dexametasona e controle foram sacrificados em 0, 4, 24 e 168 h após LPIVM. Analisamos gasometria arterial, edema pulmonar, contagens de células (totais e diferenciais) no lavado broncoalveolar e histologia de tecido pulmonar. Resultados: Em 0, 4 e 24 h após LPIVM, os escores de lesão pulmonar aguda (LPA) foram maiores no grupo controle que no grupo sham (p < 0,05). A administração de dexametasona antes da LPIVM reduziu a gravidade da lesão pulmonar. Em 4 e 24 h após a indução, o escore de LPA no grupo dexametasona não foi significativamente diferente daquele observado no grupo sham e foi menor que o observado no grupo controle (p < 0,05). As contagens de neutrófilos no lavado broncoalveolar estavam aumentadas nos grupos controle e dexametasona, com pico em 4 h após LPIVM (p < 0,05). Entretanto, as contagens de neutrófilos foram menores no grupo dexametasona que no grupo controle em 4 e 24 h após LPIVM (p < 0,05). O prétratamento com dexametasona também impediu o comprometimento da oxigenação após a indução visto no grupo controle. Conclusões: A administração de dexametasona antes de LPIVM atenua os efeitos da lesão em ratos Wistar. Os mecanismos moleculares dessa lesão e o possível papel clínico dos corticosteroides na LPIVM ainda precisam ser elucidados. Descritores: Lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica; Dexametasona; Síndrome do desconforto respiratório do adulto.

INTRODUÇÃO Embora necessária em vários tipos de insuficiência respiratória, a ventilação mecânica (VM) pode ser prejudicial, especialmente se seus parâmetros forem ajustados incorretamente, pois isso pode resultar na chamada lesão pulmonar induzida por VM (LPIVM).(1) A LPIVM pode também piorar uma lesão pulmonar já estabelecida, como a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), e atrasar sua cura.(2) A relevância clínica da LPIVM foi determinada por estudos com pacientes com SDRA, em que se constatou que o uso de parâmetros protetores durante a VM, principalmente a limitação do volume corrente e da pressão de platô, diminui a mortalidade.(3,4) Além disso, estudos com pacientes com risco de SDRA mostraram que essas mesmas medidas diminuem a ocorrência da síndrome e são atualmente recomendadas para esses pacientes.(5,6)

A LPIVM ocorre quando a pressão transpulmonar (isto é, a diferença entre a pressão no alvéolo e a pressão no espaço pleural) ultrapassa níveis seguros e gera volumes correntes elevados. As estruturas pulmonares expostas a essa pressão elevada reagem gerando forças com a mesma intensidade, o que resulta em estresse pulmonar. O volume corrente elevado causa a deformação do alvéolo, cuja descrição é a alteração do valor inicial de uma dimensão linear, o que resulta em tensão pulmonar.(7,8) A LPIVM pode ocorrer mesmo que os níveis de estresse e tensão estejam menores que o necessário para romper estruturas alveolares, porém suficientemente elevados para liberar citocinas pró-inflamatórias e recrutar neutrófilos, resultando em lesão pulmonar inflamatória.(9) Essa reação biológica à lesão mecânica é denominada biotrauma, e estudos vêm sendo realizados a fim de determinar os mecanismos envolvidos e testar estratégias (ventilatórias

Endereço para correspondência:

Fernando Fonseca dos Reis. Laboratório de Pesquisa Pulmonar, Universidade Federal de Juiz de Fora, Avenida Eugênio do Nascimento, s/n, Dom Bosco, CEP 36038-330, Juiz de Fora, MG, Brasil. Tel.: 55 32 99977-6584. E-mail: fernandocajuri@yahoo.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro por meio de bolsas concedidas pela Rede Mineira de Ensaios Toxicológicos e Farmacológicos de Produtos Terapêuticos (Rede Mineira TOXIFAR), pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG) e pelo Centro de Biologia da Reprodução da Universidade Federal de Juiz de Fora.

166

ISSN 1806-3713

Reis FF, Reboredo MM, Lucinda LMF, Bianchi AMA, Rabelo MAE, Fonseca LMC, Oliveira JCA, Pinheiro BV

e farmacológicas) que possam evitar ou atenuar a LPIVM.(10,11) Os glicocorticoides exercem efeitos anti-inflamatórios por meio da ligação a seus receptores no citoplasma, formando complexos de glicocorticoides e receptores que migram para o núcleo celular, onde inibem as taxas de transcrição de muitos elementos inflamatórios, inclusive do fator nuclear kappa B.(12) Isso diminui a produção de citocinas pró-inflamatórias, tais como TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ e GM-CSF.(13) Por meio da modulação dessas citocinas, os glicocorticoides podem não só suprimir o recrutamento e a ativação de granulócitos, mas também preservar a integridade da barreira alveolocapilar e controlar a permeabilidade vascular. Os glicocorticoides podem também inibir a proliferação de fibroblastos e a deposição de colágeno, as quais são características importantes nas fases avançadas da SDRA.(14,15) Apesar dos efeitos potencialmente benéficos dos glicocorticoides contra os mecanismos envolvidos na SDRA e na LPIVM, ainda se debate a utilidade clínica dos mesmos em casos de SDRA e LPIVM.(16-20) Por exemplo, no contexto específico dos efeitos dos glicocorticoides na mortalidade, algumas meta-análises mostraram que os glicocorticoides reduzem a mortalidade,(17,19) ao passo que outras não conseguiram demonstrar um efeito convincente do tratamento com glicocorticoides na SDRA.(20) Esses resultados dissonantes podem ser atribuídos ao fato de que ainda não se definiu a melhor dose de corticosteroides, bem como o melhor momento de início da terapia.(21) Estudos com modelos experimentais de LPIVM obtiveram resultados promissores com glucocorticoides. No entanto, esses estudos avaliaram o efeito da dexametasona apenas na fase aguda da LPIVM. (22-25) Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos que a administração de dexametasona antes da indução de LPIVM tem na evolução temporal da lesão. Levantamos a hipótese de que o pré-tratamento com dexametasona não só atenuaria a LPIVM na fase aguda, mas também aceleraria o processo de cura em seguida. MÉTODOS

Preparação dos animais Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal da Universidade Federal de Juiz de Fora, no estado de Minas Gerais, Brasil. Os animais foram tratados de acordo com as diretrizes do Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal. Sessenta e três ratos Wistar machos adultos (média de peso: 286 ± 15 g) foram obtidos junto ao biotério do Centro de Biologia da Reprodução da Universidade Federal de Juiz de Fora. Durante a semana anterior ao experimento, grupos de três animais foram alojados em gaiolas de plástico transparente, com tampas de arame de aço inoxidável e fundo coberto de aparas de pinho, em prateleiras fechadas e ventiladas, em ambiente com temperatura controlada, em ciclo claro-escuro de 12 h. Os ratos foram alimentados com ração-padrão (média de 25 g/dia) e água potável à vontade.

Protocolo experimental Os animais foram divididos em três grupos (Figura 1): dexametasona, formado por ratos que receberam uma injeção intraperitoneal de dexametasona (6 mg/kg) 30 min antes da indução da LPIVM(24,25); controle, formado por ratos que receberam uma injeção intraperitoneal do mesmo volume de solução salina, também 30 min antes da indução da LPIVM e sham, formado por ratos que não receberam nem dexametasona, nem solução salina, foram submetidos a ventilação normal (não lesiva) durante 10 min e foram submetidos aos mesmos procedimentos experimentais realizados nos dois primeiros grupos. Os ratos foram anestesiados com injeções intraperitoneais de xilazina (8 mg/kg) e cetamina (80 mg/ kg). Após a confirmação da profundidade do plano anestésico por meio de pinçamento de uma das pata, os animais foram intubados com um cateter intravenoso calibre 16 e receberam VM no modo controlado por volume com um ventilador para animais de pequeno porte (Inspira ASV; Harvard Apparatus, Holliston, MA, EUA). Para induzir a LPIVM (nos ratos dos grupos dexametasona e controle), os parâmetros ventilatórios foram definidos da seguinte forma: volume corrente = 35 ml/kg; frequência respiratória = 18 ciclos/min; relação inspiração/expiração = 1:2; FiO2 = 1; positive end-expiratory pressure (PEEP, pressão expiratória final positiva) = 0 cmH2O. Após 1 h dessa VM lesiva, os animais foram extubados e mantidos em observação até que se recuperassem da anestesia. Após a indução da LPIVM, os animais dos grupos dexametasona e controle foram sacrificados (n = 23 em cada grupo): imediatamente após a indução (0 h, n = 6 em cada grupo); 4 h após a indução (n = 6 em cada grupo); 24 h após a indução (n = 6 em cada grupo) e 168 h (7 dias) após a indução (n = 5 em cada grupo). Em cada um desses momentos, os animais foram novamente anestesiados com injeções intraperitoneais de xilazina (8 mg/kg) e cetamina (80 mg/kg); em seguida, foi realizada uma traqueostomia cirúrgica e foi inserida uma cânula calibre 14. Um cateter arterial foi inserido na carótida esquerda para obter amostras de sangue para a gasometria arterial (ABL90 FLEX; Radiometer, Copenhagen, Dinamarca). Os ratos foram então paralisados com uma injeção intra-arterial de rocurônio (1 mg/kg) e submetidos a VM com os seguintes parâmetros: volume corrente = 6 ml/kg; frequência respiratória = 80 ciclos/min; relação inspiração/expiração = 1:2; FiO2 = 1; PEEP = 2 cmH2O. Após 10 min de ventilação, foi realizada uma gasometria arterial. Subsequentemente, foi realizada uma laparotomia; os animais foram sacrificados por meio de exsanguinação e seção do diafragma. A traqueia foi pinçada no fim da expiração, com PEEP de 2 cmH2O, e os pulmões foram extraídos para análise posterior. Os animais do grupo sham (n = 6) não foram sacrificados.

Medições As amostras de sangue para a gasometria arterial foram obtidas após 10 min de ventilação protetora, J Bras Pneumol. 2016;42(3):166-173

167

Pré-tratamento com dexametasona atenua a lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica em modelo experimental

Ratos Wistar machos (n = 63) 30 min antes da indução da LPIVM Dexametasona i.p.

Solução salina i.p. VM lesiva durante 1 h

Grupo dexametasona (n = 26)

Grupo controle (n = 31)

3 mortes

Eutanásia 0 h depois (n = 6)

Sham (n = 6)

Eutanásia 4 h depois (n = 6)

Eutanásia 24 h depois (n = 6)

8 mortes

Eutanásia 168 h depois (n = 5)

Eutanásia 0 h depois (n = 6)

Eutanásia 4 h depois (n = 6)

Eutanásia 24 h depois (n = 6)

Eutanásia 168 h depois (n = 5)

Figura 1. Fluxograma esquemático do desenho do estudo. LPIVM: lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica; e VM: ventilação mecânica.

Probabilidade cumulativa de sobrevivência

1,0

Dexametasona

0,8 Controle 0,6

0,4

0,2 p = 0,19 0,0 0

Horas Figura 2. Comparação com o teste de log-rank da probabilidade de sobrevivência nas primeiras 24 h após a indução da lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica.

imediatamente antes da eutanásia. Os pulmões foram removidos em bloco, e, em seguida, os lobos inferiores direitos foram separados, fixados em formaldeído tamponado a 10% e processados para inclusão em parafina. Os espécimes foram cortados (em seções de 4 µm de espessura) e corados com hematoxilina-eosina. Os exames morfológicos foram realizados por um investigador que desconhecia os grupos, por meio de um microscópio de luz convencional (Carl Zeiss, Hallbergmoos, Alemanha). A pontuação relativa à lesão pulmonar aguda, que foi o desfecho primário, foi determinada por meio de um sistema de pontuação ponderada, conforme já se descreveu.(26) Em resumo, pontos foram atribuídos de forma independente a 20 campos aleatórios com aumento de 400×. Valores de 0, 1 e 2 foram usados para representar a gravidade baseada nos seguintes achados: neutrófilos no espaço alveolar, neutrófilos no espaço intersticial, membranas hialinas, detritos proteicos nos espaços aéreos e espessamento dos septos alveolares. Para gerar uma pontuação relativa à lesão pulmonar aguda, a soma das cinco variáveis 168

J Bras Pneumol. 2016;42(3):166-173

foi ponderada de acordo com a relevância atribuída a cada uma delas. A pontuação resultante foi um valor contínuo entre 0 (normal) e 1 (a lesão mais grave). Além disso, a extensão de cada componente da pontuação relativa à lesão pulmonar aguda foi calculada com base na soma dos valores de gravidade (0, 1 ou 2) para os 20 campos analisados. Para obter uma amostra de lavado broncoalveolar, o pulmão esquerdo foi lavado três vezes por meio de um tubo traqueal com 4 ml de PBS contendo 10 nM de EDTA. Cada amostra foi centrifugada durante 10 min a 1.500 rpm para separar os componentes celulares dos não celulares. As amostras foram diluídas em solução de Türk (ácido acético a 2%), e os leucócitos totais foram determinados em uma câmara de Neubauer por meio de microscopia de luz. O sedimento celular foi ressuspenso em PBS e corado com May-GrünwaldGiemsa para as contagens diferenciais de células, as quais foram realizadas com um mínimo de 300 células. A relação entre o peso úmido e o peso seco do pulmão (relação peso pulmonar úmido/seco) foi determinada no lobo superior direito, conforme já se descreveu.(27) Em

Reis FF, Reboredo MM, Lucinda LMF, Bianchi AMA, Rabelo MAE, Fonseca LMC, Oliveira JCA, Pinheiro BV

resumo, o lobo superior direito foi isolado e pesado (peso úmido) em uma balança de precisão (Ohaus Adventurer; Toledo do Brasil, São Bernardo do Campo, Brasil). Em seguida, foi secado em um forno de micro-ondas em baixa potência (200 W) durante 5 min. O processo de secagem foi repetido até que a diferença entre duas medições consecutivas fosse de menos de 0,002 g. O último peso determinado foi considerado o peso seco.

Análise estatística A normalidade da distribuição dos dados foi testada por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. Os valores foram expressos em forma de média ± desvio-padrão ou mediana (intervalo interquartil), conforme o caso. Os dados relativos a cada grupo foram analisados por meio de ANOVA seguida de teste de Dunnett ou teste de Kruskal-Wallis seguido de teste de Mann-Whitney, conforme o caso. Os ajustes para medidas repetidas foram realizados com a correção de Bonferroni. As comparações entre os grupos dexametasona e controle em cada momento foram feitas por meio de teste t não pareado ou teste de Mann-Whitney, conforme o caso. O teste de log-rank foi usado para comparar os grupos dexametasona e controle quanto à Análise de sobrevida. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). RESULTADOS

Sobrevivência Como a Análise de sobrevida não foi inicialmente um objetivo deste estudo, os animais não foram acompanhados durante um período pré-determinado especificamente para o estudo desse desfecho. No

entanto, algumas mortes foram observadas nos grupos dexametasona e controle durante o período entre a recuperação da anestesia pós-indução e o momento da eutanásia. Dos 26 animais do grupo dexametasona, 3 (12%) morreram; dos 31 animais do grupo controle, 8 (26%) morreram (p = 0,19). Dessas 11 mortes, 10 ocorreram nas primeiras 6 h depois da indução da LPIVM, e uma ocorreu mais de 6 h, porém menos de 24 h depois da indução da LPIVM (Figura 2).

Histologia pulmonar e LBA Às 0 h, 4 h e 24 h depois da LPIVM, os ratos do grupo controle apresentaram maior lesão pulmonar — segundo a pontuação relativa à lesão pulmonar aguda — do que os do grupo sham. Às 168 h, a média da pontuação do grupo controle havia diminuído e não era diferente da observada no grupo sham. Não houve diferenças significativas entre o grupo dexametasona e o grupo sham quanto à pontuação relativa à lesão pulmonar aguda em nenhum dos momentos avaliados. A lesão pulmonar foi significativamente menor no grupo dexametasona do que no grupo controle 4 h e 24 h depois da LPIVM (Figura 3). Na análise de cada componente da pontuação relativa à lesão pulmonar aguda, os animais do grupo controle apresentaram um maior número de neutrófilos intersticiais do que os do grupo sham 0 h, 4 h e 24 h depois da LPIVM; o maior número de neutrófilos intersticiais foi observado 4 h depois da LPIVM. Essa infiltração de neutrófilos não foi observada nos animais do grupo dexametasona, que apresentaram menor número de neutrófilos intersticiais em comparação com os do grupo controle 4 h e 24 h depois da LPIVM. Houve infiltração neutrofílica alveolar no grupo controle, porém não no grupo sham, 4 h e 24 h depois da LPIVM. Essa infiltração foi inibida pela dexametasona: os animais do grupo dexametasona apresentaram menor número de

Pontuação relativa à lesão pulmonar aguda

0,6

0,39 *

0,43* 0,5

* 0,31 † 0,22

0,4

† 0,22

0,21

0,3

0,2

GC: p < 0,0001 GD: p = 0,043

0,12

0,14 0,13

0,1

0 0h Sham

4h Controle

24 h

168 h

Dexametasona

Figura 3. Pontuação relativa à lesão pulmonar aguda, por grupo, bem como por momento após a indução da lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica no grupo dexametasona (GD) e no grupo controle (GC). Dados expressos em forma de média ± dp. Os valores de p indicam a significância global das diferenças entre os momentos e dentro de cada grupo (ANOVA de uma via). *p < 0,05 vs. grupo sham. †p < 0,05 vs. controle no mesmo momento. J Bras Pneumol. 2016;42(3):166-173

169

Pré-tratamento com dexametasona atenua a lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica em modelo experimental

neutrófilos alveolares 4 h e 24 h depois da LPIVM do que os animais do grupo controle. Além disso, debris proteicos foram mais frequentemente observados nos ratos do grupo controle do que nos do grupo sham 0 h e 24 h depois da LPIVM (Tabela 1). No grupo controle, o número de neutrófilos no lavado broncoalveolar aumentou após a LPIVM. O maior número foi observado 4 h depois da LPIVM; porém, 24 h e 168 h depois, a contagem de neutrófilos no lavado broncoalveolar no grupo controle retornara a níveis que não eram estatisticamente diferentes dos observados no grupo sham. No grupo dexametasona, a contagem de neutrófilos no lavado broncoalveolar também aumentou após a LPIVM, embora menos, e foi menor no grupo dexametasona que no grupo controle 4 h e 24 h depois da LPIVM. Em comparação com os ratos do grupo controle, os do grupo dexametasona apresentaram menor número de leucócitos no lavado broncoalveolar 4 h depois da LPIVM (Figura 4).

Gasometria arterial Imediatamente após a LPIVM (0 h após a indução), a PaO2 no grupo controle foi menor do que a observada no grupo sham, embora tenha melhorado progressivamente em cada momento subsequente. Essa deficiência de oxigenação não foi observada no grupo dexametasona (Tabela 2).

Relação peso pulmonar úmido/seco Não foram encontradas diferenças entre os grupos dexametasona e controle quanto à relação peso pulmonar úmido/seco.

DISCUSSÃO O principal achado deste estudo foi o fato de que a dexametasona foi capaz de reduzir a resposta inflamatória causada pela LPIVM e, consequentemente, reduzir a lesão pulmonar aguda, além de atenuar os efeitos da lesão na oxigenação. Demonstramos também que LPIVM ocorreu logo após a VM lesiva e melhorou progressivamente após a suspensão do insulto, melhora essa que se manteve durante todo o período de observação. Nesse modelo de LPIVM, a VM com volumes correntes elevados resultou em lesão pulmonar imediata, caracterizada por elevada pontuação relativa à lesão pulmonar aguda após 1 h dessa ventilação lesiva. A pontuação manteve-se elevada 4 h e 24 h depois da ventilação. Porém, no máximo 168 h depois, já havia se normalizado. Esses achados estão de acordo com os de estudos anteriores, que mostraram que a VM com volumes correntes elevados pode resultar em LPIVM nos primeiros 60-90 min. Nesses estudos, as alterações histológicas foram maiores nas primeiras 48 h após o insulto e normalizaram-se dentro de 7-14 dias.(23,28) Estudamos não só a evolução temporal da LPIVM, mas também o impacto que a administração de um anti-inflamatório tem nessa lesão. A decisão de administrar dexametasona 30 min antes da VM lesiva baseou-se em estudos experimentais anteriores, nos quais foram demonstrados seus efeitos anti-inflamatórios na LPIVM.(24,25) No presente estudo, a pontuação relativa à lesão pulmonar aguda dos animais que receberam dexametasona e a dos animais do grupo sham foi comparável em todos os momentos analisados. Além

Tabela 1. Pontuação relativa à lesão pulmonar aguda, por componente, em ratos submetidos a 10 min de ventilação mecânica protetora (grupo sham) ou 1 h de ventilação mecânica lesiva (grupos dexametasona e controle, avaliados ao longo do tempo).a

Componente Grupo

Momento

0h 4h 24 h 168 h Neutrófilos intersticiais 30,3 ± 9,0* 18,0 ± 3,3 < 0,0001 Controle 22,8 ± 6,9* 35,0 ± 5,2* 18,2 ± 7,2† 16,8 ± 4,3 NS Dexametasona 15,8 ± 6,6 15,8 ± 8,4† Sham 12,3 ± 4,3 Neutrófilos alveolares 11 (14,3)* 1 (0,5) 0,001 Controle 5,5 (9,5) 11,5 (4,8)* 3 (4)† 1 (1) NS Dexametasona 4 (7,5) 2 (6,5)† Sham 0,5 (2,5) Membranas hialinas Controle 0 (1) 0 (0,3) 0 (1,3) 0 (0) NS Dexametasona 0 (1,3) 0 (0,5) 0 (0,8) 0 (0) NS Sham 0 (0) Detritos proteicos 15 (18,3)* 9,5 (12,3) 13 (13,3)* 0 (0) 0,001 Controle 12,5 (7)* 4 (6) 9,5 (10,3) 0 (1) 0,01 Dexametasona Sham 2 (4,3) Espessamento septal Controle 14,5 ± 10,9 20,0 ± 6,7 16,8 ± 10,0 3,2 ± 2,3 NS Dexametasona 12,0 ± 5,5 18,7 ± 7,8 16,5 ± 5,5 3,2 ± 3,7 NS Sham 10,0 ± 7,5 NS: não significativo. aDados expressos em forma de média ± dp ou mediana (intervalo interquartil). bSignificância global das diferenças entre os momentos em cada grupo (ANOVA de uma via). *p < 0,05 vs. grupo sham (teste de Dunnett). †p < 0,05 vs. controle no mesmo momento. 170

J Bras Pneumol. 2016;42(3):166-173

Lavado broncoalveolar (número de células × 104/ml)

Reis FF, Reboredo MM, Lucinda LMF, Bianchi AMA, Rabelo MAE, Fonseca LMC, Oliveira JCA, Pinheiro BV

Leucócitos

Neutrófilos GC: p < 0,032 GD: p = 0,007

20,8

* 14,1

25 12,6

20 15 7,3

7,5 6,2

5,8

6,0

† 5,8

5,7 2,4

3,0

0,9 0

24 h

168 h

Sham

Controle

*† 2,9

1,4

2,4 † 0,7 24 h

0,4 168 h

Dexametasona

Figura 4. Leucócitos e neutrófilos (número de células × 10 /ml) no lavado broncoalveolar, por grupo, bem como por momento após a indução da lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica no grupo dexametasona (GD) e no grupo controle (GC). Os valores de p indicam a significância global das diferenças entre os momentos e dentro de cada grupo (ANOVA de uma via). *p < 0,05 vs. grupo sham. †p < 0,05 vs. controle no mesmo momento. 4

Tabela 2. Gasometria arterial em ratos submetidos a 10 min de ventilação mecânica protetora (grupo sham) ou 1 h de ventilação mecânica lesiva, além da relação peso pulmonar úmido/seco nestes últimos (grupos dexametasona e controle), os quais foram avaliados ao longo do tempo.a

Variável Grupo PaO2 (mmHg) Controle Dexametasona Sham PaCO2 (mmHg) Controle Dexametasona Sham pH Controle Dexametasona Sham HCO3 (mEq/l) Controle Dexametasona Sham Relação PP U/S Controle Dexametasona

Momento

24 h

168 h

222 ± 98* 279 ± 76 388 ± 26

274 ± 87 313 ± 131 -

387 ± 31 388 ± 71 -

335 ± 71 385 ± 21 -

0.003 NS

52 ± 9 51 ± 6 51 ± 12

49 ± 6 44 ± 4 -

54 ± 6 52 ± 10 -

57 ± 10 51 ± 12 -

NS NS

7.25 ± 0.05 7.26 ± 0.02 7.30 ± 0.08

7.28 ± 0.05 7.26 ± 0.04 -

7.27 ± 0.04 7.27 ± 0.06 -

7.26 ± 0.09 7.27 ± 0.05 -

NS NS

22.6 ± 1.3 21.7 ± 2.5 21.9 ± 1.0

23.0 ± 3.3 19.3 ± 2.6 -

23.0 ± 2.0 22.2 ± 2.2 -

24.1 ± 2.7 24.3 ± 2.6 -

NS NS

4.9 ± 0.2 4.9 ± 0.3

4.8 ± 0.7 4.7 ± 0.4

4.5 ± 0.2 4.4 ± 0.1

4.5 ± 0.1 4.9 ± 0.5

NS NS

NS: não significativo; e PP U/S: peso pulmonar úmido/seco. aDados expressos em forma de média ± dp. b Significância global das diferenças entre os momentos em cada grupo (ANOVA de uma via). *p < 0,05 vs. grupo sham (teste de Dunnett).

disso, a pontuação relativa à lesão pulmonar aguda foi menor no grupo dexametasona que no grupo controle 4 h e 24 h depois da VM lesiva. Essa lesão pulmonar mais leve relacionou-se com melhor oxigenação no fim da VM. Embora nem as vias inflamatórias envolvidas na LPIVM nem o impacto da administração de corticosteroides tenham sido avaliados, a lesão pulmonar mais leve e a menor disfunção pulmonar observadas nos animais tratados com dexametasona estão em conformidade com o que já se sabe sobre a fisiopatologia da LPIVM. Demonstrou-se que a VM com

volumes correntes elevados promove a quimiotaxia e ativação de neutrófilos nos pulmões, por meio de pelo menos dois mecanismos diferentes: ativação do fator de transcrição fator nuclear kappa B, que media a liberação de certas citocinas pró-inflamatórias, tais como TNF-α, IL-6 e IL-8(23); e regulação positiva de CD11b/CD18 induzida pela deformação de neutrófilos à medida que passam através dos capilares pulmonares comprimidos por alvéolos hiperinflados pelos volumes correntes elevados.(29) Os corticosteroides conseguem inibir ambas as vias, reduzindo assim o influxo de J Bras Pneumol. 2016;42(3):166-173

171

Pré-tratamento com dexametasona atenua a lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica em modelo experimental

neutrófilos nos pulmões e sua ativação, inibindo ou minimizando assim a lesão que induzem.(25,30) Esses efeitos dos corticosteroides poderiam explicar nossos achados, que mostraram que os animais tratados apresentaram menor número de neutrófilos no lavado broncoalveolar, além de menor infiltração intersticial/ alveolar de neutrófilos e, consequentemente, lesão pulmonar mais leve. A maioria dos estudos experimentais dos efeitos dos corticosteroides na LPIVM foi realizada na fase aguda da lesão e mostrou que esses agentes anti-inflamatórios são capazes de diminuir a liberação de citocinas locais/ sistêmicas, a infiltração de neutrófilos nos pulmões, as alterações histológicas e o comprometimento funcional induzidos pela LPIVM.(23,25,28,29) No presente estudo, mostramos que, além desses benefícios agudos, a dexametasona manteve reduzidas a inflamação e a lesão pulmonar durante todo o período de recuperação após a LPIVM. Em outro modelo experimental de LPIVM, Hegeman et al.(22) mostraram que a dexametasona inibe o influxo de neutrófilos e a expressão de mediadores inflamatórios, além de prevenir a expressão do fator de crescimento endotelial vascular nos pulmões. Os autores constataram que essa expressão relaciona-se com vazamento vascular e regulação da permeabilidade vascular. No entanto, não observaram nenhum efeito protetor da dexametasona contra a disfunção da barreira alveolocapilar; os autores constataram que o tratamento com glicocorticoides não teve nenhum efeito nos níveis de proteína no lavado broncoalveolar ou na relação peso pulmonar úmido/seco.(22) No tocante à relação peso pulmonar úmido/seco, o mesmo resultado foi observado em nosso estudo. Demonstrou-se que a dexametasona pode aumentar a água extravascular pulmonar em animais expostos a hiperóxia, contrabalançando seus efeitos positivos na lesão pulmonar de modo que o efeito global é neutro ou mesmo deletério.(31) Observamos uma taxa de mortalidade menor nos animais tratados com dexametasona do que nos do grupo controle, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa. Isso pode ter ocorrido porque o número de animais estudados foi insuficiente, já que a sobrevivência não foi um desfecho planejado. O desenho do estudo não nos permite determinar a causa da morte dos 11 animais. Não obstante, como essas mortes ocorreram nas primeiras horas após a indução da LPIVM, período durante o qual os níveis de inflamação e lesão pulmonar foram mais altos, pode-se supor que se relacionaram com a lesão pulmonar. Também se pode

inferir que a dexametasona teve um efeito positivo na sobrevivência. Outra hipótese possível, baseada nos resultados de outros estudos, é que a LPIVM pode ter gerado uma resposta inflamatória sistêmica, com instabilidade hemodinâmica, que pode ter melhorado por meio da administração da dexametasona. (32) Esse efeito hemodinâmico foi demonstrado por Nin et al.,(25) os quais mostraram, em outro modelo experimental de LPIVM, que a administração de dexametasona atenuou a lesão pulmonar e evitou a instabilidade hemodinâmica observadas nos animais que não receberam pré-tratamento. Escolhemos submeter os ratos a VM com volume corrente de 35 ml/kg com base em estudos anteriores que usaram os mesmos parâmetros para estudar a LPIVM e os efeitos de estratégias terapêuticas.(25,33,34) Embora esse volume corrente possa parecer bastante distante daquele que se emprega na prática clínica, deve-se ter em mente que, na SDRA, a área alveolar disponível para a ventilação é altamente limitada (o conceito do “pulmão de bebê”), e o volume corrente (que é definido de acordo com o peso corporal ideal) que chega a essas áreas disponíveis pode ser extremamente elevado.(35) Nosso estudo tem algumas limitações que devem ser consideradas. As análises realizadas nos diferentes momentos foram realizadas apenas com os animais sobreviventes, o que constitui um viés. Os resultados obtidos em cada momento nos grupos dexametasona e controle foram comparados com os obtidos no grupo sham, no qual os animais receberam ventilação durante apenas 10 min com estratégia protetora. Uma comparação mais precisa teria incluído a intubação e a extubação dos animais do grupo sham, com eutanásia nos mesmos momentos que nos demais grupos. O desenho deste estudo, com LPIVM seguida de extubação e observação durante certo período de tempo, não necessariamente se correlaciona com a prática clínica. No entanto, aumenta a compreensão do curso da LPIVM e de como o uso de corticosteroides pode alterar esse curso. Embora tenhamos demonstrado a evolução temporal da LPIVM e sua natureza inflamatória, principalmente por meio da demonstração da capacidade da dexametasona de atenuar a lesão, não avaliamos as vias envolvidas. Em suma, descrevemos aqui o curso da LPIVM induzida por volumes correntes elevados e demonstramos que o pré-tratamento com dexametasona é capaz de atenuar a LPIVM em ratos Wistar. Os mecanismos moleculares e o possível papel clínico da corticoterapia na LPIVM ainda precisam ser elucidados.

REFERÊNCIAS 1. Dreyfuss D, Saumon G. Ventilator-induced lung injury: lessons from experimental studies. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(1):294323. http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.157.1.9604014 2. Pinhu L, Whitehead T, Evans T, Griffiths M. Ventilator-associated lung injury. Lancet. 2003;361(9354):332-40. http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(03)12329-X 3. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional

172

J Bras Pneumol. 2016;42(3):166-173

tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engl J Med. 2000;342(18):1301-8. http://dx.doi.org/10.1056/ NEJM200005043421801 4. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, Magaldi RB, Schettino GP, Lorenzi-Filho GP, et al. Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome.

Reis FF, Reboredo MM, Lucinda LMF, Bianchi AMA, Rabelo MAE, Fonseca LMC, Oliveira JCA, Pinheiro BV

N Engl J Med. 1998;338(6):347-54. http://dx.doi.org/10.1056/ NEJM199802053380602 5. Serpa Neto A, Simonis FD, Schultz MJ. How to ventilate patients without acute respiratory distress syndrome? Curr Opin Crit Care. 2015;21(1):65-73. http://dx.doi.org/10.1097/ MCC.0000000000000165 6. Mechanical Ventilation Committee of the Brazilian Intensive Care Medicine Association; Commission of Intensive Therapy of the Brazilian Thoracic Society. Brazilian recommendations of mechanical ventilation 2013. Part I. J Bras Pneumol. 2014;40(4):327-63. http:// dx.doi.org/10.1590/S1806-37132014000400002 7. Gattinoni L, Protti A, Caironi P, Carlesso E. Ventilator-induced lung injury: the anatomical and physiological framework. Crit Care Med. 2010;38(10 Suppl):S539-48. http://dx.doi.org/10.1097/ CCM.0b013e3181f1fcf7 8. Slutsky AS, Ranieri VM. Ventilator-induced lung injury. N Engl J Med. 2013;369(22):2126-36. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1208707 9. Tremblay LN, Slutsky AS. Ventilator-induced injury: from barotrauma to biotrauma. Proc Assoc Am Physicians. 1998;110(6):482-8. 10. De Prost N, Dreyfuss D. How to prevent ventilator-induced lung injury? Minerva Anestesiol. 2012;78(9):1054-66. 11. Uhlig S, Uhlig U. Pharmacological interventions in ventilator-induced lung injury. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(11):592-600. http://dx.doi. org/10.1016/j.tips.2004.09.002 12. Barnes PJ. Corticosteroid effects on cell signalling. Eur Respir J. 2006;27(2):413-26. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.0012540 4 13. Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids-new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005;353(16):171123. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra050541 14. Sessler CN, Gay PC. Are corticosteroids useful in late-stage acute respiratory distress syndrome? Respir Care. 2010;55(1):43-55. 15. Thompson BT. Glucocorticoids and acute lung injury. Crit Care Med. 2003;31(4 Suppl):S253-7. http://dx.doi.org/10.1097/01. CCM.0000057900.19201.55 16. Agarwal R, Nath A, Aggarwal AN, Gupta D. Do glucocorticoids decrease mortality in acute respiratory distress syndrome? A metaanalysis. Respirology. 2007;12(4):585-90. http://dx.doi.org/10.1111/ j.1440-1843.2007.01060.x 17. Lamontagne F, Briel M, Guyatt GH, Cook DJ, Bhatnagar N, Meade M. Corticosteroid therapy for acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, and severe pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Crit Care. 2010;25(3):420-35. http:// dx.doi.org/10.1016/j.jcrc.2009.08.009 18. Meduri GU, Marik PE, Chrousos GP, Pastores SM, Arlt W, Beishuizen A, et al. Steroid treatment in ARDS: a critical appraisal of the ARDS network trial and the recent literature. Intensive Care Med. 2008;34(1):61-9. http://dx.doi.org/10.1007/s00134-007-0933-3 19. Tang BM, Craig JC, Eslick GD, Seppelt I, McLean AS. Use of corticosteroids in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2009;37(5):1594-603. http://dx.doi.org/10.1097/ CCM.0b013e31819fb507 20. Peter JV, John P, Graham PL, Moran JL, George IA, Bersten A. Corticosteroids in the prevention and treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults: meta-analysis. BMJ. 2008;336(7651):1006-9. http://dx.doi.org/10.1136/ bmj.39537.939039.BE 21. Steinberg KP, Hudson LD, Goodman RB, Hough CL, Lanken PN, Hyzy R, et al. Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2006;354(16):1671-84. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa051693

22. Hegeman MA, Hennus MP, Cobelens PM, Kavelaars A, Jansen NJ, Schultz MJ, et al. Dexamethasone attenuates VEGF expression and inflammation but not barrier dysfunction in a murine model of ventilator-induced lung injury. PLoS One. 2013;8(2):e57374. http:// dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0057374 23. Nin N, Lorente JA, de Paula M, El Assar M, Vallejo S, Peñuelas O, et al. Rats surviving injurious mechanical ventilation show reversible pulmonary, vascular and inflammatory changes. Intensive Care Med. 2008;34(5):948-56. http://dx.doi.org/10.1007/s00134-007-0959-6 24. Nin N, Lorente JA, Fernández-Segoviano P, De Paula M, Ferruelo A, Esteban A. High-tidal volume ventilation aggravates sepsisinduced multiorgan dysfunction in a dexamethasone-inhibitable manner. Shock. 2009;31(4):429-34. http://dx.doi.org/10.1097/ SHK.0b013e318188b720 25. Nin N, Peñuelas O, de Paula M, Lorente JA, Fernández-Segoviano P, Esteban A. Ventilation-induced lung injury in rats is associated with organ injury and systemic inflammation that is attenuated by dexamethasone. Crit Care Med. 2006;34(4):1093-8. http://dx.doi. org/10.1097/01.CCM.0000205663.92384.E7 26. Matute-Bello G, Downey G, Moore BB, Groshong SD, Matthay MA, Slutsky AS, et al. An official American Thoracic Society workshop report: features and measurements of experimental acute lung injury in animals. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011;44(5):725-38. http:// dx.doi.org/10.1165/rcmb.2009-0210ST 27. Peterson BT, Brooks JA, Zack AG. Use of microwave oven for determination of postmortem water volume of lungs. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1982;52(6):1661-3. 28. Curley GF, Contreras M, Higgins B, O’Kane C, McAuley DF, O’Toole D, et al. Evolution of the inflammatory and fibroproliferative responses during resolution and repair after ventilator-induced lung injury in the rat. Anesthesiology. 2011;115(5):1022-32. http://dx.doi. org/10.1097/ALN.0b013e31823422c9 29. Ohta N, Shimaoka M, Imanaka H, Nishimura M, Taenaka N, Kiyono H, et al. Glucocorticoid suppresses neutrophil activation in ventilatorinduced lung injury. Crit Care Med. 2001;29(5):1012-6. http://dx.doi. org/10.1097/00003246-200105000-00027 30. Held HD, Boettcher S, Hamann L, Uhlig S. Ventilation-induced chemokine and cytokine release is associated with activation of nuclear factor-kappaB and is blocked by steroids. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(3 Pt 1):711-6. http://dx.doi.org/10.1164/ ajrccm.163.3.2003001 31. Ramsay PL, Smith CV, Geske RS, Montgomery CA, Welty SE. Dexamethasone enhancement of hyperoxic lung inflammation in rats independent of adhesion molecule expression. Biochem Pharmacol. 1998;56(2):259-68. http://dx.doi.org/10.1016/S0006-2952(98)001385 32. Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, de Perrot M, Fischer S, Edwards V, et al. Injurious mechanical ventilation and end-organ epithelial cell apoptosis and organ dysfunction in an experimental model of acute respiratory distress syndrome. JAMA. 2003;289(16):2104-12. http:// dx.doi.org/10.1001/jama.289.16.2104 33. Dreyfuss D, Basset G, Soler P, Saumon G. Intermittent positivepressure hyperventilation with high inflation pressures produces pulmonary microvascular injury in rats. Am Rev Respir Dis. 1985;132(4):880-4. 34. Eyal FG, Hamm CR, Parker JC. Reduction in alveolar macrophages attenuates acute ventilator induced lung injury in rats. Intensive Care Med. 2007;33(7):1212-8. http://dx.doi.org/10.1007/s00134-0070651-x 35. Gattinoni L, Pesenti A. The concept of “baby lung”. Intensive Care Med. 2005;31(6):776-84. http://dx.doi.org/10.1007/s00134-0052627-z

J Bras Pneumol. 2016;42(3):166-173

173

J Bras Pneumol. 2016;42(3):174-178 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562015000000065

ARTIGO ORIGINAL

Avaliação da resposta ao broncodilatador em pacientes pediátricos com bronquiolite obliterante pós-infecciosa: uso de diferentes critérios de identificação de reversibilidade das vias aéreas Rita Mattiello1, Paula Cristina Vidal2, Edgar Enrique Sarria3, Paulo Márcio Pitrez1, Renato Tetelbom Stein1, Helena Teresinha Mocelin4, Gilberto Bueno Fischer4, Marcus Herbert Jones1, Leonardo Araújo Pinto1 1. Centro Infant, Instituto de Pesquisas Biomédicas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil. 2. Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Missões – URI – Erechim (RS) Brasil. 3. Curso de Medicina, Universidade de Santa Cruz do Sul – UNISC – Santa Cruz do Sul (RS) Brasil. 4. Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre – UFCSPA – Porto Alegre (RS) Brasil. Recebido: 6 abril 2015. Aprovado: 30 novembro 2015. Trabalho realizado no Instituto de Pesquisas Biomédicas, Centro Infant, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS), Brasil.

RESUMO Objetivo: A bronquiolite obliterante pós-infecciosa (BOPI) é uma entidade clínica que tem sido classificada como obstrução fixa e constritiva do lúmen por tecido fibrótico. Entretanto, estudos recentes utilizando oscilometria de impulso relataram resposta ao broncodilatador em pacientes com BOPI. O objetivo deste estudo foi avaliar a resposta broncodilatadora em pacientes pediátricos com BOPI, comparando critérios diferentes para a definição da resposta. Métodos: Foram avaliados pacientes pediátricos com diagnóstico de BOPI tratados em um de dois ambulatórios de pneumologia pediátrica na cidade de Porto Alegre (RS). Parâmetros espirométricos foram medidos de acordo com recomendações internacionais. Resultados: Foram incluídos 72 pacientes pediátricos com BOPI no estudo. As médias dos valores pré- e pós-broncodilatador foram claramente inferiores aos valores de referência para todos os parâmetros, especialmente FEF25-75%. Houve uma melhora pós-broncodilatador. Quando medidos como aumentos percentuais médios, VEF1 e FEF25-75% melhoraram em 11% e 20%, respectivamente. Entretanto, quando os valores absolutos foram calculados, as médias de VEF1 e FEF25-75% aumentaram somente em 0,1 l. Verificamos que a idade da agressão viral, história familiar de asma e alergia não tiveram efeitos significativos na resposta ao broncodilatador. Conclusões: Pacientes pediátricos com BOPI têm uma obstrução das vias aéreas periféricas que responde ao tratamento, mas não uma reversão completa com o broncodilatador. O conceito de BOPI como obstrução fixa e irreversível parece não se aplicar a essa população. Nossos dados sugerem que a obstrução de vias aéreas em pacientes com BOPI é variável, e esse achado pode ter importantes implicações clínicas. Descritores: Bronquiolite obliterante; Infecção/complicações; Obstrução das vias respiratórias; Broncodilatadores.

INTRODUÇÃO A bronquiolite obliterante é uma forma de doença pulmonar obstrutiva crônica secundária a uma agressão grave ao trato respiratório inferior. A doença se caracteriza pelo estreitamento das vias aéreas distais, o que leva a distúrbio obstrutivo crônico. Em crianças, a forma mais comum é a bronquiolite obliterante pós-infecciosa (BOPI). (1,2) Há relatos de BOPI secundária à infecção por influenza, parainfluenza, vírus sincicial respiratório e Mycoplasma pneumonia; porém, determinados sorotipos de adenovírus parecem ser o agente infeccioso mais associado à BOPI.(2-4) Embora a BOPI tenha sido relatada em várias regiões do mundo, os países sul americanos historicamente relataram os maiores números de casos. (1) Na maioria desses relatos, a BOPI foi classificada como doença que provoca constrição das vias aéreas, apresentando algum grau de obstrução luminal por tecido

fibroso, juntamente com inflamação crônica. A obliteração total do lúmen por tecido fibrótico foi observada em até 23% dos pacientes.(4,5) O diagnóstico de BOPI deve ser baseado não apenas em uma história clínica sugestiva e em achados característicos na TCAR, mas também em evidências espirométricas de comprometimento obstrutivo moderado a grave.(6,7) Alguns autores consideram a BOPI um distúrbio que envolve obstrução fixa. Porém, há certa controvérsia em relação à função pulmonar em pacientes com BOPI, o que demanda mais pesquisas em diversos níveis. A questão da resposta ao uso de broncodilatador em pacientes com BOPI é importante, em virtude do seu possível impacto no manejo clínico da BOPI. A maioria dos autores sugere que pacientes com BOPI não apresentariam resposta significativa ao broncodilatador, pois há evidências consideráveis de que esses indivíduos

Endereço para correspondência:

Leonardo A. Pinto. Instituto de Pesquisas Biomédicas, Centro Infant, Avenida Ipiranga, 6690, 2º andar, CEP 90610-000, Porto Alegre, RS, Brasil. Tel.: 55 51 3320-3000 ou 55 51 3320-2221. Fax: 55 51 3320-3000. E-mail: leonardo.pinto@pucrs.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) e da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul (FAPERGS).

174

ISSN 1806-3713

Mattiello R, Vidal PC, Sarria EE, Pitrez PM, Stein RT, Mocelin HT, Fischer GB, Jones MH, Pinto LA

apresentam obstrução fixa das vias aéreas. (1,6-9) Porém, em um estudo anterior, foi relatado que pacientes com diagnóstico de BOPI apresentaram tal resposta. (7) No presente estudo, avaliamos a resposta ao broncodilatador em uma grande amostra de pacientes pediátricos diagnosticados com BOPI, comparando critérios diferentes para a definição da significância da resposta. MÉTODOS

Pacientes e procedimentos Trata-se de um estudo transversal envolvendo crianças e adolescentes com BOPI, todos eles com diagnóstico anterior de BOPI e em acompanhamento no ambulatório de pneumologia pediátrica do Hospital São Lucas, pertencente à Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, ou do Hospital da Criança Santo Antônio, que faz parte do Complexo Hospitalar Santa Casa. A média de idade dos pacientes foi de 10 anos (variação: 4-17 anos). As equipes médicas de ambos os hospitais têm experiência clínica no diagnóstico de BOPI em pacientes pediátricos. Para os fins deste estudo, foram incluídos resultados de espirometria para todos os pacientes. Todas as espirometrias realizadas nos dois hospitais preencheram os requisitos de aceitabilidade e reprodutibilidade da American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS).(10) O diagnóstico de BOPI foi baseado em uma combinação de dados clínicos, epidemiológicos e de imagem, como descrito anteriormente.(1) O diagnóstico de BOPI foi baseado nos seguintes critérios: bronquiolite aguda grave ou pneumonia viral durante os dois primeiros anos de vida em indivíduos anteriormente saudáveis; evidência de obstrução persistente das vias aéreas após o evento agudo (identificada por meio de exame físico ou teste de função pulmonar); achados sugestivos de doença pulmonar crônica (por ex.: hiperinsuflação, atelectasia, espessamento das paredes das vias aéreas e bronquiectasia) na radiografia de tórax; achados de padrão em mosaico e aprisionamento aéreo na TC de tórax. O diagnóstico de BOPI foi descartado se o paciente apresentasse qualquer outra condição que progrida para sintomas respiratórios permanentes, incluindo doenças pulmonares como fibrose cística e displasia broncopulmonar, e também imunodeficiências. A história familiar de asma e alergia (rinite, eczema, etc.) foi obtida na rotina clínica. Os parâmetros espirométricos (CVF, VEF1, FEF25-75% e a relação VEF1/CVF) foram medidos de acordo com recomendações internacionais para aceitabilidade e reprodutibilidade.(10) Os parâmetros de função pulmonar foram medidos apenas se os pacientes estivessem livres de exacerbações respiratórias e clinicamente estáveis há pelo menos duas semanas. Antes dos testes, os β2-agonistas de curta e de longa duração foram suspensos, respectivamente, por 12 h e 48 h, embora os corticosteroides inalatórios tenham sido mantidos conforme a prescrição. Os valores

espirométricos foram escolhidos a partir das três melhores manobras de CVF aceitáveis e reprodutíveis, e a manobra com a maior soma de CVF e VEF1 foi selecionada. Os valores e equações de referência empregados para a espirometria foram os descritos por Stanojevic et al.(11) Todos os dados de função pulmonar foram expressos em valores de escore Z. A gravidade do comprometimento funcional foi definida com base no VEF1, de acordo com as recomendações da ATS/ERS. (10) Os principais métodos de análise da resposta ao broncodilatador são descritos no Quadro 1. Além disso, foram analisados fatores que podem ter influenciado a resposta ao broncodilatador.

Análise estatística As variáveis contínuas foram expressas em média ± desvio-padrão ou em mediana e intervalo interquartil, enquanto as variáveis categóricas foram expressas em frequências absolutas e relativas. Cada parâmetro de função pulmonar foi expresso em escore Z, utilizando-se a equação de regressão e a variância derivadas dos valores da população de referência.(8,11) Para analisar os dados sobre a resposta ao broncodilatador, utilizou-se o procedimento de equação de estimativa generalizada(10-13) de um modelo linear generalizado, que permite a análise de medidas repetidas; a matriz de correlação de trabalho foi autorregressiva.(14) Um modelo linear misto foi utilizado para determinar se a resposta ao broncodilatador (desfechos) foram afetadas pela idade do paciente no momento da agressão viral, pela história familiar de asma ou por alergia. Para todas as análises, o nível de significância estatística adotado foi de p < 0,05. O processamento e a análise dos dados foram realizados com o programa IBM SPSS Statistics, versão 18.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). O estudo foi aprovado pelos comitês de ética em pesquisa de ambas as instituições. Todos os pacientes participantes consentiram verbalmente em ser incluídos no estudo, e os pais ou responsáveis pelos participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido. RESULTADOS Foram avaliados 72 pacientes pediátricos com BOPI. Os pacientes haviam sido monitorados periodicamente, desde a infância, em ambulatórios. As características da amostra estudada são apresentadas na Tabela 1. Dos 72 pacientes avaliados, 55 (76,4%) eram do Quadro 1. Descrição de diferentes métodos (equações) para o cálculo da resposta ao broncodilatador.

Variação percentual em relação à medição anterior (pré-broncodilatador): (VEF1pós − VEF1pré)/(VEF1pré × 100) Variação percentual da porcentagem do valor previsto: (VEF1pós − VEF1pré)/(VEF1 previsto × 100) Variação absoluta do volume em relação à medição anterior (pré-broncodilatador): VEF1pós − VEF1pré

Pós: pós-broncodilatador; e pré: pré-broncodilatador.

J Bras Pneumol. 2016;42(3):174-178

175

Avaliação da resposta ao broncodilatador em pacientes pediátricos com bronquiolite obliterante pós-infecciosa: uso de diferentes critérios de identificação de reversibilidade das vias aéreas

sexo masculino. A maioria dos pacientes havia sido diagnosticada com BOPI durante o primeiro ano de vida. Os parâmetros de função pulmonar dos pacientes, expressos em valores de escore Z, são apresentados na Tabela 2. As médias dos valores pré- e pós-broncodilatador para todos os parâmetros foram anormais, especialmente as do FEF25-75%. Houve uma melhora pós-broncodilatador significativa nos fluxos expiratórios, embora os valores não tenham atingido a normalidade para a idade. Como pode ser observado na Tabela 3, a melhora foi significativa quando se calculou a média da variação percentual em relação à medição anterior (aumentos de 11% e 20% para VEF1 e FEF25-75%, respectivamente). Porém, quando se calculou a média da variação absoluta do volume, a melhora foi mais modesta (apenas 0,1 l tanto para VEF1 como para FEF25-75%). Na análise multivariada das variáveis de desfecho (Tabela 4), nenhuma das variáveis preditoras (idade da agressão viral, alergia e história familiar de asma) permaneceu nos modelos. Verificamos que a idade da agressão viral, história familiar de asma e alergia não tiveram efeitos significativos na resposta ao broncodilatador. DISCUSSÃO Dos 72 pacientes pediátricos com BOPI, 42 (58,3%) demonstraram resposta significativa ao broncodilatador quando o ponto de corte foi uma variação percentual de 9%, como realizado por Jones et al.(12) Quando utilizamos um ponto de corte de 12%, conforme recomendação da ATS/ERS e de outros estudos,(10,13) a resposta ao broncodilatador ainda foi significativa em 34 pacientes (47,2%). Embora não haja consenso sobre o que constitui reversibilidade, os três métodos mais comuns de expressar a resposta ao broncodilatador são em variação percentual em relação ao valor espirométrico inicial, em variação percentual da porcentagem do Tabela 1. Características dos pacientes pediátricos com bronquiolite obliterante pós-infecciosa.a

Variáveis Sexo, masculino Idade, anos Idade da agressão viral, meses Alergia História familiar de asma

(N = 72) 55 (76) 10 (4-17) 11 (1-36) 38 (53) 22 (31)

Valores expressos em n (%) ou em média (variação).

Tabela 2. Parâmetros de função pulmonar expressos em escores Z para pacientes pediátricos com bronquiolite obliterante pós-infecciosa (N = 72).a

Variáveis CVF (escore Z) VEF1 (escore Z) VEF1/CVF (escore Z) FEF25-75% (escore Z)

Pré-BD −2,47 ± 1,51 −4,00 ± 1,59 −2,60 ± 0,88 −4,14 ± 1,35

Pós-BD −2,07 ± 1,51 −3,52 ± 1,69 −2,32 ± 1,02 −3,73 ± 1,59

BD: broncodilatador. aValores expressos em média ± dp.

176

J Bras Pneumol. 2016;42(3):174-178

valor previsto e em variação absoluta do volume. No presente estudo, a reversibilidade foi analisada pelos três métodos (Tabela 3). Há relatos de que expressar a variação do VEF1 ou da CVF em porcentagem do valor previsto apresenta vantagens sobre expressá-la em variação percentual em relação ao momento basal.(15) As diretrizes da ATS/ERS recomendam a utilização da variação percentual em relação ao momento basal e a variação absoluta do VEF1 ou da CVF para caracterizar a resposta ao broncodilatador no sujeito individual. De acordo com Pellegrino et al., tanto aumentos pós-broncodilatador de 12% no VEF1 como variações de 200 ml em relação ao momento basal durante uma única sessão de espirometria sugerem que o grau de broncodilatação é “significativo”.(13) Como ressalva, os autores salientaram que a falta de resposta durante a prova broncodilatadora não exclui a possibilidade de uma resposta clínica posterior à terapia broncodilatadora. Em um estudo realizado na Argentina em 1999, Teper et al. relataram obstrução brônquica fixa em 13 lactentes com doença pulmonar crônica após infecção grave por adenovírus.(16) Desde então, é aceito que a BOPI deve ser considerada uma DPOC irreversível. Porém, essa conclusão foi baseada apenas no fato de o grau de melhora naqueles pacientes não ter atingido o ponto de corte de 30% considerado o limiar para confirmação da broncodilatação, o que é diferente de não apresentar nenhuma resposta. Mais de duas décadas depois, Castro-Rodriguez et al., utilizando oscilometria de impulso e não espirometria, observaram uma resposta significativa ao broncodilatador em crianças com BOPI no Chile.(8) O conceito de que a BOPI se caracteriza por obstrução irreversível pode ser explicado pelo reduzido calibre das vias aéreas em crianças jovens, o que torna difícil quantificar a broncodilatação em testes de função pulmonar, ou pela hiper-reatividade das vias aéreas, adquirida, mais tarde na vida. A variação percentual do VEF1 após a administração do broncodilatador na população em geral difere de um estudo para outro, em função de a amostra estudada ser composta por adultos ou por crianças em idade escolar. Em um estudo envolvendo crianças entre 5 e 10 anos de idade, o ponto de corte que proporcionou o melhor equilíbrio entre sensibilidade e especificidade para a resposta ao broncodilatador foi o de variação de 9% no VEF1, medido em porcentagem do valor previsto. (15) Verificou-se que um ponto de corte semelhante foi adequado para indicar broncodilatação em uma população de crianças em idade escolar (≥ 6 anos de idade) na Espanha.(17) Quando aplicamos tal ponto de corte, a maioria dos nossos pacientes apresentou uma resposta significativa ao broncodilatador. Quando tentamos identificar os fatores associados à alta taxa de resposta ao broncodilatador em nossa amostra, verificamos que nem idade da agressão viral, nem história familiar de asma, nem alergia tiveram efeitos significativos na magnitude da resposta ao broncodilatador.

Mattiello R, Vidal PC, Sarria EE, Pitrez PM, Stein RT, Mocelin HT, Fischer GB, Jones MH, Pinto LA

Tabela 3. Resposta ao broncodilatador em pacientes pediátricos com bronquiolite obliterante pós-infecciosa, considerandose os diferentes métodos de definição de reversibilidade.a

Variáveis VEF1 (variação percentual em relação à medição anterior) FEF25-75% (variação percentual em relação à medição anterior) VEF1 (variação da % do previsto) FEF25-75% (variação da % do previsto) VEF1 (variação absoluta do volume, in l) FEF25-75% (variação absoluta do volume, in l) BD: broncodilatador.aValores expressos em mediana (intervalo interquartil).

Resposta ao BD 11,05 (4,40-19,85) 20,00 (2,10-40,57) 5,26 (2,47-10,33) 3,85 (0,31-9,68) 0,10 (0,04-0,18) 0,10 (0,01-0,24)

Tabela 4. Análise de fatores com possível influência na resposta ao broncodilatador em pacientes pediátricos com bronquiolite obliterante pós-infecciosa (abordagem baseada em modelo linear geral).

Parâmetros Resposta ao BD no VEF1, variação percentual em relação à medição anterior Idade da agressão viral, meses Alergia História familiar de asma Resposta ao BD no VEF1, variação da % do previsto Idade da agressão viral, meses Alergia História familiar de asma Resposta ao BD no VEF1, variação absoluta do volume Idade da agressão viral, meses Alergia História familiar de asma

IC95%

0,02 3,06 1,66

(−0,25 a 0,31) (−2,89 a 9,02) (−4,02 a 7,35)

0,853 0,313 0,566

0,02 2,06 −0,77

(−0,10 a 0,15) (−0,71 a 4,84) (−3,55 a 1,99)

0,712 0,145 0,582

0,00 0,03 0,00

(−0,00 a 0,00) (−0,01 a 0,08) (−0,05 a 0,05)

0,859 0,193 0,932

BD: broncodilatador.

A reversibilidade da obstrução das vias aéreas pode indicar uma predisposição inata para BOPI em crianças que anteriormente (antes do evento viral desencadeante) apresentaram fenótipo de hiper-reatividade das vias aéreas.(8) Alternativamente, crianças com BOPI podem apresentar obstrução variável e não fixa das vias aéreas, o que permitiria diferentes graus de reversibilidade. É importante notar que quando a medida foi a variação absoluta do volume, observamos um aumento mediano de apenas 0,1 l, e a significância de uma variação tão pequena é questionável. Em crianças que desenvolvem BOPI, a obstrução mais grave se dá ao nível das vias aéreas inferiores, o que pode explicar a maior resposta ao β2-agonista que observamos em termos do FEF25-75%. Porém, o FEF25-75% é considerado altamente variável em grupos controle, e tal variação não é, portanto, facilmente interpretada.(13) Para o VEF1, a determinação da variação percentual em relação ao valor inicial pode refletir limitação do fluxo aéreo, mas é considerada mais dependente do valor do VEF1 pré-broncodilatador do que de outros componentes do processo.(18) Em nossos indivíduos com BOPI, o grau de broncodilatação provavelmente esteve relacionado ao grau de obstrução basal secundária à complexa degradação do funcionamento dos brônquios, que inclui processo inflamatório crônico, cicatrizes, alteração do tônus broncomotor e aprisionamento aéreo. É difícil estimar o impacto de um aumento mediano de 0,1 l no VEF1 (11% em relação ao valor

pré-broncodilatador) em pacientes pediátricos com BOPI que apresentam obstrução muito grave. Porém, no contexto de um escore Z do VEF1 basal de −2.47, não se deve subestimar nosso achado. Há controvérsia a respeito da reversibilidade da obstrução das vias aéreas na BOPI. Em virtude da variabilidade da resposta intrassujeito ao broncodilatador entre indivíduos saudáveis, provavelmente não há um teste ou método único que possa avaliar adequadamente essa resposta complexa, especialmente em indivíduos com obstrução grave, que podem apresentar maior variabilidade. Além disso, conforme recomendado nas diretrizes da ATS/ ERS,(10) deve-se preferir uma avaliação longitudinal da resposta ao longo de um período de várias semanas a avaliações únicas.(19-21) A ausência de melhora do VEF1 após a prova broncodilatadora pode ser um desincentivo à realização de ensaios clínicos com β2-agonistas. Com base em nossos achados no presente estudo, concluímos que pacientes pediátricos com BOPI apresentam uma obstrução das vias aéreas periféricas que pode melhorar com o uso de β2-agonistas. Embora a função pulmonar de tais pacientes não atinja a normalidade após o uso de broncodilatador, ela com certeza apresenta uma resposta que pode proporcionar uma percepção de benefício clínico. Para que tal conhecimento tenha aplicações terapêuticas, porém, mais ensaios clínicos são necessários para a avaliação da real eficácia do uso de broncodilatadores em longo prazo em pacientes com diagnóstico de BOPI. J Bras Pneumol. 2016;42(3):174-178

177

Avaliação da resposta ao broncodilatador em pacientes pediátricos com bronquiolite obliterante pós-infecciosa: uso de diferentes critérios de identificação de reversibilidade das vias aéreas

REFERÊNCIAS 1. Castro-Rodriguez JA, Giubergia V, Fischer GB, Castaños C, Sarria EE, Gonzalez R, et al. Postinfectious bronchiolitis obliterans in children: the South American contribution. Acta Paediatr. 2014;103(9):913-21. http://dx.doi.org/10.1111/apa.12689 2. Fischer GB, Sarria EE, Mattiello R, Mocelin HT, Castro-Rodriguez JA. Post infectious bronchiolitis obliterans in children. Paediatr Respir Rev. 2010;11(4):233-9. http://dx.doi.org/10.1016/j.prrv.2010.07.005 3. Colom AJ, Teper AM, Vollmer WM, Diette GB. Risk factors for the development of bronchiolitis obliterans in children with bronchiolitis. Thorax. 2006;61(6):503-6. http://dx.doi.org/10.1136/thx.2005.044909 4. Zhang L, Silva FA. Bronchiolitis obliterans in children [Article in Portuguese]. J Pediatr (Rio J). 2000;76(3):185-92. http://dx.doi. org/10.2223/JPED.49 5. Mauad T, Dolhnikoff M; São Paulo Bronchiolitis Obliterans Study Group. Histology of childhood bronchiolitis obliterans. Pediatr Pulmonol. 2002;33(6):466-74. http://dx.doi.org/10.1002/ppul.10097 6. Mattiello R, Mallol J, Fischer GB, Mocelin HT, Rueda B, Sarria EE. Pulmonary function in children and adolescents with postinfectious bronchiolitis obliterans. J Bras Pneumol. 2010;36(4):453-9. http:// dx.doi.org/10.1590/S1806-37132010000400010 7. Mattiello R, Sarria EE, Stein R, Fischer GB, Mocelin HT, Barreto SS, et al. Functional capacity assessment in children and adolescents with post-infectious bronchiolitis obliterans. J Pediatr (Rio J). 2008;84(4):337-43. http://dx.doi.org/10.2223/jped.1807 8. Castro-Rodriguez JA, Daszenies C, Garcia M, Meyer R, Gonzales R. Adenovirus pneumonia in infants and factors for developing bronchiolitis obliterans: a 5-year follow-up. Pediatr Pulmonol. 2006;41(10):947-53. http://dx.doi.org/10.1002/ppul.20472 9. Cazzato S, Poletti V, Bernardi F, Loroni L, Bertelli L, Colonna S, et al. Airway inflammation and lung function decline in childhood postinfectious bronchiolitis obliterans. Pediatr Pulmonol. 2008;43(4):38190. http://dx.doi.org/10.1002/ppul.20784 10. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A, et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J. 2005;26(2):319-38. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.00034805 11. Stanojevic S, Wade A, Cole TJ, Lum S, Custovic A, Silverman M, et al. Spirometry centile charts for young Caucasian children: the Asthma UK Collaborative Initiative. Am J Respir Crit Care Med.

178

J Bras Pneumol. 2016;42(3):174-178

2009;180(6):547-52. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200903-0323OC 12. Jones M, Castile R, Davis S, Kisling J, Filbrun D, Flucke R, et al. Forced expiratory flows and volumes in infants. Normative data and lung growth. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(2 Pt 1):353-9. http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.161.2.9903026 13. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J. 2005;26(5):948-68. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.0003520 5 14. Edwards LJ. Modern statistical techniques for the analysis of longitudinal data in biomedical research. Pediatr Pulmonol. 2000;30(4):330-44. http://dx.doi.org/10.1002/10990496(200010)30:4<330::AID-PPUL10>3.0.CO;2-D 15. Dundas I, Chan EY, Bridge PD, McKenzie SA. Diagnostic accuracy of bronchodilator responsiveness in wheezy children. Thorax. 2005;60(1):13-6. http://dx.doi.org/10.1136/thx.2004.029934 16. Teper AM, Kofman CD, Maffey AF, Vidaurreta SM. Lung function in infants with chronic pulmonary disease after severe adenoviral illness. J Pediatr. 1999;134(6):730-3. http://dx.doi.org/10.1016/ S0022-3476(99)70289-1 17. Pardos Martínez C, Fuertes Fernández-Espinar J, Nerín De la Puerta I, González Pérez-Yarza E. Cut-off point for a positive bronchodilation test [Article in Spanish]. An Esp Pediatr. 2002;57(1):5-11. http:// dx.doi.org/10.1016/S1695-4033(02)77885-5 18. Brand PL, Quanjer PH, Postma DS, Kerstjens HA, Koëter GH, Dekhuijzen PN, et al. Interpretation of bronchodilator response in patients with obstructive airways disease. The Dutch Chronic NonSpecific Lung Disease (CNSLD) Study Group. Thorax. 1992;47(6):42936. http://dx.doi.org/10.1136/thx.47.6.429 19. O’Donnell DE. Assessment of bronchodilator efficacy in symptomatic COPD: is spirometry useful? Chest. 2000;117(2 Suppl):42S-7S. http://dx.doi.org/10.1378/chest.117.2_suppl.42S 20. Wang W, Shen KL, Zeng JJ. Clinical studies of children with bronchiolitis obliterans [Article in Chinese]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2008;46(10):732-8. 21. Wang YT, Thompson LM, Ingenito EP, Ingram RH Jr. Effects of increasing doses of beta-agonists on airway and parenchymal hysteresis. J Appl Physiol (1985). 1990;68(1):363-8.

J Bras Pneumol. 2016;42(3):179-184 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562015000000121

ARTIGO ORIGINAL

Fatores de risco de doença cardiovascular em pacientes com DPOC: DPOC leve/ moderada versus DPOC grave/muito grave Laura Miranda de Oliveira Caram1, Renata Ferrari1, Cristiane Roberta Naves1, Liana Sousa Coelho1, Simone Alves do Vale1, Suzana Erico Tanni1, Irma Godoy1 1. Departamento de Medicina Interna, Área de Pneumologia, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Botucatu (SP) Brasil. Recebido: 20 maio 2015. Aprovado: 3 janeiro 2016. Trabalho realizado no Departamento de Medicina Interna, Área de Pneumologia, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Botucatu (SP) Brasil.

RESUMO Objetivo: Avaliar e comparar a prevalência de comorbidades e de fatores de risco de doença cardiovascular (DCV) em pacientes com DPOC de acordo com a gravidade da doença. Métodos: O estudo incluiu 25 pacientes com DPOC leve/moderada (homens: 68%; média de idade: 65 ± 8 anos; média de VEF1: 73 ± 15% do previsto) e 25 com DPOC grave/muito grave (homens: 56%; média de idade: 69 ± 9 anos; média de VEF1, 40 ± 18% do previsto). As comorbidades foram registradas com base nos dados dos prontuários médicos e avaliações clínicas. O índice de comorbidades de Charlson foi calculado, e a pontuação na Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) foi determinada. Resultados: Dos 50 pacientes avaliados, 38 (76%) receberam diagnóstico de pelo menos uma comorbidade, sendo que 21 (42%) receberam diagnóstico de pelo menos uma DCV. Vinte e quatro pacientes (48%) apresentavam mais de uma DCV. Dezoito pacientes (36%) eram fumantes, 10 (20%) tinham depressão, 7 (14%) apresentavam dislipidemia, e 7 (14%) tinham diabetes mellitus. Tabagismo atual, depressão e dislipidemia foram mais prevalentes nos pacientes com DPOC leve/moderada que naqueles com DPOC grave/muito grave (p < 0,001, p = 0,008 e p = 0,02, respectivamente). A prevalência de pressão arterial elevada, diabetes mellitus, alcoolismo, doença isquêmica do coração e insuficiência cardíaca crônica foi semelhante nos dois grupos. O índice de comorbidades de Charlson e a pontuação na HADS não diferiram entre os grupos. Conclusões: Comorbidades são muito prevalentes na DPOC, independentemente da gravidade da doença. Certos fatores de risco de DCV, eles próprios considerados doenças (incluindo tabagismo, dislipidemia e depressão), parecem ser mais prevalentes nos pacientes com DPOC leve/moderada. Descritores: Doença pulmonar obstrutiva crônica; Espirometria; Doenças cardiovasculares; Fatores de risco.

INTRODUÇÃO A DPOC é caracterizada por limitação crônica do fluxo aéreo, uma série de alterações patológicas nos pulmões, efeitos extrapulmonares significativos e comorbidades importantes que podem contribuir para o aumento da gravidade da doença.(1) Dentre as comorbidades comuns em pacientes com DPOC estão a doença cardiovascular (DCV), a anemia, o câncer de pulmão, o diabetes, a osteoporose, a ansiedade e a depressão.(2) Em pacientes com DPOC, as DCV são responsáveis por aproximadamente 50% de todas as hospitalizações e 20% de todas as mortes.(3) A maioria (94%) dos pacientes com DPOC apresenta pelo menos uma comorbidade e até 46% apresentam três ou mais(4); as comorbidades mais prevalentes são pressão arterial elevada (PAE), doença arterial coronariana (DAC), insuficiência cardíaca congestiva (ICC), dislipidemia e diabetes mellitus (DM).(2,5) Dois estudos anteriores avaliaram a prevalência de comorbidades de acordo com a gravidade da DPOC,(5,6) embora nenhum

deles tenha avaliado todos os fatores de risco de DCV. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar a prevalência de comorbidades e fatores de risco de DCV em pacientes com DPOC, comparando-os pela gravidade da DPOC — leve/moderada versus grave/muito grave. MÉTODOS Setenta pacientes com DPOC foram recrutados no Ambulatório de Pneumologia do Hospital das Clínicas de Botucatu, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista. Para que fossem incluídos, os pacientes deveriam preencher os critérios da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) para o diagnóstico de DPOC(1): relação VEF1/CVF pós-broncodilatador < 0,70 e aumento do VEF1 < 15% ou 200 ml após a inalação de um β2-agonista; idade ≥ 40 anos e carga tabágica ≥ 10 anos-maço. Foram excluídos os pacientes com diagnóstico primário de outra doença respiratória (asma, por exemplo), distúrbio restritivo (sequelas de tuberculose ou fibrose intersticial), síndrome

Endereço para correspondência:

Laura Miranda de Oliveira Caram. Departamento de Medicina Interna, Área de Pneumologia, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Distrito de Rubião Junior, s/n, CEP 18618-970, Botucatu, SP, Brasil. Tel.: 55 14 3880-1171. Fax: 55 14 3882-2238. E-mail: laucaram@hotmail.com Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Processo n. 2010/10312-1. Laura Miranda de Oliveira Caram recebeu uma bolsa de pesquisa da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). © 2016 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

179

Fatores de risco de doença cardiovascular em pacientes com DPOC: DPOC leve/moderada versus DPOC grave/muito grave

da apneia-hipopneia obstrutiva do sono e câncer de pulmão, bem como aqueles com diagnóstico primário de angina instável, ICC (classe funcional III ou IV da New York Heart Association) ou qualquer outra doença crônica, como DM não controlado, insuficiência renal, insuficiência hepática e câncer. Consideraram-se os valores pós-broncodilatador do VEF1 (% do valor previsto) e os parâmetros da gasometria arterial. A gravidade da DPOC foi classificada, de acordo com os estágios da GOLD,(1) em leve/moderada (estágio I ou II) ou grave/muito grave (estágio III ou IV).

foi avaliada por meio de impedância bioelétrica (BIA 101A; RJL Systems Inc., Clinton Township, MI, EUA), em conformidade com as diretrizes estabelecidas pela Sociedade Europeia de Nutrição Parenteral e Enteral. (12) A massa magra (MM, em kg) foi calculada por meio de uma equação de regressão específica elaborada por Kyle et al.(13) O índice de MM (IMM) também foi calculado, por meio da seguinte equação:

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas de Botucatu. Todos os pacientes participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

Foi realizada uma análise estatística descritiva das características dos participantes. Os dados foram expressos em forma de média ± desvio-padrão ou mediana e intervalo interquartil (25-75%), dependendo da distribuição. As variáveis categóricas foram expressas em forma de frequência absoluta e relativa. O teste do qui-quadrado e o teste exato de Fisher foram usados para comparar as variáveis categóricas. Para as comparações entre os dois grupos, um teste t não pareado foi usado para as variáveis contínuas e o teste de Mann-Whitney foi usado para as variáveis ordinais. O nível de significância adotado foi de 5%. Todas as análises foram realizadas com o programa SigmaStat, versão 3.2 (Systat Software Inc., San Jose, CA, EUA).

Exames laboratoriais, testes de função pulmonar e oximetria de pulso Foram realizados os seguintes exames laboratoriais: hemograma completo; perfil lipídico; proteínas totais e frações; glicose em jejum; função hepática e função renal. Os testes bioquímicos foram realizados de acordo com os métodos do Laboratório de Análises Clínicas da instituição. A espirometria pré e pós-broncodilatador foi realizada por meio de um espirômetro portátil (Koko; Ferraris Respiratory, Louisville, CO, EUA), em conformidade com os critérios da American Thoracic Society.(7) Os valores de VEF1 foram expressos em litros, em porcentagem da CVF e em porcentagem dos valores de referência.(8) A SpO2 foi avaliada por meio de um oxímetro (Onyx 9500; Nonin Medical Inc., Plymouth, MN, EUA), enquanto os pacientes respiravam ar ambiente.

Comorbidades As comorbidades foram identificadas em prontuários médicos e confirmadas por meio de avaliação clínica. O tabagismo atual foi considerado comorbidade, em conformidade com a Classificação Estatística Internacional de Doenças, 10ª Revisão, na qual o código para a dependência de nicotina é F17. A presença de tabagismo foi confirmada pela medição do monóxido de carbono (CO) no ar exalado, realizada por meio de um analisador de CO (Micro CO Meter, Cardinal Health, Chatham, Reino Unido). Um nível de CO exalado > 6,0 ppm foi considerado indicativo de tabagismo.(9) Para cada paciente, foi calculado o índice de comorbidades de Charlson.(10) A Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), previamente traduzida para o português e validada para uso no Brasil,(11) foi usada para avaliar sintomas relacionados com ansiedade e depressão.

Avaliação nutricional O peso corporal e a estatura foram determinados por meio de uma balança de plataforma calibrada com um estadiômetro (Filizola, São Paulo, Brasil). O índice de massa corporal (IMC) foi calculado por meio da divisão do peso em quilogramas pela estatura em metros quadrados (kg/m2). A composição corporal 180

J Bras Pneumol. 2016;42(3):179-184

IMM = MM/estatura2

Análises estatísticas

RESULTADOS Vinte pacientes foram excluídos da análise final: 15 porque seu diagnóstico primário não era DPOC e 5 porque não completaram o protocolo. Portanto, 50 pacientes fizeram parte da análise final: 25 com DPOC leve/moderada e 25 com DPOC grave/muito grave. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos no tocante à idade, ao gênero, à carga tabágica (anos-maço), ao IMC e ao IMM (Tabela 1). Dos 50 pacientes avaliados, 9 (18%) eram obesos (IMC ≥ 30 kg/m2), 3 apresentavam DPOC leve/moderada e 6 apresentavam DPOC grave/muito grave (p = 0,39). (14) Cinco pacientes apresentavam DPOC muito grave e recebiam oxigenoterapia em longo prazo. A Figura 1 mostra os medicamentos de manutenção usados pelos pacientes. Trinta e oito pacientes (76%) apresentavam pelo menos uma comorbidade, sendo que 21 (42%) apresentavam pelo menos uma comorbidade cardiovascular: PAE, em 40% da amostra; DAC, em 10%; ICC classe funcional I da New York Heart Association, em 6%. Vinte e quatro pacientes (48%) apresentavam mais de uma DCV. Dos 50 pacientes avaliados, 18 (36%) foram considerados fumantes ativos, 10 (20%) receberam diagnóstico de depressão, 7 (14%) receberam diagnóstico de dislipidemia, 7 (14%) receberam diagnóstico de DM, e 4 (8%) receberam diagnóstico de alcoolismo. Dos 25 pacientes com DPOC leve/moderada, 14 (56%) foram considerados fumantes, 5 (20%) haviam recebido diagnóstico de dislipidemia, e 7 (28%) haviam recebido diagnóstico de depressão. Dos 25 pacientes com DPOC grave/muito grave, apenas 4 (16%) foram considerados fumantes, apenas 2 (8%) haviam recebido

Caram LMO, Ferrari R, Naves CR, Coelho LS, Vale SA, Tanni SE, Godoy I

Tabela 1. Características demográficas e clínicas da amostra como um todo, dos pacientes com DPOC leve/moderada e dos pacientes com DPOC grave/muito grave.a

Variável

Pacientes com DPOC Estágio GOLD I Estágio GOLD III ou II ou IV (n = 50) (n = 25) (n = 25) 31/19 17/8 14/11 67 ± 9 65 ± 8 69 ± 9 2,5 ± 0,9 3,2 ± 0,8 1,9 ± 0,5 81,3 ± 24,6 98,4 ± 19,4 64,3 ± 16,2 1,3 (0,8-1,7) 1,7 (1,4-2,2) 0,8 (0,6-1,0) 56,8 ± 23,6 73,2 ± 15,6 40,4 ± 18,4 25,0 ± 4,9 24,4 ± 4,6 25,7 ± 5,3 16,5 ± 2,9 16,7 ± 2,6 16,2 ± 3,1 49,9 (24,0-80,0) 50,0 (22,3-80,0) 44,0 (24,3-92,5) 0,0 (0,0-5,0) 4,0 (0,0-8,0) 0,0 (0,0-5,0) 93,0 ± 4,2 94,8 ± 2,4 91,3 ± 4,9

Total

Gênero masculino/feminino, n Idade, anos CVF, l CVF, % do previsto VEF1, l VEF1, % do previsto IMC, kg/m2 Massa magra, kg Carga tabágica, anos-maço Monóxido de carbono, ppm SpO2, %

0,24 0,08 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,39 0,59 0,71 0,003 0,003

GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; estágio GOLD I ou II: DPOC leve/moderada; estágio GOLD III ou IV: DPOC grave/muito grave; e IMC: índice de massa corporal. aExceto onde indicado, os dados são apresentados em forma de média ± dp ou mediana (intervalo interquartil 25-75%). *Estágio GOLD I ou II versus estágio GOLD III ou IV (teste t não pareado, teste de Mann-Whitney ou teste do qui-quadrado).

SAMA + LABA

SAMA

Antidepressivo LAMA

SABA

LABA + CI

Hipoglicemiante

Anti-hipertensivo

LABA

52 0

% Figura 1. Medicamentos usados pelos pacientes com DPOC na amostra estudada (n = 50). SAMA: short-acting muscarinic antagonist (antagonista muscarínico de curta duração); LABA: long-acting β2 agonist (β2-agonista de longa duração); CI: corticosteroide inalatório; LAMA: long-acting muscarinic antagonist (antagonista muscarínico de longa duração); e SABA: short-acting β2 agonist (β2-agonista de curta duração).

diagnóstico de dislipidemia, e apenas 3 (12%) haviam recebido diagnóstico de depressão. Tabagismo e dislipidemia foram mais prevalentes nos pacientes com DPOC leve/moderada do que naqueles com DPOC grave/muito grave (p < 0,001 e p = 0,02, respectivamente); porém, no tocante à prevalência de PAE, DM, alcoolismo, DAC e ICC, os dois grupos foram semelhantes (Tabela 2). Embora a prevalência de depressão tenha sido significativamente maior no grupo de pacientes com DPOC leve/moderada (p = 0,008), a pontuação na HADS não foi significativamente diferente nos dois grupos (p = 0,93 e p = 0,89 para ansiedade e depressão, respectivamente). Todos os 7 pacientes que haviam recebido diagnóstico de depressão estavam recebendo tratamento farmacológico.

Na maioria dos pacientes com diagnóstico de dislipidemia, as concentrações de lipídios (colesterol total, HDL, LDL e triglicérides) estavam normais, e o perfil lipídico, de acordo com a IV Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia,(15) foi semelhante nos dois grupos. Todos os 7 pacientes que haviam recebido diagnóstico de dislipidemia estavam recebendo tratamento farmacológico. Não houve diferença entre os grupos DPOC leve/ moderada e DPOC grave/muito grave no tocante ao índice de comorbidades de Charlson. Na amostra como um todo, a média do índice de comorbidades de Charlson foi de 3,5 ± 1,3. J Bras Pneumol. 2016;42(3):179-184

181

Fatores de risco de doença cardiovascular em pacientes com DPOC: DPOC leve/moderada versus DPOC grave/muito grave

Tabela 2. Comorbidades na amostra como um todo, nos pacientes com DPOC leve/moderada e nos pacientes com DPOC grave/muito grave.a

Variável Total

Tabagismo Pressão arterial elevada Depressão Dislipidemia Diabetes mellitus Doença arterial coronariana Alcoolismo Insuficiência cardíaca congestiva Índice de comorbidades de Charlson

(n = 50) 18 (36) 20 (40) 10 (20) 7 (14) 7 (14) 5 (10) 4 (8) 3 (6) 3,5 ± 1,3

Pacientes com DPOC Estágio GOLD I Estágio GOLD III ou II ou IV (n = 25) (n = 25) 14 (56) 4 (16) 9 (36) 11 (44) 7 (28) 3 (12) 5 (20) 2 (8) 3 (12) 4 (16) 2 (8) 3 (12) 3 (12) 1 (4) 1 (4) 2 (8) 3,2 ± 1,1 3,9 ± 1,3

< 0,001 0,31 0,008 0,02 0,54 0,48 0,06 0,37 0,06

GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; estágio GOLD I ou II: DPOC leve/moderada; e estágio GOLD III ou IV: DPOC grave/muito grave. aDados apresentados em forma de n (%) ou média ± dp. *Estágio GOLD I ou II versus estágio GOLD III ou IV (teste t não pareado, teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher).

DISCUSSÃO O principal achado do presente estudo é que fatores de risco de DCV, incluindo o tabagismo e a dislipidemia, foram mais prevalentes nos pacientes com DPOC leve/ moderada do que naqueles com DPOC grave/muito grave. A prevalência de depressão também foi maior nos pacientes com DPOC leve/moderada. A prevalência de tabagismo atual em nossa amostra foi de 36%. Shahab et al.(16) avaliaram 1.093 pacientes com DPOC e encontraram uma prevalência semelhante de tabagismo atual (isto é, de 34,9%). No estudo Projeto Latino-Americano de Investigação em Obstrução Pulmonar (PLATINO),(17) a prevalência de tabagismo observada em pacientes com DPOC estágio GOLD II-IV foi de 26,2%, que, embora alta, é menor do que a identificada em nossa amostra. Isso pode ser explicado, pelo menos em parte, pelo fato de que a amostra do estudo PLATINO incluiu indivíduos que viviam na região metropolitana da cidade de São Paulo, ao passo que nossa amostra foi composta por indivíduos que viviam em cidades pequenas ou áreas rurais do estado.(17) Black-Shinn et al.(18) também constataram que a prevalência de tabagismo atual foi maior em pacientes nos estágios iniciais da DPOC do que naqueles com DPOC grave, um achado que é coerente com os de outro estudo, no qual se relatou uma associação positiva entre ser ex-fumante e ter limitação grave do fluxo aéreo.(19) De modo semelhante, no estudo Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE, Avaliação Longitudinal da DPOC para Identificar Desfechos Indiretos Preditivos), pacientes com DPOC estágio GOLD II, III e IV foram comparados, e a proporção de fumantes diminuiu em paralelo com o aumento da gravidade da doença.(5) No entanto, existem alguns dados que mostram que as taxas de tabagismo atual na verdade aumentam à medida que a DPOC se torna mais grave.(16) A dislipidemia esteve presente em 14% dos pacientes em nossa amostra. Trata-se de uma proporção consideravelmente menor que a prevalência de 182

J Bras Pneumol. 2016;42(3):179-184

40% (38% nos homens e 42% nas mulheres) na população geral do Brasil(15) e os 39% relatados em um estudo internacional.(20) Em dois estudos prévios, a prevalência de dislipidemia em pacientes com DPOC foi de 26,5% e 28,0%, respectivamente.(21,22) Em nosso estudo, o diagnóstico de dislipidemia foi mais prevalente nos pacientes com DPOC leve/moderada do que naqueles com DPOC grave/muito grave. Esse achado pode ser atribuído ao fato de que o número de fumantes é geralmente maior entre os pacientes com DPOC leve/moderada.(23) Até onde sabemos, não há estudos prévios nos quais os estágios de gravidade da DPOC tenham sido comparados quanto à prevalência de dislipidemia. Nossos achados a respeito da dislipidemia merecem atenção, especialmente em vista do fato de que um estudo transversal com pacientes com DPOC mostrou que a taxa de primeiro evento cardiovascular (infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral), que geralmente se relaciona com a dislipidemia, foi maior nos indivíduos mais jovens do que naqueles com idade mais avançada.(24) Os autores do estudo em questão sugeriram que o risco de mortalidade cardiovascular é maior em pacientes com DPOC leve/moderada do que naqueles com DPOC grave/muito grave. Demonstrou-se também que o câncer de pulmão e comorbidades cardiovasculares constituem a principal causa de morte em pacientes com DPOC leve/moderada, sendo responsáveis por até dois terços de todas as mortes ocorridas entre esses pacientes, ao passo que a insuficiência respiratória é a causa predominante de morte em pacientes com DPOC avançada.(4) A depressão foi diagnosticada em 20% de nossos pacientes. Esse achado é coerente com os de dois estudos anteriores, nos quais a prevalência de depressão em pacientes com DPOC foi de 23,1% e 35,0%, respectivamente.(25,26) No estudo ECLIPSE, a prevalência geral de depressão em pacientes com DPOC foi de 17%, e não houve diferença estatisticamente significativa entre os estágios da GOLD nas mulheres.(5)

Caram LMO, Ferrari R, Naves CR, Coelho LS, Vale SA, Tanni SE, Godoy I

Em outro estudo com pacientes com DPOC, Echave-Sustaeta et al.(27) relataram que a prevalência de depressão foi de 11,1% e não encontraram nenhuma relação entre depressão e a gravidade da DPOC. O maior número de fumantes entre pacientes com DPOC leve/moderada é uma possível explicação para a maior prevalência de depressão nesses pacientes. De fato, já se demonstrou que a pontuação obtida em escalas de ansiedade e depressão está relacionada com tabagismo atual.(28,29) No presente estudo, não houve diferença entre os pacientes com DPOC leve/moderada e aqueles com DPOC grave/muito grave quanto à média do índice de comorbidades de Charlson. Na amostra como um todo, a média do índice de comorbidades de Charlson foi de 3,5, semelhante aos 3,9 relatados por Díez-Manglano et al.,(22) porém maior que os 2,5 relatados por Echave-Sustaeta et al.(27) e os 2,7 relatados por Almagro et al.(2) Embora a DPOC, o infarto do miocárdio, a ICC e o DM façam parte do índice de comorbidades de Charlson, outras doenças altamente prevalentes observadas em nosso estudo, tais como o tabagismo, a PAE, a dislipidemia, o alcoolismo e a depressão, não fazem. Portanto, o uso exclusivo do índice de comorbidades de Charlson poderia resultar em subestimação da prevalência de comorbidades e de sua influência no prognóstico de pacientes com DPOC.

Após idade e sintomas crônicos, comorbidades são os mais importantes fatores preditivos dos futuros custos de cuidados de saúde e custos diretos da DPOC.(4) Além disso, nossos achados sublinham a necessidade de um novo índice de comorbidades para ser aplicado em pacientes com DPOC, já que algumas comorbidades altamente prevalentes não estão incluídas no índice disponível atualmente. Nosso estudo tem algumas limitações. Embora as comorbidades observadas em nosso estudo sejam semelhantes às identificadas na literatura atual, o desenho prospectivo e as características da amostra de pacientes poderiam explicar alguns de nossos achados. Além disso, é possível que o pequeno tamanho de nossa amostra imponha algumas limitações à interpretação de nossos dados. Em suma, a prevalência de comorbidades é elevada em pacientes com DPOC, independentemente da gravidade da doença. Além disso, o tabagismo e a dislipidemia parecem ser mais prevalentes em pacientes com DPOC leve/moderada. Portanto, o controle dessas comorbidades pode ser uma medida fundamental nas fases iniciais da doença, a fim de reduzir a mortalidade em virtude de eventos cardiovasculares. Nossos achados mostram a importância de medidas terapêuticas para promover a cessação do tabagismo e do diagnóstico precoce para prevenir a progressão da obstrução ao fluxo aéreo.

REFERÊNCIAS 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [homepage on the Internet]. Bethesda: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. [cited 2014 Oct 1]. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD Executive Summary, update 2014. Available from: http://www.goldcopd.org/ 2. Almagro P, López García F, Cabrera F, Montero L, Morchón D, Díez J, et al. Comorbidity and gender-related differences in patients hospitalized for COPD. The ECCO study. Respir Med. 2010;104(2):253-9. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2009.09.019 3. Sin DD, Man SF. Impact of cancers and cardiovascular disease in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med. 2008;14(2):115-21. http://dx.doi.org/10.1097/ MCP.0b013e3282f45ffb 4. Hillas G, Perlikos F, Tsiligianni I, Tzanakis N. Managing comorbidities in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:95-109. http:// dx.doi.org/10.2147/COPD.S54473 5. Agusti A, Calverley PM, Celli B, Coxson HO, Edwards LD, Lomas DA, et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res. 2010;11:122. http://dx.doi.org/10.1186/14659921-11-122 6. Pedone C, Scarlata S, Sorino C, Forastiere F, Bellia V, Antonelli Incalzi R. Does mild COPD affect prognosis in the elderly? BMC Pulm Med. 2010;10:35. http://dx.doi.org/10.1186/1471-2466-10-35 7. Standardization of spirometry--1987 update. Statement of the American Thoracic Society. Am Rev Respir Dis. 1987;136(5):128598. http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm/136.5.1285 8. Pereira CA, Barreto SP, Simões JG, Pereira FW, Gerstler JG, Nakatani J. Valores de referência para a espirometria em uma amostra da população brasileira adulta. J Pneumol. 1992;18(1):10-22. 9. Middleton ET, Morice AH. Breath carbon monoxide as an indication of smoking habit. Chest. 2000;117(3):758-63. http://dx.doi.org/10.1378/ chest.117.3.758 10. Charlson M, Szatrowski TP, Peterson J, Gold J. Validation of a combined comorbidity index. J Clin Epidemiol. 1994;47(11):1245-51. http://dx.doi.org/10.1016/0895-4356(94)90129-5 11. Botega NJ, Bio MR, Zomignani MA, Garcia C Jr, Pereira WA. Mood

disorders among medical in-patients: a validation study of the hospital anxiety and depression scale (HAD) [Article in Portuguese]. Rev Saude Publica. 1995;29(5):359-63. 12. Kyle UG, Bosaeus I, De Lorenzo AD, Deurenberg P, Elia M, Gómez JM, et al. Bioelectrical impedance analysis--part I: review of principles and methods. Clin Nutr. 2004;23(5):1226-43. http://dx.doi. org/10.1016/j.clnu.2004.06.004 13. Kyle UG, Pichard C, Rochat T, Slosman DO, Fitting JW, Thiebaud D. New bioelectrical impedance formula for patients with respiratory insufficiency: comparison to dual-energy X-ray absorptiometry. Eur Respir J. 1998;12(4):960-6. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.1 2040960 14. World Health Organization [homepage on the Internet]. Geneva: World Health Organization; c2015 [cited 2015 May 10]. Overweight and obesity fact sheet 2015. Available from: http://www.searo.who. int/linkfiles/non_communicable_diseases_obesety-fs 15. Sposito AC, Caramelli B, Fonseca FA, Bertolami MC, Afiune Neto A, Souza AD, et al. IV Brazilian Guideline for Dyslipidemia and Atherosclerosis prevention: Department of Atherosclerosis of Brazilian Society of Cardiology [Article in Portuguese]. Arq Bras Cardiol. 2007;88 Suppl 1:2-19. http://dx.doi.org/10.1590/S0066782X2007000700002 16. Shahab L, Jarvis MJ, Britton J, West R. Prevalence, diagnosis and relation to tobacco dependence of chronic obstructive pulmonary disease in a nationally representative sample. Thorax. 2006;61(12):1043-47. http://dx.doi.org/10.1136/thx.2006.064410 17. Menezes AM, Jardim JR, Pérez-Padilla R, Camelier A, Rosa F, Nascimento O, et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease and associated factors: the PLATINO Study in São Paulo, Brazil. Cad Saude Publica. 2005;21(5):1565-73. http://dx.doi. org/10.1590/S0102-311X2005000500030 18. Black-Shinn JL, Kinney GL, Wise AL, Regan EA, Make B, Krantz MJ, et al. Cardiovascular disease is associated with COPD severity and reduced functional status and quality of life. COPD. 2014;11(5):54651. http://dx.doi.org/10.3109/15412555.2014.898029 19. Mitsiki E, Bania E, Varounis C, Gourgoulianis KI, Alexopoulos EC. Characteristics of prevalent and new COPD cases in Greece: the

J Bras Pneumol. 2016;42(3):179-184

183

Fatores de risco de doença cardiovascular em pacientes com DPOC: DPOC leve/moderada versus DPOC grave/muito grave

GOLDEN study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:1371-82. http://dx.doi.org/10.2147/COPD.S81468 20. Leiter LA, Lundman P, da Silva PM, Drexel H, Jünger C, Gitt AK, et al. Persistent lipid abnormalities in statin-treated patients with diabetes mellitus in Europe and Canada: results of the Dyslipidemia International Study. Diabet Med. 2011;28(11):1343-51. http://dx.doi. org/10.1111/j.1464-5491.2011.03360.x 21. Nagorni-Obradovic LM, Vukovic DS. The prevalence of COPD co-morbidities in Serbia: results of a national survey. NPJ Prim Care Respir Med. 2014;24:14008. http://dx.doi.org/10.1038/ npjpcrm.2014.8 22. Díez-Manglano J, Bernabeu-Wittel M, Escalera-Zalvide A, SánchezLedesma M, Mora-Rufeti A, Nieto-Martín D, et al. Comorbidity discapacity and mortality in patients with multiple conditions and chronic obstructive pulmonary disease [Article in Spanish]. Rev Clin Esp. 2011;211(10):504-10. http://dx.doi.org/10.1016/j. rce.2011.04.006 23. Forti N, Diament J. High-density lipoproteins: metabolic, clinical, epidemiological and therapeutic intervention aspects. An update for clinicians. Arq Bras Cardiol. 2006;87(5):671-9. http://dx.doi. org/10.1590/S0066-782X2006001800019 24. Feary JR, Rodrigues LC, Smith CJ, Hubbard RB, Gibson JE.

184

J Bras Pneumol. 2016;42(3):179-184

Prevalence of major comorbidities in subjects with COPD and incidence of myocardial infarction and stroke: a comprehensive analysis using data from primary care. Thorax. 2010;65(11):956-62. http://dx.doi.org/10.1136/thx.2009.128082 25. Schneider C, Jick SS, Bothner U, Meier CR. COPD and the risk of depression. Chest. 2010;137(2):341-7. http://dx.doi.org/10.1378/ chest.09-0614 26. Wagena EJ, Arrindell WA, Wouters EF, van Schayck CP. Are patients with COPD psychologically distressed? Eur Respir J. 2005;26(2):2428. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.00010604 27. Echave-Sustaeta JM, Comeche Casanova L, Cosio BG, SolerCataluña JJ, Garcia-Lujan R, Ribera X. Comorbidity in chronic obstructive pulmonary disease. Related to disease severity? Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:1307-14. http://dx.doi. org/10.2147/COPD.S71849 28. Northrop-Clewes CA, Thurnham DI. Monitoring micronutrients in cigarette smokers. Clin Chim Acta. 2007;377(1-2):14-38. http:// dx.doi.org/10.1016/j.cca.2006.08.028 29. Saravanan C, Heidhy I. Psychological problems and psychosocial predictors of cigarette smoking behavior among undergraduate students in Malaysia. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(18):7629-34. http://dx.doi.org/10.7314/APJCP.2014.15.18.7629

J Bras Pneumol. 2016;42(3):185-190 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562015000000212

ARTIGO ORIGINAL

Lobectomia pulmonar robótica para tratamento do câncer de pulmão e de metástases pulmonares: implantação do programa e experiência inicial Ricardo Mingarini Terra1, Pedro Henrique Xavier Nabuco de Araujo2, Leticia Leone Lauricella2, José Ribas Milanez de Campos1, Herbert Felix Costa2, Paulo Manuel Pego-Fernandes1 1. Disciplina de Cirurgia Torácica, Instituto do Coração, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. 2. Instituto do Câncer do Estado de São Paulo – ICESP – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Recebido: 1 setembro 2015. Aprovado: 25 fevereiro 2016. Trabalho realizado na Disciplina de Cirurgia Torácica e no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo – ICESP – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

RESUMO Objetivo: Descrever a implantação de um programa de cirurgia torácica robótica em um hospital terciário público universitário e analisar seus resultados iniciais. Métodos: Este estudo é uma análise interina planejada de um ensaio clínico aleatorizado cujo objetivo é comparar resultados da lobectomia pulmonar por videotoracoscopia com a robótica. O programa de cirurgia robótica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, localizado na cidade de São Paulo (SP), foi uma iniciativa multidisciplinar que envolveu diversas especialidades cirúrgicas e equipes de anestesia, enfermagem e engenharia clínica. Nesta análise, avaliamos os pacientes incluídos no braço lobectomia robótica durante os primeiros três meses do estudo (de abril a junho de 2015). Resultados: Dez pacientes foram incluídos nesta análise. Eram oito mulheres e dois homens. A média de idade foi de 65,1 anos. Todos apresentavam tumores periféricos. Foram realizadas lobectomia superior direita, em quatro pacientes; lobectomia inferior direita, em quatro; e lobectomia superior esquerda, em dois. Os tempos cirúrgicos variaram bastante (variação, 135435 min). Não foi necessária a conversão para técnica aberta ou videotoracoscópica em nenhum paciente. Não foram observadas complicações intraoperatórias. Apenas o primeiro paciente foi encaminhado à UTI no pós-operatório. Não houve mortalidade nem reinternações em 30 dias após a alta. A única complicação pós-operatória observada foi dor torácica (grau 3), em dois pacientes. O exame anatomopatológico revelou a ressecção completa do tumor em todos os casos. Conclusões: A implantação de um programa de cirurgia torácica robótica, quando há integração e treinamento adequado de todas as equipes envolvidas, é factível e pode reduzir a morbidade e a mortalidade. Descritores: Pneumonectomia; Procedimentos cirúrgicos robóticos; Cirurgia torácica; Procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos; Neoplasias pulmonares.

INTRODUÇÃO Nos últimos 20 anos, o desenvolvimento da cirurgia minimamente invasiva vem acelerando constantemente. O amplo uso da tecnologia da cirurgia videoassistida iniciado na década de 1990 foi um fator decisivo para que a cirurgia minimamente invasiva ganhasse o destaque que assistimos atualmente. A cirurgia torácica acompanhou esse processo, e, rapidamente, procedimentos pleurais e ressecções de baixa complexidade passaram a ser realizadas através da videotoracoscopia, inclusive em nosso meio.(1,2) Ao longo da década passada, diversos estudos foram publicados consolidando o papel da videotoracoscopia em ressecções mais complexas, como lobectomias e pneumonectomias.(3,4) Mais recentemente, a robótica surge como uma alternativa à videocirurgia convencional com o objetivo de aumentar a amplitude e a precisão das manobras e dos movimentos intracavitários, além de melhorar a visualização pela imagem tridimensional. O uso da robótica em cirurgia torácica vem se estabelecendo com

séries que demonstram sua factibilidade, principalmente para tumores do mediastino e ressecções anatômicas do pulmão, como a lobectomia pulmonar.(5-8) O real papel da robótica na cirurgia torácica ainda está por ser definido. Ainda que grandes séries de casos tenham demonstrado bons resultados no que se refere a morbidade e mortalidade operatória, assim como tempo de internação,(9) estudos retrospectivos utilizando bancos de dados trazem dúvidas quanto a custos e complicações relacionados ao novo método.(10) Os resultados da análise de um banco de dados nos EUA incluindo 15.502 pacientes submetidos a ressecção pulmonar, seja por videotoracoscopia, seja por robótica, demonstrou custos significativamente mais altos e tempo cirúrgico mais longo nos casos de cirurgia assistida por robô.(10) Nesse cenário de incertezas, a implantação de um programa de robótica torna-se particularmente desafiador, e, além de buscar minimizar o risco, deve-se atentar para questões estruturais e custos. Os objetivos do presente estudo foram descrever a implantação do programa de

Endereço para correspondência:

Ricardo Mingarini Terra. Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, bloco II, 2º andar, sala 9, CEP 05403-900, São Paulo, SP, Brasil. Tel./fax: 55 11 2661-5248. E-mail: rmterra@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum. © 2016 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

185

Lobectomia pulmonar robótica para tratamento do câncer de pulmão e de metástases pulmonares: implantação do programa e experiência inicial

cirurgia torácica robótica no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, localizado na cidade de São Paulo (SP) e analisar seus resultados iniciais. MÉTODOS O presente estudo é uma análise interina planejada de um ensaio clínico aleatorizado que se encontra em andamento na nossa instituição, cujo objetivo é comparar os resultados da lobectomia pulmonar por videotoracoscopia com a lobectomia pulmonar robótica. Nessa análise, avaliamos os pacientes incluídos no braço lobectomia robótica durante os primeiros 3 meses após a certificação da equipe cirúrgica, que foi finalizada em março de 2015. Todos os pacientes incluídos no estudo assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido aprovado pela comissão de ética em pesquisa de nossa instituição. São considerados para sua inclusão no estudo aleatorizado pacientes com neoplasia primária do pulmão ou com metástase pulmonar que assinem o termo de consentimento livre e esclarecido e que preencham os seguintes critérios, estudados durante a fase do estadiamento clínico: • Elegibilidade oncológica para o tratamento de câncer de pulmão ou de metástase pulmonar através de lobectomia pulmonar • Tumoração com maior diâmetro inferior a 5 cm • Ausência de doença linfonodal hilar ou mediastinal • Ausência de invasão da parede torácica, do mediastino ou de outro lobo pulmonar • Ausência de invasão de brônquio principal e de brônquio lobar a menos de 1 cm da carina secundária • Avaliação clínica e anestésica liberando para o procedimento proposto • São excluídos os pacientes com as seguintes características: • Procedimento cirúrgico torácico prévio no mesmo hemitórax a ser operado • Incapacidade de permanecer em ventilação monopulmonar durante o procedimento Na presente análise avaliamos as seguintes variáveis: tempo de cirurgia, tempo de internação hospitalar, complicações, dor relatada pelo paciente e extensão e número de gânglios coletados durante a dissecção linfonodal. As complicações intraoperatórias e pós-operatórias (até o 30º dia pós-operatório) foram registradas e classificadas de acordo com Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0.(11) A magnitude da resposta inflamatória sistêmica foi avaliada através da mensuração sérica da creatinofosfoquinase e da proteína C reativa no 2º dia pós-operatório. A dor foi avaliada de duas maneiras: pela escala analógica visual de dor (Likert), aplicada no período da manhã dos 3 primeiros dias após a cirurgia e nos retornos de 15 e 30 dias; e pelo tempo de uso e da dose de opiáceos. Os opiáceos foram administrados em horários fixos nos primeiros dias pós-operatórios 186

J Bras Pneumol. 2016;42(3):185-190

e, em seguida, conforme a demanda necessária. Foi considerado como término do uso de opiáceos o dia em que o paciente tomou a última dose da medicação. A extensão da dissecção linfonodal foi analisada através da contagem de linfonodos ressecados. A contagem é realizada de acordo com um procedimento já padronizado pelo Serviço de Anatomia Patológica do ICESP em acordo com a literatura atual. O programa de cirurgia robótica do ICESP foi uma iniciativa multidisciplinar que envolveu as diversas especialidades cirúrgicas e as equipes de anestesia, enfermagem e engenharia clínica. Todos os envolvidos receberam treinamento específico para o manuseio do robô. O treinamento da equipe de cirurgia torácica envolveu um curso on-line sobre o funcionamento do aparelho, 20 horas de simulação virtual para a familiarização dos participantes com os movimentos robóticos e simulação de lobectomias em modelos animais. A certificação foi realizada durante 2 dias em um centro especializado no exterior e envolveu modelos animais e cadavéricos. Após a certificação, participamos, na qualidade de observadores, de diversos procedimentos em serviços de excelência em cirurgia robótica. Antes do primeiro procedimento, foram realizadas simulações incluindo toda a equipe multidisciplinar. Todos os pacientes foram operados com intubação seletiva e cateter peridural para analgesia pós-operatória. A técnica de lobectomia robótica que utilizamos foi originalmente descrita por Dylewski et al.,(12) e adicionamos pequenas variações. O paciente é posicionado em decúbito lateral com coxim nas axilas, e o robô é posicionado na cabeça do paciente. No total, são quatro portais: três para os braços robóticos e um para o cirurgião auxiliar (Figura 1). A primeira incisão é realizada no 6º espaço intercostal na linha axilar anterior. Um trocarte de 5 mm é introduzido e é iniciada a insuflação de gás carbônico. Com o auxílio de uma ótica de 5 mm são selecionados os locais dos outros portais. Primeiramente, identificamos o ponto de inserção do diafragma na parede torácica na altura do 10º espaço intercostal e, nesse local, introduzimos um trocarte de 12 mm, que é utilizado pelo auxiliar para a exposição, a aspiração, o grampeamento, a introdução/retirada de materiais (como gazes) e a retirada das peças para a anatomia patológica. Na sequência, realizamos os outros dois portais no 7º ou 8º espaço intercostal, na linha axilar média e posterior, respectivamente. A câmera robótica é introduzida através do trocarte da linha axilar média, e as pinças robóticas, através dos outros dois portais. É muito importante que esses portais estejam localizados caudalmente à linha da fissura oblíqua. Sistematizamos a cirurgia para minimizar a manipulação intraoperatória do pulmão. Em todos os casos, começamos com a liberação do ligamento pulmonar e seguimos em direção posterior e superior para a dissecção dos linfonodos paraesofágicos e subcarinais. Na sequência, ressecamos os linfonodos interlobares à direita ou aqueles localizados entre a

Terra RM, Araujo PHXN, Lauricella LL, Campos JRM, Costa HF, Pego-Fernandes PM

Figura 1. Posicionamento dos portais. Em A, paciente em decúbito lateral direito. As costelas de 9 a 12 foram marcadas na parede torácica. As flechas indicam os portais referentes aos braços 1 e 2, ao braço da câmera e a incisão auxiliar. Em B, trocartes posicionados nas incisões previamente demarcadas. Em C, aspecto intraoperatório com os instrumentos já posicionados através dos portais.

artéria pulmonar e o brônquio principal à esquerda. Em seguida, nas lobectomias inferiores, abordamos a fissura, expomos a artéria pulmonar e a seccionamos com o grampador. Já nas lobectomias superiores, seguimos a dissecção cranialmente, liberando o brônquio e a artéria à direita e os ramos da artéria pulmonar à esquerda. Nesse momento das lobectomias superiores, dividimos os ramos da artéria pulmonar e, em seguida, a veia, ficando o brônquio e a fissura para o final. Nas lobectomias inferiores, após a secção da artéria, dissecamos o brônquio e a veia pulmonar, que são grampeados sequencialmente. O procedimento é finalizado com a dissecção linfonodal paratraqueal à direita e para-aórtica à esquerda. Um dreno 28 Fr é então introduzido pelo portal inferior.

intraoperatória são encaminhados à UTI. A analgesia pós-operatória inclui dipirona oral a cada 6 h e anestesia peridural (anestésicos locais e opioides), controlada pelo paciente, que é retirada logo após a remoção do dreno. São também administrados anti-inflamatórios e opioides orais conforme a demanda.

Dois aspectos ainda merecem destaque na nossa técnica cirúrgica robótica. Em primeiro lugar, a utilização dos portais robóticos fechados para permitir o uso do gás carbônico, que além de aumentar o espaço de trabalho, baixando o diafragma e reduzindo a interferência visual da “fumaça” provocada pela cauterização de estruturas, facilita a dissecção das estruturas hilares e da fissura. O outro aspecto que consideramos importante é a retirada da peça cirúrgica. Para tanto, utilizamos o portal inferior como na técnica originalmente descrita por Dylewski et al.(12) Visto que esse portal localiza-se na transição entre o diafragma e a parede torácica e abaixo do 10º arco costal, o lobo ressecado pode ser retirado sem a limitação imposta pelos arcos costais encontrada nos outros portais. Torna-se possível a retirada inclusive de peças mais volumosas, com menor dor para o paciente.

Durante os 3 primeiros meses de nosso programa, dez pacientes foram submetidos à lobectomia pulmonar assistida por robô para o tratamento de câncer de pulmão. Os dados demográficos dos pacientes incluídos estão discriminados na Tabela 1. Durante o mesmo período, sete pacientes foram randomizados para o braço videotoracoscopia de nosso estudo comparativo, mas não foram incluídos na presente análise interina.

Quanto ao pós-operatório, os pacientes são habitualmente encaminhados à unidade de internação. Apenas pacientes idosos, com múltiplas comorbidades ou aqueles que tiveram alguma intercorrência

Os dados do presente estudo foram coletados prospectivamente e armazenados através de software específico. As variáveis contínuas são expressas em média e desvio-padrão ou mediana e intervalo interquartil. As variáveis categóricas são expressas em números absolutos e proporções. RESULTADOS

Todos os pacientes tinham tumores periféricos, e, em nove deles, o tipo histológico encontrado foi o adenocarcinoma, sendo de predomínio acinar em quatro, predomínio lepídico em quatro e papilífero em um. Um paciente recebeu o diagnóstico de carcinoma de grandes células. Do total, quatro pacientes foram submetidos à mediastinoscopia prévia — por suspeita de comprometimento linfonodal mediastinal, em dois pacientes; pelo tamanho do tumor > 3 cm, em um; e por tratar-se de caso com antecedente de metástase cerebral operada, em um. Em nenhum caso a análise anatomopatológica diagnosticou comprometimento linfonodal seja hilar ou mediastinal. J Bras Pneumol. 2016;42(3):185-190

187

Lobectomia pulmonar robótica para tratamento do câncer de pulmão e de metástases pulmonares: implantação do programa e experiência inicial

Tabela 1. Características dos pacientes estudados.a

Variáveis Sexo Masculino Feminino

Idade, anosb Comorbidades Hipertensão arterial sistêmica Diabetes mellitus DPOC IMCc, kg/m2 Lobo acometido LSE LSD LID Estádio TNM clínico T1aN0M0 T1bN0M0 T2aN0M0 T2bN0M0 T1bN0M1b

Diâmetro do tumor*, cmb,d

(N = 10) 2 (20) 8 (80) 64 (55-80) 7 (70) 1 (10) 2 (20) 27,8 ± 4,5 2 (20) 4 (40) 4 (40) 3 (30) 4 (40) 1 (10) 1 (10) 1 (10) 2,5 (1,2-4,7)

Os tempos cirúrgicos variaram bastante entre os casos e estão detalhados na Figura 2. É importante ressaltar que nos casos 2 e 6, as ocorrências intraoperatórias prolongaram significativamente o tempo cirúrgico. No caso 2, o paciente tinha antecedente de ferimento por arma branca, que, à época, necessitou drenagem torácica. O paciente tinha ocultado o fato durante o processo de seleção e randomização e, no intraoperatório, identificamos grande quantidade de aderências pleuropulmonares que foram, na maior parte, liberadas pela videotoracoscopia que precedeu o tempo robótico. No caso 6, houve o deslocamento do tubo seletivo durante o procedimento, comprometendo o campo operatório, uma vez que o pulmão operado insuflou-se. Tentamos inicialmente reposicionar o tubo com o paciente em decúbito lateral; porém, após algumas tentativas, foi necessária a desconexão do robô e o reposicionamento do tubo com o paciente em decúbito dorsal. Depois de confirmada a posição adequada, procedemos a reconexão do robô e finalizamos a cirurgia como inicialmente planejada. Não foram observadas complicações intraoperatórias, e o sangramento médio estimado foi de 49,1 ± 35,7 ml. Nenhum caso recebeu transfusão sanguínea. Apenas o primeiro paciente foi encaminhado à UTI no pós-operatório devido ao tempo cirúrgico prolongado; os demais foram encaminhados à sala de recuperação anestésica e, na sequência, para o leito em enfermaria. Os resultados referentes ao tempo de drenagem, tempo de internação hospitalar, dor pós-operatória e J Bras Pneumol. 2016;42(3):185-190

400

LSE

350

LSD

LID

300

LSE

250

LSE: lobo superior esquerdo; LSD: lobo superior direito; LID: lobo inferior direito; e TNM: tumornódulo-metástase. aValores expressos em n (%), exceto onde indicado. bValores expressos em mediana (intervalo interquartil). cValor expresso em média ± dp. dMaior diâmetro mensurado na janela de pulmão da TC de tórax.

188

minutos 500 LSD 450

LID

200

LID

LSD

LID

150 100 50 0

Fechamento

5 Console

7 Docking

9 10 pacientes Trocartes

Figura 2. Tempos cirúrgicos dos pacientes operados em ordem cronológica (média, 277,3 min). Trocartes: tempo entre a incisão na pele e o início da conexão do robô (docking). Inclui a realização dos portais, inspeção da cavidade por videotoracoscopia e colocação dos trocartes. Docking: tempo entre a aproximação dos braços robóticos e o início do procedimento robótico. Inclui a conexão dos braços robóticos aos trocartes e posicionamento do material robótico (câmera e pinças). Console: tempo de manipulação intracavitária com os braços robóticos. Fechamento: inclui a desconexão do robô, retirada da peça e fechamento das incisões.

marcadores de inflamação sistêmica estão sumarizados na Tabela 2. Na presente série, não observamos mortalidade nem reinternações nos 30 dias após a alta hospitalar. A única complicação pós-operatória observada foi dor torácica (grau 3) em dois pacientes, o que prolongou a internação hospitalar de ambos em 1 e 2 dias, respectivamente. Para o controle álgico receberam doses adicionais de morfina i.v. A anatomia patológica revelou ressecção completa em todos os casos. A média do número de linfonodos ressecados foi de 9,5 ± 3,5. O número de linfonodos ressecados foi aumentando com o ganho de experiência, sendo que nos últimos dois casos foram ressecados 12 linfonodos (7 mediastinais e 5 hilares) e 15 linfonodos (9 mediastinais e 6 hilares), ao passo que nos dois primeiros casos foram ressecados 5 (2 mediastinais e 3 hilares) e 7 (4 mediastinais e 3 hilares). DISCUSSÃO Na presente série observamos que, com um programa institucional e com o treinamento adequado da equipe multidisciplinar, é possível implantar a cirurgia torácica robótica com resultados adequados desde o princípio. Ainda que os tempos cirúrgicos tenham sido prolongados, particularmente nos primeiros casos, não observamos complicações significativas, e 80% dos pacientes puderam receber alta em até 72 h após a cirurgia. Dois pacientes tiveram dor mais significativa, fato esse que prolongou sua internação em 1 e 2 dias; entretanto, as médias diárias dos escores de dor foram

Terra RM, Araujo PHXN, Lauricella LL, Campos JRM, Costa HF, Pego-Fernandes PM

Tabela 2. Resultados da lobectomia robótica nos pacientes estudados.a

Variáveis Tempo de drenagem, h ≤ 24 24-48 > 48b Tempo de internação, h ≤ 48 48-72 > 72c Dor d,e 1º PO 2º PO

(N = 10) 2 (20) 6 (60) 2 (20) 6 (60) 2 (20) 2 (20) 2,75 ± 2,50 0,87 ± 1,80

PO: dia pós-operatório. aValores expressos em n (%), exceto onde indicado. bDreno retirado no 3º e no 5º PO, respectivamente. cAlta no 4º e 6º PÓ,respectivamente. d Escala visual analógica de dor (Likert). eValor expresso em média ± dp.

baixas, principalmente em relação aos resultados mensurados no 2º dia pós-operatório. Os resultados observados em nossa casuística foram muito animadores, principalmente considerando que se trata de uma experiência inicial. A morbidade observada foi muito baixa (dois casos de dor grau 3); esse dado é compatível com as grandes séries da literatura, como as de Nasir et al.(9) e Melfi et al.,(13) que demonstraram mortalidade inferior a 0.5% e taxas de complicação de 27% e 33%, respectivamente. O tempo de internação hospitalar é outra variável que demonstra a boa evolução de nossos pacientes. O fato de 80% dos pacientes terem recebido alta em até 72 h equipara nossos resultados iniciais aos resultados de séries consolidadas, nas quais o tempo de internação variou de 2 a 4 dias.(9,10,13) O tempo operatório prolongado foi provavelmente o ponto que mais nos preocupou durante essa experiência inicial. Nossa média de 277,3 min foi um pouco superior à média dos primeiros 60 casos de Melfi et al.,(13) que foi de 237 min. Porém, os dados de um grande banco de dados multi-hospitalar nos EUA demonstram que a média do tempo operatório de lobectomias robóticas foi de 269 min.(10) Além disso, mesmo com poucos casos, pudemos observar que houve uma diminuição do nosso tempo operatório com o aumento da experiência, fato já reportado em outras séries da literatura.(13) A técnica utilizada na lobectomia robótica veio sofrendo variações ao longo do tempo. Inicialmente, o cirurgião realizava a dissecção dos vasos e brônquios com o robô e entrava em campo para grampear os vasos e retirar a peça; a cirurgia era realizada com incisões que se assemelhavam à da videotoracoscopia. (5) Posteriormente, desenvolveu-se a técnica totalmente endoscópica com três braços robóticos, na qual o gás carbônico é utilizado para aumentar o campo cirúrgico.(12) Finalmente, surgiu a técnica com quatro braços, totalmente endoscópica como a técnica com três braços, mas que ofereceria maior autonomia ao cirurgião, visto que o quarto braço permite a exposição

do pulmão.(6) A técnica totalmente endoscópica é claramente vantajosa; entretanto, a literatura não demonstra diferenças entre a utilização de três ou quatro braços. Optamos pela primeira por ser de mais fácil aprendizagem e por estar associada a um menor custo, uma vez que são utilizadas menos pinças. O auxiliar pode executar bem a função de exposição do pulmão; portanto, entendemos que a vantagem do uso do quarto braço é relativa. As vantagens da robótica sobre a cirurgia convencional já foram demonstradas por Cerfolio et al.,(6) que num estudo comparativo entre a cirurgia robótica e a cirurgia convencional e utilizando escores de propensão, encontraram um menor índice de complicações pós-operatórias (27% vs. 38%) e um menor tempo de internação (mediana de 2 vs. 4 dias) nos pacientes submetidos à cirurgia robótica. Resultados semelhantes foram apontados em outro estudo, no qual foram levantados dados de um grande banco de dados nos EUA.(14) Os autores demonstraram diferenças significativas de morbidade e mortalidade com o tempo de internação, favorecendo o grupo de pacientes submetidos à cirurgia robótica.(14) Quando comparada à lobectomia por videotoracoscopia, a vantagem da lobectomia robótica é menos clara. Estudos utilizando grandes bancos de dados e escores de propensão para comparar ambas as técnicas não demonstraram diferenças quanto a morbidade e mortalidade ou tempo de internação.(10,14) Faltam estudos randomizados para confirmar esses achados e também comparar a sobrevida de longo prazo com os dois métodos. Um ponto muito importante, todavia, é o fato de que, apesar de ser um excelente procedimento em mãos experientes, a videotoracoscopia está associada a uma curva de aprendizado mais longa por causa de suas limitações básicas inerentes ao uso dos novos instrumentos e de diferentes abordagens. O sistema cirúrgico robótico da Vinci foi desenvolvido essencialmente para superar estas limitações.(15) Estima-se que a curva de aprendizado da lobectomia robótica quando realizada por cirurgiões que já têm experiência em cirurgia torácica videoassistida é de 18 ± 3 casos.(16) Consideramos que o sucesso da implantação da robótica em nosso serviço foi consequência do investimento institucional e do treinamento intenso de todas as equipes envolvidas no processo; logo, acreditamos que nossos resultados sejam generalizáveis para instituições terciárias especializadas que adotem essa mesma política. A principal limitação do presente estudo é o número de pacientes, ainda insuficiente para assegurar a segurança do método em nossa realidade. Portanto, mais casos serão necessários para confirmar o baixo índice de complicações observado. Concluindo, a cirurgia torácica robótica pode ser implantada de forma segura em um hospital terciário desde que haja engajamento de todas as equipes envolvidas no processo. Nossos resultados iniciais com a lobectomia robótica são bastante animadores e esperamos, no futuro, publicar os dados comparativos J Bras Pneumol. 2016;42(3):185-190

189

Lobectomia pulmonar robótica para tratamento do câncer de pulmão e de metástases pulmonares: implantação do programa e experiência inicial

definitivos de nossa experiência comparando a lobectomia robótica com aquela por videotoracoscopia. AGRADECIMENTOS Gostaríamos de agradecer ao Dr. Ricardo Abdalla todo o empenho, competência e dedicação em nos tutorar

durante todos os casos que compuseram a presente casuística inicial. Gostaríamos de agradecer também ao Professor Ivan Ceconello seu suporte incondicional e a viabilização da cirurgia robótica no ICESP. Finalmente, agradecemos à Evelise Zaidan e ao Núcleo de Pesquisa Clínica do ICESP o apoio operacional e a coleta dos dados referentes ao presente projeto.

REFERÊNCIAS 1. Terra RM, Waisberg DR, Almeida JJ, Devido MS, Pego-Fernandes PM, Jatene FB. Does videothoracoscopy improve clinical outcomes when implemented as part of a pleural empyema treatment algorithm? Clinics (Sao Paulo). 2012;67(6):557-64. http://dx.doi. org/10.6061/clinics/2012(06)03 2. Cirino LM, Milanez de Campos JR, Fernandez A, Samano MN, Fernandez PP, Filomeno LT, et al. Diagnosis and treatment of mediastinal tumors by thoracoscopy. Chest. 2000;117(6):1787-92. http://dx.doi.org/10.1378/chest.117.6.1787 3. McKenna RJ Jr, Houck W, Fuller CB. Video-assisted thoracic surgery lobectomy: experience with 1,100 cases. Ann Thorac Surg. 2006;81(2):421-5; discussion 425-6. http://dx.doi.org/10.1016/j. athoracsur.2005.07.078 4. Flores RM, Park BJ, Dycoco J, Aronova A, Hirth Y, Rizk NP, et al. Lobectomy by video-assisted thoracic surgery (VATS) versus thoracotomy for lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;138(1):11-8. http://dx.doi.org/10.1016/j.jtcvs.2009.03.030 5. Gharagozloo F, Margolis M, Tempesta B, Strother E, Najam F. Robot-assisted lobectomy for early-stage lung cancer: report of 100 consecutive cases. Ann Thorac Surg. 2009;88(2):380-4. http://dx.doi. org/10.1016/j.athoracsur.2009.04.039 6. Cerfolio RJ, Bryant AS, Skylizard L, Minninch DJ. Initial consecutive experience of completely portal robotic pulmonary resection with 4 arms. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;142(4):740-6. http://dx.doi. org/10.1016/j.jtcvs.2011.07.022 7. Louie BE, Farivar AS, Aye RW, Vallières E. Early experience with robotic lung resection results in similar operative outcomes and morbidity when compared with matched video-assisted thoracoscopic surgery cases. Ann Thorac Surg. 2012;93(5):1598-604; discussion 1604-5. http://dx.doi.org/10.1016/j.athoracsur.2012.01.067 8. Park BJ, Melfi F, Mussi A, Maisonneuve P, Spaggiari L, Da Silva RK, et al. Robotic lobectomy for non-small cell lung cancer (NSCLC): longterm oncologic results. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012;143(2):383-9. http://dx.doi.org/10.1016/j.jtcvs.2011.10.055

190

J Bras Pneumol. 2016;42(3):185-190

9. Nasir BS, Bryant AS, Minnich DJ, Wei B, Cerfolio RJ. Performing robotic lobectomy and segmentectomy: cost, profitability, and outcomes. Ann Thorac Surg. 2014;98(1):203-8; discussion 208-9. http://dx.doi.org/10.1016/j.athoracsur.2014.02.051 10. Swanson SJ, Miller DL, McKenna RJ Jr, Howington J, Marshall MB, Yoo AC, et al. Comparing robot-assisted thoracic surgical lobectomy with conventional video-assisted thoracic surgical lobectomy and wedge resection: results from a multihospital database (Premier). J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;147(3):929-37. http://dx.doi. org/10.1016/j.jtcvs.2013.09.046 11. National Cancer Institute [homepage on the Internet]. Bethesda: National Institutes of Health [cited 2014 Oct 6]. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 [Adobe Acrobat document, 196p.]. Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf 12. Dylewski MR, Ohaeto AC, Pereira JF. Pulmonary resection using a total endoscopic robotic video-assisted approach. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2011;23(1):36-42. http://dx.doi.org/10.1053/j. semtcvs.2011.01.005 13. Melfi FM, Fanucchi O, Davini F, Romano G, Lucchi M, Dini P, et al. Robotic lobectomy for lung cancer: evolution in technique and technology. Eur J Cardiothorac Surg. 2014;46(4):626-30; discussion 630-1. http://dx.doi.org/10.1093/ejcts/ezu079 14. Kent M, Wang T, Whyte R, Curran T, Flores R, Gangadharan S. Open, video-assisted thoracic surgery, and robotic lobectomy: review of a national database. Ann Thorac Surg. 2014;97(1):236-42; discussion 242-4. http://dx.doi.org/10.1016/j.athoracsur.2013.07.117 15. Kumar A, Asaf BB, Cerfolio RJ, Sood J, Kumar R. Robotic lobectomy: The first Indian report. J Minim Access Surg. 2015;11(1):94-8. http:// dx.doi.org/10.4103/0972-9941.147758 16. Meyer M, Gharagozloo F, Tempesta B, Margolis M, Strother E, Christenson D. The learning curve of robotic lobectomy. Int J Med Robot. 2012;8(4):448-52. http://dx.doi.org/10.1002/rcs.1455

J Bras Pneumol. 2016;42(3):191-195 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562015000000134

ARTIGO ORIGINAL

Procedimentos diagnósticos broncoscópicos e exames microbiológicos para a confirmação de tuberculose endobrônquica Abdullah Şimşek1, İlhami Yapıcı1, Mesiha Babalık1, Zekiye Şimşek2, Mustafa Kolsuz1 1. Department of Chest Diseases, Prof. Dr. Türkan Akyol Chest Diseases Hospital, Bursa, Turkey. 2. Department of Radiology, Bursa Çekirge Public Hospital, Bursa, Turkey. Recebido: 13 junho 2015. Aprovado: 14 março 2016. Trabalho realizado no Department of Chest Diseases, Prof. Dr. Türkan Akyol Chest Diseases Hospital, e no Department of Radiology, Bursa Çekirge Public Hospital, Bursa, Turquia.

RESUMO: Objetivo: Determinar a distribuição proporcional dos subtipos de tuberculose endobrônquica (TBEB) e avaliar os tipos de procedimentos diagnósticos broncoscópicos que podem revelar inflamação granulomatosa. Métodos: Este foi um estudo retrospectivo com 18 pacientes HIV negativos com TBEB comprovada por biópsia tratados entre 2010 e 2014. Resultados: Os subtipos mais comuns de TBEB, classificados pelas características na broncoscopia, foram tumoral e granular (em 22,2% para ambas) A baciloscopia de escarro foi realizada em 11 pacientes e foi positiva para BAAR em 4 (36,3%). A cultura de escarro também foi realizada em 11 pacientes e foi positiva para Mycobacterium tuberculosis em 10 (90,9%). A baciloscopia do LBA foi realizada em 16 pacientes e foi positiva para BAAR em 10 (62,5%). A cultura do LBA foi também realizada em 16 pacientes e foi positiva para o M. tuberculosis em 15 (93,7%). A cultura do LBA foi positiva para M. tuberculosis em 93,7% dos 16 pacientes testados. Nos 18 pacientes com TBEB, a presença de inflamação granulomatosa foi comprovada pelos seguintes procedimentos diagnósticos broncoscópicos: biópsia da mucosa brônquica, em 8 (44,4%); escovação brônquica, em 7 (38,8%); punção aspirativa por agulha fina, em 2 (11,1%); e LBA, em 2 (11,1%). Antracose/fibrose brônquica foi observada em 5 (27,7%) dos 18 casos avaliados. Conclusões: Em nossa amostra de pacientes com TBEB, os subtipos mais comuns foram o tumoral e o granular. Recomendamos que amostras de escarro e do LBA sejam avaliadas por baciloscopia para BAAR e cultura de M. tuberculosis, o que poderia aumentar as taxas de diagnóstico precoce de TBEB. Também recomendamos que a escovação brônquica seja empregada em conjunto com outros procedimentos diagnósticos broncoscópicos em pacientes com suspeita de TBEB. Descritores: Tuberculose pulmonar; Mycobacterium procedimentos diagnósticos; Broncoscopia.

INTRODUÇÃO A tuberculose pulmonar é um dos principais problemas de saúde em todo o mundo. Houve recentemente um ressurgimento da tuberculose pulmonar, o qual está relacionado com a epidemia do HIV, o surgimento de cepas multirresistentes de Mycobacterium tuberculosis, a pobreza, a imigração e a falta de recursos do sistema de prevenção e tratamento.(1-3) A tuberculose endobrônquica (TBEB) é a tuberculose da árvore traqueobrônquica com evidências microbianas e histopatológicas, com ou sem comprometimento parenquimatoso.(4) A TBEB é uma forma especial de tuberculose pulmonar. Estudos anteriores mostraram que 10-40% dos pacientes com tuberculose pulmonar ativa têm TBEB.(5,6) A TBEB pode imitar diversas doenças pulmonares, tais como carcinoma broncogênico, pneumonia e asma brônquica. O diagnóstico de tuberculose pulmonar típica é facilmente confirmado bacteriologicamente e por achados radiológicos. No entanto, a TBEB é mais difícil de diagnosticar em virtude de suas manifestações clínicas variáveis. Chung et al.(7) dividiram a TBEB em sete subtipos, de acordo com as

tuberculosis;

Técnicas

características observadas durante a broncoscopia: caseosa; fibroestenótica; edematosa-hiperêmica; tumoral; ulcerativa; granular e não específica. Outros autores constataram que essa classificação é de grande valor para prever o desfecho terapêutico da TBEB.(8) Os objetivos do presente estudo foram determinar a distribuição proporcional dos subtipos de TBEB, avaliar os tipos de procedimentos diagnósticos broncoscópicos capazes de confirmar a presença de inflamação granulomatosa e comparar as características broncoscópicas com positividade para M. tuberculosis em amostras de LBA e escarro. Assim, buscamos, além de mostrar quais procedimentos são especialmente necessários para confirmar a presença de inflamação granulomatosa, definir a relação entre as características broncoscópicas e a positividade para M. tuberculosis. MÉTODOS O Hospital Público para Doenças Torácicas Türkan Akyol, na cidade de Bursa, na Turquia, é um dos vários hospitais de referência para o tratamento da tuberculose

Endereço para correspondência:

Abdullah Şimşek. Department of Chest Diseases, Prof. Dr. Türkan Akyol Chest Diseases Hospital, Çamlıca Mah Gümüşyıldız Sit, 48/A, Nilüfer/Bursa, Turkey. Tel. 90 505 7130294. E-mail: abdullahsimsek1@yahoo.com.tr Apoio financeiro: Nenhum. © 2016 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

191

Procedimentos diagnósticos broncoscópicos e exames microbiológicos para a confirmação de tuberculose endobrônquica

no país. Trata-se de um estudo retrospectivo que envolveu 18 pacientes HIV negativos que apresentavam TBEB comprovada por biópsia e que foram tratados no hospital entre 2010 e 2014. O diagnóstico de TBEB foi confirmado histopatologicamente em todos os 18 pacientes. Alguns pacientes inicialmente não conseguiram expectorar escarro e outros apresentaram baciloscopia negativa de acordo com a coloração para BAAR (não foram usados testes de indução de escarro com solução salina hipertônica em nosso hospital durante o período de estudo). A fibrobroncoscopia foi realizada nos casos em que houve suspeita de tuberculose ou para o diagnóstico diferencial de tuberculose. Alguns pacientes expectoraram escarro após a fibrobroncoscopia. O broncoscópio flexível foi inserido pela passagem nasal. A biópsia de lesões brônquicas foi realizada por meio da inserção de fórceps no broncoscópio e via aérea. As características dos pacientes, inclusive os dados demográficos e as características radiológicas, broncoscópicas e microbiológicas, foram analisadas, avaliadas e registradas retrospectivamente, assim como o foram os tipos de procedimentos diagnósticos broncoscópicos empregados a fim de comprovar a presença de inflamação granulomatosa, tais como biópsia da mucosa brônquica, biópsia por aspiração com agulha fina, escovação brônquica e LBA. Os achados broncoscópicos foram categorizados de acordo com a classificação elaborada por Chung et al.(7) A antracose/fibrose brônquica também foi registrada como um achado broncoscópico. Os resultados são apresentados em forma de média ± desvio-padrão ou de frequência absoluta e relativa. RESULTADOS Entre 2010 e 2014, 1.380 pacientes receberam diagnóstico de tuberculose pulmonar em nosso hospital. Desses 1.380 pacientes, 34 (2,46%) apresentaram lesões endobrônquicas, 18 dos quais (52,9%) receberam diagnóstico histopatológico de TBEB. Durante o período de estudo, 3.325 pacientes foram examinados por meio de fibrobroncoscopia por causa da suspeita de tuberculose pulmonar. Entre os pacientes com TBEB, a proporção entre os gêneros feminino e masculino foi de 1,57:1; a idade variou de 16 a 83 anos; a média de idade foi de 53,1 ± 20,1 anos e 38,8% dos pacientes tinham menos de 45 anos de idade. Anatomicamente, os achados broncoscópicos localizaram-se principalmente no brônquio do lobo superior direito, em 5 (27,8%) dos 18 pacientes com TBEB, seguido do brônquio do lobo inferior direito, em 4 (22,2%). Observou-se comprometimento pulmonar bilateral em 5 pacientes (27,8%), comprometimento do lobo médio direito em 1 (5,6%), comprometimento do lobo médio/superior direito em 1 (5,6%), comprometimento do lobo superior esquerdo em 1 (5,6%) e comprometimento do brônquio principal esquerdo em 1 (5,6%). As características broncoscópicas, de acordo com a classificação de Chung et al.,(7) estão listadas na Tabela 1. 192

J Bras Pneumol. 2016;42(3):191-195

Foram observadas alterações radiológicas em 14 pacientes: infiltração heterogênea em 7 casos (50%); infiltração nodular em 7 casos (50%); aspecto de vidro fosco em 5 casos (35,7%); consolidação em 5 casos (35,7%); atelectasias em 5 casos (35,7%); lesão em forma de massa em 4 casos (27,5%); linfadenopatia em 3 casos (21,4%); derrames pleurais em 2 casos (14,3%); infiltração cavitária em 1 caso (7,1%). Houve síndrome do lobo médio em 1 caso (7,1%) e tuberculose miliar em 2 (14,3%). A maioria das lesões era unilateral, presentes no pulmão direito em 11 casos (78,5%). Houve comprometimento multilobar em 9 casos (64,3%). A Tabela 2 mostra os resultados dos exames microbiológicos e da baciloscopia de escarro de 11 casos avaliados. Em alguns casos, os pacientes não conseguiram produzir escarro, e algumas amostras de escarro foram coletadas após a fibrobroncoscopia. Das 11 amostras submetidas a coloração, 4 (36,3%) foram positivas para BAAR. A maior positividade para BAAR na baciloscopia de escarro (isto é, 100%) foi observada nos pacientes com TBEB tumoral. Nenhum dos pacientes com TBEB edematosa-hiperêmica ou TBEB não específica apresentou baciloscopia de escarro positiva para BAAR. Dez (90,9%) dos 11 pacientes apresentaram cultura de escarro positiva para M. tuberculosis, e o paciente restante apresentava TBEB não específica. Em dois casos (um de TBEB caseosa e outro de TBEB não específica), o LBA broncoalveolar não foi submetido à coloração para BAAR. Portanto, foram avaliados os exames microbiológicos e a baciloscopia do LBA para a detecção de M. tuberculosis de apenas 16 pacientes (Tabela 3). Desses 16 pacientes, 10 (62,5%) apresentaram LBA positivo para BAAR. A maior positividade para BAAR na baciloscopia do LBA (isto é, 100%) foi observada nos pacientes com TBEB tumoral. A cultura do LBA foi positiva para M. tuberculosis em 15 (93,7%) dos pacientes, e o paciente restante apresentava TBEB fibroestenótica. Nos 18 pacientes com TBEB, a presença de inflamação granulomatosa foi comprovada pelos seguintes procedimentos diagnósticos broncoscópicos (Tabela 4): biópsia da mucosa brônquica, em 8 casos (44,4%); escovação brônquica, em 7 casos (38,8%); biópsia por aspiração com agulha fina, em 2 casos (11,1%); Tabela 1. Classificação da tuberculose endobrônquica de acordo com as características broncoscópicas. a

Subtipo de TBEBb Tumoral Granular Caseosa Edematosa-hiperêmica Não específica Fibroestenótica Ulcerativa

(n = 18) 4 (22,2) 4 (22,2) 3 (16,7) 3 (16,7) 2 (11,1) 1 (5,6) 1 (5,6)

a TBEB: tuberculose endobrônquica. Resultados expressos em forma de n (%). bClassificação elaborada por Chung et al.(7)

Şimşek A, Yapıcı İ, Babalık M, Şimşek Z, Kolsuz M

Tabela 2. Resultados do exame microbiológico do escarro, distribuídos de acordo com o subtipo de tuberculose endobrônquica.a

Subtipo de TBEBb

Tumoral Granular Caseosa Edematosa-hiperêmica Não específica Fibroestenótica Ulcerativa Total

2 3 2 2 2 11

Baciloscopia de escarro positiva para BAAR 2 (100,0) 1 (33,3) 1 (50,0) 0 (0) 0 (0)

Cultura positiva para

Mycobacterium tuberculosis 2 (100,0) 3 (100,0) 2 (100,0) 2 (100,0) 1 (50,0)

4 (36,3)

10 (90,9)

TBEB: tuberculose endobrônquica. aResultados expressos em forma de n (%). bClassificação elaborada por Chung et al.(7) Tabela 3. Resultados do exame microbiológico do LBA, distribuídos de acordo com o subtipo de tuberculose endobrônquica.a

Subtipo de TBEBb

Baciloscopia positiva para BAAR

Tumoral Granular Caseosa Edematosa-hiperêmica Não específica Fibroestenótica Ulcerativa Total

4 4 2 3 1 1 1 16

4 (100,0) 2 (50,0) 1 (50,0) 2 (66,9) 0 (0) 0 (0) 1 (100,0) 10 (62,5)

Cultura positiva para

Mycobacterium tuberculosis 4 (100,0) 4 (100,0) 2 (100,0) 3 (100,0) 1 (100,0) 0 (0) 1 (100,0) 15 (93,7)

TBEB: tuberculose endobrônquica. aResultados expressos em forma de n (%). bClassificação elaborada por Chung et al.(7) Tabela 4. Detecção de inflamação granulomatosa, de acordo com o procedimento diagnóstico broncoscópico empregado.a

Subtipo de TBEBb

Tumoral Granular Caseosa Edematosa-hiperêmica Não específica Fibroestenótica Ulcerativa Total

LBA

Biópsia da mucosa brônquica

Biópsia por aspiração com agulha fina

4 3 1 1 1

1 1

Escovação brônquica

1 2 1 1 1 1 7

TBEB: tuberculose endobrônquica. aResultados expressos em forma de n de casos em que a presença de inflamação granulomatosa foi comprovada. bClassificação elaborada por Chung et al.(7)

LBA, em 2 casos (11,1%). Em um caso de TBEB não específica, tanto a biópsia por aspiração com agulha fina como a escovação brônquica revelaram a presença de inflamação granulomatosa. Foi identificada a presença de antracose/fibrose brônquica em 5 casos (27,7%): em 2 pacientes com TBEB tumoral (11,1%); em 2 com TBEB granular (11,1%) e em 1 com TBEB caseosa (5,5%). DISCUSSÃO No presente estudo, 18 pacientes receberam diagnóstico histopatológico de TBEB. A maioria das lesões era unilateral (no pulmão direito) e multilobar. Os achados radiológicos mais comuns foram infiltração heterogênea (em 50%) e infiltração nodular (em 50%). Os subtipos mais comuns de TBEB foram o subtipo

tumoral (em 22,2%) e o subtipo granular (em 22,2%). A baciloscopia de escarro foi positiva para BAAR em 36,3% dos pacientes. O LBA foi positivo para BAAR em 62,5% dos pacientes. Dentre os procedimentos diagnósticos empregados a fim de comprovar a presença de inflamação granulomatosa, os mais eficazes foram a biópsia da mucosa brônquica e a escovação brônquica. Houve antracose/fibrose brônquica em 27,7% dos casos. Embora os motivos não sejam claros, a TBEB é mais comum em pacientes do gênero feminino. Um das possíveis explicações para isso é o fato de que as mulheres não expectoram escarro tão bem como o fazem os homens, porque as mulheres apresentam lúmen brônquico mais fino e porque a expectoração feminina é sociocultural e esteticamente condenada. J Bras Pneumol. 2016;42(3):191-195

193

Procedimentos diagnósticos broncoscópicos e exames microbiológicos para a confirmação de tuberculose endobrônquica

Em nossa amostra de pacientes com TBEB, a proporção entre os gêneros feminino e masculino foi de 1,57:1, coerente com o predomínio do gênero feminino em outros estudos sobre a TBEB.(8-11) Embora a TBEB geralmente afete adultos, pacientes mais jovens e idosos também podem ser afetados: a idade dos pacientes com TBEB varia de 14 a 81 anos.(12) No presente estudo, a idade dos pacientes variou de 16 a 83 anos. A média de idade foi de 53,1 anos, e 38,8% dos pacientes tinham menos de 45 anos de idade, o que também está de acordo com a literatura.(8-11) No presente estudo, o subtipo mais comum de TBEB foi o caseoso, conforme se relatou em alguns estudos anteriores.(8,11) No entanto, em um estudo realizado por Qingliang et al.,(10) o subtipo granular foi o mais comum (em 31,8% dos pacientes), ao passo que o subtipo edematoso-hiperêmico foi o mais comum (em 34,7% dos pacientes) em um estudo realizado por Ozkaya et al.(9) Em nosso estudo, tanto o subtipo tumoral como o granular foram observados em 22,2% dos pacientes, o que difere do que se relatou em outros estudos.(10) O subtipo ulcerativo e o subtipo fibroestenótico foram os menos comuns em nosso estudo, cada um deles presente em 5,6% dos pacientes. O rendimento da baciloscopia de escarro para a detecção de BAAR não é tão grande na TBEB como o é no comprometimento parenquimatoso, mesmo em um laboratório ideal preparado para realizar um exame de escarro meticuloso. Em estudos recentes, demonstrou-se que a positividade na baciloscopia de escarro em pacientes com TBEB varia de 16,0% a 53,3%.(7,13,14) Em um estudo ainda mais recente,(9) a baciloscopia de escarro para a detecção de BAAR foi negativa em todos os pacientes. No presente estudo, ela foi positiva em 36,3% dos pacientes, e a proporção de culturas de M. tuberculosis cujo resultado foi positivo foi muito alta (isto é, 90,9%). Portanto, pode-se dizer que, quando for possível coletar amostras de escarro (antes ou depois da broncoscopia), vale a pena submetê-las a exame microbiológico para a detecção de BAAR. A microscopia direta de esfregaço de escarro continua a ser uma ferramenta fundamental para o diagnóstico da tuberculose. Métodos alternativos de obtenção de espécimes de escarro, tais como a indução de escarro, a LBA e a lavagem gástrica, são frequentemente necessários em pacientes com suspeita radiológica de tuberculose que não conseguem expectorar ou que apresentam baciloscopia negativa. Em um estudo realizado por McWilliams et al.,(15) o rendimento do escarro induzido (96,3%) foi superior ao do LBA (51,9%) e o custo global da LBA foi três vezes maior que o da indução de escarro. Em comparação com a LBA, a indução de escarro tem várias vantagens(16): é menos invasiva; tem um rendimento diagnóstico superior; proporciona maior conforto e segurança aos pacientes; é um procedimento de baixo custo; não há nenhuma restrição de idade para seu uso; não é preciso que os pacientes façam jejum; é um procedimento ambulatorial; pode ser executada sem 194

J Bras Pneumol. 2016;42(3):191-195

o envolvimento de um experto; é menos demorada. Infelizmente, a indução de escarro não foi empregada em nosso hospital durante o período de estudo. O segundo passo da avaliação clínica da TBEB é a broncoscopia, a fim de examinar as estruturas brônquicas e obter espécimes para o diagnóstico. No estudo de Ozkaya et al.,(9) o LBA foi positivo para BAAR em 26,0% dos casos e a cultura do LBA foi positiva para M. tuberculosis em 39,1%. Os autores constataram que a positividade para BAAR foi maior (75,0%) nos pacientes com o subtipo granular de TBEB. Constataram também que a positividade da cultura de micobactérias foi maior (também 75,0%) nos pacientes com o subtipo granular.(9) Em nosso estudo, os exames microbiológicos e a baciloscopia do LBA para a detecção de BAAR foram positivos em 62,5% dos pacientes. As culturas de LBA para a detecção de M. tuberculosis foram positivas em 93,7% de nossos pacientes. De acordo com nossos dados, exames microbiológicos e baciloscopia do LBA apresentam altas taxas de positividade de coloração para BAAR e cultura de M. tuberculosis. Portanto, vale a pena submeter amostras de LBA à pesquisa de BAAR para facilitar o diagnóstico precoce de TBEB. Vários espécimes broncoscópicos, inclusive aqueles obtidos por meio de biópsia, escovação brônquica ou LBA, podem ser avaliados.(12) A biópsia broncoscópica é o método mais confiável para diagnosticar a TBEB, pois uma amostra obtida por meio de biópsia por aspiração com agulha só é capaz de proporcionar um diagnóstico citológico. Segundo relatos, a taxa de positividade em amostras obtidas por meio de biópsia brônquica varia de 30% a 84%.(13,17) É surpreendente que, em nosso estudo, o rendimento diagnóstico da escovação brônquica tenha sido quase igual ao da biópsia da mucosa brônquica para a detecção de granulomas (38,8% e 44,4%, respectivamente). Em uma análise clínica de 90 casos de TBEB na China,(13) a escovação brônquica produziu resultados variáveis, variando de 10% a 85%. No presente estudo, a biópsia da mucosa brônquica foi especialmente eficaz no diagnóstico de TBEB nos pacientes com o subtipo tumoral ou granular (taxas de positividade de 100% e 75%, respectivamente); a escovação brônquica proporcionou o diagnóstico nos pacientes com os demais subtipos. A tuberculose é uma das mais comuns das doenças relacionadas com antracose/fibrose brônquica.(18,19) A antracose/fibrose brônquica é tipicamente induzida pela inalação prolongada da fumaça produzida pela queima de biomassa.(18) Estudos anteriores mostraram altas taxas de tuberculose em pacientes com antracose/ fibrose brônquica.(18,20-25) No presente estudo, houve antracose/fibrose brônquica em 5 casos (27,7%): em 2 pacientes com TBEB tumoral (11,1%); em 2 com TBEB granular (11,1%) e em 1 com TBEB caseosa (5,5%). Esses achados diferem daqueles relatados por Kim et al.,(26) segundo os quais os subtipos mais comuns de TBEB foram o caseoso, o edematoso-hiperêmico e o ulcerativo, presentes, respectivamente, em 49%, 21% e 20% de seus pacientes.

Şimşek A, Yapıcı İ, Babalık M, Şimşek Z, Kolsuz M

Os resultados do presente estudo mostram o valor da coloração para BAAR e da cultura de M. tuberculosis em amostras de escarro e LBA para o diagnóstico precoce da TBEB. Além disso, em virtude de seu alto poder diagnóstico, podemos afirmar que a escovação brônquica é um procedimento diagnóstico broncoscópico recomendado para pacientes com suspeita de TBEB. Nosso estudo tem algumas limitações. A principal delas é que, em virtude da natureza retrospectiva do estudo, os prontuários médicos eletrônicos foram nossa única fonte de dados relativos aos pacientes.

Em suma, os subtipos mais comuns de TBEB em nosso estudo foram o tumoral e o granular. Por causa das altas taxas de positividade, recomendamos que amostras de escarro e LBA sejam avaliadas por baciloscopia para a detecção de BAAR e por cultura para a detecção de M. tuberculosis, que poderiam coletivamente aumentar as taxas de diagnóstico precoce de TBEB. Com base em nossos achados, recomendamos também que a escovação brônquica seja usada com outros procedimentos diagnósticos broncoscópicos a fim de aumentar o rendimento diagnóstico em pacientes com suspeita de TBEB.

REFERÊNCIAS 1. Millard PS, Cegielski JP, Wing S, Silver A. Rurality and tuberculosis incidence trends in North and South Carolina, 1980 to 1992. J Rural Health. 1994;10(4): 226-36. http://dx.doi. org/10.1111/j.1748-0361.1994.tb00236.x 2. Glynn JR. Resurgence of tuberculosis and the impact of HIV infection. Br Med Bull. 1998;54(3):579-93. http://dx.doi.org/10.1093/ oxfordjournals.bmb.a011712 3. Lerner BH. Catching patients: tuberculosis and detention in the 1990s. Chest. 1999;115(1):236-41. http://dx.doi.org/10.1378/ chest.115.1.236 4. Lee JH, Park SS, Lee DH, Shin DH, Yang SC, Yoo BM. Endobronchial tuberculosis. Clinical and bronchoscopic feature in 121 cases. Chest. 1992;102(4): 990-4. http://dx.doi.org/10.1378/chest.102.4.990 5. Calpe JL, Chiner E, Larramendi CH. Endobronchial tuberculosis in HIV-infected patients. AIDS. 1995;9(10):1159-64. http://dx.doi. org/10.1097/00002030-199510000-00007 6. Han JK, Im JG, Park JH, Han MC, Kim YW, Shim YS. Bronchial stenosis due to endobronchial tuberculosis: successful treatment with self-expanding metallic stent. AJR Am J Roentgenol. 1992;159(5):971-2. http://dx.doi.org/10.2214/ajr.159.5.1414809 7. Chung HS, Lee JH, Han SK, Shim YS, Kim KY, Han YC, et al. Classification of endobronchial tuberculosis by the bronchoscopic features. Tuberc Respir Dis. 1991;38:108-15. 8. Chung HS, Lee JH. Bronchoscopic assessment of the evolution of endobronchial tuberculosis. Chest. 2000;117(2):385-92. http://dx.doi. org/10.1378/chest.117.2.385 9. Ozkaya S, Bilgin S, Findik S, Kök HC, Yuksel C, Atıcı AG. Endobronchial tuberculosis: histopathological subsets and microbiological results. Multidiscip Respir Med. 2012;7(1):34. http://dx.doi.org/10.1186/20496958-7-34 10. Qingliang X, Jianxin W. Investigation of endobronchial tuberculosis diagnoses in 22 cases. Eur J Med Res. 2010;15:309-13. http://dx.doi. org/10.1186/2047-783X-15-7-309 11. Sahin F, Yıldız P. Characteristics of endobronchial tuberculosis patients with negative sputum acid-fast bacillus. J Thorac Dis. 2013;5(6):764-70. 12. Kashyap S, Mohapatra PR, Saini V. Endobronchial tuberculosis. Indian J Chest Dis Allied Sci. 2003;45(4):247-56. 13. Yu W, Rong Z. Clinical analysis of 90 cases with endobronchial tuberculosis [Article in Chinese]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 1999;22(27):396-8. 14. Aggarwal AN, Gupta D, Joshi K, Behera D, Jindal SK. Endobronchial

involvement in tuberculosis: a report of 24 cases diagnosed by fibreoptic bronchoscopy. J Bronchol. 1999;6:247-50. http://dx.doi. org/10.1097/00128594-199910000-00004 15. McWilliams T, Wells AU, Harrison AC, Lindstrom S, Cameron RJ, Foskin E. Induced sputum and bronchoscopy in the diagnosis of pulmonary tuberculosis. Thorax. 2002;57(12):1010-4. http://dx.doi. org/10.1136/thorax.57.12.1010 16. Anderson C, Inhaber N, Menzies D. Comparison of sputum induction with fiber-optic bronchoscopy in the diagnosis of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 1995;1525 Pt 1):1570-4. 17. Altin S, Cikrikçioğlu S, Morgül M, Koşar F, Ozyurt H. 50 endobronchial tuberculosis cases based on bronchoscopic diagnosis. Respiration. 1997;64(2):162-4. http://dx.doi.org/10.1159/000196662 18. Kim YJ, Jung CY, Shin HW, Lee BK. Biomass smoke induced bronchial anthracofibrosis: presenting features and clinical course. Respir Med. 2009;103(5):757-65. http://dx.doi.org/10.1016/j. rmed.2008.11.011 19. Hwang J, Puttagunta L, Green F, Shimanovsky A, Barrie J, Long R. Bronchial anthracofibrosis and tuberculosis in immigrants to Canada from the Indian subcontinent. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14(2):2317. 20. Chung MP, Lee KS, Han J, Kim H, Rhee CH, Han YC, et al. Bronchial stenosis due to anthracofibrosis. Chest. 1998;113(2):344-50. http:// dx.doi.org/10.1378/chest.113.2.344 21. Mirsadraee M, Saeedi P. Anthracosis of lung: evaluation of potential underlying causes. J Bronchol. 2005;12(2):84-7. http://dx.doi. org/10.1097/01.laboratory.0000150873.99404.53 22. Pérez-Padilla R, Pérez-Guzmán C, Báez-Saldaña R, Torres-Cruz A. Cooking with biomass stoves and tuberculosis: a case control study. Int J Tuberc Lung Dis. 2001;5(5):441-7. 23. Pokhrel AK, Bates MN, Verma SC, Joshi HS, Sreeramareddy CT, Smith KR. Tuberculosis and indoor biomass and kerosene use in Nepal: a case-control study. Environ Health Perspect. 2010;118(4):558-64. http://dx.doi.org/10.1289/ehp.0901032 24. Kolappan C, Subramani R. Association between biomass fuel and pulmonary tuberculosis: a nested case-control study. Thorax. 2009;64(8):705-8. http://dx.doi.org/10.1136/thx.2008.109405 25. Rajagopalan S. Tuberculosis and aging: a global health problem. Clin Infect Dis. 2001;33(7):1034-9. http://dx.doi.org/10.1086/322671 26. Kim HJ, Kim SD, Shin DW, Bae SH, Kim AL, Kim JN, et al. Relationship between bronchial anthracofibrosis and endobronchial tuberculosis. Korean J Intern Med. 2013;28(3):330-8. http://dx.doi. org/10.3904/kjim.2013.28.3.330

J Bras Pneumol. 2016;42(3):191-195

195

J Bras Pneumol. 2016;42(3):196-202 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562015000000058

ARTIGO ORIGINAL

Viabilidade do teste de velocidade de marcha em idosos hospitalizados Bruno Prata Martinez1,2, Anne Karine Menezes Santos Batista3, Isis Resende Ramos3, Júlio Cesar Dantas3, Isabela Barboza Gomes3, Luiz Alberto Forgiarini Jr4, Fernanda Rosa Warken Camelier1, Aquiles Assunção Camelier1,5 1. Universidade do Estado da Bahia – UNEB – Salvador (BA) Brasil. 2. Unidade de Terapia Intensiva, Hospital Aliança, Salvador (BA) Brasil. 3. Hospital da Cidade, Salvador (BA) Brasil. 4. Curso de Fisioterapia, Programa de PósGraduação em Reabilitação e Inclusão e Biociências e Reabilitação, Centro Universitário Metodista – IPA – Porto Alegre (RS) Brasil. 5. Programa de Pós-Graduação em Medicina e Saúde, Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador (BA) Brasil. Submetido: 19 março 2015. Aprovado: 19 setembro 2015. Trabalho realizado na Universidade do Estado da Bahia e no Hospital da Cidade, Salvador (BA) Brasil.

RESUMO Objetivo: O teste de velocidade de marcha (TVM) é um teste físico que pode predizer quedas e auxiliar no diagnóstico de sarcopenia em idosos da comunidade. Entretanto, pelo que sabemos, não há estudos que avaliaram sua reprodutibilidade em idosos hospitalizados. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e a reprodutibilidade do TVM de seis metros (TVM6) em idosos hospitalizados. Métodos: Estudo com medidas repetidas envolvendo idosos hospitalizados (idade ≥ 60 anos) que realizaram o TVM6 até o quinto dia de hospitalização, sendo capazes de andar sem auxílio e não apresentando dispneia ou dor que os incapacitasse para a realização dos testes. O TVM6 foi realizado sequencialmente três vezes, com período de descanso, em um corredor plano, e a velocidade de marcha foi calculada em metros/segundo. A reprodutibilidade foi avaliada pela comparação das médias, coeficientes de correlação intraclasse (CCI) e disposições gráficas de Bland-Altman. Resultados: Foram avaliados 110 idosos avaliados com um total de 330 testes. Todos os participantes completaram todos os testes. As comparações entre as velocidades obtidas nos três testes realizados indicaram CCIs elevados e viés médio baixo pela disposição gráfica de Bland-Altman. Em relação à maior velocidade aferida, a correlação e a precisão foram maiores quando comparadas à obtida no terceiro teste (1,26 ± 0,44 m/s vs. 1,22 ± 0,44 m/s; CCI = 0,99; p = 0,001; viés médio = 0,04; e limites de concordância = −0,27 a 0,15). Conclusões: O TVM6 mostrou-se seguro e teve boa reprodutibilidade nessa amostra de idosos hospitalizados. A terceira aferição parece corresponder à velocidade máxima, já que duas primeiras subestimaram o desempenho real. Descritores: Avaliação da deficiência; Reprodutibilidade dos testes; Hospitalização; Limitação da mobilidade; Saúde do idoso.

INTRODUÇÃO A população idosa é considerada como um grupo de risco para piora da saúde ao longo dos anos; tal piora geralmente está associada à redução do desempenho físico nas atividades de vida diária, a exemplo da marcha. (1) Entretanto, esta é uma população heterogênea, sendo necessária a identificação precoce de indivíduos que apresentam um alto risco para agravos futuros.(2) Para isso é fundamental que sejam realizados testes físicos confiáveis nesse ambiente hospitalar e que não exponham os idosos a risco. Alguns testes físicos já foram utilizados em idosos e têm a capacidade de sugerir um aumento de risco de hospitalização, piora do estado de saúde e até aumento do risco de mortalidade,(3-5) além de ser um dos parâmetros necessários para o diagnóstico de sarcopenia.(1) O teste de velocidade de marcha de seis metros (TVM6) é um desses instrumentos avaliativos e é considerado como uma medida rápida, de baixo custo e com boa reprodutibilidade em idosos da comunidade.(5) Durante a hospitalização, esse grupo populacional apresenta um risco ainda mais significativo para a redução

de seu desempenho nas atividades de vida diária e na função cognitiva.(4,6) Do total de indivíduos acima de 60 anos hospitalizados por causas externas em todo o país, 19,3% referem-se a quedas.(7) Esse é um dado preocupante devido aos possíveis desfechos negativos associados, como pneumonias nosocomiais, agudização de doenças crônicas cardiorrespiratórias e até óbito.(8,9) Caracterizar idosos com risco de quedas e fazer o rastreio ainda no ambiente hospitalar, a partir de testes como o TVM6, pode ser algo viável para o encaminhamento desses idosos a intervenções específicas de tratamento para a não ocorrência dessas complicações. Não foram encontrados estudos que avaliaram a segurança e a reprodutibilidade do TVM em idosos brasileiros no ambiente hospitalar. Dessa forma, o presente estudo teve como objetivo avaliar a segurança e a reprodutibilidade do TVM6 em idosos hospitalizados. Como objetivo secundário, os idosos foram categorizados e os resultados do teste foram comparados nessas categorias. MÉTODOS Trata-se de um estudo com medidas repetidas realizado na Unidade de Cuidados Intensivos (UCI) e na Unidade

Endereço para correspondência:

Bruno Prata Martinez. Departamento DCV I - Fisioterapia, Rua Silveira Martins, 2555, Cabula, CEP 41150-010, Salvador, BA, Brasil. Tel.: 55 71 3117-2200. Email: brunopmartinez@hotmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

196

ISSN 1806-3713

Martinez BP, Batista AKMS, Ramos IR, Dantas JC, Gomes IB, Forgiarini LA Jr, Camelier FRW, Camelier AA

de Internação (UI) do Hospital da Cidade, situado em Salvador (BA), entre agosto de 2013 e janeiro de 2014. Foram incluídos no estudo pacientes com idade ≥ 60 anos, internados nessas unidades entre o primeiro e quinto dia de estada hospitalar, sem uso de drogas vasoativas e inotrópicas, independentes para locomoção em período prévio à internação (autorrelato de deambulação sem auxílio externo), sem dispneia ou alteração cardiorrespiratória (pressão arterial sistólica ≥ 180 mmHg ou < 90 mmHg, frequência cardíaca > 100 bpm e SpO2 ≤ 90%), sem dor que incapacitasse as mensurações, além de estarem liberados para deambular na prescrição médica diária. Para a avaliação e o aumento da segurança durante a realização do TVM6, foram considerados como critérios para interrupção do teste aqueles idosos que apresentassem, durante a realização do mesmo, precordialgia, SpO2 ≤ 90%, tontura, palidez, náuseas, sudorese, palpitações, pré-síncope, dispneia, perda de dispositivos invasivos, queda, algia, dentre outros.(10) A variável primária mensurada foi a velocidade de marcha, sendo que as variáveis secundárias foram obtidas a partir de dados de prontuários, como idade, gênero, tempo de internação antes da coleta (pré-teste) e índice de Charlson para a avaliação das comorbidades.(11) Também foi mensurada a função cognitiva através do Miniexame do Estado Mental.(12) A seleção dos pacientes inclusos no estudo foi realizada pela equipe de fisioterapia, a qual checava diariamente os prontuários através do sistema eletrônico do referido hospital. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública (Protocolo 567.937/14). Todos os pacientes inclusos no estudo assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Após os indivíduos terem sido selecionados e orientados sobre o teste a ser realizado, os mesmos foram encaminhados aos corredores de cada unidade para a execução do teste. Para a realização do teste foi solicitado que o paciente deambulasse dez metros, o mais rápido possível, porém sem correr. Foi mensurado o tempo, em segundos, entre o segundo metro e o oitavo metro, já que os dois primeiros metros (período de aceleração) e os dois últimos (período de desaceleração) não foram incluídos no cálculo.(13) O valor da velocidade foi obtido pela divisão da distância de seis metros pelo tempo em segundos, sendo que um valor ≤ 0,8 m/s foi considerado como fraco desempenho físico.(5) Para a quantificação do tempo referente à distância percorrida utilizou-se um cronômetro digital (CASIO HS-3V-1; CASIO, São Paulo, Brasil) acionado a partir do momento em que um dos membros inferiores cruzasse o segundo metro e interrompido quando um dos membros inferiores atravessasse o oitavo metro. Esses pontos foram demarcados no chão do corredor nos pontos zero, dois, oito e dez metros, para uma maior precisão dos dados. O tempo total entre a explicação do teste e a sua realização completa, incluindo as três mensurações, não ultrapassou 20 min, sendo que o tempo de repouso

entre as aferições da velocidade de marcha foi de 1 min, para que houvesse retorno à condição prévia ao teste. Caso o paciente não tivesse retornado a essa condição basal, o tempo de descanso poderia ser aumentado; porém, nenhum paciente apresentou essa necessidade. Todos os pacientes realizaram três medidas; não foi necessário que nenhum paciente realizasse uma quarta medida devido à falta de compreensão ou a falhas durante a realização das mensurações. Para a realização do cálculo amostral, foram utilizados dois estudos como base, os quais identificaram uma elevada correlação na reprodutibilidade do teste-reteste da velocidade de marcha (correlação intraclasse, 0,94-0,99).(14,15) A partir desse dado, foi assumida uma confiabilidade maior que 95%, um nível de significância de 5% e uma precisão de 10 pontos percentuais, com uma estimativa final de, no mínimo, 73 pacientes. Os dados das variáveis numéricas foram descritas em médias e desvios-padrão, enquanto as variáveis categóricas foram apresentadas em proporções e respectivos intervalos de confiança. A velocidade de marcha foi descrita em valores absolutos e também de forma dicotômica, em relação à classificação de fraco desempenho físico (≤ 0,8 m/s). Para a comparação entre as médias dos maiores valores da velocidade de marcha, os idosos foram categorizados quanto às seguintes variáveis: sexo, índice de Charlson (≤ 4 ou > 4), tempo de internação pré-teste (1-3 dias ou 4-5 dias) e local de coleta (UCI ou UI), sendo posteriormente utilizado o teste t de Student para amostras independentes. Já a comparação entre os valores nas diferentes aferições da velocidade de marcha e nas diferentes faixas etárias (60-69, 70-79 e > 80 anos) foi realizada utilizando-se ANOVA para medidas repetidas. Em relação às três mensurações da velocidade de marcha e o maior valor também foi utilizado o coeficiente de correlação intraclasse (CCI), com o modelo two-way random, tipo consistency. Pela disposição gráfica de Bland-Altman para a avaliação da confiabilidade absoluta, foi obtido o valor da medida de erro a partir da divisão do desvio-padrão da média das diferenças entre as aferições pela raiz quadrada de dois.(16,17) As análises foram realizadas utilizando-se o Statistical Package for the Social Sciences, versão 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. RESULTADOS A amostra foi composta por 110 idosos, com médias de idade de 71,0 ± 8,5 anos e do índice de Charlson de 5,4 ± 1,8. Houve predomínio de pacientes clínicos (n = 65; 59,1%); sendo o principal motivo admissional as cirurgias abdominais (n = 38; 34,5%), seguido por alterações cardiovasculares (n = 22; 20,0%), pneumonias (n = 15; 13,6%) e infecções de pele (n = 10; 9,1%). Foram realizadas 330 aferições do TVM6, e, em todas essas, nenhum dos critérios de interrupção citados na metodologia para o TVM6 foi preenchido. A maioria das mensurações ocorreu na J Bras Pneumol. 2016;42(3):196-202

197

Viabilidade do teste de velocidade de marcha em idosos hospitalizados

UI (n = 75; 68,2%) e no período entre o primeiro e o terceiro dia de internação (n = 71; 64,5%), sendo que a média de tempo de internação até a realização dos testes foi 2,7 ± 1,6 dias (Tabela 1).

valor de velocidade de marcha encontrado e as três aferições realizadas, a maior correlação foi associada à terceira aferição (média = 1,22 ± 0,44 m/s; máximo = 1,26 ± 0,44 m/s; CCI = 0,99; p = 0,001; Figura 1).

O valor médio dos maiores valores da velocidade de marcha foi 1,26 ± 0,44 m/s, sendo que 15 pacientes (13,6%) foram classificados com fraco desempenho físico (velocidade de marcha ≤ 0,8 m/s). Na comparação entre as diferentes faixas etárias no presente estudo, foi verificada uma tendência à redução dos valores de velocidade de marcha nas faixas etárias mais avançadas. Na comparação intergrupos, os maiores valores de velocidade de marcha foram obtidos nos pacientes com perfil admissional cirúrgico, do gênero masculino e com índice de Charlson ≤ 4 (Tabela 2).

A partir da disposição gráfica de Bland-Altman, foram verificados baixos valores de viés médio entre as aferições, como pode ser visualizado na Figura 2. Na comparação entre todas as mensurações da velocidade de marcha, identificou-se que os menores vieses (−0,04 m/s) e limites de concordância (−0,25 a 0,17 m/s) ocorreram entre a terceira aferição e a medida de maior valor encontrado, o que demonstra uma maior precisão da terceira medida em relação ao maior valor na análise comparativa com a primeira e a segunda aferições da velocidade de marcha. Para a avaliação da variabilidade das mensurações foi obtida a medida de erro entre as mensurações (0,08 s).

Na análise das três aferições da velocidade de marcha em cada paciente, observou-se uma elevação progressiva entre a primeira e a terceira medida — médias da primeira, segunda e terceira aferições de 1,12 ± 0,38 m/s, 1,16 ± 0,38 m/s e 1,22 ± 0,44 m/s, respectivamente — com diferença significativa entre a terceira e primeira aferição (média da diferença de 0,1 m/s; p = 0,001; Tabela 3). Na comparação das três aferições, todos os CCI foram elevados — entre a primeira e a segunda aferição (CCI = 0,92; p = 0,001); entre a primeira e a terceira (CCI = 0,94; p = 0,001); e entre a segunda e a terceira (CCI = 0,94; p = 0,001). Na análise da correlação entre o maior Tabela 1. Características demográficas e clínicas da amostra de 110 idosos avaliados.a

Variáveis Idade, anos Causas da internação hospitalar Cirurgias abdominais Cardiológicas Respiratórias Dermatológicas Gastrointestinais Neurológicas Urinárias Outros IMC, classificação Baixo peso Eutrófico Sobrepeso/obesidade Sexo Masculino Feminino Tempo de internação pré-teste, dias Perfil admissional Clínico Cirúrgico Índice de Charlson Miniexame do Estado Mental Velocidade de marcha, m/s

198

Resultados 71,0 ± 8,5 38 (34,5) 22 (20,0) 15 (13,6) 10 (9,1) 8 (7,3) 5 (4,5) 3 (2,7) 9 (8,2) 25,4 ± 4,7 3 (2,7) 51 (46,4) 56 (50,9)

DISCUSSÃO O presente estudo identificou que a realização do TVM6 em idosos hospitalizados foi viável e segura, pois não houve a necessidade de interrupções nem a presença de eventos adversos associados à execução da avaliação na população de idosos no ambiente hospitalar em estudo. Além disso, foi verificado que, apesar dos altos CCI entre as medidas, a terceira medida demonstrou ser a medida mais confiável, devido a sua maior correlação com o maior valor e menores viés médio e limites de concordância. Este foi o primeiro estudo brasileiro com o intuito de avaliar a presença de episódios inesperados durante o TVM6 em uma população senil alocada em ambiente hospitalar, incluindo alguns pacientes estáveis na UCI. Tabela 2. Comparação das médias e desvios-padrão dos maiores valores da velocidade de marcha entre variáveis/ categorias relevantes.a

65 (59,1) 45 (40,9) 5,4 ± 1,8 23,7 ± 5,0 1,26 ± 0,44

Variáveis VM, m/s p Perfil admissional 0,049 Clínico 1,23 ± 0,50 Cirúrgico 1,31 ± 0,34 Sexo 0,014 Feminino 1,14 ± 0,50 Masculino 1,36 ± 0,40 Índice de Charlson 0,012 ≤4 1,42 ± 0,50 >4 1,20 ± 0,40 Tempo de internação pré-teste, dias 0,863 1-3 1,26 ± 0,44 4-5 1,28 ± 0,44 Local de coleta 0,317 UTI 1,20 ± 0,43 Unidade de Internação 1,30 ± 0,45 Faixa etária, anos < 0,05 60-69 1,41 ± 0,43**/*** 70-79 1,25 ± 0,31*/*** > 80 0,86 ± 0,44*/**

IMC: índice de massa corporal. aValores expressos em média ± dp ou n (%).

VM: velocidade de marcha. aValores expressos em média ± dp. *p = 0,002; **p = 0,001; e ***p = 0,24.

J Bras Pneumol. 2016;42(3):196-202

64 (58,2) 46 (41,8) 2,7 ± 1,6

Martinez BP, Batista AKMS, Ramos IR, Dantas JC, Gomes IB, Forgiarini LA Jr, Camelier FRW, Camelier AA

Tabela 3. Comparação das médias de diferenças e seus respectivos desvios-padrão entre os valores de velocidade de marcha (maior valor e valores obtidos nos três testes realizados).a

Testes

Em comparação com Segundo teste Terceiro teste Maior valor Segundo Terceiro teste Maior valor Terceiro Maior valor a Valores expressos em média ± dp.

Diferenças −0,04 ± 0,02 −0,100 ± 0,018 −0,140 ± 0,018 −0,060 ± 0,019 −0,100 ± 0,019 −0,037 ± 0,010

Primeiro

3,00

2,50

2,00

2,00 VM1

VM1

3,00

1,50

1,00

,50

,50 CCI = 0,92 (IC95% = 0,88-0,94) e p = 0,001 ,00

,50

1,00

1,50

2,00

2,50

1,50

1,00

,00

p 0,038 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001

CCI = 0,92 (IC95% = 0,92-0,96) e p = 0,001

,00 ,00

3,00

,50

1,00

VM2 3,00

2,50

2,00

1,50

1,00

,50

,50 CCI = 0,94 (IC95% = 0,91-0,96) e p = 0,001

,00 ,00

,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

VM3

VM2

3,00

1,50

2,00

2,50

3,00

VM3

CCI = 0,99 (IC95% = 0,98-0,99) e p = 0,001

,00 ,00

,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

VMmaior valor

Figura 1. Análise dos coeficientes de correlação intraclasse (CCI) entre as mensurações da velocidade de marcha (VM) — maior valor e valores obtidos nos três testes realizados (VM1, VM2 e VM3, respectivamente) — na amostra estudada (N = 110).

Outro ponto a ser destacado é a importância da aplicabilidade do TVM6 para o diagnóstico de sarcopenia, já que essa é uma condição que está associada a incapacidade física e mortalidade ao longo dos anos em idosos comunitários.(18) Apesar de apenas 20 (18,1%) dos idosos avaliados terem problemas pulmonares como motivo da internação, o TVM6, por ser simples e de rápida realização, apresenta a possibilidade de ser realizado em pneumopatas estáveis no ambiente hospitalar(19) e até em pacientes com DPOC em processo de reabilitação.(20) No futuro, esse teste pode servir para o reconhecimento de morbidade respiratória

(pneumonias nosocomiais e agudização de doenças crônicas cardiorrespiratórias) ao longo e depois da internação, bem como para o rastreio de sarcopenia nessa população. Na análise dos valores médios de velocidade de marcha observados, foi evidenciado que os idosos estavam dentro dos limites de normalidade para idosos não institucionalizados (entre 1,2 e 1,4 m/s).(21,22) Uma das justificativas para esses achados pode ser o fato de se tratar de uma população de idosos estáveis que não usavam drogas vasoativas e nem sedativos. Os valores do presente estudo também foram superiores J Bras Pneumol. 2016;42(3):196-202

199

Viabilidade do teste de velocidade de marcha em idosos hospitalizados

1,00

,50

Média = −0,044 ,50

,00 Média = −0,104 Limite superior IC95% = −0,48

−1,00 ,00

,50

1,00 1,50 (VM1 + VM2)/2

2,00

,00

2,50

1,00

Limite superior IC95% = 0,32 ,00 Média = −0,08 ,50

,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

(VM1 + VM3)/2

,50 VM2 − VM3

Limite superior IC95% = 0,27

,50

Limite superior IC95% = −0,45

−1,00

1,00

VM1 − VM3

,00

Limite superior IC95% = −0,44

−1,00

VM3 − VMmaior valor

VM1 − VM2

Limite superior IC95% = 0,37

,50 Limite superior IC95% = 0,27

,00

Média = −0,04 Limite superior IC95% = −0,25 ,50

−1,00 ,00

,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

(VM2 + VM3)/2

,00

,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

(VM3 + Vmaior valor)/2

Figura 2. Análise da confiabilidade absoluta através da disposição gráfica de Bland-Altman (médias vs. diferenças) entre as mensurações da velocidade de marcha (VM) — maior valor e valores obtidos nos três testes realizados (VM1, VM2 e VM3, respectivamente) — na amostra estudada (N = 110).

aos encontrados em uma recente revisão sistemática com idosos hospitalizados, no qual a velocidade variou de 0,75 a 1,03 m/s, a depender do perfil do paciente (agudo, subagudo ou ambulatorial).(23) Diferentemente, no presente estudo, não houve diferenças nos valores de velocidade de marcha entre os pacientes nas UCI e UI; porém, a velocidade de marcha foi menor nos idosos com maiores índices de Charlson, o que sugere uma influência das comorbidades no desempenho físico e não apenas uma influência do local da coleta. Os valores obtidos no presente estudo também sugerem independência funcional para atividades de vida diária e menor risco de hospitalização nesse grupo de idosos, já que tais valores foram acima de 1,0 m/s, como relatado em estudo prévio com idosos comunitários.(24) Na hipótese de que esses idosos já tinham a capacidade de percorrer a distância numa velocidade maior que 1,0 m/s antes da internação, e ainda assim foram internados, pode significar que esse ponto de corte (ou até mesmo essa variável) gere resultados falso-negativos, especialmente quando a causa da internação não foi por motivo de quedas ou de fatores relacionados à sarcopenia, como problemas 200

J Bras Pneumol. 2016;42(3):196-202

ortopédicos. Apesar disso, o TVM6 já foi descrito por alguns autores como o “sexto sinal vital”,(3) devido a sua capacidade de estimar riscos futuros para a hospitalização e para o declínio na saúde dos idosos, principalmente quanto à capacidade para se deslocar de um lugar ao outro de forma independente.(25) Na comparação entre as diferentes faixas etárias, houve uma tendência de redução da velocidade de marcha nas faixas etárias mais avançadas, como já demonstrado em outros estudos. Entretanto, houve uma diferença estatisticamente significativa apenas entre os idosos com mais de 80 anos, quando comparados com aqueles nas duas faixas etárias mais novas. Entre as faixas etárias de 60 a 69 anos e 70 a 79 anos não houve diferenças significativas, provavelmente pela presença de erro tipo I relacionado ao tamanho amostral. Apesar disso, essa diferença maior que 0,1 m/s foi considerada como clinicamente significativa em um estudo prévio, pois foi associada a melhora do estado de saúde, melhora da função física, menos dias de hospitalização e menor custo com a saúde durante o acompanhamento de idosos 1 ano após a hospitalização.(26) O fato de a menor velocidade nos

Martinez BP, Batista AKMS, Ramos IR, Dantas JC, Gomes IB, Forgiarini LA Jr, Camelier FRW, Camelier AA

idosos com idade superior a 80 anos ocorrer pode estar atrelado aos efeitos da sarcopenia primária, ocasionada pelo envelhecimento, e ao da secundária, por presenças de comorbidades associadas ou inatividade física frequente ao passar dos anos, a qual compromete estruturas importantes do aparelho locomotor.(1)

influenciado a não ocorrência de intercorrências durante o teste, como quedas e instabilidade cardiorrespiratória. Entretanto, os idosos possuíam algum teor de gravidade, já que a média do índice de Charlson foi > 5 e alguns pacientes estavam internados na UCI; porém, com quadros mais estáveis.

Quanto à avaliação da reprodutibilidade dos três resultados do TVM6 para cada paciente e a medida de melhor desempenho (maior valor), observou-se uma alta correlação entre as medidas, o que corrobora outros estudos, nos quais o CCI também foi superior a 0,90(5,14,15,24); contudo, a maior correlação encontrada foi entre o maior valor e a terceira aferição. Mesmo havendo uma divergência entre a primeira medida e a terceira, com diferenças estatisticamente significativas, a média das diferenças foi inferior ao desvio-padrão, fato semelhante ao encontrado por outros autores.(27) Além da diferença estatística, a média das diferenças encontrada (0,1 m/s) pode ser considerada como uma alteração clinicamente significante por outros estudos. (26,28) O estudo de Wilson et al. sugere como clinicamente significativa uma discrepância maior que 0,05 m/s, a qual foi obtida durante a comparação da velocidade de marcha entre diferentes testes.(28)

O TVM6, além de ser facilmente reproduzido, devido ao curto tempo de realização e espaço necessário, demonstra-se seguro e pode ser capaz de rastrear pacientes com risco de piores desfechos, além de ser útil para o prognóstico dos mesmos. Futuramente, faz-se necessário que essa mensuração seja frequente nas unidades hospitalares, inclusive nas UTIs, em idosos estáveis e com viabilidade para a execução do teste, visto que há uma associação dos valores de velocidade de marcha com o encaminhamento para unidades de tratamento condizentes com as complicações clinicofuncionais.(29,30) Além disso, os valores obtidos na alta podem ter alguma associação com o prognóstico ao longo do tempo.

Além da maior correlação obtida na terceira mensuração em relação ao maior valor de velocidade de marcha encontrado, a última mensuração também foi a que apresentou a maior precisão, como visualizado na disposição gráfica de Bland-Altman. Essa análise de confiabilidade absoluta é relevante, pois indica maior proximidade dos valores, diferentemente da análise do CCI, que tem relação com a associação linear entre as medidas. Apesar de a precisão e o viés médio serem inferiores ao valor de 0,05 m/s, que foi um valor com significância clínica em estudo prévio,(27) os limites de concordância entre −0,25 e 0,17 m/s foram superiores a 0,1 m/s; que foi um valor preditor de bem-estar.(26) A medida de variabilidade de 0,08 no presente estudo também foi superior ao valor de 0,05 no estudo já citado.(28) Uma explicação para isso pode ser o efeito do aprendizado e da motivação para a execução do teste, já que a terceira aferição apresentou menores diferenças entre as médias, maior CCI e menor viés médio em relação às duas primeiras aferições. Uma pequena parcela da totalidade amostral (n = 15; 13,6%) apresentou um desempenho físico considerado ruim, preditor de resultados adversos, o que pode ter

O estudo apresenta algumas limitações, como a não comparação do parâmetro velocidade de marcha com o de algum outro teste físico considerado como padrão ouro em ambiente hospitalar. Entretanto, isso pode ser justificado pela carência de testes físicos utilizados nesse ambiente. Um possível teste a ser utilizado seria o teste de caminhada de seis minutos; entretanto, o objetivo desse instrumento é diferente do de TVM, já que o primeiro mensura a capacidade aeróbica do indivíduo, e o segundo, a mobilidade. Outra limitação é que o estudo foi realizado em apenas um centro e que a mensuração da velocidade de marcha foi realizada em indivíduos que não necessitavam de auxílio externo, o que limita a validade externa dos resultados para esse perfil de pacientes. Estudos futuros, com o acompanhamento dos pacientes no momento da alta e posterior a alta, são necessários para uma possível análise dos desfechos a médio e longo prazo. O TVM6 mostrou ser uma medida avaliativa do desempenho físico segura e apresentou boa reprodutibilidade nessa amostra de idosos avaliados no ambiente hospitalar. Durante a realização das três aferições da velocidade de marcha para cada idoso, parece que a última aferição seria a medida de melhor desempenho, já que apenas duas mensurações subestimaram o real desempenho físico na maioria dos casos.

REFERÊNCIAS 1. Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, Boirie Y, Cederholm T, Landi F, et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing. 2010;39(4):412-23. http://dx.doi.org/10.1093/ ageing/afq034 2. Cesari M, Kritchevsky SB, Penninx BW, Nicklas BJ, Simonsick EM, Newman AB, et al. Prognostic value of usual gait speed in wellfunctioning older people--results from the Health, Aging and Body Composition Study. J Am Geriatr Soc. 2005;53(10):1675-80. http:// dx.doi.org/10.1111/j.1532-5415.2005.53501.x 3. Fritz S, Lusardi M. White paper: “walking speed: the sixth vital sign”. J Geriatr Phys Ther. 2009;32(2):46-9. http://dx.doi. org/10.1519/00139143-200932020-00002

4. Cawthon PM, Marshall LM, Michael Y, Dam TT, Ensrud KE, BarrettConnor E, et al. Frailty in older men: prevalence, progression, and relationship with mortality. J Am Soc Geriatr. 2007;55(8):1216-23. http://dx.doi.org/10.1111/j.1532-5415.2007.01259.x 5. Abellan van Kan G, Rolland Y, Andrieu S, Bauer J, Beauchet O, Bonnefoy M, et al. Gait speed at usual pace as a predictor of adverse outcomes in community-dwelling older people an International Academy on Nutrition and Aging (IANA) Task Force. J Nutr Health Aging. 2009;13(10):881-9. http://dx.doi.org/10.1007/s12603-0090246-z 6. Fried LP, Tangen CM, Walston J, Newman AB, Hirsch C, Gottdiener J, et al. Fraity in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Sci Med Sci. 2001;56(3):M146-56. J Bras Pneumol. 2016;42(3):196-202

201

Viabilidade do teste de velocidade de marcha em idosos hospitalizados

7. Departamento de Informática do SUS - DATASUS [homepage on the Internet]. Brasília: Ministério da Saúde [cited 2014 May 29]. Available from: http://www2.datasus.gov.br/ 8. Iglesias CP, Manca A, Torgerson DJ. The health-related quality of life and cost implications of falls in elderly women. Osteoporos Int. 2009;20(6):869-78. http://dx.doi.org/10.1007/s00198-008-0753-5 9. Fhon JR, Rosset I, Freitas CP, Silva AO, Santos JL, Rodrigues RA. Prevalence of falls among frail elderly adults. Rev Saude Publica. 2013;47(2):266-73. http://dx.doi.org/10.1590/S00348910.2013047003468 10. Stiller K. Safety issues that should be considered when mobilizing critically ill patients. Crit Care Clin. 2007;23(1):35-53. http://dx.doi. org/10.1016/j.ccc.2006.11.005 11. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373-83. http:// dx.doi.org/10.1016/0021-9681(87)90171-8 12. Lourenço RA, Veras RP. Mini-mental State Examination: psychometric characteristics in elderly outpatients [Article in Portuguese]. Rev Saude Publica. 2006;40(4):712-9. http://dx.doi. org/10.1590/S0034-89102006000500023 13. Ostir GV, Volpato S, Fried LP, Chaves P, Guralnik JM; Women’s Health and Aging Study. Reliability and sensitivity to change assessed for a summary measure of lower body function: results from the Women’s Health and Aging Study. J Clin Epidemiol. 2002;55(9):91621. http://dx.doi.org/10.1016/S0895-4356(02)00436-5 14. Kon SS, Patel MS, Canavan JL, Clark AL, Jones SE, Nolan CM, et al. Reliability and validity of 4-metre gait speed in COPD. Eur Resp J. 2013;42(3):333-40. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00162712 15. Flansbjer U, Holmbäck AM, Downham D, Patten C, Lexell J. Reliability of gait performance tests in men and women with hemiparesis after stroke. J Reahabil Med. 2005;37(2):75-82. http:// dx.doi.org/10.1080/16501970410017215 16. Altman DG, Bland JM. Measurement in medicine: the analysis of method comparison studies. Statistician. 1983;32:307-17. http:// dx.doi.org/10.2307/2987937 17. Lexell JE, Downham DY. How to assess the reliability of measurements in rehabilitation. Am J Phys Med Rehabil. 2005;84(9):719-23. http:// dx.doi.org/10.1097/01.phm.0000176452.17771.20 18. da Silva Alexandre T, de Oliveira Duarte YA, Ferreira Santos JL, Wong R, Lebrão ML. Sarcopenia according to the European working group on sarcopenia in older people (EWGSOP) versus Dynapenia as a risk factor for disability in the elderly. J Nutr Health Aging. 2014;18(5):54753. http://dx.doi.org/10.1007/s12603-014-0465-9 19. Martinez BP, Batista AK, Gomes IB, Olivieri FM, Camelier FW,

202

J Bras Pneumol. 2016;42(3):196-202

Camelier AA. Frequence of sarcopenia and associated factors among hospitalized elderly patients. BMC Musculoskelet Disord. 2015;16:108. http://dx.doi.org/10.1186/s12891-015-0570-x 20. Jones SE, Maddocks M, Kon SS, Canavan JL, Nolan CM, Clark AL, et al. Sarcopenia in COPD: prevalence, clinical correlates and response to pulmonary rehabilitation. Thorax. 2015;70(3):213-8. http://dx.doi. org/10.1136/thoraxjnl-2014-206440 21. Lernier-Frankiel M, Vargas S, Brown M, Krusell L, Schoneberger W. Functional community ambulation: what are your criteria? Clin Manag Phys Ther. 1986;6:12-5. 22. Bohannon RW, Williams Andrews AW. Normal walking speed: a descriptive meta-analysis. Physiotherapy. 2011;97(3):182-9. http:// dx.doi.org/10.1016/j.physio.2010.12.004 23. Peel NM, Kuys SS, Klein K. Gait speed as a measure in geriatric assessment in clinical settings: a systematic review. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68(1):39-46. http://dx.doi.org/10.1093/gerona/ gls174 24. Studenski SA, Perera S, Wallace D, Chandler JM, Duncan PW, Rooney E, et al. Physical performance measures in the clinical setting. J Am Geriatr Soc. 2003;51(3):314-22. http://dx.doi. org/10.1046/j.1532-5415.2003.51104.x 25. Rosa TE, Benício MH, Latorre Mdo R, Ramos LR. Determinant factors of functional status among the elderly [Article in Portuguese]. Rev Saude Publica. 2003;37(1):40-8. 26. Purser JL, Weinberger M, Cohen HJ, Pieper CF, Morey MC, Li T, et al. Walking speed predicts health status and hospital costs for frail elderly male veterans. J Rehabil Res Dev. 2005;42(4):535-46. http:// dx.doi.org/10.1682/JRRD.2004.07.0087 27. Wilson CM, Kostsuca SR, Boura JA. Utilization of a 5-Meter Walk Test in Evaluating Self-selected Gait Speed during Preoperative Screening of Patients Scheduled for Cardiac Surgery. Cardiopulm Phys Ther J. 2013;24(3):36-43. 28. Perera S, Mody SH, Woodman RC, Studenski SA. Meaningful change and responsiveness in common physical performance measures in older adults. J Am Geriatr Soc. 2006;54(5):743-9. http:// dx.doi.org/10.1111/j.1532-5415.2006.00701.x 29. Hardy SE, Perera S, Roumani YF, Chandler JM, Studenski SA. Improvement in usual gait speed predicts better survival in older adults. J Am Geriatr Soc. 2007;55(11):1727-34. http://dx.doi. org/10.1111/j.1532-5415.2007.01413.x 30. Rabadi MH, Blau A. Admission ambulation velocity predicts length of stay and discharge disposition following stroke in an acute rehabilitation hospital. Neurorehabil Neural Repair. 2005;19(1):20-6. http://dx.doi.org/10.1177/1545968304272762

J Bras Pneumol. 2016;42(3):203-210 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562015000000244

ARTIGO ORIGINAL

Utilidade da avaliação de bactérias revestidas por anticorpos em aspirados traqueais para o diagnóstico de pneumonia associada à ventilação mecânica: um estudo caso-controle Otavio Tavares Ranzani1, Daniel Neves Forte2, Antonio Carlos Forte3, Igor Mimica3, Wilma Carvalho Neves Forte3 1. Unidade de Terapia Intensiva Respiratória, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. 2. Unidade de Terapia Intensiva, Disciplina de Emergências Clínicas, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. 3. Disciplina de Imunologia, Departamento de Ciências Patológicas, Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Recebido: 28 setembro 2015. Aprovado: 19 abril 2016. Trabalho realizado na Unidade de Terapia Intensiva, Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

RESUMO Objetivo: A pneumonia associada à ventilação mecânica (PAVM) é o principal tipo de infecção adquirida no ambiente hospitalar em pacientes em UTIs. O diagnóstico de PAVM é desafiador, principalmente devido a limitações dos métodos diagnósticos disponíveis. O objetivo deste estudo foi determinar se a avaliação de bactérias revestidas por anticorpos (BRA) pode melhorar a especificidade de culturas de aspirado traqueal (AT) no diagnóstico de PAVM. Métodos: Estudo diagnóstico caso-controle envolvendo 45 pacientes sob ventilação mecânica. Amostras de AT foram obtidas de pacientes com e sem PAVM (casos e controles, respectivamente), e verificamos o número de bactérias revestidas com anticorpos monoclonais conjugados com FITC (IgA, IgM ou IgG) ou anticorpo polivalente conjugado com FITC. Utilizando microscopia de imunofluorescência, foi determinada a proporção de BRA em um número fixo de 80 bactérias. Resultados: A mediana das proporções de BRA foi significativamente maior nos casos (n = 22) que nos controles (n = 23) — IgA (60,6% vs. 22,5%), IgM (42,5% vs. 12,5%), IgG (50,6% vs. 17,5%) e polivalente (75,6% vs. 33,8%) — p < 0,001 para todos. A acurácia dos melhores pontos de corte para o diagnostico de PAVM em relação aos BRA monoclonais e polivalentes foi > 95,0% e > 93,3%, respectivamente. Conclusões: O número de BRA em amostras de AT foi maior nos casos que nos controles. Nossos achados indicam que a avaliação de BRA no AT é uma ferramenta promissora para aumentar a especificidade do diagnóstico de PAVM. A técnica pode ser custo-efetiva e, portanto, útil em locais com poucos recursos, com as vantagens de minimizar resultados falso-positivos e evitar o tratamento excessivo. Descritores: Pneumonia associada à ventilação mecânica/diagnóstico; Imunohistoquímica; Imunofluorescência; Anticorpos antibacterianos; Traqueia/microbiologia; Unidades de terapia intensiva.

INTRODUÇÃO A pneumonia associada à ventilação mecânica (PAVM) afeta aproximadamente 25% dos pacientes submetidos a ventilação mecânica, com incidência de 2-16 episódios/1.000 hospitalizações.(1,2) Embora a PAVM esteja relacionada com elevada mortalidade, a mortalidade atribuível à PAVM pode ser baixa conforme a mescla de casos e os ajustes para fatores de confusão.(3-6) Além disso, a PAVM contribui para a falência de múltiplos órgãos em pacientes debilitados, a hospitalização prolongada e o aumento dos custos de saúde.(7,8) O diagnóstico da PAVM é um desafio, e diretrizes sugerem que sejam empregados métodos clínicos, microbiológicos ou ambos.(4,9-11) Demonstrou-se que o uso exclusivo de critérios clínicos apresenta baixa especificidade, pois várias outras patologias observadas na UTI podem imitar a PAVM.(11-13) No entanto, a elevada sensibilidade desses critérios é útil para levantar a suspeita de pneumonia.(9,12) Por outro lado, os clínicos não podem confiar apenas nos resultados microbiológicos,

pois pode ser difícil lidar com resultados falso-positivos (para diferenciar colonização traqueal de infecção, por exemplo)(9) e falso-negativos (resultados negativos de cultura em virtude de uso prévio de antibióticos, por exemplo) durante a interpretação do resultado da cultura de um espécime do trato respiratório.(4,6,9) A combinação dos dois métodos (o clínico e o microbiológico) parece aumentar a exatidão do diagnóstico.(4,9,14) Na prática médica, técnicas invasivas e não invasivas são usadas para obter amostras provenientes do trato respiratório inferior para avaliação microbiológica. Recentemente, um ensaio clínico(15) e uma meta-análise mostraram que não existem diferenças entre técnicas invasivas e não invasivas no tocante aos principais desfechos.(16) Embora a especificidade dos métodos invasivos seja maior que a da coleta do aspirado traqueal (AT), os métodos invasivos são mais caros e geralmente requerem orientação broncoscópica.(14,17) Em todo o mundo, o AT é usado para diagnosticar PAVM e pode ser mais eficaz relativamente ao custo, o que o

Endereço para correspondência:

Otavio T Ranzani. Laboratório de Pneumologia, Avenida Dr. Arnaldo, 455, 2º andar, sala 2144, CEP 01246-903, São Paulo, SP, Brasil. Tel.: 55 11 3061-7361. Fax: 55 11 3061-2492. E-mail: otavioranzani@yahoo.com.br Apoio financeiro: Nenhum. © 2016 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

203

Utilidade da avaliação de bactérias revestidas por anticorpos em aspirados traqueais para o diagnóstico de pneumonia associada à ventilação mecânica: um estudo caso-controle

torna especialmente útil em locais onde haja poucos recursos. A fim de melhorar sua especificidade, é necessário um método capaz de diferenciar colonização de infecção. A avaliação de bactérias revestidas de anticorpos (BRA) é um método promissor que já foi aplicado em outras áreas.(18) Portanto, nossa hipótese foi a de que as BRA seriam mais prevalentes no AT de pacientes com PAVM do que no de pacientes sem a doença. Além disso, procuramos investigar se essa diferença poderia ser usada para aumentar a especificidade do diagnóstico de PAVM. MÉTODOS Trata-se de um estudo diagnóstico caso-controle(19) realizado na UTI geral da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, um hospital-escola terciário na cidade de São Paulo (SP). O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição. Familiares ou representantes legais dos pacientes participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido. Estavam aptos para participar do estudo pacientes adultos (> 18 anos de idade) internados na UTI, submetidos a intubação orotraqueal com ventilação mecânica e sem diagnóstico ou suspeita de pneumonia no momento da admissão à UTI.

Definição de casos Foram considerados casos de PAVM os pacientes que preencheram critérios clínicos e microbiológicos. Os critérios clínicos foram sinais ou sintomas que sugerissem a presença de pneumonia — infiltrado radiológico novo ou progressivo e pelo menos dois dos seguintes critérios após 48 h de ventilação mecânica: temperatura > 38°C ou < 36°C; leucocitose ou leucopenia; secreções purulentas — sem quaisquer sinais ou sintomas de outras infecções. O critério microbiológico foi uma cultura quantitativa positiva (≥ 105 UFC/ml) de uma amostra de AT colhida por meio da técnica-padrão.(9) As amostras de AT foram colhidas antes da introdução de um novo antibiótico. Amostras contendo > 25 neutrófilos polimorfonucleares e < 10 células epiteliais escamosas/campo de pequeno aumento foram consideradas representativas das secreções do trato respiratório inferior.

Definição de controles Para compor o grupo controle, foram selecionados pacientes na proporção de 1:1, com amostragem simultânea.(20) Foram selecionados pacientes que estivessem recebendo ventilação mecânica e que não apresentassem nenhuma evidência clínica, bioquímica ou microbiológica de infecção no momento do diagnóstico e inclusão dos casos de PAVM. Os pacientes aptos para ser incluídos no grupo controle foram acompanhados durante uma semana, e só foram selecionados aqueles nos quais não houve suspeita de infecção durante esse tempo. Após a seleção, uma amostra de AT (para cultura e avaliação das BRA) foi colhida de cada paciente do grupo controle. O resultado da cultura do AT no 204

J Bras Pneumol. 2016;42(3):203-210

grupo controle foi então classificado em colonização (crescimento ≥ 105 UFC/ml) ou negativo (crescimento < 105 UFC/ml).

Preparação das amostras respiratórias As amostras de AT foram colhidas em dois tubos estéreis. Um tubo foi entregue ao laboratório de microbiologia e o outro foi entregue ao laboratório de imunologia. Para a avaliação das BRA, foi usado um mililitro do aspirado de cada amostra. As amostras foram lavadas a 300 g durante 15 min, o sobrenadante foi descartado, e o sedimento foi lavado duas vezes com solução salina a 0,9%. Após a lavagem final, 100 µl do sedimento foram diluídos a 1:5 com solução salina a 0,9%, pois o excesso de muco poderia dificultar a visualização das bactérias e a leitura da cultura. Para investigar as BRA, foram realizados quatro ensaios: com três anticorpos monoclonais, contra IgA (anti-IgA), IgM (anti-IgM) e IgG (anti-IgG), respectivamente; e com um anticorpo polivalente, contra todos os três. Todos os anticorpos foram conjugados com FITC (Sigma BioSciences, St. Louis, MO, EUA). Uma diluição de 1:20 dos anticorpos foi preparada com solução de Hanks. As amostras obtidas foram então colocadas em microtubos: 100 µl da secreção traqueal e 20 µl do anticorpo (anti-IgA, anti-IgM, anti-IgG ou o anticorpo polivalente). Os ensaios foram incubados a 37°C durante 15 min em completa escuridão e, em seguida, lavados duas vezes, por centrifugação, com solução de Hanks. Subsequentemente, 15 µl da solução foram pipetados com pipetas cujas pontas eram estéreis, e a solução foi espalhada em uma área correspondente a uma lamínula (24 × 24 mm). As lâminas foram previamente esterilizadas em um bico de Bunsen e cobertas com lamínulas estéreis. Para a coloração, foi usada a técnica de Gram convencional. Todos os ensaios foram realizados em duplicata, e os leitores não sabiam se a amostra provinha de um caso de PAVM ou de um controle. Cada ensaio foi padronizado de modo a permitir que o leitor contasse 80 bactérias em três ou quatro campos. Para detectar as bactérias revestidas de anticorpos (três monoclonais e um polivalente) conjugados com FITC (quatro classes de BRA), foi usada a microscopia de imunofluorescência. Determinou-se então a proporção de BRA no total estipulado de 80 bactérias. A imunofluorescência inespecífica em microrganismos foi determinada a partir da incubação de bactérias com anticorpos conjugados com FITC sem relação com os demais.

Análise estatística Os dados contínuos são apresentados em forma de média ± desvio-padrão ou mediana e intervalo interquartil, conforme o caso. As variáveis categóricas são apresentadas em forma de frequência absoluta e relativa. Para comparar as características dos casos e controles, usamos o teste de Mann-Whitney ou testes t não pareados para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher ou testes do qui-quadrado para variáveis

Ranzani OT, Forte DN, Forte AC, Mímica I, Forte WC

dicotômicas. Para comparar as categorias de resultados da cultura (negativo, colonização e PAVM), usamos o teste de Kruskal-Wallis, com comparação post hoc por meio do teste de Mann-Whitney com correção de Bonferroni. A sensibilidade, especificidade, razão de verossimilhança positiva e razão de verossimilhança negativa foram calculadas por meio das fórmulas-padrão. Como este foi um estudo caso-controle, não calculamos valores preditivos positivos ou negativos. Para avaliar o desempenho global da quantificação de BRA no diagnóstico de PAVM, usamos um diagrama interativo de pontos, e o melhor ponto de corte para a proporção de BRA foi determinado por meio da maximização da sensibilidade e especificidade. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o programa estatístico R, versão 3.1.1 (R Development Core Team, http://www.r-project.org/). RESULTADOS Foram incluídos 45 pacientes (22 casos e 23 controles). Os dois grupos eram comparáveis no tocante às características demográficas (à exceção do gênero), comorbidades e motivos da internação na UTI (Tabela 1). No momento do diagnóstico, 9 (41%) dos 22 pacientes com PAVM apresentaram sepse, 10 (46%) apresentaram sepse grave, e 3 (13%) apresentaram choque séptico.

Resultados da coloração de Gram e cultura Os resultados da avaliação microbiológica das amostras de AT são apresentados na Tabela 2. Foram

observadas bactérias coradas pelo método de Gram em todos os casos e controles; a ocorrência de bactérias gram-negativas e gram-positivas nos dois grupos foi comparável. Contudo, a proporção de pacientes que apresentaram resultado positivo simultaneamente para bactérias gram-positivas e gram-negativas foi significativamente maior no grupo PAVM (96% vs. 65%; p = 0,02). Os resultados da cultura do AT são apresentados na Tabela 2. Nos pacientes com PAVM, a doença foi causada por patógenos gram-positivos em 10 (46%), por patógenos gram-negativos em 5 (23%) e por mais de um patógeno em 7 (32%). Nos controles, os resultados da cultura foram negativos em 11 (48%) e positivos (interpretados como colonização) em 12 (52%), dos quais 2 (17%) apresentaram resultado positivo para bactérias gram-positivas, 7 (58%) apresentaram resultado positivo para bactérias gram-negativas, e 3 (25%) apresentaram resultado positivo para ambas. A Tabela 3 mostra os resultados da coloração de Gram e cultura em cada paciente. O patógeno gram-positivo mais comum foi o Staphylococcus aureus, e o patógeno gram-negativo mais comum foi o Klebsiella pneumoniae.

Avaliação imunológica A mediana da proporção de BRA foi significativamente maior nos pacientes com PAVM do que naqueles sem a doença, para todas as classes de BRA: bactérias revestidas de IgA — 60,6% (54,7-65,3%) vs. 22,5% (17,5-26,3%), p < 0,001; bactérias revestidas de

Tabela 1. Características demográficas, tipo de internação, comorbidades e motivo da internação na UTI nos casos de pneumonia associada à ventilação mecânica e controles.

Variável Características demográficas Idade (anos), média ± dp Gênero masculino, n (%) Tipo de internação, n (%) Cirúrgica Médica Comorbidades, n (%) Hipertensão Diabetes mellitus Insuficiência renal crônica Insuficiência cardíaca crônica DPOC Câncer Motivo da internação na UTI, n (%) Cuidados pós-operatórios Politraumatismo Neurocirúrgico Insuficiência renala Acidente vascular cerebral Síndrome coronariana aguda Outros

Grupo PAVM (n = 22)

Grupo controle (n = 23)

53 ± 18 10 (46)

55 ± 21 19 (83)

0,71 0,02 0,18

9 (41) 13 (59)

15 (65) 8 (35)

3 (14) 2 (9) 2 (9) 2 (9) 3 (14) 1 (5)

7 (30) 6 (26) 1 (4) 1 (4) 1 (4) 2 (9)

4 (18) 4 (18) 2 (9) 4 (18) 2 (9) 3 (14) 3 (14)

5 (22) 5 (22) 4 (17) 2 (9) 3 (13) 1 (4) 3 (13)

0,28 0,24 0,61 0,61 0,35 > 0,99 0,84

PAVM: pneumonia associada à ventilação mecânica. aInclui lesão renal aguda e insuficiência renal crônica. J Bras Pneumol. 2016;42(3):203-210

205

Utilidade da avaliação de bactérias revestidas por anticorpos em aspirados traqueais para o diagnóstico de pneumonia associada à ventilação mecânica: um estudo caso-controle

Tabela 2. Resultados da coloração de Gram e cultura das amostras de aspirado traqueal nos casos de pneumonia associada à ventilação mecânica e controles.

Variável

Grupo PAVM (n = 22)

Grupo controle (n = 23)

22 (100) 22 (100) 21 (96) 21 (96)

23 (100) 21 (91) 17 (74) 15 (65)

> 0,99 0,49 0,10 0,02 < 0,01

11 (48)

10 (45) 5 (23) 7 (32)

2 (9) 7 (30) 3 (13)

10 (45) 5 (23) 7 (32)

11 (48) 12 (52) -

Coloração de Gram, n (%) Presença de bactérias Bactérias gram-negativas Bactérias gram-positivas Bactérias gram-negativas e gram-positivas Culturas, n (%) Negativas Positivas Bactérias gram-positivas Bactérias gram-negativas Polimicrobianas Interpretação final Resultado negativo Colonização Pneumonia gram-positiva Pneumonia gram-negativa Pneumonia polimicrobiana

< 0,01

PAVM: pneumonia associada à ventilação mecânica.

IgM — 42,5% (35,6-46,3%) vs. 12,5% (7,5-16,3%), p < 0,001; bactérias revestidas de IgG — 50,6% (43,1-59,1%) vs. 17,5% (13,7-22,5%), p < 0,001; e bactérias revestidas de anticorpo polivalente — 75,6% (72,5-84,1%) vs. 33,8% (26,3-40,0%), p < 0,001. A Figura 1 mostra as proporções de cada classe de BRA, por categoria de resultado da cultura (resultado negativo, colonização e PAVM).

Desempenho diagnóstico Os gráficos interativos de pontos são apresentados na Figura 2. Houve boa diferenciação entre casos e controles no tocante a todas as classes de BRA. Ao maximizar a sensibilidade e especificidade, alcançamos uma acurácia de mais de 95% para todas as classes de BRA, exceto a de bactérias revestidas de anticorpo polivalente. A avaliação diagnóstica completa é apresentada na Tabela 4. DISCUSSÃO Nosso estudo mostrou que a avaliação de BRA em amostras de AT parece ser uma ferramenta útil para facilitar o diagnóstico de PAVM. De fato, nesse contexto controlado, proporções maiores de BRA foram mais prevalentes em amostras provenientes de pacientes com PAVM confirmada clínica e microbiologicamente do que em amostras provenientes de pacientes com colonização apenas (cultura positiva sem nenhum sinal clínico que sugerisse a presença de PAVM) ou com resultados negativos de cultura. Além disso, a avaliação de BRA em amostras de AT teve bom desempenho como ferramenta auxiliar para diferenciar pacientes com PAVM daqueles sem a doença. Poucos estudos avaliaram o papel das BRA no diagnóstico de pneumonia em pacientes sob ventilação 206

J Bras Pneumol. 2016;42(3):203-210

mecânica. Em 1991, Wunderink et al.(21) analisaram BRA em 71 amostras de 36 pacientes sob ventilação mecânica. Os autores relataram que um valor de corte ≥ 5 BRA por campo de imersão apresentou sensibilidade de 52% (11 de 21 resultados) e especificidade de 100% (11 de 11 resultados). Outros pequenos estudos relataram que a avaliação de BRA tem um bom desempenho no diagnóstico de infecções respiratórias.(22-24) É difícil comparar os achados de estudos anteriores com os de nosso estudo por causa das diferenças metodológicas, tais como a inclusão de pacientes que não estavam sob ventilação mecânica e a avaliação de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade e de pacientes com pneumonia hospitalar. O diagnóstico microbiológico de PAVM é baseado na determinação do número de unidades formadoras de colônias em amostras provenientes do trato respiratório inferior, embora a avaliação semiquantitativa também tenha sido usada, com resultados comparáveis.(4,9,25) O uso da avaliação de BRA para o diagnóstico de PAVM tem vantagens potenciais importantes, tais como a melhora da especificidade de um resultado positivo da cultura do AT, diminuindo assim a proporção de resultados falso-positivos. Além disso, a avaliação de BRA parece ser útil para diferenciar colonização de infecção ativa. Se assumirmos que todos os casos de PAVM (aqueles que preencheram os critérios clínicos e microbiológicos para o diagnóstico de PAVM) no presente estudo foram casos de infecção “verdadeira”, a avaliação de BRA no AT aparentemente facilitou o diagnóstico de colonização (baseado em resultado positivo da cultura do AT na ausência de PAVM), pois as proporções de BRA foram muito menores do que na infecção “verdadeira”. Com base no racional da avaliação de BRA, o diagnóstico deve ser sempre confiável, não obstante o uso prévio de antibióticos. (26)

Ranzani OT, Forte DN, Forte AC, Mímica I, Forte WC

Tabela 3. Resultados da coloração de Gram e cultura, por paciente, nos casos de pneumonia associada à ventilação mecânica e controles.

Caso

1 2 3 4 5 6

Grupo PAVM Coloração Coloração Isolado(s) de Gram de Gram positiva negativa Sim Sim Staphylococcus aureus Não Sim Enterobacter sp. Sim Sim S. aureus Sim Sim S. aureus Sim Sim S. aureus & K. pneumoniae Sim Sim S. aureus & E. faecalis

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim

18 19 20 21 22 23

Sim Sim Sim Sim Sim -

Grupo controle Coloração Coloração Isolado(s) de Gram de Gram positiva negativa Não Sim Klebsiella pneumoniae Não Sim Sim Sim Sim Sim Enterococcus faecalis Sim Sim K. pneumoniae Sim Sim K. pneumoniae & Proteus mirabilis S. aureus Sim Sim S. aureus Sim Sim Pseudomonas aeruginosa S. aureus Não Sim P. aeruginosa S. aureus Sim Sim Providencia rettgeri Haemophilus influenzae Sim Sim S. aureus & P. aeruginosa H. influenzae Sim Sim P. rettgeri S. aureus & Enterobacter sp. Não Sim S. aureus Sim Sim S. aureus & K. pneumoniae S. aureus & K. pneumoniae Sim Sim S. aureus Sim Sim S. aureus & Acinetobacter Não Sim baumannii P. rettgeri Sim Não S. aureus Não Sim K. pneumoniae Sim Sim S. aureus & K. pneumoniae Sim Sim K. oxytoca S. aureus & P. aeruginosa Sim Sim Sim Não S. aureus

PAVM: pneumonia associada à ventilação mecânica.

Especulamos que a avaliação de BRA poderia ajudar os clínicos a evitar o uso de antibióticos de amplo espectro por meio da redução do número de resultados falso-positivos de culturas de AT. Vale notar que pouquíssimos de nossos pacientes teriam adiado o tratamento com base nos resultados da avaliação das BRA, em virtude da elevada sensibilidade do método. A avaliação de BRA já havia sido empregada em outras áreas, principalmente em infecções do trato urinário.(18) Nossa hipótese é a de que o método poderia ser otimizado e aplicado rotineiramente de modo a melhorar a avaliação de amostras provenientes do trato respiratório inferior. Embora estejam disponíveis novos métodos de diagnóstico molecular,(27) especulamos que a avaliação de BRA poderia ser eficaz relativamente ao custo, o que a torna particularmente útil em locais onde haja poucos recursos. De fato, após a padronização, o método poderia ser incorporado à rotina laboratorial e, em decorrência da redução dos resultados falso-positivos, diminuir os custos associados de antibióticos e seus efeitos colaterais (uma maior incidência de infecções por Clostridium spp., por exemplo).(7) Abordagens semelhantes foram empregadas para o diagnóstico da tuberculose, tais como o desempenho diagnóstico da avaliação do esfregaço de escarro reforçada por microscopia de

fluorescência como alternativa em locais onde haja poucos recursos.(28) Outros métodos foram usados para melhorar a acurácia diagnóstica de critérios clínicos e microbiológicos. Tais métodos incluem o uso dos biomarcadores disponíveis atualmente, tais como a proteína C reativa (PCR) e a procalcitonina.(29,30) Por exemplo, um estudo revelou uma associação positiva entre os valores séricos de PCR e a carga bacteriana em amostras de AT em 68 pacientes com PAVM,(29) sugerindo que valores de PCR poderiam aumentar a acurácia diagnóstica da avaliação do AT na PAVM. Outros estudos mostraram que a determinação do número de bactérias intracelulares aumenta a especificidade da avaliação de amostras respiratórias. (15,31) Uma das principais limitações de nosso estudo é o fato de que não comparamos a avaliação das BRA com outros métodos, o que nos impediu de avaliar se o desempenho diagnóstico da avaliação de BRA difere do de outros métodos relatados. O diagnóstico de PAVM é um desafio, principalmente por causa da falta de um método diagnóstico padrão ouro. Além disso, mesmo para fins de pesquisa, a biópsia pulmonar e a cultura de tecidos não são viáveis, e é provável que não sejam benéficas.(11,14,32) Discute-se também se métodos invasivos ou não invasivos são preferíveis para a obtenção de amostras provenientes do J Bras Pneumol. 2016;42(3):203-210

207

Utilidade da avaliação de bactérias revestidas por anticorpos em aspirados traqueais para o diagnóstico de pneumonia associada à ventilação mecânica: um estudo caso-controle

100

lga

80 60 40 20

Negativo

40 20

Colonização

p < 0,001

0 Negativo

PAVM 100

lgG

Proporção de BRA (%)

100

p < 0,001

lgM

Proporção de BRA (%)

100

60 40 20 p < 0,001

0 Negativo

Colonização

PAVM

Polivalente

80 60 40 20 p < 0,001

0 Negativo

PAVM

Colonização

PAVM

Figura 1. Proporção de bactérias revestidas de anticorpos (BRA) em cada classe de anticorpos nas categorias de resultados da cultura do aspirado traqueal: resultado negativo, colonização e pneumonia associada à ventilação mecânica (PAVM). Os valores de p referem-se à comparação das três categorias (teste de Kruskal-Wallis). Nas comparações post hoc, foram observadas diferenças significativas apenas entre PAVM e negativo e entre PAVM e colonização (p < 0,001 para ambos). Os pacientes do grupo controle foram divididos nas categorias “resultado negativo” e “colonização” (≥ 105 UFC/ml). A categoria “PAVM” compreende todos os casos de PAVM (pacientes que preencheram os critérios clínicos e microbiológicos para o diagnóstico de PAVM).

100

lgA

80 60 ≥38

40 20

Proporção de BRA (%)

100

60 40 ≥21 20

PAVM

Sem PAVM 100

lgG

80 60 ≥34

Proporção de BRA (%)

0 Sem PAVM

100

lgM

≥59

60 40 20

0 PAVM

Polivalente

Sem PAVM

PAVM

Sem PAVM

PAVM

Figura 2. Gráficos interativos de pontos do desempenho da avaliação de bactérias revestidas de anticorpos (BRA), por classe de anticorpos, no diagnóstico de pneumonia associada à ventilação mecânica (PAVM). As linhas pontilhadas horizontais denotam os melhores valores de corte para maximizar a sensibilidade e especificidade de cada classe de anticorpos.

208

J Bras Pneumol. 2016;42(3):203-210

Ranzani OT, Forte DN, Forte AC, Mímica I, Forte WC

Tabela 4. Desempenho diagnóstico de cada classe de bactérias revestidas de anticorpos na diferenciação entre casos de pneumonia associada à ventilação mecânica e controles.

Classe de BRA Corte Sensibilidade Especificidade Acurácia RV+ RV− IgA ≥ 38% 95,5% 95,7% 95,6% 21,96 0,05 IgM ≥ 21% 100,0% 95,7% 97,8% 23,00 IgG ≥ 34% 95,5% 95,7% 95,6% 21,96 0,05 Polivalente ≥ 54% 95,5% 91,3% 93,3% 10,98 0,05 BRA: bactérias revestidas de anticorpos; RV+: razão de verossimilhança positiva; e RV−: razão de verossimilhança negativa. trato respiratório inferior. No presente estudo, decidimos avaliar a avaliação microbiológica por meio da avaliação de amostras de AT. Essa escolha foi feita em virtude da indisponibilidade da broncoscopia em nossa instituição e das dificuldades em obter broncoscópios e contratar pessoal treinado para operá-los. A escolha também foi pragmática, pois acreditamos que nossa instituição seja representativa da maioria dos serviços públicos de saúde no Brasil e outros locais onde os recursos sejam poucos ou razoáveis. Contudo, é possível que essa abordagem pragmática tenha reduzido nossa capacidade de estudar BRA em amostras respiratórias obtidas por métodos invasivos, que são geralmente mais específicos para o diagnóstico de infecções do trato respiratório inferior.(2) Este estudo tem outras limitações. Embora tenha sido um estudo diagnóstico caso-controle realizado em um único centro, tanto os casos de PAVM como os controles foram rigorosamente selecionados, o que aumenta as chances de identificação de casos “verdadeiros” de PAVM e controles sem qualquer suspeita de infecção. Contudo, por causa dessas restrições, o desempenho das BRA no diagnóstico de PAVM provavelmente seria diferente em outros contextos e desenhos de estudo. Não obstante, estudos

diagnósticos do tipo caso-controle são úteis na fase preliminar de testes diagnósticos.(19) O desenho do estudo impediu-nos também de avaliar o impacto da avaliação de BRA em pacientes com suspeita clínica de PAVM, mas com resultado negativo de cultura de AT. Também não tivemos acesso aos números exatos de unidades formadoras de colônias nas culturas de AT, pois nós as quantificamos de forma binária (< 105 ou ≥ 105 UFC/ml). Portanto, não foi possível correlacionar a carga bacteriana com a proporção de BRA. Finalmente, não avaliamos outras variáveis que poderiam modular o desempenho diagnóstico, tais como o uso de antibióticos e corticosteroides.(33) Em suma, o número de BRA observado nos pacientes com PAVM foi significativamente maior que o observado naqueles sem a doença. Acreditamos que a avaliação de BRA possa ser usada para melhorar a especificidade do diagnóstico de PAVM, o que é necessário em virtude do desafio de chegar a um diagnóstico confiável nesse contexto. Justificam-se mais estudos nesse campo, pois a avaliação de BRA é potencialmente eficaz relativamente ao custo e, portanto, útil em locais com poucos recursos, com as vantagens de diminuir o número de resultados falso-positivos e reduzir a taxa de supertratamento.

REFERÊNCIAS 1. Woske HJ, Röding T, Schulz I, Lode H. Ventilator-associated pneumonia in a surgical intensive care unit: epidemiology, etiology and comparison of three bronchoscopic methods for microbiological specimen sampling. Crit Care. 2001;5(3):167-73. http://dx.doi. org/10.1186/cc1017 2. Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(7):867-903. http://dx.doi.org/10.1164/ ajrccm.165.7.2105078 3. Fagon JY, Chastre J, Wolff M, Gervais C, Parer-Aubas S, Stéphan F, et al. Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia. A randomized trial. Ann Intern Med. 2000;132(8):621-30. http://dx.doi.org/10.7326/00034819-132-8-200004180-00004 4. Lisboa T, Rello J. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia: is there a gold standard and a simple approach? Curr Opin Infect Dis. 2008;21(2):174-8. http://dx.doi.org/10.1097/QCO.0b013e3282f55dd1 5. Bekaert M, Timsit JF, Vansteelandt S, Depuydt P, Vésin A, GarrousteOrgeas M, et al. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia: a reappraisal using causal analysis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(10):1133-9. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.2011050867OC 6. Giunta V, Ferrer M, Esperatti M, Ranzani OT, Saucedo LM, Li Bassi G, et al. ICU-acquired pneumonia with or without etiologic diagnosis: a comparison of outcomes. Crit Care Med. 2013;41(9):2133-43. http://dx.doi.org/10.1097/CCM.0b013e31828a453b 7. Kollef MH, Hamilton CW, Ernst FR. Economic impact of ventilatorassociated pneumonia in a large matched cohort. Infect Control Hosp

Epidemiol. 2012;33(3):250-6. http://dx.doi.org/10.1086/664049 8. Rodrigues PM, Carmo Neto Ed, Santos LR, Knibel MF. Ventilatorassociated pneumonia: epidemiology and impact on the clinical evolution of ICU patients. J Bras Pneumol. 2009;35(11):1084-91. http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132009001100005 9. American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416. http://dx.doi. org/10.1164/rccm.200405-644ST 10. Torres A, el-Ebiary M. Invasive diagnostic techniques for pneumonia: protected specimen brush, bronchoalveolar lavage, and lung biopsy methods. Infect Dis Clin North Am. 1998;12(3):701-22. http://dx.doi. org/10.1016/S0891-5520(05)70206-3 11. Klompas M. Does this patient have ventilator-associated pneumonia? JAMA. 2007;297(14):1583-93. http://dx.doi.org/10.1001/ jama.297.14.1583 12. Ranzani OT, Prina E, Torres A. Nosocomial pneumonia in the intensive care unit: how should treatment failure be predicted? Rev Bras Ter Intensiva. 2014;26(3):208-11. http://dx.doi.org/10.5935/0103507X.20140032 13. Singh N, Falestiny MN, Rogers P, Reed MJ, Pularski J, Norris R, et al. Pulmonary infiltrates in the surgical ICU: prospective assessment of predictors of etiology and mortality. Chest. 1998;114(4):1129-36. http://dx.doi.org/10.1378/chest.114.4.1129 14. Nair GB, Niederman MS. Ventilator-associated pneumonia: present understanding and ongoing debates. Intensive Care Med. J Bras Pneumol. 2016;42(3):203-210

209

Utilidade da avaliação de bactérias revestidas por anticorpos em aspirados traqueais para o diagnóstico de pneumonia associada à ventilação mecânica: um estudo caso-controle

2015;41(1):34-48. http://dx.doi.org/10.1007/s00134-014-3564-5 15. Correa Rde A, Luna CM, Anjos JC, Barbosa EA, Rezende CJ, Rezende AP, et al. Quantitative culture of endotracheal aspirate and BAL fluid samples in the management of patients with ventilator-associated pneumonia: a randomized clinical trial. J Bras Pneumol. 2014;40(6):643-51. http://dx.doi.org/10.1590/S180637132014000600008 16. Berton DC, Kalil AC, Teixeira PJ. Quantitative versus qualitative cultures of respiratory secretions for clinical outcomes in patients with ventilator-associated pneumonia. Cochrane Database Syst Rev. 2014;10:CD006482. http://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd006482. pub4 17. Carvalho MV, Winkeler GF, Costa FA, Bandeira TJ, Pereira ED, Holanda MA. Concordance between tracheal aspirate and bronchoalveolar lavage in the diagnosis of ventilator associated pneumonia. J Pneumol. 2004;30(1):26-38. http://dx.doi.org/10.1590/ S1806-37132004000100007 18. Falkenhagen U, Hacker K, Rehbock A, Handschuck I, Nimmich W. Incidence of antibody-coated bacteria in patients with chronic pyelonephritis [Article in German]. Z Urol Nephrol. 1986;79(11):60918. 19. Rutjes AW, Reitsma JB, Vandenbroucke JP, Glas AS, Bossuyt PM. Case-control and two-gate designs in diagnostic accuracy studies. Clin Chem. 2005;51(8):1335-41. http://dx.doi.org/10.1373/ clinchem.2005.048595 20. Vandenbroucke JP, Pearce N. Case-control studies: basic concepts. Int J Epidemiol. 2012;41(5):1480-9. http://dx.doi.org/10.1093/ije/ dys147 21. Wunderink RG, Russell GB, Mezger E, Adams D, Popovich J Jr. The diagnostic utility of the antibody-coated bacteria test in intubated patients. Chest. 1991;99(1):84-8. http://dx.doi.org/10.1378/ chest.99.1.84 22. Sala-Mateus C, Lloveras P, Barber E, Puig de la Bellacasa J, Torres A, Jiménez de Anta MT, et al. Antibody-coated bacteria and quantitative culture in sputum samples from patients with bronchiectasis [Article in Spanish]. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1990;8(9):568-71. 23. Winterbauer RH, Hutchinson JF, Reinhardt GN, Sumida SE, Dearden B, Thomas CA, et al. The use of quantitative cultures and antibody coating of bacteria to diagnose bacterial pneumonia by fiberoptic bronchoscopy. Am Rev Respir Dis. 1983;128(1):98-103. http://dx.doi. org/10.1164/arrd.1983.128.1.98 24. Matsumoto T, Kaku M, Tateda K, Furuya N, Hirakata Y, Yamaguchi

210

J Bras Pneumol. 2016;42(3):203-210

K. Detection of antibody-coated bacteria in expectorated sputum for diagnosis of lower respiratory infections. Microbiol Immunol. 1994;38(4):287-93. http://dx.doi.org/10.1111/j.1348-0421.1994. tb01778.x 25. Camargo LF, De Marco FV, Barbas CS, Hoelz C, Bueno MA, Rodrigues M Jr, et al. Ventilator associated pneumonia: comparison between quantitative and qualitative cultures of tracheal aspirates. Crit Care. 2004;8(6):R422-30. http://dx.doi.org/10.1186/cc2965 26. Torres A, González J, Ferrer M. Evaluation of the available invasive and non-invasive techniques for diagnosing nosocomial pneumonias in mechanically ventilated patients. Intensive Care Med. 1991;17(8):439-48. http://dx.doi.org/10.1007/BF01690764 27. Lung M, Codina G. Molecular diagnosis in HAP/VAP. Curr Opin Crit Care. 2012;18(5):487-94. http://dx.doi.org/10.1097/ MCC.0b013e3283577d37 28. Steingart KR, Henry M, Ng V, Hopewell PC, Ramsay A, Cunningham J, et al. Fluorescence versus conventional sputum smear microscopy for tuberculosis: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2006;6(9):570-81. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2006;6(10):628. http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(06)70578-3 29. Lisboa T, Seligman R, Diaz E, Rodriguez A, Teixeira PJ, Rello J. C-reactive protein correlates with bacterial load and appropriate antibiotic therapy in suspected ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2008;36(1):166-71. http://dx.doi.org/10.1097/01. CCM.0000297886.32564.CF 30. Ramirez P, Garcia MA, Ferrer M, Aznar J, Valencia M, Sahuquillo JM, et al. Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilator-associated pneumonia. Eur Respir J. 2008;31(2):356-62. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00086707 31. Torres A, El-Ebiary M, Fábregas N, González J, de la Bellacasa JP, Hernández C, et al. Value of intracellular bacteria detection in the diagnosis of ventilator associated pneumonia. Thorax. 1996;51(4):378-84. http://dx.doi.org/10.1136/thx.51.4.378 32. Torres A, Fàbregas N, Ewig S, de la Bellacasa JP, Bauer TT, Ramirez J. Sampling methods for ventilator-associated pneumonia: validation using different histologic and microbiological references. Crit Care Med. 2000;28(8):2799-804. http://dx.doi.org/10.1097/00003246200008000-00020 33. Ranzani OT, Ferrer M, Esperatti M, Giunta V, Bassi GL, Carvalho CR, et al. Association between systemic corticosteroids and outcomes of intensive care unit-acquired pneumonia. Crit Care Med. 2012;40(9):2552-61. http://dx.doi.org/10.1097/ CCM.0b013e318259203d

J Bras Pneumol. 2016;42(3):211-214 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562015000000133

COMUNICAÇÃO BREVE

Análise da estabilidade da expressão de genes de referência no ventrículo cardíaco esquerdo de ratos submetidos à hipóxia intermitente crônica Guilherme Silva Julian1, Renato Watanabe de Oliveira1, Sergio Tufik1, Jair Ribeiro Chagas1,2 1. Departamento de Psicobiologia, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina – UNIFESPEPM – São Paulo (SP) Brasil. 2. Departamento de Biociências, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP-Baixada Santista – Santos (SP) Brasil. Recebido: 4 junho 2015. Aprovado: 11 outubro 2015. Trabalho realizado no Departamento de Psicobiologia, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina – UNIFESP-EPM – São Paulo (SP) Brasil e no Departamento de Biociências, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP-Baixada Santista – Santos (SP) Brasil.

RESUMO A apneia obstrutiva do sono (AOS) tem sido associada ao estresse oxidativo e a várias consequências cardiovasculares, tais como risco aumentado de doença cardiovascular. A PCR quantitativa em tempo real é frequentemente empregada para avaliar alterações na expressão gênica em modelos experimentais. Neste estudo, analisamos os efeitos da hipóxia intermitente crônica (um modelo experimental de AOS) na expressão de genes de referência no ventrículo cardíaco esquerdo de ratos. Análises a partir de quatro abordagens — uso dos algoritmos geNorm, BestKeeper e NormFinder e análise de dados 2−ΔCt (ciclo limiar) — produziram resultados semelhantes: todos os genes mostraramse adequados para uso, sendo que gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase e 18S foram classificados como o mais e o menos estável, respectivamente. A utilização de mais de um gene de referência é altamente recomendada. Descritores: Hipóxia celular; Padrões de referência; Apneia do sono tipo obstrutiva; Doenças cardiovasculares; Modelos animais; Reação em cadeia da polimerase.

A apneia obstrutiva do sono (AOS), um distúrbio respiratório do sono cuja prevalência é elevada em todo o mundo,(1,2) causa diversos distúrbios metabólicos, oxidativos e simpáticos e aumenta o risco de doença cardiovascular.(3) O modelo de hipóxia intermitente crônica (HIC) é o modelo animal de AOS mais usado, especialmente quando o estudo se concentra nas consequências cardiovasculares do distúrbio.(3) O modelo de HIC simula muitos dos efeitos patológicos putativos da AOS, como o aumento da pressão arterial e da atividade simpática.(4)

esquerdo ou qualquer outra estrutura cardíaca por meio de modelos in vivo de hipóxia; a maioria dos estudos desse tipo foi realizada in vitro. Portanto, o objetivo do presente estudo foi relatar a seleção de HKGs no ventrículo cardíaco esquerdo de ratos submetidos à HIC; os algoritmos do geNorm, BestKeeper e NormFinder foram usados para analisar a estabilidade da expressão de cinco HKGs comumente usados. Nossos resultados fornecem informações importantes para a seleção de HKGs em futuros estudos em que se empreguem modelos de HIC.

A PCR em tempo real é a ferramenta mais usada para estudar a expressão gênica de alvos específicos. Para que os resultados da PCR quantitativa em tempo real sejam confiáveis, é necessário usar genes de referência apropriados — também denominados housekeeping genes (HKGs)(5) — como controles internos para a normalização da expressão gênica, que é essencial para a avaliação da expressão gênica relativa. No entanto, o uso de certos genes instáveis como HKGs pode comprometer muito a confiabilidade dos dados.(6,7) Portanto, cada condição experimental deveria ter uma etapa de seleção de HKGs para que se obtenham dados de boa qualidade. Os três algoritmos mais usados para a seleção de HKGs são os fornecidos pelos programas de computador geNorm,(8) BestKeeper(9) e NormFinder.(10)

Em 22 ratos Wistar Hannover machos adultos, a HIC (8 h/ dia) foi induzida conforme se descreveu anteriormente. (11) Todos os procedimentos experimentais foram realizados de acordo com as atuais diretrizes éticas e práticas de uso de animais de laboratório.(12) Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal da Universidade Federal de São Paulo (Protocolo n. 2025/11).

Até onde sabemos, não houve estudos que avaliassem a estabilidade da expressão de HKGs no ventrículo

Os animais foram divididos em três grupos experimentais: controle (n = 6); HIC (seis semanas de HIC, n = 7) e HIC+N (seis semanas de HIC, seguidas de duas semanas de recuperação em normóxia, n = 8). O protocolo de HIC já foi minuciosamente descrito,(11) assim como o raciocínio por trás do uso de um período de duas semanas de recuperação no grupo HIC+N.(13) Após seis semanas (o fim do protocolo de HIC) ou oito semanas (o fim do protocolo de HIC+N), os animais foram eutanasiados por meio de decapitação rápida.

Endereço para correspondência:

Jair Ribeiro Chagas. Rua Napoleão de Barros, 925, 3º andar, CEP 04024-002, São Paulo, SP, Brasil. Tel./fax: 55 11 2149-0144. E-mail: jchagas1@gmail.com Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Associação Fundo de Incentivo à Pesquisa (AFIP), do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq; Processo n. 301974/2011-0 para ST e 310040/2011-6 para JRC), da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) e da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP; Processo n. 2011/15060-4 para GSJ e 2011/16011-6 para RWO). © 2016 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

211

Análise da estabilidade da expressão de genes de referência no ventrículo cardíaco esquerdo de ratos submetidos à hipóxia intermitente crônica

Subsequentemente, o coração foi rapidamente removido e lavado com solução salina e, em seguida, o ventrículo esquerdo foi dissecado. Todos os tecidos foram rapidamente dissecados em gelo seco e armazenados a −80°C até a extração. O RNA total foi extraído por meio do reagente TRIzol (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, EUA) e tratado com DNase. A PCR quantitativa em tempo real foi realizada com o agente SYBR Green, conforme já se descreveu.(11) Para nossa avaliação de HKGs, escolhemos cinco dos genes mais usados, provenientes de diferentes vias genéticas: RNA ribossômico (RNAr) eucariótico 18S; beta-actina (ACTB); beta-2-microglobulina (β2M); gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH) e hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT). As sequências de iniciadores para todos esses HKGs já foram descritas.(11) A estabilidade da expressão gênica foi avaliada por meio dos programas geNorm (Gene Quantification: http://download.gene-quantification.info/), NormFinder (Department of Molecular Medicine, Aarhus University Hospital, Aarhus, Dinamarca: http://moma.dk/ normfinder-software) e BestKeeper (Gene Quantification: http://download.gene-quantification.info/). O programa geNorm calcula a média da estabilidade da expressão (o valor de M) de cada gene; valores de M mais baixos indicam maior estabilidade.(8) O programa NormFinder fornece um valor de estabilidade para cada gene; valores de estabilidade mais baixos indicam menor estabilidade.(10) O programa BestKeeper calcula o coeficiente de correlação de Pearson de cada gene; valores de p mais próximos de 1,0 indicam maior estabilidade.(9) Analisamos também todos os dados de 2−ΔCt (ciclo limiar) por meio de ANOVA de uma via. (14) Para testar a normalidade e a homogeneidade, foram usados o teste de Kolmogorov-Smirnov e o teste de Levene, respectivamente. O nível de significância estatística foi de p < 0,05. Nossa avaliação da qualidade e integridade do RNA revelou RNAr 18S e 28S intactos. A otimização das condições dos iniciadores e das concentrações de cDNA foi realizada e descrita anteriormente.(11) Os valores de 2−ΔCt, analisados de maneira independente, não atingiram significância (p > 0,05 para todos), embora a expressão de 18S tenha tendido para a significância (p = 0,076 vs. p > 0,4 para os demais genes; dados não apresentados). Esses dados indicam que, embora todos os cinco candidatos a HKG possam ser usados, a expressão de 18S tende a apresentar maior variabilidade entre grupos. Em nossa análise com o programa BestKeeper para identificar os melhores HKGs em modelos de HIC, todos os cinco genes candidatos apresentaram valores aceitáveis (p < 0,01). Segundo a classificação do BestKeeper, GAPDH foi o melhor candidato, seguido de ACTB. Além disso, 18S apresentou o menor coeficiente de correlação de Pearson, o que significa que foi o menos estável dos cinco candidatos a HKG. Todos os coeficientes de correlação de Pearson do programa 212

J Bras Pneumol. 2016;42(3):211-214

BestKeeper encontram-se descritos na Tabela 1 e ilustrados na Figura 1A. Em nossa análise com o programa geNorm, todos os cinco genes candidatos apresentaram, em todas as análises, valores de M inferiores a 1,5, que é considerado o valor de corte para a adequação.(8) De acordo com a classificação do geNorm, GAPDH foi o melhor gene candidato, seguido de β2M. Além disso, 18S apresentou o maior valor de M e foi considerado o gene menos estável. Todos os valores de M do geNorm encontram-se descritos na Tabela 1 e ilustrados na Figura 1B. Os algoritmos do BestKeeper e do geNorm produziram resultados muito semelhantes; a única diferença foi quanto ao segundo melhor candidato a HKG. Em nossa análise com o programa NormFinder, todos os cinco genes candidatos apresentaram valores de estabilidade inferiores a 0,15, o valor de corte para a adequação.(10) Os resultados do NormFinder foram semelhantes, porém não idênticos aos do BestKeeper; o algoritmo do NormFinder identificou GAPDH como sendo o melhor gene candidato, seguido de β2M. Além disso, 18S apresentou o maior valor de estabilidade e, portanto, foi considerado o gene menos estável. Todos os valores de estabilidade do NormFinder encontram-se descritos na Tabela 1 e ilustrados na Figura 1C. Foi idêntica a classificação dos HKGs nas avaliações com os programas NormFinder e BestKeeper; GAPDH e ACTB foram os genes mais estáveis, ao passo que 18S foi o menos estável. No entanto, a classificação dos HKGs na avaliação realizada com o programa geNorm foi ligeiramente diferente: ACTB na terceira posição e β2M na segunda posição. Os dados de todos os três algoritmos corroboram os relatados em um estudo anterior que envolveu células derivadas de cardioesferas (células-tronco cardíacas endógenas, possíveis restauradoras de tecido perdido) e que avaliou a influência do envelhecimento sobre a estabilidade genética. Os autores constataram que ACTB, GAPDH e β2M foram os HKGs mais estáveis em células derivadas de cardioesferas adultas ou neonatais em condições de normóxia ou hipóxia.(16) Embora nosso estudo tenha envolvido a porção do ventrículo esquerdo do coração, que é composta por vários tipos celulares, a origem do tecido e das células derivadas de cardioesferas analisadas por aqueles autores é a mesma. Por outro lado, em um estudo em que se empregou um modelo animal de disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, GAPDH foi o segundo gene mais estável, o que ressalta sua estabilidade in vivo.(16) Além disso, o gene ACTB apresenta boa estabilidade em modelos que empregam diferentes estímulos de hipóxia, tais como diversos tipos celulares submetidos à hipóxia in vitro(7,15) e diversas estruturas cerebrais submetidas à hipóxia in vivo.(11) Embora análises tenham mostrado que β2M é instável em algumas estruturas cerebrais e linhagens celulares,(7,11) em nossa análise de tecido proveniente do ventrículo esquerdo a β2M ficou entre os genes candidatos mais estáveis. Nossos dados reforçam os de vários outros estudos, nos quais β2M foi um dos

Julian GS, Oliveira RW, Tufik S, Chagas JR

Tabela 1. Classificação de candidatos a gene de referência do ventrículo esquerdo, de acordo com a estabilidade de sua expressão, a partir de avaliações realizadas com os programas de computador BestKeeper, geNorm e NormFinder.

Posição

1ª 2ª 3ª 4ª 5ª

BestKeeper Gene Ra

Gene

Valor de Mb

GAPDH ACTB β2M HPRT 18S

GAPDH β2M ACTB HPRT 18S

0,3877 0,4377 0,4641 0,4945 0,5182

0,774 0,745 0,727 0,713 0,588

geNorm

NormFinder Gene Valor de

estabilidadeb

GAPDH ACTB β2M HPRT 18S

0,0759 0,1085 0,1094 0,1095

0,1176

R: coeficiente de correlação de Pearson; valor de M: média da estabilidade de expressão; GAPDH: gliceraldeído3-fosfato desidrogenase; ACTB: beta-actina; β2M: beta-2-microglobulina; HPRT: hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase; e 18S: RNA ribossômico eucariótico 18S. aValores próximos a 1,0 (os valores mais altos neste cenário) indicam maior estabilidade. bValores mais baixos indicam maior estabilidade.

1,0

0,2 0,0

0,4 0,2 0,0

Estabilidade

0,4

Valor de M

0,6

0,6 Estabilidade

0,8

GeNorm

Normfinder

0,15 0,10 0,05

Estabilidade

BestKeeper

Valor de estabilidade

ACTB HPRT β2M GAPDH 18S

0,00

Figura 1. Análise, por meio dos programas de computador BestKeeper, geNorm e NormFinder, da estabilidade de genes de referência no ventrículo esquerdo de ratos submetidos à hipóxia intermitente crônica. R: coeficiente de correlação de Pearson; valor de M: média da estabilidade de expressão; ACTB: beta-actina; HPRT: hipoxantinaguanina fosforibosiltransferase; β2M: beta-2-microglobulina; GAPDH: gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase; e 18S: RNA ribossômico eucariótico 18S.

genes candidatos mais estáveis em células derivadas de cardioesferas em condições de hipóxia(15) e em condrócitos humanos cultivados com concentrações de oxigênio de 5% e 1%.(17) No presente estudo, HPRT esteve entre os genes candidatos menos estáveis. No entanto, ele pode ser considerado adequado para uso porque apresentou estabilidade aceitável nas análises com o geNorm e o BestKeeper. Nossos dados vão de encontro aos de alguns estudos anteriores, nos quais se relatou que HPRT é um dos genes mais estáveis, em culturas de células submetidas à hipóxia aguda(7) e em um modelo in vivo de isquemia no ventrículo direito.(18) No entanto, nossos dados corroboram os de outro estudo anterior com células derivadas de cardioesferas, em que o HPRT esteve entre os genes menos estáveis em condições de hipóxia.(19) É possível que as discrepâncias entre esses estudos se devam a diferenças na origem do tecido avaliado (tecido cardíaco vs. tecido de próstata, rim e mama) e na condição experimental (hipóxia vs. isquemia). Nossos dados corroboram os de vários outros estudos nos quais 18S foi considerado um HKG inadequado. Em estudos em que se empregaram modelos in vitro de hipóxia, o 18S foi considerado

inadequado como HKG na linhagem celular LNCaP (de câncer de próstata) (19) e em células musculares de gafanhotos,(6) assim como o observado em diversas estruturas cerebrais um modelo de HIC in vivo.(11) Nossos dados corroboram os de estudos anteriores que demonstraram a sensibilidade do 18S a diferentes estímulos de hipóxia. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a avaliar a expressão de 18S em tecido cardíaco em condições de hipóxia. Nosso estudo tem algumas limitações. O modelo de HIC simula apenas um dos quatro principais fatores da AOS. Além disso, análises da estabilidade da expressão de HKGs podem demonstrar variabilidade entre modelos e mesmo entre estruturas.(7,11) Portanto, os resultados de estudos da expressão de HKGs não podem ser generalizados a todas as estruturas ou a todos os modelos de hipóxia. Não obstante, os resultados do presente estudo demonstram que todos os HKGs testados são adequados para uso, embora não seja aconselhável usar o 18S. Além disso, os algoritmos dos programas geNorm, BestKeeper e NormFinder produziram resultados muito robustos, com pouca variação entre os três. No entanto, para que se obtenham dados confiáveis, recomenda-se veementemente o uso de mais de um HKG.

REFERÊNCIAS 1. Peppard PE, Young T, Barnet JH, Palta M, Hagen EW, Hla KM. Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults. Am J Epidemiol. 2013;177(9):1006-14. http://dx.doi.org/10.1093/aje/kws342

2. Tufik S, Santos-Silva R, Taddei JA, Bittencourt LR. Obstructive sleep apnea syndrome in the Sao Paulo Epidemiologic Sleep Study. Sleep Med. 2010;11(5):441-6. http://dx.doi.org/10.1016/j.sleep.2009.10.005 J Bras Pneumol. 2016;42(3):211-214

213

Análise da estabilidade da expressão de genes de referência no ventrículo cardíaco esquerdo de ratos submetidos à hipóxia intermitente crônica

3. Dematteis M, Godin-Ribuot D, Arnaud C, Ribuot C, Stanke-Labesque F, Pépin JL, et al. Cardiovascular consequences of sleep-disordered breathing: contribution of animal models to understanding of the human disease. ILAR J. 2009;50(3):262-81. http://dx.doi.org/10.1093/ ilar.50.3.262 4. Zoccal DB, Bonagamba LG, Oliveira FR, Antunes-Rodrigues J, Machado BH. Increased sympathetic activity in rats submitted to chronic intermittent hypoxia. Exp Physiol. 2007;92(1):79-85. http:// dx.doi.org/10.1113/expphysiol.2006.035501 5. Thellin O, Zorzi W, Lakaye B, De Borman B, Coumans B, Hennen G, et al. Housekeeping genes as internal standards: use and limits. J Biotechnol. 1999;75(2-3):291-5. http://dx.doi.org/10.1016/S01681656(99)00163-7 6. Zhao DJ, Guo K, Kang L. Identification of condition-specific reference genes from microarray data for locusts exposed to hypobaric hypoxia. FEBS Open Bio. 2012;2:235-40. http://dx.doi.org/10.1016/j. fob.2012.08.001 7. Caradec J, Sirab N, Keumeugni C, Moutereau S, Chimingqi M, Matar C, et al. “Desperate house genes”: the dramatic example of hypoxia. Br J Cancer. 2010;102(6):1037-43. http://dx.doi.org/10.1038/ sj.bjc.6605573 8. Vandesompele J, De Preter K, Pattyn F, Poppe B, Van Roy N, De Paepe A, et al. Accurate normalization of real-time quantitative RTPCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome Biol. 2002;3(7):RESEARCH0034. 9. Pfaffl MW, Tichopad A, Prgomet C, Neuvians TP. Determination of stable housekeeping genes, differentially regulated target genes and sample integrity: BestKeeper--Excel-based tool using pairwise correlations. Biotechnol Lett. 2004;26(6):509-15. http://dx.doi. org/10.1023/B:BILE.0000019559.84305.47 10. Andersen CL, Jensen JL, Ørntoft TF. Normalization of real-time quantitative reverse transcription-PCR data: a model-based variance estimation approach to identify genes suited for normalization, applied to bladder and colon cancer data sets. Cancer Res. 2004;64(15):5245-50. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-040496 11. Julian GS, de Oliveira RW, Perry JC, Tufik S, Chagas JR. Validation of Housekeeping genes in the brains of rats submitted to chronic intermittent hypoxia, a sleep apnea model. PLoS One. 2014;9(10):e109902. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0109902

214

J Bras Pneumol. 2016;42(3):211-214

12. Andersen M, Tufik S. Animal models as ethical tools in biomedical research. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo; 2010. 563 pp. 13. Veasey SC, Davis CW, Fenik P, Zhan G, Hsu YJ, Pratico D, et al. Longterm intermittent hypoxia in mice: protracted hypersomnolence with oxidative injury to sleep-wake brain regions. Sleep. 2004;27(2):194201. 14. Silver N, Best S, Jiang J, Thein SL. Selection of housekeeping genes for gene expression studies in human reticulocytes using real-time PCR. BMC Mol Biol. 2006;7:33. http://dx.doi.org/10.1186/1471-21997-33 15. Tan SC, Carr CA, Yeoh KK, Schofield CJ, Davies KE, Clarke K. Identification of valid housekeeping genes for quantitative RT-PCR analysis of cardiosphere-derived cells preconditioned under hypoxia or with prolyl-4-hydroxylase inhibitors. Mol Biol Rep. 2012;39(4):485767. http://dx.doi.org/10.1007/s11033-011-1281-5 16. Nachar W, Busseuil D, Shi Y, Mihalache-Avram T, Mecteau M, Rhéaume E, et al. Optimisation of reference genes for geneexpression analysis in a rabbit model of left ventricular diastolic dysfunction. PLoS One. 2014;9(2):e89331. http://dx.doi.org/10.1371/ journal.pone.0089331 17. Foldager CB, Munir S, Ulrik-Vinther M, Søballe K, Bünger C, Lind M. Validation of suitable house keeping genes for hypoxia-cultured human chondrocytes. BMC Mol Biol. 2009;10:94. http://dx.doi. org/10.1186/1471-2199-10-94 18. Vesentini N, Barsanti C, Martino A, Kusmic C, Ripoli A, Rossi A, et al. Selection of reference genes in different myocardial regions of an in vivo ischemia/reperfusion rat model for normalization of antioxidant gene expression. BMC Res Notes. 2012;5:124. http:// dx.doi.org/10.1186/1756-0500-5-124 19. Yao L, Chen X, Tian Y, Lu H, Zhang P, Shi Q, et al. Selection of housekeeping genes for normalization of RT-PCR in hypoxic neural stem cells of rat in vitro. Mol Biol Rep. 2012;39(1):569-76. http:// dx.doi.org/10.1007/s11033-011-0772-8 20. Caradec J, Sirab N, Keumeugni C, Revaud D, Loric S. Reply: 18S is an appropriate housekeeping gene for in vitro hypoxia experiments. Br J Cancer. 2010;103(4):591-2. http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjc.6605755 21. Nagelkerke A, Mujcic H, Wouters B, Span PN. 18S is an appropriate housekeeping gene for in vitro hypoxia experiments. Br J Cancer. 2010;103(4):590; author reply 591-2. http://dx.doi.org/10.1038/ sj.bjc.6605754

J Bras Pneumol. 2016;42(3):215-221 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562015000000337

ARTIGO ESPECIAL

Ressecção pulmonar anatômica por videotoracoscopia: experiência brasileira (VATS Brasil) 1. Departamento de Cardiopneumologia, Disciplina de Cirurgia Torácica, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. 2. Serviço de Cirurgia Torácica, Hospital Geral de Caxias do Sul, Fundação Universidade de Caxias do Sul (RS) Brasil. 3. Serviço de Cirurgia Torácica, Pavilhão Pereira Filho, Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil. 4. Hospital Monte Klinikum, Fortaleza (CE) Brasil. 5. Hospital de Messejana Doutor Carlos Alberto Studart Gomes, Fortaleza (CE) Brasil. 6. Casa de Saúde São José, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. 7. Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal (RN) Brasil. 8. Hospital Professor Edmundo Vasconcelos, São Paulo (SP) Brasil. 9. Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. 10. Hospital de Base do Distrito Federal, Brasília (DF) Brasil. 11. Hospital Samaritano, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. 12. Serviço de Cirurgia Torácica, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil. 13. Hospital Geral César Cals, Fortaleza (CE) Brasil. 14. Instituto Mário Penna, Hospital Luxemburgo, Belo Horizonte (MG) Brasil. 15. Hospital Naval Marcílio Dias, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. Submetido: 16 dezembro 2015. Aprovado: 6 abril 2016. Trabalho realizado no Departamento de Cardiopneumologia, Disciplina de Cirurgia Torácica, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo e pela Sociedade Brasileira de Cirurgia Torácica, São Paulo (SP) Brasil.

Ricardo Mingarini Terra1, Thamara Kazantzis1, Darcy Ribeiro Pinto-Filho2, Spencer Marcantonio Camargo3, Francisco Martins-Neto4,5, Anderson Nassar Guimarães6, Carlos Alberto Araújo7, Luis Carlos Losso8, Mario Claudio Ghefter9, Nuno Ferreira de Lima10, Antero Gomes-Neto5, Flávio Brito-Filho10, Rui Haddad11, Maurício Guidi Saueressig12, Alexandre Marcelo Rodrigues Lima13, Rafael Pontes de Siqueira5, Astunaldo Júnior de Macedo e Pinho14, Fernando Vannucci15 RESUMO Objetivo: O objetivo deste estudo foi descrever os resultados de ressecções pulmonares anatômicas por videotoracoscopia no Brasil. Métodos: Cirurgiões torácicos (membros da Sociedade Brasileira de Cirurgia Torácica) foram convidados, por correio eletrônico, a participar do estudo. Dezoito cirurgiões participaram do projeto enviando seus bancos de dados retrospectivos referentes a ressecções anatômicas de pulmão por videotoracoscopia. Dados demográficos, cirúrgicos e pós-operatórios foram coletados em um instrumento padronizado e posteriormente compilados e analisados. Resultados: Dados referentes a 786 pacientes foram encaminhados (média de 43,6 ressecções por cirurgião), sendo 137 excluídos por informações incompletas. Logo, 649 pacientes constituíram nossa população estudada. A média de idade dos pacientes foi de 61,7 anos, 295 eram homens (45,5%), e a maioria — 521 (89,8%) — foi submetida à cirurgia por neoplasia, mais frequentemente classificada como estádio IA. A mediana do tempo de drenagem pleural foi de 3 dias, e a do tempo de internação, 4 dias. Dos 649 procedimentos realizados, 598 (91,2%) foram lobectomias. A taxa de conversão para toracotomia foi de 4,6% (30 casos). Complicações pós-operatórias ocorreram em 124 pacientes (19,1%), sendo pneumonia, escape aéreo prolongado e atelectasia as mais frequentes. A mortalidade em 30 dias foi de 2,0%, tendo como preditores idade avançada e diabetes. Conclusões: A casuística brasileira mostra que as ressecções pulmonares por cirurgia torácica videoassistida são factíveis e seguras, além de comparáveis àquelas de registros internacionais. Descritores: Cirurgia torácica videoassistida; Toracoscopia; Pneumonectomia. INTRODUÇÃO Nos últimos 20 anos, o desenvolvimento da cirurgia minimamente invasiva apresentou aceleração constante. Essa técnica minimiza a resposta ao trauma e otimiza a recuperação dos pacientes sem prejudicar o resultado cirúrgico final.(1-5) A cirurgia torácica acompanhou este processo, de forma que ressecções pulmonares anatômicas por cirurgia torácica videoassistida já são realizadas rotineiramente em hospitais ao redor do mundo, e o número de estudos que relatam cirurgias cada vez mais complexas, como lobectomia por videotoracoscopia com broncoplastia para o tratamento de linfonodomegalias hilares e grandes tumores, aumentou nos últimos anos.(6-11) Mesmo com as comprovadas vantagens da abordagem minimamente invasiva, limitações técnicas e financeiras dificultaram sua implementação, especialmente em países em desenvolvimento, como Índia, México e Brasil. Dessa forma, até o presente, ainda não possuímos dados de estudos nacionais que confirmem a aplicabilidade e a segurança da técnica em nosso meio, considerando as características particulares dos pacientes e dos centros que prestam assistência a eles.(1,2,4,12) O objetivo principal do presente estudo foi analisar os resultados das ressecções pulmonares anatômicas videotoracoscópicas no Brasil, incluindo complicações intraoperatórias, pós-operatórias e mortalidade em 30 dias. Como objetivo

Endereço para correspondência:

Ricardo Mingarini Terra. Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, Bloco II, 2º Andar, Sala 9, CEP 05403-900, São Paulo, SP, Brasil. Tel.: 55 11 2661-5000. Email: rmterra@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum. © 2016 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

215

Ressecção pulmonar anatômica por videotoracoscopia: experiência brasileira (VATS Brasil)

secundário, buscamos estabelecer fatores preditores de complicações pós-operatórias e mortalidade em 30 dias em nossa realidade nacional. MÉTODOS Trata-se de um estudo retrospectivo promovido pela Sociedade Brasileira de Cirurgia Torácica (SBCT), que incluiu informações de 14 grupos nacionais de cirurgia torácica. Os grupos participantes se voluntariaram a doar seus dados para o presente estudo após convocação veiculada através de correio eletrônico enviado para todos os sócios da SBCT. Para participar, os interessados deveriam encaminhar dados referentes às suas ressecções pulmonares anatômicas realizadas por videotoracoscopia. O número mínimo de casos para que o grupo fosse considerado elegível para a participação foi o de 20 casos completos. O projeto foi aprovado pela Comissão de Ética da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (CAAE nº 40434414.6.0000.0065). Foram incluídos casos de pacientes submetidos à resseção pulmonar anatômica por videotoracoscopia. Resseções anatômicas são aquelas nas quais é realizada a dissecção e a ligadura independente das estruturas hilares, podendo corresponder a segmentectomia, lobectomia ou pneumonectomia. Consideramos como procedimento realizado por videotoracoscopia aqueles em que não houve afastamento intercostal e com uma incisão < 8 cm.(13) Foram excluídos casos nos quais faltavam informações referentes a comorbidades pré-operatórias, tempo de internação e complicações pós-operatórias. A ausência de apenas um desses grupos de informações não foi considerada como critério de exclusão. Após responder à convocação da SBCT, os interessados entraram em contato com o autor correspondente e receberam um instrumento padronizado para a coleta de dados. No instrumento os participantes tinham campos fechados para respostas e definições para cada variável. Foram coletadas variáveis que correspondiam à demografia dos pacientes (idade, gênero, diagnóstico e comorbidades), à operação (data, tipo de procedimento, complicações intra-operatórias) e a resultados da cirurgia (tempo de drenagem e de internação e morbidade). Abaixo, estão as definições utilizadas para as diversas variáveis pós-operatórias coletadas(14-17):

Complicações respiratórias • Pneumonia: presença de infiltrado pulmonar persistente ou progressivo na radiografia torácica e ao menos dois dos seguintes critérios clínicos: temperatura ≥ 38°C; leucocitose > 12.000 células/μl ou leucopenia < 3.000 células/μl; ou secreção traqueal purulenta com ≥ 25 neutrófilos e ≤ 10 células epiteliais escamosas por campo em pequeno aumento (100×) • Tromboembolia pulmonar diagnosticada através de angiotomografia 216

J Bras Pneumol. 2016;42(3):215-221

• Atelectasia que necessitasse de intervenção broncoscópica • Insuficiência respiratória: intubação prolongada (> 48 h ou necessidade de reintubação orotraqueal no pós-operatório) • SARA: hipoxemia e infiltrado pulmonar difuso com PaO2/FiO2 < 200

Complicações cardiológicas • Infarto agudo do miocárdio em até 14 dias após a cirurgia: baseado na detecção de creatinofosfoquinase cinco vezes acima do valor normal (> 30 ng/ml), troponina I > 5 ng/ml em até 72 h após a cirurgia, surgimento de novas ondas Q patológicas ou ainda o registro em prontuário • Arritmia que necessitasse de intervenção ou que atrasou a alta hospitalar

Complicações infecciosas • Sepse: suspeita de infecção associada a pelo menos duas das seguintes variáveis(18-20): • Temperatura > 38°C ou < 36°C • Frequência cardíaca > 90 bpm • Frequência respiratória > 20 ciclos/min • Hemograma com leucocitose (>12.000 células/ µl), leucopenia (< 4.000 células/µl) ou com mais do que 10% de formas imaturas • Sinais de disfunção orgânica, como pressão arterial sistólica < 90 mmHg, pressão arterial média < 70 mmHg, PaO2/FiO2 < 300, diurese < 0,5 ml/kg/h, elevação de creatinina > 0,5 mg/dl, relação normalizada internacional > 1,5 ou tempo de protrombina > 60 s, plaquetas < 100.000/µl ou bilirrubina total no plasma > 4 mg/dl • Empiema pleural • Infecção de ferida

Complicações renais e metabólicas • Insuficiência renal: creatinina >1,5 mg/dl ou elevação de mais de 0,5 mg/dl em 24 h

Complicações hematológicas • Trombose venosa profunda (confirmada por Doppler)

Complicações neurológicas • Acidente vascular encefálico • Delirium

Complicações cirúrgicas • • • • • •

Necessidade de transfusão sanguínea Drenagem prolongada (a partir de 7 dias) Escape aéreo prolongado (a partir de 7 dias) Lesão inadvertida de estruturas intratorácicas Fístula de coto brônquico Reoperação

Outras definições Reinternação em 60 dias e mortalidade em 30 dias, independe da causa Todas as complicações foram contabilizadas individualmente; porém, o número de pacientes/casos nos

Terra RM, Kazantzis T, Pinto-Filho DR, Camargo SM, Martins-Neto F, et al.

quais houve complicações é o que foi utilizado para a análise, uma vez que diversos pacientes apresentaram mais de uma complicação. No presente estudo as variáveis categóricas estão representadas como números absolutos e proporções. Todas as variáveis numéricas foram testadas quanto à sua normalidade utilizando métodos gráficos e o teste de Shapiro-Wilk. Variáveis com distribuição normal estão representadas como médias e desvios-padrão; aquelas com distribuição assimétrica, como medianas e intervalos interquartis 25-75%. Para definir os preditores de mortalidade em 30 dias e de complicações pós-operatórias utilizamos modelos de regressão logística. Para a definição das variáveis que compuseram o modelo utilizamos o método backward, removendo aquelas com p > 0,05. Todos os testes no estudo foram realizados utilizando o programa IBM SPSS Statistics, versão 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). Foram considerados significativos valores de p ≤ 0,05. RESULTADOS Um total de 786 casos foram compilados e descritos por 18 cirurgiões torácicos (média de 43,6 ressecções por cirurgião) de 14 grupos de diferentes estados do Brasil (São Paulo, Rio Grande do Sul, Rio de Janeiro, Ceará, Rio Grande do Norte e Minas Gerais), além

do Distrito Federal. Desses, 137 foram excluídos devido à falta de dados que impediam sua análise ou inconsistências, como duplicidades. Portanto, 649 pacientes constituíram nossa população de estudo. Os dados demográficos dos pacientes que participaram do presente estudo estão descritos na Tabela 1. A maior parte dos pacientes (n = 521; 89,8%) foi submetida à cirurgia por doença neoplásica. As doenças não neoplásicas estão discriminadas ao final da Tabela 1. Em 69 casos não havia informações sobre o diagnóstico que levou o paciente à cirurgia. Dentre os pacientes com câncer, o diagnóstico foi adenocarcinoma, em 369 (70,7%); carcinoma espinocelular, em 56 (10,6%); tumores carcinoides, em 46 (8,8%); carcinoma de grandes células, em 6 (1,5%); carcinoma de pequenas células, em 2 (0,4%); neoplasia pulmonar secundária (metástases), em 29 (5,4%); e outros tipos de neoplasia, em 14 (2,6%). Nos casos em que a neoplasia primária era pulmonar, o estádio IA prevaleceu, de acordo com os dados do estadiamento clínico de 425 pacientes e de estadiamento patológico de 483 pacientes. A distribuição da doença neoplásica de acordo com o estadiamento está descrita na Tabela 2. A Tabela 3 resume os resultados cirúrgicos observados nesta casuística. A Tabela 4 lista as complicações intraoperatórias e pós-operatórias reportadas nos bancos de dados. Houve a necessidade de conversão

Tabela 1. Dados demográficos dos 649 pacientes incluídos no estudo.a

Variáveis Idade, anos (n = 646)b Gênero (N = 649) Masculino Feminino Diagnóstico (n = 580) Neoplasia Não neoplasiac Status tabágico (n = 648) Não tabagistas Tabagistas Ex-tabagistas Comorbidades DPOC (n = 628) Doença arterial coronariana (N = 649) Insuficiência cardíaca congestiva (N = 649) Diabetes mellitus (n = 602) Tipos de cirurgia (N = 649) Segmentectomia Lobectomia Bilobectomia Pneumonectomia Lobectomias (n = 598) Superior direita Média Inferior direita Superior esquerda Inferior esquerda Lobo não informado

Resultados 61,7 ± 14,7 (3-87) 295 (45,5) 354 (54,5) 521 (89,8) 59 (10,2) 191 (29,5) 269 (41,5) 188 (29,0) 234 (37,2) 70 (10,8) 22 (3,4) 85 (14,2) 35 (5,4) 598 (92,1) 9 (1,4) 7 (1,1) 168 (28,1) 52 (8,7) 113 (18,9) 135 (22,6) 125 (20,9) 5 (0,8)

Valores expressos em n (%), exceto onde indicado. bValor expresso em média ± dp (mínimo-máximo). cDoenças supurativas (n = 37); malformações pulmonares (n = 10); tumores benignos (n = 6); enfisema bolhoso (n = 2); trombose da veia lobar média (n = 1); pneumotórax recidivante (n = 1); fístula arteriovenosa (n = 1); e criptococose (n = 1).

J Bras Pneumol. 2016;42(3):215-221

217

Ressecção pulmonar anatômica por videotoracoscopia: experiência brasileira (VATS Brasil)

Tabela 2. Estadiamento das doenças neoplásicas.a

Estadiamento

Clínico (n = 425)

IA 244 (57,5) IB 90 (21,2) IIA 34 (8,0) IIB 33 (7,7) IIIA 14 (3,3) IIIB 1 (0,2) IV 9 (2,1) a Valores expressos em n (%).

Patológico (n = 483) 235 (48,7) 122 (25,2) 56 (11,6) 34 (7,0) 30 (6,2) 0 (0,0) 6 (1,3)

Tabela 3. Resultados cirúrgicos.a

Variáveis Resultados Tempo de internação (n = 570)b 4 (3-6) Internação por mais de 7 dias 103 (18,1) 1 (1-2) Tempo de internação em UTI (n = 606)b Tempo de drenagem (n = 647) 3 (2-4) Drenagem por mais de 7 dias 53 (8,2) Conversão para toracotomia (N = 649) 30 (4,6) Complicações intraoperatórias (N = 649) 28 (4,3) Complicações pós-operatórias (N = 649) 124 (19,1) Reoperação (n = 495) 26 (5,2) Reinternação em 60 dias (n = 495) 34 (6,9) Mortalidade em 30 dias (n = 495) 10 (2,0) a Valores expressos em n (%), exceto onde indicado. b Valores expressos em mediana (intervalo interquartil). para toracotomia em 30 (4,6%) casos, e as razões foram hemorragia, em 11 (37,9%); dificuldade técnica ou tempo operatório prolongado, em 9 (31,1%); e lesão brônquica inadvertida, ventilação monopulmonar inadequada e aderências pleuropulmonares, em 3 casos cada (10,3%). Em 1 caso, o motivo da conversão não foi informado. Não houve em nossa amostra mortalidade intraoperatória. A Tabela 5 demonstra preditores para a ocorrência de complicações pós-operatórias e de mortalidade em 30 dias. Idade avançada, gênero masculino, insuficiência cardíaca e acidentes intraoperatórios aumentaram as chances de complicações pós-operatórias, enquanto idade avançada e diabetes mellitus contribuíram para as chances de mortalidade em 30 dias. Na análise para a mortalidade, fizemos um teste de sensibilidade removendo a variável complicação intra-operatória, e não houve mudança significativa nos valores das demais variáveis, provando-se um modelo estável e independente da variável. DISCUSSÃO O presente estudo multicêntrico apresentou, após a análise de 649 casos, taxa de complicações intraoperatórias de 4,3%. Em 124 pacientes (19,1%) houve complicações pós-operatórias, totalizando 241 complicações (55 pacientes tiveram 2 ou mais complicações). A taxa de mortalidade em 30 dias foi de 2,0%, e a mediana de tempo de internação foi de 4 dias. Dentre os fatores preditores analisados em 218

J Bras Pneumol. 2016;42(3):215-221

Tabela 4. Morbidade e complicações (intraoperatórias e pós-operatórias).

Complicações Intraoperatórias (n = 28) Lesão de artéria pulmonar e/ou seus ramos Lesão de veia pulmonar e/ou seus ramos Lesão brônquica Lesão de parênquima pulmonar Arritmia Parada cardiorrespiratória Não informada Morbidade (n = 649) Pacientes sem complicações Pacientes com complicações Pacientes com 1 complicação Pacientes com 2 complicações Pacientes com 3 ou mais complicações Complicações Pós-operatórias Pneumonia Escape aéreo prolongado (mais de 7 dias) Atelectasia Arritmia Empiema Sepse Insuficiência respiratória Delirium Insuficiência renal aguda SARA Infecção de ferida operatória Tromboembolismo pulmonar Trombose venosa profunda Fístula de coto brônquico Infarto agudo do miocárdio Acidente vascular encefálico Não informada

n (%) 14 (50,0) 6 (21,3) 4 (14,3) 1 (3,6) 1 (3,6) 1 (3,6) 1 (3,6) 525 (80,9) 124 (19,1) 69 (10,6) 24 (3,7) 31 (4,8)

46 (7,1) 36 (5,5) 27 (4,2) 20 (3,1) 17 (2,6) 17 (2,6) 16 (2,5) 16 (2,5) 14 (2,1) 12 (1,8) 7 (1,1) 4 (0,6) 2 (0,3) 2 (0,3) 1 (0,1) 1 (0,1) 3 (0,4)

nossa casuística, idade avançada e diabetes mellitus influenciaram a taxa de mortalidade. A taxa de complicações pós-operatórias foi influenciada também pela idade avançada, além de gênero masculino, insuficiência cardíaca e acidentes intra-operatórios. O sexo feminino predominou em nossos pacientes, em concordância com bancos de dados nos EUA(15-17); porém, no banco de dados da European Society of Thoracic Surgeons (ESTS),(14) há a predominância do sexo masculino. A média de idade de nossos pacientes foi discretamente menor em relação a todos os bancos de dados estudados.(14-17) Quanto às comorbidades, nossos pacientes possuíam uma maior prevalência de insuficiência cardíaca e diabetes do que os pacientes nos bancos de dados da Society of Thoracic Surgeons (STS)(15) e da ESTS,(14) maiores índices de doença arterial coronariana que os da ESTS,(14) porém menores que os três bancos de dados dos EUA.(15-17) Essas comparações estão detalhadas na Tabela 6.(18,21-23) Nossa taxa de complicações pós-operatórias foi menor que as da ESTS e STS (19,1% vs. 29,1% e

Terra RM, Kazantzis T, Pinto-Filho DR, Camargo SM, Martins-Neto F, et al.

26,23%, respectivamente),(14,15) o que pode, em parte, ser explicado pelo caráter retrospectivo do presente estudo e a possível perda de informações ou subregistro

de complicações, uma vez que muitos dos pacientes incluídos no presente estudo foram submetidos ao tratamento cirúrgico há mais de 5 anos. Ainda assim,

Tabela 5. Análise multivariada.

Complicações pós-operatórias Idade Gênero feminino Insuficiência cardíaca congestiva Acidentes intraoperatórios Mortalidade em 30 dias Idade Diabetes mellitus

OR 1,033 0,489 3,617 2,685

p 0,001 0,003 0,005 0,02

IC95% 0,10-10,2 0,23-8,98 0,46-7,76 0,42-5,41

β 0,032 -0,715 1,286 0,988

1,088 4,218

0,034 0,032

0,04-4,49 0,67-4,60

0,085 1,439

Tabela 6. Comparações de dados demográficos, resultados e complicações pós-operatórias com outros bancos de dados.

Variáveis VATS Brasil (N = 649) Gênero, % Masculino Feminino Idade, anos, média ± dp Tabagismo, % Não tabagistas Tabagistas Ex-tabagistas Comorbidades, % DPOC DAC ICC DM Lobectomias, % Superior direita Média Inferior direita Superior esquerda Inferior esquerda Mortalidade em 30 dias, % Complicações pós-operatórias, % Tempo de internação Mediana Média ± dp Pneumonia, n (%) Escape prolongado, n (%) Atelectasia, n (%) Arritmia, n (%) Empiema, n (%) Sepse, n (%) Insuficiência respiratória, n (%) Delirium, n (%) IRA, n (%) SARA, n (%) Infecção de ferida operatória, n (%) TEP, n (%) TVP, n (%) IAM, n (%) AVE, n (%)

Bancos de dados ESTS(14) (N = STS(15) (N = SID(16) (N = 2.721) 1.281) 12.427)

Premier(17) (N = 295)

45,5 54,5 61,7 ± 14,7

58,2 41,8 63,3 ± 11,3

42,1 57,9 65,1 ± 12,1

44 56 66,3

44,7 55,3 66,54

29,5 41,5 29,0

74,63 25,37 -

37,2 10,8 3,4 14,2

8,4 1,1 13,9

14,6 2,11 11,0

43 17 4 16

51,86 8,14 5,42 20,34

28,2 8,7 19,5 22,7 20,9 2,0 19,1

32,1 9,2 17,4 21,9 17,4 1,0 29,1

0,94 26,23

1,1 43,6

2,7 9,47

4 6,75 ± 23,4 46 (7,1) 36 (5,5) 27 (4,2) 20 (3,1) 17 (2,6) 17 (2,6) 16 (2,5) 16 (2,5) 14 (2,1) 12 (1,8) 7 (1,1) 4 (0,6) 2 (0,3) 1 (0,1) 1 (0,1)

6 7,8 ± 5,8 163 (6,0) 275 (10,1) 65 (2,4) 116 (4,3) 13 (0,5) 27 (1,0) 34 (1,2) 9 (0,3) 20 (0,7) 6 (0,2) 11 (0,4) 5 (0,2) 17 (0,6)

4 38 (2,97) 97 (7,57) 27 (2,1) 93 (7,26) 1 (0,08) 6 (0,47) 24 (1,88) 9 (0,7) 3 (0,23) 3 (0,23) 2 (0,16) 1 (0,08) -

5 -

4 5,83 ± 5,03 29 (9,83) 70 (23,73) 43 (14,58) 2 (0,68) 22 (7,46) 0 (0,0) -

VATS: video-assisted thoracic surgery; ESTS: European Society of Thoracic Surgeons; STS: Society of Thoracic Surgeons; e SID: Seed Information Database. DAC: doença arterial coronariana; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; DM: diabetes mellitus; IRA: insuficiência renal aguda; TEP: tromboembolismo pulmonar; TVP: trombose venosa profunda; IAM: infarto agudo do miocárdio; AVE: acidente vascular encefálico. J Bras Pneumol. 2016;42(3):215-221

219

Ressecção pulmonar anatômica por videotoracoscopia: experiência brasileira (VATS Brasil)

possuímos índices mais elevados de pneumonia, atelectasia, empiema, sepse, insuficiência respiratória, delirium, insuficiência renal aguda, SARA, infecção de ferida operatória, trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar que aqueles descritos naqueles estudos.(14,15) Em contraponto, nossos índices de escape aéreo prolongado, arritmia, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular encefálico foram baixos, o que, em parte, pode ser justificado pela menor incidência de DPOC e de doença arterial crônica em nossa população (Tabela 6). O número de complicações infecciosas — empiema, pneumonia ou sepse — em nossa casuística chama a atenção. Uma das prováveis explicações é o fato de que mais de 15% dos pacientes incluídos em nosso estudo tinham doenças relacionadas a infecções pulmonares, como bronquiectasias ou tuberculose, que poderiam predispor a tais complicações e que são menos frequentes em séries nos EUA e Europa. (24) Não conseguimos comprovar estatisticamente essa correlação; entretanto, o poder estatístico para essa análise é baixo. De qualquer forma, esse é um indicador que devemos atentar no futuro. No cenário brasileiro, não encontramos estudos que descrevessem complicações de lobectomia videotoracoscópica; no entanto, um estudo realizado na Santa Casa de Porto Alegre, em Porto Alegre (RS) descreve complicações relacionadas à lobectomia tradicional em doadores de pulmão.(25) Naquela série, 31,25% dos pacientes apresentaram alguma complicação, sendo a mais comum o derrame pleural.(25) Outro estudo realizado no mesmo estado, também a respeito de lobectomias via toracotomia, reportou uma taxa de complicações de 44%, além de uma mortalidade operatória de 2,9%.(26) A média de idade daqueles pacientes, 63,7 ± 9,7 anos, foi semelhante à da nossa casuística; porém, a maioria daqueles pacientes (83,9%) possuía alguma comorbidade, além de 90% possuírem história de tabagismo. A complicação mais comum foi escape aéreo.(26) Uma taxa de complicações menor foi documentada em um trabalho realizado pela Universidade de Campinas, de 18,6%; entretanto, havia outros procedimentos no estudo que não envolviam a ressecção de parênquima pulmonar.(27) Nosso estudo tem limitações e, entre elas, o desenho retrospectivo é a mais importante. Como já

mencionado, podemos ter subestimado o real número de complicações ocorridas nos casos estudados. Além disso, não temos como classificar a gravidade das complicações observadas, visto que suas definições foram feitas a posteriori, e as informações eram muito heterogêneas nos prontuários. Estão incluídos no presente estudo casos que compuseram a curva de aprendizado da maioria dos cirurgiões participantes (com até 50 casos por cirurgião)(28); logo, se por um lado a menor experiência pode levar a um maior número de complicações, provavelmente houve uma seleção de casos favoráveis. Além disso, a participação dos cirurgiões foi voluntária, de forma que esses podem não representar todos os grupos de cirurgia torácica do país. Ainda, mesmo que as informações tenham sido coletadas e organizadas por apenas um pesquisador, cada cirurgião foi responsável pelo seu banco de dados e, por isso, pode haver heterogeneidade das informações fornecidas. O presente estudo demonstrou que as ressecções anatômicas pulmonares por videotoracoscopia vêm sendo realizadas em diversos centros por todo o Brasil. Os resultados dessas cirurgias, que representam os resultados da curva de aprendizado desses diversos serviços e constituem, por esta razão, a massa crítica sobre as ressecções videoassistidas em nosso país, são compatíveis com os resultados observados em grandes bancos de dados internacionais. Visto que a implantação da técnica foi segura e bem sucedida nas instituições participantes, estratégias devem ser elaboradas para ampliar o acesso a essa alternativa minimamente invasiva. Idade avançada e presença de insuficiência cardíaca, que são preditores pré-operatórios de complicações, devem ser consideradas nas indicações desse tipo de cirurgia. AGRADECIMENTOS Agradecemos outros cirurgiões torácicos que participaram indiretamente do presente estudo com casos que foram computados nos bancos de dados institucionais: Pedro Henrique Xavier Nabuco de Araujo, Letícia Leone Lauricella, Alberto Jorge Monteiro Dela Vega e Benoit Jacques Bibas (Universidade de São Paulo); José Jesus Camargo, José Carlos Felicetti e Fabíola Perin (Santa Casa de Porto Alegre); e Daniel Bonomi (Instituto Mário Penna).

REFERÊNCIAS 1. Taioli E, Lee DS, Lesser M, Flores R. Long-term survival in videoassisted thoracoscopic lobectomy vs open lobectomy in lung-cancer patients: a meta-analysis. Eur J Cardiothorac Surg. 2013;44(4):591-7. http://dx.doi.org/10.1093/ejcts/ezt051 2. Cao C, Manganas C, Ang SC, Yan TD. A meta-analysis of unmatched and matched patients comparing video-assisted thoracoscopic lobectomy and conventional open lobectomy. Ann Cardiothorac Surg. 2012;1(1):16-23. http://dx.doi.org/ 10.3978/j.issn.2225319X.2012.04.18 3. Swanson SJ, Herndon JE 2nd, D’Amico TA, Demmy TL, McKenna RJ Jr, Green MR, et al. DJ. Video-assisted thoracic surgery lobectomy: report of CALGB 39802--a prospective, multi-institution feasibility study. J Clin Oncol. 2007;25(31):4993-7. http://dx.doi.org/10.1200/ JCO.2007.12.6649

220

J Bras Pneumol. 2016;42(3):215-221

4. Flores RM, Park BJ, Dycoco J, Aronova A, Hirth Y, Rizk NP, et al. Lobectomy by video-assisted thoracic surgery (VATS) versus thoracotomy for lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;138(1):11-8. http://dx.doi.org/10.1016/j.jtcvs.2009.03.030 5. Lewis RJ, Caccavale RJ, Sisler GE, Mackenzie JW. Video-assisted thoracic surgical resection of malignant lung tumors. J Thorac Cardiovasc Surg. 1992;104(6):1679-85; discussion 1685-7. 6. Chin CS, Swanson SJ. Video-assisted thoracic surgery lobectomy: centers of excellence or excellence of centers? Thorac Surg Clin. 2008;18(3):263-8. http://dx.doi.org/10.1016/j.thorsurg.2008.04.001 7. Brunelli A, Falcoz PE, D’Amico T, Hansen H, Lim E, Massard G, et al. European guidelines on structure and qualification of general thoracic surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2014;45(5):779-86. http://dx.doi. org/10.1093/ejcts/ezu016

Terra RM, Kazantzis T, Pinto-Filho DR, Camargo SM, Martins-Neto F, et al.

8. Cooke DT, Wisner DH. Who performs complex noncardiac thoracic surgery in United States academic medical centers? Ann Thorac Surg. 2012;94(4):1060-4. http://dx.doi.org/10.1016/j. athoracsur.2012.04.018 9. Terra RM, Waisberg DR, Almeida JL, Devido MS, Pêgo-Fernandes PM, Jatene FB. Does videothoracoscopy improve clinical outcomes when implemented as part of a pleural empyema treatment algorithm? Clinics (Sao Paulo). 2012;67(6):557-64. http://dx.doi. org/10.6061/clinics/2012(06)03 10. Cirino LM, Milanez de Campos JR, Fernandez A, Samano MN, Fernandez PP, Filomeno LT, et al. Diagnosis and treatment of mediastinal tumors by thoracoscopy. Chest. 2000;117(6):1787-92. http://dx.doi.org/10.1378/chest.117.6.1787 11. McKenna RJ Jr, Houck W, Fuller CB. Video-assisted thoracic surgery lobectomy: experience with 1,100 cases. Ann Thorac Surg. 2006;81(2):421-5; discussion 425-6. http://dx.doi.org/10.1016/j. athoracsur.2005.07.078 12. Paul S, Altorki NK, Sheng S, Lee PC, Harpole DH, Onaitis MW, Stiles BM, Port JL, D’Amico TA. Thoracoscopic lobectomy is associated with lower morbidity than open lobectomy: a propensitymatched analysis from the STS database. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010;139(2):366-78. http://dx.doi.org/10.1016/j.jtcvs.2009.08.026 13. Rocco G, Internullo E, Cassivi SD, Van Raemdonck D, Ferguson MK. The variability of practice in minimally invasive thoracic surgery for pulmonary resections. Thorac Surg Clin. 2008;18(3):235-47. http:// dx.doi.org/10.1016/j.thorsurg.2008.06.002 14. Falcoz PE, Puyraveau M, Thomas PA, Decaluwe H, Hürtgen M, Petersen RH, et al. Video-assisted thoracoscopic surgery versus open lobectomy for primary non-small-cell lung cancer: a propensitymatched analysis of outcome from the European Society of Thoracic Surgeon database. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;49(2):602-9. http:// dx.doi.org/10.1093/ejcts/ezv154 15. Paul S, Altorki NK, Sheng S, Lee PC, Harpole DH, Onaitis MW, et al. Thoracoscopic lobectomy is associated with lower morbidity than open lobectomy: a propensity-matched analysis from the STS database. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010;139(2):366-78. http:// dx.doi.org/10.1016/j.jtcvs.2009.08.026 16. Kent M, Wang T, Whyte R, Curran T, Flores R, Gangadharan S. Open, video-assisted thoracic surgery, and robotic lobectomy: review of a national database. Ann Thorac Surg. 2014;97(1):236-42; discussion 242-4. http://dx.doi.org/10.1016/j.athoracsur.2013.07.117 17. Swanson SJ, Miller DL, McKenna RJ Jr, Howington J, Marshall MB, Yoo AC, et al. Comparing robot-assisted thoracic surgical lobectomy with conventional video-assisted thoracic surgical lobectomy and wedge resection: results from a multihospital database (Premier). J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;147(3):929-37. http://dx.doi. org/10.1016/j.jtcvs.2013.09.046

18. Lever A, Mackenzie I. Sepsis: definition, epidemiology, and diagnosis. BMJ. 2007;335(7625):879-83. http://dx.doi.org/10.1136/ bmj.39346.495880.AE 19. Kaukonen KM, Bailey M, Pilcher D, Cooper DJ, Bellomo R. Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis. N Engl J Med. 2015;372(17):1629-38. http://dx.doi.org/10.1056/ NEJMoa1415236 20. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992;101(6):1644-55. http:// dx.doi.org/10.1378/chest.101.6.1644 21. Boffa DJ, Gangadharan S, Kent M, Kerendi F, Onaitis M, Verrier E, et al. Self-perceived video-assisted thoracic surgery lobectomy proficiency by recent graduates of North American thoracic residencies. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2012;14(6):797-800. http://dx.doi.org/10.1093/icvts/ivr098 22. Piwkowski C, Gabryel P, Gałęcki B, Roszak M, Dyszkiewicz Wl. High costs as a slow down factor of thoracoscopic lobectomy development in Poland - an institutional experience. Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne. 2013;8(4):334-41. http://dx.doi.org/10.5114/ wiitm.2011.35633 23. Swanson SJ, Meyers BF, Gunnarsson CL, Moore M, Howington JA, Maddaus MA, et al. Video-assisted thoracoscopic lobectomy is less costly and morbid than open lobectomy: a retrospective multiinstitutional database analysis. Ann Thorac Surg. 2012;93(4):102732. http://dx.doi.org/10.1016/j.athoracsur.2011.06.007 24. World Health Organization [homepage on the Internet]. Geneva: WHO [cited 2015 Dec 1]. Tuberculosis country profiles. Available from: http://who.int/tb/country/data/profiles/en/ 25. Camargo SM, Camargo Jde J, Schio SM, Sánchez LB, Felicetti JC, Moreira Jda S, et al. Complications related to lobectomy in living lobar lung transplant donors. J Bras Pneumol. 2008;34(5):256-63. 26. Sánchez PG, Vendrame GS, Madke GR, Pilla ES, Camargo Jde J, Andrade CF, et al. Lobectomy for treating bronchial carcinoma: analysis of comorbidities and their impact on postoperative morbidity and mortality. J Bras Pneumol. 2006;32(6):495-504. http://dx.doi. org/10.1590/S1806-37132006000600005 27. Saad IA, De Capitani EM, Toro IF, Zambon L. Clinical variables of preoperative risk in thoracic surgery. Sao Paulo Med J. 2003;121(3):107-10. http://dx.doi.org/10.1590/S151631802003000300004 28. Yan TD, Cao C, D’Amico TA, Demmy TL, He J, Hansen H, Swanson SJ, et al. Video-assisted thoracoscopic surgery lobectomy at 20 years: a consensus statement. Eur J Cardiothoracic Surg. 2014;45(4):633-9. http://dx.doi.org/10.1093/ejcts/ezt463

J Bras Pneumol. 2016;42(3):215-221

221

J Bras Pneumol. 2016;42(3):222-226 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562015000000230

ENSAIO PICTÓRICO

A etiologia do pneumotórax espontâneo primário Roberto de Menezes Lyra1,2

1. Serviço de Cirurgia Torácica, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. 2. Instituto de Assistência Médica ao Servidor Público Estadual – IAMSPE – São Paulo (SP) Brasil. Recebido: 12 setembro 2015. Aprovado: 18 dezembro 2015. Trabalho realizado no Serviço de Cirurgia Torácica do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo e no Instituto de Assistência Médica ao Servidor Público Estadual – IAMSPE – São Paulo (SP) Brasil.

RESUMO Com o advento da TCAR, o pneumotórax espontâneo primário passou a ser mais bem entendido e conduzido, pois sua etiologia pode ser atualmente identificada na maioria dos casos. O pneumotórax espontâneo primário tem como principal causa a rotura de uma pequena vesícula enfisematosa subpleural, denominada bleb ou de uma lesão enfisematosa parasseptal subpleural, denominada bulla. O objetivo deste ensaio pictórico foi melhorar o entendimento do pneumotórax espontâneo primário e propor uma descrição das principais lesões anatômicas encontradas durante a cirurgia. Descritores: Pneumotórax; Enfisema pulmonar; Tomografia computadorizada por raios X.

INTRODUÇÃO Quando o paciente tem pneumotórax espontâneo primário, geralmente sua quantificação e diagnóstico radiológico são realizados no atendimento do PS por meio de radiografia simples do tórax.(1,2) Porém, nem sempre é tarefa fácil a visualização das bolhas enfisematosas em radiografias simples de tórax. Essas são encontradas em aproximadamente 15% dos casos e têm localização preferencial nos contornos apicais dos lobos pulmonares.(3) Atualmente, a TCAR apresenta maior sensibilidade diagnóstica, permitindo então diagnosticar as lesões enfisematosas apicais presentes em cerca de 80% dos casos de pneumotórax espontâneo primário,(4,5) enquanto a prevalência de enfisema parasseptal na população é de apenas 3%.(6) PATOGENIA A patogenia do pneumotórax espontâneo primário pode ser mais bem compreendida pelo entendimento das lesões enfisematosas do pulmão. A descrição da lesão anatômica denominada bleb foi introduzida na literatura por Miller em 1947, distinguindo-a anatomicamente do enfisema bolhoso (bolhas enfisematosas subpleurais) denominado de bulla (bullae é o plural).(7) Posteriormente, em 1967, Reid classificou o enfisema bolhoso, que origina as bolhas enfisematosas subpleurais (bullae), em três tipos: tipo I, pequena quantidade de tecido pulmonar hiperinsuflado com base estreita (pediculada) e sem parênquima pulmonar no interior; tipo II, hiperinsuflação relativamente menor com base larga (séssil), usualmente com pulmão evanescente no interior; e tipo III, hiperinsuflação de uma grande porção do pulmão estendendo-se até o hilo pulmonar,

sem borda definida e com parênquima evanescente em toda bolha.(8) O uso da TC de tórax ajudou sobremaneira na descrição da patologia pulmonar.(9) Para melhor descrever essas lesões enfisematosas pulmonares faz-se necessário um glossário de termos para imagens torácicas.

Bleb A tradução da palavra bleb, em português, é de vesícula enfisematosa subpleural. Essa tem origem na rotura alveolar, na qual o ar segue através do septo interlobular que divide os lóbulos pulmonares secundários até a região subpleural, descolando-a e formando uma vesícula enfisematosa subpleural ou bleb. Geralmente, o descolamento provocado pelo enfisema intersticial subpleural é de pequeno tamanho, podendo atingir até 1-2 cm de diâmetro, diferentemente da bulla, que se trata de lesão enfisematosa pulmonar acinar distal ou parasseptal (Figura 1). Na TC de tórax, a vesícula enfisematosa subpleural (bleb) aparece como um espaço de ar cístico de parede fina contíguo com a pleura. Porém, a utilização do termo bleb é desencorajada por radiologistas devido à distinção arbitrária e de pouca importância clínica entre o que é uma bolha ou uma bleb. ENFISEMA PULMONAR O enfisema pulmonar é caracterizado pelo aumento irreversível dos espaços aéreos, distalmente ao bronquíolo terminal, com destruição das paredes alveolares. O enfisema apresenta-se na TC como áreas focais ou regiões de baixa atenuação, usualmente sem paredes visíveis. No caso de enfisema panacinar, há diminuição da atenuação de forma mais difusa. Este é geralmente

Endereço para correspondência:

Roberto de Menezes Lyra. Rua Pedro de Toledo, 1800, 10º andar, Serviço de Cirurgia Torácica, CEP 04039-901, São Paulo, SP, Brasil. Tel.: 55 11 4573-8144. E-mail: robertolyra@hotmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

222

ISSN 1806-3713

Lyra RM

classificado de acordo com a porção do ácino que está predominantemente afetada, e didaticamente dividido em enfisema centroacinar (centrolobular), enfisema panacinar (panlobular), enfisema acinar distal (parasseptal) e enfisema irregular associado a fibrose.

Enfisema centroacinar ou centrolobular Quando o enfisema é proximal, denomina-se centroacinar ou centrolobular; porém, é mais comumente denominado simplesmente enfisema. O enfisema centrolobular caracteriza-se pela destruição das paredes centrolobulares dos alvéolos e pelo alargamento dos bronquíolos e alvéolos respiratórios associados. Essa é a forma mais comum de enfisema em fumantes de cigarro. Nesses casos, o pneumotórax espontâneo costuma ter maior gravidade, pois está associado a uma doença pulmonar subjacente, sendo denominado pneumotórax espontâneo secundário, que poderá desencadear um grave quadro de insuficiência respiratória. Os achados na TC são de áreas de enfisema centrolobulares que têm diminuição da atenuação, usualmente sem paredes visíveis, de distribuição não uniforme e predominantemente localizadas nos ápices dos pulmões.

Enfisema panacinar ou panlobular Quando acomete todo o ácino, denomina-se panacinar ou, menos comumente, enfisema panlobular.

Enfisema acinar distal ou parasseptal Quando o enfisema localiza-se distalmente, principalmente nos contornos dos lobos pulmonares, é denominado enfisema acinar distal ou parasseptal. Essa é a apresentação que mais se relaciona ao pneumotórax espontâneo primário. Esse enfisema de comprometimento distal é multiforme e também pode acometer várias porções dos lobos pulmonares, ocorrendo preferencialmente nos ápices dos lobos. Suas principais apresentações/ subtipos são descritos abaixo.

mais de 1 cm até, geralmente, vários centímetros de diâmetro, bem delimitada por uma parede fina com espessura menor que 1 mm. Na TC, a bolha aparece como uma transparência arredondada em área focal com diminuição da atenuação, delimitada por uma parede fina, sendo mais frequente nos ápices dos lobos pulmonares (Figura 2).

Enfisema bolhoso Usualmente, podem ocorrer várias bolhas coalescentes denotando o enfisema bolhoso. A destruição bolhosa do parênquima pulmonar frequentemente está associada a outros sinais adjacentes de enfisema pulmonar do tipo enfisema centrolobular ou paraseptal.

Enfisema irregular associado a fibrose A ausência de “fibrose óbvia” na classificação do enfisema pulmonar foi historicamente considerada como um critério adicional, mas a validade desse critério foi questionada porque algum grau de fibrose intersticial pode estar presente no enfisema secundário ao tabagismo. FISIOPATOGENIA A distensão da bolha de enfisema promove um extremo adelgaçamento na sua estrutura (Figura 3). A ausência de células mesoteliais pleurais na sua histologia foi demonstrada através da microscopia eletrônica de varredura. Essa ocorre, principalmente, na fina superfície externa das bolhas do tipo I e em algumas áreas na superfície nas bolhas do tipo II.(10) Assim, atribui-se que a distensão da bolha enfisematosa ocorra devido à menor tensão superficial de sua parede, o que pode ser explicado pela lei de Laplace.(11) Além disso, existem evidências da etiologia congênita; entretanto, a patogênese das bolhas enfisematosas subpleurais permanece discutível.(12)

Bulla/bullae A bolha (bolha enfisematosa subpleural) trata-se de uma lesão enfisematosa (espaço aéreo) medindo

bulla

bleb

Figura 1. Desenho esquemático da anatomia das lesões enfisematosas subpleurais, representando bleb e bulla.

Figura 2. TC de tórax em corte coronal, evidenciando bolha enfisematosa subpleural em ápice pulmonar à direita, associada à aderência pleural. J Bras Pneumol. 2016;42(3):222-226

223

A etiologia do pneumotórax espontâneo primário

ANATOMIA

(Figura 4).(13,14) Entretanto, ainda não existe consenso na literatura sobre a classificação anatômica das lesões enfisematosas subpleurais quanto ao aspecto cirúrgico. Durante a exploração cirúrgica, os achados mais frequentes são assim elencados e descritos:

As bolhas enfisematosas subpleurais são encontradas em aproximadamente 85% dos casos de pneumotórax espontâneo primário quando submetidos à cirurgia

A. Pulmão com a aparência normal B. Pulmão com complexo cicatricial apical, no qual o pneumotórax espontâneo primário pode ter origem em pequena fístula bronquioloalveolar, circundada por tecido fibrótico, com aproximadamente 1 mm de diâmetro C. Pequena vesícula enfisematosa subpleural (bleb) única ou múltipla e menor que 2 cm de diâmetro D. Bolha(s) enfisematosa subpleural única ou múltiplas (aglomeradas em forma de cacho) e maior que 2 cm de diâmetro, localizadas em um único segmento pulmonar E. Bolha gigante(15) F. Bolha enfisematosa subpleural de múltipla localização no mesmo lobo ou em lobos diversos G. Bolha enfisematosa subpleural de múltipla localização e bilateral

Figura 3. Imagem videotoracoscópica de bolha enfisematosa subpleural com extremo adelgaçamento em ápice pulmonar esquerdo, associada à aderência pleural.

Figura 4. Desenho esquemático dos tipos de bolhas enfisematosas subpleurais. A: pulmão normal; B: complexo cicatricial apical; C: pequena vesícula enfisematosa subpleural; D: bolha enfisematosa subpleural; E: bolha gigante; F: bolha enfisematosa subpleural de múltipla localização; G: bolha enfisematosa subpleural de múltipla localização e bilateral; H: enfisema lobar; I: pneumotórax recidivante associado a aderências pleuropulmonares membranosas multiformes; J: pneumotórax crônico membranoso multiloculado; e K: hemopneumotórax espontâneo (estes três últimos associados a aderências pleurais).

224

J Bras Pneumol. 2016;42(3):222-226

Lyra RM

H. Enfisema lobar I. Pneumotórax recidivante, que pode apresentar aderências pleuropulmonares membranosas multiformes e multisseptadas, localmente na região das bolhas enfisematosas subpleurais J. Pneumotórax crônico membranoso multiloculado que pode comprometer grande parte da cavidade pleural

Figura 5. Fragmento de pulmão ressecado por videocirurgia evidenciando as bolhas enfisematosas subpleurais.

K. Hemopneumotórax espontâneo relacionado à rotura de aderências vascularizadas pleuropulmonares em forma de corda durante o colapso pulmonar (Figura 3)(16) CIRURGIA O emprego da TC no pré-operatório permite identificar as bolhas enfisematosas (Figura 5). Atualmente, a grande maioria das bolhas enfisematosas subpleurais é visualizada e ressecada por cirurgia torácica videoassistida com o uso de grampeador cirúrgico. A linha de grampeamento dever ser preferencialmente posicionada em parênquima sadio, ou seja, em área sem enfisema bolhoso (Figura 6). Deste modo, minimiza-se a possibilidade de fuga aérea no pós-operatório imediato. Porém, no pós-operatório tardio, já está demonstrada a possibilidade de neoformação de lesões enfisematosas na linha do grampeamento no seguimento tomográfico tardio em 37,1% dos casos, e isto é sugerido como sendo um dos fatores para a recorrência do pneumotórax espontâneo primário.(17,18)

Figura 6. Em A, desenho esquemático da TC em corte transversal utilizada na identificação pré-operatória das bolhas enfisematosas. Em B, o posicionamento dos instrumentos necessários à cirurgia torácica videoassistida.

REFERÊNCIAS 1. Kelly AM, Weldon D, Tsang AY, Graham CA. Comparison between two methods for estimating pneumothorax size from chest X-rays. Respir Med. 2006;100(8):1356-9. http://dx.doi.org/10.1016/j. rmed.2005.11.022 2. Bobbio A, Dechartres A, Bouam S, Damotte D, Rabbat A, Régnard JF, et al. Epidemiology of spontaneous pneumothorax: gender-related differences. Thorax. 2015;70(7):653-8. http://dx.doi.org/10.1136/ thoraxjnl-2014-206577 3. Silva CI, Marchiori E, Souza Júnior AS, Müller NL; Comissão de Imagem da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Illustrated Brazilian consensus of terms and fundamental patterns in chest CT scans. J Bras Pneumol. 2010;36(1):99-123. http://dx.doi. org/10.1590/S1806-37132010000100016 4. Lesur O, Delorme N, Fromaget JM, Bernadac P, Polu JM. Computed

tomography in the etiologic assessment of idiopathic spontaneous pneumothorax. Chest. 1990;98(2):341-7. http://dx.doi.org/10.1378/ chest.98.2.341 5. Bense L, Lewander R, Eklund G, Hedenstierna G, Wiman LG. Nonsmoking, non-alpha 1-antitrypsin deficiency-induced emphysema in nonsmokers with healed spontaneous pneumothorax, identified by computed tomography of the lungs. Chest. 1993;103(2):433-8. http://dx.doi.org/10.1378/chest.103.2.433 6. Araki T, Nishino M, Zazueta OE, Gao W, Dupuis J, Okajima Y, et al. Paraseptal emphysema: Prevalence and distribution on CT and association with interstitial lung abnormalities. Eur J Radiol. 2015;84(7):1413-8. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejrad.2015.03.010 7. Miller WS. The Pleura. In: Miller WS, editor. The Lung. 2nd ed. Springfield, IL: Charles C. Thomas; 1947. p.145-58. J Bras Pneumol. 2016;42(3):222-226

225

A etiologia do pneumotórax espontâneo primário

8. Reid L. Bullae. In: Reid L. The pathology of emphysema. London: Lloyd-Luke Medical Books; 1967. p.211-40 9. Hansell DM, Bankier AA, MacMahon H, McLoud TC, Müller NL, Remy J. Fleischner Society: glossary of terms for thoracic imaging. Radiology. 2008;246(3):697-722. http://dx.doi.org/10.1148/ radiol.2462070712 10. Ohata M, Suzuki H. Pathogenesis of spontaneous pneumothorax. With special reference to the ultrastructure of emphysematous bullae. Chest. 1980;77(6):771-6. http://dx.doi.org/10.1378/ chest.77.6.771 11. Oliveira MA, Alves FT, Silva MV, Croti UA, Godoy MF, Braile DM. Concepts of basic physics that every cardiovascular surgeon should know. Part 1-mechanics of fluids Rev Bras Cir Cardiovasc. 2010;25(1):1-10. http://dx.doi.org/10.1590/S010276382010000100006 12. Lichter I, Gwynne JF. Spontaneous pneumothorax in young subjects. A clinical and pathological study. Thorax. 1971;26(4):409-17. http:// dx.doi.org/10.1136/thx.26.4.409 13. Vanderschueren RG. The role of thoracoscopy in the evaluation and management of pneumothorax. Lung. 1990;168 Suppl:1122-5. http://

226

J Bras Pneumol. 2016;42(3):222-226

dx.doi.org/10.1007/BF02718252 14. Rivas de Andrés JJ, Torres Lanzas J. Thoracoscopy and spontaneous pneumothorax. Ann Thorac Surg. 1993;55(3):811. http://dx.doi. org/10.1016/0003-4975(93)90317-B 15. Sharma N, Justaniah AM, Kanne JP, Gurney JW, Mohammed TL. Vanishing lung syndrome (giant bullous emphysema): CT findings in 7 patients and a literature review. J Thorac Imaging. 2009;24(3):22730. http://dx.doi.org/10.1097/RTI.0b013e31819b9f2a 16. Kim ES, Kang JY, Pyo CH, Jeon EY, Lee WB. 12-year experience of spontaneous hemopneumothorax. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2008;14(3):149-53. 17. Chou SH, Li HP, Lee YL, Lee JY, Chiang HH, Tsai DL, et al. Videoassisted thoracoscopic surgery for postoperative recurrent primary spontaneous pneumothorax. J Thorac Dis. 2014;6(1):52-5. 18. Tsuboshima K, Nagata M, Wakahara T, Matoba Y, Matsumoto S, Maniwa Y. Relationship between postoperative bulla neogenesis at the staple line and the resected lung volume in primary spontaneous pneumothorax. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2015;63(10):572-5. http://dx.doi.org/10.1007/s11748-015-0568-1

J Bras Pneumol. 2016;42(3):227-227 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562016000000049

IMAGENS EM PNEUMOLOGIA

Implicações de um brônquio traqueal em um paciente com timoma Luis Gorospe1, Ana Paz Valdebenito-Montecino2, Ana Patricia Ovejero-Díaz2

Uma mulher de 68 anos de idade com miastenia gravis foi submetida a TC de tórax, a qual revelou massa sólida com 4 cm no mediastino anterior, compatível com timoma (Figura 1). Um brônquio traqueal tipo II, originando-se 3 cm acima da carina, foi detectado como um achado

T bt

Figura 1. TC axial de tórax mostrando massa sólida no mediastino anterior (asterisco), compatível com timoma. Observa-se brônquio traqueal (bt) originando-se da traqueia (T).

incidental na TC (Figura 2). Foi programada cirurgia eletiva (toracoscopia). Um bloqueador endobrônquico foi colocado no brônquio fonte esquerdo através de um broncoscópio rígido para ventilar o pulmão direito. Um tubo orotraqueal (9 mm) com cuff foi colocado acima da ramificação do brônquio traqueal para ventilar adequadamente todas as áreas do pulmão direito. Os cirurgiões torácicos ressecaram com sucesso o timoma do mediastino anterior por abordagem toracoscópica esquerda. A presença de anomalia congênita assintomática da árvore traqueobrônquica em pacientes de cirurgia torácica pode ser um desafio não só para os cirurgiões torácicos, mas também para os anestesistas. A anomalia mais comum (relatada em até 3% da população) é o brônquio traqueal que supre o lobo superior direito. Quando se considera a ventilação pulmonar unilateral nesses pacientes, os anestesistas devem evitar o bloqueio do brônquio traqueal colocando um bloqueador brônquico à esquerda e um tubo traqueal proximalmente ao nível do brônquio traqueal, de forma que todas as áreas do pulmão direito possam ser ventiladas. Nosso caso destaca os desafios cirúrgicos e também as implicações do manejo das vias aéreas do paciente que apresenta brônquio traqueal e massa do mediastino anterior.

Figura 2. (A) TC coronal e (B) TC com reconstrução volumétrica proporcionando uma melhor representação do brônquio traqueal (setas).

LEITURA RECOMENDADA 1. Wooten C, Patel S, Cassidy L, Watanabe K, Matusz P, Tubbs RS, et al. Variations of the tracheobronchial tree: anatomical and clinical

significance. Clin Anat. 2014;27(8):1223-33. http://dx.doi.org/10.1002/ ca.22351

1. Departamento de Radiología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España. 2. Departamento de Cirugía Torácica, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España. © 2016 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

227

J Bras Pneumol. 2016;42(3):228-231 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562016000000043

RELATO DE CASO

Impacto do tratamento de longo prazo com corticosteroides e broncodilatadores inalatórios na função pulmonar em um paciente com bronquiolite obliterante pós-infecciosa Cecilia Calabrese1, Nadia Corcione1, Gaetano Rea2, Francesco Stefanelli3, Ilernando Meoli3, Alessandro Vatrella4 1. Dipartimento di Scienze CardioToraciche e Respiratorie, Seconda Università degli Studi di Napoli, Italia. 2. Dipartimento di Radiologia, A. O. dei Colli, Ospedale Monaldi, Napoli, Italia. 3. Divisione di Pneumologia, A. O. dei Colli, Ospedale Monaldi, Napoli, Italia. 4. Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Sezione di Malattie Respiratorie, Università degli Studi di Salerno, Italia. Submetido: 11 fevereiro 2016. Aprovado: 9 maio 2016. Trabalho realizado em A. O. dei Colli, Ospedale Monaldi, Napoli, Italia.

RESUMO A bronquiolite obliterante pós-infecciosa (BOPI) é uma doença das pequenas vias aéreas caracterizada por limitação fixa do fluxo aéreo. Portanto, os broncodilatadores e os corticosteroides inalatórios não são recomendados como opções de terapia de manutenção. Atualmente, o manejo da BOPI consiste apenas de um acompanhamento rigoroso dos pacientes afetados, visando à prevenção e ao tratamento precoce de infecções pulmonares. A incidência de BOPI tem aumentado na população pediátrica nos últimos anos. Os pacientes com BOPI caracterizam-se por um declínio progressivo da função pulmonar, associado a uma diminuição da capacidade funcional global. Relatamos aqui o caso de um homem relativamente jovem diagnosticado com BOPI, acompanhado por três anos. Após terapia de curto e de longo prazo com uma combinação de corticosteroide/β2-agonista de longa duração inalatórios, associada a um agente antimuscarínico de longa duração inalatório, o paciente apresentou uma melhora relevante da obstrução das vias aéreas, a qual fora irreversível durante o teste de broncodilatação. A função pulmonar do paciente piorou quando ele interrompeu a terapia inalatória tripla. Além disso, um programa de reabilitação pulmonar de três semanas significativamente melhorou seu desempenho físico. Descritores: Bronquiolite obliterante/terapia; Infecção/complicações; Antagonistas de receptores adrenérgicos beta 2/uso terapêutico; Administração por inalação; Antiinflamatórios/uso terapêutico; Antagonistas muscarínicos/uso terapêutico; Pneumopatias/ reabilitação.

INTRODUÇÃO A bronquiolite obliterante pós-infecciosa (BOPI) é atualmente reconhecida como uma desordem adquirida, geralmente em consequência de bronquiolite grave na infância.(1,2) A incidência de BOPI na população pediátrica tem aumentado nos últimos anos, e alguns casos também são diagnosticados incidentalmente na vida adulta.(3-8) A BOPI caracteriza-se por obstrução das pequenas vias aéreas, em geral não responsiva ou pouco responsiva a broncodilatadores.(9) Relatamos o caso de um homem relativamente jovem diagnosticado com BOPI, cuja obstrução das vias aéreas melhorou após tratamento de longo prazo com corticosteroides e broncodilatadores inalatórios. Além disso, um programa de reabilitação pulmonar de curto prazo resultou em melhor desempenho físico. RELATO DE CASO Homem de 36 anos, aparentemente em boas condições de saúde, foi encaminhado a nosso ambulatório para teste de função pulmonar antes da realização de procedimento cirúrgico (polipectomia das cordas vocais). A curva de fluxo-volume mostrou moderada limitação ao fluxo aéreo

a qual não se reverteu após a inalação de 400 µg de salbutamol. Especificamente, o VEF1 era de 2,36 l (58% do valor previsto); a CVF era de 3,15 l (65% do valor previsto); a relação VEF1/CVF era de 69,6%; e o VEF1 pós-broncodilatador foi de 2,4 l (aumento de 2%). A história do paciente foi então coletada minuciosamente. Negava sintomas respiratórios e doença pulmonar prévia, com exceção de rinite alérgica intermitente e um episódio de bronquiolite (com necessidade de internação) nos primeiros meses de vida. Categorizava-se como não fumante e negava exposição ocupacional a substâncias tóxicas. Ao exame físico, apresentava estertores crepitantes bibasais. Portanto, foi realizada pletismografia de corpo inteiro. A pletismografia mostrou hiperinsuflação pulmonar estática caracterizada por aumento do VR (3,05 l; 161% do valor previsto), embora a CPT fosse normal (6,89 l; 99% do valor previsto). A DLCO estava dentro dos valores normais. A gasometria arterial demonstrou ligeira hipoxemia e equilíbrio ácido-básico normal (PaO2: 72,2 mmHg; PaCO2: 40,6 mmHg; pH: 7,41; e HCO3−: 25,6 mmol/l). O paciente foi submetido a TCAR, sendo as imagens realizadas em final de inspiração, assim como durante a manobra respiratória denominada “pausa expiratória” (Figuras 1A e 1B). A TCAR mostrou densidade heterogênea do tecido pulmonar, caracterizada

Endereço para correspondência:

Cecilia Calabrese. Dipartimento di Scienze Cardio-Toraciche e Respiratorie, Seconda Università degli Studi di Napoli, Via Posillipo 276, 80123, Napoli, Italia. Tel.: 39 3473 675572. Fax: 39 0817 062365. E-mail: cecilia.calabrese@unina2.it Apoio financeiro: Nenhum.

228

ISSN 1806-3713

Calabrese C, Corcione N, Rea G, Stefanelli F, Meoli I, Vatrella A

Figura 1. (A) TCAR de tórax, obtida na fase inspiratória, mostrando heterogeneidade bilateral acentuada na densidade do tecido pulmonar, caracterizada por extensas áreas de atenuação reduzida, localizadas em lobo médio, língula e lobos inferiores; também são evidentes algumas áreas de bronquiectasias. O padrão de distribuição segmentada e a ausência de destruição do tecido pulmonar são sugestivos de doença das pequenas vias aéreas, com áreas multifocais de aprisionamento aéreo. Nas áreas de menor densidade, pode-se observar a diminuição significativa do número e tamanho dos vasos pulmonares. (B) TCAR de tórax, obtida na fase expiratória, mostrando uma redução moderada dos volumes pulmonares, com áreas de aprisionamento aéreo causado por vasoconstrição hipóxica subsequente a alterações decorrentes da bronquiolite obliterante pósinfecciosa (setas pretas).

por áreas de atenuação reduzida sem destruição tecidual, localizadas em lobo médio, língula e lobos inferiores, que apresentavam padrão de “distribuição segmentada” sugestivo de doença das pequenas vias aéreas, associada a aprisionamento aéreo. Nas áreas de menor densidade, também era evidente uma redução significativa tanto do número quanto do tamanho dos vasos pulmonares. A cintilografia de perfusão pulmonar mostrou defeitos segmentares e subsegmentares em ambos os campos pulmonares, principalmente nos lobos inferiores. A análise do LBA demonstrou uma proporção aumentada de neutrófilos (36%), sendo que as proporções de linfócitos e de macrófagos foram de 10% e de 54%, respectivamente. A história de bronquiolite nos primeiros meses de vida, associada às supracitadas características clínicas, funcionais e tomográficas, sugeriu o diagnóstico de BOPI. Embora a BOPI seja considerada uma doença das

pequenas vias aéreas caracterizada por obstrução fixa das vias aéreas, foi prescrito tratamento empírico com uma combinação de corticosteroide inalatório (CI) e β2-agonista de longa duração (LABA, na sigla em inglês) inalatório, associada a um agente antimuscarínico de longa duração (LAMA, na sigla em inglês) inalatório. A combinação CI/LABA consistiu em dipropionato de beclometasona e formoterol (nas doses de 100 µg e 6 µg, respectivamente), administrada via inalador pressurizado (dois jatos duas vezes ao dia). O LAMA foi o tiotrópio (na dose de 18 µg), administrado via inalador de pó (uma inalação ao dia). Após dois meses de tratamento, observamos melhora da função pulmonar, consistindo em aumentos de 360 ml e 550 ml no VEF1 e na CVF, respectivamente. Portanto, a terapia inalatória foi mantida. Durante um período de acompanhamento de 3 anos, detectamos piora da função pulmonar quando o paciente interrompeu espontaneamente o tratamento inalatório; especificamente, o VEF1 atingiu o menor valor de 1,84 l (47% do valor previsto) quando a terapia com CI/LABA+LAMA foi interrompida e aumentou gradativamente até 2,52 l (63% do valor previsto) quando a terapia foi reiniciada (Figura 2). No decorrer do período de estudo, a CPT permaneceu substancialmente inalterada e o VR diminuiu, enquanto o VEF1 e a CVF melhoraram. Ao final do período de acompanhamento de 3 anos, o teste de exercício cardiopulmonar (TECP) mostrou redução do desempenho físico — carga máxima de trabalho de 85 W (39% do valor previsto) e consumo de oxigênio de pico de 21,1 ml/kg/min (55% do valor previsto) — e, portanto, o paciente foi submetido a um programa de reabilitação pulmonar de 3 semanas. O plano de reabilitação consistiu em treinamento de alta intensidade para membros inferiores e superiores em cicloergômetro, esteira e ergômetro de braço com carga de trabalho de 75-80% da carga máxima de trabalho calculada no TECP; o tempo de endurance nos exercícios foi progressivamente aumentado até o máximo de 30 min. Após o paciente ter completado o programa de reabilitação, houve uma relevante melhora do seu desempenho físico — consumo de oxigênio de pico de 27,3 ml/kg/min (71,0 do valor previsto; aumento de 29,3%) e carga máxima de trabalho de 118 W (54,0 do valor previsto; aumento de 38,2%). DISCUSSÃO Relatamos aqui o caso de um paciente com BOPI que foi acompanhado por três anos. Constatamos que terapia de curto e de longo prazo com CI/LABA+LAMA, associada a um programa de reabilitação pulmonar, produziu uma resposta benéfica. Atualmente, o manejo da BOPI consiste no acompanhamento rigoroso visando à prevenção e ao tratamento precoce de infecções pulmonares. As vacinações anti-influenza e antipneumocócica são fortemente recomendadas para pacientes com BOPI. Os antibióticos, preferencialmente os macrolídeos, associados a corticosteroides sistêmicos e broncodilatadores inalatórios, J Bras Pneumol. 2016;42(3):228-231

229

Impacto do tratamento de longo prazo com corticosteroides e broncodilatadores inalatórios na função pulmonar em um paciente com bronquiolite obliterante pós-infecciosa

4,5 4

Volume (l)

3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0

nov 2011

dez 2011

jan 2012

abr 2012

ago 2012

VEF1

dez 2012

mar 2013

jul 2013

out 2013

mar 2014

mai 2014

dez 2014

CVF

Figura 2. Gráfico mostrando as tendências para o VEF1 e a CVF em relação à introdução (↑) e suspensão (↓) de terapia com uma combinação de corticosteroide/β2-agonista de longa duração inalatórios, associada a um agente antimuscarínico de longa duração inalatório, em um paciente com bronquiolite obliterante pós-infecciosa.

são administrados durante as exacerbações agudas da doença.(9) Em pacientes com limitação reversível ao fluxo aéreo, os β2-agonistas são prescritos como terapia de manutenção.(10) De fato, a maioria dos estudos mostra que pacientes com BOPI não apresentam nenhuma resposta aos broncodilatadores. Em um estudo com 19 pacientes com BOPI e obstrução grave das vias aéreas, realizado na Austrália, foi constado que o salbutamol não produziu nenhuma melhora.(11) De forma semelhante, em um estudo com 13 lactentes com BOPI, avaliados por pletismografia, não houve nenhuma resposta ao salbutamol ou ao brometo de ipratrópio.(12) Porém, em um estudo envolvendo 17 adultos que sofriam de bronquiolite obliterante após transplante de medula óssea e foram tratados com salbutamol inalatório mais tiotrópio, o resultado do tratamento foi que metade dos pacientes incluídos preencheu os critérios-padrão de reversibilidade do VEF1 ou da CVF, enquanto alguns pacientes exibiram um aumento do fluxo expiratório forçado parcial ou uma diminuição do VR.(13) Além disso, um estudo recente com crianças com BOPI mostrou que, nas primeiras 24 h de tratamento, o tiotrópio diminuiu de forma aguda a obstrução das vias aéreas e o aprisionamento aéreo.(14) A utilidade do tratamento com a combinação de broncodilatadores e corticosteroides inalatórios também é apoiada pelos resultados de um estudo recente que mostra que a maioria das crianças com BOPI apresenta hiper-responsividade brônquica à metacolina, embora os mecanismos subjacentes à hiper-responsividade brônquica em tais pacientes ainda não estejam claros.(15) Até o momento, estudos com pacientes com BOPI avaliaram apenas os efeitos agudos dos broncodilatadores inalatórios nos parâmetros de função pulmonar, e nenhum desses estudos avaliou o impacto de 230

J Bras Pneumol. 2016;42(3):228-231

longo prazo que o tratamento com broncodilatadores inalatórios tem em desfechos clínicos e funcionais como sintomas, tolerância ao exercício e qualidade de vida. Além disso, em razão da baixa prevalência da doença, não existem ensaios clínicos randomizados bem delineados. Porém, acreditamos que é importante investigar o tratamento medicamentoso da BOPI, pois a incidência da doença está aumentando, os pacientes são geralmente jovens e o comprometimento da função pulmonar pode ser grave. De fato, há um relato de que a maioria das crianças e adolescentes com BOPI apresenta redução da capacidade funcional no TECP e no teste da caminhada de seis minutos.(16) No entanto, até onde sabemos, os potenciais efeitos dos planos de reabilitação na função pulmonar nunca foram avaliados em indivíduos com BOPI. No caso aqui apresentado, a terapia com CI/ LABA+LAMA teve um efeito benéfico na função pulmonar no decorrer de um período de acompanhamento de 3 anos. Embora nosso paciente negasse sintomas respiratórios, prescrevemos a terapia inalatória porque um declínio progressivo no VEF1 já foi demonstrado em pacientes com BOPI.(17) Sugerimos o CI porque a análise da celularidade broncoalveolar em pacientes com BOPI indica que tais pacientes apresentam um processo inflamatório contínuo ao longo do tempo. (17) A combinação de um LABA e um CI tem efeitos sinérgicos, potencializando suas ações anti-inflamatórias e broncodilatadoras. A adição de um LAMA a um LABA pode melhorar ainda mais a broncodilatação através de interações medicamentosas positivas via distintos mecanismos de ação atuando em diferentes níveis nas vias aéreas.(18) Em nosso paciente, observamos que, após o tratamento, a melhora da CVF foi maior do que a melhora do VEF1, o que provavelmente ocorreu

Calabrese C, Corcione N, Rea G, Stefanelli F, Meoli I, Vatrella A

porque pacientes com aumento da resistência das vias aéreas periféricas e hiperinsuflação pulmonar, tais como aqueles com BOPI, têm maior probabilidade de serem respondedores de volume do que respondedores de fluxo após a administração do broncodilatador.(19) Decidimos não utilizar uma abordagem descendente (step-down), pois nosso paciente apresentava função pulmonar persistentemente reduzida e não exibiu quaisquer reações adversas ao tratamento. Embora ele sofresse de rinite alérgica, excluímos

asma brônquica subjacente porque o mesmo não se queixava de nenhum sintoma sugestivo de asma e não preenchia os critérios-padrão de reversibilidade do VEF1 Como alguns pacientes com BOPI apresentam hiper-responsividade à metacolina,(15) não realizamos teste de broncoprovocação. São necessários mais estudos sobre tratamento medicamentoso em pacientes com BOPI. Tais estudos devem avaliar a eficácia em longo prazo da terapia com CI/LABA+LAMA.

REFERÊNCIAS 1. Swyer PR, James GC. A case of unilateral pulmonary emphysema. Thorax 1953;8(2):133-6. http://dx.doi.org/10.1136/thx.8.2.133 2. Moore AD, Godwin JD, Dietrich PA, Verschakelen JA, Henderson WR Jr. Swyer-James syndrome: CT findings in eight patients. AJR Am J Roentgenol 1992;158(6):1211-5. http://dx.doi.org/10.2214/ ajr.158.6.1590109 3. Boyacı N, Karakaş Ö, Yalçin F, Yildiz S, Çeçe H. A case of SwyerJames-MacLeod syndrome diagnosed in adulthood. Tuberk Toraks. 2013;61(4):355-6. http://dx.doi.org/10.5578/tt.6131 4. Capela C, Gouveia P, Sousa M, Regadas MJ. Adult diagnosis of Swyer-James-MacLeod syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2011;5:2. http://dx.doi.org/10.1186/1752-1947-5-2 5. Desai NR, Palomino J, Hayek H, Shames J, Simeone F. A 63-yearold man with recurrent pulmonary infections: a case of Swyer-James Macleod syndrome. J La State Med Soc. 2010;162(6):346-9. 6. Garg R, Aga P, Saheer S, Jabeed P, Singh A, Hassan G, et al. SwyerJames-MacLeod syndrome with ipsilateral herniation of hyperinflated hyperlucent lung. BMJ Case Rep. 2011;2011. pii: bcr0520114191. http://dx.doi.org/10.1136/bcr.05.2011.4191 7. Metin B, Özkan E, Sariçam M, Ariba OK. Swyer-James-MacLeod syndrome with renal ectopy misdiagnosed as pneumothorax and chest tube drained: Case study. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;145(5):e44-7. http://dx.doi.org/10.1016/j.jtcvs.2013.01.035 8. Sen HS, Taylan M, Abakay O, Sezgi C, Cetincakmak MG. Adult diagnosis of Swyer-James-Macleod syndrome: retrospective analysis of four cases. Respir Care. 2014;59(4):e51-4. http://dx.doi. org/10.4187/respcare.02552 9. Lino CA, Batista AK, Soares MA, de Freitas AE, Gomes LC, M Filho JH, et al. Bronchiolitis obliterans: clinical and radiological profile of children followed-up in a reference outpatient clinic. Rev Paul Pediatr. 2013;31(1):10-6. http://dx.doi.org/10.1590/S010305822013000100003 10. Champs NS, Lasmar LM, Camargos PA, Marguet C, Fischer GB, Mocelin HT. Post-infectious bronchiolitis obliterans in children. J Pediatr (Rio J). 2011;87(3):187-98. http://dx.doi.org/10.2223/ jped.2083

11. Chang AB, Masel JP, Masters B. Post-infectious bronchiolitis obliterans: clinical, radiological and pulmonary function sequelae. Pediatr Radiol. 1998;28(1):23-9. http://dx.doi.org/10.1007/ s002470050286 12. Teper AM, Kofman CD, Maffey AF, Vidaurreta SM. Lung function in infants with chronic pulmonary disease after severe adenoviral illness. J Pediatr. 1999;134(6):730-3. http://dx.doi.org/10.1016/ S0022-3476(99)70289-1 13. Barisione G, Bacigalupo A, Crimi E, Brusasco V. Acute bronchodilator responsiveness in bronchiolitis obliterans syndrome following hematopoietic stem cell transplantation. Chest. 2011;139(3):633-9. http://dx.doi.org/10.1378/chest.10-1442 14. Teixeira MF, Rodrigues JC, Leone C, Adde FV. Acute bronchodilator responsiveness to tiotropium in postinfectious bronchiolitis obliterans in children. Chest. 2013;144(3):974-80. http://dx.doi.org/10.1378/ chest.12-2280 15. Yoo Y, Yu J, Kim DK, Choi SH, Kim CK, Koh YY. Methacholine and adenosine 5’-monophosphate challenges in children with postinfectious bronchiolitis obliterans. Eur Respir J. 2006;27(1):36-41. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00019605 16. Mattiello R, Sarria EE, Stein R, Fischer GB, Mocelin HT, Barreto SS, et al. Functional capacity assessment in children and adolescents with post-infectious bronchiolitis obliterans. J Pediatr (Rio J). 2008;84(4):337-43. http://dx.doi.org/10.2223/jped.1807 17. Cazzato S, Poletti V, Bernardi F, Loroni L, Bertelli L, Colonna S, et al. Airway inflammation and lung function decline in childhood postinfectious bronchiolitis obliterans. Pediatr Pulmonol. 2008;43(4):38190. http://dx.doi.org/10.1002/ppul.20784 18. Pelaia G, Vatrella A, Busceti MT, Gallelli L, Calabrese C, Terracciano R, et al. Pharmacologic rationale underlying the therapeutic effects of tiotropium/olodaterol in COPD. Ther Clin Risk Manag. 2015;11:156372. http://dx.doi.org/10.2147/TCRM.S84151 19. Pisi R, Aiello M, Zanini A, Tzani P, Paleari D, Marangio E, et al. Small airway dysfunction and flow and volume bronchodilator responsiveness in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:1191-7. http:// dx.doi.org/10.1183/13993003.congress-2015.pa3357

J Bras Pneumol. 2016;42(3):228-231

231

J Bras Pneumol. 2016;42(3):232-232 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562016000000119

CARTA AO EDITOR

Sinal do halo invertido em infecções fúngicas invasivas Edson Marchiori1, Bruno Hochhegger1, Gláucia Zanetti1

AO EDITOR: Estudos recentes realizados no Brasil(1-3) salientaram a importância do sinal do halo invertido (SHI) para o diagnóstico de doenças pulmonares em pacientes imunocompetentes. Contudo, não se dá a mesma ênfase ao SHI em pacientes imunossuprimidos. Relatamos aqui o caso de uma paciente de 51 anos de idade com fraqueza e equimoses generalizadas havia 10 dias. O hemograma completo revelou o seguinte: concentração de hemoglobina = 9,0 g/dl; leucócitos = 60 × 109/l; neutrófilos = 1 × 109/l (blastos no sangue periférico: 20%); plaquetas = 80 × 109/l. Suspeitou-se de leucemia aguda. A biópsia de medula óssea confirmou o diagnóstico de leucemia mieloide aguda. Iniciou-se o tratamento com citarabina e daunorrubicina. A paciente apresentou tosse seca e dor pleurítica do lado direito durante o tratamento. A TC de tórax revelou uma massa no lobo superior direito com as características do SHI (Figura 1). A broncoscopia não revelou nenhuma anormalidade. Aspergillus fumigatus foi isolado por cultura de um espécime obtido por meio de biópsia pulmonar a céu aberto. A paciente passou a receber voriconazol oral e respondeu bem ao tratamento, com melhora dos sintomas e resolução da lesão pulmonar. O SHI é um achado de TC de tórax cuja definição é uma área arredondada focal de opacidade em vidro fosco

Figura 1. Imagem de TC axial (com janela para o mediastino) mostrando duas massas no lobo superior direito, uma das quais apresenta as características do sinal do halo invertido. A lesão posterior tem paredes espessas e irregulares, e é possível observar um padrão reticular dentro do halo invertido.

circundada por um anel quase completo de consolidação. Há relatos da presença do SHI em um amplo espectro de doenças, desde doenças não infecciosas até doenças infecciosas como as infecções fúngicas invasivas (IFI). (4,5) Por causa desse amplo diagnóstico diferencial, o SHI é considerado um sinal não específico. Contudo, certas características morfológicas do SHI podem ajudar a estabelecer o diagnóstico. Em pacientes imunossuprimidos, um padrão reticular dentro do halo e um aro espesso de consolidação sugerem de maneira contundente a presença de IFI.(4,5) No tocante ao SHI reticular, é fundamental conhecer o estado imunológico do paciente para fazer o diagnóstico diferencial. Em pacientes imunocompetentes, o SHI reticular corresponde, por via de regra, a infarto pulmonar, geralmente secundário a doença tromboembólica. A suspeita de infarto decorrente de doença tromboembólica exige confirmação imediata por meio de teste do dímero D e angiotomografia computadorizada. Em pacientes gravemente imunossuprimidos (pacientes que receberam transplante de células-tronco e pacientes com doença hematológica maligna, por exemplo), considera-se que o SHI reticular indica a presença de IFI (particularmente zigomicose pulmonar ou aspergilose pulmonar angioinvasiva), que é tratada como tal sem confirmação por meio de cultura ou histologia. Embora o diagnóstico final deva basear-se nas manifestações clínicas, a biópsia pulmonar é necessária em alguns casos.(4,5) As taxas de morbidade e mortalidade das IFI são elevadas. Portanto, pacientes com IFI devem ser tratados imediatamente, já que a administração precoce de terapia antifúngica em doses elevadas está relacionada com melhores desfechos.(4,5) O diagnóstico pode ser um desafio, especialmente para radiologistas gerais que estejam lidando com pacientes fora do contexto dos centros de transplante, e qualquer atraso no tratamento pode aumentar significativamente a mortalidade. Em suma, em um paciente imunossuprimido, um padrão reticular dentro do SHI e um aro espesso de consolidação sugerem de maneira contundente a presença de IFI.

REFERÊNCIAS 1. Souza Jr AS, Souza AS, Soares-Souza L, Zanetti G, Marchiori E. Reversed halo sign in acute schistosomiasis. J Bras Pneumol. 2015;41(3):286-8. http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132015000004444 2. Marchiori E, Zanetti G, Hochhegger B. Reversed halo sign. J Bras Pneumol. 2015;41(6):564. http://dx.doi.org/10.1590/S180637562015000000235 3. Queiroz RM, Gomes MP, Valentin MV. Pulmonary paracoccidioidomycosis showing reversed halo sign with nodular/coarse contour. Radiol Bras. 2016;49(1):59-60. http://dx.doi.org/10.1590/0100-

3984.2015.0071 4. Marchiori E, Marom EM, Zanetti G, Hochhegger B, Irion KL, Godoy MC. Reversed halo sign in invasive fungal infections: criteria for differentiation from organizing pneumonia. Chest. 2012;142(6):1469-73. http://dx.doi.org/10.1378/chest.12-0114 5. Godoy MC, Viswanathan C, Marchiori E, Truong MT, Benveniste MF, Rossi S, et al. The reversed halo sign: update and differential diagnosis. Brit J Radiol. 2012;85(1017):1226-35. http://dx.doi.org/10.1259/ bjr/54532316

1. Departamento de Radiologia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

232

ISSN 1806-3713

J Bras Pneumol. 2016;42(3):233-234 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562016000000025

CARTA AO EDITOR

Um velho fator de risco para DPOC: descanse em paz, 15% Paulo César Rodrigues Pinto Corrêa1,2

AO EDITOR: Uma consideração frequente em livros-texto e artigos em Pneumologia é a informação de que apenas entre 10-15% dos pacientes fumantes desenvolveriam DPOC. (1,2) Essa afirmação também é mencionada no primeiro e no segundo consenso brasileiro de DPOC da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT): 15% e 12%, respectivamente.(3,4) Embora tenha havido uma revisão da epidemiologia da DPOC no documento da SBPT em 2006,(5) o principal foco epidemiológico da mesma foi o importante estudo conhecido como PLATINO — Projeto Latino-Americano de Investigação em Obstrução Pulmonar — tendo, entretanto, deixado de desafiar o citado conceito.(5) O próprio texto trazia subsídios para tal, quando citava que no estudo PLATINO — apesar de sua natureza transversal — a prevalência de DPOC na faixa etária > 60 anos foi de 25,7%.(5) Os tais 15% ganharam destaque na literatura médica a partir de 1977, quando Fletcher & Peto publicaram um artigo no British Medical Journal,(6) que constituía um resumo de um livro editado no ano anterior.(7) Em pelos menos dois pontos diferentes da publicação os autores afirmam que “susceptibilidade não é provavelmente um atributo do tipo tudo ou nada; na realidade, um espectro de susceptibilidade provavelmente existe”.(7) Devido ao restrito espaço da presente comunicação, torna-se impossível fazer uma análise mais aprofundada e detalhada das questões metodológicas do citado livro. Resumidamente, as conclusões do estudo foram feitas a partir de um seguimento de apenas 8 anos (19611969) de 792 pacientes, sendo que pelo menos 17 deles apresentavam diagnóstico clínico de asma (sem tratamento contínuo).(7) Inquéritos foram realizados no verão de 1961 seguidos por outros a cada seis meses até o verão de 1969 (exceto no inverno de 1966 e de 1967). Os grupos etários formados no primeiro levantamento em 1961 incluíam indivíduos com 30-34 anos, 35-39 anos, e assim sucessivamente, sendo o grupo mais velho formado por indivíduos com 55-59 anos. A cada inquérito eram feitas três medidas de VEF1, variável essa mensurada em 16 inquéritos.(7) A média de VEF1 em litros da amostra no levantamento inicial em 1961 era de 3,22 ± 0,72 l, sendo que 4,3% dos indivíduos apresentavam VEF1 < 2,0 l.(7) Duas medidas de CVF foram feitas em sete inquéritos após a medição de VEF1.(7) Em seu livro, Fletcher & Peto demonstraram a perda de VEF1 de acordo com o status tabágico (103 não fumantes, 122 ex-fumantes que haviam parado de fumar antes de 1962, 387 fumantes de até 15 cigarros por dia

e 180 tabagistas que fumavam em média mais de 15 cigarros por dia) em homens com e sem obstrução à espirometria.(7) Os homens considerados com obstrução eram os que tinham VEF1 < 2,5 l (indivíduos com altura de 1,71 m), o que corresponde a VEF1 entre 50 e 80% do previsto, que é classificado segundo os critérios da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) como grau II (DPOC moderada)! Um total de 13% dos 792 pacientes apresentou obstrução: assim, os famosos 15% são um arredondamento de 13%!(7,8) Eles representam os fumantes suficientemente susceptíveis para ficarem muito doentes em consequência da redução da função pulmonar. Assim, pelo menos quatro questões metodológicas fundamentais existem no estudo de Fletcher & Peto: 1) critérios de elegibilidade, os quais permitiram a inclusão de pacientes asmáticos; 2) critérios de obstrução à espirometria: pelos critérios de hoje, um maior número de fumantes teria sido classificado como tendo DPOC e, dessa forma, seriam chamados de susceptíveis; 3) tempo de seguimento do estudo de apenas 8 anos: a clássica curva de perda de VEF1 é uma extrapolação feita a partir de um curto período de observação, fato esse admitido pelos próprios autores; e 4) um viés foi introduzido pelos autores em 1968, os quais se sentiram obrigados a aconselhar os fumantes com obstrução e com as maiores inclinações na curva de VEF1 a pararem de fumar.(7) Várias coortes com longos tempos de seguimento(9-11) estimaram o risco de os tabagistas desenvolverem DPOC utilizando a medida de risco mais simples e mais utilizada em epidemiologia: a taxa de incidência. O número de fumantes que continuam fumando e desenvolvem obstrução de vias aéreas vêm aumentando em diversas coortes porque uma fração dos pacientes seguidos deixa de morrer devido a riscos competitivos (por exemplo, cardiovascular) em idades mais precoces. O Copenhagen City Heart Study (CCHS) é um estudo populacional prospectivo com uma amostra aleatória de 19.329 homens e mulheres brancos, com idades entre 20-93 anos, recrutados quando identificados no Registro Populacional de Copenhagen, Dinamarca, em 1 de janeiro de 1976.(9) Em uma das análises do CCHS, 8.045 homens e mulheres com idade entre 30-60 anos e com função pulmonar normal no início do estudo foram acompanhados por 25 anos.(10) Espirometrias foram realizadas em 19811983, 1991-1994 e 2001-2003. Quatro exames de função respiratória foram obtidos em 2.022 pessoas; o status tabágico desses indivíduos foi determinado no quarto exame: 581 nunca haviam fumado, 371 eram ex-fumantes,

1. Departamento de Clinica Médica, Universidade Federal de Ouro Preto – UFOP – Ouro Preto (MG) Brasil. 2. Centro Universitário de Belo Horizonte – UNI-BH – Belo Horizonte (MG) Brasil. © 2016 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

233

Um velho fator de risco para DPOC: descanse em paz, 15%

e 1.070 eram fumantes. Entre os fumantes, havia 614 fumantes contínuos.(10) A incidência cumulativa de DPOC em 25 anos foi de 35,5% nos fumantes contínuos, sendo 24,3% classificada como DPOC clinicamente significativa.(10) Em contraste, a incidência cumulativa de DPOC em 25 anos foi de apenas 7,8% naqueles que nunca fumaram.(10) Os Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies (estudos Olin) vêm coletando dados transversais e longitudinais em doenças respiratórias, incluindo a função pulmonar , em diversos grupos recrutados da população em geral em diferentes ocasiões desde 1985. Uma coorte do Olin foi iniciada em dezembro de 1985 com 6.610 indivíduos nascidos em 1919-1920, 1934-1935 e 1949-1950.(11) Em 1996, foi realizado o terceiro inquérito daquela coorte, sendo obtidas respostas de 5.189 indivíduos. O objetivo era medir a prevalência da DPOC segundo os critérios GOLD na coorte. Uma amostra aleatória de 1.500 indivíduos foi convidada para uma entrevista estruturada e realização de provas de função pulmonar em 1996 e 1997, sendo que 1.237 completaram a espirometria

com técnica aceitável.(11) Em 1996-1997, a prevalência de fumantes era de 23,6% em homens e de 25,6% em mulheres. Os nascidos em 1919-1920, 1934-1935 e 1949-1950 tinham à época, respectivamente, idades de 46-47 anos, 61-62 anos e 76-77 anos. Os dados do estudo mostram que, no grupo de 76-77 anos, continuar a fumar fez com que 50% do citado grupo etário desenvolvesse DPOC segundo os critérios GOLD. (11) Idade e tabagismo têm um efeito multiplicativo, sendo que a odds ratio para DPOC no grupo 76-77 anos e fumante foi 33,66 (IC95%: 10,53-107,58).(11) Concluindo, uma análise mais cuidadosa do livro clássico de Fletcher & Peto(7) e o seguimento prolongado de várias coortes permitem refutar a ideia ainda amplamente repetida de que “apenas 15% dos fumantes são susceptíveis à DPOC”. Temos a responsabilidade de informar corretamente a nova geração de pneumologistas e divulgar amplamente aos nossos pacientes e à população em geral que até 50% dos fumantes desenvolverão DPOC se fumarem por tempo suficiente e não morrerem antes dos riscos competitivos. Descanse em paz, 15%!

REFERÊNCIAS 1. Ouellette DR. The answer is fifteen percent: what Is the question? Chest. 2004;125(1);3-5. http://dx.doi.org/10.1378/chest.125.1.3 2. Ito I, Nagai S, Hoshino Y, Muro S, Hirai T, Tsukino M, et al. Risk and severity of COPD is associated with the group-specific component of serum globulin 1F allele. Chest. 2004;125(1):63-70. http://dx.doi. org/10.1378/chest.125.1.63 3. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. I Consenso Brasileiro de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC). J Pneumol. 2000;26(Suppl 1):S1-S52. 4. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. II Consenso Brasileiro sobre Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica – DPOC. J Bras Pneumol. 2004;30(Suppl 5):S1-S42. 5. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia [homepage on the Internet]. Brasília: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia; c2008 [updated 2008 Jun 20; cited 2016 Apr 1]. Consenso brasileiro sobre doença pulmonar obstrutiva crônica – DPOC - Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia – SBPT - revisão de alguns aspectos de epidemiologia e tratamento da doença estável - 2006. [Adobe Acrobat document, 24p.] Available from: http://www.sbpt. org.br/downloads/arquivos/Consenso_DPOC_SBPT_2006.pdf

234

J Bras Pneumol. 2016;42(3):233-234

6. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J. 1977;1(6077):1645-8. http://dx.doi.org/10.1136/ bmj.1.6077.1645 7. Fletcher C, Peto R, Tinker C, Speizer F. The natural history of chronic bronchitis and emphysema. New York: Oxford University Press; 1976. 8. Rennard SI, Vestbo J. Natural histories of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2008;5(9):878-83. http:// dx.doi.org/10.1513/pats.200804-035QC 9. Schnohr P, Jensen G, Lange P, Scharling H, Appleyard M. The Copenhagen City Heart Study. Tables with data from the third examination 1991-1994. Eur Heart J. 2001;3(suppl H):H1-H83. 10. Løkke A, Lange P, Scharling H, Fabricius P, Vestbo J. Developing COPD: a 25 year follow up study of the general population. Thorax. 2006;61(11):935-9. http://dx.doi.org/10.1136/thx.2006.062802 11. Lundbäck B, Lindberg A, Lindström M, Rönmark E, Jonsson AC, Jönsson E, et al. Not 15 but 50% of smokers develop COPD?-Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies. Respir Med. 2003;97(2):115-22. http://dx.doi.org/10.1053/ rmed.2003.1446

J Bras Pneumol. 2016;42(3):235-236 http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37562016000000070

CORRESPONDÊNCIA

Terapia inalatória em ventilação mecânica Ângelo Roncalli Miranda Rocha1,2,3, Caio Henrique Veloso da Costa1

Dispositivos que produzem aerossol com diâmetro aerodinâmico médio de massa < 2 µm são mais eficientes durante a ventilação mecânica que aqueles que produzem partículas maiores. Outros fatores também interferem na entrega da droga sob ventilação mecânica, tais como o dispositivo gerador do aerossol, as condições do circuito do ventilador, a via aérea artificial, os parâmetros do ventilador, dentre outros. Recentemente surgiu uma nova geração de nebulizadores, denominados “nebulizadores de membrana” ou “vibrating mesh”, cuja eficiência na entrega da droga é estimada ser de duas a três vezes maior que a dos nebulizadores de jato. Ari et al.(1) realizaram um estudo experimental comparando a eficácia dos nebulizadores de jato e de membrana em modelo pulmonar pediátrico e adulto sob ventilação mecânica. Foi demonstrado que a distribuição pulmonar da droga estudada (sulfato de albuterol) foi 2-4 vezes maior (p = 0,001) quando foi utilizado o

dispositivo de membrana. Vale ressaltar que, naquele estudo, foi utilizada a umidificação ativa. Assim, em virtude da ampla gama de variáveis que podem influir sobre a entrega de drogas inalatórias a pacientes sob ventilação mecânica, ficamos bastante interessados na revisão de Maccari et al.(2) No entanto, causou-nos estranheza o fato de os autores não haverem abordado os nebulizadores de membrana como parte dos dispositivos que podem promover nebulização associada à ventilação mecânica. Outro fato que notamos foi a Figura 1 do referido estudo,(2) na qual está ilustrada a presença de um dispositivo de troca de calor e umidade do tipo heat and moisture exchanger. Foi relatado que o uso de dispositivos de umidificação reduz em até 40% a deposição do aerossol e o número de partículas depositadas. Uma atualização das diretrizes da American Association for Respiratory Care recomenda a retirada do filtro do tipo heat and moisture exchanger no momento da nebulização.(3) Esse fato pode equivocar o leitor.

REFERÊNCIAS 1. Ari A, Atalay OT, Harwood R, Sheard MM, Aljamhan EA, Fink JB. Influence of nebulizer type, position, and bias flow on aerosol drug delivery in simulated pediatric and adult lung models during mechanical ventilation. Respir Care. 2010;55(7):845-51. 2. Maccari JG, Teixeira C, Gazzana MB, Savi A, Dexheimer-Neto FL, Knorst

MM. Inhalation therapy in mechanical ventilation. J Bras Pneumol. 2015;41(5):467-72. http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132015000000035 3. American Association for Respiratory Care, Restrepo RD, Walsh BK. Humidification during invasive and noninvasive mechanical ventilation: 2012. Respir Care. 2012;57(5):782-8. http://dx.doi.org/10.4187/respcare.01766

1. UTI Geral, Hospital Geral do Estado Professor Osvaldo Brandão Vilela, Maceió (AL) Brasil. 2. UTI, Hospital Escola Dr. Hélvio Auto, Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas, Maceió (AL) Brasil. 3. Centro de Estudos Superiores de Maceió, Maceió (AL) Brasil. © 2016 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

ISSN 1806-3713

235

Terapia inalatória em ventilação mecânica

RESPOSTA DOS AUTORES

Juçara Gasparetto Maccari1,2, Cassiano Teixeira1,2,3 Agradecemos o interesse na leitura de nosso artigo de revisão, bem como as críticas realizadas. De fato, recentes melhorias no tratamento com nebulizadores levaram ao desenvolvimento dos nebulizadores de membrana (mesh nebulizers), gerando partículas de aerossol com melhor distribuição pulmonar, fato comprovado em estudos in vitro. Dessa forma, são considerados mais eficientes que os nebulizadores de jato, podendo ofertar doses maiores da droga nas vias aéreas distais.(1) Entretanto, são poucos os estudos clínicos que avaliam o uso dessa nova tecnologia em pacientes sob ventilação mecânica, restando algumas dúvidas na prática clínica, tal como, por exemplo, a dose adequada da droga a ser prescrita para esse tipo de nebulizadores. Outras limitações para seu uso são o

elevado custo e a difícil higienização do equipamento. (2) Além disso, o uso dos nebulizadores de membrana ainda é muito restrito no nosso meio. Como o nosso artigo de revisão teve como principal objetivo auxiliar na prática clínica diária, foram abordados aspectos relacionados aos inaladores disponíveis na grande maioria dos serviços de terapia intensiva no Brasil. A umidificação do sistema realmente está associada com o aumento do impacto das partículas no circuito, podendo reduzir em até 40% a deposição do aerossol nas vias aéreas distais.(2) Porém, a recomendação de retirar o dispositivo de troca de calor e umidade do tipo heat and moisture exchanger (como mostrado na Figura 1 em nosso estudo) durante a nebulização é controversa, uma vez que o aquecimento e a umidificação do sistema visam prevenir hipotermia, obstrução do tubo endotraqueal, atelectasia, broncoespasmo e infecção respiratória.(2)

REFERÊNCIAS 1. Ari A. Jet, ultrasonic, and mesh nebulizers: an evaluation of nebulizers for better clinical outcomes. Eurasian J Pulmonol. 2014;16:1-7. http:// dx.doi.org/10.5152/ejp.2014.00087

2. Dhand R, Guntur VP. How best to deliver aerosol medications to mechanically ventilated patients. Clin Chest Med. 2008;29(2):277-96. http://dx.doi.org/10.1016/j.ccm.2008.02.003

1. CTI-Adulto, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre (RS) Brasil. 2. CTI-Central, Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil. 3. Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre – UFSCPA – Porto Alegre (RS) Brasil.

236

J Bras Pneumol. 2016;42(3):235-236

INSTRUÇÕES AOS AUTORES

O Jornal Brasileiro de Pneumologia (J Bras Pneumol) ISSN-1806-3713, publicado bimestralmente, é órgão oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia destinado à publicação de trabalhos científicos referentes à Pneumologia e áreas correlatas. Todos os manuscritos, após análise inicial pelo Conselho Editorial, serão avaliados por revisores qualificados, sendo o anonimato garantido em todo o processo de julgamento. Os artigos podem ser submetidos em português, espanhol ou inglês. Na versão eletrônica do Jornal (www.jornaldepneumologia.com.br, ISSN‑1806‑3756) todos os artigos serão disponibilizados tanto em língua latina como em inglês. A impressão de figuras coloridas é opcional e os custos relativos a esse processo serão transferidos aos autores. Favor entrar em contato com a secretaria do Jornal para esclarecimentos adicionais. O Jornal Brasileiro de Pneumologia apóia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), reconhecendo a importância dessas iniciativas para o registro e divulgação internacional de informações sobre estudos clínicos em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação ensaios clínicos que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos validados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. O número de identificação deverá ser registrado ao final do resumo.

Apresentação e submissão dos manuscritos Os manuscritos deverão ser obrigatoriamente encaminhados via eletrônica a partir da própria home-page do Jornal. As instruções estão disponíveis no endereço www.jornaldepneumologia.com.br/sgp. Pede-se aos autores que sigam rigorosamente as normas editoriais da revista, particularmente no tocante ao número máximo de palavras, tabelas e figuras permitidas, bem como às regras para confecção das referências bibliográficas. Com exceção de trabalhos de excepcional complexidade, a revista considera 8 o número máximo aceitável de autores. No caso de maior número de autores, enviar carta a Secretaria do Jornal descrevendo a participação de cada um no trabalho. Com exceção das unidades de medidas, siglas e abreviaturas devem ser evitadas ao máximo, devendo ser utilizadas apenas para termos consagrados. Estes termos estão definidos na Lista de Abreviaturas e Acrônimos aceitos sem definição, disponível no site da revista. Quanto a outras abreviaturas, sempre defini-las na primeira vez em que forem citadas, por exemplo: proteína C reativa (PCR). Com exceção das abreviaturas aceitas sem definição, elas não devem ser utilizadas nos títulos e evitadas no resumo dos manuscritos. Ao longo do texto evitar a menção ao nome de autores, dando-se sempre preferência às citações numéricas apenas. Quando os autores mencionarem qualquer substância ou equipamento incomum, deverão incluir o modelo/número do catálogo, o nome do fabricante, a cidade e o país, por exemplo: “. . . esteira ergométrica (modelo ESD-01; FUNBEC, São Paulo, Brasil)

. . .” No caso de produtos provenientes dos EUA e Canadá, o nome do estado ou província também deverá ser citado; por exemplo: “ . . . tTG de fígado de porco da Guiné (T5398; Sigma, St. Louis, MO, EUA) . . .” A não observância das instruções redatoriais implicará na devolução do manuscrito pela Secretaria da revista para que os autores façam as correções pertinentes antes de submetê-lo aos revisores. Os conceitos contidos nos manuscritos são de responsabilidade exclusiva dos autores. Instruções especiais se aplicam para confecção de Suplementos Especiais e Diretrizes, e devem ser consultadas pelos autores antes da confecção desses documentos na homepage do jornal. A revista reserva o direito de efetuar nos artigos aceitos adaptações de estilo, gramaticais e outras. A página de identificação do manuscrito deve conter o título do trabalho, em português e inglês, nome completo e titulação dos autores, instituições a que pertencem, endereço completo, inclusive telefone, fax e e-mail do autor principal, e nome do órgão financiador da pesquisa, se houver. Resumo: Deve conter informações facilmente compreendidas, sem necessidade de recorrer-se ao texto, não excedendo 250 palavras. Deve ser feito na forma estruturada com: Objetivo, Métodos, Resultados e Conclusões. Quando tratar-se de artigos de Revisão e Relatos de Casos o Resumo não deve ser estruturado. Para Comunicações Breves não deve ser estruturado nem exceder 100 palavras. Abstract: Uma versão em língua inglesa, correspondente ao conteúdo do Resumo deve ser fornecida. Descritores e Keywords: Devem ser fornecidos de três a seis termos em português e inglês, que definam o assunto do trabalho. Devem ser baseados nos DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), publicados pela Bireme e disponíveis no endereço eletrônico: http:// decs.bvs.br, enquanto os keywords em inglês devem ser baseados nos MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine, disponíveis no endereço eletrônico http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html. Artigos originais: O texto deve ter entre 2000 e 3000 palavras, excluindo referências e tabelas. Deve conter no máximo 5 tabelas e/ou figuras. O número de referências bibliográficas não deve exceder 30. A sua estrutura deve conter as seguintes partes: Introdução, Métodos, Resultados, Discussão, Agradecimentos e Referências. A seção Métodos deverá conter menção a aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, ou pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Animais, ligados a Instituição onde o projeto foi desenvolvido. Ainda que a inclusão de subtítulos no manuscrito seja aceitável, o seu uso não deve ser excessivo e deve ficar limitado às sessões Métodos e Resultados somente. Revisões e Atualizações: Serão realizadas a convite do Conselho Editorial que, excepcionalmente, também poderá aceitar trabalhos que considerar de interesse. O texto não deve ultrapassar 5000 palavras, excluindo referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve

ser superior a 8. O número de referências bibliográficas deve se limitar a 60.

Journal Indexed in Index Medicus, da National Library of Medicine disponibilizada no endereço: http://www.ncbi.

Ensaios pictóricos: Serão igualmente realizados a convite, ou após consulta dos autores ao Conselho Editorial. O texto não deve ultrapassar 3000 palavras, excluídas referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 12 e as referências bibliográficas não devem exceder 30.

nlm.nih.gov/entrez/journals/loftext.noprov.html Para todas as referências, cite todos os autores até seis. Acima desse número, cite os seis primeiros autores seguidos da expressão et al.

Relatos de Casos: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluídas as referências e figuras. Deve ser composto por Introdução, Relato do Caso, Discussão e Referências. Recomenda-se não citar as iniciais do paciente e datas, sendo mostrados apenas os exames laboratoriais relevantes para o diagnóstico e discussão. O número total de ilustrações e/ou tabelas não deve ser superior a 3 e o limite de referências bibliográficas é 20. Quando o número de casos exceder 3, o manuscrito será classificado como Série de Casos, e serão aplicadas as regras de um artigo original.

1. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs AC et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cyclo ergometry: a randomized study. Eur Respir J. 1999;14(6):304-13.

Comunicações Breves: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluindo as referências e tabelas. O número total de tabelas e/ou figuras não deve exceder 2 e o de referências bibliográficas 20. O texto deverá ser confeccionado de forma corrida. Carta ao Editor: Serão consideradas para publicação contribuições originais, comentários e sugestões relacionadas à matéria anteriormente publicada, ou a algum tema médico relevante. Serão avaliados também o relato de casos incomuns. Deve ser redigida de forma sucinta, corrida e sem o item introdução. Não deve apresentar resumo/abstract e nem palavras-chave/keywords. Não deve ultrapassar 1000 palavras e ter no máximo duas figuras e/ou tabelas. Admitimos que as figuras sejam subdividas em A, B, C e D, mas que se limitem apenas duas. As referências bibliográficas devem se limitar a dez.

Exemplos: Artigos regulares

2. Capelozzi VL, Parras ER, Ab’Saber AM. Apresentação anatomopatológica das vasculites pulmonares. J Bras Pneumol. 2005;31 Supl 1:S9-15. Resumos 3. Rubin AS, Hertzel JL, Souza FJFB, Moreira JS. Eficácia imediata do formoterol em DPOC com pobre reversibilidade [resumo]. J Bras Pneumol. 2006;32 Supl 5:S219. Capítulos de livros 4. Queluz T, Andres G. Goodpasture’s syndrome. In: Roitt IM, Delves PJ, editors. Encyclopedia of immunology. London: Academic Press; 1992. p. 621-3. Teses 5. Martinez TY. Impacto da dispnéia e parâmetros funcionais respiratórios em medidas de qualidade de vida relacionada a saúde de pacientes com fibrose pulmonar idiopática [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo;1998. Artigos publicados na internet

Correspondência: Serão consideradas para publicação comentários e sugestões relacionadas a matéria anteriormente publicada, não ultrapassando 500 palavras no total.

6. Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www. nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

Imagens em Pneumologia: o texto deve ser limitado ao máximo de 200 palavras, incluindo título, texto e até 3 referências. É possível incluir até o máximo de 3 figuras, considerando-se que o conteúdo total será publicado em apenas uma página.

7. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc., c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancer-pain.org/

Tabelas e Figuras: Tabelas e gráficos devem ser apresentados em preto e branco, com legendas e respectivas numerações impressas ao pé de cada ilustração. As tabelas e figuras devem ser enviadas no seu arquivo digital original, as tabelas preferencialmente em arquivos Microsoft Word e as figuras em arquivos Microsoft Excel, Tiff ou JPG. Legendas: Legendas deverão acompanhar as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações) e tabelas. Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a suas citações no texto. Além disso, todas as abreviaturas e siglas empregadas nas figuras e tabelas devem ser definidas por extenso abaixo das mesmas. Referências: Devem ser indicadas apenas as referências utilizadas no texto, numeradas com algarismos arábicos e na ordem de entrada. A apresentação deve seguir o formato “Vancouver Style”, atualizado em outubro de 2004, conforme os exemplos abaixo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com a List of

Homepages/endereços eletrônicos

Outras situações Situações não contempladas pelas Instruções aos Autores deverão seguir as recomendações contidas em

International Committee of Medical Journal Editors. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Updated February 2006. Disponível em http://

www.icmje.org/.

Toda correspondência deve ser enviada para: Prof. Dr. Rogério Souza Editor-Chefe do Jornal Brasileiro de Pneumologia SCS - Quadra 01 - Bloco K - salas 203/204 Ed. Denasa. Asa Sul - Brasília/DF - 70398-900. Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61-3245-6218, 0800 61 62 18 Email do Jornal Brasileiro de Pneumologia: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br (Assistente Editorial - Luana Campos)

Estaduais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia ASSOCIAÇÃO ALAGOANA DE DOENÇAS DO TÓRAX

SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA DO MATO GROSSO DO SUL

ASSOCIAÇÃO CATARINENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

Presidente: Secretário: Endereço: CEP: Telefone: Email:

Tadeu Peixoto Lopes Artur Gomes Neto Rua Professor José Silveira Camerino, nº 1085 - Sala 501, Pinheiro, 57057-250- Maceió – AL (82)30321967 (82) | (82)996020949 sociedadealagoana.dt@gmail.com tadeupl@hotmail.com

Presidente: Márcio Andrade Martins Secretário: Antônio Cesar Cavallazzi Rodovia SC, 401 Km 4 – 3854 - Saco Grande Endereço: CEP: 88.032 - 005 - Florianópolis – SC Telefone: (48)32310314 E-mail: acapti@acapti.org.br | site: www.acapti.org.br

Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Telefone: E-mail:

Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Tel/fax: E-mail:

Angela Maria Dias de Queiroz Lilian Andries Rua Dr. Arthur Jorge n° 2117 - 902, Bairro São Francisco 79010-210 - Campo Grande - MS (67)33252955 / (67)99853782 diasqueiroz@hotmail.com

Gilmar Alves Zonzin Mônica Flores Rick Rua da Lapa, 120 - 3° andar - salas 301/302 - Centro 20.021-180 - Rio de Janeiro – RJ (21) 3852-3677 sopterj@sopterj.com.br | site: www.sopterj.com.br

ASSOCIAÇÃO DE PNEUMOLOGIA E CIRUGIA TORÁCICA DO ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE

SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL

ASSOCIAÇÃO MARANHENSE DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA

SOCIEDADE GOIANA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Telefone: E-mail: Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Telefone: E-mail:

Paulo Roberto de Albuquerque Suzianne Ruth Hosannah de Lima Pinto Av. Campos Sales, 762 - Tirol 59.020-300 - Natal – RN (84)32010367 – (84)99822853 paulo213@uol.com.br Maria do Rosario da Silva Ramos Costa Denise Maria Costa Haidar Travessa do Pimenta, 46 - Olho D‘Água 65.065-340 - São Luís – MA (98)3226-4074 | Fax: (98)3231-1161 rrcosta2904@gmail.com

ASSOCIAÇÃO PARAENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Tel: E-mail:

Carlos Augusto Abreu Albério Márcia Cristina Corrêa Vasconcelos Faculdade de Medicina - Praça Camilo Salga do - 1 - Umarizal 66050-060 - Belém – PA (91)8115-5048 ca.alberio@uol.com.br

SOCIEDADE AMAZONENSE DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Evandro de Azevedo Martins Secretária: Clio da Rocha Monteiro Heidrich Av. Joaquim Nabuco, 1359 Centro Endereço: Hospital Beneficente Portuguesa - Setor Cirurgia Torácica CEP: 69020030- Manaus – AM Telefone: (92)3234-6334 aapctmanaus@gmail.com E-mail:

SOCIEDADE BRASILIENSE DE DOENÇAS TORÁCICAS Presidente: Secretário: Endereço: CEP: Tel/fax: E-mail:

Bianca Rodrigues Silva Edgar Santos Maestro Setor de Clubes Sul, Trecho 3, Conj. 6 70.200-003 - Brasília – DF (61) 3245-8001 – (61)8406-8948 sbdt@ambr.org.br | biancars@superig.com.br

SOCIEDADE CEARENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Telefone: E-mail:

Mara Rúbia Fernandes de Figueiredo Thiago de Oliveira Mendonça Av. Dom Luis, 300, sala 1122, Aldeota 60160-230 - Fortaleza – CE (85) 3087-6261 - 3092-0401 assessoria@scpt.org.br | site: www.scpt.org.br

SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA DA BAHIA Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Tel/fax: E-mail:

Guilherme Sóstenes Costa Montal Dalva Virginia Oliveira Batista Neves ABM - Rua Baependi,162. Sala 03 - Terreo - Ondina 40170-070 - Salvador – BA (71) 33326844 spba@terra.com.br | pneumoba@gmail.com

SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA DO ESPÍRITO SANTO Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Telefone: E-mail:

Cilea Aparecida Victória Martins Karina Tavares Oliveira Rua Eurico de Aguiar, 130, Sala 514 –Ed. Blue Chip. Praia do Campo 29.055-280 - Vitória – ES (27)3345-0564 Fax: (27)3345-1948 cilea38@hotmail.com

SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA DO MATO GROSSO Presidente: Secretário: Endereço: CEP: Cidade: Telefone: E-mail:

Carlos Fernando Gossn Garcia Paulo Cesar da Silva Neves Av. Miguel Sutil, n 8000, Ed. Santa Rosa Tower, sala 1207. Bairro: Santa Rosa 78040-400 Cuiaba - MT (65) 3052-3002 cfggarcia@yahoo.com.br

Presidente: Vice: Endereço: CEP: Telefone: E-mail:

Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Telefone: E-mail:

Paulo Roberto Goldenfum Adalberto Sperb Rubin Av. Ipiranga, 5.311, sala 403 90.610-001 - Porto Alegre – RS (51)3384-2889 Fax: (51)3339-2998 sptrs.secretaria@gmail.com | www.sptrs.org.br Maria Rosedália de Moraes Roseliane de Souza Araújo Galeria Pátio 22 - Rua 22 nº 69, Sala 17 Setor Oeste 74.120-130 - Goiânia – GO (62)3251-1202 / (62)3214-1010 sgpt2007@gmail.com

SOCIEDADE MINEIRA DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Tel/fax: E-mail:

David Vogel Koza Ana Cristina De Carvalho Fernandez Fonseca Av. João Pinheiro, 161 - sala 203 - Centro 30.130-180 - Belo Horizonte – MG (31)3213-3197 sociedademineiradepneumologia@gmail.com

SOCIEDADE PARAIBANA DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA

Presidente: José George Cunha Carneiro Braga José Gerson Gadelha Secretário: Endereço: Rua Maria Caetano Fernandes de Lima, 225 - Tambauzinho CEP: 58042-050 – João Pessoa - PB Telefone: (83)93020555 georgecbraga@hotmail.com E-mail:

SOCIEDADE PARANAENSE DE TISIOLOGIA E DOENÇAS TORÁCICAS Presidente: Secretária Geral: Endereço: CEP: Tel/fax: E-mail:

Lêda Maria Rabelo Daniella Porfírio Nunes Av. Sete de Setembro, 5402 - Conj. 105, 10ª andar Batel 80240-000 - Curitiba – PR (41)3342-8889 contato@pneumopr.org.br | www.pneumopr.org.br

SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Telefone: E-mail:

Regina Maria de Carvalho Pinto Silvia Carla Sousa Rodrigues Rua Machado Bittencourt, 205, 8° andar, conj. 83 - Vila Clementino 04.044-000 São Paulo – SP 0800 17 1618 sppt@sppt.org.br | www.sppt.org.br

SOCIEDADE PERNAMBUCANA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Secretária: Endereço: CEP: Tel/fax: E-mail:

Adriana Velozo Gonçalves Ana Lúcia Pereira Lima Alves Dias Rua João Eugênio de Lima , 235 - Boa Viagem 51030-360 - Recife – PE (81)3326-7098 pneumopernambuco@gmail.com

SOCIEDADE PIAUIENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Presidente: Cromwell Barbosa de Carvalho Melo Secretária: Tatiana Santos Malheiros Nunes Endereço: Avenida Jose dos Santos e Silva, 1903 Nucleo de Cirurgia Torácica CEP: 64001-300- Teresina – PI Telefone: (86)32215068 E-mail: cromwellmelo.cirurgiatoracica@gmail.com

SOCIEDADE SERGIPANA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Secretário: Endereço: CEP: Telefone: E-mail:

Anaelze Siqueira Tavares Tojal Ostílio Fonseca do Vale Av. Gonçalo Prado Rollemberg, 211, Sala 11 Bairro São José 49050-370- Aracaju - SE (79) 21071412 anaelze.tojal@gmail.com

EVENTOS 2016

NACIONAIS

INTERNACIONAIS

Curso de Imersão em Pneumologia Data: 17 a 18 de junho de 2016 Local: SERHS Natal Grand Hotel – Natal/RN Informações: eventos@sbpt.org.br Fone: 0800 61 6218

ATS 2016 Data: 13 a 18 de maio de 2016 Local: San Francisco/CA-USA Informações: www.thoracic.org

VII Curso Nacional de Ventilação Mecânica IV Curso Nacional de Sono Data: 18 a 20 de agosto de 2016 Local: São Paulo/SP Informações: eventos@sbpt.org.br Fone: 0800 61 6218

SEPAR 2016 Data: 10 a 13 de junho de 2016 Local: Granada/Espanha Informações: www.separ.es

XXXVIII Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia XI Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia XIV Congresso Brasileiro de Endoscopia Respiratória Data: 11 a 15 de outubro de 2016 Local: Rio de Janeiro - RJ Informações: eventos@sbpt.org.br Fone: 0800 61 6218

ALAT 2016 Data: 06 a 09 de julho de 2016 Local: Centro de Convenções Casa Piedra, Santiago/Chile Informações: https://www.congresosalat.org/

ERS 2016 Data: 03 a 07 de setembro de 2016 Local: Londres, Reino Unido Informações: www.ersnet.org