Jornal Brasileiro de Pneumologia - Volume 37 - Número 4 (Julho/Agosto) - Ano 2011

Material Produzido em maio/2011

Jornal Brasileiro de Pneumologia

Disponível nas doses de 150 mg e 300 mg

J Bras Pneumol. v.37, número 4, p. 419-570 Julho/Agosto 2011

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Características clínicas e prognóstico em pacientes com asma quase fatal em Salvador, Bahia

DISPNEIA

Tratamento da linfangioleiomiomatose

Uso de descritores de dispneia desenvolvidos no Brasil em pacientes com doenças cardiorrespiratórias ou obesidade

DOENÇA INTERSTICIAL

Doxiciclina em pacientes com linfangioleiomiomatose: segurança e eficácia no bloqueio de metaloproteinases

FISIOPATOLOGIA Uso de descritores de dispneia traduzidos da língua inglesa em pacientes com doenças cardiorrespiratórias ou obesidade

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FUNÇÃO PULMONAR Efeito da terminação precoce da expiração nos parâmetros espirométricos em crianças pré-escolares saudáveis Julho/Agosto 2011 volume 37 número 4

PEDIATRIA Respiração bucal e anteriorização da cabeça: efeitos na biomecânica respiratória e na capacidade de exercício em crianças

TABAGISMO

Editorial Francis X. McCormack

Cessação de tabagismo em pacientes de um hospital universitário em Curitiba Tabagismo em pacientes internados em um hospital universitário

TERAPIA INTENSIVA Comparing the accuracy of predictors of mortality in ventilator-associated pneumonia

TUBERCULOSE Desfechos do retratamento de pacientes com tuberculose com o uso do esquema 3 em Porto Alegre, Brasil Fatores associados ao atraso no diagnóstico da tuberculose pulmonar no estado do Rio de Janeiro Identification of nontuberculous mycobacteria isolated from clinical sterile sites in patients at a university hospital in the city of Rio de Janeiro, Brazil

p.419-570

ONBRIZETM maleato de indacaterol. Forma farmacêutica e apresentações: Cápsulas com pó para inalação contendo 150 ou 300 microgramas de indacaterol. Caixas com 10 ou 30 cápsulas acompanhadas de um inalador. Indicações: ONBRIZETM é um beta2-agonista de ação prolongada, indicado para o tratamento broncodilatador de manutenção em longo prazo, em dose única diária, da obstrução ao fluxo aéreo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, definida como um VEF1 pós-broncodilatador < 80% e ≥ 30% do valor normal previsto e um VEF1/CVF pós-broncodilatador inferior a 70%. Posologia: Adultos – A dose recomendada de ONBRIZETM é uma inalação uma vez ao dia do conteúdo de uma cápsula de ONBRIZETM 150 mcg usando o seu inalador. A dose deve ser aumentada apenas sob orientação médica. A inalação do conteúdo, uma vez ao dia, de uma cápsula de ONBRIZE™ 300 mcg usando o inalador trouxe benefícios clínicos adicionais para alguns pacientes, por exemplo, com relação à respiração, particularmente para pacientes com DPOC grave. A dose máxima é 300 mcg uma vez ao dia. Crianças (menores de 18 anos) – Não deve ser utilizado em pacientes abaixo de 18 anos de idade. População especial – Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, com disfunção hepática leve e moderada ou disfunção renal. Não há dado disponível para pacientes com disfunção hepática grave. Método de administração: As cápsulas de ONBRIZETM devem ser administradas apenas por via inalatória oral e apenas usando o inalador. As cápsulas de ONBRIZE™ não devem ser engolidas. ONBRIZETM deve ser administrado no mesmo horário todos os dias. Se uma dose for esquecida, a próxima dose deve ser tomada no dia seguinte no horário usual. As cápsulas devem ser armazenadas no blíster, e apenas removidas imediatamente antes do uso. Contraindicações: Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Precauções e Advertências: Asma – ONBRIZETM não deve ser usado em casos de asma devido à ausência de dados com resultados de longa duração para esta indicação (veja “Contraindicações”). Broncoespasmo paradoxal – Assim como com outras terapias inalatórias, a administração pode resultar em broncoespasmo paradoxal que pode ocasionar risco à vida. Se ocorrer broncoespasmo paradoxal, ONBRIZETM deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento alternativo deve ser instituído. Deterioração da doença – No caso de deterioração da DPOC durante o tratamento, deve-se reconsiderar uma reavaliação do paciente e o regime de tratamento da DPOC deve ser combinado. Efeitos sistêmicos – Assim como outros agonitas beta2-adrenérgicos, indacaterol deve ser utilizado com precaução em pacientes com distúrbios cardiovasculares (doença coronariana arterial, infarto do miocárdio agudo, arritmia cardíaca, hipertensão), em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose e em pacientes que têm resposta exacerbada aos agonistas beta2-adrenérgicos. Efeitos cardiovasculares – Como outros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significante em alguns pacientes medido pelo aumento da pulsação, da pressão sanguínea e/ou sintomas, alterações no ECG. Hipocalemia – Os agonitas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significante em alguns pacientes, o que pode produzir efeitos adversos cardiovasculares. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia pode ser potencializada por hipóxia ou tratamento concomitante que podem aumentar a susceptibilidade de arritmias cardíacas. Hiperglicemia – Alterações clinicamente notáveis na glicose sanguínea foram geralmente de 1 a 2% mais frequentes no grupo de ONBRIZETM nas doses recomendadas do que no placebo. Não deverá ser utilizado concomitantemente com outros beta2-agonista de longa duração ou medicamentos contendo agonistas beta2-agonista de ação prolongada. Gravidez – só deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial ao feto. Embora o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral em um estudo de fertilidade com ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 em estudo de pré e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com ONBRIZETM. Lactação – o uso de ONBRIZETM deve ser considerado apenas se o benefício esperado para a mulher for maior que qualquer possível risco ao bebê. Fertilidade – Estudos de reprodução ou outros dados em animais não revelaram problema ou potencial problema em relação a fertilidade tanto em homens como em mulheres. Interações medicamentosas: Deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Administração concomitante com outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos indesejáveis. Tratamento concomitante com derivados da metilxantina, esteroides, ou diuréticos depletores de potássio, pode potencializar os possíveis efeitos hipocalemicos dos agonistas beta2-adrenérgicos. Não deverá ser administrado concomitantemente com outros bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) a menos que haja razões para a utilização. A inibição dos principais contribuintes para o clearance do indacaterol, CYP3A4 e P-gp, não teve impacto sobre a segurança de doses terapêuticas. Reações adversas: Comuns (1 a 10%): nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, tosse, espasmo muscular, dor orofaríngea, sinusite, mialgia, edema periférico, doença cardíaca isquêmica, diabetes mellitus e hiperglicemia, boca seca, rinorreia, dor musculoesquelética, dor no peito.

Incomuns (0,1 a 1%): fibrilação atrial, desconforto no peito, vertigo e parestesia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS – 1.0068.1073. Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação ao Departamento Médico da Novartis. • Referência bibliográfica: (1) Battram C, Charlton SJ et al. In vitroan in Vivo Pharmacological Characterization of 5-[(5,6-Diethyl-indan-2ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1Hquinolin-2-one(Indacaterol), a Novel Inhaled Beta 2 Adrenoceptor Agonist with a 24 h Duration of Action.

The Journal of Pharamacology and Experimental Therapeutics 2006; Vol 317:762-770. Material destinado exclusivamente à classe médica. A figura do leão é meramente ilustrativa, não refletindo o mecanismo de ação do medicamento. www.portal.novartis.com.br/onbrize.

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Contraindicações: hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Interações medicamentosas: deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e outros agentes simpatomiméticos, agentes hipocalemicos.

ISSN 1806-3713

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Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 8 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1- 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1-2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/100 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106. Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 6/200 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e ®da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de início de ação rápida e longa duração. Indicações:® ASMA: Symbicort Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em ® que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort Turbuhaler está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações. Contra-indicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: A deterioração súbita e progressiva no controle da ASMA ou DPOC pode potencialmente representar risco de vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode di-® minuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais frequentes relacionadas com a droga, consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas ®à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. DPOC: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia.

Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/200 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com. br Symbicort® MS – 1.1618.0106. Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 12/400 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenér® gico seletivo de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 ® ® agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort Turbuhaler está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações. Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: Os pacientes devem ser aconselhados a ter sempre à disposição o seu broncodilatador de ação rápida. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais® e sintomas®de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort Turbuhaler deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose.

A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais freqüentes relacionadas com a droga consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade) 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose de manutenção pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia. DPOC 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 12/400 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106 Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Interações medicamentosas: Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol.

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Referências bibliográficas: 1 - BATEMAN, ED. et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med, 170(8): 836-44, 2004. 2 - Seretide® Spray (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona). Bula do produto. 3 - Seretide® Diskus (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona).

Bula do produto. 4 - DAHL, R. et al. EXCEL: A randomised trial comparing salmeterol/fluticasone propionate and formoterol/budesonide combinations in adults with persistent asthma.

Respir Med, 100(7): 1152-62, 2006. 5 - KRAMER, JM. Balancing the benefits and risks of inhaled long-acting beta-agonists — the influence of values. N Engl J Med, 360(16): 1592-5, 2009.

O uso de Seretide® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4 (p.ex., cetoconazol).

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Material de divulgação exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição sob solicitação ao Serviço de Informação Médica (DDG 0800 701 22 33 ou http://www.sim-gsk.com.br).

REPENSE SER182009 – JAN/10 www.gsk.com.br Estrada dos Bandeirantes, 8.464 • Jacarepaguá Rio de Janeiro • RJ • CEp 22783-110 CNpJ 33247 743/0001-10

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.37, número 4, p. 419-570 Julho/Agosto 2011

Editor Chefe Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Executivos Associação Brasileira de Editores Científicos

Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Pedro Caruso - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Associados Afrânio Lineu Kritski – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Álvaro A. Cruz – Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA Celso Ricardo Fernandes de Carvalho - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Fábio Biscegli Jatene – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Geraldo Lorenzi-Filho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ilma Aparecida Paschoal – Universidade de Campinas, Campinas, SP José Alberto Neder – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Renato Tetelbom Stein – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Sérgio Saldanha Menna-Barreto – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

Publicação Indexada em: Latindex, LILACS, Scielo Brazil, Scopus, Index Copernicus, ISI Web of Knowledge e MEDLINE Disponível eletronicamente nas versões português e inglês: www.jornaldepneumologia.com.br e www.scielo.br/jbpneu

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Conselho Editorial

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Alberto Cukier – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ana C. Krieger – New York School of Medicine, New York, USA Ana Luiza Godoy Fernandes – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Antonio Segorbe Luis – Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal Brent Winston – Department of Critical Care Medicine, University of Calgary, Calgary, Canada Carlos Alberto de Assis Viegas – Universidade de Brasília, Brasília, DF Carlos M. Luna – Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Carmen Silvia Valente Barbas – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Chris T. Bolliger – University of Stellenbosch, Stellenbosch, South Africa Dany Jasinowodolinski – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Douglas Bradley – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Denis Martinez – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Edson Marchiori - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ Emílio Pizzichini – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC Frank McCormack – University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA Gustavo Rodrigo – Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevidéu, Uruguay Irma de Godoy – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Isabela C. Silva – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá J. Randall Curtis – University of Washington, Seattle, Wa, USA John J. Godleski – Harvard Medical School, Boston, MA, USA José Antonio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP José Dirceu Ribeiro – Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brazil José Miguel Chatkin – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS José Roberto de Brito Jardim – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP José Roberto Lapa e Silva – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Kevin Leslie – Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA Luiz Eduardo Nery – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Marc Miravitlles – Hospital Clinic, Barcelona, España Marcelo Alcântara Holanda – Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE Marcos Ribeiro – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Marli Maria Knorst – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Marisa Dolhnikoff – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Mauro Musa Zamboni – Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ Nestor Muller – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá Noé Zamel – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Paul Noble – Duke University, Durham, NC, USA Paulo Francisco Guerreiro Cardoso – Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre, RS Paulo Pego Fernandes – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Peter J. Barnes – National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK Renato Sotto-Mayor – Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal Richard W. Light – Vanderbili University, Nashville, TN, USA Rik Gosselink – University Hospitals Leuven, Bélgica Robert Skomro – University of Saskatoon, Saskatoon, Canadá Rubin Tuder – University of Colorado, Denver, CO, USA Sonia Buist – Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Rogério de Souza – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Talmadge King Jr. – University of California, San Francisco, CA, USA Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Vera Luiza Capelozzi – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Secretaria: SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 220/223. CEP 70390-145 - Brasília - DF, Brasil.

Telefone 0800 616218. Site: www.sbpt.org.br. E-mail: sbpt@sbpt.org.br O Jornal Brasileiro de Pneumologia ISSN 1806-3713, é uma publicação bimestral da Sociedade

Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Os conceitos e opiniões emitidos nos artigos são de inteira responsabilidade de seus autores. Permitida a reprodução total ou parcial dos artigos, desde que mencionada a fonte.

Diretoria da SBPT (Biênio 2010-2012): Presidente: Roberto Stirbulov (SP) Secretário-Geral: Terezinha Lima (DF) Secretária-Adjunta: Clarice Guimarães Freitas (DF) Diretora Financeira: Elizabeth Oliveira Rosa Silva (DF) Diretor Científico: Bernardo Henrique F. Maranhão (RJ) Diretor de Ensino e Exercício Profissional: José Roberto de Brito Jardim (SP) Diretor de Divulgação e Defesa Profissional: Adalberto Sperb Rubin (RS) Presidente do Congresso SBPT 2012: Renato Maciel (MG) Presidente Eleito (Biênio 2012/2014): Jairo Sponholz Araújo (PR) Presidente do Conselho Deliberativo: Jussara Fiterman (RS) CONSELHO FISCAL: Efetivos: Carlos Alberto Gomes dos Santos (ES), Marcelo Alcântara Holanda (CE), Saulo Maia Davila Melo (SE) Suplentes: Antônio George de Matos Cavalcante (CE), Clóvis Botelho (MT), Valéria Maria Augusto (MG) COORDENADORES DOS DEPARTAMENTOS DA SBPT: Ações Programáticas – Alcindo Cerci Neto (PR) Cirurgia Torácica – Fábio Biscegli Jatene (SP) Distúrbios Respiratórios do Sono – Simone Chaves Fagondes (RS) Endoscopia Respiratória – Sérgio do Amaral Dergint (PR) Função Pulmonar – Roberto Rodrigues Junior (SP) Imagem – Domenico Capone (RJ) Patologia Pulmonar – Rimarcs Gomes Ferreira (SP) Pesquisa Clínica – Oliver Augusto Nascimento (SP) Pneumologia Pediátrica – Marcus Herbert Jones (RS) Residência Médica – José Roberto de Brito Jardim (SP) COORDENADORES DAS COMISSÕES CIENTÍFICAS DA SBPT: Asma Brônquica – Márcia Margareth Menezes Pizzichini (SC) Câncer Pulmonar – Guilherme Jorge Costa (PE) Circulação Pulmonar – Daniel Waetge (RJ) Doença Pulmonar Avançada – Valéria Maria Augusto (MG) Doenças intersticiais – Bruno Guedes Baldi (SP) Doenças Respiratórias Ambientais e Ocupacionais – Hermano Albuquerque de Castro (RJ) DPOC – Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren (PE) Epidemiologia – Antônio George de Matos Cavalcante (CE) Fibrose Cística – José Dirceu Ribeiro (SP) Infecções Respiratórias e Micoses – Mara Rúbia Fernandes de Figueiredo (CE) Pleura – Cyro Teixeira da Silva Júnior (RJ) Relações Internacionais – Mauro Musa Zamboni (RJ) Tabagismo – Alberto José de Araújo (RJ) Terapia Intensiva – Octávio Messeder (BA) Tuberculose – Marcelo Fouas Rabahi (GO) Secretaria Administrativa: SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 220/223. CEP 70390-145 - Brasília DF, Brasil.

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Secretária: Luana Maria Bernardes Campos. E-mail: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br Revisão de português, assessoria técnica e tradução: Precise Editing Editoração: Editora Cubo Tiragem: 1100 exemplares Distribuição: Gratuita para sócios da SBPT e bibliotecas Impresso em papel livre de ácidos APOIO:

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.37, número 4, p. 419-570 Julho/Agosto 2011

EDITORIAL

419 - Terapêutica medicamentosa da DPOC

Pharmacological treatment of COPD

Roberto Stirbulov, Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren 422 - The way forward in lymphangioleiomyomatosis: a trial for every patient, every patient in a trial

O caminho à frente da linfangioleiomiomatose: um ensaio para cada paciente, cada paciente em um ensaio Francis X. McCormack

ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES

424 - Doxiciclina em pacientes com linfangioleiomiomatose: segurança e eficácia no bloqueio de metaloproteinases Doxycycline use in patients with lymphangioleiomyomatosis: safety and efficacy in ­metalloproteinase blockade Suzana Pinheiro Pimenta, Bruno Guedes Baldi, Milena Marques Pagliarelli Acencio, Ronaldo Adib Kairalla, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho 431 - Características clínicas e prognóstico em pacientes com asma quase fatal em Salvador, Bahia

Clinical characteristics and prognosis in near-fatal asthma patients in Salvador, Brazil Eduardo Vieira Ponte, Adelmir Souza-Machado, Carolina Souza-Machado, Rosana Franco, Álvaro Augusto Cruz

438 - Características epidemiológicas de pacientes com sarcoidose na cidade do Rio de Janeiro

Epidemiological characteristics of sarcoidosis patients in the city of Rio de Janeiro, Brazil Vinicius Lemos-Silva, Paula Barroso Araújo, Christiane Lopes, Rogério Rufino, Cláudia Henrique da Costa

446 - Uso de descritores de dispneia desenvolvidos no Brasil em pacientes com doenças ­cardiorrespiratórias ou obesidade

Dyspnea descriptors developed in Brazil: application in obese patients and in patients with ­cardiorespiratory diseases Christiane Aires Teixeira, Antonio Luiz Rodrigues Júnior, Luciana Cristina Straccia, Élcio dos Santos Oliveira Vianna, Geruza Alves da Silva, José Antônio Baddini Martinez 455 - Uso de descritores de dispneia traduzidos da língua inglesa em pacientes com doenças cardiorrespiratórias ou obesidade

Dyspnea descriptors translated from English to Portuguese: application in obese patients and in patients with cardiorespiratory diseases Christiane Aires Teixeira, Antonio Luiz Rodrigues Júnior, Luciana Cristina Straccia, Élcio dos Santos Oliveira Vianna, Geruza Alves da Silva, José Antônio Baddini Martinez 464 - Efeito da terminação precoce da expiração nos parâmetros espirométricos em crianças pré-escolares saudáveis

Early termination of exhalation: effect on spirometric parameters in healthy preschool children Edjane Figueiredo Burity, Carlos Alberto de Castro Pereira, José Ângelo Rizzo, Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho, Marcus Herbert Jones

471 - Respiração bucal e anteriorização da cabeça: efeitos na biomecânica respiratória e na capacidade de exercício em crianças

Mouth breathing and forward head posture: effects on respiratory biomechanics and exercise ­capacity in children Renata Tiemi Okuro, André Moreno Morcillo, Maria Ângela Gonçalves Oliveira Ribeiro, Eulália Sakano, Patrícia Blau Margosian Conti, José Dirceu Ribeiro 480 - Cessação de tabagismo em pacientes de um hospital universitário em Curitiba

Smoking cessation among patients at a university hospital in Curitiba, Brazil

Rodney Luiz Frare e Silva, Eliane Ribeiro Carmes, Alain Felipe Schwartz, Denise de Souza Blaszkowski, Raphael Henrique Déa Cirino, Renata Dal-Prá Ducci 488 - Tabagismo em pacientes internados em um hospital universitário

Smoking among inpatients at a university hospital

Ângela Santos Ferreira, Antonio Carlos Ferreira Campos, Isabela Pereira Arraes dos Santos, Mariana Roque Beserra, Eduardo Nani Silva, Vilma Aparecida da Silva Fonseca

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.37, número 4, p. 419-570 Julho/Agosto 2011

495 - Comparing the accuracy of predictors of mortality in ventilator-associated pneumonia

Comparação da acurácia de preditores de mortalidade na pneumonia associada à ventilação mecânica Renato Seligman, Beatriz Graeff Santos Seligman, Paulo José Zimermann Teixeira 504 - Desfechos do retratamento de pacientes com tuberculose com o uso do esquema 3 em Porto Alegre, Brasil

Retreatment of tuberculosis patients in the city of Porto Alegre, Brazil: outcomes Pedro Dornelles Picon, Carlos Fernando Carvalho Rizzon, Sergio Luiz Bassanesi, Luiz Carlos Correa da Silva, Maria de Lourdes Della Giustina

512 - Fatores associados ao atraso no diagnóstico da tuberculose pulmonar no estado do Rio de Janeiro

Factors associated with delayed diagnosis of pulmonary tuberculosis in the state of Rio de Janeiro, Brazil Audry Cristina de Fátima Teixeira Machado, Ricardo Ewbank Steffen, Olivia Oxlade, Dick Menzies, Afrânio Kritski, Anete Trajman

521 - Identification of nontuberculous mycobacteria isolated from clinical sterile sites in patients at a university hospital in the city of Rio de Janeiro, Brazil

Identificação de micobactérias não tuberculosas isoladas de sítios estéreis em pacientes em um hospital universitário na cidade do Rio de Janeiro Simone Gonçalves Senna, Ana Grazia Marsico, Gisele Betzler de Oliveira Vieira, Luciana Fonseca Sobral, Philip Noel Suffys, Leila de Souza Fonseca

ARTIGOS DE REVISÃO / REVIEW ARTICLES 527 - Tratamento farmacológico da DPOC

Pharmacological treatment of COPD

Ana Maria Baptista Menezes, Silvia Elaine Cardozo Macedo, Ricardo Bica Noal, Jussara Fiterman, Alberto Cukier, José Miguel Chatkin, Frederico Leon Arrabal Fernandes; Grupo de Trabalho da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, Grupo de Trabalho do Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia da Universidade Federal de Pelotas 544 - Programas de reabilitação pulmonar em pacientes com DPOC

Pulmonary rehabilitation programs for patients with COPD

Fernando César Wehrmeister, Marli Knorst, José Roberto Jardim, Silvia Elaine Cardozo Macedo, Ricardo Bica Noal, Jeovany Martínez-Mesa, David Alejandro González, Samuel Carvalho Dumith, Maria de Fátima Maia, Pedro Curi Hallal, Ana Maria Baptista Menezes

RELATO DE CASO / CASE REPORT 556 - Metástase cutânea como primeira manifestação de adenocarcinoma pulmonar

Cutaneous metastasis as the initial manifestation of lung adenocarcinoma Marcos Pantarotto, Liliana Lombo, Helena Pereira, Antonio Araújo

CARTAS AO EDITOR / LETTER TO THE EDITOR

560 - Takotsubo cardiomyopathy triggered by β2 adrenergic agonist Cardiomiopatia de takotsubo desencadeada pelo uso de agonista β2-adrenérgico Vera Maria Cury Salemi, Edmar Atik, Ronaldo Adib Kairalla, Eduardo Lira Queiroz, Leonardo Vieira da Rosa, Roberto Kalil Filho 563 - Talcoasbestose e tuberculose pulmonar em paciente exposta a talco em confecção de bolas de futebol

Talc asbestosis and pulmonary tuberculosis in a patient exposed to the talc used in the production of soccer balls Olívia Meira Dias, Mauro Canzian, Mário Terra-Filho, Ubiratan de Paula Santos 567 - Severe persistent asthma responsive to off-label use of omalizumab despite high and low levels of total serum IgE

Asma persistente grave com resposta ao uso off label de omalizumabe, não obstante a IgE sérica total ser alta ou baixa Nobuhiro Asai, Yoshihiro Ohkuni, Akina Komatsu, Ryo Matsunuma, Kei Nakashima, Norihiro Kaneko

Regionais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia ASSOCIAÇÃO CATARINENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Emílio Pizzichini Secretário: Israel Silva Maia Endereço: Hospital Universitário da UFSC - NUPAIVA - térreo.

Campus - Trindade, 88.040 - 970 - Florianópolis - SC Tel: (48) 3234-7711/ 3233-0747 E-mail: pizzichi@matrix.com.br

SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL Presidente: Paulo de Tarso Roth Dalcin Vice: Renato Soares Gutierrez Endereço: Centro AMRGS - Av. Ipiranga, 5311

90.610-001 - Porto Alegre - RS Tel: (51) 3384-2889 Fax: (51) 3339-2998 E-mail: sptrs@terra.com.br

ASSOCIAÇÃO MARANHENSE DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Maria do Rosario da Silva Ramos Costa Secretária: Denise Maria Costa Haidar Endereço: Travessa do Pimenta, 46

65.065-340 - Olho D‘Água - São Luís - MA Tel: (98) 3226-4074 Fax: (98) 3231-1161 E-mail: rrcosta29@hotmail.com

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74.083-100 - Goiânia - GO Tel/fax: (62) 3942-6203 E-mail: sgpt2007@gmail.com

SOCIEDADE ALAGOANA DE PNEUMOLOGIA Presidente: Fernando Antônio Mendonça Guimarães Secretária: Mirtes Maria de Melo Silva Endereço: Rua Walfrido Rocha 225, Jatiuca

57.036-800 - Maceió - AL Tel: (82) 33266618 Fax: (82)3235-3647 E-mail: famguima@gmail.com

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30.130-180 - Belo Horizonte - MG Tel/fax: (31) 3213-3197 E-mail: pneumominas@yahoo.com.br

SOCIEDADE AMAZONENSE DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Fernando Luiz Westphal Secretária: Maria do Socorro de Lucena Cardoso Endereço: Avenida Joaquim Nabuco, 1359

69.020-030 - Manaus - AM Tel: (92) 3234-6334 Fax: 32348346 E-mail: f.l.westphal@uol.com.br

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70.200-003 - Brasília - DF Tel/fax: (61) 3245-8001 E-mail: sbdt@ambr.com.br SOCIEDADE CEARENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Filadélfia Passos Rodrigues Martins Secretária: Micheline Aquino de Paiva Endereço: Av. Dom Luis, 300, sala 1122, Aldeota

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Praia do Campo, 29.055-280 - Vitória - ES Tel: (27) 3345-0564 Fax: (27) 3345-1948 E-mail: firminobn@yahoo.com.br SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA DO MATO GROSSO Presidente: Dra Keyla Medeiros Maia da Silva Secretária: Dra Wandoircy da Silva Costa Endereço: Rua Prof Juscelino Reiners, Quadra 07, casa 04

78.070-030 - Cuiabá - MT Tel: (65) 3051-2116 E-mail: keyla_m@terra.com.br SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA DO MATO GROSSO DO SUL Presidente: Dra. Lilian Cristina Ferreira Andries Secretário: Dr. Paulo de Tarso Guerreiro Muller Endereço: Rua Antônio Maria Coelho,2912, Jardim dos Estados

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SOCIEDADE PARAENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Dra. Raimunda Dulcelina A. de Carvalho Secretário: Dr. Francisco Cardoso de Oliveira Santos Endereço: Travessa Dom Romualdo de Seixas, 858, Umarizal

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04.044-000 Vila Clementino - São Paulo - SP Tel: 0800 17 1618 E-mail: sppt@sppt.org.br site: www.sppt.org.br SOCIEDADE PERNAMBUCANA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Alina Farias Grança de Oliveira Secretária: Adriana Velozo Gonçalves Endereço: Rua João Eugênio de Lima , 235 Boa Viagem

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Editorial Terapêutica medicamentosa da DPOC Pharmacological treatment of COPD

Roberto Stirbulov, Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren O conhecimento sobre a DPOC tem evoluído nos últimos anos, desde o primeiro documento da American Thoracic Society/European Respiratory Society, publicado em 1995,(1) até a publicação das recomendações do projeto Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.(2) O estímulo à pesquisa e os processos de difusão dos novos conceitos se desenvolveram de forma acelerada, e o tratamento recomendado passou a oferecer resultados satisfatórios, com resposta clínica perceptível e evidente melhora na qualidade de vida dos portadores.

Os medicamentos utilizados na condução dos casos permitiram que vislumbrássemos o controle sintomático e a redução dos riscos futuros da DPOC, com diminuição da prevalência e gravidade de exacerbações, bem como da gravidade da evolução da doença.

Neste numero do Jornal Brasileiro de Pneumologia, Menezes et al. apresentam uma revisão sistemática de artigos publicados entre 2005 e 2009, abordando as medicações indicadas para o tratamento da DPOC.(3) Esse artigo nos mostra, de forma prática, como preparar uma revisão sistemática: a seleção de dados; a escolha das perguntas; a classificação das respostas obtidas; e a interpretação dos dados. Ainda nos esclarece as evidências sobre as ações conhecidas e descritas de cada medicamento, a fim de atingir os principais objetivos do tratamento da DPOC. Nesse artigo, os resultados foram revisados levando-se em conta o impacto de cada medicamento nos principais marcadores da DPOC: sintomas, função pulmonar, exacerbações, qualidade de vida, mortalidade e efeitos adversos.

Com relação aos sintomas, a revisão conclui que o uso de broncodilatadores em forma isolada ou em associação entre classes produziu alívio dos sintomas, um achado que vai ao encontro daqueles relatados em revisões realizadas anteriormente sobre o mesmo aspecto.(4-6) As observações de que os broncodilatadores promovem melhora dos sintomas são mais contundentes nos pacientes classificados em moderados e graves. Foram encontrados

dados que sugerem que os anticolinérgicos de longa duração apresentam menos resultados nos pacientes com DPOC leve ou moderada.

Entretanto, os autores ressalvam que há poucos estudos a esse respeito e concluem que os broncodilatadores apresentam resposta clínica igualmente eficaz, considerando-se o efeito promovido pelos β-adrenérgicos e antimuscarínicos. A associação entre corticoide inalatório e broncodilatadores de longa duração também mostrou melhorar o sintoma de dispneia. Os inibidores da fosfodiesterase 4, associados aos broncodilatadores, promoveram também nítida melhora no sintoma de dispneia.

Quando se analisou a ação dos broncodilatadores, isolados ou associados, na melhora da função pulmonar, a revisão observou o efeito sobre valores de VEF1 e CVF, bem como a atenuação do agravo da função pulmonar no decorrer do tempo. Novamente os dados encontrados confirmam os resultados de estudos publicados anteriormente.(6,7) Na análise do uso de corticoides inalatórios isoladamente ou associados a outro broncodilatador, observou-se que esses medicamentos promoveram melhora da função pulmonar. Tal achado vai de encontro aos de outras revisões sobre o uso de corticoide inalatório na DPOC. Yang et al.,(8) em uma revisão sistemática do mesmo tema, mostraram ausência de impacto do uso de corticosteroide inalatório na função pulmonar de pacientes portadores de DPOC. A associação de um inibidor da fosfodiesterase aos broncodilatadores promove melhora do VEF1 em relação ao placebo. Os agentes mucolíticos e antioxidantes não mostraram atuar sobre CVF e VEF1. Os antimuscarínicos parecem ter uma atuação um pouco melhor que a dos β-adrenérgicos sobre a redução da queda progressiva da função pulmonar.

Quando se consideram os eventos de exacerbação da DPOC, observou-se grande heterogeneidade de achados, provavelmente pela adoção de diferentes definições de exacerbações. Os autores concluem que o uso de medicamentos deve ser direcionado a cada paciente, podendo ser usadas associações J Bras Pneumol. 2011;37(4):419-421

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de medicamentos como β-adrenérgicos e antimuscarínicos ou associações com corticoides inalatórios. Os inibidores da fosfodiesterase 4 promoveram redução das exacerbações nos grupos com sintomas frequentes de tosse e secreção e mais de duas exacerbações por ano.(9) Os vários estudos revisados não mostram superioridade de um grupo de fármaco sobre o outro na melhora da qualidade de vida.

As associações envolvendo as duas classes de broncodilatadores de longa duração e a associação de β-adrenérgicos com corticoides inalatórios mostram, igualmente, melhora da qualidade de vida. Os autores observam que apenas um estudo envolvendo o uso de anticolinérgico utilizou a qualidade de vida como desfecho primário. Os inibidores da fosfodiesterase não mostraram melhora da qualidade de vida.

Considerando-se a análise dos estudos cujo desfecho principal foi a redução da mortalidade, os autores não encontraram resultados positivos.

Destacam que em dois grandes estudos,(10,11) o uso de corticoide inalatório é citado como causador de pneumonia. A redução da mortalidade nos estágios avançados da DPOC, se existe, é muito discreta, e a ação sobre as formas mais precoces da DPOC ainda precisa ser mais bem estudada.

A revisão não encontrou diferenças nos efeitos adversos dos medicamentos estudados, comparados ao placebo. Destaca-se que os efeitos adversos mais comuns dos inibidores da fosfodiesterase foram diarreia e náuseas; a perda de peso ocorreu em 6-12% dos pacientes dos grupos que receberam a medicação estudada e foi significantemente maior do que no grupo placebo. Esses efeitos ocorreram nas primeiras semanas de tratamento e não levaram à suspensão da medicação.(12) A revisão sistemática de Menezes et al. nos trouxe a tranquilidade para atuarmos na condução dos nossos pacientes, reiterando que os dados confirmam as recomendações das atuais diretrizes.(2) A procura por melhores tratamentos acarreta na necessidade de continua atualização dos dados. A revisão sistemática de artigos que abordaram, entre 2009 e 2010, novas classes de medicamentos para o tratamento da DPOC mostrou um novo broncodilatador da classe dos β-adrenérgicos de ultralonga duração, denominado indacaterol. Esse medicamento difere dos anteriores por apresentar duração mais J Bras Pneumol. 2011;37(4):419-421

longa, de 24 horas.(13) Estudos com um ano de duração mostraram que, nas doses apresentadas no Brasil, isto é, 150 µg e 300 µg, houve melhora do VEF1, redução das exacerbações e melhora da qualidade de vida.(14,15) Não ocorreu aumento dos eventos adversos em relação ao grupo placebo, e não houve impacto sobre a mortalidade.(13,15) Tomando por base os dados da revisão em questão, podemos indicar os seguintes passos para o tratamento: • DPOC leve com poucos sintomas: uso de broncodilatadores de curta duração ou uso de um broncodilatador de longa duração • DPOC moderada com mais sintomas: uso de broncodilatadores de longa duração ou uso de associação de broncodilatadores • DPOC grave com sintomas: associação de broncodilatadores de longa duração ou associação de broncodilatadores com corticoides inalatórios • DPOC moderada ou grave com presença de sintomas e mais de duas exacerbações por ano: uso de associação de broncodilatadores de longa duração ou associação de broncodilatadores com corticoide inalatório ou associação de broncodilatadores com inibidores da fosfodiesterase 4 O uso de tal estratégia pode melhorar a qualidade de vida dessa população de pacientes.

Roberto Stirbulov Professor Adjunto da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil Presidente da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT), Brasília (DF) Brasil Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren Coordenador de Residencia em Pneumologia do Hospital Otávio de Freitas, Recife (PE) Brasil Diretor da Comissão de DPOC da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT), Brasília (DF) Brasil Lider Nacional do Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)

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Referências 1. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(5 Pt 2):S77-121.

2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD [Homepage on the Internet]. Bethesda: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. [cited 2011 Jul 8]. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease updated 2010. Available from: http:// www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLDReport_ April112011.pdf 3. Menezes AM, Macedo SE, Noal RB, Fiterman JC, Cukier A, Chatkin JM, et al. Pharmacological treatment of COPD. J Bras Pneumol. 2011;37(4):527-43.

4. Rodrigo GJ, Nannini LJ, Rodríguez-Roisin R. Safety of long-acting beta-agonists in stable COPD: a systematic review. Chest. 2008 May;133(5):1079-87.

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J Bras Pneumol. 2011;37(4):419-421

Editorial The way forward in lymphangioleiomyomatosis: a trial for every patient, every patient in a trial O caminho à frente da linfangioleiomiomatose: um ensaio para cada paciente, cada paciente em um ensaio

Francis X. McCormack Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a low-grade, metastatic neoplasm affecting women and is associated with cystic lung destruction and progressive respiratory (1) insufficiency. The pulmonary infiltration and remodeling that occurs in the LAM lung is driven by matrix-degrading enzymes that cleave collagen, elastin, and proteoglycans. Prominent among these are the metalloproteinases (MMPs), a large multi-gene family of zinc-dependent endopeptidases that are collectively capable of degrading all known matrix components.(2) It has been reported that, within LAM lesions, there is differential expression of certain MMPs and tissue inhibitors of MMPs (TIMPs), including MMP-1, MMP-2, MMP-9, TIMP-1 and TIMP-3.

(3) Using immunological assays and zymography, Odajima et al. demonstrated that MMP-9 (but not MMP-2) is elevated in the serum of patients with LAM.(4) Inhibition of MMPs is an attractive target for therapy in LAM. In theory, blocking proteolytic degradation of the lung matrix by infiltrating LAM cells could stabilize, if not improve, lung function. Doxycycline is a tetracycline antibiotic with zinc binding properties that might enable it to broadly inhibit the functional activity of matrix-degrading MMPs.(5) Various studies have suggested that doxycycline also affects the degradation or synthesis of MMPs, which could reduce serum MMP levels. Although doxycycline is the only MMP inhibitor that is clinically available, it is not currently approved for this use in any human disease, and clinical trials of potent MMP inhibitors in cancer and arthritis have been disappointing.(6) A sensational case report published in 2006 showed that doxycycline had a dramatic effect on oxygenation and exercise tolerance in a single patient with LAM, resulting in ill-advised, widespread off-label use of doxycycline within the LAM community.(7) Such J Bras Pneumol. 2011;37(4):422-423

studies and reports have heightened the urgency for properly conducted trials of MMP inhibitors in LAM. Within this context, Pimenta et al. designed an open-label, single-arm, interventional, pilot trial of doxycycline in patients with LAM who presented to a single hospital in São Paulo, Brazil. The results are presented in the current issue of the Brazilian Journal of Pulmonology.

(8) The levels of MMP-2 and MMP-9 were measured by ELISA in the serum and urine at baseline and at six months. The only other outcomes reported were safety endpoints based on symptoms; presumably, lung function and exercise tolerance data will follow. The authors found that MMP-9 was elevated at baseline in the serum and urine of patients with LAM and that doxycycline reduced those levels by 5% and 35%, respectively. However, MMP-2 was below the limit of detection at baseline, in both serum and urine, and was therefore uninformative.

The adverse event profile of doxycycline in this trial was acceptable and included only one withdrawal for drug side effects. The limitations of the trial included the open-label design, a 17% loss rate, and the lack of assays of MMP function.

Pimenta et al.(8) demonstrated the feasibility of a single-site, interventional trial for a rare lung disease that affects only approximately five patients per million.(9) Although a remarkable body of knowledge about the molecular basis of the disease has accrued over the past ten years, there is no appropriate animal model to test experimental therapies for the lung disease in LAM, and trials in humans are critical to progress.(10) The trial by Pimenta et al.(8) and others pave the way for future definitive trials of the safety and efficacy, for the treatment of patients with LAM, of drugs that have already

423

been approved and are commercially available for other indications.

There is a particular need for the testing of combination therapies that could increase the durability of the responses, in terms of lung function and symptoms, obtained with sirolimus in the Multicenter International Lymphangioleiomyomatosis Efficacy of Sirolimus (MILES) Trial.(11) The MILES study was a doubleblind, randomized placebo-controlled trial of sirolimus in patients with LAM. The MILES data indicate that sirolimus stabilizes lung function, as well as improving functional performance and quality of life, for at least one year. However, lung function was found to resume its decline when the drug was discontinued. On the basis of these results and those of previous trials involving LAM patients,(12,13) we can conclude that sirolimus has more of a suppressive effect than a remission-inducing effect. Pilot studies recruiting candidates for future combination therapies that might complement or potentiate sirolimus effects are best conducted in areas of the world where large numbers of LAM patients have assembled in support groups, such as Brazil, the United States, Canada, Japan, Korea, China, Australia, Germany, France, Italy, Spain, and England. Patients with LAM have certainly done their part by organizing themselves in a manner that facilitates research and trial recruitment.

More LAM investigators should follow the lead of Pimenta et al.(8) and conduct phase I/II trials of additional therapies for LAM.

Francis X. McCormack Taylor Professor and Director, Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, The University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA

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Artigo Original Doxiciclina em pacientes com linfangioleiomiomatose: segurança e eficácia no bloqueio de metaloproteinases* Doxycycline use in patients with lymphangioleiomyomatosis: safety and efficacy in metalloproteinase blockade

Suzana Pinheiro Pimenta, Bruno Guedes Baldi, Milena Marques Pagliarelli Acencio, Ronaldo Adib Kairalla, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

Resumo Objetivo: A linfangioleiomiomatose (LAM) é caracterizada pela presença de cistos pulmonares, cuja formação está associada à hiperreatividade de metaloproteinases de matriz (MMP), principalmente MMP-2 e MMP-9.

Objetivamos comparar os níveis dessas MMPs entre pacientes com LAM e controles saudáveis, assim como avaliar, nas pacientes com LAM, a segurança e a eficácia do tratamento com doxiciclina, um potente inibidor de MMPs. Métodos: Estudo clínico prospectivo no qual as pacientes com LAM receberam doxiciclina (100 mg/dia) por seis meses, coletando-se amostras de urina e sangue para a dosagem de MMP-2 e MMP-9 antes e ao final do período.

Foram ainda obtidas amostras de 10 mulheres saudáveis. Resultados: De 41 pacientes com LAM que iniciaram o tratamento, 34 concluíram o protocolo. Os níveis de MMP-9 sérica e urinária foram significativamente inferiores no grupo controle (p < 0,0001). Comparando-se os valores antes e após o tratamento, a mediana do nível sérico da MMP-9 reduziu de 919 ng/mL para 871 ng/mL (p = 0,05), enquanto a mediana da dosagem urinária de MMP-9 diminui de 11.558 pg/mL para 7.315 pg/mL (p = 0,10). A mediana da MMP-2 sérica apresentou um decréscimo significativo após o tratamento (p = 0,04). Não foram detectados níveis de MMP-2 urinária. Epigastralgia, náuseas e diarreia foram os efeitos adversos mais prevalentes, e geralmente autolimitados. Apenas 1 paciente interrompeu o tratamento devido a efeitos colaterais. Conclusões: Pela primeira vez, conseguiu-se evidenciar em pacientes com LAM a redução dos níveis séricos e urinários de MMPs após o uso de doxiciclina, que se mostrou uma medicação segura, com efeitos colaterais leves e toleráveis.

Descritores: Linfangioleiomiomatose; Metaloproteinases da matriz; Doxiciclina.

Abstract Objective: Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is characterized by lung cysts, whose development is associated with matrix metalloproteinase (MMP) hyperactivity, principally that of MMP-2 and MMP-9. Our objective was to compare LAM patients and controls in terms of the levels of these MMPs, as well as to determine the safety and efficacy of treatment with doxycycline, a potent MMP inhibitor. Methods: Prospective clinical study involving female LAM patients who received doxycycline (100 mg/day) for six months. Urine and blood samples were collected for the quantification of MMP-2 and MMP-9 before and after the treatment period. Samples from 10 healthy women were also collected. Results: Of the 41 LAM patients who started the treatment, 34 completed the protocol. Serum and urinary MMP-9 levels were significantly lower in the controls than in the LAM patients (p < 0.0001). Comparing pre- and post-treatment values, we found that the median level of MMP-9 in serum decreased from 919 ng/mL to 871 ng/mL (p = 0.05), whereas that of MMP-9 in urine decreased from 11,558 pg/mL to 7,315 pg/mL (p = 0.10).

After treatment, the median level of MMP-2 in serum was significantly lower (p = 0.04) and urinary MMP-2 levels were undetectable. Nausea, diarrhea, and epigastric pain were the most prevalent adverse affects and were often self-limiting. There was only one case in which the patient discontinued the treatment because of side effects.

Conclusions: We have demonstrated, for the first time, a decrease in serum and urine levels of MMPs in LAM patients treated with doxycycline, which proved to be a safe medication, with mild and well-tolerated side effects.

Keywords: Lymphangioleiomyomatosis; Matrix metalloproteinases; Doxycycline.

* Trabalho realizado no Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Suzana Pinheiro Pimenta. Rua Oscar Freire, 1929, apto. 401, Pinheiros, CEP 05409-011, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 3069-6000. E-mail: spp3847@yahoo.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Recebido para publicação em 18/4/2011. Aprovado, após revisão, em 14/6/2011.

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Doxiciclina em pacientes com linfangioleiomiomatose: segurança e eficácia no bloqueio de metaloproteinases

Introdução A linfangioleiomiomatose (LAM) pulmonar é uma doença cística rara que afeta mulheres em idade fértil, com incidência de aproximadamente 2,6 por milhão de habitantes.(1) Pode ocorrer esporadicamente ou associada à síndrome autossômica denominada esclerose tuberosa.(2) O quadro clínico mais frequente é caracterizado por dispneia, pneumotórax e angiomiolipoma renal; porém, o acometimento do sistema linfático, através de quilotórax ou linfangiomas, também pode estar presente.

(3-6) Na TC de tórax evidenciam-se cistos com paredes finas e bem delimitadas, distribuídos difusamente.(7) Histologicamente são evidenciados aglome­ rados de células musculares lisas imaturas que podem ter aspecto fusiforme ou epitelioide, adjacentes às lesões císticas e acompanhando o feixe peribroncovascular. As células apresentam positividade para o anticorpo alfa actina de músculo liso, e aquelas do tipo epitelioide são marcadas adicionalmente com o anticorpo monoclonal human melanoma black 45 na análise imuno-histoquímica.(8) Receptores hormonais para estrogênio e progesterona também foram evidenciados nas células de LAM, sendo inicialmente descritos por Brentani et al.(9) As células fusiformes expressam matrix metalloproteinases (MMPs, metaloproteinases de matriz), componentes funcionais da matriz extracelular (MEC) responsáveis pelo remodelamento pulmonar e linfangiogênese, tendo sua atividade regulada por tissue inhibitors of MMP (TIMP, inibidores teciduais de MMP).

(10) A degradação de fibras elásticas pode ser observada nas áreas com proliferação de células musculares lisas, por meio de microscopia eletrônica, em biópsias de pulmão de pacientes com LAM.(11) Na análise imuno-histoquímica, observou-se significante reatividade de MMP-2 e MMP-9 no tecido pulmonar de portadoras de LAM, quando comparado com o tecido de pulmões normais.(12) Matsui et al. evidenciaram intensa atividade de MMP-2 nas células de pacientes com LAM, bem como de membrane type 1 MMP, responsável por ativar a conversão da pró-enzima da MMP-2 na superfície da membrana celular.(13) Concordante com a hiperreatividade tecidual das MMPs, descrita em pacientes com LAM, Odajima et al. demonstraram títulos séricos

425

e plasmáticos significativamente elevados de MMP-9 nessas pacientes, quando comparados aos de controles, quantificados por zimografia.

(14)

Tem crescido o interesse na relação entre a patogênese da destruição cística pulmonar e a atividade das MMPs na LAM, inclusive como potencial alvo terapêutico. De fato, um relato de caso descreveu o uso de doxiciclina, um conhecido inibidor de MMPs, em uma paciente com LAM em lista de transplante pulmonar.

Após o tratamento por quatro meses, a paciente apresentou melhora no VEF1 e na troca gasosa, concomitante à redução expressiva dos níveis de MMPs dosados na urina.(15) Até o momento, não existem ensaios clínicos prospectivos que tenham avaliado a eficácia e a segurança do uso de doxiciclina no bloqueio das MMPs em pacientes portadoras de LAM, o que nos incentivou a delinear este estudo.

Os objetivos do presente protocolo foram comparar as dosagens séricas e urinárias de MMP-2 e MMP-9 em pacientes com LAM e em mulheres saudáveis, avaliar a eficácia do uso de doxiciclina em inibir as MMPs e avaliar a segurança dessa medicação em pacientes com LAM.

Métodos Desenvolvemos um estudo clínico prospectivo no qual todas as pacientes em acompanhamento no Ambulatório de Doenças Intersticiais do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), no período entre novembro de 2006 e julho de 2009, com diagnóstico clínico-radiológico e/ou histopatológico de LAM, foram convidadas a participar do estudo.

Como um grupo controle, foram avaliadas também 10 mulheres sem doenças respiratórias, sem nenhum condição médica e sem história prévia de tabagismo.

O termo de consentimento e o protocolo foram aprovados pelo Comitê de Ética do HC-FMUSP. As pacientes com LAM submeteram-se à coleta de amostras de urina e de sangue para as dosagens de MMP-2 e MMP-9, sendo obtidas igualmente amostras de sangue e de urina dos controles.

A seguir, as pacientes receberam doxiciclina na dose de 100 mg/dia durante seis meses, J Bras Pneumol. 2011;37(4):424-430

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Pimenta SP, Baldi BG, Acencio MMP, Kairalla RA, Carvalho CRR

coletando-se novas amostras séricas e urinárias ao final desse período.

Todas as amostras de sangue e de urina coletadas foram centrifugadas a 1.500 rpm durante 10 min e armazenadas a −80°C para posterior análise.

Os níveis séricos e urinários de MMP-2 e de MMP-9 foram mensurados através do método ELISA (R&D System, Inc., Minneapolis, MN, EUA) em acordo com as instruções do fabricante.

Placas com 96 poços (Costar; Corning Inc., Cambridge, MA, EUA) foram sensibilizadas com 100 µL de anticorpo monoclonal e incubadas por 18 h a 4°C. Posteriormente, as placas foram bloqueadas, para evitar ligações inespecíficas, com 300 µL de solução de bloqueio (BSA a 2%) e incubadas por 2 h a 37°C. Após o bloqueio, foram adicionados 100 µL das amostras por poço e 100 µL dos padrões diluídos previamente em PBS. As placas foram incubadas por 18 h a 4°C, sendo então adicionados 100 µL do anticorpo conjugado (biotinilado) e, após o período de incubação, foram adicionados 100 µL de

streptavidin-conjugated horseradish peroxidase

(1:250) por poço, e as placas foram incubadas por mais 30 min a 37°C. A revelação foi realizada através da adição de 100 µL da solução de revelação (peróxido de hidrogênio + tetrametilbenzidina) por poço, e as placas foram incubadas de 5 a 30 min a 37°C, de acordo com cada proteína. A reação foi interrompida com 50 µL de ácido sulfúrico a 30% por poço, e as placas foram agitadas lentamente.

Os títulos de MMPs foram quantificados por comparação de densidade óptica em um leitor de ELISA (Power Wave; Bio-Tek Instruments Inc., Winooski, VT, EUA) utilizando um filtro de 450 nm. O limite de detecção para MMP-2 foi de 156,2 pg/mL, e aquele para MMP-9 foi de 15,6 pg/mL. A análise estatística foi realizada utilizando o software Statistical Package for the Social Sciences, versão 15.0 (SPSS. Inc., Chicago, IL, EUA). As variáveis paramétricas, definidas pela curva de normalidade em histograma, foram expressas em médias e desvios-padrão e comparadas pelo teste t de Student. As variáveis não paramétricas foram expressas através de medianas e intervalos interquartílicos (II) e comparadas utilizando o teste de Wilcoxon para as variáveis pareadas e o teste de Mann-Whitney J Bras Pneumol. 2011;37(4):424-430

para as variáveis não pareadas. A significância estatística foi assumida para valores de p < 0,05.

Resultados Todas as 42 pacientes com diagnóstico de LAM acompanhadas em nosso serviço, no período do estudo, foram convidadas a participar do protocolo. Dessas, apenas 1 paciente foi excluída por ter sido submetida a transplante pulmonar.

No total, 41 pacientes iniciaram o tratamento com 100 mg/dia de doxiciclina. A média de idade das pacientes era de 41 ± 9 anos, enquanto a dos controles era 40 ± 4 anos. Nenhuma era fumante atual, sendo que 10 (24%) eram ex-tabagistas, e 27 (66%) haviam apresentado pneumotórax previamente. O diagnóstico de LAM foi estabelecido por estudo histopatológico em 37 (93%), sendo por biópsia pulmonar em 35 e por biópsia de outro sítio em 2. O diagnóstico clínico-radiológico, definido pela associação da presença de angiomiolipomas renais e cistos pulmonares, foi realizado em 4 pacientes.

Durante o seguimento, 7 pacientes não completaram o estudo: por piora dos sintomas respiratórios, em 1 (admitida em lista de transplante pulmonar após quatro semanas do início do protocolo); por sintomas relacionados aos efeitos colaterais associados à doxiciclina (colite aguda) após um mês de uso, em 1; por desistência do protocolo, em 1; e por não retornaram para a dosagem de MMP aos seis meses, em 4; essas pacientes continuaram utilizando doxiciclina, sem apresentar quaisquer efeitos adversos.

Ao final do estudo, 34 pacientes completaram seis meses de tratamento e realizaram as dosagens de MMP-2 e MMP-9 no sangue e na urina. As características clínico-funcionais desse grupo encontram-se nas Tabelas 1 e 2.

O grupo controle compreendeu 10 mulheres sem doenças respiratórias, sem outras comorbidades e sem história prévia de tabagismo, com média de idade de 40 ± 4 anos. Não houve diferença estatística em relação à idade entre os dois grupos (p = 0,29).

No grupo controle, a mediana dos valores de MMP-9 sérica e urinária foram, respectivamente, 89,6 ng/mL (II: 80 a 102) e 200 pg/mL (II: 89 a 263). Comparando esses valores aos das pacientes com LAM, houve diferenças significativas para ambos (p < 0.0001), conforme mostram as

Doxiciclina em pacientes com linfangioleiomiomatose: segurança e eficácia no bloqueio de metaloproteinases

Figura 1 - Níveis de metaloproteinase de matriz 9 (MMP-9) sérica em 10 controles e em 34 pacientes com linfangioleiomiomatose, antes e após o uso de doxiciclina.

Figuras 1 e 2. Os níveis de MMP-2 no sangue e na urina estavam abaixo do limite de detecção nos controles.

Após o tratamento com doxiciclina por seis meses, foi observada uma redução global na mediana dos níveis séricos de MMP-9 nas pacientes com LAM — de 919 ng/mL (II: 742 a 1.268) para 871 ng/mL (II: 564 a 1.053; p = 0,05) — conforme mostrado na Figura 1. Em 20 dessas pacientes (59%), a variação proporcional da mediana, em relação ao nível basal, foi de −34% (II: −45% a −15%), enquanto, nas 14 pacientes restantes, houve estabilização ou incremento, com mediana de 8% (II: 3% a 35%).

Em relação aos níveis urinários de MMP-9, a mediana dos níveis basais foi de 11.558 pg/

427

mL (II: 5.551 a 23.563) e a mediana após seis meses de tratamento com doxiciclina foi de 7.315 pg/mL (II: 2.393 a 16.683; p = 0,10), conforme mostrado na Figura 2. Houve decréscimo nos títulos em 21 pacientes (62%), apresentando uma variação da mediana, em relação ao valor basal, de −58% (II: −90% a −45%) e, nas 13 pacientes restantes, houve um incremento mediano de 65% (II: 23% a 79%).

Os títulos de MMP-2 sérica apresentaram uma mediana basal abaixo do nível de detecção (percentil 75: 833 pg/mL) e uma mediana após o tratamento com doxiciclina também abaixo do limite de detecção (percentil 75: 592 pg/mL; p = 0,04). Houve decréscimo nos títulos em 11 pacientes (32%), apresentando uma variação da mediana de −12% (II: −75% a −12%), e, nas 23 pacientes restantes, houve estabilização ou incremento, com mediana e II abaixo do limite de detecção. Todos os níveis de MMP-2 urinária estavam abaixo do limite de detecção.

Durante o uso da doxiciclina, com exceção de 1 paciente que apresentou colite aguda relacionada à doxiciclina, nenhuma outra paciente necessitou descontinuar o tratamento por efeitos colaterais.

Algumas pacientes apresentaram efeitos adversos, especialmente gastrointestinais. A epigastralgia foi o mais prevalente, estando presente em 47% dos casos, geralmente de leve intensidade e com o desaparecimento dos sintomas em duas semanas. Foram utilizados inibidores de bomba de prótons em metade delas. Foram observadas também náuseas, em 21%, e diarreia, em 21%, de leve intensidade e autolimitadas.

Duas pacientes queixaram-se de prurido e reação de fotossensibilidade; ambos os sintomas foram prontamente revertidos após o afastamento à exposição excessiva ao sol e o uso de protetor solar.

Discussão

Figura 2 - Níveis de metaloproteinase de matriz 9 (MMP-9) urinária em 10 controles e em 34 pacientes com linfangioleiomiomatose, antes e após o uso de doxiciclina.

O presente estudo mostrou que os níveis séricos e urinários de MMP-9 encontrados no grupo de pacientes com LAM foram elevados quando comparados com aqueles do grupo controle. Os títulos de MMP-2 na urina não foram detectados em nenhum dos dois grupos e aqueles de MMP-2 sérica não foram evidenciados no grupo controle.

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Pimenta SP, Baldi BG, Acencio MMP, Kairalla RA, Carvalho CRR

Tabela 1 - Características clínicas e demográficas das 34 pacientes com linfangioleiomiomatose que completaram o estudo.

Características n = 34 Idade, anos, média ± dp 43,0 ± 8,6 Tabagismo prévio, n (%) 8 (24) Esclerose tuberosa, n (%) 5 (15) Dispneia, n (%) 29 (85) Derrame quiloso, n (%) 4 (12) Pneumotórax, n (%) 23 (68) Angiomiolipoma, n (%) 14 (41) Diagnóstico Histopatológico, n (%) 31 (91) Clínico-radiológico, n (%) 3 (9)

O achado de hiperreatividade das MMPs em doenças císticas pulmonares tem sido relatado na literatura. Em pacientes com histiocitose de células de Langerhans, Hayashi et al., usando microscopia confocal, demonstraram moderada a intensa atividade de MMP-2 nas áreas onde havia células de Langerhans concomitantes à lesão na membrana basal do epitélio alveolar.

(16) Na doença de depósito das cadeias leves, evidenciou-se a degradação da MEC no parênquima pulmonar, associada à expressão de MMP-1, MMP-2, MMP-9 e MMP-14 nesses sítios, além da ausência de TIMP-1 e TIMP-2.(17) O desbalanço entre MMPs e seus inibidores também tem sido implicado na patogênese de outras doenças pulmonares, como enfisema e asma.(18) Níveis urinários de MMP-2 têm sido associados à atividade e à resposta ao tratamento em uma variedade de neoplasias.(19) Tabela 2 - Resultados de provas de função pulmonar das 34 pacientes com linfangioleiomiomatose que completaram o estudo.a Variáveis Resultados CVF, L 3,2 ± 0,6 CVF, % do predito 93 ± 14 VEF1, L 2,2 ± 0,7 VEF1, % do predito 78 ± 25 VEF1/CVF 0,7 ± 0,2 CPT, L 5,0 ± 0,8 CPT, % do predito 105 ± 14 VR, L 1,8 ± 0,6 VR, % do predito 133 ± 49 VR/CPT 0,35 ± 0,08 DLCO, mL/min/mmHg 16,2 ± 6,7 DLCO, % do predito 62 ± 25 Valores expressos em média ± dp.

a

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Na LAM, foi evidenciada hiperreatividade das MMP-2 e MMP-9 no tecido pulmonar das pacientes, quando comparada com controles.(12) Quando dosada no sangue, a MMP-9 apresentou títulos mais elevados em pacientes com LAM do que nos títulos séricos de controles,(14) e nosso estudo corroborou essa evidência.

A doxiciclina, pertencente à família das tetraciclinas, é utilizada na prática clínica por seu efeito antimicrobiano. Quando administrada em baixas doses, essa age sobre o remodelamento da MEC, migração e proliferação celular in vitro.

(20) Esse efeito é causado, em parte, pela inibição das MMPs, que pertencem a uma família de enzimas reguladas pela ativação de seus zimogênios, capazes de degradar os substratos da MEC, como gelatina, laminina, elastina e colágeno tipo I e IV.(21) A doxiciclina vem sendo utilizada como bloqueador de MMPs em modelos experimentais, e foi evidenciada uma atividade antiangiogênese mediada por MMPs no cérebro de ratos após o uso dessa medicação.(22) Os derivados de tetraciclina reduzem a degradação tissular em aneurisma de aorta, assim como inibem a invasão local de células neoplásicas e sua metastatização.(23,24) Chang et al. demonstraram o efeito da doxiciclina sobre a adesão de células de LAM in vitro, bem como sobre MMP-2 e MMP-9, revelando uma redução na proliferação celular, mas à custa de doses muito elevadas de doxiciclina, sem um bloqueio significativo sobre a expressão de MMPs.(25) Esses achados, no entanto, são questionáveis, visto que, até o presente momento, não há modelos animais de pulmão de LAM para o estudo apropriado da fisiopatologia dessa doença.

O mecanismo de ação da doxiciclina ainda permanece obscuro; porém, especula-se que sua ação de inibição de MMPs seja pela indução da atividade do TIMP.(26) No entanto, não dosamos TIMP em nosso protocolo.

Após o uso de doxiciclina por seis meses, conseguimos evidenciar a redução nos títulos séricos e urinários de MMP-9, assim como nos níveis séricos de MMP-2, nas pacientes com LAM. O bloqueio de MMP-9 sérica evidenciado em nosso estudo foi limítrofe (p = 0,05), sugerindo que o uso de doxiciclina por um tempo mais prolongado possa intensificar esse bloqueio.

No caso da MMP-2, a redução evidenciada nos níveis séricos foi estatisticamente significante.

Doxiciclina em pacientes com linfangioleiomiomatose: segurança e eficácia no bloqueio de metaloproteinases

Houve decréscimo nos títulos da MMP-9 urinária, sendo esse bloqueio igualmente limítrofe (p = 0,10).

Das 41 pacientes que foram recrutadas para o protocolo, 7 (17%) não realizaram a reavaliação no sexto mês, sendo que 4 não conseguiram retornar em tempo hábil por residirem em outro estado; entretanto, essas mantiveram o uso da medicação.

A doxiciclina mostrou-se uma droga segura e bem tolerada pelas pacientes, sendo o trato gastrintestinal o mais afetado naquelas pacientes sintomáticas. Os sintomas eram geralmente autolimitados, e nos casos que necessitaram o uso de bloqueadores da bomba de prótons, houve resolução satisfatória desses sintomas.

Apenas 1 paciente necessitou ser afastada do protocolo devido a um quadro de colite aguda, que foi revertido logo após suspensão da doxiciclina.

Pela primeira vez, demonstra-se que pacientes portadoras de LAM apresentam altas taxas de MMPs no sangue e na urina e que o uso diário de doxiciclina em doses baixas, por seis meses, reduziu esses níveis, com redução significativa nos níveis de MMP-2 sérica e redução limítrofe naqueles de MMP-9 sérica e urinária. Foi observado que a doxiciclina é uma medicação segura, com efeitos colaterais leves, reversíveis e bem tolerados pelas pacientes.

A LAM é uma doença rara e ainda sem tratamento curativo. Vários estudos realizados nos últimos 20 anos trouxeram informações fundamentais no reconhecimento da patogênese dessa doença; no entanto, observa-se uma escassez de estudos prospectivos e randomizados no campo da terapêutica. Recentemente, em um ensaio clínico duplo-cego e randomizado, utilizou-se a rapamicina, um inibidor de mammalian target of rapamycin, demonstrando a estabilização da função pulmonar e a melhora na qualidade de vida em pacientes com LAM.(27) A criação de registros nacionais e internacionais também é fundamental para possibilitar o acesso às pacientes para participação nesses estudos.(28) Os resultados obtidos em nosso estudo estimulam a realização de um protocolo prospectivo e randomizado para avaliar o impacto funcional e a sobrevida de pacientes com LAM sob o uso de doxiciclina.

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Sobre os autores Suzana Pinheiro Pimenta

Médica Colaboradora. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Bruno Guedes Baldi

Médico Assistente. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Milena Marques Pagliarelli Acencio

Coordenadora. Laboratório de Pleura, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Ronaldo Adib Kairalla

Professor Assistente. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

Professor Associado Livre-Docente de Pneumologia. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo Original Características clínicas e prognóstico em pacientes com asma quase fatal em Salvador, Bahia* Clinical characteristics and prognosis in near-fatal asthma patients in Salvador, Brazil

Eduardo Vieira Ponte, Adelmir Souza-Machado, Carolina Souza-Machado, Rosana Franco, Álvaro Augusto Cruz

Resumo Objetivo: Determinar a frequência de asma quase fatal em um grupo de pacientes com asma grave, assim como as características clínicas e o prognóstico desses pacientes em um ano de seguimento. Métodos: Estudo prospectivo envolvendo 731 pacientes de baixa renda com asma grave tratados em um ambulatório de referência para asma na cidade de Salvador (BA). Os pacientes realizaram espirometria na admissão do estudo, receberam medicações para asma e foram monitorizados quanto à frequência de exacerbações durante o seguimento. Uma subamostra de 511 pacientes também respondeu questionários de sintomas e de qualidade de vida relacionada a asma.

Resultados: Dos 731 pacientes estudados, 563 (77%) eram do sexo feminino, com mediana de idade de 47 anos, e 12% não eram alfabetizados. A maioria dos pacientes apresentava rinite, e 70 (10%) relataram asma quase fatal antes da admissão. Desses 70 pacientes, 41 (59%) relataram terem sido intubados previamente. Os pacientes com asma quase fatal na admissão eram mais propensos a exacerbações de asma durante o acompanhamento e tiveram menor resposta ao tratamento do que aqueles sem asma quase fatal. Os resultados dos questionários no final do acompanhamento foram semelhantes nos dois grupos de pacientes. Conclusões: A frequência de asma quase fatal foi alta nesta população de pacientes com asma grave e de baixa renda. Os pacientes com histórico de asma quase fatal tiveram um pior prognóstico que aqueles sem esse histórico, embora tenham recebido o mesmo tratamento.

Curiosamente, a intensidade dos sintomas e a qualidade de vida no final do estudo foram semelhantes entre os dois grupos de pacientes.

Descritores: Asma/prevenção e controle; Asma/complicações; Qualidade de vida; Prognóstico.

Abstract Objective: To determine the frequency of near-fatal asthma in a group of severe asthma patients, as well as the clinical characteristics and prognosis of these patients within a one-year follow-up period. Methods: A prospective study involving 731 low-income patients with severe asthma treated at a referral outpatient clinic located in the city of Salvador, Brazil. The patients were submitted to spirometry at admission, received medications for asthma, and were monitored regarding the frequency of asthma exacerbations during the follow-up period. A subsample of 511 patients also completed questionnaires regarding asthma symptoms and asthma-related quality of life.

Results: Of the 731 patients studied, 563 (77%) were female. The median age was 47 years, and 12% were illiterate. Most of the patients had rhinitis, and 70 patients (10%) reported near-fatal asthma prior to admission.

Of these 70 patients, 41 (59%) reported having been intubated previously. The patients reporting a history of near-fatal asthma at admission were more likely to have asthma exacerbations during the follow-up period and to respond poorly to therapy than were those not reporting such a history. At the end of the follow-up period, the scores on the two questionnaires were similar between the two groups of patients. Conclusions: The frequency of near-fatal asthma was high in this group of low-income patients with severe asthma. The patients with a history of near-fatal asthma had a worse prognosis than did those without such a history, although both groups had received the same kind of treatment. Curiously, the intensity of symptoms and the quality of life at the end of the study were similar between the two groups.

Keywords: Asthma/prevention and control; Asthma/complications; Quality of life; Prognosis.

* Trabalho realizado no Núcleo de Excelência em Asma, Universidade Federal da Bahia, Salvador (BA) Brasil.

Endereço para correspondência: Eduardo Vieira Ponte. Programa para o Controle da Asma na Bahia, Rua Carlos Gomes, 270, 7º andar, CEP 40060-330, Salvador, BA, Brasil.

Tel. 55 11 2575-3324. E-mail: evponte@yahoo.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da Bahia (FAPESB).

Recebido para publicação em 14/02/2011. Aprovado, após revisão, em 25/5/2011.

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Ponte EV, Souza-Machado A, Souza-Machado C, Franco R, Cruz AA

Introdução Pacientes com asma geralmente têm sintomas leves e intermitentes, mas 20% desses têm um padrão de sintomas associado a doença grave.(1) Pacientes com asma grave têm baixa qualidade de vida(2) e maior risco de morte,(3) e os custos da doença são elevados.(4,5) Felizmente, o tratamento com corticoides inalatórios e β2-agonistas de longa duração proporciona o controle dos sintomas e melhora a qualidade de vida desses pacientes.(6) Uma crise de asma quase fatal é considerada quando há exacerbação da asma com elevação da PaCO2, necessidade de intubação orotraqueal ou ocorrência de parada cardiorrespiratória.

Esses pacientes devem ser tratados com suporte avançado de vida em UTI. Pacientes com asma quase fatal têm maior risco de morte.(7) Mortes por asma são eventos que podem ser prevenidos com tratamento com corticoides inalatórios.(8) Em alguns países, estratégias governamentais para o melhor tratamento da asma reduziram a taxa de internação hospitalar, o número de crises de asma quase fatais e a mortalidade por asma.

(9-11)

Embora a asma fatal e a asma quase fatal sejam eventos que podem ser prevenidos, frequentemente esses pacientes não recebem o melhor tratamento disponível. Estudos demonstraram que 10-60% dos pacientes com exacerbação de asma quase fatal não estavam em uso regular de corticoides inalatórios no momento da crise.(12-15) Após a crise, 35% dos pacientes continuaram sem a utilização de corticoides inalatórios e sem acompanhamento com um especialista.(7,15,16) Provavelmente, a percepção reduzida da gravidade dos sintomas e das alterações funcionais contribui para a baixa adesão ao tratamento em pacientes com asma quase fatal.(17-19) De acordo com os resultados de um estudo,(20) a prevalência de asma no Brasil é elevada.

Em Salvador, capital do estado da Bahia, a prevalência de asma em adolescentes é estimada em 25%.(20) O Programa para o Controle da Asma e Rinite Alérgica na Bahia (ProAR) foi iniciado em 2003 para atender pacientes com asma grave do Sistema Único de Saúde. Os pacientes do ProAR têm baixa renda(21) e não podem pagar pelos corticoides inalatórios e β2-agonistas de longa duração recomendados para o controle de asma moderada e grave. Durante J Bras Pneumol. 2011;37(4):431-437

o acompanhamento no ProAR, os pacientes recebem essas medicações gratuitamente, além de assistência multidisciplinar. O estudo de uma coorte de pacientes do ProAR demonstrou que a adesão ao tratamento oferecido no programa foi de 85%(22) e que a proporção de internações hospitalares entre os pacientes acompanhados no programa reduziu-se em 90%.(21) Uma coorte de pacientes com asma grave oferece uma boa oportunidade para estudar a asma quase fatal.

O objetivo do presente estudo foi determinar a frequência de asma quase fatal em um grupo de pacientes com asma grave, assim como as características clínicas e o prognóstico desses pacientes em um ano de seguimento.

Métodos Este foi um estudo prospectivo envolvendo pacientes admitidos no ambulatório central de referência do ProAR, localizado na cidade de Salvador (BA), entre janeiro de 2003 e dezembro de 2007. Os critérios de inclusão foram ter diagnóstico de asma grave não controlada, de acordo com os critérios da Iniciativa Global Initiative for Asthma, e ter idade superior a 12 anos. Os critérios de exclusão foram ter diagnóstico de comorbidades respiratórias ou ter alguma doença extrapulmonar grave. Os pacientes que relataram internação em UTI antes da admissão no estudo foram classificados como tendo histórico de asma quase fatal. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Maternidade Climério de Oliveira da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia, e todos os pacientes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

Cada paciente foi acompanhado por um ano. Preencheram os critérios de inclusão e exclusão 731 pacientes, os quais foram avaliados em cinco visitas, denominadas V1, V2, V3, V4 e V5. O intervalo entre as visitas foi de 3 meses. Durante a V1, os pacientes receberam um corticoide inalatório (beclometasona ou budesonida), um β2-agonista de longa duração (formoterol) e um β2-agonista de curta duração (salbutamol). Além disso, os pacientes foram submetidos a espirometria com um espirômetro Koko (PDS Instrumentation Inc., Louisville, CO, EUA) e relataram o histórico de atendimentos em emergências e de internações hospitalares por crises de asma no ano anterior, assim como o histórico de internações em UTI

Características clínicas e prognóstico em pacientes com asma quase fatal em Salvador, Bahia

por crises de asma em algum momento da vida. Nas visitas subsequentes, os pacientes receberam as medicações para asma e relataram atendimentos em emergência, internações hospitalares e internações em UTI por crises de asma desde a visita anterior. Nas cinco visitas do estudo, os pacientes receberam atendimento multidisciplinar (médicos, enfermeiras, farmacêuticos, assistentes sociais, psicólogos e fisioterapeutas). Em cada visita do estudo, as doses das medicações para asma foram ajustadas de acordo com o julgamento do médico, quando necessário, com o objetivo de proporcionar o controle total dos sintomas de asma.

Uma subamostra composta pelos primeiros 511 pacientes que compareceram a V5 foi adicionalmente avaliada através de revisão das medicações prescritas durante o acompanhamento, aplicação de um questionário para avaliar a intensidade dos sintomas de asma nos últimos 7 dias com o Asthma Control Questionnaire (ACQ),(23) aplicação de um questionário para avaliar a qualidade de vida relacionada a asma nos últimos 14 dias com o Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ),(24) além de participar de uma avaliação clínica por um pneumologista para determinar se o paciente apresentou algum sintoma de asma nos últimos 14 dias e de realizar espirometria após o tratamento. Um técnico treinado e sem conhecimento do estado clínico dos pacientes aplicou os questionários para avaliação de sintomas e de qualidade de vida.

A análise estatística foi realizada para comparar os pacientes com e sem histórico de asma quase fatal. O teste do qui-quadrado e o teste exato de Fisher foram utilizados para a análise de variáveis categóricas, e o teste de Mann-Whitney foi utilizado para variáveis ordinais e contínuas. A análise de regressão logística foi ajustada para idade, sexo e VEF1 a fim de avaliar o prognóstico e a resposta ao tratamento dos pacientes com asma quase fatal em comparação com os pacientes sem asma quase fatal. O desfecho primário para avaliar a exacerbação da doença durante o estudo foi ter ocorrido atendimento em emergência por crise de asma. Outros desfechos também foram analisados, como a ocorrência de internações hospitalares e de internações em UTI. Os indicadores de ausência de controle da asma ao final de um ano de acompanhamento foram

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presença de sintomas de asma na avaliação do pneumologista na V5 e escore superior a 1,14 no ACQ.(25) Como os pacientes não estavam em uso de corticoides inalatórios antes do estudo, foi possível criar um índice para avaliar a resposta ao tratamento. O paciente foi considerado bom respondedor ao tratamento se tivesse havido uma redução maior que 90% no número de atendimentos em emergências por crise de asma durante o estudo, em comparação ao relatado pelo paciente no ano anterior ao estudo. A análise estatística foi realizada com o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Variáveis nominais e contínuas foram expressas em proporções e intervalos interquartílicos, respectivamente.

Resultados A Tabela 1 demonstra as características clínicas iniciais dos 731 pacientes estudados, dos quais 563 (77%) eram do sexo feminino, com mediana de idade de 47 anos, e 12% não eram alfabetizados. A maioria dos pacientes apresentava rinite. A proporção de pacientes que relataram asma quase fatal na admissão do estudo foi de 10%. Desses, 59% relataram terem sido submetidos a intubação e ventilação mecânica durante a internação na UTI. Uma comparação entre os grupos demonstrou que os pacientes com asma quase fatal tiveram resultados de função pulmonar inicial inferiores àqueles dos pacientes sem asma quase fatal.

Não houve diferenças entre os grupos quanto a idade, gênero, presença de obesidade, história de tabagismo, nível de escolaridade e diagnóstico de rinite.

A melhora da gravidade da asma após a admissão no estudo está demonstrada na Tabela 2. Os pacientes com e sem asma quase fatal foram analisados separadamente. O número de exacerbações com atendimento em emergências e com internação hospitalar reduziu-se nos dois grupos com o tratamento oferecido. Entretanto, a melhora da função pulmonar foi observada apenas nos pacientes sem histórico de asma quase fatal.

Na Tabela 3, a análise de regressão logística demonstra que os pacientes com asma quase fatal tiveram um maior risco de exacerbação da asma com necessidade de atendimento em emergência, internação hospitalar ou em UTI durante o acompanhamento no estudo, em J Bras Pneumol. 2011;37(4):431-437

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Ponte EV, Souza-Machado A, Souza-Machado C, Franco R, Cruz AA

Tabela 1 - Características dos 731 pacientes com asma grave, categorizados de acordo com o histórico de asma quase fatal antes da admissão no estudo.a Características Todos os Asma quase Sem asma p pacientes fatal quase fatal (n = 731) (n = 70) (n = 661) Sexo feminino 563 (77) 54 (77) 509 (77) 0,98 Idade, anosb 47 (37-57) 50 (39-58) 47 (36-57) 0,44 Tempo de sintomas de asma, anosb 28 (17-42) 31 (19-45) 27 (16-42) 0,20 Índice de massa corpóreac > 35 kg/m2 46 (9) 4 (8) 42 (9) 0,75 Pacientes não alfabetizadosd 71 (12) 3 (6) 68 (13) 0,10 Tabagismo > 10 anos-maçoe 85 (13) 7 (11) 78 (13) 0,55 Rinitef 588 (81) 58 (83) 530 (81) 0,71 VEF1 < 60% do previsto na visita 1g 284 (43) 34 (57) 250 (42) 0,03 Histórico de ventilação mecânica 41 (6) 41 (59) 0 (0) Valores descritos em n (%), exceto onde indicado. bValores descritos em mediana (intervalo interquartílico). cInformação disponível de 527 pacientes. dInformação disponível de 592 pacientes. eInformação disponível de 656 pacientes. fInformação disponível de 724 pacientes. gInformação disponível de 654 pacientes. a

comparação com os pacientes sem asma quase fatal. Os pacientes com asma quase fatal tiveram menor resposta ao tratamento do que aqueles sem asma quase fatal [OR (IC95%) = 0,4 (0,20,7)] porque foi menor a proporção de pacientes com asma quase fatal que apresentaram uma redução superior a 90% no número de atendimentos em emergência por crise de asma durante o acompanhamento no estudo.

Neste estudo, 11 pacientes faleceram durante o acompanhamento. Não houve associação entre asma quase fatal e morte na análise de regressão logística.

A Tabela 4 demonstra que o escore de sintomas pelo ACQ e o escore de qualidade de vida pelo AQLQ, realizados na subamostra de pacientes na V5 (após um ano de acompanhamento e tratamento) foi similar entre pacientes com e sem histórico de asma quase fatal. A proporção de pacientes que negaram sintomas de asma na consulta com o pneumologista e aquela de

pacientes com asma controlada de acordo com o ACQ também foi similar entre os dois grupos. A dose das medicações prescritas para o tratamento da asma durante o estudo foi semelhante entre os grupos. A frequência de obstrução grave das vias aéreas após o tratamento permaneceu maior nos pacientes com histórico de asma quase fatal.

Discussão A frequência de asma quase fatal no presente estudo foi de 10%. É uma frequência elevada considerando o risco inerente a essa condição. A prevenção da asma quase fatal pode ser obtida com o uso de corticoides inalatórios.(9-11) No Brasil, o papel do Estado na facilitação do acesso a corticoides inalatórios é fundamental, pois a população de baixa renda não tem condições de arcar com os custos desses medicamentos.

Um estudo do nosso grupo já demonstrou que a distribuição gratuita de corticoides inalatórios

Tabela 2 - Comparação dos indicadores de gravidade da asma antes e após o acompanhamento no Programa para o Controle da Asma e Rinite Alérgica na Bahia, Salvador (BA).a Indicadores Pacientes com histórico Pacientes sem histórico de asma quase fatal de asma quase fatal (n = 69) p* (n = 657) p* No ano Durante o No ano Durante o anterior ao estudo anterior ao estudo estudo estudo Atendimentos em emergênciab 8 (4-34) 1 (0-5) < 0,01 6 (2-24) 0 (0-2) < 0,01 Internações hospitalaresb 1 (0-2) 0 (0-0) < 0,01 0 (0-1) 0 (0-0) < 0,01 VEF1 57 (47-73) 59 (50-73) 0,26 66 (49-80) 69 (55-83) < 0,01 Valores expressos em mediana (intervalo interquartílico). bNúmero de episódios por paciente por ano.*Teste de Wilcoxon.

a

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Características clínicas e prognóstico em pacientes com asma quase fatal em Salvador, Bahia

Tabela 3 - Risco relativo da ocorrência de eventos graves em pacientes com asma quase fatal em uma amostra de pacientes com asma grave (n = 726).a Evento grave relacionado a asma RR durante o seguimento no estudo (IC95%) Atendimento em emergência 2,4 (1,4-4,2) durante o acompanhamento Internação hospitalar durante o 3,7 (1,6-8,5) acompanhamento Admissão em UTI durante o 20 (1,8-231) acompanhamento > 90% de redução nos 0,4 (0,2-0,7) atendimentos em emergência Morte durante o acompanhamento 0,6 (0,1-5,2) RR: risco relativo. aRegressão logística ajustada para idade, sexo e resultados de função pulmonar.

e β2-agonistas de longa duração para pacientes com asma grave é custo-efetiva, ou seja, o Estado economiza recursos com internações e melhora a qualidade de vida da população.(26) Nossos resultados demonstraram que os grupos de pacientes com e sem asma quase fatal tiveram uma redução no número de atendimentos em emergência e de internações por crises de asma com o tratamento recomendado pelas diretrizes atuais. Entretanto, os pacientes com asma quase fatal apresentaram um risco maior de ter exacerbações e uma menor chance de reduzir o número de exacerbações da asma durante o estudo, em comparação com os pacientes sem asma quase fatal. Estes dados indicam que os pacientes com asma quase fatal têm pior prognóstico.

Embora os pacientes com asma quase fatal tivessem mais exacerbações e menor resposta ao tratamento durante o estudo, os escores do ACQ e do AQLQ aplicados na V5 foram similares aos

435

observados nos pacientes sem asma quase fatal.

A proporção de pacientes que referiram ausência de sintomas de asma na V5 e aquela de pacientes com asma controlada de acordo com o escore do ACQ também foi similar entre os grupos.

Esse resultado permite algumas especulações. É possível que os pacientes com asma quase fatal tenham uma resposta lenta ao tratamento, pois, durante o estudo, tiveram um maior número de exacerbações; porém, ao final de um ano, esses pacientes conseguiram um controle dos sintomas semelhante ao obtido pelos pacientes sem asma quase fatal. Outra possibilidade é que o controle dos sintomas de asma entre as exacerbações seja similar entre os grupos, mas os pacientes com histórico de asma quase fatal estão mais suscetíveis a exacerbações. Além disso, os pacientes com asma quase fatal podem ter dificuldades de perceber a gravidade da sua condição e do grau de obstrução das vias aéreas, tal como descrito em vários estudos.(17-19) Embora o tratamento disponível neste estudo fosse adequado para pacientes com asma grave, a proporção de pacientes que não obteve o controle total dos sintomas de asma na V5 foi muito elevada. Múltiplos fatores provavelmente contribuíram para essa situação, como a prescrição insuficiente de corticoides inalatórios, a não adesão ao tratamento prescrito e a presença de asma refratária. Aprimorar a qualidade da assistência ao paciente asmático pode controlar os dois primeiros fatores e proporcionar o controle total da asma para muitos pacientes que ainda apresentavam sintomas na V5.

As observações relatadas no presente trabalho indicam que a asma quase fatal representa o extremo no espectro da gravidade dessa doença. Surpreendentemente, em um estudo,

Tabela 4 - Medicações utilizadas durante o estudo e indicadores de controle da asma na visita final do estudo.a Variáveis Asma quase fatal Sem asma quase fatal p (n = 51) (n = 460) Budesonida > 800 µg/dia 44 (86) 384 (83) 0,66 46 (90) 391 (85) 0,33 β2-agonista de longa duração Asma controlada: avaliação clínica 18 (35) 190 (41) 0,38 ACQb 2,2 (1,4-3,1) 2,0 (1,1-2,7) 0,11 Asma controlada: ACQ < 1,14c 9 (18) 109 (24) 0,24 AQLQb 3,8 (2,8-5,5) 3,8 (2,7-5,1) 0,99 VEF1 < 60% do previstod 22 (52) 132 (33) 0,01 ACQ: escore do Asthma Control Questionnaire; e AQLQ: escore do Asthma Quality of Life Questionnaire. aValores expressos em n (%), exceto onde indicado. bValores expressos em mediana (intervalo interquartílico). cInformação disponível para 466 pacientes. dInformação disponível para 437 pacientes.

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observou-se que os pacientes com asma quase fatal tinham mais similaridades com aqueles com asma leve ou moderada do que aqueles com asma grave, quando parâmetros como função pulmonar, atopia e presença de células inflamatórias no escarro e no sangue foram analisados.(27) Portanto, pacientes com asma leve ou moderada sem tratamento e pacientes com asma grave podem apresentar asma quase fatal.

A asma quase fatal não esteve associada a maior mortalidade no presente estudo.

Provavelmente, isso foi devido ao poder limitado para essa análise, pois a duração de acompanhamento prospectivo foi de apenas um ano, havendo apenas 11 óbitos. Um maior tempo de acompanhamento e/ou uma maior amostra seriam necessários para uma conclusão definitiva a esse respeito. Também é motivo de atenção o critério diagnóstico de asma quase fatal. A definição usual para asma quase fatal é de asma exacerbada com insuficiência respiratória grave, caracterizada por elevação da PaCO2 no sangue ou pela ocorrência de parada respiratória. No presente estudo, os pacientes não foram avaliados na UTI para medir a gravidade da insuficiência respiratória.

Entretanto, no Brasil, os leitos de UTIs públicas são escassos e restritos para os casos mais graves.

Além disto, 59% dos pacientes classificados aqui como pacientes com asma quase fatal relataram terem sido submetidos a intubação orotraqueal.

Por isso, é muito provável que os pacientes deste estudo tenham sido classificados como asma quase fatal de forma apropriada.

Em conclusão, foi elevada a frequência de asma quase fatal em uma população de pacientes com asma grave, de baixa renda e sem tratamento apropriado em Salvador (BA).

Os pacientes com asma quase fatal tiveram pior prognóstico em comparação com pacientes sem asma quase fatal. A intensidade dos sintomas e a qualidade de vida no final do estudo foram curiosamente semelhantes entre os pacientes com e sem asma quase fatal.

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Sobre os autores Eduardo Vieira Ponte

Colaborador. Programa para o Controle da Asma e Rinite Alérgica na Bahia, Salvador (BA) Brasil.

Adelmir Souza-Machado

Professor. Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Bahia, Salvador (BA) Brasil.

Carolina Souza-Machado

Professor. Escola de Enfermagem, Universidade Federal da Bahia, Salvador (BA) Brasil.

Rosana Franco

Médica. Hospital Especializado Octávio Mangabeira, Secretaria de Saúde do Estado da Bahia, Salvador (BA) Brasil.

Álvaro Augusto Cruz

Professor. Faculdade de Medicina da Bahia, Universidade Federal da Bahia, Salvador (BA) Brasil.

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Artigo Original Características epidemiológicas de pacientes com sarcoidose na cidade do Rio de Janeiro* Epidemiological characteristics of sarcoidosis patients in the city of Rio de Janeiro, Brazil

Vinicius Lemos-Silva, Paula Barroso Araújo, Christiane Lopes, Rogério Rufino, Cláudia Henrique da Costa

Resumo Objetivo: Analisar as características epidemiológicas de pacientes com sarcoidose na cidade do Rio de Janeiro.

Métodos: Estudo descritivo, caso-controle, envolvendo 100 pacientes com sarcoidose acompanhados no Hospital Universitário Pedro Ernesto, localizado na cidade do Rio de Janeiro, entre 2008 e 2010. O diagnóstico de sarcoidose foi baseado em critérios clínicos, radiográficos, laboratoriais e histopatológicos. Resultados: A doença predominou em mulheres (65%), na faixa de 35-40 anos (variação: 7-69 anos), embora houvesse um segundo pico na população de aproximadamente 55 anos. A dispneia foi o sintoma mais comum (47%), assim como o achado radiográfico de comprometimento pulmonar e linfonodal (estágio II; 43%), seguido por estágio III (20%), estágio 1(19%), estágio 0 (15%) e estágio IV (3%). Nenhum paciente apresentou derrame pleural ou baqueteamento digital no diagnóstico.

O PPD foi não reator em 94 pacientes. Os achados espirométricos no diagnóstico foram normais em 61 pacientes; indicativos de distúrbio ventilatório obstrutivo, em 21; e indicativos de distúrbio ventilatório restritivo, em 18. Os sítios de biópsia mais comuns foram os pulmões (principalmente por broncoscopia) e a pele, que confirmaram o diagnóstico em 56% e 29% dos casos, respectivamente. O tratamento com prednisona foi iniciado em 75% dos pacientes e mantido por mais de 2 anos em 19,7%. Conclusões: Este estudo corrobora vários achados relatados em outros estudos sobre as características epidemiológicas de pacientes com sarcoidose.

Descritores: Sarcoidose/epidemiologia; Sarcoidose/diagnóstico; Sarcoidose/terapia.

Abstract Objective: To analyze the epidemiological characteristics of sarcoidosis patients in the city of Rio de Janeiro, Brazil.

Methods: A descriptive, case-control study involving 100 sarcoidosis patients under outpatient treatment between 2008 and 2010 at the Pedro Ernesto University Hospital, located in the city of Rio de Janeiro, Brazil. The diagnosis of sarcoidosis was based on clinical, radiological, biochemical, and histopathological criteria. Results: There was a predominance of females in the 35-40 year age bracket (range, 7-69 years), who accounted for 65% of the sample, although there was a second peak at approximately 55 years of age. The most common symptom was dyspnea (in 47%), and the most common radiological findings were pulmonary and lymph node involvement (stage II; in 43%), followed by stage III (in 20%), stage I (in 19%), stage 0 (in 15%), and stage IV (in 3%). No pleural effusion or digital clubbing was observed at diagnosis. The tuberculin skin test was negative in 94 patients. Spirometric findings at diagnosis were normal in 61 patients; indicative of obstructive lung disease in 21; and indicative of restrictive lung disease in 18. The most common biopsy sites were the lungs (principally by bronchoscopy) and the skin, the diagnosis being confirmed by biopsy in 56% and 29% of the cases, respectively. Treatment with prednisone was initiated in 75% of the patients and maintained for more than 2 years in 19.7%. Conclusions: This study corroborates the findings of previous studies regarding the epidemiological characteristics of sarcoidosis patients.

Keywords: Sarcoidosis/epidemiology; Sarcoidosis/diagnosis; Sarcoidosis/therapy.

* Trabalho realizado no Hospital Universitário Pedro Ernesto, Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro – FCM-UERJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Endereço para correspondência: Cláudia Henrique da Costa. Hospital Universitário Pedro Ernesto, Disciplina de Pneumologia e Tisiologia, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Avenida Vinte e Oito de Setembro, 77, 2º andar, Vila Isabel, CEP 20551-030, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

Tel. 55 21 2587-6348. E-mail: ccosta.uerj@gmail.com Apoios financeiros: Paula Barroso Araújo é bolsista de iniciação científica da UERJ e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ).

Recebido para publicação em 2/2/2011. Aprovado, após revisão, em 24/5/2011.

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Características epidemiológicas de pacientes com sarcoidose na cidade do Rio de Janeiro

Introdução A sarcoidose é uma doença inflamatória multissistêmica, caracterizada histologicamente pela presença de granulomas não caseosos ricos em macrófagos e linfócitos T, especialmente CD4+.(1,2) Possui etiologia desconhecida, mas acredita-se que exista um agente ambiental, infeccioso ou não, responsável pelo desencadeamento da resposta inflamatória em um hospedeiro geneticamente suscetível.

(1-5) O pulmão é o órgão mais frequentemente acometido.(3,4,6) Pode ocorrer remissão em 50% dos casos, mas alguns pacientes evoluem com doença crônica por décadas.(1,4) De uma forma geral, a doença afeta todos os grupos étnicos e todas as idades, sendo mais comum antes dos 50 anos e predominando em mulheres.(7) Na literatura, são descritas diferenças epidemiológicas, radiológicas, laboratoriais e de manifestações clínicas, assim como diferentes respostas terapêuticas nos diferentes grupos étnicos.(4,6-8) A maior prevalência de sarcoidose é encontrada na Suécia (121/100.000 habitantes),(9) enquanto a Espanha possui as taxas mais baixas da região.(10) Nos EUA, a taxa de incidência anual variou entre 10,9/100.000 habitantes e 35,5/100.000, sendo maior em negros.(4) De forma semelhante, na África do Sul, a prevalência da doença em negros é entre 10/100.000 habitantes e 20/100.000, mas essa é menor que 10/100.000 habitantes em brancos.

(10) Em um estudo recente, observou-se que a incidência média anual em mulheres negras americanas era de 71/100.000 habitantes.

(11) Nos países asiáticos, a doença é mais rara; a prevalência da doença no Japão é de 1-2 casos/100.000 habitantes.(12) Na América Latina, há poucos estudos a respeito da prevalência da enfermidade, e, no Brasil, a incidência é estimada em 10/100.000 habitantes.(13) O objetivo do presente estudo foi avaliar o perfil de uma população de pacientes com sarcoidose na cidade do Rio de Janeiro e comparar suas características com as de pacientes de outros países, onde já existem mais dados a respeito dessa doença.

Métodos Estudo descritivo e de caso-controle, com protocolo submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário

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Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), protocolo nº 2302. Após a apresentação dos objetivos e métodos a serem empregados, os pacientes foram convidados a assinar um termo de consentimento livre e esclarecido. O protocolo está em conformidade com a Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde. No período entre 2008 e 2010, 111 pacientes com sarcoidose foram atendidos regularmente no ambulatório de doenças intersticiais da Disciplina de Pneumologia e Tisiologia, integrante da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da UERJ, localizado na cidade do Rio de Janeiro (RJ). Desses pacientes, 100 aceitaram participar do estudo. Todos os pacientes continuavam em acompanhamento no ambulatório até o presente. O tamanho da amostra foi calculado considerando o nível de confiança (1 − α) de 95%, com intervalo de confiança de 9,39%. A incidência de sarcoidose na população brasileira ainda não foi estabelecida, mas estima-se que a incidência seja inferior a 10 casos/100.000 habitantes,(13) e que o número de casos de sarcoidose no estado do Rio de Janeiro seja de 1.200. Dessa forma, consideramos necessários para o estudo no mínimo 63 casos da doença. Foram utilizados para a descrição das variáveis qualitativas valores percentuais, médias ou medianas e seus respectivos erros-padrão.

Os indivíduos participantes foram convidados a responder a um questionário específico e realizaram exames complementares, como teste de função pulmonar, radiografia de tórax, TC de tórax, eletrocardiograma de alta resolução, teste tuberculínico com PPD, dosagem de cálcio sérico e urinário, dosagem de enzimas hepáticas, anti-HIV, anticorpo anticitoplasma de neutrófilos, fator reumatoide, anticorpo antinuclear, sorologia para doenças fúngicas (Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis), exame oftalmológico e exame dermatológico. As provas de função respiratória (espirometria e espirografia) foram realizadas conforme os critérios da American Thoracic Society de 1991.(14) Os exames foram realizados com o espirômetro Vitatrace (Pró Médico Ltda., Rio de Janeiro, Brasil), com sistema de fole, acoplado ao aplicativo Spiromatic (Engelógica Engenharia de Sistemas Ltda, Rio de Janeiro, Brasil), e a interpretação das medidas foi realizada utilizando os valores teóricos de Knudson et al.

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Lemos-Silva V, Araújo PB, Lopes C, Rufino R, Costa CH

O diagnóstico de sarcoidose foi confirmado pelo achado anatomopatológico de granulomas não caseosos e pela exclusão de outras doenças granulomatosas infecciosas por culturas para fungos e bactérias. Achados radiográficos e laboratoriais compatíveis com a doença também contribuíram para o diagnóstico.

(15)

Resultados Foram analisados os dados de 100 pacientes com sarcoidose, todos com diagnóstico histopatológico confirmado e em acompanhamento no ambulatório de doenças intersticiais da Disciplina de Pneumologia e Tisiologia da FCM/UERJ entre 2008 e 2010. Os pacientes que apresentaram perda de seguimento ou não tinham todos os exames à disposição para serem revisados não foram incluídos no estudo. A Tabela 1 resume os principais achados observados nesses pacientes.

A mediana de idade dos pacientes no momento do diagnóstico foi de 40 anos (variação: 7-69 anos), e 61% deles tinham menos de 40 anos na ocasião (Figura 1). Notamos um predomínio de pacientes femininas (56%). O tempo médio de acompanhamento médico era de 10,08 ± 7,05 anos.

Quanto ao aspecto étnico, a cidade do Rio de Janeiro apresenta uma miscigenação muito grande, o que dificulta a definição da etnia.

Assim, separando os pacientes brancos dos não brancos (pardos e negros), verificamos que apenas 27% se definiram como brancos. Não houve a presença de outras etnias.

Com relação à ocupação, observamos um predomínio de donas de casa e de trabalhadores em funções administrativas. No entanto, 14% apresentavam algum grau de exposição à poeira relacionada ao ambiente de trabalho (5 bombeiros, 5 trabalhadores da construção civil, 1 sapateiro, 1 marceneiro, 1 polidor de pisos e 1 bióloga com exposição a amianto).

Doze pacientes eram fumantes, e 26 tinham história de tabagismo, mas a maioria nunca havia fumado (65 pacientes).

Considerando os sintomas, 10 pacientes eram assintomáticos no momento do diagnóstico. A queixa mais comum foi dispneia (47%), seguida de artralgia (23%) e tosse seca (21%). A artrite foi rara, ocorrendo em apenas 2 pacientes com queixa de artralgia. As lesões cutâneas foram J Bras Pneumol. 2011;37(4):438-445

Tabela 1 - Principais características da população estudada.a Características Resultados (n = 100) Gênero feminino 56 Não brancos 73 Idade < 40 anos 60 Radiografia no diagnóstico Estágio 0 15 Estágio I 19 Estágio II 43 Estágio III 20 Estágio IV 3 Biópsia pulmonar positivab Transbrônquica Céu aberto Biópsia linfonodal positivab Linfonodos periféricos Mediastinoscopia Ângulo venoso Biópsia cutânea positivab Tratamento com prednisona Tratamento com imunossupressores CVF, % do previstoc VEF1, % do previstoc PPD não reator Baqueteamento digital no diagnóstico

52 4 27 21 3 3 29 75 12 90,93 ± 26,42 86,68 ± 23,36 94 0

Valores expressos em número de pacientes, exceto onde indicado. bForam considerados positivos os achados histológicos compatíveis com o diagnóstico de sarcoidose, como granulomas não caseosos, bem formados, com presença de células epitelioides e circundados por infiltrado linfocitário, tendo sido excluídas outras causas de doenças granulomatosas. cValores expressos em média ± dp. a

comuns (29%), mas, na maioria das vezes, não foram valorizadas pelos pacientes.

A espirometria realizada na primeira avaliação estava dentro dos parâmetros da normalidade em 61 pacientes, distúrbio ventilatório obstrutivo foi detectado em 21, e distúrbio ventilatório restritivo foi observado em 18.

A radiografia de tórax no momento do diagnóstico foi revisada pela equipe de profissionais que atende no ambulatório (Figura 2). Quase metade dos pacientes (43%) estava no estágio II (acometimento pulmonar e linfonodal) no primeiro atendimento médico.

Os demais pacientes apresentavam radiografias compatíveis com estágio 0 (15%), estágio I (19%) e estágio III (20%). Três pacientes com

Características epidemiológicas de pacientes com sarcoidose na cidade do Rio de Janeiro

Figura 1 - Idade de 100 pacientes com sarcoidose na época do diagnóstico. Há um aspecto bimodal no gráfico, com pico de incidência na faixa dos 40 anos, e um segundo pico, menor que o primeiro, aos 55 anos. Notamos que o diagnóstico pode ser realizado da primeira à sétima década de vida.

sintomas da doença há mais de 1 ano foram diagnosticados no estágio IV. Apesar de o pulmão ser o principal sítio de acometimento (66%), verificamos um percentual alto de manifestações extrapulmonares (80%). Os sinais e sintomas dos pacientes no momento do diagnóstico são apresentados na Tabela 2. A sarcoidose linfonodal foi observada em 43 pacientes, e a de lesões cutâneas foi observada em 29.

O pulmão foi o principal local de biópsia para definição do diagnóstico (56%), quase sempre através de broncoscopia. As lesões cutâneas

Figura 2 - Aspecto radiográfico dos 100 pacientes com sarcoidose no momento do diagnóstico.

Estágio 0: radiografia de tórax normal; estágio I: adenopatias hilares e mediastinais; estágio II: adenopatias e comprometimento pulmonar; estágio III: comprometimento pulmonar sem adenopatia; e estágio IV: comprometimento pulmonar com fibrose.

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foram biopsiadas e confirmaram o diagnóstico em 29 pacientes. A análise histopatológica de linfonodos periféricos foi definidora do diagnóstico em 21 pacientes, além de outros 3 que necessitaram realizar mediastinoscopia e de 3 que foram submetidos à punção de linfonodos no ângulo venoso. Sítios mais raros de biópsia foram o fígado (2%), coração (1%) e osso (1%). Dois pacientes realizaram teste de KveimSiltzbach. Alguns pacientes foram submetidos a biópsia em mais de um sítio (Figura 3).

As principais doenças associadas à sarcoidose nesta população foram hipertensão arterial sistêmica (26%) e diabetes mellitus (16%). Outras enfermidades evidenciadas foram nefrolitíase (7%); refluxo gastroesofágico, catarata, osteoporose e doença arterial coronariana (5% cada); asma, hipotireoidismo e glaucoma (4% cada); artrite reumatoide, colelitíase e depressão sintomática (3% cada); hepatite B, hepatite C, dislipidemia, DPOC e leiomioma (2% cada); anemia falciforme, prolapso retal, hipertireoidismo, aneurisma de aorta abdominal e epilepsia (1% cada).

Como esperado, o PPD foi não reator na quase totalidade dos pacientes (94 pacientes).

Dois pacientes com PPD reator tinham história de tratamento de tuberculose no passado, embora nenhum com confirmação bacteriológica.

Baqueteamento digital foi observado em apenas 1 paciente, após anos de acompanhamento e com o surgimento de hipertensão arterial pulmonar.

O tratamento com corticoides foi realizado em 75 pacientes, sendo que 9 ainda não haviam completado 2 anos de acompanhamento no ambulatório. Alguns pacientes foram tratados na clínica de origem e foram referenciados ao ambulatório em uso de corticoides. Em nosso ambulatório, o tratamento com prednisona é realizado nos pacientes com acometimento de órgãos alvo, com dose inicial de, no máximo, 40 mg (< 1 mg/kg) e redução progressiva após 3 meses de tratamento. Pacientes com sarcoidose cutânea e/ou ganglionar não são, a priori, medicados com corticosteroides. Dos 66 pacientes acompanhados havia mais de 2 anos, 13 apresentaram recaídas dos sintomas quando a dose foi reduzida, e foi necessária a manutenção de uma quantidade mínima de prednisona ou a associação com imunossupressores, como azatioprina ou ciclofosfamida (12%), J Bras Pneumol. 2011;37(4):438-445

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Tabela 2 - Sinais e sintomas dos 100 pacientes no momento do diagnóstico.a Sinais e sintomas Pacientes, n (n = 100) Assintomáticos 10 Dispneia 47 Lesões cutâneas 29 Artralgia 23 Tosse 21 Emagrecimento 8 Astenia 6 Eritema nodoso 4 Mialgia 3 Sibilância 3 Sudorese noturna 3 Cefaleia 3 Disestesias 3 Disfagia 2 Alopecia 2 Artrite 2 Febre 2 Dor ocular 2 Hemoptise 2 Hemiparesia 2 Fenômeno de Raynaud 1 Síndrome seca 1 Dor torácica 1 Lipotímia 1 Alguns pacientes apresentavam mais de um sinal ou sintoma, fazendo com que a soma seja maior do que 100%. a

cloroquina (3%) ou talidomida (1%). A escolha do tratamento dependeu da gravidade da doença, dos órgãos acometidos, da presença de hipercalcemia, das complicações do tratamento prévio ou ainda da impossibilidade de se utilizar corticosteroides. A talidomida foi utilizada em 1 paciente com lesões cutâneas graves, que obteve melhora parcial.

Discussão A sarcoidose é uma doença com características epidemiológicas que dependem da população estudada. Neste estudo, verificamos que os pacientes acompanhados apresentaram características semelhantes às já relatadas na literatura, especialmente no que tange à faixa etária mais acometida (61% dos pacientes tinham menos de 40 anos quando iniciaram o quadro) e ao predomínio do gênero feminino (56%).(16) É interessante que o aspecto J Bras Pneumol. 2011;37(4):438-445

bimodal da curva de faixa etária que verificamos em nossa população, com um segundo pico de incidência por volta dos 55 anos, já tinha sido descrito por alguns autores.(17-19) O aspecto da etnia, no entanto, merece alguns comentários. O Rio de Janeiro é um estado brasileiro altamente miscigenado. Segundo dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE),(20) 55,2% da população se consideram brancos, sendo os demais negros ou pardos, e quase não há a presença de outras etnias, como indígenas e descendentes asiáticos. Levando em consideração esses dados, para a definição da etnia dos pacientes utilizou-se o método de autodefinição, ou seja, foi perguntado ao paciente qual era a sua etnia.

Dessa forma, é considerável o percentual de pacientes não brancos (73%), já que esse valor está bem acima dos dados do IBGE (45%) para a população do estado do Rio de Janeiro. Esse fato nos permite sugerir que a sarcoidose se manifesta predominantemente em pacientes negros e pardos na nossa população. Deve-se levar em conta, no entanto, que a população que procura atendimento nas instituições públicas, como a que realizou o estudo, provém de uma classe social mais carente, que se caracteriza por apresentar um percentual maior de indivíduos negros e pardos, o que pode causar confusão na análise dos dados. Outro levantamento brasileiro, realizado no estado do Rio Grande do Sul, com 92 pacientes, mostrou que a média de idade era semelhante à verificada na população carioca (41,8 ± 14,1 anos); no entanto, 84% dos pacientes daquele estado eram caucasianos.(16) É possível que algumas diferenças encontradas entre os dois estudos, como o maior número de pacientes com sintomas constitucionais na coorte do RS, sejam justificadas pelas características étnicas de cada população.

Em um estudo denominado A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS): Environmental and Occupational Risk Factors, baseado em dados coletados de 10 centros americanos, totalizando 736 pacientes com sarcoidose diagnosticada por histopatologia que foram comparados a um grupo controle de 706 indivíduos saudáveis, reportou-se uma associação negativa dessa doença com o hábito de fumar.(21) No entanto, outros estudos(22) não conseguiram confirmar esse efeito “protetor” do fumo. Em nosso estudo, verificamos um

Características epidemiológicas de pacientes com sarcoidose na cidade do Rio de Janeiro

Figura 3 - Sítios de biópsia no diagnóstico de sarcoidose. Foram realizadas 119 biópsias em 100 pacientes. Alguns pacientes foram submetidos a mais de uma biópsia. Os pacientes com biópsia linfonodal no ângulo venoso foram considerados em coluna destacada a da biópsia linfonodal. aQuatro biópsias a céu aberto e 52 biópsias transbrônquicas. bTrês biópsias por mediastinoscopia e 21 de linfonodos periféricos.

percentual de tabagistas ou ex-tabagistas semelhante ao da população brasileira em geral (35%),(20) fato esse que questiona a associação negativa do tabagismo com a sarcoidose em nossa população.

O aspecto profissional e a exposição ambiental dos pacientes têm sido relatados como potenciais desencadeadores da doença em pacientes geneticamente suscetíveis.(23,24) Após a tragédia do World Trade Center, alguns bombeiros que participaram do resgate às vítimas foram diagnosticados com algumas doenças pulmonares, entre elas a sarcoidose, sugerindo que algumas profissões possam apresentar um risco maior para o desenvolvimento da doença.

(25) O estudo ACCESS citado no parágrafo anterior sugere, através de análise multivariável, a existência de uma associação positiva entre a exposição a inseticidas e aerossóis no ambiente de trabalho com o desenvolvimento de sarcoidose.(21) Essa mesma análise não confirmou essa relação positiva para os profissionais da área de saúde.(21) Em nossa coorte, observamos a ocorrência de exposição a poeiras em 14% dos casos, chamando a atenção para a presença de 5 bombeiros e 5 trabalhadores da construção civil, e que podem ter iniciado o quadro por

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conta dessa exposição. No entanto, outros estudos comparativos com grupos controles são necessários.

O estudo ACCESS(4) relatou que cerca de metade dos pacientes (51%) apresentava dispneia no momento do diagnóstico. Em nossa coorte, o percentual foi semelhante, com 47% apresentando essa queixa no momento do diagnóstico. A artralgia foi informada por 23 pacientes, mas a artrite de pequenas articulações só foi observada em 2 casos. Tosse seca fazia parte do quadro clínico de 21 pacientes e, em todos os casos, era acompanhada de dispneia. Nenhum paciente apresentou baqueteamento digital no momento do diagnóstico. As lesões cutâneas mais comumente observadas foram pápulas, em diversas localizações do rosto e do tronco, geralmente discretas e muitas vezes não percebidas pelo paciente. No entanto, conforme já publicado por outros autores,(26) uma diversidade de lesões foram diagnosticadas, incluindo lesões sobre cicatrizes, hipopigmentação, lesões em placas e lesões deformantes, como o lúpus pernio.

A alta frequência de pacientes no estagio II da doença já havia sido publicada.

González et al. observaram que 34,7% de seus pacientes apresentavam lesão pulmonar e linfonodal no diagnóstico.(27) No estudo americano ACCESS, a maioria dos pacientes (39,7%) apresentava lesão apenas de linfonodos (estágio I), seguido de pacientes no estágio II (36,7%).(4) Nossa coorte apresentou percentual mais elevado de radiografias no estágio II no momento do diagnóstico (43%), mais próximo do relatado em outro estudo no Brasil (48%).(16) Se somarmos os percentuais de pacientes com lesão pulmonar (estágios II, III e IV), verificamos que 66% dos casos do Rio de Janeiro estavam nessa situação, em comparação com 52% dos pacientes apresentados no ACCESS. Sabe-se que a presença de lesão no parênquima pulmonar é um dos critérios para o início do tratamento com corticosteroides e está relacionado à doença mais agressiva. É possível que, pelo fato de sermos um centro de referência, tenhamos recebido um número maior de pacientes com doença mais avançada. Dentre os pacientes com lesão pulmonar, o envolvimento intersticial, com lesões nodulares, predominantemente central, acometendo o feixe peribroncovascular, foi o achado mais comum. Chama a atenção o J Bras Pneumol. 2011;37(4):438-445

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fato de não termos nenhum caso com derrame pleural. Embora a literatura cite um percentual de 1-10%, a raridade dessa manifestação já foi apontada por alguns autores.(28) Quase metade dos pacientes analisados (47%) apresentava queixa de dispneia, com ou sem tosse associada, mas apenas 39% apresentaram alguma alteração na espirografia realizada na época do diagnóstico. Além disso, deve-se levar em conta que 35% dos pacientes fumavam ou tinham história de tabagismo, o que certamente contribuiu para o aparecimento de padrão obstrutivo em alguns pacientes. Outros exames funcionais, como medida da CPR, medida da DLCO e medidas da pressão expiratória e inspiratória máximas, não foram realizados em todos os pacientes no momento do diagnóstico e, portanto, esses dados não foram analisados para o presente estudo.

O diagnóstico de sarcoidose foi confirmado por exame histopatológico com achado de granulomas não caseosos em todos os pacientes, conforme as recomendações atuais.(29) Os principais sítios de biópsia foram o pulmão, quase sempre através de exame broncoscópico (56%), e a pele (29%). Dessa forma, notamos que o diagnóstico da sarcoidose pode ser sugerido e confirmado pelo clínico (pneumologista e dermatologista) na maioria dos casos. Os demais casos necessitaram de exames relativamente simples para o cirurgião, como biópsia de linfonodos periféricos ou no ângulo venoso.

A toracotomia para a realização de biópsia pulmonar a céu aberto foi realizada em 4 pacientes, e a mediastinoscopia foi realizada em 3.

A tuberculose é uma doença granulomatosa muito mais prevalente do que a sarcoidose em nosso meio e, em alguns casos, pode surgir confusão diagnóstica, principalmente quando o PPD é reator. Esse fato ocorreu em 6 pacientes; desses, 2 tinham história de tuberculose tratada no passado, mas não conseguimos a confirmação bacteriológica de nenhum dos 2 casos.

Embora o tratamento da sarcoidose seja relativamente simples, em um percentual razoável — em 13 (19,7%) dos 66 pacientes tratados que estavam em acompanhamento há pelo menos 2 anos — não foi possível suspender totalmente o uso de corticoides e/ou esses necessitaram do uso de outros medicamentos.

O tratamento prolongado com corticosteroides J Bras Pneumol. 2011;37(4):438-445

está relacionado a efeitos colaterais já bastante conhecidos. Em nossa coorte, observamos principalmente hipertensão arterial sistêmica (26%), diabetes mellitus (16%), osteoporose (5%) e doenças oftalmológicas, como catarata (5%) e glaucoma (4%), que podem ter sido provocados ou agravados devido à medicação.

Embora a literatura sugira que a hipertensão arterial pulmonar possa ocorrer em qualquer paciente com sarcoidose,(30) em nossa população essa só foi observada em 1 paciente com doença fibrosante e com evolução clínica desfavorável.

O presente estudo apresentou uma avaliação de 100 pacientes com sarcoidose, diagnosticados através de exame histopatológico, excluindo outras doenças, e acompanhados em um centro universitário de referência. A análise desta coorte de pacientes brasileiros corrobora vários achados relatados em outros estudos sobre as características epidemiológicas de pacientes com sarcoidose, revelando características da nossa população, o que pode auxiliar na compreensão da doença no Brasil.

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Sobre os autores Vinicius Lemos-Silva

Professor. Disciplina de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro – FCM-UERJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Paula Barroso Araújo

Acadêmica de Medicina. Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro – FCM-UERJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Christiane Lopes

Acadêmica de Medicina. Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro – FCM-UERJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Rogério Rufino

Professor Adjunto. Disciplina de Pneumologia e Tisiologia, Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro – FCM-UERJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Cláudia Henrique da Costa

Professora Adjunta. Disciplina de Pneumologia e Tisiologia, Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro – FCM-UERJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

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Artigo Original Uso de descritores de dispneia desenvolvidos no Brasil em pacientes com doenças cardiorrespiratórias ou obesidade* Dyspnea descriptors developed in Brazil: application in obese patients and in patients with cardiorespiratory diseases

Christiane Aires Teixeira, Antonio Luiz Rodrigues Júnior, Luciana Cristina Straccia, Élcio dos Santos Oliveira Vianna, Geruza Alves da Silva, José Antônio Baddini Martinez

Resumo Objetivo: Desenvolver um conjunto de termos descritores de dispneia para uso no Brasil. Investigar a utilidade desses descritores em quatro condições distintas que cursam com dispneia. Métodos: Um conjunto de 111 frases descritivas da sensação de falta de ar foi coletado a partir das informações de 67 pacientes e de 10 profissionais da saúde. Tais frases foram analisadas e reduzidas a 15 expressões, em função de sua frequência de citação, similaridade de significados e potencial importância fisiopatológica. O conjunto de expressões foi aplicado a 50 pacientes com asma, 50 com DPOC, 30 com insuficiência cardíaca e 50 com obesidade graus II ou III. Os três melhores termos selecionados pelos pacientes foram estudados por análise de agrupamentos. Também foram investigadas as possíveis associações entre os agrupamentos encontrados e as quatro condições clínicas incluídas.

Resultados: O emprego dessa lista de descritores levou a uma solução com sete agrupamentos, denominados sufoco, aperto, rápido, fadiga, abafado, trabalho/inspiração e falta de ar. Houve grande superposição no uso de descritores pelos pacientes com as quatro condições clínicas. A asma mostrou associações expressivas com sufoco e trabalho/inspiração, enquanto DPOC e insuficiência cardíaca, com sufoco, trabalho/inspiração e falta de ar; e obesidade, com falta de ar apenas. Conclusões: Pacientes no Brasil habituados a sentir dispneia utilizam diferentes termos para descrever seu sintoma, e tais descrições podem ser agrupadas em conjuntos por similaridade. Tais agrupamentos não mostraram utilidade na distinção diagnóstica entre os grupos avaliados neste estudo.

Descritores: Dispneia; Doença pulmonar obstrutiva crônica; Asma; Insuficiência cardíaca.

Abstract Objective: To develop a set of descriptive terms applied to the sensation of dyspnea (dyspnea descriptors) for use in Brazil and to investigate the usefulness of these descriptors in four distinct clinical conditions that can be accompanied by dyspnea. Methods: We collected 111 dyspnea descriptors from 67 patients and 10 health professionals. These descriptors were analyzed and reduced to 15 based on their frequency of use, similarity of meaning, and potential pathophysiological value. Those 15 descriptors were applied in 50 asthma patients, 50 COPD patients, 30 patients with heart failure, and 50 patients with class II or III obesity. The three best descriptors, as selected by the patients, were studied by cluster analysis. Potential associations between the identified clusters and the four clinical conditions were also investigated. Results: The use of this set of descriptors led to a solution with seven clusters, designated sufoco (suffocating), aperto (tight), rápido (rapid), fadiga (fatigue), abafado (stuffy), trabalho/inspiração (work/inhalation), and falta de ar (shortness of breath). Overlapping of descriptors was quite common among the patients, regardless of their clinical condition. Asthma was significantly associated with the sufoco and trabalho/inspiração clusters, whereas COPD and heart failure were associated with the sufoco, trabalho/ inspiração, and falta de ar clusters. Obesity was associated only with the falta de ar cluster. Conclusions: In Brazil, patients who are accustomed to perceiving dyspnea employ various descriptors in order to describe the symptom, and these descriptors can be grouped into similar clusters. In our study sample, such clusters showed no usefulness in differentiating among the four clinical conditions evaluated.

Keywords: Dyspnea; Pulmonary disease, chronic obstructive; Asthma; Heart failure.

* Trabalho realizado na Divisão de Pneumologia, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: José Antônio Baddini Martinez. Avenida Bandeirantes, 3900, CEP 14048-900, Ribeirão Preto, SP, Brasil.

Tel. 55 16 3602-2531. E-mail: baddini@fmrp.usp.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 28/3/2011. Aprovado, após revisão, em 9/5/2011.

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Uso de descritores de dispneia desenvolvidos no Brasil em pacientes com doenças cardiorrespiratórias ou obesidade

Introdução A palavra dispneia deriva do grego dys (dificuldade, ruim) e pnoía (respiração) e pode ser literalmente traduzida como “respiração difícil”.(1) Segundo a American Thoracic Society, “dispneia é um termo utilizado para caracterizar experiências subjetivas de desconforto respiratório, compreendendo sensações qualitativas distintas que variam de intensidade.

A experiência deriva de múltiplos fatores fisiológicos, psicológicos, sociais e ambientais, podendo induzir respostas fisiológicas e comportamentais”.(2) A dispneia é certamente uma queixa muito importante na prática clínica, sendo o principal fator limitante da qualidade de vida de muitos portadores de pneumopatias crônicas.(3,4) Apesar de avanços recentes no entendimento do processo de geração das sensações respiratórias, o grande número e a interação complexa de receptores e de vias neurológicas ainda deixam os mecanismos geradores de dispneia incompletamente conhecidos nos dias atuais.(5) Ao longo dos últimos anos, acumularam-se evidências de que a dispneia não envolve uma percepção única e específica, mas sim um conjunto de diferentes sensações distintas.(6-10) À semelhança do que ocorre com o sintoma dor, diferentes termos usados pelos pacientes para se referir à sensação de dispneia poderiam refletir os mecanismos fisiopatológicos subjacentes e guardar relação com os diagnósticos de base. Assim, por exemplo, quando voluntários sadios foram submetidos a oito estímulos respiratórios distintos, tais como inalação de gás carbônico, respiração contra carga elástica ou realização de exercício físico, foi possível detectar agrupamentos de frases descritivas das sensações respiratórias que foram associados com os diferentes agentes empregados.(6) Em um estudo envolvendo 218 pacientes portadores de sete condições cardiorrespiratórias distintas, em fase estável da doença, que responderam um questionário com 15 questões descritivas de suas sensações respiratórias, foi igualmente possível construir agrupamentos de descritores cujas combinações foram específicas para cada diagnóstico.(9) Embora haja um grande número de artigos disponíveis na literatura internacional, faltam estudos feitos no Brasil sobre a potencial utilidade do emprego de descritores de dispneia

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em nosso meio.(11-16) Diferenças culturais e de linguagem certamente podem vir a interferir nesses resultados. O presente estudo teve como objetivo desenvolver um conjunto de descritores da sensação de dispneia para uso no Brasil e investigar a sua utilidade em um grupo de condições clínicas distintas que cursam com tal sintoma.

Métodos Para o desenvolvimento dos descritores, foi realizado um estudo piloto, no qual 67 pacientes com condições cardiorrespiratórias diversas foram inicialmente entrevistados. Nesse grupo de pacientes, asma estava presente em 25 pacientes; DPOC, em 20; insuficiência cardíaca (IC), em 17; e outras condições, em 5. A média de idade no grupo foi de 45,3 anos (variação: 17-80 anos), sendo 39 mulheres e 28 homens.

Foi perguntado a esses indivíduos como eles descreveriam a sua sensação de dispneia, e todas as informações recebidas foram anotadas.

Nessa fase, também foram ouvidos três médicos, três enfermeiros e quatro fisioterapeutas, que sugeriram expressões adicionais. A partir de uma ampla lista de 111 frases descritivas (Anexo 11) e baseando-se na frequência de uso dos termos e na similaridade do sentido das expressões, os autores chegaram a uma lista resumida, composta apenas por 15 descritores (Tabela 1). Da lista inicial também foram excluídas expressões aparentemente não relacionadas com sensações respiratórias propriamente ditas. O número de 15 expressões foi baseado na quantidade média de frases empregadas até então em estudos internacionais.

No presente estudo, foram incluídos pacientes com diagnóstico de asma brônquica, DPOC, IC e obesidade graus II ou III, em fase de estabilidade clínica há pelo menos dois meses. Os voluntários foram selecionados a partir de diversos ambulatórios especializados, ligados às áreas de pneumologia, cardiologia e nutrologia, do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo (FMRP-USP), localizado na cidade de Ribeirão Preto (SP). O diagnóstico de asma foi realizado por médicos residentes e médicos contratados da Divisão Disponível na versão eletrônica do Jornal Brasileiro de Pneumologia. (http://www.jornaldepneumologia.com.br/ portugues/artigo_detalhes.asp?id=1767) 1

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Teixeira CA, Rodrigues Júnior AL, Straccia LC, Vianna ESO, Silva GA, Martinez JAB

Tabela 1 - Descritores de dispneia desenvolvidos a partir de pacientes e profissionais da área de saúde no Brasil.

Numeração Descritores 1 Eu sinto falta de ar.

2 É difícil para o ar entrar.

3 Eu sinto canseira no peito.

4 Eu tenho a sensação que estou sufocando.

5 Minha respiração fica rápida.

6 Minha respiração fica pesada.

7 Minha respiração fica curta.

8 Eu sinto minha respiração abafada.

9 Meu peito parece estar fechado.

10 Meu fôlego fica curto.

11 Eu sinto um aperto no peito.

12 Minha respiração fica tampada.

13 Eu sinto meu peito ofegante.

14 Eu sinto fadiga no peito.

15 Eu faço força para o ar entrar.

de Pneumologia da FMRP-USP por meio de história clínica, exame físico e provas de função pulmonar. O diagnóstico de DPOC foi realizado por história de exposição ao tabaco, sintomas compatíveis e espirometria mostrando relação VEF1/CVF inferior a 70% mesmo após o uso de broncodilatador inalado. Os pacientes com IC tiveram seus diagnósticos realizados por médicos residentes e médicos contratados da Divisão de Cardiologia da FMRP-USP, de acordo com os critérios de Framingham.(17) Foram incluídos no grupo obesidade pacientes com índice de massa corpórea (IMC) acima de 35 kg/m2.

Foram estabelecidos critérios de exclusão específicos para cada grupo de pacientes: para os pacientes diagnosticados com asma, IMC > 30 kg/m2, história tabágica > 10 maços-ano e presença de cardiopatia foram os critérios de exclusão; para aqueles com DPOC, esses foram IMC > 30 kg/m2 e presença de cardiopatia; para aqueles com IC, esses foram IMC > 30 kg/m2, história tabágica > 10 maços-ano e presença de pneumopatia conhecida prévia ou atual; para aqueles considerados obesos, esses foram história tabágica > 10 maços-ano e presença de cardiopatia ou de pneumopatia prévia ou atual.

Os pacientes foram abordados em consulta ambulatorial, e alguns dos pacientes com obesidade foram abordados durante internação J Bras Pneumol. 2011;37(4):446-454

hospitalar para controle dietético. A todos os pacientes era questionado se sentiam dispneia com certas frases, como por exemplo “Você sente falta de ar?” ou “Você sente cansaço no peito para realizar esforços?” Se a resposta fosse afirmativa, o indivíduo era convidado a participar do estudo e a comparecer ao laboratório de função pulmonar em uma ocasião próxima. Todos os pacientes que concordaram em participar do projeto assinaram um termo de consentimento esclarecido. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto, FMRP-USP. No laboratório de função pulmonar, os voluntários foram sempre entrevistados por uma de duas pesquisadoras. Inicialmente, eram obtidas informações demográficas e a respeito da escolaridade dos pacientes. Em seguida, era avaliada a intensidade de dispneia exibida em atividades de vida diária, com o emprego do índice de dispneia basal de Mahler, adaptado.

(18) Era então apresentada a lista com os 15 descritores de dispneia desenvolvidos a partir do estudo piloto. Os voluntários eram instruídos a concordar ou discordar, assinalando “Sim” ou “Não”, se um determinado descritor aplicava-se a sua sensação de dispneia, fosse em repouso, fosse durante uma atividade física muito forte.

A seguir, os pacientes eram orientados a escolher os 3 descritores que melhor expressavam suas sensações de desconforto respiratório.

Finalmente, esses eram orientados a escolher, entre os 3 descritores selecionados, a melhor descrição. Devido ao fato de que havia pacientes analfabetos ou com dificuldades de leitura, os descritores foram igualmente lidos para todos os pacientes, vagarosamente, um a um, por uma das duas pesquisadoras, até que o voluntário fornecesse uma resposta segura.

Vale salientar que, na mesma ocasião, os voluntários selecionavam ainda, empregando a mesma sistemática, descritores de dispneia a partir de uma segunda lista, obtida através da tradução de frases de um estudo.(9) Devido ao grande volume de dados, os resultados relativos a essa última análise serão apresentados em um segundo artigo.

Após a obtenção das informações relativas à intensidade da dispneia e a qualidade das sensações respiratórias, os voluntários foram submetidos à espirometria completa por

Uso de descritores de dispneia desenvolvidos no Brasil em pacientes com doenças cardiorrespiratórias ou obesidade

meio de um espirômetro Pulmonet Godard (SensorMedics, Bilthoven, Holanda) e foram colhidas amostras sanguíneas, obtidas da artéria braquial, para a análise de gasometria arterial com um analisador de gases (Ciba Corning 178 Gas System; Ciba Corning, Diagnostics Corp., Medfield, MA, EUA). Os parâmetros dos valores previstos utilizados para a caracterização dos valores de normalidade seguiram as equações de Crapo et al.(19) No tocante à análise estatística, os resultados de função pulmonar e dados clínicos foram expressos na forma de médias e desviospadrão. Os descritores selecionados pelos pacientes como os 3 melhores foram analisados e agrupados em domínios com características comuns, empregando-se o método multivariado de análise de agrupamento (cluster analysis).(20,21) A definição dos agrupamentos foi feita de forma exploratória, visando obter-se o maior grau de semelhança dentro de um conjunto.

As associações entre os agrupamentos obtidos e as quatro classes de condições clínicas analisadas foram efetuadas, na tentativa de definir padrões de sensações específicas para cada situação clínica, seguindo a metodologia de estudos previamente publicados.(6,9) Inicialmente, foi calculada a relação entre o número de vezes que os descritores dentro de

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um agrupamento foram escolhidos como entre os 3 melhores dividido pelo produto do número de descritores dentro daquele agrupamento e o número de pacientes portadores daquela condição específica. Se essa razão fosse maior do que 0,25, aquele grupamento de descritores era considerado como representativo da moléstia.

Resultados Foram estudados 180 pacientes, sendo 50 com asma, 50 com DPOC, 30 com IC e 50 considerados obesos, todos em fase de estabilidade clínica (Tabela 2). As alterações funcionais respiratórias detectadas foram compatíveis com as esperadas para as condições de base (Tabela 2). Em todos os grupos, a maioria dos entrevistados referia ter cursado o ensino fundamental, de maneira completa ou incompleta. Um número substancial de pacientes, principalmente aqueles nos grupos DPOC e IC, referiu não saber ler ou escrever.

A análise das respostas fornecidas pelos 180 voluntários permitiu a formação de sete agrupamentos que, em função das características das expressões envolvidas, foram denominados “sufoco”, “aperto”, “rápido”, “fadiga”, “abafado”, “trabalho/inspiração” e “falta de ar”, conforme ilustrado no dendrograma e na listagem da Figura 1.

Tabela 2 - Características clínico-funcionais e grau de escolaridade dos pacientes entrevistados.a Características Grupos Asma DPOC IC Obesidade (n = 50) (n = 50) (n = 30) (n = 50) Idade, anos 39,6 ± 12,3 66,1 ± 8,5 52,3 ± 15,9 38,8 ± 10,6 Feminino/masculino, n/n 30/20 12/38 25/5 42/8 Escolaridade, % Analfabeto 0 26 17 2 Ensino fundamental 72 64 77 60 Ensino médio 26 10 6 20 Superior 2 0 0 18 IMC, kg/m2 25,6 ± 3,1 22,5 ± 4,0 27,4 ± 3,6 52,9 ± 9,1 IDB 6,3 ± 2,4 5,3 ± 2,1 4,7 ± 2,0 7,6 ± 2,6 CPT, % previsto 104,5 ± 16,2 111,0 ± 24,8 96,3 ± 14,0 102,3 ± 12,4 CVF, % previsto 93,0 ± 18,5 76,1 ± 29,5 84,8 ± 17,9 93,6 ± 14,3 VEF1, % previsto 70,0 ± 20,8 39,8 ± 20,7 79,2 ± 18,8 90,0 ± 14,2 VEF1/CVF 61,9 ± 12,6 40,9 ± 10,8 77,1 ± 7,5 81,0 ± 5,8 PaO2, mmHg 81,1 ± 9,8 67,0 ± 11,8 84,4 ± 10,6 75,5 ± 10,0 PaCO2, mmHg 36,4 ± 4,0 42,1 ± 7,2 36,5 ± 4,3 37,9 ± 5,0

IC: insuficiência cardíaca; IMC: índice de massa corpórea; IDB: índice de dispneia basal de Mahler, adaptado.(18) a Valores expressos em média ± dp, exceto onde indicado.

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Figura 1 - Dendrograma ilustrativo da distribuição dos descritores e agrupamentos formados a partir da seleção das três expressões que melhor descreviam a sensação de dispneia de 180 voluntários.

As frequências das três primeiras opções dos descritores escolhidos pelos grupos de pacientes estão contidas na Tabela 3. Pode-se observar que alguns deles foram compartilhados por mais de um grupo de pacientes.

No tocante à análise das associações entre agrupamentos e condições clínicas, houve uma forte associação entre os agrupamentos “sufoco” e “trabalho/inspiração” com as condições asma, DPOC e IC. Os dois últimos também exibiram uma importante associação com o agrupamento “falta de ar”. Já obesidade mostrou uma associação expressiva apenas com o agrupamento “falta de ar” (Tabela 4).

Discussão Acreditamos que este seja o primeiro estudo completo sobre aspectos subjetivos de dispneia publicado no Brasil. Os resultados mostram que o emprego de descritores de dispneia, desenvolvidos especificamente para a população brasileira, permite a formação de agrupamentos de frases similares, que tendem a ser utilizadas simultaneamente. Apesar disso, as combinações dos agrupamentos utilizados se mostraram pouco úteis no diagnóstico diferencial das quatro condições distintas estudadas.

Os estudos pioneiros sobre a linguagem para a descrição da dispneia foram desenvolvidos

Tabela 3 - Frequências de seleção dos três mais comuns descritores de dispneia escolhidos em função dos grupos de pacientes.

Grupos Descritores Agrupamento % Asma 2. É difícil para o ar entrar.

Trabalho/inspiração 92 15. Eu faço força para o ar entrar.

Trabalho/inspiração 68 4. Eu tenho a sensação que estou sufocando.

Sufoco 50 DPOC 2. É difícil para o ar entrar.

Trabalho/inspiração 68 15. Eu faço força para o ar entrar.

Trabalho/inspiração 50 4. Eu tenho a sensação que estou sufocando.

Sufoco 34 IC 2. É difícil para o ar entrar.

Trabalho/inspiração 80 15. Eu faço força para o ar entrar.

Trabalho/inspiração 47 1. Eu sinto falta de ar.

Falta de ar 40 Obesidade 1. Eu sinto falta de ar.

Falta de ar 56 3. Eu sinto canseira no peito.

Fadiga 42 2. É difícil para o ar entrar.

Trabalho/inspiração 28 IC: insuficiência cardíaca.

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Tabela 4 - Índices de associação entre os agrupamentos de descritores e as condições clínicas analisadas.

Agrupamentos Grupos Asma DPOC IC Obesidade Sufoco 0,48* 0,34* 0,27* 0,06 Aperto 0,14 0,16 0,12 0,11 Rápido 0,03 0,05 0,02 0,17 Fadiga 0,03 0,13 0,08 0,19 Abafado 0,11 0,08 0,08 0,04 Trabalho/inspiração 0,43* 0,33* 0,35* 0,17 Falta de ar 0,14 0,34* 0,47* 0,54* IC: insuficiência cardíaca. *Relações de relevância, pois o valor do índice foi maior do que 0,25.

em língua inglesa.(6-9) Em função da possível influência de diferenças culturais e linguísticas entre o português falado no Brasil e a língua inglesa, aqui foi empreendido um esforço para o desenvolvimento de descritores nacionais a partir de uma amostra de pacientes e profissionais da saúde atuantes na nossa realidade. É interessante notar que muitos dos termos utilizados pelos pacientes no Brasil e selecionados para compor a lista de descritores nacionais mostraram correspondência com expressões empregadas por voluntários nos EUA, Reino Unido e México em estudos prévios. Alguns exemplos de tal situação foram os descritores “Eu tenho a sensação que estou sufocando” e “Minha respiração fica pesada” que encontraram correspondência nas expressões “I feel that I am smothering” e “My breathing is heavy” dos estudos de Mahler et al.

(9) e Elliot et al.,(8) respectivamente, assim como “Siento que me asfixio” e “Siento que mi respiración es pesada” do estudo de VázquezGarcia et al.(12) Esse tipo de comparação sugere fortemente que, independentemente de possíveis peculiaridades regionais, a linguagem para descrever dispneia tende a ser universal.(16) No presente estudo, procurou-se investigar o uso de descritores subjetivos de dispneia por pacientes portadores de condições clínicas distintas. Devido a sua grande prevalência e importância clínica, foram constituídos grupos de voluntários portadores de asma, DPOC e IC. A inclusão de um grupo de obesidade graus II ou III deveu-se ao reconhecimento de que, além de sua prevalência crescente, tal condição também cursa frequentemente com sintomas respiratórios.(22,23) Foi feito um grande esforço para que todos os pacientes selecionados nos grupos fossem especificamente representativos, e os critérios de exclusão procuraram limitar o

número de fatores de confusão. As médias dos resultados das medidas de função pulmonar disponíveis para os grupos sugerem fortemente que essa meta foi atingida.

O método de exploração estatística aqui utilizado (cluster analysis) vem sendo empregado pela grande maioria dos estudos que investigam os modos de agrupamento de descritores de dispneia. Esse tipo de análise multivariada é uma técnica de caráter descritivo e exploratório, na qual a definição de um agrupamento é feita visando obter-se o maior grau de semelhança entre seus itens pertencentes. Porém, uma limitação do método é não definir rigorosamente o ponto de corte para a construção de um agrupamento e nem determinar o melhor número desses conjuntos. Desse modo, o critério maior de decisão depende da visão e do julgamento dos autores. Por isso, torna-se difícil a comparação entre estudos empregando tal método, pois cada estudo pode obter uma formação e um número distinto de agrupamentos.

A aplicação do questionário com descritores nacionais levou a formação de sete agrupamentos, os quais receberam denominações que procuraram traduzir a sensação subjacente descrita. Devido a algum grau de semelhança entre as frases desenvolvidas localmente, bem como ao modo como elas se agruparam, em comparação a resultados da literatura internacional, alguns agrupamentos receberam denominações equivalentes à tradução para o português de termos já empregados previamente.

Os agrupamentos “sufoco”, “rápido” e “aperto” representam essa situação. Contudo, os domínios “fadiga” e “abafado” parecem conter atributos específicos da linguagem local. Além disso, houve a formação de um agrupamento, denominado “trabalho/inspiração”, contendo J Bras Pneumol. 2011;37(4):446-454

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frases como “Eu faço força para o ar entrar” e “É difícil para o ar entrar”. A expressão “Eu sinto falta de ar” levou a formação de um agrupamento único, cujo significado é incerto, devido à natureza genérica e aparentemente inespecífica dessa afirmação. Vale notar que, em um estudo realizado no exterior, a expressão “I feel out of breath” colocou-se juntamente com outras três frases, dentro do agrupamento “work/effort”.(9) Autores nos EUA e no Reino Unido têm procurado investigar relações entre a qualidade das sensações respiratórias e os possíveis mecanismos desencadeantes do desconforto. A sensação de “urgência para respirar” costuma surgir na presença de elevações do drive respiratório desencadeadas por hipoxemia e hipercapnia.(24) Há evidências de que esse tipo de sensação esteja na dependência principalmente da estimulação dos quimiorreceptores centrais e periféricos. A sensação de “esforço para respirar” surge sempre que o comando motor central aos músculos respiratórios aumenta.(9,10) Isso costuma ocorrer em resposta a elevações da carga de trabalho desses músculos. Outra condição na qual esse fenômeno ocorre é a presença de fraqueza muscular, seja ela devida a fadiga, paralisia ou hiperinsuflação pulmonar. Dessa forma, a sensação de “esforço para respirar” é diretamente proporcional à razão entre a pressão gerada pelos músculos respiratórios em um determinado momento e sua capacidade máxima de gerar pressão nas mesmas condições.

Em estudos de broncoconstrição induzida por metacolina em asmáticos, várias sensações respiratórias instalam-se de maneira sequencial.

(10,25) Na presença de broncoconstrição inicial, uma sensação de “aperto no tórax” predomina. À medida que o VEF1 cai e a carga mecânica aumenta, uma sensação de maior “esforço e trabalho respiratório” instala-se. Em uma fase muito avançada de broncoconstrição, a sensação de “urgência para respirar” pode surgir, refletindo a estimulação de quimiorreceptores periféricos ou o comando neurológico motor central excessivo.

A observação da distribuição dos agrupamentos formados a partir do dendrograma da Figura 1 sugere que os agrupamentos “sufoco” e “falta de ar” correspondem a construtos com grande independência, apesar de sua correspondência fisiopatológica ser incerta.

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É possível que “sufoco” guarde alguma relação com a sensação de “urgência para respirar” do inglês. Já “falta de ar” parece ser uma expressão tão inespecífica que a sensação pode ser o resultado da soma de inúmeras alterações fisiopatológicas simultâneas. A partir dos dados disponíveis na literatura, o agrupamento “aperto” poderia refletir broncoespasmo. Contudo, esse último agrupamento não mostrou associação com a presença de asma, o que fala contra tal possibilidade. O agrupamento “rápido” dividiu uma raiz comum com “aperto”, sugerindo que as duas sensações possam estar relacionadas. É possível que o agrupamento “fadiga” esteja relacionado com o aumento do trabalho dos músculos respiratórios. Devido à proximidade com “fadiga”, o agrupamento “abafado” também pode estar, pelo menos em parte, relacionado com fenômenos dessa natureza.

Ainda que um agrupamento “work/effort” tenha sido encontrado por outros autores, o agrupamento “inhalation” só foi bem definido no estudo de Mahler et al.(9) O agrupamento “trabalho/inspiração”, aqui identificado, pode refletir sobrecarga dos músculos respiratórios associada a dificuldades inspiratórias.

Neste estudo, ainda foi procurado o estabelecimento de associações entre os agrupamentos obtidos e os quatro tipos de condições analisadas. Asma mostrou associações expressivas com os agrupamentos “sufoco” e “trabalho/inspiração”; DPOC e IC, com os agrupamentos “sufoco”, “trabalho/inspiração” e “falta de ar”; e obesidade, com o agrupamento “falta de ar” apenas. Nota-se, então, que houve uma grande superposição na utilização dos descritores pelos pacientes dos quatro grupos e que o emprego desses termos não permitiu uma adequada separação entre as condições, ao contrário do proposto por diversos autores.

Contudo, nossos resultados apontam para a mesma direção de outros estudos, indicativos de que o uso de descritores de dispneia não seria suficientemente específico para diagnósticos diferenciais, uma vez que eles refletiriam sensações compartilhadas por uma variedade de condições.(26-28) O presente estudo tem uma série de limitações, entre as quais se destacam o pequeno número de condições avaliadas (apenas quatro) e o fato de que as escolhas dos descritores de dispneia pelos voluntários terem sido baseadas

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exclusivamente na sua memória. Se a entrevista relativa à percepção do sintoma fosse realizada imediatamente após um estímulo indutor de dispneia, como, por exemplo, corrida em esteira, os resultados poderiam ser diferentes. Além disso, o conjunto de descritores empregados neste estudo foi desenvolvido a partir de pacientes moradores de uma cidade do interior da região sudeste do Brasil. Devido ao imenso território de nosso país e à sua enorme diversidade cultural, é muito provável que outros termos sejam utilizados para designar a sensação de falta de ar por moradores de outras regiões. Vale ressaltar ainda que o nível de escolaridade dos pacientes atendidos em nosso hospital e dos voluntários incluídos neste estudo não era alto. Desse modo, limitações intelectuais, tanto para a verbalização das sensações, como também para a compreensão dos termos empregados, podem ter influenciado negativamente a fidedignidade dos resultados.

Portanto, o conjunto de descritores aqui listado e o resultado de sua aplicação não se aplicam automaticamente para todos os pacientes com dispneia no Brasil.

Os resultados deste estudo permitem-nos concluir que, no Brasil, pacientes habituados a sentir dispneia utilizam diferentes termos para descrever seu sintoma e que tais descrições podem ser agrupadas em conjuntos por similaridade. Ainda que esses agrupamentos de descritores possam, em tese, refletir os mecanismos de dispneia subjacentes, eles não mostraram utilidade na distinção diagnóstica entre os grupos avaliados neste estudo.

Investigações adicionais ainda são necessárias para que seja adequadamente esclarecido se a palavra dispneia refere-se realmente a diversas sensações distintas ou se os pacientes referem-se a uma mesma sensação de modo diverso.

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Sobre os autores Christiane Aires Teixeira

Médica Pneumologista. Brasília (DF) Brasil.

Antonio Luiz Rodrigues Júnior

Professor Associado. Departamento de Medicina Social, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Luciana Cristina Straccia

Biomédica. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – HCFMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Élcio dos Santos Oliveira Vianna

Professor Associado. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Geruza Alves da Silva

Professora Associada. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil.

José Antônio Baddini Martinez

Professor Associado. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil.

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Artigo Original Uso de descritores de dispneia traduzidos da língua inglesa em pacientes com doenças cardiorrespiratórias ou obesidade* Dyspnea descriptors translated from English to Portuguese: application in obese patients and in patients with cardiorespiratory diseases

Christiane Aires Teixeira, Antonio Luiz Rodrigues Júnior, Luciana Cristina Straccia, Élcio dos Santos Oliveira Vianna, Geruza Alves da Silva, José Antônio Baddini Martinez

Resumo Objetivo: Investigar a utilidade de descritores de dispneia, desenvolvidos em língua inglesa e traduzidos para o português falado no Brasil, em pacientes com quatro condições distintas que cursam com dispneia. Métodos: Uma lista de 15 descritores de dispneia construída em um estudo nos EUA foi traduzida para o português. Esse conjunto de descritores foi aplicado a 50 pacientes com asma, 50 com DPOC, 30 com insuficiência cardíaca e 50 com obesidade graus II ou III. Os termos selecionados como os três melhores para descrever a sensação de dispneia pelos pacientes foram estudados por análise de agrupamentos. Também foram investigadas as possíveis associações entre os agrupamentos encontrados e as quatro condições clínicas incluídas. Resultados: O emprego dessa lista levou a uma solução com nove agrupamentos, denominados expiração, fome de ar, sufoco, superficial, rápido, aperto, falta de ar, trabalho e inspiração. Houve acentuada superposição no uso de descritores pelos pacientes com as quatro condições clínicas. Asma, DPOC e insuficiência cardíaca mostraram associações relevantes com inspiração. Insuficiência cardíaca mostrou associação adicional com trabalho, enquanto nenhum agrupamento se associou de maneira expressiva com obesidade. Conclusões: O uso de descritores de dispneia traduzidos da língua inglesa por pacientes no Brasil levou a identificação de agrupamentos distintos, os quais guardaram semelhança com aqueles obtidos em um estudo nos EUA. Esses descritores traduzidos foram menos úteis do que um grupo de descritores desenvolvido no Brasil no que se refere à capacidade de gerar associações significativas com as condições clínicas investigadas.

Descritores: Dispneia; Doença pulmonar obstrutiva crônica; Asma; Insuficiência cardíaca.

Abstract Objective: To investigate the usefulness of descriptive terms applied to the sensation of dyspnea (dyspnea descriptors) that were developed in English and translated to Brazilian Portuguese in patients with four distinct clinical conditions that can be accompanied by dyspnea. Methods: We translated, from English to Brazilian Portuguese, a list of 15 dyspnea descriptors reported in a study conducted in the USA. Those 15 descriptors were applied in 50 asthma patients, 50 COPD patients, 30 patients with heart failure, and 50 patients with class II or III obesity. The three best descriptors, as selected by the patients, were studied by cluster analysis. Potential associations between the identified clusters and the four clinical conditions were also investigated. Results: The use of this set of descriptors led to a solution with nine clusters, designated expiração (exhalation), fome de ar (air hunger), sufoco (suffocating), superficial (shallow), rápido (rapid), aperto (tight), falta de ar (shortness of breath), trabalho (work), and inspiração (inhalation). Overlapping of the descriptors was quite common among the patients, regardless of their clinical condition. Asthma, COPD, and heart failure were significantly associated with the inspiração cluster. Heart failure was also associated with the trabalho cluster, whereas obesity was not associated with any of the clusters. Conclusions: In our study sample, the application of dyspnea descriptors translated from English to Portuguese led to the identification of distinct clusters, some of which were similar to those identified in a study conducted in the USA. The translated descriptors were less useful than were those developed in Brazil regarding their ability to generate significant associations among the clinical conditions investigated here.

Keywords: Dyspnea; Pulmonary disease, chronic obstructive; Asthma; Heart failure.

* Trabalho realizado na Divisão de Pneumologia, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: José Antônio Baddini Martinez. Avenida Bandeirantes, 3900, CEP 14048-900, Ribeirão Preto, SP, Brasil.

Tel. 55 16 3602-2531. E-mail: baddini@fmrp.usp.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 28/3/2011. Aprovado, após revisão, em 9/5/2011.

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Teixeira CA, Rodrigues Júnior AL, Straccia LC, Vianna ESO, Silva GA, Martinez JAB

Introdução Dispneia é uma queixa importante e muito comum na prática clínica, sendo o principal fator limitante da qualidade de vida em muitas pneumopatias crônicas.(1-4) Em anos recentes, inúmeros estudos têm sugerido que a sensação de dispneia não envolve uma percepção única e específica, mas sim um conjunto de diversas sensações distintas.(5-9) Diferentes termos utilizados pelos pacientes para se referirem à sensação de dispneia poderiam refletir os mecanismos fisiopatológicos subjacentes e guardar uma relação com os diagnósticos de base. Ainda que um grande número de artigos sobre o tema esteja disponível na literatura internacional, faltam estudos sobre a potencial utilidade do emprego de descritores de dispneia em nosso meio.(10-15) Características linguísticas e culturais próprias de cada idioma e país, e mesmo variações regionais, guardam o potencial de influenciar o modo como os indivíduos expressam sua sensação de falta de ar. Em um artigo relacionado a este estudo, relatamos o processo de desenvolvimento de descritores de dispneia específicos, a partir de expressões coletadas de alguns pacientes que referiam falta de ar, moradores de uma região do interior paulista.

(16) A aplicação de uma lista final composta por 15 expressões nacionais descritoras de dispneia a 180 pacientes, portadores de quatro condições clínicas distintas, levou à formação de sete agrupamentos de descritores. Contudo, devido à superposição do uso de descritores semelhantes, não foi possível uma adequada distinção entre pacientes com asma, DPOC, insuficiência cardíaca (IC) e obesidade graus II ou III. No presente estudo, relatamos os resultados da aplicação de outra lista de descritores de dispneia, traduzidos da língua inglesa e originalmente desenvolvidos nos EUA,(8) a esses mesmos grupos de pacientes. Ainda são tecidas considerações comparativas entre os resultados obtidos com o emprego dos descritores traduzidos em relação ao estudo americano original(8) e ao emprego de descritores desenvolvidos no Brasil.

Métodos Os descritores da língua inglesa foram obtidos a partir do trabalho publicado por Mahler et al. em 1996.(8) Tal conjunto de expressões foi J Bras Pneumol. 2011;37(4):455-463

escolhido para a presente investigação devido ao fato de que aquele trabalho foi um dos estudos pioneiros sobre o tema, tendo sido amplamente utilizado por outros autores como alvo de comparações.(11,14,17,18) Os termos foram traduzidos para o português falado no Brasil por dois médicos pneumologistas, fluentes na língua inglesa, um deles tendo morado por um longo período nos EUA. Como as expressões utilizadas eram muito simples, e a finalidade dessa tradução era apenas para o uso no presente estudo, optou-se por não seguir a metodologia completa recomendada para tradução e validação de questionários internacionais. As expressões originais e suas respectivas traduções estão listadas na Tabela 1.

No presente estudo, foram incluídos pacientes com diagnósticos de asma brônquica, DPOC, IC e obesidade graus 2 ou 3, em fase de estabilidade clínica há pelo menos dois meses. Os voluntários foram selecionados a partir de diversos ambulatórios especializados, ligados às áreas de pneumologia, cardiologia e nutrologia, do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo (FMRP-USP), localizado na cidade de Ribeirão Preto (SP).

Os diagnósticos de asma, DPOC e IC foram estabelecidos em bases clínicas e laboratoriais amplamente aceitas.(19,20) No grupo obesidade, foram incluídos pacientes com índice de massa corpórea (IMC) acima de 35 kg/m2.

Foram estabelecidos critérios de exclusão específicos para cada grupo de pacientes: para os pacientes diagnosticados com asma, IMC > 30 kg/m2, história tabágica > 10 maços-ano e presença de cardiopatia foram os critérios de exclusão; para aqueles com DPOC, esses foram IMC > 30 kg/m2 e presença de cardiopatia; para aqueles com IC, esses foram IMC > 30 kg/m2, história tabágica > 10 maços-ano e presença de pneumopatia conhecida prévia ou atual; para aqueles considerados obesos, esses foram história tabágica > 10 maços-ano e presença de cardiopatia ou de pneumopatia prévia ou atual.

Os pacientes foram abordados em consulta ambulatorial, e alguns dos pacientes com obesidade foram abordados durante internação hospitalar para controle dietético. A todos os pacientes foi questionado se haviam sentido dispneia em algumas ocasiões ao longo dos últimos meses. Em caso de resposta afirmativa,

Uso de descritores de dispneia traduzidos da língua inglesa em pacientes com doenças cardiorrespiratórias ou obesidade

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Tabela 1 - Descritores de dispneia em inglêsa e respectivas traduções.

Numeração Descritores em inglês Descritores traduzidos 1 My breath does not go in all the way.

O ar parece que não entra por completo.

2 My breathing requires effort.

Minha respiração requer esforço.

3 I feel that I am smothering.

Eu sinto que estou asfixiando.

4 I feel hunger for air.

Eu me sinto faminto por ar.

5 My breathing is heavy.

Minha respiração é pesada.

6 I feel out of breath.

Eu sinto falta de ar.

7 My chest feels tight.

Meu peito parece que está preso.

8 My breathing requires work.

Minha respiração requer trabalho.

9 I feel that I am suffocating.

Eu sinto que estou sufocando.

10 My chest is constricted.

Meu peito está apertado.

11 I feel that my breathing is rapid.

Eu sinto que minha respiração está rápida.

12 My breathing is shallow.

Minha respiração é superficial.

13 I feel that I am breathing more.

Eu sinto que estou respirando mais.

14 I cannot get enough air.

Eu não tenho ar suficiente.

15 My breath does not go out all the way.

O ar parece que não sai por completo.

Descritores retirados do estudo de Mahler et al.(8)

a

o indivíduo era convidado a participar do estudo e a comparecer ao laboratório de função pulmonar em uma ocasião próxima. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto da FMRP-USP, e todos os pacientes participantes do projeto assinaram um termo de consentimento esclarecido.

No laboratório de função pulmonar, os voluntários foram sempre entrevistados por uma de duas pesquisadoras. Inicialmente, eram obtidas informações demográficas e a respeito da escolaridade dos pacientes. Em seguida, era avaliada a intensidade da dispneia exibida em atividades de vida diária, com o emprego do índice de dispneia basal de Mahler, adaptado.

(21) Em seguida, os pacientes selecionavam expressões relativas a dispneia a partir de uma lista de descritores desenvolvida no Brasil, como previamente descrito.(16) Após o término da primeira etapa de seleções, era apresentada uma segunda lista com os 15 descritores de dispneia traduzidos. Em ambas as situações, os voluntários eram instruídos a concordar ou discordar, assinalando “Sim” ou “Não”, se um determinado descritor aplicava-se a sua sensação de dispneia em repouso ou durante uma atividade física muito forte. A seguir, os pacientes eram orientados a escolher os 3 descritores que melhor expressavam suas sensações de desconforto respiratório. Finalmente, esses eram orientados a escolher, entre os 3 descritores selecionados, a melhor descrição. Como era previsto que alguns

dos pacientes incluídos no estudo não fossem alfabetizados, os descritores foram, desde o início, lidos um a um, vagarosamente, pelas pesquisadoras, até que o voluntário estivesse seguro de uma resposta.

Após a obtenção das informações relativas à intensidade da dispneia e a qualidade das sensações respiratórias, os voluntários foram submetidos à espirometria completa por meio de um espirômetro Pulmonet Godard (SensorMedics, Bilthoven, Holanda) e foram colhidas amostras sanguíneas, obtidas da artéria braquial, para a análise de gasometria arterial com um analisador de gases (Ciba Corning 178 Gas System; Ciba Corning, Diagnostics Corp., Medfield, MA, EUA). Os parâmetros dos valores previstos utilizados para a caracterização dos valores de normalidade seguiram as equações de Crapo et al.(22) No tocante a análise estatística, os 3 descritores selecionados pelos pacientes como os melhores foram analisados e agrupados em domínios com características comuns, empregando-se o método multivariado de análise de agrupamento (cluster analysis).(23,24) A definição dos agrupamentos foi feita de forma exploratória visando obter-se o maior grau de semelhança dentro de um conjunto.

As associações entre os agrupamentos obtidos e as quatro classes de condições analisadas foram efetuadas, na tentativa de definir padrões de sensações específicas para cada situação clínica, seguindo a metodologia de estudos

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previamente publicados.(5,8) Inicialmente, foi calculada a relação entre o número de vezes que os descritores dentro de um agrupamento foram escolhidos como entre os 3 melhores dividido pelo produto do número de descritores dentro daquele agrupamento e o número de pacientes portadores daquela condição específica. Se essa razão fosse maior do que 0,25, aquele grupamento de descritores era considerado como representativo da moléstia.

Resultados Foram estudados 180 pacientes, sendo 50 com asma, 50 com DPOC, 30 com IC e 50 considerados obesos, todos em fase de estabilidade clínica, distribuídos em quatro grupos. As características clínicas e funcionais desses pacientes já foram previamente descritas,(16) as quais, resumidamente, apresentamos aqui. A média de idade dos pacientes dos grupos asma, DPOC, IC e obesidade foi de, respectivamente, 39,6 ± 12,3 anos; 66,1 ± 8,5 anos; 52,3 ± 15,9 anos; e 38,8 ± 10,6 anos. Quanto ao gênero, o número e a proporção de mulheres nos quatro grupos foram de, respectivamente, 30 (60%); 12 (24%); 25 (83%); e 42 (84%). Em relação ao índice de dispneia basal, as médias nesses quatro grupos foram de, respectivamente, 6,3 ± 2,4; 5,3 ± 2,1; 4,7 ± 2,0; e 7,6 ± 2,6. Quanto à caracterização da função pulmonar, a média de VEF1, em porcentagem do previsto, nos quatro grupos foi de, respectivamente, 70,0 ± 20,8%;

39,8 ± 20,7%; 79,2 ± 18,8%; e 90,0 ± 14,2%.

Quanto aos níveis de oxigenação, a média de PaO2 nos quatro grupos foi de, respectivamente, 81,1 ± 9,8 mmHg; 67,0 ± 11,8 mmHg; 84,4 ± 10,6 mmHg; e 75,5 ± 10,0 mmHg. Em todos os grupos, a maioria dos entrevistados referia ter cursado o ensino fundamental de maneira completa ou incompleta (proporções nos quatro grupos, respectivamente, de 72%; 64%; 77%; e 60%). Entretanto, um número relevante de pacientes referiu não saber ler e escrever (proporções nos quatro grupos, respectivamente, de 0%; 26%; 17%; e 2%).

A análise das respostas fornecidas pelos 180 voluntários permitiu a formação de nove agrupamentos que, em função das características das expressões envolvidas, foram denominados “expiração”, “fome de ar”, “sufoco”, “superficial”, “rápido”, “aperto”, “falta de ar”, “trabalho” e “inspiração”, conforme ilustrado no dendrograma e listagem da Figura 1.

As frequências das três primeiras opções dos descritores escolhidos pelos grupos de pacientes estão contidas na Tabela 2. Pode-se observar que muitos deles foram compartilhados por mais de um grupo de pacientes.

No tocante à análise das associações entre os agrupamentos e as condições clínicas, o agrupamento “inspiração” mostrou forte relação com asma, DPOC e IC. O agrupamento “trabalho” também se associou com IC. Por outro lado, não

Figura 1 - Dendrograma ilustrativo da distribuição dos descritores traduzidos para o português e agrupamentos formados a partir da seleção das três expressões que melhor descreviam a sensação de dispneia de 180 voluntários. Descritores retirados do estudo de Mahler et al.(8)

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Tabela 2 - Frequências de seleção dos três descritores de dispneia mais comumente escolhidos em função dos grupos de pacientes.

Grupos Descritores Agrupamento % Asma 1. O ar parece que não entra por completo.

Inspiração 92 14. Eu não tenho ar suficiente.

Inspiração 62 9. Eu sinto que estou sufocando.

Sufoco 36 DPOC 1. O ar parece que não entra por completo.

Inspiração 70 14. Eu não tenho ar suficiente.

Inspiração 54 2. Minha respiração requer esforço.

Trabalho 30 IC 1. O ar parece que não entra por completo.

Inspiração 80 2. A minha respiração requer esforço.

Trabalho 60 6. Eu sinto falta de ar.

Falta de ar 33 Obesidade 6. Eu sinto falta de ar.

Falta de ar 44 2. Minha respiração requer esforço.

Trabalho 42 1. O ar parece que não entra por completo.

Inspiração 32 IC: insuficiência cardíaca.

foram observadas associações relevantes entre nenhum agrupamento e obesidade (Tabela 3).

A Tabela 4 ilustra uma comparação entre os agrupamentos obtidos com a aplicação dos descritores traduzidos em nossa amostra de pacientes e os resultados originais do estudo em língua inglesa.(8) Observa-se um grau de semelhança muito grande na distribuição dos descritores em grupos. Sete agrupamentos que corresponderam exatamente a achados do estudo original americano (tight, rapid, suffocating, air hunger, exhalation) receberam denominações traduzidas semelhantes (aperto, rápido, sufoco, fome de ar e expiração). Das oito frases restantes, quatro acabaram em agrupamentos que exibiram algum grau de similaridade com a distribuição encontrada no manuscrito original (frases 1, 2, 8 e 12),(8) de tal modo que os seus agrupamentos obtidos em português acabaram recebendo denominações

relacionadas com os nomes originais em inglês — inhalation (inspiração); work/effort (trabalho); e shallow (superficial). Apenas a frase 6 levou a um agrupamento completamente distinto do descrito anteriormente e que recebeu a denominação de “falta de ar”.

Discussão O presente estudo mostra que a aplicação de descritores de dispneia, traduzidos da língua inglesa, em uma amostra de voluntários no Brasil, levou a formação de agrupamentos com grande semelhança em relação àqueles do artigo original realizado com pacientes nos EUA.(8) Apesar disso, o uso desses descritores não permitiu uma distinção adequada entre as quatro condições clínicas estudadas no presente estudo, diversamente do que foi observado naquele estudo.(8)

Tabela 3 - Índices de associação entre os agrupamentos de descritores e as condições clínicas analisadas.

Agrupamentos Grupos Asma DPOC IC Obesidade Expiração 0,04 0,12 0,00 0,02 Fome de ar 0,02 0,02 0,03 0,00 Sufoco 0,24 0,19 0,15 0,05 Superficial 0,03 0,07 0,02 0,13 Rápido 0,02 0,10 0,00 0,24 Aperto 0,14 0,12 0,10 0,14 Falta de ar 0,06 0,14 0,17 0,14 Inspiração 0,77* 0,61* 0,52* 0,24 Trabalho 0,16 0,17 0,27* 0,23 IC: insuficiência cardíaca. *Relações de relevância, pois o valor do índice foi maior do que 0,25.

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Tabela 4 - Comparações entre os agrupamentos obtidos com o emprego de descritores de dispneia traduzidos da língua inglesa no presente estudo e os resultados publicados no estudo original.a Estudo presente Estudo original Agrupamento Descritores Agrupamento Descritores Inspiração 1. O ar parece não entrar por completo.

Inhalation My breath does not go in all the

Trabalho

Falta de ar Aperto Rápido Superficial Sufoco Fome de ar Expiração

14. Eu não tenho ar suficiente.

2. Minha respiração requer esforço.

8. Minha respiração requer trabalho.

5. Eu sinto a respiração pesada.

6. Eu sinto falta de ar.

7. Meu peito parece que está preso.

10. Meu peito está apertado.

11. Eu sinto que minha respiração está rápida.

12. Minha respiração é superficial.

13. Eu sinto que estou respirando mais.

3. Eu sinto que estou asfixiando.

9. Eu sinto que estou sufocando.

4. Eu me sinto faminto por ar.

15. O ar parece que não sai por completo.

Work/effort Work/effort Work/effort Heavy Work/effort Tight Tight Rapid Shallow Breathing more Suffocating Suffocating Air hunger Exhalation

way.

I can not get enough air.

My breathing requires effort.

My breathing requires effort.

My breathing is heavy.

I feel out of breath My chest feels tight.

My chest is constricted.

I feel that my breathing is rapid.

My breathing is shallow.

I feel that I am breathing more.

I feel that I am smothering.

I feel that I am suffocating.

I feel hungry for air.

My breath does not go out all the way.

Descritores retirados do estudo de Mahler et al.(8)

a

A lista de descritores em língua inglesa foi a empregada no artigo de Mahler et al., de 1996.(8) Naquele trabalho, foram estudados 218 pacientes com sete condições cardiorrespiratórias, em fase de estabilidade, que referiam sensações respiratórias desconfortáveis, com predomínio de doentes com DPOC, asma, IC e doenças intersticiais pulmonares. Os descritores lá empregados, por sua vez, foram adaptados de uma lista original desenvolvida por Simon et al.

(5) Um subgrupo de 16 pacientes com DPOC foi submetido a uma segunda visita, os quais foram submetidos novamente ao questionário, em repouso, para a avaliação da reprodutibilidade, e após uma caminhada que provocasse dispneia moderada, para a comparação da capacidade de recordação após uma experiência direta; ambas as avaliações mostraram resultados concordantes.

O agrupamento work/effort esteve associado a todas as condições clínicas analisadas. Todas as condições estiveram associadas a mais de um agrupamento, exceto DPOC. Cada combinação de agrupamentos esteve associada com uma única condição clínica. Por exemplo, asma apresentou associação significativa com os agrupamentos work/effort e tight, enquanto IC mostrou associação com os mesmos agrupamentos de asma adicionados do agrupamento heavy.

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Como exibido na Tabela 4, houve uma acentuada similaridade no modo como os descritores traduzidos, aplicados a nossa amostra de pacientes, se agruparam, em comparação com o estudo original e com outro estudo realizado em indivíduos sadios submetidos a exercícios físicos, ambos nos EUA.(8,14) Essa forma muito próxima de distribuição dos agrupamentos apóia a idéia de que a sensação de dispneia compartilha uma linguagem própria a todos os seres humanos. Contudo, também foram observadas algumas diferenças na análise. No questionário traduzido, a frase “Eu sinto falta de ar” ficou isolada em um único agrupamento, enquanto no estudo nos EUA ela estava contida, juntamente com as questões 2, 8 e 14, no agrupamento work/effort. Na verdade, devemos reconhecer que a expressão “Eu sinto falta de ar” é de cunho bastante genérico e possivelmente inespecífico para a população brasileira. Em nossa amostra, o termo “respiração pesada” mostrou maior similaridade com termos utilizados no agrupamento “trabalho”.

Empregando-se a lista de descritores traduzida, os agrupamentos escolhidos com maior frequência foram “inspiração”, “sufoco”, “trabalho” e “falta de ar”, sendo que “inspiração” foi escolhido por todos os grupos. Essa condição

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de compartilhamento de agrupamentos entre diferentes condições já foi observada anteriormente, o que sugere que as sensações de dispneia sejam mediadas por pelo menos alguns mecanismos semelhantes em moléstias distintas.

(5,8,14)

Em nossa amostra de voluntários, o agrupamento “fome de ar” ficou composto por uma única frase, e foi apontado como uma das três melhores expressões para a descrição de suas sensações respiratórias por apenas 3 indivíduos. Esse termo também não mostrou sentido em um estudo realizado no México, sugerindo fortemente que essa expressão tem pouca ou nenhuma correspondência linguística para povos latinos.(11) Com o uso dos descritores traduzidos, apenas o agrupamento “inspiração” se associou de maneira expressiva com asma e DPOC. Já IC mostrou associação com “inspiração” e “trabalho”, enquanto obesidade não exibiu relação expressiva com nenhum agrupamento.

Esses resultados vão contra os resultados de outros estudos, que sugeriram que cada condição clínica estaria associada a uma coleção singular de agrupamentos.(5,8,14) Contudo, quando observamos a composição das coleções de agrupamentos obtidas por diferentes estudos, observamos que não existe uma homogeneidade no padrão de associação entre agrupamentos e condições clínicas específicas.

Além disso, muitos estudos registraram apenas as frequências das frases escolhidas e dos agrupamentos formados, não tendo sido feitas tentativas matemáticas de caracterização mais precisa do papel dos agrupamentos obtidos em relação ao diagnóstico diferencial daquelas condições.(7,11,12) De qualquer modo, os achados atuais falam contra um papel importante da interpretação dos padrões de agrupamentos das sensações de dispneia como instrumento para o diagnóstico diferencial de condições clínicas. É importante traçar um paralelo entre os resultados evidenciados com o emprego de descritores de dispneia, traduzidos a partir da língua inglesa, com aqueles obtidos empregando-se descritores desenvolvidos a partir de nossa própria população, os quais foram relatados em um artigo relacionado.(16) Quatro das frases empregadas nos descritores nacionais foram praticamente as mesmas dos descritores traduzidos: “Eu tenho a sensação

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que estou sufocando” e “Eu sinto que estou sufocando”; “Eu sinto aperto no peito” e “Meu peito está apertado”; “Minha respiração fica rápida” e “Eu sinto que minha respiração está rápida”; e “Minha respiração fica pesada” e “Minha respiração é pesada”. Uma das frases foi idêntica nos dois grupos de descritores (“Eu sinto falta de ar”). Dos sete agrupamentos formados com o emprego de descritores brasileiros, cinco ganharam denominações semelhantes àqueles obtidos com o uso dos descritores traduzidos.

Isso aconteceu porque, ainda que as palavras e as frases utilizadas não tenham sido exatamente as mesmas, os agrupamentos formados tinham significados relacionados. Esse é o caso dos agrupamentos nacionais “sufoco”, “aperto”, “rápido”, “trabalho/inspiração” e “falta de ar”.

Vale notar que o uso de descritores traduzidos levou à individualização dos agrupamentos “trabalho” e “inspiração”. Mais uma vez, esse conjunto de dados indica que os modos como diferentes populações e culturas descrevem suas sensações de dispneia guardam relação estreita entre si. É interessante notar o número de associações consideradas relevantes entre as condições clínicas estudadas e os agrupamentos formados: essas foram quatro, para os descritores traduzidos, e nove, para os descritores desenvolvidos no Brasil. Mesmo que um claro diagnóstico diferencial entre as condições clinicas não tenha sido obtido com o emprego de nenhum dos dois conjuntos de questões, esses resultados sugerem fortemente que o emprego de descritores desenvolvidos especificamente para cada idioma é superior à simples tradução daqueles já disponíveis na literatura internacional.

Como já levantado em um estudo relacionado, a presente investigação tem uma série de limitações, entre as quais o pequeno número de condições avaliadas (apenas quatro) e o fato de que as escolhas dos descritores de dispneia pelos voluntários foram baseadas exclusivamente na sua memória.(16) Se a entrevista relativa à percepção do sintoma fosse realizada imediatamente após um estímulo indutor de dispneia, como por exemplo, um teste da caminhada de seis minutos, os resultados poderiam ser diferentes.

A partir dos resultados obtidos, podemos concluir que o uso de descritores de dispneia, J Bras Pneumol. 2011;37(4):455-463

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traduzidos de um estudo em língua inglesa, levou a formação de agrupamentos distintos de sensações, os quais guardaram algum grau de semelhança com aqueles obtidos em indivíduos nos EUA utilizando um questionário relacionado. O uso de descritores traduzidos, contudo, mostrou-se inferior ao emprego de um grupo de descritores desenvolvidos no Brasil no que se refere à capacidade de gerar associações expressivas com as condições clínicas investigadas. Ainda que a linguagem descritiva da dispneia mostre diversos pontos de convergência entre diferentes idiomas, o desenvolvimento de descritores próprios para cada cultura parece ser o mais adequado.

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Sobre os autores Christiane Aires Teixeira

Médica Pneumologista. Brasília (DF) Brasil.

Antonio Luiz Rodrigues Júnior

Professor Associado. Departamento de Medicina Social, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Luciana Cristina Straccia

Biomédica. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – HCFMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Élcio dos Santos Oliveira Vianna

Professor Associado. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Geruza Alves da Silva

Professora Associada. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil.

José Antônio Baddini Martinez

Professor Associado. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil.

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Artigo Original Efeito da terminação precoce da expiração nos parâmetros espirométricos em crianças pré-escolares saudáveis* Early termination of exhalation: effect on spirometric parameters in healthy preschool children

Edjane Figueiredo Burity, Carlos Alberto de Castro Pereira, José Ângelo Rizzo, Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho, Marcus Herbert Jones

Resumo Objetivo: Avaliar a aceitabilidade e a reprodutibilidade da espirometria em pré-escolares; estimar o tamanho do efeito da terminação precoce da expiração (TPE) nos valores de CVF, VEF1 e VEF0,5; e avaliar a validade do VEF0,5 em curvas com TPE. Métodos: Espirometrias foram obtidas em 240 pré-escolares saudáveis, selecionados por amostragem simples. Três grupos foram formados com base na melhor curva de cada criança de acordo com o término da expiração: sem TPE (sTPE); com TPE e fluxo ≤ 10% do maior PFE (TPE≤10); e com TPE e fluxo > 10% do maior PFE (TPE>10). Foram comparadas a reprodutibilidade da CVF, VEF1 e VEF0,5 nos três grupos. Foi avaliado o efeito da TPE em CVF, VEF1 e VEF0,5. Resultados: Das 240 crianças testadas, 112 (46.5%) realizaram curvas aceitáveis para todos os parâmetros — 82 (34,0%) no grupo sTPE e 30 (12,5%) no grupo TPE≤10. Em 64 (27,0%) no grupo TPE>10, as curvas foram aceitáveis apenas para VEF0,5, aumentando para 73,0% a proporção de crianças com VEF0,5 válido. Não houve diferenças significantes nas médias dos parâmetros avaliados entre os grupos sTPE e TPE≤10. Conclusões: Manobras com TPE e fluxo ≤ 10% do maior PFE são válidas. Em indivíduos com fluxo > 10% do maior PFE, essas manobras são válidas somente para VEF0,5.

Descritores: Espirometria; Pré-escolar; Capacidade vital; Volume expiratório forçado; Reprodutibilidade dos testes.

Abstract Objective: To evaluate the acceptability and reproducibility of spirometry in preschool children; to estimate the effect size of early termination of exhalation (ETE) on FVC, FEV1 and FEV0.5; and to evaluate the validity of FEV0.5 in curves with ETE. Methods: Spirometric data were obtained from 240 healthy preschool children, who were selected by simple sampling. On the basis of the best curve from each child according to the end of exhalation, three groups were formed: no ETE (nETE); ETE and flow ≤ 10% of the highest PEF (ETE≤10); and ETE and flow > 10% of the highest PEF value (ETE>10). The reproducibility of FVC, FEV1 and FEV0.5 was compared among the three groups. The effect of ETE on FVC, FEV1, and FEV0.5 was assessed. Results: Of the 240 children tested, 112 (46.5%)—82 (34.0%) of those in the nETE group and 30 (12.5%) of those in the ETE≤10 group—had acceptable curves for all the parameters. In 64 (27.0%) of those in the ETE>10 group, the curves were acceptable only for FEV0.5, increasing the proportion of children with valid FEV0.5 to 73.0%. There were no significant differences between the nETE and ETE≤10 groups in terms of the mean values of the parameters assessed. Conclusions: Maneuvers with ETE and flow ≤ 10% of the highest PEF are valid. In individuals with a flow > 10% of the highest PEF value, these maneuvers are only valid for FEV0.5.

Keywords: Spirometry; Child, preschool; Vital capacity; Forced expiratory volume; Reproducibility of results.

* Trabalho realizado no Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, Universidade Federal de Pernambuco – UFPE – Recife (PE) Brasil.

Endereço para correspondência: Edjane Figueiredo Burity. Rua Dr. Geraldo de Andrade, 75, apto. 501, Espinheiro, CEP 52021-220, Recife, PE, Brasil.

Tel. 055 081 3427-0926 e 055 081 9961-7132. Fax: 055 081 3426-5110. E-mail: edjaneburity@hotmail.com Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco (FACEPE).

Recebido para publicação em 26/10/2010. Aprovado, após revisão, em 30/5/2011.

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Efeito da terminação precoce da expiração nos parâmetros espirométricos em crianças pré-escolares saudáveis

Introdução Nos últimos 10 anos, a espirometria tem sido utilizada na avaliação funcional de crianças pré-escolares.(1-9) A publicação de valores de referência e de relatos de estudos, mostrando que de 40-90% das crianças pré-escolares conseguem realizar espirometria adequadamente, promoveu o seu uso na prática clínica.(1-8) Os critérios de aceitabilidade da espirometria em adultos, padronizados pela American Thoracic Society (ATS),(10) não podem ser aplicados a crianças, principalmente pela brevidade da manobra expiratória, geralmente abaixo de dois a três segundos. A principal limitação técnica é a terminação precoce da expiração (TPE), caracterizada pela súbita interrupção da mesma.

Alguns autores(5,8,9) propuseram os seguintes critérios para aceitação de curvas com TPE: fluxos mínimos ≤ 25% do maior PFE; fluxos mínimos ≤ 10% do maior PFE; e fluxos mínimos ≤ 0,3L/s. Considerando a alta frequência de TPE na espirometria de pré-escolares, a ATS propôs que os critérios de aceitabilidade fossem flexibilizados, recomendando o limite de cessação de fluxo ≤ 10% do maior PFE.(11) Ainda que essa flexibilização permita a aceitação de curvas com TPE, sua utilidade clínica precisa ser confirmada pela reprodutibilidade das curvas.

Em um documento recente dirigido para pré-escolares, recomenda-se, para CVF e VEF1, o critério de reprodutibilidade ≤ 0,10 L ou ≤ 10% do maior PFE, sendo aceito aquele que for o maior.(11) Quanto à reprodutibilidade do VEF0,5, apenas dois estudos fizeram essa avaliação, e não houve concordância entre os mesmos em relação ao critério de término de curva adotado.

(3,4)

A divergência entre os autores dos diversos estudos citados sobre a validade ou não das curvas com TPE é explicada pela ausência de estudos testando essa validade. O limite de 10% do PFE foi adotado arbitrariamente e não foi validado experimentalmente. Os objetivos do presente estudo foram avaliar a aceitabilidade e a reprodutibilidade da espirometria em pré-escolares (3-6 anos); estimar o tamanho do efeito da TPE nos valores de CVF, VEF1 e VEF0,5; e avaliar a validade de VEF0,5 em curvas

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com TPE > 10% do maior PFE, mas com tempo expiratório forçado (TEF) ≥ 0,5 s.

Métodos O presente estudo foi transversal, com dados coletados prospectivamente. A população alvo foi composta por crianças pré-escolares saudáveis, com idades entre 3 e 6 anos (36-72 meses), selecionadas, por amostragem simples, em escolas públicas, escolas privadas e creches públicas da cidade do Recife (PE), avaliadas no período entre fevereiro de 2005 e dezembro de 2006. Entre 682 escolas e creches, 17 foram escolhidas por sorteio. Dessas, foram recrutadas 315 crianças. Como o presente estudo também tinha como objetivo a geração de valores de referência, os testes foram aplicados apenas nas crianças consideradas livres de doenças respiratórias (asma e outras doenças respiratórias agudas e crônicas). Para a seleção de crianças normais, foi utilizado o questionário da ATS, recomendado pelo Epidemiology Standardization Project, denominado ATS-DLD-78-C, o qual foi adaptado e validado para o uso no Brasil(12) e que foi respondido pelos pais ou responsáveis das crianças. Para o cálculo amostral, considerou-se como 70% a frequência esperada para testes com boa reprodutibilidade, segundo o estudo de Nystad et al.(4) Aceitando-se um erro de 6%, com um nível de confiabilidade de 95%, o tamanho amostral calculado foi de 225 crianças. Para compensar perdas por qualquer causa, fizemos um acréscimo de 40% do tamanho amostral, e o estudo foi iniciado com 315 crianças. Após a aplicação do questionário, 240 crianças foram consideradas livres de anormalidades respiratórias e, consequentemente, foram incluídas no estudo.

Também foram excluídas as crianças com peso ao nascer < 2.500 g, com idade gestacional < 37 semanas, presença de desconforto respiratório ao nascimento, com experiência prévia em realizar espirometria e com história de doença cardíaca prévia ou atual.

Foi obtida a aprovação do comitê de ética em pesquisa da instituição. Os pais ou responsáveis pelas crianças assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

Para a realização dos testes, foram utilizados espirômetros (Multispiro WinDX Revelation 1.0.64; Creative Biomedics, San Clemente, CA, EUA). No momento do teste, cada criança foi J Bras Pneumol. 2011;37(4):464-470

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treinada individualmente. Com o nariz ocluído por um clipe nasal, as crianças foram orientadas a realizar o teste em pé, de acordo com a técnica padrão.(13) As sessões de testes eram suspensas se os critérios de aceitação não fossem obtidos após doze tentativas, em média, ou antes, caso a criança demonstrasse fadiga ou desinteresse.

Todos os testes foram realizados por um dos autores do estudo, com experiência em espirometria em crianças. Foram aceitos, para a análise, apenas os testes com, pelo menos, duas curvas aceitáveis. Os critérios de aceitação foram avaliados de maneira independente por outros dois autores.

Os parâmetros avaliados foram PFE, CVF, VEF1, VEF0,5 e FEF25-75%. Os valores de CVF e VEF1 foram obtidos das melhores curvas, de acordo com as recomendações padronizadas.(13) Os valores do VEF0,5 foram retirados das curvas com o maior valor de VEF1 ou o maior valor de VEF0,5, quando TEF era < 1 s.

Os critérios de aceitação para as curvas expiratórias foram os seguintes: TEF ≥ 0,5 s; ausência de artefatos (tosse e fechamento precoce da glote); ausência de pausa inspiratória (hesitação); evidência de esforço máximo (PFE com pico evidente e reprodutível); e volume retroextrapolado ≤ 5% da CVF. Devido à ausência de consenso em relação ao critério de término de curva para esse grupo etário,(5,6,8,9) os testes aceitáveis foram classificados em três tipos, de acordo com o

critério de término de curva, com a finalidade de verificar a validade de manobras parciais — nenhuma criança foi classificada em mais de um tipo de curva. Foram selecionados para a análise apenas os testes com pelo menos duas curvas aceitáveis e com reprodutibilidade de CVF e de VEF1 ≤ 10% ou ≤ 0,1 L. A melhor curva de cada criança foi classificada de acordo com o término da expiração da seguinte maneira: • Sem TPE (sTPE): expiração completa evidente na curva fluxo-volume, com platô na curva volume-tempo de, no mínimo, 1 s • Com TPE e fluxo ≤ 10% do maior PFE (TPE≤10): Esse ponto foi determinado através da divisão milimetrada do eixo de fluxo, da curva fluxo-volume, utilizando-se uma régua • Com TPE e fluxo > 10% do maior PFE (TPE>10), com TEF ≥ 0,5 s Exemplos de curvas fluxo-volume dos três tipos de curvas aceitáveis são mostradas na Figura 1.

Para a análise estatística, foram utilizados os programas Epi Info, versão 6.04, e Statistical Package for the Social Sciences, versão 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Os valores foram expressos em médias e desvios-padrão. Para a comparação entre os três tipos de curvas adotados, foram utilizados o teste F (ANOVA), o teste t de Student e o teste de Duncan. Para uma melhor avaliação do resultado desses últimos

Figura 1 - Curvas fluxo-volume, de acordo com os critérios de aceitação para cada grupo. Em a, sem terminação precoce (sTPE), visível na curva fluxo-volume, com platô na curva volume-tempo de, ao menos, 1 s. Em b, com terminação precoce, com final expiratório no ponto onde o fluxo é menor ou igual a 10% do maior PFE (TPE≤10). Em c, com terminação precoce, com final expiratório no ponto onde o fluxo é maior que 10% do maior PFE, com tempo expiratório forçado maior ou igual a 0,5 s (TPE>10).

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Efeito da terminação precoce da expiração nos parâmetros espirométricos em crianças pré-escolares saudáveis

Tabela 1- Características da população estudada.a Características Valores Idade, meses 56,61 ± 9,12 Estatura, cm 105,69 ± 7,42 Masculino, % 45,0 Brancos, % 69,2 Peso, kg 18,91 ± 4,29 Peso no percentil, % <3 3,7 [< 10 ≥ 3] 6,7 [≥ 10 ≤ 90] 70,4 [> 90 < 97] 12,5 ≥ 97 6,7 a Valores expressos em média ± dp, exceto onde indicado.

testes, foi realizada a análise de regressão linear múltipla dos grupos com curvas sTPE e TPE≤10, utilizando-se a CVF como variável dependente e, como variáveis independentes, peso, idade, grupo, sexo e estatura. Foi utilizado o coeficiente kappa para avaliar a concordância na seleção de curvas aceitáveis entre os dois observadores. A variabilidade das medidas realizadas foi avaliada pelo cálculo da média e desvio-padrão das diferenças, entre o maior valor e o segundo maior valor de cada parâmetro analisado (PFE, CVF, VEF1 e VEF0,5), separados por tipo de curva, através dos testes de Kruskal-Wallis e de Mann-Whitney.

Resultados Das 315 crianças inicialmente avaliadas, 56 (18%) foram excluídas por diagnóstico de asma e 19 (6%) por motivos variados (pré-termo, baixo peso, cardiopatia e recusa para a realização do exame). Dessa forma, 240 crianças realizaram os testes e foram distribuídas conforme a faixa etária: 39 (16%), com 3 anos; 81 (34%), com

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4 anos; 107 (45%), com 5 anos; e 13 (5%), com 6 anos. As características da amostra estão detalhadas na Tabela 1.

Das 240 crianças testadas, foram obtidas pelo menos duas curvas aceitáveis em 82 (34,0%) no grupo sTPE; em 30 (12,5%) no grupo TPE≤10; e em 64 (27%) no grupo TPE>10, no qual apenas medidas de VEF0,5 e de PFE foram consideradas (Tabela 2). Analisando os dois primeiros grupos em conjunto, 112 (46,5%) crianças realizaram manobras aceitáveis, segundo as normas atuais da ATS e da European Respiratory Society (ERS).

Em relação à faixa etária, considerando-se os grupos sTPE e TPE≤10 em conjunto, foram obtidas pelo menos duas curvas aceitáveis em 9 crianças (7,4%) com 3 anos de idade; em 36 (29,5%) com 4 anos; e em 65 (53,3%) com 5 anos, demonstrando que a aceitabilidade aumenta com a idade. Em relação às crianças com curvas com terminação mais precoce (grupo TPE>10), foram obtidas pelo menos duas curvas aceitáveis em 14 crianças (22,0%) com 3 anos; em 35 (54,7%) com 4 anos; e em 15 (23,4%) com 5 anos, ou seja, 77% das crianças desse grupo tinham entre 3 e 4 anos de idade.

A proporção de crianças com, pelo menos, três curvas aceitáveis foi de, respectivamente, 76%, 64% e 58% nos grupos sTPE, TPE≤10 e TPE>10. A proporção de crianças com pelo menos duas curvas aceitáveis foi superior a 84% para todos os grupos.

Quanto à reprodutibilidade de CVF e de VEF1, tanto o grupo sTPE, quanto o grupo TPE≤10 (com pelo menos duas curvas aceitáveis), apresentaram uma proporção acima de 90% quando foram utilizados os critérios de reprodutibilidade ≤ 0,1 L e ≤ 10% do maior PFE (Tabela 3).

Em relação à reprodutibilidade do VEF0,5 em relação ao critério ≤ 10% do maior PFE nas

Tabela 2 - Distribuição das 240 crianças do estudo segundo os critérios de aceitabilidade adotados para as curvas obtidas em relação ao número de curvas consideradas aceitáveis.a Número de Grupos curvas sTPE TPE≤10 TPE>10 aceitáveis (n = 82) (n = 30). (n = 64) n (%) n (%) n (%) 2 15 (18) 8 (27) 22 (34) 3 67 (82) 22 (73) 42 (66) sTPE: sem terminação precoce; TPE≤10: com terminação precoce e fluxo ≤ 10% do maior PFE; e TPE>10: com terminação precoce e fluxo > 10% do maior PFE, com tempo expiratório forçado ≥ 0,5 s. aDas 240 crianças incluídas no estudo, 64 (27% do total da amostra) tiveram menos que duas curvas consideradas aceitáveis.

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Tabela 3 - Avaliação da reprodutibilidade de CVF, VEF1 e VEF0,5 nos grupos estudados, com duas ou mais curvas aceitáveis.

Variáveis Grupos sTPE TPE≤10 TPE>10 (n = 82) (n = 30) (n = 64) n (%) n (%) n (%) CVF ≤ 0,10 L 79 (96,3) 29 (96,7) VEF1 ≤ 0,10 L 78 (95,1) 29 (96,7) CVF ≤ 10,0% 79 (96,3) 30 (100,0) VEF1 ≤ 10,0% 80 (97,6) 29 (96,7) VEF0.5 ≤ 10,0% 81 (98,8) 30 (100,0) 61 (95,3) sTPE: sem terminação precoce; TPE≤10: com terminação precoce e fluxo ≤ 10% do maior PFE; e TPE>10: com terminação precoce e fluxo > 10% do maior PFE, com tempo expiratório forçado ≥ 0,5 s.

crianças que realizaram pelo menos duas curvas aceitáveis, a proporção foi ≥ 95% para os três grupos. Nas crianças que realizaram três ou mais curvas aceitáveis, essa proporção foi superior a 81% (dados não apresentados).

Foram comparadas as médias dos parâmetros analisados entre os três grupos. Entre os grupos sTPE e TPE≤10, foi observada uma diferença estatisticamente significante apenas para as medidas de CVF (dados não apresentados).

Para certificar essa diferença, foi realizada a análise de regressão linear múltipla que, ao contrário, demonstrou não haver uma diferença significante entre os valores de CVF entre os grupos sTPE e TPE≤10 (p = 0,346). As curvas do grupo TPE≤10 apresentaram, em média, 27 mL a menos na CVF quando comparadas àquelas do grupo sTPE. Como a CVF média desse último grupo foi de 1.082 mL, esse erro corresponde a menos de 3% (Tabela 4). Desse modo, as curvas do grupo TPE≤10 podem ser consideradas válidas, inclusive em relação às medidas de CVF. Tabela 4 - Análise de regressão linear múltipla entre os grupos sem terminação precoce e com terminação precoce e fluxo ≤ 10% do maior PFE para testar a existência de diferença estatísticamente significante entre as CVFs dos mesmos.a Variáveis Coeficiente Coeficiente padronizado ep β β Constante −1,065 0,242 Estatura, cm 0,020 0,003 0,572 Sexo feminino −0,125 0,024 −0,250 Grupo −0,027 0,029 −0,047 Peso, kg 0,010 0,004 0,168 Idade, meses 0,001 0,002 0,047 Variável dependente: CVF.

a

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Quanto à variação interobservador, foi encontrada uma boa concordância (coeficiente kappa = 0,72) na seleção e na classificação das curvas de forma independente, segundo os diversos critérios de aceitação adotados.

Em relação à variabilidade, não foram observadas diferenças significantes entre os três tipos de curvas (dados não apresentados).

Discussão No presente estudo, foi observado que, com a aplicação de critérios de aceitação mais rígidos, baseados na aceitação exclusiva de curvas com expiração completa, apenas 34% das crianças pré-escolares conseguiram realizar manobras aceitáveis. Com a utilização de critérios mais flexíveis, como os atualmente recomendados pela ATS/ERS (equivalente ao grupo TPE≤10), essa proporção foi de 46,5%. Com a aceitação de curvas mais parciais (equivalentes ao grupo TPE>10), em relação ao VEF0,5, 73% das crianças testadas conseguiram realizar manobras com um VEF0,5 confiável e reprodutível. As curvas do grupo TPE≤10 são válidas, confiáveis e reprodutíveis para medidas de CVF, VEF1 e VEF0,5. As curvas do grupo TPE>10, com TEF ≥ 0,5 s, são válidas apenas para medidas de VEF0,5.

A aceitabilidade de 34% das curvas realizadas pelas crianças do grupo sTPE foi mais baixa que aquela encontrada em um estudo prévio (40%),(6) possivelmente devido à média de idade mais baixa das crianças em nosso estudo (4,7 anos vs. 5,1 anos). Em um estudo recente utilizando as recomendações da ATS/ERS de 2007, verificou-se que 56% das crianças pré-escolares com idades de 4-6 anos foram capazes de produzir resultados de espirometria aceitáveis e reprodutíveis.(14) No

Efeito da terminação precoce da expiração nos parâmetros espirométricos em crianças pré-escolares saudáveis

presente estudo, essa proporção foi de 46,5%, mais baixa que aquela da pesquisa acima citada, possivelmente devido à nossa menor faixa etária, com predominância de crianças com idades de 3-5 anos (apenas 5% de nossa amostra tinham 6 anos). Em outro estudo recente, avaliando resultados de espirometria em 76 pré-escolares asmáticos, encontrou-se um elevado percentual de aceitabilidade (82,4%), com uma média de idade semelhante ao de nosso estudo (4,8 anos)(15); as diferenças no critério de término de curva adotado podem ser a explicação para o maior percentual de aceitabilidade (os autores apenas referiram a presença de platô no último segundo). Em pré-escolares, muitas vezes observamos a presença de platô na curva volume-tempo; porém, com a inspeção da curva fluxo-volume, não há correspondência de expiração completa. Isso ocorre por falha no programa do espirômetro, que mantém o registro de platô mesmo após o término da expiração.

Alguns estudos em pré-escolares não deixaram claro o critério de término de curva adotado, dificultando uma melhor avaliação desse critério, assim como uma comparação entre os estudos.

(2-4) Concordante com a literatura, foi observado que a aceitabilidade aumenta com a idade.(4,6) Apesar de ter sido baixo o número de crianças pequenas que conseguiram realizar manobras segundo os atuais critérios de aceitação da ATS/ ERS de 2007 (7,4% daquelas com 3 anos de idade e 29,5% daquelas com 4 anos), com a aceitação de curvas do grupo TPE>10, uma proporção 20% maior das crianças testadas puderam ter o VEF0,5 avaliado, totalizando 73% de crianças pré-escolares com avaliação de VEF0,5, fato esse que justifica a utilização da espirometria em crianças dessa faixa etária.

A alta reprodutibilidade e a baixa variabilidade de CVF, VEF1 e VEF0,5 nos três grupos demonstra que as medidas realizadas são confiáveis. A demonstração de que curvas do grupo TPE≤10, como aquelas recomendadas pela ATS/ERS em 2007, são confiáveis e reprodutíveis, certifica essa norma. Apesar de recomendado como critério de término de curva para pré-escolares no documento da ATS/ERS,(11) não havia estudos testando a confiabilidade de curvas com TPE. A observação de que as curvas do grupo TPE>10 também apresentaram alta reprodutibilidade e baixa variabilidade demonstra que as medidas de PFE e VEF0,5 são confiáveis

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e podem ser utilizadas na prática clínica.

Outros estudos já demonstraram que o VEF0,5 é reprodutível e pode ser utilizado na avaliação da resposta ao broncodilatador.(3,4,9) Vilozni et al. avaliaram o efeito do broncodilatador em crianças com asma moderada e grave e observaram que, naquelas com asma moderada (n = 62), houve uma resposta, em relação ao valor basal, da média de VEF1 e de VEF0,5 de, respectivamente, 14% ± 10% e 15% ± 11%, sugerindo a utilidade desse último na avaliação de resposta ao broncodilatador.(9) A boa concordância interobservador na análise e na classificação das manobras de acordo com o grupo indica a confiabilidade dos testes.

Para as crianças mais jovens que não conseguem fazer uma expiração completa, curvas parcialmente expiradas, com medidas de VEF1 ou apenas de VEF0,5, podem ser utilizadas na avaliação de sintomas respiratórios, pois essas provaram ser confiáveis, reprodutíveis e úteis na avaliação da resposta ao broncodilatador. A sensibilidade desse parâmetro para a detecção de anormalidades funcionais deverá ser testada em estudos posteriores. De forma semelhante, são necessários estudos específicos para a avaliação de pontos de corte para a resposta ao broncodilatador medida por VEF0,5.

Ficou evidente no presente estudo que, para se calcular com maior precisão o ponto de corte de aceitação de curvas com TPE, é necessária uma melhor adequação dos programas de espirometria, com telas com curvas fluxovolume de maiores dimensões e marcação milimetrada entre os números de ambos os eixos. Esses achados mostram a necessidade de adaptação dos programas de espirometria para a faixa pré-escolar.

Agradecimentos Agradecemos ao Prof. Ricardo Ximenes o empenho no cálculo do tamanho da amostra.

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Sobre os autores Edjane Figueiredo Burity

Médica Preceptora Voluntária. Residência Médica em Pediatria e Residência Médica em Alergia e Imunologia, Universidade Federal de Pernambuco – UFPE – Recife (PE) Brasil.

Carlos Alberto de Castro Pereira

Diretor. Divisão de Doenças Pulmonares, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

José Ângelo Rizzo

Professor Adjunto de Medicina Clínica. Universidade Federal de Pernambuco – UFPE – Recife (PE) Brasil.

Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho

Professor Adjunto. Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente e em Ciências da Saúde, Universidade Federal de Pernambuco – UFPE – Recife (PE) Brasil.

Marcus Herbert Jones

Professor. Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

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Artigo Original Respiração bucal e anteriorização da cabeça: efeitos na biomecânica respiratória e na capacidade de exercício em crianças* Mouth breathing and forward head posture: effects on respiratory biomechanics and exercise capacity in children

Renata Tiemi Okuro, André Moreno Morcillo, Maria Ângela Gonçalves Oliveira Ribeiro, Eulália Sakano, Patrícia Blau Margosian Conti, José Dirceu Ribeiro

Resumo Objetivo: Avaliar a tolerância ao exercício submáximo e a força muscular respiratória em relação à anteriorização da cabeça (AC) e ao tipo respiratório em crianças com respiração bucal (RB) ou nasal (RN). Métodos: Estudo analítico transversal com um grupo controle no qual foram incluídas crianças de 8 a 12 anos com diagnóstico clínico otorrinolaringológico de RB, recrutadas do Ambulatório do Respirador Bucal do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP), entre outubro de 2010 e janeiro de 2011. Os critérios de exclusão foram obesidade, asma, doenças respiratórias crônicas, cardiopatias e distúrbios neurológicos ou ortopédicos. Todos os participantes foram submetidos a avaliação postural, teste de caminhada de seis minutos (TC6) e determinação de PImáx e PEmáx. Resultados: Das 92 crianças do estudo, 30 tinham RB e 62 tinham RN. No grupo RB, não houve diferenças nas médias de PImáx, PEmáx e distância percorrida pelo TC6 (DTC6) entre o grupo com AC classificada como grave ou moderada e aquele com AC normal (p = 0,622; p = 0,957; e p = 0,079, respectivamente). No grupo RN, as médias de PImáx e PEmáx foram maiores no grupo com AC moderada do que naquele com AC normal (p = 0,003 e p = 0,004, respectivamente). Os valores de PImáx, PEmáx e DTC6 foram menores no grupo RB do que no grupo RN. A presença de AC moderada determinou maiores valores de PImáx e PEmáx. Conclusões: A RB afetou negativamente a biomecânica respiratória e a capacidade de exercício. A presença de AC moderada atuou como um mecanismo de compensação para uma melhor função da musculatura respiratória.

Descritores: Respiração bucal; Postura; Tolerância ao exercício; Mecânica respiratória.

Abstract Objective: To evaluate submaximal exercise tolerance and respiratory muscle strength in relation to forward head posture (FHP) and respiratory mode in children, comparing mouth-breathing (MB) children with nasal-breathing (NB) children. Methods: This was a controlled, analytical cross-sectional study involving children in the 8-12 year age bracket with a clinical otorhinolaryngology diagnosis of MB, recruited between October of 2010 and January of 2011 from the Mouth Breather Clinic at the State University of Campinas Hospital de Clínicas, located in the city of Campinas, Brazil. The exclusion criteria were obesity, asthma, chronic respiratory diseases, heart disease, and neurological or orthopedic disorders. All of the participants underwent postural assessment and the six-minute walk test (6MWT), together with determination of MIP and MEP. Results: Of the 92 children in the study, 30 presented with MB and 62 presented with NB. In the MB group, the differences between those with moderate or severe FHP and those with normal head posture, in terms of the mean MIP, MEP and six-minute walk distance (6MWD), were not significant (p = 0.079, p = 0.622, and p = 0.957, respectively). In the NB group, the mean values of MIP and MEP were higher in the children with moderate FHP than in those with normal head posture (p = 0.003 and p = 0.004, respectively). The mean MIP, MEP, and 6MWD were lower in the MB group than in the NB group.

Values of MIP and MEP were highest in the children with moderate FHP. Conclusions: Respiratory biomechanics and exercise capacity were negatively affected by MB. The presence of moderate FHP acted as a compensatory mechanism in order to improve respiratory muscle function.

Keywords: Mouth breathing; Posture; Exercise tolerance; Respiratory mechanics. * Trabalho realizado na Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Renata Tiemi Okuro. Rua Francisco de Barros Filho, 52, casa 6, Barão Geraldo, CEP 13084-215, Campinas, SP, Brasil.

Tel. 55 19 3521-8983. E-mail: re_okuro@yahoo.com.br ou dirceu@fcm.unicamp.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).

Recebido para publicação em 21/3/2011. Aprovado, após revisão, em 9/6/2011.

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Introdução A síndrome do respirador bucal (SRB) é caracterizada pela substituição do padrão de respiração exclusivamente nasal por um padrão de suplência bucal ou misto. Comprometimentos de ordem funcional, estrutural, postural, biomecânica, de oclusão e de comportamento estão envolvidos nessa síndrome.(1) A respiração bucal causa inibição dos nervos aferentes nasais, do nervo autonômico e do simpático trigeminal, que atuam na regulação da profundidade da respiração e no calibre das vias aéreas. O bloqueio nasal resulta em aumento da resistência e diminuição da complacência pulmonar, afetando a expansão torácica, com ventilação alveolar inadequada.(2) Também tem sido demonstrado que o padrão respiratório imposto pela SRB implica em necessidades posturais adaptativas. Para facilitar a passagem do fluxo aéreo pela cavidade bucal, o indivíduo projeta a cabeça e estende o pescoço.

Dessa forma, ele aumenta a passagem de ar pela faringe, reduzindo a resistência das vias aéreas.(3) Vários trabalhos avaliaram a postura corporal de indivíduos com respiração bucal, sendo consenso que a anteriorização da cabeça é a principal alteração.(4-7) Essa anteriorização da cabeça desencadeará uma desorganização das cadeias musculares (anterior, posterior e cruzadas), prejudicando a mobilidade e, consequentemente, a função do músculo diafragma. Essa alteração postural também levará ao recrutamento da musculatura acessória da respiração, com o aumento da atividade do músculo esternocleidomastoideo, levando à elevação da caixa torácica, diminuindo a mobilidade toracoabdominal e comprometendo a eficácia ventilatória promovida pelo diafragma.

Essa desvantagem mecânica intensifica o esforço inspiratório e aumenta o trabalho respiratório.

(3,8,9)

A ineficiência dos músculos da respiração vai gerar diminuição de força muscular respiratória, resultando em menor expansibilidade torácica, o que prejudica a ventilação pulmonar durante a atividade física.(9) Dessa forma, tanto o padrão bucal, quanto a anteriorização da cabeça, também presente em crianças respiradoras nasais, podem comprometer a organização das cadeias musculares e resultar em diminuição da atividade do diafragma e em hipoatividade da musculatura abdominal, J Bras Pneumol. 2011;37(4):471-479

dificultando o sinergismo entre esses dois músculos.(8) Essas adaptações provocam prejuízo na ventilação pulmonar, com consequente reflexo na capacidade ao exercício (Figura 1).(9) Portanto, como a respiração bucal e as alterações da postura da cabeça podem influenciar a biomecânica respiratória e a capacidade de exercício, julgou-se necessário avaliar as relações entre essas variáveis, assunto não estudado em populações de crianças, até o presente momento, na literatura médica.

O objetivo do presente estudo foi avaliar a tolerância ao exercício submáximo e a força muscular respiratória em relação ao padrão postural da cabeça e o tipo respiratório em crianças com respiração bucal e naquelas com respiração nasal.

Métodos Realizou-se um estudo de corte transversal, descritivo e analítico, com um grupo controle. A amostra foi composta por crianças com idades entre 8 e 12 anos, de ambos os sexos, com diagnóstico de respiração bucal confirmado por história, exame clínico e nasofibroscopia confirmando o grau de obstrução das vias aéreas, assim como a presença de alterações mecânicas e anatômicas. As crianças foram recrutadas no Ambulatório do Respirador Bucal do Departamento de Otorrinolaringologia do Hospital de Clínicas, Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (FCM-Unicamp), Campinas (SP).

Para o grupo controle, foram selecionadas crianças saudáveis da Escola Municipal de Ensino Fundamental D. Ana José Bodini Januário em Hortolândia (SP), triadas através de um questionário enviado aos pais e exame clínico otorrinolaringológico, de acordo com os critérios sugeridos por Yi et al.(5) O questionário continha perguntas sobre presença de comorbidades, medicamentos em uso, cirurgias e tratamentos já realizados ou em andamento, sinais e sintomas característicos de respiração bucal (ronco e baba noturnos, dormir com a boca aberta, queixa frequente de obstrução nasal e sono agitado) e presença de rinite alérgica.

O exame clínico foi realizado por propedêutica otorrinolaringológica e consistiu de avaliações por rinoscopia, oroscopia e otoscopia, para analisar a presença de fatores obstrutivos de cavidades nasal e/ou oral, conforme descrito

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Figura 1 - Repercussões da síndrome da respiração bucal na postura corporal, mecânica ventilatória e na tolerância ao exercício.

por Yi et al.(5) Crianças que não preenchessem os critérios de exclusão para os controles (presença de mais de um sinal ou sintoma de respiração bucal ou obstrução mecânica oral/nasal) foram convidadas a participar do estudo.

Todas as crianças com diagnóstico de SRB, atendidas no Ambulatório do Respirador Bucal, no período entre outubro de 2010 e janeiro de 2011, foram convidadas a participar do estudo.

Consideraram-se como critérios de exclusão ter índice de massa corporal maior que o percentil 95; ter asma, doenças respiratórias crônicas, distúrbios neurológicos, distúrbios ortopédicos e/ou cardiopatias; e ter sido submetido a adenotonsilectomia. Os critérios de exclusão foram investigados através da análise dos prontuários médicos e entrevistas com os pais, no grupo de estudo, e pelo questionário respondido pelos pais, no grupo controle.

O exame clínico foi realizado por propedêutica otorrinolaringológica, avaliando-se fossas nasais, seios paranasais, faringe, laringe e orelhas. Determinou-se a presença de fatores obstrutivos nas cavidades nasais por rinoscopia.

A otoscopia consistiu no exame do meato acústico externo e na avaliação de presença de retração da membrana timpânica. Avaliaram-se

alterações da cavidade oral e hiperplasia de tonsilas palatinas por oroscopia.

A nasofibroscopia foi realizada para a avaliação das cavidades nasais, desvios septais, hipertrofia de cornetos e da rinofaringe, determinando-se o grau de hiperplasia das tonsilas faríngeas em relação ao espaço das coanas do lado direito e esquerdo.

Utilizou-se um endoscópio flexível (Machida, Tóquio, Japão) com diâmetro de 2,7 mm. O endoscópio foi introduzido na cavidade nasal até a região da rinofaringe, onde foi avaliada a presença das tonsilas faríngeas (adenoides).

O endoscópio foi removido da parte posterior para a anterior, sendo avaliados o tamanho e o aspecto das conchas nasais na parede lateral da cavidade nasal. A classificação do tamanho das adenoides foi realizada conforme o estudo de Modrzynski e Zawisza.(10) As adenoides foram definidas como hiperplásicas quando ocupavam uma área igual ou superior a 70% da rinofaringe na avaliação endoscópica. O tamanho das tonsilas palatinas foi definido por oroscopia de acordo com os parâmetros recomendados por Brodsky.(11) Na avaliação das tonsilas palatinas, considerou-se como grau I as obstruções de até 25% da orofaringe; grau II, aquelas entre 25% e 50%; grau III, aquelas entre 51% e 75%; e J Bras Pneumol. 2011;37(4):471-479

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grau IV, aquelas > 75% da luz da orofaringe.

Diagnosticaram-se como hiperplásicas aquelas classificadas como grau III ou IV. O diagnóstico de respiração bucal foi definido pela equipe de otorrinolaringologia mediante a análise conjunta da anamnese, dos sinais e sintomas e das características físicas relacionadas à síndrome, e a obstrução mecânica foi confirmada por nasofibroscopia segundo os critérios previamente determinados por Yi et al.(5) Os critérios clínicos e físicos para a identificação das crianças com respiração bucal foram determinados segundo o estudo de Abreu et al.(12) As crianças foram submetidas à avaliação postural pelo teste de Nova York,(13) um método objetivo de avaliação postural que contempla treze segmentos corporais.(13) Apresenta um sistema de pontuação que permite uma análise quantitativa com poder de classificação do distúrbio postural avaliado. A postura é classificada como grave, moderada ou normal.

(14) A classificação da postura da cabeça foi analisada especificamente.

A avaliação da força muscular respiratória foi realizada pela determinação de PImáx e PEmáx.

Em seguida, realizou-se o teste de caminhada de seis minutos (TC6). Essas avaliações foram realizadas por fisioterapeutas previamente treinadas, sendo cada teste realizado pela mesma profissional, que atuava de forma cega em relação aos resultados dos outros testes.

As medidas de PImáx e PEmáx foram obtidas com um manovacuômetro (MV-120; Ger-Ar-SP Com. Equip. Ltda., São Paulo, Brasil) acoplado a um conector traqueia com um orifício de 1 mm de diâmetro na extremidade proximal para o escape de ar e a um bocal de plástico de 2 cm de diâmetro interno.(15) Foram realizadas três avaliações, considerando-se o maior valor como o resultado final.

Após um repouso de 15 min, realizou-se o TC6, seguindo-se as recomendações da American Thoracic Society.(16) As crianças foram instruídas através de uma demonstração prévia dos testes realizados. Pela voz de comando da avaliadora, essas foram incentivadas a realizar seus esforços máximos.

Os dados foram processados com o programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Foram determinadas médias, desviosJ Bras Pneumol. 2011;37(4):471-479

padrão, medianas e valores extremos das variáveis quantitativas. Para avaliar a associação entre as variáveis qualitativas, empregou-se o teste do qui-quadrado e, para as variáveis quantitativas, o teste de Kruskal-Wallis. Para a análise multivariada das variáveis PImáx, PEmáx e distância percorrida no TC6 (DTC6), empregamos a regressão linear múltipla do tipo stepwise, considerando as variáveis tipo de respiração, alteração postural cervical, idade e gênero, sendo que as variáveis de PImáx e PEmáx foram ajustadas pela transformação de Blom. Adotou-se o nível de significância de 5%.

O projeto foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da FCM-Unicamp (n° 849/2008). Antes do início do estudo, todas as crianças tiveram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado pelos pais ou responsáveis.

Resultados Foram incluídas no estudo 92 crianças, sendo 30 (32,6%) com respiração bucal (grupo RB) e 62 (67,4%) com respiração nasal (grupo RN), com média de idade de 9,8 ± 0,9 anos e 9,6 ± 0,9 anos, respectivamente (p = 0,365). No grupo RB, 23 (76,7%) eram do sexo masculino e 7 (23,3%) do feminino e, no grupo RN, 23 (37,1%) e 39 (62,9%), respectivamente (p < 0,001). Não houve diferenças entre os dois grupos quanto a etnia (p = 0,336), peso (p = 0,133) ou altura (p = 0,337).

A inclinação anterior da cabeça, determinada pelo teste de Nova York, foi detectada em 29 crianças (96,7%) do grupo RB, considerada grave em 12 (40,0%) e moderada em 17 (56,7%). No grupo RN, inclinação moderada foi detectada em 30 crianças (48,4%), e não houve inclinação grave (p < 0,001).

A comparação das variáveis PImáx, PEmáx e DTC6 entre os grupos RB e RN, mostrou que todas as variáveis foram menores no grupo RB — PImáx: 20,0 ± 7,1 cmH2O vs. 62,5 ± 21,9 cmH2O (p < 0,001); PEmáx: 25,3 ± 11,7 cmH2O vs.

58,8± 22,3 cmH2O (p < 0,001); e DTC6: 568,1 ± 47,4 m vs. 629,8 ± 47,6 m (p < 0,001).

As Tabelas 1 e 2 mostram que, no grupo RB, não houve diferenças entre as médias de PImáx e PEmáx nos subgrupos com alteração (grave e moderada) e sem alteração. No entanto, no grupo RN, as médias de PImáx e PEmáx foram maiores no subgrupo com alteração postural

Respiração bucal e anteriorização da cabeça: efeitos na biomecânica respiratória e na capacidade de exercício em crianças

Tabela 1 - Distribuição dos valores de PImáx em relação cabeça.a Grupos Postura da Crianças cabeça n Média RN Normal 32 54,7 Moderada 30 70,8 Grave RB Normal 1 20,0 Moderada 17 21,8 Grave 12 17,5

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ao tipo de respiração e à avaliação da postura da PImáx, cmH2O dp Mediana 21,7 55,0 19,1 72,5 8,3 20,0 4,5 20,0

p* Variação 25,0-110,0 35,0-110,0 20,0-20,0 10,0-40,0 10,0-20,0

0,003

0,622

RN: respiração nasal; e RB: respiração bucal. aDeterminado através do teste de Nova York. *Teste de Kruskal-Wallis.

(70,8 ± 19,1 cmH2O vs. 54,7 ± 21,7 cmH2O; p = 0,003; e 67,7 ± 22,1 cmH2O vs. 50,5 ± 19,5 cmH2O; p = 0,004, respectivamente). Em relação à DTC6, não houve diferenças entre as médias nesses subgrupos nos grupos RB e RN (p = 0,079 e p = 0,181, respectivamente; Tabela 3).

Após a análise multivariada por regressão linear múltipla da PImáx e PEmáx em relação ao sexo, idade, tipo de respiração e alteração da postura cervical, o melhor modelo ajustado para PImáx (R2 ajustado= 60,4%) incluiu somente as variáveis tipo de respiração e alteração da postura da cabeça. A respiração bucal determinou menores valores de PImáx, enquanto a alteração postural, maiores valores. O mesmo se observou no caso da PEmáx (R2 ajustado = 44,2%; Tabela 4).

O mesmo ajuste foi realizado para a DTC6.

Nesse caso, permaneceu no modelo somente a variável tipo de respiração, sendo que o grupo RB apresentou menores valores de desviopadrão (R2 ajustado= 26,6%; Tabela 4).

Discussão No presente estudo, avaliamos a influência do tipo respiratório e da anteriorização da cabeça na capacidade de exercício e na força

muscular respiratória em crianças com SRB. Não foram encontrados na literatura, até o presente momento, estudos que relacionassem todas essas variáveis.

Nossa pesquisa mostrou um predomínio de respiração bucal no sexo masculino, sendo esse fato também observado por outros autores.

(1,17) Meninos apresentam menor calibre das vias aéreas, maior prevalência de rinite alérgica e de síndrome da apneia obstrutiva do sono, principais entidades associadas à SRB.(18) A cabeça em projeção anterior foi observada em 96,7% das crianças do grupo RB. Foi relatado que essa alteração, combinada à flexão da coluna cervical baixa e extensão da coluna cervical alta, com diminuição da lordose cervical, é a primeira compensação postural adotada pelo indivíduo com respiração bucal como forma de diminuir a resistência à passagem do ar.(5,6,19) Cuccia et al.(6) avaliaram a postura cervical de 35 crianças com respiração bucal comparadas com um grupo controle, através de medidas cefalométricas, e encontraram um aumento da extensão da coluna cervical alta (articulação atlanto-occipital) com diminuição da lordose cervical, sendo esse o principal achado.

Utilizando o mesmo método, evidenciou-se aumento de extensão cervical em 56 crianças

Tabela 2 - Distribuição dos valores de PEmáx em relação cabeça.a Grupos Postura da Crianças cabeça n Média RN Normal 32 50,5 Moderada 30 67,7 Grave RB Normal 1 25,0 Moderada 17 25,6 Grave 12 25,0

ao tipo de respiração e à avaliação da postura da PEmáx, cmH2O dp Mediana 19,5 53,0 22,1 67,5 13,2 20,0 10,4 20,0

p* Variação 20,0-80,0 20,0-120,0 25,0-25,0 10,0-60,0 10,0-40,0

0,004

0,957

RN: respiração nasal; e RB: respiração bucal. aDeterminado através do teste de Nova York. *Teste de Kruskal-Wallis.

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Tabela 3 - Distribuição dos valores de distância percorrida ao tipo de respiração e à avaliação da postura da cabeça.a Grupos Postura da Crianças cabeça n Média RN Normal 32 639,8 Moderada 30 619,0 Grave RB Normal 1 638,4 Moderada 17 578,2 Grave 12 547,9

no teste de caminhada de seis minutos em relação Distância, m dp Mediana 45,3 634,0 48,3 627,0 41,7 574,8 48,5 548,7

p* Variação 553,5-727,5 501,0-696,0 638,4-638,4 490,0-650,0 480,0-637,0

0,181

0,079

RN: respiração nasal; e RB: respiração bucal. aDeterminado através do teste de Nova York. *Teste de Kruskal-Wallis.

com asma e respiração bucal comparados com não asmáticos e com respiração nasal.(4) Yi et al.

(5) também observaram extensão da posição da cabeça e lordose cervical diminuída em 30 crianças com respiração bucal. Esses estudos corroboram os resultados da nossa pesquisa.

A anteriorização da cabeça aumenta a atividade do músculo esternocleidomastoideo e leva à elevação da caixa torácica, diminuindo a mobilidade toracoabdominal e comprometendo a eficácia ventilatória promovida pelo diafragma.

(3) Essa desvantagem mecânica intensifica o esforço inspiratório e gera um círculo vicioso de tensão muscular, alteração postural e aumento do trabalho respiratório.(3,20) Dessa forma, a desorganização das cadeias musculares, que resulta na contração ineficaz do diafragma e, consequentemente, dos músculos abdominais, altera toda a dinâmica respiratória, resultando na diminuição da força muscular respiratória.

Outro fator que pode influenciar a biomecânica respiratória seria pelo menor esforço respiratório exigido pela respiração bucal, assim como a inibição de nervos aferentes nasais, responsáveis pela regulação da capacidade e dos volumes pulmonares, refletindo no uso insatisfatório da musculatura respiratória e no progressivo enfraquecimento muscular.(8,21,22) Encontramos diminuição de força muscular respiratória no grupo RB. Em um estudo avaliando

o perímetro torácico de crianças com respiração bucal, foram encontrados menores valores em relação ao grupo controle.(23) Esse achado é explicado pela expansibilidade diminuída, com fraqueza da musculatura respiratória, levando a um perímetro torácico menor.(23) A diminuição da excursão diafragmática encontrado no estudo de Yi et al.(5) também é um achado que reforça a alteração de mecânica ventilatória na SRB. Diante das alterações da mecânica respiratória na SRB, aventou-se a hipótese de investigar sua repercussão na capacidade ao exercício, utilizando-se o TC6, assunto não estudado nesse tipo de população até o presente momento, na literatura médica.

A diminuição da força muscular respiratória pode ser desencadeada pela desorganização do padrão postural ou pelo bloqueio de reflexos nasais. Esses fatores vão determinar volumes e capacidades pulmonares menores, afetando a expansão torácica e a ventilação alveolar, com diminuição da PaO2, refletindo na tolerância ao exercício.(21,22) Em casos mais graves, isso pode estar associado a síndrome da apneia obstrutiva do sono e cor pulmonale.(18) Outra hipótese é a vigência da teoria da via aérea única, de forma que a SRB pode estender seus efeitos para a região pulmonar e interferir na resposta fisiológica ao exercício. A SRB leva a alterações dos sistemas muscular, circulatório

Tabela 4 - Equações de regressão linear múltipla para as variáveis de PImáx, PEmáx e distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos.

Variáveis R2 ajustado (%) Equação PImáx* 60,4 X = 0,323 – 1,585 × TR + 0,387 × AC PEmáx* 44,2 Y = 0,243 – 1,360 × TR + 0,397 × AC DTC6 26,6 Z = 629,7 – 61,674 × TR TR: tipo de respiração (respiração nasal = 0 e respiração bucal = 1); AC: anteriorização moderada da cabeça (ausência de anteriorização moderada = 0 e presença de anteriorização moderada = 1); e DTC6: distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos. *Variáveis após ajuste por transformação de Blom.

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e respiratório, que podem repercutir nessa resposta.(24) Alguns estudos avaliaram a função cardiorrespiratória de indivíduos em condições que induziam a respiração bucal.(25-28) Ribeiro & Soares(25) observaram valores de alguns índices espirométricos abaixo do predito (FEF25-75% e ventilação voluntária máxima), caracterizando um distúrbio ventilatório do tipo obstrutivo em respiração bucal, em sua maioria de leve a moderado. Esse fato remete ao comprometimento estendido para a árvore brônquica, sendo que o aumento da resistência nasal modifica a pressão intratorácica com diminuição do volume pulmonar.

Asmáticos submetidos à respiração bucal, através do bloqueio por clipe nasal durante o exercício, tiveram VEF1 diminuído em 20%, comparado com uma queda de 5% quando respirando espontaneamente, predominantemente pelo nariz.(26) Asmáticos necessitam de uma resistência nasal menor para iniciarem uma respiração bucal, e, quando a respiração bucal ocorre, observa-se uma queda da função pulmonar e maior predisposição a quadros bronco-obstrutivos.(27) No estudo de Melissant et al.,(28) induziu-se uma obstrução de vias aéreas superiores durante o exercício, sendo observada uma diminuição na ventilação-minuto e na eliminação de gás carbônico. Os indivíduos tiveram como resposta hipoventilação, hipóxia e hipercapnia. Dados semelhantes aos dos estudos citados anteriormente corroboram a diminuição da capacidade cardiorrespiratória encontrada em nosso estudo.

Não houve associação entre PImáx e PEmáx em relação à postura da cabeça nas crianças do grupo RB em nosso estudo. Já no grupo RN, observou-se que quanto pior a anteriorização da cabeça, maiores foram os valores de PImáx e PEmáx. Esse dado sugere que as crianças com respiração nasal utilizam essa alteração como forma de compensação, atingindo valores maiores de PImáx e PEmáx do que aqueles com postura cervical normal. Já as crianças com respiração bucal parecem ter um maior comprometimento postural, não tendo disponível maiores recursos compensatórios para a realização das manobras.

Como não encontramos pesquisas que avaliaram essas associações, mais estudos são necessários para reforçar, comprovar e explicar as alterações

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da força muscular respiratória em relação ao tipo respiratório e à anteriorização da cabeça.

Apesar de não termos evidenciado uma relação entre alteração músculo-esquelética e disfunção ventilatória em indivíduos com respiração bucal, Silveira et al.(29) observaram que a projeção anterior da cabeça em respiração bucal correlacionou-se negativamente com variáveis espirométricas.

O TC6 foi sensível e reprodutível em crianças com respiração bucal no presente estudo. Apesar de não haver outros estudos sobre o uso do TC6 em crianças com SRB, esse teste tem sido considerado um bom instrumento de avaliação da capacidade funcional por ser simples, barato e de fácil aplicabilidade, propiciando uma análise global dos sistemas cardíaco, respiratório e metabólico.(30) Neste estudo, a respiração bucal parece ser o fator de maior impacto na alteração das variáveis estudadas. Sugere-se, portanto, que a alteração cervical seja mais uma alteração desencadeada pela respiração bucal, com menor efeito na força muscular respiratória e na capacidade de exercício. Outra consideração é que a alteração postural moderada pode atuar como um mecanismo compensatório satisfatório, favorecendo uma melhor funcionalidade da musculatura respiratória, independentemente do tipo respiratório.

Embora não haja evidências de que a alteração da postura da cabeça possa ter um impacto na biomecânica respiratória e na capacidade de exercício, a respiração bucal, acompanhada ou não de alteração cervical, leva a comprometimentos nos sistemas músculoesquelético e cardiorrespiratório. Dessa forma, é fundamental uma intervenção global, evitando mecanismos compensatórios patológicos.

Uma limitação do presente estudo foi o fato de que não foi possível recrutar toda a população pretendida, embora todas as crianças provenientes do ambulatório especializado tenham sido convidadas. Sugerimos, dessa forma, a realização de estudos com um maior tamanho amostral, assim como a realização de estudos longitudinais com amostras envolvendo faixas etárias maiores, além da utilização de um instrumento de avaliação postural de maior acurácia, mensuração de variáveis de função pulmonar e realização de teste cardiopulmonar máximo. Esses estudos futuros poderão elucidar J Bras Pneumol. 2011;37(4):471-479

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essas relações, ainda pouco exploradas na literatura.

No presente estudo, a respiração bucal afetou negativamente a biomecânica respiratória e a capacidade de exercício. A postura da cabeça, alterada de forma moderada, atua como um mecanismo de compensação para uma melhor função da musculatura respiratória.

Agradecimentos Agradecemos a Ester Piacentini Côrrea o auxílio na coleta dos dados.

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Respiração bucal e anteriorização da cabeça: efeitos na biomecânica respiratória e na capacidade de exercício em crianças

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Sobre os autores Renata Tiemi Okuro

Mestranda. Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – FCM-Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

André Moreno Morcillo

Professor Associado Livre-Docente. Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – FCM-Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

Maria Ângela Gonçalves Oliveira Ribeiro

Fisioterapeuta, Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – FCM-Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

Eulália Sakano

Professora Assistente. Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – FCM-Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

Patrícia Blau Margosian Conti

Fisioterapeuta. Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – FCM-Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

José Dirceu Ribeiro

Professor Associado Livre-Docente. Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – FCM-Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

J Bras Pneumol. 2011;37(4):471-479

Artigo Original Cessação de tabagismo em pacientes de um hospital universitário em Curitiba* Smoking cessation among patients at a university hospital in Curitiba, Brazil

Rodney Luiz Frare e Silva, Eliane Ribeiro Carmes, Alain Felipe Schwartz, Denise de Souza Blaszkowski, Raphael Henrique Déa Cirino, Renata Dal-Prá Ducci

Resumo Objetivo: Determinar a prevalência de tabagismo e do aconselhamento para a cessação do tabagismo em um grupo de pacientes de um hospital universitário, assim como comparar a carga tabágica entre fumantes e ex-fumantes.

Métodos: Estudo transversal com 629 pacientes do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, localizado em Curitiba. Resultados: Dos 629 pacientes, 206 (32,7%) eram do sexo masculino, 76 (12,1%) eram fumantes, 179 (28,5%) eram ex-fumantes, e 374 (59,5%) eram não fumantes. A média de idade dos pacientes foi de 49,9 ± 15,0 anos (variação: 18-84 anos). Dos 76 fumantes e 179 ex-fumantes, 72 (94,7%) e 166 (92,7%), respectivamente, foram indagados sobre o hábito de fumar. A carga tabágica e o grau de dependência de nicotina foram maiores entre os ex-fumantes (p = 0,0292 e p = 0,0125, respectivamente). Gênero, idade ao início do tabagismo, questionamento médico sobre hábito de fumar e orientação para cessação do fumo foram semelhantes entre os dois grupos. O índice de cessação de tabagismo foi de 0,70. A prevalência de fumo pesado variou entre os gêneros e as faixas etárias — maior entre os homens e na faixa etária de 41-70 anos. Conclusões: A prevalência de tabagismo neste grupo de pacientes foi menor do que a observada em pacientes de outro hospital universitário e na população adulta de Curitiba e do Brasil. O índice de cessação do tabagismo foi maior do que o da população de Curitiba. Fumantes e ex-fumantes diferiram em relação à idade, à carga tabágica e ao grau de dependência.

Fumo pesado e dependência média ou elevada não impediram cessação do tabagismo.

Descritores: Tabagismo/prevenção & controle; Abandono do hábito de fumar; Hospitalização/estatística & dados numéricos.

Abstract Objective: To determine the prevalence of smoking and the frequency of smoking cessation counseling among patients at a university hospital, as well as to compare smokers and former smokers in terms of smoking history.

Methods: A cross-sectional study involving 629 patients at the Federal University of Paraná Hospital de Clínicas, located in the city of Curitiba, Brazil. Results: Of the 629 patients, 206 (32.7%) were male, 76 (12.1%) were smokers, 179 (28.5%) were former smokers, and 374 (59.5%) were nonsmokers. The mean age of the patients was 49.9 ± 15.0 years (range, 18-84 years). Of the 76 smokers and 179 former smokers, 72 (94.7%) and 166 (92.7%), respectively, were questioned about tobacco use. Smoking history and degree of nicotine dependence were higher among the former smokers (p = 0.0292 and p = 0.0125, respectively). Gender, age at smoking initiation, physician inquiry about tobacco use, and smoking cessation counseling were comparable between the two groups. The smoking cessation rate was 0.70. The prevalence of heavy smoking varied by gender and by age bracket, being higher in males and in the 41-70 year age bracket. Conclusions: The smoking prevalence in this group of patients was lower than that reported for patients at another university hospital, for adults in Curitiba, and for adults in Brazil. The smoking cessation rate was higher in these patients than in the general population of Curitiba. Smokers and former smokers differed regarding age, smoking history, and degree of nicotine dependence. Heavy smoking and a moderate or high degree of nicotine dependence were not obstacles to smoking cessation.

Keywords: Smoking/prevention & control; Smoking cessation; Hospitalization/statistics & numerical data.

* Trabalho realizado no Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

Endereço para correspondência: Eliane Ribeiro Carmes. Rua General Carneiro, 181, Alto da Glória, CEP 80060-900, Curitiba, PR, Brasil.

Tel. 55 41 3262-8241. E-mail: ecarmes@ufpr.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 9/10/2010. Aprovado, após revisão, em 9/5/2011.

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Cessação de tabagismo em pacientes de um hospital universitário em Curitiba

Introdução O tabagismo é uma doença epidêmica resultante da dependência de nicotina e foi incluído, pela Organização Mundial de Saúde, no grupo dos transtornos mentais e de comportamento decorrentes do uso de substâncias psicoativas na décima revisão da Classificação Internacional de Doenças.(1) Os processos farmacológicos e comportamentais que determinam a dependência do tabaco são similares aos que determinam a dependência a drogas, como heroína e cocaína.(2) O fumo é a principal causa de morte evitável no mundo, responsável por 15% do total de mortes nos países desenvolvidos.(3,4) No Brasil, em 2004, doenças e agravos não transmissíveis associados ao tabaco foram responsáveis por aproximadamente 63% das mortes com causa identificada.(5) Estima-se que o número de óbitos relacionados ao fumo seja de 200.000 ao ano.(2) Não existe um nível ou uma forma segura de exposição à nicotina. Não fumantes que moram ou trabalham com fumantes têm um risco 30% maior de câncer de pulmão e 25% maior de infarto do miocárdio.(4) A cessação do tabagismo é condição sine qua non para a redução da morbidade e da mortalidade associada ao fumo.

Em 1996, o Instituto Nacional de Câncer criou o Programa Nacional de Controle do Tabagismo(2) e, desde 2002, o dispositivo Tratamento e Apoio ao Fumante(4) e as diretrizes da Associação Médica Brasileira sobre abuso e dependência da nicotina(6) recomendam o aconselhamento e o tratamento medicamentoso para ajudar os fumantes a abandonar o fumo.

A abordagem cognitivo-comportamental e o tratamento medicamentoso do fumante devem ser fornecidos gratuitamente nas unidades de saúde do sistema público. Profissionais da área da saúde, inclusive dentistas e técnicos de higiene bucal, devem indagar seus pacientes sobre o hábito de fumar, aconselhá-los e motivá-los para o abandono do fumo e tratá-los ou encaminhá-los para o tratamento medicamentoso.(2,5) Este estudo foi delineado com o objetivo de determinar a prevalência de tabagismo, da abordagem médica sobre a exposição ao tabaco e do aconselhamento para a cessação do tabagismo em um grupo de pacientes de um

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hospital universitário, assim como comparar a carga tabágica entre fumantes e ex-fumantes.

Métodos Estudo transversal realizado exclusivamente com 629 pacientes em tratamento no Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR), dos quais 90 (14,3%) eram tratados na clínica cirúrgica; 55 (8,7%), na clínica geral; 410 (65,2%), na clínica-especialidade; e 74(11,8%), na ginecologia-obstetrícia. Os pacientes foram convidados a participar do estudo ao se apresentarem para a coleta de material biológico no Serviço de Análises Clínicas do HC-UFPR. Todos responderam a um questionário específico aplicado por acadêmicos do curso de medicina da UFPR, entre 6:30 e 7:30 h, entre os dias 10 e 20 e em 26 e 27 de fevereiro de 2009, assim como entre os dias 3 e 16 de março do mesmo ano.

Considerou-se fumante todo o indivíduo que, por ocasião da entrevista, fumasse diariamente qualquer tipo ou quantidade de tabaco, por pelo menos seis meses; considerou-se ex-fumante aquele que, tendo sido fumante, não tenha fumado qualquer tipo ou quantidade de tabaco nos últimos seis meses; e considerou-se não fumante aquele que nunca tenha fumado ou que tenha fumado tão pouco ou de forma esporádica, em qualquer período da vida, que não possa ser considerado fumante ou ex-fumante. Considerou-se fumante passivo o indivíduo não fumante exposto rotineiramente ao fumo em ambiente fechado e sem ventilação, seja no trabalho, seja no domicílio.

A carga tabágica foi medida em maço-ano, que representa o produto do número de maços utilizados em um dia pelo número de anos que o paciente fumou. Para avaliar o grau de dependência, foi utilizada a adaptação ao português do Fagerström Test for Nicotine Dependence (FTND) de Carmo e Pueyo.(7) Considerou-se fumante pesado quem declarou fumar mais de 20 cigarros por dia.

O índice de cessação do tabagismo, que corresponde ao percentual de ex-fumantes entre aqueles que já fumaram alguma vez na vida, é a razão entre o número de ex-fumantes e a soma do número de fumantes atuais e de ex-fumantes.(8) Para a análise descritiva, foram utilizadas médias e desvios-padrão para sumarizar J Bras Pneumol. 2011;37(4):480-487

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Frare e Silva RL, Carmes ER, Schwartz AF, Blaszkowski DS, Cirino RHD, Ducci RDP

as variáveis quantitativas com distribuição simétrica ao teste de Shapiro-Wilk e medianas e limites para aquelas com distribuição assimétrica. Frequências e porcentagens com IC95% sumarizaram as variáveis categóricas.

Para as comparações entre os grupos (fumantes e ex-fumantes), foram utilizados o teste t para amostras independentes ou ANOVA no caso de variáveis quantitativas com distribuição normal e o teste de Mann-Whitney para aquelas com distribuição assimétrica. Para as variáveis categóricas, foi utilizado o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fischer, quando recomendado. O nível de significância adotado foi de p < 0,05.(9) Utilizou-se o programa estatístico STATISTICA, versão 7.0 (StatSoft Inc., Tulsa, OK, EUA).

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HC-UFPR. Todos os pacientes que participaram do estudo assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

Resultados Dos 648 pacientes que responderam ao questionário, 629 foram incluídos no estudo.

Desses, 206 (32,7%) eram do sexo masculino. A média de idade foi de 49,9 ± 15,0 anos (variação: 18-84 anos). Foram excluídos do estudo 19 pacientes por terem menos de 18 anos de idade.

Dos 629 pacientes no estudo, 76 (12,1%) eram fumantes, 179 (28,5%) eram ex-fumantes e 374 (59,5%) eram não fumantes. Dos 76 fumantes, 32 (42,1%) eram homens e 44 (57,9%) eram mulheres (Tabela 1). Entre os fumantes, 89,5% relataram vontade de parar de fumar, e 84,2% já tinham tentado parar pelo menos uma vez. Entre os ex-fumantes, os motivos para a cessação do tabagismo mais referidos foram os relacionados à manutenção ou recuperação da saúde e à gestação (56,4%), sendo que 95,5% relataram ter parado de fumar por força de vontade. O índice de cessação do tabagismo foi de 0,70 (IC95%: 0,64-0,76). A média de idade entre os fumantes foi de 47,1 ± 12,5 anos (variação: 18-76 anos) e, entre os ex-fumantes, essa foi de 52,3 ± 14,6 (variação: 18-84 anos; p = 0,0070).

A média de idade no início do tabagismo entre os fumantes e os ex-fumantes foi de, respectivamente, 16,3 ± 5,9 anos (variação: 6-46 anos) e 16,1 ± 4,8 anos (variação: 5-35 anos; p = 0,8379). A carga tabágica entre os fumantes e entre os ex-fumantes apresentou mediana de, respectivamente, 11,2 maços-ano (limites: 0,05245,0) e 20,0 maços-ano (limites: 0,05-320,0; p = 0,0292). O grau de dependência, aferido pelo FTND, demonstrou, entre os fumantes, dependência leve em 57 entrevistados (75,0%), dependência média em 13 (17,1%) e dependência elevada em 6 (7,9%); entre os ex-fumantes, o grau de dependência leve, média e elevada

Tabela 1 - Características da população total e separada por gênero dos participantes do estudo. Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, 2009.

Características Gênero Total p Homens Mulheres n = 206 n = 423 n = 629 n (%) IC95% n (%) IC95% n (%) IC95% Status tabágico 0,0001* Fumante 32 (15,5) 10,9-21,2 44 (10,4) 7,7-13,7 76 (12,0) 9,6-14,9 Ex-fumante 76 (36,9) 30,3-43,9 103 (24,4) 20,3-28,7 179 (28,5) 25,0-32,2 Não fumante 98 (47,6) 40,6-54,6 276 (65,2) 60,5-69,9 374 (59,5) 55,5-63,3 Faixa etária, anos 0,0313* 18-25 11 (5,3) 2,7-9,4 30 (7,1) 4,8-10,0 41 (6,5) 4,7-8,7 26-40 40 (19,4) 14,2-25,5 101 (23,9) 19,9-28,2 141 (22,4) 19,2-25,9 41-55 65 (31,6) 25,3-38,4 149 (35,2) 30,7-40,0 214 (34,0) 30,3-37,9 56-70 64 (31,1) 24,8-37,9 118 (27,9) 23,7-32,4 182 (28,9) 25,4-32,7 > 70 26 (12,6) 8,4-17,9 25 (5,9) 3,9-8,6 51 (8,1) 6,1-10,5 Idadea 52,2 ± 15,5 48,7 ± 14,6 49,3 ± 15,6 0,0061** Prevalência de tabagismob 32,8 (29,1-36,6) 67,2 (63,4-70,9) 59,5 (55,5-63,3) Dados expressos em média ± dp. bDados expressos em % (IC95%). *Teste do qui-quadrado. **Teste t para amostras independentes. a

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Cessação de tabagismo em pacientes de um hospital universitário em Curitiba

Figura 1 - Grau de dependência à nicotina dos fumantes e ex-fumantes do estudo. Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, 2009. *Teste do qui-quadrado.

ocorreu em 99 (55,3%), em 52 (29,1%), e em 28 (15,6%), respectivamente (p = 0,0125; Figura 1).

Foram indagados sobre o hábito de fumar 72 fumantes (94,7%) e 166 ex-fumantes (92,7%).

Desses, 17 fumantes (22,4%) e 30 ex-fumantes (16,8%) haviam recebido orientação médica para o abandono do fumo, e 57 (22,4%) disseram conhecer o Programa de Controle de Tabagismo de Curitiba. As variáveis sexo, idade ao início do tabagismo, questionamento sobre o hábito

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de fumar e orientação médica direcionada à cessação do tabagismo não apresentaram diferença significativa entre os grupos (Tabela 2).

O grau de dependência foi diferente entre as faixas etárias (p = 0,0002; Figura 2) e semelhante entre os gêneros (p = 0,4066; Figura 3). O grau de dependência leve foi prevalente entre aqueles com idades entre 26 e 70 anos e os graus de dependência média e elevada prevaleceram naqueles entre 41 e 70 anos. A prevalência de fumo pesado variou entre as diferentes faixas etárias (p = 0,0021; Figura 3) e entre os gêneros — essa prevalência foi de, respectivamente, 44,2% (IC95%: 36,0-52,6) e 61,1% (IC95%: 51,2-70,3) em mulheres e homens (p = 0,0111; Figura 3). Foram observadas as maiores taxas de fumo pesado naqueles com idades entre 41 e 70 anos. O índice de cessação do tabagismo, estimado em 0,70 (IC95%: 0,62-0,77), foi maior nos extremos de idade (Figura 2).

Discussão A prevalência de tabagismo de 12,1% (IC95%: 9,5-14,9) entre os pacientes do HC-UFPR aferida neste estudo é significativamente menor do que a prevalência no Brasil (16,1%), em Curitiba (19,3%; IC95%: 16,9-21,8) e entre

Tabela 2 - Características clínicas e demográficas dos fumantes e ex-fumantes. Hospital de Universidade Federal do Paraná, 2009.

Características Fumantes Ex-fumantes Total n = 76 n = 179 n = 255 Sexo masculinoa 32 (42,1) 76 (42,5) 108 (42,4) Idadeb 47,1 ± 12,5 52,3 ± 14,6 50,8 ± 14,2 Faixa etária, anosa 18-25 2 (2,6) 9 (5,0) 11 (4,3) 26-40 25 (32,9) 27 (15,1) 52 (20,4) 41-55 30 (39,5) 64 (35,8) 94 (36,9) 56-70 17 (22,4) 62 (34,6) 79 (31,0) > 70 2 (2,6) 17 (9,5) 19 (7,4) Idade início do tabagismo, anosb 16,3 ± 5,9 16,1 ± 4,8 16,2 ± 5,13 Carga tabágica, anos-maçoc 11,2 (0,05-245,0) 20,0 (0,05-320,0) 20,0 (0,05-320,0) Grau de dependênciaa Leve 57 (75,0) 99 (55,3) 156 (61,2) Moderada 13 (17,1) 52 (29,1) 65 (25,5) Elevada 6 (7,9) 28 (15,6) 34 (13,3) Fumo pesadoa 30 (39,5) 101 (56,4) 131 (51,4) Indagaçãoa 72 (94,7) 166 (92,7) 238 (93,3) Orientaçãoa 17 (22,4) 30 (16,8) 47 (18,4)

Clínicas da p 0,9312* 0,0070** 0,0043***

0,8379* 0,0292**** 0,0125***

0,0193* 0,7558* 0,3789*

Dados expressos em n (%). bDados expressos em média ± dp. cDados expressos em mediana (limites). *Teste do qui-quadrado com correção de Yates. **Teste t para grupos independentes. ***Teste do qui-quadrado. ****Teste de Mann-Whitney para grupos independentes. a

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Frare e Silva RL, Carmes ER, Schwartz AF, Blaszkowski DS, Cirino RHD, Ducci RDP

Figura 2 - Carga tabágica, grau de dependência à nicotina e índice de cessação do tabagismo dos fumantes e ex-fumantes do estudo segundo faixa etária. Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, 2009.

ICT: índice de cessação do tabagismo. Nota: Grau de dependência (p = 0,0002) e fumo pesado (p = 0,0020); teste do qui-quadrado para ambos.

pacientes internados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu, no estado de São Paulo (22,6%; IC95%: 16,8-29,3).(10,11) No Brasil, nos últimos 20 anos, a prevalência de tabagismo na população adulta foi reduzida em mais de 50%: de 34,8%, em 1989, para 22,4%, em 2003, estabilizando em torno de 16% desde 2006 (15,5% em 2009).(5,10) Atribui-se essa redução na prevalência de fumantes às ações de prevenção e de controle do tabagismo, que incluíram medidas educativas, preventivas e regulatórias, desde a implantação do Programa Nacional de Controle do Tabagismo em 1996, assim como às restrições de divulgação, de comercialização e de consumo de cigarros a partir de 2000.(3) Além disso, essa redução é atribuída às campanhas públicas de conscientização sobre os riscos do tabaco, à difusão do conceito de tabagismo como dependência química, à lei que garante ambientes livres de cigarro, à redução da aceitação social do tabagismo e à disponibilidade de tratamento gratuito.(5,12) Em 2009, a prevalência de tabagismo em adultos variou de 8,0% em Aracajú (SE) a 22,5% em Porto Alegre (RS). O hábito de fumar foi

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mais prevalente entre os homens em todas as capitais.(10) Em Curitiba, a prevalência geral de fumantes foi de 19,3% (IC95%: 16,9- 21,8); entre os homens, essa foi de 23,0% (IC95%: 19,0-26,9) e, entre as mulheres, de 16,1% (IC95%: 13,1-19,2), sendo essas duas últimas a terceira e quarta maiores prevalências de fumo, respectivamente, entre as capitais brasileiras.(10) A prevalência de tabagismo observada neste estudo de população específica — pacientes de um hospital universitário — é significativamente menor do que a observada tanto em um estudo com população de características semelhantes (Hospital das Clínicas de Botucatu), quanto em estudos de base populacional, o que impede que se atribua exclusivamente às diferenças amostrais a diferença observada na prevalência.

(10,11)

A menor prevalência de tabagismo encontrada neste estudo refletiria não só os benefícios das medidas de combate ao fumo e a socialização do conhecimento sobre os riscos do tabagismo, como também poderia estar associada a uma abordagem médica diferenciada: 93,3% dos pacientes fumantes e ex-fumantes foram

Cessação de tabagismo em pacientes de um hospital universitário em Curitiba

Figura 3 - Grau de dependência à nicotina e fumo pesado entre fumantes e ex-fumantes segundo gênero. Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, 2009. *Teste do qui-quadrado. **Teste do qui-quadrado com correção de Yates.

indagados sobre o hábito de fumar, e 17,7% foram orientados a cessar o fumo. Entretanto, há estudos que sugerem a associação entre características clínico-demográficas e a cessação do tabagismo. Peixoto et al. observaram uma associação positiva do abandono do fumo com ter idade ≥ 40 anos, ter escolaridade ≥ 4 anos, ter duas ou mais doenças crônicas, e ter tido mais de uma consulta médica no último ano.(13) A motivação para o abandono do fumo estaria não somente vinculada à abordagem médica, como já observado, mas também à doença prévia.(14) O contexto de hospital universitário deste estudo sugere uma abordagem médica preventiva, possivelmente diferenciada em relação à disponibilizada no estudo de Peixoto et al.,(13) de base populacional. Não obstante, o fato de a maioria dos pacientes ter atribuído a motivação para abandono do fumo à manutenção/recuperação da saúde ou à gestação, não reconhecendo o efeito direto da abordagem médica, faz com que se considere a contribuição da doença prévia e das orientações para seu controle e tratamento, em especial, o combate ao sedentarismo, ao tabagismo, ao excesso de peso e ao uso de álcool. Não se pode, no entanto, questionar a já comprovada efetividade da intervenção médica na cessação do tabagismo. Confirmam o abandono do tabagismo: a prevalência de ex-fumantes de

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28,5% (IC95%: 25,0-32,2) neste estudo, maior que a estimada para a população de Curitiba em 2009, que era de 23,8% (IC95%: 20,9-26,7) (10) ; e o índice de cessação de tabagismo de 0,70 (IC95%: 0,62-0,77) neste estudo, que foi significativamente maior que o de Curitiba, que era de 0,55 (IC95%: 0,52-0,59; p < 0,0001),(10) e com tendência à significância quando comparado ao do estudo em Botucatu (0,60; IC95%: 0,51-0,70; p = 0,0914).(11) Os consensos de abordagem e tratamento do fumante de 2001(4) e de 2008(15) confirmaram a efetividade da abordagem cognitivocomportamental no aumento da taxa de abstinência. Revisões sistemáticas demonstraram associações entre assistência e aconselhamento e entre a implementação de abordagens de tipo multiestratégico e pleno na cessação do tabagismo.(16-19) Mesmo uma abordagem simples, sem planejamento prévio e com ênfase na motivação para parar de fumar, apresenta bons resultados.(20,21) No entanto, deve-se considerar que o abandono do fumo é multifatorial(9,14,22-27) e, muitas vezes, é barrado por fatores que não dependem da ação do médico.(28) Além da abordagem, existem recursos farmacológicos que auxiliam o paciente na cessação do tabagismo. Cabe ao médico conhecer os métodos disponíveis, as medicações efetivas e as principais dificuldades encontradas pelos pacientes na cessação do fumo e orientá-los de maneira adequada, aumentando, dessa maneira, as taxas de sucesso no abandono do tabagismo.

(29)

Foram observados os maiores índices de abandono do tabagismo entre os mais jovens e os mais idosos, os quais têm sido associados à maior prevalência de abandono do fumo em outros estudos.(13,14) Graus mais elevados de dependência à nicotina e maior carga tabágica observados entre os ex-fumantes sugerem que esses fatores não são impeditivos para a cessação do tabagismo.

Ao contrário, esses poderiam ser úteis, como um alerta para que profissionais da saúde não se sintam desmotivados com a resistência do fumante pesado quando confrontado com a necessidade de “largar o cigarro”. Fumar vários cigarros por dia já foi identificado como preditor de abandono do fumo em idosos.(22) Este estudo tem pelo menos duas limitações. A população em estudo, composta exclusivamente J Bras Pneumol. 2011;37(4):480-487

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Frare e Silva RL, Carmes ER, Schwartz AF, Blaszkowski DS, Cirino RHD, Ducci RDP

por pacientes de um hospital universitário, impede que as estimativas aqui relatadas sejam generalizadas para outras populações. As estimativas sobre a prevalência de cessação do tabagismo foram baseadas em relatos pessoais que, embora com validade comprovada,(30) não foram confirmadas por testes bioquímicos.

Conclui-se que, neste grupo de pacientes, a prevalência de tabagismo foi menor do que a observada em pacientes de outro hospital universitário e na população adulta de Curitiba e do Brasil e que o índice de cessação do tabagismo foi maior do que o estimado para a população de Curitiba. Além disso, conclui-se que fumantes e ex-fumantes diferiram em relação à idade, à carga tabágica e ao grau de dependência à nicotina e que o fumo pesado e o grau médio/elevado de dependência à nicotina não foram impeditivos para a cessação do tabagismo. Fumantes e ex-fumantes foram semelhantes quanto a gênero e idade ao início do tabagismo, assim como a quanto terem sido indagados sobre o hábito de fumar e orientados a abandonar o fumo. Atualmente, sabe-se que qualquer que seja o tempo despendido na abordagem à cessação do tabagismo, há um efeito benéfico no processo de interrupção do uso do tabaco. A identificação de outros grupos particularmente suscetíveis à cessação do uso de tabaco, além de os pacientes de maior idade e aqueles com doença crônica, poderia auxiliar na escolha de métodos de abordagem específicos.

Agradecimentos Agradecemos a Dra. Mônica Evelise Silveira, gerente do Serviço de Análises Clínicas do HC-UFPR, que autorizou a coleta dos dados nas dependências do serviço.

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Sobre os autores Rodney Luiz Frare e Silva

Professor Adjunto. Departamento de Clínica Médica, Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

Eliane Ribeiro Carmes

Médica. Departamento de Clínica Médica, Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

Alain Felipe Schwartz

Acadêmico de Medicina. Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

Denise de Souza Blaszkowski

Acadêmica de Medicina. Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

Raphael Henrique Déa Cirino

Acadêmico de Medicina. Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

Renata Dal-Prá Ducci

Acadêmica de Medicina. Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

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Artigo Original Tabagismo em pacientes internados em um hospital universitário* Smoking among inpatients at a university hospital

Ângela Santos Ferreira, Antonio Carlos Ferreira Campos, Isabela Pereira Arraes dos Santos, Mariana Roque Beserra, Eduardo Nani Silva, Vilma Aparecida da Silva Fonseca

Resumo Objetivo: Determinar a prevalência e as características de tabagismo em pacientes internados em um hospital universitário e investigar sua motivação, interesse e necessidade de ajuda para parar de fumar. Métodos: Estudo prospectivo de pacientes internados nas enfermarias de cardiologia do Hospital Universitário Antonio Pedro, localizado em Niterói (RJ), entre maio de 2008 e abril de 2009. Foi administrado um questionário contendo perguntas sobre dados demográficos, motivo de internação e sua condição em relação ao hábito tabágico. Os pacientes tabagistas responderam perguntas adicionais sobre o hábito de fumar. A avaliação da dependência de nicotina foi realizada com o Teste Fagerström para Dependência de Nicotina. Resultados: Dos 136 pacientes internados que participaram do estudo, 68 (50,0%) eram do sexo masculino, com média de idade de 60,7 anos.

A prevalência de tabagismo foi de 13,2%. Dos 49 pacientes internados com diagnóstico de doença coronariana, 36 (73,5%) eram fumantes ou ex-fumantes. A maioria dos pacientes apresentou elevado grau de dependência à nicotina e relatou sintomas de abstinência durante a internação. Apesar de estarem motivados para parar de fumar, os pacientes relataram necessidade de ajuda para abandonar o tabagismo. Conclusões: Devido à restrição do ato de fumar em ambiente hospitalar e à elevada motivação dos pacientes, deve-se aproveitar o momento da internação para promover a cessação do tabagismo.

Descritores: Tabagismo; Pacientes internados; Abandono do hábito de fumar.

Abstract Objective: To determine the prevalence and characteristics of smoking among inpatients at a university hospital, as well as to evaluate their motivation, interest, and need for help in quitting smoking. Methods: A prospective study involving inpatients treated between May of 2008 and April of 2009 on the cardiovascular disease wards at the Antonio Pedro University Hospital, located in the city of Niterói, Brazil. All inpatients were asked to complete a questionnaire designed to collect data regarding demographics, reasons for admission, and smoking status. The smokers also responded to additional questions regarding their smoking habits. The level of nicotine dependence was determined with the Fagerström Test for Nicotine Dependence. Results: Of the 136 inpatients who participated in the study, 68 (50.0%) were male. The mean age was 60.7 years. The prevalence of smoking was 13.2%. Among the 49 patients with coronary disease, 36 (73.5%) were smokers or former smokers. The majority of the patients presented with a high level of nicotine dependence and reported withdrawal symptoms during hospitalization. Although most smokers were motivated to quit smoking, they admitted that they needed help to do so. Conclusions: Because smoking is forbidden in the hospital environment and most inpatients who smoke are highly motivated to quit, health professionals should view the hospitalization period as an opportunity to promote smoking cessation.

Keywords: Smoking; Inpatients; Smoking cessation.

* Trabalho realizado na Universidade Federal Fluminense, Niterói (RJ) Brasil.

Endereço para correspondência: Ângela Santos Ferreira. Rua Mário Alves, 78, apto. 1902, bloco 2, Icaraí, CEP 24220-270, Niterói, RJ, Brasil.

Tel. 55 21 2714-0945. Fax: 55 21 2610-2692. E-mail: anani@predialnet.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 21/01/2011. Aprovado, após revisão, em 15/5/2011.

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Tabagismo em pacientes internados em um hospital universitário

Introdução O tabagismo é considerado uma pandemia, uma vez que morrem cerca de cinco milhões de pessoas por ano, no mundo, em consequência das doenças provocadas pelo tabaco.(1) Segundo as estatísticas do Instituto Nacional do Câncer, no Brasil, a mortalidade anual atribuída ao tabagismo é de 200 mil.(1) O tabagismo responde atualmente por 45% de todas as mortes por câncer, 95% das mortes por câncer de pulmão, 75% das mortes por DPOC e 35% das mortes por doenças cardiovasculares.(2) As doenças relacionadas ao tabaco são uma das principais causas de internação hospitalar, e a redução do tabagismo contribui para a diminuição da morbidade e da mortalidade.(3) O aconselhamento e a assistência ao tabagista durante a hospitalização e após a alta por pelo menos quatro semanas fazem parte das recomendações básicas para a abordagem do tabagismo em pacientes hospitalizados.(4) Poucos hospitais abordam o tabagismo em pacientes hospitalizados, mesmo considerando que a hospitalização seja um momento oportuno para a interrupção do tabagismo.

Devido à restrição do ato de fumar no ambiente hospitalar, os pacientes são obrigados a parar de fumar independente do grau de motivação que apresentam.

Estudos mostram que mesmo com a proibição, 25% dos pacientes fumam dentro do hospital, 55% referem sintomas de abstinência, apenas 6% dos fumantes recebem reposição de nicotina, 63% dos pacientes recaem na primeira semana, e 45% recaem no primeiro dia após a alta.(5-8) Existem poucos dados nacionais sobre o tabagismo intra-hospitalar e seu manejo. Em um estudo realizado em um hospital geral na cidade de São Paulo, em que a prevalência de tabagismo ativo entre os internados era de 17%, os autores chamaram atenção para a necessidade de se obter maiores informações sobre os tabagistas internados em outros hospitais do país, para que se possa elaborar protocolos de atendimento para esses pacientes.(9) Os objetivos do presente estudo foram determinar a prevalência e as características de tabagismo em pacientes internados em um hospital universitário e investigar sua motivação,

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interesse e necessidade de ajuda para parar de fumar.

Métodos Estudo prospectivo que avaliou 136 pacientes internados nas enfermarias de cardiologia do Hospital Universitário Antonio Pedro (HUAP) da Universidade Federal Fluminense no período entre maio de 2008 e abril de 2009.

O HUAP, instituição pública de nível terciário, situado na cidade de Niterói (RJ), presta assistência médica aos pacientes da Região Metropolitana II (Niterói, São Gonçalo, Itaboraí, Rio Bonito, Maricá, Tanguá e Silva Jardim), área essa com uma população estimada de 1.900.000 habitantes. O hospital é responsável principalmente por internações de alta complexidade e conta com 283 leitos para internação, divididos em 30 especialidades clínicas e cirúrgicas, com aproximadamente 500 internações/mês (6.000 internações/ano).

O HUAP é uma unidade livre de tabaco desde janeiro de 2005, atendendo à ConvençãoQuadro de Controle do Tabaco e à Lei Federal nº 9294 de 15/07/1996, que proíbe o ato de fumar nas unidades de saúde.

Este estudo faz parte de um programa de extensão interdepartamental de controle do tabagismo no HUAP e foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense. Um termo de consentimento escrito foi assinado pelos pacientes concordando com a utilização dos seus dados para fins de pesquisa.

Foi formulado um questionário para preenchimento, através de entrevista, com o paciente internado. As entrevistas foram realizadas por um médico do curso de especialização em cardiologia e por dois alunos bolsistas do programa de extensão treinados para esse fim.

Além das informações demográficas, tais como sexo, idade, estado civil e escolaridade, os pacientes foram avaliados quanto ao motivo de internação e sua condição em relação ao hábito de fumar. Considerou-se tabagista o paciente que fazia uso regular do fumo (no mínimo um cigarro por dia há pelo menos um mês); considerou-se ex-tabagista o paciente que tinha interrompido o uso de cigarros há mais de um mês e não tabagista, aquele que nunca havia fumado.(10) J Bras Pneumol. 2011;37(4):488-494

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Ferreira AS, Campos ACF, Santos IPA, Beserra MR, Silva EN, Fonseca VAS

Quando o paciente era fumante, respondia informações adicionais sobre o hábito tabágico: quantidade de consumo de cigarros; idade de início e tempo de tabagismo; interesse em abandonar o tabagismo; número de tentativas prévias para parar de fumar; necessidade de ajuda para abandonar o hábito; grau de dependência de nicotina; presença de sintomas respiratórios, tais como dispneia, tosse seca ou produtiva e chiado no peito; questionário de sintomas de abstinência à nicotina utilizado no ambulatório de tabagismo do HUAP (Quadro 1); história familiar de tabagismo; e utilização de bebidas alcoólicas.

O grau de dependência de nicotina foi caracterizado de acordo com a pontuação do Teste de Fagerström para Dependência de Nicotina: dependência muito baixa (escore 0-2), baixa (3-4), média (5); elevada (6-7) e muito elevada (8-10). Para os estágios de comportamento em relação ao interesse de abandonar o tabagismo, foi utilizado o modelo de um estudo de DiClemente et al.(11) O uso de álcool e seu possível abuso/dependência foi avaliado pelo questionário CAGE, cujo nome é um acrônimo de suas quatro questões.(12) Na analise estatística, as variáveis qualitativas foram analisadas por meio de distribuições de frequências simples e percentuais. Para variáveis quantitativas, foram utilizados médias aritméticas, desvios-padrão, medianas, valores mínimos e valores máximos. Para a associação das variáveis qualitativas, foi empregado o teste não paramétrico do qui-quadrado. Para as variáveis que apresentavam grande variação, foi utilizado o teste não paramétrico de MannWhitney para comparação de dois grupos e o teste de Kruskal-Wallis para comparação entre três grupos. O teste t de Student foi utilizado para a comparação entre duas médias aritméticas. O teste F de Snedecor foi utilizado em análise de variância e, quando o seu valor era significativo,

foi empregado o teste de Bonferroni para a comparação das médias de dois em dois grupos.

Adotou-se o nível de significância de p ≤ 0,05.

Para a execução das análises, foi utilizado o programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

Resultados Dos 136 pacientes que responderam o questionário, 68 (50,0%) eram do sexo masculino, com média de idade de 60,7 ± 15,3 anos (variação: 15-93 anos).

Com relação ao hábito tabágico, 67 (49,3%) eram não fumantes, 51 (36,9%) eram ex-fumantes, e 18 (13,7%) eram fumantes.

Observou-se uma tendência de que fumantes e ex-fumantes fossem do sexo masculino, quando comparados ao grupo dos não fumantes (p = 0,059). A média de idade dos não fumantes, ex-fumantes e fumantes foi de 62,6 ± 17,3 anos, 60,7 ± 12,4 anos e 53,9 ± 13,3 anos, respectivamente. Embora não significativa, observou-se uma menor média de idade entre os fumantes internados.

Não se observou diferença significativa com relação a estado civil e escolaridade nos três grupos. Dos 136 pacientes, 44,1% não tinham completado o ensino fundamental, e 33,8% o tinham completado.

A principal causa de internação foi síndrome coronariana aguda. Dos 49 pacientes internados com o diagnóstico de síndrome coronariana aguda, 73,5% eram fumantes ou ex-fumantes.

Com relação ao tempo de internação, houve uma diferença significativa (p = 0,005) entre os três grupos, sendo que o grupo de fumantes foi o que permaneceu internado por mais tempo.

Dos 18 fumantes, 10 (55,5%) eram do sexo masculino e 8 (44,4%) eram do sexo feminino.

Com relação ao grau de dependência de

Quadro 1 - Questionário de sintomas de abstinência à nicotina utilizado no Hospital Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense, Niterói (RJ).

Agora na internação, que você está sem fumar, você tem sentido: ( ) Fissura ( ) Irritação ( ) Ansiedade ( ) Depressão ( ) Falta de concentração ( ) Insônia ( ) Pesadelos ( ) Dormência ( ) Tremor ( ) Agitação ( ) Outros Quais? ________________ ( ) Não estou sentindo nada de diferente. ( ) Não parei de fumar.

Considerar positivo para síndrome de abstinência, se assinalado qualquer um dos sintomas acima.

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Tabagismo em pacientes internados em um hospital universitário

nicotina, 17 desses pacientes apresentaram grau de dependência elevado ou muito elevado. A média de cigarros fumados foi de 24,7 ± 11,2 cigarros/dia, o tempo médio de tabagismo foi de 36,0 ± 16,8 anos, sendo a carga tabágica média de 46,7 ± 29,3 maços-ano. A média de idade de iniciação ao tabagismo foi de 15,9 ± 6,6 anos (variação: 6-32 anos). Quanto ao número de tentativas prévias para parar de fumar, 6 pacientes nunca o haviam tentado, e 12 tinham tentado pelo menos uma vez (Tabela 1).

Dos fumantes, 50% apresentavam sintomas respiratórios, sendo a tosse o mais frequente.

Tabela 1 - Perfil dos pacientes tabagistas internados nas enfermarias de cardiologia do Hospital Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense, Niterói (RJ).

Características Resultados Cigarros/dia, n ≤ 19 5 > 20 13 Tempo de tabagismo, anosa 36 ± 16,8 Carga tabágica, maços-anoa 46,7 ± 29,3 Idade de iniciação do tabagismo, anosa 15,9 ± 6,6 Grau de dependência de nicotina,b n Baixo 1 Elevado 12 Muito elevado 5 Sintomas de abstinência, n Presentes 9 Ausentes 9 Tentativas de cessação tabágica, n 0 6 1 2 2 1 3 4 ≥5 5 Motivação para a cessação tabágica, n Sim 17 Não 1 Precisa de ajuda para a cessação tabágica, n Sim 15 Não 3 História familiar de tabagismo, n 18 Uso de álcool, n 8 Possível abuso/dependência de álcool,c n Sim 6 Não 2 Valores expressos em média ± dp. bAvaliado através do Teste de Fagerström para Dependência de Nicotina. c Avaliado através do questionário CAGE. a

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Todos apresentavam história familiar (pai, mãe e/ou irmão) positiva para o tabagismo. Dos 18 pacientes, 8 (44,4%) relatavam consumo de álcool associado, sendo que 6 deles responderam afirmativamente a 2 ou mais perguntas do questionário CAGE, o que caracteriza possível abuso/dependência de álcool.

Apesar da proibição do tabagismo nas dependências do hospital, 1 paciente fumante não conseguiu parar de fumar durante a internação. Dos 17 pacientes que pararam, 15 (88,2%) apresentaram sintomas de abstinência.

A fissura foi o sintoma predominante, ocorrendo em 80% deles. Sintomas como ansiedade (66,7%), irritabilidade (53,3%) e insônia (53,3%) também foram observados (Tabela 2).

Quando avaliados quanto ao estágio de motivação para abandonar o tabagismo após a alta hospitalar, 17 queriam continuar sem fumar e apenas 1 paciente encontrava-se no estágio pré-contemplativo (sem interesse em parar de fumar). A maioria dos fumantes (88,8%) relatou necessidade de ajuda para parar de fumar.

Esses pacientes, como é habitual em hospitais gerais, não foram medicados. Uma intervenção terapêutica de cerca de 20 minutos, orientada para as consequências do tabagismo e para como lidar com os sintomas de abstinência, foi feita individualmente por ocasião da coleta de dados.

Discussão A dependência à nicotina faz com que os fumantes se exponham, continuamente, a inúmeras substâncias tóxicas, fazendo com que o tabagismo seja o fator causal de aproximadamente 50 doenças, destacando-se as doenças cardiovasculares, o câncer e a DPOC, sendo, portanto, imprescindível que todos os fumantes sejam aconselhados a parar de fumar.

(13)

Milhões de pessoas que fumam são hospitalizadas a cada ano por doenças relacionadas ao tabaco. Essas admissões hospitalares constituem uma janela de oportunidade para ajudar aqueles que querem parar de fumar, fornecendo informações sobre os benefícios da cessação do tabagismo e sobre os riscos de se continuar fumando.(7) Os fumantes que estão hospitalizados geralmente são mais suscetíveis às mensagens antitabágicas devido à fragilidade e ao medo de complicações J Bras Pneumol. 2011;37(4):488-494

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Tabela 2 - Sintomas de abstinência apresentados pelos pacientes tabagistas internados nas enfermarias de cardiologia do Hospital Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense, Niterói (RJ).

Sintomas Pacientes, n (%) Fissura 12 (66,6) Ansiedade 10 (55,5) Irritabilidade 8 (44,4) Insônia 8 (44,4) Agitação 7 (38,8) Falta de concentração 7 (38,8) Dormência nos pés e nas mãos 6 (33,3) Pesadelos 6 (33,3) Depressão 5 (27,7) Tremores 5 (27,7) Tonteira 1 (5,5) Cefaleia 1 (5,5)

e de morte decorrentes da doença que motivou a internação, além de serem forçados a abster-se de fumar devido à proibição do fumo dentro dos hospitais.(14) Existem poucos estudos nacionais sobre tratamento do tabagismo intra-hospitalar e seu manejo. No presente estudo, foi observada uma prevalência de 13,2% de tabagistas atuais entre os 136 pacientes internados. Desses, 88,2% apresentaram sintomas de abstinência associados.

Em um estudo realizado em um hospital norteamericano avaliando 650 pacientes tabagistas hospitalizados, foi encontrada a prevalência de 25% de tabagismo ativo entre os internados, e 55% desses pacientes referiam sintomas de abstinência.(8) A incidência de pacientes fumantes em hospitais psiquiátricos livres do tabaco chega a quase 50% dos internados.(15) Emmons e Goldstein(16) verificaram uma prevalência de 16% de tabagismo em 304 pacientes internados em uma unidade de doença cardiovascular. Em um estudo realizado no Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, na cidade de São Paulo (SP), em 110 pacientes internados, foi encontrada uma prevalência de 17% de tabagistas, sendo que 15% referiam sintomas de abstinência.(9) Outro grupo de autores(17) não observou sintomas intensos de abstinência em pacientes fumantes internados para cirurgias eletivas, sugerindo que o estresse psicológico promovido pelo procedimento cirúrgico pode ter reduzido os sintomas de abstinência.

A prática vem demonstrando que mais de 50% do total de tabagistas que procuram os J Bras Pneumol. 2011;37(4):488-494

centros especializados apresentam elevado grau de dependência. No presente estudo, dos 18 pacientes fumantes, 17 (94,4%) apresentaram elevado grau de dependência à nicotina. A maioria fumava mais de 20 cigarros por dia há mais de três décadas e já havia tentado parar de fumar pelo menos uma vez, sem sucesso. Há um relato na literatura de que, após fumar por um período de 20 anos, um em cada quatro tabagistas morre e aqueles que fumam durante 40 anos ou mais falecem na proporção de um em cada dois, em decorrência de doenças relacionadas ao tabaco.(18) No presente estudo, 44,4% dos pacientes entrevistados faziam uso concomitante de álcool, associação frequente que, sabidamente, dificulta a interrupção do tabagismo.

De acordo com a literatura internacional, 80% dos fumantes desejam interromper o tabagismo. Entretanto, apenas 3% conseguem parar definitivamente a cada ano sem qualquer tipo de apoio formal.(19) Neste estudo, dos 18 fumantes internados, 17 estavam motivados para abandonar o tabagismo definitivamente. No entanto, a maioria deles relatou a necessidade de ajuda para parar de fumar.

Poucos hospitais identificam os fumantes na fase hospitalar. Um número ainda menor oferece abordagem ao tabagismo na fase hospitalar e acompanhamento após a alta, mesmo considerando que a hospitalização seja um momento oportuno para a interrupção do tabagismo, como sugerido em um estudo.(16) Em um estudo realizado por Issa,(20) no período entre janeiro e setembro de 2005 no Instituto do Coração em São Paulo (SP) envolvendo 4.140 pacientes internados por doença isquêmica do coração, somente 3 pacientes tiveram menção da Classificação Internacional de Doenças para o tabagismo em seus prontuários, evidenciando a completa omissão de registro do diagnóstico dessa doença em uma instituição que tem tradição no tratamento e abordagem aos tabagistas. No presente estudo, também não houve esse tipo de registro nos dados de alta de nenhum dos pacientes fumantes.

Dados sugerem que 50% dos fumantes param de fumar por conta própria imediatamente após o evento cardiovascular que motivou a internação.

(21) Atribui-se o sucesso na obtenção dessas taxas à restrição do tabagismo em ambiente hospitalar e à elevada motivação dos pacientes. No entanto,

Tabagismo em pacientes internados em um hospital universitário

a taxa de recaída após internação hospitalar por doença cardiovascular é de 70%.(22) A presença de sintomas de abstinência imediatamente após a alta e de sintomas depressivos no período de 3-6 meses após a alta hospitalar constituem os principais fatores relacionados à recaída desses pacientes.(23) Em revisões de vários estudos de intervenção ao tabagismo em pacientes hospitalizados realizadas por Munafò et al.,(14) e posteriormente por Rigotti et al.,(13) observou-se que o acompanhamento dos pacientes um mês após a alta hospitalar reduziu significativamente a taxa de recaída no seguimento de 6 meses, indicando a necessidade estratégica de se acompanhar os pacientes após a alta hospitalar. Adicionalmente, a prevenção à recaída do tabagismo em pacientes cardiopatas reduz em 50% o risco de morte e de recorrência de eventos cardiovasculares(24) e, o que é mais importante, evita que, em um momento futuro em estágio motivacional menos propício, seja reduzida a sua chance de sucesso em função do agravo da condição clínica.

No presente estudo, a maioria dos pacientes cardiopatas fumantes estava motivada para parar de fumar durante a internação; no entanto, esses relatavam a necessidade de ajuda para abandonar o tabagismo. Esse fato fortalece a necessidade da sensibilização dos gestores de saúde hospitalar, no sentido de garantir uma abordagem multidisciplinar ao paciente tabagista durante a internação.

Segundo as recomendações das diretrizes para cessação do tabagismo da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, publicadas em 2008,(4) é importante identificar os pacientes tabagistas durante a internação, promovendo aconselhamento, tratamento e acompanhamento após a alta.

A abstinência tabágica intra-hospitalar é subvalorizada e não é tratada pela maioria dos médicos. O suporte após a alta é fundamental para o sucesso do tratamento, devendo ser individualizado e de duração prolongada, com ou sem a associação de medicamentos.(25) A simples proibição do tabagismo em ambientes hospitalares é insuficiente para a abordagem desses pacientes. No HUAP, os pacientes ambulatoriais, de todas as especialidades, são encaminhados por seus médicos para os especialistas no tratamento do tabagismo.

Os resultados do presente estudo mostram

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a necessidade de que essa prática deve ser estendida aos pacientes internados.

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Sobre os autores Ângela Santos Ferreira

Professora Associada. Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal Fluminense, Niterói (RJ) Brasil.

Antonio Carlos Ferreira Campos

Mestrando. Universidade Federal Fluminense, Niterói (RJ) Brasil.

Isabela Pereira Arraes dos Santos

Médica Residente. Hospital Universitário Antonio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói (RJ) Brasil.

Mariana Roque Beserra

Graduanda em Medicina. Universidade Federal Fluminense, Niterói (RJ) Brasil.

Eduardo Nani Silva

Professor Assistente. Disciplina de Cardiologia, Universidade Federal Fluminense, Niterói (RJ) Brasil.

Vilma Aparecida da Silva Fonseca

Professora Titular. Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Universidade Federal Fluminense, Niterói (RJ) Brasil.

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Original Article Comparing the accuracy of predictors of mortality in ventilator-associated pneumonia*, ** Comparação da acurácia de preditores de mortalidade na pneumonia associada à ventilação mecânica

Renato Seligman, Beatriz Graeff Santos Seligman, Paulo José Zimermann Teixeira

Abstract Objective: Levels of procalcitonin, midregional pro-atrial natriuretic peptide (MR-proANP), C-terminal provasopressin (copeptin), and C-reactive protein (CRP), as well as Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) scores, are associated with severity and described as predictors of outcome in ventilator-associated pneumonia (VAP). This study sought to compare the predictive value of these biomarkers for mortality in VAP. Methods: An observational study of 71 patients with VAP. Levels of procalcitonin, MR-proANP, copeptin, and CRP, together with SOFA scores, were determined at VAP onset, designated day 0 (D0), and on day 4 of treatment (D4). Patients received empirical antimicrobial therapy, with modifications based on culture results. Patients who died before D28 were classified as nonsurvivors. Results: Of the 71 patients evaluated, 45 were classified as survivors. Of the 45 survivors, 35 (77.8%) received appropriate antimicrobial therapy, compared with 18 (69.2%) of the 26 nonsurvivors (p = 0.57). On D0 and D4, the levels of all biomarkers (except CRP), as well as SOFA scores, were lower in eventual survivors than in eventual nonsurvivors. For D0 and D4, the area under the ROC curve was largest for procalcitonin. On D0, MR-proANP had the highest positive likelihood ratio (2.71) and positive predictive value (0.60), but procalcitonin had the highest negative predictive value (0.87). On D4, procalcitonin had the highest positive likelihood ratio (3.46), the highest positive predictive value (0.66), and the highest negative predictive value (0.93). Conclusions: The biomarkers procalcitonin, MR-proANP, and copeptin can predict mortality in VAP, as can the SOFA score. Procalcitonin alone has the greatest predictive power for such mortality.

Keywords: Pneumonia, ventilator-associated/mortality; Biological markers/analysis; Health Status Indicators.

Resumo Objetivo: Níveis de procalcitonina, midregional pro-atrial natriuretic peptide (MR-proANP, pró-peptídeo natriurético atrial midregional),, C-terminal provasopressin (copeptina), proteína C reativa (CRP) e escore do Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) são associados a gravidade e descritos como preditores de desfechos na pneumonia associada a ventilação mecânica (PAVM). Este estudo procurou comparar o valor preditivo de mortalidade desses biomarcadores na PAVM. Métodos: Estudo observacional com 71 pacientes com PAVM. Níveis de procalcitonina, MR-proANP, copeptina e PCR, bem como escore de SOFA foram obtidos no dia do diagnóstico de PAVM, designado dia zero (D0), e no quarto dia de tratamento (D4) Os pacientes receberam tratamento antimicrobiano empírico, com modificações baseadas nos resultados de cultura. Os pacientes que morreram antes de D28 foram classificados como não sobreviventes. Resultados: Dos 71 pacientes, 45 sobreviveram. Dos 45 sobreviventes, 35 (77,8%) receberam tratamento antimicrobiano adequado, comparados com 18 (69,2%) dos 26 não sobreviventes (p = 0,57). Os sobreviventes apresentaram valores significativamente mais baixos em todos os biomarcadores estudados, inclusive no escore de SOFA (exceto PCR) em D0 e D4. Em D0 e D4, a área sob a curva ROC foi maior para procalcitonina. Em D0, MR-proANP teve a maior razão de verossimilhança positiva (2,71) e valor preditivo positivo (0,60), mas a procalcitonina apresentou o maior valor preditivo negativo (0,87). Em D4, a procalcitonina apresentou a maior razão de verossimilhança positiva (3,46), o maior valor preditivo positivo (0,66) e o maior valor preditivo negativo (0,93). Conclusões: Os biomarcadores procalcitonina, MR-proANP e copeptina podem predizer mortalidade na PAVM, assim como o escore de SOFA. A procalcitonina tem o maior poder preditivo de mortalidade na PAVM. Descritores: Pneumonia associada à ventilação mecânica/mortalidade; Marcadores Biológicos/análise; Indicadores básicos de saúde.

* Study conducted at the Porto Alegre Hospital de Clínicas, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil.

Correspondence to: Renato Seligman. Rua General Ibá M. I. Moreira, 199-8, CEP 91340-190, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel. 55 51 3332-6544; Fax: 55 51 3332-6454. E-mail: reseligman@hcpa.ufrgs.br Financial support: This study received financial support from the Fundo de Incentivo à Pesquisa (FIPE, Research Incentive Fund) of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Submitted: 1 March 2011. Accepted, after review: 24 May 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Introduction Despite recent technological advances, the mortality related to ventilator-associated pneumonia (VAP) remains high. The mortality rate in patients with VAP generally ranges from 24% to 50% and can reach 76% in specific settings or when lung infection is caused by high-risk pathogens.(1) Previous studies have demonstrated that this mortality rate is high in Brazil.(2,3) High mortality rates in patients with VAP have been attributed to multiple organ dysfunction syndrome, infection with certain multidrug-resistant bacteria, and inappropriate antibiotic therapy.(4) The scoring system known as the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), originally named “Sepsis-Related Organ Failure Assessment”, was developed to describe morbidity, rather than to predict mortality, and its use was primarily limited to critically ill ICU patients with sepsis. However, the score was later re-evaluated, coming to be used in other populations of critically ill patients and as a predictor of mortality.(5) Various substances, including procalcitonin, midregional pro-atrial natriuretic peptide (MR-proANP), C-terminal provasopressin (copeptin), and C-reactive protein (CRP), have been studied as biomarkers of prognosis and treatment response in patients with VAP. In an earlier, prospective observational cohort study, the prognostic value of procalcitonin kinetics was investigated in patients with VAP. (6) The authors found that elevated serum levels of procalcitonin on days 1, 3, and 7 of VAP were strong predictors of unfavorable outcome. Another prospective observational study demonstrated that decreasing values of either procalcitonin or CRP, from VAP onset to day 4 of treatment, were independent predictors of survival in patients with VAP.(7) Copeptin levels have been shown to increase in parallel with increases in the severity of sepsis and to be independent predictors of mortality in VAP, patients with VAP accompanied by septic shock presenting the highest copeptin levels and the highest mortality.(8) The levels of MR-proANP also increase as sepsis severity increases and are independent predictors of mortality in VAP.(9) The aim of this study was to compare the predictive value of the levels of the biomarkers procalcitonin, CRP, copeptin, and MR-proANP, as well as that of the SOFA score, for mortality J Bras Pneumol. 2011;37(4):495-503

in patients with VAP. Although some of the data presented in this study have been published in previous studies,(7-9) those studies did not compare the predictors of mortality in terms of their accuracy.

Methods This was an observational cohort study conducted in the 26-bed ICU of a 744-bed tertiary-care teaching hospital, involving consecutive patients suspected of having VAP upon admission to the ICU of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA, Porto Alegre Hospital de Clínicas), in the city of Porto Alegre, Brazil. The exclusion criteria were being < 18 years of age; having previously been diagnosed with AIDS; and presenting with neutropenia (< 1,000 cells/mL). The study sample consisted of 71 patients admitted to the ICU and developing VAP between October of 2003 and August of 2005. The day of VAP onset was designated day 0 (D0). Biomarkers were determined in samples that had been collected on D0 or D4 and had been frozen for future biochemical analysis.

Pneumonia was classified as VAP when it occurred after 48 h on mechanical ventilation and was therefore judged not to have been incubating before the initiation of the mechanical ventilation. Early-onset VAP was defined as that occurring during the first 4 days on mechanical ventilation, whereas VAP developing thereafter was classified as late-onset.(10) Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) scores(11) were calculated within the first 24 h after ICU admission. Patients having received chemotherapy within the last 45 days were categorized as being immunosuppressed. A diagnosis of pneumonia was suspected when new, persistent infiltrate was seen on chest X-rays and at least two of the following were observed: a body temperature below 36°C or above 38°C; a white blood cell count lower than 4,000/mm3 or higher than 11,000/mm3; and macroscopically purulent tracheal aspirate.

Tracheal aspirate was classified as purulent or nonpurulent after visual inspection by the clinical treatment team. The highest axillary temperature recorded during the 24 h preceding inclusion in the study was registered. Chest X-rays, arterial blood gas analyses, and complete blood counts, as well as the values of creatinine, total bilirubin, and albumin, were obtained for

Comparing the accuracy of predictors of mortality in ventilator-associated pneumonia

D0 and D4. Tracheal aspirate for quantitative culture had been obtained on D0, before antimicrobial treatment was started. For D0, we calculated the clinical pulmonary infection score (CPIS), modified as described by Singh et al.,(12) adding points for microbiological results and progression of pulmonary infiltrate seen on an additional chest X-ray taken on D3. Patients were assumed to have VAP when the CPIS was 7 or more. Patients received a diagnosis of VAP only after other medical conditions to which the presenting symptoms, signs or radiological findings could be attributed had been ruled out. Tracheal aspirate cultures yielding ≥ 105 CFU/mL were considered positive. For all patients in whom the clinical suspicion of VAP was confirmed, empirical antimicrobial therapy was started on D0. The antibiotic therapy was selected by the critical care team or primary care team, as were any decisions regarding changes in that therapy. The SOFA score was calculated for D0 and D4. The pre-sedation Glasgow Coma Score was used to evaluate the neurologic status in patients under sedation.(13) Modifications to the empirical therapy were based on the results of tracheal aspirate cultures and blood cultures. Airway management was performed in accordance with a standard protocol in all patients. At the time of VAP diagnosis, patients were classified as having sepsis, severe sepsis, or septic shock, as defined in international guidelines.(14) Patients were followed until D28, at which point crude mortality was assessed.

Patients discharged from the ICU before D28 were classified as survivors. The records of all patients with VAP were reviewed by one of the investigators in order to confirm the diagnosis on the basis of predetermined criteria. The research protocol was reviewed and approved by the Human Research Ethics Committee of the HCPA. Written informed consent was obtained, prior to enrollment, from the representatives of the patients. The study protocol conforms to the ethical guidelines established in the Declaration of Helsinki. On D0, D3, D4, and weekly until D28, trained investigators collected data related to the following: age; gender; APACHE II score; SOFA score; CPIS; presence of COPD; smoking status; history of congestive heart failure; history of malignancy; immunosuppression; albumin level; use of H2 antagonists; proton pump inhibitor use; corticosteroid use; and

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the need for dialysis. Data related to the following factors were registered but are not shown here: cause of ICU admission; PaO2/FiO2 ratio; central venous catheterization; urinary tract catheterization; duration of mechanical ventilation; duration of stay in the ICU before VAP; cardiopulmonary resuscitation; intubation (orotracheal or nasotracheal); and tracheotomy.

The appropriateness of the empirical antimicrobial treatment was determined on the basis of microbiological results. Appropriate antibiotic therapy was defined as coverage of all of the pathogens isolated (from tracheal aspirate cultures or blood cultures) by at least one antimicrobial administered at the onset of VAP, as determined by the sensitivity pattern observed in the antibiogram. Treatment was considered appropriate when cultures were negative. When a diagnosis of VAP was clinically suspected, blood was drawn before empirical antibiotic therapy was started. Immediately after the blood had been drawn, serum samples were prepared and stored at −80°C in the HCPA research laboratory. Assays were performed in batches at the end of the study period.

Procalcitonin levels were determined with the commercially available immunoluminometric assay (BRAHMS PCT LIA; B R A H M S, Berlin, Germany) with a functional assay sensitivity— defined as lowest value with an interassay coefficient of variance (CV) < 20%—of 0.1 ng/ mL, as analyzed with a luminometer (Lumat LB 9507; Berthold, Bad Wildbad, Germany).(15,16) The determination of procalcitonin levels was performed at the HCPA Experimental Research Center. Levels of CRP were measured with a nephelometer (BN II; Dade Behring, Marburg, Germany), as routinely performed in the HCPA Clinical Pathology Laboratory. Copeptin levels were determined using an immunoluminometric sandwich assay, as previously described,(17) with a functional assay sensitivity of 2.25 pmol/L. Levels of MR-proANP were also measured using an immunoluminometric sandwich assay (BRAHMS MR-proANP LIA; B R A H M S), the functional assay sensitivity of which is 11 pmol/L. (18) Measurements of MR-proANP and copeptin levels were performed in a blinded fashion in the B R A H M S research laboratory. All other laboratory measurements were performed at the HCPA research laboratory by technicians who were blinded to the clinical status and outcomes of the cases.

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The statistical analysis was performed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 11.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Continuous variables are expressed as mean ± SD. Categorical variables were compared by the chi-square test. Differences between survivors and nonsurvivors were analyzed with the MannWhitney test. Differences related to septic status were analyzed with the Kruskal-Wallis test. We used ROC curves and the corresponding area under the curve values to assess biomarkers and SOFA score as prognostic markers at D0 and D4.

The optimal cut-off value for equal sensitivity and specificity was calculated by the Youden index. All tests were two-tailed, and values of p < 0.05 were considered statistically significant.

Results The study sample comprised 71 patients with VAP, of whom 45 (63.4%) survived until D28 and 26 (36.6%) did not. The baseline characteristics

of the study population are detailed in Table 1.

We excluded 8 patients from the D4 analysis, for the following reasons: death before D4 (n = 6); discharge from the ICU before D4 (n = 1); and lack of biomarker data due to the unavailability of a serum sample (n = 1). None of the patients met the criteria for immunosuppression. Fiftyeight patients (81.7%) had received antibiotics in the last 10 days before VAP onset.

Microbiological specification by tracheal aspirate culture revealed the most common microorganisms, in survivors and nonsurvivors, to be Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (methicillin-resistant and methicillinsusceptible), Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter sp., Klebsiella pneumoniae, and Enterobacter sp. In 16 patients (11 survivors and 5 nonsurvivors), more than one microorganism was identified (Table 2).

Of the 71 patients evaluated, 16 (22.5%) developed early-onset VAP and 55 (77.5%)

Table 1 - Baseline characteristics of 71 patients who later developed ventilator-associated pneumonia.

Characteristic Survivors Nonsurvivors Total p (n = 45) (n = 26) (n = 71) Age (years), mean ± SD 58 ± 14 64 ± 16 60 ± 15 0.12 APACHE II score, mean ± SD 18 ± 6 22 ± 9 19 ± 7 0.06 Albumin level (mg/dL), mean ± SD 2.8 ± 0.6 2.4 ± 0.5 2.7 ± 0.6 0.01 Gender 0.09 Male, % 66.7 46.2 59.2 Female, % 33.3 53.8 40.8 Type of ICU admission 0.25 Clinical, % 51.1 65.4 56.3 Surgical, % 48.9 34.6 43.7 VAP onseta 0.93 Early, % 22.2 23.1 22.5 Late, % 77.8 76.9 77.5 COPD, % 17.7 26.9 19.7 0.59 Congestive heart failure, % 17.8 26.9 21.1 0.37 Malignancy, % 13.3 15.4 14.1 0.81 H2 antagonist use, % 66.7 57.7 63.4 0.45 Proton pump inhibitor use, % 22.2 34.6 26.8 0.26 Corticosteroid use, % 13.3 19.2 15.5 0.51 Dialysis, % 11.1 19.2 14.1 0.35 Smoker, % 37.8 38.5 38.0 0.95 Septic status 0.01 Sepsis, % 66.7 15.4 47.9 Severe sepsis, % 28.9 30.8 29.6 Septic shock, % 4.4 53.8 22.5 APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; and VAP: ventilator-associated pneumonia. aEarly onset was defined as occurring during the first 4 days on mechanical ventilation; VAP occurring thereafter was classified as late-onset.

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Table 2 - Microbiological specification and mortality in 71 patients with ventilator-associated pneumonia.a Microorganism Survivors Nonsurvivors Total (n = 56)b (n = 31)b (n = 87)b,c Pseudomonas aeruginosa, n (%) 9 (16.1) 6 (19.4) 15 (17.2) MRSA, n (%) 8(14.3) 5 (16.1) 13 (14.9) MSSA, n (%) 7(12.5) 1(3.2) 8 (9.2) Stenotrophomonas maltophilia, n (%) 3 (5.4) 3 (9.7) 6 (6.9) Acinetobacter sp. , n (%) 4 (7.1) 1 (3.2) 5 (5.7) Klebsiella pneumoniae, n (%) 2 (3.6) 3 (9.7) 5 (5.7) Enterobacter sp. , n (%) 4 (7.1) 0 (0) 4 (4.6) Haemophilus sp. , n (%) 4 (7.1) 0 (0) 4 (4.6) Escherichia coli, n (%) 0 (0) 2 (6.5) 2 (2.3) Citrobacter koseri, n (%) 2 (3.6) 0 (0) 2 (2.3) Proteus mirabilis, n (%) 2 (3.6) 0 (0) 2 (2.3) Other, n (%) 5 (8.9) 1 (3.2) 6 (6.9) Unidentified, n (%) 6 (10.7) 9 (29.0) 15 (17.2) MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureus; and MSSA: methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. aQuantitative analysis of tracheal aspirate was considered positive when ≥ 105 CFU/mL. bIn 16 patients (11 survivors and 5 non survivors), more than one microorganism was identified.

developed late-onset VAP. Among the 16 patients with early-onset VAP, there were 6 deaths (mortality, 37.5%), compared with 20 deaths (mortality, 36.4%) among the 55 patients with late-onset VAP (p = 1.0). Of the 45 survivors, 35 (77.8%) received appropriate antimicrobial therapy, compared with 18 (69.2%) of the 26 nonsurvivors (p = 0.57).

The levels of most of the biomarkers studied, as well as the SOFA scores, were lower in the patients with sepsis than in those with severe sepsis or septic shock: procalcitonin (p = 0.0001

for D0 and p = 0.001 for D4); MR-proANP (p = 0.002 for D0 and p = 0.02 for D4); copeptin (p = 0.001 for D0 and p = 0.009 for D4); and SOFA score (p = 0.0001 for D0 and p = 0.01 for D4). The same was true for the comparison between survivors and nonsurvivors, the values being lower in the former. In both cases, the exception was CRP. Although CRP values were lower in survivors than in nonsurvivors, it did not significantly discriminate between the two groups (Table 3). The ROC curve data for mortality on D0 and on D4 are shown in

Table 3 - Biomarker levels and SOFA scores in survivors and nonsurvivors of ventilator-associated pneumonia.

Biomarker Survivors Nonsurvivors p* Procalcitonin Day 0, median (IQR) 0.58 (0.24–2.42) 1.97 (0.76–3.48) 0.003 Day 4, median (IQR) 0.31 (0.15–0.74) 3.43 (0.75–6.83) 0.001 MR-proANP Day 0, median (IQR) 235.0 (102.0–535.0) 525.0 (324.0–957.8) 0.004 Day 4, median (IQR) 254.0 (110.0–571.0) 679.5 (435.0–879.5) 0.004 Copeptin Day 0, median (IQR) 44.7 (7.8–81.6) 74.2 (12.3–136.1) 0.006 Day 4, median (IQR) 34.5 (2.6–66.4) 72.3 (38.6–106.0) 0.006 SOFA score Day 0, median (IQR) 5 (3–7) 7 (5–10) 0.006 Day 4, median (IQR) 4 (2–6) 7 (5–9) 0.005 CRP Day 0, median (IQR) 166.0 (106.9–235.3) 187.5 (73.2–226.3) 0.99 Day 4, median (IQR) 110.0 (58.3–140.3) 148.0 (29.4–300.0) 0.15 IQR: interquartile range; MR-proANP: midregional pro-atrial natriuretic peptide; Copeptin: C-terminal provasopressin; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; and CRP: C-reactive protein. *Mann-Whitney test.

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Table 4 - Biomarker accuracy in predicting mortality in ventilator-associated pneumonia.

Time point/Variable Threshold Sensitivity Specificity AUCa SE p Day 0 Procalcitonin 0.74 0.85 0.58 0.71 0.06 0.003 MR-proANP 489.0 0.65 0.76 0.71 0.06 0.004 Copeptin 64.8 0.69 0.69 0.70 0.06 0.006 SOFA score 5.0 0.77 0.58 0.70 0.06 0.006 CRP 186.5 0.52 0.65 0.50 0.08 0.99 Day 4 Procalcitonin 0.47 0.90 0.74 0.86 0.04 0.001 MR-proANP 465.5 0.75 0.72 0.73 0.06 0.004 Copeptin 43.0 0.80 0.60 0.72 0.07 0.006 SOFA score 6.0 0.57 0.82 0.72 0.07 0.005 CRP 155.5 0.50 0.84 0.61 0.09 0.15

95% CI 0.59–0.83 0.58–0.83 0.57–0.82 0.57–0.82 0.35–0.65 0.78–0.95 0.60–0.85 0.59–0.84 0.57–0.86 0.43–0.80

AUC: area under the curve; SE: standard error; CI: confidence interval; MR-proANP, midregional pro-atrial natriuretic peptide; Copeptin, C-terminal provasopressin; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; and CRP: C-reactive protein. a ROC curve.

Table 4. Procalcitonin levels showed the largest area under the curve for D0 and D4. For D4, the sensitivity and specificity of procalcitonin for predicting mortality were 90% and 74%, respectively. Positive predictive values (PPVs), negative predictive values (NPVs), and likelihood ratios for mortality are shown in Table 5. In D0 samples, MR-proANP had the highest PPV for mortality (0.60), whereas procalcitonin had the highest NPV (0.87). In D4 samples, procalcitonin had the highest PPV (0.66), as well as the highest NPV (0.93), for mortality.

Discussion The expression of serum markers can vary when individuals are exposed to bacterial toxins,

and the stimulation can be multifactorial.

Changes in the levels of biomarkers can signal a change in clinical status. Considering the mortality rate of VAP, it is highly desirable to have laboratory markers that are early predictors of outcome or of the need to reassess the initial empirical antimicrobial therapy.

In patients with VAP, distinct mechanisms related to inflammation, toxemia, cardiovascular dysfunction, and hypotension result in the production of the biomarkers assessed in the present study. The levels of those biomarkers increase in parallel with increases in the severity of infection. High levels of procalcitonin, MR-proANP, and copeptin, as well as high SOFA scores, have previously been demonstrated to be associated with mortality,(7-9) and those values

Table 5 - Likelihood ratios for biomarkers as predictors of mortality in ventilator-associated pneumonia.

Time point/Variable Threshold PPV NPV LR+ LR− Day 0 Procalcitonin 0.74 0.53 0.87 2.02 0.26 SOFA score 5.0 0.51 0.82 1.83 0.40 Copeptin 64.8 0.56 0.80 2.23 0.45 MR-proANP 489.0 0.60 0.79 2.71 0.46 CRP 186.5 0.46 0.71 1.49 0.74 Day 4 Procalcitonin 0.47 0.66 0.93 3.46 0.14 SOFA score 6.0 0.64 0.77 3.17 0.52 Copeptin 43.0 0.53 0.84 2.00 0.33 MR-proANP 465.5 0.60 0.84 2.68 0.35 CRP 155.5 0.64 0.75 3.13 0.60 SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; Copeptin: C-terminal provasopressin; MR-proANP: midregional pro-atrial natriuretic peptide; CRP, C-reactive protein; PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value; LR+: positive likelihood ratio; and LR−: negative likelihood ratio.

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increase progressively as patient status worsens (from sepsis to severe sepsis to septic shock).

In the present study, we found that, for all biomarkers, the NPV was higher than the PPV. This could have important clinical implications, because lower biomarker values (higher NPV) might signal lower mortality risk.

Our cohort was composed of patients who, at VAP onset, had sepsis, severe sepsis, or septic shock. In this group of patients, many of whom presented with multiple organ dysfunction, high levels of procalcitonin, CRP, MR-proANP, and copeptin would be expected, especially in the patients with cardiovascular dysfunction and hypotension.

It is well known that ANP is predominantly produced in the atrium of the heart, regulates a variety of physiological parameters, including diuresis and natriuresis, as well as reducing systemic blood pressure.(19) The levels of ANP seem to be more determined by the intrinsic myocardial depression of sepsis. In addition to sepsis-induced myocardial depression, acute lung injury and an increased afterload placed on the right heart following pulmonary hypertension can contribute to cardiac dilation and a rise in circulating ANP levels.(20) The determination of plasma MR-proANP levels has recently emerged as a valuable tool for individual risk assessment in patients with sepsis.(21) Levels of ANP might reflect the inflammatory cytokine response correlated with the severity of pneumonia, as well as the presence of relevant comorbidities, namely heart failure and renal dysfunction.(22) Arginine vasopressin (AVP), is released following different stimuli, such as hypotension, hypoxia, hyperosmolarity, acidosis, and infection.

(23) It has vasoconstrictor and antidiuretic properties, as well as the capacity to restore vascular tone in vasodilatory hypotension.

Copeptin is a AVP precursor and its concentration mirrors that of AVP, both being elevated in sepsis and septic shock.(24) In critically ill patients, there is a strong positive correlation between copeptin values and disease severity. In our patients with sepsis, baseline copeptin values were higher in nonsurvivors than in survivors. This suggests that copeptin represents a prognostic marker in sepsis.(25) Previous studies, in patients with communityacquired pneumonia (CAP), have demonstrated the predictive value of biomarkers, showing that

501

the levels of MR-proANP, although not those of CRP, gradually increase in parallel with increases in the severity of CAP. In terms of its accuracy as a predictor of survival, the MR-proANP level has been found to be similar to the pneumonia severity index (PSI) and better than procalcitonin level, CRP level, or leukocyte count.(26) In another study, the PSI was found to correlate positively with MR-proANP level and copeptin level.(27) Those authors found that MR-proANP and copeptin levels were significantly higher in nonsurvivors than in survivors. In another study, involving 589 patients with proven CAP, the levels of MR-proANP, copeptin, CRP, and procalcitonin, as well as a mortality prediction score, were determined at admission. The authors found MR-proANP level and copeptin level to be the strongest predictors of mortality.

Levels of MR-proANP and copeptin were significantly higher in CAP nonsurvivors and correlated with disease severity as quantified by the mortality prediction score.(28) Although our study involved patients with VAP, our results show some similarities to data presented in these studies of CAP.(27,28) In our study, the levels of procalcitonin, MR-proANP, and copeptin were also significantly higher in the nonsurvivors.

Our findings for D0 indicate the severity of the disease before the initiation of antibiotic therapy. Patients with biomarker values above the threshold for mortality on D0 were at a higher risk for mortality before antimicrobial treatment for VAP. However, our findings for D4 show the intensity of biomarker expression after 4 days of treatment. Patients with biomarker values above the threshold for mortality on D4 should receive special attention and should be reassessed. We found that the levels of procalcitonin, MR-proANP, and copeptin differentiated between survivors and nonsurvivors at both of the time points evaluated, as did the SOFA score. Although CRP has been described as a useful parameter to support the diagnosis of infection(29) and as an indicator of sepsis resolution,(30) absolute CRP values did not differentiate between survivors and nonsurvivors at either of the time points evaluated in our study (p = 0.99 and p = 0.15, respectively).

In our sample, an MR-proANP level above the threshold of 489.0 pmol/L showed the highest accuracy for predicting mortality at VAP J Bras Pneumol. 2011;37(4):495-503

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onset. The level of MR-proANP had the highest positive likelihood ratio for mortality on D0 and the highest PPV (0.60). As would be expected, patients with severe organ dysfunction were at a higher risk for mortality, and high MR-proANP levels are indicative of major cardiovascular dysfunction. However, for D0, procalcitonin had the highest NPV (0.87), lower levels indicating lower mortality risk at that point.

We observed a change in biomarker accuracy on D4, when procalcitonin showed the highest PPV for mortality. A procalcitonin level above the threshold of 0.47 ng/mL showed the highest accuracy for predicting mortality. On D4, procalcitonin had the highest positive likelihood ratio (3.46), the highest PPV (0.66), and the highest NPV (0.93). The high procalcitonin levels on D4 suggest a continuous stimulus for its expression and the maintenance of the septic focus, which would indicate failure of infection control.

Our data should be interpreted in view of certain limitations. The small size of our sample limited the power of our analysis. A clinical diagnosis of VAP supported by the CPIS has certain limitations, and quantitative culture of tracheal aspirate is a source of ongoing debate in the medical literature, mainly in patients who have previously received antimicrobial therapy.

Although the use of crude mortality rates rather than attributable mortality rates could be interpreted as another limitation, it avoids variability, as well as confounding factors, and is typically used in studies of VAP. Finally, MR-proANP levels showed the highest accuracy for mortality prediction on D0. We can speculate that this biomarker best detects severity in the first hours of VAP, reflecting a high degree of cardiovascular dysfunction and the consequent mortality risk.

However, procalcitonin was the best biomarker for mortality prediction on D0 and D4, showing the highest accuracy on D4. Procalcitonin expression decreases as the infection is brought under control.

Early identification of patients at high risk can provide an opportunity to change the treatment strategy. Additional studies are warranted in order to corroborate our findings and to further define the potential impact of strategies based on biomarkers, perhaps a combined score, to improve VAP outcomes.

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Acknowledgments We would like to thank the Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação (GPPG, Graduate Research Group) of the HCPA for their support in the execution of this study.

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About the authors Renato Seligman

Adjunct Professor. Department of Internal Medicine, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brazil.

Beatriz Graeff Santos Seligman

Adjunct Professor. Department of Internal Medicine, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brazil.

Paulo José Zimermann Teixeira

Adjunct Professor. Federal University of Health Sciences in Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

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Artigo Original Desfechos do retratamento de pacientes com tuberculose com o uso do esquema 3 em Porto Alegre, Brasil* Retreatment of tuberculosis patients in the city of Porto Alegre, Brazil: outcomes

Pedro Dornelles Picon, Carlos Fernando Carvalho Rizzon, Sergio Luiz Bassanesi, Luiz Carlos Correa da Silva, Maria de Lourdes Della Giustina

Resumo Objetivo: Descrever os desfechos do retratamento de pacientes com tuberculose com o uso do esquema 3 (estreptomicina, etambutol, etionamida e pirazinamida por 3 meses + etambutol e etionamida por 9 meses) devido à falência do tratamento com o esquema básico (rifampicina, isoniazida e pirazinamida por 2 meses + rifampicina e isoniazida por 4 meses). Métodos: Estudo descritivo de coorte histórica, não controlada, com adultos que foram tratados com o esquema 3. Foram avaliados os desfechos desse tratamento, as reações adversas aos fármacos, as recidivas e os fatores associados. Resultados: Foram incluídos no estudo 229 pacientes. A taxa de cura geral foi de 62%. Entre os pacientes que usaram a medicação regularmente e aqueles que a usaram irregularmente, a taxa de cura foi de 88% e 31%, respectivamente. Observaram-se reações adversas em 95 pacientes (41,5%), principalmente digestivas. Ocorreram 17 recidivas (12,0%) nos cinco anos de seguimento. Conclusões: Os desfechos com o uso do esquema 3, em geral, não foram satisfatórios, pois esse esquema foi aplicado em uma população selecionada com alto risco de não adesão ao tratamento e apresenta altas taxas de reações adversas, especialmente as de tipo digestivo, possivelmente causadas pela etionamida. No entanto, para aqueles que conseguiram tomar a medicação regularmente, a taxa de cura foi satisfatória. A taxa de recidiva foi superior àquela preconizada por consensos internacionais, possivelmente devido ao tempo de tratamento curto (apenas 12 meses). Acreditamos que o esquema 3 estendido para 18 meses poderia ser uma alternativa para pacientes com comprovada adesão ao tratamento.

Descritores: Tuberculose pulmonar/terapia; Resultado de tratamento; Retratamento.

Abstract Objective: To describe the outcomes of retreatment in tuberculosis patients receiving the regimen known, in Brazil, as regimen 3 (streptomycin, ethambutol, ethionamide, and pyrazinamide for 3 months + ethambutol and ethionamide for 9 months) after treatment failure with the basic regimen (rifampin, isoniazid, and pyrazinamide for 2 months + rifampin and isoniazid for 4 months). Methods: A descriptive, uncontrolled, historical cohort study involving adult tuberculosis patients treated with regimen 3. We evaluated adverse drug effects, recurrence, treatment outcomes, and associated factors. Results: The study included 229 patients. The overall cure rate was 62%. For the patients who used the medications regularly and those who did not, the cure rate was 88% and 31%, respectively. Adverse events occurred in 95 patients (41.5%), and most of those events were related to the gastrointestinal tract. In the five-year follow-up period, relapse occurred in 17 cases (12.0%). Conclusions: Overall, the outcomes of treatment with regimen 3 were unsatisfactory, in part because this regimen was administered to a selected population of patients at high risk for noncompliance with treatment, as well as because it presents high rates of adverse effects, especially those related to the gastrointestinal tract, which might be caused by ethionamide. However, for those who took the medications regularly, the cure rate was satisfactory. The recurrence rate was higher than that recommended in international consensus guidelines, which might be attributable to the short (12-month) treatment period. We believe that regimen 3, extended to 18 months, represents an option for patients with proven treatment compliance.

Keywords: Tuberculosis, pulmonary/therapy; Treatment outcome; Retreatment.

* Trabalho realizado no Hospital Sanatório Partenon, Secretaria da Saúde do Estado do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Pedro Dornelles Picon. Rua Filipinas, 295, CEP 91050-020, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel. 55 51 3340-0660. E-mail: pedro.picon@hotmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 23/9/2010. Aprovado, após revisão, em 26/4/2011.

J Bras Pneumol. 2011;37(4):504-511

Desfechos do retratamento de pacientes com tuberculose com o uso do esquema 3 em Porto Alegre, Brasil

Introdução Entre o início da década de 1980 até o final de 2009, no Brasil, para os casos de falência do tratamento da tuberculose (TB) com o esquema básico — composto por rifampicina, isoniazida e pirazinamida — conhecido no Brasil como esquema 1 ou esquema RHZ, recomendava-se a utilização de estreptomicina, etambutol, etionamida e pirazinamida, regime esse conhecido como esquema 3 ou esquema SEEtZ.(1) Tratava-se, portanto, de um esquema de retratamento aplicado a pacientes que apresentaram falência operacional (identificada por critérios clínicos, bacterioscópicos e radiológicos, sem o uso de testes de sensibilidade) na vigência da administração de rifampicina e isoniazida. Assume-se que os bacilos tornaram-se resistentes a esses dois fármacos, preenchendo os critérios da Organização Mundial da Saúde para serem considerados como casos de TB multirresistente (TBMR).(2) Para o tratamento da TBMR, vários autores recomendam a utilização de pelo menos quatro fármacos, de preferência nunca usados pelo paciente, entre eles uma quinolona e um injetável (estreptomicina, canamicina, amicacina ou capreomicina). Além disso, os fármacos devem ser utilizados por, pelo menos, 18 meses.(2) O esquema 3, além de não possuir em sua formulação uma quinolona, é aplicado por somente 12 meses. Contém, na fase intensiva de 3 meses, estreptomicina, etionamida e etambutol, medicamentos não utilizados anteriormente, acrescidos de pirazinamida, que foi utilizada nos primeiros 2 meses com o esquema 1. É relativamente comum os pacientes terem sido expostos a pirazinamida mais de uma vez até ser constatada a falência desse esquema, restando a dúvida sobre a real sensibilidade do bacilo a esse fármaco. Na fase de continuação, de 9 meses, mantém-se o uso de etionamida e etambutol, sendo a etionamida um fármaco de difícil tolerância digestiva.(3) A partir de 2010, o esquema 3 foi substituído por um novo esquema para TBMR, denominado esquema MR, composto por cinco fármacos (estreptomicina, levofloxacina, terizidona, etambutol e pirazinamida) aplicados por 18 meses.(4) Atualmente, existem poucos relatos de estudos no Brasil que tenham avaliado a eficácia e a eficiência do esquema 3.(5-7) O objetivo deste estudo foi descrever os desfechos, as reações

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adversas e as recidivas do retratamento da TB com o esquema 3 e fatores associados. Mesmo que os dados tenham sido coletados há mais de 10 anos, os achados deste estudo poderão contribuir para o aumento da base de conhecimento sobre o esquema 3 e, eventualmente, ser úteis como elementos de comparação com os desfechos que serão obtidos no futuro com o novo esquema MR em populações semelhantes.

Métodos Este é um estudo descritivo de uma coorte histórica, não controlada. Os dados são de natureza secundária, coletados tanto com a finalidade de acompanhar a evolução dos pacientes, quanto por interesse acadêmico, pois, à época, os pesquisadores planejavam utilizá-los em futuras publicações, o que fez com que os dados tenham sido coletados e registrados com rigor adequado.

Os procedimentos diagnósticos e terapêuticos eram padronizados, e os dados eram registrados em fichas clínicas pelos próprios autores, que eram os médicos assistentes. As informações das fichas clínicas foram digitadas em um banco de dados eletrônico por dois dos autores utilizando o aplicativo dBASE III (Ashton-Tate, 1985). De cada paciente, foram registradas 75 variáveis, que incluíam dados demográficos e antropométricos, dados sobre alcoolismo, exames diagnósticos, história de tratamentos anteriores para TB e informações sobre o tratamento atual, incluindo a evolução baciloscópica, reações adversas e desfechos.

Para a detecção das recidivas, foram feitas buscas nos livros de registros dos ambulatórios, cobrindo um período de 5 anos após a alta por cura de cada paciente, e no antigo Sistema de Informação do Programa Estadual de Controle da Tuberculose do Rio Grande do Sul, sistema eletrônico de registro obrigatório para todos os casos de TB. A ampla cobertura desse sistema garantia que praticamente 100% dos casos diagnosticados de TB tenham sido registrados.

A população estudada foi composta por pacientes em retratamento para TB, residentes na região metropolitana de Porto Alegre (RS) no período entre 1983 e 1993. Os critérios de inclusão na amostra foram ter no mínimo 18 anos de idade e apresentar falência operacional do esquema 1. Foram excluídas as gestantes.

Naquele período, todos os pacientes com J Bras Pneumol. 2011;37(4):504-511

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falência do esquema 1 eram atendidos em três ambulatórios de Porto Alegre. Os pesquisadores tiveram acesso aos dados dos pacientes de dois desses ambulatórios, de modo que puderam incluir nesta pesquisa dados de aproximadamente 65% dos casos na cidade de Porto Alegre e 100% dos casos nos demais municípios que compunham a região metropolitana. Eram pacientes oriundos de demanda espontânea e admitidos sequencialmente nos ambulatórios.

Os pacientes foram tratados com o esquema SEEtZ nos 3 primeiros meses, seguido de um esquema com etambutol e etionamida até completar 12 meses. O tratamento foi autoadministrado, com a entrega dos fármacos nos ambulatórios de TB a cada 30 dias.

Foram avaliados os desfechos do tratamento, as reações adversas aos fármacos, as recidivas e os fatores associados.

Os desfechos foram definidos como cura (evolução favorável com negativação permanente da baciloscopia de escarro até o término do tempo convencional de tratamento), abandono (não comparecimento na unidade de saúde por tempo superior a 30 dias após a última consulta), falência (evolução desfavorável, com baciloscopia positiva no escarro por 2 meses consecutivos ou mais, a partir do 4º ou 5º mês de tratamento), óbito (por qualquer causa durante o período de tratamento) e troca de esquema por toxicidade (troca de um ou mais fármacos motivada por reações adversas).

As reações adversas observadas foram classificadas como digestivas (sintomas como náuseas, vômitos e epigastralgia), dermatológicas (erupções cutâneas), articulares (dores articulares e artrite), auditivas/vestibulares (surdez, zumbidos e tontura), hepáticas (sinais e/ou sintomas de dano hepático e provas de função hepática alterada) e visuais (dificuldade para definir as cores).

Foi considerado como sendo caso de recidiva todo paciente curado com o esquema 3 que voltou a apresentar TB pulmonar bacilífera após 3 ou mais meses da cura, até 5 anos após a alta.

A presença de reações adversas, a idade dos pacientes, o sexo, a cor da pele (branca e não branca), o uso abusivo de álcool, o modo de uso dos fármacos anti-TB (regular ou irregular) e as doses desses (por kg de peso corporal) foram avaliados como fatores prognósticos em relação aos desfechos do tratamento ou como fatores J Bras Pneumol. 2011;37(4):504-511

de risco em relação às recidivas. Essas mesmas variáveis, com exceção da primeira, também foram avaliadas como potenciais fatores de risco para a ocorrência de reações adversas.

O modo de uso dos fármacos foi avaliado pela regularidade no comparecimento nas consultas e a partir das informações obtidas com o paciente e/ou familiares, registradas no prontuário. Foi considerado como irregular todo paciente que não tomou 10% ou mais das doses recomendadas dos fármacos.

A dose diária dos fármacos foi calculada com base na dose inicial prescrita e no peso do paciente no início do tratamento (mg/kg por dia).

Os desfechos são apresentados como média e desvio-padrão ou frequência absoluta ou relativa de pacientes com determinada característica. Nas comparações dos desfechos entre os pacientes expostos aos fatores de risco ou prognósticos e aqueles não expostos, o teste t de Student foi utilizado para as variáveis contínuas, e o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher foi utilizado para as variáveis categóricas. Para a análise da relação dos fatores associados com o desfecho do retratamento, com a ocorrência de reações adversas ou com a ocorrência de recidivas, utilizou-se a técnica de regressão logística múltipla. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos.

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Escola de Saúde Pública da Secretaria da Saúde do Rio Grande do Sul sob o número 626/11.

Resultados Foram incluídos no estudo 229 pacientes, com média de idade de 38,3 ± 12,1 anos (variação: 17-73 anos), sendo 167 homens (72,9%), 175 brancos (76,4%) e 101 alcoolistas (44,1%).

As doses usadas dos fármacos foram as seguintes: estreptomicina, 17,1 ± 2,8 mg/ kg por dia; etambutol 20,6 ± 3,6 mg/kg por dia; etionamida 12,8 ± 2,1 mg/kg por dia; e pirazinamida 31,9 ± 5,0 mg/kg por dia.

Em 9,6% dos pacientes, a dose prescrita de etambutol foi superior a 25 mg/kg por dia, e em 60,3% dos pacientes, a dose de pirazinamida foi superior a 30 mg/kg por dia. Tais doses são, respectivamente, as doses diárias máximas recomendadas para esses fármacos.

Desfechos do retratamento de pacientes com tuberculose com o uso do esquema 3 em Porto Alegre, Brasil

Tabela 1 - Desfechos do tratamento da tuberculose com o esquema conhecido no Brasil como esquema 3.a Porto Alegre (RS).

Desfechos Total n % Cura 142 62,0 Abandono 33 14,4 Falência 38 16,6 Óbito 9 3,9 Troca do esquema (toxicidade) 7 3,1 Total 229 100,0 Estreptomicina, etambutol, etionamida e pirazinamida por 3 meses + etambutol e etionamida por 9 meses. a

Fizeram uso irregular da medicação 104 pacientes (45,4%). A irregularidade foi significativamente maior entre os alcoolistas do que entre os não alcoolistas (58,4% vs. 36,7%; p = 0,003), assim como essa foi maior entre os pacientes que apresentaram reações adversas digestivas do que entre aqueles que não as apresentaram (59,7% vs. 21,7%; p = 0,002).

Não houve diferenças significativas quanto à irregularidade em função de idade, sexo, cor da pele, dose dos fármacos e outros tipos de reações adversas.

Os desfechos do tratamento dos 229 pacientes podem ser observados na Tabela 1.

Nos 7 pacientes em que houve modificação do esquema por toxicidade, 3 foram curados posteriormente, 1 com o uso do esquema alternativo e 2 com cirurgia de ressecção pulmonar, totalizando 63,3% de curas.

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Na análise bivariada, a taxa de cura foi significativamente menor nos pacientes que usaram irregularmente a medicação, nos que apresentaram reações adversas e nos alcoolistas (Tabela 2). Dentre as reações adversas, apenas as digestivas mostraram-se relacionadas com menores taxas de cura, com valores de 51,5% e 66,9%, respectivamente, nos pacientes com e sem tais reações adversas (p = 0,025).

Observou-se que foi fraca a associação entre a não cura da TB e o uso abusivo de álcool, assim como entre a não cura e a ocorrência de reações adversas. Em ambas as situações, o risco relativo (RR) foi de 1,4. Por outro lado, a associação foi mais forte entre a não cura e a irregularidade do tratamento (RR = 5,8). Isso foi corroborado pelos resultados de análise multivariada, com a técnica de regressão logística múltipla: apenas a irregularidade no uso da medicação mostrou-se associada de forma independente a não cura da TB (OR = 16,5; IC95%: 8,3-33,6; p < 0,0001). Não foram detectadas associações significativas de taxa de cura com sexo ou cor da pele (Tabela 2). A idade média dos pacientes curados foi 39,2 anos e aquela dos não curados foi de 37,1 anos, diferença essa não significativa (p = 0,208). Também não foram detectadas diferenças significativas entre os curados e os não curados quanto às doses dos fármacos.

Reações adversas ocorreram em 95 pacientes (41,5%), sendo que alguns apresentaram mais que um tipo de reação. Ocorreram 72 casos de reações digestivas (31,4% dos pacientes), 21 casos de reações auditivas/vestibulares

Tabela 2 - Distribuição dos potenciais fatores prognósticos, segundo as taxas de cura com o uso do esquema conhecido no Brasil como esquema 3.a Porto Alegre (RS).

Fatores prognósticos Cura Não cura Total p n % n % n Homens 109 65,3 58 34,7 167 0,095 Mulheres 33 53,2 29 46,8 62 Brancos 106 60,6 69 39,4 175 0,420 Não brancos 36 66,7 18 33,3 54 Uso de álcool 55 54,5 46 45,5 101 0,036 Não uso de álcool 87 68,0 41 32,0 128 Com efeitos adversos 51 53,7 44 46,3 95 0,029 Sem efeitos adversos 91 67,9 43 32,1 134 Uso irregular 32 30,8 71 69,2 104 < 0,0001 Uso regular 110 88,0 15 12,0 125 Total 142 62,0 87 38,0 229 Estreptomicina, etambutol, etionamida e pirazinamida por 3 meses + etambutol e etionamida por 9 meses.

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(9,2%), 4 casos de reações articulares (1,7%), 4 casos de reações dermatológicas (1,7%), 3 casos de reações visuais (1,3%) e 5 casos de outros tipos de reações adversas (2,2%). Em apenas 3,1% dos pacientes foi preciso modificar o esquema por toxicidade.

As mulheres e os não alcoolistas apresentaram uma maior proporção de reações adversas. A ocorrência dessas não se mostrou associada com a cor da pele ou com o uso irregular dos fármacos (Tabela 3). Também não houve associação entre as reações adversas e a idade dos pacientes ou entre tais reações e as doses dos fármacos. Na análise multivariada, o uso abusivo de álcool mostrou-se como fator de proteção (OR = 0,46; IC95%: 0,27-0,80; p = 0,006).

A incidência maior de reações adversas nas mulheres do que nos homens decorreu de uma maior frequência de reações adversas digestivas (50,0% vs. 24,6%; p = 0,0002). O mesmo ocorreu com os não alcoolistas em relação aos alcoolistas (39,1% vs. 21,8%; p = 0,005).

Dentre os 142 pacientes curados, foram detectadas 17 recidivas (12,0%) nos 5 anos de seguimento, sendo 14 (9,9%) nos 2 primeiros anos. Em função do pequeno tamanho da amostra, não foi possível a detecção de associações significativas entre recidiva e potenciais fatores de risco examinados neste estudo.

Discussão O esquema 3 foi estabelecido para ser aplicado nos casos de falência do esquema de curta duração com rifampicina, isoniazida

e pirazinamida. Em geral, essas falências são observadas em pacientes que não aderem ao tratamento com o esquema RHZ. É reconhecido na literatura que quanto mais irregular for o tratamento, maiores são as taxas de abandono, de falência e de óbito e, em consequência, menor a taxa de cura.(8) Em um estudo conduzido em Porto Alegre entre 1983 e 1987 com 399 adultos bacilíferos, tratados com o esquema RHZ, no qual 18,3% dos pacientes fizeram uso irregular dos fármacos, observou-se que a taxa de falência foi 7,5 vezes maior no grupo com uso irregular do que no grupo com uso regular.(5) Uma alta proporção dos pacientes para os quais foi indicado o esquema 3 possuía história prévia de uso irregular dos fármacos, e, por isso, apresentavam, ab initio, um expressivo risco de repetir a irregularidade com o retratamento.

Esse risco era potencializado pelo fato de que o esquema 3 inclui um número maior de fármacos para serem usados por tempo maior e também pelo fato de que um dos fármacos tem administração parenteral. A taxa de irregularidade no uso do esquema SEEtZ foi de 45,4%, ou seja, 2,5 vezes maior do que o observado no estudo anteriormente referido com o esquema RHZ.(5) No entanto, essa taxa de irregularidade pode ser maior ainda, pois os dados sobre o modo de uso dos fármacos basearam-se, em parte, em informações prestadas pelos pacientes, que poderiam ter omitido o uso irregular dos fármacos, constituindo, assim, um viés de informação.

A irregularidade geralmente se deve a problemas psicossociais, como o alcoolismo, que é uma situação reconhecida como de risco para a

Tabela 3 - Distribuição de potenciais fatores de risco para o surgimento de efeitos adversos com o uso do esquema conhecido no Brasil como esquema 3.a Fatores de risco Com efeitos adversos Sem efeitos adversos Total p n % n % n Homens 61 36,5 106 63,5 167 0,012 Mulheres 34 54,8 28 45,2 62 Brancos 76 43,4 99 56,6 175 0,282 Não brancos 19 35,2 35 64,8 54 Uso de álcool 31 30,7 70 69,3 101 0,003 Não uso de álcool 64 50,0 64 50,0 128 Uso regular 47 37,6 78 62,4 125 0,191 Uso irregular 48 46,2 56 53,8 104 Total 95 41,5 134 58,5 229 Estreptomicina, etambutol, etionamida e pirazinamida por 3 meses + etambutol e etionamida por 9 meses.

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não adesão ao tratamento,(8,9) mas que pode ser devida também à toxicidade dos medicamentos, que determina interrupções frequentes no uso dos fármacos. Neste estudo, a prevalência de alcoolismo foi de 44,1% e a incidência de reações adversas foi de 41,5%, sendo essa última taxa bem superior à observada com o uso do esquema 1.(4) Observamos que tanto os pacientes alcoolistas, quanto os pacientes com reações adversas, fizeram uso irregular da medicação em proporção significativamente maior do que os demais.

No caso particular das reações adversas digestivas, não se pode afastar a possibilidade de que realmente essas tenham interferido nos desfechos, principalmente entre as mulheres, com incidência significativamente maior do que nos homens (p = 0,0002).

Os alcoolistas apresentaram taxas menores de reações adversas do que os não alcoolistas. Na análise estatística, o uso de álcool mostrou-se como fator de proteção para a ocorrência de reações adversas. Dadas as características retrospectivas deste estudo, explicações para esse achado não puderam ser exploradas pelos autores. No entanto, uma possível explicação para essa proteção seria o fato de os alcoolistas terem usado uma menor quantidade de comprimidos prescritos.

A taxa geral de cura com o uso do esquema 3 foi de 62%. Essa baixa taxa deve-se principalmente à irregularidade do tratamento, pois, dentre os pacientes que usaram os fármacos de modo irregular, apenas 31% foram curados.

Entre os pacientes que usaram regularmente os fármacos, a taxa de cura foi quase três vezes maior, chegando a 88%, resultado bastante satisfatório, inclusive superior aos 85% recomendados pela Organização Mundial da Saúde como meta para a cura de casos bacilíferos,(10) apesar das limitações dos fármacos que compõem o esquema. A estreptomicina e a etionamida não são fármacos de primeira linha no tratamento da TB,(2) pelo seu baixo poder bactericida e esterilizante das lesões.(6) Além disso, a etionamida apresenta maior potencial para o desenvolvimento de reações adversas digestivas do que os demais fármacos do esquema.(2,3) Porém, não se pode excluir que, em alguns casos, o insucesso do tratamento se deva à resistência primária aos fármacos, uma vez que não foram feitos testes de sensibilidade antes do

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inicio do tratamento. Isso impossibilitou que os autores pudessem avaliar, separadamente, os casos de resistência primária e os casos de resistência adquirida, esses últimos, em geral, secundários ao uso irregular dos fármacos.

Há um consenso internacional que considera que um bom esquema não deve apresentar uma taxa de recidiva superior a 5%.(11) No presente estudo, os pacientes curados com o uso do esquema 3 apresentaram uma taxa de recidiva de 12% nos 5 anos de acompanhamento. Essa taxa foi quase três vezes maior que a taxa observada em Porto Alegre com o uso do esquema RHZ. (12) Partindo-se do pressuposto de que sejam casos de reativação endógena, por causa de cura bacteriológica incompleta, as recidivas podem ter decorrido do fraco poder bactericida do esquema, do tempo inadequado de tratamento (apenas 12 meses), da utilização de subdoses dos fármacos (no caso de uso irregular) ou, ainda, da escolha desses sem ter sido levada em consideração a presença de resistência pré-existente.(12) Dessa forma, o esquema 3 não se mostrou adequado para o tratamento de 38% dos casos de falência do esquema RHZ, assim como para 12% dos curados com o esquema e que apresentaram recidiva da doença, em função de três grandes problemas: o esquema 3 é indicado para uma população selecionada de alto risco de não adesão ao tratamento; a etionamida é pouco potente e apresenta alta incidência de reações adversas digestivas que, possivelmente, contribuem para a irregularidade do tratamento; e a duração do esquema de tratamento é de apenas 12 meses. Por outro lado, considerando a alta taxa de cura entre os pacientes que fizeram uso regular da medicação, o esquema 3, estendido para 18 meses, poderia ser cogitado para pacientes com comprovada adesão ao tratamento e para os quais outros esquemas mais efetivos não puderem ser administrados por quaisquer motivos.

Uma das limitações do presente estudo foi a não utilização dos dados de um dos três ambulatórios de atendimento de casos de falência do esquema 1. Esse possível viés de seleção é parcialmente minimizado pela homogeneidade de todos os pacientes, conforme pode ser verificado no sistema de informações pesquisado, o qual indica que os pacientes do ambulatório não estudado tinham uma distribuição por sexo J Bras Pneumol. 2011;37(4):504-511

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e idade, além de taxas de cura, semelhantes às dos pacientes incluídos no presente estudo.

Outra possível limitação está relacionada com a não realização de testes de sensibilidade antes do início do tratamento. Porém, em função da magnitude da relação observada entre o uso irregular dos fármacos e a baixa taxa de cura, os eventuais casos de resistência primária não devem estar influindo nos desfechos. O potencial viés de informação decorrente do fato de que o tratamento tenha sido autoadministrado é outra limitação do estudo. Se pudessem ser retirados do grupo de pacientes que usou regularmente a medicação aqueles pacientes que tenham omitido a irregularidade do tratamento, a taxa de cura possivelmente seria maior do que os 88% anteriormente referidos. Não foram tampouco coletadas informações relativas a potenciais fatores de confusão hoje considerados clássicos, tais como o nível de escolaridade, o nível de renda ou a classe social. Dados sobre outros fatores, como o uso de drogas ilícitas e a infecção por HIV, não foram coletados: o primeiro porque era pouco frequente e o segundo por não se dispor rotineiramente, à época, de testes anti-HIV. Finalmente, dadas as características retrospectivas do estudo, não foi possível a obtenção de novas informações que pudessem ser úteis para explorar potenciais hipóteses explicativas.

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Sobre os autores Pedro Dornelles Picon

Médico. Secretaria Estadual da Saúde do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Carlos Fernando Carvalho Rizzon

Médico. Secretaria Estadual da Saúde do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Sergio Luiz Bassanesi

Professor. Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Luiz Carlos Correa da Silva

Professor de Pneumologia. Universidade Federal do Rio Grande do Sul e Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre (RS); e Universidade de Passo Fundo, Passo Fundo (RS) Brasil.

Maria de Lourdes Della Giustina

Médica Pneumologista. Secretaria Estadual da Saúde do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

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Artigo Original Fatores associados ao atraso no diagnóstico da tuberculose pulmonar no estado do Rio de Janeiro* Factors associated with delayed diagnosis of pulmonary tuberculosis in the state of Rio de Janeiro, Brazil

Audry Cristina de Fátima Teixeira Machado, Ricardo Ewbank Steffen, Olivia Oxlade, Dick Menzies, Afrânio Kritski, Anete Trajman

Resumo Objetivo: Estimar o tempo decorrido entre início dos sintomas e diagnóstico de tuberculose pulmonar (tempo do paciente, desde o início dos sintomas até a primeira visita médica, e tempo do sistema de saúde, desde a primeira visita até o diagnóstico) e analisar os fatores associados ao atraso no diagnóstico da tuberculose pulmonar no estado do Rio de Janeiro. Métodos: Inquérito baseado em questionário com 218 pacientes com tuberculose pulmonar, no 2º mês de tratamento, em 20 unidades de saúde e 3 hospitais de oito municípios do estado do Rio de Janeiro. Dados socioeconômicos, dados demográficos, dados sobre o serviço de saúde e história clínica foram coletados. Resultados: A mediana do tempo do início dos sintomas até o diagnóstico foi de 68 dias [intervalo interquartil (II): 35-119 dias]. A mediana do tempo dos pacientes foi de 30 dias (II: 15-60 dias) e a do tempo do sistema de saúde foi de 21 dias (II: 8-47 dias). Um ponto de corte de 21 dias foi adotado para atraso. Os fatores independentes associados ao atraso do paciente foram sexo feminino, tosse e desemprego [OR ajustada (IC95%) = 2,7 (1,3-5,6); 11,6 (2,3-58,8); e 2,0 (1,0-3,8), respectivamente], enquanto aquele associado ao atraso do sistema de saúde foi apenas sexo feminino (OR = 3,2; IC95%: 1,7-6,0). Conclusões: O diagnóstico tardio da tuberculose pulmonar continua sendo um problema no Rio de Janeiro, possivelmente colaborando para a transmissão e a mortalidade. Mulheres e desprivilegiados socioeconomicamente são mais vulneráveis. Tosse crônica talvez seja subestimada como um problema de saúde pelos pacientes. Campanhas educacionais sobre os sintomas da doença e direcionadas às mulheres podem colaborar para reduzir esse atraso.

Descritores: Tuberculose pulmonar/diagnóstico; Diagnóstico tardio; Pesquisas sobre serviços da saúde.

Abstract Objective: To estimate the total time elapsed between symptom onset and diagnosis of pulmonary tuberculosis (patient delay plus health care system delay), analyzing the factors associated with delayed diagnosis in the state of Rio de Janeiro, Brazil. Methods: We conducted a questionnaire-based survey involving 218 pulmonary tuberculosis patients treated for two months at 20 health care clinics and 3 hospitals in eight cities within the state of Rio de Janeiro. We collected socioeconomic and demographic data, as well as data regarding the health care system and the medical history of the patients. Results: The median time elapsed from the onset of symptoms to diagnosis was 68 days (interquartile range [IQR]: 35-119 days). The median patient delay (time from symptom onset to initial medical visit) was 30 days (IQR: 15-60 days), and the median health care system delay (time from initial medical visit to diagnosis) was 21 days (IQR: 8-47 days). A cut-off point of 21 days was adopted. The factors independently associated with patient delay were female gender, cough, and unemployment [adjusted OR (95% CI) = 2.7 (1.3-5.6); 11.6 (2.3-58.8); and 2.0 (1.0-3.8), respectively], whereas only female gender was independently associated with health care system delay (OR= 3.2; 95% CI: 1.7-6.0). Conclusions: Delayed diagnosis of pulmonary tuberculosis remains a problem in Rio de Janeiro, increasing the risk of transmission and mortality, that risk being greater for women and the socioeconomically disadvantaged. Patients might not recognize the significance of chronic cough as a health problem. Tuberculosis education programs targeting women might improve this situation.

Keywords: Tuberculosis, pulmonary/diagnosis; Delayed diagnosis; Health care surveys. * Trabalho realizado na Universidade Federal do Rio de Janeiro e na Universidade Gama Filho, Rio de Janeiro (RJ) Brasil; e na McGill University, Montreal (QC) Canadá.

Endereço para correspondência: Audry Cristina de Fátima Teixeira Machado. Rua Geraldo Martins, 201, apto. 703, Jardim Icaraí, CEP 24220-380, Niterói, RJ, Brasil.

Tel. 55 21 8106-6992. E-mail: audrycftm@gmail.com Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro de Canadian Institutes of Health Research (CIHR, Institutos de Pesquisa em Saúde do Canadá), International Clinical Operational and Health Services Research and Training Award, Edital ICOHRTA AIDS/ TB 5 U2R TW006883-02, e Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ, processo E-26/170.419/2007 e E-26/102.712/2008). Anete Trajman e Afrânio Kritski são bolsistas de produtividade do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). Audry Machado foi bolsista de mestrado da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).

Recebido para publicação em 15/2/2011. Aprovado, após revisão, em 9/5/2011.

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Fatores associados ao atraso no diagnóstico da tuberculose pulmonar no estado do Rio de Janeiro

Introdução O diagnóstico tardio da tuberculose (TB) pulmonar pode resultar em apresentação mais grave da doença, com mais sequelas a longo prazo, maior mortalidade e perpetuação da cadeia de transmissão.(1) O diagnóstico precoce e o pronto início do tratamento medicamentoso são fundamentais para um efetivo controle da doença.(1) O conhecimento dos fatores associados ao atraso no diagnóstico pode ser importante para apontar possíveis estratégias para a redução desse atraso.

Apesar de ser uma doença infecciosa prevenível e curável, a TB continua sendo um problema de saúde pública mundial.(2) Estima-se que, a cada ano, 9,4 milhões de novos casos de TB ocorram em todo o mundo e que quase 2 milhões de pessoas morram com TB. Segundo estimativas da Organização Mundial da Saúde, dos 22 países que representam 80% dos casos de TB no mundo, o Brasil encontra-se na 19ª posição.(2) O estado do Rio de Janeiro apresenta a maior taxa de incidência de TB no país (71,8/100.000 habitantes em 2010)(3) e a maior taxa de mortalidade (5,0 por 100 mil habitantes em 2009),(3) correspondendo ao dobro da taxa média nacional, apesar de ter implementado a estratégia de directly observed treatment, short-course (DOTS, tratamento diretamente observado) desde 1999.(4) A descentralização do tratamento para a atenção básica é uma das metas do Ministério da Saúde do Brasil para o controle da TB, tendo em vista, entre outras razões, a proximidade do paciente com o serviço de saúde e a hierarquização na complexidade do atendimento.(5) O estado do Rio de Janeiro encontra-se em significativo atraso na expansão da estratégia DOTS e da cobertura pelas equipes de saúde da família.(6) Esse estado possui um dos percentuais de cura mais baixos do país,(3) incluindo o percentual de pessoas vivendo em privação de liberdade,(3) e concentra a maior quantidade de casos de TB multirresistente, com 42,6% dos casos de TB multirresistente notificados no país.(5) Dentre os municípios prioritários, a Secretaria de Estado de Saúde e Defesa Civil do Rio de Janeiro reconheceu 14 em situação mais grave, com maior carga de doença.(6) Os objetivos do presente estudo foram estimar o tempo decorrido entre o início dos

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sintomas e o diagnóstico de TB pulmonar e suas subdivisões (o tempo do paciente, desde o início dos sintomas até a primeira procura por auxílio, e o tempo do sistema de saúde, desde o primeiro acesso ao sistema de saúde até a data do diagnóstico) e analisar os fatores associados ao diagnóstico tardio em uma amostra de pacientes no estado do Rio de Janeiro.

Métodos Foi realizado um estudo seccional transversal no estado do Rio de Janeiro, no período entre abril de 2007 e maio de 2008. Foram elegíveis pacientes com TB pulmonar inscritos no Programa de Controle da Tuberculose dos 8 municípios participantes do estudo.

Foram incluídos pacientes com TB pulmonar confirmada por exame de escarro (baciloscopia e/ ou cultura para Mycobacterium tuberculosis), no 2º mês de tratamento (5ª-12ª semana), tratados e entrevistados em 20 unidades básicas de saúde — 11 das quais ofereciam DOTS e 9 não — e em 3 unidades hospitalares, todas localizadas em 8 municípios (Rio de Janeiro, Belford Roxo, Itaboraí, Duque de Caxias, Nilópolis, Queimados, Niterói e São Gonçalo) dos 14 que apresentam a maior carga da doença e que fazem parte da região metropolitana do Rio de Janeiro. Esses 14 municípios fazem parte dos 21 municípios prioritários que concentram 72% da população e são responsáveis por 86% dos casos de TB no estado.(4) As unidades foram selecionadas por conveniência pela Secretaria de Estado de Saúde e Defesa Civil do Rio de Janeiro. Foram excluídos pacientes com dificuldade de comunicação oral, aqueles com idade abaixo de 18 anos e os que se recusaram a assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.

O instrumento utilizado foi um questionário para a coleta de dados demográficos, dados socioeconômicos, posse de seguro de saúde, história clínica/comorbidades prévias, tempo em dias desde o início dos sintomas até o diagnóstico, tempo de viagem entre o domicílio e a unidade de saúde, tipo de local procurado pela primeira vez, oferta de DOTS e internação hospitalar. Esse instrumento foi aplicado por estudantes previamente treinados. Os tempos foram classificados em tempo do paciente (entre o início dos sintomas até a procura por auxílio) e o tempo do sistema de saúde (desde a primeira consulta até o diagnóstico). O instrumento fora J Bras Pneumol. 2011;37(4):512-520

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validado em vários países de língua inglesa e espanhola,(7,8) e a versão em português foi validada em um estudo piloto que precedeu a coleta dos dados aqui apresentados.

O tempo do paciente e o tempo do sistema de saúde foram categorizados utilizando-se arbitrariamente o ponto de corte de 21 dias. Um tempo maior ou igual a 21 dias foi considerado diagnóstico tardio. Esse ponto de corte foi estabelecido, no que se refere ao tempo do paciente, com base na definição de paciente sintomático respiratório adotada pelo Programa Nacional de Controle da Tuberculose e com base em uma revisão sistemática,(9) que indicou esse ponto de corte no que se refere ao tempo do sistema de saúde. Outros pontos de corte foram explorados (dados não mostrados) e o tempo de 21 dias foi adequado para detectar associações significativas das variáveis independentes com o diagnóstico tardio.

Os questionários foram digitados e as informações foram armazenadas em um banco de dados do programa Microsoft Office Access 2007, com dupla entrada, e exportados para uma planilha Microsoft Office Excel 2007. A análise dos dados foi realizada com o pacote estatístico Statistical Analysis System, versão 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA). A associação das variáveis independentes com o desfecho (diagnóstico tardio) foi analisada por meio de OR e cálculo do IC95%. As variáveis que apresentaram uma associação marginal (p < 0,20) na análise univariada foram incluídas em uma análise multivariada por regressão logística para cálculo da OR ajustada.

O estudo foi aprovado pelo Comitê Nacional de Ética em Pesquisa, parecer 235/2007.

Resultados As características dos 218 pacientes estão apresentadas na Tabela 1. A mediana de tempo desde o início dos sintomas até o diagnóstico (tempo total) foi de 68 dias, com intervalo interquartil (II) de 35-119 dias. A mediana de tempo do paciente foi de 30 dias (II: 15-60 dias) e aquela de tempo do sistema de saúde foi de 21 dias (II: 8-47 dias). Os fatores independentemente associados ao atraso do paciente foram sexo feminino, presença de tosse e desemprego (Tabela 2), enquanto o único fator associado ao atraso do sistema de saúde no modelo final foi sexo feminino (Tabela 3).

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Tabela 1 - Características dos 218 pacientes com tuberculose pulmonar entrevistados a partir do 2º mês de tratamento. Estado do Rio de Janeiro, 2008.

Características Sexo Feminino Masculino Idade, anos < 35 ≥ 35 Escolaridade Nenhuma Ensino fundamental Ensino médio incompleto Ensino médio completo Ensino superior Número de moradores por residência 1 2-4 ≥5 Renda individual mensal, US$a < 55 55-222 222-444 > 444 Renda familiar mensal, US$a < 55 55-222 222-444 > 444 Situação de emprego Empregado Estudante Desempregado Aposentado Comorbidades Não Sim Primeiro local procurado Unidade básica Hospital Clínica/médico particular Farmácia Outrosb Tempo para chegar à unidade, min < 40 ≥ 40 Seguro saúde Não Sim Hospitalização Não Sim História de tratamento de tuberculose Caso novo Retratamento DOTS próximo à residênciac Não Sim

n (%) 79 (36) 139 (64) 114 (52) 104 (48) 29 (13) 103 (47) 21 (10) 53 (24) 12 (6) 25 (11) 143 (66) 50 (23) 132 (61) 51 (23) 15 (7) 20 (9) 40 (18) 64 (29) 49 (23) 65 (30) 118 (54) 12 (5) 71 (33) 17 (8) 145 (67) 73 (33) 72 (33) 87 (40) 36 (16) 21 (10) 2 (1) 112 (51) 106 (49) 184 (84) 34 (16) 189 (87) 29 (13) 187 (86) 31 (14) 102 (49) 108 (51)

DOTS: directly observed treatment, short-course (tratamento diretamente observado). aCotação do dólar na data da entrevista: US$ 1,00 = R$ 1,80. b1 curandeiro e 1 por busca ativa. c Provenientes de hospitais: 8.

Fatores associados ao atraso no diagnóstico da tuberculose pulmonar no estado do Rio de Janeiro

Tabela 2 - Fatores associados ao tempo do paciente. Rio de Janeiro, 2008.

Fatores > 21 ≤ 21 ORa dias dias (IC95%) n (%) n (%) Sexo Feminino 66 (84) 13 (16) 3,0 (1,4-6,2) Masculino 88 (63) 51 (37) 1,0 Idade, anos < 35 76 (77) 23 (23) 1,7 (0,9-3,3) ≥ 35 78 (66) 41 (34) 1,0 Escolaridade Analfabeto/ensino fundamental 94 (73) 38 (27) 1,1 (0,6-2,0) Ensino médio e superior 60 (65) 26 (35) 1,0 Renda individual mensal pré-diagnóstico, US$b < 223 123 (75) 41 (25) 2,2 (1,1-4,5) ≥ 223 31 (57) 23 (43) 1,0 Renda familiar mensal pré-diagnóstico, US$b < 223 80 (77) 24 (23) 1,8 (1,0-3,4) ≥ 223 74 (65) 40 (35) 1,0 Situação de empregoc Desempregado 80 (79) 21 (21) 2,2 (1,2-4,3) Empregado/aposentado 70 (63) 41 (39) 1,0 Comorbidades Não 101 (69) 45 (31) 0,8 (0,4-1,6) Sim 53 (73) 19 (27) 1,0 História de tratamento de tuberculose Caso novo 131 (70) 56 (30) 0,8 (0,3-2,1) Retratamento 23 (74) 8 (26) 1,0 Tosse Não 2 (18) 9 (82) 0,1 (0,0-0,4) Sim 152 (73) 55 (27) 1,0 Escarro Não 33 (60) 22 (40) 0,5 (0,3-1,0) Sim 121 (74) 42 (26) 1,0 Hemoptise Não 104 (68) 48 (32) 0,7 (0,3-1,4) Sim 50 (76) 16 (24) 1,0 Febre Não 37 (71) 15 (29) 1,0 (0,5-2,2) Sim 117 (70) 49 (30) 1,0 Fadiga Não 32 (67) 16 (33) 0,8 (0,4-1,7) Sim 122 (72) 48 (28) 1,0 Emagrecimento Não 22 (65) 12 (35) 0,7 (0,3-1,7) Sim 132 (71) 52 (29) 1,0 Tempo para chegar à unidade, min ≥ 40 82 (77) 24 (23) 2,0 (1,0-3,6) < 40 72 (64) 40 (36) 1,0

515

p

OR ajustada

0,003

2,7 (1,3-5,6)

0,100

-

0,939

-

0,022

-

0,072

-

0,015

2,0 (1,0-3,8)

0,605

-

0,800

-

< 0,001 11,6 (2,3-58,8)

0,067

-

0,352

-

0,935

-

0,613

-

0,534

-

0,049

-

DOTS: directly observed treatment, short-course (tratamento diretamente observado). aOR = 1,0 (referência). bCotação do dólar na data da entrevista: US$ 1,00 = R$ 1,80. cSomente estudantes: 6. d Provenientes de hospitais: 8. e1 curandeiro e 1 por busca ativa.

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Machado ACFT, Steffen RE, Oxlade O, Menzies D, Kritski A, Trajman A

Tabela 2 - Continuação...

Fatores

DOTS próximo à residênciad Não Sim Seguro saúde Não Sim Hospitalização Não Sim Primeiro local procurado Hospital Clínica/médico particular Farmácia Unidade básica Outrose Número de moradores por residência 1 2-4 ≥5

> 21 dias n (%)

≤ 21 dias n (%)

ORa (IC95%)

p

OR ajustada

73 (72) 75 (69)

29 (28) 35 (31)

1,1 (0,6-2,1) 1,0

0,852

-

133 (72) 21 (62)

51 (28) 13 (38)

1,6 (0,7-3,7) 1,0

0,302

-

136 (72) 18 (62)

53 (28) 11 (38)

1,6 (0,6-3,8) 1,0

0,384

-

56 (64) 26 (72) 16 (76) 55 (76)

31 (36) 10 (28) 5 (24) 17 (24)

0,6 (0,3-1,2) 0,8 (0,3-2,2) (0,3-3,6) 1,0

0,843

-

17 (68) 100 (70) 37 (74)

8 (32) 43 (30) 13 (26)

0,8 (0,2-2,4) 0,8 (0,4-1,8) 1,0

0,633

-

DOTS: directly observed treatment, short-course (tratamento diretamente observado). aOR = 1,0 (referência). bCotação do dólar na data da entrevista: US$ 1,00 = R$ 1,80. cSomente estudantes: 6. d Provenientes de hospitais: 8. e1 curandeiro e 1 por busca ativa.

Utilizando outros pontos de corte dos atrasos, os resultados foram consistentes (dados não mostrados).

Dos 218 entrevistados, o número de visitas às unidades de saúde antes do diagnóstico foi a seguinte: uma visita, em 45 pacientes (21%); duas visitas, em 78 (36%); três, em 62 (28%); quatro, em 24 (11%); e cinco, em 9 (4%). O tipo de local procurado pela primeira vez foi o hospital, em 87 casos (40%); unidade básica de saúde, em 72 casos (33%); rede particular (clínica e consultório), em 36 (17%); farmácia, em 21 (9%); e outros (curandeiro e busca ativa), em 2 (1%). O diagnóstico foi realizado em unidades básicas de saúde, em 178 casos (82%); em hospitais, em 29 (13%); e na rede particular, em 11 (5%).

Discussão Não há uma definição consensual do tempo aceitável para o diagnóstico da TB. De acordo com uma revisão sistemática recentemente publicada,(9) nos países desenvolvidos, o J Bras Pneumol. 2011;37(4):512-520

tempo médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico é de 61,3 dias, com média de tempo do paciente de 25,8 dias e média de tempo do sistema de saúde de 21,5 dias, ao passo que, nos países em desenvolvimento, essas médias são, respectivamente, de 67,8, 31,7 e 28,4 dias. No presente estudo, as medianas de tempo total (68 dias) e de tempo do paciente (30 dias) para o diagnóstico de TB foram similares ao encontrado em países em desenvolvimento, enquanto a mediana de tempo do sistema de saúde (21 dias) foi similar àquela de países desenvolvidos,(9) o que sugere uma maior dificuldade de acesso ao sistema de saúde inerente aos países de baixa e média renda. Entretanto, comparando tempo até o diagnóstico ao de outras capitais brasileiras, esse foi inferior: a média de tempo em Vitória (ES) foi de 110 dias,(10) enquanto, em Recife (PE), esse tempo foi de 90 dias, com média de 142 dias.(11) Apesar de inferior ao de outros locais no país, o diagnóstico da TB nos pareceu tardio.

O tempo do sistema de saúde, embora similar ao dos países desenvolvidos, precisa ser ainda

Fatores associados ao atraso no diagnóstico da tuberculose pulmonar no estado do Rio de Janeiro

Tabela 3 - Fatores associados ao tempo do sistema de saúde. Rio de Janeiro, 2008.

Fatores > 21 dias ≤ 21 dias ORa (IC95%) n (%) n (%) Sexo Feminino 55 (70) 24 (30) 3,2 (1,7-6,0) Masculino 58 (42) 81 (58) 1,0 Idade, anos < 35 51 (52) 48 (48) 1,0 (0,6-1,7) ≥ 35 62 (52) 57 (48) 1,0 Escolaridade Analfabeto/ensino fundamental 66 (50) 66 (50) 0,8 (0,5-1,5) Ensino médio e superior 39 (45) 47 (55) 1,0 Renda individual mensal pré-diagnóstico, US$b < 223 87 (53) 77 (47) 1,2 (0,6-2,4) ≥ 223 26 (48) 28 (52) 1,0 Renda familiar mensal pré-diagnóstico, US$b < 223 55 (53) 49 (47) 1,1 (0,6-1,9) ≥ 223 58 (51) 56 (49) 1,0 Situação de empregoc Desempregado 53 (52) 48 (48) 1,0 (0,6-1,8) Empregado/aposentado 58 (52) 53 (48) 1,0 Comorbidades Não 78 (53) 68 (47) 1,2 (0,7-2,2) Sim 35 (49) 37 (51) 1,0 História de tratamento de tuberculose Caso novo 102 (55) 85 (45) 2,2 (0,9-5,2) Retratamento 11(35) 20 (65) 1,0 Tosse Não 4 (36) 7 (64) 0,5 (0,1-2,0) Sim 109 (53) 98 (47) 1,0 Escarro Não 31 (56) 24 (44) 1,3 (0,7-2,5) Sim 82 (50) 81 (50) 1,0 Hemoptise Não 83 (55) 69 (45) 1,4 (0,8-2,7) Sim 30 (45) 36 (55) 1,0 Febre Não 31 (60) 21 (40) 1,5 (0,8-3,0) Sim 82 (49) 84 (51) 1,0 Fadiga Não 22 (46) 26 (54) 0,7 (0,4-1,5) Sim 91 (54) 79 (46) 1,0 Emagrecimento Não 16 (47) 18 (53) 0,8 (0,4-1,8) Sim 97 (53) 87 (47) 1,0 Tempo para chegar à unidade, min ≥ 40 87 (56) 68 (44) 1,8 (1,0-3,4) < 40 26 (41) 37 (59) 1,0

517

p

< 0,001

0,960

0,594

0,640

0,872

0,916

0,600

0,076

0,457

0,534

0,274

0,259

0,436

0,675

0,066

DOTS: directly observed treatment, short-course (tratamento diretamente observado). aOR = 1,0 (referência). bCotação do dólar na data da entrevista: US$ 1,00 = R$ 1,80. cSomente estudantes: 6. d Provenientes de hospitais: 8. e1 curandeiro e 1 por busca ativa.

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Machado ACFT, Steffen RE, Oxlade O, Menzies D, Kritski A, Trajman A

Tabela 3 - Continuação...

Fatores DOTS próximo à residênciad Não Sim Seguro saúde Não Sim Hospitalização Não Sim Primeiro local procurado Hospital Clínica/médico particular Farmácia Unidade básica de saúde Outrose Número de moradores por residência 1 2-4 ≥5 Local do diagnóstico Clínica/consultório médico Unidade básica de saúde

> 21 dias n (%)

≤ 21 dias n (%)

ORa (IC95%)

p

59 (57) 51 (47)

43 (43) 57 (53)

1,5 (0,9-2,7) 1,0

0,161

94 (51) 19 (56)

90 (49) 15 (44)

0,8 (0,4-1,8) 1,0

0,743

96 (51) 17 (59)

93 (49) 12 (41)

0,7 (0,3-1,7) 1,0

0,558

42 (48) 23 (64) 15 (71) 32 (44)

45 (52) 13 (36) 6 (29) 40 (56)

1,2 (0,6-2,3) 2,2 (0,9-5,5) 3,1 (1,0-10,3) 1,0

0,001

19 (76) 74 (52) 20 (40)

6 (24) 69 (48) 30 (60)

4,8 (1,5-16,2) 1,6 (0,8-3,3) 1,0

0,350

24 (60) 89 (50)

16 (40) 89 (50)

1,5 (0,7-3,2) 1,0

0,333

DOTS: directly observed treatment, short-course (tratamento diretamente observado). aOR = 1,0 (referência). bCotação do dólar na data da entrevista: US$ 1,00 = R$ 1,80. cSomente estudantes: 6. d Provenientes de hospitais: 8. e1 curandeiro e 1 por busca ativa.

drasticamente reduzido. Para contornar essas limitações, a comunidade científica tem concentrado esforços em encontrar testes diagnósticos rápidos, baratos e passíveis de serem utilizados no local do atendimento, conhecido como point of care. Um exemplo desses testes, o qual recentemente trouxe esperanças pela sua elevada acurácia, simplicidade e rapidez, é o teste GeneXpert (Cepheid, Sunnyvale, CA, EUA),(12) que necessita agora de estudos de implementação e de custo-efetividade em países de baixa e média renda, como é o caso do Brasil. O achado de que, apesar desse longo tempo, mais da metade dos pacientes tenha se apresentado duas ou mais vezes para consultas antes do diagnóstico corrobora a impressão de que a dificuldade maior não é somente a baixa suspeita diagnóstica, mas também a falta de agilidade nos resultados de exames. Por outro lado, um baixo índice de suspeita de TB, principalmente em mulheres, nas quais a doença é menos prevalente, também pode explicar, parcialmente, esse retardo.

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Vários fatores foram associados ao atraso do paciente, no Brasil e em outros países, tais como escolaridade, renda, desemprego, gênero e dificuldade de acesso à rede pública de saúde.

(13-15) A iniquidade entre os gêneros e o status socioeconômico no acesso ao diagnóstico, bem como nos desfechos do tratamento, foi reconhecida em diferentes estudos.(16-21) Em relação ao gênero, essas diferenças foram atribuídas à dificuldade em fornecer escarro,(19) ao medo do estigma e à maior barreira de acesso ao sistema.(20,21) Outra possível explicação para esse achado é a dupla jornada de trabalho das mulheres na atualidade, que resulta em menos tempo para o autocuidado. Achados divergentes relacionados ao gênero, entretanto, foram relatados em um estudo realizado no município de Duque de Caxias (RJ), que possui uma das mais elevadas taxas de abandono do estado.

Naquele estudo, o retardo diagnóstico foi maior (90 dias) e não foi associado ao gênero.(18) Os achados divergentes podem estar relacionados ao desenho do estudo, uma vez que os pacientes

Fatores associados ao atraso no diagnóstico da tuberculose pulmonar no estado do Rio de Janeiro

entrevistados naquele estudo estavam no início do tratamento, enquanto no presente estudo, os pacientes já estavam em tratamento há 2 meses, em média. Embora a renda não tenha sido associada ao atraso na nossa amostra, como em estudos prévios, o desemprego, que pode ser considerado uma variável proxy do status socioeconômico, resultou em uma chance duas vezes maior de atraso. A renda declarada não é, de fato, considerada uma boa estimativa do status socioeconômico.

O curioso achado de que a tosse resulta em uma chance acima de 11 vezes maior para o retardo da procura por atendimento do médico, o que já fora descrito anteriormente,(9) pode ter diferentes explicações. Por um lado, pacientes com tosse crônica podem demorar mais a procurar auxílio por esse sintoma. Infelizmente, não coletamos dados sobre tabagismo e outros sintomas respiratórios, que poderiam sugerir tosse crônica por outros motivos. Por outro lado, é possível que a tosse não seja considerada um sintoma relevante para o paciente. Várias hipóteses na esfera antropológica e cultural podem explicar esse achado, como o quê é definido como doença ou sintoma, em sua particularidade, pelos indivíduos.(22,23) Finalmente, a desinformação sobre a TB e o significado dos seus sintomas podem contribuir para esse achado.(24) Nosso estudo não permite discernir quais desses fatores estão de fato implicados no diagnóstico tardio.

A elevada procura por hospitais como primeiro local de atendimento reflete a precariedade do sistema de atenção básica no estado. Interessantemente, embora a maioria dos pacientes ainda procurasse hospitais para a primeira consulta, o diagnóstico foi realizado na unidade básica de saúde em mais de 80% dos casos. As carências para o diagnóstico e a conduta na TB nos serviços de emergências dos hospitais públicos no RJ foram relatadas previamente.(25) O estudo encerra algumas limitações. O questionário utilizado não abordou a questão do tabagismo, não avaliou o grau de conhecimento e crenças sobre a doença, nem tentou explicar as razões do atraso; apenas buscou fatores associados que apontassem questões para estudos qualitativos. Além disso, o desenho do estudo não permite avaliar os doentes que não tem sequer acesso ao serviço de saúde

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e ao diagnóstico da doença. Por fim, há a possibilidade de que a coleta de informações a partir do segundo mês de tratamento proporcione um viés de memória. Entretanto, alguns de seus pontos fortes incluem o fato de ter abrangido 8 dos 14 municípios prioritários do estado, de ter incluído apenas pacientes com confirmação diagnóstica, além da aplicação prévia do questionário em um estudo piloto, o que permitiu melhorar o instrumento de coleta de dados. Finalmente, a análise dos dados foi consistente mesmo utilizando diferentes pontos de corte para o desfecho.

Em conclusão, o diagnóstico da TB é tardio no estado do Rio de Janeiro, e o atraso decorre principalmente do tempo decorrido até a primeira procura por auxílio médico, sobretudo entre mulheres, desempregados, e aqueles com tosse crônica. Recomendamos a realização de pesquisas utilizando a metodologia qualitativa para esclarecer melhor os motivos do retardo diagnóstico. Ao Ministério da Saúde, recomendamos o reforço das campanhas educativas sobre os sintomas, principalmente voltadas para as mulheres. Finalmente, recomendamos a organização do sistema de saúde do estado, com melhorias no acesso e na acessibilidade às unidades básicas de saúde e rapidez no diagnóstico, bem como a busca ativa entre as mulheres; tais providências poderiam colaborar para a redução desse atraso, as quais foram apontadas como importantes em estudos prévios.

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Sobre os autores Audry Cristina de Fátima Teixeira Machado

Professora de Pneumologia. Faculdade de Medicina da Universidade Gama Filho, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Ricardo Ewbank Steffen

Mestrando em Clínica Médica. Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Olivia Oxlade

Pós-doutoranda. McGill University, Montreal (QC) Canadá.

Dick Menzies

Diretor. Instituto do Tórax de Montreal; e Professor Titular. McGill University, Montreal (QC) Canadá.

Afrânio Kritski

Coordenador do Programa Acadêmico de Tuberculose. Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Anete Trajman

Professora Adjunta. Universidade Gama Filho, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

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Original Article Identification of nontuberculous mycobacteria isolated from clinical sterile sites in patients at a university hospital in the city of Rio de Janeiro, Brazil*, ** Identificação de micobactérias não tuberculosas isoladas de sítios estéreis em pacientes em um hospital universitário na cidade do Rio de Janeiro

Simone Gonçalves Senna, Ana Grazia Marsico, Gisele Betzler de Oliveira Vieira, Luciana Fonseca Sobral, Philip Noel Suffys, Leila de Souza Fonseca

Abstract Objective: To identify nontuberculous mycobacteria (NTM) isolated from sterile sites in patients hospitalized between 2001 and 2006 at the Clementino Fraga Filho University Hospital, located in the city of Rio de Janeiro, Brazil. Methods: During the study period, 34 NTM isolates from sterile sites of 14 patients, most of whom were HIV-positive, were submitted to phenotypic identification and hsp65 PCR-restriction enzyme analysis (PRA).

Results: Most isolates were identified as Mycobacterium avium, followed by M. monacense, M. kansasii, and M. abscessus. Conclusions: The combination of PRA, a relatively simple and inexpensive method, with the evaluation of a few phenotypic characteristics can allow NTM to be accurately identified in the routine of clinical laboratories.

Keywords: Mycobacteria, atypical; Molecular biology; Polymerase chain reaction.

Resumo Objetivo: Identificar micobactérias não tuberculosas (MNT) isoladas de sítios estéreis em pacientes internados no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Rio de Janeiro (RJ) entre 2001 e 2006. Métodos: Durante o período do estudo, 34 isolados de MNT de sítios estéreis de 14 pacientes, a maioria HIV positivos, foram submetidos a identificação fenotípica e hsp65 PCR-restriction enzyme analysis (PRA, análise por enzimas de restrição por PCR do gene hsp65). Resultados: A maioria dos isolados foi identificada como Mycobacterium avium, seguida por M. monacense, M. kansasii e M. abscessus em menores proporções. Conclusões: A combinação de PRA, um método relativamente simples e de baixo custo, com algumas características fenotípicas pode fornecer a identificação correta de MNT na rotina de laboratórios clínicos.

Descritores: Micobactérias atípicas; Biologia molecular; Reação em cadeia da polimerase.

* Study carried out at the Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro, Brazil.

Correspondence to: Simone Gonçalves Senna. Departamento de Microbiologia Médica, Instituto de Microbiologia Prof. Paulo de Góes, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Avenida Carlos Chagas Filho, 373, CCS, Bloco I, Lab. 011, Cidade Universitária, Ilha do Fundão, CEP 21941-902, Rio de Janeiro, RJ, Brasil Tel. 55 21 2560-8344, extension 134. E-mail: simonegsenna@yahoo.com.br Financial support: This study received financial support from the Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, Brazilian National Council for Scientific and Technological Development) and Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ, Rio de Janeiro Research Foundation).

Submitted: 28 January 2011. Accepted, after review: 2 May 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Senna SG, Marsico AG, Vieira GBO, Sobral LF, Suffys PN, Fonseca LS

Introduction In recent years, the number of nontuberculous mycobacteria (NTM) isolated from clinical specimens has increased, partly due to opportunistic infections accompanying immunosuppression. Traditionally, the definitive diagnosis of mycobacterial infections has been dependent on the isolation and identification of causative agents and has required a series of specialized physiological and biochemical tests.

Because mycobacterium species have different drug susceptibilities, precise identification is crucial for the adoption of appropriate drug therapy and can ultimately influence patient outcome.(1) Plikaytis et al.(2) and Telenti et al.,(3) using separate gene regions, described the successful identification of mycobacteria by using restriction digest analysis of amplified hsp65 fragments—hsp65 PCR-restriction enzyme analysis (PRA). Most of the DNA patterns generated by restriction enzyme analysis of Mycobacterium-specific PCR products are species-specific, and PRA of part of the hsp65 gene is just one approach that has been used as a means of identifying mycobacterium species.(4) The objective of the present study was to identify, using the PRA method, isolates collected between 2001 and 2006 from sterile sites of clinical inpatients at a university hospital in the city of Rio de Janeiro, Brazil.

Methods Between 2001 and 2006, 34 atypical mycobacterial isolates from various biological specimens (at least one from a sterile site in each patient) were identified. These samples were collected from 14 patients hospitalized at the Clementino Fraga Filho University Hospital, located in the city of Rio de Janeiro, Brazil. The medical records of the 14 patients were reviewed retrospectively. Of the 14 patients, 12 were HIV-positive.

The isolates were cultured on LöwensteinJensen medium. The phenotypic identification was carried out by means of standard biochemical tests (arylsulfatase, catalase, Tween hydrolysis, tellurite reduction, niacin production, urease, and nitrate reduction),(5) as well as by evaluation of pigment production, growth rate, and colony characteristics.

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Nucleic acid from clinical isolates was extracted by submitting a loopful of a colony growth from the solid culture in 50 µL of ultrapure water. The mixture was boiled once for 10 min and frozen at −20°C overnight. After a brief centrifugation, 10 µL of the supernatant was used for amplification.

The preparation of PCR was carried out with 10 µL of the genomic DNA extract, 20 pmol of hsp65-specific primers(3)—tb11 (ACCAACGATGGTGTGTCCAT) and tb12 (CTTGTCGAACCGCATACCCT)—50 mM KCl, 10 mM Tris-HCl (pH 8.3), 1.5 mM MgCl2, 50% glycerol, 200 µM deoxynucleotide triphosphate, and 1.5 U of Taq polymerase (Invitrogen, Karlsruhe, Germany) to yield a final volume of 50 µL. The reactions were performed using a DNA analyzer system (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). PCR amplification was performed as follows: initial denaturation at 94°C for 1 min; 45 cycles of denaturation at 94°C for 1 min, annealing at 60°C for 1 min, extension at 72°C for 1 min; and a final extension step at 72°C for 7 min, followed by a cooling step at 4°C. In order to verify the success of the amplification, the PCR product was run on a 1% agarose gel containing ethidium bromide. Subsequently, 15 µL of PCR products were separately digested with restriction enzymes BstEII (incubated at 60°C for 2 h) and HaeIII (at 37°C for 2 h) in accordance with the manufacturer instructions.

The digestion products were visualized on 3% agarose ultrapure gel + (89 mM Tris, 89 mM boric acid, 2 mM EDTA; pH 8.0) + ethidium bromide. The DNA size markers—50-bp and 25-bp DNA ladders—were applied in three lines (one at each extreme of the gel and one in the center). After electrophoresis at 5 V/cm, the gels were visualized on a UV transilluminator and photographed.

Results Most of the 14 patients selected were HIV-positive. The 34 isolates were biochemically tested (Table 1), and PRA, using BstEII and HaeIII, generated the hsp65 PRA patterns shown in Figure 1. The isolates were submitted to complementary speciation by conventional biochemical tests, and the majority showed the biochemical profile typical of Mycobacterium avium complex (MAC). The results of the PRA and of the biochemical identification were mostly concordant; however, for one isolate, there

Identification of nontuberculous mycobacteria isolated from clinical sterile sites in patients at a university hospital in the city of Rio de Janeiro, Brazil

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Table 1 - Patient characteristics and identification of nontuberculous mycobacteria isolated from sterile sites in patients hospitalized at the Clementino Fraga Filho University Hospital, Rio de Janeiro, Brazil, 2001-2006.

Patient Age, HIV Strains, Clinical Biochemical Molecular method years status n specimens tests (PRA-hsp65) 1 26 + 2 cerebrospinal fluid Mycobacterium M. monacense

flavescens

2 3 4

30 32 33

+ + +

5 6

25 15

+ +

7

41

+

8 9 10

39 33 26

Unknown + +

11 12 13 14

50 52 33 35

â&#x2C6;&#x2019; + + +

3 2 1 1 1 2 1 1 1 1 4 1 5 1 2 1 2 2

blood pleural fluid lymph node BALF pleural biopsy blood lymph node ascitic fluid blood lymph node lymph node blood blood lymph node cardiac valves bone marrow blood blood

MAC MAC MAC

M. avium type I M. avium type I M. avium type I

MAC MAC

M. avium type I M. avium type I

M. fortuitum MAC

M. fortuitum M. avium type I

MAC MAC MAC

M. avium type I M. avium type I M. avium type I

M. chelonae complex

M. abscessus type I M. avium type I M. avium type I M. kansasii type I

MAC MAC

M. kansasii

MAC: M. avium complex; BALF: bronchoalveolar lavage fluid.

was a discrepancy between the PRA-generated pattern and the results of the phenotypic identification. The isolate from patient 1 (in a cerebrospinal fluid sample) was biochemically identified as M. flavescens, whereas the PRA pattern was indicative of M. monacense. The latter strain is a novel species within the genus Mycobacterium: it is pigmented and grows in less than one week on solid medium; therefore, its differentiation from M. flavescens by the phenotypic method is very difficult. However, the PRA method easily differentiates the two species, because the PRA band patterns of M. flavescens and of M. monacense are, respectively, BstEII 440/0/0-HaeIII 150/85/55/0 and BstEII 235/130/85-HaeIII 140/55/50/0. The overall concordance between the two methods was 95.9% (for 47 of 49 isolates). M. avium was mostly isolated from blood, liquor, lymph nodes, biopsy specimens, and disseminated infection.

All of the patients were being treated for HIV, except for patients 11 (an HIV-negative patient) and 8 (whose HIV status was unknown).

Discussion In immunocompromised individuals, infections due to NTM have been shown to be a major cause of morbidity and mortality.(6) We employed phenotypic and molecular techniques to study NTM isolated from sterile sources in

Figure 1 - The hsp65 PRA patterns obtained using BstEII and HaeIII. Lanes 1 to 3 and 5 to 8: Mycobacterium avium type I; lane 4: Mycobacterium intracellulare; M: contains 25-bp and 50-bp molecular weight markers.

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Senna SG, Marsico AG, Vieira GBO, Sobral LF, Suffys PN, Fonseca LS

patients hospitalized between 2001 and 2006.

The patients were HIV-positive under treatment, except for patients 11 (an HIV-negative patient) and 8 (whose HIV status was unknown). In the present study, we opted to use the PRA method because it is rapid and easy to perform, as well as because it can identify multiple mycobacterium species within a single experiment. The PRA method has a broader spectrum than do other molecular methods because it amplifies a conserved hsp65 gene that is present in all mycobacteria and in some other bacteria, such as Nocardia spp. Mycobacteria are ubiquitous in nature and can be found in soil, dust, rocks, bioaerosols, and water.(7) These organisms have been increasingly identified in environments in which the conditions are harsh (low nutrients, low pH, and extreme temperatures).

Biofilm formation is a successful survival strategy for these very hydrophobic organisms.

In the present study, two isolates from cardiac valves in patient 11 (a cardiac surgery patient) were identified as M. abscessus, which was probably introduced via intraoperative contamination. Rapidly growing mycobacteria have been implicated in outbreaks of surgical wound infections(8-11) and post-injection abscesses.(12,13) Catheter-related infections have been also associated with such mycobacteria.(14) Pseudo-outbreaks of diseases, defined as clusters of false infections or artifactual clustering of real infections, have been associated with contaminated bronchoscopes and contaminated tap water used in automated endoscopic cleaning machines.(15,16) Patient 14, who was HIV-positive, developed disseminated M. kansasii infection. This pathogen has frequently been isolated in water distribution networks that feed domestic sinks and showers, and it can be acquired from the environment rather than from human-to-human transmission.(6,17) M. kansasii commonly causes pulmonary infection, similarly to pulmonary tuberculosis, the highest incidence of such infection being in patients with COPD. (18,19) However, M. kansasii can infect the blood, which can lead to death. The identification of the two strains from the cerebrospinal fluid of patient 1 showed discordant results. The strains were identified as M. flavescens by biochemical tests and as M. monacense by the PRA method.

M. monacense is a novel, fast-growing, yellowpigmented, non-photochromogenic species.

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Based on the phenotypic investigation alone, the distinction of this species from other known rapidly growing scotochromogenic strains is problematic. However, it differs from any other mycobacterial species due to its PRA band patterns. One M. monacense strain was reported to be responsible for a severe, post-traumatic wound infection in a healthy boy.(20) We obtained 29 M. avium isolates that infected the majority of the HIV-positive patients. Prior to the AIDS pandemic, MAC was mostly responsible for pneumopathy in patients with basic chronic pulmonary diseases, such as emphysema and chronic bronchitis. In 1981, with the advent of AIDS, MAC came to represent one of the most common bacterial diseases among AIDS patients, the disseminated form of the disease being the major clinical manifestation of the infection. In 1997, Gadelha et al.(21) evaluated the incidence of mycobacterial disease and the MAC colonization of the respiratory and gastrointestinal tracts in AIDS patients in the city of Rio de Janeiro, Brazil. Although the blood cultures of the patients were negative, they were all under treatment with highly active antiretroviral therapy (HAART). In São Paulo, da Silva et al. isolated 103 strains from blood, lymph node, and biopsy samples and, using the PRA method, identified 24 isolates as M. avium.

(1) Ferreira et al. determined the prevalence of NTM isolates at a referral hospital for AIDS in Rio de Janeiro during a one-year period, prior to the HAART era.(22) The authors isolated 83 specimens from 35 patients, using biochemical tests to determine the species and IS1245 amplification to identify M. avium. In that study, M. avium seemed to predominate in sterile blood isolates from hospitalized patients.(22) The present study described the NTM isolated from sterile sites over a six-year period in the HAART era, at the same university hospital where the Ferreira et al. study was conducted.

(22) We identified 34 isolates from 14 patients, a mean of 2.3 patients/year, which points out the impact of HAART on NTM infections. The Mycobacterium genus includes a great number of species, and the actual number of taxonomically valid species is fluctuating because of the use of synonyms and the frequent discovery of new mycobacterium species. The conventional differentiation of NTM by culture and biochemical characteristics is virtually impossible

Identification of nontuberculous mycobacteria isolated from clinical sterile sites in patients at a university hospital in the city of Rio de Janeiro, Brazil

today. In the present study, all of the strains identified as MAC by phenotypic characteristics showed a PRA band pattern of M. avium type I. Silva et al.(1) compared the PRA method and the phenotypic identification technique in a routine setting. Among the 24 M. avium isolates, only 6 belonged to PRA site type I. In our study, PRA was compared with biochemical identification, and the results showed that the PRA method is also a valid alternative to conventional (nonmolecular) methods of identification. The time needed to complete PRA was less than one week, shortening the time to the final diagnosis.

The main drawback in the routine use of PRA is the analysis of patterns. Differences between calculated sizes of restriction fragments and published patterns have been reported,(4,23) and this could be due to differences in running conditions, type of agarose gel used, or type of computer program used. In our experience, using PRA in combination with the evaluation of phenotypic characteristics resolves the problem of PRA identification; for example, M. gordonae type V and M. avium type I have very similar PRA patterns (BstEII 235/210/0-HaeIII 130/115/0/0 and BstEII 235/210/0-HaeIII 130/105/0/00, respectively). However, M. gordonae is yellowpigmented and M. avium is nonpigmented.

In a routine setting, the rapid identification of M. tuberculosis complex, M. avium, M. kansasii, M. fortuitum, and M. abscessus is important because the type of treatment is different for each of these species. In our study, the PRA-based identification of these species was performed by simple visualization on agarose gels. This confirms the usefulness of this technique, even at facilities where computerized systems are unavailable.

In conclusion, the present study demonstrated that PRA is a rapid, inexpensive, and accurate method for the identification of pathogenic and potentially pathogenic mycobacteria. For final identification and the best speciation of NTM, the PRA band patterns should be considered together with a few phenotypic characteristics, such as pigment production and growth rate.

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About the authors Simone Gonçalves Senna

Researcher. Department of Medical Microbiology, Professor Paulo de Góes Microbiology Institute, Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro, Brazil.

Ana Grazia Marsico

Head. Laboratory of Mycobacteriology, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro – HUCFF/UFRJ, Clementino Fraga Filho University Hospital, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro, Brazil.

Gisele Betzler de Oliveira Vieira

Head. Laboratory of Mycobacteriology, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro – HUCFF/UFRJ, Clementino Fraga Filho University Hospital, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro, Brazil.

Luciana Fonseca Sobral

Researcher. Laboratory of Mycobacteriology, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro – HUCFF/UFRJ, Clementino Fraga Filho University Hospital, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro, Brazil.

Philip Noel Suffys

Head. Laboratory of Molecular Biology applied to Mycobacteria, Fundação Oswaldo Cruz – FIOCRUZ, Oswaldo Cruz Foundation – Rio de Janeiro, Brazil.

Leila de Souza Fonseca

Full Professor. Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro, Brazil.

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Artigo de Revisão Tratamento farmacológico da DPOC* Pharmacological treatment of COPD

Ana Maria Baptista Menezes, Silvia Elaine Cardozo Macedo, Ricardo Bica Noal, Jussara Fiterman, Alberto Cukier, José Miguel Chatkin, Frederico Leon Arrabal Fernandes; Grupo de Trabalho da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, Grupo de Trabalho do Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia da Universidade Federal de Pelotas

Resumo Aproximadamente sete milhões de brasileiros acima de 40 anos são acometidos pela DPOC. Nos últimos anos, importantes avanços foram registrados no campo do tratamento medicamentoso dessa condição. Foi realizada uma revisão sistemática incluindo artigos originais sobre tratamento farmacológico da DPOC publicados entre 2005 e 2009, indexados em bases de dados nacionais e internacionais e escritos em inglês, espanhol ou português.

Artigos com tamanho amostral menor de 100 indivíduos foram excluídos. Os desfechos sintomas, função pulmonar, qualidade de vida, exacerbações, mortalidade e efeitos adversos foram pesquisados. Os artigos foram classificados segundo o critério da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease para nível de evidência científica (grau de recomendação A, B e C). Dos 84 artigos selecionados, 40 (47,6%), 18 (21,4%) e 26 (31,0%) foram classificados com graus A, B e C, respectivamente. Das 420 análises oriundas desses artigos, 236 referiam-se à comparação de fármacos contra placebo nos diversos desfechos estudados. Dessas 236 análises, os fármacos mais frequentemente estudados foram anticolinérgicos de longa duração, a combinação β2-agonistas de longa duração + corticosteroides inalatórios e corticosteroides inalatórios isolados em 66, 48 e 42 análises, respectivamente.

Nas mesmas análises, os desfechos função pulmonar, efeitos adversos e sintomas geraram 58, 54 e 35 análises, respectivamente. A maioria dos estudos mostrou que os medicamentos aliviaram os sintomas, melhoraram a qualidade de vida, a função pulmonar e preveniram as exacerbações. Poucos estudos contemplaram o desfecho mortalidade, e o papel do tratamento medicamentoso nesse desfecho ainda não está completamente definido. Os fármacos estudados são seguros no manejo da DPOC, com poucos efeitos adversos.

Descritores: Doença pulmonar obstrutiva crônica/terapia; Doença pulmonar obstrutiva crônica/mortalidade; Revisão.

Abstract Approximately seven million Brazilians over 40 years of age have COPD. In recent years, major advances have been made in the pharmacological treatment of this condition. We performed a systematic review including original articles on pharmacological treatments for COPD. We reviewed articles written in English, Spanish, or Portuguese; published between 2005 and 2009; and indexed in national and international databases. Articles with a sample size < 100 individuals were excluded. The outcome measures were symptoms, pulmonary function, quality of life, exacerbations, mortality, and adverse drug effects. Articles were classified in accordance with the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease criteria for the determination of the level of scientific evidence (grade of recommendation A, B, or C). Of the 84 articles selected, 40 (47.6%), 18 (21.4%), and 26 (31.0%) were classified as grades A, B, and C, respectively. Of the 420 analyses made in these articles, 236 were regarding the comparison between medications and placebos. Among these 236 analyses, the most commonly studied medications (in 66, 48, and 42 analyses, respectively) were long-acting anticholinergics; the combination of long-acting β2 agonists and inhaled corticosteroids; and inhaled corticosteroids in isolation. Pulmonary function, adverse effects, and symptoms as outcomes generated 58, 54, and 35 analyses, respectively. The majority of the studies showed that the medications evaluated provided symptom relief; improved the quality of life and pulmonary function of patients; and prevented exacerbations. Few studies analyzed mortality as an outcome, and the role that pharmacological treatment plays in this outcome has yet to be fully defined. The medications studied are safe to use in the management of COPD and have few adverse effects.

Keywords: Pulmonary disease, chronic obstructive/therapy; Pulmonary disease, chronic obstructive/mortality; Review. * Trabalho realizado no Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia, Departamento de Medicina Social, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Ana M B Menezes. Avenida Domingos de Almeida, 1146, casa 25, CEP 96085-470, Pelotas, RS, Brasil.

Tel/ Fax: 55 53 3284-1300. E-mail: anamene@terra.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Recebido para publicação em 01/06/2011. Aprovado, após revisão, em 21/6/2011.

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Menezes AMB, Macedo SEC, Noal RB, Fiterman J, Cukier A, Chatkin JM et al.

Introdução Nos últimos anos, a DPOC passou a ter um papel de destaque no cenário internacional.

Em uma série temporal americana realizada entre 1970 e 2002,(1) o assombroso aumento da mortalidade por DPOC, comparado à redução da mortalidade por várias outras doenças, e o entendimento de que a DPOC havia sido erroneamente rotulada como progressiva, irreversível e não tratável foram alguns dos pontos-chave responsáveis pelo interesse da comunidade científica.(2) Na última década, surgiu um novo paradigma em relação à DPOC, fazendo com que a mesma fosse alvo de mais investigações, assim como de maior reconhecimento e identificação, por parte dos profissionais da saúde, com novas perspectivas para seu tratamento. No Brasil, segundo um estudo,(3) estima-se que a DPOC acometa cerca de sete milhões de adultos de 40 anos ou mais.

Apesar disso, somente 2% dessa população relata diagnóstico médico da doença, e apenas 18% refere estar sendo tratada.(3) Mesmo dentre os casos mais graves de DPOC — estágios III e IV segundo o Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD),(4) — a medicação é utilizada apenas por aproximadamente metade dos pacientes.(5) Esse dado preocupante também é observado em países de alta renda.

(6,7) A falta do tratamento adequado e precoce da DPOC leva a consequências desastrosas para o paciente, como perda de função pulmonar e aumento da mortalidade.(8) Nos últimos anos, vivemos um aumento da oferta de medicações específicas para o tratamento da DPOC, que agem sobre vários pontos na sua fisiopatologia.

A quantidade de publicações avaliando os diversos desfechos e as opções de tratamento medicamentoso tem aumentado recentemente.

Em razão disso, julgamos apropriada uma revisão sistemática de artigos publicados nos últimos anos sobre o tratamento farmacológico para essa doença.

Processo de seleção dos artigos As publicações originais e os níveis de evidência científica foram os pontos norteadores da presente revisão. Avaliou-se a eficácia/efetividade dos fármacos sobre vários desfechos, tendo como finalidade contribuir para a atualização de profissionais e a futura J Bras Pneumol. 2011;37(4):527-543

elaboração de consensos, diretrizes e algoritmos para o tratamento farmacológico dos pacientes com DPOC. Frente à diversidade de tratamentos para a DPOC, a busca foi limitada ao conceito de tratamento farmacológico. Itens do tratamento, como o uso de oxigênio, de ventilação assistida e de antibióticos durante as exacerbações, assim como o tratamento específico para a prevenção da doença relacionado à dependência ao tabagismo e à utilização de vacinas, não foram objeto desta revisão.

A busca dos artigos foi realizada em cinco bases de dados — PubMed, Web of Science, EMBASE, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) e LILACS — selecionando-se artigos publicados no período entre 2005 e 2009, com limite de três idiomas (inglês, espanhol e português).

Utilizou-se a combinação dos termos DPOC com vários fármacos descritos na literatura.

Os critérios de inclusão e exclusão foram aplicados para a seleção dos artigos conforme o objetivo principal da presente revisão. As principais siglas utilizadas para os fármacos nesta revisão estão descritas no Quadro 1. A descrição dos resultados baseou-se nos seis desfechos avaliados nesta revisão: sintomas, função pulmonar, exacerbação, qualidade de vida, mortalidade e efeitos adversos. Para cada desfecho, foram avaliados os fármacos e suas combinações. Inicialmente, são apresentados os resultados dos diferentes fármacos comparados a placebos e, posteriormente, dos fármacos entre si. Os resultados das comparações dos fármacos contra placebo também estão apresentados sob forma de figuras, tendo, no eixo x, o número de análises e, no eixo y, os nomes dos fármacos.

Os níveis de evidência científica (grau de recomendação A, B ou C) estão ressaltados nas figuras, sendo que cada seção de resultados é seguida por uma discussão da evidência recente, elaborada por especialistas. Cada discussão utilizou, além de artigos originais, outras revisões sistemáticas e meta-análises pertinentes ao tema. A metodologia da revisão sistemática está detalhada no suplemento online, o qual pode ser acessado pelo link http://www. jornaldepneumologia.com.br/portugues/artigo_ detalhes.asp?id=1785.

Através desse processo, foram incluídos, na presente revisão, 84 artigos originais; sendo que muitos desses abordavam mais de

Tratamento farmacológico da DPOC

um fármaco e diferentes desfechos, o que originou 420 análises; 236 sobre o tratamento farmacológico contra placebo e 184 sobre a comparação dos medicamentos entre si. O texto a seguir aborda as respectivas análises para cada um dos seis desfechos estudados.

Desfechos Sintomas O alívio dos sintomas decorrentes da DPOC é um dos anseios imediatos dos pacientes portadores da doença. Os resultados da presente revisão mostram que os fármacos mais estudados para o alívio sintomático da DPOC vs. placebo são aqueles destinados ao tratamento dos estádios moderado e grave da doença, ou seja, LABA, LAMA e ICS. A maioria dos estudos mostrou que esses fármacos, sozinhos ou em combinação, foram efetivos no alívio dos sintomas (Figura 1). De todos os estudos sobre as medicações comparadas com placebos nesta revisão, os LABA, isolados ou em associação com ICS, foram aqueles que demonstraram, de forma mais consistente, uma melhoria dos sintomas da DPOC. Embora os LAMA tenham sido efetivos na redução dos sintomas, não foi relatado um efeito benéfico em 4 análises, sendo que 3 dessas avaliaram pacientes com DPOC de grau leve a moderado.(9-11) Em quatro de cinco estudos, o uso isolado de ICS determinou um efeito benéfico dos sintomas em longo prazo.

Vestbo et al.,(12) no entanto, ao avaliarem

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a redução dos sintomas em duas semanas, detectaram um efeito benéfico somente nos pacientes que utilizaram ICS associados a LABA. Ainda pode ser observado na Figura 1 que o uso de iPDE4 e da combinação LAMA + ICS também mostrou um efeito benéfico nos sintomas em estudos bem conduzidos, embora tenham sido poucas as análises para esses fármacos.

A comparação entre fármacos revela que não houve diferenças no efeito sobre a redução dos sintomas ou no uso de medicamentos de resgate dentro das diferentes classes de SABA(13) e de LABA.(14-16) Em relação aos broncodilatadores de classe distintas, Griffin et al., em uma coorte, observaram uma redução no uso de fármacos de resgate entre os pacientes do grupo que estava recebendo LAMA em comparação ao grupo recebendo a associação SAMA + SABA. (17) Em pacientes com DPOC moderada ou grave de acordo com a classificação GOLD, a associação salmeterol + fluticasona foi superior em relação à combinação SABA + SAMA(18) e ao uso isolado de salmeterol.(19-21) Não houve diferenças na comparação da associação salmeterol + fluticasona contra formoterol + budesonida naqueles pacientes com DPOC grave ou muito grave segundo a classificação GOLD, tanto para a redução dos sintomas, quanto para o uso de medicamentos de resgate.(22) Celik et al.

(23) observaram que o uso de um antagonista de receptores de leucotrienos associado ao tratamento com um broncodilatador (brometo de ipratrópio e formoterol) produziu uma redução no escore de dispneia quando comparado com

Figura 1 - Efeitos da comparação de tratamento farmacológico contra placebo sobre o desfecho sintomas, por nível de evidência científica (grau de recomendação).

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Menezes AMB, Macedo SEC, Noal RB, Fiterman J, Cukier A, Chatkin JM et al.

Quadro 1 - Abreviaturas utilizadas.

Abreviaturas Definições LABA long-acting β2 agonists (β2-agonistas de longa duração) SABA short-acting β2 agonists (β2-agonistas de curta duração) SAMA short-acting anticholinergics (anticolinérgicos de curta duração) LAMA long-acting anticholinergics (anticolinérgicos de longa duração) ICS inhaled corticosteroids (corticosteroides inalatórios) iPDE4 phosphodiesterase-4 inhibitors (inibidores da fosfodiesterase 4)

o uso isolado de broncodilatadores. O efeito da associação de iPDE4 com LABA e LAMA, comparado a outros fármacos, foi avaliado por Fabri et al.(24) Naquele estudo, o uso de iPDE4 produziu um efeito benéfico nos sintomas e uma redução do uso de fármacos de resgate quando iPDE4 foi associado a LAMA, mas não quando combinado a LABA. O uso dessas medicações, isoladas ou em associação, ainda deve ser mais estudado para a definição de seu papel no alívio sintomático de portadores da DPOC. A redução da mortalidade e do número de exacerbações, assim como a melhora funcional, são desfechos importantes quando se estuda uma abordagem terapêutica para DPOC. No entanto, o desejo imediato do paciente é o alívio dos sintomas de dispneia, com melhora da tosse e da capacidade de exercício. Um medicamento isolado ou combinação que traga esses benefícios melhora a aderência e a confiança no tratamento. Apesar de sua relevância, ainda são raros os estudos em que o desfecho principal seja o alívio sintomático, o que dificulta a interpretação desse desfecho na literatura.

A revisão sistemática da literatura recente reforça a importância dos broncodilatadores de ação prolongada (LABA e LAMA) no alívio sintomático dos estádios mais avançados da DPOC. O uso de LABA produziu um efeito mais consistente que o de LAMA na redução da dispneia; no entanto, não existe consenso na literatura sobre a superioridade de um em relação ao outro para o alívio sintomático da doença moderada ou grave. O efeito dos LABA e da combinação LABA + ICS parece ser um efeito de classe, não existindo, na literatura recente, uma demonstração da superioridade de quaisquer das formulações comerciais. Adicionar ICS ao tratamento parece ter um efeito positivo marginal em relação à monoterapia com LABA ou LAMA, esse último avaliado em apenas um estudo. Entretanto, deve ser considerado o aumento dos efeitos colaterais, como pneumonia J Bras Pneumol. 2011;37(4):527-543

e candidíase oral, que essa medicação acarreta. A literatura dos últimos anos sedimentou, portanto, a indicação de broncodilatadores de longa ação (LAMA e LABA) como primeira linha para o alívio sintomático na DPOC com classificação GOLD II, III ou IV. Existem lacunas a ser preenchidas, como o papel da nova geração de LABA, de iPDE4 e da associação de broncodilatadores com ICS e mucolíticos na melhora da dispneia.

Essas dúvidas serão sanadas através de estudos que avaliem a sintomatologia de forma objetiva e como desfecho primário.

Função pulmonar O tratamento farmacológico da DPOC pode impactar de duas formas na função pulmonar.

A primeira é o aumento do VEF1 e da CVF, atenuando a obstrução ou o aprisionamento aéreo presentes nessa condição. O segundo efeito é a redução da perda progressiva de função pulmonar. Esses dois desfechos foram avaliados em 58 análises (Figura 2). Em relação ao efeito dos fármacos na melhora da função pulmonar, o uso de ICS, seja isoladamente ou em combinação (23 análises no total), mostrou um efeito benéfico nos pacientes com DPOC. A ausência de efeito sobre a função pulmonar foi evidenciada em apenas um ensaio clínico não randomizado, no qual se utilizou a combinação LABA + ICS em um subgrupo de pacientes com doença grave.(25) Foi observada uma melhora na função pulmonar com o uso de LAMA em 14 de 17 análises. Esse tipo de fármaco não se mostrou superior ao placebo em 3 análises em pacientes com doença moderada.(26) Campbell et al. demonstraram a superioridade da associação SABA + LABA na melhora da função pulmonar ao avaliarem a combinação de fármacos contra placebo.(27) Da mesma forma, Hodder et al.(28) detectaram a superioridade das associações LAMA + ICS e LABA + ICS em relação a placebo na melhora da função pulmonar (VEF1, CVF), durante os seis meses do estudo em pacientes

Tratamento farmacológico da DPOC

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Figura 2 - Efeitos da comparação de tratamento farmacológico contra placebo sobre o desfecho função pulmonar, por nível de evidência (grau de recomendação). AO: antioxidantes.

com classificação segundo GOLD moderada e grave. O uso de mucolíticos(29) e antioxidantes (N-acetilcisteína)(30) determinaram um resultado na função pulmonar semelhante ao de placebo. O efeito de iPDE4 demonstrou uma superioridade em relação à função pulmonar comparado ao de placebo.(31) Quando comparadas classes de fármacos entre si, dois ensaios clínicos mostraram que os LAMA foram superiores aos LABA na melhora da função pulmonar.(28,32) Por outro lado, Aaron et al. não encontraram benefícios adicionais na função pulmonar entre o uso isolado de LAMA e sua combinação com LABA.(33) Já a associação LAMA + LABA + ICS foi superior ao uso isolado de LAMA no mesmo estudo.(33) Houve também um efeito benéfico na função pulmonar com a associação de iPDE4 com LAMA ou LABA, comparativamente ao uso isolado dessas medicações.(24) Em relação à taxa de declínio da função pulmonar, uma análise posterior de um estudo demonstrou que, nos pacientes com DPOC moderada e grave, houve redução da taxa de declínio com o uso de ICS, de LABA e da associação LABA + ICS,(34) comparativamente a placebo, sem diferença entre essas medicações quando comparadas entre si. O uso de LAMA não reduziu a taxa de declínio da função pulmonar em uma avaliação global.(35) Quando avaliados os portadores de doença moderada, houve uma discreta, porém significativa, redução de 6 mL por ano na taxa de declínio do VEF1 após o uso de broncodilatador.(26)

A análise dos recentes estudos mostra que existe uma melhora, ainda que incipiente, dos parâmetros de função pulmonar nos portadores de DPOC com o uso de medicações inalatórias.

O uso isolado de LAMA, LABA e ICS, assim como suas combinações, mostraram um incremento no VEF1, que variou de 60 a 190 mL em períodos de seguimento diversos (de semanas a anos). Considerando que o painel da American

Thoracic Society/European Respiratory Society

para a normatização de espirometria(36) sugere que apenas mudanças no VEF1 de 20%, em curto prazo, e de 15%, em longo prazo, são significativas, a magnitude do incremento em VEF1 observada nos estudos recentes é limítrofe, e sua relevância clínica ainda está aberta a debate. A terapia combinada dos três agentes aparentemente leva a um maior incremento funcional do que o uso isolado de cada um desses. Também houve um aumento significativo do VEF1, em relação ao uso de placebo, com o uso de iPDE4. Em termos absolutos, avaliado em 24 ou 52 semanas, o aumento foi discreto, variando de 24 a 74 mL. Essa nova medicação ainda deve ser mote de ensaios clínicos que definirão seu papel no tratamento da DPOC. Os resultados dos artigos sobre mucolíticos/ antioxidantes publicados no período estudado foram negativos, o que reforça a opinião vigente nos consensos nacionais e internacionais da limitada aplicação dessas classes de fármacos no incremento da função pulmonar na DPOC. A queda progressiva da função pulmonar na DPOC J Bras Pneumol. 2011;37(4):527-543

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Menezes AMB, Macedo SEC, Noal RB, Fiterman J, Cukier A, Chatkin JM et al.

é um importante marcador prognóstico. Atuar sobre a taxa de redução do VEF1 parece ser uma maneira de mudar a evolução natural da DPOC. No final da década de 90 e no início deste século, vários estudos avaliaram esse desfecho com diferentes regimes terapêuticos, destacando dois estudos que avaliaram, respectivamente, o uso de N-acetilcisteína e de fluticasona.(30,37) O resultado desses estudos e de outros sobre a taxa de declínio da função pulmonar foi negativo.(38) Dois estudos se diferenciam daqueles do início da década por duas razões(26,34): pelo número de pacientes randomizados e pelo tempo de seguimento significativamente maior. Análises post hoc desses dois estudos mostraram uma redução da queda do VEF1 da ordem de 13 mL/ ano nos três braços de tratamento em um dos estudos(34) e de 6 mL/ano em pacientes com doença moderada no outro.(26) Esses achados têm sido utilizados pelos partidários do início precoce do tratamento farmacológico da DPOC; no entanto, a discussão sobre o momento apropriado para iniciar o uso da medicação ainda não tem resposta definitiva.(39)

Exacerbação Um dos principais objetivos do tratamento adequado do paciente com DPOC é prevenir e tratar suas exacerbações, já que as mesmas pioram a qualidade de vida, aceleram a queda progressiva da função pulmonar e aumentam a mortalidade.(4,40) Na presente revisão, o efeito dos fármacos para a prevenção das

exacerbações da DPOC foi estudado em relação a placebo em 35 análises (Figura 3).

A maioria das análises que estudaram o efeito de LAMA — em pacientes com classificação GOLD ao menos moderada — sugeriram uma redução no número ou no tempo para uma nova exacerbação. Dois grupos de autores(41,42) não encontraram efeitos benéficos, o que pode ter acontecido devido à seleção de pacientes com apenas uma exacerbação no último ano ou às maiores perdas no grupo não tratado.

Em relação ao uso de LABA, Campbell et al.

(27) não encontraram efeitos quanto ao número de exacerbações entre o grupo que utilizou formoterol em relação ao grupo com placebo.

No entanto, Calverley et al.(43) observaram uma redução no número de exacerbações nos indivíduos tratados com salmeterol em relação aos que receberam placebo; cabe destacar que foram encontradas apenas duas análises em relação ao uso dessa medicação. Em relação ao uso da associação LABA + SABA, demonstrou-se que esses fármacos não reduziram o número de exacerbações, mas houve uma menor utilização de medicações de resgate comparativamente ao grupo placebo.(27) Quanto às hospitalizações, o uso de SAMA e da associação SABA + LABA não mostrou benefício;(44) porém, o estudo tem grau de recomendação C. Das 7 análises que investigaram o efeito de ICS em relação às exacerbações, 4 observaram uma redução no número de exacerbações em comparação ao grupo placebo. Choudhury et al.(45) observaram, exclusivamente, um aumento do tempo até a

Figura 3 - Efeitos da comparação de tratamento farmacológico contra placebo sobre o desfecho exacerbação, por nível de evidência (grau de recomendação). AO: antioxidantes.

J Bras Pneumol. 2011;37(4):527-543

Tratamento farmacológico da DPOC

próxima exacerbação. Por sua vez, Macie et al.

(44) não encontraram efeitos nas hospitalizações (exacerbações) por doença cardiovascular entre os pacientes utilizando ICS ou placebo, enquanto o estudo de Ernst et al.(46) mostrou que o risco de hospitalizações por pneumonia foi maior em pacientes com DPOC que utilizavam ICS. Todas as análises que avaliaram o efeito da associação LABA + ICS observaram uma redução no número de exacerbações em relação ao uso de placebo. Segundo Rennard et al.,(47) a associação formoterol + budesonida aumentou o tempo para uma nova exacerbação e reduziu o seu número em cerca de 40% em relação ao uso de placebo. A maioria das análises sobre o efeito de iPDE4 na redução da ocorrência de exacerbações da DPOC observou efeito benéfico. Calverley et al.,(48) em 2007, estudando pacientes com DPOC grave e muito grave, não observaram diferenças em relação ao uso de placebo. No entanto, o mesmo grupo,(31) em 2009, utilizando uma amostra maior, encontrou uma redução de 17% na taxa de exacerbações moderadas a graves por paciente por ano em relação ao grupo placebo, especificamente nos casos sintomáticos. Além disso, observaram um maior tempo livre de exacerbações e uma menor necessidade de uso de corticosteroides e antimicrobianos para o tratamento das exacerbações. Ainda pode ser observado na Figura 3 que, em 2 de 3 análises, o uso de mucolíticos e de antioxidantes mostraram um efeito benéfico na prevenção das exacerbações, estudos esses com grau de recomendação A. Quanto à comparação entre fármacos, Aaron et al.(33) estudaram pacientes com DPOC moderada ou grave pela classificação GOLD em relação ao uso de LAMA associado a outros fármacos. Naquele estudo, os autores observaram que a proporção de pacientes no grupo LAMA que apresentou exacerbações com necessidade de uso de corticosteroides sistêmicos ou de antimicrobianos não diferiu daqueles que utilizaram as associações LAMA + LABA ou LAMA + LABA + ICS. Em contrapartida, em comparação com o grupo LAMA isolado, a associação LAMA + LABA + ICS reduziu a taxa de hospitalizações por DPOC em quase 40%. Não se encontraram estudos comparando o uso de formoterol e salmeterol em relação a exacerbações. Donohue et al.(16) não observaram uma diferença significativa

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no número de exacerbações em um ano entre pacientes tratados com formoterol ou com salmeterol. Nas análises avaliadas, o uso da combinação LABA + ICS mostrou superioridade em relação aos usos isolados de LABA ou ICS nos seguintes desfechos: número de exacerbações, exacerbações graves com necessidade de internação e uso de corticosteroides sistêmicos.(19-21,43,47) Aproximadamente, metade do custo do tratamento da DPOC é decorrente do manejo das exacerbações, em especial daquelas com necessidade de hospitalização.(49) Além disso, as exacerbações podem piorar a qualidade de vida, reduzir a função pulmonar e aumentar a mortalidade nessa condição.(4,40) A falta de uma definição consensual para exacerbação da DPOC e da graduação da sua gravidade são responsáveis por alguns resultados díspares entre os estudos clínicos.(50) Por esses motivos, alguns estudos incluíram apenas as exacerbações caracterizadas por aumento dos sintomas por pelo menos três dias, implicando no uso de corticosteroides sistêmicos, antibióticos ou na necessidade de internação.(35,43) O tratamento farmacológico com broncodilatadores isolados ou com corticosteroides pode acarretar uma redução da frequência das exacerbações ou o aumento do intervalo entre as mesmas ou ainda a redução de sua gravidade. Em nossa revisão, houve grande heterogeneidade entre os estudos quanto ao tamanho da amostra, doses e combinações de fármacos, gravidade da DPOC, duração do seguimento e parâmetros utilizados para avaliar a resposta ao tratamento. O número de análises sobre o uso de LABA ou SAMA ou SABA + LABA foi pequeno e mostrou resultados conflitantes, havendo apenas 1 análise com relato de efeito benéfico em relação às exacerbações com o uso de LABA. Uma revisão publicada em 2008, com estudos realizados antes de 2005, mostrou que o uso isolado de LABA reduziu em 22% a taxa de exacerbações quando comparado ao uso de placebo.(51) O ICS tem um efeito benéfico sobre as exacerbações, embora uma revisão recente aponte que seu benefício é modesto, ocorrendo apenas nos pacientes graves.(52) Diretrizes de manejo da DPOC sugerem o uso de ICS apenas para os pacientes com DPOC grave e com duas ou mais exacerbações por ano.(4,40) Embora várias análises da presente revisão tenham demonstrado um maior benefício sobre as J Bras Pneumol. 2011;37(4):527-543

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exacerbações com a associação ICS + LABA em relação ao uso isolado dessas drogas, a relevância clínica é discutível. A proporção de redução das exacerbações em relação ao uso de placebo foi de 25% com LABA + ICS em um estudo(34) e de 15% com LAMA em outro.(26) Segundo Cazzola et al.,(50) essas diferenças estatísticas só teriam valor clínico quando houvesse a redução de uma exacerbação por ano ou uma redução de 22%. Os estudos que avaliaram os efeitos de iPDE4, em sua maioria, também mostraram efeitos benéficos. Cabe ressaltar que a redução na ocorrência de exacerbações com o uso de iPDE4 ocorreu apenas em pacientes com características clínicas de bronquite crônica intensa associada à presença de tosse crônica e várias exacerbações. O número de análises provenientes de estudos comparando os diversos fármacos foi relativamente pequeno na revisão aqui apresentada. Aaron et al. não identificaram diferenças na proporção de exacerbações entre os pacientes que usaram LAMA, associação LAMA + LABA e associação LAMA + LABA + ICS. (33) A taxa de hospitalizações foi menor com o uso dos três fármacos em relação ao uso isolado de LAMA, sendo necessários mais estudos para conclusões definitivas. A escolha dos fármacos para a redução das exacerbações, em uso isolado ou em associação, deve ser individualizada e levar em conta a gravidade da doença, os efeitos adversos e seus custos.(4,40) A combinação de fármacos com outras medidas, como reabilitação pulmonar, vacinação e cessação do tabagismo, é muito importante para o sucesso do tratamento.

Qualidade de vida A DPOC é uma condição associada à incapacidade e à baixa qualidade de vida. Muitos estudos na literatura têm avaliado a qualidade de vida como um dos desfechos no sucesso ou no insucesso do tratamento da DPOC. Das 32 análises na presente revisão, comparando fármacos contra placebo (Figura 4), observou-se que o uso de ICS isolado e o de LABA e LAMA isolados ou em associação com ICS melhoram a qualidade de vida dos pacientes com DPOC, avaliada, preferencialmente, pela escala St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). O uso de antioxidantes e de mucolíticos, assim como da combinação LABA + SABA e de iPDE4, não mostraram benefícios nesse desfecho, ressaltando-se o pequeno número de análises para esses últimos fármacos. Nos pacientes com DPOC de grau moderado a muito grave, o uso de LAMA mostrou um efeito benéfico na qualidade de vida, em relação ao uso de placebo, em 6 análises.(9,26,35,41,53,54) Entretanto, dois grupos de autores(11,42) que avaliaram pacientes com DPOC de grau leve a moderado segundo a classificação GOLD não encontraram esse efeito. A combinação LAMA + ICS foi avaliada em um único estudo, sendo demonstrada uma superioridade dessa associação em relação ao uso de placebo, durante os seis meses de duração do estudo.(28) O uso de LABA isoladamente produziu um efeito benéfico na qualidade de vida em 4 das 6 análises avaliadas (contra placebo), sendo que em 2 não houve

Figura 4 - Efeitos da comparação de tratamento farmacológico contra placebo sobre o desfecho qualidade de vida, por nível de evidência (grau de recomendação). AO: antioxidantes.

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efeito benéfico (todos esses estudos tinham grau de recomendação A). Independentemente da associação estudada, todas as análises que avaliaram LABA + ICS contra placebo encontraram efeitos positivos na qualidade de vida. A comparação entre diferentes classes de fármacos foi estudada por Aaron et al.,(33) que observaram que tanto a adição de LABA quanto de LABA + ICS a LAMA, em relação ao uso isolado de LAMA, produziram efeitos benéficos na qualidade de vida em pacientes com DPOC de grau moderado a grave. Resultados similares foram descritos por Welte et al.(55) comparando LAMA com sua associação a LABA + ICS. No entanto, Hanania et al.(56) não encontraram efeitos benéficos na qualidade de vida com a associação LABA + LAMA vs. LAMA isolado.

A qualidade de vida relacionada à saúde tem adquirido importância crescente nas avaliações de efetividade/eficácia das intervenções terapêuticas. A utilização de questionários doença-específicos, como o SGRQ, apresenta a vantagem de se obter resultados com a detecção de pequenas mudanças no curso da doença após intervenções. No caso do SGRQ, variações iguais ou superiores a quatro pontos, em qualquer domínio, ou na soma total dos pontos, são consideradas clinicamente significativas.

Em uma meta-análise comparando LAMA a placebo,(57) encontrou-se um efeito benéfico do primeiro sobre a qualidade de vida tanto naqueles estudos que avaliaram a diferença da média do escore do SGRQ, como naqueles que examinaram a proporção de pacientes que

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obtiveram uma redução no escore maior ou igual a quatro pontos. Em outra meta-análise, avaliando o efeito de LABA em portadores de DPOC com obstrução pouco reversível,(58) foram encontradas diferenças significativas a favor do uso de LABA, quando comparado ao de placebo, na qualidade de vida avaliada pelo SGRQ, mas com resultados conflitantes quando essa foi avaliada através de outros instrumentos.

Yang et al.(59) observaram uma menor taxa de declínio da qualidade de vida em uma metaanálise de estudos comparando ICS ao uso de placebo. De maneira geral, os resultados dessa e de outras revisões mostram um efeito benéfico do uso de LABA, LAMA e ICS, esse último isolado ou associado a LABA ou LAMA, sobre a qualidade de vida em portadores de DPOC. Entretanto, esses resultados devem ser interpretados com cautela. Apesar de estatisticamente significante, a maioria dos estudos mostrou que a redução da média do escore do SGRQ é inferior àquela considerada clinicamente significativa (≥ quatro pontos). Outro dado importante que reforça a necessidade de cuidado na interpretação dos dados recentes da literatura é que, exceto pelo estudo de Tonnel et al.,(54) a qualidade de vida não foi avaliada como desfecho primário em nenhum estudo.

Mortalidade Embora as evidências demonstrem que muitas das medicações preconizadas para o tratamento da DPOC sejam efetivas em relação a vários

Figura 5 - Efeitos da comparação de tratamento farmacológico contra placebo sobre o desfecho mortalidade, por nível de evidência (grau de recomendação).

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aspectos de relevância clínica nessa doença, seus efeitos em relação à mortalidade não estão ainda bem definidos. Conforme ilustrado na Figura 5, 22 análises avaliaram o efeito do tratamento sobre a mortalidade na DPOC, sendo que mais da metade dessas avaliou o uso de ICS ou LAMA isolados ou LABA + ICS contra placebo.

Embora, em algumas análises, tenha havido redução da mortalidade e, em 2, aumento da mesma, a maioria das análises não demonstrou efeitos da medicação na mortalidade. Entre as análises nas quais foi evidenciada uma redução na mortalidade em relação ao uso de placebo, as medicações avaliadas foram ICS isoladamente, LAMA e a combinação LABA + ICS. Em relação ao uso de ICS comparado ao uso de placebo, estudos de coorte e de caso-controle revelaram um efeito benéfico na mortalidade com o uso desses fármacos.(60-62) Esses resultados, entretanto, não foram confirmados por ensaios clínicos prospectivos.(43,63) Deve ser ressaltado que Ernst et al. descreveram um aumento na mortalidade por pneumonia, em um estudo de caso-controle, no qual um ICS (fluticasona) foi comparado ao tratamento com placebo.(46) No ensaio clínico de Calverley et al.,(43) com pacientes sob uso da combinação LABA + ICS comparados ao grupo que recebeu placebo, não se observou redução da mortalidade, embora o nível de significância estatística tenha sido limítrofe (p = 0,052). Uma análise posterior daquele estudo revelou uma redução da mortalidade com a combinação salmeterol + fluticasona, restrita aos pacientes com DPOC em estágios II e III (moderados e graves), mas não em pacientes com DPOC muito grave.(64) Em relação ao uso de LAMA, dois ensaios clínicos não encontraram efeitos benéficos na mortalidade por DPOC em relação ao uso de placebo.(26,35) Uma análise posterior de um dos ensaios clínicos, no entanto, revelou uma redução da mortalidade, restrita aos pacientes com doença em estágio GOLD II e III (moderados e graves), a qual não se manteve após 30 dias do término do estudo.

(65) O uso regular isolado de SABA foi avaliado comparativamente ao de placebo em um único estudo de caso-controle, sendo detectado um aumento na mortalidade no grupo de pacientes tratados.(66) Ainda em estudos contra placebo, o uso de LABA(43) ou de iPDE4(31) não modificou a mortalidade dos pacientes com DPOC. As evidências atuais não são conclusivas no que J Bras Pneumol. 2011;37(4):527-543

se refere à comparação entre os diferentes broncodilatadores na mortalidade por DPOC. Um estudo de coorte revelou uma redução de 20% na mortalidade em seis meses em pacientes pós-alta hospitalar, utilizando LAMA comparado ao uso de LABA,(67) resultado que foi ainda mais expressivo quando esses fármacos foram associados a ICS. Outro estudo longitudinal, no entanto, não evidenciou diferenças entre o uso desses dois fármacos.(68) Por outro lado, um ensaio clínico comparando LABA + ICS e LAMA detectou uma redução da mortalidade em dois anos com a associação de LABA + ICS.(69) A comparação do uso de SABA com o de LABA, associados ou não a ICS, em estudos observacionais, revela uma superioridade de LABA em relação à mortalidade.(70,71) Não existem evidências de efeitos na mortalidade por DPOC com o uso de xantinas vs. SABA.(71) Por muitos anos, a cessação do tabagismo e a oxigenoterapia para portadores de hipoxemia grave foram consideradas as únicas intervenções que modificavam a mortalidade na DPOC. Um salto de qualidade na farmacopeia tem ocorrido desde o final da década de 90, disponibilizando novas modalidades de tratamento para essa condição. Mesmo com o advento de grandes estudos prospectivos controlados, apenas um teve a mortalidade como desfecho primário, falhando em alcançar significância estatística entre os grupos com um valor limítrofe (p = 0,052).(43) Nos outros estudos, a mortalidade foi um desfecho secundário ou um marcador de segurança. Análises post hoc e de subgrupos de dois estudos(26,34) mostraram um benefício para a redução da mortalidade com o uso de LABA + ICS e LAMA, especialmente em pacientes com doença moderada e grave (GOLD II e III). Muitas críticas metodológicas permeiam a interpretação desses dados. A acentuada perda de pacientes nos grupos controle pode ter contaminado os resultados, dificultando a detecção desse benefício nos grupos de tratamento. Duas recentes meta-análises compararam diversos regimes terapêuticos (ICS, LABA, LABA + ICS e LAMA), com resultados discordantes. A primeira, comparando LABA com LABA + ICS, não mostrou melhora na mortalidade com a associação de ICS à terapia habitual.(51) A segunda(72) concluiu que apenas LABA + ICS conferem um discreto benefício de mortalidade (risco relativo = 0,80 [IC95%: 0,69-0,94]), resultado

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que foi consistente mesmo quando excluídos os pacientes de outro estudo incluído na análise.(34) Na presente revisão sistemática, dos 22 artigos analisados, apenas 7 demonstram indícios de benefício na mortalidade. Todas as análises positivas provenientes dos artigos incluídos se baseiam em análises post hoc ou de subgrupos, na maioria das vezes avaliando a mortalidade como desfecho secundário. As duas metaanálises e o nosso levantamento demonstraram que, mesmo se o tratamento farmacológico tiver algum impacto na mortalidade, esse benefício é discreto. Cabe agora determinar se o tratamento dos estágios mais precoces da doença pode vir a reduzir a mortalidade, assim como qual a vantagem de se focar a terapia em fenótipos específicos, como pacientes com exacerbações frequentes ou aqueles com marcadores de inflamação sistêmica aumentados. O tratamento agressivo de comorbidades, especialmente cardiovasculares, assim como reabilitação e terapias para a redução de volumes pulmonares, associados à otimização do uso de medicações, também devem ser estudados como forma de reduzir a mortalidade na DPOC.

Efeitos adversos Os efeitos adversos determinados pelo uso das medicações comumente utilizadas no tratamento da DPOC foram avaliados em 54 análises contra placebo (Figura 6). A maioria dos efeitos adversos observados nos estudos

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não foi grave, com exceção de algumas análises, com relatos de arritmias,(73) efeitos cardíacos isquêmicos(74) e fraturas.(75-77) Em 21 dessas análises, os efeitos adversos observados foram piores do que com o uso de placebo. Apenas 3 análises, sendo 2 com o uso de LAMA(35) e 1 com o uso de ICS,(78) evidenciaram efeitos benéficos sobre os efeitos adversos quando comparados ao uso de placebo. As análises do uso de iPDE4, SABA ou corticosteroides sistêmicos, todos contra placebo, apresentaram efeitos maléficos sobre o desfecho. Apesar de 1 análise ter apontado piora dos efeitos adversos com o uso de LABA, na maioria dos estudos não houve diferenças nos efeitos adversos entre o tratamento com LABA comparado ao com placebo, assim como o uso da combinação SABA + LABA ou uso de mucolíticos e antioxidantes.

O uso de ICS isolado ou combinado (LABA + ICS), em vários ensaios clínicos, determinou um aumento dos efeitos adversos, principalmente no risco de pneumonia, quando comparado ao de placebo,(43,64,79) embora um estudo, avaliando as mesmas combinações farmacológicas, não tenha mostrado efeitos sobre o risco de pneumonia.

(47) O uso de ICS não demonstrou aumentos do risco de fratura,(76,77,80) exceto em um estudo.(75) O uso de corticosteroides sistêmicos, entretanto, mostrou um maior risco de fraturas.(75,76) Cabe ressaltar que a maioria dessas análises é proveniente de estudos observacionais, reforçando a necessidade de ensaios clínicos específicos para responder essa questão. A

Figura 6 - Efeitos da comparação de tratamento farmacológico contra placebo sobre o desfecho efeitos adversos, por nível de evidência (grau de recomendação). AO: antioxidantes.

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comparação entre os broncodilatadores de longa duração quanto aos efeitos adversos não é conclusiva. Briggs et al.(32) relataram que a comparação do uso de LAMA com o de salmeterol, em um ensaio clinico randomizado, determinou uma maior prevalência de efeitos adversos leves, como boca seca, ao passo que houve uma redução na prevalência de efeitos adversos sérios, particularmente relacionados ao trato respiratório baixo.(32) Em contrapartida, a comparação desses dois fármacos em um estudo observacional não demonstrou diferenças quanto a efeitos cardíacos isquêmicos, arritmias e pneumonias.(68) O uso de fluticasona, comparado ao uso isolado de salmeterol(19,20,43,79) ou de LAMA,(69) demonstrou um aumento do risco de pneumonia.

Os atuais fármacos para o controle da DPOC, baseando-se nas análises da presente revisão, mostraram-se seguros, com efeitos adversos considerados mínimos, e sua manutenção não teve implicações na continuidade do tratamento na maioria dos estudos. Entretanto, os efeitos adversos com drogas ativas foram mais frequentes do que com placebo, cabendo destacar os ICS e corticosteroides sistêmicos.

No estudo de Ernst et al.,(46) observou-se um aumento do risco de hospitalizações devido à pneumonia. Uma grande revisão sobre o assunto mostrou um risco relativo para pneumonia de 1,57 no grupo que recebeu ICS, sem haver aumento da mortalidade.(81) Os idosos e os pacientes mais graves tiveram um risco maior de pneumonia. Os maiores questionamentos sobre esses estudos foram a falta de definição precisa para pneumonia e a surpreendente ausência de aumento sobre a mortalidade em pacientes com DPOC acometidos de pneumonia.

Em um estudo,(82) o uso de ICS demonstrou efeitos locais, como candidíase oral. Em relação aos efeitos sistêmicos dos ICS, diversos ensaios randomizados prospectivos detectaram uma maior frequência de equimoses e catarata.(83,84) Achados em outro estudo(43) apontaram um maior número de casos não fatais de pneumonia no grupo que recebeu ICS quando comparado aos pacientes que não receberam ICS. É geralmente aceito que o uso de doses iguais ou menores que 800 mg/dia de budesonida (ou equivalentes) não determinem um risco maior de redução da densidade óssea ou de fratura. Tais riscos tornam-se significativos com o uso de > 1.000 mg/dia de budesonida.(83) A demonstração da diminuição da densidade óssea especificamente em pacientes com DPOC tem apontado resultados conflitantes, possivelmente pela dificuldade no ajuste para fatores de confusão, tais como uso de esteroides orais, tabagismo, sedentarismo, dieta e tipo de ICS. Efeitos adversos associados ao uso de LABA são geralmente pouco importantes.(85) Durante algum tempo, houve questionamentos sobre a segurança cardiovascular dessas drogas.

Recentemente, em dois grandes ensaios clínicos, um avaliando LABA(86) e outro LAMA,(87) esse problema não foi considerado grave, mesmo após um período de acompanhamento de 3 e 4 anos, respectivamente. Entretanto, em avaliação posterior, com a correção de algumas informações, demonstrou-se que o grupo que recebeu LAMA apresentou um maior risco de infarto agudo do miocárdio e de acidente vascular cerebral. Dentre os efeitos adversos do uso de iPDE4, os mais frequentes têm sido diarreia e náuseas. A perda de peso também é relativamente comum, ocorrendo em 6-12% contra 1-3% do grupo placebo, com

Tabela 1 - Sumário dos resultados para os principais tratamentos farmacológicos da DPOC em diferentes desfechos estudados e força de evidência científica.a,b Tratamentos Sintomas Função Prevenção das Qualidade de Mortalidade pulmonar exacerbações vida LABA Sim (A) Sim (A) Sim (A) Sim (A) Não (A) LAMA Sim (A) Sim (A) Sim (A) Sim (A) Não (B) ICS Sim (A) Sim (A) Sim (A) Sim (A) Não (B) LABA + ICS Sim (A) Sim (A) Sim (A) Sim (A) Não (B) Mucolíticos + Não (B) Não (B) Sim (B) Não (B) antioxidantes iPDE4 Sim (B) Sim (B) Sim (B) Não (B) Não (B)

relação aos Efeitos adversos Mínimos Mínimos Alguns Alguns Mínimos Alguns

As categorizações “Sim” e “Não” significam que as drogas apresentaram, ou não, resultados favoráveis, respectivamente, em relação aos desfechos avaliados, baseado também no número de análises. bGrau de recomendação determinado entre parênteses. a

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emagrecimento médio de 2 kg, a maior parte ocorrendo nos primeiros meses de tratamento.

Arritmias cardíacas e efeitos cardiovasculares tiveram frequências similares às do grupo placebo no estudo de Cazzola et al.(88) A Tabela 1 sumariza o efeito dos diferentes fármacos para o tratamento da DPOC em relação aos principais desfechos de interesse e os respectivos níveis de evidência científica. O resumo apresentado na Tabela 1 refere-se tanto a análises de fármacos contra placebo como contra outros fármacos.

Considerações finais A presente revisão sistemática de artigos originais, publicados no período entre 2005 e 2009, avaliou os fármacos LABA, LAMA, ICS, ICS, mucolíticos, antioxidantes, iPDE4 e associações para os desfechos sintomas, função pulmonar, exacerbação, qualidade de vida, mortalidade e efeitos adversos na DPOC. Dos 84 artigos originais selecionados, resultaram 420 análises, aproximadamente 55% dessas sendo análises de fármacos contra placebo.

Dos fármacos estudados, os mucolíticos e os antioxidantes foram as categorias menos estudadas, provavelmente devido ao papel pouco significativo desses fármacos na DPOC. Já os iPDE4 também não apresentaram um grande número de análises em razão de ser um grupo de fármacos novos; isso nos fez conferir aos mucolíticos + antioxidantes e a iPDE4 um grau de recomendação B para as análises realizadas com os mesmos. Os broncodilatadores mais estudados foram os de ação prolongada, como LABA e SAMA, não havendo evidências científicas conclusivas da superioridade de um sobre o outro. Os ICS apresentaram efeitos positivos e negativos, dependendo do desfecho estudado, com alguns efeitos adversos. A mortalidade, de todos os desfechos estudados, foi o desfecho ainda sem evidências conclusivas, com grau de recomendação A, para quaisquer um dos fármacos avaliados na presente revisão.

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Sobre os autores Ana Maria Baptista Menezes

Professora Titular de Pneumologia. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

Silvia Elaine Cardozo Macedo

Professora Adjunta de Pneumologia. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

Ricardo Bica Noal

Doutorando. Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia, Departamento de Medicina Social, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

Jussara Fiterman

Professora. Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Alberto Cukier

Professor Livre-Docente. Disciplina de Pneumologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

José Miguel Chatkin

Professor Titular de Medicina Interna e Pneumologia. Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Frederico Leon Arrabal Fernandes

Médico Assistente. Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Grupo de Trabalho da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

Grupo de trabalho da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia: Adalberto S. Rubin, Antonio George de M. Cavalcante, Carlos Alberto Pereira, Cyntia M. S. Viana, Emilio Pizzichini, José R. B. Jardim, Julio C. Abreu, Luis Fernando Pereira, Marcelo Rabahi, Márcia Pizzichini, Marli Knorst, Oliver Nascimento e Marina Andrade Lima

Grupo de Trabalho do Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia da Universidade Federal de Pelotas Grupo de trabalho do Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia da Universidade Federal de Pelotas: David A. González, Maria de Fátima Maia, Fernando César Wehrmeister, Jeovany Martinez-Mesa e Samuel C. Dumith.

J Bras Pneumol. 2011;37(4):527-543

Artigo de Revisão Programas de reabilitação pulmonar em pacientes com DPOC* Pulmonary rehabilitation programs for patients with COPD

Fernando César Wehrmeister, Marli Knorst, José Roberto Jardim, Silvia Elaine Cardozo Macedo, Ricardo Bica Noal, Jeovany Martínez-Mesa, David Alejandro González, Samuel Carvalho Dumith, Maria de Fátima Maia, Pedro Curi Hallal, Ana Maria Baptista Menezes

Resumo Programas de reabilitação pulmonar visam à melhora do paciente com DPOC em vários aspectos. Esta revisão teve como objetivo avaliar a literatura sobre reabilitação em pacientes com DPOC. Foi realizada uma revisão sistemática incluindo artigos publicados entre 2005 e 2009, indexados em bases de dados nacionais e internacionais e escritos em inglês, espanhol ou português. Os artigos foram classificados segundo o critério da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease para nível de evidência científica (grau de recomendação A, B e C). Os desfechos exercício, qualidade de vida, sintomas, exacerbações, mortalidade e função pulmonar foram pesquisados. Os tratamentos foram classificados como reabilitação padrão, reabilitação parcial, exercícios de força e exercícios de resistência.

Dos 40 artigos selecionados, 4, 18 e 18 foram classificados com graus A, B e C, respectivamente. Das 181 análises oriundas desses artigos, 61, 50, 23, 23, 20 e 4, respectivamente, foram relacionadas aos desfechos qualidade de vida, exercício, sintomas, exacerbação, função pulmonar e mortalidade. Em todos os desfechos avaliados, os programas de reabilitação padrão tiveram efeitos positivos sobre os desfechos estudados, exceto para mortalidade pelo reduzido número de análises. Entretanto, não foram verificadas diferenças nos efeitos sobre os desfechos estudados quando os diferentes programas de reabilitação foram comparados. Programas de reabilitação pulmonar podem ser considerados importantes ferramentas no arsenal do tratamento da DPOC, merecendo atenção dos gestores em saúde para a implementação de políticas públicas que os incluam como rotina nos serviços de saúde.

Descritores: Reabilitação; Doença pulmonar obstrutiva crônica; Revisão.

Abstract Pulmonary rehabilitation programs are aimed at providing benefits to COPD patients, in various aspects. Our objective was to review the literature on COPD patient rehabilitation. This systematic review involved articles written in English, Spanish, or Portuguese; published between 2005 and 2009; and indexed in national and international databases. Articles were classified in accordance with the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease criteria for the determination of the level of scientific evidence (grade of recommendation A, B, or C).

The outcome measures were exercise, quality of life, symptoms, exacerbations, mortality, and pulmonary function.

Treatments were classified as standard rehabilitation, partial rehabilitation, strength exercises, and resistance exercises. Of the 40 articles selected, 4, 18, and 18 were classified as grades A, B, and C, respectively. Of the 181 analyses made in these articles, 61, 50, 23, 23, 20, and 4, respectively, were related to the outcome measures quality of life, exercise, symptoms, exacerbations, pulmonary function, and mortality. The standard rehabilitation programs showed positive effects on all of the outcomes evaluated, except for mortality (because of the small number of analyses). However, we found no differences among the various rehabilitation programs regarding their effects on the outcomes studied. Rehabilitation programs can be considered important tools for the treatment of COPD. Therefore, health administrators should implement public policies including such programs in the routine of health care facilities.

Keywords: Rehabilitation; Pulmonary disease, chronic obstructive; Review.

* Trabalho realizado no Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia, Departamento de Medicina Social, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Fernando C. Wehrmeister. Rua Marechal Deodoro, 1160, 3º piso, CEP 96020-220, Pelotas, RS, Brasil.

Tel/Fax: 55 53 3284-1300. E-mail: fcwehrmeister@yahoo.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Samuel Carvalho Dumith é bolsista do Programa de Apoio a Projetos Institucionais com a Participação de Recém-Doutores (PRODOC).

Recebido para publicação em 01/06/2011. Aprovado, após revisão, em 21/6/2011.

J Bras Pneumol. 2011;37(4):544-555

Programas de reabilitação pulmonar em pacientes com DPOC

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Introdução

Processo de seleção dos artigos

Nos últimos anos, a prevalência das doenças respiratórias cresceu substancialmente, tendo grande importância no quadro de morbidade e mortalidade da população.(1) Dentre essas, o agravo crônico mais comum é a DPOC. Considerada um problema de saúde pública, a DPOC foi, no ano de 2006, a quarta causa de óbitos no mundo.

(2) O Banco Mundial prevê que, para o ano de 2020, a DPOC seja considerada a quinta causa “da carga de doenças” mundialmente. A DPOC cursa com obstrução brônquica irreversível ou parcialmente reversível, que se manifesta através de diversos sintomas, entre os quais se destacam a dispneia e a limitação da capacidade de realizar atividades físicas. O tratamento, farmacológico e não farmacológico, é de extrema importância para o portador da doença. Nesse sentido, a reabilitação pulmonar de pacientes com DPOC tem surgido como uma recomendação padrão dentre os tratamentos não farmacológicos.(1) Habitualmente, um programa de reabilitação pulmonar tem, entre seus objetivos, melhorar os sintomas da doença, melhorar a qualidade de vida e promover a melhora física dos pacientes para as atividades de vida diária.(2,3) Adicionalmente, a reabilitação pulmonar aborda problemas, tais como fraco condicionamento físico, perda de massa muscular e perda de peso.(2) A melhora de qualquer um desses aspectos pode promover resultados positivos no prognóstico da doença.

Pesquisadores apontam para um crescimento do conhecimento sobre reabilitação, principalmente na última década.(1,4,5) É importante ressaltar que um programa de reabilitação pulmonar pode ser aplicado em variadas circunstâncias, sendo que uma heterogeneidade de tratamentos é encontrada na literatura. A avaliação criteriosa da literatura científica sobre o tema pode servir para superar o ceticismo e convencer profissionais da área de reabilitação e de cuidados respiratórios, assim como instituições da área da saúde e agências de regulação, a investir em programas de reabilitação.(5) A presente revisão teve como objetivo avaliar os resultados de estudos envolvendo diferentes tipos de programas de reabilitação pulmonar, em pacientes com DPOC, classificando-os conforme seus níveis de evidência científica.

A busca dos artigos foi realizada em cinco bases de dados — PubMed, Web of Science, EMBASE, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) e LILACS — selecionando artigos publicados no período entre 2005 e 2009, com limite de três idiomas (inglês, espanhol e português). Utilizou-se a combinação dos termos DPOC e de vários tratamentos descritos na literatura, incluindo o termo “reabilitação”, o que possibilitou localizar um maior número de artigos. Critérios de inclusão e exclusão foram aplicados para a seleção dos artigos, conforme o objetivo principal da presente revisão. Os artigos foram categorizados de acordo com os diferentes níveis de evidência científica (graus de recomendação A, B e C).

De maneira geral, o grau de recomendação A é caracterizado por ensaios clínicos randomizados com grande disponibilidade de dados. Já o grau de recomendação B também inclui ensaios clínicos randomizados, porém com disponibilidade limitada de dados, enquanto, no grau de recomendação C, enquadram-se artigos observacionais e ensaios clínicos não randomizados. Para uma melhor compreensão dos tratamentos descritos no texto, os mesmos foram agrupados conforme as definições do Quadro 1. Além da descrição dos tratamentos acima, foi utilizado o termo baseline ou “características basais” para aqueles estudos nos quais foram comparados parâmetros antes e após o programa de reabilitação. Estudos não randomizados do tipo antes e depois foram incluídos na presente revisão devido à quantidade considerável dos mesmos na literatura científica de reabilitação pulmonar. Os resultados são apresentados conforme os desfechos de interesse da presente revisão, a saber, função pulmonar, exacerbação, exercício, mortalidade, sintomas e qualidade de vida. Para os desfechos exercício, qualidade de vida e sintomas, foram elaboradas figuras que seguem um padrão. Os desfechos restantes foram apresentados apenas em forma de texto. Nas figuras, é mostrada a comparação entre reabilitação padrão contra o tratamento evidenciado no eixo y. Apresentamos o número de análises encontradas para cada comparação, bem como o nível de evidência científica, adaptado do Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD),(2) e o resultado obtido com a reabilitação, ou seja, se a reabilitação padrão teve efeitos positivos ou negativos ou, ainda, se não houve diferenças em

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546

Wehrmeister FC, Knorst M, Jardim JR, Macedo SEC, Noal RB, Martínez-Mesa J et al.

Quadro 1 - Definição dos tratamentos de reabilitação.

Tratamentos Definição Reabilitação padrão Programa abrangendo a realização de exercícios tanto de força como de resistência, aplicados em membros inferiores e membros superiores, podendo incluir exercícios de relaxamento e alongamento.

Reabilitação parcial Programa utilizado para a comparação feita através de quantidade ou tempo de duração das sessões, sendo os de maior quantidade/tempo considerados como reabilitação padrão. Pode envolver ainda exercícios de força e resistência em apenas um segmento corporal (membros superiores ou inferiores).

Tratamento padrão Tratamento em que foi utilizado apenas o cuidado usual. Em geral, envolvia apenas o tratamento farmacológico.

Exercício de força Programa com exercícios cujo objetivo era o ganho de força muscular, podendo ser realizado tanto em membros superiores, quanto em inferiores. Em poucos casos, foi aplicado nos dois segmentos corporais em questão.

Exercício de resistência Programa com exercícios de resistência, com vistas à melhora de capacidade e resistência muscular e respiratória. Pode ter sido aplicado em membros superiores e inferiores ou apenas em um desses segmentos corporais.

relação ao outro tratamento. As figuras apenas abordarão os tratamentos classificados como tratamento padrão (uso de fármacos), reabilitação parcial (em menor tempo e/ou intensidade), exercício de força, exercício de resistência ou baseline. Artigos de revisão sistemática ou metaanálises sobre esse tema não foram incluídos nas análises, mas foram utilizados nas considerações sobre os achados. A metodologia da revisão sistemática está detalhada no suplemento online, o qual pode ser acessado pelo link http:// www.jornaldepneumologia.com.br/portugues/ artigo_detalhes.asp?id=1785.

Achados principais A busca sistemática resultou em 40 artigos sobre reabilitação pulmonar em pacientes com DPOC. Como cada artigo poderia conter mais de um desfecho, bem como diferentes programas de reabilitação testados entre si, foram originadas 181 análises (cruzamentos entre os desfechos examinados e os diferentes programas de reabilitação testados). Artigos classificados pelo critério GOLD com grau de recomendação A foram apenas 4. As 36 referências restantes foram igualitariamente classificadas como B ou C. O texto a seguir menciona, para cada um dos desfechos estudados, as suas respectivas análises.

Exercício As análises que abordaram o desfecho exercício foram provenientes de artigos classificados, em sua maioria, com grau de J Bras Pneumol. 2011;37(4):544-555

recomendação B ou C, sendo que, em mais da metade dessas análises, não foi especificada a gravidade da DPOC. Os resultados da comparação de reabilitação padrão contra outras formas/programas de reabilitação, em relação ao exercício, são evidenciados na Figura 1. O tipo de teste de exercício mais frequentemente utilizado para avaliar o desfecho foi o teste da caminhada de seis minutos, aqui classificado como tolerância ao exercício. Em comparação ao período pré-reabilitação (baseline), a reabilitação padrão mostrou melhora em 18 de 20 análises e foi igual nas restantes (Figura 1).

Nessas análises, foi avaliada majoritariamente a tolerância ao exercício.(6,7) Três das 6 análises da comparação reabilitação padrão vs. reabilitação parcial(8,9) evidenciaram melhores efeitos sobre o exercício da primeira em relação à segunda (Figura 1). Todas avaliaram a tolerância ao exercício. Na comparação de um programa de reabilitação padrão com o tratamento padrão (farmacológico), houve melhora na tolerância ao exercício em 2 de 3 análises (Figura 1).(10,11) Na análise em que não houve diferença no efeito entre os dois grupos, não foi especificada a gravidade da DPOC.(12) A Figura 1 evidencia que não houve diferenças em desfechos relacionados ao exercício nas análises nas quais foi realizada reabilitação padrão comparadas com aquelas nas quais foram realizados apenas exercícios de força ou de resistência. Análises envolvendo outras intervenções associadas à reabilitação também foram encontradas. Deacon et al.

(13) demonstraram melhoras em indicadores bioquímicos através de biópsia (creatina,

Programas de reabilitação pulmonar em pacientes com DPOC

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Figura 1 - Efeitos da comparação da reabilitação padrão contra outras formas e programas de reabilitação, em relação a exercício, por nível de evidência científica (grau de recomendação).

creatina total e fosfocreatina) naqueles pacientes que fizeram reabilitação padrão complementada com creatina quando comparados àqueles que realizaram apenas o programa de reabilitação.

Entretanto, avaliando o desempenho muscular, não foram evidenciadas diferenças nos efeitos do tratamento entre os dois grupos. A associação de reabilitação padrão com treinamento de feedback ventilatório,(14) ventilação não invasiva(15) e uso de tiotrópio(16) não tiveram melhores efeitos sobre a tolerância ao exercício do que apenas a reabilitação padrão. Apenas 1 análise(17) demonstrou superioridade do uso de tiotrópio em relação ao grupo que apenas foi submetido à reabilitação.

Qualidade de vida Artigos que avaliaram a qualidade de vida em pacientes com DPOC submetidos a diferentes programas de reabilitação originaram 61 análises. Dessas, a maioria foi baseada em

questionários padronizados, como o chronic respiratory questionnaire (CRQ), Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) e Medical

Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36). De forma semelhante ao desfecho exercício, a maioria das análises também foi originada a partir de artigos classificados com grau de recomendação B ou C. A reabilitação padrão comparada com outros tratamentos está mostrada na Figura 2.

Percebe-se que a reabilitação padrão melhorou as características pré-tratamento em 19 de 22 análises. Nos artigos nos quais a gravidade da DPOC foi mencionada, a totalidade envolvia pacientes classificados como com doença de grau moderado a muito grave.(18-23) Não foram observadas diferenças na melhora da qualidade de vida quando a reabilitação padrão foi comparada a exercício de resistência, exercício de força ou reabilitação parcial (Figura 2).

Nesses estudos, não foi especificada a gravidade

Figura 2 - Efeitos da comparação da reabilitação padrão contra outras formas e programas de reabilitação, em relação à qualidade de vida, por nível de evidência científica (grau de recomendação).

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da doença,(8,9,24) à exceção de 3, nos quais os pacientes apresentavam DPOC de grau moderado a muito grave.(16,25,26) Uma análise mostrou uma melhora na qualidade de vida relacionada às atividades de vida diária com o uso de exercício de força quando comparada com o uso de reabilitação padrão.(16) Já em relação ao tratamento padrão, a reabilitação padrão foi melhor para a qualidade de vida quando o domínio físico do SF-36 (12) ou o escore total do SGRQ(10) foram avaliados. Em nenhuma dessas análises foi especificada a gravidade da DPOC. Em 3 análises, a qualidade de vida não foi diferente antes e após o tratamento,(27) quando o programa de reabilitação avaliado envolvia exercícios de força. Já os exercícios de resistência foram melhores do que o baseline(28) e também que o tratamento padrão,(29) ambos com 1 análise cada. Os efeitos da combinação de creatina,(13) tiotrópio (17,30) ou solução salina hipertônica(31) com algum programa de reabilitação sobre a qualidade de vida não foram diferentes daqueles da aplicação exclusiva do programa de reabilitação. Duiverman et al.(15) associaram ventilação não invasiva com programas de reabilitação, comparando a execução apenas do programa de reabilitação, e verificaram melhora em 2 de 4 análises, nas quais foi avaliado o grau de fadiga.

Sintomas Vinte e três análises com o desfecho sintomas foram obtidas a partir dos artigos revisados. Dessas, apenas 4 foram classificadas com grau de recomendação A,(17,30,31) e o restante foi dividido proporcionalmente entre os graus B e C. A Figura 3 apresenta as comparações de

reabilitação padrão com outros tratamentos. Em estudos do tipo antes e depois, a reabilitação padrão melhorou os sintomas da DPOC em 6 de 7 análises, sendo que todas avaliaram o grau de dispneia. A única que não evidenciou diferenças significativas avaliou o grau de ansiedade em pacientes com DPOC.(20) Não houve diferença em 1 análise que comparou reabilitação parcial(26,32) com reabilitação padrão (Figura 3) em relação ao grau de dispneia. Também se pôde observar que, em 1 análise, os exercícios de força foram melhores do que a reabilitação padrão(16) em pacientes com doença de grau moderado a muito grave. Já nas análises realizadas contra o tratamento padrão, em apenas 1 a reabilitação padrão teve efeitos positivos(10) em relação à melhora dos sintomas (Figura 3). Um estudo(28) mostrou que exercícios de resistência, quando comparados com dados basais, melhoraram os sintomas de dispneia, embora a percepção do paciente sobre sua dispneia após realização do teste de caminhada de seis minutos não tenha sido diferente entre os grupos. A combinação de tiotrópio,(17) ventilação não invasiva(15) ou solução salina hipertônica(31) com reabilitação não exerceu um efeito adicional sobre os sintomas em comparação ao programa de reabilitação padrão. Porém, Collins et al.(14) evidenciaram melhora da FR naqueles que realizaram treinamento de feedback ventilatório associado à reabilitação padrão.

Função pulmonar Vinte análises envolvendo os aspectos relacionados à função pulmonar foram originadas das referências selecionadas. Metade dessas tem grau de recomendação C e apenas

Figura 3 - Efeitos da comparação da reabilitação padrão contra outras formas e programas de reabilitação, em relação a sintomas, por nível de evidência científica (grau de recomendação).

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1 análise tem grau de recomendação A. Em 8 análises, não foi especificada a gravidade da DPOC. Dados obtidos após reabilitação padrão foram comparados com dados pré-reabilitação em 12 análises. Dessas, 6 foram favoráveis à reabilitação padrão,(6,20,33,34) enquanto, em 1 análise, o VEF1 pré-reabilitação foi maior que o VEF1 pós-reabilitação.(35) Por outro lado, Stav et al.(11) mostraram uma melhora do VEF1 em pacientes com DPOC grave e que realizaram a reabilitação padrão quando comparados com aqueles que realizaram o tratamento padrão.

Quando o tratamento padrão foi comparado com a realização de exercícios de resistência, não houve diferenças significativas entre os dois grupos em relação à função pulmonar,(29) embora a mesma tenha melhorado em ambos os grupos. A combinação de programas de reabilitação com o treinamento de feedback ventilatório,(14) uso de tiotrópio(30) ou ventilação não invasiva(15) foram ineficazes para produzir melhora na função pulmonar de pacientes com DPOC de grau moderado a muito grave em relação a pacientes submetidos exclusivamente a um programa de reabilitação.

Exacerbação A partir das referências selecionadas, 23 análises avaliaram exacerbação da DPOC, sendo que dessas, 18 foram classificadas com grau de recomendação C. Quase a totalidade das análises envolveu hospitalizações, uso de serviços de emergência ou consultas com profissionais de saúde. A reabilitação padrão foi a mais avaliada (22 de 23 análises) comparada com dados basais ou com o tratamento padrão. Quanto aos dados basais, a reabilitação padrão teve efeitos positivos sobre as exacerbações da DPOC em 15 de 18 análises, sendo que a maioria era em pacientes com DPOC de grau moderado a muito grave.(18,3638) . Nas análises nas quais não houve diferenças de efeito entre os dois grupos, foram avaliados o tempo de hospitalização,(38) visitas a serviços de emergência e número de atendimentos por equipes de enfermagem.(39) O tratamento padrão foi comparado com a reabilitação padrão em 4 análises. Dessas, apenas 1 evidenciou melhora, mostrando menor tempo de hospitalização seis meses após o término da intervenção.(10) Por fim, 1 análise combinou tiotrópio com exercícios de resistência, mostrando menor uso de medicações

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de resgate quando comparado com a realização exclusiva de exercícios de resistência.(17)

Mortalidade Apenas 4 análises com o desfecho mortalidade foram encontradas. Em 3 delas foi utilizado o índice Body mass index, airway

Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity (BODE) como preditor de mortalidade(12,29,36) e, na restante, foi avaliado o óbito.(36) Duas análises foram classificadas com grau de recomendação B e outras duas com grau C. A reabilitação padrão foi melhor que o tratamento padrão para o desfecho mortalidade,(36) enquanto exercícios de resistência(29) e a própria reabilitação padrão,(12) comparadas com o tratamento padrão, não mostraram um efeito positivo sobre a mortalidade. Em 2 análises, os pacientes apresentavam DPOC de grau moderado a muito grave,(36) e, nas restantes, não foi especificada a gravidade da doença.

Considerações A presente revisão apresenta resultados importantes sobre os efeitos dos programas de reabilitação em desfechos de pacientes com DPOC. Porém, algumas considerações sobre os aspectos metodológicos devem ser feitas. Em artigos abordando tratamentos de reabilitação pulmonar, poucos contaram com a participação de 100 indivíduos ou mais. Na presente revisão, menos da metade (19 de 40 estudos) cumpriram essa condição, o que poderia acarretar falta de poder dos estudos analisados para detectar diferenças estatisticamente significativas. Apesar dessa limitação, as análises obtidas através da literatura científica selecionada apresentaram resultados semelhantes quando comparamos os artigos com tamanho de amostra menor do que 100 pacientes e aqueles com 100 ou mais (dados não apresentados). Diferentemente de tratamentos farmacológicos, onde o cegamento dos participantes da pesquisa é possível, em tratamentos que necessitam a compreensão e a cooperação do indivíduo para sua execução, é difícil evitar que o paciente desconheça seu tratamento. Dessa maneira, não é possível excluir a possibilidade de contaminação nos resultados, o que poderia ter influenciado os efeitos encontrados para os programas de reabilitação pulmonar. Mesmo sem cegamento, J Bras Pneumol. 2011;37(4):544-555

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foi realizada randomização dos participantes em metade dos estudos incluídos nesta revisão.

Cabe salientar que foram incluídos estudos do tipo antes e depois, pois esses são comuns quando avaliamos artigos de reabilitação. A falta de cegamento, bem como a inclusão de estudos do tipo antes e depois, foi responsável pela classificação de grande número de análises como grau de recomendação B ou C. A gravidade da DPOC também é algo que merece consideração.

Grande parte dos estudos não descreveu o grau de comprometimento da doença. Houve apenas 3 estudos que especificaram a gravidade da DPOC: 2 abordaram pacientes graves,(11,15) e 1 avaliou pacientes muito graves.(19) Os estudos restantes abrangeram doença de grau moderado a grave ou de moderado a muito grave. Essa falta de informação sobre a gravidade da DPOC dificulta a identificação do grupo de pacientes no qual os efeitos da reabilitação são mais pronunciados. Possivelmente, o impacto da reabilitação pulmonar pode diferir em relação à gravidade da doença. As considerações que seguem foram realizadas para cada desfecho para facilitar a compreensão dos leitores.

Exercício Em programas de reabilitação pulmonar, a melhora da capacidade e/ou da tolerância ao exercício mostrou-se como um indicador importante na avaliação da efetividade desses programas em pacientes com DPOC. Isso fica evidente pelo que foi demonstrado a partir de nossos resultados: aproximadamente 28% das análises realizadas abordaram o desfecho exercício. Testes consolidados, como o teste da caminhada de seis minutos, foram utilizados com maior frequência, de modo a tornar os resultados de cada estudo comparáveis entre si. Nossos achados foram, em grande parte, provenientes de estudos que mediam características basais de pacientes com DPOC com essas mesmas características após completarem o respectivo programa de reabilitação. Outro aspecto importante a ser salientado é que mais de 60% das análises sobre o desfecho exercício envolveram a reabilitação padrão, e muito pouco se pode notar ou concluir sobre a comparação entre diferentes tipos de tratamento. Apesar disso, revisões sistemáticas com a comparação de tratamentos foram realizadas, mostrando alguns resultados controversos. Com relação J Bras Pneumol. 2011;37(4):544-555

à reabilitação padrão, os resultados sugerem a mesma melhora em relação aos aspectos relacionados ao exercício, principalmente quando comparados a baseline. Esses achados são semelhantes aos de Lacasse et al.(40) ao avaliar a capacidade de exercício máxima e, também, aos de O’Shea et al.(41) quando avaliaram a resistência ao exercício. Ainda na meta-análise de O’Shea et al.,(41) não existiram diferenças nos desfechos sobre o exercício quando compararam a reabilitação padrão com exercícios de resistência. Já na meta-análise de Oh e Seo,(42) não houve diferenças entre programas de reabilitação padrão e parcial sobre a capacidade de exercício de pacientes com DPOC, cuja gravidade da doença não foi especificada. Exercícios de resistência comparados à reabilitação padrão foram avaliados em apenas 1 análise, na qual não houve diferença sobre a melhora do exercício de um tratamento sobre o outro. A meta-análise de Crowe et al.(43) demonstrou melhora da força de músculos inspiratórios naqueles pacientes que realizaram um treinamento específico para esses grupos musculares comparados com aqueles que realizaram a reabilitação padrão, enquanto a reabilitação padrão foi melhor para a tolerância ao exercício, o que é consistente com nossos resultados. A meta-análise realizada por O’Brien et al.,(44) utilizando as mesmas comparações e tratamentos de Crowe et al.,(43) não encontrou diferenças entre uma abordagem e outra. Há poucos estudos envolvendo exercícios de força, e esses sugerem não haver diferenças quando comparados à reabilitação padrão. A meta-análise de Puhan et al.(45) comparou os efeitos de exercícios de força ou de resistência com a reabilitação padrão sobre a distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos, não encontrando diferenças entre os três tipos de exercício. Entretanto, a revisão de Houchen et al.(46) demonstrou que a força do músculo quadríceps foi maior naqueles pacientes que realizaram exercícios de força comparados com os que realizaram a reabilitação padrão. Em ambos os estudos,(45,46) não foi especificada a gravidade da DPOC.

Qualidade de vida relacionada à saúde A qualidade de vida vem sendo avaliada de forma consistente para várias doenças; em doenças crônicas, como a DPOC, em que a

Programas de reabilitação pulmonar em pacientes com DPOC

qualidade de vida geralmente está comprometida, encontram-se vários estudos avaliando esse desfecho. Aliado a isto, o relatório GOLD enfatiza que, dentre os principais objetivos de um programa de reabilitação, está a melhora na qualidade de vida.(2) Em quase todos os estudos incluídos na presente revisão, foram utilizados instrumentos padronizados para mensurar a qualidade de vida relacionada à saúde, sendo o SGRQ o instrumento predominante. A utilização dos mesmos instrumentos em estudos diferentes facilita a comparação dos achados. Os resultados desta revisão, referentes à qualidade de vida, na comparação da reabilitação padrão com o baseline, são semelhantes aos da meta-análise de Lacasse et al.,(40) que avaliaram parâmetros de qualidade de vida através do SGRQ e CRQ em pacientes com DPOC classificada como grave a muito grave. Por outro lado, mesmo que o presente estudo tenha encontrado efeitos benéficos da reabilitação padrão em comparação ao tratamento padrão em apenas metade das análises, outras três revisões(45,47,48) mostraram que a reabilitação padrão tem um efeito superior sobre a qualidade de vida em comparação ao tratamento farmacológico. Em relação à avaliação dos exercícios de força ou de resistência, não encontramos diferenças entre esses na melhora da qualidade de vida quando comparados com a reabilitação padrão, corroborando resultados de uma revisão sistemática.(45) Apesar de no presente artigo não terem sido encontradas análises que comparassem exercícios de força vs. exercícios de resistência, a revisão de Puhan et al.(45) não demonstrou diferença na utilização de um ou de outro tratamento na qualidade de vida, avaliada pelos domínios do CRQ, os quais foram melhores naqueles que realizaram exercícios de força.

Sintomas O acompanhamento da evolução dos sintomas da DPOC é bastante frequente entre os profissionais que trabalham com pacientes portadores dessa doença. Das 23 análises que envolveram sintomas, a dispneia foi majoritariamente avaliada. Segundo o II Consenso Brasileiro de DPOC publicado em 2004,(49) a dispneia é um sintoma importante, que pode causar incapacidade, perda da qualidade de vida e também pior prognóstico. É importante ressaltar que a dispneia geralmente é percebida pelos pacientes com DPOC apenas em

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estádios avançados da doença. A identificação do sintoma pode ser postergada pelo fato da perda da capacidade física ser atribuída ao envelhecimento e à falta de condicionamento físico. Os instrumentos mais frequentemente utilizados para avaliar dispneia foram o CRQ e a escala de Borg. Assim como nos resultados aqui descritos, revisões sistemáticas observaram melhoras dos sintomas nos pacientes que realizaram a reabilitação padrão comparados aos que receberam o tratamento padrão.(45,47,48) A mesma melhora na dispneia foi detectada quando foram comparados os sintomas antes e após reabilitação pulmonar.(40) Também corroborando outros resultados da literatura,(45) nosso estudo mostra que, na comparação de exercícios de força com a reabilitação padrão, os dois tratamentos têm efeitos semelhantes benéficos sobre os sintomas. Apesar de não termos encontrado a mesma comparação no presente estudo, a revisão de O’Brien et al.(44) relatou um efeito benéfico nos sintomas em pacientes que realizaram um treinamento resistido de músculos inspiratórios em comparação àqueles que realizaram um tipo de exercício classificado como placebo. Isso ressalta a importância de um programa de reabilitação pulmonar para a melhora dos sintomas, em especial, da dispneia.

Função pulmonar As principais medidas de função pulmonar encontradas foram o VEF1 e a CVF. A progressiva redução da função pulmonar em pacientes com DPOC é considerada um importante fator prognóstico no curso da doença.(49) É plausível pensar que, atuando no manejo e no controle desses parâmetros, pode-se provocar uma mudança na evolução natural da DPOC. Dessa forma, é importante ressaltar que os profissionais que atuam com reabilitação pulmonar atentem para esse aspecto. Um de nossos achados, no qual os valores de VEF1 pré-reabilitação foram maiores do que os valores pós-reabilitação, pode ser explicado pela progressão natural da doença, que cursa com o declínio dessa medida de função pulmonar. Ao comparar parâmetros de função pulmonar em pacientes com DPOC que realizaram reabilitação padrão antes e depois do tratamento, os achados do presente artigo são similares aos de outros estudos.(40) A reabilitação padrão, comparada apenas com o tratamento medicamentoso padrão, também mostrou J Bras Pneumol. 2011;37(4):544-555

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maiores benefícios sobre a função pulmonar no estudo de Lacasse et al.(47) Entretanto, não seria esperado um impacto direto sobre as variáveis de função pulmonar com a reabilitação pulmonar. Um fator que pode ter contribuído para a melhora da função pulmonar devido à intervenção, e que não foi avaliado nos vários estudos, seria uma melhora na adesão ao tratamento farmacológico induzida por um acompanhamento mais minucioso do paciente durante a reabilitação.

Exacerbação Apesar de a maioria das análises desta revisão ter comparado a reabilitação padrão em estudos do tipo antes e depois, tais resultados foram semelhantes às poucas revisões e metaanálises encontradas na literatura. Essas revisões sugerem que a reabilitação padrão diminuiu o número de episódios de internação,(45,48) mas não o tempo de hospitalização.(50) O tempo de hospitalização, o número de visitas à emergência e o de consultas aos profissionais de saúde foram os indicadores de exacerbação utilizados nos estudos incluídos na presente revisão. Esses aspectos impactam nos custos de sistemas de saúde, sejam eles privados, sejam públicos.

Além disso, a exacerbação tem uma influência negativa sobre a capacidade do indivíduo de exercer sua atividade laboral. Assim, o programa de reabilitação pulmonar em pacientes com DPOC pode se transformar em uma ferramenta fundamental no prognóstico da doença.

Mortalidade Quatro análises foram obtidas, na presente revisão, avaliando a mortalidade. Em 3 delas, o indicador utilizado foi o índice BODE, considerado um índice preditor de mortalidade.

Entretanto, as revisões encontradas na literatura indicam que a reabilitação padrão tem efeitos benéficos sobre a mortalidade em comparação ao tratamento padrão,(45,48) principalmente após exacerbações.(48) Poucos estudos têm avaliado os possíveis benefícios de programas de reabilitação sobre a mortalidade. Esses estudos normalmente têm amostras pequenas, e alguns aspectos metodológicos desses não são totalmente adequados. Entretanto, uma metaanálise de Puhan et al.(48) aponta a reabilitação como uma intervenção efetiva e segura para a J Bras Pneumol. 2011;37(4):544-555

redução de mortalidade em DPOC. Outro achado interessante na literatura, mas sem resultados na presente revisão, é que a oxigenoterapia parece diminuir a mortalidade.(51) A oxigenoterapia foi considerada, por muitos anos, como um dos poucos tratamentos capazes de melhorar a mortalidade, além da cessação do tabagismo.

A oxigenoterapia, aliada a um bom tratamento farmacológico e a um excelente programa de reabilitação, pode resultar em uma combinação benéfica para a redução da mortalidade em pacientes com DPOC. Entretanto, o efeito da associação dessas medidas sobre a mortalidade na DPOC deve ser mais bem estudado.

Considerações finais Programas de reabilitação pulmonar podem ser considerados como importantes ferramentas no arsenal terapêutico disponibilizado a pacientes com DPOC. São notórios os efeitos benéficos desse tipo de intervenção sobre a capacidade de exercício, qualidade de vida e sintomas quando comparados ao tratamento farmacológico padrão ou com parâmetros pré-reabilitação. Além disso, a reabilitação pulmonar parece exercer alguns efeitos sobre a função pulmonar, exacerbações e mortalidade.

Entretanto, esses desfechos precisam ser mais bem estudados. Adicionalmente, quando são comparados programas que utilizam tipos diferentes de exercício, parece não haver uma superioridade de uma modalidade de exercício em relação à outra. Cabe ressaltar ainda que, como a maioria dos estudos não especificou a gravidade da DPOC ou avaliou um grupo heterogêneo de pacientes em relação à classificação funcional, não é possível identificar qual grupo de pacientes poderia ter maiores ou menores benefícios com a reabilitação pulmonar.

Contudo, apesar dessa limitação, os benefícios desse tipo de terapêutica sobre os desfechos estudados são bem evidentes. Concluindo, a presente revisão pode contribuir para alertar gestores em saúde a respeito dos benefícios da reabilitação pulmonar nos pacientes com DPOC, encorajando o desenvolvimento de políticas públicas que envolvam esse tipo de tratamento.

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Programas de reabilitação pulmonar em pacientes com DPOC

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Sobre os autores Fernando César Wehrmeister

Doutorando. Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia, Departamento de Medicina Social, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

Marli Knorst

Professora Associada. Departamento de Medicina Interna, Programa de Pós-Graduação em Ciências Pneumológicas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS), Brasil.

José Roberto Jardim

Professor Livre-Docente de Pneumologia. Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Silvia Elaine Cardozo Macedo

Professora Adjunta de Pneumologia. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

Ricardo Bica Noal

Doutorando. Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia, Departamento de Medicina Social, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

Jeovany Martínez-Mesa

Doutorando. Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia, Departamento de Medicina Social, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

David Alejandro González

Professor Adjunto. Departamento de Nutrição, Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Samuel Carvalho Dumith

Pós-Doutorando em Epidemiologia. Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia, Departamento de Medicina Social, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

Maria de Fátima Maia

Professora Assistente. Instituto de Ciências Humanas e da Informação, Fundação Universidade Federal do Rio Grande, Rio Grande (RS) Brasil.

Pedro Curi Hallal

Professor Assistente. Escola Superior de Educação Física, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

Ana Maria Baptista Menezes

Professora Titular de Pneumologia. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

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Relato de Caso Metástase cutânea como primeira manifestação de adenocarcinoma pulmonar* Cutaneous metastasis as the initial manifestation of lung adenocarcinoma

Marcos Pantarotto, Liliana Lombo, Helena Pereira, Antonio Araújo

Resumo Relatamos o caso de um paciente do sexo masculino de 58 anos de idade, que foi encaminhado para a consulta de oncologia por apresentar uma massa epigástrica de crescimento rápido em três meses de evolução. A investigação diagnóstica revelou tratar-se de um adenocarcinoma pulmonar metastático estádio IV. Recebeu cinco ciclos de cisplatina e gemcitabina como tratamento de primeira linha, que foi interrompido devido a efeitos adversos. Houve estabilidade da doença pulmonar e progressão cutânea. Recebeu pemetrexed como tratamento de segunda linha e radioterapia externa concomitante, com boa tolerância e regressão completa da massa epigástrica. Entretanto, o paciente faleceu três meses após o tratamento. Destacamos aqui importância da multidisciplinaridade e do seu papel na individualização do tratamento.

Descritores: Neoplasias pulmonares; Metástase neoplásica; Protocolos de quimioterapia combinada antineoplásica; Radioterapia assistida por computador.

Abstract We report the case of a 58-year-old male patient who was referred for oncology consultation due to an epigastric mass that had been growing rapidly for three months. Diagnostic investigation revealed that the mass was a metastasis of stage IV lung adenocarcinoma. The patient received five cycles of chemotherapy with cisplatin and gemcitabine as a first-line treatment, which was interrupted due to major adverse events. Although the pulmonary disease stabilized, the cutaneous disease progressed. The patient then received pemetrexed as a secondline chemotherapy, together with concurrent external radiotherapy, which was well tolerated. There was complete remission of the epigastric mass. However, the patient died three months after the treatment. Here, we emphasize the importance of a multidisciplinary approach and of its role in individualizing the treatment.

Keywords: Lung neoplasms; Neoplasm metastasis; Antineoplastic combined chemotherapy protocols; Radiotherapy, computer-assisted.

Introdução Anualmente, mais da metade dos novos casos de câncer de pulmão na Europa representam doença metastática.(1) Em Portugal, estima-se uma incidência anual aproximada de 2.500 casos, com uma relação incidência/mortalidade de aproximadamente 100%, sendo a principal causa de morte entre as doenças oncológicas.

(1,2) Até a data não existe evidência de uma forma eficaz de rastreio populacional,(3) sendo a cessação tabágica medida fundamental para a redução dos casos.(4) A pele representa um local relativamente comum de surgimento de metástase dos tumores

pulmonares,(5) e isso geralmente está relacionado com um pior prognóstico.(6,7) Os médicos que lidam com essa patologia deverão estar atentos para a possibilidade de serem confrontados com metástases cutâneas como primeira manifestação do câncer de pulmão.(8)

Relato de caso Um paciente do sexo masculino com 58 anos de idade, garçom, ex-fumante há 9 anos (40 maços-ano), foi encaminhado à consulta de

* Trabalho realizado no Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil, Porto, Portugal.

Endereço para correspondência: Marcos Pantarotto. Instituto Português de Oncologia, Rua Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072, Porto, Portugal.

Tel. 351 22 508-4000 ramal 7685. Fax: 351 22 508-4001. E-mail: mpantarotto@med.up.pt Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 13/3/2010. Aprovado, após revisão, em 21/9/2010.

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Metástase cutânea como primeira manifestação de adenocarcinoma pulmonar

Figura 1 - Aspecto inicial da metástase cutânea.

oncologia médica pelo surgimento de uma massa epigástrica. Apresentava como antecedentes DPOC com alterações ventilatórias obstrutivas graves, e 7 anos antes havia sido submetido a uma gastrectomia parcial por úlcera gástrica perfurada. Encontrava-se medicado com um β2-agonista inalatório de longa duração.

Três meses antes da consulta, notou o aparecimento de um nódulo doloroso e endurecido na região epigástrica (Figura 1) sobre a cicatriz cirúrgica abdominal, com crescimento rápido. Queixava-se de anorexia (grau 3) e emagrecimento (cerca de 10 kg ou 16% do peso habitual nos 3 meses) e mostrava-se bastante incomodado com a restrição da vida social causada pelo fato de a massa ser visível sob a roupa. Negava agravamento da dispneia habitual.

Ao exame físico, apresentava-se caquético, com um status de performance segundo a escala Eastern Cooperative Oncology Group igual a 1.

Palpava-se uma massa endurecida e dolorosa na

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região epigástrica, com exsudação amarelada e eritema adjacente, medindo aproximadamente 15 cm de diâmetro. A auscultação pulmonar revelava abolição dos sons respiratórios no terço superior do hemitórax esquerdo.

Uma TC toracoabdominal revelou a presença de uma massa com limites imprecisos no segmento ápico-posterior do lobo superior do pulmão esquerdo (Figura 2a), com aproximadamente 2,2 cm nos seus maiores diâmetros, além da própria lesão epigástrica, que infiltrava o esterno. Ambas as imagens coincidiam com hipercaptação do radiofármaco fluorine-18 fluorodeoxyglucose na TC por emissão de pósitrons. Foi realizada uma biopsia da massa abdominal, que revelou tratar-se de metástase de um adenocarcinoma. O exame imuno-histoquímico mostrou positividade difusa para citoqueratina-7 e thyroid transcription factor-1 e negatividade para citoqueratina-20, favorecendo-se um tumor primário pulmonar,(9,10) que foi estadiado segundo a classificação tumor-nódulo-metástase como cT1bN0M1b (estádio IV).

Iniciou o tratamento de primeira linha com cisplatina 100 mg/m2 dia 1 + gemcitabina 1.250 mg/m2 dia 1 e dia 8 cada 21 dias.

Demonstrou má tolerância ao esquema, com múltiplas omissões ao ciclo de gemcitabina do dia 8 por toxicidade hematológica, com um episódio de neutropenia febril após o 2º ciclo e surgimento de trombocitopenia grau 2 após o 5º ciclo. Uma TC torácica de reavaliação mostrou estabilidade da doença pulmonar com progressão cutânea.

Modificou-se a estratégia de tratamento para quimioterapia de segunda linha com

Figura 2 - Em a, TC inicial mostrando nódulo pulmonar espiculado no segmento ápico-posterior do lobo superior do pulmão esquerdo; em b, à direita, planejamento de radioterapia.

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Pantarotto M, Lombo L, Pereira H, Araújo A

Figura 3 - Aspecto final da lesão três semanas após a radioterapia e o primeiro ciclo de pemetrexed.

pemetrexed 500 mg/m2 cada 21 dias, associada a radioterapia externa, que consistiu na irradiação da massa epigástrica, com intuito paliativo, na dose total de 30 Gy, em 10 frações, utilizando-se 60 Co (Figura 2b).

Efetuou 6 ciclos sem interrupções ou efeitos adversos significativos, verificando-se regressão completa da massa epigástrica (Figura 3).

Não houve recidiva da lesão cutânea após o tratamento com radioterapia ou surgimento de novos implantes secundários na pele.

Verificou-se a progressão da doença a nível pulmonar, hepático e ósseo em TC efetuada 2 meses após o 6º ciclo de pemetrexed. O paciente faleceu 3 meses após o término da quimioterapia de segunda linha, ou seja, aproximadamente 14 meses após o diagnóstico inicial.

Discussão As metástases cutâneas são descritas em associação à maioria das neoplasias de origem visceral que causam metástases à distância.

Embora não haja consenso na literatura sobre a sua frequência, são mais comumente relacionadas com os tumores primários da mama e do pulmão, sendo o tórax e o abdômen os locais mais comuns desse tipo de disseminação.(5,11,12)

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As lesões cutâneas podem apresentar-se de diferentes formas, sendo mais frequentes os nódulos de consistência pétrea, aderentes a planos profundos, indolores, da cor da pele ou discretamente eritematosos, com ou sem ulcerações e com crescimento rápido. Como manifestação dos cancros da mama e da cavidade oral, podem apresentar-se também como nódulos de aspecto escleroso e inflamatório, assim como extensão direta do tumor primário.

(13) Algumas lesões são intradérmicas e invadem o tecido celular subcutâneo, enquanto outras são superficiais, sem coloração ou localização específica que possa sugerir a sua natureza.(11,13) São geralmente observadas como manifestações tardias da doença neoplásica disseminada, podendo, contudo, ser a primeira manifestação clínica de doença maligna visceral.

No relato clínico em questão, devido a localização, dimensão e aparência da lesão cutânea, assim como suas implicações na autonomia do paciente, considerou-se relevante adaptar o tratamento de forma a contribuir para a diminuição do impacto físico e emocional.

Para atingir esse objetivo, a abordagem multidisciplinar é fundamental.

Após os resultados insatisfatórios obtidos com a primeira linha de tratamento farmacológico, a radioterapia associada à quimioterapia de segunda linha com pemetrexed foi bem tolerada e proporcionou um melhor controle dos sintomas. Os autores acreditam que a estratégia de tratamento combinado possibilitou ao paciente uma melhor qualidade de vida.

Cabe ressaltar, contudo, que existe pouca evidência para suportar o uso em conjunto de radioterapia e pemetrexed. Não obstante, em uma comunicação recente de dois estudos de fase I,(14) demonstrou-se que essa modalidade terapêutica é bem tolerada, sugerindo um novo campo de estudo na associação da radioterapia às terapêuticas dirigidas a alvos moleculares(4) no câncer do pulmão.

Agradecimentos O nosso agradecimento sincero às Dras.

Marta Soares e Isabel Azevedo e às enfermeiras que compõem a Clínica do Pulmão do Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil, Porto, que prestaram apoio incondicional para a elaboração deste relato.

Metástase cutânea como primeira manifestação de adenocarcinoma pulmonar

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Sobre os autores Marcos Pantarotto

Médico Residente de Oncologia Médica. Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil, Porto, Portugal.

Liliana Lombo

Médica Residente de Radioterapia. Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil, Porto, Portugal.

Helena Pereira

Diretora. Departamento de Radioterapia, Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil, Porto, Portugal.

Antonio Araújo

Diretor. Clínica do Pulmão, Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil, Porto, Portugal.

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Letter to the Editor Takotsubo cardiomyopathy triggered by β2 adrenergic agonist Cardiomiopatia de takotsubo desencadeada pelo uso de agonista β2-adrenérgico

Vera Maria Cury Salemi, Edmar Atik, Ronaldo Adib Kairalla, Eduardo Lira Queiroz, Leonardo Vieira da Rosa, Roberto Kalil Filho A 68-year-old Brazilian woman was admitted to our ICU with sudden and intense shortness of breath and acute chest pain. She had a history of COPD and was under treatment with home oxygen therapy and bronchodilators. She had presented severe bronchospasm and required large doses of inhaled β2 adrenergic agonist at home. On physical examination, blood pressure was 142 × 54 mmHg and HR was 132 bpm. She presented with diffuse wheezing, bibasilar rales, and decreased peripheral perfusion.

The electrocardiogram revealed sinus tachycardia with decreased septal QRS vector, intraventricular conduction disturbance, diffuse T-wave inversions, and corrected QT (QTc) of 543 ms (Figure 1). The troponin T peak and creatine kinase-MB peak were 2.5 ng/mL (normal value < 0.26 ng/mL) and 17.6 ng/ mL (normal value < 3.6 ng/mL), respectively.

The patient was treated as having high-risk acute coronary syndrome with acetylsalicylic acid, nitroglycerin, and intravenous heparin.

Transthoracic echocardiogram with limited echocardiographic window showed hypokinesia of the mid-apical segments of the anterior, lateral, septal, and inferior walls (Figures 2a and 2b); ejection fraction of 25%; and diastolic dysfunction with impaired relaxation. The left ventricular (LV) configuration resembled the shape of a Japanese fishing pot with a rounded bottom and a narrow neck, used for trapping octopuses, known as a takotsubo, from which the term “takotsubo cardiomyopathy” is derived.

Six hours after admission, the patient developed cardiogenic shock. She was given large doses of catecholamines (dobutamine and noradrenalin), was submitted to endotracheal intubation, and required mechanical ventilation. She underwent emergency cardiac catheterization, which showed that her coronary arteries were normal. Cardiogenic shock reverted within 48 h, with an LV ejection fraction of 60% (Figures 2c and 2d). After a follow-up period of 2 years, she had normal LV function and QTc of J Bras Pneumol. 2011;37(4):560-562

388 ms (Figure 1), without major adverse cardiac events.

Takotsubo cardiomyopathy is characterized by transient LV systolic dysfunction in one or more segments. It is more prevalent in women (6-9:1), individuals over 60 years of age, and Whites (when compared with Asians).(1) The clinical presentation can be chest pain, dyspnea, syncope, tachyarrhythmia/bradyarrhythmia, and heart failure. Precipitating events are usually intense physical or mental stress or an acute illness.

One study demonstrated a favorable prognosis regarding the improvement of the LV function, with an in-hospital mortality rate of 1%.(2) The reported rate of complications is 18.9%, such complications including cardiogenic shock, in 6.5%; thrombus, in 3.8%; cardiac failure, in 3.8%; and death, in 3.2%.(1) The pathophysiology is unknown, and it has been related to catecholamine-induced myocardial dysfunction, neurally mediated myocardial stunning, abnormalities in coronary endothelial function, multiple vasospasms of the epicardial coronary arteries, or microvascular dysfunction.(2,3) Transient cardiomyopathy resulting from the administration of exogenous catecholamines (beta agonists and methylxanthines) has been reported in patients presenting with exacerbations of underlying asthma. The use of high doses of inhaled beta agonist bronchodilators in those with acute pulmonary disease might lead to adrenergic overstimulation of the heart with the potential for catecholamine cardiotoxicity.

Exaggerated sympathetic stimulation is probably related to the pathophysiology of takotsubo cardiomyopathy and could lead to transient microvascular dysfunction with LV wall motion abnormalities in multiple segments.(4,5) Excessive systemic release of catecholamines probably exerts a paradoxical negative inotropic effect on myocytes via β2 adrenergic receptors in the apical region, where the density of such receptors is the greatest.(6) There is also a direct

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Figure 1 - In a, electrocardiogram at admission, showing sinus tachycardia with decreased septal QRS vector, intraventricular conduction disturbance, diffuse T-wave inversions and corrected QT (QTc) of 543 ms. In b, electrocardiogram prior to discharge, showing diffuse T-wave inversion and QTc of 388 ms.

effect of high catecholamine concentrations via a cAMP-mediated calcium overload, leading to contraction band necrosis, which reduces myocyte contractility. In addition, the striking preponderance of postmenopausal women

presenting takotsubo cardiomyopathy indicates that estrogen deficiency plays a role in its pathogenesis.

This case was unusual in various aspects.

Initially, the triggering factors were exacerbation of bronchial asthma and use of large doses of beta agonists. She then developed cardiogenic shock, becoming dependent on inotropes. The patient met all of the Mayo Clinic diagnostic criteria for takotsubo cardiomyopathy, which include transient LV contractile dysfunction, extending beyond the territory of a single epicardial coronary artery; absence of obstructive coronary disease or angiographic evidence of acute plaque rupture; the development of abnormalities on electrocardiogram or elevated cardiac troponin; and absence of pheochromocytoma or myocarditis.(7) Due to massive catecholamine release, it is recommended that neither large doses of beta mimetics (for treating severe asthma exacerbations) nor sympathomimetics be used. Prolonged use of adrenaline-like substances with inotropic effects can increase the already high circulating levels and augment oxygen consumption, worsening myocardial stunning. This is also associated with the overproduction of oxygen-derived free radicals in these patients. Sympathomimetics can also

Figure 2 - Apical views of the four chambers on echocardiogram at admissionâ&#x20AC;&#x201D;during end diastole (a) and end systole (b)â&#x20AC;&#x201D;showing hypokinesia of the mid-apical segments of the anterior, lateral, septal, and inferior walls.

There was an improvement in left ventricular function by 48 h after admission (c and d).

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lead to further hemodynamic deterioration, in particular when the patient presents an intraventricular pressure gradient (IVPG), which increases mid-ventricular obstruction. The use of beta-blockers with careful hemodynamic monitoring might be indicated in patients with both takotsubo cardiomyopathy and IVPG. In cases of LV thrombus, atrial fibrillation, or systemic embolism, the use of anticoagulation is also indicated.

Vera Maria Cury Salemi Cardiologist, Hospital Sírio Libanês Cardiology Center, São Paulo, Brazil Edmar Atik Cardiologist, Hospital Sírio Libanês Cardiology Center, São Paulo, Brazil Ronaldo Adib Kairalla Pulmonologist, Hospital Sírio Libanês Cardiology Center, São Paulo, Brazil Eduardo Lira Queiroz Pulmonologist, Hospital Sírio Libanês Cardiology Center, São Paulo, Brazil Leonardo Vieira da Rosa Cardiologist, Hospital Sírio Libanês Cardiology Center, São Paulo, Brazil Roberto Kalil Filho Director, Hospital Sírio Libanês Cardiology Center, São Paulo, Brazil

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Carta ao Editor Talcoasbestose e tuberculose pulmonar em paciente exposta a talco em confecção de bolas de futebol Talc asbestosis and pulmonary tuberculosis in a patient exposed to the talc used in the production of soccer balls

Olívia Meira Dias, Mauro Canzian, Mário Terra-Filho, Ubiratan de Paula Santos

Ao Editor: O talco é um silicato de magnésio hidratado utilizado como carga e, por suas propriedades lubrificantes, em diversos setores industriais, tais como na indústria cerâmica, têxtil, farmacêutica, cosmética, de papéis e de borracha. Pode ser encontrado em sua forma pura ou associada a outros minérios,(1) causando formas distintas de doença pulmonar.(2) Relatamos o caso de uma paciente exposta a talco no ambiente ocupacional cujo achado de placas pleurais permitiu a suspeita de contaminação de talco por asbesto.

Paciente feminina, 70 anos, relatava dispneia progressiva há 6 anos, atualmente aos médios esforços, dependente de oxigênio há 1 ano. Ocasionalmente apresentava tosse com expectoração. Negava sintomas constitucionais, tabagismo ou outras comorbidades.

Como antecedentes ocupacionais, trabalhara em indústria de bolas de futebol entre 1953 e 1961, utilizando câmaras de ar de borracha e talco como lubrificante. Há 13 anos, fora realizada uma biópsia cirúrgica em outro serviço para a investigação do quadro.

Ao exame físico, apresentava bom estado geral; a ausculta pulmonar evidenciava estertores crepitantes em bases; e SpO2 em ar ambiente = 89%.

A espirometria simples inicial sugeria distúrbio ventilatório obstrutivo moderado com redução associada da CV: VEF1 = 0,83 L (43% do predito); CVF = 1,16 L (52% do predito); e relação VEF1/CVF = 0,72. A prova de função pulmonar completa mostrou CPT normal (3,61 L, 99% do predito), com VR aumentado (2,48 L, 144% do predito) e relação VR/CPT = 0,69, demonstrando aprisionamento aéreo e redução leve da DLCO (64% do predito).

Apresentava à TCAR de tórax áreas de enfisema centrolobular, atenuação em mosaico bilateralmente, bronquiectasias nos lobos

superior direito, médio e inferiores, nos quais se notavam ainda micronódulos centrolobulares e áreas com padrão de árvore em brotamento, sugerindo processo inflamatório/infeccioso com disseminação broncogênica. A janela de mediastino mostrava a presença de placas pleurais bilaterais, algumas calcificadas (Figura 1).

A cultura de escarro foi positiva para Mycobacterium tuberculosis. Foi iniciado tratamento específico, e a paciente segue em acompanhamento ambulatorial.

A revisão da biópsia demonstrou pneumopatia inflamatória crônica intersticial, acometendo predominantemente o interstício axial, mas também os espaços alveolares, com infiltrado mononuclear bronquiolocêntrico e múltiplos focos de reação gigantocelular. Foram encontradas inúmeras partículas espiculadas birrefringentes à luz polarizada, compatíveis com pneumoconiose associada à inalação de silicatos e, focalmente, foram visualizados corpos ferruginosos compatíveis com corpos de asbesto (Figura 2).

A história ocupacional compatível, o longo período de latência após a exposição, os achados tomográficos (placas pleurais, opacidades reticulares basais e enfisema) e os achados anatomopatológicos confirmam a hipótese de talcoasbestose.

A talcose pura é causada pela inalação de partículas de talco, sem contaminação por outros minérios. Os achados radiográficos incluem opacidades nodulares/reticulares, com predomínio nos lobos inferiores. À histologia, encontram-se granulomas de corpo estranho com células gigantes contendo múltiplos cristais birrefringentes à luz polarizada, causando inflamação das paredes e dos septos alveolares.

Podem causar doença pulmonar restritiva, quando o acometimento intersticial predomina, bem como doença pulmonar obstrutiva, J Bras Pneumol. 2011;37(4):563-566

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Figura 1 - Em a, TC de tórax; a janela tomográfica de mediastino mostra a presença de placas pleurais bilaterais, algumas calcificadas (setas). Em b, TCAR de tórax evidenciando esparsas áreas de enfisema centrolobular, atenuação em mosaico do parênquima pulmonar bilateralmente e bronquiectasias predominando nos lobos médio e inferiores, com micronódulos centrolobulares e áreas com aspecto de árvore em brotamento, o que sugere processo inflamatório/infeccioso com disseminação broncogênica. A cultura de escarro foi positiva para Mycobacterium tuberculosis.

quando o acometimento de vias aéreas é mais exuberante.(2) A talcossilicose é a pneumoconiose causada pela inalação de talco associado a sílica.

As manifestações clínicas, radiográficas e patológicas são idênticas as da silicose.(2) A talcoasbestose é causada pela inalação de talco contaminado com fibras de asbesto. Os achados radiológicos incluem presença de placas pleurais, predominando nos segmentos laterais e basais, sem qualquer evidência de acometimento intersticial. Pode haver micronódulos de distribuição centrolobular/subpleural e opacidades reticulares, predominando em lobos inferiores e que podem confluir (fibrose maciça J Bras Pneumol. 2011;37(4):563-566

progressiva), sendo semelhantes às alterações encontradas na asbestose.(2-4) O uso intravenoso de talco é relacionado ao abuso de medicações orais administradas indevidamente por via intravenosa, destacando-se drogas com efeitos psicotrópicos (opioides). Devido à disseminação hematogênica das partículas, a distribuição dos granulomas é peribroncovascular, podendo haver confluência dos mesmos, causando distorção arquitetural e formação de extensas áreas de enfisema panlobular que predominam nos campos pulmonares inferiores, além de opacidades pulmonares em vidro fosco.(4)

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Figura 2 - Em a, reação gigantocelular à deposição de grande quantidade de partículas espiculadas birrefringentes, associadas a pigmento antracótico, no interstício pulmonar (H&E; aumento, 1.000×). Em b, foto obtida em luz polarizada, que evidencia a deposição de grande quantidade de partículas espiculadas birrefringentes no interstício pulmonar (H&E; aumento, 50×). Em c, reação gigantocelular a corpo de asbesto em septo alveolar (setas; H&E; aumento, 1.000×). Em d, corpo de asbesto fagocitado, em espaço alveolar (H&E; aumento, 1.000×).

As atividades ocupacionais mais relacionadas à exposição a talco incluem extração de talco de minas, processos de moldagem e exposição à sua forma final já em pó, como, por exemplo, na indústria de cosméticos.(5) No Brasil, são raros os casos descritos, pois a doença é subdiagnosticada.

Relatos incluem talcose relacionada à moagem de talco(6) e talcoasbestose relacionada à fabricação de artesanato com pedra-sabão em Minas Gerais.(7) Não há tratamento para pneumoconioses associadas ao talco. Como há progressão das alterações radiográficas mesmo depois de cessada a exposição, o tratamento é de suporte e, em situações extremas, por meio de transplante pulmonar.

Classicamente, o Colégio Americano de Patologia define como critérios histológicos para asbestose focos de fibrose na parede de

bronquíolos terminais associados ao achado de dois ou mais corpos de asbesto/cm2 em cortes de 5 mm.(8) Entretanto, algumas partículas podem ter resolução inferior à da microscopia óptica, subestimando a carga de asbesto no tecido; o achado de corpos ferruginosos não implica necessariamente em exposição ao asbesto, pois outros minerais, como carbono, óxidos de ferro e o próprio talco, também podem formar corpos alongados com deposição de ferro (pseudocorpos de asbesto); e há casos nos quais há fibrose difusa e sobreposição pela inalação de outras partículas além do asbesto.(8) No presente caso, em contraste com os achados histopatológicos habitualmente evidenciados nas doenças de vias aéreas causadas por inalação isolada de partículas (seja de asbesto, seja de silicatos), evidencia-se um infiltrado inflamatório de maior intensidade, J Bras Pneumol. 2011;37(4):563-566

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com hiperplasia do tecido linfoide associado ao brônquio. Adicionalmente, é observada uma predileção pelo acometimento de bronquíolos terminais, ao passo que, nos casos de asbestose ou de talcose, as vias aéreas mais distais são predominantemente acometidas. Tais achados sugerem que a inalação mista de partículas acarrete alterações estruturais em vias aéreas de maior calibre, com outro padrão de resposta imunológica.(9) Em casos em que corpos de asbesto não são visualizados, mas com forte história de exposição ocupacional, a análise do tecido com difração de raios-X ou por microscopia eletrônica de varredura ou de transmissão pode ajudar a evitar diagnósticos falso-negativos.(8,9) Bronquiectasias e opacidades centrolobulares são justificadas pela tuberculose. Infecções por micobactérias foram relatadas em pacientes com talcose, especialmente por micobactérias atípicas, atribuídas à disfunção fagocitária dos macrófagos sobrecarregados com partículas inaladas.(10) Concluindo, uma adequada anamnese ocupacional permite auxiliar no diagnóstico da doença pulmonar intersticial, especialmente em casos nos quais a sobreposição de exposições causa diferentes padrões de acometimento tomográfico e histológico. A exemplo de outras pneumoconioses, a vigilância quanto ao aparecimento de infecções por micobactérias é necessária.

Olívia Meira Dias Médica Residente, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil Mauro Canzian Médico Assistente, Divisão de Anatomia Patológica, Instituto do Coração, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil

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Mário Terra-Filho Professor Associado, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil Ubiratan de Paula Santos Médico Assistente, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil

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Letter to the Editor Severe persistent asthma responsive to off-label use of omalizumab despite high and low levels of total serum IgE Asma persistente grave com resposta ao uso off label de omalizumabe, não obstante a IgE sérica total ser alta ou baixa

Nobuhiro Asai, Yoshihiro Ohkuni, Akina Komatsu, Ryo Matsunuma, Kei Nakashima, Norihiro Kaneko Here, we present two cases of patients with severe persistent asthma. The two patients differed in terms of the total serum IgE level, which was quite high in one and quite low in the other. Despite the fact that the level of total serum IgE was not within the recommended range in either case, we opted to treat both with omalizumab. The treatment responses were favorable, and neither patient experienced any omalizumab-related side effects.

The first case (Case 1) was in a 75-year-old woman who visited our hospital for an asthma evaluation. Her asthma had been poorly controlled despite multi-drug therapy with salmeterol (100 µg/day), fluticasone (1,000 µg/ day), ciclesonide (200 µg/day), tiotropium (18 µg/day), montelukast (10 mg/day), fexofenadine (60 mg/day), and theophylline (200 mg/day). As can be seen in Table 1, she had an asthma control test (ACT) score of 7 at the initial evaluation.

The total serum IgE level was 1,149 IU/mL, and she tested positive for specific IgE to house dust and mites. In the previous year, she had had numerous asthma exacerbations, resulting in 7 emergency room visits and 6 hospitalizations.

With the consent of the patient, we decided to initiate treatment with omalizumab, despite the fact that her total serum IgE level was well above the recommended cut-off value of 700.

Omalizumab (300 mg/kg of body weight) was administered every two weeks for 16 weeks. The dose was determined to be identical to that which would be given based on the high IgE level. The patient reported an improvement in her quality of life immediately (after the first dose), and her ACT score rose to 25 (the maximum score). There were also improvements in PEF and FEV1 (Table 2). We therefore classified the patient as an omalizumab responder, and the treatment was characterized as definitely effective. Thereafter, we maintained her on omalizumab (150 mg/ kg every 4 weeks). While under treatment with

omalizumab, she had no asthma exacerbations or emergency room visits and her quality of life remained satisfactory (Table 2).

The second case (Case 2) was in a 50-year-old woman who had been followed at an outpatient clinic since she was 20 years of age. She was also receiving multi-drug therapy, with salmeterol (100 µg/day), fluticasone (1,000 µg/day), montelukast (10 mg/day), and theophylline (400 mg/day). Nevertheless, her asthma was poorly controlled, and her ACT score at the initial evaluation was 13 (Table 1). Her total serum IgE level was quite low (20 IU/mL). She had twice been on mechanical ventilation because of severe asthma exacerbation and had received rescue medication (intravenous corticosteroids and aminophylline). During the previous year, she had visited an emergency room once every two weeks. She consented to off-label use of omalizumab, and we therefore administered the drug (150 mg/kg of body weight) every four weeks. The dose was determined to be identical to that which would be given based on the low total serum IgE level. After the initial dose of omalizumab, her ACT also rose to 25.

Comparing the previous year with the 9-month follow-up period (Table 2), we found that the number of asthma exacerbations, emergency room visits, and hospitalizations decreased dramatically (from 3 to 0, from 22 to 1, and from 3 to 0, respectively). As in Case 1, we thereafter maintained her on omalizumab (150 mg/kg every 4 weeks). Her asthma remained under control, and the theophylline was therefore discontinued.

There were post-treatment improvements in PEF and FEV1 comparable to those observed in Case 1 (Table 2). This patient also responded well to treatment with omalizumab, despite her low total serum IgE level prior to treatment.

Clinical trials have demonstrated that omalizumab added to standard asthma therapy reduces exacerbations and emergency room

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visits, with concomitant improvements in asthma control and quality of life, in patients with severe persistent asthma.(1) Add-on omalizumab is indicated for patients with a baseline total serum IgE level of 30-700 IU/mL and is administered every two or four weeks at a dose determined based on body weight and on the total serum IgE level prior to treatment.

(2) In fact, there are many individuals with severe persistent asthma who, despite treatment with high doses of inhaled corticosteroids and β2 agonists, have low or high levels of total serum IgE. A sub-analysis of data from a large multi­ center study demonstrated that omalizumab is less beneficial for patients with a total serum IgE level of 0-75 (IU/mL), even for those testing positive for perennial allergen-specific IgE.(3) Low total serum IgE levels might be caused by longterm treatment with oral corticosteroids or by local production of IgE in the lower respiratory tract only, such as that seen in non-atopic

asthma.(4) Humbert et al. demonstrated that total IgE levels tend to decline with age in individuals with non-atopic asthma.(5) Some authors have questioned the existence of non-atopic asthma, suggesting that asthma always has an IgE-dependent component.(5-7) If tests for serum-specific IgE are negative, tests such as the skin prick test and the patch test, which are more sensitive than is serum-specific IgE testing, can be used.(8) Allergen-specific IgE rated as class 3-5 on the radioallergosorbent test (RAST) constitutes a causative factor for allergic reactions. In contrast, IgE with a RAST class of 1 and 2 are not always related to allergy. We believe that the RAST classification is not reliable enough to be the deciding factor in whether a given asthma patient should be treated with omalizumab. In addition, total serum IgE levels do not always reflect the severity or activity of asthma. Therefore, some severe persistent asthma patients with total serum IgE levels that lie outside the 30-700 IU/mL range might

Table 1 - Patient characteristics, laboratory test results, and allergy skin test findings.

Variable Case 1 Anthropometrics Height, cm 150.7 Weight, kg 62.0 Hematology White blood cells, cells/µL 12,600 Neutrophils, % 68.0 Lymphocytes, % 20.0 Eosinophils, % 8.0 Basophils, % 0.0 Red blood cells, cells/µL 405 × 104 Hemoglobin, g/dL 12.8 Hematocrit, % 38.5 Platelets, cells/µL 26.9 × 104 Total IgE, IU/mL 1,149 Allergen-specific IgE, RAST class Japanese cedar 0 Japanese cypress 0 Cat dander 0 Dog dander 0 House dust 1 3 House dust 2 3 Mites 1 3 Mites 2 3 Aspergillus sp.

0 Candida sp.

0 RAST: radioallergosorbent test.

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Case 2 153.5 45.6 9,200 58.4 24.0 13.1 1.0 519 × 104 14.8 44.2 21.5 × 104 20 3 0 1 0 2 3 2 3 1 1

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Table 2 - Asthma control test scores and spirometric findings, before and after add-on treatment with omalizumab, together with a before-and-after comparison of the frequency of asthma-related events.

Variable Case 1 Case 2 Asthma control test, score Pre-treatment 7 13 Post-treatment 25 23 PEF, L/min Pre-treatment 197.0 150.0 Post-treatment 317.4 220.0 FEV1, L Pre-treatment 0.94 1.21 Post-treatment 1.23 1.54 FEV1, % Pre-treatment 52.51 64.40 Post-treatment 57.74 82.80 Emergency room visits, n Previous year 9 22 During treatment 0 1 Severe attacks, n Previous year 7 3 During treatment 0 0 Intravenous betamethasone administrations, n Previous year 8 11 During treatment 0 0 Hospitalizations, n Previous year 7 3 During treatment 0 0

respond to treatment with omalizumab, as occurred in the two cases presented here.

Expanding medical costs constitutes one of the most difficult public health problems in every country. Although omalizumab is an expensive drug, cost-effectiveness analysis has shown it to be cost-effective in patients with severe persistent asthma.(2) In both of our cases, the patients improved dramatically and good control of asthma was achieved. The number of asthma exacerbations and hospitalizations was significantly reduced in Case 1 and Case 2. After receiving treatment with omalizumab, both patients scored much higher on the ACT. In addition, neither patient has since required oral corticosteroids for reducing asthma exacerbations during evaluations. Maintenance oral corticosteroid therapy is frequently prescribed in order to achieve control in patients with severe persistent asthma. However,

regular oral corticosteroid use is associated with significant systemic side effects, including cataracts, hyperglycemia among individuals without diabetes, osteoporosis, acne, weight gain, sleep disorders, and mood disturbances.(9) Omalizumab can also reduce the need for rescue and maintenance oral corticosteroids, as has previously been demonstrated.(10) In conclusion, omalizumab could be useful in patients with severe persistent asthma that remains uncontrolled despite multi-drug therapy, even when the total serum IgE level is higher or lower than the recommended range of 30-700Â IU/mL and there is no specific IgE. Taking medical expenses and cost-effectiveness into consideration, the physician has to be the judge of whether a given patient is an omalizumab responder and should remain under treatment with this drug.

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Nobuhiro Asai Resident, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan Yoshihiro Ohkuni Chief, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan Akina Komatsu Resident, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan Ryo Matsunuma Resident, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan Kei Nakashima Resident, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan Norihiro Kaneko Chief, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan

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Errata No trabalho Brzezinski LX, Riedi CA, Kussek P, Souza HH, Rosário N. Nebulizadores: fonte de contaminação bacteriana em pacientes com fibrose cística? J Bras Pneumol. 2011; 37(3): 341-347, houve dois erros: 1. No Resumo, a frase “As bactérias encontradas com maior frequencia foram Streptococcus aureus . . .” devia ter sido escrito “As bactérias encontradas com maior frequencia foram Staphylococcus aureus . . .”

2. Na Tabela 1, “Estafilococo não produtor de colagenase” devia ter sido “Estafilococo não produtor de coagulase”.

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DAXAS® roflumilaste - USO ORAL, ADULTO. INDICAÇÕES: tratamento de manutenção de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave (VEF1 pósbroncodilatador < 50% do valor previsto) associada a bronquite crônica (tosse e expectoração crônicas) com histórico de exacerbações (crises) frequentes, em complementação ao tratamento com broncodilatadores. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade ao roflumilaste ou a qualquer um dos componentes da formulação. Este medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), pois não existem estudos sobre o uso do roflumilaste nesses pacientes. PRECAUÇÕES: DAXAS® deve ser administrado apenas por via oral. DAXAS® não é indicado para melhora de broncoespasmo agudo. Os comprimidos de DAXAS® contêm 199 mg de lactose. Perda de peso: nos estudos de 1 ano (M-124, M-125), houve redução mais frequente do peso corporal em pacientes tratados com DAXAS® versus placebo. Após a descontinuação de DAXAS®, a maioria dos pacientes recuperou o peso corporal após 3 meses. Na ocorrência de perda de peso inexplicada e pronunciada, deve-se descontinuar a administração de DAXAS®, se julgado necessário. Intolerância persistente: apesar das reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e cefaleia serem transitórias e se resolverem espontaneamente com a manutenção do tratamento, o tratamento com DAXAS® deve ser revisto em caso de intolerância persistente.

Gravidez e lactação: as informações disponíveis sobre o uso de DAXAS® em gestantes são limitadas, mas não indicaram eventos adversos do roflumilaste sobre a gestação ou a saúde do feto/recém-nato. Não são conhecidos outros dados epidemiológicos relevantes. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos ainda não está estabelecido. DAXAS® não deve ser administrado durante a gestação. É possível que o roflumilaste e/ou seus metabólitos sejam excretados no leite materno durante a amamentação; estudos em animais (ratos) em fase de amamentação detectaram pequenas quantidades do produto e seus derivados no leite dos animais. Categoria B de risco na gravidez – este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Idosos: os cuidados com o uso de DAXAS® por pacientes idosos devem ser os mesmos para os demais pacientes; não são recomendados ajustes na dosagem da medicação. Pacientes pediátricos (crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade): o produto não é recomendado para esse grupo de pacientes, pois não há dados disponíveis sobre a eficácia e a segurança da administração oral de DAXAS® nessa faixa etária. Insuficiência hepática: não é necessário ajuste da dosagem para pacientes com insuficiência hepática leve (classe ‘A’ de ChildPugh). No entanto, para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), o uso deste medicamento não é recomendado, pois não existem estudos sobre o uso nesses pacientes. Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS® nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS® não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste.

Não se observaram interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafila, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%. Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS® foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento.

Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal.

Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquezia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS® é de um comprimido uma vez ao dia. Os comprimidos de DAXAS® devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido nem mastigado. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257.

Antes de prescrever DAXAS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. Referências bibliográficas: 1- Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67.

2- Diamant Z, Spina D. PDE4-inhibitors: A novel, targeted therapy for obstructive airways disease. Pulm Pharmacol Ther. 2011; 1-8. 3- Gross NJ, Giembycz MA, Rennard SI. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with roflumilast, a new phosphodiesterase 4 inhibitor. COPD. 2010; 7(2):141- 53. 4- Global Iniciative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD 2010. Disponível em www.goldcopd.org/Guidelines/guidelines-global-strategy-for-diagnosis-management.html. Acessado em 13 de junho de 2011.

5- Hatzelmann A, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast – A selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther.

2010; 23(4):235-56. 6- Calverley PM et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: Two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374(9691):685-694. 7- Fabbri LM, et al.

Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long acting bronchodilators: Two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374(9691):695-703. 8- Miravitlles M. Cough and sputum production as risk factors for poor outcomes in patients with COPD. Respiratory Medicine. 2011; xx, 1e11. 9- Garcia-Aymerich J, et al. Risk factors of readmission to hospital for a COPD exacerbation: A prospective study. Thorax. 2003;58(2):100-5. 10- Burgel PR, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest. 2009;135(4):975-82. 11- Saetta M, et al. CD8+ve cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(2):711-7. 12- Daxas® [Bula].São Paulo:Nycomed Pharma.

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Controle e adesão para o tratamento da asma1-9 OXIMAX® (furoato de mometasona). INDICAÇÕES: indicado para o controle e na profilaxia da asma de qualquer intensidade, inclusive no tratamento dos pacientes asmáticos dependentes de corticosteróides inalatórios ou sistêmicos, e de pacientes asmáticos não-dependentes de corticosteróides, porém inadequadamente controlados com outros esquemas de tratamento.

CONTRAINDICAÇÕES: contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao furoato de mometasona ou à lactose. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS: Durante os estudos clínicos, ocorreu o desenvolvimento de infecções localizadas de boca e faringe com Candida albicans. Poderá haver o desencadeamento de um episódio de broncoespasmo com aumento imediato de sibilos após a dose. É necessário cuidado especial com pacientes em processo de transição de corticosteróides sistemicamente ativos para OXIMAX. OXIMAX não é um broncodilatador e não é indicado para o alívio rápido do broncoespasmo ou de outros episódios agudos de asma. Durante esses episódios, os pacientes poderão precisar de terapia com corticosteróides orais. OXIMAX não deve ser utilizado durante a gravidez, nem por mães que estejam amamentando, a menos que o benefício justifique o risco potencial à mãe, ao feto ou ao bebê. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: A co-administração de OXIMAX com o cetoconazol, um potente inibidor da enzima CYP3A4, pode aumentar os níveis plasmáticos de furoato de mometasona durante administração concomitante. REAÇÕES ADVERSAS: As reações adversas mais comuns são cefaléia, rinite alérgica, faringite, infecção do trato respiratório superior, sinusite, candidíase oral, dismenorréia, dor músculo esquelética, dor lombar e dispepsia.

POSOLOGIA: OXIMAX destina-se ao uso em adultos e em crianças a partir de 12 anos. A dose inicial recomendada na terapia com OXIMAX para a maioria dos pacientes, independentemente de terem sido anteriormente tratados apenas com broncodilatadores ou corticosteróides inalatórios, é de 400 μg uma vez por dia, aplicados com o dispositivo. Alguns pacientes podem ser mais adequadamente controlados com 400 μg administrados em duas doses diárias (200 μg duas vezes por dia). A redução da dose para 200 μg uma vez por dia pode ser uma alternativa para a manutenção eficiente em alguns pacientes. MS 1.0093.0211.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. Mais informações à disposição da classe médica no departamento científico da Mantecorp. Distribuição exclusiva à classe médica.

(MB-OXI5). Referências bilbiográficas: 1. D’Urzo A. Mometasone furoate dry-powder inhaler for the control of persistent asthma Expert Opin Pharmacother. 2007;8(16):2871-84. 2. Sabatini F, et al. Concentration-dependent effects of mometasone furoate and dexamethasone on foetal lung fibroblast functions involved in airway inflammation and remodeling. Pulm Pharmacol Ther.

2003;16(5):287-97. 3. Hauri H P. Glucocorticoid receptor activation by long acting steroids and its modification by inflammation.

Thesis. Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät, Basel, 2007. 4. Tayab ZR, et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of urinary cortisol suppression after inhalation of fluticasone propionate and mometasone furoate. Br J Clin Pharmacol.

2007;64(5):698-705. 5. Sharpe M, Jarvis B. Inhaled mometasone furoate: a review of its use in adults and adolescents with persistent asthma. Drugs. 2001;61(9):1325-50. 6. Corren J, et al. Comparison of once-daily mometasone furoate versus oncedaily budesonide in patients with moderate persistent asthma. Int J Clin Pract. 2003 ;57(7):567-72. 7. Price D, et al. Improved adherence with once-daily versus twice-daily dosing of mometasone furoate administered via a dry powder inhaler: a randomized open-label study. BMC Pulm Med. 2010;10:1. 8. Bula do produto. 9. Palmqvist M, et al. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J 1997; 10: 2484-9.

CONTRAINDICAÇÕES: contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao furoato de mometasona ou à lactose. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: a coadministração de OXIMAX com o cetoconazol, um potente inibidor da enzima CYP3A4, pode aumentar os níveis plasmáticos de furoato de mometasona durante administração concomitante.

Controle e adesão para o tratamento da asma1-9

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Ação anti-inflamatória máxima 1-3 mais potente que a fluticasona 4 Feedback

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O paciente percebe que usou o medicamento.

Menos que 1% de

biodisponibilidade sistêmica 5

Potencializa a capacidade pulmonar

1,2,6

Máxima adesão: apenas 1 vez ao dia

7,8

redução dos mecanismos de remodelamento 2

Eventos 2011 NACIONAIS XII Congresso Mineiro de Pneumologia e Cirurgia de Tórax 11 a 13 de agosto Local: Associação Médica de Minas Gerais Belo Horizonte - MG VIII Congresso Brasileiro de Asma IV Congresso Brasileiro de DPOC IV Congresso Brasileiro de Tabagismo 24 a 27 de agosto Local: Summerville Beach Resort Hotel Porto de Galinhas - PE XIV Congresso Paulista de Pneumologia e Tisiologia 17 a 20 de novembro Local: Centro Fecomércio de Eventos São Paulo - SP

INTERNACIONAIS ERS 2011 24 a 28 de setembro Local: Amsterdam - Holanda CHEST 2011 22 a 27 de outubro Local: Honolulu - Hawaii - EUA

Instruções aos Autores O Jornal Brasileiro de Pneumologia (J Bras Pneumol) ISSN-1806-3713, publicado bimestralmente, é órgão oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia destinado à publicação de trabalhos científicos referentes à Pneumologia e áreas correlatas.

Todos os manuscritos, após análise inicial pelo Conselho Editorial, serão avaliados por revisores qualificados, sendo o anonimato garantido em todo o processo de julgamento. Os artigos podem ser submetidos em português, espanhol ou inglês. Na versão eletrônica do Jornal (www.jornaldepneumologia.com.br, ISSN‑1806‑3756) todos os artigos serão disponibilizados tanto em língua latina como em inglês. A impressão de figuras coloridas é opcional e os custos relativos a esse processo serão transferidos aos autores. Favor entrar em contato com a secretaria do Jornal para esclarecimentos adicionais.

O Jornal Brasileiro de Pneumologia apóia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), reconhecendo a importância dessas iniciativas para o registro e divulgação internacional de informações sobre estudos clínicos em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação ensaios clínicos que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos validados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. O número de identificação deverá ser registrado ao final do resumo.

Apresentação e submissão dos manuscritos Os manuscritos deverão ser obrigatoriamente encaminhados via eletrônica a partir da própria home-page do Jornal. As instruções estão disponíveis no endereço ­www­.­­jornaldepneumologia.com.br/sgp. Pede-se aos autores que sigam rigorosamente as normas editoriais da revista, particularmente no tocante ao número máximo de palavras, tabelas e figuras permitidas, bem como às regras para confecção das referências bibliográficas. Com exceção de trabalhos de excepcional complexidade, a revista considera 6 o número máximo aceitável de autores. No caso de maior número de autores, enviar carta a Secretaria do Jornal descrevendo a participação de cada um no trabalho. Com exceção das unidades de medidas, siglas e abreviaturas devem ser evitadas ao máximo, devendo ser utilizadas apenas para termos consagrados. Estes termos estão definidos na Lista de Abreviaturas e Acrônimos aceitos sem definição, disponível no site da revista. Quanto a outras abreviaturas, sempre defini-las na primeira vez em que forem citadas, por exemplo: proteína C reativa (PCR). Com exceção das abreviaturas aceitas sem definição, elas não devem ser utilizadas nos títulos e evitadas no resumo dos manuscritos. Ao longo do texto evitar a menção ao nome de autores, dando-se sempre preferência às citações numéricas apenas. Quando os autores mencionarem qualquer substância ou equipamento incomum, deverão incluir o modelo/número do catálogo, o nome do fabricante, a cidade e o país, por exemplo: “. . . esteira ergométrica (modelo ESD-01; FUNBEC, São Paulo, Brasil) . . .” No caso de produtos provenientes dos EUA e Canadá,

o nome do estado ou província também deverá ser citado; por exemplo: “ . . . tTG de fígado de porco da Guiné (T5398; Sigma, St. Louis, MO, EUA) . . .” A não observância das instruções redatoriais implicará na devolução do manuscrito pela Secretaria da revista para que os autores façam as correções pertinentes antes de submetê-lo aos revisores. Os conceitos contidos nos manuscritos são de responsabilidade exclusiva dos autores. Instruções especiais se aplicam para confecção de Suplementos Especiais e Diretrizes, e devem ser consultadas pelos autores antes da confecção desses documentos na homepage do jornal.

A revista reserva o direito de efetuar nos artigos aceitos adaptações de estilo, gramaticais e outras.

A página de identificação do manuscrito deve conter o título do trabalho, em português e inglês, nome completo e titulação dos autores, instituições a que pertencem, endereço completo, inclusive telefone, fax e e-mail do autor principal, e nome do órgão financiador da pesquisa, se houver.

Resumo: Deve conter informações facilmente compreendidas, sem necessidade de recorrer-se ao texto, não excedendo 250 palavras. Deve ser feito na forma estruturada com: Objetivo, Métodos, Resultados e Conclusões. Quando tratar-se de artigos de Revisão e Relatos de Casos o Resumo não deve ser estruturado.

Para Comunicações Breves não deve ser estruturado nem exceder 100 palavras.

Abstract: Uma versão em língua inglesa, correspondente ao conteúdo do Resumo deve ser fornecida.

Descritores e Keywords: Devem ser fornecidos de três a seis termos em português e inglês, que definam o assunto do trabalho. Devem ser baseados nos DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), publicados pela Bireme e disponíveis no endereço eletrônico: http://decs. bvs.br, enquanto os keywords em inglês devem ser baseados nos MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine, disponíveis no endereço eletrônico http://­www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html.

Artigos originais: O texto deve ter entre 2000 e 3000 palavras, excluindo referências e tabelas. Deve conter no máximo 5 tabelas e/ou figuras. O número de referências bibliográficas não deve exceder 30. A sua estrutura deve conter as seguintes partes: Introdução, Métodos, Resultados, Discussão, Agradecimentos e Referências. A seção Métodos deverá conter menção a aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, ou pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Animais, ligados a Instituição onde o projeto foi desenvolvido. Ainda que a inclusão de subtítulos no manuscrito seja aceitável, o seu uso não deve ser excessivo e deve ficar limitado às sessões Métodos e Resultados somente.

Revisões e Atualizações: Serão realizadas a convite do Conselho Editorial que, excepcionalmente, também poderá aceitar trabalhos que considerar de interesse. O texto não deve ultrapassar 5000 palavras, excluindo referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 8. O número de referências bibliográficas deve se limitar a 60.

Ensaios pictóricos: Serão igualmente realizados a convite, ou após consulta dos autores ao Conselho Editorial. O texto não deve ultrapassar 3000 palavras, excluídas referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 12 e as referências bibliográficas não devem exceder 30.

Relatos de Casos: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluídas as referências e figuras. Deve ser composto por Introdução, Relato do Caso, Discussão e Referências. Recomenda-se não citar as iniciais do paciente e datas, sendo mostrados apenas os exames laboratoriais relevantes para o diagnóstico e discussão.

O número total de ilustrações e/ou tabelas não deve ser superior a 3 e o limite de referências bibliográficas é 20.

Quando o número de casos exceder 3, o manuscrito será classificado como Série de Casos, e serão aplicadas as regras de um artigo original.

Comunicações Breves: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluindo as referências e tabelas. O número total de tabelas e/ou figuras não deve exceder 2 e o de referências bibliográficas 20. O texto deverá ser confeccionado de forma corrida.

Cartas ao Editor: Devem ser redigidas de forma sucinta, não ultrapassando 800 palavras e não relacionando mais do que 6 referências bibliográficas. Serão consideradas para publicação contribuições originais, comentários e sugestões relacionadas a matéria anteriormente publicada, ou a algum tema médico relevante.

Tabelas e Figuras: Tabelas e gráficos devem ser apresentados em preto e branco, com legendas e respectivas numerações impressas ao pé de cada ilustração.

As tabelas e figuras devem ser enviadas no seu arquivo digital original, as tabelas preferencialmente em arquivos Microsoft Word e as figuras em arquivos Microsoft Excel, Tiff ou JPG. Legendas: Legendas deverão acompanhar as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações) e tabelas.

Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a suas citações no texto. Além disso, todas as abreviaturas e siglas empregadas nas figuras e tabelas devem ser definidas por extenso abaixo das mesmas.

Referências: Devem ser indicadas apenas as referências utilizadas no texto, numeradas com algarismos arábicos e na ordem de entrada. A apresentação deve seguir o formato “Vancouver Style”, atualizado em outubro de 2004, conforme os exemplos abaixo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com a List of Journal Indexed in Index Medicus, da National Library of Medicine disponibilizada no endereço: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/journals/loftext.noprov. html Para todas as referências, cite todos os autores até seis. Acima desse número, cite os seis primeiros autores seguidos da expressão et al.

Exemplos: Artigos regulares 1. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs AC et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cyclo ergometry: a randomized study. Eur Respir J. 1999;14(6):304-13.

2. Capelozzi VL, Parras ER, Ab’Saber AM. Apresentação anatomopatológica das vasculites pulmonares. J Bras Pneumol. 2005;31 Supl 1:S9-15.

Resumos 3. Rubin AS, Hertzel JL, Souza FJFB, Moreira JS. Eficácia imediata do formoterol em DPOC com pobre reversibilidade [resumo]. J Bras Pneumol. 2006;32 Supl 5:S219.

Capítulos de livros 4. Queluz T, Andres G. Goodpasture’s syndrome. In: Roitt IM, Delves PJ, editors. Encyclopedia of immunology. London: Academic Press; 1992. p. 621-3.

Teses 5. Martinez TY. Impacto da dispnéia e parâmetros funcionais respiratórios em medidas de qualidade de vida relacionada a saúde de pacientes com fibrose pulmonar idiopática [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo;1998.

Artigos publicados na internet 6. Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www. nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

Homepages/endereços eletrônicos 7. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc., c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9].

Available from: http://www.cancer-pain.org/

Outras situações Situações não contempladas pelas Instruções aos Autores deverão seguir as recomendações contidas em

International Committee of Medical Journal Editors.

Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Updated February 2006. Disponível em http://www.icmje.org/.

Toda correspondência deve ser enviada para: Prof. Dr. Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho Editor-Chefe do Jornal Brasileiro de Pneumologia SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 20/223.

CEP 70390-145 - Brasília - DF, Brasil.

Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61‑3245-6218

Email do Jornal Brasileiro de Pneumologia: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br (Secretária Luana Campos)

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Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 8 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1- 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1-2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. 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Indicações:® ASMA: Symbicort Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em ® que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort Turbuhaler está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações. Contra-indicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: A deterioração súbita e progressiva no controle da ASMA ou DPOC pode potencialmente representar risco de vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode di-® minuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais frequentes relacionadas com a droga, consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas ®à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. DPOC: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia.

Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/200 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com. br Symbicort® MS – 1.1618.0106. Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 12/400 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenér® gico seletivo de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 ® ® agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort Turbuhaler está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações. Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: Os pacientes devem ser aconselhados a ter sempre à disposição o seu broncodilatador de ação rápida. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais® e sintomas®de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort Turbuhaler deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose.

A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais freqüentes relacionadas com a droga consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade) 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose de manutenção pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia. DPOC 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 12/400 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106 Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Interações medicamentosas: Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol.

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Com Seretide, a asma não detém seu paciente.

Referências bibliográficas: 1 - BATEMAN, ED. et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med, 170(8): 836-44, 2004. 2 - Seretide® Spray (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona). Bula do produto. 3 - Seretide® Diskus (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona).

Bula do produto. 4 - DAHL, R. et al. EXCEL: A randomised trial comparing salmeterol/fluticasone propionate and formoterol/budesonide combinations in adults with persistent asthma.

Respir Med, 100(7): 1152-62, 2006. 5 - KRAMER, JM. Balancing the benefits and risks of inhaled long-acting beta-agonists — the influence of values. N Engl J Med, 360(16): 1592-5, 2009.

O uso de Seretide® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4 (p.ex., cetoconazol).

A minibula encontra-se no interior desta edição.

Material de divulgação exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição sob solicitação ao Serviço de Informação Médica (DDG 0800 701 22 33 ou http://www.sim-gsk.com.br).

REPENSE SER182009 – JAN/10 www.gsk.com.br Estrada dos Bandeirantes, 8.464 • Jacarepaguá Rio de Janeiro • RJ • CEp 22783-110 CNpJ 33247 743/0001-10

Material Produzido em maio/2011

Jornal Brasileiro de Pneumologia

Disponível nas doses de 150 mg e 300 mg

J Bras Pneumol. v.37, número 4, p. 419-570 Julho/Agosto 2011

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Características clínicas e prognóstico em pacientes com asma quase fatal em Salvador, Bahia

DISPNEIA

Tratamento da linfangioleiomiomatose

Uso de descritores de dispneia desenvolvidos no Brasil em pacientes com doenças cardiorrespiratórias ou obesidade

DOENÇA INTERSTICIAL

Doxiciclina em pacientes com linfangioleiomiomatose: segurança e eficácia no bloqueio de metaloproteinases

FISIOPATOLOGIA Uso de descritores de dispneia traduzidos da língua inglesa em pacientes com doenças cardiorrespiratórias ou obesidade

1

FUNÇÃO PULMONAR Efeito da terminação precoce da expiração nos parâmetros espirométricos em crianças pré-escolares saudáveis Julho/Agosto 2011 volume 37 número 4

PEDIATRIA Respiração bucal e anteriorização da cabeça: efeitos na biomecânica respiratória e na capacidade de exercício em crianças

TABAGISMO

Editorial Francis X. McCormack

Cessação de tabagismo em pacientes de um hospital universitário em Curitiba Tabagismo em pacientes internados em um hospital universitário

TERAPIA INTENSIVA Comparing the accuracy of predictors of mortality in ventilator-associated pneumonia

TUBERCULOSE Desfechos do retratamento de pacientes com tuberculose com o uso do esquema 3 em Porto Alegre, Brasil Fatores associados ao atraso no diagnóstico da tuberculose pulmonar no estado do Rio de Janeiro Identification of nontuberculous mycobacteria isolated from clinical sterile sites in patients at a university hospital in the city of Rio de Janeiro, Brazil

p.419-570

ONBRIZETM maleato de indacaterol. Forma farmacêutica e apresentações: Cápsulas com pó para inalação contendo 150 ou 300 microgramas de indacaterol. Caixas com 10 ou 30 cápsulas acompanhadas de um inalador. Indicações: ONBRIZETM é um beta2-agonista de ação prolongada, indicado para o tratamento broncodilatador de manutenção em longo prazo, em dose única diária, da obstrução ao fluxo aéreo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, definida como um VEF1 pós-broncodilatador < 80% e ≥ 30% do valor normal previsto e um VEF1/CVF pós-broncodilatador inferior a 70%. Posologia: Adultos – A dose recomendada de ONBRIZETM é uma inalação uma vez ao dia do conteúdo de uma cápsula de ONBRIZETM 150 mcg usando o seu inalador. A dose deve ser aumentada apenas sob orientação médica. A inalação do conteúdo, uma vez ao dia, de uma cápsula de ONBRIZE™ 300 mcg usando o inalador trouxe benefícios clínicos adicionais para alguns pacientes, por exemplo, com relação à respiração, particularmente para pacientes com DPOC grave. A dose máxima é 300 mcg uma vez ao dia. Crianças (menores de 18 anos) – Não deve ser utilizado em pacientes abaixo de 18 anos de idade. População especial – Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, com disfunção hepática leve e moderada ou disfunção renal. Não há dado disponível para pacientes com disfunção hepática grave. Método de administração: As cápsulas de ONBRIZETM devem ser administradas apenas por via inalatória oral e apenas usando o inalador. As cápsulas de ONBRIZE™ não devem ser engolidas. ONBRIZETM deve ser administrado no mesmo horário todos os dias. Se uma dose for esquecida, a próxima dose deve ser tomada no dia seguinte no horário usual. As cápsulas devem ser armazenadas no blíster, e apenas removidas imediatamente antes do uso. Contraindicações: Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Precauções e Advertências: Asma – ONBRIZETM não deve ser usado em casos de asma devido à ausência de dados com resultados de longa duração para esta indicação (veja “Contraindicações”). Broncoespasmo paradoxal – Assim como com outras terapias inalatórias, a administração pode resultar em broncoespasmo paradoxal que pode ocasionar risco à vida. Se ocorrer broncoespasmo paradoxal, ONBRIZETM deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento alternativo deve ser instituído. Deterioração da doença – No caso de deterioração da DPOC durante o tratamento, deve-se reconsiderar uma reavaliação do paciente e o regime de tratamento da DPOC deve ser combinado. Efeitos sistêmicos – Assim como outros agonitas beta2-adrenérgicos, indacaterol deve ser utilizado com precaução em pacientes com distúrbios cardiovasculares (doença coronariana arterial, infarto do miocárdio agudo, arritmia cardíaca, hipertensão), em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose e em pacientes que têm resposta exacerbada aos agonistas beta2-adrenérgicos. Efeitos cardiovasculares – Como outros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significante em alguns pacientes medido pelo aumento da pulsação, da pressão sanguínea e/ou sintomas, alterações no ECG. Hipocalemia – Os agonitas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significante em alguns pacientes, o que pode produzir efeitos adversos cardiovasculares. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia pode ser potencializada por hipóxia ou tratamento concomitante que podem aumentar a susceptibilidade de arritmias cardíacas. Hiperglicemia – Alterações clinicamente notáveis na glicose sanguínea foram geralmente de 1 a 2% mais frequentes no grupo de ONBRIZETM nas doses recomendadas do que no placebo. Não deverá ser utilizado concomitantemente com outros beta2-agonista de longa duração ou medicamentos contendo agonistas beta2-agonista de ação prolongada. Gravidez – só deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial ao feto. Embora o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral em um estudo de fertilidade com ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 em estudo de pré e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com ONBRIZETM. Lactação – o uso de ONBRIZETM deve ser considerado apenas se o benefício esperado para a mulher for maior que qualquer possível risco ao bebê. Fertilidade – Estudos de reprodução ou outros dados em animais não revelaram problema ou potencial problema em relação a fertilidade tanto em homens como em mulheres. Interações medicamentosas: Deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Administração concomitante com outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos indesejáveis. Tratamento concomitante com derivados da metilxantina, esteroides, ou diuréticos depletores de potássio, pode potencializar os possíveis efeitos hipocalemicos dos agonistas beta2-adrenérgicos. Não deverá ser administrado concomitantemente com outros bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) a menos que haja razões para a utilização. A inibição dos principais contribuintes para o clearance do indacaterol, CYP3A4 e P-gp, não teve impacto sobre a segurança de doses terapêuticas. Reações adversas: Comuns (1 a 10%): nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, tosse, espasmo muscular, dor orofaríngea, sinusite, mialgia, edema periférico, doença cardíaca isquêmica, diabetes mellitus e hiperglicemia, boca seca, rinorreia, dor musculoesquelética, dor no peito.

Incomuns (0,1 a 1%): fibrilação atrial, desconforto no peito, vertigo e parestesia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS – 1.0068.1073. Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação ao Departamento Médico da Novartis. • Referência bibliográfica: (1) Battram C, Charlton SJ et al. In vitroan in Vivo Pharmacological Characterization of 5-[(5,6-Diethyl-indan-2ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1Hquinolin-2-one(Indacaterol), a Novel Inhaled Beta 2 Adrenoceptor Agonist with a 24 h Duration of Action.

The Journal of Pharamacology and Experimental Therapeutics 2006; Vol 317:762-770. Material destinado exclusivamente à classe médica. A figura do leão é meramente ilustrativa, não refletindo o mecanismo de ação do medicamento. www.portal.novartis.com.br/onbrize.

Publicação Bimestral

Características epidemiológicas de pacientes com sarcoidose na cidade do Rio de Janeiro

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Contraindicações: hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Interações medicamentosas: deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e outros agentes simpatomiméticos, agentes hipocalemicos.

ISSN 1806-3713

Free Full Text in English www.jornaldepneumologia.com.br