Jornal Brasileiro de Pneumologia - Volume 38 - Número 1 (Janeiro/Fevereiro) - Ano 2012 by Jornal Brasileiro Pneumologia

pneumocócica PREVALÊNCIA

DESAFIO A doença causada pelo S. pneumoniae é a maior causa de doença e morte em crianças e adultos no mundo.3

Jornal Brasileiro de Pneumologia

A doença pneumocócica é a causa número 1 de mortes evitáveis por vacinação, a maioria devida à pneumonia.1 O S. pneumoniae é o agente da pneumonia adquirida na comunidade em cerca de 50% dos casos em adultos2

doença

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 1, p. 1-144 Janeiro/Fevereiro 2012

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Occurrence of asthma symptoms and of airflow obstruction in amateur swimmers between 8 and 17 years of age

BRONCOSCOPIA

ECMO na insuficiência respiratória

Punção aspirativa guiada por ultrassom endobrônquico no diagnóstico e estadiamento de linfadenopatia mediastinal: experiência inicial no Brasil

DPOC Comportamento da hiperinsuflação dinâmica em teste em esteira rolante em pacientes com DPOC moderada a grave

SEVERIDADE

FIBROSE CÍSTICA Escore tomográfico em pacientes com fibrose cística colonizados por Pseudomonas aeruginosa ou Staphylococcus aureus

O Streptococcus pneumoniae é o agente mais encontrado em pneumonia, inclusive em casos que necessitam de internação em unidade de terapia intensiva2

Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations and glutathione S-transferase null genotypes in cystic fibrosis patients in Brazil

INFECÇÃO

O risco de pneumonia pneumocócica aumenta com a idade4, possivelmente devido ao declínio do sistema imunológico5, bem como ao aumento das comorbidades relacionadas com a idade.6,7

IMPACTO SOCIAL No ano de 2007, ocorreram 735.298 internações por pneumonia no Brasil, conforme o Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde, correspondendo à primeira causa de internação por doença pelo CID-10 8

Janeiro/Fevereiro 2012 volume 38 número 1

RISCOS

Influenza pandêmica A (H1N1) 2009: fatores de risco para o internamento Bola fúngica por Aspergillus fumigatus em cavidade pleural Streptococcus pneumoniae: susceptibility to penicillin and moxifloxacin

TABAGISMO Tabagismo entre pacientes internados em um hospital universitário no sul do Brasil: prevalência, grau de dependência e estágio motivacional

TUBERCULOSE Avaliação audiométrica de pacientes em tratamento para tuberculose pulmonar Preditores dos desfechos do tratamento da tuberculose

UTI Low tidal volume mechanical ventilation and oxidative stress in healthy mouse lungs

VM 493517 PRD1139 - Material produzido em Julho/11

Referências Bibliográficas: 1. CDC. Vaccine Preventable Deaths and the Global Immunization Vision and Strategy, 2006--2015. MMWR 2006; 55(18):511-515. 2. Corrêa RA, Lundgren FLC, Pereira-Silva JL, et al. Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes – 2009. J Bras Pneumol. 2009;35(6):574-601. 3. WHO. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine WHO position paper. WER 83(42):373-84. 4. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993;137:977-88 . 5. Schenkein JG, Park S, Nahm MH Pneumococcal vaccination in older adults induces antibodies with low opsonic capacity and reduced antibody potency Vaccine 26 (2008) 5521–5526. 6. Musher DM, Rueda AM, KakaAS , Mapara SMThe Association between Pneumococcal Pneumonia and Acute Cardiac Events. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:158–65. 7. Jasti H, Mortensen EM, Obrosky DS. Causes and Risk Factors for Rehospitalization of Patients Hospitalized with Community-Acquired Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:550–6. 8. Ministério da Saúde. Datasus. Tecnologia da Informação ao serviço do SUS. Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação - Brasil. Internações por pneumonia, 2007. Disponível em http://tabnet. datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/miuf.def. Acesso 22/09/2010.

p.1-144

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda Rua Verbo Divino, 1.400 Chácara Santo Antonio CEP: 04719-002 - São Paulo - SP www.wyeth.com.br

Oxigenação extracorpórea por membrana na hipoxemia grave: hora de revermos nossos conceitos?

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Editorial Prof. Alan H. Morris

* 1

ASMA

DAXAS.USOORAL,ADULTO.INDICAÇÕES:tratamentodemanutençãodepacientescomdoençapulmonarobstrutivacrônica(DPOC)grave(VEF1pós-broncodilatador < 50% do valor previsto) associada a bronquite crônica (tosse e expectoração crônicas) com histórico de exacerbações (crises) frequentes, em complementação ao tratamento com broncodilatadores. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade ao roflumilaste ou a qualquer dos componentes da formulação. Este medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), pois não existem estudos sobre o uso do roflumilaste nestes pacientes. PRECAUÇÕES: DAXAS deve ser administrado apenas por via oral. DAXAS não é indicado para melhora de broncoespasmo agudo. Os comprimidos de DAXAS contêm 199 mg de lactose. Perda de peso: nos estudos de 1 ano (M-124, M-125), houve redução mais frequente do peso corporal em pacientes tratados com DAXAS versus placebo. Após a descontinuação de DAXAS, a maioria dos pacientes recuperou o peso corporal após 3 meses. Na ocorrência de perda de peso inexplicada e pronunciada, deve-se descontinuar a administração de DAXAS, se julgado necessário. Intolerância persistente: apesar das reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e cefaleia serem transitórias e se resolverem espontaneamente com a manutenção do tratamento, o tratamento com DAXAS deve ser revisto em caso de intolerância persistente. Gravidez e lactação: as informações disponíveis sobre o uso de DAXAS em gestantes são limitadas, mas não indicaram eventos adversos do roflumilaste sobre a gestação ou a saúde do feto/recém-nato. Não são conhecidos outros dados epidemiológicos relevantes. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos ainda não está estabelecido. DAXAS não deve ser administrado durante a gestação. É possível que o roflumilaste e/ou seus metabólitos sejam excretados no leite materno durante a amamentação; estudos em animais (ratos) em fase de amamentação detectaram pequenas quantidades do produto e seus derivados no leite dos animais. Categoria B de risco na gravidez – este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Idosos: os cuidados com o uso de DAXAS por pacientes idosos devem ser os mesmos para os demais pacientes; não são recomendados ajustes na dosagem da medicação. Pacientes pediátricos (crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade): o produto não é recomendado para este grupo de pacientes, pois não há dados disponíveis sobre a eficácia e a segurança da administração oral de DAXAS nesta faixa etária. Insuficiência hepática: não é necessário ajuste da dosagem para pacientes com insuficiência hepática leve (classe ‘A’ de Child-Pugh). No entanto, para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), o uso deste medicamento não é recomendado, pois não existem estudos sobre o uso nesses pacientes. Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente relevantes. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não se observou interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%. Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento. Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10):perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquesia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS é de um comprimido uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve (classes ‘A’ de Child-Pugh). DAXAS não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classe ‘B’ou ‘C’ de Child-Pugh). Os comprimidos de DAXAS devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257. DX_0710_0211_VPS . *Marca Depositada. Referências: 1. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67 Antes de prescrever DAXAS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

Contraindicações: alergia aos componentes da fórmula e pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Interações Medicamentosas: a administração de indutores do citocromo P450, como rifampicina e anticovulsivantes, pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não existem estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com metilxantinas, portanto seu uso em associação não está recomendado. Janeiro/2012 - MC 707/11 05-2013-DAX-11-BR-707-J Nycomed Pharma Ltda. Rua do Estilo Barroco, 721 - CEP 04709-011 - São Paulo - SP Mais informações poderão ser obtidas diretamente com o nosso Departamento Médico ou por meio de nossos representantes. Produto de uso sob prescrição médica. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

• Reduz em 57% as exacerbações 3 em comparação com formoterol+budesonida. • A opção terapêutica segura, 1,4 inclusive para crianças de 4 a 11 anos. • É a terapia combinada que

provou alcançar e manter o controle da asma definido

pelo GINA.

Spray: 25/50 mcg 25/125 mcg 25/250 mcg 2 aplicações 2 vezes ao dia.

Diskus: 50/100 mcg 50/250 mcg 50/500 mcg 1 aplicação 2 vezes ao dia.

DPOC

• Melhora a qualidade de vida vs. tiotrópio.6 • Reduz em 52% o risco de mortalidade vs. tiotrópio.6 • Melhora a qualidade de vida,

reduz a mortalidade e a progressão da DPOC, inclusive em pacientes moderados.7,8,9

Referências bibliográficas: 1. SERETIDE® Spray (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona). Bula do produto. 2. SERETIDE® Diskus (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona). Bula do produto. 3. DAHL, R et al. EXCEL: A randomised trial comparing salmeterol/fluticasone propionate and formoterol/budesonide combinations in adults with persistent asthma. Respir Med, 100(7): 1152-62, 2006. 4. KRAMER, JM. Balancing the benefits and risks of inhaled long-acting beta-agonists - the influence of values. N Engl J Med, 360(16): 1592-5, 2009. 5. BATEMAN, ED et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med, 170(8): 836-44, 2004. 6. WEDZICHA, JA et al. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med, 177(1): 19-26, 2008. 7. CELLI, BR et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med, 178(4): 332-8, 2008. 8. CALVERLEY, PMA et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 356(8): 775-89, 2007. 9. JENKINS, CR et al. Efficacy of salmeterol/fluticasone propionate by GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease: analysis from the randomised, placebo-controlled TORCH study. Respir Res, 10(1): 59, 2009. O uso de Seretide® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4 (p. ex., cetoconazol).

Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição, sob solicitação ao Serviço de Informação Médica (0800 701 2233 ou www.sim-gsk.com.br). REPENSE SER0118 – ABR/11

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Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 1, p. 1-144 Janeiro/Fevereiro 2012

Editor Chefe Carlos Roberto Ribeiro Carvalho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Executivos

Associação Brasileira de Editores Científicos

Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Pedro Caruso - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Associados Afrânio Lineu Kritski – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Álvaro A. Cruz – Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA Celso Ricardo Fernandes de Carvalho - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Fábio Biscegli Jatene – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Geraldo Lorenzi-Filho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ilma Aparecida Paschoal – Universidade de Campinas, Campinas, SP José Alberto Neder – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Renato Tetelbom Stein – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Sérgio Saldanha Menna-Barreto – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

Publicação Indexada em: Latindex, LILACS, Scielo Brazil, Scopus, Index Copernicus, ISI Web of Knowledge e MEDLINE Disponível eletronicamente nas versões português e inglês: www.jornaldepneumologia.com.br e www.scielo.br/jbpneu

Conselho Editorial

Alberto Cukier – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ana C. Krieger – New York School of Medicine, New York, USA Ana Luiza Godoy Fernandes – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Antonio Segorbe Luis – Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal Brent Winston – Department of Critical Care Medicine, University of Calgary, Calgary, Canada Carlos Alberto de Assis Viegas – Universidade de Brasília, Brasília, DF Carlos M. Luna – Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Carmen Silvia Valente Barbas – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Chris T. Bolliger – University of Stellenbosch, Stellenbosch, South Africa Dany Jasinowodolinski – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Douglas Bradley – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Denis Martinez – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Edson Marchiori - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ Emílio Pizzichini – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC Frank McCormack – University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA Gustavo Rodrigo – Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevidéu, Uruguay Irma de Godoy – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Isabela C. Silva – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá J. Randall Curtis – University of Washington, Seattle, Wa, USA John J. Godleski – Harvard Medical School, Boston, MA, USA José Antonio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP José Dirceu Ribeiro – Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brazil José Miguel Chatkin – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS José Roberto de Brito Jardim – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP José Roberto Lapa e Silva – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Kevin Leslie – Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA Luiz Eduardo Nery – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Marc Miravitlles – Hospital Clinic, Barcelona, España Marcelo Alcântara Holanda – Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE Marcos Ribeiro – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Marli Maria Knorst – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Marisa Dolhnikoff – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Mauro Musa Zamboni – Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ Nestor Muller – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá Noé Zamel – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Paul Noble – Duke University, Durham, NC, USA Paulo Francisco Guerreiro Cardoso – Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre, RS Paulo Pego Fernandes – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Peter J. Barnes – National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK Renato Sotto-Mayor – Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal Richard W. Light – Vanderbili University, Nashville, TN, USA Rik Gosselink – University Hospitals Leuven, Bélgica Robert Skomro – University of Saskatoon, Saskatoon, Canadá Rubin Tuder – University of Colorado, Denver, CO, USA Sonia Buist – Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Rogério de Souza – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Talmadge King Jr. – University of California, San Francisco, CA, USA Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Vera Luiza Capelozzi – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Secretaria: SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 220/223. CEP 70390-145 - Brasília - DF, Brasil. Telefone 0800 616218. Site: www.sbpt.org.br. E-mail: sbpt@sbpt.org.br O Jornal Brasileiro de Pneumologia ISSN 1806-3713, é uma publicação bimestral da Sociedade

Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Os conceitos e opiniões emitidos nos artigos são de inteira responsabilidade de seus autores. Permitida a reprodução total ou parcial dos artigos, desde que mencionada a fonte.

Diretoria da SBPT (Biênio 2010-2012): Presidente: Roberto Stirbulov (SP) Secretária-Geral: Terezinha Lima (DF) Secretária-Adjunta: Clarice Guimarães Freitas (DF) Diretora Financeira: Elizabeth Oliveira Rosa Silva (DF) Diretor Científico: Bernardo Henrique F. Maranhão (RJ) Diretor de Ensino e Exercício Profissional: José Roberto de Brito Jardim (SP) Diretor de Divulgação e Defesa Profissional: Adalberto Sperb Rubin (RS) Presidente do Congresso SBPT 2012: Renato Maciel (MG) Presidente Eleito (Biênio 2012/2014): Jairo Sponholz Araújo (PR) Presidente do Conselho Deliberativo: Jussara Fiterman (RS) CONSELHO FISCAL: Efetivos: Carlos Alberto Gomes dos Santos (ES), Marcelo Alcântara Holanda (CE), Saulo Maia Davila Melo (SE) Suplentes: Antônio George de Matos Cavalcante (CE), Clóvis Botelho (MT), Valéria Maria Augusto (MG) COORDENADORES DOS DEPARTAMENTOS DA SBPT: Ações Programáticas – Alcindo Cerci Neto (PR) Cirurgia Torácica – Fábio Biscegli Jatene (SP) Distúrbios Respiratórios do Sono – Simone Chaves Fagondes (RS) Endoscopia Respiratória – Ascedio José Rodrigues (SP) Função Pulmonar – Roberto Rodrigues Junior (SP) Imagem – Domenico Capone (RJ) Patologia Pulmonar – Rimarcs Gomes Ferreira (SP) Pesquisa Clínica – Oliver Augusto Nascimento (SP) Pneumologia Pediátrica – Marcus Herbert Jones (RS) Residência Médica – José Roberto de Brito Jardim (SP) COORDENADORES DAS COMISSÕES CIENTÍFICAS DA SBPT: Asma Brônquica – Márcia Margareth Menezes Pizzichini (SC) Câncer Pulmonar – Guilherme Jorge Costa (PE) Circulação Pulmonar – Daniel Waetge (RJ) Doença Pulmonar Avançada – Valéria Maria Augusto (MG) Doenças intersticiais – Bruno Guedes Baldi (SP) Doenças Respiratórias Ambientais e Ocupacionais – Hermano Albuquerque de Castro (RJ) DPOC – Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren (PE) Epidemiologia – Antônio George de Matos Cavalcante (CE) Fibrose Cística – José Dirceu Ribeiro (SP) Infecções Respiratórias e Micoses – Mara Rúbia Fernandes de Figueiredo (CE) Pleura – Cyro Teixeira da Silva Júnior (RJ) Relações Internacionais – Mauro Musa Zamboni (RJ) Tabagismo – Alberto José de Araújo (RJ) Terapia Intensiva – Octávio Messeder (BA) Tuberculose – Marcelo Fouas Rabahi (GO) Secretaria Administrativa: SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 220/223. CEP 70390-145 - Brasília DF, Brasil. Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61-3245-6218. Secretária: Luana Maria Bernardes Campos. E-mail: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br Revisão de português, assessoria técnica e tradução: Precise Editing Editoração: Editora Cubo Tiragem: 1100 exemplares Distribuição: Gratuita para sócios da SBPT e bibliotecas Impresso em papel livre de ácidos APOIO:

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 1, p. 1-144 Janeiro/Fevereiro 2012

EDITORIAL

1 - Hiperinsuflação dinâmica no esforço: ainda muito a ser esclarecido

Dynamic hyperinflation on exertion: much remains unknown André Luís Pereira de Albuquerque, Bruno Guedes Baldi

4 - Let us be cautious and prevent unnecessary patient harm

Sejamos cuidadosos prevenindo danos desnecessários aos pacientes Alan H. Morris

ARTIGO ESPECIAL / SPECIAL ARTICLE

7 - Oxigenação extracorpórea por membrana na hipoxemia grave: hora de revermos nossos conceitos?

Extracorporeal membrane oxygenation in severe hypoxemia: time for reappraisal? Luciano Cesar Pontes Azevedo, Marcelo Park, Eduardo Leite Vieira Costa, Edzângela Vasconcelos Santos, Adriana Hirota, Leandro Utino Taniguchi, Guilherme de Paula Pinto Schettino, Marcelo Brito Passos Amato, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES

13 - Comportamento da hiperinsuflação dinâmica em teste em esteira rolante em pacientes com DPOC moderada a grave

Dynamic hyperinflation during treadmill exercise testing in patients with moderate to severe COPD Priscila Kessar Cordoni, Danilo Cortozi Berton, Selma Denis Squassoni, Maria Enedina Aquino Scuarcialupi, José Alberto Neder, Elie Fiss

24 - Occurrence of asthma symptoms and of airflow obstruction in amateur swimmers between 8 and 17 years of age

Ocorrência de sintomas asmáticos e de distúrbio obstrutivo em nadadores amadores de 8 a 17 anos de idade Iara Nely Fiks, André Luis Pereira de Albuquerque, Leonardo Dias, Celso Ricardo Fernandes de Carvalho, Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho

33 - Punção aspirativa guiada por ultrassom endobrônquico no diagnóstico e estadiamento de linfadenopatia mediastinal: experiência inicial no Brasil

Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration in the diagnosis and staging of mediastinal lymphadenopathy: initial experience in Brazil Miguel Lia Tedde, Viviane Rossi Figueiredo, Ricardo Mingarini Terra, Hélio Minamoto, Fábio Biscegli Jatene

41 - Escore tomográfico em pacientes com fibrose cística colonizados por Pseudomonas aeruginosa ou Staphylococcus aureus

High-resolution computed tomography scores in cystic fibrosis patients colonized with Pseudomonas aeruginosa or Staphylococcus aureus

Tania Wrobel Folescu, Elizabeth de Andrade Marques, Márcia Cristina Bastos Boechat, Pedro Daltro, Laurinda Yoko Shinzato Higa, Renata Wrobel Folescu Cohen 50 - Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations and glutathione S-transferase null genotypes in cystic fibrosis patients in Brazil

Mutações do gene cystic fibrosis transmembrane conductance regulator e deleções dos genes glutationa S-transferase em pacientes com fibrose cística no Brasil Carmen Silvia Passos Lima, Manoela Marques Ortega, Fernando Augusto Lima Marson, Roberto Zulli, Antônio Fernando Ribeiro, Carmen Silvia Bertuzzo 57 - Influenza pandêmica A (H1N1) 2009: fatores de risco para o internamento

Pandemic influenza A (H1N1) 2009: risk factors for hospitalization

Luana Lenzi, Ângela Maron de Mello, Lineu Roberto da Silva, Mônica Holtz Cavichiolo Grochocki, Roberto Pontarolo 66 - Streptococcus pneumoniae: susceptibility to penicillin and moxifloxacin

Streptococcus pneumoniae: sensibilidade a penicilina e moxifloxacina

Flávia Rossi, Maria Renata Gomes Franco, Heleni Mota de Pina Rodrigues, Denise Andreazzi

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 1, p. 1-144 Janeiro/Fevereiro 2012

72 - Tabagismo entre pacientes internados em um hospital universitário no sul do Brasil: prevalência, grau de dependência e estágio motivacional

Smoking among patients hospitalized at a university hospital in the south of Brazil: prevalence, degree of nicotine dependence, and motivational stage of change Rafael Balsini Barreto, Mariângela Pimental Pincelli, Rafael Steinwandter, André Pacheco Silva, Jóice Manes, Leila John Marques Steidle 81 - Avaliação audiométrica de pacientes em tratamento para tuberculose pulmonar

Audiometric evaluation of patients treated for pulmonary tuberculosis

Karla Anacleto de Vasconcelos, Marco Antonio de Melo Tavares de Lima, Silvana Frota, Antonio Ruffino Netto, Afrânio Lineu Kritski 88 - Preditores dos desfechos do tratamento da tuberculose

Predictors of tuberculosis treatment outcomes

Renata de Lima Orofino, Pedro Emmanuel Americano do Brasil, Anete Trajman, Carolina Arana Stanis Schmaltz, Margareth Dalcolmo, Valéria Cavalcanti Rolla 98 - Low tidal volume mechanical ventilation and oxidative stress in healthy mouse lungs

Ventilação mecânica com baixo volume corrente e estresse oxidativo em pulmões saudáveis de camundongos Karla Maria Pereira Pires, Adriana Correa Melo, Manuella Lanzetti, Natália Vasconcelos Casquilho, Walter Araújo Zin, Luís Cristóvão Porto, Samuel Santos Valença

ARTIGOS DE REVISÃO / REVIEW ARTICLES

105 - Magnetic resonance of the lung: a step forward in the study of lung disease

Ressonância magnética de pulmão: um novo passo no estudo das doenças pulmonares Bruno Hochhegger, Edson Marchiori, Klaus Irion, Arthur Soares Souza Junior, Jackson Volkart, Adalberto Sperb Rubin 116 - The use of step tests for the assessment of exercise capacity in healthy subjects and in patients with chronic lung disease

O uso de testes do degrau para a avaliação da capacidade de exercício em indivíduos saudáveis e pacientes com doenças pulmonares crônicas Carlos Henrique Silva de Andrade, Reinaldo Giovanini Cianci, Carla Malaguti, Simone Dal Corso

SÉRIE DE CASOS / CASE SERIES

125 - Bola fúngica por Aspergillus fumigatus em cavidade pleural

Aspergillus fumigatus fungus ball in the pleural cavity

Luciana Silva Guazzelli, Cecília Bittencourt Severo, Leonardo Santos Hoff, Geison Leonardo Fernandes Pinto, José Jesus Camargo, Luiz Carlos Severo

RELATO DE CASO / CASE REPORT

133 - Tumor carcinoide e sequestro pulmonar

Carcinoid tumor and pulmonary sequestration

Fernando Luiz Westphal, Luís Carlos de Lima, José Corrêa Lima Netto, Maria do Socorro Lucena Cardoso, Márcia dos Santos da Silva, Danielle Cristine Westphal

CARTAS AO EDITOR / LETTER TO THE EDITOR

138 - Subglottic cyst: a rare cause of laryngeal stridor

Cisto subglótico: uma causa rara de estridor laríngeo

Ascedio José Rodrigues, Silvia Regina Cardoso, Diamari Caramelo Ricci Cereda, Manoel Ernesto Peçanha Gonçalves 140 - Estratégia ventilatória protetora e manobra de recrutamento alveolar em paciente com síndrome do desconforto respiratório agudo por leptospirose

Protective ventilation and alveolar recruitment maneuver in a patient with leptospirosis-induced acute respiratory distress syndrome Natália Paula Gomes, Zilaís Linhares Carneiro Menescal, Marcelo Alcântara Holanda 143 - Anemia falciforme: uma importante causa potencial de hipertensão pulmonar no Brasil

Sickle cell anemia: a significant potential cause of pulmonary hypertension in Brazil Adriana Ignacio de Padua, José Antônio Baddini Martinez

As válvulas endobrônquicas Zephyr (EBV) foram desenvolvidas para aliviar a dispnéia e melhorar a qualidade de vida nos pacientes com Ennsema. Com experiência de mais de 10 anos, este tratamento é realizado no Brasil e em mais de 20 países incluindo Alemanha, Inglaterra, Itália, França, Espanha, Austrália e Bélgica. Com seleção adequada é possível oferecer esta alternativa aos pacientes em um procedimento minimamente invasivo. As válvulas são implantadas sob sedação através de broncoscopia exível com mínima permanência hospitalar.

Regionais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia ASSOCIAÇÃO CATARINENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Emílio Pizzichini Secretário: Israel Silva Maia Endereço: Hospital Universitário da UFSC - NUPAIVA - térreo. Campus - Trindade, 88.040 - 970 - Florianópolis - SC Tel: (48) 3234-7711/ 3233-0747 E-mail: pizzichi@matrix.com.br

SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL Presidente: Marcelo Tadday Rodrigues Vice: Simone Chaves Fagondes Endereço: Av. Ipiranga, 5.311, sala 403 90.610-001 - Porto Alegre - RS Tel: (51) 3384-2889 Fax: (51) 3339-2998 E-mail: sptrs@sptrs.org.br

ASSOCIAÇÃO MARANHENSE DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Maria do Rosario da Silva Ramos Costa Secretária: Denise Maria Costa Haidar Endereço: Travessa do Pimenta, 46 65.065-340 - Olho D‘Água - São Luís - MA Tel: (98) 3226-4074 Fax: (98) 3231-1161 E-mail: rrcosta29@hotmail.com

SOCIEDADE GOIANA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Paulo Menzel Galvão Secretária: Marcela Ribeiro de Sá Endereço: Av. T 12, Quadra 123, Lote 19, nº 65 - Setor Bueno 74.223-040 - Goiânia - GO Tel: (62) 3087-5844 E-mail: sgpt2007@gmail.com

SOCIEDADE ALAGOANA DE PNEUMOLOGIA Presidente: Anatercia Passos Cavalcanti Secretária: Seli Almeida Endereço: Rua Walfrido Rocha 225, Jatiuca 57.036-800 - Maceió - AL Tel: (82) 33266618 Fax: (82)3235-3647 E-mail: famguima@gmail.com

SOCIEDADE MINEIRA DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Mauricio Meireles Góes Secretária: Luciana Macedo Guedes de Oliveira Endereço: Av. João Pinheiro, 161 - sala 203 - Centro 30.130-180 - Belo Horizonte - MG Tel/fax: (31) 3213-3197 E-mail: pneumominas@yahoo.com.br

SOCIEDADE AMAZONENSE DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Fernando Luiz Westphal Secretária: Maria do Socorro de Lucena Cardoso Endereço: Avenida Joaquim Nabuco, 1359 69.020-030 - Manaus - AM Tel: (92) 3234-6334 Fax: 32348346 E-mail: f.l.westphal@uol.com.br

SOCIEDADE NORTE-RIO GRANDENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Francisco Elmano Marques Souza Secretário: Paulo Roberto Albuquerque Endereço: Rua Mossoró, 576, sala 17, Ed. Eduardo, Tirol 59.020-090 - Natal - RN Tel: (84) 4009-2034 Fax: (84) 4009-2028 E-mail: elmano@hcnatal.com.br

SOCIEDADE BRASILIENSE DE DOENÇAS TORÁCICAS Presidente: Ricardo Brito Campos Secretário: Benedito Francisco Cabral Jr. Endereço: Setor de Clubes Sul, Trecho 3, Conj. 6 70.200-003 - Brasília - DF Tel/fax: (61) 3245-8001 E-mail: sbdt@ambr.com.br

SOCIEDADE PARAENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Dra. Raimunda Dulcelina A. de Carvalho Secretário: Dr. Francisco Cardoso de Oliveira Santos Endereço: Travessa Dom Romualdo de Seixas, 858, Umarizal 66024-001 - Belém - PA Tel/fax: (91) 32225666 E-mail: radul@ig.com.br

SOCIEDADE CEARENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Filadélfia Passos Rodrigues Martins Secretária: Micheline Aquino de Paiva Endereço: Av. Dom Luis, 300, sala 1122, Aldeota 60160-230 - Fortaleza - CE Tel: (85) 3087-6261 3092-0401 E-mail: pneumoceara@gmail.com

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SOCIEDADE PERNAMBUCANA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Alina Farias Grança de Oliveira Secretária: Adriana Velozo Gonçalves Endereço: Rua João Eugênio de Lima , 235 Boa Viagem 51030-360 - Recife - PE Tel/fax: (81) 3326-7098 E-mail: pneumopernambuco@gmail.com SOCIEDADE PIAUIENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Antonio de Deus Filho Endereço: R. Areolino de Abreu, 1674. Centro 64000-180 - Teresina - PI Tel: (86) 3226-1054 E-mail: mdedeus@uol.com.br SOCIEDADE SERGIPANA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: José Barreto Neto Secretário: Almiro Oliva Sobrinho Endereço: Av. Gonçalo Prado Rollemberg, 211, Sala 206 Bairro São José, 49010-410 - Aracaju - SE Tel: (79) 3213-7352 E-mail: j.barreto@uol.com.br

Editorial Hiperinsuflação dinâmica no esforço: ainda muito a ser esclarecido Dynamic hyperinflation on exertion: much remains unknown

André Luís Pereira de Albuquerque, Bruno Guedes Baldi A dispneia aos esforços é uma queixa bastante frequente em portadores de DPOC. Os exames funcionais em repouso muitas vezes são limitados em justificar as queixas apresentadas pelos pacientes e nem sempre refletem os mecanismos fisiopatológicos identificados ao esforço. Nesse contexto, o teste de exercício cardiopulmonar pode ser realizado com a perspectiva de não apenas confirmar e mensurar a menor tolerância ao esforço, mas também de se caracterizar os múltiplos fatores que potencialmente podem contribuir à limitação ao exercício. Na DPOC, embora vários mecanismos possam atuar na intolerância ao esforço, como menor força periférica e disfunção cardiovascular, a limitação ventilatória com aprisionamento aéreo dinâmico tem um destaque ímpar.(1-4) O desenvolvimento de hiperinsuflação dinâmica (HD) durante o exercício é bastante prevalente em pacientes com DPOC moderada a grave, chegando a 80-85%,(1,2) mas também ocorre naqueles com acometimento leve.(5) A HD é resultado de uma limitação ao fluxo expiratório frente a um tempo expiratório reduzido ao esforço, em função do aumento da demanda ventilatória. Nos pacientes com limitação de fluxo expiratório mesmo ao repouso, a HD, refletida pelo deslocamento da capacidade residual funcional (CRF) em direção à CPT, é a única estratégia que possibilita um ganho de fluxo na expiração e, portanto, um aumento no volume corrente (Figura 1a). A força muscular inspiratória gerada ainda determina uma boa resposta no aumento de volume (porção linear da curva pressão-volume, Figura 1a). Com isso, em baixas demandas de ventilação (esforços leves a moderados), essa estratégia é bem tolerada. Entretanto, para ventilações mais altas (esforços moderados a intensos), a CRF desloca-se ainda mais em direção à CPT, e a força inspiratória não é capaz de gerar um ganho proporcional de volume (dissociação neuromecânica), pois está em uma porção menos complacente do sistema respiratório (Figura 1b). Como consequência clínica, a dispneia aumenta acentuadamente,

e o paciente interrompe o esforço. Além da sobrecarga ventilatória, a HD pode determinar efeitos adversos sobre a musculatura inspiratória e o sistema cardiovascular, inclusive com possibilidade de redução do débito cardíaco.(1,3) A maioria dos trabalhos que avaliou a ocorrência de HD e suas repercussões foi realizada em cicloergômetro. A avaliação funcional nessa modalidade apresenta algumas vantagens em comparação ao uso da esteira, como determinação direta da carga de trabalho imposta, possível ocorrência de menor variabilidade locomotora e facilidade de se associar outras medidas ao esforço. Por outro lado, a avaliação em esteira é mais representativa das atividades diárias do paciente, gera maior consumo máximo de oxigênio, menor fadiga muscular periférica e maior demanda ventilatória.(6) No artigo publicado no presente número do Jornal Brasileiro de Pneumologia, Cordoni et al., diferentemente da grande maioria dos trabalhos que utilizaram o cicloergômetro, demonstraram uma alta prevalência de HD em pacientes com DPOC moderada a grave durante a caminhada na esteira (63%), modalidade que se aproxima mais das atividades diárias dos pacientes. (7) Os autores utilizaram a medida dinâmica da capacidade inspiratória (CI) para avaliar os volumes pulmonares operantes, técnica essa mais utilizada e que tem como premissa que a CPT não se altera ao esforço.(8,9) Embora não tenham sido avaliados os volumes pulmonares estáticos ou a capacidade de difusão do monóxido de carbono, o grupo de pacientes que desenvolveu HD no esforço tendeu a apresentar um maior grau de obstrução (menor VEF1).(7) Outros estudos demonstraram que o desenvolvimento de HD pode ser identificado mesmo em exames mais simples e submáximos, como o teste de caminhada de seis minutos. (10) Outro aspecto importante do trabalho de Cordoni et al. foi a identificação de dois padrões de HD (estável e progressivo), com repercussão na tolerância ao esforço, confirmando que a HD é prevalente mas não uniforme para todos J Bras Pneumol. 2012;38(1):1-3

Figura 1 - Na condição a, paciente com DPOC com limitação ao fluxo expiratório (área em vermelho), com baixa demanda ventilatória ao esforço, conseguindo se manter na porção linear da curva pressão-volume. Na condição b, o mesmo paciente, mas agora em alta demanda ventilatória e um maior deslocamento da capacidade residual funcional (CRF) em direção à CPT (hiperinsuflação dinâmica). Notar que ele já não permanece totalmente na porção linear da curva pressão-volume e, apesar de gerar maior gradiente de pressão, obtém um baixo ganho de volume.

os pacientes.(7) No estudo de Vogiatzis et al., também foram definidos dois padrões de HD em portadores de DPOC grave durante teste de exercício cardiopulmonar incremental em cicloergômetro: precoce e tardio, de acordo com o momento em que se iniciou a elevação do volume torácico ao final da expiração.(8) Contudo, a técnica para a mensuração da HD foi por pletismografia optoeletrônica, a qual tem diferenças metodológicas importantes em relação à medida seriada da CI, o que não nos permite concluir que os resultados sejam acuradamente comparáveis. Em relação às opções terapêuticas, a redução da HD durante o esforço foi associada a um menor grau de dispneia, achado esse comprovado por diferentes intervenções, como a utilização de broncodilatadores de curta e longa duração, suplementação de oxigênio, suplementação de mistura hélio-oxigênio, ventilação com pressão

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positiva e reabilitação, que atuam diminuindo a resistência das vias aéreas e/ou a demanda ventilatória.(4,11) Apesar dos grandes avanços médicos e terapêuticos oriundos dos estudos da HD na DPOC, principalmente nas últimas duas décadas, ainda existem algumas limitações. Ainda não está estabelecido o valor de queda da CI durante o esforço que define a presença de HD e se o valor de referência inicial da CI para comparação deve ser o predito ou o basal do paciente. Essa ausência de padronização no critério utilizado para caracterizar a HD determina uma variação na prevalência desse evento fisiopatológico. Ainda há uma escassez de estudos que avaliem mais profundamente o comportamento da HD na caminhada de campo ou em laboratório. Recentemente, mesmo Denis O’Donnell — autor que mais investigou a HD na DPOC — tem sugerido que o comportamento

de outras variáveis ventilatórias, como volume de reserva inspiratório e volume corrente, pode ser mais representativo para um maior grau de dispneia do que a ocorrência isolada da HD. Em outras palavras, vem ganhando cada vez mais importância a demanda ventilatória a que o indivíduo está sendo submetido e a sua capacidade/incapacidade de aumentar o volume corrente. Nesse aspecto, novos estudos, independentemente da modalidade de esforço adotada, certamente terão que considerar e possivelmente corrigir vários dos achados fisiopatológicos, como a HD, para a respectiva demanda ventilatória.(1,12,13)

André Luís Pereira de Albuquerque Médico Pesquisador. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil Bruno Guedes Baldi Médico Assistente. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil

Referências 1. O’Donnell DE, Hamilton AL, Webb KA. Sensorymechanical relationships during high-intensity, constant-work-rate exercise in COPD. J Appl Physiol. 2006;101(4):1025-35. 2. O’Donnell DE, Revill SM, Webb KA. Dynamic hyperinflation and exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(5):770-7. 3. Calverley PM. Dynamic hyperinflation: is it worth measuring? Proc Am Thorac Soc. 2006;3(3):239-44. 4. Albuquerque AL, Nery LE, Villaça DS, Machado TY, Oliveira CC, Paes AT, et al. Inspiratory fraction and exercise impairment in COPD patients GOLD stages II-III. Eur Respir J. 2006;28(5):939-44. 5. Ofir D, Laveneziana P, Webb KA, Lam YM, O’Donnell DE. Mechanisms of dyspnea during cycle exercise in symptomatic patients with GOLD stage I chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(6):622-9. 6. American Thoracic Society; American College of Chest Physicians. ATS/ACCP Statement on cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(2):211-77. 7. Cordoni PK, Berton DC, Squassoni SD, Scuarcialupi ME, Neder JA, Fiss E. Dynamic hyperinflation during treadmill exercise testing in patients with moderate to severe COPD. J Bras Pneumol. 2012;38(1):13-23. 8. Vogiatzis I, Georgiadou O, Golemati S, Aliverti A, Kosmas E, Kastanakis E, et al. Patterns of dynamic hyperinflation during exercise and recovery in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60(9):723-9. 9. Stubbing DG, Pengelly LG, Morse JL, Jones NL. Pulmonary mechanics during exercise in subjects with chronic airflow obstruction. J Appl Physiol. 1980;49(3):511-5. 10. Callens E, Graba S, Gillet-Juvin K, Essalhi M, BidaudChevalier B, Peiffer C, et al. Measurement of dynamic hyperinflation after a 6-minute walk test in patients with COPD. Chest. 2009;136(6):1466-72. 11. Casaburi R, Porszasz J. Reduction of hyperinflation by pharmacologic and other interventions. Proc Am Thorac Soc. 2006;3(2):185-9. 12. Laveneziana P, Webb KA, Ora J, Wadell K, O’Donnell DE. Evolution of dyspnea during exercise in chronic obstructive pulmonary disease: impact of critical volume constraints. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(12):1367-73. 13. Guenette JA, Webb KA, O’Donnell DE. Does dynamic hyperinflation contribute to dyspnoea during exercise in patients with COPD? Eur Respir J. 2011 Dec 19. [Epub ahead of print]

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Editorial Let us be cautious and prevent unnecessary patient harm Sejamos cuidadosos prevenindo danos desnecessários aos pacientes

Alan H. Morris In the current issue of the Brazilian Journal of Pulmonology, Azevedo et al. discuss the case of a patient with severe hypoxemia whom they supported with extracorporeal membrane oxygenation (ECMO).(1) They used a modern ECMO technique, and their patient survived. It is clear that ECMO is a dramatic support technique, and survival of a patient felt likely to die can easily lead clinicians to become believers in the efficacy of the technique. However, human cognition and human belief are complex processes that have important limits and frequently lead to incorrect conclusions.(2-4) The recent novel H1N1 influenza epidemic was associated with many patients with severe hypoxemia and led to renewed application of ECMO support. ECMO was used during patient transport(5) and for treatment of patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS) secondary to infection with novel H1N1 influenza virus.(6) Proponents of ECMO have claimed that the modern advances in technology have led to a favorable impact on patient survival.(7,8) However, others have argued that the survival of patients with novel H1N1 influenza-induced ARDS and severe hypoxemia who are treated with ECMO is equivalent to that of patients treated without ECMO.(9,10) In response, MacLaren identified three crucial issues: ECMO must be correctly applied; ECMO must be applied to the appropriate patient; and, finally, that we need to define when, how, and in whom we can optimally use the technique.(11) I believe these issues can be resolved only with scientifically rigorous clinical trials that include detailed methods for selection of patients, conduct of extracorporeal support, and management of important clinical co-interventions. Short of this, clinicians cannot know when, how, or in whom ECMO can be optimally applied. For example, MacLaren et al. recently indicated that patient complications continue to occur, that uncertainties remain, and that “. . . there are no effective means of confidently predicting recovery or death.”(12) The only two scientifically rigorous randomized clinical trials failed to demonstrate J Bras Pneumol. 2012;38(1):4-6

a survival benefit of extracorporeal support. (13,14) I believe these scientifically rigorous results should be supplanted only by new scientifically rigorous randomized clinical trial results obtained with modern ECMO technology. I believe, as do others, that ECMO should not be widely used for adult ARDS patients until such new data clearly demonstrate the efficacy of ECMO in ARDS.(15,16) Recent technical advances in ECMO support are obvious.(12) New extracorporeal circuits are simpler, are easier to use, and appear to be safer than are those used in the randomized clinical trials of the 1970s and 1980s.(13,14) Legitimate questions can be raised about the current value of these early clinical trial results. It is likely that compelling answers will be provided only by new clinical trials that adhere to accepted experimental standards. New and rigorous clinical trials using modern technology should provide results that illuminate the crucial issues articulated by MacLaren et al. (in whom, how, and when ECMO should be applied).(12) We currently have no better data to guide decisions about ECMO than those provided by the two early clinical trials.(13,14) Many hold strong beliefs about the efficacy of ECMO support for patients with severe ARDS. Such strong beliefs are not new. In 1984, Gattinoni et al. reported a dramatic increase in survival with low frequency positive pressure ventilation-extracorporeal CO2 removal (LFPPV-ECCO2R) using veno-venous support.(17) Thereafter, my colleagues and I completed a randomized controlled clinical trial of LFPPV-ECCO2R. We expected LFPPV-ECCO2R to be a significant treatment advance. In our published discussion, we stated the following: “we concluded from published reports that there was about a 0.5 prior probability that LFPPVECCO2R was a superior therapy for ARDS.”(14) However, our trial results failed to indicate a survival advantage of LFPPV-ECCO2R. In a letter to the editor, one group of authors claimed that LFPPV-ECCO2R was not yet optimized and the technique not yet ready for a clinical trial.(18) We replied and asked how it could be known that the LFPPV-ECCO2R technique was beneficial

(the conclusion of the strong believers) when it was not yet adequately evolved to allow a clinical trial? These past published exchanges indicate that uncertainty about the role of extracorporeal support has been a longstanding issue. Strong believers have made claims about the efficacy of ECMO ever since the first report of survival after the use of ECMO with a membrane lung. (19) We will not likely encounter observational results more compelling than those of Gattinoni et al.,(17) who, in 1984, reported a 77% survival of patients meeting the 1970s ECMO criteria. This contrasted with the consistent 10% survival of such patients at the Boston and Salt Lake City centers, two of the original National Institutes of Health ECMO clinical trial centers.(13) I do not believe that current observational studies, case reports, or strongly articulated beliefs will be more compelling than those past results of Gattinoni et al.(17) I cannot avoid the conclusion that we need new scientifically rigorous clinical trials carried out with current ECMO technology. Unfortunately, the recent clinical trial conducted in the United Kingdom, while impressive, did not adhere to accepted experimental standards and did not produce scientifically rigorous data.(20,21) The alternative to credible clinical trial results is to accept at face value the claim of experts that their experience “managing adult patients on ECMO for refractory respiratory failure” or similar expressions, demonstrates, documents, and validates the efficacy of ECMO. (11) Unfortunately, such beliefs, no matter how strongly and sincerely held, are frequently proven to be invalid.(4) Experience can easily mislead due to the selective emphasis and recollection that characterize human cognition. Many past treatments were enthusiastically supported and widely disseminated but then shown to be of no value—or even harmful. These include avoiding beta blockers in heart failure treatment; using insulin for schizophrenia; using vitamin K for myocardial infarction; using hormone replacement therapy to prevent cardiovascular disease; using flecainide for ventricular tachycardia; and immobilizing scaphoid bone fractures.(22) Twenty-five years ago, Roger Bone discussed issues that made observational studies of extracorporeal support difficult to interpret. (23) These issues remain part of the current

controversy surrounding extracorporeal support. Although extracorporeal support is a promising technique, its clinical application in ARDS requires a firmer scientific foundation than currently exists. I hope that new and compelling evidence from scientifically rigorous clinical trials with new ECMO technology will eventually indicate that the new ECMO technology has realized the promised benefits of extracorporeal support. Until these new data are published, we are left with no clear indication of the role of ECMO in adults with severe ARDS.

Alan H. Morris Professor of Medicine and Adjunct Professor of Medical Informatics, University of Utah, Salt Lake City, UT, and Director of Research, Pulmonary/ Critical Care Division, Intermountain Medical Center, Murray, UT, USA

References 1. Azevedo LC, Park M, Costa EL, Santos EV, Hirota A, Taniguchi LU, et al. Extracorporeal membrane oxygenation in severe hypoxemia: time for reappraisal? J Bras Pneumol. 2012;38(1):7-12. 2. Miller G. The magical number seven, plus or minus two: some limits on our capacity for processing information. Psychol Rev. 1956;63(2):81-97. 3. Cowan N. The magical number 4 in short-term memory: a reconsideration of mental storage capacity. Behav Brain Sci. 2001;24(1):87-114; discussion 114-85. 4. Morris A. The importance of protocol-directed patient management for research on lung-protective ventilation. In: Dreyfuss D, Saumon G, Hubamyr R, editors. Ventilator-induced lung injury. New York: Taylor & Francis; 2006. p. 537-610. 5. Forrest P, Ratchford J, Burns B, Herkes R, Jackson A, Plunkett B, et al. Retrieval of critically ill adults using extracorporeal membrane oxygenation: an Australian experience Intensive Care Med. 2011;37(5):824-30. 6. Noah MA, Peek GJ, Finney SJ, Griffiths MJ, Harrison DA, Grieve R, et al. Referral to an extracorporeal membrane oxygenation center and mortality among patients with severe 2009 influenza A(H1N1). JAMA. 2011;306(15):1659-68. 7. Park PK, Dalton HJ, Bartlett RH. Point: Efficacy of extracorporeal membrane oxygenation in 2009 influenza A(H1N1): sufficient evidence? Chest. 2010;138(4):776-8. 8. Park PK, Dalton HJ, Bartlett RH. Rebuttal from Dr Park et al. Chest. 2010;138(4):782. 9. Morris AH, Hirshberg E, Miller RR 3rd, Statler KD, Hite RD. Counterpoint: Efficacy of extracorporeal membrane oxygenation in 2009 influenza A(H1N1): sufficient evidence? Chest. 2010 Oct;138(4):778-81; discussion 782-4.

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10. Morris AH, Hirshberg E, Miller RR 3rd, Statler KD, Hite RD. Rebuttal from Dr Morris et al. Chest. 2010;138(4):783-4. 11. MacLaren G. Evidence and Experience in Extracorporeal Membrane Oxygenation. Chest. 2011;139(4):965; author reply 965-6. 12. MacLaren G, Combes A, Bartlett RH. Contemporary extracorporeal membrane oxygenation for adult respiratory failure: life support in the new era. Intensive Care Med. 2012;38(2):210-20. 13. Zapol WM, Snider MT, Hill JD, Fallat RJ, Bartlett RH, Edmunds LH, et al. Extracorporeal membrane oxygenation in severe acute respiratory failure. A randomized prospective study. JAMA. 1979;242(20):2193-6. 14. Morris A, Wallace C, Menlove R, Clemmer T, Orme JJ, Weaver L, et al. Randomized clinical trial of pressurecontrolled inverse ratio ventilation and extracorporeal CO2 removal for ARDS Am J Respir Crit Care Med. 1994;149(2 Pt 1):295-305. Erratum in Am J Respir Crit Care Med 1994;149(3 Pt 1):838. 15. Checkley W. Extracorporeal membrane oxygenation as a first-line treatment strategy for ARDS: is the evidence sufficiently strong?. JAMA. 2011;306(15):1703-4. 16. Morris AH. Exciting new ECMO technology awaits compelling scientific evidence for widespread use in adults with respiratory failure. Intensive Care Med. 2012;38(2):186-8. Epub 2011 Dec 7. 17. Gattinoni L, Pesenti A, Caspani ML, Pelizzola A, Mascheroni D, Marcolin R, et al. The role of total static

J Bras Pneumol. 2012;38(1):4-6

lung compliance in the management of severe ARDS unresponsive to conventional treatment. Intensive Care Med. 1984;10(3):121-6. 18. Habashi NM, Reynolds HN, Borg U, Cowley RA. Randomized clinical trial of pressure-controlled inverse ration ventilation and extra corporeal CO2 removal for ARDS. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(1):255-6. 19. Hill JD, Oâ&#x20AC;&#x2122;Brien TG, Murray JJ, Dontigny L, Bramson ML, Osborn JJ, et al. Prolonged extracorporeal oxygenation for acute post-traumatic respiratory failure (shock-lung syndrome): Use of the Bramson membrane lung. N Engl J Med. 1972;286(12):629-34. 20. Peek GJ, Clemens F, Elbourne D, Firmin R, Hardy P, Hibbert C, et al. CESAR: conventional ventilatory support vs extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure. BMC Health Serv Res. 2006;6:163. 21. Peek GJ, Mugford M, Tiruvoipati R, Wilson A, Allen E, Thalanany MM, et al. Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2009;374(9698):1351-63. 22. Doust J, Del Mar C. Why do doctors use treatments that do not work? BMJ. 2004;328(7438):474-5. Erratum in BMJ. 2004;328(7447):1066. 23. Bone RC. Extracorporeal membrane oxygenation for acute respiratory failure JAMA. 1986;256(7):910.

Artigo Especial Oxigenação extracorpórea por membrana na hipoxemia grave: hora de revermos nossos conceitos?* Extracorporeal membrane oxygenation in severe hypoxemia: time for reappraisal?

Luciano Cesar Pontes Azevedo, Marcelo Park, Eduardo Leite Vieira Costa, Edzângela Vasconcelos Santos, Adriana Hirota, Leandro Utino Taniguchi, Guilherme de Paula Pinto Schettino, Marcelo Brito Passos Amato, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

Resumo Em 2009, muitos casos de infecção pulmonar com hipoxemia grave refratária às estratégias ventilatórias habitualmente utilizadas e às manobras de resgate para a síndrome do desconforto respiratório agudo foram relatados durante a epidemia por influenza A (H1N1). Em muitos desses pacientes, o uso de extracorporeal membrane oxygenation (ECMO, oxigenação extracorpórea por membrana) foi necessário, fato que fez reacender o interesse na ECMO globalmente. O Grupo De Estudos em Suporte Extracorpóreo foi criado visando a aprender a técnica e a utilizar ECMO no tratamento de pacientes com hipoxemia grave. Neste artigo, são discutidas as indicações de ECMO e é relatado o caso de uma paciente com hipoxemia refratária que foi tratada através de ECMO de forma bem sucedida. Descritores: Insuficiência Respiratória; Unidades de Terapia Intensiva; Circulação Extracorpórea com Oxigenador de Membrana.

Abstract In 2009, during the influenza A (H1N1) epidemic, there were many reported cases of pulmonary infection with severe hypoxemia that was refractory to the ventilatory strategies and rescue therapies commonly used to treat patients with severe acute respiratory distress syndrome. Many of those cases were treated with extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), which renewed international interest in the technique. The Extracorporeal Support Study Group was created in order to practice ECMO and to employ it in the treatment of patients with severe hypoxemia. In this article, we discuss the indications for using ECMO and report the case of a patient with refractory hypoxemia who was successfully treated with ECMO. Keywords: Respiratory Insufficiency; Intensive Care Units; Extracorporeal Membrane Oxygenation.

Introdução O ano de 2009 foi marcado, do ponto de vista epidemiológico, pela epidemia do novo vírus influenza A (H1N1),(1) e a síndrome respiratória causada pelo vírus atingiu níveis pandêmicos em meados daquele ano.(2) Letalidades de até 23% associadas a essa doença foram relatadas.(3) A principal causa de morte na síndrome respiratória

aguda pelo vírus influenza A (H1N1) é a insuficiência respiratória refratária à ventilação mecânica habitual.(4) Entre junho e agosto de 2009, a Sociedade Australiana e Neozelandesa de Medicina Intensiva registrou 201 pacientes com esse diagnóstico que necessitaram de ventilação mecânica, dos quais 68 (34%) necessitaram de

* Trabalho realizado no Grupo de Estudos em Suporte Respiratório Extracorpóreo, Unidade de Terapia Intensiva da Disciplina de Emergências Clínicas, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Sírio-Libanês; e Unidade de Terapia Intensiva Respiratória, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Endereço para correspondência: Grupo de Estudos em Suporte Respiratório Extracorpóreo. Unidade de Terapia Intensiva, Disciplina de Emergências Clinicas, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Avenida Enéas de Carvalho Aguiar, 155, CEP 05403-900, São Paulo, SP, Brasil. Tel. 55 3069-7221. E-mail: mpark@uol.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro de MAQUET do Brasil. Recebido para publicação em 6/6/2011. Aprovado, após revisão, em 30/8/2011.

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extracorporeal membrane oxygenation (ECMO, oxigenação extracorpórea por membrana) devido a hipoxemia refratária.(5) A utilização mais amiúde da ECMO para tratamento de pacientes com hipoxemia refratária por influenza A (H1N1) fez ressurgir o interesse nessa modalidade de suporte. A ECMO é usada em centros especializados neonatais, pediátricos e de adultos para insuficiência respiratória e cardíaca. Trata-se de um dispositivo capaz de dar suporte às trocas gasosas, o que permite o “descanso” pulmonar até a recuperação do processo patológico e diminui os potenciais efeitos deletérios da lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica. Dessa forma, a ECMO pode ser considerada a terapia de resgate definitiva para pacientes com hipoxemia refratária, já que, durante a utilização do sistema, a troca gasosa pulmonar pode chegar a ser desnecessária. A técnica consiste em remover o sangue utilizando uma bomba (centrífuga ou peristáltica) e impulsioná-lo através de um pulmão artificial (Figura 1). Para tanto, a técnica mais utilizada é a veno-venosa, na qual o sangue venoso é retirado, oxigenado e devolvido ao próprio sistema venoso do paciente, oferecendo-lhe, assim, suporte respiratório.(6) Também podem ser utilizados acessos veno-arteriais, nos quais o sangue é retirado da circulação venosa e devolvido à aorta, propiciando suporte cardiopulmonar (débito cardíaco e trocas gasosas). O suporte cardiorrespiratório com ECMO tem sido descrito desde 1869,(7,8) embora o primeiro caso relatado como sobrevivente em um paciente com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) seja de 1971.(9) O primeiro estudo clínico, com 90 pacientes com SDRA, no qual a ventilação mecânica convencional foi comparada com a ECMO veno-arterial foi publicado em 1979, e a mortalidade foi maior que 90% em ambos os grupos. Sangramento, eventos vasculares tromboembólicos e hemólise foram eventos adversos bastante comuns no grupo ECMO.(10) Em 1986, um estudo descreveu uma técnica veno-venosa para remoção de CO2 que permitia o uso de ventilação mecânica com menores pressões em vias aéreas e sem os eventos adversos relacionados à canulação arterial. A mortalidade relatada naquele estudo foi de 49% em pacientes com SDRA.(11) Essa técnica de remoção de CO2 na SDRA foi comparada com a J Bras Pneumol. 2011;37(6):7-12

ventilação mecânica em pressão controlada em um estudo randomizado, publicado em 1994, com 40 pacientes, resultando na ausência de benefícios em termos de mortalidade e na alta incidência de sangramentos no grupo ECMO.(12) A partir desse período, houve uma diminuição do entusiasmo com a ECMO devido à ausência aparente de benefícios e principalmente em virtude da alta incidência de complicações, como sangramento, isquemia de extremidades, hemólise e ativação da resposta inflamatória. Contudo, nos últimos anos, o desenvolvimento de novas membranas e de sistemas com maior biocompatibilidade, revestidos com heparina, reduziu bastante a necessidade de anticoagulação, com diminuição da incidência de coagulopatias e de indução da resposta inflamatória pelo suporte extracorpóreo. Do mesmo modo, o desenvolvimento de uma nova geração de bombas centrífugas reduziu a incidência de hemólise associada ao sistema.(13) A mudança do paradigma da utilização da ECMO se deu recentemente com sua utilização na epidemia de influenza A (H1N1), mas, principalmente, com a publicação de um importante estudo britânico(14) com pacientes com SDRA, no qual se comparou o uso de uma estratégia ventilatória protetora com baixos volumes correntes e baixas pressões em vias aéreas com o uso de ECMO veno-venosa e repouso pulmonar (pressão expiratória final positiva = 10-15 cmH2O; pressão de pico em vias aéreas = 20-25 cmH2O; FR = 10 ciclos/min; e FiO2 = 0,3). A sobrevida em seis meses, com boa capacidade funcional, foi de 63% no grupo tratado com

Figura 1 - Sistema de oxigenação extracorpórea, demonstrando a membrana que realiza as trocas gasosas, a bomba centrífuga e o console, no qual é regulado o fluxo de sangue a ser utilizado no sistema.

Oxigenação extracorpórea por membrana na hipoxemia grave: hora de revermos nossos conceitos?

ECMO vs. 47% no grupo de estratégia protetora convencional.(14) Naquele estudo, os pacientes randomizados para o tratamento com ECMO foram transferidos para o Hospital Glenfield em Leicester, Inglaterra, o único centro responsável pelo suporte respiratório extracorpóreo.(14) Por fim, ainda em 2009, foi publicada uma casuística na Austrália e Nova Zelândia, na qual 68 pacientes com insuficiência respiratória grave pelo vírus influenza A (H1N1) foram tratados com ECMO (63 com ECMO veno-venosa). A PaO2 média dos pacientes no início da ECMO foi de 55 mmHg, com FiO2 de 100%, e a sobrevida hospitalar foi de 79%.(5) Com o objetivo de aprender a técnica de ECMO e utilizá-la rotineiramente em pacientes com síndrome de hipoxemia refratária, durante o ano de 2010, foi criado o Grupo de Estudos em Suporte Extracorpóreo, composto por profissionais das UTI de Emergências Clinicas e UTI Respiratória do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) e da UTI do Hospital SírioLibanês,(15) localizadas na cidade de São Paulo. O aprendizado inicial das técnicas de ECMO pelos médicos, enfermeiros e fisioterapeutas dessas unidades se deu através da realização de estudos experimentais em porcos para o aprendizado da montagem do sistema, canulação vascular, suporte para SDRA grave e complicações do método. No Quadro 1, descrevemos os principais critérios para a indicação de ECMO clínica pelo nosso grupo. Após esse período de treinamento e de aprendizagem do método, iniciamos em 2011 sua aplicação clínica. Apresentamos a seguir um

exemplo dessa opção terapêutica para pacientes com hipoxemia grave refratária.

Caso clínico Uma paciente do sexo feminino de 14 anos, com antecedente de lúpus eritematoso sistêmico, estava internada na UTI do Instituto da Criança do HC-FMUSP há um mês com um quadro de desconforto respiratório e febre. Já havia recebido pulsoterapia com metilprednisolona e ciclofosfamida para o controle da doença. Durante a internação, evoluía com piora da função pulmonar e fora isolado Acinetobacter baumannii multirresistente de sua secreção traqueal. Passados três dias, a paciente evoluiu com piora clínica importante, com insuficiência renal aguda, hipoxemia grave e choque séptico, sendo utilizadas doses elevadas de noradrenalina (0,8 µg • kg−1 • min−1). A despeito da utilização de manobras de recrutamento alveolar e de paralisação com bloqueadores neuromusculares, não houve melhora da ventilação. O grupo de suporte ventilatório extracorpóreo da UTI de Emergências Clínicas e da UTI Respiratória do Instituto Central do HC-FMUSP foi chamado pela possibilidade de uso de ECMO nesse caso. Os parâmetros ventilatórios e de trocas gasosas antes do início do suporte extracorpóreo estão descritos na Tabela 1. Podemos observar a gravidade da hipoxemia antes do inicio da ECMO, demonstrada por relação PaO2/FiO2 de 40, a despeito de elevadas pressões inspiratórias e de pressão expiratória final positiva. O uso de ECMO veno-venosa foi indicado, a paciente foi canulada com cateteres 20F

Quadro 1 - Critérios para utilização de suporte com oxigenação extracorpórea por membrana. Critérios obrigatórios Intubação traqueal e ventilação mecânica Doença pulmonar de início agudo Infiltrado pulmonar bilateral Relação PaO2/FiO2 < 200 com pressão expiratória final positiva ≥ 10 cmH2O Possibilidade de reversão da lesão pulmonar Critérios complementares (Há necessidade de pelo menos um) Relação PaO2/FIO2 ≤ 50 com FiO2 = 1, por pelo menos 1 h, com ou sem o uso de manobras de resgate (recrutamento alveolar, óxido nítrico inalatório e posição prona) Hipercapnia com manutenção do pH ≤ 7,20 em uso de FR ≥ 35 ciclos/min (quando possível), volume corrente = 4-6 mL/kg e pressão de platô ≤ 30 cmH2O Escore de Murray (Lung Injury Score) > 3, com paciente em piora do quadro clínico Relação PaO2/FiO2 ≤ 50 com FiO2 ≥ 0,8 por pelo menos 3 h, apesar da realização de manobras de resgate

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Tabela 1 - Dados hemodinâmicos, respiratórios e laboratoriais durante o suporte com oxigenação extracorpórea por membrana. Variáveis Antes da Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 Dia 5 Dia 6 ECMO FC, bpm 141 124 129 116 130 134 PAM, mmHg 105 105 109 107 100 94 SpO2, % 85 97 95 95 98 99 100 Fluxo de sangue médio, L/min 5,4 5,1 5,1 5,2 5,6 4,7 Fluxo de gás médio, L/min 4,0 3,0 2,0 1,0 0,7 0,6 Modo ventilatório PC PS PS PS PS PS PS FR, ciclos/min 22 32 34 41 22 27 21 Volume corrente, mL 310 200 220 350 400 350 600 Pressão de platô, cmH2O 46 22 20 20 20 20 20 FiO2 100 30 30 30 30 30 30 PEEP, cmH2O 23 15 15 15 15 15 15 pH 7,51 7,39 7,39 7,42 7,48 7,34 7,29 pO2, mmHg 40,8 68,0 50,0 45,7 50,0 83,0 85,0 pCO2, mmHg 35 45 44 42 50 51 42 Excesso de bases, mEq/L 5,6 1,5 1,6 2,1 11,9 10,6 6,0 SaO2, % 81 93 85 82 88 95 95 Lactato, mg/dL 17 10 10 11 19 13 14 Hemoglobina, g/dL 7,6 5,6 6,4 6,8 7,2 7,9 Plaquetas, células/mm3 43.000 68.000 70.000 55.000 48.000 112.000 ECMO: extracorporeal membrane oxygenation (oxigenação extracorpórea por membrana); PAM: pressão arterial média; PC: pressão controlada; PS: pressão suporte; PEEP: positive end-expiratory pressure (pressão expiratória final positiva); pO2: pressão parcial de oxigênio; e pCO2: pressão parcial de dióxido de carbono.

nas veias femoral direita e jugular esquerda, e a ECMO foi iniciada. Após a estabilização da paciente, essa foi transportada por ambulância (com ECMO funcionante) para a UTI geral do HC-FMUSP. O Simplified Acute Physiology Score 3 antes da admissão na UTI era 79 e o índice Sequential Organ Failure Assessment era 15, demonstrando a gravidade de sua condição clínica e elevado risco de óbito. A radiografia de tórax da paciente imediatamente após o início da ECMO encontra-se na Figura 2. À aspiração traqueal, havia saída de uma grande quantidade de sangue, o que, juntamente com a diminuição das concentrações de hemoglobina e a coagulopatia apresentadas (Tabela 1), sugeriu o diagnóstico de hemorragia alveolar. O suporte com ECMO foi mantido por seis dias, durante os quais foram administradas polimixina, para o tratamento da pneumonia, e imunoglobulina endovenosa, para o tratamento da doença de base. Nesse período, houve necessidade de suporte dialítico com hemofiltração contínua, e houve o desmame da noradrenalina. Em virtude da coagulopatia, optou-se por manter o sistema sem anticoagulação. Não houve complicações decorrentes da utilização da ECMO. A paciente evoluiu com pneumotórax hipertensivo em J Bras Pneumol. 2011;37(6):7-12

pulmão esquerdo, tendo sido submetida à drenagem com cateter do tipo pigtail (Figura 3). Durante o uso da ECMO, foram realizadas provas de autonomia diárias (tentativa de manutenção das trocas gasosas sem a ECMO,

Figura 2 - Radiografia de tórax da paciente durante a utilização de oxigenação extracorpórea por membrana, demonstrando a cânula em veia cava inferior, pela qual o sangue é removido, e a cânula em veia jugular, pela qual o sangue é devolvido ao paciente. ECMO: extracorporeal membrane oxygenation (oxigenação extracorpórea por membrana)

Oxigenação extracorpórea por membrana na hipoxemia grave: hora de revermos nossos conceitos?

essa população portadora de insuficiência respiratória de extrema gravidade, como também desenvolver atividades de pesquisa e de ensino relacionadas ao tema. Desse modo, esse grupo tem por objetivo ser um centro formador, para equipes multidisciplinares, nas referidas técnicas, realizando assim o treinamento de profissionais de saúde de outros serviços interessados na aplicação desse método.

Referências

Figura 3 - Radiografia de tórax após melhora clínica e extubação.

com duração de 1 h, com os seguintes parâmetros respiratórios: FiO2 = 60% e pressões e frequências mantidas). Nos primeiros cinco dias, houve hipoxemia grave, com a diminuição do suporte extracorpóreo. No sexto dia, após resultado satisfatório na prova de autonomia, a ECMO foi retirada, e o suporte ventilatório foi reduzido progressivamente. A paciente foi extubada no oitavo dia e sua radiografia de tórax após a extubação está na Figura 3. A paciente recebeu alta para a enfermaria, utilizando cateter de oxigênio a 2 L/min, e com SpO2 = 98% no décimo quarto dia de internação. Descrevemos, nesse caso clínico, a aplicação bem-sucedida da técnica de suporte ventilatório extracorpóreo, que deve ser progressivamente incorporada ao arsenal terapêutico de pacientes com hipoxemia refratária, mas que demanda o emprego de equipamento especial por uma equipe devidamente treinada. A gravidade da condição apresentada pela paciente, com insuficiência de múltiplos órgãos e SDRA grave, associa-se costumeiramente a elevado risco de morte, sendo o pulmão um órgão determinante da evolução. A utilização de ECMO, inclusive durante o transporte entre UTIs de diferentes hospitais, pode permitir a realização das trocas gasosas de forma extracorpórea no período de maior comprometimento pulmonar, propiciando, assim, tempo para a recuperação da condição clínica e melhora do prognóstico. O Grupo de Estudos em Suporte Extracorpóreo é um projeto pioneiro em nosso país e tem por finalidade não somente atender

1. Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team, Dawood FS, Jain S, Finelli L, Shaw MW, Lindstrom S, et al. Emergence of a novel swineorigin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med. 2009;360(25):2605-15. 2. Hajj and 2009 pandemic influenza A H1N1. Lancet. 2009; 374(9703):1724. 3. Garske T, Legrand J, Donnelly CA, Ward H, Cauchemez S, Fraser C, et al. Assessing the severity of the novel influenza A/H1N1 pandemic. BMJ. 2009;339:b2840. doi: 10.1136/bmj.b2840. 4. Moreno RP, Rhodes A, Chiche JD. The ongoing H1N1 flu pandemic and the intensive care community: challenges, opportunities, and the duties of scientific societies and intensivists. Intensive Care Med. 2009;35(12):2005-8. 5. Extracorporeal Membrane Oxygenation for 2009 Influenza A(H1N1) Acute Respiratory Distress Syndrome. JAMA. 2009;302(17):1888-95. 6. Raoof S, Goulet K, Esan A, Hess DR, Sessler CN. Severe hypoxemic respiratory failure: part 2--nonventilatory strategies. Chest. 2010;137(6):1437-48. 7. Bartlett RH. Extracorporeal life support: history and new directions. ASAIO J. 2005;51(5):487-9. 8. Lim MW. The history of extracorporeal oxygenators. Anaesthesia 2006;61(10):984-95. 9. Hill JD, O’Brien TG, Murray JJ, Dontigny L, Bramson ML, Osborn JJ, et al. Prolonged extracorporeal oxygenation for acute post-traumatic respiratory failure (shock-lung syndrome). Use of the Bramson membrane lung. N Engl J Med. 1972;286(12):629-34. 10. Zapol WM, Snider MT, Hill JD, Fallat RJ, Bartlett RH, Edmunds LH, et al. Extracorporeal membrane oxygenation in severe acute respiratory failure. A randomized prospective study. JAMA. 1979;242(20):2193-6. 11. Gattinoni L, Pesenti A, Mascheroni D, Marcolin R, Fumagalli R, Rossi F, et al. Low-frequency positivepressure ventilation with extracorporeal CO2 removal in severe acute respiratory failure. JAMA. 1986;256(7):881-6. 12. Morris AH, Wallace CJ, Menlove RL, Clemmer TP, Orme JF, Jr., Weaver LK, et al. Randomized clinical trial of pressure-controlled inverse ratio ventilation and extracorporeal CO2 removal for adult respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149(2 Pt 1):295-305. Erratum in: Am J Respir Crit Care Med. 1994;149(3 Pt 1):838. 13. Sidebotham D, McGeorge A, McGuiness S, Edwards M, Willcox T, Beca J. Extracorporeal membrane oxygenation for treating severe cardiac and respiratory

J Bras Pneumol. 2011;37(6):7-12

Azevedo LCP, Park M, Costa ELV, Santos EV, Hirota A, Taniguchi LU et al.

disease in adults: Part 1--overview of extracorporeal membrane oxygenation. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2009;23(6):886-92. 14. Peek GJ, Mugford M, Tiruvoipati R, Wilson A, Allen E, Thalanany MM, et al. Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a multicentre randomised

controlled trial. Lancet. 2009;374(9698):1351-63. Erratum in: Lancet. 2009;374(9698):1330. 15. Park M, Costa EL, Azevedo LC, Afonso-Junior JE, Samano MN, Carvalho CR, et al. Extracorporeal membrane oxygenation as a bridge to pulmonary transplantation in Brazil: Are we ready to embark upon this new age? Clinics (São Paulo). 2011;66(9):1659-61. Epub 2011 Jun 6.

Sobre os autores Luciano Cesar Pontes Azevedo

Médico Assistente. Hospital Sírio-Libanês e Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Marcelo Park

Médico Assistente. Hospital Sírio-Libanês e Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Eduardo Leite Vieira Costa

Médico Assistente. Hospital Sírio-Libanês e Divisão de Pneumologia do Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Edzângela Vasconcelos Santos

Enfermeira Encarregada. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Adriana Hirota

Fisioterapeuta. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Leandro Utino Taniguchi

Médico Assistente. Hospital Sírio-Libanês e Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Guilherme de Paula Pinto Schettino

Médico Gerente de Pacientes Críticos. Hospital Sírio-Libanês, São Paulo (SP) Brasil.

Marcelo Brito Passos Amato

Professor Livre Docente. Divisão de Pneumologia do Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

Professor Associado. Divisão de Pneumologia do Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo Original Comportamento da hiperinsuflação dinâmica em teste em esteira rolante em pacientes com DPOC moderada a grave* Dynamic hyperinflation during treadmill exercise testing in patients with moderate to severe COPD

Priscila Kessar Cordoni, Danilo Cortozi Berton, Selma Denis Squassoni, Maria Enedina Aquino Scuarcialupi, José Alberto Neder, Elie Fiss

Resumo Objetivo: Caracterizar a presença, extensão e padrões de hiperinsuflação dinâmica (HD) durante teste em esteira rolante em pacientes com DPOC moderada a grave. Métodos: Estudo transversal com 30 pacientes não hipoxêmicos (VEF1= 43 ± 14% do previsto) submetidos a teste cardiopulmonar de exercício em esteira rolante em velocidade constante (70-80% da velocidade máxima) até o limite da tolerância (Tlim). Manobras seriadas de capacidade inspiratória (CI) foram utilizadas para avaliação da HD. Resultados: Dos 30 pacientes estudados, 19 (63,3%) apresentaram HD (grupo HD+), que apresentaram maior comprometimento funcional em repouso do que os pacientes sem HD (grupo HD−). Nenhuma das variáveis obtidas relacionou-se com a tolerância ao exercício no grupo HD−, enquanto Tlim, CI e percepção de dispneia ao esforço foram significativamente correlacionados no grupo HD+ (p < 0,05). No grupo HD+, 7 e 12 pacientes, respectivamente, apresentaram padrão progressivo e estável de HD (ΔCITlim,2min = −0,28 ± 0,11 L e 0,04 ± 0,10 L; p < 0,01). Pacientes com padrão progressivo de HD apresentaram maior relação percepção de dispneia/Tlim e menor tolerância ao exercício do que aqueles com padrão estável (354 ± 118 s e 465 ± 178 s, respectivamente; p < 0,05). Conclusões: A HD não é um fenômeno universal durante a caminhada em pacientes com DPOC, mesmo que apresentem obstrução ao fluxo aéreo de graus moderado a acentuado. Nos pacientes que apresentaram HD, um padrão progressivo de HD teve maior repercussão na tolerância ao exercício do que um padrão estável de HD. Descritores: Doença pulmonar obstrutiva crônica; Exercício; Teste de esforço; Capacidade inspiratória.

Abstract Objective: To characterize the presence, extent, and patterns of dynamic hyperinflation (DH) during treadmill exercise testing in patients with moderate to severe COPD. Methods: This was a cross-sectional study involving 30 non-hypoxemic patients (FEV1= 43 ± 14% of predicted) who were submitted to a cardiopulmonary exercise test on a treadmill at a constant speed (70-80% of maximum speed) to the tolerance limit (Tlim). Serial inspiratory capacity (IC) maneuvers were used in order to assess DH. Results: Of the 30 patients studied, 19 (63.3%) presented with DH (DH+ group), having greater pulmonary function impairment at rest than did those without DH (DH− group). None of the variables studied correlated with exercise tolerance in the DH− group, whereas Tlim, IC, and perception of dyspnea during exercise did so correlate in the DH+ group (p < 0.05). In the DH+ group, 7 and 12 patients, respectively, presented with a progressive and a stable pattern of DH (ΔICTlim,2min = −0.28 ± 0.11 L vs. 0.04 ± 0.10 L; p < 0.01). Patients with a progressive pattern of DH presented with higher perception of dyspnea/Tlim rate and lower exercise tolerance than did those with a stable pattern (354 ± 118 s and 465 ± 178 s, respectively; p < 0.05). Conclusions: The presence of DH is not a universal phenomenon during walking in COPD patients, even in those with moderate to severe airflow limitation. In the patients who presented DH, a progressive pattern of DH had a greater impact on exercise tolerance than did a stable pattern of DH. Keywords: Pulmonary disease, chronic obstructive; Exercise; Exercise test; Inspiratory capacity.

* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina do ABC, Santo André (SP) Brasil. Endereço para correspondência: Elie Fiss. Avenida Príncipe de Gales, 821, CEP 09060-650, Santo André, SP, Brasil. Tel/Fax: 55 11 4438-3558. E-mail: eliefiss@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 5/10/2011. Aprovado, após revisão, em 5/12/2011.

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Introdução A intolerância ao exercício físico, notadamente o exercício dinâmico, tem importância fundamental na morbidade associada à DPOC, estando ainda relacionada ao aumento dos custos em saúde e à mortalidade. (1) Embora a redução da capacidade física na DPOC tenha origem multifatorial,(2-4) o aumento progressivo dos volumes pulmonares operantes, secundário à limitação ao fluxo expiratório (LFE) — hiperinsuflação dinâmica (HD) — e a consequente dispneia, assume um papel preponderante, especialmente nos pacientes com doença moderada a grave.(2) Dentro de uma perspectiva clínica, a estratégia mais simples e efetiva de avaliar a HD durante testes cardiopulmonares de exercício é através da monitoração da capacidade inspiratória (CI), assumindo-se que, desde que a CPT não varie apreciavelmente,(5) a CI e o volume pulmonar expiratório final (VPEF) apresentariam uma relação inversa.(6-8) Paradoxalmente, entretanto, a quase totalidade dos estudos que avaliaram a HD no exercício em pacientes com DPOC utilizaram o cicloergômetro, geralmente em resposta a protocolos de carga constante.(6-10) Contudo, a demanda ventilatória e a hipoxemia de esforço são sabidamente maiores na caminhada, assim como há padrões distintos de recrutamento da musculatura respiratória acessória.(11-13) Por outro lado, a atividade em cicloergômetro tende a desencadear maior fadigabilidade nos membros inferiores, o que dificultaria o alcance de taxas ventilatórias suficientemente elevadas para que o processo de HD fosse realmente limitante.(14-16) Há, ainda, um corpo extenso de conhecimento demonstrando que os ajustes fisiológicos nas duas modalidades não são superponíveis; de fato, as respostas às intervenções voltadas para a melhora das condições da mecânica ventilatória parecem ser mais bem observadas na caminhada. (15) Como complicador adicional, estudos recentes demonstraram um comportamento cinético da HD mais complexo do que previamente suposto, com alguns pacientes evitando(17) ou atrasando(18) o desenvolvimento da HD no cicloergômetro. Tais aspectos, entretanto, permanecem largamente inexplorados durante a deambulação nessa população de pacientes. O objetivo precípuo do presente estudo, portanto, foi o de determinar a presença, a extensão e o possível desenvolvimento de J Bras Pneumol. 2012;38(1):13-23

padrões distintos de HD durante um teste de caminhada em pacientes com DPOC de grau moderado a grave. Com o intuito de mimetizar os testes de carga constante em cicloergômetro, além de permitir a extrapolação dos achados para testes clínicos de exercício, optou-se pela avaliação da CI durante testes em esteira rolante sob velocidade constante.

Métodos Trinta homens com idade acima de 40 anos de idade, portadores de DPOC conforme os critérios do Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,(1) apresentando VEF1 pós-broncodilatador < 70% do predito e relato de tabagismo (> 20 anos-maço), foram convidados a participar do estudo. Os pacientes foram recrutados do ambulatório de DPOC e do centro de reabilitação pulmonar da instituição. Foram incluídos pacientes que não apresentassem comorbidades que pudessem contribuir para dispneia e limitação ao exercício; exacerbação da DPOC ou infecção respiratória no mês anterior; necessidade de oxigenoterapia contínua ou SaO2 < 90% em repouso; nem contraindicação para a realização de teste de exercício clínico. O projeto foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição. Após uma visita inicial para a caracterização clínica e funcional, com espirometria antes e após a administração de 400 µg de salbutamol por via inalatória, os pacientes retornavam para mais duas visitas experimentais, nas quais se realizava, em um determinado dia, o teste cardiopulmonar incremental e, em outro dia (ao menos 72 h após a visita anterior), o teste de velocidade constante a 70-80% da velocidade máxima obtida no teste cardiopulmonar incremental. Com o objetivo de evitar os efeitos agudos dos broncodilatadores nas respostas ventilatórias ao exercício, os pacientes realizavam os testes de velocidade constante sem a administração prévia de broncodilatador. Broncodilatadores de longa duração de uso contínuo foram suspensos em 12 h (no caso de β2-agonistas adrenérgicos) ou em 24 h (no caso de anticolinérgicos) anteriores aos testes de exercício. As provas espirométricas foram realizadas utilizando-se um aparelho Koko PFT Spirometer™ (PDS Instrumentation, Inc., Louisville, CO, EUA). As variáveis mensuradas incluíram CVF, VEF1, relação VEF1/CVF e CI. A ventilação voluntária

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máxima foi estimada pelo produto VEF1 × 37,5. (19) Os indivíduos completaram pelo menos três manobras forçadas e lentas, aceitáveis e reprodutíveis. Os valores previstos foram derivados daqueles para a população brasileira. (20)

Os testes cardiopulmonares de exercício foram realizados com os pacientes conectados, via máscara facial, ao sistema Vmax 229c™ (SensorMedics, Yorba Linda, CA, EUA), exercitando-se em uma esteira rolante modelo ATL (Inbrasport, Porto Alegre, RS, Brasil). No teste incremental, após 2 min em uma velocidade padronizada constante de 1,6 km/h, sem inclinação, a velocidade era aumentada a cada minuto em 0,3 km/h, 0,5 km/h ou 0,8 km/h, de acordo com a capacidade funcional do paciente, julgada pelo examinador previamente ao teste. Durante os testes, os pacientes foram orientados a se apoiarem levemente nas barras laterais de suporte apenas em caso de necessidade (tonturas, perda de equilíbrio, etc.). No teste de velocidade constante, após a fase de aquecimento de 2 min (semelhante ao teste incremental), a taxa de trabalho aumentava subitamente para uma velocidade que correspondia a 70-80% da velocidade máxima atingida no teste incremental, sendo o paciente estimulado a caminhar até o limite da tolerância, e esse tempo (Tlim) foi mensurado. No final da fase inicial e a cada 2 min durante os testes, os pacientes foram questionados quanto à intensidade da dispneia e de desconforto nos membros inferiores utilizando-se a escala de Borg modificada.(21) As seguintes variáveis foram medidas (respiração a respiração) e expressas como média de tempo de 15 s em valores absolutos e em percentagem do previsto(22): captação pulmonar 

de oxigênio ( VO2), em mL/min, em condições standard temperature, pressure dry (STPD); liberação pulmonar de dióxido de carbono, em mL/min, em STPD; ventilação minuto em condições body temperature, pressure saturated; volume corrente; e FR. O limiar de troca gasosa foi avaliado pelo método V-slope.(23) A FC foi determinada utilizando-se o intervalo RR de um eletrocardiograma de 12 derivações, e a SpO2 foi estimada por oximetria de pulso com um aparelho de modelo Onyx 9500™ (Nonin, Plymouth, MN, EUA). As modificações dinâmicas nos volumes pulmonares operantes foram avaliadas com

medidas seriadas da CI, assumindo-se que a CPT permanecia constante durante o exercício.(5) A validade, a reprodutibilidade e a sensibilidade a intervenções desse procedimento já foram amplamente demonstradas em pacientes com DPOC.(6-10) Foram realizadas duas manobras em repouso, ao final do período inicial, e a cada 2 min após o início da velocidade constante, objetivando-se obter valores reprodutíveis (diferença menor que 10% do maior valor, em cada estágio). A HD foi definida como qualquer queda da CI em relação aos valores iniciais de repouso.(24) Os dados estão apresentados como médias e desvios-padrão para as variáveis com distribuição simétrica ou medianas e variações para aquelas com distribuição assimétrica. O pacote estatístico utilizado foi o Statistical Package for the Social Sciences, versão 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Possíveis diferenças entre grupos foram investigadas por teste t não pareado ou teste de Mann-Whitney quando apropriado. Para avaliar associações entre variáveis contínuas, foi usado o teste de Pearson e, para variáveis categóricas, o teste do qui-quadrado. A análise de variância de duas vias com medidas repetidas foi empregada para a comparação da CI ao longo dos testes em grupos diferentes de pacientes. O nível de significância estatística foi definido em 5% para todos os testes (p < 0,05).

Resultados Conforme demonstrado na Tabela 1, os pacientes, em média, apresentavam distúrbio obstrutivo de grau moderado a acentuado com redução da CVF. Reduções da CI que estão habitualmente relacionadas com LFE no repouso (< 80% do previsto)(25) foram observadas em 24 dos 30 pacientes (80%). Como esperado, todos os pacientes apresentaram limitação ventilatória ao exercício e dispneia como principal sintoma limitante. O limiar de troca gasosa foi identificado em 10 pacientes, correspondendo a 

51,3 ± 10,1% do VO2 máximo previsto, valores esses dentro ou ligeiramente abaixo do esperado para idade e gênero. Dos 30 pacientes, houve uma redução significativa da CI em 19 pacientes (63,3%), os quais foram incluídos no grupo HD+, e 11 pacientes não apresentando alterações da CI ou mesmo apresentando seu aumento, os J Bras Pneumol. 2012;38(1):13-23

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Tabela 1 - Características basais dos 30 pacientes incluídos no estudo.a Variáveis Valores Demográficas/antropométricas Idade, anos 67,4 ± 8,2 Peso, kg 69,6 ± 13,0 Altura, m 1,64 ± 0,07 IMC, kg/m2 25,8 ± 5,0 Espirométricas VEF1, L 1,1 ± 0,3 VEF1, % previsto 43 ± 14 CVF, L 2,3 ± 0,4 CVF, % previsto 66 ± 14 CI, L 1,7 ± 0,5 CI, % previsto 62 ± 19 VEF1/CVF 0,48 ± 0,09 Exercício máximo  1.436 ± 340 V O2, mL/min  79,5 ± 19,1 V O2, % previsto FC, bpm 137 ± 20 FC, % previsto 89,1 ± 12,3  103,4 ± 28,5 V Epico/VVM, % SpO2, % 91 ± 7 Escore Borg dispneiab 7 (3-10) Escore Borg desconforto pernasb 5 (2-10) IMC: índice de massa corpórea; CI: capacidade inspiratória;   V O2: consumo de oxigênio; V E: ventilação minuto; e VVM: ventilação voluntária máxima. aValores apresentados em média ± dp, exceto onde indicado. bValores expressos em mediana (variação).

quais formaram o grupo HD− (Tabela 2). Os pacientes do grupo HD+ tenderam a apresentar um maior comprometimento funcional em repouso. Entretanto, a CI pré-exercício foi maior nesse grupo, declinando abruptamente na transição repouso-exercício (Tabela 2). A capacidade máxima de exercício no grupo HD+ foi marcadamente similar à observada nos pacientes do grupo HD− (Tabela 2). Por outro lado, a capacidade submáxima (Tlim) foi significativamente menor no grupo HD+, assim como foram maiores os escores de dispneia corrigidos para o tempo de exercício (Tabela 2). Houve correlações estatisticamente significantes entre as variações da CI, Tlim e escore de dispneia ao final do teste apenas nos pacientes do grupo HD+ (Figura 1). Nos pacientes com limiar de troca gasosa identificado, observou-se que, na média, os testes foram realizados em intensidades J Bras Pneumol. 2012;38(1):13-23

equivalentes a esse parâmetro (p > 0,05), sendo que tais pacientes foram igualmente distribuídos nos dois grupos (5 pacientes em cada grupo). Uma análise mais detalhada do comportamento dos volumes operantes no grupo HD+ revelou uma marcada diferença no padrão de queda da CI ao longo do teste. Nesse grupo, enquanto a CI declinou na transição repouso-exercício em todos os pacientes, a partir do segundo minuto do teste, houve progressiva redução da CI em 7 pacientes e estabilidade da mesma nos restantes, ou seja, foram identificados pacientes com HD progressiva e estável (ΔCITlim,2min = −0,28 ± 0,11 L vs. 0,04 ± 0,10 L; p < 0,01; Figura 2). Conforme demonstrado na Tabela 3, os pacientes com HD progressiva tenderam a apresentar maior comprometimento funcional em repouso. Entretanto, apenas um menor valor de Tlim e maiores escores de sintomas corrigidos para o tempo de exercício diferiram entre os pacientes com HD progressiva e aqueles com HD estável (p < 0,05). Não houve diferença intergrupos em relação à magnitude de variação da resposta ventilatória ao longo do teste (Tabela 3) ou no padrão ventilatório (p > 0,05; dados não apresentados).

Discussão O presente estudo investigou o comportamento dos volumes pulmonares operantes, estimados por variações da CI, durante a deambulação em esteira rolante em portadores de DPOC moderada a grave. Os resultados originais podem assim ser sumarizados: a HD não foi demonstrada em um terço da amostra, indicando que esse não é um fenômeno universal na DPOC, mesmo nos pacientes com claras evidências de obstrução ao fluxo aéreo em repouso; alterações espirométricas não foram preditoras adequadas da presença e extensão da HD ao esforço, ainda que a HD tenha tendido a se associar com um maior comprometimento funcional no repouso; mesmo nos pacientes que apresentaram HD, houve heterogeneidade no padrão cinético de tais alterações, com a presença de padrões de hiperinsuflação progressiva e estável; e a hiperinsuflação progressiva determinou menor tolerância ao exercício e, possivelmente, maior percepção de dispneia do que o padrão de hiperinsuflação estável, sugerido pela comparação da percepção de dispneia corrigida pela duração do exercício realizado (escala de

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Tabela 2 - Análise comparativa das variáveis em repouso e durante o exercício em pacientes que apresentaram ou não hiperinsuflação dinâmica (HD) pulmonar.a Variáveis Grupos HD− HD+ (n = 11) (n = 19) Demográficas/antropométricas Idade, anos 66,0 ± 7,5 68,1 ± 8,7 IMC, kg/m2 23,9 ± 3,9 26,8 ± 5,3 Espirométricas VEF1, L 1,23 ± 0,43 1,04 ± 0,26 VEF1, % previsto 45 ± 17 41 ± 11 CVF, L 2,37 ± 0,45 2,19 ± 0,46 CVF, % previsto 67 ± 17 65 ± 10 VEF1/CVF 0,51 ± 0,11 0,47 ± 0,08 CI, L 1,49 ± 0,31 1,86 ± 0,59 CI, % previsto 53 ± 16 66 ± 18 Exercício máximo  1.476 ± 247 1.413 ± 397 V O2, mL/min  86,6 ± 20,2 76,4 ± 18,7 V O2, % previsto  95,2 ± 21,1 108,2 ± 32,3 V E/VVM FC, bpm 138±21 136±20 FC, % previsto 90,5 ± 12,0 89,4 ± 13,6 SpO2, % 91 ± 7 91 ± 6 Exercício submáximo Tlim, s 561 ± 241 394 ± 197*  1.272 ± 116 1.252 ± 353 V O2, mL/min  82,8 ± 28,5 79,4 ± 29,7 V O2, % previsto  39,5 ± 5,3 39,8 ± 5,3 V E, L/min VC, L 1,27 ± 0,19 1,28 ± 0,45 FR, ciclos/min 32 ± 6 33 ± 7  93,4 ± 28,6 94,7 ± 20,1 V E/VVM, %  8,7 ± 7,2 9,1 ± 7,5 ∆ V E (Tlim − 2 min), L/min Escore Borg dispneiab 5 (2-7) 7 (1-10) Escore Borg desconforto pernasb 5 (0-8) 5(0-10) Escore Borg dispneia/Tlim, min 0,50 ± 0,32 1,20 ± 0,82* Escore Borg desconforto pernas/Tlim, min 0,48 ± 0,34 0,93 ± 0,66* SpO2 87 ± 8 91 ± 7 Velocidade, km/h 5,1 ± 1,0 4,9 ± 1,2   IMC: índice de massa corpórea; CI: capacidade inspiratória; V O2: consumo de oxigênio; V E: volume minuto; VVM: ventilação voluntária máxima; Tlim: tempo limite de tolerância; e VC: volume corrente. aValores apresentados em média ± dp, exceto onde indicado.bValores expressos em mediana (variação). *p < 0.05.

Borg/Tlim). Tais dados trazem novos subsídios não só para o entendimento das respostas da mecânica ventilatória durante a caminhada em pacientes com DPOC, mas também para a reflexão sobre os mecanismos subjacentes à

heterogeneidade de resposta a intervenções farmacológicas e não farmacológicas que caracteriza essa população,(1,6-10) embora a metodologia do presente estudo não permita inferir conclusões definitivas a esse respeito. J Bras Pneumol. 2012;38(1):13-23

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Figura 1 - Correlações entre capacidade inspiratória, tempo limite de tolerância (Tlim) e percepção de dispneia pela escala de Borg na interrupção do exercício em pacientes com (em a, c e e) e sem hiperinsuflação dinâmica (em b, d e f). NS: não significativo.

Os determinantes fisiopatológicos fundamentais da intolerância ao exercício na DPOC são tradicionalmente relacionados a um crônico desequilíbrio entre as maiores necessidades ventilatórias — pela elevação da razão espaço morto/volume corrente, aumento do comando neural, hipoxemia, entre outros — e a reduzida capacidade de atendê-las.(26) Adicionalmente, a maioria dos pacientes com J Bras Pneumol. 2012;38(1):13-23

DPOC, especialmente aqueles com obstrução ao fluxo aéreo de graus moderado a avançado, apresentam HD, com progressivo aprisionamento aéreo e elevação do VPEF. Tal fenômeno é particularmente esperado nos pacientes com LFE, isto é, que apresentam aumento da pressão transpulmonar sem elevação proporcional do fluxo aéreo. Nesses pacientes, os maiores requerimentos ventilatórios no exercício

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Figura 2 - Capacidade inspiratória no repouso e no exercício (até o 10º minuto) em pacientes que apresentaram hiperinsuflação dinâmica de padrão estável (n = 12) e progressivo (n = 7). *Diferenças entre grupos em um dado momento. †Diferenças relativas ao momento anterior em um dado grupo.

condicionam, quase que invariavelmente, algum grau de HD.(2,6-8) Dessa forma, a HD permite que, ao se ventilar em maiores volumes em um determinado ciclo de serviço (razão tempo inspiratório/tempo total do ciclo), o paciente amplie a capacidade de gerar fluxos expiratórios visando manter uma ventilação alveolar mais próxima da necessária frente à maior demanda metabólica. Embora a natureza exata do controle desses ajustes ainda seja controversa,(2,4) é provável que o mecanismo básico seja dependente do tempo, com o aumento da resistência ao fluxo aéreo (ou seja, o aumento da constante de tempo pulmonar média), e a perda da elastância pulmonar, determinando um tempo expiratório progressivamente insuficiente para a exalação do volume previamente inalado. Como consequência, o volume de equilíbrio não é atingido, e a capacidade residual funcional é ditada dinamicamente, com a geração de pressões expiratórias finais positivas. Logo, o volume corrente faz-se em volumes pulmonares progressivamente mais elevados que, caracteristicamente, situam-se na porção menos complacente da curva pressãovolume. Como corolário de tais alterações, há importante aumento do trabalho ventilatório e redução da habilidade diafragmática em gerar pressões efetivas, levando a um progressivo desacoplamento neuromecânico e dispneia.

A LFE per se também pode induzir dispneia, provavelmente por reflexos advindos da compressão dinâmica das vias aéreas intratorácicas.(27) Os achados do presente estudo corroboram o conceito de que a HD é de pronunciada importância como fator etiológico da limitação ao exercício de pacientes com DPOC moderada a grave. Dessa forma, dois terços dos pacientes avaliados foram inequivocamente HD+ (Tabela 2), e a extensão desse fenômeno associou-se com a intolerância ao exercício e a consequente dispneia (Figura 1). Deve-se notar que, mesmo com ausência de significância estatística, os pacientes HD+ tenderam a ser mais graves do que os HD−, o que está em linha com a noção de que quanto mais limitada a reserva de fluxo em repouso, maior a tendência de desenvolvimento da HD.(28,29) Um achado surpreendente foi a maior CI pré-exercício no grupo HD+ (Tabela 2); entretanto, isso deve ser interpretado com extrema cautela, já que, como discutido abaixo, a ausência de medidas dos volumes pulmonares estáticos não permite afastar a possibilidade que o VPEF fosse, na verdade, maior nesses pacientes, isto é, eles poderiam ter CPT substancialmente mais elevada do que os pacientes do grupo HD−. Por outro lado, a hipótese de que tal achado representou meramente um fenômeno de “regressão a média”, com redução da CI apenas (2,6-10)

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Tabela 3 - Análise comparativa das variáveis em repouso e durante o exercício em pacientes com hiperinsuflação dinâmica (HD) pulmonar de padrão progressivo e estável.a Variáveis Grupos HD progressiva HD estável (n = 7) (n = 12) Demográficas/antropométricas Idade, anos 68,6 ± 12,5 67,9 ± 6,4 IMC, kg/m2 27,2 ± 5,7 26,6 ± 5,3 Espirométricas VEF1, L 0,91 ± 0,23 1,10 ± 0,25 VEF1, % previsto 37 ± 14 43 ± 8 CVF, L 2,03 ± 0,49 2,28 ± 0,44 CVF, % previsto 59 ± 11 68 ± 8 VEF1/CVF 0,45 ± 0,11 0,48 ± 0,10 CI, L 1,79 ± 0,64 1,90 ± 0,58 CI, % previsto 62 ± 18 69 ± 19 Exercício máximo  1.344 ± 549 1.452 ± 299 V O2, mL/min  79,9 ± 26,0 74,1 ± 13,1 V O2, % previsto  100,2 ± 11,2 112,8 ± 39,7 V E/VVM FC, bpm 142 ± 23 134 ± 19 FC, % previsto 91,2 ± 15,1 88,4 ± 13,3 SpO2, % 90 ± 7 91 ± 6 Exercício submáximo Tlim, s 354 ± 118 465 ± 178*  1.108 ± 382,0 1.313,6 ± 337,2 V O2, mL/min  66,5± 33,0 86,8±26,2 V O2, % previsto  99,5 ± 15,7 92,1 ± 22,4 V E/VVM, %  9,2 ± 6,4 8,8 ± 7,1 ∆ V E (Tlim − 2 min), L/min Escore Borg dispneiab 9 (0-9) 7 (1-10) Escore Borg desconforto pernasb 9 (0-10) 5 (0-10) Escore Borg dispneia/Tlim, min 1,54 ± 0,78 1,11 ± 0,80* Escore Borg desconforto pernas/Tlim, min 1,42 ± 0,84 0,85 ± 0,71* SpO2 90 ± 7 92 ± 4 Velocidade, km/h 4,9 ± 0,9 4,9 ± 1,3   IMC: índice de massa corpórea; CI: capacidade inspiratória; V O2: consumo de oxigênio; V E: volume minuto; VVM: ventilação voluntária máxima; e Tlim: tempo limite de tolerância. aValores apresentados em média ± dp, exceto onde indicado. bValores expressos em mediana (variação).*p < 0.05.

nos pacientes que a tinham elevada em repouso, não é condizente com os dados dispostos na Tabela 2 e na Figura 1, isto é, a redução da CI teve efetivamente um significado biológico nesse grupo. A caminhada, comparativamente a uma atividade com a massa corporal sustentada (como na cicloergometria), resulta em um incremento J Bras Pneumol. 2012;38(1):13-23

mais abrupto e precoce da sobrecarga ventilatória. Logo, é lícito supor que tanto o trabalho elástico quanto o resistivo, durante o esforço, sejam particularmente proeminentes nessa modalidade ergométrica.(12) Dentro desse contexto, a elevada ventilação minuto associada à maior FR na marcha resultariam em um menor tempo expiratório, ocasionando maior aprisionamento

Comportamento da hiperinsuflação dinâmica em teste em esteira rolante em pacientes com DPOC moderada a grave

aéreo dinâmico em relação à cicloergometria. Adicionalmente, no exercício dinâmico realizado na posição ereta, relativamente à cicloergometria, temos que a movimentação dos braços faz com que os músculos inspiratórios intercostais contribuam menos para a mecânica respiratória, pois esses estão participando ativamente na sustentação de braços e tronco(30); a musculatura abdominal também auxilia na estabilização do tronco, tendo menor eficiência no esvaziamento expiratório pulmonar(31); esse exercício associa-se a uma menor eficiência na troca gasosa e piora dos distúrbios de ventilação/ perfusão, provavelmente como resultado das diferenças posturais dos volumes pulmonares, da mecânica respiratória ou da menor pressão venosa mista de oxigênio(12); e há um maior estímulo aferente dos mecanorreceptores localizados nos membros superiores sobre o centro respiratório(12) e recrutamento de maiores grupamentos musculares.(13) Assim, embora o presente estudo não tenha comparado diretamente o valor de testes de caminhada com a cicloergometria na indução de HD, foi surpreendente o achado de que um terço dos pacientes não apresentou redução da CI no exercício. Inicialmente, seria lícito aventar a hipótese de que uma maior estabilidade da resposta ventilatória ou do padrão respiratório nesse grupo poderia ter levado a uma manutenção dos volumes operantes no exercício. Entretanto, tal fato não ocorreu, assim como não houve diferenças no comando hipóxico (Tabela 3). Portanto, a explicação mais provável é de que a LFE não tenha se desenvolvido com o esforço, ou tenha se tornado menos extensa, no subgrupo de pacientes HD−. (28,29) Alternativamente, tais pacientes podem ter recrutado de forma mais ampla a musculatura abdominal, aumentando as taxas de fluxo expiratório,(17,18) já que, como comentado, não houve diferenças significativas na demanda e nos padrões ventilatórios (Tabela 2). De fato, a fadiga muscular abdominal parece ser um fenômeno frequente em pacientes com graus similares de gravidade daqueles observados no presente estudo.(32) Infelizmente, não dispomos dos tempos expiratórios e inspiratórios durante o exercício para avaliar os fluxos ventilatórios. Investigações adicionais, utilizando técnicas que mensurem diretamente a atividade muscular expiratória(32) ou que a estimem, como a

pletismografia optoeletrônica,(33) poderão trazer subsídios adicionais para a explicação desses achados. Do ponto de vista clínico, é importante salientar que medidas seriadas de CI vêm sendo amplamente utilizadas para a investigação da HD no esforço e na sua resposta a intervenções em pacientes com DPOC.(6-10) Nesse contexto, nossos achados indicando que alguns pacientes não apresentam HD (Tabela 2) e outros o fazem seguindo um padrão estável (Figura 2) trazem uma base mecanística para a observação da heterogeneidade de resposta ao esforço nesses pacientes. Embora tal aspecto não tenha sido formalmente investigado no presente estudo, temos como hipótese que o impacto benéfico de intervenções que reduzam a taxa de HD apresentaria uma gradação de intensidade que se iniciaria nos pacientes sem HD, passando por aqueles com HD de padrão estável e culminando no grupo com maior potencial de melhora — aqueles com HD de padrão progressivo. Tal assertiva, obviamente, deve aguardar confirmação experimental. Ainda, apesar de não estatisticamente significativo, os pacientes com padrão progressivo de HD apresentaram uma maior percepção de cansaço em membros inferiores comparado aos de padrão estável (Tabela 3). Há diversas evidências sugerindo que a entrega de oxigênio para os músculos apendiculares em atividade poderia estar reduzida em pacientes com DPOC,(34) e algumas intervenções que reduzem a sobrecarga da musculatura ventilatória, tais como o uso de broncodilatadores(35) e de ventilação não invasiva com pressão positiva,(36) estão associadas com uma menor sensação de desconforto nos membros inferiores. Dessa forma, especula-se que, ao apresentar maior sobrecarga da musculatura ventilatória, os pacientes com HD progressiva poderiam ter sua entrega de oxigênio comprometida para os membros inferiores, acarretando maior sensação de desconforto. A principal limitação do estudo foi a falta de mensuração dos volumes pulmonares estáticos em repouso. Logo, as variações dos volumes foram estimadas somente a partir da CI e não do verdadeiro VPEF (isto é, CPT/ CI). Embora tal limitação não tenha permitido a avaliação adequada de possíveis diferenças no grau basal de posicionamento dos volumes pulmonares operantes, medidas isoladas de CI J Bras Pneumol. 2012;38(1):13-23

Cordoni PK, Berton DC, Squassoni SD, Scuarcialupi MEA, Neder JA, Fiss E

são comumente utilizadas na prática clínica e têm elevada validade externa. Entretanto, nós reconhecemos que isso introduz um importante elemento de incerteza em relação ao intercepto no eixo y dos volumes operantes nas condições de repouso, o que recomenda cautela na interpretação dos valores de CI em repouso como indicadores de hiperinsuflação. Nossos dados também não devem ser extrapolados para pacientes hipoxêmicos, nos quais o comando hipóxico pode modular a cinética de desenvolvimento da HD. Reconhece-se, ainda, que o estudo pode não ter tido potência estatística para demonstrar as diferenças entre os subgrupos, o que parece indicar que futuras investigações abordando tais aspectos devam envolver um número substancialmente maior de pacientes. Finalmente, o teste de caminhada em esteira rolante, sob velocidade constante, não mimetiza fielmente a deambulação na vida diária; entretanto, deve-se enfatizar que, na média, a velocidade desenvolvida (aproximadamente 5 km/h) é o compromisso possível entre um teste que não seja de intensidade muito baixa, o qual tornaria difícil a interpretação de Tlim, mas que ainda mantenha algum grau de validade externa. Em conclusão, os resultados do presente estudo indicam que a HD não é um fenômeno universal durante a caminhada em esteira rolante em pacientes com DPOC, mesmo que esses apresentem obstrução ao fluxo aéreo de graus moderado a acentuado. Nos pacientes que apresentam HD, um padrão de redução progressiva dos volumes pulmonares operantes tem maior repercussão na tolerância ao exercício do que um padrão estável de HD. Estudos adicionais são necessários para a mensuração do impacto de tal heterogeneidade na resposta a intervenções farmacológicas e não farmacológicas nessa população de pacientes.

Referências 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; National Heart, Lung, and Blood Institute. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Bethesda: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; 2006. 2. O’Donnell DE, Webb KA. The major limitation to exercise performance in COPD is dynamic hyperinflation. J Appl Physiol. 2008;105(2):753-5; discussion 755-7.

J Bras Pneumol. 2012;38(1):13-23

3. Debigaré R, Maltais F. The major limitation to exercise performance in COPD is lower limb muscle dysfunction. J Appl Physiol. 2008;105(2):751-3; discussion 755-7. 4. Aliverti A, Macklem PT. The major limitation to exercise performance in COPD is inadequate energy supply to the respiratory and locomotor muscles. J Appl Physiol. 2008;105(2):749-51; discussion 755-7. 5. Stubbing DG, Pengelly LD, Morse JL, Jones NL. Pulmonary mechanics during exercise in subjects with chronic airflow obstruction. J Appl Physiol. 1980;49(3):511-5. 6. O’Donnell DE, Webb KA. Exertional breathlessness in patients with chronic airflow limitation. The role of lung hyperinflation. Am Rev Respir Dis. 1993;148(5):1351-7. 7. O’Donnell DE, Lam M, Webb KA. Measurement of symptoms, lung hyperinflation, and endurance during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(5 Pt 1):1557-65. 8. O’Donnell DE, Revill SM, Webb KA. Dynamic hyperinflation and exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(5):770-7. 9. Neder JA, Fuld JP, Overend T, Thirlwell J, Carter R, Stevenson R, et al. Effects of formoterol on exercise tolerance in severely disabled patients with COPD. Respir Med. 2007;101(10):2056-64. 10. Berton DC, Reis M, Siqueira AC, Barroco AC, Takara LS, Bravo DM, et al. Effects of tiotropium and formoterol on dynamic hyperinflation and exercise endurance in COPD. Respir Med. 2010;104(9):1288-96. 11. Weiler-Ravell D, Cooper DM, Whipp BJ, Wasserman K. Control of breathing at the start of exercise as influenced by posture. J Appl Physiol. 1983;55(5):1460-6. 12. Palange P, Forte S, Onorati P, Manfredi F, Serra P, Carlone S. Ventilatory and metabolic adaptations to walking and cycling in patients with COPD. J Appl Physiol. 2000;88(5):1715-20. 13. Miyamura M, Honda Y. Oxygen intake and cardiac output during treadmill and bicycle exercise. J Appl Physiol. 1972;32(2):185-8. 14. Man WD, Soliman MG, Gearing J, Radford SG, Rafferty GF, Gray BJ, et al. Symptoms and quadriceps fatigability after walking and cycling in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(5):562-7. 15. Pepin V, Saey D, Whittom F, LeBlanc P, Maltais F. Walking versus cycling: sensitivity to bronchodilation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(12):1517-22. 16. Saey D, Debigare R, LeBlanc P, Mador MJ, Cote CH, Jobin J, et al. Contractile leg fatigue after cycle exercise: a factor limiting exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(4):425-30. 17. Aliverti A, Stevenson N, Dellacà RL, Lo Mauro A, Pedotti A, Calverley PM. Regional chest wall volumes during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2004;59(3):210-6. 18. Vogiatzis I, Georgiadou O, Golemati S, Aliverti A, Kosmas E, Kastanakis E, et al. Patterns of dynamic hyperinflation during exercise and recovery in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60(9):723-9. 19. Neder JA, Andreoni S, Lerario MC, Nery LE. Reference values for lung function tests. II. Maximal respiratory

Comportamento da hiperinsuflação dinâmica em teste em esteira rolante em pacientes com DPOC moderada a grave

pressures and voluntary ventilation. Braz J Med Biol Res. 1999;32(6):719-27. 20. Pereira CA, Sato T, Rodrigues SC. New reference values for forced spirometry in white adults in Brazil. J Bras Pneumol. 2007;33(4):397-406. 21. Borg GA. Psychophysical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc. 1982;14(5):377-81. 22. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs A, et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cycle ergometry: a randomised study. Eur Respir J. 1999;14(6):1304-13. 23. Beaver WL, Wasserman K, Whipp BJ. A new method for detecting anaerobic threshold by gas exchange. J Appl Physiol. 1986;60(6):2020-7. 24. Johnson BD, Weisman IM, Zeballos RJ, Beck KC. Emerging concepts in the evaluation of ventilatory limitation during exercise: the exercise tidal flowvolume loop. Chest. 1999;116(2):488-503. 25. Diaz O, Villafranca C, Ghezzo H, Borzone G, Leiva A, Milic-Emil J, et al. Role of inspiratory capacity on exercise tolerance in COPD patients with and without tidal expiratory flow limitation at rest. Eur Respir J. 2000;16(2):269-75. 26. Nery LE, Wasserman K, French W, Oren A, Davis JA. Contrasting cardiovascular and respiratory responses to exercise in mitral valve and chronic obstructive pulmonary diseases. Chest. 1983;83(3):446-53. 27. O’Donnell DE, Sanii R, Anthonisen NR, Younes M. Effect of dynamic airway compression on breathing pattern and respiratory sensation in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis. 1987;135(4):912-8.

28. Dellacà RL, Duffy N, Pompilio PP, Aliverti A, Koulouris NG, Pedotti A, et al. Expiratory flow limitation detected by forced oscillation and negative expiratory pressure. Eur Respir J. 2007;29(2):363-74. 29. Koulouris NG, Dimopoulou I, Valta P, Finkelstein R, Cosio MG, Milic-Emili J. Detection of expiratory flow limitation during exercise in COPD patients. J Appl Physiol. 1997;82(3):723-31. 30. Couser JI Jr, Martinez FJ, Celli BR. Respiratory response and ventilatory muscle recruitment during arm elevation in normal subjects. Chest. 1992;101(2):336-40. 31. Heijdra YF, Dekhuijzen PN, van Herwaarden CL, Folgering HT. Effects of body position, hyperinflation, and blood gas tensions on maximal respiratory pressures in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1994;49(5):453-8. 32. Hopkinson NS, Dayer MJ, Moxham J, Polkey MI. Abdominal muscle fatigue following exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res. 2010;11:15. 33. Cala SJ, Kenyon CM, Ferrigno G, Carnevali P, Aliverti A, Pedotti A, et al. Chest wall and lung volume estimation by optical reflectance motion analysis. J Appl Physiol. 1996;81(6):2680-9. 34. Aliverti A, Macklem PT. How and why exercise is impaired in COPD. Respiration. 2001;68(3):229-39. 35. Berton DC, Barbosa PB, Takara LS, Chiappa GR, Siqueira AC, Bravo DM, et al. Bronchodilators accelerate the dynamics of muscle O2 delivery and utilisation during exercise in COPD. Thorax. 2010;65(7):588-93. 36. Borghi-Silva A, Oliveira CC, Carrascosa C, Maia J, Berton DC, Queiroga F Jr, et al. Respiratory muscle unloading improves leg muscle oxygenation during exercise in patients with COPD. Thorax. 2008;63(10):910-5.

Sobre os autores Priscila Kessar Cordoni

Professora Auxiliar. Disciplina de Pneumologia, Faculdade de Medicina do ABC, Santo André (SP) Brasil.

Danilo Cortozi Berton

2. Professor Adjunto. Instituto de Ciências da Saúde da Federação de Estabelecimentos de Ensino Superior em Novo Hamburgo – Feevale – Novo Hamburgo (RS) Brasil.

Selma Denis Squassoni

Fisioterapeuta Responsável. Disciplina de Pneumologia, Faculdade de Medicina do ABC, Santo André (SP) Brasil.

Maria Enedina Aquino Scuarcialupi

Professora. Faculdade de Medicina e Ciências Médicas da Paraíba, João Pessoa (PB) Brasil.

José Alberto Neder

Professor Colaborador. Disciplina de Pneumologia, Faculdade de Medicina do ABC, Santo André (SP); e Professor Titular LivreDocente. Disciplina de Pneumologia, Departamento de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Elie Fiss

Professor Titular. Disciplina de Pneumologia, Faculdade de Medicina do ABC, Santo André (SP) Brasil.

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Original Article Occurrence of asthma symptoms and of airflow obstruction in amateur swimmers between 8 and 17 years of age*,** Ocorrência de sintomas asmáticos e de distúrbio obstrutivo em nadadores amadores de 8 a 17 anos de idade

Iara Nely Fiks, André Luis Pereira de Albuquerque, Leonardo Dias, Celso Ricardo Fernandes de Carvalho, Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho

Abstract Objective: To determine the prevalence of asthma symptoms and of airflow obstruction in amateur swimmers between 8 and 17 years of age, as well as to assess the awareness of asthma and asthma management among these swimmers, their parents, and their coaches. Methods: Our sample comprised 1,116 amateur swimmers who completed a modified version of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood written questionnaire, to which questions regarding the reasons to initiate swimming and regarding asthma management had been added. In addition, the participants underwent spirometry prior to a swimming competition. Results: The prevalence of asthma symptoms in the last 12 months was 11.5%, and 327 (29.4%) of the participants reported “wheezing or whistling” in the past. Of the 223 swimmers who reported “asthma ever” or “bronchitis ever”, only 102 (45.7%) reported having ever been treated: the most common “treatment” was swimming (in 37.3%), and only 12.7% used inhaled corticosteroids. Of the 254 participants (22.7%) with airflow obstruction, only 52 (20.5%) reported having asthma symptoms. Conclusions: Asthma symptoms are present in amateur swimmers, and a considerable number of such swimmers have airflow obstruction without symptoms. It is therefore likely that the prevalence of asthma is underestimated in this population. It is worrisome that, in our study sample, the swimmers previously diagnosed with asthma were not using the recommended treatments for asthma. The clinical implications of these findings underscore the importance of implementing educational measures for amateur swimmers, as well as for their parents and coaches, to help them recognize asthma symptoms and the consequent risks in the sports environment, in order to allow prompt diagnosis and early clinical intervention. Keywords: Asthma/diagnosis; Asthma/prevention & control; Sports.

Resumo Objetivo: Analisar a prevalência de sintomas asmáticos e de obstrução ao fluxo aéreo em nadadores amadores de 8-17 anos de idade e avaliar a conscientização sobre asma e tratamento de asma entre nadadores, seus pais e treinadores. Métodos: Uma amostra com 1.116 nadadores amadores respondeu a uma versão modificada do questionário escrito do International Study of Asthma and Allergies in Childhood, ao qual questões sobre as razões de início da natação e sobre gerenciamento de asma foram adicionadas. Os participantes realizaram espirometria antes de uma prova de natação. Resultados: A prevalência de sintomas de asma nos últimos 12 meses foi de 11,5%, e 327 participantes (29,4%) relataram sibilos no passado. Dos 223 nadadores que relataram asma ou bronquite na vida, somente 102 (45,7%) relataram algum tipo de tratamento: natação foi o “tratamento” mais frequente (37,3%), e somente 12,7% utilizavam corticosteroides inalatórios. Dos 254 participantes (22,7%) com obstrução ao fluxo aéreo, somente 52 (20,5%) relataram sintomas de asma. Conclusões: Os sintomas de asma estão presentes em nadadores amadores, e muitos deles têm obstrução ao fluxo aéreo sem sintomas, o que sugere uma subestimação da asma nessa população. É preocupante que os nadadores diagnosticados previamente com asma não utilizassem os tratamentos recomendados para asma. As implicações clínicas desses achados enfatizam a importância da implementação de medidas educacionais para nadadores amadores, pais e treinadores para auxiliá-los no reconhecimento dos sintomas de asma e de seus riscos no ambiente esportivo a fim de permitir o diagnóstico e a intervenção clínica precoce. Descritores: Asma/diagnóstico; Asma/prevenção & controle; Esportes.

* Study carried out in the Department of Pulmonology, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas; in the Department of Physical Therapy, University of São Paulo, São Paulo, Brazil; and at the ABC School of Medicine, Santo André, Brazil. Correspondence to: Iara Nely Fiks. Hospital São Luiz. Rua Dr. João Clímaco Pereira, 51, Itaim-Bibi, CEP 04532-070, São Paulo, SP, Brasil. Tel/Fax: 55 11 3845-3800. Email: ifiks@uol.com.br Financial support: This study received financial support from Novartis S.A. Submitted: 10 June 2011. Accepted, after review: 7 October 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Occurrence of asthma symptoms and of airflow obstruction in amateur swimmers between 8 and 17 years of age

Introduction Asthma is a worldwide problem that affects approximately 300 million individuals, with a high prevalence among children and adolescents.(1) Asthma symptoms have also been found to constitute a relevant obstacle to practicing sports. Physical activity is a particular condition that can trigger clinical exacerbations for most asthma patients. Some studies have found that swimming is related to a higher prevalence of asthma symptoms, although those studies have almost exclusively involved professional swimmers.(2-6) Although the underlying mechanisms responsible for developing asthma symptoms during swimming are still unclear, exposure to irritants, such as the chlorine compounds that are used in order to disinfect swimming pools, have been found to play a role in airway inflammation and therefore to predispose to bronchoconstriction.(7-9) While practicing their sport, swimmers inhale large amounts of air from just above the surface of the water, as well as being susceptible to the microaspiration of water into their trachea and bronchi.(7) Children and adolescents who swim constitute a relevant epidemiological population to be investigated, not only because of chlorine exposure and its risks, but also because they have a higher prevalence of asthma symptoms than do adults.(1,10) In addition, proper diagnosis and treatment in this group could avoid the progression and substantial complications of asthma in the future. In order to evaluate this population, we believe it would be more appropriate to investigate amateur swimmers than professional ones, because the former are usually younger and have been poorly investigated in previous studies. In addition, amateur swimmers represent a larger number of athletes. Although we conducted a previous investigation involving amateur swimmers in Brazil, our sample size was small, and other aspects regarding this issue still need to be clarified.(11) The objective of the present study was to determine the prevalence of asthma symptoms in amateur swimmers between 8 and 17 years of age and to assess the awareness of asthma and asthma management among these swimmers, their parents, and their coaches. A secondary objective was to look for correlations between

airflow obstruction and the asthma symptoms reported by such swimmers. We hypothesized that some amateur swimmers might have airflow obstruction without asthma symptoms.

Methods This study involved swimmers between 8 and 17 years of age who participated in a Brazilian swimming competition only for amateur athletes. The majority of the swimmers were accustomed to training in swimming pools treated with chlorine. The athletes came from various cities in the state of Sao Paulo, Brazil, which allowed us to evaluate athletes from a broad area. A total of 4,014 swimmers were enrolled in the competition. Just prior to the swimming races and always in the morning, the swimmers were invited to complete a questionnaire and to perform the spirometry maneuvers. The swimmers were randomly selected by members of our staff who approached them around the swimming pool during the competition. The swimmers received a modified version of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) written questionnaire in Portuguese (validated for use in Brazil). The ISAAC questionnaire has been widely used in this kind of epidemiological investigation in order to determine the prevalence of asthma symptoms in large populations, in Brazil and elsewhere.(12-14) The modified ISAAC questionnaire used in this study included questions regarding the reasons to initiate swimming and about the current use of asthma treatments, if any. The study was approved by the Research Ethics Committee of São Luiz Hospital and by the Brazilian National Ethics Committee. All participants gave written informed consent. During the completion of the questionnaire, parents or coaches were encouraged to help the participants (especially younger children), although they were not allowed to answer for the swimmer—only to transcribe their oral responses. Depending on the occurrence of asthma symptoms, the maximum total score on the questionnaire was 14 points. A cut-off value of 6 points, employed in a previous study involving children in Brazil,(13) was used in order to distinguish between the presence and absence of asthma symptoms. In addition, the occurrence of “wheezing or whistling” within the J Bras Pneumol. 2012;38(1):24-32

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last 12 months, which has been proven to have good sensitivity and specificity in the clinical diagnosis of asthma,(15) was also considered a major criterion for the presence of asthma symptoms. Both criteria have been validated in previous investigations.(12,13,15) Because the ISAAC written questionnaire is specific for individuals 6-7 or individuals 13-14 years of age, the answers obtained from the swimmers in the 13-14-year age bracket were compared with those given by the swimmers of other ages, in order to identify possible age-related differences. Spirometry was carried out prior to the swimming races. We used a hand-held spirometer (One Flow Soft V 1.2, Clement Clarke International, Essex, UK). At least three forced expiratory maneuvers were performed, in accordance with the European Respiratory Society/American Thoracic Society recommendations.(16) Predicted values were based on a previous study conducted in Brazil and were adjusted for age.(17) We also calculated the body mass index (in kg/m²) for each participant. In order to identify the swimmers with airflow obstruction at rest, two subgroups were defined, based on the mean value of the lower limit of normal for the FEV1/FVC ratio in age-matched individuals(17): those with an FEV1/FVC ratio < 80%; and those with an FEV1/ FVC ratio ≥ 80%. The prevalence of asthma symptoms and spirometric measurements were contrasted between the two subgroups. Because swimmers might have large lung volumes,(18,19) leading to a diminished FEV1/FVC ratio not necessarily representing airflow obstruction but just a physiological variant of normal, the swimmers with an FVC > 120% of predicted were excluded.(20,21) Among the remaining swimmers, the prevalence of asthma symptoms and the spirometric variables were then contrasted again between those with an FEV1/FVC < 80% and those with an FEV1/FVC ≥ 80%. Clinical/functional mismatch was defined as when a swimmer had airflow obstruction, confirmed by spirometry, without asthma symptoms. This classification has serious implications, and its possible mechanisms are described in the discussion section. Statistical analysis was carried out with the Statistical Package for the Social Sciences, J Bras Pneumol. 2012;38(1):24-32

version 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). For variables with normal distribution, we used the Student’s t-test for the comparison between two groups, whereas, for those with non-normal distribution, we used the Mann-Whitney test. The chi-square test was used in order to compare proportions between groups. The level of statistical significance was set at p < 0.05.

Results Although the real number of participants could not be determined, considering that 4,014 swimmers were enrolled in the swimming competition, 1,116 (27.8%) completed the questionnaire and performed spirometry at rest. This sample size was the largest that could be obtained by our staff. Our objective was to evaluate at least 25% of the swimmers who took part in the competition (defined during the study design), so we achieved our own target sample size. As shown in Table 1, most of the swimmers were male, tended to be lean (mean body mass index, 19.6 kg/m2), and presented with normal lung function. The mean age of the participants was 12.4 ± 2.4 years, and the participants were similarly distributed within the age range studied. The questionnaires were completed by 386 swimmers (34.6%), 611 parents of swimmers (54.7%), 53 swim coaches (4.7%), and 66 non-parent relatives of swimmers (5.9%). In general, the participants started to swim in order to practice a sport. However, 175 participants (15.7%) considered swimming a possible treatment for their respiratory problems

Table 1 - General characteristics of the 1,116 amateur swimmers evaluated.a Characteristic Results Gender Male, n (%) 718 (64.3) Female, n (%) 398 (35.7) Age, years 12.4 ± 2.4 Body mass index, kg/m2 19.6 ± 3.0 FEV1/FVC ratio, % 85 ± 8 FEV1, L 2.90 ± 0.88 FEV1, % of predicted 106.8 ± 14.6 FVC, L 3.41 ± 1.01 FVC, % of predicted 117.4 ± 17.1 Values expressed as mean ± SD, except where otherwise indicated. a

Occurrence of asthma symptoms and of airflow obstruction in amateur swimmers between 8 and 17 years of age

(Table 2). The occurrence of asthma symptoms was common. Of the 1,116 participants, 327 (29.3%) reported a history of “wheezing or whistling”; 128 (11.5%) reported “wheezing or whistling” within the last 12 months; and 223 (20.0%) reported “asthma ever” or “bronchitis ever”. There were no differences between males and females in terms of the prevalence of asthma symptoms (p < 0.05; data not shown). The group of swimmers who reported that they had started to swim in order to treat their respiratory problems (n = 175) showed some particular characteristics, such as a higher prevalence of males, of airflow obstruction, and of asthma symptoms, when compared with other swimmers of the same age (Table 3). When we compared the ISAAC questionnaire scores between two age groups (13-14 years of age and other ages), the median total score was comparable (1.44 ± 6.93 vs. 1.57 ± 6.73). A

significant difference was found only regarding question 2. Therefore, although the specificity of the ISAAC written questionnaire is for individuals in the 13-14-year age bracket, no differences were found in comparison with the results obtained from individuals in the other age brackets, suggesting that this questionnaire is a useful tool for these groups. Of the 223 swimmers who reported “asthma ever” or “bronchitis ever” (question 8), only 102 (45.7%) reported having ever been treated for those: the most common “treatment” was swimming (37.3%), and only 12.7% used inhaled corticosteroids (Figure 1). Airflow obstruction (FEV1/FVC < 80%) was identified in 254 of the participants (22.7%). When this subgroup of participants was compared with that of swimmers without airflow obstruction (FEV1/FVC ≥ 80%; n = 862), the incidence of asthma symptoms within the

Table 2 - Distribution of the answers given by the 1,116 amateur swimmers evaluated to the questions on the written questionnaire employed.a Question Answers Participants n (%) 1. Why did you initiate swimming? As a sport/for fun 637 (57.1) Participation in competitions 177 (15.9) Respiratory problems 175 (15.7) Orthopedic problems 47 (4.2) Other reasons 80 (7.2) 2. Have you ever had wheezing or whistling in the chest at any No 788 (70.6) time in the past? Yes 327 (29.4) 3A. Have you had wheezing or whistling in the chest in the last 12 No 988 (88.5) months? Yes 128 (11.5) 3B. How many attacks of wheezing have you had in the last 12 None 988 (88.5) months? 1-3 114 (10.2) 4-12 11 (1.0) > 12 3 (0.3) 4. In the last 12 months, how often, on average, has your sleep Never 1,039 (93.1) been disturbed due to wheezing? < 1 night per week 68 (6.1) ≥ 1 night per week 9 (0.8) 5. In the last 12 months, have you had a dry cough at night, apart No 932 (83.5) from a cough associated with a cold or a respiratory infection? Yes 184 (16.5) 6. In the last 12 months, has your chest sounded wheezy during or No 1,022 (91.6) after exercise? Yes 94 (8.4) 7. In the last 12 months, has wheezing ever been severe enough No 1,090 (97.7) to limit your speech to only one or two words at a time between Yes 26 (2.3) breaths? 8. Have you ever had asthma or bronchitis? No 893 (80.0) Yes 223 (20.0) Questions 2 through 8 were adapted from the International Study of Asthma and Allergies in Childhood written questionnaire. a

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Figure 1 - Types of asthma treatments reported by the study participants. Bd: (inhaled short-acting) bronchodilator, IC: inhaled corticosteroid(s).

last 12 months was found to be higher in the former (20.5% vs. 8.8%; p < 0.05), as was the median total score on the ISAAC questionnaire (0.0 ± 9.7 vs. 0.0 ± 6.3; p < 0.05). However, even after the participants who might represent a physiological variant of normal (FVC > 120% of predicted, n = 441) had been excluded from both groups, the airflow obstruction observed for the remaining 96 individuals with an FEV1/ FVC < 80% continued to be more pronounced than was that observed for the 579 individuals with an FEV1/FVC ≥ 80% (FEV1 = 2.48 ± 0.78 L vs. 2.85 ± 80% L; p < 0.01), and the incidence of asthma symptoms within the last 12 months was still significantly higher in the former (16.7% vs. 9.0%; p = 0.02). The presence of airflow obstruction and the occurrence of asthma symptoms, however, were in disagreement, inasmuch as only 20.5% of the participants with an FEV1/FVC < 80% reported “wheezing or whistling” within the last 12 months. Although such mismatching was high in all age groups (> 20%), it was highest among the youngest swimmers (< 14 years of age), as were asthma symptoms and airflow obstruction (Figure 2).

Discussion Although there have been various investigations of professional swimmers and asthma, little is known about asthma among amateur swimmers, who, in fact, represent the majority of swimmers. The results of the present study confirm that asthma symptoms are also present in amateur swimmers and that a considerable number of such swimmers have airflow obstruction without presenting any J Bras Pneumol. 2012;38(1):24-32

symptoms, which suggests that the prevalence of asthma is underestimated in this population. In addition, some athletes began to swim in order to treat their respiratory symptoms and, unfortunately, did not use the recommended medications for asthma management. Our group has previously investigated asthma symptoms in amateur swimmers.(11) However, in that earlier study, the sample size was much smaller, and the present study has various novel aspects,

Figure 2 - In a, the prevalence of asthma symptoms within the last 12 months in the various age brackets. In b, the prevalence of airflow obstruction in the various age brackets. In c, the prevalence of clinical/ functional mismatch in the various age brackets.

Occurrence of asthma symptoms and of airflow obstruction in amateur swimmers between 8 and 17 years of age

such as the evaluation of the reasons to initiate swimming; the investigation of the similarities and differences between previously symptomatic individuals and asymptomatic individuals; and the inclusion of age groups that are more representative. In the present investigation, 11.5% of the swimmers reported “wheezing or whistling” within the last 12 months, a prevalence similar to that found in other investigations of children and adolescents.(10,22) However, our results show that 29% of those swimmers had a history of asthma symptoms and that 18.2% of them had physician-diagnosed asthma or bronchitis. On the basis of previous findings in athletes,(23) we can assume that these symptomatic swimmers experience breathlessness more often than do asymptomatic swimmers and that their respiratory system can become overloaded while swimming. We found it remarkable that 15.7% of the swimmers evaluated reported having initiated swimming in order to treat respiratory problems. This is a result of the mistaken cultural belief, apparently held by many parents in Brazil and even by many of the athletes themselves, that swimming is a real therapeutic option, especially for asthma. Swimming improves physical performance and decreases general fatigue during exercise, even in asthma patients.(24) However, there is no doubt that an athlete with asthma who does not receive regular treatment will more often experience respiratory discomfort than will non-athletes with asthma, and that swimming can be disadvantageous

for individuals with asthma, because of their lower exercise tolerance, increasing the risk of clinical exacerbations.(23) In addition, deaths have been reported among young competitive athletes with asthma,(25) confirming the higher risk of severe exacerbations for an untreated athlete with asthma. Although swimming can be an adjuvant approach to control asthma,(26-28) all asthma patients should be continuously followed by their physicians. Furthermore, other medical conditions that result in asthmalike symptoms—vocal cord dysfunction, heart disease, and lung disease(29)—can only be ruled out by medical evaluation. In the current study, these relevant clinical and functional repercussions of asthma for the athletes were also underscored by the fact that swimmers with a history of respiratory disorders had markedly more symptoms of asthma and lower FEV1/FVC ratios than did those without such a history (Table 3). Although 223 swimmers (20.0%) reported having been diagnosed with asthma or bronchitis, only 102 of those (45.7%) had received any treatment. The most commonly reported form of “treatment” was swimming, not only because the study assessment was carried out exclusively in swimmers but, again, because of the mistaken cultural belief that swimming alone can be an effective treatment for asthma. To our knowledge, this belief has never before been described. The use of inhaled corticosteroids accounted for only 12.7% of all therapeutic interventions. Therefore, it is clear that the treatments for asthma used by

Table 3 - Characteristics of the swimmers who initiated swimming because of previous respiratory problems and of those who initiated swimming for other reasons.a Characteristic Reasons to initiate swimming p Respiratory Other reasons problems (n = 175) (n = 941) Age, years 12.3 ± 2.5 12.4 ± 2.3 0.50* Gender < 0.05** Male, n (%) 128 (73.1) 591 (62.8) Female, n (%) 47 (26.9) 350 (37.2) Body mass index, kg/m2 19.5 ± 2.8 19.6 ± 3.1 0.57 FEV1/FVC ratio, % 83 ± 9 85 ± 8 0.007 Wheezing/whistling in the last 12 months, n (%) 61 (34.9) 67 (7.1) < 0.001** Total ISAAC score, median (range) 3 (0-14) 0 (0-12) < 0.05*** Values expressed as mean ± SD, except where otherwise indicated. *Student’s t-test. **Chi-square test. ***Mann-Whitney test.

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Fiks IN, Albuquerque ALP, Dias L, Carvalho CRF, Carvalho CRR

amateur swimmers are different from those recommended in medical guidelines,(1) which could result in poor control of symptoms and an increased risk of impairment due to asthma over the years. It is noteworthy that nearly half of the swimmers who reported having been diagnosed with asthma or bronchitis had never received any kind of treatment. One of the most important reasons for this is certainly a lack of awareness—on the part of swimmers, their parents, and their coaches—regarding asthma and asthma management. It is known that asthma patients can have airflow obstruction without symptoms. Therefore, the presence of an obstructive pattern by spirometry not only contributes to a prompt diagnosis of asthma but can also identify individuals who are at a higher risk of becoming symptomatic during exercise. However, the comparison between the two groups (with and without airflow obstruction), in terms of the presence of asthma symptoms—as determined on the basis of the two most common ISAAC criteria(13,15)—showed that only 20.5% of the swimmers diagnosed with obstruction (FEV1/ FVC < 80%) reported respiratory symptoms. It is logical to conclude that there are many amateur swimmers with airflow obstruction but without symptoms, as has previously been reported in studies involving professional athletes.(25,30) This finding has relevant implications, because it might take a long time for athletes with asymptomatic respiratory problems to seek medical attention and, consequently, to receive appropriate treatment. The main reasons for this clinical/functional mismatch are not clear. It is known that athletic training leads to a poor perception of dyspnea,(24,26) thereby obscuring symptoms during exercise. In addition, athletes are usually fit and thought, by themselves and by others, to be healthy. Therefore, diseases and disorders are seldom recognized by the athletes themselves or even by their physicians. Again, the accurate and prompt clinical diagnosis of asthma and other respiratory diseases might consequently be delayed in this population. It is noteworthy that the youngest swimmers (< 14 years of age) not only more often reported symptoms and more often had airflow obstruction but also had higher rates of clinical/functional mismatch. The main clinical implication of these findings is that, although J Bras Pneumol. 2012;38(1):24-32

many young swimmers are already symptomatic, there is another relevant group, composed of swimmers with airflow obstruction who are asymptomatic. The early and accurate diagnosis of asthma is likely to be more difficult in such individuals. However, because the present study had a cross-sectional design, we cannot draw any conclusions regarding whether age or the time since the initiation of swimming are associated with the clinical/functional mismatch. A prospective follow-up study of these swimmers might elucidate such associations. This was a cross-sectional study. Therefore, we cannot truly affirm that the presence of asthma symptoms or of airflow obstruction was related to worse outcomes among the amateur swimmers evaluated. However, we can conclude that there was a considerable number of amateur swimmers with repercussions of asthma (symptoms and airflow obstruction) that were not appropriately diagnosed or treated. In addition, given the unfavorable clinical course reported in athletes with undiagnosed asthma in other studies, our results emphasize the importance of investigating asthma in this population. In the present study, there was a high rate of parent participation in the completion of the questionnaire. The “help” of parents is commonly observed and accepted in self-report questionnaires targeting children. However, we collected only those questionnaires that were completed in the presence of the swimmers, under the supervision of one of the researchers, and parents or coaches were not permitted to provide the answers for the participants. In addition, the answers given with assistance did not differ significantly from those given by swimmers who completed the questionnaire without any assistance. In conclusion, the relevant findings of the present study are that, among amateur swimmers, many have asthma symptoms and a considerable number have airflow obstruction without symptoms, which suggests that the prevalence of asthma is underestimated in this population. We also highlight the high proportion of children and adolescents with physician-diagnosed respiratory problems who have initiated swimming as a treatment for those problems, indicating that there is a lack of awareness on the part of athletes and parents of

Occurrence of asthma symptoms and of airflow obstruction in amateur swimmers between 8 and 17 years of age

young athletes regarding asthma management and health risks. The direct clinical implications of these findings underscore the importance of implementing educational measures for amateur swimmers, as well as for their parents and coaches, to help them recognize asthma symptoms and the consequent risks in the sports environment, in order to promote early diagnosis and timely clinical intervention.

Acknowledgments We would like to thank the Brazilian Olympic swimmer Gustavo Borges and his family for promoting the development of this research. We would also like to thank all of our colleagues who performed the spirometry and collected data; Gregory B. Diette for his critical review of the manuscript and his scientific contribution; and Lisandra de Moura for her assistance in reviewing the manuscript in English.

References 1. Global Initiative for Asthma - GINA. [homepage on the Internet]. Bethesda: Global Initiative for Asthma. [updated 2010 Nov 1; cited 2011 Jun 10]. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. [Adobe Acrobat document, 119p.] Available from: http://www.ginasthma.org/pdf/GINA_Report_2010.pdf 2. Helenius I, Lumme A, Haahtela T. Asthma, airway inflammation and treatment in elite athletes. Sports Med. 2005;35(7):565-74. 3. Langdeau JB, Boulet LP. Prevalence and mechanisms of development of asthma and airway hyperresponsiveness in athletes. Sports Med. 2001;31(8):601-16. 4. Boulet LP, Turcotte H, Langdeau JB, Bernier MC. Lower airway inflammatory responses to high-intensity training in athletes. Clin Invest Med. 2005;28(1):15-22. 5. Vergès S, Devouassoux G, Flore P, Rossini E, Fior-Gozlan M, Levy P, et al. Bronchial hyperresponsiveness, airway inflammation, and airflow limitation in endurance athletes. Chest. 2005;127(6):1935-41. 6. Helenius I, Haahtela T. Allergy and asthma in elite summer sport athletes. J Allergy Clin Immunol. 2000;106(3):444-52. 7. Thickett KM, McCoach JS, Gerber JM, Sadhra S, Burge PS. Occupational asthma caused by chloramines in indoor swimming-pool air. Eur Respir J. 2002;19(5):827-32. 8. Bernard A. Chlorination products: emerging links with allergic diseases. Curr Med Chem. 2007;14(16):1771-82. 9. Bernard A, Nickmilder M, Voisin C, Sardella A. Impact of chlorinated swimming pool attendance on the respiratory health of adolescents. Pediatrics. 2009;124(4):1110-8. 10. Solé D, Yamada E, Vana AT, Costa-Carvalho BT, Naspitz CK. Prevalence of asthma and related symptoms in school-age children in São Paulo, Brazil--International

Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC). J Asthma. 1999;36(2):205-12. 11. Fiks IN, Santos LC, Antunes T, Gonçalves RC, Carvalho CR, Carvalho CR. Incidence of asthma symptoms and decreased pulmonary function in young amateur swimmers. J Bras Pneumol. 2009;35(3):206-12. 12. Asher MI, Keil U, Anderson HR, Beasley R, Crane J, Martinez F, et al. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC): rationale and methods. Eur Respir J. 1995;8(3):483-91. 13. Solé D, Yamada E, Vana AT, Werneck G, Solano de Freitas L, Sologuren MJ, et al. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC): prevalence of asthma and asthma-related symptoms among Brazilian schoolchildren. J Investig Allergol Clin Immunol. 2001;11(2):123-8. 14. Solé D, Vanna AT, Yamada E, Rizzo MC, Naspitz CK. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) written questionnaire: validation of the asthma component among Brazilian children. J Investig Allergol Clin Immunol. 1998;8(6):376-82. 15. Jenkins MA, Clarke JR, Carlin JB, Robertson CF, Hopper JL, Dalton MF, et al. Validation of questionnaire and bronchial hyperresponsiveness against respiratory physician assessment in the diagnosis of asthma. Int J Epidemiol. 1996;25(3):609-16. 16. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A, et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J. 2005;26(2):319-38. 17. Pereira CA, Barreto SP, Simões JG, Pereira FWL, Gerstler JG, Nakatani J. Valores de referência para a espirometria em uma amostra da população brasileira adulta. J Pneumol. 1992;18:10-22. 18. Armour J, Donnelly PM, Bye PT. The large lungs of elite swimmers: an increased alveolar number? Eur Respir J. 1993;6(2):237-47. 19. Clanton TL, Dixon GF, Drake J, Gadek JE. Effects of swim training on lung volumes and inspiratory muscle conditioning. J Appl Physiol. 1987;62(1):39-46. 20. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J. 2005;26(5):948-68. 21. Aitken ML, Schoene RB, Franklin J, Pierson DJ. Pulmonary function in subjects at the extremes of stature. Am Rev Respir Dis. 1985;131(1):166-8. 22. Chatkin MN, Menezes AM. Prevalence and risk factors for asthma in schoolchildren in southern Brazil [Article in Portuguese]. J Pediatr (Rio J). 2005;81(5):411-6. 23. DiDario AG, Becker JM. Asthma, sports, and death. Allergy Asthma Proc. 2005;26(5):341-4. 24. Ram FS, Robinson SM, Black PN, Picot J. Physical training for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD001116. 25. Becker JM, Rogers J, Rossini G, Mirchandani H, D’Alonzo GE Jr. Asthma deaths during sports: report of a 7-year experience. J Allergy Clin Immunol. 2004;113(2):264-7. 26. Clark CJ. The role of physical training in asthma. Chest. 1992;101(5 Suppl):293S-298S. 27. Mendes FA, Gonçalves RC, Nunes MP, SaraivaRomanholo BM, Cukier A, Stelmach R, et al. Effects of aerobic training on psychosocial morbidity and

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Fiks IN, Albuquerque ALP, Dias L, Carvalho CRF, Carvalho CRR

symptoms in patients with asthma: a randomized clinical trial. Chest. 2010;138(2):331-7. 28. Mendes FA, Almeida FM, Cukier A, Stelmach R, JacobFilho W, Martins MA, et al. Effects of aerobic training on airway inflammation in asthmatic patients. Med Sci Sports Exerc. 2011;43(2):197-203.

29. Weiss P, Rundell KW. Imitators of exercise-induced bronchoconstriction. Allergy Asthma Clin Immunol. 2009;5(1):7. 30. Rundell KW, Im J, Mayers LB, Wilber RL, Szmedra L, Schmitz HR. Self-reported symptoms and exerciseinduced asthma in the elite athlete. Med Sci Sports Exerc. 2001;33(2):208-13.

About the authors Iara Nely Fiks

Pulmonologist. ABC School of Medicine, Santo André, Brazil; and São Luiz Hospital, São Paulo, Brazil.

André Luis Pereira de Albuquerque

Physician Researcher in the Pulmonology Department, Heart Institute, University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Leonardo Dias

Physiotherapist. Department of Physical Therapy, University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Celso Ricardo Fernandes de Carvalho

Tenured Professor. Department of Physical Therapy, University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho

Tenured Associate Professor of Pulmonology. Department of Pulmonology, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil. Editor-in-Chief of the Brazilian Journal of Pulmonology.

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Artigo Original Punção aspirativa guiada por ultrassom endobrônquico no diagnóstico e estadiamento de linfadenopatia mediastinal: experiência inicial no Brasil* Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration in the diagnosis and staging of mediastinal lymphadenopathy: initial experience in Brazil

Miguel Lia Tedde, Viviane Rossi Figueiredo, Ricardo Mingarini Terra, Hélio Minamoto, Fábio Biscegli Jatene

Resumo Objetivo: Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA, punção aspirativa por agulha guiada por ultrassom endobrônquico) é um método novo em diagnóstico e estadiamento linfonodal mediastinal. O objetivo do estudo foi avaliar os resultados preliminares obtidos com EBUS-TBNA no diagnóstico de lesões e no estadiamento linfonodal mediastinal. Métodos: Foram avaliados pacientes com tumores ou adenopatias mediastinais e com diagnóstico ou suspeita de câncer de pulmão. Os procedimentos foram realizados com os pacientes sob sedação ou anestesia geral. O material coletado foi preparado em lâminas fixadas em álcool absoluto para citologia e em formol para bloco de células. Resultados: Foram incluídos 50 pacientes (30 do sexo masculino), com média de idade de 58,3 ± 13,5 anos. Foram realizadas 201 punções em 81 linfonodos ou massas mediastinais (média de 2,5 punções). O material obtido foi considerado adequado para análise citológica em 37 pacientes (74%), dos quais 21 (57%) foram diagnosticados com malignidade. Nos 16 pacientes remanescentes, 1 teve diagnóstico de tuberculose, 6 tiveram seguimento clínico, e 9 foram submetidos a investigação adicional (2 diagnosticados com neoplasia — resultados falso-negativos). O rendimento do exame foi maior nos procedimentos com objetivo diagnóstico, em pacientes com lesões em múltiplas estações, e nas punções da estação linfonodal subcarinal. Um paciente apresentou sangramento endobrônquico resolvido com medidas locais. Não houve mortalidade na série. Conclusões: Esta experiência preliminar confirmou que o EBUS-TBNA é procedimento seguro, e que o nosso rendimento diagnóstico, inferior ao da literatura, foi compatível com a curva de aprendizado do método. Descritores: Ultrassonografia de intervenção; Biópsia por agulha fina; Estadiamento de neoplasias; Neoplasias pulmonares; Broncoscopia.

Abstract Objective: Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) is a new method for the diagnosis and staging of mediastinal lymph nodes. The objective of this study was to evaluate the preliminary results obtained with EBUS-TBNA in the diagnosis of lesions and mediastinal lymph node staging. Methods: We evaluated patients with tumors or mediastinal adenopathy, diagnosed with or suspected of having lung cancer. The procedures were performed with the patients under sedation or under general anesthesia. Material was collected by EBUS-TBNA, after which it was prepared on slides, fixed in either absolute alcohol (for cytology) or formalin (for cell-block analysis). Results: We included 50 patients (30 males). The mean age was 58.3 ± 13.5 years. We performed 201 biopsies of 81 lymph nodes or mediastinal masses (mean of 2.5 punctures/biopsy). The quantity of material was considered sufficient for cytology in 37 patients (74%), 21 (57%) of whom were thus diagnosed with malignancy. Of the remaining 16 patients, 1 was diagnosed with tuberculosis, 6 entered clinical follow-up, and 9 underwent further investigation (2 diagnosed with neoplasm—false-negative results). The yield was higher when the procedure was performed for diagnostic purposes, as well as being higher in patients with lesions in multiple stations and in biopsies involving the subcarinal lymph node station. One patient had endobronchial bleeding, which was resolved with local measures. There were no deaths among the patients evaluated. Conclusions: This preliminary experience shows that EBUS-TBNA is a safe procedure. Our diagnostic yield, although lower than that reported in the literature, was consistent with the learning curve for the method. Keywords: Ultrasonography, interventional; Biopsy, fine-needle; Neoplasm staging; Lung neoplasms; Bronchoscopy. * Trabalho realizado na Disciplina de Cirurgia Torácica, Serviço de Endoscopia Respiratória, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, e no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Endereço para correspondência: Miguel L. Tedde. Rua Itambé, 367, apto. 151A, Higienópolis, CEP 01239-001, São Paulo, SP, Brasil. Tel. 55 11 3069-5707. E-mail: tedde@usp.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu em forma de doação parte do equipamento e agulhas de punção aspirativa da Olympus do Brasil. Recebido para publicação em 1/8/2011. Aprovado, após revisão, em 21/9/2011.

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Tedde ML, Figueiredo VR, Terra RM, Minamoto H, Jatene FB

Introdução O diagnóstico invasivo de lesões mediastinais é fundamental, particularmente na presença de linfadenomegalia mediastinal ou no estadiamento de câncer de pulmão. Apesar dos avanços dos métodos de imagem, amostras teciduais são essenciais para a confirmação diagnóstica e o planejamento terapêutico. A mediastinoscopia é considerada o método invasivo padrão para a avaliação de massas e linfonodos mediastinais.(1) Recentemente, métodos menos invasivos têm surgido como alternativa para a coleta de material para a análise citológica. Dentre esses, endobronchial ultrasound (EBUS, ultrassom endobrônquico), desenvolvido na década passada, se sobressai como um método ambulatorial e permite acesso não só às estações paratraqueais, mas também às estações hilares, sendo capaz de detectar e coletar material de linfonodos menores que 1 cm.(2) Internacionalmente, o EBUS com transbronchial needle aspiration (TBNA, punção aspirativa transbrônquica por agulha) tem sido utilizado rotineiramente no estadiamento de câncer de pulmão. Estudos mostram sensibilidade de aproximadamente 93%, especificidade de 100% e valor preditivo negativo de 96% na avaliação de linfonodos mediastinais e hilares no estadiamento de neoplasia pulmonar.(3,4) O objetivo do presente estudo foi descrever a primeira experiência brasileira com EBUS-TBNA, seus resultados e a curva de aprendizado com o método no diagnóstico de massas e adenopatias, assim como no estadiamento mediastinal da neoplasia pulmonar.

Métodos Estudo de coorte prospectivo conduzido entre fevereiro de 2010 e fevereiro de 2011 no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, ambos localizados na cidade de São Paulo (SP). Foram incluídos pacientes provenientes dos ambulatórios de cirurgia torácica e de pneumologia, portadores de neoplasia pulmonar e de linfonodomegalia (mediastinal ou hilar — maiores que 10 mm) ou massa (mediastinal ou hilar) a esclarecer a partir de resultados de TC. Foram excluídos pacientes J Bras Pneumol. 2012;38(1):33-40

sem condições clínicas para a realização de endoscopia respiratória, pacientes com lesões endobrônquicas e aqueles que se recusassem a assinar o termo de consentimento informado. O estudo foi aprovado pela comissão de ética médica das instituições (CAPPesq nº 0923/08). A broncoscopia convencional foi realizada previamente, e pacientes com lesões endobrônquicas foram excluídos do estudo. O EBUS-TBNA foi realizado sob sedação ou anestesia geral, com monitorização cardíaca e de pressão arterial não invasiva e oximetria. O aparelho EBUS (modelo BF-UC180F; Olympus Corp., Tóquio, Japão) foi introduzido por via oral, através de máscara laríngea ou cânula de intubação. Após a identificação ultrassonográfica dos linfonodos ou de massas, introduziu-se a agulha de punção aspirativa (modelo NA-201SX-402; Olympus Corp.) pelo canal de trabalho do equipamento. Sob guia ultrassonográfica em tempo real, realizou-se a TBNA através da parede traqueobrônquica. O material coletado foi preparado em lâminas fixadas em álcool absoluto, na forma de esfregaço para citologia, assim como a fixação em formol para a realização de bloco celular em parafina. O material foi separado conforme a estação linfonodal puncionada (2R, 2L, 4R, 4L, 7, 10R, 10L, 11R e 11L). Fragmentos de tecido porventura coletados foram fixados em formaldeído. Em alguns casos, foi realizada análise imuno-histoquímica para a complementação do estudo. Os espécimes citológicos obtidos foram classificados como material “adequado” quando havia a presença de linfócitos e/ou células patológicas na lâmina. O excesso de hemácias na lâmina, assim como erros técnicos na punção ou no processamento do material podem gerar amostras consideradas “inadequadas” para a análise citológica. Nos casos de neoplasia, a presença de células malignas definiu o diagnóstico como “positivo”. A amostra adequada e normal, ou benigna, foi classificada como diagnóstico “negativo”. Na amostra diagnóstica normal coletada por EBUSTBNA, mas classificada como maligna após o procedimento confirmatório, o resultado era classificado como “falso-negativo”. Se a amostra era considerada maligna por EBUS-TBNA, mas considerada normal após o procedimento

Punção aspirativa guiada por ultrassom endobrônquico no diagnóstico e estadiamento de linfadenopatia mediastinal: experiência inicial no Brasil

Tabela 1 - Características da população em estudo.a Características Resultados n = 50 Sexo, M/F 30/20 Idade, anosb 58,3 ± 13,5 Diagnóstico prévio de neoplasiac 25 (50) Pulmonar 12 Objetivo do exame Diagnóstico 29 Estadiamento 12 Diagnóstico e estadiamento 9 Localização da lesãod Hilar 10 Mediastinal (estação única) 13 Estações múltiplas 21 Valores expressos em n, exceto onde indicado. bValor expresso em média ± dp. cValor expresso em n (%). dA localização da lesão não foi determinada de forma precisa em 6 pacientes. a

confirmatório, o resultado era definido como “falso-positivo”. Possíveis eventos adversos foram registrados. Procedimentos confirmatórios, como biópsias por mediastinoscopia ou videotoracoscopia, foram realizados conforme a necessidade de prosseguimento da investigação. As variáveis numéricas foram resumidas como médias e desvios-padrão, e as variáveis categóricas foram resumidas como frequências e proporções.

Resultados No presente estudo, foram incluídos 50 pacientes submetidos a EBUS-TBNA. As características da população estudada estão descritas na Tabela 1. Em 1 paciente, ocorreu sangramento que levou a interrupção do procedimento; o sangramento foi controlado com soro gelado e solução de adrenalina. O paciente teve boa evolução, sem formação de hematoma ou outras complicações. Na amostra, foram realizadas 201 punções em 81 linfonodos, totalizando 2,5 punções por linfonodo. A Figura 1 resume os resultados obtidos. As amostras consideradas inadequadas para a análise citológica apresentavam uma grande proporção de hemácias e/ou escassa representatividade de células linfoides. Como demonstrado na Figura 1, dentre os casos nos quais o material foi adequado para análise citológica, 21 pacientes tinham doença neoplásica, e 16 pacientes tinham doença benigna. Os diagnósticos citológicos obtidos foram adenocarcinoma, em 10 casos; carcinoma epidermoide, em 5; câncer de pequenas células, em 3; neoplasia indiferenciada, em 2; e linfoma, em 1. Em relação às doenças benignas, os diagnósticos foram linfadenite reacional, em 15; e linfadenite granulomatosa, em 1. Pacientes submetidos a EBUS-TBNA n = 50

Material adequado n = 37 (74%)

Benigno n = 16

Benigno confirmado n=8

Maligno n = 21

Maligno (falso-negativo) n=2

Material Inadequado n = 13 (26%)

Diagnóstico final benigno n=2

Diagnóstico final maligno n=6

Diagnótico do linfonodo indermidado** n=5

Benigno não confirmado n=6

Figura 1 - Resultados para a população estudada submetida ao endobronchial ultrasound transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA). *Para a análise citológica. **Os linfonodos suspeitos não foram abordados, e o diagnóstico final foi estabelecido de outra forma.

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Tedde ML, Figueiredo VR, Terra RM, Minamoto H, Jatene FB

Tabela 2 - Resultados conforme o objetivo do exame para cada paciente.a Objetivo do exameb Pacientes com material Resultados considerado adequado Doença maligna Falso-negativos Diagnóstico (n = 29) 24 (69,6) 12 (50) 2 (16,6) Estadiamento (n = 12) 5 (41,6) 2 (40) 0 (0,0) Diagnóstico e estadiamento (n = 9) 8 (88,8) 7 (87,5) 0 (0,0) Valores expressos em n (%).bDiagnóstico: casos com lesões mediastinais sem diagnóstico prévio; estadiamento: casos com diagnóstico estabelecido de câncer de pulmão que necessitavam estadiamento mediastinal; e diagnóstico e estadiamento: casos com suspeita radiológica de câncer de pulmão sem diagnóstico prévio.

Dentre os pacientes com diagnóstico de benignidade, 1 teve diagnóstico de tuberculose e 9 foram submetidos a investigação adicional, sendo identificada doença maligna (linfoma e câncer de pulmão) em 2, constituindo, assim, resultados falso-negativos do método. Os demais 6 pacientes não foram submetidos a procedimentos adicionais e continuaram em seguimento clínico. As Tabelas 2 e 3 demonstram, conforme o objetivo do procedimento e a localização da lesão suspeita, a proporção de casos cujas amostras continham material adequado para análise. O rendimento do exame pareceu maior nos procedimentos para diagnóstico se comparados aos que foram realizados para estadiamento de câncer. O rendimento também foi maior nos pacientes que tinham lesões múltiplas. Corroborando essa hipótese, todos os 7 pacientes que apresentavam doença mediastinal em múltiplas estações e suspeita radiológica para câncer de pulmão, os quais foram submetidos ao exame para diagnóstico e concomitante estadiamento, tiveram o diagnóstico definitivo estabelecido pelo EBUS-TBNA. Por outro lado, apenas 1 paciente com diagnóstico de câncer de ovário e lesão hilar suspeita foi submetida ao EBUS-TBNA com intenção de estadiamento, e, nessa paciente, a amostra foi considerada inadequada para a análise citológica. Do total de 81 linfonodos puncionados, a maioria localizava-se nas estações paratraqueais, conforme demonstrado na Tabela 4. Analisando-se o rendimento das punções em relação à localização dos linfonodos

puncionados, nota-se que a estação subcarinal foi a que apresentou o melhor rendimento, enquanto as estações hílares apresentaram o pior.

Discussão A revisão dos primeiros trabalhos a respeito do EBUS mostrou que alguns poucos serviços foram responsáveis por grande parte dessa produção científica. Mesmo após a publicação de resultados iniciais encorajadores por esses grupos, o alto custo do equipamento e acessórios e a necessidade de treinamento limitaram a rápida difusão do método. No Brasil, ele só se tornou disponível em 2010. A discussão dos resultados, contrapostos aos dados da literatura, advindos em geral de serviços estabelecidos há mais tempo, mostra diferenças significativas. No sentido de explicitar os motivos para tais diferenças optamos por conduzir uma análise por tópicos. Essa discussão revela as dificuldades enfrentadas ao longo do desenvolvimento do trabalho, que correspondeu ao período de implantação do procedimento, uma vez que se tratava de uma técnica nova, que, até onde temos notícia, não fora empregada antes em nosso meio. Os relatos iniciais da utilização do EBUS indicavam a anestesia geral para a realização do procedimento. Embora tenhamos feito alguns casos sob sedação, na maior parte dos casos utilizamos anestesia geral, a qual permite que o médico examinador realize um estadiamento mais preciso, principalmente quando os linfonodos

Tabela 3 - Resultados conforme a localização da lesão para cada paciente.a Localização da lesão Pacientes com material Resultados considerado adequado Doença maligna Falso-negativos Hilar (n = 10) 5 (50,0) 3 (60,0) 0 (0,0) Mediastinal (estação única; n = 13) 10 (76,9) 5 (50,0) 1 (20,0) Mediastinal (múltiplas estações; n = 21) 18 (85,7) 11 (61,1) 0 (0,0) Valores expressos em n (%).

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Punção aspirativa guiada por ultrassom endobrônquico no diagnóstico e estadiamento de linfadenopatia mediastinal: experiência inicial no Brasil

Tabela 4 - Frequência e proporção de pacientes com material considerado adequado conforme as cadeias linfonodais avaliadas.a Estação linfonodal Pacientes com material considerado adequado Paratraqueal (n = 36) 22 (61,1) Subcarinal (n = 26) 17 (65,3) Hilar (n = 19) 8 (42,1) Valores expressos em n (%).

mediastinais não são aumentados à TC, ou quando se inicia a experiência com o método. Entretanto essa não é a regra. Muitos centros no mundo realizam o exame sob sedação, no sentido de diminuir custos. Um grupo de autores avaliou, por meio da aplicação de questionários, o grau de satisfação de 41 pacientes submetidos ao EBUS sob sedação. Os autores concluíram que o EBUS pode ser realizado de forma segura, sob sedação consciente, com um alto grau de satisfação dos pacientes.(5) Uma dificuldade na implantação do procedimento está relacionada ao trabalho conjunto com o serviço de patologia cirúrgica. Embora haja a possibilidade de se coletar fragmentos (core) da lesão ocasionalmente, o método é essencialmente citológico e não histológico. A menos que os colegas patologistas estejam habituados a métodos citológicos, o que nem sempre é prática corrente em nosso meio, isso requer um período de adaptação ou, até mesmo, uma curva de aprendizado. Outro fator são os critérios diagnósticos. A presença de linfócitos nas lâminas de aspirados mediastinais é um critério essencial para determinar se o espécime é adequado. Um grupo de autores demonstrou que o valor preditivo de um resultado negativo foi de 78% e 36% para um aspirado “não maligno” que continha linfócitos e para um aspirado “não maligno” que não continha linfócitos, respectivamente (p ≤ 0,005).(6) Recomenda-se que amostras que não apresentem linfócitos sejam classificadas como “não adequadas”, diferenciando-se de amostras inconclusivas. A literatura mostra que o número de amostras não diagnósticas varia entre 4% e 23%.(7,8) Mesmo serviços experientes apresentam índices relativamente altos de amostras inadequadas. Um grupo de autores relatou que, de 131 casos de punção linfonodal mediastinal

realizadas no Johns Hopkins Hospital, 7 (5,3%) foram consideradas não adequadas.(9) Em nossa casuística, as amostras inadequadas foram 25%, o que não foi diferente do relatado na literatura a respeito de experiências iniciais. Contribuiu para isso o fato de terem sido puncionadas estações linfonodais hilares, que apresentaram um maior índice de amostras “não adequadas” em relação às punções realizadas na estação subcarinal, que é mais facilmente acessada. A realização do EBUS envolve um ponto de importância: o preparo do esfregaço nas lâminas. Embora existam descrições, é recomendável que o patologista responsável pela leitura das lâminas determine como o preparo deve ser realizado. Considerando-se que as amostras coletadas em cada punção deverão ser distribuídas em quatro ou mais lâminas, as quais deverão ser rapidamente acondicionadas em álcool 70% para evitar artefatos, fica claro que é necessário pessoal de sala treinado e capacitado para realizar os procedimentos.(10) O preparo inadequado das lâminas, que certamente ocorreu no início da nossa experiência, provavelmente colaborou para o número elevado de exames cujo resultado foi classificado como “amostra inadequada” ou resultado inconclusivo. Trabalhos da literatura sugerem que se deve ter o patologista presente na sala onde o EBUS está sendo realizado, na tentativa de minimizar o número de exames não conclusivos. A literatura internacional se refere a essa estrutura de trabalho como rapid on site cytology.(11) Embora sejam inquestionáveis as vantagens desse esquema por facilitar a rápida tomada de decisão clínica do caso, poucos serviços têm condições econômicas para manter um patologista em sala com tempo disponível para aguardar a realização do exame. Tal esquema se justifica em um cenário no qual os casos de resultado não diagnóstico do EBUS sejam complementados pela realização de mediastinoscopia ou de videotoracoscopia. Considerando-se que a passagem da agulha, a punção dos linfonodos e o preparo das lâminas são procedimentos que consomem tempo, fica patente que o número de aspirações de cada linfonodo aumenta exponencialmente o tempo de duração do procedimento. Para estabelecer o número ideal de aspirações de cada linfonodo para a obtenção de um maior rendimento diagnóstico, um grupo de autores relatou ter aspirado quatro vezes cada um dos J Bras Pneumol. 2012;38(1):33-40

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163 linfonodos estudados em 102 pacientes portadores de neoplasia pulmonar. Os autores obtiveram 90,1% de amostras adequadas na primeira punção, chegando a 100% na terceira punção. A conclusão foi que os valores diagnósticos máximos foram alcançados com três aspirações.(12) Em nossa casuística, foram realizadas 2,5 punções por linfonodo. Nossa impressão é que, na curva de aprendizado, o número de punções por linfonodo deveria ter sido maior para aumentar o rendimento diagnóstico do método. A dificuldade técnica de acessar os linfonodos, decorrente da nossa curva de aprendizado, justifica o fato de que, em algumas situações, tenham sido realizadas menos do que 3 aspirações. No caso de 1 paciente portador de massa peribrônquica altamente vascularizada, foi necessário interromper o procedimento devido a sangramento. Complicações decorrentes do EBUS-TBNA são raras. Contribui para isso o fato de que a punção é realizada com agulha fina (22G). Além disso, o EBUS dispõe do modo Doppler, e esse recurso permite a identificação de estruturas vasculares, minimizando o risco de sangramentos. A literatura registra mais de mil procedimentos de EBUS sem a ocorrência de complicações significativas.(13,14) Há aspectos que devem ser destacados em relação à literatura publicada sobre o EBUS. Como o método é relativamente novo e o equipamento é sofisticado e dispendioso, apenas poucos centros do mundo, até recentemente, eram responsáveis pela maior parte dos trabalhos publicados na literatura, ou seja, é possível que os excelentes resultados tenham sido obtidos em serviços com os mais bem treinados profissionais e com os melhores equipamentos. Em muitas séries publicadas sobre EBUSTBNA no estadiamento de câncer de pulmão, não havia uma padronização de controle de resultados falso-negativos. Nessas séries, a confirmação do resultado negativo para malignidade por EBUS era feita, em alguns casos, através de mediastinoscopia, videotoracoscopia ou toracotomia. Entretanto, houve casos nos quais a presunção de confirmação do resultado decorrera apenas do seguimento clínico do paciente, método esse pouco adequado para tal confirmação.(15) Em nossa casuística, tivemos 6 casos nos quais, por motivos diversos, não foi possível J Bras Pneumol. 2012;38(1):33-40

realizar procedimentos complementares, sendo que esses pacientes permanecem em seguimento clínico como forma de confirmação do resultado obtido pelo EBUS. Esse tipo de situação, que independe da vontade do investigador, pode falsear o resultado, principalmente nos casos de resultados falso-negativos. Um grupo de autores utilizou uma metodologia que minimizou a possibilidade de resultados falso-negativos em um estudo envolvendo 226 pacientes portadores de câncer de pulmão que foram submetidos a EBUS para estadiamento mediastinal. Dos 226 pacientes, 97 tiveram resultados negativos por EBUS e foram encaminhados para a dissecção mediastinal por linfadenectomia mediastinal transcervical estendida (do inglês Transcervical Extended Mediastinal LymphAdenectomy), tendo se encontrado 16 pacientes (7,1% do total de pacientes) com linfonodos positivos para malignidade. Todos os pacientes cujos linfonodos apresentaram resultados negativos foram então submetidos a toracotomia e dissecção mediastinal linfonodal, não sendo revelados linfonodos residuais. Os autores relataram que o EBUS teve sensibilidade de 89%, especificidade de 100%, acurácia de 92,9%, valor preditivo positivo de 100% e valor preditivo negativo de 83,5%. A nosso ver, esses autores produziram os números mais confiáveis sobre o EBUS-TBNA da literatura.(16) Outro ponto a ser considerado é o papel da mediastinoscopia, desde há muito considerada o padrão ouro no estadiamento mediastinal. Por conta disso, há uma tendência de se comparar os resultados da mediastinoscopia com os de EBUS. As vantagens apontadas da utilização do EBUS em relação às da mediastinoscopia são que o EBUS permite o acesso a um maior número de estações linfonodais mediastinais que a mediastinoscopia, como evidenciado em um estudo (índice diagnóstico de 87,5% nas cadeias 10 e 11).(17) Entretanto, há que se ponderar que, embora essas cadeias sejam relevantes no sentido de se obter um estadiamento mais preciso, elas não têm um impacto na decisão cirúrgica terapêutica.(17) Outro fator que tem sido levantado a favor do EBUS é o fato de ser menos invasivo que a mediastinoscopia, a qual, mesmo tendo um índice de complicações abaixo de 1%, pode causar complicações graves.(18,19) Também tem sido destacado que, nos casos de reavaliação do mediastino após

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mediastinoscopia prévia, esvaziamento cirúrgico linfonodal ou terapia neoadjuvante, a realização do EBUS é mais segura que uma nova mediastinoscopia por conta da fibrose que se instala após a mediastinoscopia. Entretanto, não existem estudos avaliando a acurácia e a segurança do EBUS nessas circunstâncias. Outra vantagem potencial do EBUS seria sua possibilidade de amostrar linfonodos mediastinais sem a necessidade de anestesia geral, pois já foi demonstrado que a acurácia diagnóstica do EBUS com ou sem a utilização de anestesia geral é similar.(13) Em uma publicação recente, foi avaliado se o EBUS-TBNA seria tão acurado quanto à mediastinoscopia no estadiamento dos casos de câncer de pulmão. Os autores do estudo(20) afirmaram que, com linfonodos maiores, a sensibilidade era similar à da mediastinoscopia, embora a sensibilidade fosse menor no caso de linfonodos de tamanho normal. O índice de resultados falso-negativos pareceu ser maior do que o da mediastinoscopia, de forma que os resultados não malignos obtidos por EBUS poderiam ser não confiáveis. Eles também citaram dois estudos, considerados de pouca consistência, que examinaram custos e que identificaram um benefício pequeno do custo do EBUS. Embora haja cenários em que o EBUS possa ser preferível à mediastinoscopia, como no estadiamento de rotina do mediastino superior nos casos de câncer de pulmão, os possíveis benefícios do EBUS sobre a mediastinoscopia permanecem sem comprovação.(20) Esses dados publicados na literatura fazem com que grande parte dos autores aponte que a sensibilidade e a acurácia do EBUS sejam comparáveis às da mediastinoscopia, embora ainda seja necessário um estudo formal para validar tal conclusão.(18,19,21,22) Nossa experiência demonstra que, para a obtenção de um alto rendimento diagnóstico com a utilização do EBUS, é fundamental que se promova a interação entre as diversas especialidades envolvidas na utilização do método. Os resultados alcançados na fase inicial da experiência confirmam que o método é seguro, embora nossos resultados estejam aquém dos apresentados por serviços estabelecidos por um tempo maior — por exemplo, em um estudo com 502 pacientes com linfadenomegalia mediastinal

ou hilar, relatou-se sensibilidade e acurácia diagnóstica de 94%,(13) ou ainda em outro estudo com o relado de sensibilidade de 92,3% e acurácia diagnóstica de 98% em uma série de 108 pacientes com suspeita ou diagnóstico comprovado de câncer de pulmão.(23) Por outro lado, quando confrontamos nossos resultados com os resultados iniciais de outros grupos, há a confirmação de que as dificuldades que encontramos são comuns. Um grupo de autores optou por excluir de seus dados os resultados dos primeiros 10 pacientes, sob o argumento de que esse seria o número de procedimentos necessários para a curva de aprendizado.(17) Um último ponto que merece ser comentado se refere ao papel da TBNA. Em um estudo que comparou a TBNA com o EBUS-TBNA no estadiamento do câncer de pulmão, foi concluído que, excetuando-se a estação subcarinal 7, o rendimento diagnóstico do EBUS-TBNA foi maior que o da TBNA nas demais estações linfonodais mediastinais.(24) Entretanto, a análise desse trabalho mostra que, além de haver um viés na metodologia empregada, os números obtidos não sustentam a conclusão apresentada. (25) Dessa forma, o real papel da TBNA frente ao EBUS-TBNA ainda está por ser definido. Esses dados nos levam a concluir que é possível obter sensibilidade e acurácia diagnóstica aceitáveis na avaliação dos linfonodos mediastinais após um número relativamente pequeno de procedimentos utilizando-se o EBUS. Esse achado está em concordância com outros relatos da literatura que descrevem sua experiência inicial com o método.

Referências 1. Pillot G, Siegel BA, Govindan R. Prognostic value of fluorodeoxyglucose positron emission tomography in non-small cell lung cancer: a review. J Thorac Oncol. 2006;1(2):152-9. 2. Whitson BA, Groth SS, Maddaus MA. Surgical assessment and intraoperative management of mediastinal lymph nodes in non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2007;84(3):1059-65. 3. Ernst A, Eberhardt R, Krasnik M, Herth FJ. Efficacy of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of hilar lymph nodes for diagnosing and staging cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(8):947-50. 4. Ye T, Hu H, Luo X, Chen H. The role of endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) for qualitative diagnosis of mediastinal and hilar lymphadenopathy: a prospective analysis. BMC Cancer. 2011;11:100. 5. Steinfort DP, Irving LB. Patient satisfaction during endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle

J Bras Pneumol. 2012;38(1):33-40

Tedde ML, Figueiredo VR, Terra RM, Minamoto H, Jatene FB

aspiration performed under conscious sedation. Respir Care. 2010;55(6):702-6. 6. Baker JJ, Solanki PH, Schenk DA, Van Pelt C, Ramzy I. Transbronchial fine needle aspiration of the mediastinum. Importance of lymphocytes as an indicator of specimen adequacy. Acta Cytol. 1990;34(4):517-23. 7. Jacob-Ampuero MP, Haas AR, Ciocca V, Bibbo M. Cytologic accuracy of samples obtained by endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration at Thomas Jefferson University Hospital. Acta Cytol. 2008;52(6):687-90. 8. Alsharif M, Andrade RS, Groth SS, Stelow EB, Pambuccian SE. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial fine-needle aspiration: the University of Minnesota experience, with emphasis on usefulness, adequacy assessment, and diagnostic difficulties. Am J Clin Pathol. 2008;130(3):434-43. 9. Feller-Kopman D, Yung RC, Burroughs F, Li QK. Cytology of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration: a retrospective study with histology correlation. Cancer. 2009;117(6):482-90. 10. Skov BG, Baandrup U, Jakobsen GK, Kiss K, Krasnik M, Rossen K, et al. Cytopathologic diagnoses of fineneedle aspirations from endoscopic ultrasound of the mediastinum: reproducibility of the diagnoses and representativeness of aspirates from lymph nodes. Cancer. 2007;111(4):234-41. 11. Monaco SE, Schuchert MJ, Khalbuss WE. Diagnostic difficulties and pitfalls in rapid on-site evaluation of endobronchial ultrasound guided fine needle aspiration. Cytojournal. 2010;7:9. 12. Lee HS, Lee GK, Lee HS, Kim MS, Lee JM, Kim HY, et al. Real-time endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration in mediastinal staging of non-small cell lung cancer: how many aspirations per target lymph node station? Chest. 2008;134(2):368-74. 13. Herth FJ, Eberhardt R, Vilmann P, Krasnik M, Ernst A. Real-time endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration for sampling mediastinal lymph nodes. Thorax. 2006;61(9):795-8. 14. Vincent BD, El-Bayoumi E, Hoffman B, Doelken P, DeRosimo J, Reed C, et al. Real-time endobronchial ultrasound-guided transbronchial lymph node aspiration. Ann Thorac Surg. 2008;85(1):224-30.

15. Tedde ML, de Araujo PH, Jatene FB. The true falsenegative rates of EBUS and EUS. Ann Thorac Surg. 2011;91(5):1653-4; author reply 1654. 16. Szlubowski A, Kuzdzał J, Kołodziej M, Soja J, Pankowski J, Obrochta A, et al. Endobronchial ultrasound-guided needle aspiration in the non-small cell lung cancer staging. Eur J Cardiothorac Surg. 2009;35(2):332-5; discussion 335-6. 17. Groth SS, Whitson BA, D’Cunha J, Maddaus MA, Alsharif M, Andrade RS. Endobronchial ultrasound-guided fineneedle aspiration of mediastinal lymph nodes: a single institution’s early learning curve. Ann Thorac Surg. 2008;86(4):1104-9; discussion 1109-10. 18. Hammoud ZT, Anderson RC, Meyers BF, Guthrie TJ, Roper CL, Cooper JD, et al. The current role of mediastinoscopy in the evaluation of thoracic disease. J Thorac Cardiovasc Surg. 1999;118(5):894-9. 19. Lemaire A, Nikolic I, Petersen T, Haney JC, Toloza EM, Harpole DH Jr, et al. Nine-year single center experience with cervical mediastinoscopy: complications and false negative rate. Ann Thorac Surg. 2006;82(4):1185-9; discussion 1189-90. 20. Shrager JB. Mediastinoscopy: still the gold standard. Ann Thorac Surg. 2010;89(6):S2084-9. 21. Patterson GA, Ginsberg RJ, Poon PY, Cooper JD, Goldberg M, Jones D, et al. A prospective evaluation of magnetic resonance imaging, computed tomography, and mediastinoscopy in the preoperative assessment of mediastinal node status in bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg. 1987;94(5):679-84. 22. Pauwels M, Van Schil P, De Backer W, Van den Brande F, Eyskens E. Repeat mediastinoscopy in the staging of lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 1998;14(3):271-3. 23. Yasufuku K, Chiyo M, Koh E, Moriya Y, Iyoda A, Sekine Y, et al. Endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration for staging of lung cancer. Lung Cancer. 2005;50(3):347-54. 24. Herth F, Becker HD, Ernst A. Conventional vs endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration: a randomized trial. Chest. 2004;125(1):322-5. 25. Tedde ML, Trindade E, Minamoto H. TBNA or EBUSTBNA? That is the Question. Arch Bronconeumol. 2011 Nov 17. 2012;48(1):32.

Sobre os autores Miguel Lia Tedde

Médico Assistente. Disciplina de Cirurgia Torácica, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Viviane Rossi Figueiredo

Supervisora. Serviço de Endoscopia Respiratória, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, e Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Ricardo Mingarini Terra

Médico Assistente. Disciplina de Cirurgia Torácica, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, e Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Hélio Minamoto

Médico Assistente. Disciplina de Cirurgia Torácica, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Fábio Biscegli Jatene

Professor Titular. Disciplina de Cirurgia Torácica, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo Original Escore tomográfico em pacientes com fibrose cística colonizados por Pseudomonas aeruginosa ou Staphylococcus aureus* High-resolution computed tomography scores in cystic fibrosis patients colonized with Pseudomonas aeruginosa or Staphylococcus aureus

Tania Wrobel Folescu, Elizabeth de Andrade Marques, Márcia Cristina Bastos Boechat, Pedro Daltro, Laurinda Yoko Shinzato Higa, Renata Wrobel Folescu Cohen

Resumo Objetivo: Comparar achados de TCAR em pacientes com fibrose cística (FC) colonizados cronicamente por Pseudomonas aeruginosa ou Staphylococcus aureus, empregando o escore de Bhalla modificado, e avaliar as confiabilidades intraobservador e interobservador do método. Métodos: Estudo transversal retrospectivo incluindo 41 pacientes portadores de FC, 26 dos quais colonizados cronicamente por P. aeruginosa (grupo Pa) e 15 por S. aureus (grupo Sa). Dois radiologistas analisaram independentemente em duas ocasiões, as imagens de TCAR desses pacientes e aplicaram o escore de Bhalla modificado. As confiabilidades intra e interobservador foram avaliadas segundo o coeficiente de correlação intraclasse (CCI). Resultados: Houve boa concordância intraobservador e interobservador (CCI > 0,8). Os resultados dos escores do grupo Pa foram mais elevados que os do grupo Sa para o observador 1 (média de 13,50 ± 3,90 e mediana de 13,5 vs. média de 5,0 ± 5,28 e mediana de 3,0) e para o observador 2 (média de 11,96 ± 5,07 e mediana de 12,0 vs. média de 5,07 ± 5,65 e mediana de 5,0). Alterações tomográficas, como bronquiectasias, espessamento das paredes brônquicas, formação de tampões mucosos, comprometimento de gerações de divisões brônquicas e padrão de atenuação em mosaico, foram mais prevalentes no grupo colonizado por P. aeruginosa. Conclusões: O escore de Bhalla modificado se mostrou reprodutível e confiável para a avaliação de TCAR e permitiu a diferenciação entre os pacientes incluídos nos dois grupos. Escores mais altos no grupo Pa evidenciaram maior comprometimento estrutural pulmonar nesse grupo. Descritores: Fibrose cística; Tomografia; Staphylococcus aureus; Pseudomonas aeruginosa.

Abstract Objective: To compare HRCT findings in cystic fibrosis (CF) patients chronically colonized with Pseudomonas aeruginosa or Staphylococcus aureus using the modified Bhalla CT scoring system, as well as to evaluate intraobserver and interobserver reliability of the method. Methods: This was a retrospective cross-sectional study involving 41 CF patients, 26 of whom were chronically colonized with P. aeruginosa (Pa group), and 15 of whom were colonized with S. aureus (Sa group).Two independent radiologists evaluated the HRCT scans of these patients using the modified Bhalla CT scoring system in two different moments. Intraobserver and interobserver reliability was calculated using the intraclass correlation coefficient (ICC). Results: There was good intraobserver and interobserver agreement (ICC > 0.8). Scores were higher in the Pa group than in the Sa group for observer 1 (mean, 13.50 ± 3.90; median, 13.5 vs. mean, 5.00 ± 5.28; median, 3.0) and for observer 2 (mean, 11.96 ± 5.07; median, 12.0 vs. mean, 5.07 ± 5.65; median, 5.0). In addition, HRCT findings, such as bronchiectasis, bronchial wall thickening, mucus plugging, generation of bronchial divisions, and mosaic attenuation/perfusion pattern, were more prevalent in the Pa group. Conclusions: The modified Bhalla CT scoring system was reproducible and reliable for use in the evaluation of HRCT scans, allowing distinctions to be drawn between the two groups of patients under study. The higher scores in the Pa group provided evidence of greater pulmonary impairment in that group. Keywords: Cystic fibrosis; Tomography; Staphylococcus aureus; Pseudomonas aeruginosa.

* Trabalho realizado no Instituto Fernandes Figueira, Fundação Oswaldo Cruz – IFF-FIOCRUZ – e no Laboratório de Bacteriologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. Endereço para correspondência: Tania Wrobel Folescu. Rua Visconde de Pirajá, 608, apto. 907, Ipanema, CEP 22410-002, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Tel. 55 21 2512-1326. E-mail: taniafolescu@hotmail.com Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 11/5/2011. Aprovado, após revisão, em 26/10/2011.

J Bras Pneumol. 2012;38(1):41-49

Folescu TW, Marques EA, Boechat MCB, Daltro P, Higa LYS, Cohen RWF

Introdução

Métodos

Na fibrose cística (FC), a infecção bacteriana crônica é responsável pela lesão estrutural pulmonar e disfunção respiratória progressivas, e a insuficiência respiratória é responsável por 95% dos óbitos em pacientes com FC.(1) As infecções bacterianas se estabelecem precocemente nesses pacientes e estão associadas a um número limitado de microrganismos. Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae estão associados a infecções em pacientes mais jovens. Posteriormente, Pseudomonas aeruginosa coloniza o trato respiratório e, com o curso da doença, passa a produzir um polímero de polissacarídeo denominado alginato, caracterizando o fenótipo mucoide, que confere maior resistência à ação dos antibióticos. A infecção crônica por P. aeruginosa tem sido claramente associada ao declínio da função pulmonar, piora das lesões estruturais, maior morbidade e maior mortalidade em pacientes portadores de FC.(2) O combate à infecção e à doença pulmonar progressiva tem sido o grande objetivo das estratégias de acompanhamento e tratamento desses pacientes.(1) Para avaliar o comprometimento respiratório, tem sido recomendado um conjunto de procedimentos diagnósticos, que incluem culturas de secreção respiratória, provas de função respiratória e imagens radiológicas de tórax.(1) A prova de função respiratória e a radiografia de tórax constituem medidas indiretas da estrutura pulmonar e são pouco sensíveis a lesões localizadas ou precoces.(3) A TCAR de tórax é considerada um método específico de imagem para avaliar precocemente o comprometimento do parênquima pulmonar e das vias aéreas proximais e distais (espessamento de paredes brônquicas, bronquiectasias, impactação mucoide e hiperinsuflação pulmonar).(4) As alterações tomográficas podem ser pontuadas através de escores reprodutíveis.(3) Alguns estudos apontam a ressonância magnética de tórax como um método de imagem bastante promissor para a detecção de alterações pulmonares em FC; no entanto, não existe ainda um protocolo definido para uso desse método em FC.(5) O presente estudo teve por objetivo comparar as alterações de TCAR em pacientes com FC, colonizados cronicamente por P. aeruginosa ou por S. aureus, empregando um sistema de escore.

O projeto do estudo obteve aprovação da Comissão de Ética e Pesquisa do Instituto Fernandes Figueira (CAAE 0042.0.008.000-07). Trata-se de um estudo transversal retrospectivo realizado com pacientes portadores de FC assistidos no Serviço de Pneumologia do Departamento de Pediatria do Instituto Fernandes Figueira (Fundação Oswaldo Cruz, Ministério da Saúde), centro de referência para FC (crianças e adolescentes) no Rio de Janeiro, Brasil, durante o período entre janeiro de 2007 e junho de 2008. Os critérios de inclusão para o presente estudo foram os seguintes: preencher critérios diagnósticos de FC(6); estar recebendo acompanhamento clínico e laboratorial regulares no Ambulatório de Pneumologia do Instituto Fernandes Figueira, incluindo a coleta e posterior cultura de secreções respiratórias nas consultas agendadas; e ter sido submetido a exame de TCAR de tórax de acordo com a indicação e o planejamento assistencial da equipe, em momento de estabilidade clínica, ou seja, na ausência de critérios clínicos de exacerbação respiratória, tais como aumento de tosse ou secreção, mudança do aspecto da secreção, perda de peso e perda de apetite.(7) Os pacientes selecionados para inclusão no estudo foram separados em dois grupos, formados segundo o resultado dos exames microbiológicos das secreções respiratórias: grupo Sa, constituído por pacientes que apresentavam na secreção respiratória S. aureus, mas que nunca haviam sido colonizados por P. aeruginosa ou cujas culturas de secreção haviam sido negativas para P. aeruginosa nos últimos 12 meses; e grupo Pa, constituído por pacientes que preencheram critérios de colonização crônica por P. aeruginosa (mais de 50% das culturas positivas para P. aeruginosa) e que não apresentavam outras bactérias patogênicas nas secreções respiratórias há mais de 12 meses. A partir da consulta aos prontuários dos pacientes incluídos, foram coletados dados demográficos e clínicos. As secreções respiratórias foram processadas de acordo com protocolos específicos e padronizados para o acompanhamento de pacientes com FC.(8) Os microrganismos foram identificados inicialmente por métodos

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fenotípicos e adicionalmente, quando necessário, por técnicas moleculares, empregando-se PCR e sequenciamento do gene recA e do gene 16S rDNA no Laboratório de Bastonetes Gram Negativos não Fermentadores da Disciplina de Microbiologia da Universidade Estadual do Rio de Janeiro.(9) Os pacientes incluídos no presente estudo foram submetidos a avaliações radiológicas conforme rotina do centro de referência, que consiste de avaliações tomográficas, com intervalo de pelo menos dois anos quando o paciente se encontra estável do ponto de vista respiratório. Todas as TCAR foram realizadas sem sedação utilizando-se o equipamento ProSpeed-S™ (General Electric, Milwaukee, WI, EUA), com cortes de 1 mm de espessura e intervalos de 10 mm, com parâmetros de 80 a 100 mA/s e 120 kV; as imagens foram fotografadas com janela de 1.500 UH e nível de −700 UH, de acordo protocolo com o serviço de radiologia da instituição. Para o presente

estudo, foram utilizadas as TCAR que tinham data posterior à colonização bacteriana pelo microrganismo de cada grupo, e as imagens foram selecionadas de acordo com os critérios de inclusão e submetidas a uma primeira avaliação por dois radiologistas pediátricos com mais de 10 anos de experiência. As anormalidades foram definidas e adotadas de acordo com os critérios da Sociedade Fleischner(10) e do Consenso Brasileiro Ilustrado sobre a terminologia dos descritores e padrões fundamentais da TC de tórax(11) (Figura 1). Posteriormente, cada observador avaliou as imagens de forma independente e com cegamento em relação aos dados clínicos e laboratoriais, aplicando o referido escore para cada exame. Esse processo foi repetido pelos mesmos observadores após um período médio de três meses. O escore adotado foi o de Bhalla modificado,(12) cujas alterações e respectivos parâmetros para análise estão descritos no

Figura 1 - Imagens de TCAR. Em a, presença de bronquiectasia (BQT), espessamento da parede brônquica (EPB), impactação mucoide do tipo árvore em brotamento (IMAB) e consolidação/colapso (CON-CLP). Em b, presença de BQT e saculações (SAC). Em c, presença de EPB e aprisionamento aéreo (AA). Em d, presença de BQT, impactação mucoide (IM), padrão de atenuação em mosaico (PM) e nódulo acinar (NA).

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Quadro 1 - Escore de Bhalla modificado.a Parâmetros na TCAR 0 1 Gravidade das bronquiectasias Ausente Lúmen discretamente maior que o vaso adjacente Espessamento das paredes Ausente Espessamento brônquicas da parede da via aérea igual ao vaso adjacente Extensão das bronquiectasias Ausente 1-5 (SBP) Extensão da formação de Ausente 1-5 tampões mucosos (SBP) Saculações/abscessos (SBP) Ausente 1-5 Gerações de divisões brônquicas Ausente Até 4ª geração envolvidas (bronquiectasias/ tampões mucosos) Número de bolhas Ausente Unilateral Enfisema (SBP) Ausente 1-5 Colapso/consolidação Ausente Subsegmentar Padrão de atenuação em Ausente 1-5 mosaicob Aprisionamento de arb Ausente 1-5 Nódulo acinarb Ausente Subsegmentar/ segmentar Espessamento de septos Ausente Subsegmentar/ intralobularesb segmentar Infiltrado em vidro foscob Ausente Subsegmentar/ segmentar

Escore 2 3 Lúmen 2 a 3 vezes Lúmen 3 vezes maior que o vaso maior que o vaso adjacente adjacente Espessamento da Espessamento da parede da via aérea parede da via aérea menor ou igual a duas duas vezes maior vezes o vaso adjacente que o vaso adjacente 6-9 >9 6-9

6-9 Até 5ª geração

>9 Até 6ª geração e distal

Bilateral (não > 4) >5 Segmentar/lobar >5

>5 Lobar Lobar

Difuso (> 1 lobo)

Lobar

Difuso (> 1 lobo)

SBP: segmentos broncopulmonares. aAdaptado de Judge et al.(12) bModificações do escore de Bhalla original.

Quadro 1. O valor total do escore do paciente foi obtido a partir da soma das pontuações em relação a gravidade e/ou extensão de cada uma das alterações morfológicas. Esse valor pode variar de zero (indicando ausência de anormalidades) a 37 (indicando alterações graves em todos os parâmetros). A confiabilidade intraobservador e interobservador (dados da primeira avaliação) para cada item do escore foi aferida pelo coeficiente kappa, e os valores respeitavam a seguinte interpretação quanto à concordância: fraca (< 0,20); razoável (0,21-0,40); moderada (0,41-0,60); boa (0,61-0,80) e muito boa (> 0,81).(13,14) O grau de concordância entre os observadores nas duas avaliações foi aferido segundo o coeficiente de correlação intraclasse (CCI). As confiabilidades intra e interobservador foram também aferidas por meio da disposição gráfica de Bland & Altman.(15) J Bras Pneumol. 2012;38(1):41-49

A comparação dos resultados do escore nos dois grupos de pacientes incluídos no estudo foi feita a partir de uma avaliação das estatísticas descritivas do escore por avaliador segundo os grupos microbiológicos. As análises estatísticas foram feitas através do programa Statistical Package for the Social Sciences versão 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Os resultados foram comparados e a significância estatística foi avaliada pelo teste de Mann-Whitney, adotando-se p < 0,05 como indicativo de significância estatística. As anormalidades tomográficas encontradas foram também avaliadas quanto à frequência de aparecimento. Cada alteração tomográfica foi definida como presente somente se os dois observadores concordassem que a pontuação era diferente de zero. Caso um deles entendesse que a pontuação era zero, a alteração foi considerada ausente. Posteriormente, os resultados obtidos foram comparados entre os dois grupos em questão,

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e a significância estatística foi avaliada através do teste do qui-quadrado, considerando-se p < 0,05 como estatisticamente significativo.

Resultados De acordo com os critérios de inclusão, foram selecionados 41 pacientes, sendo 15 alocados no grupo Sa e 26 alocados no grupo

Pa (Figura 2). As características demográficas e microbiológicas da população estudada estão descritas na Tabela 1. A confiabilidade intraobservador, aferida pelo CCI, foi de 0,824 e 0,892 para o primeiro e segundo observadores, respectivamente, demonstrando uma boa correlação entre as duas avaliações. Pela análise gráfica de Bland

Figura 2 - Fluxograma do estudo com fibrose cística (FC). IFF: Instituto Fernandes Figueira; Pa: pacientes colonizados cronicamente por Pseudomonas aeruginosa; Sa: pacientes colonizados por Staphylococcus aureus; CBC: pacientes colonizados por bactérias do complexo Burkholderia cepacia; e SARM: pacientes colonizados por Staphylococcus aureus resistentes a meticilina.

Tabela 1 - Características dos pacientes portadores de fibrose cística, colonizados por Staphylococcus aureus ou Pseudomonas aeruginosa no momento da realização da TCAR.a Características Grupo Sa Grupo Pa (n = 15) (n = 26) Idade, anosb 10 13 Sexo, M/F 9/6 9/17 Avaliação genética, total de pacientes 7 15 DF508/DF508 1 6 DF508/outra 1 3 Outras 5 6 Insuficiência pancreática 6 24 Colonização Pam 6 Pam + Sa 3 Pam + Panm 2 Pam + Panm + Sa 13 Pam + Panm + Sa +BGNNF 2 Sa 11 Sa + Sm 2 Sa+ BGNNF 2 M: masculino; F: feminino; Sa: Staphylococcus aureus; Pa: Pseudomonas aeruginosa; Pam: Pseudomonas aeruginosa mucoide; Panm: Pseudomonas aeruginosa não mucoide; BGNNF: bastonete gram negativo não fermentador; e Sm: Stenotrophomonas maltophilia. aValores expressos em n, exceto onde indicado. bValores expressos em média.

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& Altman, constatamos que a diferença entre os dois momentos de avaliação não aumentou à medida que a pontuação do escore aumentava. A confiabilidade interobservador para o escore total, aferida pelo CCI, foi de 0,814, evidenciando uma boa correlação entre os observadores. A análise gráfica de Bland & Altman confirmou essa correlação e demonstrou que a diferença entre os dois observadores não aumentou à medida que o escore de pontuação aumentava. A Tabela 2 descreve os resultados de confiabilidade intra e interobservador em relação a cada parâmetro isoladamente e para o escore total. A comparação dos escores obtidos para cada grupo de pacientes evidenciou que, os resultados dos escores do grupo Pa foram mais elevados que os do grupo Sa para o observador 1 (média de 13,50 ± 3,90 e mediana de 13,5 vs. média de 5,0 ± 5,28 e mediana de 3,0) e para o observador 2 (média de 11,96 ± 5,07 e mediana de 12,0 vs. média de 5,07 ± 5,65 e mediana de 5,0), com significância estatística (p < 0,001). Alterações tomográficas, tais como bronquiectasias, espessamento das paredes brônquicas, formação de tampões mucosos, comprometimento de gerações de divisões brônquicas e padrão de atenuação em mosaico, foram mais prevalentes no grupo Pa do que no grupo Sa, com significância estatística (p < 0,05). Aprisionamento aéreo e nódulo acinar foram mais prevalentes no grupo Pa, e colapso/consolidação foi mais prevalente no

grupo Sa; no entanto, esses resultados não foram estatisticamente significativos (p > 0,05).

Discussão Desde a proposta da criação de um sistema de escore para quantificar as alterações estruturais pulmonares encontradas em TCAR de pacientes com FC,(16) vários outros sistemas de escore foram descritos e demonstraram ser reprodutíveis e comparáveis. O uso dos escores tomográficos permite uniformizar a interpretação das imagens e quantificar as alterações pulmonares que traduzem a gravidade da doença. Em relação à FC, os sistemas de escore para TCAR enfatizam a importância de algumas alterações morfológicas pulmonares e seu substrato anatomopatológico. Por exemplo, a formação de tampões mucosos tem papel crucial na patogênese das bronquiectasias, enquanto o espessamento das paredes brônquicas reflete a presença de infecção crônica ou recorrente.(16) Em nosso estudo, certas alterações, como bronquiectasias, espessamento das paredes brônquicas e formação de tampões mucosos, estiveram presentes em mais de 70% das TCAR analisadas, independentemente do grupo microbiológico. Outros autores também evidenciaram essas três alterações tomográficas como as mais prevalentes nas TCAR de pacientes com FC.(1,3,17). Paralelamente à identificação das alterações mais prevalentes, os resultados do presente estudo demonstraram que o uso de um escore semiquantitativo para a detecção de

Tabela 2 - Confiabilidades intra e interobservador para a avaliação e reavaliação dos parâmetros e escore total da TCAR. Item Medida de Concordância concordância Intraobservador Interobservador Observador Observador 1 2 Gravidade das bronquiectasias 0,771 0,668 0,716 Espessamento peribrônquico 0,645 0,198 0,451 Extensão das bronquiectasias 0,815 0,806 0,778 Extensão da formação de tampões mucosos Kappa ponderado 0,645 0,581 0,578 Gerações de divisões brônquicas 0,690 0,674 0,541 Colapso/consolidação 0,377 0,556 0,391 Perfusão em mosaico 0,277 0,727 0,407 Aprisionamento aéreo 0,274 0,721 0,375 Nódulo acinar 0,511 0,411 0,648 Escore total Coeficiente de 0,824 0,892 0,814 correlação intraclasse

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anormalidades pulmonares através da TCAR em pacientes com FC permite boa concordância global tanto intraobservador, quanto interobservador, demonstrando que as medidas são reprodutíveis e confiáveis. Foi identificada boa concordância interobservador para o escore total e para três alterações tomográficas (nódulo acinar, gravidade e extensão das bronquiectasias). Um grupo de autores(11) avaliou alterações tomográficas e espirométricas em adultos com FC. Houve boa correlação interobservador para os escores totais; porém, para as alterações estruturais individualmente, a concordância foi boa somente para perfusão em mosaico, enquanto, para gravidade das bronquiectasias, comprometimento das gerações brônquicas e aprisionamento aéreo, a concordância foi fraca ou moderada. Outros autores,(3) ao avaliarem imagens de TCAR de tórax de crianças com FC através de cinco escores diferentes, demonstraram que todos os escores foram reprodutíveis, com CCI ≥ 0,74, e que os escores avaliados causavam uma maior variabilidade entre os observadores quando a pontuação era baixa, ou seja, em imagens tomográficas menos comprometidas. No presente estudo, evidenciou-se que a confiabilidade intraobservador para o escore de Bhalla modificado foi boa e se manteve estável tanto para escores totais baixos, quanto aqueles altos. O escore adotado se mostrou útil, mesmo em formas menos avançadas da doença. A comparação entre os dois grupos microbiológicos estudados (grupos Pa e Sa) evidenciou que certas alterações, como bronquiectasias, espessamento das paredes brônquicas e formação de tampões mucosos, foram efetivamente as mais prevalentes em cada um dos grupos quando observados isoladamente. No entanto, a prevalência de cada uma dessas três anormalidades foi significativamente maior no grupo Pa (> 80%) do que no grupo Sa (variação, 30-55%). Destaca-se, ainda, que as bronquiectasias estiveram presentes em 96,2% dos pacientes do grupo Pa contra 33,3% dos pacientes do grupo Sa. Essa preponderância de lesões irreversíveis, como bronquiectasias, se explica pelo maior comprometimento estrutural de vias aéreas no grupo Pa, que é cronicamente exposto à infecção/inflamação.(17,18) A presença de bronquiectasias parece ser um dos fatores mais importantes na deterioração longitudinal

da função pulmonar em FC.(12) Em um estudo realizado com 82 pacientes portadores de FC, no qual foram avaliados 12 fatores de risco para o desenvolvimento de lesões irreversíveis, como as bronquiectasias, somente a colonização por P. aeruginosa mucoide teve correlação significativa com a presença dessa alteração brônquica.(19) Em concordância com esses dados, ressalta-se que, no presente estudo, no grupo colonizado cronicamente por P. aeruginosa, todos os pacientes apresentavam o fenótipo mucoide, e a TCAR evidenciou uma prevalência significativamente maior de bronquiectasias. Poucos estudos em FC fazem referência às diferenças de pontuação de escores tomográficos em grupos microbiológicos distintos. Ressalta-se um estudo,(20) a partir de 25 crianças com FC, cujo objetivo era determinar se os escores tomográficos variavam entre pacientes infectados ou não por P. aeruginosa. As TCAR de tórax, realizadas em momento de estabilidade clínica, foram analisadas a partir de um escore tomográfico derivado do escore de Bhalla. Os resultados evidenciaram escores totais significativamente maiores para o grupo infectado por P. aeruginosa, reforçando a reconhecida associação entre a colonização por essa bactéria e a progressão da doença. As alterações tomográficas também foram analisadas isoladamente, e certos parâmetros, como espessamento das paredes brônquicas, gravidade e extensão das bronquiectasias e aprisionamento de ar, foram também mais prevalentes no grupo colonizado por essa bactéria. Corroborando tais dados, em nosso estudo, os resultados obtidos a partir dos escores totais evidenciaram valores significativamente maiores para o grupo Pa do que para o grupo Sa. Também observamos uma maior prevalência de bronquiectasias, de formação de tampões mucosos, de comprometimento de gerações de divisões brônquicas e de padrão de atenuação em mosaico no grupo Pa. Estudos sobre a aplicação de diversos escores já foram descritos, mas ainda não há nenhuma recomendação formal sobre o uso rotineiro desses sistemas.(21).Além disso, a aplicação de escores em TCAR em pacientes com FC demanda tempo e gera resistência em seu uso como rotina em centros de referência. No entanto, o presente estudo evidencia que a aplicação do escore de Bhalla modificado é possível e permite J Bras Pneumol. 2012;38(1):41-49

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a discriminação entre acometimento mais ou menos grave, identificado a partir de um marcador importante da progressão da doença, que é a colonização crônica por P. aeruginosa. Uma vez que a expectativa de vida em FC vem aumentando, impõe-se a realização de um número expressivo de exames radiológicos, reforçando a grande preocupação existente quanto à dose de radiação envolvida no método. O risco de desenvolvimento de neoplasias secundárias à exposição a doses relativamente baixas de radiação não é amplamente conhecido; porém, evidências atuais sugerem que esse risco seja baixo.(21) Sob essa ótica, embora não exista consenso a respeito da periodicidade da realização de exames tomográficos, principalmente em lactentes e crianças em idade pré-escolar, alguns centros de referência têm implementado seu uso a cada dois anos.(3) Concluindo, a pontuação total dos escores mais alta e a presença de bronquiectasias na quase totalidade dos pacientes cronicamente colonizados por P. aeruginosa evidenciam a gravidade das lesões nesse grupo e confirmam a associação da colonização crônica por P. aeruginosa com a progressão das lesões estruturais pulmonares em FC. Tais evidências corroboram a premissa de que a colonização crônica por P. aeruginosa suscita uma resposta inflamatória mais proeminente e leva a lesões estruturais mais precocemente.

Referências 1. Helbich TH, Heinz-Peer G, Eichler I, Wunderbaldinger P, Götz M, Wojnarowski C, et al. Cystic fibrosis: CT assessment of lung involvement in children and adults. Radiology. 1999;213(2):537-44. 2. Rosenfeld M, Ramsey BW, Gibson RL. Pseudomonas acquisition in young patients with cystic fibrosis: pathophysiology, diagnosis, and management. Curr Opin Pulm Med. 2003;9(6):492-7. 3. de Jong PA, Ottink MD, Robben SG, Lequin MH, Hop WC, Hendriks JJ, et al. Pulmonary disease assessment in cystic fibrosis: comparison of CT scoring systems and value of bronchial and arterial dimension measurements. Radiology. 2004;231(2):434-9. 4. Brody AS, Klein JS, Molina PL, Quan J, Bean JA, Wilmott RW. High-resolution computed tomography in young patients with cystic fibrosis: distribution of abnormalities and correlation with pulmonary function tests. J Pediatr. 2004;145(1):32-8.

J Bras Pneumol. 2012;38(1):41-49

5. Puderbach M, Eichinger M. The role of advanced imaging techniques in cystic fibrosis follow-up: is there a place for MRI? Pediatr Radiol. 2010;40(6):844-9. 6. Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. J Pediatr. 1998;132(4):589-95. 7. Nissim-Rafinia M, Kerem B, Kerem E. Molecular biology of cystic fibrosis: CFTR processing and functions, and classes of mutation. In: Hodson ME, Geddes DM, Bush A, editors. Cystic Fibrosis. London: Hodder Arnold; 2007. p. 49-58. 8. Gilligan PH, Kiska DL, Appleman MD. Cystic Fibrosis Microbiology. Cumitech 43. Washington, DC: ASM Press; 2006. 9. Leão RS, Pereira RH, Ferreira AG, Lima AN, Albano RM, Marques EA. First report of Paenibacillus cineris from a patient with cystic fibrosis. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;66(1):101-3. 10. Hansell DM, Bankier AA, MacMahon H, McLoud TC, Müller NL, Remy J. Fleischner Society: glossary of terms for thoracic imaging. Radiology. 2008;246(3):697-722. 11. Silva CI, Marchiori E, Souza Júnior AS, Müller NL; Comissão de Imagem da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Illustrated Brazilian consensus of terms and fundamental patterns in chest CT scans. J Bras Pneumol. 2010;36(1):99-123. 12. Judge EP, Dodd JD, Masterson JB, Gallagher CG. Pulmonary abnormalities on high-resolution CT demonstrate more rapid decline than FEV1 in adults with cystic fibrosis. Chest. 2006;130(5):1424-32. 13. Fleiss JL. Statistical Methods for Rates and Proportions. New York: Wiley; 1981. 14. Luiz RR. Métodos estatísticos em estudos de concordância. In Medronho RA, Bloch KV, Luiz RR, Werneck GL, editors. Epidemiologia. São Paulo: Atheneu; 2008. p. 343-69. 15. Bland JM, Altman DG. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet. 1986;1(8476):307-10. 16. Bhalla M, Turcios N, Aponte V, Jenkins M, Leitman BS, McCauley DI, et al. Cystic fibrosis: scoring system with thin-section CT. Radiology. 1991;179(3):783-8. 17. Santamaria F, Grillo G, Guidi G, Rotondo A, Raia V, de Ritis G, et al. Cystic fibrosis: when should highresolution computed tomography of the chest be obtained? Pediatrics. 1998;101(5):908-13. 18. Taccone A, Romano L, Marzoli A, Girosi D, Dell’Acqua A, Romano C. High-resolution computed tomography in cystic fibrosis. Eur J Radiol. 1992;15(2):125-9. 19. Farrell PM, Collins J, Broderick LS, Rock MJ, Li Z, Kosorok MR, et al. Association between mucoid Pseudomonas infection and bronchiectasis in children with cystic fibrosis. Radiology. 2009;252(2):534-43. 20. Robinson TE, Leung AN, Chen X, Moss RB, Emond MJ. Cystic fibrosis HRCT scores correlate strongly with Pseudomonas infection. Pediatr Pulmonol. 2009;44(11):1107-17. 21. Linnane B, Robinson P, Ranganathan S, Stick S, Murray C. Role of high-resolution computed tomography in the detection of early cystic fibrosis lung disease. Paediatr Respir Rev. 2008;9(3):168-74; quiz 174-5.

Escore tomográfico em pacientes com fibrose cística colonizados por Pseudomonas aeruginosa ou Staphylococcus aureus

Sobre os autores Tania Wrobel Folescu

Pneumologista Pediátrica. Serviço de Pneumologia Pediátrica, Instituto Fernandes Figueira, Fundação Oswaldo Cruz – IFF-FIOCRUZ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Elizabeth de Andrade Marques

Professora. Disciplina de Microbiologia, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Márcia Cristina Bastos Boechat

Chefe do Serviço de Radiologia, Instituto Fernandes Figueira, Fundação Oswaldo Cruz – IFF-FIOCRUZ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Pedro Daltro

Radiologista Pediátrico. Serviço de Radiologia, Instituto Fernandes Figueira, Fundação Oswaldo Cruz – IFF-FIOCRUZ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Laurinda Yoko Shinzato Higa

Chefe do Serviço de Pneumologia. Instituto Fernandes Figueira, Fundação Oswaldo Cruz – IFF-FIOCRUZ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Renata Wrobel Folescu Cohen

Médica Residente de Pediatria. Instituto Fernandes Figueira, Fundação Oswaldo Cruz – IFF-FIOCRUZ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

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Original Article Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations and glutathione S-transferase null genotypes in cystic fibrosis patients in Brazil*, ** Mutações do gene cystic fibrosis transmembrane conductance regulator e deleções dos genes glutationa S-transferase em pacientes com fibrose cística no Brasil

Carmen Silvia Passos Lima, Manoela Marques Ortega, Fernando Augusto Lima Marson, Roberto Zulli, Antônio Fernando Ribeiro, Carmen Silvia Bertuzzo

Abstract Objective: To determine the effects that mutation of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene and deletion of the glutathione S-transferase (GST) genes mu-1 (GSTM1) and theta-1 (GSTT1) have on the clinical course of cystic fibrosis (CF) in patients residing in the southeastern region of Brazil. Methods: The study sample consisted of all consecutive CF patients treated at the Hospital de Clínicas School of Medical Sciences of the State University at Campinas between March of 2002 and March of 2005. We included 66 CF patients. Genomic DNA was analyzed by polymerase chain reaction and restriction endonuclease digestion for the identification of the genotypes. Results: The ΔF508 mutation of the CFTR gene was found in 44 patients (66.7%). The null genotypes GSTM1, GSTT1 and GSTM1/GSTT1 were found in 40.9%, 15.2%, and 3.0% of the patients, respectively. The ΔF508 CFTR mutation was more common in patients diagnosed with CF before 2.5 years of age than in those diagnosed later (75.5% vs. 41.2%; p = 0.008). The frequency of the ΔF508 CFTR mutation, as well as of the GSTM1 and GSTT1 genotypes, was not found to be associated with gender, ethnicity, pulmonary disease status, or pancreatic disease status. Conclusions: When the patients were stratified by clinical and epidemiological features, the frequencies of the GSTM1 and GSTT1 null genotypes were similar, suggesting that the inherited absence of these enzymatic pathways does not alter the course of CF. However, the high frequency of the ΔF508 CFTR mutation found in younger children suggests that it influences the age at diagnosis of CF in this region of Brazil. Keywords: Cystic fibrosis; Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; Glutathione transferase.

Resumo Objetivo: Determinar os efeitos que a mutação do gene cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) e da deleção dos genes glutationa S-transferase (GST) mu-1 (GSTM1) e teta-1 (GSTT1) têm na evolução clínica da fibrose cística (FC) em pacientes da região sudeste do Brasil. Métodos: Entre março de 2002 e março de 2005, incluímos no estudo todos os pacientes consecutivos de FC atendidos no Departamento de Pediatria do Hospital de Clínicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas. O DNA genômico de 66 pacientes com FC foi analisado por reação em cadeia da polimerase e digestão com endonuclease de restrição para a identificação dos genótipos. Resultados: A mutação ΔF508 do gene CFTR foi identificada em 44 (66.7%) pacientes. As deleções dos genes GSTM1, GSTT1 e da combinação nula GSTM1/GSTT1 foram identificadas em 40,9%, 15,2% e 3,0% dos pacientes, respectivamente. A mutação ΔF508 do gene CFTR foi mais comum em pacientes diagnosticados com FC antes dos 2,5 anos de idade que naqueles diagnosticados mais tarde (75,5% vs. 41,2%; p = 0,008). Foram observadas frequências similares da mutação ΔF508 do gene CFTR e dos genótipos GSTM1 e GSTT1 nos pacientes, independentemente do sexo, etnia ou status da doença pulmonar ou pancreática. Conclusões: Quando os pacientes foram estratificados por aspectos clínicos e epidemiológicos, as frequências dos genótipos GSTM1 e GSTT1 nulos foram semelhantes, sugerindo que a ausência herdada dessas vias enzimáticas não altera o curso da FC. Em contraste, a alta frequência da mutação ΔF508 no gene CFTR encontrada em pacientes mais jovens sugere que essa mutação influencia a idade no momento do diagnóstico de FC nessa região do país. Descritores: Fibrose cística; Regulador de condutância transmembrana em fibrose cística; Glutationa transferase. * Study carried out at the State University at Campinas School of Medical Sciences, Campinas, Brazil. Correspondence to: Carmen Silvia Passos Lima. Department of Internal Medicine, State University at Campinas School of Medical Sciences, Rua Alexander Fleming, 181, Cidade Universitária Zeferino Vaz, CEP 13083-970, Campinas, SP, Brasil. Tel/Fax: 55 19 3521-7496. E-mail: carmenl@fcm.unicamp.br Financial support: This study received financial support from the Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo Research Foundation). Submitted: 19 September 2011. Accepted, after review: 31 October 2011. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

J Bras Pneumol. 2012;38(1):50-56

Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations and glutathione S-transferase null genotypes in cystic fibrosis patients in Brazil

Introduction

Methods

Cystic fibrosis (CF) is one of the most common severe autosomal recessive genetic diseases among populations of northern European descent. The major clinical manifestations of the disorder are chronic sinopulmonary disease and pancreatic exocrine insufficiency.(1) There is considerable heterogeneity among individuals with CF in terms of the severity of the disease. Attempts to link phenotypes to specific CF transmembrane conductance regulator (CFTR) gene mutations have been successful, particularly for pancreatic disease status.(2-5) This correlation, however, has not completely held for pulmonary disease, which can vary markedly among patients with the same CFTR gene mutation.(6) The severity of pulmonary disease in CF seems to be influenced by other mutations located out of the CFTR gene locus,(7,8) such as the those occurring in the glutathione S-transferase (GST) enzymes.(9-13) Glutathione is a major local pulmonary antioxidant that is present in the epithelial lining fluid. The GST enzymes detoxify harmful organic hydroperoxides that are formed as a result of exposure to oxidant stress, such as those found in the lungs of patients with CF,(14) by conjugating them with glutathione, thereby potentially preventing further pulmonary damage. The genes GST mu-1 (GSTM1) and GST theta-1 (GSTT1) are polymorphic in humans and are absent or homozygous null, resulting in a lack of active proteins, in approximately 40% and 20% of normal individuals, respectively.(15) In CF, there is no consensus regarding the roles of the GSTM1 and GSTT1 null genotypes in the severity of lung disease(9-13) and pancreatic disease.(9) Among Whites in Brazil, CF is one of the most common severe inherited diseases.(16) Short survival due to pulmonary disease has been described in CF patients treated at our hospital. (16) However, the modifiers of disease severity, if any, are still unknown. Therefore, we considered it necessary to identify the CFTR mutation, as well as the GSTM1 and GSTT1 genotypes, in CF patients in Brazil, in order to determine whether these genetic factors influence the clinical course of the disease in the southeastern region of the country.

The study sample consisted of all consecutive CF patients treated in the Hospital de Clinicas of the State University of Campinas, located in the city of Campinas, Brazil, between March of 2002 and March of 2005. The diagnosis of CF was based on signs and symptoms, such as failure to thrive, meconium ileus, vomiting, abdominal pain, diarrhea, steatorrhea, and recurrent pulmonary infections. Two tests of chloride concentration in sweat, with results equal to or greater than 60 mEq/L and performed by the classical pilocarpine test,(17) were required for confirmation of the diagnosis. We considered the age at diagnosis of CF, as well as the current severity of the pulmonary and pancreatic diseases, as measured by the Shwachman score. (18) All procedures were carried out in accordance with the ethical principles of the institutional guidelines, and all patients or their relatives gave written informed consent. Genomic DNA of peripheral blood was used for the genotyping of all CF patients. The ΔF508 CFTR mutation was detected directly by polymerase chain reaction (PCR; Figure 1a).(19) The G542X, G551D, R553X, R1162X, W1282X, and N1303K mutations of the CFTR gene were analyzed by restriction endonuclease digestion of the PCR products.(20) The genes GSTM1, GSTT1 and β-globin (as a reaction control) were amplified by multiplex-PCR (Figure 1b).(21) The patients were stratified by the pattern of CFTR gene mutation (homozygous ΔF508 mutation, heterozygous ΔF508 mutation, and other or unknown CFTR mutations) and GSTM1 and GSTT1 gene mutations (present or with homozygous deletion). We used the chi-square test or Fisher’s exact test to calculate the statistical significance of differences in age (< 1.0 year vs. ≥ 1.0 year; and < 2.5 years vs. ≥ 2.5 years); gender (male vs. female); ethnic origin (White vs. AfricanBrazilian); and lung and pancreatic exocrine status (excellent/good/mild vs. moderate/ severe); and GSTM1 and GSTT1 genotypes (present vs. null), isolated or in combination. The associations of genotypes and clinical variables were also evaluated by multivariate analysis using a logistic regression model. Factors with a p ≤ 0.05 were considered statistically significant. J Bras Pneumol. 2012;38(1):50-56

Lima CSP, Ortega MM, Marson FAL, Zulli R, Ribeiro AF, Bertuzzo CS

Figure 1 - Polymerase chain reaction for the detection of the ΔF508 mutation in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene, as well as of the deletion of glutathione S-transferase (GST) genes mu-1 (GSTM1) and theta-1 (GSTT1), in cystic fibrosis. In a, 12% polyacrylamide gel stained with ethidium bromide showing 45-bp and 48-bp fragments, corresponding to the mutant and normal alleles, respectively. Lane 1 shows the result from an individual with the homozygous ΔF508 mutation; lanes 2, 4, and 5 show the results of individuals without the ΔF508 mutation, whereas lane 3 shows the result from a heterozygous individual. A control sample without DNA and a 10-bp DNA ladder are presented in lanes 6 and 7, respectively. In b, 2% agarose gel stained with ethidium bromide showing 273-bp, 480-bp, and 630-bp fragments, corresponding to the genes GSTM1, GSTT1, and β-globin (as a reaction control), respectively. Lane 1 also shows a 100-bp DNA ladder. Lanes 2 and 8 show the results from individuals with the GSTM1 and GSTT1 genes. Lanes 3 and 6 show a combined homozygous GSTM1 and GSTT1 deletion. Lanes 4 and 5 show the results from individuals with homozygous deletion of GSTM1, whereas lane 7 shows the results from an individual with homozygous deletion of GSTT1.

All analyses were performed using the statistical package SAS System for Windows, version 8.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Results The study involved 66 patients with CF (Table 1). The median age of the patients at diagnosis was 1.0 year (range, 0.1-15.0 years). At the time of CF diagnosis, 27 of the patients were younger than 1.0 year of age, 39 were at least 1.0 year old, 49 were under 2.5 years of age, and 17 were over 2.5 years of age. Males and females were similarly represented in the study. Almost all individuals were White. Moderate and severe forms of CF were found in 57.6% of the patients. The prevalences of these forms of the disease were similar in patients under and over 1.0 year of age (59.2% and 56.4%, respectively; p = 1.00), as well as in those under and over 2.5 years of age (61.2% and 47.1%, respectively; p = 0.40). The ΔF508 CFTR mutation was identified in 44 of the 66 patients (66.7%). The homozygous and heterozygous mutations were seen in 17 (25.8%) and in 27 (40.9%), respectively. The G542X, R1162X, and N1303K mutations J Bras Pneumol. 2012;38(1):50-56

of the CFTR gene were found in heterozygosis in 8 (12.1%), 2 (3.0%), and 1 (1.5%) of the patients, respectively. The G551D, R553X, and W1282X mutations were not found in any of our patients. We found that 19 of the patients did not have any of the mutations studied. The allelic frequencies of the ΔF508, G542X, R1162X, and N1303K mutations of the CFTR gene were 0.462, 0.061, 0.015, and 0.008, respectively. The frequencies of the homozygous and heterozygous ΔF508 CFTR mutations were similar in patients under and over 1.0 year of age (34.8% and 31.8%, respectively; p = 0.18). However, such mutations were more common in patients under 2.5 years of age than in the older patients (75.5% vs. 41.2%; p = 0.008). No significant differences regarding gender, ethnic origin, or lung/exocrine pancreatic disease status were observed among the CF patients in relation to the distinct patterns of the CFTR mutation. Similar frequencies of the G542X, R1162X, and N1303K mutation patterns of the CFTR gene (data not shown), as well as of the GSTM1, GSTT1, and GSTM1/GSTT1 null genotypes, were seen in patients under and over 1.0 year of age (data not shown). The same was

Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations and glutathione S-transferase null genotypes in cystic fibrosis patients in Brazil

Table 1 - The mutations of the CFTR gene and GSTM1 and GSTT1 null genotypes in variables in cystic fibrosis patients. Variable n CFTR mutation GSTM1 GSTT1 With Without Null Null ΔF508 ΔF508 n (%) n (%) n (%) n (%) Age, yearsa < 2.5* 49 37 (75.5) 12 (24.5) 22 (44.9) 6 (12.2) ≥ 2.5* 17 7 (41.2) 10 (58.8) 5 (29.4) 4 (23.5) Gender 66 Male 35 22 (62.9) 13 (37.1) 16 (45.7) 7 (20.0) Female 31 22 (71.0) 9 (29.0) 11 (35.4) 3 (9.7) Ethnic group 66 White 65 43 (66.2) 22 (33.8) 27 (41.5) 9 (13.9) African-Brazilian 1 1 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0) Lung disease statusb 66 Mildc 36 24 (66.7) 12 (33.3) 16 (44.4) 6 (16.7) Severed 30 20 (66.7) 10 (33.3) 11 (36.7) 4 (13.3) Exocrine pancreatic disease statusb 66 Mildc 28 18 (64.3) 10 (35.7) 12 (42.9) 5 (17.9) Severed 38 26 (68.4) 12 (31.6) 15 (39.5) 5 (13.2)

relation to the clinical

GSTM1/GSTT1 One null

Both null

n (%)

26 (53.1) 7 (41.2)

1 (2.0) 1 (5.9)

19 (54.3) 14 (45.2)

2 (5.7) 0 (0.0)

32 (49.2) 1 (100.0)

2 (3.1) 0 (0.0)

20 (55.6) 13 (43.3)

1 (2.8) 1 (3.3)

15 (53.6) 18 (47.4)

1 (3.6) 1 (2.6)

Age at diagnosis of the disease. bDefined using the Shwachman score. cIncluding excellent, good, and mild status. dIncluding moderate and severe status. *p = 0.02 for the comparison of frequencies of homozygous and heterozygous ΔF508 CFTR mutation in patients under and over 2.5 years of age; OR = 5.0 (95% CI: 1.5-16.7), and p = 0.008 was obtained for the same analysis when results were adjusted by the multivariate analysis. a

true for patients under and over 2.5 years of age at diagnosis, regardless of gender, ethnic origin, or lung/exocrine pancreatic disease status (Table 1). Similar frequencies of the distinct patterns of the CFTR mutations in combination with the genotypes GSTM1 null, GSTT1 null, and GSTM1/GSTT1 null were seen in patients under and over 1.0 year of age (data not shown). After multivariate analysis, the frequencies of the genotypes were also similar among patients stratified by age (< 2.5 and ≥ 2.5 years of age), gender, ethnic origin, and lung/exocrine pancreatic disease status (Table 2). No differences in age, gender, ethnic origin, or lung/exocrine pancreatic disease status were seen among the patients with the G542X, R1162X, or N1303K mutations in the CFTR gene combined with the GSTM1, GSTT1, or GSTM1/GSTT1 null genotypes (data not shown).

Discussion The distribution of the patients enrolled in the study by age at diagnosis, gender, ethnic origin, and severity of lung/exocrine pancreatic disease status showed that our CF patients were similar to those in other countries.(1) The

ΔF508 CFTR gene mutation was the most common mutation found in our study, which corroborates other reports from the same region of Brazil,(16,22-25) as well as international reports.(26,27) Other mutations of the CFTR gene, such as R1162X and N1303K, were less common in our CF patients,(22,24,28) as has been reported for CF patients in other parts of the world.(27) The frequencies of the GSTM1 and GSTT1 null genotypes in the CF patients in our study were similar to those found in healthy individuals, in Brazil(29) and elsewhere.(15) Therefore, our sample seems to be representative of CF patients throughout the world. We found a high frequency of the ΔF508 CFTR mutation in patients diagnosed with the disease before 2.5 years of age in comparison with those diagnosed later. However, we found no difference in the frequencies of the gene mutation in patients stratified by lung/pancreatic disease status. Because the frequencies of the moderate and severe forms of CF were similar in the patients under and over 2.5 years of age, the combination of the ΔF508 CFTR gene mutation and the diagnosis of the disease at a younger age suggests that the mutation provokes more symptoms or makes symptoms more persistent, J Bras Pneumol. 2012;38(1):50-56

Lima CSP, Ortega MM, Marson FAL, Zulli R, Ribeiro AF, Bertuzzo CS

Table 2 - The ΔF508 CFTR gene pattern combined with the GSTM1 and GSTT1 null genotypes in cystic fibrosis patients stratified by clinical variables. Variable GSTM1 null GSTT1 null GSTM1/GSTT1 null With Without With Without With Without ΔF508 ΔF508 ΔF508 ΔF508 ΔF508 ΔF508 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Age, yearsa < 2.5* 16 (72.7)d 6 (27.3) 6 (100.0) 0 (0.0) 1 (100.0) 0 (0.0) ≥ 2.5* 1 (20.0) 4 (80.0) 2 (50.0) 2 (50.0) 0 (0.0) 1 (100.0) Gender Male 9 (56.3) 7 (43.8) 6 (85.7) 1 (14.3) 1 (50.0) 1 (50.0) Female 8 (72.7) 3 (27.3) 2 (66.7) 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) Ethnic group White African-Brazilian Lung disease statusb Mildc Severed Exocrine pancreatic disease statusb Mildc Severed

17 (63.0) 0 (0.0)

10 (37.0) 0 (0.0)

7 (87.5) 1 (100.0)

2 (12.5) 0 (0.0)

1 (50.0) 0 (0.0)

11 (68.8) 6 (54.5)

5 (31.3) 5 (45.5)

6 (100.0) 2 (50.0)

0 (0.0) 2 (50.0)

1 (100.0) 0 (0.0)

0 (0.0) 1 (100.0)

9 (75.0) 8 (53.3)

3 (25.0) 7 (46.7)

5 (100.0) 3 (60.0)

0 (0.0) 2 (40.0)

1 (100.0) 0 (0.0)

0 (0.0) 1 (100.0)

Age at diagnosis of the disease. bDefined using the Shwachman score. cIncluding excellent, good, and mild status. Including moderate and severe status. *p = 0.06 for the comparison of the frequencies of the GSTM1 null genotype and ΔF508 CFTR mutation in patients under and over 2.5 years of age; OR = 14.05 (95% CI: 0.76-260.25), and p = 0.76 was obtained for the same analysis when results were adjusted by the multivariate analysis. a

which might prompt the parents of patients with this mutation to seek medical advice sooner. The ΔF508 mutation results in the production of an abnormally folded CFTR that is not trafficked normally to the apical cell membrane.(30) In fact, there is evidence that the gene abnormality alone does not affect the severity of the lung disease.(6,16,26) This seems to be influenced by other mutations located out of the CFTR locus. In addition, the association between the ΔF508 mutation and the severity of pancreatic exocrine insufficiency in CF patients has been consistently demonstrated.(2,5) Therefore, it is noteworthy that our sample size (n = 66) might not have been sufficient to detect associations between the ΔF508 mutation in the CFTR gene and the clinical features, and that the method used for determining the lung/ pancreatic disease status (the Shwachman score) might have been inappropriate for the purposes of this study. In addition, a second mild allele accompanying the ΔF508 mutation might have protected our patients against severe pancreatic disease, as previously described.(2,5) It is also J Bras Pneumol. 2012;38(1):50-56

possible that our patients did not survive long enough to present pancreatic dysfunction. We found no differences between the patients with the GSTM1 or GSTT1 genes and those without in terms of age, gender, ethnic origin, or lung/pancreatic disease status, suggesting that the GST enzymes do not alter the clinical characteristics of CF patients in our region. The GST multigene family of detoxifying enzymes is involved in protecting various tissue types from oxidative damage. The homozygous GSTM1 null genotype has been associated with greater lung disease severity and decreased survival in CF patients,(9-11,13) although there are conflicting data.(12) In addition, we found that the inherited absence of the GSTM1(9) and GSTT1(11,12) enzymes was not associated with the severity of pancreatic or lung disease. Although the absence of these GST proteins might have altered the clinical function of our CF patients, their influence might not have been strong enough to be detected in our sample. Furthermore, the ΔF508 CFTR mutation combined with the GSTM1 or GSTT1 null genotypes were also equally distributed among our CF patients, stratified by the clinical

Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations and glutathione S-transferase null genotypes in cystic fibrosis patients in Brazil

characteristics. However, our sample size was too small to permit consistent conclusions to be drawn regarding the association of these genotypes with the clinical manifestations of the disease. In conclusion, our data provide preliminary evidence that the GST detoxifying enzymes do not influence the course of CF, but that the ΔF508 mutation alters the age at diagnosis of the disease. However, epidemiological studies involving larger samples of patients should be carried out in order to clearly identify the roles that these mutations play in the population of CF patients in Brazil.

References 1. Welsh MJ, Tsui LC, Boat TF, Beaudet AL. Cystic fibrosis. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Vall D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 871-9. 2. Kristidis P, Bozon D, Corey M, Markiewicz D, Rommens J, Tsui LC, et al. Genetic determination of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis. Am J Hum Genet. 1992;50(6):1178-84. 3. Zielenski J. Genotype and phenotype in cystic fibrosis. Respiration. 2000;67(2):117-33. 4. Naruse S, Kitagawa M, Ishiguro H, Fujiki K, Hayakawa T. Cystic fibrosis and related diseases of the pancreas. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2002;16(3):511-26. 5. Lee JH, Choi JH, Namkung W, Hanrahan JW, Chang J, Song SY, et al. A haplotype-based molecular analysis of CFTR mutations associated with respiratory and pancreatic diseases. Hum Mol Genet. 2003;12(18):2321-32. 6. Lester LA, Kraut J, Lloyd-Still J, Karrison T, Mott C, Billstrand C, et al. Delta F508 genotype does not predict disease severity in an ethnically diverse cystic fibrosis population. Pediatrics. 1994;93(1):114-8. 7. Slieker MG, Sanders EA, Rijkers GT, Ruven HJ, van der Ent CK. Disease modifying genes in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2005;4 Suppl 2:7-13. 8. Collaco JM, Cutting GR. Update on gene modifiers in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2008;14(6):559-66. 9. Baranov VS, Ivaschenko T, Bakay B, Aseev M, Belotserkovskaya R, Baranova H, et al. Proportion of the GSTM1 0/0 genotype in some Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and some multifactorial diseases. Hum Genet. 1996;97(4):516-20. 10. Hull J, Thomson AH. Contribution of genetic factors other than CFTR to disease severity in cystic fibrosis. Thorax. 1998;53(12):1018-21. 11. Gilliland FD, Gauderman WJ, Vora H, Rappaport E, Dubeau L. Effects of glutathione-S-transferase M1, T1, and P1 on childhood lung function growth. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(5):710-6. 12. Flamant C, Henrion-Caude A, Boëlle PY, Brémont F, Brouard J, Delaisi B, et al. Glutathione-S-transferase M1, M3, P1 and T1 polymorphisms and severity of lung disease in children with cystic fibrosis. Pharmacogenetics. 2004;14(5):295-301.

13. Korytina GF, Iaibaeva DG, Viktorova TV. Polymorphism of glutathione-S-transferase M1 and P1 genes in patients with cystic fibrosis and chronic respiratory tract diseases [Article in Russian]. Genetika. 2004;40(3):401-8. 14. Hull J, Vervaart P, Grimwood K, Phelan P. Pulmonary oxidative stress response in young children with cystic fibrosis. Thorax. 1997;52(6):557-60. 15. Hengstler JG, Arand M, Herrero ME, Oesch F. Polymorphisms of N-acetyltransferases, glutathione S-transferases, microsomal epoxide hydrolase and sulfotransferases: influence on cancer susceptibility. Recent Results Cancer Res. 1998;154:47-85. 16. Alvarez AE, Ribeiro AF, Hessel G, Bertuzzo CS, Ribeiro JD. Cystic fibrosis at a Brazilian center of excellence: clinical and laboratory characteristics of 104 patients and their association with genotype and disease severity [Article in Portuguese]. J Pediatr (Rio J). 2004;80(5):371-9. 17. Gibson LE, Cooke RE. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pediatrics. 1959;23(3):545-9. 18. Shwachman H, Kulczycki LL. Long-term study of one hundred five patients with cystic fibrosis; studies made over a five- to fourteen-year period. AMA J Dis Child. 1958;96(1):6-15. 19. Rommens J, Kerem BS, Greer W, Chang P, Tsui LC, Ray P. Rapid nonradioactive detection of the major cystic fibrosis mutation. Am J Hum Genet. 1990;46(2):395-6. 20. Tsui LC, Rommens J, Kerem B, Rozmahel R, Zielenski J, Kennedy D, et al. Molecular genetics of cystic fibrosis. Adv Exp Med Biol. 1991;290:9-17; discussion 17-8. 21. Arruda VR, Lima CS, Grignoli CR, de Melo MB, LorandMetze I, Alberto FL, et al. Increased risk for acute myeloid leukaemia in individuals with glutathione S-transferase mu 1 (GSTM1) and theta 1 (GSTT1) gene defects. Eur J Haematol. 2001;66(6):383-8. 22. Bernardino AL, Ferri A, Passos-Bueno MR, Kim CE, Nakaie CM, Gomes CE, et al. Molecular analysis in Brazilian cystic fibrosis patients reveals five novel mutations. Genet Test. 2000;4(1):69-74. 23. Okay TS, Oliveira WP, Raiz-Júnior R, Rodrigues JC, Del Negro GM. Frequency of the deltaF508 mutation in 108 cystic fibrosis patients in Sao Paulo: comparison with reported Brazilian data. Clinics (Sao Paulo). 2005;60(2):131-4. 24. Raskin S, Pereira-Ferrari L, Reis FC, Abreu F, Marostica P, Rozov T, et al. Incidence of cystic fibrosis in five different states of Brazil as determined by screening of p.F508del, mutation at the CFTR gene in newborns and patients. J Cyst Fibros. 2008;7(1):15-22. 25. Perone C, Medeiros GS, del Castillo DM, de Aguiar MJ, Januário JN. Frequency of 8 CFTR gene mutations in cystic fibrosis patients in Minas Gerais, Brazil, diagnosed by neonatal screening. Braz J Med Biol Res. 2010;43(2):134-8. 26. Alonso MJ, Heine-Suñer D, Calvo M, Rosell J, Giménez J, Ramos MD, et al. Spectrum of mutations in the CFTR gene in cystic fibrosis patients of Spanish ancestry. Ann Hum Genet. 2007;71(Pt 2):194-201. 27. Alibakhshi R, Kianishirazi R, Cassiman JJ, Zamani M, Cuppens H. Analysis of the CFTR gene in Iranian cystic fibrosis patients: identification of eight novel mutations. J Cyst Fibros. 2008;7(2):102-9. 28. Goloni-Bertollo EM, Rossit AR, Junior JB, Fett-Conte AC, Raskin S. CFTR molecular analysis reveals infrequent

J Bras Pneumol. 2012;38(1):50-56

Lima CSP, Ortega MM, Marson FAL, Zulli R, Ribeiro AF, Bertuzzo CS

allele frequencies in nine cystic fibrosis patients from São Paulo State, Brazil. Hum Biol. 2003;75(3):393-8. 29. Hatagima A, Klautau-Guimarães MN, Silva FP, Cabello PH. Glutathione S-transferase M1 (GSTM1)

polymorphism in two Brazilian populations. Genet Mol Biol. 2000;23(4):709-13. 30. Merlo CA, Boyle MP. Modifier genes in cystic fibrosis lung disease. J Lab Clin Med. 2003;141(4):237-41.

About the authors Carmen Silvia Passos Lima

Professor. State University at Campinas School of Medical Sciences, Campinas (SP) Brazil.

Manoela Marques Ortega

Researcher. State University at Campinas School of Medical Sciences, Campinas (SP) Brazil.

Fernando Augusto Lima Marson

Researcher. State University at Campinas School of Medical Sciences, Campinas (SP) Brazil.

Roberto Zulli

Statistician. State University at Campinas School of Medical Sciences, Campinas (SP) Brazil.

Antônio Fernando Ribeiro

Researcher. State University at Campinas School of Medical Sciences, Campinas (SP) Brazil.

Carmen Silvia Bertuzzo

Professor. State University at Campinas School of Medical Sciences, Campinas (SP) Brazil.

J Bras Pneumol. 2012;38(1):50-56

Artigo Original Influenza pandêmica A (H1N1) 2009: fatores de risco para o internamento* Pandemic influenza A (H1N1) 2009: risk factors for hospitalization

Luana Lenzi, Ângela Maron de Mello, Lineu Roberto da Silva, Mônica Holtz Cavichiolo Grochocki, Roberto Pontarolo

Resumo Objetivo: Avaliar os aspectos da influenza pandêmica A (H1N1) 2009 em pacientes hospitalizados a fim de identificar os fatores de risco para o internamento e, consequentemente, para o agravamento da doença. Métodos: Estudo observacional e retrospectivo realizado entre março e dezembro de 2010. Os dados foram coletados a partir do Sistema Nacional de Agravos de Notificação do Ministério da Saúde. Foram incluídos somente os pacientes hospitalizados e não hospitalizados com confirmação laboratorial da infecção durante o período de estudo. As variáveis referentes às características demográficas e clínicas foram avaliadas estatisticamente a fim de comparar as taxas de internamento na presença ou na ausência desses fatores. Os fatores de risco foram identificados por regressão logística. Resultados: Foram incluídos no estudo 4.740 pacientes com confirmação laboratorial da infecção. Desses, 1.911 foram internados, e 258 (13,5%) foram a óbito. Os fatores de risco para o internamento foram idade (faixa etária de 20 a 29 anos), etnia negra ou indígena, presença de algumas comorbidades (cardiopatias, pneumopatias, nefropatias, hemoglobinopatia, imunodepressão, diabetes, obesidade, puerpério e tabagismo), número alto de comorbidades associadas, e alguns sintomas (dispneia, diarreia, vômito, dor torácica, hemoptise, pneumonia e sibilos). Níveis maiores de escolaridade e uso precoce do oseltamivir foram relacionados a fatores de proteção. A hospitalização contribuiu para o aumento da sobrevida. Conclusões: O conhecimento das características epidemiológicas que podem estar associadas a internação, gravidade da doença e mortalidade podem ser úteis na adoção de medidas preventivas e no diagnóstico e tratamento precoce da doença, colaborando para a diminuição dos óbitos e da necessidade de hospitalização. Descritores: Vírus da influenza A subtipo H1N1; Hospitalização; Fatores de risco; Oseltamivir.

Abstract Objective: To evaluate pandemic influenza A (H1N1) 2009 in hospitalized patients in order to identify risk factors for hospitalization and, consequently, for the worsening of the disease. Methods: This retrospective observational study was conducted between March and December of 2010. The data were collected from the Brazilian Ministry of Health National Case Registry Database. We included only patients (inpatients and outpatients) in whom H1N1 infection was confirmed (via laboratory testing) during the study period. The variables regarding demographic and clinical characteristics were statistically evaluated in order to compare the hospitalization rates in the presence or absence of these factors. Risk factors were identified by logistic regression analysis. Results: We included 4,740 patients with laboratory confirmation of H1N1 infection. Of these, 1,911 individuals were hospitalized, and 258 (13.5%) died. The risk factors for hospitalization were age (20-29 years), African or Indigenous ethnicity, presence of specific comorbidities (heart disease, lung disease, kidney disease, hemoglobinopathy, immunosuppression, diabetes, obesity, puerperium, and smoking), a high number of comorbidities, and specific symptoms (dyspnea, diarrhea, vomiting, chest pain, hemoptysis, pneumonia, and wheezing). Higher levels of education and early use of oseltamivir were found to be protective factors. Hospitalization contributed to an increase in survival. Conclusions: Knowledge of the epidemiological characteristics that can be associated with hospitalization, disease severity, and mortality can be helpful in the adoption of preventive measures, as well as in the early diagnosis and treatment of disease, which might contribute to the reduction in the numbers of hospitalizations and deaths. Keywords: Influenza A virus, H1N1 subtype; Hospitalization; Risk factors; Oseltamivir.

*Trabalho realizado na Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil. Endereço para correspondência: Roberto Pontarolo. Rua Prefeito Lothário Meissner, 632, Jardim Botânico, CEP 80210-170, Curitiba, PR, Brasil. Tel. 55 41 3360-4094. E-mail: pontarolo@ufpr.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 14/07/2011. Aprovado, após revisão, em 14/10/2011.

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Lenzi L, Mello AM, Silva LR, Grochocki MHC, Pontarolo R

Introdução

Métodos

A influenza possui distribuição universal, ocorrendo habitualmente na forma sazonal ou endêmica, com surtos localizados.(1) Entretanto, devido à capacidade do vírus de sofrer mutações frequentes, quando a população entra em contato com uma nova variante viral, podem ocorrer episódios de epidemia ou pandemia. (2) Sua capacidade de propagação e difusão é elevada e pode repercutir sobre a morbidade e a mortalidade de grupos específicos da população.

Trata-se de um estudo observacional e retrospectivo, realizado entre março e dezembro de 2010. Utilizou-se como fonte de dados o Cadastro de Notificação da Influenza Pandêmica A (H1N1) 2009 do Sistema Nacional de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) do Ministério da Saúde, Brasil.(14) As consultas para a obtenção da base de dados foram realizadas por meio eletrônico e pela avaliação direta dos formulários de notificação da doença, os quais foram disponibilizados pelo Centro de Informações Estratégicas em Vigilância em Saúde da Secretaria de Estado da Saúde do Paraná. A população do estudo foi composta por pacientes do estado do Paraná que foram hospitalizados em decorrência da infecção pelo vírus da influenza pandêmica A (H1N1) 2009, com diagnóstico realizado por transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase. Para o estudo dos fatores que apresentaram relação com o internamento foram incluídas as seguintes variáveis: idade, etnia, escolaridade, comorbidades, principais sinais e sintomas, desfechos (cura e óbito), tratamento com oseltamivir, data do início dos sintomas, data do internamento, tempo para o início do tratamento a partir do início dos sintomas, resultados de radiografia de tórax e vacinação contra a influenza. Foram considerados vacinados os indivíduos que responderam afirmativamente no campo referente à vacinação contra influenza, independentemente da data de recebimento da vacina. Consideraram-se como principais sintomas aqueles abordados no formulário de notificação, registrados como “sim” ou “não” separadamente, e os de livre entrada (campo “outros”) que apresentavam uma relação significativa com o desfecho internamento entre os pacientes incluídos no estudo. A diferenciação entre pacientes internados e pacientes não internados foi realizada pela informação “sim” ou “não” coletada do campo “hospitalização” do formulário de notificação do SINAN. A informação sobre o tratamento com oseltamivir foi obtida do campo “observações” (livre entrada). Somente foram consideradas as informações dos pacientes que iniciaram o tratamento antes da internação, a fim de realizarmos as comparações com os pacientes não internados.

(3,4)

Geralmente, a influenza apresenta-se como uma infecção viral assintomática ou oligossintomática com evolução benigna e autolimitada. No entanto, a gravidade da doença pode ser alterada pelos diferentes contextos geográficos e condições sazonais, podendo variar, ainda, em função de o vírus adaptar-se ou não ao seu novo hospedeiro.(5-9) As principais causas de mortalidade são devidas ao comprometimento respiratório, que eleva a gravidade clínica do paciente. O intenso comprometimento respiratório associado aos quadros graves de influenza é descrito como síndrome respiratória aguda grave.(10,11) Ao findar o surto da doença, a nova variante viral passa a circular entre a população, concomitantemente ao vírus sazonal.(12) Por esse motivo, justifica-se a necessidade do pleno conhecimento sobre a doença, a evolução clínica e os fatores de risco para complicações e para o óbito. Os estudos epidemiológicos e clínicos realizados até o momento indicaram que a pandemia de influenza A (H1N1) 2009 possuía características significativamente diferentes da infecção causada pela gripe sazonal. Portanto, a obtenção de informações sobre o espectro clínico das manifestações e sobre os fatores de risco para a forma grave da doença, assim como sobre o tratamento e a evolução em pacientes com a influenza pandêmica A (H1N1) 2009, é de elevada importância.(13) Assim, sabendo-se que os casos mais graves foram internados, conhecendo-se as características desses indivíduos e a relação dessas características com a necessidade de hospitalização, pode-se investigar quais foram os fatores de risco para as complicações e, consequentemente, da possibilidade de óbito pela doença. J Bras Pneumol. 2012;38(1):57-65

Influenza pandêmica A (H1N1) 2009: fatores de risco para o internamento

Na análise estatística, buscou-se comparar as taxas de internamento nos pacientes, categorizados de acordo com a presença ou a ausência de cada uma das variáveis pesquisadas. Essas comparações foram realizadas pelo teste do qui-quadrado, para variáveis categóricas, e pelo teste t de Student, para variáveis contínuas. A verificação da proporção de distribuição das variáveis em cada grupo (internados e não internados) foi realizada pelo teste Z. A pesquisa dos fatores de risco para o internamento foi realizada por regressão logística, utilizando-se como medida de associação OR e IC95%. Foram incluídas, nessa análise, as variáveis significativas na relação com o internamento e que apresentaram as maiores proporções desse desfecho segundo resultado do teste Z. A comparação da sobrevida dos pacientes internados e dos não internados que evoluíram ao desfecho óbito foi realizada pelo método de Kaplan-Meier. As análises estatísticas foram realizadas com o programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA), considerando como significativos os valores de p < 0,05. Este estudo cumpriu os princípios contidos na Declaração de Helsinki, atendeu a legislação específica do Brasil e foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa institucional, sob o número de registro 938.063.10.06 e CAAE 0038.0.091.000-10.

Resultados Durante a pandemia de 2009, 4.740 pacientes apresentaram diagnóstico laboratorial da infecção por influenza A (H1N1) 2009 no estado do Paraná, não havendo inconsistências ou ausência de dados nos formulários de notificação. Dentre esses pacientes, 1.911 foram hospitalizados, dos quais 258 (13,5%) evoluíram ao óbito. Entre os 2.829 pacientes não internados, foram observados 15 óbitos (0,5%), dos quais 6 faleceram antes de buscar auxílio nos serviços de saúde, sendo o diagnóstico confirmado laboratorialmente por material coletado após a morte. A média de idade dos pacientes internados que evoluíram ao óbito foi de 37,7 anos (variação, 0-90 anos). O tempo médio para o internamento a partir do início dos sintomas foi de 2,9 dias (variação, 0-39 dias). Em relação à faixa etária, 88,5% dos pacientes internados apresentavam menos de 50 anos de

idade, sendo a maioria pertencente à faixa etária de 20 a 29 anos. Somente 2,8% dos pacientes internados apresentavam idade igual ou superior a 60 anos. As taxas de internamento em cada faixa etária podem ser verificadas pelas proporções de internamentos, obtidas pela razão entre o número de pacientes internados e o total de pacientes pertencentes a cada grupo conforme a idade. Essa análise permitiu a obtenção do gráfico ilustrado na Figura 1. A Tabela 1 apresenta as características dos pacientes e a relação dessas com o desfecho internamento. Buscou-se avaliar quais as características relacionadas ao indivíduo que poderiam ser definidas como fatores de risco para o internamento. A Figura 2 ilustra a curva de Kaplan-Meier comparando os tempos de sobrevida dos pacientes internados e daqueles não internados que foram a óbito. São indicados os tempos médios de sobrevida e seu IC95%. Nos formulários de 1.704 pacientes, havia informações acerca da vacinação contra influenza. Desses pacientes, 131 haviam sido vacinados, dos quais 7 (5,3%) foram a óbito, e 1.573 não haviam recebido a vacina, dos quais 203 (12,9%) foram a óbito. Houve diferenças significativas (p = 0,011) nas taxas de mortalidade entre os grupos, sendo que a maior proporção de óbitos ocorreu entre os pacientes não vacinados. Também, em relação às taxas de internamento e à vacinação contra influenza, houve diferenças significativas (p < 0,001). Entre os pacientes vacinados, 29,6% necessitaram hospitalização; entre os pacientes não vacinados, essa taxa

Figura 1 - Distribuição dos pacientes por faixa etária em relação ao desfecho internamento. *Menores proporções de internamento. **Maiores proporções de internamento.

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Tabela 1 - Características dos pacientes e relação com o desfecho internamento.a Características Grupos Internados Não internados Idade, anosb 25,8 (0-90) 22 (0-83) Gênero Masculino 865 (45,3) 1.348 (47,7) Feminino 1.046 (54,7) 1.481 (52,3) Etnia Branco 1.530 (80,1) 2.348 (83,0) Negro 49 (2,6) 41 (1,4) Amarelo 22 (1,1) 40 (1,4) Pardo 191 (10,0) 244 (8,6) Indígena 30 (1,6) 23 (0,8) Não informado 89 (4,6) 133 (4,7) Escolaridade Com algum nível de escolaridade 1.076 (56,3) 1.733 (61,2) Analfabetos 17 (0,9) 9 (0,3) Com comorbidades 610 (28,3) 566 (20,0) Sadios (sem comorbidades) 1.301 (71,7) 2.263 (80,0) Comorbidades HAS 66 (3,4) 59 (2,1) Obesidade 32 (1,7) 16 (0,6) Cardiopatias 94 (4,9) 50 (1,8) Pneumopatias 209 (10,9) 208 (7,3) Nefropatias 28 (1,5) 19 (0,7) Hemoglobinopatia 18 (0,9) 9 (0,3) Imunodepressão 64 (3,3) 37 (1,3) Tabagismo 136 (7,1) 123 (4,3) Diabetes 72 (3,8) 36 (1,3) Nº comorbidades Nenhuma 1.301 (68,1) 2.263 (80,0) Uma 326 (17) 351 (12,4) Duas 217 (11,3) 178 (6,3) Três 48 (2,5) 33 (1,2) Quatro 13 (0,5) 2 (0,1) Cinco 4 (0,2) 2 (0,1) Sete 2 (0,1) 0 (0,0) Oseltamivir Tratados 943 (49,3) 884 (31,2) Não tratados 69 (3,6) 21 (0,7) Tempo início do tratamento, diasb 2,9 (0-49) 2,0 (0-20) Gravidez 162 (8,5) 190 (6,7) Desfechos Cura 1.653 (86,5) 2.814 (99,5) Óbito 258 (13,5) 15 (0,5)

< 0,001

0,106

0,004

I >I -

< 0,001 < 0,001

I >I <I

0,004 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,007 0,005 < 0,001 < 0,001 < 0,001

>I >I >I >I >I >I >I >I >I

< 0,001

I >I >I >I >I >I

< 0,001 < 0,001 0,071 < 0,001

I I

HAS: hipertensão arterial sistêmica; < I: menores proporções de internamento; e > I: maiores proporções de internamento. a Valores expressos em n (%), exceto onde indicado. bValores expressos em média (variação).

foi de 41,0%, revelando que a proporção de internamentos foi maior no grupo de pacientes não vacinados. Buscou-se também avaliar a relação das manifestações clínicas da doença como fator J Bras Pneumol. 2012;38(1):57-65

de risco para o internamento, cujos resultados estão representados na Tabela 2. As variáveis relacionadas ao indivíduo e à doença que apresentaram relação significativa com o internamento foram analisadas por

Influenza pandêmica A (H1N1) 2009: fatores de risco para o internamento

regressão logística a fim de identificar os possíveis fatores de risco para a internação. Os resultados estão apresentados na Tabela 3.

A escolaridade e o uso do oseltamivir apresentaram-se como fatores de proteção ao internamento, diminuindo a OR para a ocorrência desse desfecho. As demais variáveis foram classificadas como fatores de risco para o internamento.

Discussão

Figura 2 - Curva de Kaplan-Meier comparando os tempos de sobrevida dos pacientes internados e não internados que foram a óbito. São indicados os tempos médios de sobrevida e seu IC95%.

As características epidemiológicas da influenza A (H1N1) 2009 relacionadas à internação, gravidade da doença e mortalidade têm sido intensamente investigadas desde o início da pandemia. Conforme os resultados obtidos, o perfil epidemiológico da influenza pandêmica difere do encontrado na influenza sazonal. A maior parte dos pacientes acometidos por essa infecção foram adultos jovens, enquanto, na influenza sazonal, a maior incidência ocorre em idosos (acima dos 65 anos) e em crianças menores que 2 anos.(1,3,6,10,12,15) Os resultados indicaram maiores percentuais de casos em adultos jovens e baixa incidência em idosos, sugerindo que há diferenças entre as faixas etárias dos pacientes internados em

Tabela 2 - Relação de sintomas e resultados de radiografia de tórax com internamento.a Variáveis Grupos p Sintomas Internados Não internados Febre 1.828 (95,6) 2.706 (95,6) 0,994 Tosse 1.813 (95,0) 2.685 (94,9) 0,953 Calafrio 1.154 (60,4) 1.735 (61,3) 0,514 Dispneia 1.247 (65,2) 1.049 (37,1) < 0,001 Dor de garganta 1.004 (52,5) 1.663 (58,8) < 0,001 Artralgia 691 (36,2) 1.080 (38,2) 0,159 Mialgia 1.215 (63,6) 1.871 (66,1) 0,070 Conjuntivite 161 (8,4) 269 (9,5) 0,203 Coriza 1.072 (56,1) 1.834 (64,8) < 0,001 Diarreia 259 (13,5) 318 (11,2) 0,017 Vômito 189 (9,9) 194 (6,9) < 0,001 Náuseas 54 (2,8) 99 (3,5) 0,198 Cefaleia 424 (22,2) 790 (27,9) < 0,001 Dor abdominal 26 (1,4) 32 (1,1) 0,481 Dor torácica 45 (2,3) 28 (1) < 0,001 Hemoptise 12 (0,6) 3 (0,1) 0,002 Pneumonia 15 (0,8) 4 (0,1) 0,001 Sibilos 9 (0,5) 3 (0,1) 0,014 Radiografia de tórax Normal 175 (22,9) 166 (42,2) Infiltrado intersticial 464 (60,7) 197 (50,1) < 0,001 Consolidação 64 (8,4) 16 (4,1) Misto 61 (8) 14 (3,6)

Z >I I >I I >I >I >I I >I >I

< I: menores proporções de internamento; e > I: maiores proporções de internamento. aValores expressos em n (%).

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Tabela 3 - Pesquisa dos fatores de risco para o internamento por regressão logística. Fatores de risco OR IC95% Idade (contínua, anos) 1,016 1,012-1,020 Etnia Branco 1,000 Negro 1,834 1,205-2,791 Amarelo 0,844 0,500-1,426 Pardo 1,201 0,984-1,467 Indígena 2,002 1,158-3,459 Escolaridade 0,815 0,724-0,917 Comorbidades Ter comorbidade 1,894 1,648-2,178 N° comorbidades 1,471 1,361-1,591 Cardiopatias 2,875 2,030-4,073 Pneumopatias 1,547 1,265-1,893 Nefropatias 2,199 1,225-3,949 Hemoglobinopatia 2,979 1,336-6,646 Imunodepressão 2,615 1,737-3,936 Tabagismo 1,686 1,311-2,167 Diabetes 3,038 2,027-4,551 Obesidade 2,994 1,638-5,472 Puerpério 10,397 1,278-84,573 Manifestações clínicas Dispneia 3,187 2,823-3,597 Diarreia 1,238 1,039-1,475 Vômito 1,491 1,209-1,838 Dor torácica 2,412 1,500-3,881 Hemoptise 5,953 1,678-21,122 Pneumonia 5,587 1,852-16,861 Sibilos 4,457 1,205-16,486 Tratamento Oseltamivir 0,325 0,198-0,534 Tempo para tratar (dias) 1,171 1,120-1,224

decorrência da infecção por influenza A (H1N1) 2009 e as faixas etárias da população do estado do Paraná e de todo o Brasil. Conforme dados obtidos do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística,(16) os indivíduos com idade inferior a 50 anos totalizaram 84,1% e 78,4% dos brasileiros e dos paranaenses, respectivamente, sendo que a maior parte dessas populações pertencia à faixa etária de 11 a 19 anos. Em relação aos indivíduos com idade igual ou superior a 60 anos, foram encontradas as proporções de 8,6% e 11,2% em toda a população brasileira e nos indivíduos residentes no Paraná, respectivamente. Esse resultado sugere que a distribuição dos casos de maior gravidade clínica e que, portanto, necessitaram J Bras Pneumol. 2012;38(1):57-65

p < 0,001 0,004 0,005 0,526 0,072 0,013 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,008 0,008 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,029 < 0,001 0,017 < 0,001 < 0,001 0,006 0,002 0,025 < 0,001 < 0,001

internamento, não obedeceu à distribuição dos habitantes em geral, o que reforça a observação da idade como um fator de risco nessa infecção. A idade média dos pacientes internados foi significativamente superior à idade média dos pacientes não internados, coincidindo com o observado em outros estudos.(17-19) Os indivíduos com idade superior a 40 anos apresentaram maiores taxas de hospitalização e, portanto, maior risco quando comparados com os pacientes das demais faixas etárias, conforme ilustrado na Figura 1. Os pacientes dessas faixas etárias apresentavam maiores frequências de outras comorbidades, verificadas como fator de risco para o agravamento. Esse fato concorda com o observado, visto que as formas mais graves

Influenza pandêmica A (H1N1) 2009: fatores de risco para o internamento

da doença foram observadas nesses indivíduos. Já a maior incidência em jovens poderia ser explicada pela maior exposição desses ao vírus da influenza pandêmica A (H1N1) 2009.(20-23) Esses resultados sugerem que características demográficas do indivíduo, dentre elas, a idade, podem apresentar relação como um fator de risco nessa infecção. Não houve diferenças em relação ao gênero dos pacientes. Em relação à etnia, os resultados sugerem que pacientes negros e indígenas apresentaram maiores percentuais de internamentos, ao contrário dos pacientes brancos, que apresentaram percentual significativamente menor. Essa observação pode estar associada a características de acesso aos serviços de saúde, de moradia e de hábitos de vida. A análise dos internamentos segundo a escolaridade revelou que os pacientes analfabetos, comparados aos que apresentavam algum nível de escolaridade, apresentaram uma proporção de internamento significativamente maior. A relação entre o nível de escolaridade e a gravidade da doença pode ser associada à classe social do indivíduo. Esse resultado sugere que os hábitos, as condições de vida e o conhecimento sobre a doença apresentam uma relação com a gravidade clínica da infecção. Os pacientes que apresentavam alguma comorbidade associada à infecção por influenza apresentaram proporções de internamentos significativamente maiores do que os pacientes considerados sadios (que não apresentavam comorbidades). Todas as comorbidades ou outras condições clínicas associadas pesquisadas apresentaram relações significativas com o internamento, ocorrendo em maior proporção nos pacientes internados. Além disso, verificou-se que alguns pacientes apresentavam mais de uma comorbidade associada. Observando os pacientes em relação ao número de comorbidades associadas, verificou-se que somente nos pacientes sem comorbidades a proporção de internamentos foi menor; nos demais grupos, contendo de uma a sete comorbidades, a proporção de casos de internamentos foi significativamente maior do que de não internamentos. As comorbidades encontradas como fator de risco coincidem com achados de outros estudos.(24,25)

Os pacientes que foram tratados com o antiviral oseltamivir apresentaram menores taxas de internamento, comparados aos não tratados. Ainda, em relação ao tratamento, observou-se que o tempo médio para iniciar a terapia após o início dos sintomas foi maior nos pacientes que necessitaram internação. Em relação ao tempo para iniciar o tratamento, o atraso da terapia antiviral pode impactar na gravidade da doença e na mortalidade dos pacientes com influenza pandêmica A (H1N1) 2009, concordando com os resultados de outros estudos.(13,25) Em relação às gestantes, os resultados obtidos com os indivíduos incluídos no presente estudo não sugeriram diferenças significativas dessas com a necessidade de hospitalização. A não observância da gestação como fator de risco para o internamento nessa amostra populacional avaliada difere dos resultados encontrados em outros estudos(26-28) e do observado na influenza sazonal, na qual as gestantes estão mais sujeitas ao risco de agravamento e de hospitalização.(18,29) A ocorrência do desfecho óbito foi significativamente maior entre os pacientes internados. Entretanto, a curva de KaplanMeier, realizada com os pacientes que evoluíram ao óbito, revelou que os pacientes internados apresentaram um tempo de sobrevida maior do que os pacientes não hospitalizados. Esse resultado sugere que a intensidade de cuidados dispensados aos casos graves que foram hospitalizados contribuiu no aumento significativo da sobrevida, conforme ilustrado na Figura 2. O aumento do tempo de sobrevida observado entre os pacientes internados pode permitir a adoção de medidas que favoreçam a evolução ao prognóstico de cura da doença nos pacientes que apresentam agravamento do quadro clínico. Em relação às manifestações clínicas da infecção, a diarreia e a pneumonia, assim como os sintomas dispneia, vômito, dor torácica, hemoptise e sibilos foram os mais frequentes e apresentaram relações significativas com o desfecho hospitalização, ocorrendo em maior proporção entre os pacientes internados. Os sintomas cefaleia e dor de garganta ocorreram em maior proporção nos pacientes que não necessitaram de internamento. Além disso, os resultados dos exames de radiografia do tórax realizados durante a investigação da doença apresentaram uma relação direta com J Bras Pneumol. 2012;38(1):57-65

Lenzi L, Mello AM, Silva LR, Grochocki MHC, Pontarolo R

o internamento. Os pacientes que apresentaram alterações radiológicas foram internados em uma maior proporção que os pacientes cujos resultados na radiografia de tórax foram normais. Em relação ao tempo médio para o internamento a partir do início dos sintomas, outros estudos apresentaram uma variação entre 1 e 4 dias.(17,19) Esses resultados, coincidentes com o obtido no presente estudo, sugerem que, apesar da baixa gravidade e letalidade dessa infecção, nos casos em que ocorre agravamento do quadro clínico, a evolução da doença é rápida. A vacinação contra influenza parece diminuir a letalidade da infecção por essa cepa pandêmica, assim como as taxas de hospitalização. Estudos sugerem uma possível imunidade cruzada entre a cepa pandêmica e cepas previamente circulantes entre a população. Assim, essa imunidade pré-existente conferida pelo contato prévio com cepas antigenicamente semelhantes e utilizadas na composição das vacinas pode ter colaborado na diminuição da gravidade clínica da doença, justificando assim as menores taxas de óbito e de internamento observadas entre os pacientes vacinados. Conforme os resultados apresentados, os pacientes internados apresentavam um maior número de fatores de risco para o óbito (comorbidades, maior idade e ausência do tratamento com oseltamivir), apresentando, portanto, maior gravidade do quadro clínico. O grande número de variáveis responsáveis pelo incremento do risco para o agravamento e consequente óbito pela infecção justificam o elevado número de pacientes internados. Os fatores de risco para o internamento foram idade, presença de algumas comorbidades (cardiopatias, pneumopatias, nefropatias, hemoglobinopatia, imunodepressão, diabetes, obesidade, puerpério e tabagismo), número de comorbidades associadas, presença de alguns sintomas (dispneia, vômito, dor torácica, hemoptise e sibilos) e de algumas manifestações clínicas (diarreia e pneumonia). Níveis maiores de escolaridade e uso precoce do oseltamivir foram relacionados a fatores de proteção. A hospitalização dos pacientes contribuiu para o aumento da sobrevida, e a vacinação contra a influenza pareceu diminuir a gravidade clínica da infecção por essa cepa pandêmica, refletindo em menores taxas de internamento e de óbito. J Bras Pneumol. 2012;38(1):57-65

Agradecimentos Agradecemos a equipe do Centro de Informações Estratégicas em Vigilância em Saúde da Secretaria de Estado da Saúde do Paraná — Laurina Setsuko Tanabe, Vera Lucia Kobayashi, Adiloir Mendes da Silva, Mirian Marques Woiski e Daniele Akemi Arita — responsáveis pelo registro e manutenção dos dados no sistema eletrônico do SINAN.

Referências 1. Tumpey TM, Belser JA. Resurrected pandemic influenza viruses. Annu Rev Microbiol. 2009;63:79-98. 2. Ramos Alija FJ. La gripe [Article in Spanish]. Rev Med Homeopat. 2009;2(3):127-36. 3. Badia Llach X, Roset Gamisans M, Francés Tudel JM, Alvarez Sanz C, Rubio Terrés C. Study of flu costs [Article in Spanish]. Aten Primaria. 2006;38(5):260-7 4. de Mateo S, Larrauri A, Mesonero C. Influenza surveillance. New solutions to an old problem [Article in Spanish]. Gac Sanit. 2006;20(1):67-73. 5. Peiris JS, Poon LL, Guan Y. Emergence of a novel swineorigin influenza A virus (S-OIV) H1N1 virus in humans. J Clin Virol. 2009;45(3):169-73. 6. Chang LY, Shih SR, Shao PL, Huang DT, Huang LM. Novel swine-origin influenza virus A (H1N1): the first pandemic of the 21st century. J Formos Med Assoc. 2009;108(7):526-32. 7. Jefferson T, Jones M, Doshi P, Del Mar C. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2009;339:b5106. 8. Dutkowski R. Oseltamivir in seasonal influenza: cumulative experience in low- and high-risk patients. J Antimicrob Chemother. 2010;65 Suppl 2:ii11-ii24. 9. Reddy D. Responding to pandemic (H1N1) 2009 influenza: the role of oseltamivir. J Antimicrob Chemother. 2010;65 Suppl 2:ii35-ii40. 10. Restrepo MI, Mazo M, Anzueto A. Influenza A (H1N1). Experience in the United States [Article in Spanish]. Arch Bronconeumol. 2010;46 Suppl 2:13-8. 11. Montané E, Lecumberri J, Pedro-Botet ML. Influenza A, pregnancy and neuraminidase inhibitors [Article in Spanish]. Med Clin (Barc). 2011;136(15):688-93. 12. Vaqué Rafart J, Gil Cuesta J, Brotons Agulló M. Main features of the new influenza virus a pandemic (H1N1) [Article in Spanish]. Med Clin (Barc). 2009;133(13):513-21. 13. Mikić D, Nozić D, Kojić M, Popović S, Hristović D, Dimitrijević RR, et al. Clinical manifestations, therapy and outcome of pandemic influenza A (H1N1) 2009 in hospitalized patients. Vojnosanit Pregl. 2011;68(3):248-56. 14. Portal da saúde. [homepage on the Internet]. Brasília: Ministério da Saúde [cited 2011 Jul 12]. Cadastro de Informações da Influenza A (H1N1). Available from: http://portalweb04.saude.gov.br/influenza/default.asp 15. Ribeiro SA, Brasileiro GS, Soleiman LN, Silva CC, Kavaguti CS. Severe acute respiratory syndrome caused by the influenza A (H1N1) virus. J Bras Pneumol. 2010;36(3):386-9.

Influenza pandêmica A (H1N1) 2009: fatores de risco para o internamento

16. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística- IBGE [homepage on the Internet]. Brasília: Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística [cited 2011 Jul 12]. Censo demográfico e contagem de população. Available from: http://www.sidra.ibge.gov.br/bda/tabela/listabl. asp?z=cd&o=11&i=P&c=200 17. Jain S, Kamimoto L, Bramley AM, Schmitz AM, Benoit SR, Louie J, et al. Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April-June 2009. N Engl J Med. 2009;361(20):1935-44. 18. Domínguez-Cherit G, Lapinsky SE, Macias AE, Pinto R, Espinosa-Perez L, de la Torre A, et al. Critically Ill patients with 2009 influenza A(H1N1) in Mexico. JAMA. 2009;302(17):1880-7. 19. Kumar A, Zarychanski R, Pinto R, Cook DJ, Marshall J, Lacroix J, et al. Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1) infection in Canada. JAMA. 2009;302(17):1872-9. 20. Nicholson KG. Clinical features of influenza. Semin Respir Infect. 1992;7(1):26-37. 21. Zimmer SM, Burke DS. Historical perspective-Emergence of influenza A (H1N1) viruses. N Engl J Med. 2009;361(3):279-85. 22. Chowell G, Bertozzi SM, Colchero MA, Lopez-Gatell H, Alpuche-Aranda C, Hernandez M, et al. Severe respiratory disease concurrent with the circulation of H1N1 influenza. N Engl J Med. 2009;361(7):674-9.

23. Azziz-Baumgartner E, Smith N, González-Alvarez R, Daves S, Layton M, Linares N, et al. National pandemic influenza preparedness planning. Influenza Other Respi Viruses. 2009;3(4):189-96. 24. Louie JK, Acosta M, Winter K, Jean C, Gavali S, Schechter R, et al. Factors associated with death or hospitalization due to pandemic 2009 influenza A(H1N1) infection in California. JAMA. 2009;302(17):1896-902. 25. Lee EH, Wu C, Lee EU, Stoute A, Hanson H, Cook HA, et al. Fatalities associated with the 2009 H1N1 influenza A virus in New York city. Clin Infect Dis. 2010;50(11):1498-504. 26. Lapinsky SE. H1N1 novel influenza A in pregnant and immunocompromised patients. Crit Care Med. 2010;38(4 Suppl):e52-7. 27. Dodds L, McNeil SA, Fell DB, Allen VM, Coombs A, Scott J, et al. Impact of influenza exposure on rates of hospital admissions and physician visits because of respiratory illness among pregnant women. CMAJ. 2007;176(4):463-8. 28. Neuzil KM, Reed GW, Mitchel EF, Simonsen L, Griffin MR. Impact of influenza on acute cardiopulmonary hospitalizations in pregnant women. Am J Epidemiol. 1998;148(11):1094-102. 29. Cox NJ, Subbarao K. Influenza. Lancet. 1999;354(9186):1277-82.

Sobre os autores Luana Lenzi

Doutorando em Ciências Farmacêuticas. Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

Ângela Maron de Mello

Coordenadora. Centro de Informações Estratégicas em Vigilância em Saúde, Secretaria de Estado da Saúde do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

Lineu Roberto da Silva

Epidemiologista. Centro de Informações Estratégicas em Vigilância em Saúde, Secretaria de Estado da Saúde do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

Mônica Holtz Cavichiolo Grochocki

Diretora Técnica. Consórcio Paraná Saúde, Secretaria de Estado da Saúde do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

Roberto Pontarolo

Professor Associado. Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(1):57-65

Original Article Streptococcus pneumoniae: susceptibility to penicillin and moxifloxacin*, **

Streptococcus pneumoniae: sensibilidade a penicilina e moxifloxacina

Flávia Rossi, Maria Renata Gomes Franco, Heleni Mota de Pina Rodrigues, Denise Andreazzi

Abstract Objective: To determine the minimum inhibitory concentrations (MICs) of parenteral penicillin and moxifloxacin against Streptococcus pneumoniae strains isolated at a hospital center. Methods: In-vitro, prospective study involving 100 S. pneumoniae isolates collected from patients who had been treated, between October of 2008 and July of 2010, at the Hospital das Clínicas complex of the University of São Paulo School of Medicine, located in the city of São Paulo, Brazil. The isolates were obtained from respiratory tract cultures or blood samples unrelated to meningeal infections, and they were tested for penicillin and moxifloxacin susceptibility by E-test. The MIC category interpretations were based on updated standards. Results: All isolates were fully susceptible to parenteral penicillin (MIC ≤ 2 µg/mL), and, consequently, they were also susceptible to amoxicillin, ampicillin, third/fourth generation cephalosporins, and ertapenem. Of the S. pneumoniae strains, 99% were also susceptible to moxifloxacin, and only one strain showed an MIC = 1.5 µg/mL (intermediate). Conclusions: Our results showed high susceptibility rates to parenteral penicillin and moxifloxacin among S. pneumoniae isolates unrelated to meningitis, which differs from international reports. Reports on penicillin resistance should be based on updated breakpoints for non-meningitis isolates in order to guide the selection of an antimicrobial therapy and to improve the prediction of the clinical outcomes. Keywords: Drug resistance; Penicillin G; Pneumococcal infections; Streptococcus pneumoniae; Respiratory tract infections.

Resumo Objetivo: Determinar a concentração inibitória mínima (CIM) de penicilina parenteral e moxifloxacina contra cepas de Streptococcus pneumoniae isoladas em um centro hospitalar. Métodos: Estudo in vitro prospectivo de 100 isolados de S. pneumoniae coletados de pacientes tratados entre outubro de 2008 e julho de 2010 no complexo do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, em São Paulo (SP). Os isolados foram obtidos de culturas do trato respiratório e de amostras de sangue não relacionadas a infecções meníngeas e foram testados quanto à suscetibilidade a penicilina e moxifloxacina por E-test. As interpretações categóricas de CIM foram baseadas em padrões atualizados. Resultados: Todos os isolados foram suscetíveis a penicilina parenteral (CIM ≤ 2 µg/mL) e, consequentemente, eram também suscetíveis a amoxicilina, ampicilina, cefalosporinas de terceira e quarta geração e ertapenem. Quanto à moxifloxacina, 99% das cepas de S. pneumoniae também foram suscetíveis, e somente uma teve CIM = 1,5 µg/mL (intermediário). Conclusões: Nossos resultados mostraram altas taxas de sensibilidade a penicilina parenteral e moxifloxacin nos isolados de S. pneumoniae não relacionados a meningite, o que difere de relatos internacionais. Relatos sobre resistência a penicilina devem ser baseados em pontos de corte atualizados para isolados não relacionados a meningite a fim de guiar a escolha terapêutica antimicrobiana e melhorar a predição dos desfechos clínicos. Descritores: Resistência a medicamentos; Penicilina G; Infecções pneumocócicas; Streptococcus pneumoniae; Infecções respiratórias.

* Study carried out in the Microbiology Laboratory, University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil. Correspondence to: Flávia Rossi. Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 155, 2º andar, Bloco 3, Cerqueira César, CEP 05403-000, São Paulo, SP, Brasil. Tel. 55 11 3069-6136. Fax: 55 11 5505-2480. E-mail: frossi@hcnet.usp.br Financial support: This study received financial support from Bayer do Brasil S.A. Submitted: 30 September 2011. Accepted, after review: 28 November 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

J Bras Pneumol. 2012;38(1):66-71

Streptococcus pneumoniae: susceptibility to penicillin and moxifloxacin

Introduction Streptococcus pneumoniae is the most common etiologic agent in pneumonia, meningitis, and middle ear infections. In the developed world, the annual incidence of invasive pneumococcal disease ranges from 11 to 17 per 100,000 population.(1) Among patients hospitalized with community-acquired pneumonia (CAP), the microbial agent most commonly isolated is S. pneumoniae, the prevalence of S. pneumoniae-related CAP being 9-55% among inpatients, compared with 5-9% among outpatients. In community-acquired infections, empirical treatment can be guided by local epidemiological surveillance studies.(2) The penicillin resistance rates among pneumococcus strains have been increasing in various countries, especially in Asia; such rates can vary, and up-to-date local data are needed in order to improve the management of those infections. It is important to identify the source of the infection in order to improve the application of the current penicillin susceptibility breakpoints.(3) In a study conducted in three Latin American countries (Argentina, Brazil, and Mexico), an overall resistance to penicillin was detected in 15.3% of the isolates. The highest proportion of fully resistant isolates was observed in Mexico City (24.1%), and it was relatively low in most centers in Brazil (8.1%). (4) However, in 2008, the Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) updated the penicillin susceptibility breakpoints for S. pneumoniae with new category definitions according to the clinical source of the isolates (meningitis and non-meningitis), based on pharmacokinetic and pharmacodynamic evidence. In recent studies in Brazil,(5) none of the evaluated strains was resistant to penicillin—i.e., with a minimum inhibitory concentration (MIC) ≥ 8 µg/mL— when the updated CLSI standards were applied. (6) The resistance rates of S. pneumoniae to respiratory fluoroquinolones, although very low in general (< 1%), have also emerged in some countries (Canada, for example), and, therefore, they should be submitted to close local monitoring.(5,7) The objective of the present study was to determine the MICs of penicillin and moxifloxacin against S. pneumoniae strains isolated at a tertiary care hospital.

Methods This was as an in-vitro, prospective study involving 100 S. pneumoniae isolates collected from patients (one sample per patient) who had been treated, between October of 2008 and July of 2010, at one of the ten hospitals that compose the Hospital das Clínicas complex of the University of São Paulo School of Medicine, located in the city of São Paulo, Brazil. The isolates were obtained from respiratory tract cultures or blood samples that were unrelated to meningeal infections (i.e., non-meningitis isolates), and they were tested for penicillin and moxifloxacin susceptibility by E test (AB Biodisk, Solna, Sweden). The MIC was determined in µg/ mL, and the category interpretations were carried out based on updated standards.(6) The isolates were classified as susceptible, intermediate, and resistant to parenteral penicillin if the MIC was ≤ 2.0 µg/mL, 4 µg/mL, and ≥ 8.0 µg/mL, respectively. Regarding moxifloxacin, the isolates were classified as susceptible, intermediate, and resistant if the MIC was ≤ 1.0 µg/mL, 2 µg/mL, and ≥ 4.0 µg/mL, respectively. Quality control was carried out using S. pneumoniae ATCC 49619 in accordance with CLSI standards.(6) All the tests and data analysis were carried out at the Hospital das Clínicas Microbiology Laboratory. This study was approved by the research ethics committee of the institution.

Results Of the 100 S. pneumoniae isolates, 49 were from respiratory tract cultures (BAL fluid samples, in 23; tracheal aspirates, in 19; pleural fluid, in 6; and oropharyngeal secretion, in 1), and 51 were from blood samples. The mean age of the patients was 38.4 years (range, 0.5-93.0 years), and the proportion of male patients was 65%. Applying the susceptibility breakpoints for non-meningitis isolates, all isolates were fully susceptible to parenteral penicillin (MIC ≤ 2 µg/ mL), with MIC at which 50% and 90% of the isolates are inhibited (MIC50 and MIC90) of 0.012 and 0.500 µg/mL, respectively (range, 0.0021.500 µg/mL). Of the S. pneumoniae strains, 99% were also susceptible to moxifloxacin, and only one strain showed an MIC of 1.5 µg/mL (intermediate), with both MIC50 and MIC90 of 0.012 µg/mL (range, 0.064-1.500 µg/ J Bras Pneumol. 2012;38(1):66-71

Rossi F, Franco MRG, Rodrigues HMP, Andreazzi D

Table 1 - Antimicrobial activity of moxifloxacin and penicillin to Streptococcus pneumoniae isolates (n = 100). Antimicrobial CLSI criteria, % of isolates MIC, µg/mL Resistant Intermediate Susceptible MIC50 MIC90 Range a Moxifloxacin 0 1 99 0.125 0.125 0.064-1.500 Penicillinb 0 0 100 0.012 0.500 0.002-1.500 CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute; and MIC: minimum inhibitory concentration. Moxifloxacin breakpoint limits: MIC ≤ 1 µg/mL (susceptible); MIC = 2 µg/mL (intermediate); and MIC ≥ 4 µg/mL (resistant). bPenicillin breakpoint limits: MIC ≤ 2 µg/mL (susceptible); MIC = 4 µg/mL (intermediate); and MIC ≥ 8 µg/mL (resistant).

mL; Table 1). Figures 1 and 2 summarize the distribution of the isolates regarding their MIC values for both drugs.

Discussion Penicillin-resistant S. pneumoniae strains can structurally modify penicillin-binding proteins, allowing the synthesis of peptidoglycans despite the presence of penicillin. In the present study, parenteral penicillin resistance was not observed, and moxifloxacin resistance was very low (only 1 isolate was classified as intermediate). It is of note that those isolates were related to respiratory infections and that the blood isolates were unrelated to meningitis. In January of 2008, the CLSI published new susceptibility breakpoints for S. pneumoniae (µg/mL) from isolates unrelated to meningitis (i.e., from respiratory sites or other sites). All of the isolates analyzed had a penicillin MIC ≤ 2 µg/mL, and the resistance breakpoint for isolates unrelated to meningitis is now

defined as MIC ≥ 8 µg/mL. The previous penicillin MIC breakpoints for susceptible, intermediate, and resistant S. pneumoniae strains were ≤ 0.06 µg/mL; 0.12-1.00 µg/mL, and ≥ 2 µg/mL, respectively, but only from meningitis-related isolates.(8) Before 2008, even a patient infected with a penicillin resistant S. pneumoniae strain could have a good clinical outcome, due to the differences in the parenteral penicillin pharmacokinetics, and that was one of the major reasons why the CLSI adopted new breakpoints in their standards, which led to improved clinical and laboratory correlations regarding respiratory infections. More importantly, it has been reported that the use of the new breakpoints, in order to decide which patients would benefit from treatment with penicillin, have not caused an increase in case-fatality rates. The results obtained with parenteral penicillin can be extrapolated for amoxicillin, ampicillin, cephalosporins (third and fourth generations), and ertapenem. However, the new criteria do not apply to penicillin V

Figure 1 - Distribution of the isolates regarding minimum inhibitory concentration (MIC) of penicillin against Streptococcus pneumoniae. Solid lines are breakpoint limits (susceptible: MIC = 2 µg/mL; intermediate: MIC = 4 µg/mL; and resistant: MIC = 8 µg/mL).

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Streptococcus pneumoniae: susceptibility to penicillin and moxifloxacin

Figure 2 - Distribution of the isolates regarding minimum inhibitory concentration (MIC) of moxifloxacin against Streptococcus pneumoniae. Solid lines are breakpoint limits (susceptible: MIC =1 µg/mL; intermediate: MIC = 2 µg/mL; resistant: MIC = 4 µg/mL).

(oral), since it has different pharmacokinetic parameters, and isolates are considered resistant if they show an MIC ≥ 0.06 µg/mL. In Brazil, during the 1990s, the prevalence of resistance in the southeastern region of the country was under 5%, and, by 2003, resistance among invasive pneumococcal isolates ranged from 7.2% and 8.1%; these rates, however, are related to the old breakpoints.(9) One recent surveillance study in Brazil showed that, with the new breakpoints, penicillin resistance dropped from 33% to 1%, and only 1 isolate showed intermediate resistance to this medication.(10) In that study, however, despite the very low penicillin resistance rates, those isolates showed co-trimoxazole, tetracycline, erythromycin, and clindamycin resistance rates of 80%, 21%, 13%, and 13%, respectively, whereas only 1 isolate showed ceftriaxone resistance.(10) In a review carried out in the United States, the effects of the new penicillin susceptibility breakpoints were reported, and an overall decrease in the rates of intermediate and resistant strains was found, as expected.(11) In our study, resistance among other classes was not evaluated, and this represents a limitation. In our study, 99% of the isolates were fully susceptible to moxifloxacin, and only 1 isolate showed intermediate resistance. Similar results

were obtained in another study, in which 426 S. pneumoniae isolates showed 99.3% susceptibility to moxifloxacin.(12) Moxifloxacin resistance rates have been reported to be 0.1-0.3% in the United States and 0.3-1.4% in Canada, compared with approximately 0.9% and 0.3% in Europe and Asia, respectively.(3,13-15) Mendes et al. also found a very low overall prevalence of resistance to fluoroquinolones in Latin America (0.8%), complete resistance to levofloxacin (MIC ≥ 8 µg/ mL) being observed in 1 isolate (0.4%) in Brazil and 3 (1.5%) in Mexico.(4) Moxifloxacin has greater activity against pneumococci because it has a higher affinity for DNA gyrase than do older generations of fluoroquinolones. It has been demonstrated that moxifloxacin less commonly selects for resistant strains, mainly because it is bulkier and less hydrophilic, exhibiting a decreased affinity for the efflux mechanism.(16) Although some reports have described the development of resistance in S. pneumoniae strains during treatment with fluoroquinolones, resistance to moxifloxacin appears to be less common, due to a favorable profile, which is related to a low mutant prevention concentration in comparison with other fluoroquinolones.(7,17) In recent studies, the efficacy of moxifloxacin in the treatment of patients with CAP has been evaluated, and the J Bras Pneumol. 2012;38(1):66-71

Rossi F, Franco MRG, Rodrigues HMP, Andreazzi D

use of fluoroquinolone therapy has been found to promote earlier patient discharge, as well as to improve treatment compliance and quality of life, potentially resulting in cost savings. Although the overall use of fluoroquinolones has been increasing, investigations have revealed a decrease in fluoroquinolone-resistant pneumococci.(18) The in-vitro antimicrobial activity of medications using locally isolated strains is a key issue in the selection of appropriate therapies for respiratory infection. However, factors, such as the immune status, age, and co-morbidities (regarding patients), as well as doses, side effects, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and costs (regarding medications) should be taken into consideration as well. In accordance with various guidelines for CAP, monotherapy with a fluoroquinolone should be considered only in outpatients with CAP and co-morbidities or in those who received recent antibiotic treatment, as well as in inpatients with mild to moderate disease as an alternative to a combination of a beta-lactam and a macrolide.(5) Another group of authors suggested the use of amoxicillin plus a β-lactamase inhibitor as the primary treatment option for CAP, and the use of fluoroquinolone should be limited to adults for whom the initial treatment failed, patients who are allergic to alternative agents, such as penicillin, or patients with S. pneumoniae infection that was proven to be highly resistant to penicillin.(19) In conclusion, S. pneumoniae resistance to parenteral penicillin and moxifloxacin was very low in the isolates investigated. Reports on penicillin resistance should be based on the updated CLSI breakpoints for non-meningitis isolates in order to improve the prediction of the clinical outcomes. Ongoing surveillance should be encouraged in order to track possible changes in this trend.

References 1. Low DE. Changing trends in antimicrobial-resistant pneumococci: it’s not all bad news. Clin Infect Dis. 2005;41 Suppl 4:S228-33. 2. Mandell LA. Epidemiology and etiology of communityacquired pneumonia. Infect Dis Clin North Am. 2004;18(4):761-76, vii. 3. Song JH, Jung SI, Ko KS, Kim NY, Son JS, Chang HH, et al. High prevalence of antimicrobial resistance among clinical Streptococcus pneumoniae isolates in Asia (an ANSORP study). Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(6):2101-7.

J Bras Pneumol. 2012;38(1):66-71

4. Mendes C, Marin ME, Quiñones F, Sifuentes-Osornio J, Siller CC, Castanheira M, et al. Antibacterial resistance of community-acquired respiratory tract pathogens recovered from patients in Latin America: results from the PROTEKT surveillance study (1999-2000). Braz J Infect Dis. 2003;7(1):44-61. 5. Corrêa Rde A, Lundgren FL, Pereira-Silva JL, Frare e Silva RL, Cardoso AP, Lemos AC, et al. Brazilian guidelines for community-acquired pneumonia in immunocompetent adults - 2009. J Bras Pneumol. 2009;35(6):574-601. 6. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Twentieth Informational Supplement. CLSI Publication M100-S20; 2010. 7. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 2:S27-72. 8. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Sixteenth informational supplement. CLSI Publication M100-S17; 2007. 9. Brandileone MC, Casagrande ST, Guerra ML, Zanella RC, de Andrade AL, Di Fabio JL. Increase in penicillin resistance of invasive Streptococcus pneumoniae in Brazil after 1999. J Antimicrob Chemother. 2005;56(2):437-9. 10. Wolkers PC, Mantese OC, Paula A, Almeida VV, Aguiar PA, Alvares JR, et al. New susceptibility breakpoints in antimicrobial resistance rates of invasive pneumococcal strains. J Pediatr (Rio J). 2009;85(5):421-5. 11. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Effects of new penicillin susceptibility breakpoints for Streptococcus pneumoniae--United States, 2006-2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008;57(50):1353-5. 12. Jacobs E, Dalhoff A, Korfmann G. Susceptibility patterns of bacterial isolates from hospitalised patients with respiratory tract infections (MOXIAKTIV Study). Int J Antimicrob Agents. 2009;33(1):52-7. 13. Brueggemann AB, Coffman SL, Rhomberg P, Huynh H, Almer L, Nilius A, et al. Fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae in United States since 19941995. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(3):680-8. 14. Zhanel GG, Palatnick L, Nichol KA, Bellyou T, Low DE, Hoban DJ. Antimicrobial resistance in respiratory tract Streptococcus pneumoniae isolates: results of the Canadian Respiratory Organism Susceptibility Study, 1997 to 2002. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47(6):1867-74. Erratum in: Antimicrob Agents Chemother. 2003;47(8):2716. 15. Johnson AP, Warner M, George RC, Livermore DM. Activity of moxifloxacin against clinical isolates of Streptococcus pneumoniae from England and Wales. J Antimicrob Chemother. 2001;47(4):411-5. 16. Pletz MW, McGee L, Jorgensen J, Beall B, Facklam RR, Whitney CG, et al. Levofloxacin-resistant invasive Streptococcus pneumoniae in the United States: evidence for clonal spread and the impact of conjugate pneumococcal vaccine. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(9):3491-7. 17. Davidson R, Cavalcanti R, Brunton JL, Bast DJ, de Azavedo JC, Kibsey P, et al. Resistance to levofloxacin and failure of treatment of pneumococcal pneumonia. N Engl J Med. 2002;346(10):747-50.

Streptococcus pneumoniae: susceptibility to penicillin and moxifloxacin

18. McGeer A, Green K, Tyrrell G, Plevneshi A, Pong-Porter S, Ma C, et al. Re-establishment of susceptibility to respiratory fluoroquinolones (FQ) in Streptococcus pneumoniae in at-risk populations in Toronto, Canada. In: Proceedings of the 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2008 Oct 25-28; Washington, United States. Washington: American Society for Microbiology; 2008. p. L-661.

19. Bantar C, Curcio D, Jasovich A, Bagnulo H, Arango A, Bavestrello L, et al. Updated acute community-acquired pneumonia in adults: Guidelines for initial antimicrobial therapy based on local evidence from the South American Working Group (ConsenSur II) [Article in Spanish]. Rev Chilena Infectol. 2010;27 Suppl 1:S9-S38.

About the authors Flávia Rossi

Director. Microbiology Laboratory, University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Maria Renata Gomes Franco

Coordinator. Microbiology Laboratory, University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Heleni Mota de Pina Rodrigues

Coordinator-in-Chief. Microbiology Laboratory, University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Denise Andreazzi

Telemicrobiology Coordinator. Department of Telemedicine, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

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Artigo Original Tabagismo entre pacientes internados em um hospital universitário no sul do Brasil: prevalência, grau de dependência e estágio motivacional* Smoking among patients hospitalized at a university hospital in the south of Brazil: prevalence, degree of nicotine dependence, and motivational stage of change

Rafael Balsini Barreto, Mariângela Pimental Pincelli, Rafael Steinwandter, André Pacheco Silva, Jóice Manes, Leila John Marques Steidle

Resumo Objetivo: Avaliar a prevalência e o perfil do tabagismo em pacientes internados em um hospital universitário no sul do Brasil. Métodos: Estudo descritivo transversal com pacientes maiores de 18 anos hospitalizados há mais de 24 h no Hospital Universitário da Universidade de Santa Catarina em Florianópolis. Os pacientes foram entrevistados em duas ocasiões distintas. Dados demográficos, socioeconômicos e ligados ao tabagismo foram coletados. Resultados: Foram entrevistados 235 pacientes: 44 (18,7%) eram tabagistas; 77 (32,8%) eram ex-tabagistas; 114 (48,5%) eram não tabagistas e 109 (46,7%) eram tabagistas passivos. A média de idade dos fumantes foi de 45,7 ± 15,2 anos, e 29 (65,9%) eram do sexo masculino. Entre os fumantes, a mediana da idade de início do tabagismo foi de 15 anos; a carga tabágica média foi de 32 ± 30,2 anos-maço; 36 (81,9%) tinham consumo diário de até 20 cigarros; 20 (45,4%) tinham grau de dependência à nicotina elevada ou muito elevada; 32 (72,7%) já haviam tentado cessar, 39 (88,6%) gostariam de cessar, 32 (72,7%) aceitariam receber tratamento, 13 (29,5%) fumaram durante a internação, e 13 (29,5%) apresentaram síndrome de abstinência. Houve um aumento no número de pacientes nos estágios motivacionais de preparação e ação durante a internação (de 31,8% para 54,8%). Conclusões: A prevalência de tabagismo no estudo foi semelhante à encontrada em outros estudos no Brasil. Os resultados sugerem que nossa amostra foi significativa em relação à população de fumantes hospitalizados, que se encontra motivada à cessação do hábito tabágico durante a hospitalização, necessitando de uma abordagem sistematizada para a cessação. Descritores: Tabagismo/epidemiologia; Hospitalização; Abandono do hábito de fumar.

Abstract Objective: To determine the prevalence and profile of smoking among hospitalized patients at a university hospital in the south of Brazil. Methods: This was a descriptive cross-sectional study involving patients over 18 years of age hospitalized for over 24 h at the Federal University of Santa Catarina University Hospital, located in the city of Florianópolis, Brazil. The patients were interviewed on two distinct occasions. We collected demographic data, socioeconomic data, and data regarding smoking. Results: We interviewed 235 patients: 44 (18.7%) were smokers; 77 (32.8%) were former smokers; 114 (48.5%) were nonsmokers; and 109 (46.7%) were passive smokers. The mean age of the smokers was 45.7 ± 15.2 years, and 29 (65.9%) were male. Among the smokers, the median age at smoking initiation was 15 years; the mean smoking history was 32 ± 30.2 pack-years; 36 (81.9%) smoked up to 20 cigarettes/day; 20 (45.4%) had a high or very high degree of nicotine dependence; 32 (72.7%) had already tried to quit smoking; 39 (88.7%) would like to quit smoking; 32 (72.7%) would accept smoking cessation treatment; 13 (29.5%) smoked during hospitalization; and 13 (29.5%) suffered withdrawal syndrome. Regarding the motivation to quit smoking, the number of patients in the “preparation” and “action” stages of change increased from admission to discharge (from 31.8% to 54.8%). Conclusions: The prevalence of smoking in this study was similar to that reported in other studies conducted in Brazil. The results suggest that our sample was significant regarding the population of hospitalized smokers, who are motivated to quit smoking during hospitalization and require a systematized approach for doing so. Keywords: Smoking/epidemiology; Hospitalization; Smoking cessation.

* Trabalho realizado no Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil. Endereço para correspondência: Rafael Balsini Barreto. Rua Almirante Lamego, 748, apto. 203C, Centro, CEP 88015-600, Florianópolis, SC, Brasil. Tel. 55 48 3322-3162. E-mail: rafaelbalsinibarreto@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 31/3/2011. Aprovado, após revisão, em 29/9/2011.

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Tabagismo entre pacientes internados em um hospital universitário no sul do Brasil: prevalência, grau de dependência e estágio motivacional

Introdução O Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina (HU-UFSC) é o maior hospital-escola do estado de Santa Catarina, com importante contribuição à sociedade catarinense, não só na formação de profissionais da área de saúde, como também na cobertura assistencial que realiza. Localizado em Florianópolis, é um centro de referência terciária para todo o estado e conta com cerca de 290 leitos. No entanto, nesse hospital, a abordagem rotineira dos pacientes tabagistas internados ainda não é uma realidade. A Organização Mundial de Saúde afirma que o tabagismo é a maior causa evitável de doenças, invalidez e mortes prematuras.(1) No país, a região com maior percentual de fumantes é a Sul, com 19,0% de tabagistas (22,5% em homens e 15,9% em mulheres). Segundo o Sistema de Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico (VIGITEL), Florianópolis tem uma prevalência de tabagismo de 17,5%, sendo 20,0% no sexo masculino e 15,3% no sexo feminino.(2,3) Sabe-se que durante a hospitalização é aconselhável valorizar e identificar a dependência ao tabaco, já que a internação constitui uma boa janela de oportunidade para abordar e iniciar o tratamento do tabagismo, considerando-o como doença. Por outro lado, a cessação, muitas vezes imposta pela hospitalização, pode desencadear síndrome de abstinência de nicotina, com necessidade de tratamento e controle, condição esta frequentemente negligenciada pelos profissionais de saúde. A internação permite, ainda, abordar e monitorar o paciente mais intensamente, a fim de transformar este episódio de “interrupção tabágica obrigatória” em uma tentativa bem sucedida de cessação.(4-6) Dessa forma, informações a respeito das características dos pacientes tabagistas hospitalizados são necessárias para um maior entendimento da dimensão do problema, com o objetivo de justificar e implantar futuros programas de tratamento dirigidos a essa população.

Métodos Realizou-se um estudo de delineamento descritivo transversal com dois pontos de observação, em um intervalo de três meses, em 2010.

A população estudada foi composta de pacientes maiores de 18 anos, hospitalizados por mais de 24 h, nas diversas unidades do HU-UFSC, que disponibilizava 290 leitos para internações. Foram excluídos os pacientes hospitalizados nas UTIs, assim como os pacientes com incapacidade de responder ao questionário ou aqueles que se recusaram a participar da pesquisa. A coleta dos dados foi realizada pelos pesquisadores e colaboradores, devidamente treinados, em datas previamente determinadas — um fim de semana no outono e outro no inverno, pois nessas estações se prevê uma maior prevalência de pacientes internados, possibilitando a entrevista de um maior número de pacientes. A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da UFSC, sob o parecer de número 720/10. Todos os pacientes foram esclarecidos sobre os objetivos da pesquisa e assinaram o termo de consentimento previamente a sua realização. O instrumento de pesquisa utilizado foi um questionário com perguntas fechadas que envolveram dados de identificação, dados demográficos e dados socioeconômicos. Considerou-se fumante o indivíduo que consumia, ao menos, um cigarro diário por um período não menor que um mês ou aquele que cessou o fumo por um período inferior a trinta dias. Já o ex-fumante foi caracterizado como aquele que cessou seu hábito há mais de um mês.(7) Adicionalmente, foram investigadas as características comportamentais ligadas ao tabagismo, incluindo a avaliação sobre o interesse na cessação, a investigação acerca de tentativas prévias de cessação e os possíveis recursos utilizados, o estágio motivacional(8) em que se encontravam imediatamente antes da internação e o estágio no momento da entrevista. Também se investigou as razões que pudessem auxiliar ou dificultar a cessação tabágica e a predisposição dos pacientes em aceitar uma abordagem relacionada à cessação do hábito de fumar durante a internação. Foram ainda avaliados o grau de dependência à nicotina, através do questionário de Fagerström(9) e a presença ou não de síndrome de abstinência a essa droga, de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quarta edição, revisada.(10) Os dados foram analisados com o programa Statistical Package for the Social Sciences, J Bras Pneumol. 2012;38(1):72-80

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versão 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). As variáveis contínuas foram submetidas ao teste de Kolmogorov-Smirnov para avaliar sua distribuição. As variáveis contínuas normais foram expressas através de média e desviopadrão, enquanto as não normais foram apresentadas sob a forma de mediana e intervalo interquartílico. As variáveis categóricas foram expressas em termos de frequência e proporção. As diferenças entre as variáveis foram analisadas através dos testes de qui-quadrado, para as variáveis categóricas, e através dos testes t de Student e Mann-Whitney, quando pertinentes, para as variáveis contínuas. Foi considerado o valor de p < 0,05 para significância estatística.

Resultados A primeira coleta de dados, realizada nos dias 15 e 16 de maio de 2010, envolveu 127 pacientes hospitalizados. A segunda coleta, que ocorreu nos dias 28 e 29 de agosto, incluiu 108 pacientes. A população final do estudo foi composta pelos entrevistados nas duas coletas,

com características demográficas semelhantes, e que totalizou 235 participantes (Tabela 1). Nessa população, a prevalência de tabagistas, de ex-tabagistas e daqueles que referiram nunca ter fumado na vida foi de 18,7%, 32,8% e 48,5%, respectivamente. A prevalência de tabagismo passivo foi elevada (46,7%). A maioria dos participantes era do sexo feminino (n = 131; 55,7%) e casada (n = 149; 63,4%). A média de idade foi de 49,4 ± 18,2 anos. Quase metade da amostra era analfabeta ou possuía o ensino fundamental incompleto. A renda familiar teve como mediana 3 salários mínimos. A maioria dos pacientes não praticava atividade física regularmente e não costumava ingerir bebidas alcoólicas regularmente (84,3% e 77,9%, respectivamente; Tabela 1). Considerando-se especificamente a população dos 44 tabagistas, observou-se idade média de 45,7 ± 15,2 anos, com predomínio do sexo masculino (65,9%) e de casados (52,3%). Na questão da escolaridade, os analfabetos e aqueles com o estudo fundamental incompleto somaram 23 pacientes (52,3%). A mediana

Tabela 1 - Características gerais da população total de pacientes internados e dos subgrupos de fumantes e nunca fumantes.a Características População total Fumantes Nunca fumantes p* n = 235 n = 44 n = 114 (100,0%) (18,7%) (48,5%) Idade, anosb 49,4 ± 18,2 45,7 ± 15,2 47,8 ± 19,7 0,512 Sexo < 0,0001 Masculino 104 (44,3) 29 (65,9) 33 (28,9) Feminino 131 (55,7) 15 (34,1) 81 (71,1) Estado civil 0,045 Solteiro 38 (16,2) 11 (25,0) 12 (10,5) Casado 149 (63,4) 23 (52,3) 80 (70,2) Viúvo 18 (7,7) 2 (4,5) 9 (7,9) Divorciado 30 (12,7) 8 (18,2) 13 (11,4) Escolaridade 0,0001 < 8 anos 114 (48,5) 23 (52,3) 47 (41,2) 8-10 anos 53 (22,5) 18 (40,9) 25 (21,9) ≥ 11 anos 68 (29) 3 (6,8) 42 (36,8) Renda familiar mensalc,d 3 (2-4) 2,5 (1,0-4,0) 2,7 (2,0-4,0) 0,377 Atividade física 0,654 < 3 vezes/semana 198 (84,3) 37 (84,1) 91 (79,8) ≥ 3 vezes/semana 37 (15,7) 7 (15,9) 23 (20,2) Ingestão de álcool < 0,0001 Não 183 (77,9) 25 (56,8) 102 (89,5) Ingestão regular 52 (22,1) 19 (43,2) 12 (10,5) Valores expressos em n (%), exceto onde indicado. bValores expressos em média ± dp. cEm salários mínimos. dValores expressos em mediana (intervalo interquartílico). *Comparação entre o grupo de fumantes e o de nunca fumantes. a

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Tabagismo entre pacientes internados em um hospital universitário no sul do Brasil: prevalência, grau de dependência e estágio motivacional

da renda mensal era de 2,5 salários mínimos por família (Tabela 1). Apenas 7 tabagistas (15,9%) praticavam alguma atividade física de forma regular. Quanto à ingestão de bebidas alcoólicas, 19 pacientes (43,2%) consumiam-nas regularmente (Tabela 1). A Tabela 1 mostra, ainda, a comparação do grupo de tabagistas com o grupo de nunca fumantes. Houve diferenças estatisticamente significativas nos seguintes aspectos: os tabagistas tinham predominância do sexo masculino; estado civil com menos relações estáveis; escolaridade mais baixa; e maior número de pessoas que ingeriam bebidas alcoólicas. A Figura 1 mostra a distribuição dos pacientes internados nas diversas alas do hospital, divididos conforme seu status tabágico. Destaca-se a maior prevalência de tabagistas entre os pacientes da clínica médica. Considerando-se especificamente as características do tabagismo nesta população, observou-se que a mediana de idade de início foi de 15 anos. A média do tempo de tabagismo era de 28,1 ± 17,2 anos, com média de carga tabágica de 32,0 ± 30,2 anos-maço e mediana diária de consumo de 20 cigarros/dia (Tabela 2). O resultado do questionário de Fagerström, que avaliou o grau de dependência nicotínica, revelou uma média de escore de 4,6 ± 2,3 (Tabela 2). A dependência foi considerada elevada ou muito elevada (escore de Fagerström ≥ 6) em 20 pacientes (45,4% dos tabagistas). A grande maioria dos pacientes (75,0%) começou a fumar por influência de amigos ou familiares. Os principais fatores relatados como dificultadores da cessação do hábito de fumar foram achar o hábito de fumar muito prazeroso e ter medo da abstinência (em 63,6% e 51,3%, respectivamente; Tabela 2). Dos 44 tabagistas entrevistados, notou-se que 32 (72,7%) deles já haviam tentado parar de fumar, sem sucesso, e 23 desses 32 pacientes fizeram-no sem nenhuma ajuda (Tabela 2). Analisando-se a presença de comorbidades relacionadas ao tabaco, tem-se que a maioria (63,7%) apresentava uma ou mais comorbidades (Tabela 2). As mais frequentes foram gastrite, em 22,7%; insuficiência arterial periférica, em 22,7%; doença arterial coronariana, em 18,2%; DPOC, em 15,9%; ataque isquêmico transitório/acidente vascular encefálico, em

Tabela 2 - Características gerais relacionadas ao tabagismo no grupo de fumantes.a Características Fumantes n = 44 Idade de início, anosb 15 (14-20) Tempo de tabagismo, anosc 28,1 ± 17,2 Cigarros/dia atualc 20 (7-20) Carga tabágica, anos-maçob 32,0 ± 30,2 Escore de Fagerströmb 4,6 ± 2,3 Motivo da iniciação Influência de amigos 20 (45,5) Influência de familiares 13 (29,5) Influência de colegas de trabalho 3 (6,8) Aliviar estresse 3 (6,8) Não sabe informar 2 (4,5) Outros 3 (6,8) Fator dificultador da cessação Acha o hábito muito prazeroso 28 (63,6) Medo da abstinência 20 (51,3) Pessoas fumam ao redor 15 (38,5) Crença em que o cigarro é inócuo 10 (25,6) Medo de engordar 7 (17,9) Tentativa prévia de cessação 32 (72,7) Utilização de recurso Nenhum 23 (71,9) Reposição nicotínica 4 (12,5) Grupos de apoio 2 (6,3) Apoio de profissional de saúde 1 (3,1) Leu informações 1 (3,1) Bupropiona 1 (3,1) Comorbidades relacionadas ao tabaco 0 16 (36,4) 1 16 (36,4) >1 12 (27,3) Sintomas respiratórios 0 8 (18,2) 1-2 9 (20,5) >2 27 (61,4) Valores expressos em n (%), exceto onde indicado. bValores expressos em média ± dp. cValores expressos em mediana (intervalo interquartílico). a

9,1%; neoplasias malignas, em 6,8%; e doença pulmonar intersticial, em 4,5%. Em relação à presença de sintomas respiratórios no último ano, 81,9% apresentavam um ou mais sintomas (Tabela 2). Os mais frequentes foram dispneia, em 52,3%; tosse seca, em 52,3%; desconforto faríngeo, em 43,2%; e tosse produtiva, em 36,4%. Todos os tabagistas fumavam cigarros industrializados, e J Bras Pneumol. 2012;38(1):72-80

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Figura 1 - Número absoluto de pacientes quanto às unidades de internação e quanto ao hábito de fumar.

8 deles também fumavam o tabaco em outras formas, sendo o cigarro de palha a mais comum. A maioria dos entrevistados (70,5%) revelou não ter fumado durante a internação, e 13 deles (29,5%) apresentaram síndrome de abstinência de nicotina. Dos fumantes, 39 (88,6%) manifestaram o desejo de cessar definitivamente o hábito de fumar, enquanto 32 (72,7%) afirmaram que aceitariam receber tratamento durante a hospitalização. Os principais motivos pelos quais os pacientes tinham o desejo de parar de fumar foram a preocupação com a condição atual de saúde, em 94,9%; a preocupação com a saúde que pode vir a adquirir no futuro, em 84,6%; o desejo de melhorar o bem-estar familiar, em 59,0%; e o fato de que o tabagismo é um mau exemplo para os filhos, em 56,4% (Tabela 3). Quanto à motivação para a cessação do hábito de fumar, encontrou-se que, imediatamente antes da internação, o estágio motivacional mais encontrado foi o de pré-contemplação (40,9%). Durante a internação, predominou o estágio motivacional de ação (34,1%). Antes de serem

internados, apenas 31,8% encontravam-se nos estágios de preparação ou ação, enquanto, durante a hospitalização, essa proporção passou para 56,8% (Figura 2).

Discussão A prevalência encontrada de 18,7% de tabagistas, somada à de 32,8% de ex-tabagistas, demonstra o impacto e a importância do tabagismo no universo de pacientes hospitalizados. Os resultados também evidenciaram que 45,4% deles apresentavam dependência elevada ou muito elevada à nicotina. A maioria dos pacientes tabagistas tinha comorbidades relacionadas ao tabaco e apresentava sintomas respiratórios. A maior parte da população referia já ter tentado parar de fumar; porém, poucos utilizaram algum recurso para a cessação. A síndrome de abstinência foi detectada em 29,5% dos pacientes tabagistas. Grande parte deles gostaria de parar de fumar e aceitaria uma abordagem para a cessação durante a internação. As razões mais frequentes para parar de fumar foram a preocupação atual

Figura 2 - Estágio motivacional para a cessação do hábito de fumar antes e durante a hospitalização.

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Tabagismo entre pacientes internados em um hospital universitário no sul do Brasil: prevalência, grau de dependência e estágio motivacional

Tabela 3 - Características relacionadas à hospitalização no grupo de fumantes.a Características Fumou durante a internação Não Sim, nas dependências internas do hospital Sim, nas dependências externas do hospital Síndrome de abstinência Sim Não Cessação do hábito de fumar Gostaria de parar Não gostaria de parar Aceitaria tratamento Não aceitaria tratamento Motivo da cessação Preocupação com a condição de saúde atual Preocupação com a condição de saúde no futuro Bem-estar familiar Mau exemplo para os filhos Dinheiro Não gosta da dependência Fumar é antissocial Pessoas pressionando Restrições legislativas ao fumo

Fumantes n = 44 31 (70,5) 2 (5,0) 11 (24,5) 13 (29,5) 31 (70,5) 39 (88,6) 5 (11,4) 32 (72,7) 12 (27,3) 37 (94,9) 33 (84,6) 23 (59,0) 22 (56,4) 19 (48,7) 18 (46,2) 17 (43,2) 15 (34,1) 11 (28,2)

Valores expressos em n (%).

e a preocupação futura com a saúde. Durante a hospitalização, um maior número de pacientes em estágio motivacional de preparação e ação foi identificado. Ao comparar os resultados encontrados com os estudos de população geral, como o VIGITEL 2008(2) e a Pesquisa Especial sobre Tabagismo (PETab),(3) as prevalências mostraram-se semelhantes: 17,5% de tabagistas em na cidade de Florianópolis, de acordo com o VIGITEL, e 17,1% de tabagistas para a população do estado de Santa Catarina, segundo o PETab. Ao compararmos os resultados do presente estudo com os de outros estudos envolvendo pacientes internados em hospitais gerais, encontramos uma concordância entre os resultados, que oscilaram entre 11,5% e 22,6%.(11-13) Ao se comparar a população de fumantes com a de nunca fumantes, encontrou-se, também, outros dados concordantes com os estudos nacionais, como a escolaridade mais baixa (até ensino médio completo) — 93,2% dos tabagistas não completaram o ensino médio contra 63,2% da população nunca fumante.

A média de idade dos tabagistas hospitalizados foi de 45,7 ± 15,2 anos. Tal média foi a mais baixa encontrada entre os poucos estudos que avaliam o tabagismo intra-hospitalar (de 51,3 ± 16,8 anos a 58 ± 17 anos).(11-13) Ainda que seja uma população de meia idade, ela já se mostra sofrendo os efeitos deletérios dos anos de tabagismo: a maioria já apresentava comorbidades relacionadas ao tabaco, e 81,9% tinham, ao menos, um sintoma respiratório. Essa elevada prevalência de sintomas respiratórios contrasta com os dados de um recente estudo no Brasil,(11) que mostrou que 58% dos pacientes tabagistas eram sintomáticos do ponto de vista respiratório, porcentagem menor que a encontrada no presente estudo, apesar de a média de idade naquele estudo ter sido mais avançada. Quase metade dos pacientes tabagistas apresentava um grau de dependência à nicotina considerado elevado ou muito elevado. Uma grande proporção iniciou o tabagismo precocemente e fumava, na época da entrevista, uma mediana de 20 cigarros/dia. Trata-se, assim, de uma população com características J Bras Pneumol. 2012;38(1):72-80

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relacionadas ao insucesso da cessação tabágica, já que esse é um grupo que sofre mais com a síndrome de abstinência e necessita de uma abordagem comportamental e medicamentosa mais efetiva, uma vez que pode apresentar um elevado número de recaídas.(5) Isso foi claramente observado: dos tabagistas, 72,7% já haviam tentado parar de fumar, e 71,9% não haviam utilizado recurso algum. Até o momento da entrevista, 29,5% dos tabagistas referiram ter fumado durante a hospitalização. Dentre eles, 5% fumaram dentro das dependências internas do hospital, enfermaria ou banheiros, locais que deveriam ser ambientes 100% livres de tabaco. Os presentes dados concordam com um estudo(14) que envolveu 602 tabagistas hospitalizados, dos quais 25% fumaram durante a hospitalização e 4% fumaram dentro do hospital, sendo o banheiro o local preferido (71%). Em outro estudo, envolvendo 358 pacientes tabagistas hospitalizados,(15) foi demonstrado que 24% fumaram durante a internação. Ambos os estudos ressaltam que o tempo de hospitalização e a síndrome de abstinência são os fatores determinantes para que o paciente fume. A prevalência da síndrome de abstinência, detectada através da presença de quatro ou mais sintomas,(10) entre os pacientes hospitalizados tabagistas foi de quase um terço. Nenhum dos pacientes identificados estava recebendo tratamento para essa condição. Em um estudo nos EUA, de grande base populacional,(14) estimou-se que 89% dos tabagistas tiveram, ao menos, um sintoma de abstinência nas primeiras 48 h de internação. Tal fato torna-se importante, pois a síndrome de abstinência é um fator dificultador na cessação do hábito de fumar, e essa deve ser identificada e tratada.(5) Apesar de a hospitalização poder atuar como um fator dificultador para a cessação do tabagismo por gerar estresse, insegurança e ansiedade no paciente, a hospitalização pode funcionar como indutora da cessação, uma vez que torna o hábito de fumar mais difícil e permite uma reflexão do paciente sobre seus hábitos de vida. O fato de que 88,6% dos pacientes terem relatado que gostariam de parar de fumar e que 72,7% aceitariam algum tipo de tratamento corrobora o conceito de que a internação é uma boa janela de oportunidade para iniciar a abordagem do paciente tabagista.(16) J Bras Pneumol. 2012;38(1):72-80

Embora a internação possa ou não sensibilizar os pacientes, o fato é que 94,9% consideraram a preocupação com a saúde atual e futura como uma das principais razões para parar de fumar. É necessário mais estudos com pacientes hospitalizados no Brasil para podermos avaliar o impacto das abordagens focadas na motivação, cujo objetivo é a cessação tabágica a longo prazo. Mais dados que confirmam a ideia de que a internação é um bom momento para iniciar-se a terapia da dependência à nicotina podem ser vistos na Figura 2. Antes da internação, 68,2% dos tabagistas encontrava-se na fase de pré-contemplação ou contemplação, que são os estados motivacionais que mais se distanciam da cessação efetiva. Em um estudo nos EUA,(17) valendo-se da população geral, foi pesquisada a distribuição das pessoas nos diferentes estágios motivacionais e foi relatado que as pessoas dividiam-se nos estágios de pré-contemplação, de contemplação e de preparação em 40%, 40% e 20%, respectivamente. O estágio de ação não foi levado em conta, pois o estudo envolveu apenas fumantes diários no momento da entrevista. Caso se exclua o estágio de ação do presente estudo, a porcentagem de pacientes em pré-contemplação e contemplação, antes da internação, chegaria a 78,9%. Não obstante, durante a internação, 56,8% já se encontravam em estágio de preparação ou de ação, estágios motivacionais significativamente mais próximos à cessação. Alguns pacientes tabagistas já se encontravam em ação antes da internação, ou seja, eram classificados no grupo de fumantes apenas por não terem completado 30 dias de abstinência. Após a hospitalização, esse número aumentou significativamente (250%). Os resultados do presente estudo apontam para a internação como um fator de mudança do estágio motivacional em relação ao tabagismo, caracterizando essa população como mais próxima à mudança da condição de tabagista. Por ter sido aplicado um questionário cujas respostas dependiam totalmente da perspectiva do paciente, com exceção de alguns poucos itens que tinham de ser pesquisados em prontuários, os dados podem ter sido falseados pelo chamado efeito Hawthorne, em que o sujeito submetido a uma pesquisa responde conforme aquilo que ele intui que o pesquisador gostaria de ouvir. Para se obter o estágio

Tabagismo entre pacientes internados em um hospital universitário no sul do Brasil: prevalência, grau de dependência e estágio motivacional

motivacional para a cessação tabágica, foi utilizada a escala motivacional de Prochaska e DiClemente, que embora seja considerada pouco acurada, é a mais utilizada em nosso meio por já ter sido anteriormente validada. A escala de Richmond(18) tem sido utilizada em alguns estudos como um instrumento específico para avaliar a motivação para a cessação do hábito de fumar; porém, essa ainda não está validada para uso no Brasil. Outro ponto passível de crítica no presente estudo poderia ser a ausência da medida do monóxido de carbono exalado, uma medida biológica de tabagismo recente, de tal forma a não subestimar a prevalência de tabagistas. Não fez parte da análise estatística se a possibilidade de um procedimento cirúrgico ou se o setor de internação do paciente (clínica médica, clínica cirúrgica, ginecologia/obstetrícia ou emergência) influenciaria na mudança do estágio motivacional. Em síntese, a presente investigação apresenta o tabagismo como uma questão prevalente também durante a internação e que esse é frequentemente negligenciado. À semelhança de outras unidades de saúde, uma abordagem dirigida ao tratamento da dependência à nicotina ainda não faz parte da rotina do HU-UFSC. Justamente pela população de tabagistas hospitalizados ser altamente dependente, com alta carga tabágica, idade de início do tabagismo na juventude e com grande quantidade de cigarros fumados ao dia, ela necessita de uma abordagem sistematizada, durante a internação, de forma que a cessação seja iniciada e bem sucedida. No sentido de otimizar essa abordagem, torna-se necessário o desenvolvimento de um amplo programa na instituição, focando na capacitação de médicos, enfermeiros e outros profissionais cujo contato com os pacientes é intenso, na disponibilização de medicação para auxiliar a luta contra o tabagismo e na implementação de estratégias dirigidas aos pacientes tabagistas, com especial atenção aos internados. Tal programa deve ser estendido após a alta hospitalar, de forma a garantir a manutenção da abstinência ao tabaco.

Referências 1. World Health Organization [homepage on the Internet]. Geneva: World Health Organization [cited 2010 Sep 22]. WHO Report on the global Tobacco Epidemic 2009: implementing smoke-free environments. [Adobe Acrobat document, 568p.] Available from: http://

whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241563918_ eng_full.pdf 2. Malta DC, Moura EC, Silva SA, Oliveira PP, Silva VL. Prevalence of smoking among adults residing in the Federal District of Brasília and in the state capitals of Brazil, 2008. J Bras Pneumol. 2010;36(1):75-83. 3. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística [homepage on the Internet]. Brasília: Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística [cited 2010 Sep 22]. Pesquisa Nacional por Amostras de Domicílios: tabagismo – 2008. [Adobe Acrobat document, 128p.] Available from: http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/ trabal ho eren di men to/p n ad 2 00 8/s u pl emen to s / tabagismo/pnad_tabagismo.pdf 4. Emmons KM, Goldstein MG. Smokers who are hospitalized: a window of opportunity for cessation interventions. Prev Med. 1992;21(2):262-9. 5. Reichert J, Araújo AJ, Gonçalves CM, Godoy I, Chatkin JM, Sales MP, et al. Smoking cessation guidelines--2008. J Bras Pneumol. 2008;34(10):845-80. Erratum in: J Bras Pneumol. 2008;34(12):1090. 6. Rigotti NA, Munafo MR, Stead LF. Smoking cessation interventions for hospitalized smokers: a systematic review. Arch Intern Med. 2008;168(18):1950-60. 7. World Health Organization. Definitions of Smoking. Geneva: WHO; 2003. 8. DiClemente CC, Prochaska JO. Self-change and therapy change of smoking behavior: a comparison of processes of change in cessation and maintenance. Addict Behav. 1982;7(2):133-42. 9. Fagerström KO. Measuring degree of physical dependence to tobacco smoking with reference to individualization of treatment. Addict Behav. 1978;3(3-4):235-41. 10. Jorge MR, Dornelles C. DSM-IV-TR: manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais. Porto Alegre: Artmed; 2002. 11. Oliveira MV, Oliveira TR, Pereira CA, Bonfim AV, Leitão Filho FS, Voss LR. Smoking among hospitalized patients in a general hospital. J Bras Pneumol. 2008;34(11):936-41. 12. Santos UP, Prado GF. Prevalência de tabagismo entre diversas enfermarias de um hospital terciário. Pneumol Paulista. 2009;22:42. 13. Tanni SE, Iritsu NI, Tani M, Camargo PA, Sampaio MG, Godoy I, et al. Evaluation of hospitalized patients in terms of their knowledge related to smoking. J Bras Pneumol. 2010;36(2):218-23. 14. Rigotti NA, Arnsten JH, McKool KM, Wood-Reid KM, Pasternak RC, Singer DE. Smoking by patients in a smoke-free hospital: prevalence, predictors, and implications. Prev Med. 2000;31(2 Pt 1):159-66. 15. Emmons KM, Cargill BR, Hecht J, Goldstein M, Milman R, Abrams DB. Characteristics of patients adhering to a hospital’s no-smoking policy. Prev Med. 1998;27(6):846-53. 16. Emmons KM, Goldstein MG. Smokers who are hospitalized: a window of opportunity for cessation interventions. Prev Med. 1992;21(2):262-9. 17. Velicer WF, Fava JL, Prochaska JO, Abrams DB, Emmons KM, Pierce JP. Distribution of smokers by stage in three representative samples. Prev Med. 1995;24(4):401-11. 18. Richmond RL, Kehoe LA, Webster IW. Multivariate models for predicting abstention following intervention to stop smoking by general practitioners. Addiction. 1993;88(8):1127-35.

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Barreto RB, Pincelli MP, Steinwandter R, Silva AP, Manes J, Steidle LJM

Sobre os autores Rafael Balsini Barreto

Estudante de Medicina. Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Mariângela Pimentel Pincelli

Professora Adjunta. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Rafael Steinwandter

Estudante de Medicina. Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

André Pacheco Silva

Médico Residente. Departamento de Clínica Médica, Hospital Universitário, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Jóice Manes

Médica Residente. Departamento de Clínica Médica, Hospital Universitário, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Leila John Marques Steidle

Professora Adjunta. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

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Artigo Original Avaliação audiométrica de pacientes em tratamento para tuberculose pulmonar* Audiometric evaluation of patients treated for pulmonary tuberculosis

Karla Anacleto de Vasconcelos, Marco Antonio de Melo Tavares de Lima, Silvana Frota, Antonio Ruffino Netto, Afrânio Lineu Kritski

Resumo Objetivo: Analisar a condição auditiva de uma população em tratamento para tuberculose pulmonar em dois hospitais de referência no Brasil. Métodos: Estudo descritivo envolvendo 97 pacientes de ambos os sexos, com idade entre 18 anos e 60 anos, que estivessem em tratamento para tuberculose pulmonar ativa, internados ou em acompanhamento ambulatorial em dois hospitais de referência no estado do Rio de Janeiro. Os participantes foram entrevistados e realizaram audiometria tonal liminar. Resultados: Na população estudada, 65 pacientes (67%) eram homens, 52 (54%) estavam em tratamento de primeira linha e 45 (46%) estavam em tratamento de segunda linha, o qual incluía aminoglicosídeos. Tabagismo, uso de bebidas alcoólicas, exposição a ruído e uso de medicamentos ototóxicos foram identificados respectivamente em 65 (67%), 51 (53%), 53 (55%) e 45 (46,4%) pacientes. As queixas auditivas e vestibulares mais frequentemente mencionadas foram tontura, em 28 (28,8%); zumbido, em 27 (27,8%); e hipoacusia, em 23 (23,7%). Conclusões: Devido ao elevado número de casos de perda auditiva encontrado neste estudo, recomenda-se que todos os pacientes em tratamento para tuberculose sejam submetidos a monitoramento auditivo. Descritores: Audiometria; Perda auditiva; Tuberculose; Toxicidade de drogas.

Abstract Objective: To evaluate the hearing status of patients being treated for pulmonary tuberculosis at referral hospitals in Brazil. Methods: This was a descriptive study involving 97 male and female inpatients/outpatients between 18 and 60 years of age who were undergoing treatment for active pulmonary tuberculosis at one of two referral hospitals in the state of Rio de Janeiro. After being interviewed, all of the patients underwent pure tone audiometry. Results: Of the 97 patients studied, 65 (67%) were male, 52 (54%) were receiving first-line treatment, and 45 (46%) were receiving second-line treatment, which included aminoglycosides. Smoking, alcohol consumption, exposure to noise, and ototoxic medication use were identified in 65 (67%), 51 (53%), 53 (55%), and 45 (46.4%) of the patients, respectively. The most common auditory and vestibular complaints were dizziness, in 28 patients (28.8%); tinnitus, in 27 (27.8%); and hypoacusis, in 23 (23.7%). Conclusions: Due to the great number of patients with hearing loss in the present study, we recommend that all patients under tuberculosis treatment be submitted to auditory monitoring. Keywords: Audiometry; Hearing loss; Tuberculosis; Drug toxicity.

Introdução De acordo com dados da Organização Mundial da Saúde, a taxa de incidência de tuberculose continua aumentando na África, na região do Mediterrâneo Oriental e na Ásia.(1) Estima-se que, em 2009, em nível

mundial, ocorreram 9,4 milhões de casos novos de tuberculose, 1,7 milhão de óbitos e 500.000 casos de tuberculose multirresistente (TBMR). A emergência de TBMR é preocupante, pois esses casos são de pacientes com cepas do bacilo

*Trabalho realizado na Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. Endereço para correspondência: Karla Anacleto de Vasconcelos. Rua Botucatu, 460, Bloco 4, apto. 305, CEP 20541-330, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Tel. 55 21 2562-2190. E-mail: karla.fono@hotmail.com Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do International Clinical Operational and Health Services Research and Training Award (ICOHRTA AIDS/TB processo nº 5 U2R TW006883-02). Recebido para publicação em 7/7/2011. Aprovado, após revisão, em 18/11/2011.

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Vasconcelos KA, Lima MAMT, Frota S, Ruffino Netto A, Kritski AL

da tuberculose resistentes aos fármacos mais efetivos no tratamento da doença (rifampicina e isoniazida). Em tais situações, torna-se necessário utilizar medicamentos de segunda linha, de menor eficácia e associados a maior falência e mortalidade, os quais ainda podem promover uma maior ocorrência de efeitos adversos (gastrointestinais, hepatotóxicos, ototóxicos, etc.). O Brasil é classificado como 19º entre os 22 países de maior carga de tuberculose em nível mundial. No relatório da Organização Mundial da Saúde acerca da tuberculose em nosso meio, estimou-se que, em 2009, havia 92 mil casos. Em um estudo de coorte entre 2000 e 2007, foram registrados 2.690 casos de TBMR, sendo que 14% evoluíram para o óbito. O tratamento da TBMR tem duração de 18 a 24 meses e consiste em um esquema medicamentoso alternativo, disponibilizado pelo Ministério da Saúde, composto de uma combinação de fármacos, de acordo com o resultado do teste de sensibilidade.(2) Dentre os medicamentos utilizados nos esquemas especiais e nos esquemas para TBMR, os aminoglicosídeos (estreptomicina e amicacina) chamam-nos a atenção por seu potencial ototóxico.(1) Os aminoglicosídeos podem causar grandes danos às células ciliadas da cóclea ou do labirinto, provocando perdas auditivas e lesões labirínticas permanentes.(3,4) A lesão ocasionada pelo uso de medicamento ototóxico pode causar perda auditiva do tipo sensório neural em diferentes graus. Esse tipo de perda é caracterizada pelo seu caráter irreversível, ou seja, sem possibilidade de retornar aos limiares auditivos anteriores mesmo após a suspensão do medicamento. A variação do grau da perda depende de diferentes fatores, como tipo e dosagem do medicamento e predisposição genética. Nessas situações, é indicada a interrupção e a substituição do fármaco.(1) Na literatura internacional, a ototoxicidade como reação adversa ao uso de aminoglicosídeos apresenta grande variação (5-64%), pois depende de diferentes fatores, tais como tipo do fármaco, dosagem e tempo de uso, idade da população, presença de comorbidades, predisposição genética, uso abusivo de álcool, tabagismo, condições de vida e trabalho (moradores de rua ou profissionais da construção civil, que são expostos aos ruídos do ambiente), além da J Bras Pneumol. 2012;38(1):81-87

diversidade dos modelos de estudo nos quais esses fatores estão descritos.(3-8) Em nosso meio, são escassos os estudos sobre a condição auditiva na população geral e em pacientes com tuberculose.(9,10) A prevalência da perda auditiva e os prejuízos psicossociais (dificuldades ocupacionais, isolamento, queda da qualidade de vida e depressão) foram referidos em um estudo, no qual 6,8% da população apresentaram perda auditiva classificada como incapacitante, em sua maioria homens com idade superior a 60 anos, de baixa escolaridade e poder aquisitivo. Um grupo de autores, ao avaliar pacientes com tuberculose em uso de estreptomicina, identificou algum tipo de perda auditiva em 75% dos casos.(4) O objetivo do presente estudo foi analisar a condição auditiva de uma população em tratamento para tuberculose em dois hospitais de referência para o tratamento de tuberculose no estado do Rio de Janeiro.

Métodos No período entre novembro e dezembro de 2008, foi realizado um estudo descritivo em dois hospitais de referência no tratamento da tuberculose no estado do Rio de Janeiro: Instituto Estadual de Tórax Ary Parreiras e Hospital Estadual Santa Maria. Foram incluídos todos os pacientes com idade entre 18 e 60 anos que estivessem em tratamento para tuberculose pulmonar ativa, internados ou em acompanhamento ambulatorial, e que aceitassem participar do estudo. Os voluntários assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, responderam a uma entrevista padronizada, seguida de meatoscopia para a verificação do meato acústico externo e membrana timpânica e de audiometria tonal liminar para a análise dos limiares auditivos. Foram excluídos aqueles que não apresentavam condições físicas para o cumprimento de todas as etapas do estudo ou que não aceitaram participar do mesmo. Pacientes cujas respostas audiométricas apresentaram um traçado compatível com alterações ou comprometimentos de orelha externa ou média foram excluídos da análise do estudo. Os testes foram realizados em uma cabina acústica portátil com audiômetro da marca

Avaliação audiométrica de pacientes em tratamento para tuberculose pulmonar

Amplaid, modelo 460 A (Amplifon S.p.A, Milão, Itália) e fones de ouvido modelo TDH 39 (Telephonics Corporation, Farmingdale, NY, EUA). Todos os exames foram realizados por apenas um técnico treinado. Foi considerado como limite de normalidade a intensidade máxima de 25 dB para todas as frequências. Quando duas ou mais frequências apresentaram valores iguais ou maiores que 30 dB, o teste foi considerado alterado, mesmo que unilateralmente.(11) Embora um dos objetivos do estudo não tenha sido o estabelecimento do fator causal da alteração auditiva, foi realizada uma análise estatística para verificar uma possível associação entre as variáveis de interesse (uso de tabaco, álcool, medicamento ototóxico, sexo e exposição ao ruído) e o resultado audiométrico. Os pacientes foram divididos em dois grupos: pacientes com idade entre 18 a 40 anos (grupo 1), e pacientes com idade entre 41 a 60 anos (grupo 2). A avaliação em dois grupos de acordo com a faixa etária foi realizada para evitar que a idade se apresentasse como um fator de confusão, uma vez que as perdas auditivas decorrentes do avanço da idade ocorrem em grande parte da população e apresentam o mesmo traçado audiométrico das variáveis estudadas.(3) Para as variáveis categóricas, foi utilizada a distribuição percentual. Na avaliação de dois grupos, foi utilizado o teste de Mann-Whitney e, nas condições em que esse teste não se aplicava, foi utilizado o teste exato de Fisher. As análises foram realizadas com o pacote estatístico Epi Info, versão 3.5.1. Foi considerado estatisticamente significante valores de p < 0,05. O protocolo de pesquisa foi analisado e aprovado pelo Comitê de Ética Médica do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (número 065/07).

esquema de primeira linha, e 45 estavam em uso de um esquema de segunda linha que incluía aminoglicosídeos. Do total de pacientes, 27 (27,8%) referiram o uso prévio de aminoglicosídeos. O uso de medicamento ototóxico foi observado em 45 pacientes; havia o uso de estreptomicina e de amicacina em 11 e 34 pacientes, respectivamente. O uso desses medicamentos por pelo menos 15 dias foi identificado em 43 casos. A análise estatística dessa variável não foi realizada de acordo com o tipo de medicação, em razão do pequeno número amostral. Em relação ao sexo, 65 pacientes (67%) eram homens, com mediana de idade de 40 anos (intervalo interquartílico [II]: 33-52 anos), e 32 (33%) eram mulheres, com mediana de idade de 38 anos (II: 26-42 anos). Tabagismo, consumo de bebida alcoólica, exposição a ruído e uso de medicamentos ototóxicos foram identificados, respectivamente, em 65 (67%), 51 (53%), 53 (55%) e 45 (46%) pacientes. As queixas auditivas e vestibulares mais frequentemente mencionadas foram tontura, em 28 (28,8%); zumbido, em 27 (27,8%); e dificuldade em ouvir (hipoacusia), em 23 (23,7%; Figura 1). No grupo 1 participaram 54 pacientes (mediana de idade = 32 anos; II: 27-36 anos). O grupo 2 foi composto por 43 pacientes (mediana de idade = 51 anos; II: 47-56 anos). Respostas alteradas (perdas auditivas irreversíveis) na audiometria ocorreram mais frequentemente no grupo 2 do que no grupo 1, sendo observadas em 30 (69,7%) e 24 (44.4%) dos 43 e 54 pacientes, respectivamente (p = 0,02; OR = 2,8; IC95%: 1,15-7,35). As alterações auditivas tiveram diferentes graus, variando de perda leve a perda profunda,

Resultados Foram avaliados 114 indivíduos; 17 foram excluídos da análise estatística devido ao tipo de curva audiométrica encontrada (mista ou condutiva — perdas que apresentam componentes condutivos e, portanto, são incompatíveis com as variáveis estudadas). Portanto, foram incluídos 97 pacientes com respostas audiométricas normais ou aqueles que apresentaram perdas auditivas do tipo sensório neural. Desses, 52 pacientes estavam em uso de

Figura 1 - Distribuição de queixas auditivas e vestibulares nos grupos 1 (pacientes de 18 a 40 anos) e 2 (pacientes de 41 a 60 anos).

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e, como característica comum a todos os resultados, foi observada a piora dos limiares auditivos em frequências altas, ou seja, mais agudas (Figura 2). No grupo 1, observou-se uma associação estatisticamente significante entre as respostas alteradas na audiometria e a exposição a drogas ototóxicas (p = 0,03). No grupo 2, houve associações de respostas alteradas na audiometria com sexo masculino (p = 0,001) e tabagismo (p = 0,028; Tabela 1).

Discussão A ototoxicidade pode causar, além de distúrbios no equilíbrio, perdas auditivas permanentes em diferentes graus. As frequências responsáveis pela discriminação da fala são, normalmente, as últimas a serem atingidas, e isso pode fazer com que a perda auditiva não seja prontamente percebida pelo próprio paciente. (3) Com a avaliação audiométrica, é possível identificar oportunamente as perdas auditivas, o que permite intervenções adequadas.

Tabela 1 - Análise estatística das variáveis de risco para perda auditiva em relação ao resultado da audiometria tonal liminar nos grupos de estudo. Variáveis Audiometria Audiometria Total OR (IC95%) p* alterada normal n % n % n % Grupo 1 (18-40 anos de idade) Sexo Feminino 7 30,4 16 69,6 23 100,0 0,36 (0,10-1,18) 0,077 Masculino 17 54,8 14 45,2 31 100,0 Tabagismo Sim 15 46,9 17 53,1 32 100,0 1,27 (0,37-4,42) 0,061 Não 9 40,9 13 59,1 22 100,0 Álcool Sim 15 57,7 11 42,3 26 100,0 2,88 (0,83-10,26) 0,061 Não 9 32,1 19 67,9 28 100,0 Exposição a ruído Sim 13 46,4 15 53,6 28 100,0 1,18 (0,35-3,99) 0,763 Não 11 42,3 15 57,7 26 100,0 Uso de drogas ototóxicas Sim 15 60,0 10 40,0 25 100,0 3,33 (0,95-12,7) 0,034 Não 9 31,0 20 69,0 29 100,0 Grupo 2 (41-60 anos de idade) Sexo Feminino 2 33,3 7 66,7 9 100,0 0,06 (0,01-0,46) 0,001 Masculino 28 82,4 6 17,7 34 100,0 Tabagismo Sim 26 78,8 7 21,2 33 100,0 5,57 (0,99-33,89) 0,021 Não 4 40,0 6 60,0 10 100,0 Álcool Sim 19 76,0 6 24,0 25 100,0 0,02 (0,45-9,26) 0,300 Não 11 61,1 7 38,9 18 100,0 Exposição a ruído Sim 18 72,0 7 28,0 25 100,0 1,29 (0,29-5,79) 0,710 Não 12 66,7 6 33,3 18 100,0 Uso de drogas ototóxicas Sim 14 70,0 6 30,0 20 100,0 1,02 (0,23-4,56) 0,976 Não 16 69,6 7 30,4 23 100,0 *Teste do qui-quadrado de Mantel-Haenszel ou teste exato de Fisher quando as condições para a utilização do teste qui-quadrado não foram indicadas. J Bras Pneumol. 2012;38(1):81-87

Avaliação audiométrica de pacientes em tratamento para tuberculose pulmonar

Figura 2 - Valores médios dos limiares auditivos nos grupos 1 (pacientes de 18 a 40 anos) e 2 (pacientes de 41 a 60 anos).

Apesar de as alterações audiométricas terem sido observadas com maior frequência na população acima de 40 anos de idade (69%), elas também foram bastante frequentes naqueles com idade inferior a 40 anos (44%). Os prejuízos causados pela perda auditiva adquirida são muitos e decorrem da limitação na comunicação do sujeito. Sintomas auditivos ou vestibulares, como o zumbido, a tontura ou mesmo o relato de pequena dificuldade em ouvir, devem ser valorizados pelos profissionais envolvidos. Dessa maneira, o encaminhamento adequado poderá ocorrer de forma a preservar o sentido da audição e o equilíbrio da população atendida. A opção por analisar dois grupos distintos por faixa etária foi baseada em estudos prévios sobre presbiacusia,(3,10) isto é, o aumento dos limiares auditivos em decorrência do avanço da idade. O processo do envelhecimento pode interferir na sensibilidade auditiva comprometendo inicialmente as frequências mais altas, decodificadas na região basal da cóclea.(3) As lesões auditivas causadas pelo uso de aminoglicosídeos ou por qualquer uma das variáveis observadas no presente estudo possuem configuração audiométrica similar ao da presbiacusia, e, dessa maneira, a idade poderia apresentar-se como um fator de confusão. Apesar de a população de maior idade ter apresentado elevada frequência de queixas auditivas, não foi encontrada uma associação significativa com a perda auditiva. Cabe lembrar que a população de maior idade recorre mais frequentemente ao uso de medicamentos (outros que não para o tratamento da tuberculose) e apresenta com mais frequência déficits multissensoriais e doenças sistêmicas,

e não podemos deixar de citar o fato de que grande parte dos pacientes se encontrava em condição de saúde frágil, que exigira assistência hospitalar.(10) Todos esses fatores devem ser considerados no momento da avaliação das queixas auditivas/vestibulares, especialmente a tontura. Os achados do presente estudo foram semelhantes aos de Carmo et al.,(10) que, ao avaliarem indivíduos idosos, encontraram como a queixa auditiva mais freqüente o zumbido, seguida pelos frequentes relatos de tontura. Em nossa casuística, as características sociodemográficas e clínicas da população de estudo foram similares àquelas descritas em pacientes atendidos em hospitais de referência para tuberculose em nosso meio.(7,9,12) Foi elevada a proporção de pacientes do sexo masculino, aqueles em uso de medicamentos de segunda linha, tabagistas, aqueles utilizavam bebidas alcoólicas e aqueles que eram moradores de rua. Em relação à variável sexo, os resultados apresentam-se similares ao da população geral, sendo a perda auditiva mais frequente entre os homens, em ambos os grupos. A exposição ao ruído é o principal fator nocivo à audição em adultos trabalhadores.(13) Em nossa casuística, apesar de ter sido elevado o relato de exposição ao ruído em ambiente de trabalho (55,2%), não se observou uma associação entre exposição ao ruído e alterações audiométricas. Provavelmente, essa associação não foi observada porque não foram obtidas informações precisas, quer pelos pacientes, quer pelos prontuários, sobre o nível de intensidade sonora e o período de tempo ao qual os pacientes foram expostos ao ruído. Em nosso estudo, os medicamentos ototóxicos utilizados para o tratamento da tuberculose foram estreptomicina e amicacina, de acordo com o preconizado para o esquema de segunda linha, padronizado pelo Ministério da Saúde.(2) Normalmente os estudos causais sobre ototoxicidade devem ocorrer de forma longitudinal, e os limiares auditivos devem ser, de preferência, conhecidos antes do uso da medicação. Apesar de o estudo não ter como objetivo estabelecer a causa do dano auditivo nessa população, foram analisados os dados dos pacientes em uso de medicamentos ototóxicos nos dois grupos. A associação entre resultados audiométricos alterados (perdas auditivas do tipo sensório neural) e uso de J Bras Pneumol. 2012;38(1):81-87

Vasconcelos KA, Lima MAMT, Frota S, Ruffino Netto A, Kritski AL

medicamentos ototóxicos ocorreu apenas no grupo 1 (p = 0,034). Resultados similares em populações com menor faixa etária foram descritos por alguns autores.(5,6) Apesar de não ter sido mensurado, estima-se que, no grupo 1, o tempo de exposição a tabaco, ruído e álcool seja menor que no grupo 2, e, portanto, é mais plausível a associação entre alterações auditivas e exposição à droga ototóxica no grupo 1, que foi observada em nosso estudo. Por outro lado, observamos associação significativa entre tabagismo e alteração audiométrica apenas nos pacientes do grupo 2, similar ao relatado por alguns autores,(14,15) mas diferente dos achados de outros.(16) Apesar de não havermos quantificado a carga tabágica em nosso estudo, estima-se uma relação direta entre aumento da idade e carga tabágica. O hábito de ingerir bebidas alcoólicas não esteve relacionado com as alterações audiométricas nos dois grupos estudados. Embora a relação entre perda auditiva e uso de bebidas alcoólicas ainda não esteja bem estabelecida, alguns autores sugerem tal associação.(17-19) Pode-se concluir que, em razão do elevado número de casos de perda auditiva permanente, sugere-se o monitoramento audiométrico de pacientes submetidos ao tratamento antituberculose para confirmar ou não os dados observados na presente série. O monitoramento da função auditiva deve ser iniciado previamente ao uso de medicações ototóxicas com a utilização de testes auditivos apropriados, como a emissão otoacústica e audiometria de altas frequências. Dessa maneira, espera-se detectar o mais precocemente possível as alterações auditivas e contribuir para a manutenção de uma das mais importantes representações humanas, que é a comunicação.

Agradecimentos Agradecemos aos profissionais e pacientes dos hospitais participantes.

Referências 1. World health organization [homepage on the Internet]. Geneva: World health organization [cited 2009 Aug 15]. Global tuberculosis control: epidemiology, strategy, financing. WHO report 2009. [Adobe Acrobat document, 314p.] Available from: http://www.who.int/ tb/publications/global_report/2009/pdf/full_report.pdf

J Bras Pneumol. 2012;38(1):81-87

2. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Centro de Referência Professor Hélio Fraga. Projeto MSH. Sistema de vigilância epidemiológica da tuberculose multirresistente. Rev Bras Penumol Sanit. 2007;15(1):39-46. 3. Yantis PA. Avaliação dos limiares auditivos por via aérea. In: Katz J, editor. Tratado de audiologia clínica. São Paulo: Manole; 1999. p. 97-108. 4. Lima ML, Lessa F, Aguiar-Santos AM, Medeiros Z. Alteração auditiva em pacientes com tuberculose no nordeste do Brasil. Rev Inst Med Trop S Paulo. 2006;48(2):99-102. 5. Duggal P, Sarkar M. Audiologic monitoring of multidrug resistant tuberculosis patients on aminoglycoside treatment with long term follow-up. BMC Ear Nose Throat Disord. 2007;7:5. 6. Dulon D, Aran JM, Zajic G, Schacht J. Comparative uptake of gentamicin, netilmicin, and amikacin in the guinea pig cochlea and vestibule. Antimicrob Agents Chemother. 1986;30(1):96-100. 7. de Jager P, van Altena R. Hearing loss and nephrotoxicity in long-term aminoglycoside treatment in patients with tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2002;6(7):622-7. 8. Lerner SA, Matz GJ, Hawkins JE. Aminoglycoside ototoxicity. Boston: Little, Brown; 1981. 9. Oliveira HM, Brito RC, Kritski AL, Ruffino-Netto A. Epidemiological profile of hospitalized patients with TB at a referral hospital in the city of Rio de Janeiro, Brazil. J Bras Pneumol. 2009;35(8):780-7. 10. Carmo LC, Silveira JA, Marone AM, D’Ottaviano, Zagati L, Lins EM. Estudo audiológico de uma população idosa brasileira. Rev. Bras. Otorrinolaringol. 2008;74(3):342-9. 11. Frota S. Avaliação básica da audição. In: Frota S. Fundamentos em fonoaudiologia: Audiologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2003. p. 41-56. 12. Rieder HL. International Union against Tuberculosis and Lung Disease. Epidemiologic basis of tuberculosis control. Paris: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease; 1999. p. 1-162. 13. Fernandes M. Estudo dos efeitos auditivos e extraauditivos da exposição ocupacional a ruído e vibração. Rev Bras Otorrinolaringol. 2002;68(5):705-13. 14. Nakanishi N, Okamoto M, Nakamura K, Suzuki K, Tatara K. Cigarette smoking and risk for hearing impairment: a longitudinal study in Japanese male office workers. J Occup Environ Med. 2000;42(11):1045-9. 15. Sharabi Y, Reshef-Haran I, Burstein M, Eldad A. Cigarette smoking and hearing loss: lessons from the young adult periodic examinations in Israel (YAPEIS) database. Isr Med Assoc J. 2002;4(12):1118-20. 16. Karlsmose B, Lauritzen T, Engberg M, Parving A. A five-year longitudinal study of hearing in a Danish rural population aged 31-50 years. Br J Audiol. 2000;34(1):47-55. 17. Bellé M, Sartori AS, Rossi AG. Alcoolismo: efeitos no aparelho vestíbulo-coclear. Rev Bras Otorrinolaringol. 2007;73(1):116-22. 18. Ribeiro SB, Jacob LC, Alvarenga KF, Marques JM, Campêlo FM Tschoeke SN. Avaliação auditiva em alcoolistas abstêmios. Rev Bras Otorrinolaringol. 2007;73(4):452-62. 19. Rossi AG, Bellé M, Sartori SA. Avaliação audiológica básica em alcoólicos. R Ci Med Biol. 2006;5(1):21-8.

Avaliação audiométrica de pacientes em tratamento para tuberculose pulmonar

Sobre os autores Karla Anacleto de Vasconcelos

Fonoaudióloga. Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Marco Antonio de Melo Tavares de Lima

Professor Adjunto de Medicina. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Silvana Frota

Professor Adjunto de Fonoaudiologia. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Antonio Ruffino Netto,

Professor Titular de Medicina Social. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Afrânio Lineu Kritski

Professor Titular. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

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Artigo Original Preditores dos desfechos do tratamento da tuberculose* Predictors of tuberculosis treatment outcomes

Renata de Lima Orofino, Pedro Emmanuel Americano do Brasil, Anete Trajman, Carolina Arana Stanis Schmaltz, Margareth Dalcolmo, Valéria Cavalcanti Rolla

Resumo Objetivo: Analisar os desfechos do tratamento da tuberculose e seus preditores. Métodos: Estudo longitudinal de coorte de pacientes com tuberculose tratados entre 2004 e 2006 no Instituto de Pesquisa Evandro Chagas, na cidade do Rio de Janeiro. As razões de risco ajustadas (RRa) dos preditores foram estimadas. Resultados: Foram incluídos 311 pacientes. As taxas de cura, de abandono, de mortalidade e de falha terapêutica foram, respectivamente, 72%, 19%, 6% e 2%. A troca de regime terapêutico por eventos adversos foi necessária em 8%. O alcoolismo (RRa, 0,30), uso do regime estreptomicina+etambutol+ofloxacina (SEO; RRa, 0,32), infecção por HIV sem tratamento antirretroviral (TARV; RRa, 0,36) e o uso do regime rifampicina+isoniazida+pirazinamida+etambutol (RRa, 0,58) reduziram a probabilidade de cura. A faixa etária mais jovem (RRa, 3,84) e o alcoolismo (RRa, 1,76) aumentaram a probabilidade do abandono. Não foi possível determinar as RRa para os demais desfechos devido a suas baixas prevalências. Entretanto, medidas do risco relativo (RR) identificaram os seguintes potenciais preditores do óbito: uso de esquema SEO (RR, 11,43), infecção pelo HIV sem TARV (RR, 9,64), forma clínica disseminada (RR, 9,09), ausência de confirmação bacteriológica (RR, 4,00), diabetes mellitus (RR, 3,94) e comportamento homo/bissexual (RR, 2,97). A baixa renda (RR, 11,70) foi potencial preditor para falha terapêutica, ao passo que infecção pelo HIV com uso de TARV (RR, 2,46) e forma clínica disseminada (RR, 3,57) foram potenciais preditores para troca do esquema por evento adverso. Conclusões: O esquema SEO deve ser utilizado transitoriamente quando possível. Os dados confirmam a importância de TARV e sugerem a necessidade de seu início precoce. Descritores: Tuberculose; HIV; Rifampicina; Fatores de risco; Toxicidade de drogas; Adesão à medicação.

Abstract Objective: To analyze tuberculosis treatment outcomes and their predictors. Methods: This was a retrospective longitudinal cohort study involving tuberculosis patients treated between 2004 and 2006 at the Instituto de Pesquisa Evandro Chagas, in the city of Rio de Janeiro. We estimated adjusted risk ratios (ARRs) for the predictors of treatment outcomes. Results: Among 311 patients evaluated, the rates of cure, treatment abandonment, treatment failure, and mortality were 72%, 19%, 2%, and 6%, respectively. Changes in the treatment regimen due to adverse events occurred in 8%. The factors found to reduce the probability of cure were alcoholism (ARR, 0.30), use of the streptomycin+ethambutol+ofloxacin (SEO) regimen (ARR, 0.32), HIV infection without the use of antiretroviral therapy (ART; ARR, 0.36), and use of the rifampin+isoniazid+pyrazinamide+ethambutol regimen (ARR, 0.58). Being younger and being alcoholic both increased the probability of abandonment (ARR, 3.84 and 1.76, respectively). It was impossible to determine the ARR for the remaining outcomes due to their low prevalence. However, using the relative risk (RR), we identified the following potential predictors of mortality: use of the SEO regimen (RR, 11.43); HIV infection without ART (RR, 9.64); disseminated tuberculosis (RR, 9.09); lack of bacteriological confirmation (RR, 4.00); diabetes mellitus (RR, 3.94); and homosexual/bisexual behavior (RR, 2.97). Low income was a potential predictor of treatment failure (RR, 11.70), whereas disseminated tuberculosis and HIV infection with ART were potential predictors of changes in the regimen due to adverse events (RR, 3.57 and 2.46, respectively). Conclusions: The SEO regimen should not be used for extended periods. The data confirm the importance of ART and suggest the need to use it early. Keywords: Tuberculosis; HIV; Rifampin; Drug toxicity; Risk factors; Medication adherence.

* Trabalho realizado no Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. Endereço para correspondência: Renata de Lima Orofino. Rua J G de Araujo Jorge, 36, Casa 2, Condomínio Giardini di Milano, Recreio dos Bandeirantes, CEP 22790-689, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Tel. 55 21 3865-9601. E-mail: renataorofino@yahoo.com.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 30/6/2011. Aprovado, após revisão, em 5/12/2011.

J Bras Pneumol. 2012;38(1):88-97

Preditores dos desfechos do tratamento da tuberculose

Introdução Os desfechos do tratamento da tuberculose no Brasil ainda estão muito aquém das metas estabelecidas pelo Ministério da Saúde. Em 2009, as taxas de óbito e de abandono nacionais foram, respectivamente, de 2,5/100.000 habitantes (3,5/100.000 nas capitais) e de 9,1%.(1) Entre 1979 e 2009, o Ministério da Saúde recomendava, para o tratamento de tuberculose, a utilização do regime composto de rifampicina, isoniazida e pirazinamida (denominado regime I ou regime RHZ), indicado para os casos novos.(2) A recomendação prioritária do regime RHZ deve-se à sua maior eficácia e efetividade; porém, nos dias atuais, a necessidade de uso de regimes alternativos sem essas drogas tem sido cada vez maior, principalmente nos casos da associação tuberculose/HIV. Nos casos de intolerância à rifampicina e à isoniazida por hepatotoxicidade ou doença hepática prévia, está indicado o uso do regime composto de estreptomicina, etambutol e ofloxacina (denominado regime SEO).(3) Em pessoas vivendo com HIV/AIDS, a gravidade clínica da doença(4) e a necessidade mais frequente de regimes sem rifampicina por interação com o tratamento antirretroviral (TARV)(5,6) tornam o tratamento mais complexo. Como a rifampicina é o fármaco de maior potência tuberculostática, esses regimes podem apresentar desfechos desfavoráveis. O objetivo do presente estudo foi analisar os desfechos do tratamento da tuberculose, incluindo a troca de regime por evento adverso, e os preditores desses desfechos, dentre eles, o uso de diferentes regimes terapêuticos.

Métodos Trata-se de um estudo longitudinal de uma coorte de pacientes que receberam tratamento para tuberculose no Instituto de Pesquisa Clinica Evandro Chagas (IPEC) da Fundação Oswaldo Cruz, localizado na cidade do Rio de Janeiro (RJ), no período entre janeiro de 2004 e dezembro de 2006. Os dados foram coletados de acordo com protocolos clínicos previamente estabelecidos e registrados nos prontuários, de forma sistematizada, durante as consultas, desde o diagnóstico até o final do tratamento. Esses protocolos continham informações detalhadas sobre sinais e sintomas, exames complementares

simples, poder aquisitivo, anos de instrução, hábito de fumar e ingestão de bebidas alcoólicas (questionário CAGE), presença de comorbidades (entre elas, HIV e hepatites B e C), formas clínicas, diagnóstico da tuberculose, tratamento, efeitos adversos e desfechos. Os dados foram coletados na consulta de início do tratamento, assim como em 15, 30, 60, 120 e 180 dias após o início do tratamento (para aqueles que utilizaram rifampicina) ou a partir de 180 dias, a cada dois meses, até um ano (para aqueles que não a utilizaram). Ao final do tratamento, os pacientes foram acompanhados anualmente nos dois anos subsequentes. Para a investigação diagnóstica da tuberculose, foram realizadas baciloscopia, cultura em todas as amostras clínicas (escarro, fragmentos de biópsia e hemocultura para micobactérias), identificação de micobactérias e teste de sensibilidade a antimicrobianos nas culturas positivas, radiografia de tórax, ultrassonografia para casos de tuberculose pleural ou abdominal e biópsia pleural ou ganglionar, quando indicado. As formas clínicas de tuberculose foram classificadas em pleuropulmonares (quando havia acometimento restrito a pulmão ou pleura), extrapulmonares (quando apenas um sítio extrapulmonar era acometido) e disseminada (nos casos de tuberculose com disseminação hematogênica ou acometimento de pelo menos dois sítios não contíguos).(4,5) Foram incluídos todos os pacientes que iniciaram o tratamento no IPEC, consentiram por escrito em participar do estudo e tiveram o diagnóstico de tuberculose confirmado por baciloscopia ou cultura positiva em algum espécime clínico. Nos casos sem confirmação bacteriológica, o diagnóstico foi estabelecido por meio de exame histopatológico, associado a achados clínicos sugestivos ou a sinais e sintomas compatíveis com tuberculose e com resposta terapêutica. Foram excluídos aqueles que interromperam o acompanhamento durante os 15 dias iniciais do tratamento por qualquer motivo, incluindo o óbito, e aqueles que apresentaram outros diagnósticos diferenciais que pudessem explicar o quadro clínico. Foi considerado abandono a interrupção voluntária do tratamento pelo paciente durante 30 dias consecutivos.(2) Foram considerados curados os casos que, ao final do tratamento, J Bras Pneumol. 2012;38(1):88-97

Orofino RL, Brasil PEA, Trajman A, Schmaltz CAS, Dalcolmo M, Rolla VC

tinham cultura de escarro negativa ou duas baciloscopias negativas. Na ausência de expectoração, a melhora clínico-radiológica foi a definidora de cura. Nos casos de tuberculose extrapulmonar ou pleuropulmonar com baciloscopia inicialmente negativa, foram considerados curados os que completaram o tratamento e apresentaram melhora clínicoradiológica e resultados satisfatórios em outros exames complementares.(7) Foi considerado óbito por tuberculose aqueles casos em que a tuberculose constava como uma das causas diretamente relacionadas à morte no atestado de óbito. A tuberculose multirresistente foi definida como a resistência conjunta a rifampicina e isoniazida.(2) O regime terapêutico que o paciente utilizou pelo maior tempo durante o tratamento foi considerado como o regime responsável pelo desfecho. Todos os pacientes incluídos receberam tratamento autoadministrado e iniciaram a terapia com o regime RHZ, salvo aqueles que apresentavam contraindicações formais para o seu uso. Nas pessoas vivendo com HIV/ AIDS, virgens de TARV, o regime zidovudina, lamivudina e efavirenz era prescrito, salvo contraindicações, e iniciado preferencialmente após os primeiros 30 dias do tratamento antituberculose. Para pacientes em uso prévio de TARV, regimes contendo ritonavir e saquinavir foram prescritos, associados a dois inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos, selecionados segundo o histórico de TARV já utilizado ou por genotipagem.(7) As medianas e as amplitudes interquartis das variáveis contínuas foram comparadas por rank sum test. Foram estimados riscos brutos e riscos relativos (RR) das variáveis categóricas e testes de hipótese para os RR (hipótese nula, RR = 1) utilizando mid-P via simulação de Monte Carlo. Foi realizada análise multivariada para o ajuste das OR utilizando-se um modelo de regressão logística. As variáveis foram selecionadas para o modelo final através de comparações de modelos aninhados pelo teste de Wald. Cada modelo sofreu penalização no intercepto e inclinação a partir de penalidade estimada por 100 reamostragens (bootstrap). A partir das OR dos modelos finais, as razões de risco ajustadas (RRa) foram estimadas através de transformação por logit-log. Todas as análises foram conduzidas com o programa R, versão 2.12 (The J Bras Pneumol. 2012;38(1):88-97

R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria). O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do IPEC, protocolo nº 0025.0.009.000-09.

Resultados Segundo os critérios de inclusão do estudo, 356 pacientes eram elegíveis; desses, 45 pacientes foram excluídos: 23 (51,1%) por mudança de diagnóstico ao longo do tratamento, 11 (24,4%) por óbito nos 15 primeiros dias de tratamento, 8 (17,8%) por falta de retorno após o inicio do tratamento e 3 (6,7%) por transferência para outras instituições nos 15 primeiros dias de tratamento. As causas de mudança de diagnóstico foram micobacterioses atípicas, em 11 pacientes; criptococose, em 2; histoplasmose, em 2; linfoma, em 2; colagenose, em 2; uveíte não tuberculosa, em 2; hanseníase, em 1; e alveolite extrínseca, em 1. Assim, 311 pacientes foram incluídos nas análises. Dentre eles, 131 eram pessoas vivendo com HIV/AIDS, dos quais 105 estavam em uso de TARV. A idade média dos 311 participantes do estudo foi de 39 anos, 193 (62,1%) tinham renda inferior a três salários-mínimos, 197 (63,4%) utilizaram o regime RHZ, 56 (18,0%) utilizaram o regime RHZ+etambutol, e 13 (4,2%) receberam regimes com rifampicina e outras medicações associadas (isoniazida, pirazinamida, estreptomicina, etambutol, ofloxacina, levofloxacina e/ou terizidona). Os regimes sem rifampicina foram utilizados por 42 pacientes (13,5%), sendo que 14 (4,5%) receberam o regime SEO, e 28 (9,0%) utilizaram regimes variados (diversas combinações entre isoniazida, pirazinamida, ofloxacina, etambutol, estreptomicina, etionamida, levofloxacina e amicacina). Não houve pacientes com doenças hepáticas primárias; todos os pacientes que fizeram uso do regime SEO apresentavam intolerância hepática relacionada ao uso do regime RHZ e não toleraram a sua reintrodução. Finalizaram o acompanhamento com o mesmo tratamento inicial 260 pacientes (83,6%). A taxa de cura foi de 72,0%. Entre os 224 casos considerados curados, ocorreram 7 recidivas, das quais 6 no primeiro semestre e 1 no segundo. Os riscos brutos e RR dos preditores de cura estão apresentados nas Tabelas 1 a 4. No modelo final, quatro variáveis reduziram a

SM: salário-mínimo; EF: ensino fundamental; EM: ensino médio; ES: ensino superior; R: risco bruto; e RR: risco relativo. aPacientes por variável (n) — os totais variam devido à falta de alguns dados: sexo masculino (193); sexo feminino (118); cor branca (145); cor não branca (166); solteiros (167); casados (137); outro estado civil (7); habitação de alvenaria (296); habitação de madeira (7); renda familiar até 3 SM (193); entre 3 e 5 SM (66); mais que 5 SM (34); escolaridade até EF (179); até EM (97); e até ES (32).

Tabela 1 - Riscos brutos e relativos dos dados demográficos e socioeconômicos dos 311 pacientes incluídos no estudo em relação aos desfechos.a Desfechos Pacientes Sexo Cor Estado civil Tipo de habitação Renda familiar Escolaridade n M F Branca Não Solteiro Casado Outro Alvenaria Madeira 0-3 SM [3-5[ SM >5 SM Até EF Até EM Até ES branca Cura 224 R 0,72 0,73 0,74 0,70 0,69 0,74 1,00 0,73 0,86 0,72 0,70 0,88 0,71 0,71 0,78 RR 1,00 1,02 1,00 0,94 1,00 1,08 1,45 1,00 1,18 1,00 0,97 1,23 0,91 0,91 1,00 p 0,80 0,37 0,29 0,08 0,50 0,71 0,04 0,42 0,46 Abandono 58 R 0,19 0,19 0,17 0,20 0,21 0,17 0,00 0,18 0,00 0,21 0,15 0,03 0,22 0,16 0,06 RR 1,00 1,00 1,00 1,24 1,00 0,80 0,00 1,00 0,00 1,00 0,71 0,14 3,58 2,64 1,00 p 1,00 0,38 0,36 0,20 0,25 0,29 0,01 0,03 0,15 Óbito 19 R 0,07 0,04 0,06 0,07 0,06 0,07 0,00 0,06 0,14 0,05 0,08 0,06 0,05 0,07 0,09 RR 1,00 0,58 1,00 1,20 1,00 1,10 0,00 1,00 2,35 1,00 1,62 1,26 0,54 0,77 1,00 p 0,29 0,70 0,84 0,66 0,43 0,38 0,73 0,36 0,68 Falha 6 R 0,02 0,03 0,02 0,02 0,03 0,01 0,00 0,02 0,00 0,01 0,06 0,03 0,01 0,03 0,06 RR 1,00 1,64 1,00 0,87 1,00 0,24 0,00 1,00 0,00 1,00 11,70 5,68 0,09 0,49 1,00 p 0,56 0,87 0,19 0,81 0,89 0,02 0,30 0,06 0,46 Evento 26 adverso R 0,06 0,12 0,06 0,10 0,07 0,10 0,00 0,08 0,00 0,07 0,15 0,06 0,07 0,09 0,12 RR 1,00 1,91 1,00 1,65 1,00 1,42 0,00 1,00 0,00 1,00 2,09 0,81 0,58 0,74 1,00 p 0,09 0,21 0,36 0,60 0,54 0,07 0,83 0,34 0,60

Preditores dos desfechos do tratamento da tuberculose 91

J Bras Pneumol. 2012;38(1):88-97

224

0,92 1,31 < 0,01

Sim

0,05 0,86 0,90

1,00 < 0,01 0,46 0,57

0,02 < 0,01 1,00 < 0,01 0,46

0,06 1,00

0,20 < 0,01 1,00 < 0,01 < 0,01

0,70 1,00

Não

HAS

1,00

0,02 1,00

0,05 1,00

0,18 1,00

0,73 1,00

Não

4,20 0,27 0,13

0,07 4,20 0,27

0,21 3,94 0,05

0,07 0,39 0,31

0,64 0,88 0,48

Sim

1,00

0,01 1,00

0,05 1,00

0,18 1,00

0,74 1,00

Não

5,46 0,09 0,54

0,08 5,46 0,09

0,12 2,34 0,20

0,20 1,14 0,74

0,60 0,81 0,14

Sim

HBC

1,00

0,02 1,00

0,05 1,00

0,17 1,00

0,75 1,00

Não

< 0,01 0,60 0,39

< 0,01 < 0,01 0,60

0,14 2,92 0,08

0,18 1,03 0,91

0,64 0,86 0,24

Sim

HCV

1,00

0,03 1,00

0,18 1,00

0,75 1,00

Não

1,38 0,73 0,08

0,04 1,38 0,73

0,27 9,64 < 0,01

0,31 1,67 0,16

0,38 0,51 < 0,01

0,12 2,46 0,03

< 0,01 < 0,01 0,10

0,07 2,39 0,14

0,16 0,88 0,64

0,75 1,01 0,95

Sim sem com TARV TARV

HIV

0,08 1,00

0,02 1,00

0,06 1,00

0,18 1,00

0,73 1,00

Não

0,76 1,00

Não

0,58 0,77 0,01

Sim

Alcoolismo

0,17 2,01 0,50

0,17 10,07 0,12

0,17 2,80 0,37

0,05 0,81 0,77

0,10 < 0,01 1,00 < 0,01 < 0,01

0,02 < 0,01 1,00 < 0,01 0,26

0,06 1,00

< 0,01 0,15 0,32 < 0,01 1,00 2,13 0,30 < 0,01

0,67 0,92 0,73

Sim

DPOC

0,10 1,00

0,03 1,00

0,05 1,00

0,17 1,00

0,74 1,00

Não

0,07 0,67 0,30

0,01 0,18 0,10

0,07 1,43 0,45

0,19 1,09 0,72

0,72 0,97 0,68

Sim

Fumo

0,09 1,97 0,16

0,17 0,96 0,90

0,72 0,98 0,82

0,08 1,00

0,11 1,37 0,44

0,03 < 0,01 1,00 < 0,01 0,18

0,05 1,00

0,18 1,00

0,73 1,00

Internação prévia Não Sim

0,09 1,00

0,01 1,00

0,05 1,00

0,15 1,00

0,78 1,00

Não

0,06 0,65 0,38

0,04 2,73 0,24

0,07 1,37 0,52

0,29 1,93 0,01

0,57 0,73 < 0,01

Sim

TB prévia

HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: Diabetes mellitus; TB: tuberculose; TARV: terapia antirretroviral; R: risco bruto; e RR: risco relativo. aPacientes por variável não/sim (n/n) — os totais variam devido à falta de alguns dados: HAS (271/37); DM (294/14); HBV (273/25); HCV (266/28); HIV (179/131); HIV+TARV (26/105); DPOC (302/6); alcoolismo (242/60); fumo (146/160); internação prévia (232/75); e TB prévia (227/83).

Cura R RR p Abandono R RR p Óbito R RR p Falha R RR p Evento adverso R RR p

Desfechos Pacientes

Tabela 2 - Riscos brutos e relativos das comorbidades, de história prévia de internação e de tratamento para tuberculose dos 311 pacientes incluídos no estudo em relação aos desfechos.a

92 Orofino RL, Brasil PEA, Trajman A, Schmaltz CAS, Dalcolmo M, Rolla VC

Preditores dos desfechos do tratamento da tuberculose

Tabela 3 - Riscos brutos e relativos das características comportamentais/hábitos dos 311 pacientes incluídos no estudo em relação aos desfechos.a Desfechos Pacientes Drogas não injetáveis n Não Sim Cura 224 R 0,75 0,67 RR 1,00 0,89 p 0,20 Abandono 58 R 0,16 0,26 RR 1,00 1,67 p 0,06 Óbito 19 R 0,06 0,06 RR 1,00 0,98 p 0,99 Falha 6 R 0,03 0,00 RR 1,00 0,00 p 0,21 Evento 26 adverso R 0,09 0,07 RR 1,00 0,82 p 0,70

Drogas injetáveis Não Sim

Transfusão sanguínea Não Sim

Sexo sem preservativo Não Sim

Homo/ bissexual Não Sim

0,74 1,00

0,25 0,34 0,01

0,74 1,00

0,66 0,89 0,29

0,73 1,00

0,74 1,01 0,89

0,73 1,00

0,17 1,00

0,38 2,15 0,20

0,18 1,00

0,18 1,03 0,91

0,19 1,00

0,17 0,87 0,61

0,05 1,00

0,25 4,66 0,08

0,05 1,00

0,11 2,13 0,20

0,06 1,00

0,02 1,00

0,00 0,00 0,85

0,02 1,00

0,03 1,38 0,73

0,08 1,00

0,25 3,10 0,16

0,08 1,00

0,11 1,26 0,64

Heterossexual Não

Sim

0,73 1,00 0,98

0,71 1,00

0,79 1,12 0,14

0,20 1,00

0,09 0,47 0,09

0,20 1,00

0,12 0,60 0,10

0,06 1,02 1,00

0,05 1,00

0,14 2,97 0,04

0,06 1,00

0,04 0,58 0,40

0,01 1,00

0,02 2,12 0,54

0,02 1,00

0,02 1,19 0,82

0,02 1,00

0,02 1,35 0,71

0,09 1,00

0,08 0,96 0,89

0,07 1,00

0,16 2,19 0,08

0,09 1,00

0,06 0,64 0,37

R: risco bruto; e RR: risco relativo. aPacientes por variável não/sim (n/n) — os totais variam devido à falta de alguns dados: Drogas não injetáveis (237/69); drogas injetáveis (298/8); transfusão sanguínea (263/38); sexo sem preservativo (90/212); homo/bissexual (261/44); e heterossexual (222/82).

probabilidade de cura: alcoolismo (RRa = 0,30), uso do regime SEO (RRa = 0,32), infecção por HIV sem TARV (RRa = 0,36), e uso do regime RHZ+etambutol (RRa = 0,58). A faixa etária mais jovem (RRa = 3,85) — o abandono incrementa à medida que a idade diminui — e o alcoolismo (RRa = 1,76) aumentaram a probabilidade do abandono (Tabela 5). A taxa de óbito por tuberculose foi de 6,1%. Não foi possível estimar medidas de RRa para o óbito, dada a sua baixa frequência. No entanto, os RR indicam os seguintes potenciais preditores para o óbito: regime SEO (RR = 11,43), forma clínica disseminada (RR = 8,71), infecção por HIV sem TARV (RR = 9,64), ausência de confirmação bacteriológica (RR = 4,00), diabetes mellitus (RR = 3,94) e comportamento homo ou bissexual (RR = 2,97). A taxa de falha terapêutica foi de 1,9%. À semelhança do óbito, não foi possível proceder com a análise para a estimativa de medidas ajustadas dos preditores. Apenas a baixa renda indicou ser um potencial preditor de falha terapêutica.

Houve necessidade de troca de regime por efeito adverso em 26 pacientes (8,4%), e essa foi a principal justificativa de interrupção do tratamento. As queixas mais frequentes de efeitos adversos foram toxicidade hepática, em 5,8%; e rash cutâneo e prurido, em 1,9%. A resistência bacteriana justificou a troca de regime terapêutico em 4,5% dos casos, sendo que 2,3% dos pacientes apresentaram resistência isolada à isoniazida, 1,0% apresentou resistência isolada à rifampicina, e 1,3% apresentou formas multirresistentes. Em relação aos preditores de necessidade de troca de regime por efeito adverso, destacam-se a forma clínica disseminada (RR = 3,56); infecção por HIV com TARV (RR = 2,46); diagnóstico confirmado bacteriologicamente (RR = 0,40) ou diagnóstico confirmado por exame histopatológico (RR = 0,16).

Discussão Nesta coorte de 311 pacientes acompanhados por dois anos após o desfecho do tratamento J Bras Pneumol. 2012;38(1):88-97

J Bras Pneumol. 2012;38(1):88-97

R: rifampicina; H: isoniazida; Z: pirazinamida; E: etambutol; S:estreptomicina; O: ofloxacina; RB: risco bruto; e RR: risco relativo. aPacientes por variável (n) — os totais variam devido à falta de alguns dados: diagnóstico clínico (38); baciloscopia sem cultura (21); cultura (217); histopatológico (35); forma clínica pleuropulmonar (190); extrapulmonar (73); disseminada (48); tratamento efetivo RHZ (200); RHZE (56); outros regimes com R (13); SEO (15); e outros regimes sem R (28). bO tratamento efetivo foi considerado como o regime terapêutico utilizado pelo maior período durante o tratamento. cBaciloscopia positiva sem confirmação por cultura. dOutros regimes terapêuticos com rifampicina. eOutros regimes terapêuticos sem rifampicina.

Tabela 4 - Riscos brutos e relativos dos métodos de confirmação diagnóstica, forma de apresentação clínica e tratamento efetivo da tuberculose nos 311 pacientes incluídos no estudo em relação aos desfechos.a Desfechos Pacientes Tipo de diagnóstico Forma clínica Tratamento efetivob n Clínico Baciloscopia Cultura Histopatológico Pleuropulmonar Extrapulmonar Disseminada RHZ RHZE Com Rd SEO Sem Re c sem cultura Cura 224 RB 0,68 0,86 0,71 0,71 0,72 0,78 0,62 0,78 0,61 0,77 0,40 0,67 RR 1,00 1,25 1,04 1,04 1,15 1,25 1,00 1,00 0,78 0,99 0,51 0,85 p 0,16 0,70 0,79 0,20 0,07 0,01 0,89 < 0,01 0,21 Abandono 58 RB 0,13 0,10 0,20 0,23 0,22 0,14 0,12 0,16 0,29 0,15 0,07 0,22 RR 1,00 0,72 1,51 1,74 1,77 1,10 1,00 1,00 1,73 0,93 0,40 1,35 p 0,72 0,35 0,30 0,14 0,86 0,05 0,97 0,35 0,46 Óbito 19 RB 0,18 0,05 0,05 0,03 0,03 0,04 0,23 0,04 0,05 < 0,01 0,40 0,11 RR 1,00 0,26 0,25 0,16 0,11 0,18 1,00 1,00 1,53 < 0,01 11,43 3,17 p 0,16 0,01 0,04 < 0,01 < 0,01 0,53 0,64 < 0,01 0,12 Falha 6 RB < 0,01 < 0,01 0,03 < 0,01 0,02 0,03 0,02 0,02 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 RR 1,00 N N N 0,76 1,32 1,00 1,00 3,57 < 0,01 < 0,01 < 0,01 p 1,00 0,38 1,00 0,78 0,87 0,14 0,83 0,80 0,68 Evento 26 adverso RB 0,18 0,10 0,07 0,03 0,05 0,10 0,19 0,01 < 0,01 0,31 0,67 0,37 RR 1,00 0,52 0,40 0,16 0,28 0,51 1,00 1,00 < 0,01 30,77 66,67 37,04 p 0,40 0,05 0,04 0,01 0,16 0,61 < 0,01 < 0,01 < 0,01

94 Orofino RL, Brasil PEA, Trajman A, Schmaltz CAS, Dalcolmo M, Rolla VC

Preditores dos desfechos do tratamento da tuberculose

Tabela 5 - Razões de risco e OR ajustadas, estimadas para os desfechos cura e abandono. Desfecho Variáveis RRa (IC95%) ORa (IC95%) Cura Alcoolismo 0,30 (0,19-0,44) 0,43 (0,23-0,8) HIVa Sim s/ TARV 0,36 (0,13-0,80) 0,28 (0,11-0,69) Sim c/ TARV 1,14 (0,70-1,44) 1,21 (0,66-2,22) Regime de tratamentob RHZE 0,58 (0,29-0,98) 0,49 (0,25-0,96) Outros com R 0,88 (0,25-1,64) 0,84 (0,21-3,33) Outros sem R 0,56 (0,21-1,10) 0,47 (0,18-1,19) SEO 0,32 (0,10-0,88) 0,25 (0,08-0,81) Abandono Idade 3,84 (2,17-8,33) 2,85 (1,26-7,14) Alcoolismo 1,76 (1,13-1,75) 2,39 (1,15-4,95) Regime de tratamentob RHZE 1,40 (0,79-1,62) 1,63 (0,77-3,46) Outros com R 1,19 (0,28-1,84) 1,28 (0,25-6,53) Outros sem R 1,65 (0,74-1,83) 2,14 (0,71-6,42) SEO 0,71 (0,90-1,78) 0,65 (0,08-5,36) RRa: razão de risco ajustada; ORa: OR ajustada; TARV: terapia antirretroviral; R: rifampicina; H: isoniazida; Z: pirazinamida; E: etambutol; S: estreptomicina; e O: ofloxacina. aReferência: HIV negativo. bReferência: regime RHZ.

da tuberculose, encontramos elevadas taxas de óbito e de abandono, que comprometeram a taxa de cura. Esses dados contrastam com os dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação de 2004,(8) que relatou uma taxa de cura de 70,4%, e essa foi comprometida muito mais pelo abandono do que pela mortalidade, que atingiu a taxa de 3,7%. Esses achados possivelmente se explicam pela elevada proporção de pessoas vivendo com HIV/AIDS em nossa casuística. Dentre os fatores que aumentaram a probabilidade de desfecho favorável e reduziram a de desfechos desfavoráveis, destacam-se claramente o regime terapêutico utilizado e a ausência de TARV. A maior taxa de cura dos regimes com rifampicina já está bem documentada,(9) inclusive em estudos no Brasil.(10) Apesar de a rifampicina apresentar o maior poder bactericida dentre os fármacos utilizados, a inclusão dessa no regime permite encurtar o tempo de tratamento para seis meses, acelerando a negativação da baciloscopia, e está associada a menores taxas de falência, de mortalidade e de recidiva.(11-13) Por outro lado, o uso do regime RHZ+etambutol foi preditor de menor probabilidade de cura, de maior risco de abandono e de mudança de regime por evento adverso. No período estudado, esses eram pacientes em retratamento para tuberculose, muitas vezes por abandono prévio e, portanto,

com maior risco de novo abandono, conforme já bem descrito na literatura.(14-16) Nesse caso, o regime é consequência do abandono e não preditor. O uso de regime SEO também reduziu a probabilidade de cura devido ao aumento da taxa de óbito e de abandono, o que contrasta com os bons resultados encontrados por outros autores, que avaliaram a cura entre pacientes com hepatopatia tratados com o regime SEO (85,0% de cura, 7,5% de abandono e 7,5% de óbito). A diferença entre os resultados pode ser devida às amostras estudadas. Nossa amostra teve alta prevalência de infectados por HIV, e a intolerância foi o principal motivo do uso do regime SEO, possivelmente por interação medicamentosa, e não devido a hepatopatia prévia, diferentemente dos demais estudos. Além do regime terapêutico, o alcoolismo também reduziu a probabilidade de cura por aumento do abandono. Esse achado corrobora os de um estudo realizado no estado de Pernambuco, que apontou a ingestão excessiva de álcool, a coinfecção pelo HIV e o retratamento da tuberculose como fatores de risco para o insucesso do tratamento.(14) O alcoolismo é um conhecido fator de risco para os desfechos desfavoráveis da tuberculose, e esforços para uma abordagem multidisciplinar nesses casos devem ser empreendidos para contornar as dificuldades de adesão e tolerância desses pacientes.(17,18) J Bras Pneumol. 2012;38(1):88-97

Orofino RL, Brasil PEA, Trajman A, Schmaltz CAS, Dalcolmo M, Rolla VC

A infecção pelo HIV isoladamente não foi um fator de risco nem para a cura nem para a falha terapêutica, embora tenha sido associada à mudança de regime por evento adverso. Os demais fatores associados à intolerância podem todos estar associados à infecção pelo HIV: doença disseminada, baciloscopia negativa e confirmação diagnóstica por exame histopatológico. Como não foi possível ajustar o modelo, não é possível saber se esses são fatores independentes. Entretanto, o uso de TARV aumentou a probabilidade de cura e teve efeito protetor contra o óbito, mas provavelmente foi o responsável em parte pelas intolerâncias ao regime RHZ.(19) O início de TARV ainda durante o tratamento da tuberculose aumenta a sobrevida das pessoas vivendo com HIV/AIDS.(1) Persiste, entretanto, a controvérsia sobre o melhor momento para se iniciar o TARV. Há um benefício em se iniciá-lo precocemente (15 vs. 45 dias)(20) naqueles pacientes com CD4 < 50 células/mm3. Outro problema relevante é a toxicidade de medicamentos concomitantes que impede a utilização de TARV. Embora a imunodepressão pelo HIV isoladamente não tenha modificado as probabilidades de desfecho, o diabetes mellitus aumentou o risco de óbito. Além de incrementar a mortalidade, está descrito que o diabetes está relacionado com o aumento do tempo de negativação do escarro, da chance de recidiva e da chance de desenvolver tuberculose multirresistente.(21) Fatores socioeconômicos também aumentaram as probabilidades de desfechos desfavoráveis. Os pacientes com menor renda e menor grau de escolaridade abandonaram mais frequentemente o tratamento e apresentaram maior taxa de falha terapêutica, a qual pode estar associada à baixa adesão mesmo sem abandono. Esses fatores podem estar relacionados ao conhecimento ou compreensão sobre a doença, seu tratamento e a importância da adesão, bem como aos custos do tratamento para o paciente e seus familiares.(21) O presente estudo apresenta algumas limitações. O reduzido número de algumas exposições e de alguns desfechos não permitiu a avaliação dos fatores independentemente preditores dos desfechos. Ademais, a ausência de informações sobre a contagem de linfócitos CD4 em pessoas vivendo com HIV/AIDS não permitiu a avaliação do estado de imunodepressão como J Bras Pneumol. 2012;38(1):88-97

uma das variáveis preditoras. Entretanto, o estudo confirma, em uma população carente, a relevância do regime terapêutico para a tuberculose e para a AIDS, assim como a relevância dos determinantes sociais nos desfechos no tratamento da tuberculose no Brasil. Em resumo, os dados apresentados sugerem que o esquema SEO deve ser utilizado transitoriamente nos casos de toxicidade e, logo que possível, um esquema mais potente deverá ser priorizado. Também confirmamos a importância de TARV durante o tratamento da tuberculose em pacientes infectados pelo HIV, mesmo que isso aumente a probabilidade de efeitos adversos em virtude do seu impacto na mortalidade.

Referências 1. Portal da Saúde [homepage on the Internet]. Brasília: Ministério da Saúde. [cited 2011 Jun 1]. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Situação da Tuberculose no Brasil. [Adobe Acrobat document, 33p.] Available from: http://portal.saude.gov.br/portal/ arquivos/pdf/apres_padrao_pnct_2011.pdf 2. Ministério da Saúde. Fundação Nacional de Saúde. Tuberculose – guia de vigilância epidemiológica. Brasília: Ministério da Saúde, Fundação Nacional de Saúde; 2002. 3. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. II Consenso Brasileiro de Tuberculose - Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004. J Bras Pneumol. 2004;30(1):S4-S56. 4. Nunn P, Brindle R, Carpenter L, Odhiambo J, Wasunna K, Newnham R, et al. Cohort study of human immunodeficiency virus infection in patients with tuberculosis in Nairobi, Kenya. Analysis of early (6-month) mortality. Am Rev Respir Dis. 1992;146(4):849-54. 5. Schmaltz CA, Sant’Anna FM, Neves SC, Velasque Lde S, Lourenço MC, Morgado MG, et al. Influence of HIV infection on mortality in a cohort of patients treated for tuberculosis in the context of wide access to HAART, in Rio de Janeiro, Brazil. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009;52(5):623-8. 6. Updated Guidelines for the Use of Rifamycins for the Treatment of Tuberculosis Among HIV-Infected Patients Taking Protease Inhibitors or Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors. JAMA. 2004;291(8):238. 7. Programa Nacional de Doenças Sexualmente Transmissíveis/AIDS. Recomendações para terapia antiretroviral em adultos infectados pelo HIV: 2008. Brasília: Programa Nacional de DST e AIDS; 2008. 8. Biblioteca Virtual em Saúde [homepage on the Internet]. Brasília: Ministério da Saúde. [cited 2011 Jun 1]. Sistema Nacional de Vigilância em Saúde - Relatório de Situação - Rio de Janeiro. [Adobe Acrobat document, 25p.] Available from: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/ publicacoes/caderno_rj_2007.pdf 9. Campos HS, Melo FA. Efetividade do esquema 3 (3sSZEEt/9EEt) no retratamento da tuberculose na

Preditores dos desfechos do tratamento da tuberculose

rotina das unidades de saúde. Bol Pneum Sanit. 2000;8:7-14. 10. Pozniak AL, Miller R, Ormerod LP. The treatment of tuberculosis in HIV-infected persons. AIDS. 1999;13(4):435-45. 11. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, et al. American Thoracic Society/ Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(4):603-62. 12. Albuquerque MF, Leitão CC, Campelo AR, de Souza WV, Salustiano A. Prognostic factors for pulmonary tuberculosis outcome in Recife, Pernambuco, Brazil [Article in Portuguese]. Rev Panam Salud Publica. 2001;9(6):368-74. 13. Portal da Saúde [homepage on the Internet]. Brasilia: Ministério da Saúde. [cited 2011 Jun]. Brasil. Ministério da Saúde. [cited 2011 May 16]. Boletim Eletrônico Epidemiológico. [Adobe Acrobat document, 10p.] Available from: http://portal.saude.gov.br/portal/ arquivos/pdf/boletim_epi_n11_tb_dez2010_atual2.pdf 14. Szklo A, Mello FC, Guerra RL, Dorman SE, Muzy-deSouza GR, Conde MB. Alternative anti-tuberculosis regimen including ofloxacin for the treatment of patients with hepatic injury. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;11(7):775-80. 15. Ribeiro SA, Amado VM, Camelier AA, Fernandes MM, Schenkman S. Estudo caso-controle de indicadores de abandono em doentes com tuberculose. J Pneumol. 2000;26(6):291-6.

16. Natal S, Valente J, Gerhardt G, Penna ML. Modelo de predição para o abandono do tratamento da tuberculose pulmonar. Bol Pneumol Sanit. 1999;7(1):65-78. 17. Breen RA, Miller RF, Gorsuch T, Smith CJ, Schwenk A, Holmes W, et al. Adverse events and treatment interruption in tuberculosis patients with and without HIV co-infection. Thorax. 2006;61(9):791-4. 18. National Aids Treatment Advocacy Project [homepage on the Internet]. New York: National Aids Treatment Advocacy Project. [cited 2011 May 16]. Significant enhancement in survival with early (2 weeks) vs. late (8 weeks) initiation of highly active antiretroviral treatment (HAART) in severely immunosuppressed HIV-infected adults with newly diagnosed tuberculosis: “34% Reduction in Mortality in Early Arm”. Available from: http://www.natap.org/2010/IAS/IAS_91.htm 19. Leite AA, Barros RA, Branco BP, Carneiro SD, Andrade Filho AT, Facundo MK. Tuberculose e diabete melito: 40 casos observados no Hospital Universitário Lauro Wanderley. Pulmão RJ. 1999;8(4):365-7. 20. Dooley KE, Tang T, Golub JE, Dorman SE, Cronin W. Impact of diabetes mellitus on treatment outcomes of patients with active tuberculosis. Am J Trop Med Hyg. 2009;80(4):634-9. 21. Steffen R, Menzies D, Oxlade O, Pinto M, de Castro AZ, Monteiro P, et al. Patients’ costs and costeffectiveness of tuberculosis treatment in DOTS and non-DOTS facilities in Rio de Janeiro, Brazil. PLoS One. 2010;5(11):e14014.

Sobre os autores Renata de Lima Orofino

Médica. Laboratório de Pesquisa Clínica em Micobacteriose, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Pedro Emmanuel Americano do Brasil

Médico Infectologista. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Anete Trajman

Coordenadora do Mestrado Profissional em Ensino na Saúde. Universidade Gama Filho (RJ) Brasil; e Professora Adjunta. McGill University, Montreal (QC), Canadá.

Carolina Arana Stanis Schmaltz

Médica do Laboratório de Pesquisa Clínica em Micobacteriose, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Margareth Dalcolmo

Médica. Ambulatório do Centro de Referência em Tuberculose Hélio Fraga, Escola Nacional de Saúde Pública, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Valéria Cavalcanti Rolla

Chefe. Laboratório de Pesquisa Clínica em Micobacteriose, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(1):88-97

Original Article Low tidal volume mechanical ventilation and oxidative stress in healthy mouse lungs*, ** Ventilação mecânica com baixo volume corrente e estresse oxidativo em pulmões saudáveis de camundongos

Karla Maria Pereira Pires, Adriana Correa Melo, Manuella Lanzetti, Natália Vasconcelos Casquilho, Walter Araújo Zin, Luís Cristóvão Porto, Samuel Santos Valença

Abstract Objective: Mechanical ventilation (MV) itself can directly contribute to lung injury. Therefore, the aim of the present study was to investigate early biomarkers concerning oxidant/antioxidant balance, oxidative stress, and inflammation caused by short-term MV in healthy mouse lungs. Methods: Twenty male C57BL/6 mice were randomly divided into two groups: MV, submitted to low tidal volume (VT, 6 mL/kg) MV for 30 min; and spontaneous respiration (SR), used as controls. Lung homogenate samples were tested regarding the activity of various antioxidant enzymes, lipid peroxidation, and TNF-α expression. Results: In comparison with the SR group, the MV group showed a significant decrease in the activity of superoxide dismutase (≈35%; p < 0.05), together with an increase in the activity of catalase (40%; p < 0.01), glutathione peroxidase (500%; p < 0.001), and myeloperoxidase (260%; p < 0.001), as well as a reduction in the glutathione/oxidized glutathione ratio (≈50%; p < 0.05) and an increase in TNF-α expression in the MV group. Oxidative damage, assessed by lipid peroxidation, was also greater in the MV group (45%; p < 0.05). Conclusions: Our results show that short-term low VT MV can directly contribute to lung injury, generating oxidative stress and inflammation in healthy mouse lungs. Keywords: Ventilator-induced lung injury; Respiration, artificial; Oxidative stress; Inflammation; Mice.

Resumo Objetivo: A ventilação mecânica (VM) por si própria pode contribuir diretamente para a lesão pulmonar. Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar biomarcadores precoces relacionados ao equilíbrio oxidantes/ antioxidantes, estresse oxidativo e inflamação causados por VM de curta duração em pulmões de camundongos saudáveis. Métodos: Vinte camundongos C57BL/6 machos foram randomicamente divididos em dois grupos: VM, submetidos a VM com baixo volume corrente (VT, 6 mL/kg) por 30 min; e respiração espontânea (RE), utilizados como controles. Amostras de homogeneizados de pulmão foram testadas quanto à atividade de enzimas antioxidantes, peroxidação lipídica e expressão de TNF-α. Resultados: Comparados ao grupo RE, houve uma redução significativa na atividade de superóxido dismutase (≈35%; p < 0,05) e aumento da atividade de catalase (40%; p < 0,01), glutationa peroxidase (500%; p < 0,001) e mieloperoxidase (260%; p < 0,001), ao passo que a razão glutationa reduzida/glutationa oxidada foi menor (≈50%; p < 0,05), e houve um aumento na expressão de TNF-α no grupo VM. O dano oxidativo, analisado como peroxidação lipídica, também aumentou no grupo VM (45%; p < 0.05). Conclusões: Nossos resultados demonstraram que VM de curta duração com baixa VT pode contribuir diretamente para a lesão pulmonar, gerando estresse oxidativo e inflamação em pulmões de camundongos saudáveis. Descritores: Lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica; Respiração artificial; Estresse oxidativo; Inflamação; Camundongos.

* Study carried out under the auspices of the Graduate Program in Experimental and Human Biology, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ, Rio de Janeiro State University); Laboratory of Respiration Physiology at the Carlos Chagas Filho Institute of Biophysics, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro); and Institute of Biomedical Sciences, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro), Rio de Janeiro, Brazil. Correspondence to: Samuel Santos Valença. LABCOM/ICB/CCS/UFRJ. Avenida Carlos Chagas Filho, 373, Bloco F, Sala 14, Ilha do fundão, CEP 21.941-902, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Tel. 55 21 2562-6460. Fax: 55 21 2562-6734. E-mail: samuelv@ufrj.br Financial support: This study received financial support from Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ, Rio de Janeiro Research Foundation), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES, Office for the Advancement of Higher Education), and Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, National Council for Scientific and Technological Development). Submitted: 24 May 2011. Accepted, after review: 1 December 2011. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Low tidal volume mechanical ventilation and oxidative stress in healthy mouse lungs

Introduction Oxidative stress results from an oxidant/ antioxidant imbalance, favoring oxidants. The lungs have a well-developed antioxidant system in order to be protected against exposure to oxidants, which might lead to further oxidation of proteins, DNA, and lipids.(1) Key antioxidant enzymes, such as catalase, superoxide dismutase, and glutathione peroxidase, protect against superoxide- and hydrogen peroxide-induced damage. The participation of oxidative stress in lung diseases, such as COPD, acute lung injury (ALI), and asthma, has been widely demonstrated in the scientific literature.(2-4) Recently, long-term protocols using highstretch mechanical ventilation (MV)—i.e., with a high tidal volume (VT)—have been shown to have pro-inflammatory and oxidative effects, and they can cause lung function impairment, mainly via mechanical stress on pulmonary tissue.(5,6) For that reason, a more physiological VT (4-6 mL/ kg, as suggested by the ARDS Network) has also been used; however, it has failed to reduce inflammatory response in healthy lungs.(7) The biomarkers underlying the oxidative stress using physiological VT remain unclear. Therefore, the aim of the present study was to investigate early biomarkers concerning oxidant/antioxidant balance, oxidative stress, and inflammation caused by short-term MV in healthy mouse lungs.

Methods All animal procedures were performed in accordance with the Brazilian law for animal experimentation (Arouca Law no. 11.794, October 8, 2008) and were approved by the Rio de Janeiro State University Committee for the Ethical Care and Use of Laboratory Animals. We purchased twenty C57BL/6 male mice (8 weeks old; weight, 20-24 g) from the Veterinary Institute of Fluminense Federal University, located in Niterói, Brazil. The animals were randomly divided into two groups (n = 10/ group): MV; and spontaneous respiration (SR). The animals were sedated with diazepam (1 mg/kg, i.p.), anesthetized with pentobarbital (20 mg/kg, i.p.), and submitted to tracheal intubation. Those in the MV group were then subjected to MV with a constant flow ventilator (Samay VR15, Universidad de la Republica,

Montevideo, Uruguay). The animals in the SR group underwent sham procedures (sedation, anesthesia, and tracheal intubation) but were not submitted to MV. In accordance with the protocol, VT was set at 6 mL/kg, with respiratory flow of 1 mL/s, FiO2 of 0.21 (with dry gas), RR of 100 breaths/min, and positive end-expiratory pressure of 3 cmH2O.(8) The mice were ventilated with room air. After 30 min of MV or SR, the mice were immediately sacrificed. Airspaces were washed with buffered saline solution (500 µL) three consecutive times (final volume, 1.2-1.5 mL). The fluid was withdrawn and stored on ice. Total mononuclear and polymorphonuclear cell numbers were determined with a particle counter (Z1; Beckman Coulter, Carlsbad, CA, USA). Differential cell counts were performed on cytospin preparations (Shandon, Waltham, MA, USA) stained with DiffQuik (Baxter Dade, Dudingen, Switzerland). At least 200 cells per BAL fluid (BALF) sample were counted using standard morphological criteria. The right ventricle was perfused with saline to remove blood. Lungs were removed and then homogenized on ice with 10% (w/v) 0.1 M potassium phosphate + 5 mM EDTA buffer solution (pH, 7.3) using an Ultra-Turrax T8 homogenizer (IKA, Toronto, Ontario, Canada) and then centrifuged at 3,000 g for 5 min. Supernatants were stored at 20°C for subsequent protein measurements. The total protein content in the samples from BALF and lung homogenates was determined by the Bradford protein assay. In order to determine whether MV resulted in redox imbalance, catalase, superoxide dismutase, glutathione peroxidase, reduced glutathione (GSH), and oxidized glutathione (GSSG) were assayed spectrophotometrically in the lung homogenates. Catalase activity was measured by the rate of decrease in H2O2 concentration at 240 nm.(9) Superoxide dismutase activity was assayed by measuring the inhibition of adrenaline auto-oxidation as absorbance at 480 nm.(10) Glutathione peroxidase activity was measured by monitoring the oxidation of NADPH at 340 nm in the presence of H2O2.(11) Lung homogenates were acidified with 5% 5-sulfosalicylic acid (1:1) for GSH and GSSG analyses.(12) Malondialdehyde concentration was measured by using the thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) method.(13) Samples of organ homogenates (400 µL) were J Bras Pneumol. 2012;38(1):98-104

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deproteinized with 800 µL of 10% trichloroacetic acid and centrifuged at 900 g for 10 min. After that, 1,000 µL of supernatants were mixed with 1,000 µL of 0.67% TBARS. The mixture was heated for 60 min in boiling water and then cooled. Absorbance of the organic phase containing the pink chromogen was measured spectrophotometrically at 532 nm. The method was standardized with increasing concentrations of malondialdehyde. Malondialdehyde equivalents were expressed in nmol/mg of protein. Myeloperoxidase activity was measured by using H2O2, hexadecyltrimethylammonium bromide (HTAB) and 3,3’,5,5’ tetramethylbenzidine (TMB).(14) Initially, 100 µL of organ homogenate samples were centrifuged with 900 µL of HTAB at 14,000 g for 15 min. After that, 75 µL of the supernatant was incubated with 5 µL of TMB for 5 min at 37°C. The mixture was then incubated with 50 µL of H2O2 for 10 min at 37°C, after which 125 µL of sodium acetate buffer was added. The reaction was read in a microplate reader (model 550; Bio-Rad, Hercules, CA, USA) at 630 nm. The method was standardized with increasing concentrations of myeloperoxidase. Myeloperoxidase activity was expressed in mU/mg of protein. Proteins from tissue homogenates were separated by PAGE and transferred to nitrocellulose membranes (100 V for 3 h at 4°C). Membranes were then washed and blocked in PBS-Tween buffer containing 5% skimmed milk and 0.05% Tween for 2 h and subsequently incubated for TNF-α detection using specific primary goat anti-mouse antibody (1:1000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). Membranes were then incubated with horseradish peroxidase-antibody conjugate (1:2000) directed against the primary antibody for 2 h. Membranes were then treated with chemiluminescent agents (luminol and enhancer, ECL Plus; Amersham Biosciences, Piscataway, NJ, USA) and exposed to light-sensitive film. Ponceau stain was used as a loading control. The normality of all data was tested using the Kolmogorov-Smirnov test. Data were expressed as means ± SE of the mean. Parametric data were compared using unpaired Student’s t-test. Non-parametric data were compared using the Wilcoxon test. Values of p < 0.05 were considered significant. J Bras Pneumol. 2012;38(1):98-104

Results We first tested whether MV for 30 min triggered an inflammatory response in mouse lungs. There was a significant increase in TNF-α expression in the lung homogenates after 30 min of MV (Figure 1). In addition, we measured myeloperoxidase activity, which is the resultant of the activation of neutrophils (Table 1). There was a four-fold increase in myeloperoxidase activity in the MV group in comparison with the SR group (p < 0.001). After 30 min of MV, there was a two-fold increase in total protein concentration (0.117 ± 0.010 g/dL vs. 0.06 ± 0.01 g/dL in the SR group; p < 0.01) in BALF; however, no alterations were found in tissue homogenates (SR group: 0.23 ± 0.05 g/dL, and MV group: 0.22 ± 0.05 g/dL; p > 0.05). After that, we measured antioxidant activity in order to determine whether MV produced redox imbalance in lung tissue (Table 1). In comparison with the SR group, the MV group showed significantly lower superoxide dismutase activity (p < 0.05), significantly increased catalase activity (p < 0.01), a fivefold increase in glutathione peroxidase activity (p < 0.001), a 50% decrease in the GSH/ GSSG ratio (p < 0.05), and a 45% increase in malondialdehyde levels (p < 0.05).

Discussion We demonstrated that 30 min of MV using a VT of 6.0 mL/kg caused the release of TNF-α, lipid peroxidation, and oxidative stress in healthy

Figure 1 - TNF-α expression in the spontaneous respiration (SR) and mechanical ventilation (MV) groups.

Low tidal volume mechanical ventilation and oxidative stress in healthy mouse lungs

Table 1 - Biochemical analyses in lung homogenates in the groups studied.a Variable Group SR MV SOD, U/mg of protein 316.5 ± 25.14 209.06 ± 7.49 CAT, U/mg of protein 5.16 ± 0.42 7.15 ± 0.35 GPx, mM/mg of protein 2.72 ± 0.17 12.74 ± 1.18 GSH/GSSG ratio 2.08 ± 0.12 1.03 ± 0.54 MDA, nmol/mg of protein 0.75 ± 0.04 1.10 ± 0.12 MPO, mU/mg of protein 5.74 ± 0.57 20.70 ± 1.62

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p* < 0.05 < 0.01 < 0.001 < 0.05 < 0.05 < 0.001

SR: spontaneous respiration; MV: mechanical ventilation; SOD: superoxide dismutase activity; CAT: catalase activity; GPx: glutathione peroxidase activity; GSH: reduced glutathione; GSSG: oxidized glutathione; MDA: malondialdehyde; and MPO: myeloperoxidase activity. aValues expressed as mean ± SE of the mean. *Student’s t-test.

mouse lungs. To our knowledge, this is the first study describing the early inflammatory markers and redox imbalance markers with the use of a more physiological VT in the lungs of healthy mice. The damaging effects of MV due to mechanical forces have been described in the literature. Studies have shown that sheared endothelial cells produce inflammatory mediators, including the release of nuclear factor kappa B-mediated TNF-α,(15) and that mechanotransduction mechanisms, in which the cytoskeleton transmits tensions directly to internal organelles, are involved in producing reactive oxygen species (ROS) and signaling adhesion proteins, such as P-selectin.(16,17) Although the mechanisms that underlie the mechanotransduction that induces ROS production in the lungs still need to be elucidated, increased mitochondrial NADPH oxidase activity has been related to ROS production in endothelial cells as a response to mechanical stretch, signaling the activation of inflammatory responses.(18) It is widely known that TNF-α is an early inflammatory cytokine that subsequently regulates early neutrophil infiltration and eosinophil recruitment into the lung and airspace, produced by other inflammatory cells, such as macrophages, or via mechanotransduction mechanisms.(19) In previous studies, it has been reported that TNF-α levels were unchanged following 2 h of MV.(20) In view of the fact that TNF-α expression was significantly increased in the lung homogenates of the MV group, we believe that short-term MV with a low VT was able to initiate the inflammatory response in the mouse lungs. The elevated protein content in BALF and the increase in myeloperoxidase activity(21) might support this statement

regarding our MV group. We believe that the use of a distinct mouse strain might account for these differences, since we have shown, in a previous study, that C57BL/6 mice are more susceptible to oxidative damage than are Swiss mice.(4) It has been previously reported that MV is a modulator of oxidative stress not only in the lungs,(22) but also in other organs,(23) and that nuclear factor (erythroid-derived-2)-related factor-2 (NRF-2), which is a signal-activated transcription factor for antioxidant enzymes, plays a critical role in that stress.(24) We believe that, in the present study, two main processes were involved in the lung injury caused by MV: oxidative stress and inflammation. It is known that MV increases neutrophil recruitment and myeloperoxidase activity in animals and humans.(25) Myeloperoxidase is mainly released by activated neutrophils, and this is also characterized by powerful pro-oxidative and pro-inflammatory properties. In addition, myeloperoxidase catalyzes the production of potent oxidants, such as hypochlorous acid, and of the nitrating species (such as nitrogen dioxide from nitrite).(26) Therefore, oxidative damage is most likely to occur in an environment where myeloperoxidase activity is high. The association between lipid oxidation in the lungs and MV has been previously reported.(27) In the present study, the amount of peroxidation-derived aldehydes was increased in the lung homogenates after 30 min of MV. Due to their stability, lipid peroxidation-derived aldehydes can diffuse within or even escape from the cell and attack targets far from the site of the original free radical event. Because there were no gross histological alterations in the alveolar-capillary membrane J Bras Pneumol. 2012;38(1):98-104

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in low VT models of MV (data not shown), we suggest that mechanical stress-induced alveolar cell recruitment and decreased tissue oxygenation levels might have played important roles in the early oxidative stress process in our model. Regarding pro-oxidant mechanisms, it has been shown that under hypoxic or shear stressed conditions, lung cells respond to damaging stimuli by producing ROS, such as superoxide (O2−), either via NADPH or via increases in xanthine oxidase levels, leading to the formation of peroxynitrite (ONOO−) if nitric oxide is present in the environment, mainly in components of the alveolar-capillary membrane. (28)

We found a significant decrease in the superoxide dismutase activity in the MV group. The reduction of superoxide dismutase activity might be in part due to the loss of enzyme specific activity, as observed by the action of oxidants. Therefore, we suggest that reduced superoxide dismutase activity might have a direct effect on O2− overproduction in the lungs. However, O2− might have first been converted into ONOO−, since the rate constant is over 3.5 times faster than is that of the dismutation of O2− by superoxide dismutase.(29) In addition, in the present study, increased H2O2 production might have served mainly as a substrate for myeloperoxidase, rather than being totally inactivated by catalase, as indicated by the reduction of catalase activity in the MV group. Furthermore, our data indicate a possible lipid peroxidation-inducing effect of ROS, which might have resulted in increased malondialdehyde levels in the MV group. In order to buffer the oxidative action of reactive lipids, glutathione peroxidase activity also increases and, in turn, the GSH/GSSG ratio decreases. Short-term, low-VT MV induced not only inflammation, but also redox imbalance and oxidative damage in healthy mouse lungs. Although our model offers opportunities to study the early biomarkers of oxidative response that lay behind MV, it also presents limitations. One cannot exclude the possibility that the oxidative stress status might be transient in this model and might therefore not necessarily result in histoarchitectural changes in the mouse lungs. In addition, the repair mechanism and antioxidants might be simultaneously activated to counteract the intense increases in myeloperoxidase and TNF-α in order to achieve J Bras Pneumol. 2012;38(1):98-104

a new redox balance before an alteration of the ‘normal’ function/morphology could be detected. The pro-inflammatory status was analyzed only by quantifying TNF-α expression. The other cytokines and regulators of inflammation, such as nuclear factor kappa B and activator protein 1, should be considered in future studies. Furthermore, NRF-2, which is responsible for the release of antioxidant enzymes and the regulation of redox imbalance, should be studied in more detail. In the present study, humidified air was not used, and neither PaO2 nor blood pressure was measured. Therefore, some of the inflammatory and oxidative stress parameters analyzed could be the result of hypoxia related to MV efficiency. However, various authors speculated that atelectrauma might play a role in ventilator-induced lung injury (VILI) due to low VT, since parts of the lung might undergo various hypoxemic periods during MV.(30) Therefore, it is possible that low VT resulted in inadequate ventilation volumes, causing tissue hypoxia. With a low VT, it is possible that gas exchange is hampered because of dead space ventilation. Small volumes might not lead to adequate exchange of air in the alveoli if they are close to the dead space. Although we cannot rule out the possibility that the low VT led to hypoxia, mostly due to dead space ventilation, we do not think that this was the main reason for oxidative stress and inflammation. Other problems related to hypoxia include low FiO2 and the use of non-humidified air. Taken together, these limitations do not invalidate our results but rather open the field of study regarding oxidative stress and inflammation during MV in mouse lungs. We cannot state that there is a direct causeand-effect relationship between our model of VILI and oxidative stress/inflammation. It is possible that MV induces a process of mechanical stress, which leads to oxidative stress and inflammation. This should be investigated in future studies. However, health professionals should be aware of the fact that early lungprotective ventilation used as a therapeutic approach might also cause an early oxidative stress response. In addition, the modulation of the early inflammatory and oxidative response might provide strategies for reducing VILI.

Low tidal volume mechanical ventilation and oxidative stress in healthy mouse lungs

References 1. Andrade Jr DR, Souza RB, Santos SA, Andrade DR. Oxygen free radicals and pulmonary disease. J Bras Pneumol. 2005;31(1):60-8. 2. Park CS, Kim TB, Lee KY, Moon KA, Bae YJ, Jang MK, et al. Increased oxidative stress in the airway and development of allergic inflammation in a mouse model of asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103(3):238-47. 3. Syrkina O, Jafari B, Hales CA, Quinn DA. Oxidant stress mediates inflammation and apoptosis in ventilatorinduced lung injury. Respirology. 2008;13(3):333-40. 4. Rueff-Barroso CR, Trajano ET, Alves JN, Paiva RO, Lanzetti M, Pires KM, et al. Organ-related cigarette smoke-induced oxidative stress is strain-dependent. Med Sci Monit. 2010;16(7):BR218-26. 5. Wilson MR, Choudhury S, Goddard ME, O’Dea KP, Nicholson AG, Takata M. High tidal volume upregulates intrapulmonary cytokines in an in vivo mouse model of ventilator-induced lung injury. J Appl Physiol. 2003;95(4):1385-93. 6. Taniguchi LU, Caldini EG, Velasco IT, Negri EM. Cytoskeleton and mechanotransduction in the pathophysiology of ventilator-induced lung injury. J Bras Pneumol. 2010;36(3):363-71. 7. Wolthuis EK, Vlaar AP, Choi G, Roelofs JJ, Juffermans NP, Schultz MJ. Mechanical ventilation using non-injurious ventilation settings causes lung injury in the absence of pre-existing lung injury in healthy mice. Crit Care. 2009;13(1):R1. 8. Pires KM, Bezerra FS, Machado MN, Zin WA, Porto LC, Valença SS. N-(2-mercaptopropionyl)-glycine but not allopurinol prevented cigarette smoke-induced alveolar enlargement in mouse. Respir Physiol Neurobiol. 2011;175(3):322-30. 9. Aebi H. Catalase in vitro. Methods Enzymol. 1984;105:121-6. 10. Bannister JV, Calabrese L. Assays for superoxide dismutase. Methods Biochem Anal. 1987;32:279-312. 11. Flohé L, Günzler WA. Assays of glutathione peroxidase. Methods Enzymol. 1984;105:114-21. 12. Rahman I, Kode A, Biswas SK. Assay for quantitative determination of glutathione and glutathione disulfide levels using enzymatic recycling method. Nat Protoc. 2006;1(6):3159-65. 13. Draper HH, Hadley M. Malondialdehyde determination as index of lipid peroxidation. Methods Enzymol. 1990;186:421-31. 14. Krueger AJ, Yang JJ, Roy TA, Robbins DJ, Mackerer CR. An automated myeloperoxidase assay. Clin Chem. 1990;36(1):158. 15. Rich PB, Douillet CD, Hurd H, Boucher RC. Effect of ventilatory rate on airway cytokine levels and lung injury. J Surg Res. 2003;113(1):139-45. 16. Ichimura H, Parthasarathi K, Quadri S, Issekutz AC, Bhattacharya J. Mechano-oxidative coupling by mitochondria induces proinflammatory responses in lung venular capillaries. J Clin Invest. 2003;111(5):691-9.

103

17. Hsieh HJ, Cheng CC, Wu ST, Chiu JJ, Wung BS, Wang DL. Increase of reactive oxygen species (ROS) in endothelial cells by shear flow and involvement of ROS in shear-induced c-fos expression. J Cell Physiol. 1998;175(2):156-62. 18. De Keulenaer GW, Chappell DC, Ishizaka N, Nerem RM, Alexander RW, Griendling KK. Oscillatory and steady laminar shear stress differentially affect human endothelial redox state: role of a superoxide-producing NADH oxidase. Circ Res. 1998;82(10):1094-101. 19. Bhattacharya S, Sen N, Yiming MT, Patel R, Parthasarathi K, Quadri S, et al. High tidal volume ventilation induces proinflammatory signaling in rat lung endothelium. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;28(2):218-24. 20. Pedreira PR, García-Prieto E, Parra D, Astudillo A, Diaz E, Taboada F, et al. Effects of melatonin in an experimental model of ventilator-induced lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008;295(5):L820-7. 21. Brégeon F, Roch A, Delpierre S, Ghigo E, AutilloTouati A, Kajikawa O, et al. Conventional mechanical ventilation of healthy lungs induced pro-inflammatory cytokine gene transcription. Respir Physiol Neurobiol. 2002;132(2):191-203. 22. Whidden MA, McClung JM, Falk DJ, Hudson MB, Smuder AJ, Nelson WB, et al. Xanthine oxidase contributes to mechanical ventilation-induced diaphragmatic oxidative stress and contractile dysfunction. J Appl Physiol. 2009;106(2):385-94. 23. Douillet CD, Robinson WP 3rd, Zarzaur BL, Lazarowski ER, Boucher RC, Rich PB. Mechanical ventilation alters airway nucleotides and purinoceptors in lung and extrapulmonary organs. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005;32(1):52-8. 24. Papaiahgari S, Yerrapureddy A, Reddy SR, Reddy NM, Dodd-O JM, Crow MT, et al. Genetic and pharmacologic evidence links oxidative stress to ventilator-induced lung injury in mice. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(12):1222-35. 25. Erdbrügger U, Hellmark T, Bunch DO, Alcorta DA, Jennette JC, Falk RJ, et al. Mapping of myeloperoxidase epitopes recognized by MPO-ANCA using human-mouse MPO chimers. Kidney Int. 2006;69(10):1799-805. 26. Kumar AP, Ryan C, Cordy V, Reynolds WF. Inducible nitric oxide synthase expression is inhibited by myeloperoxidase. Nitric Oxide. 2005;13(1):42-53. 27. Ben Baouali A, Aube H, Maupoil V, Blettery B, Rochette L. Plasma lipid peroxidation in critically ill patients: importance of mechanical ventilation. Free Radic Biol Med. 1994;16(2):223-7. 28. Singh JM, Stewart TE. High-frequency mechanical ventilation principles and practices in the era of lungprotective ventilation strategies. Respir Care Clin N Am. 2002;8(2):247-60. 29. Hauber HP, Karp D, Goldmann T, Vollmer E, Zabel P. Effect of low tidal volume ventilation on lung function and inflammation in mice. BMC Pulm Med. 2010;10:21. 30. Nerlich S. Critical care management of the patient with acute respiratory distress syndrome (ARDS). Part 1: Pathophysiology and implications for mechanical ventilation. Aust Crit Care. 1997;10(2):49-54.

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About the authors Karla Maria Pereira Pires

Visiting Professor. Department of Histology and Embryology, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ, Rio de Janeiro State University), Rio de Janeiro, Brazil.

Adriana Correa Melo

Master’s Student. Graduate Program in Experimental and Human Biology, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ, Rio de Janeiro State University), Rio de Janeiro, Brazil.

Manuella Lanzetti

Doctoral Student. Graduate Program in Experimental and Human Biology, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ, Rio de Janeiro State University), Rio de Janeiro, Brazil.

Natália Vasconcelos Casquilho

Doctoral Student. Carlos Chagas Filho Institute of Biophysics, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro), Rio de Janeiro, Brazil.

Walter Araújo Zin

Full Professor. Carlos Chagas Filho Institute of Biophysics, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ, Federal University of Rio de Janeiro), Rio de Janeiro, Brazil.

Luís Cristóvão Porto

Full Professor. Department of Histology and Embryology, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ, Rio de Janeiro State University), Rio de Janeiro, Brazil.

Samuel Santos Valença

Adjunct Professor. Department of Histology and Embryology, Institute of Biomedical Sciences, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ, Rio de Janeiro State University), Rio de Janeiro, Brazil.

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Review Article Magnetic resonance of the lung: a step forward in the study of lung disease*, ** Ressonância magnética de pulmão: um novo passo no estudo das doenças pulmonares

Bruno Hochhegger, Edson Marchiori, Klaus Irion, Arthur Soares Souza Junior, Jackson Volkart, Adalberto Sperb Rubin

Abstract Magnetic resonance imaging (MRI) of the lung has progressed tremendously in recent years. Because of improvements in speed and image quality, MRI is now ready for routine clinical use. The main advantage of MRI of the lung is its unique combination of structural and functional assessment in a single imaging session. We review the three major clinical indications for MRI of the lung: staging of lung tumors; evaluation of pulmonary vascular disease; and investigation of pulmonary abnormalities in patients who should not be exposed to radiation. Keywords: Magnetic resonance imaging; Lung; Lung diseases; Carcinoma, non-small-cell lung; Lung diseases, interstitial; Pneumonia.

Resumo A ressonância magnética (RM) de pulmão progrediu tremendamente nos últimos anos. Devido a melhorias na velocidade e na qualidade de imagens, a RM de pulmão hoje está pronta para a utilização clínica de rotina. A principal vantagem da RM de pulmão é a sua combinação exclusiva de avaliação estrutural e funcional em uma única sessão de imagens. Revisamos aqui as três principais indicações clínicas da RM de pulmão: o estadiamento de tumores pulmonares, a avaliação de doença vascular pulmonar e a investigação de anormalidades pulmonares em pacientes que não podem ser expostos à radiação. Descritores: Imagem por ressonância magnética; Pulmão; Pneumopatias; Carcinoma pulmonar de células não pequenas; Doenças pulmonares intersticiais; Pneumonia.

Introduction Magnetic resonance imaging (MRI) of the lung was first attempted in the 1980s.(1) In the following years, efforts were made to improve its performance and quality. However, there were a number of general difficulties that could not initially be overcome: low signal intensity due to low proton density; susceptibility artifacts caused by multiple air-tissue interfaces; and motion artifacts (respiratory, cardiac, and vascular). Subsequent technological developments improved the quality and broadened the application of the procedure.(2,3) It is now possible to perform magnetic resonance angiography (MRA) of the pulmonary arteries with high spatial resolution, for the diagnosis of suspected pulmonary embolism or pulmonary hypertension, as well as multiphase MRA with

high temporal resolution, for the depiction of vascular territories and of pulmonary perfusion (4) Most lung diseases are accompanied by an increase in the quantity of tissue, cells, or blood within the lungs, which facilitates MRI because it makes more protons available to generate a signal.(5-8) Therefore, structural MRI is feasible, and tissue can be characterized by the differences observed among T1-weighted, T2-weighted, and other types of sequences, as well as by the assessment of contrast-enhanced images. In the staging of lung cancer, MRI has proven to be superior to CT, and there is evidence that it is also superior in the characterization of pulmonary nodules larger than 1 cm in diameter.(6-8) In addition, MRI has advantages in the characterization of pulmonary infiltrates,

* Study carried out at the Moinhos de Vento Hospital, Porto Alegre, Brazil. Correspondence to: Bruno Hochhegger. Rua João Alfredo, 558/301, Cidade Baixa, CEP 90050-230, Porto Alegre, RS, Brasil. Financial support: None. Submitted: 1 November 2011. Accepted, after review: 3 November 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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especially in patients with neutropenic fever, although such use might not be cost-effective.(9) Currently, the most relevant clinical application of MRI of the lung is in the staging of lung cancer patients, for which purpose MRI is as accurate as is 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography with computed tomography (FDGPET/CT).(7) The clinical indications for MRI of the lung are related to three major objectives: the staging of lung tumors; the assessment of pulmonary vascular disease; and the investigation of any pulmonary abnormalities in patients who should not be exposed to radiation. Here, we review those indications.

Clinical indications for MRI of the lung Detection and characterization of pulmonary nodules It is estimated that, in the United States, there are approximately 150,000 new cases of pulmonary nodules seen on routine chest X-rays a

every year.(9) One recent meta-analysis reported that dynamic CT and MRI, both of which are noninvasive methods, are equally accurate in distinguishing between malignant and benign solitary pulmonary nodules, the differences between the two tests being insignificant.(10) The authors of that meta-analysis found that, for the 10 dynamic CT studies, MRI had a pooled sensitivity of 93% (95% CI: 0.88-0.97) and a pooled specificity of 76% (95% CI: 0.68-0.97).(10) Koyama et al.(11) reported that non-contrastenhanced MRI of the lung is as efficient as is thin-section multidetector CT in detecting malignant nodules. The authors also found that the overall nodule detection rate in each MRI sequence (82.5%) was significantly lower than was that of multidetector CT (97.0%), although there was no significant difference between the two techniques in terms of the detection rate for malignant nodules.(11) Figure 1 shows a comparison of images obtained with those two modalities.

Tumor-node-metastasis staging In the tumor-node-metastasis (TNM) staging system, the T stage (depth of tumor b

Figure 1 - In a, axial CT scan showing a pulmonary nodule, with lobulated margins, in the left lower lobe of the lung. In b, T2-weighted magnetic resonance image at the same level showing a high-intensity signal in the lesion. The final diagnosis of this nodule was non-small cell lung cancer.

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invasion) is the primary determinant of the gravity of neoplasia.(12) For the depiction of the pericardium, heart, and mediastinal vessels, MRI is superior to CT and can therefore be indicated in specific situations, such as superior vena cava obstruction, invasion of the myocardium, or the spread of the tumor into the left atrium via the pulmonary veins.(13) In addition, MRI can allow lung cancer to be distinguished from secondary

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changes due to atelectasis or pneumonitis.(12) In T2-weighted MRI sequences, post-obstructive atelectasis and pneumonitis often show higher signal intensity than does the central tumor (Figure 2).(12) The accurate assessment of mediastinal lymph nodes is essential in selecting the appropriate treatment plan for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Figure 3 a

Figure 2 - In a, coronal T2-weighted magnetic resonance image showing a tumor with low signal intensity in the right lung and atelectasis with high signal intensity in the right lower lobe of the lung. Note the clear differentiation between the tumor and the atelectasis (arrows). In b, axial T2-weighted magnetic resonance image showing pleural thickening (arrows). In c, axial diffusion-weighted magnetic resonance image showing the tumor (arrows) and pleural thickening.

Figure 3 - In a, axial CT scan showing an 8-mm lymph node in the subcarinal chain (arrow). In b, axial T2-weighted magnetic resonance image with fat saturation, showing high signal intensity in the lymph node, suggesting metastatic disease. In c, axial diffusion-weighted magnetic resonance image showing the lymph node. Metastasis of small cell lung cancer was confirmed through biopsy.

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shows CT and MRI scans of a suspicious lymph node. Ohno et al.(7) conducted a prospective study of 115 consecutive NSCLC patients undergoing CT, short-tau inversion-recovery turbo spin-echo (STIR-TSE) imaging, and FDG-PET/CT, as well as surgical and pathological examination. The authors found that, on a per-patient basis, the quantitative sensitivity and accuracy of STIR-TSE imaging (90.1% and 92.2%, respectively) were significantly higher than were the quantitative sensitivity, qualitative sensitivity, quantitative accuracy, and qualitative accuracy of co-registered FDG-PET/CT (76.7%, 74.4%, 83.5%, and 82.6%, respectively). Because it provides higher efficacy in TNM stage determinations than do conventional staging methods, integrated PET/CT seems to be a first-line lung cancer staging tool. However, MRI has come to play an increasingly more important role in this setting. FigureÂ 4 shows the ability of an MRI scan to clearly depict local metastases of a lung tumor. It has been reported that PET/CT fails to reveal microscopic metastases in approximately 20% of patients undergoing surgical therapy. (12) Previous studies have demonstrated that whole-body MRI provides acceptable accuracy,

and that its efficacy in lung cancer staging is comparable to that of PET/CT.(13) Each of those two imaging modalities has been shown to have its advantages,(12) whole-body MRI being better for detecting brain and liver metastases, whereas PET/CT is better for detecting lymph node and soft-tissue metastases. For the evaluation of areas that have been submitted to radiation therapy, one promising technique is diffusion.(12) Wholebody MRI with diffusion-weighted imaging can be used for the assessment of the M (metastasis) stage in NSCLC patients and has been shown to be as accurate as is PET/CT.(14)

Pulmonary thromboembolic disease Pulmonary thromboembolic disease refers to the condition in which a blood clot or clots (thrombus or multiple thrombi) migrate from the systemic circulation to the pulmonary vasculature.(15) Although pulmonary embolism is the third leading acute cardiovascular disease (after myocardial infarction and stroke), it often goes undetected and is therefore responsible for thousands of deaths every year.(16) Substantial technical advances in pulmonary MRA have been introduced in recent years

Figure 4 - In a, coronal T2-weighted magnetic resonance image with fat saturation of a patient with a lung tumor, showing metastatic nodules with high signal intensity in the lung parenchyma (arrows). In b, axial T2-weighted magnetic resonance image with fat saturation, showing pleural effusion (arrow). In c, axial T2-weighted magnetic resonance image with fat saturation, showing septal lines suggestive of lymphangitic carcinomatosis (arrow).

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(Figures 5 and 6). Continued improvements are ongoing and include the use of parallel imaging, view sharing, time-resolved echo-shared angiography,(17-19) and pulmonary perfusion. These techniques have shortened MRA acquisition time, made it less susceptible to motion artifacts, and improved spatial resolution. One study showed that a combined magnetic resonance protocol (progressing from real-time MRI to perfusion MRI to MRA) is reliable and sensitive, producing results similar to those obtained with 16-slice multidetector CT.(18)

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In 2003, Stein et al.(20) conducted a metaanalysis of the use of gadolinium-enhanced MRI for the depiction of acute pulmonary embolism. The authors used conventional pulmonary angiography as the reference standard. They found that the reported sensitivity of the procedure covered a broad range (77-100%) and that the reported specificity was uniformly high (95-98%).(20) In the most recent of the studies evaluated in that meta-analysis, Oudkerk et al.(21) showed that the sensitivity of contrast-enhanced MRI for pulmonary embolism was 100% in the

Figure 5 - In a, axial T2-weighted magnetic resonance image without contrast media. Note the thromboembolic material in left lower lobe pulmonary artery (arrow). In b, magnetic resonance angiography showing thromboembolic material in the same vessel. In c, three-dimensional volume rendering of magnetic resonance angiography, showing the subsegmental resolution. In d, three-dimensional volume rendering of magnetic resonance angiography, showing a partial filling defect (arrow).

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Figure 6 - In a and b, high spatial resolution coronal magnetic resonance angiography with contrast media, showing an avascular area in the left lung (a) and a filling defect in the left pulmonary artery (b, arrow). In c and d, pulmonary perfusion magnetic resonance imaging at the same level as that depicted in a and b. The perfusion defect in the left lobe can be seen as an indirect sign of central vascular obstruction.

central and lobar arteries; 84% in the segmental arteries; and only 40% in the subsegmental branches. In cases of suspected acute pulmonary embolism, MRI with a state-of-the-art, threecomponent protocol (true fast imaging with steady-state precession; perfusion; and MRA with parallel acquisition) has recently been shown to be highly accurate.(18) The reported per-patient sensitivity and specificity, respectively, are 85% and 98% for the true fast imaging sequence; 100% and 91% for the perfusion sequence; and 77% and 100% for the MRA. The combined J Bras Pneumol. 2012;38(1):105-115

protocol has a reported sensitivity of 100% and a reported specificity of 93%. Although MRI and MRA are specific, they have low sensitivity, particularly for subsegmental pulmonary embolism. Overall, the combined MRI protocol has been found to be more reliable and sensitive than is 16-slice multidetector CT.(18) The average MRI examination time is reported to be approximately 10 min.(18)

Pulmonary hypertension The use of MRI allows the comprehensive assessment of pulmonary hypertension, MRA

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and perfusion sequences making it possible to identify and differentiate between pulmonary embolism and other disease entities.(22,23) In addition, MRA allows for an in-depth evaluation of the location of the thromboembolic material, and, for surgical planning, MRA is equally as useful as are digital subtraction angiography and CT angiography.(24,25) In MRI, perfusion sequences can be quantitatively evaluated, allowing the severity of small-vessel disease to be assessed. The reduction in perfusion correlates with disease severity, and preliminary results suggest that perfusion is a sensitive surrogate for disease monitoring.(4) Structural imaging of the lung will allow the exclusion of parenchymal diseases. Measurements of blood flow and right heart pressures allow pulmonary arterial pressure and cardiac strain to be estimated, as well as facilitating the identification of concomitant valvular disease.

Patients with cystic fibrosis Cystic fibrosis is an autosomal recessive disorder caused by mutations in a single gene (located on the long arm of chromosome 7) that encodes the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein, which functions as an anion channel. The standard radiological tools for monitoring lung disease in patients who have cystic fibrosis are chest X-ray and HRCT, the results of which are evaluated with various scoring systems.(26) Scans obtained using HRCT provide images of lung structure with micrometer-scale resolution, and HRCT findings can also constitute useful outcome measures a

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for studies of lung disease in cystic fibrosis patients.(27,28) During recent years, a variety of strategies have been developed to overcome the inherent difficulties of MRI of the lung, leading to substantial improvements in temporal and spatial resolution, as evidenced in Figure 7.(8) Although the spatial resolution of MRI is lower than is that of CT, the former has the advantage of better contrast-enhanced imaging of tissues. In addition, MRI can be used in order to assess various aspects of pulmonary function, including lung perfusion,(29,30) blood flow,(31) respiratory mechanics,(32,33) and (with the administration of inhaled contrast agents) pulmonary ventilation.(34) Although there are few reports in the literature, MRI is widely used as a means of screening for cystic fibrosis and surveillance of cystic fibrosis patients. Recent studies have shown that MRI is highly capable of revealing the bronchiectasis typical of cystic fibrosis, as well as mucus plugging, and that MRI has a diagnostic value equal to that of CT in grading the severity of the disease with the Bhalla or Helbich score.(35)

Patients with pneumonia The various features of pneumonia, such as ill-defined nodules, ground-glass opacities, and consolidations, can be easily detected and differentiated with MRI. In chest X-ray, extremely small nodules and calcifications pose great challenges because of the thickness of the slice and the low intensity of the signal. As a follow-up tool, MRI is recommended over CT, in order to avoid excessive exposure to ionizing b

Figure 7 - In a and b, axial T1-weighted gradient-echo magnetic resonance imaging sequence (volumetric interpolated breath-hold examination), with an isotropic resolution of 1 mm, showing bronchiectasis with mucoid impaction (arrows). In c, pulmonary perfusion magnetic resonance imaging, showing multiple perfusion defects.

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radiation. Figure 8 shows a comparison between a chest X-ray and MRI scans of the same chest. The sensitivity of T2-weighted sequences and the potential of contrast-enhanced T1-weighted sequences can greatly facilitate the differential diagnosis.(36) In addition, incipient complications, such as pericardial effusion, pleural effusion, empyema, and lung abscess, are easily recognized on MRI scans. In immunocompromised patients, MRI is nearly as accurate as is CT for the detection of pulmonary abnormalities.(8)

of MRI is lower than is that of CT in patients with ILD. Functional imaging, using contrastenhanced perfusion MRI and ventilation MRI with hyperpolarized gases or oxygen, can be used for the assessment of restrictive lung disease. Routine contrast-enhanced MRI allows the inflammatory activity in various types of ILD to be estimated, giving MRI a clear advantage over CT, which has limitations in differentiating between active inflammation and early-stage fibrosis.(37)

Patients with interstitial lung disease

Limitations of MRI of the lung

The use of MRI in the assessment of interstitial lung disease (ILD) has been limited by the low proton density of the lungs, resulting in low signal-to-noise ratios and signal loss due to motion artifacts (respiratory and cardiac), as well as susceptibility artifacts due to multiple air-tissue interfaces. However, evidence suggests that MRI can play a role in the assessment of disease activity in ILD, and recent technological refinements have led to a considerable improvement in the quality of MRI scans, potentially creating opportunities for the use of MRI in select patients with ILD. Typical patterns, such as reticular/reticulonodular changes, ground-glass opacities, consolidation, and honeycombing, are easily visualized with MRI. (37) However, although MRI has the advantage of avoiding radiation exposure, the accuracy

In healthy individuals, approximately 70% of the lung consists of air-filled spaces. Because those spaces do not contain protons, which are essential to generating an image in MRI, no signal can be detected. Although the remaining 30% contains protons, either localized in the tissue or within the blood volume, the generation of signals from such components is hampered by two major factors: air and tissue have very different magnetic properties, and the countless interfaces between these two structures therefore generate significant so-called susceptibility artifacts that ultimately result in a loss of signal for fine structures such as alveolar septae; and blood flow is pulsatile, which, together with respiratory motion and cardiac contraction, poses specific methodological challenges in MRI. Overall, the lung is probably the most difficult

Figure 8 - In a, chest X-ray showing a suspicious opacity in the right lung (arrow). In b, axial T1-weighted magnetic resonance image showing homogeneous segmental consolidation with air bronchogram. In c, sagittal T1-weighted magnetic resonance image clearly depicting a lesion in the superior segment of the lower lobe.

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organ to study using MRI. That is why the lung has long been regarded as a black hole on wholebody MRI scans and continues to be a blank spot on the map of the body created through the use of various MRI applications. Calcification is an important finding, and CT is superior to MRI for the visualization of calcifications and for the characterization of calcified nodules. Despite all of the technological advancements, most MRI scanners are not capable of performing high-quality imaging studies of the chest. The gradients and sequences designed specifically by some manufacturers constitute a major limiting factor. As an example, the third Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED III) study,(38) a multicenter study evaluating the use of MRI in pulmonary embolism, demonstrated that 11-52% of the images obtained were of poor technical quality.(38) This demonstrates not only the limitations of the equipment but also those of the staff performing the examinations. The PIOPED III study produced poor results, identifying only 59 (57%) of 104 patients with pulmonary embolism. One factor might have been that the authors did not evaluate pulmonary perfusion, which has high accuracy for the diagnosis of pulmonary embolism. Recent findings suggest that MRI produces considerable fear and distress in a significant number of patients.(39) Up to 37% of patients who undergo MRI experience moderate to severe fear and anxiety, and 5-10% of patients cannot complete the MRI session because of claustrophobia.(39) Patient cooperation is a necessary condition for the examination because motion artifacts generally degrade the quality and diagnostic value of MRI. Prolonged scanning with additional sequences, sedation, or general anesthesia is required in order to complete the procedure in claustrophobic patients. This can result in a waste of valuable scan time and increased scanning costs.(39) The cost of imaging studies is an important consideration. Because of the complexity of the imaging system, together with the intrinsic maintenance costs, MRI is inevitably a more expensive test than is CT. However, MRI is less expensive than is PET/CT, because the PET/CT machinery has many more components than does an MRI scanner and because of the costs of the radiopharmaceuticals required during

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PET/CT. In addition, MRI is a safer modality than is PET/CT, because of the differences in the imaging system itself. The powerful magnetic field and radiofrequency energy of MRI have not been shown to cause cancer or fetal abnormalities, unlike the ionizing radiation used in CT. It is of note that, although X-rays are known to cause cancer, the exact risk of cancer from receiving CT scans, even multiple CT scans, remains unknown.(40)

Final considerations In conclusion, with its rapid development in recent years, MRI of the lung is now truly at the threshold of broad clinical application. Disease of the airways and vasculature, as well as nodules and lung cancer, now constitute a major focus. Because MRI offers a number of advantages when compared with conventional nuclear medicine techniques, it is challenging multidetector CT in many applications. The fact that it does not involve the use of ionizing radiation puts MRI of the chest in a front-line position for all cross-sectional imaging studies in children. The unique combination of structural and functional information makes MRI attractive for use in all diseases in which the choices among innovative and expensive treatment options will actually require and benefit from an increased number of measurable parameters.

References 1. Webb WR. Magnetic resonance imaging of the mediastinum, hila, and lungs. J Thorac Imaging. 1985;1(1):65-73. 2. Kauczor HU, Kreitner KF. MRI of the pulmonary parenchyma. Eur Radiol. 1999;9(9):1755-64. 3. Mendonรงa-Dias MH, Gaggelli E, Lauterbur PC. Paramagnetic contrast agents in nuclear magnetic resonance medical imaging. Semin Nucl Med. 1983;13(4):364-76. 4. Ley S, Kauczor HU. MR imaging/magnetic resonance angiography of the pulmonary arteries and pulmonary thromboembolic disease. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2008;16(2):263-73, ix. 5. Ley-Zaporozhan J, Puderbach M, Kauczor HU. MR for the evaluation of obstructive pulmonary disease. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2008;16(2):291-308, ix. 6. Biederer J, Hintze C, Fabel M. MRI of pulmonary nodules: technique and diagnostic value. Cancer Imaging. 2008;8:125-30. 7. Ohno Y, Koyama H, Nogami M, Takenaka D, Yoshikawa T, Yoshimura M, et al. STIR turbo SE MR imaging vs. coregistered FDG-PET/CT: quantitative and qualitative assessment of N-stage in non-small-cell lung cancer patients. J Magn Reson Imaging. 2007;26(4):1071-80.

J Bras Pneumol. 2012;38(1):105-115

114

Hochhegger B, Marchiori E, Irion K, Souza Junior AS, Volkart J, Rubin AS

8. Eibel R, Herzog P, Dietrich O, Rieger CT, Ostermann H, Reiser MF, et al. Pulmonary abnormalities in immunocompromised patients: comparative detection with parallel acquisition MR imaging and thin-section helical CT. Radiology. 2006;241(3):880-91. 9. Lillington GA. Disease-a-Month. St Louis: Mosby-Year Book; 1991. p. 271-318. 10. Cronin P, Dwamena BA, Kelly AM, Carlos RC. Solitary pulmonary nodules: meta-analytic comparison of cross-sectional imaging modalities for diagnosis of malignancy. Radiology. 2008;246(3):772-82. 11. Koyama H, Ohno Y, Kono A, Takenaka D, Maniwa Y, Nishimura Y, et al. Quantitative and qualitative assessment of non-contrast-enhanced pulmonary MR imaging for management of pulmonary nodules in 161 subjects. Eur Radiol. 2008;18(10):2120-31. 12. Ohno Y, Koyama H, Dinkel J, Hintze C. Lung Cancer. In: Kauczor HU, editor. MRI of the lung. Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2009. p. 179-216. 13. Schmidt GP, Baur-Melnyk A, Herzog P, Schmid R, Tiling R, Schmidt M, et al. High-resolution whole-body magnetic resonance image tumor staging with the use of parallel imaging versus dual-modality positron emission tomography-computed tomography: experience on a 32-channel system. Invest Radiol. 2005;40(12):743-53. 14. Ohno Y, Koyama H, Onishi Y, Takenaka D, Nogami M, Yoshikawa T, et al. Non-small cell lung cancer: whole-body MR examination for M-stage assessment-utility for whole-body diffusion-weighted imaging compared with integrated FDG PET/CT. Radiology. 2008;248(2):643-54. 15. Yung GL, Fedullo PF. Pulmonary Thromboembolic Disease. In: Fishman A, Elias JA, editors. Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. New York: McGrawHill Medical Pub Division; 2008. p. 1297-330. 16. Castañer E, Gallardo X, Ballesteros E, Andreu M, Pallardó Y, Mata JM, et al. CT diagnosis of chronic pulmonary thromboembolism. Radiographics. 2009;29(1):31-50; discussion 50-3. 17. Fink C, Ley S, Kroeker R, Requardt M, Kauczor HU, Bock M. Time-resolved contrast-enhanced three-dimensional magnetic resonance angiography of the chest: combination of parallel imaging with view sharing (TREAT). Invest Radiol. 2005;40(1):40-8. 18. Kluge A, Luboldt W, Bachmann G. Acute pulmonary embolism to the subsegmental level: diagnostic accuracy of three MRI techniques compared with 16-MDCT. AJR Am J Roentgenol. 2006;187(1):W7-14. 19. Ohno Y, Higashino T, Takenaka D, Sugimoto K, Yoshikawa T, Kawai H, et al. MR angiography with sensitivity encoding (SENSE) for suspected pulmonary embolism: comparison with MDCT and ventilationperfusion scintigraphy. AJR Am J Roentgenol. 2004;183(1):91-8. 20. Stein PD, Woodard PK, Hull RD, Kayali F, Weg JG, Olson RE, et al. Gadolinium-enhanced magnetic resonance angiography for detection of acute pulmonary embolism: an in-depth review. Chest. 2003;124(6):2324-8. 21. Oudkerk M, van Beek EJ, Wielopolski P, van Ooijen PM, Brouwers-Kuyper EM, Bongaerts AH, et al. Comparison of contrast-enhanced magnetic resonance angiography and conventional pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism: a prospective study. Lancet. 2002;359(9318):1643-7.

J Bras Pneumol. 2012;38(1):105-115

22. Ley S, Fink C, Zaporozhan J, Borst MM, Meyer FJ, Puderbach M, et al. Value of high spatial and high temporal resolution magnetic resonance angiography for differentiation between idiopathic and thromboembolic pulmonary hypertension: initial results. Eur Radiol. 2005;15(11):2256-63. 23. Nikolaou K, Schoenberg SO, Attenberger U, Scheidler J, Dietrich O, Kuehn B, et al. Pulmonary arterial hypertension: diagnosis with fast perfusion MR imaging and high-spatial-resolution MR angiography--preliminary experience. Radiology. 2005;236(2):694-703. 24. Kreitner KF, Ley S, Kauczor HU, Mayer E, Kramm T, Pitton MB, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: pre- and postoperative assessment with breath-hold MR imaging techniques. Radiology. 2004;232(2):535-43. 25. Kreitner KF, Kunz RP, Ley S, Oberholzer K, Neeb D, Gast KK, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension - assessment by magnetic resonance imaging. Eur Radiol. 2007;17(1):11-21. 26. Bhalla M, Turcios N, Aponte V, Jenkins M, Leitman BS, McCauley DI, et al. Cystic fibrosis: scoring system with thin-section CT. Radiology. 1991;179(3):783-8. 27. Brody AS, Molina PL, Klein JS, Rothman BS, Ramagopal M, Swartz DR. High-resolution computed tomography of the chest in children with cystic fibrosis: support for use as an outcome surrogate. Pediatr Radiol. 1999;29(10):731-5. 28. Robinson TE. High-resolution CT scanning: potential outcome measure. Curr Opin Pulm Med. 2004;10(6):537-41. 29. Levin DL, Chen Q, Zhang M, Edelman RR, Hatabu H. Evaluation of regional pulmonary perfusion using ultrafast magnetic resonance imaging. Magn Reson Med. 2001;46(1):166-71. 30. 30. Sridharan S, Derrick G, Deanfield J, Taylor AM. Assessment of differential branch pulmonary blood flow: a comparative study of phase contrast magnetic resonance imaging and radionuclide lung perfusion imaging. Heart. 2006;92(7):963-8. 31. Levin DL, Hatabu H. MR evaluation of pulmonary blood flow. J Thorac Imaging. 2004;19(4):241-9. 32. Chen Q, Mai VM, Bankier AA, Napadow VJ, Gilbert RJ, Edelman RR. Ultrafast MR grid-tagging sequence for assessment of local mechanical properties of the lungs. Magn Reson Med. 2001;45(1):24-8. 33. Sundaram TA, Gee JC. Towards a model of lung biomechanics: pulmonary kinematics via registration of serial lung images. Med Image Anal. 2005;9(6):524-37. 34. Middleton H, Black RD, Saam B, Cates GD, Cofer GP, Guenther R, et al. MR imaging with hyperpolarized 3He gas. Magn Reson Med. 1995;33(2):271-5. 35. Puderbach M, Eichinger M, Haeselbarth J, Ley S, Kopp-Schneider A, Tuengerthal S, et al. Assessment of morphological MRI for pulmonary changes in cystic fibrosis (CF) patients: comparison to thin-section CT and chest x-ray. Invest Radiol. 2007;42(10):715-25. 36. Eibel R. Pneumonia. In: Kauczor HU, editor. MRI of the lung. Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2009. p. 255-77. 37. Marten K, Molinari F. Interstitial lung disease. In: Kauczor HU, editor. MRI of the lung. Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2009. p. 277-91.

Magnetic resonance of the lung: a step forward in the study of lung disease

38. Stein PD, Chenevert TL, Fowler SE, Goodman LR, Gottschalk A, Hales CA, et al. Gadolinium-enhanced magnetic resonance angiography for pulmonary embolism: a multicenter prospective study (PIOPED III). Ann Intern Med. 2010;152(7):434-43, W142-3. 39. Hollenhorst J, Münte S, Friedrich L, Heine J, Leuwer M, Becker H, et al. Using intranasal midazolam spray to prevent claustrophobia induced by MR imaging. AJR Am J Roentgenol. 2001;176(4):865-8.

115

40. Santos MK, Elias J Jr, Mauad FM, Muglia VF, Trad CS. Magnetic resonance imaging of the chest: current and new applications, with an emphasis on pulmonology. J Bras Pneumol. 2011;37(2):242-58. 41. Huda W. Radiation doses and risks in chest computed tomography examinations. Proc Am Thorac Soc. 2007;4(4):316-20.

About the authors Bruno Hochhegger

Chest Radiologist. Santa Casa Sisters of Mercy Hospital Complex; Professor of Radiology, Federal University of Health Sciences of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Edson Marchiori

Professor of Radiology. Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Klaus Irion

Chest Radiologist. Liverpool Heart and Chest Hospital, Liverpool, UK.

Arthur Soares Souza Junior

Professor of Radiology. São José do Rio Preto School of Medicine, São José do Rio Preto, Brazil.

Jackson Volkart

Chest Radiologist. Moinhos de Vento Hospital, Porto Alegre, Brazil.

Adalberto Sperb Rubin

Pulmonologist. Santa Casa Sisters of Mercy Hospital Complex, Porto Alegre, Brazil.

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Review Article The use of step tests for the assessment of exercise capacity in healthy subjects and in patients with chronic lung disease*,** O uso de testes do degrau para a avaliação da capacidade de exercício em indivíduos saudáveis e pacientes com doenças pulmonares crônicas

Carlos Henrique Silva de Andrade, Reinaldo Giovanini Cianci, Carla Malaguti, Simone Dal Corso

Abstract Step tests are typically used to assess exercise capacity. Given the diversity of step tests, the aim of this review was to describe the protocols that have been used in healthy subjects and in patients with chronic lung disease. Step tests for use in healthy subjects have undergone a number of modifications over the years. In most step tests, the duration is variable (90 s-10 min), but the step height (23.0-50.8 cm) and stepping rate (22.5-35.0 steps/min) remain constant throughout the test. However, the use of a fixed step height and constant stepping rate might not provide adequate work intensity for subjects with different levels of fitness, the workload therefore being above or below individual capacity. Consequently, step test protocols have been modified by introducing changes in step heights and stepping rates during the test. Step tests have been used in patients with chronic lung diseases since the late 1970s. The protocols are quite varied, with adjustments in step height (15-30 cm), pacing (self-paced or externally paced), and test duration (90 s-10 min). However, the diversity of step test protocols and the variety of outcomes studied preclude the determination of the best protocol for use in individuals with chronic lung disease. Shorter protocols with a high stepping rate would seem to be more appropriate for assessing exercise-related oxygen desaturation in chronic lung disease. Symptom-limited testing would be more appropriate for evaluating exercise tolerance. There is a need for studies comparing different step test protocols, in terms of their reliability, validity, and ability to quantify responses to interventions, especially in individuals with lung disease. Keywords: Pulmonary disease, chronic obstructive; Asthma; Cystic fibrosis; Idiopathic pulmonary fibrosis; Exercise tolerance; Exercise test.

Resumo Os testes do degrau são utilizados para avaliar a capacidade física. Devido à diversidade desses testes, o objetivo desta revisão foi descrever os protocolos utilizados em indivíduos saudáveis e naqueles com doença pulmonar crônica. Os testes do degrau utilizados em indivíduos saudáveis tiveram várias modificações ao longo dos anos. Na maioria dos testes, a duração é variável (90 s-10 min), mas a altura do degrau (23,0-50,8 cm) e o ritmo (22,5–35,0 degraus/min) permanecem constantes durante todo o teste. Entretanto, a utilização de uma altura fixa e de ritmo constante pode deixar de promover uma intensidade de trabalho adequada para indivíduos com diferentes níveis de aptidão física, e, portanto, a carga de trabalho pode estar acima ou abaixo da capacidade individual. Dessa forma, os protocolos foram modificados com a introdução de mudanças na altura do degrau e no ritmo durante o teste. Desde o final dos anos 70, os testes do degrau têm sido utilizados em pacientes com doenças pulmonares crônicas. Os protocolos são diversificados, com ajustes na altura do degrau (15-30 cm), ritmo (autocadenciado ou externamente cadenciado) e duração (90 s-10 min). Entretanto, a diversidade desses protocolos e a variedade de desfechos estudados impedem a determinação do melhor protocolo a ser utilizado em indivíduos com doenças pulmonares crônicas. Parece que os protocolos mais curtos com elevado ritmo seriam mais adequados para avaliar a dessaturação de oxigênio relacionada ao exercício na doença pulmonar crônica. Testes limitados por sintomas seriam mais apropriados para avaliar a tolerância ao exercício. São necessários estudos comparando diferentes protocolos de teste do degrau em relação a sua reprodutibilidade, validade e habilidade de quantificar respostas a intervenções, especialmente em indivíduos com doença pulmonar. Descritores: Doença pulmonar obstrutiva crônica; Asma; Fibrose cística; Fibrose pulmonar idiopática; Tolerância ao exercício; Teste de esforço. *Study carried out at Universidade Nove de Julho – UNINOVE, Nove de Julho University – São Paulo, Brazil. Correspondence to: Simone Dal Corso. Graduate Program in Rehabilitation Sciences, Universidade Nove de Julho, Avenida Francisco Matarazzo, 612, 1º Andar, Água Branca, CEP 05001-100, São Paulo, SP, Brasil. Tel. 55 11 3665-9748. Fax: 55 11 3665-9325. E-mail: simonedc@uninove.br Financial support: None. Submitted: 23 April 2011. Accepted, after review: 28 July 2011. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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The use of step tests for the assessment of exercise capacity in healthy subjects and in patients with chronic lung disease

Introduction The evaluation of exercise capacity can be considered as important as the evaluation of pulmonary function in individuals with chronic lung disease, especially in those who are enrolled in a pulmonary rehabilitation program. Exercise capacity is typically evaluated by maximal or submaximal exercise testing.(1) Incremental exercise tests that include measurements of gas exchange allow the evaluation of the causes that limit effort and the establishment of training load.(2) In contrast, submaximal exercise tests evaluate exercise tolerance and have a greater sensitivity for detecting changes after interventions, because they are more representative of daily physical activities.(1) Independent of the choice of testing protocol, whether incremental or constant workload, the use of an ergometer is essential when performing exercise tests. Conventional ergometers include the treadmill and cycle, which are used in order to evaluate exercise capacity. Both have been incorporated into a number of protocols that are well established in the literature.(3-5) A single step can also be used as an ergometer, having the advantage of being readily available for the performance of a very common field test (the step test). Because there is a wide diversity of step test protocols, the aim of this review was to describe the use of step tests for the assessment of exercise capacity in healthy subjects and in patients diagnosed with chronic lung disease.

Step tests employed in healthy subjects The use of the step as a way to evaluate exercise capacity was first described in the early 20th century. Since then, a variety of step test protocols have been developed.

The Master two-step test The first step test protocol was described by Master & Oppenheimer in 1929, and this became known as the Master two-step test. (6) The goal was to develop a test that involved a common day-to-day activity and that would have the additional advantage of assessing work with an easily applied method that could be performed in hospitals and physician offices.

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The original protocol consists of stepping up and down a 2-step platform (each step being 32 cm in height) for a pre-set time of 90 s. The stepping rate is determined from tables based on weight and age. Blood pressure and HR are measured at rest and at 2 min after the end of the test, in order to assess the return to baseline values. Exercise tolerance is evaluated by the time taken for blood pressure to return to the resting value and is considered normal when this occurs within 2Â min. Master & Oppenheimer were also the first to express performance on the step test in terms of work (foot-pounds), which is obtained by multiplying the total number of steps climbed by patient weight and by 1.5 (a conversion from inches to feet).(6) Reference values for foot-pounds of work were established by evaluating a sample of 59 male and 56 female healthy individuals between 10 and 74 years of age. Fifteen years later, the Master two-step test was modified. The duration of the test was increased from 90 s to 3 min (a double test). In addition, for the objective detection of latent coronary heart disease, electrocardiography during the test was introduced.(7)

The Harvard pack test The Harvard pack test (HPT) was developed by Johnson et al. in 1942.(8) The HPT is conducted on a single 40 cm-high step, at a stepping rate of 30 steps/min for 5 min. During testing, subjects must carry a load representing one third of their body weight, which can be placed in a backpack. At that time, the HPT was considered to be one of the most exhausting for the evaluation of exercise capacity. In order to take ethnic differences into account, there were suggestions that certain changes should be made to the HPT, such as a reduction in the stepping rate,(9) the step height,(9,10) the duration of the test(10), and the load to be carried during the test.(10)

The Harvard step test In 1943, during World War II, one of the most popular exercise tests was introduced: the Harvard step test (HST).(11) The HST was developed by professors at Harvard University as a means of assessing the aerobic capacity of young athletes attending that university.(11) The test is performed on a single 50.8 cm-high step, J Bras Pneumol. 2012;38(1):116-124

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the stepping rate is paced by a metronome at a stepping rate of 30 steps/min, and the duration is 5 min. The HST was adapted for use in adolescents by Gallagher & Brouha.(12) The adaptations involved changes in the duration of the test, which was reduced to 4 min, and the height of the step was set at one of two levels (45 cm or 50 cm), according to the body surface of the adolescents (< 1.85 m2 and ≥ 1.85 m2, respectively). Exercise capacity, estimated from the duration of the test and of the return to the resting HR, was similar in both groups. These data suggested that the height of the step should be adjusted according to the body surface, given that a similar level of work was observed. All adolescents (n = 154) were able to complete the full 4 min of the test without showing extreme fatigue.

The Astrand-Ryhming step test The Astrand-Ryhming step test(13) is a further variation on the HST. In its original version, first described in 1954, the duration of the test was 6 min, with a stepping rate of 22.5 steps/min. For the first time, different step heights were recommended for the evaluation of men and women (40 cm and 33 cm, respectively). In 1960, the Astrand-Ryhming step test was modified to reduce its duration to 5 min,(14) although the step height and stepping rate were not changed.

Gradational step tests Until the mid-1960s, every step test protocol, with the exception of that for the Master two-step test, used a fixed step height and stepping rate throughout the test. That began to be viewed as a disadvantage, because the fixed height and constant stepping rate could result in inadequate work intensity, as well as a workload above or below individual capacity, for subjects with different levels of fitness.(15) Consequently, Nagle et al.(15) developed a test known as the 4-box step, which consisted of four steps of varying heights (10, 20, 30 and 40 cm). Initially, subjects performed the test at a constant stepping rate of 30 steps/min, for 3 min at each step height. The test was interrupted if any of the following occurred: the subject was unable to maintain the pace; there was a fall in systolic blood pressure when the HR was near the maximum (typically 180 bpm); J Bras Pneumol. 2012;38(1):116-124

the HR was ≥ 168 bpm and there were signs that the subject would not be able to make the necessary adjustments in order to advance to the next step. Most subjects were unable to start the third step height (30 cm). The stepping rate was then reduced to 24 steps/min in an attempt to allow subjects to complete the entire test. However, this reduced stepping rate resulted in an inadequate workload for well-conditioned subjects. Therefore, those same authors created a gradational step test in which a crank or electric motor could be used in order to provide gradual increases in the step height (from 2 cm to 50 cm) during the test.(16) The initial step height was chosen based on the general health status of the subject. Various combinations of stepping rate and step height increases were tested, and the energy demands for each were compared with those for the standard treadmill test. The combination of a stepping rate of 30 steps/min and 2-cm increases in step height was determined to be similar to treadmill walking in terms of the physiological effects produced. In the late 1960s, Kurucz et al.(17) described a test that combined increases in step height with increases in the stepping rate. The Kurucz et al. test is composed of three stages, each lasting 5 min. It starts at a stepping rate of 24 steps/min on a 38-cm step, then the stepping rate is increased to 30 steps/min with no change in step height, and the step height is increased to 50.8 cm with no change in the stepping rate. The test is stopped when the HR reaches 150 bpm.

The Queen’s College step test In 1972, McArdle et al.(18) developed the Queen’s College step test, the aim of which is similar to that of the HST (to estimate the aerobic capacity of university students). The Queen’s College step test was initially described as being performed on the bleachers of the university gymnasium (step height, 41.3 cm), because this allowed simultaneous testing of a large number of students. The test had a duration of 3 min and featured different stepping rates for women and men (22 and 24 steps/min, respectively).

The Memorial Hospital step test In 1985, Siconolfi et al.(19) proposed a modified step test in which the height of the step was fixed (at 25.4 cm) and there were three

The use of step tests for the assessment of exercise capacity in healthy subjects and in patients with chronic lung disease

stages, each lasting 3 min, at stepping rates of 17, 26, and 34 steps/min.

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the table, step tests were used in order to assess exercise capacity in healthy subjects.

The Chester step test

Step tests employed in subjects with Another step test with an incremental pattern chronic lung disease

is the Chester step test (CST), developed in 1995 by Sykes(20) in order to assess aerobic capacity and to predict the maximal aerobic power of firefighters. Although the test can be performed using any one of four step heights (15, 20, 25, or 30 cm), the step height must remain fixed throughout the test. The test duration is 10 min (in five 2-min stages). The test is paced with a metronome, starting at a stepping rate of 15 steps/min and increasing by five steps every 2 min (15, 20, 25, 30, and 35 steps/min, respectively, in each of the five stages).

Comparisons among step tests employed in healthy subjects A summary of various step test protocols is shown in Table 1. In all of the studies cited in

To date, few studies have used step tests for evaluation of individuals with chronic lung disease. Such tests can be useful for determining the exercise capacity of patients with various types of lung disease.

Asthma In the first study to use a step test in individuals with asthma, the Master two-step test was employed as a way to induce bronchospasm for estimating the effects that treatment with a beta-blocker (practolol, one 50-mg tablet four times a day for three days) has on the response to exercise in a group of adult asthma patients (38-54 years of age).(21) The step test did not induce bronchoconstriction, leading to

Table 1 - Characteristics of the protocols used in healthy subjects. Study Protocol characteristics Step height/cm Steps/min Duration/min a Master & Oppenheimer(6) 23.0 1.5 Master et al.(7) 23.0 30.0 3.0 Johnson et al.(8) 40.0 30.0 5.0 Brouha et al.(11) 50.8 30.0 5.0 (12) Gallagher & Brouha 50.8 30.0 4.0 Rhyming(13) 40.0 (men) 22.5 6.0 33.0 (women) Astrand(14) 40.0 (men) 22.5 5.0 33.0 (women) Nagle et al.(15) 10, 20, 30, and 40 30.0 3.0 Nagle et al.(16) 2.0-50.0 30.0 20.0 Kurucz et al.(17) 38.0 24.0 5.0 38.0 30.0 5.0 50.8 30.0 5.0 McArdle et al.(18) 41.3 24.0 (men) 3.0 22.0 (women) Siconolfi et al.(19) 25.4 17.0 3.0 26.0 3.0 34.0 3.0 Sykes(20) 15.0, 20.0, 15.0 2.0 25.0, or 30.0 20.0 2.0 25.0 2.0 30.0 2.0 35.0 2.0

Pacing SP SP EP EP EP EP EP EP EP EP EP EP EP EP EP EP EP EP EP EP EP

SP: self-paced; and EP: externally paced.aAs fast as possible, to be performed in 90 s.

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speculation that the exercise intensity at the peak of exercise did not produce an adequate level of stress. Step tests were later used in assessing exercise-induced bronchospasm (EIB) in school-age children with asthma. (22-24) In a study of elementary school children suspected of having exercise-induced asthma, Feinstein et al.(23) employed a single step with a height of 15-20 cm, the step height chosen according to the height and baseline exercise capacity of the child, and a test duration of 5 min, with a stepping rate sufficient to maintain the HR at 150-200 bpm throughout the test. Of the 26 children who presented EIB, as evaluated by the step test, 23 were subsequently diagnosed with asthma. The authors concluded that this protocol could be used to identify children with suspected but undiagnosed asthma. Tancredi et al.(25) compared the step test and the treadmill exercise test in terms of the fall in FEV1 in children with asthma. The step test protocol consisted of a single step (30 cm high) and a stepping rate of 30 steps/min for 3 min. The fall in FEV1 was greater after the treadmill exercise test than after the step test (15.0 ± 7.5% vs. 11.7 ± 5.9%). It is noteworthy that the total duration of the treadmill exercise test was longer than was that of the step test (6-8 min vs. 3 min). In addition, the treadmill exercise test was continued for an additional 4 min after the children had reached 80% of their maximum predicted HR. The authors did not report the HR values during the step test, precluding any comparison between the step test and the treadmill exercise test in terms of the level of exertion at the 3-min mark. However, the authors concluded that, although the treadmill exercise test induced a greater fall in FEV1, the step test is a useful alternative, because it is a rapid, inexpensive, and reproducible means of detecting EIB. From our point of view, the step test is a reasonable alternative for detecting exerciseinduced asthma when the protocol of choice induces an exercise intensity of 80% of the maximal HR of the individual, maintained for at least 5 min. However, there is a need for studies comparing this specific step test protocol with tests conventionally used to detect EIB (e.g., methacholine challenge, the treadmill exercise test, and the cycle ergometer test). J Bras Pneumol. 2012;38(1):116-124

Cystic fibrosis Studies in patients with cystic fibrosis (CF) have employed a step test performed on a single-step (15 cm high), at a stepping rate of 30 steps/min, for 3 min.(26-28) In one such study, Balfour-Lynn et al.(26) compared the step test with the six-minute walk test (6MWT) in a sample of 54 pediatric CF patients with a mean age of 12.5 years (range, 6-17 years) and a mean FEV1 (% of predicted) of 64% (range, 14-103%). The authors found that the step test induced greater dyspnea and a higher HR than did the 6MWT, although the post-exercise reduction in SpO2 was comparable between the two types of tests. In a subgroup of those patients (n = 12), the authors also analyzed the reproducibility of the step test. Between two step tests, performed on different days, a difference in the stepping rate was observed in only 1 patient (difference, 5 steps). A similar study was conducted by Aurora et al.,(27) although the sample consisted of children with extremely poor lung function (mean FEV1, 34% of predicted) who were candidates for lung transplantation. In those patients, the mean increase in HR (over baseline) was significantly greater during the step test than during the 6MWT (30% vs. 18%), as was the fall in SpO2 (4% vs. 2%). Narang et al.(28) compared a 3-min step test with a symptomlimited cycle ergometer test in children with CF (FEV1 > 50% of predicted), evaluating HR, dyspnea, and SpO2. The post-exercise increase in HR was significantly higher for cycling than for stepping (78 bpm vs. 46 bpm). The incidence of dyspnea, as assessed by a visual analog scale, was also higher for cycling (51 mm vs. 42 mm). Although there were no statistically significant differences between the two types of tests in terms of the post-test SpO2, three patients showed significant oxygen desaturation (> 4%) during the cycle ergometer test, no such desaturation having been observed during the step test. Therefore, the authors concluded that, although the step test is simpler and easier to use, the cycle ergometer test is preferable because it provides more information. Although the authors posited various hypotheses to explain why those three patients had significant oxygen desaturation only during the cycle ergometer test, the difference in exercise duration between the protocols does not appear to have been considered. The desaturation occurred, on

The use of step tests for the assessment of exercise capacity in healthy subjects and in patients with chronic lung disease

average, after 8 min of cycling and therefore could not have been observed in the 3-min step test. For patients with CF, the choice of protocol should take into account the severity of the disease. In patients who are more severely affected, a 3-min step test seems appropriate for assessing exercise-induced oxygen desaturation and could be an alternative field test when sophisticated exercise testing is not available. In patients with mild lung impairment, the protocols of the step test should be either incremental or longer, i.e. symptom-limited, in order to achieve an intensity that is sufficient to evaluate cardiopulmonary stress and exercise tolerance.

Idiopathic pulmonary fibrosis The protocols of step tests used in the assessment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) differ among studies. Dal Corso et al.(29) tested the reproducibility of a 6-min step test in patients with IPF, as well as testing the validity of the test by contrasting metabolic and cardiopulmonary responses with those elicited by a maximal exercise test performed on a cycle ergometer. A step height of 20 cm was used, and the test was self-paced, as is the 6MWT. The test was highly reproducible, the mean difference in stepping rate between the two tests being 1.3 ± 2 steps/min; similarly, HR, maximal oxygen consumption (VO2max), and SpO2 did not differ by more than ± 5 bpm, ± 50 mL, and ± 2%, respectively. The VO2max achieved during the step test was 90% of that obtained during the cycle ergometer test. The mean SpO2 observed during the cycle ergometer test (88.7% ± 4.8) was comparable to that observed during the 6-min step test (87.3% ± 4.2). However, 4 of the 31 patients showed oxygen desaturation only during the step test and not during the cycle ergometer test. In a longitudinal study, Stephan et al.(30) correlated oxygen desaturation during the step test with survival in patients with IPF. The test involved a step height of 20 cm, was self-paced, and had a duration of 4 min. An SpO2 ≤ 89% was found to be a strong predictor of mortality in this population.

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In a study conducted by Rusanov et al.,(31) the protocol consisted of stepping up and down as quickly as possible, fifteen times, on a 20 cm-high step. The mean time to perform the test was 52 ± 12 s. The degree of oxygen desaturation observed during the step test was found to be a predictor of the VO2max measured on a cycle ergometer test. The same authors recently showed that the degree of oxygen desaturation obtained with this step test protocol is also a predictor of mortality in patients with IPF.(32) The predominant factor limiting the exercise capacity of patients with IPF is circulatory impairment. Therefore, it would be reasonable to use shorter protocols when the primary outcome to be evaluated is oxygen desaturation. However, symptom-limited protocols should be tested in order to provide clinically relevant longitudinal information.

COPD Few studies have described the use of step tests in individuals with COPD. Swinburn et al.(33) were the first to use a step test in a sample of patients with COPD (mean FEV1, 0.8 ± 0.3 L). In that study, the authors compared the 6MWT, a step test, and a cycle ergometer test. The step test was performed on a platform (25 cm high), at a stepping rate of 15 steps/min, for 10 min. The VO2max and ventilation values were higher for the step test than for the 6MWT and the cycle ergometer test. Two studies described a protocol involving a step test in which patients were instructed to step up and down 15 times, on a 25-cm step, as quickly as possible.(34,35) A study conducted by Kramer et al.(34) showed a negative correlation between SpO2 and disease severity. In a study conducted by Starobin et al.,(35) the SpO2 observed during a step test was not found to correlate with the VO2max observed during an incremental cardiopulmonary exercise test or with the distance walked on the 6MWT.(35) Various studies conducted in Brazil have compared step tests with the 6MWT, therefore employing 6-min, self-paced step tests.(36-39) Those studies demonstrated that both tests induce equivalent cardiorespiratory stress and similar SpO2. J Bras Pneumol. 2012;38(1):116-124

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Because of its incremental profile, the CST has recently come to be used in patients with COPD. However, in a study conducted by de Camargo et al.,(40) only 7 of the 32 patients evaluated were able to complete even three of the five stages of the test. The authors speculated that the combination of the initial stepping rate (15 steps/min) and the increases in that rate (by 5 steps every 2 min) make the CST a difficult test for COPD patients to perform. Therefore, a modified version of the CST should be developed for these patients. In this context, a promising step test has been described for patients with COPD.(41) In brief, it is an externally paced test with an incremental profile. The initial stepping rate is 10 steps/min, increasing by 1 step/min every 30 s, until patient tolerance has been reached. Data from a pilot

study involving 12 patients with COPD (mean FEV1, 53.3 Âą 16.4% of predicted) show that the protocol elicits maximal cardiopulmonary and metabolic responses that are similar to those observed during an incremental cycle ergometer test, and the new test is well tolerated and reproducible in patients with COPD. Among the field tests used to assess exercise capacity in patients with COPD, the step test stands out by virtue of its portability. Therefore, step tests could be used in first-line screening for COPD. Outcomes obtained from a step test (number of steps taken, degree of oxygen desaturation, time to oxygen desaturation, and estimated amount of work performed) could be compared with other conventional markers of COPD severity.

Table 2 - Characteristics of the protocols used in patients with chronic lung diseases. Study Disease (n) Protocol characteristic Step height/cm Steps/min [total steps] Duration/min a Nicolaescu et al.(21) Asthma (10) 23 1.5

Pacing SP

Young et al.(22)

Asthma (32)

15-20b

5.0

Feinstein et al.(23)

Asthma (548)

15-20b

5.0

Feinstein et al.(24)

Asthma (48)

15-20b

5.0

Tancredi et al.(25)

Asthma (154)

3.0

Balfour-Lynn et al.(26)

CF (54)

3.0

Aurora et al.(27)

CF (28)

3.0

Narang et al.(28)

CF (19)

3.0

Dal Corso et al.(29) Stephan et al.(30) Rusanov et al.(31) Shirit et al.(32) Swinburn et al.(33)

IPF (31) IPF (59) IPF (51) IPF (51) COPD (17)

20 20 20 20 25

[15] [15] 15

6.0 4.0

SP SP SP SP EP

Kramer et al.(34)

COPD (96)

[15]

Starobin et al.(35)

COPD (50)

[15]

de Camargo et al.(40)

COPD (32)

10.0

Dal Corso et al.(41)

COPD (12)

15 with a 5-step increase every 2 min 10 with a 1-step increase every 30 s

a a

10.0

SP: self-paced; EP: externally paced; CF: Cystic fibrosis; and IPF: idiopathic pulmonary fibrosis. aAs fast as possible, according to the pace of the patient. bBased on physical fitness and height of the child. cSymptom-limited.

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The use of step tests for the assessment of exercise capacity in healthy subjects and in patients with chronic lung disease

Comparisons among step tests employed in subjects with lung disease

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A summary of various step test protocols can be seen in Table 2. In all of the studies cited in the table, step tests were used in order to assess exercise capacity in subjects with lung disease.

assessment (incremental and constant cycle ergometer tests), in terms of the cardiopulmonary responses obtained. In addition, research comparing different step test protocols, in terms of their reproducibility and ability to quantify responses to interventions, should be conducted, especially in patients with lung disease.

Conclusion

References

In our review of the literature, we found that step tests, whether used in healthy subjects or in patients with lung disease, can be classified as self-paced(21,23,29-32,34-39) or externally paced.(25,26,33) The main disadvantage of self-paced tests is that performance can vary depending on the level of patient motivation. Another disadvantage is that such tests are limited by time. However, an externally paced test has the advantage of comparing cardiopulmonary responses under similar workloads,(41) which is not possible in self-paced tests, because the variability in the number of steps climbed changes the amount of work performed. Therefore, comparisons between pre- and post-intervention values are not possible. The protocols described in the literature showed specific outcomes (number of steps, VO2max, degree of oxygen desaturation, fall in FEV1, etc.) for each disease. In addition, the diversity of protocols precluded the determination of which step test protocol is the best for application in patients with chronic lung disease. However, the assumption that a step test could be considered a maximal or a submaximal exercise test seems reasonable when step height and stepping rate are increased or maintained, respectively, throughout the test. Tests in which a constant stepping rate is maintained throughout the test might be considered maximal exercise tests depending on the degree of cardiopulmonary stress that results from the step height and stepping rate, relative to the previous aerobic capacity and to the underlying lung disease. Shorter protocols with a high stepping rate seem to be more appropriate for assessing exercise-related oxygen desaturation in chronic lung disease. Studies measuring gas exchange parameters during step tests with incremental or constant protocols should be performed in order to compare such tests with the gold standard

1. ERS Task Force, Palange P, Ward SA, Carlsen KH, Casaburi R, Gallagher CG, et al. Recommendations on the use of exercise testing in clinical practice. Eur Respir J. 2007;29(1):185-209. 2. Turner SE, Eastwood PR, Cecins NM, Hillman DR, Jenkins SC. Physiologic responses to incremental and self-paced exercise in COPD: a comparison of three tests. Chest. 2004;126(3):766-73. 3. Wasserman K, Hansen JE, Sue DY, Casaburi R, Whipp BJ. Exercise testing and interpretation: An overview In: Wasserman K, editor. Principles of exercise testing and interpretation. Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins; 1999. 4. Bruce RA. Exercise testing of patients with coronary heart disease. Principles and normal standards for evaluation. Ann Clin Res. 1971;3(6):323-32. 5. Balke B, Ware RW. An experimental study of physical fitness of Air Force personnel. U S Armed Forces Med J. 1959;10(6):675-88. 6. Master AM, Oppenheimer ET. A simple exercise tolerance test for circulatory efficiency with standard tables for normal individuals. Am J Med Sci. 1929;177(2):229-43. 7. Master AM, Nuzie ES, Brown RC, Parker RC. The electrocardiogram and the â&#x20AC;&#x153;two-stepâ&#x20AC;? exercise, a test of cardiac function and coronary insufficiency. Am J Med Sci. 1944;207:435-50. 8. Johnson RE, Brouha L, Darling RC. A test of physical fitness for strenuous exercise. Rev Canad Biol. 1942;1:491-503. 9. Ladell WS, Kenney RA. Some laboratory and field observations on the Harvard pack test. Q J Exp Physiol Cogn Med Sci. 1955;40(4):283-96. 10. Kenney RA. A modified pack test of physical fitness. Singapore Med J. 1965;5:101-6. 11. Brouha L, Graybiel A, Heath CW. Step test: Simple method of measuring physical fitness for hard muscular work in adult man. Rev Canad Biol. 1943;2:86-92. 12. Gallagher JR, Brouha LV. A Simple Method of Evaluating Fitness in Boys: The Step Test. Yale J Biol Med. 1943;15(6):769-79. 13. Ryhming I. A modified Harvard step test for the evaluation of physical fitness. Arbeitsphysiologie. 1953;15(3):235-50. 14. Astrand I. Aerobic work capacity in men and women with special reference to age. Acta Physiol Scand Suppl. 1960;49(169):1-92. 15. Nagle F, Balke B, Branch B. The gradational step test for assessing cardiorespiratory capacity: an experimental evaluation of treadmill and step test procedures. Rep Civ Aeromed Res Inst US. 1964:1-12. 16. Nagle FJ, Balke B, Naughton JP. Gradational step tests for assessing work capacity. J Appl Physiol. 1965;20(4):745-8. 17. Kurucz RL, Fox EL, Mathews DK. Construction of a submaximal cardiovascular step test. Res Q. 1969;40(1):115-22.

J Bras Pneumol. 2012;38(1):116-124

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Andrade CHS, Cianci RG, Malaguti C, Dal Corso S

18. McArdle WD, Katch FI, Pechar GS, Jacobson L, Ruck S. Reliability and interrelationships between maximal oxygen intake, physical work capacity and step-test scores in college women. Med Sci Sports. 1972;4(4):182-6. 19. Siconolfi SF, Garber CE, Lasater TM, Carleton RA. A simple, valid step test for estimating maximal oxygen uptake in epidemiologic studies. Am J Epidemiol. 1985;121(3):382-90. 20. Sykes K. Capacity assessment in the workplace: a new step test. Occup Health (Lond). 1995;47(1):20-2. 21. Nicolaescu V, Racoveanu C, Manicatide M. Effects of exercise on practolol-treated asthmatic patients. Eur J Clin Pharmacol. 1973;6(1):3-8. 22. Young RP, Holst PE. A simple exercise test in assessment of asthma. N Z Med J. 1988;101(854):600-1. 23. Feinstein RA, Hains CS, Hemstreet MP, Turner-Henson A, Redden DT, Martin B, et al. A simple “step-test” protocol for identifying suspected unrecognized exercise-induced asthma (EIA) in children. Allergy Asthma Proc. 1999;20(3):181-8. 24. Feinstein RA, LaRussa J, Wang-Dohlman A, Bartolucci AA. Screening adolescent athletes for exercise-induced asthma. Clin J Sport Med. 1996;6(2):119-23. 25. Tancredi G, Quattrucci S, Scalercio F, De Castro G, Zicari AM, Bonci E, et al. 3-min step test and treadmill exercise for evaluating exercise-induced asthma. Eur Respir J. 2004;23(4):569-74. 26. Balfour-Lynn IM, Prasad SA, Laverty A, Whitehead BF, Dinwiddie R. A step in the right direction: assessing exercise tolerance in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 1998;25(4):278-84. 27. Aurora P, Prasad SA, Balfour-Lynn IM, Slade G, Whitehead B, Dinwiddie R. Exercise tolerance in children with cystic fibrosis undergoing lung transplantation assessment. Eur Respir J. 2001;18(2):293-7. 28. Narang I, Pike S, Rosenthal M, Balfour-Lynn IM, Bush A. Three-minute step test to assess exercise capacity in children with cystic fibrosis with mild lung disease. Pediatr Pulmonol. 2003;35(2):108-13. 29. Dal Corso S, Duarte SR, Neder JA, Malaguti C, de Fuccio MB, de Castro Pereira CA, et al. A step test to assess exercise-related oxygen desaturation in interstitial lung disease. Eur Respir J. 2007;29(2):330-6. 30. Stephan S, de Castro Pereira CA, Coletta EM, Ferreira RG, Otta JS, Nery LE. Oxygen desaturation during a 4-minute step test: predicting survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2007;24(1):70-6. 31. Rusanov V, Shitrit D, Fox B, Amital A, Peled N, Kramer MR. Use of the 15-steps climbing exercise oximetry test

in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med. 2008;102(7):1080-8. 32. Shitrit D, Rusanov V, Peled N, Amital A, Fuks L, Kramer MR. The 15-step oximetry test: a reliable tool to identify candidates for lung transplantation among patients with idiopathic pulmonary fibrosis. J Heart Lung Transplant. 2009;28(4):328-33. 33. Swinburn CR, Wakefield JM, Jones PW. Performance, ventilation, and oxygen consumption in three different types of exercise test in patients with chronic obstructive 34. Kramer MR, Krivoruk V, Lebzelter J, Liani M, Fink G. Quantitative 15 steps exercise oximetry as a marker of disease severity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Isr Med Assoc J. 1999;1(3):165-8. 35. Starobin D, Kramer MR, Yarmolovsky A, Bendayan D, Rosenberg I, Sulkes J, et al. Assessment of functional capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: correlation between cardiopulmonary exercise, 6 minute walk and 15 step exercise oximetry test. Isr Med Assoc J. 2006;8(7):460-3. 36. Machado MC, Leme MD, Tachibano KM, Cardoso F, Togeiro S, Jardim JR. Comparison of stepping-test versus six-minute walking test on oxygen dessaturation during exercise in stable normoxic COPD outpatients [Abstract]. Am J Respir Crit Med. 2000;161(3):A230. 37. Machado NC, Natali V, Squassoni SD, Santana VT, Baldin AC, Fiss E, et al. Estudo comparativo entre os resultados do teste de caminhada de seis minutos e do teste do degrau de seis minutos em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica. Arq Med ABC. 2008;32(Suppl 2):S47-50. 38. Marino DM, Marrara KT, Di Lorenzo VP, Mendes M, Jamami MS, Malosa L. Consumo de oxigênio, ventilação pulmonar e oxigenação no teste do degrau e teste de caminhada em indivíduos com DPOC. Reabilitar. 2005;7(28):4-9. 39. Schnaider J, Karsten M. Testes de tolerância ao exercício em programa de fisioterapia hospitalar após exarcebação da doença pulmonar obstrutiva crônica. Fisioter Mov. 2006;19(4):119-26. 40. de Camargo AA, Justino T, de Andrade CH, Malaguti C, Dal Corso S. Chester step test in patients with COPD: reliability and correlation with pulmonary function test results. Respir Care. 2011;56(7):995-1001. 41. Dal Corso S, Oliveira AN, Izbicki M, Cianci RG, Malaguti C, Nery LE. A symptom-limited incremental step test in COPD patients: reproducibility and validity compared to incremental cycle ergometry. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:A2364.

About the authors Carlos Henrique Silva de Andrade

Professor. Maurício de Nassau University, Recife, Brasil.

Reinaldo Giovanini Cianci

Physiotherapist. Universidade Nove de Julho – UNINOVE, Nove de Julho University – São Paulo, Brazil.

Carla Malaguti

Professor. Graduate Program in Rehabilitation Sciences, Universidade Nove de Julho – UNINOVE, Nove de Julho University – São Paulo, Brazil.

Simone Dal Corso

Professor. Graduate Program in Rehabilitation Sciences, Universidade Nove de Julho – UNINOVE, Nove de Julho University – São Paulo, Brazil.

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Série de Casos Bola fúngica por Aspergillus fumigatus em cavidade pleural* Aspergillus fumigatus fungus ball in the pleural cavity

Luciana Silva Guazzelli, Cecília Bittencourt Severo, Leonardo Santos Hoff, Geison Leonardo Fernandes Pinto, José Jesus Camargo, Luiz Carlos Severo

Resumo Objetivo: Relatar os casos de 6 pacientes com bola fúngica (BF) na cavidade pleural por Aspergillus fumigatus. Métodos: Entre 1980 e 2009, foram diagnosticados 391 pacientes com BF aspergilar no Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (RS). O diagnóstico de BF na cavidade pleural foi definido com exames de imagem demonstrando derrame e espessamento pleural com nível líquido; exame micológico direto demonstrando hifas septadas, consistentes com Aspergillus sp.; e cultura positiva para A. fumigatus no espécime cirúrgico da cavidade pleural. Resultados: Dos 391 pacientes estudados, 6 (2%) preencheram os critérios diagnósticos estabelecidos. A média de idade desses 6 pacientes foi de 48 anos (variação, 29-66 anos), e 5 (83%) eram do sexo masculino. As queixas mais frequentes dos pacientes foram tosse, expectoração e hemoptise. Quatro (67%) dos pacientes tinham tuberculose curada. Todos os pacientes realizaram remoção cirúrgica da colonização fúngica, e houve infusão intrapleural com anfotericina B em 4; e 2 pacientes receberam tratamento antifúngico sistêmico v.o. Cinco pacientes melhoraram clinicamente, e um foi a óbito após a cirurgia. Conclusões: Em pacientes adultos com história de doença pulmonar cavitária ou fístula pleural, deve-se realizar uma investigação criteriosa levando em consideração a infecção fúngica, principalmente BF pulmonar. Portanto, a exploração laboratorial torna-se mais eficiente em relação aos recursos disponíveis para elucidação diagnóstica. Descritores: Aspergillus fumigatus; Tuberculose; Empiema pleural; Derrame pleural.

Abstract Objective: To report the cases of 6 patients with fungus ball caused by Aspergillus fumigatus (aspergilloma) in the pleural cavity. Methods: Between 1980 and 2009, 391 patients were diagnosed with aspergilloma at the Santa Casa Hospital Complex in Porto Alegre, Brazil. The diagnosis of aspergilloma in the pleural cavity was made through imaging tests revealing effusion and pleural thickening with air-fluid level; direct mycological examination revealing septate hyphae, consistent with Aspergillus sp.; and positive culture for A. fumigatus in the surgical specimen from the pleural cavity. Results: Of the 391 patients studied, 6 (2%) met the established diagnostic criteria. The mean age of those 6 patients was 48 years (range, 29-66 years), and 5 (83%) were male. The most common complaints were cough, expectoration, and hemoptysis. Four patients (67%) had a history of tuberculosis that had been clinically cured. All of the patients were submitted to surgical removal of the aspergilloma, followed by intrapleural instillation of amphotericin B, in 4; and 2 received systemic antifungal treatment p.o. There was clinical improvement in 5 patients, and 1 died after the surgery. Conclusions: In adult patients with a history of cavitary lung disease or pleural fistula, a careful investigation should be carried out and fungal infection, especially aspergilloma, should be taken into consideration. In such cases, laboratory testing represents the most efficient use of the resources available to elucidate the diagnosis. Keywords: Aspergillus fumigatus; Tuberculosis; Empyema, pleural; Pleural effusion.

* Trabalho realizado no Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil. Endereço para correspondência: Luiz Carlos Severo. Laboratório de Micologia, Hospital Santa Rita, Santa Casa Complexo Hospitalar. Rua Annes Dias, 285, CEP 90020-090, Porto Alegre, RS, Brasil. Fax: 55 51 3214-8410. E-mail: severo@santacasa.tche.br ou severo@pesquisador.cnp.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 13/4/2011. Aprovado, após revisão, em 1/12/2011.

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Guazzelli LS, Severo CB, Hoff LS, Pinto GLF, Camargo JJ, Severo LC

Introdução A bola fúngica (BF) pulmonar aspergilar consiste de uma massa fúngica, muco, sangue, células inflamatórias e resíduos celulares no interior de uma cavidade. Aspergillus fumigatus é o agente etiológico mais frequente, correspondendo a aproximadamente 90% dos casos.(1-3) Essa apresentação clínica pode também evoluir para uma aspergilose pulmonar necrosante crônica (aspergilose semi-invasiva), quando ocorre invasão local da parede da cavidade em pacientes com episódios de imunodepressão. Dentre as causas de redução da imunocompetência local, encontram-se doenças intersticiais pulmonares, ressecções pulmonares, sequelas de tuberculose pulmonar, fibrose cística, pneumoconioses e DPOC. Dentre as causas da redução da imunocompetência sistêmica, destacam-se uso de corticoterapia, de quimioterapia e de radioterapia, assim como etilismo, desnutrição e diabetes.(4) Além disso, a BF pode levar a aspergilose invasiva em pacientes gravemente imunodeprimidos (neutropênicos e transplantados); observa-se tropismo vascular do fungo e consequente trombose e necrose isquêmica.(5) Os principais fatores predisponentes para BF são tuberculose curada, bronquiectasias, bolhas de enfisema, cistos brônquicos e neoplasias.(6-8) Nesses espaços aerados, os mecanismos de defesa (fagocitose) estão prejudicados, permitindo a germinação dos conídios, que se agregam em colônias fúngicas em um processo dinâmico de crescimento e morte dos elementos fúngicos, podendo acarretar a degeneração da BF.(1) A lise espontânea ocorre em 5-10% dos casos e é favorecida quando há infecção bacteriana associada.(1,7,8) O diagnóstico geralmente é feito na quarta ou quinta década de vida. Os principais sintomas são hemoptise de repetição, tosse, expectoração mucopurulenta, perda de peso, astenia, dor torácica e dispneia.(1,9) Na radiografia de tórax, a BF pulmonar aparece como uma massa sólida, de tamanhos e formas variáveis, algumas vezes móvel, com ar crescente na periferia (sinal do menisco aéreo); também pode haver espessamento pleural e da parede da cavidade.(7,8) A TC de tórax convencional, por ser mais sensível, tem a vantagem de indicar a presença da massa intracavitária quando essa ainda não está evidente na radiografia.(1,6,7,10) J Bras Pneumol. 2012;38(1):125-132

De acordo com os achados radiológicos, a BF é classificada como simples, nos casos em que parede da cavidade da BF é fina, sem fibrose ao redor em pulmão saudável, ou complexa, quando a parede da cavidade apresenta fibrose, espessamento ou a presença de sequelas graves do parênquima subjacente ou pleural.(1,7) Em raros casos, a BF pode estar localizada no espaço pleural, sendo geralmente subsequente a complicações cirúrgicas ou na presença de fístula broncopleural.(10-18) O objetivo do presente estudo foi apresentar e documentar casos de BF pleural por Aspergillus fumigatus, mostrando o perfil desses pacientes e, dessa forma, auxiliar na suspeição clínica.

Métodos Estudo descritivo e retrospectivo de 391 casos de BF por Aspergillus sp. através da análise dos prontuários dos pacientes diagnosticados no Laboratório de Micologia do Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, RS, Brasil, no período entre 1980 e 2009. As seguintes informações foram obtidas: dados de identificação, achados clínicos, condições predisponentes, exames laboratoriais e radiológicos, tratamento e evolução. O diagnóstico de BF foi realizado por apresentação clínica, achados radiológicos e histopatológicos combinados com avaliação micológica por imunodifusão radial dupla, exame micológico direto (hidróxido de potássio a 10%) e cultura em meio Sabouraud acrescido de cloranfenicol 1% incubada a 25°C e a 35°C. Realizou-se a busca de casos de BF pleural, que foi definida pela presença de agregados de macrocolônias de hifas em forma de massas semissólidas na cavidade pleural. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (projeto nº 1461/06).

Resultados Dos 391 casos analisados, 6 pacientes tiveram o critério diagnóstico de BF pleural preenchido (2,0%). Conforme mostrado na Tabela 1, 5 (83%) eram homens, e a média de idade foi de 48 anos (variação, 29-66 anos). As condições predisponentes foram empiema tuberculoso, em 4; empiema bacteriano, em 1; e empiema com fístula broncopleural, em 1.

Derrame e espessamento à direita

Tosse, expectoração, hemoptise, febre e emagrecimento

Tosse, expectoração, hemoptise, febre e fístula pleurocutânea

DPOC/pleurostomia por empiema tuberculoso

Diabete mellitus, hipertensão arterial e insuficiência renal crônica/empiema pleural bacteriano, osteomielite

Inflamação crônica e fibrose

Inflamação crônica

Inflamação crônica com necrose

Derrame e espessamento à direita.

Tosse, expectoração, hemoptise, febre, dor torácica, e emagrecimento

Pleurostomia por empiema tuberculoso

Não realizado

Inflamação crônica com Derrame e fibrose e granuloma espessamento à direita tipo corpo estranho.

Tosse, expectoração, hemoptise, febre e dor torácica

Inflamação crônica com Derrame, espessamento invasão fúngica pleural/ e massa com densidade periostite ossificante de partes moles em arcos costais.

Derrame e espessamento à esquerda

à esquerda.

Derrame e espessamento

Tosse, expectoração, hemoptise e febre

Tosse, expectoração, hemoptise, dispneia e febre

Diagnóstico histopatológico da pleuraa

Não realizada

Reagente

Não reagente

Não realizada

Imunodifusão radial dupla

Diagnóstico micológico de conteúdo de cavidade pleural por exame direto (presença de hifas septadas e ramificadas em arranjo de bola fúngica) e cultura positiva.

Ressecção pulmonar para neoplasia/ empiema com fístula broncopleural, pleurostomia Ressecção pulmonar para neoplasia; DPOC/ pleurostomia por empiema tuberculoso

Tabela 1 - Descrição dos seis casos de bola fúngica pleural por Aspergillus fumigatus. Caso Idade, Sexo Condição associada/ Apresentação Aspecto radiológico anos fator predisponente da pleura

Lobectomia radical/alta hospitalar

Drenagem aberta com instilação de anfotericina B e descorticação/alta hospitalar

Drenagem aberta com instilação de anfotericina B/óbito.

Drenagem aberta com instilação de anfotericina B e itraconazol/alta hospitalar

Itraconazol/alta hospitalar

Drenagem aberta com instilação de anfotericina B/alta hospitalar

Tratamento/evolução

Bola fúngica por Aspergillus fumigatus em cavidade pleural 127

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Guazzelli LS, Severo CB, Hoff LS, Pinto GLF, Camargo JJ, Severo LC

Todos os pacientes eram HIV negativos. As principais manifestações clínicas foram tosse, expectoração e hemoptise, em 4 pacientes (67%). Radiologicamente, derrame e espessamento pleural foram identificados em todos os pacientes; no caso 4, observou-se produto patológico com densidades de partes moles, visto em TC de tórax convencional associada à radiografia. Obteve-se o diagnóstico através de exame micológico direto e cultura do espécime clínico cirúrgico proveniente de conteúdo da cavidade pleural (Figura 1). Aspergillus fumigatus foi o único agente etiológico identificado. A imunodifusão radial dupla foi reagente em 1 de 3 pacientes (33%). Houve invasão fúngica da parede pleural em 1 paciente (20%). O tratamento instituído foi drenagem aberta do conteúdo da cavidade com instilação intrapleural de solução de anfotericina B, em 4 pacientes; e descorticação, em 1; 2 pacientes receberam tratamento antifúngico sistêmico v.o. (33%). O paciente (caso 4) que apresentou invasão fúngica da pleura teve coinfecção por Klebsiella pneumoniae e foi a óbito no pós-operatório, sem ter recebido tratamento antifúngico. Os outros 5 pacientes (83%) tiveram boa evolução; entretanto, 2 pacientes apresentaram infecção secundária a ressecção pulmonar devido a neoplasia. Selecionamos, como caso ilustrativo, o caso 5: Paciente masculino, 29 anos, submetido a pleurostomia dois anos antes por empiema secundário à tuberculose. Era alcoolista e portador de miocardiopatia dilatada. Foi internado queixando-se de dispneia e secreção no sítio da pleurostomia, a qual estava parcialmente fechada. Ao exame físico, apresentava murmúrio vesicular diminuído

à direita, frêmito toracovocal diminuído e pleurostomia com secreção purulenta, além de máculas arroxeadas generalizadas e ritmo de galope na ausculta cardíaca. Na época, o quadro infeccioso se resolveu com o uso de antibióticos. Foi realizada radiografia de tórax (Figura 1a), que mostrou ausência de retenção de secreções na bolsa de pleurostomia à direita, espessamento da pleura costal lateral e da pleura medial à bolsa de pleurostomia citada, cardiomegalia sem crescimento atrial à esquerda, não sendo possível afastar, com segurança, derrame pericárdico. Os exames de sangue realizados, todos dentro dos valores de referência, foram os seguintes: leucograma, plaquetas, hematócrito, hemoglobina, concentração de hemoglobina contida nas hemácias e fosfatase alcalina. Seis meses depois, devido a um empiema, o paciente foi submetido à nova pleurostomia com auxílio de ressecção de mais um arco costal. O fragmento de pleura analisado demonstrou inflamação supurativa crônica com fibrose e granuloma do tipo corpo estranho. Realizado o procedimento, o paciente teve boa evolução clínica e recebeu alta hospitalar após seis dias. Um ano depois, o paciente foi novamente internado com queixas de dor em hemitórax direito e hemoptise e foi submetido à revisão da pleurostomia, sob anestesia local, sendo enviado um espécime de pleura parietal para exame bacteriológico e micológico. O paciente recebeu alta, com melhores condições clínicas. Foi reinternado, quinze dias depois, com dor na região torácica. Foi então realizada a descorticação pulmonar (Figuras 1b e 1c). O material colhido para análise mostrou fibrose na pleura parietal, inflamação crônica e granuloma do tipo corpo estranho em tecido conjuntivo. Foi enviado ao

Figura 1 - Radiografias de tórax. Em A, cavidade pleural aberta (período da colheita da secreção pleural no qual se observou a bola fúngica na cavidade pleural por Aspergillus fumigatus). Em B, recuperação após instilação de anfotericina B e descorticação. Em C, controle radiológico no momento da alta.

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Bola fúngica por Aspergillus fumigatus em cavidade pleural

laboratório para avaliação micológica; o exame direto detectou a presença de hifas septadas e ramificadas (Figura 2) em arranjo de BF, e A. fumigatus foi isolado em cultivo (Sabouraud acrescido de cloranfenicol a 25°C e 35°C). A imunodifusão radial dupla para esse fungo foi reagente. A terapia adotada foi drenagem aberta com instilação de anfotericina B e descorticação pleural. O paciente teve alta hospitalar em bom estado.

Discussão O acúmulo de líquidos na cavidade da pleura constitui uma manifestação comum de comprometimento pleural. O empiema é determinado pela presença de pus no espaço pleural, decorrente de uma complicação de pneumonia ou então uma consequência de infecção de ferida operatória, abscesso pulmonar ou cirurgia de tórax.(19) A contaminação do líquido é mais frequente em cirurgias por doenças supurativas e em pacientes com DPOC, nas quais há, muitas vezes, fuga aérea persistente, indicando a manutenção prolongada dos drenos pleurais.(20,21) A tríade sintomática característica do derrame pleural é tosse, dor torácica e dispneia. A tosse, em geral, é seca, esporádica e pouco intensa, causada pelo estímulo inflamatório na pleura parietal. A dispneia é multifatorial e está mais relacionada com o tempo de aparecimento e a velocidade de acúmulo do líquido do que propriamente com o seu volume.(19) A dor torácica, denominada “dor pleurítica”, é, em geral, ventilatório dependente,

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bem localizada e de intensidade moderada. Outras sintomatologias irão depender da doença de base, como por exemplo, febre e emagrecimento nos pacientes com derrame pleural tuberculoso, ou ainda tosse produtiva, expectoração purulenta e febre naqueles com derrames parapneumônicos.(20) No presente estudo, todos apresentaram febre. As infecções pleurais geralmente são de etiologia bacteriana e correspondem a aproximadamente 75% dos casos, sendo raramente de etiologia fúngica; nesses casos, destacam-se os gêneros Candida, Aspergillus e Cryptococcus. Em um estudo, em 73 isolados fúngicos de derrame pleural clinicamente significante, foram atribuídas aos gêneros Candida, Aspergillus e Cryptococcus as proporções de 82%, 12% e 4%, respectivamente.(22,23) O empiema diagnosticado pela presença de líquido purulento na cavidade pleural terá sua etiologia fúngica estabelecida pelos seguintes critérios: isolamento do fungo no exsudato; sinais importantes de infecção, como febre (temperatura corporal > 38°C) e leucocitose (> 10.000 células/µL); e isolamento do mesmo agente no espécime pleural em mais de uma ocasião, ou também em sangue, escarro ou feridas cirúrgicas que demonstrem invasão tecidual.(21,23) A invasão na cavidade pleural por Aspergillus sp. é incomum e é geralmente decorrente de uma complicação tardia, empiema crônico tratado por pleurostomia ou pneumotórax, empiema esse associado a fístula broncopleural, tuberculose pulmonar prévia,

Figura 2 - Em A, fotomicrografia de secreção pleural mostrando um emaranhado de hifas septadas e ramificadas dicotomicamente (Gomori-Grocott; aumento, 40×). Em B, fotomicrografia de exame a fresco mostrando hifas hialinas (aumento, 40×).

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Guazzelli LS, Severo CB, Hoff LS, Pinto GLF, Camargo JJ, Severo LC

cavernostomia ou complicação de aspergilose invasiva.(11,20) Em nosso estudo, a BF estava localizada na cavidade pleural. Dos 6 pacientes, o fator predisponente foi empiema tuberculoso, em 4; empiema bacteriano, em 1; e empiema com fístula broncopleural, em 1. Esses achados são semelhantes aos de estudos prévios. (12-14) O presente estudo não foi diferente das experiências publicadas no que se refere ao gênero; a maioria dos pacientes era do sexo masculino, tanto na BF pleural, como na BF pulmonar.(13,22) Todos os pacientes apresentaram hemoptise, tosse, expectoração e febre. Dispneia foi observada em 1 paciente, e dor torácica e emagrecimento, em 2, estando, assim, de acordo com a maioria dos relatos no que se refere a sintomatologia.(10,12,13) Entretanto, um grupo de autores reportou, em uma série de 13 casos de BF pleural, apenas 7 casos (54%) sintomáticos com hemoptise, expectoração e dor torácica, e o restante dos casos era formado por assintomáticos, diagnosticados apenas por radiografia de tórax de rotina,(13) o que diverge de nossos achados clínicos. Em nosso estudo, de forma semelhante a outro relato,(16) o diagnóstico radiográfico apresentou derrame e espessamento pleural em 6 pacientes, indicando processo exsudativo. No entanto, para o diagnóstico definitivo da doença, é necessário realizar a avaliação micológica, determinada através da visualização microscópica de hifas septadas e ramificadas em arranjo de BF, assim como da identificação taxonômica do fungo por cultivo do conteúdo da cavidade pleural. Em 5 pacientes, a avaliação histopatológica demonstrou inflamação crônica, provavelmente decorrente das doenças de base (Tabela 1). A invasão tecidual esteve presente em 1 caso (16,7%). As técnicas soromicológicas têm sido extremamente úteis como ferramentas adjuvantes no diagnóstico. A presença de anticorpos pode ser comprovada por imunodifusão radial dupla, detectando aproximadamente 98% dos casos de BF, devido à grande oferta de antígenos no paciente imunocompetente.(8,24) No presente estudo, os resultados negativos desse teste podem ser explicados pela pouca quantidade de anticorpos circulantes no momento da colheita do sangue. Conforme sugere um grupo de autores, a remoção cirúrgica de uma BF leva J Bras Pneumol. 2012;38(1):125-132

a uma diminuição progressiva da circulação de anticorpos e ao seu desaparecimento do soro do paciente por completo.(25) Em algumas fases, a BF pode ser totalmente desprovida de fungos vivos, havendo uma calcificação com resíduos endocavitários. A ausência de fungos viáveis poderia levar a uma perda de estímulo antigênico e, consequentemente, ao desaparecimento de anticorpos circulantes na corrente sanguínea.(8,12,21,23,24) No presente estudo, observamos resultados não reagentes em 2 pacientes e resultados reagentes em 1; o teste não foi realizado em 3 pacientes, provavelmente pela ausência de suspeição de doença fúngica antes do derrame pleural. Técnicas mais recentes, como antigenemia com galactomanana, nested PCR e teste de aglutinação de látex para Aspergillus sp. em espécimes de BF pulmonar apresentam menor sensibilidade e demonstram valor diagnóstico baixo.(6,26) O tratamento para BF deve ser adaptado a cada paciente, sendo composto por cirurgia, tratamento antifúngico ou ambos.(1,9,10) A indicação mais frequente de cirurgia é a história de hemoptise, causa importante de óbito, especialmente quando a lesão cavitária colonizada pelo fungo for uma sequela de tuberculose.(27) Essa é uma população com um potencial significativo de complicações pós-operatórias, especialmente naqueles pacientes sintomáticos, quando o status nutricional e funcional é deficiente; no entanto, a cirurgia deve ser considerada naqueles casos em que a hemoptise se torna um risco de morte.(10,12) A vascularização da parede da cavidade que contém a BF provém fundamentalmente da circulação intercostal e não da circulação brônquica, o que resulta em duas observações: espessamento precoce da parede da cavidade colonizada, especialmente na sua face costal, implicando um descolamento cirúrgico extrapleural laborioso e sangrento; e embolização de artérias brônquicas, algumas vezes utilizada em pacientes com risco de morte por hemoptise, produzindo resultados pífios e fugazes. Em pacientes com má reserva funcional para a ressecção pulmonar, uma alternativa útil é a cavernostomia, que pode ser deixada aberta ao exterior, mantendo-se um trajeto, formado por epitélio, até a pele.(28)

Bola fúngica por Aspergillus fumigatus em cavidade pleural

A instilação antifúngica endobrônquica/ intracavitária ou a administração por via oral de derivados de azóis (por exemplo, itraconazol) podem ser consideradas como as primeiras alternativas no tratamento antifúngico para BF da cavidade pleural devido a características lipofílicas do fármaco, obtendo, assim, uma grande concentração da droga na cavidade. O monitoramento de níveis séricos de itraconazol é útil para manter a eficácia do tratamento.(1,6,29) A instilação intracavitária de anfotericina B, administrada em 4 pacientes da presente casuística, já foi considerada como auxiliar na erradicação permanente da BF em um estudo.(17) Um grupo de autores encontrou uma taxa de mortalidade, nos pacientes com BF na cavidade pleural, entre 15-18%,(13,14) achado semelhante ao da presente casuística. Em conclusão, o tratamento cirúrgico da BF da cavidade pleural deve ser visto com cautela devido a sua elevada morbidade e mortalidade, sendo necessário tomar uma decisão criteriosa com base na avaliação da doença predisponente.(29) No presente estudo, a drenagem aberta com instilação de antifúngico foi o tratamento mais utilizado. Além disso, é fundamental, na tentativa da elucidação diagnóstica do derrame pleural, a abordagem sistematizada do paciente, guiada pela suspeita clínica, sinais e sintomas. Dessa forma, a exploração laboratorial torna-se mais eficiente em relação aos recursos disponíveis.

Referências 1. Zmeili OS, Soubani AO. Pulmonary aspergillosis: a clinical update. QJM. 2007;100(6):317-34. 2. Sales Mda P. Chapter 5--Aspergillosis: from diagnosis to treatment. J Bras Pneumol. 2009;35(12):1238-44. 3. Unis G, Picon PD, Severo LC. Coexistence of intracavitary fungal colonization (fungus ball) and active tuberculosis. J Bras Pneumol. 2005;31(2):139-43. 4. Sugino K, Hasegawa C, Sano G, Shibuya K, Homma S. Pathophysiological study of chronic necrotizing pulmonary aspergillosis. Jpn J Infect Dis. 2008;61(6):450-3. 5. Stevens DA, Kan VL, Judson MA, Morrison VA, Dummer S, Denning DW, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2000;30(4):696-709. 6. Judson MA. Noninvasive Aspergillus pulmonary disease. Semin Respir Crit Care Med. 2004;25(2):203-19. 7. Guazzelli LS, Severo LC, Xavier MO, Oliveira FM. Chronic Cavitary Pulmonary Aspergillosis and Fungal Balls. In: Pasqualotto AC, editor. Aspergillosis: from diagnosis to prevention. New York: Springer; 2010. p. 585-620.

131

8. Severo LC, Geyer GR, Porto NS. Pulmonary Aspergillus intracavitary colonization (PAIC). Mycopathologia. 1990;112(2):93-104. 9. Ruiz Júnior RL, de Oliveira FH, Piotto BL, Muniz FA, Cataneo DC, Cataneo AJ. Surgical treatment of pulmonary aspergilloma. J Bras Pneumol. 2010;36(6):779-83. 10. Soto-Hurtado EJ, Marín-Gámez E, Segura-Domínguez N, Jiménez-Oñate F. Pleural aspergillosis with bronchopleurocutaneous fistula and costal bone destruction: a case report. Lung. 2005;183(6):417-23. 11. Stamatis G, Greschuchna D. Surgery for pulmonary aspergilloma and pleural aspergillosis. Thorac Cardiovasc Surg. 1988;36(6):356-60. 12. Massard G. Role of surgery in the treatment of pulmonary aspergillosis [Article in French]. Rev Mal Respir. 2005;22(3):466-72. 13. Massard G, Roeslin N, Wihlm JM, Dumont P, Witz JP, Morand G. Pleuropulmonary aspergilloma: clinical spectrum and results of surgical treatment. Ann Thorac Surg. 1992;54(6):1159-64. 14. Monod O. Our experience in the surgical treatment of pleuropulmonary aspergilloma [Article in French]. Rev Tuberc Pneumol (Paris). 1971;35(5):449-60. 15. Kreymborg KG, Seyfarth HJ, Gessner C, Schütz A, Hammerschmidt S, Eichfeld U, et al. Diagnosis of aspergilloma in a pleural cavity (persistent pneumothorax) using classic imaging methods. Mycoses. 2006;49(3):210-5. 16. Wex P, Utta E, Drozdz W. Surgical treatment of pulmonary and pleuro-pulmonary Aspergillus disease. Thorac Cardiovasc Surg. 1993;41(1):64-70. 17. Colp CR, Cook WA. Successful treatment of pleural aspergillosis and bronchopleural fistula. Chest. 1975;68(1):96-8. 18. Pesle G, Triboulet F, Gharbi N, Rojas-Miranda A, Merlier M. About 35 cases of pleural aspergillosis (author’s transl) [Article in French]. Poumon Coeur. 1980;36(1):7-11. 19. Peek GJ, Morcos S, Cooper G. The pleural cavity. BMJ. 2000;320(7245):1318-21. 20. Meredith HC, Cogan BM, McLaulin B. Pleural aspergillosis. AJR Am J Roentgenol. 1978;130(1):164-6. 21. Camargo JJ. Empiema pleural. In: Silva LC, editor. Compêndio de Pneumologia. São Paulo: Fundo Editorial Byk; 1991. p. 911-20. 22. Ramos R, Rodríguez L, Saumench J, Iborra E, Cairols MA, Dorca J. Endovascular management of a left subclavian artery lesion following thoracoplasty for bronchopleural fistula and empyema secondary to aspergillus fumigatus [Article in Spanish]. Arch Bronconeumol. 2008;44(6):338-40. 23. Koh KK, Han SH, Kim JH, Lee SJ, Kim JY. Images in cardiovascular medicine. Neovascularization from coronary artery leaking to fungus ball in the lung. Circulation. 2006;114(17):e551-2. 24. Tomee JF, van der Werf TS, Latge JP, Koeter GH, Dubois AE, Kauffman HF. Serologic monitoring of disease and treatment in a patient with pulmonary aspergilloma. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(1):199-204. 25. Avila R. Immunological study of pulmonary aspergilloma. Thorax. 1968;23(2):144-52. 26. Kawamura S, Maesaki S, Noda T, Hirakata Y, Tomono K, Tashiro T, et al. Comparison between PCR and detection of antigen in sera for diagnosis of pulmonary aspergillosis. J Clin Microbiol. 1999;37(1):218-20.

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Guazzelli LS, Severo CB, Hoff LS, Pinto GLF, Camargo JJ, Severo LC

27. Brik A, Salem AM, Kamal AR, Abdel-Sadek M, Essa M, El Sharawy M, et al. Surgical outcome of pulmonary aspergilloma. Eur J Cardiothorac Surg. 2008;34(4):882-5. 28. Shirakusa T, Ueda H, Saito T, Matsuba K, Kouno J, Hirota N. Surgical treatment of pulmonary aspergilloma

and Aspergillus empyema. Ann Thorac Surg. 1989;48(6):779-82. 29. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, Herbrecht R, Kontoyiannis DP, Marr KA, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008;46(3):327-60.

Sobre os autores Luciana Silva Guazzelli

Bioquímica. Laboratório de Micologia, Hospital Santa Rita, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Cecília Bittencourt Severo

Bioquímica. Laboratório de Micologia, Hospital Santa Rita, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Leonardo Santos Hoff

Doutorando em Medicina. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Geison Leonardo Fernandes Pinto

Doutorando em Medicina. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS – Porto Alegre (RS) Brasil.

José Jesus Camargo

Diretor Médico. Hospital Dom Vicente Scherer, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Luiz Carlos Severo

Professor Associado. Departamento de Medicina Interna. Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS – Porto Alegre (RS) Brasil.

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Relato de Caso Tumor carcinoide e sequestro pulmonar* Carcinoid tumor and pulmonary sequestration

Fernando Luiz Westphal, Luís Carlos de Lima, José Corrêa Lima Netto, Maria do Socorro Lucena Cardoso, Márcia dos Santos da Silva, Danielle Cristine Westphal

Resumo O sequestro pulmonar é definido como uma massa de tecido pulmonar separada da árvore traqueobrônquica e irrigada por uma artéria sistêmica anômala. Sua associação com neoplasias pulmonares é rara. Relatamos o caso de uma paciente de 39 anos com o diagnóstico de tumor carcinoide localizado no brônquio intermediário, associado a alterações caracterizadas como bronquiectasias em lobo inferior direito. A paciente foi submetida à toracotomia para ressecção da área acometida e, durante a cirurgia, apresentou hemorragia importante decorrente da transecção da artéria anômala que nutria o sequestro pulmonar intralobar localizado em lobo inferior direito, não identificado nos exames pré-operatórios. Descritores: Sequestro broncopulmonar; Hemorragia; Tumor Carcinoide.

Abstract Pulmonary sequestration is defined as a mass of lung tissue separated from the tracheobronchial tree and irrigated by an anomalous systemic artery. It is rarely seen in conjunction with lung neoplasms. We report the case of a 39-year-old female patient diagnosed with a carcinoid tumor, located in the intermediate bronchus and accompanied by bronchiectasis in the right lower lobe. The patient underwent thoracotomy for the resection of the affected area. During surgery, she presented with significant hemorrhage resulting from the transection of the anomalous artery that irrigated an intralobar pulmonary sequestration, which was located in right lower lobe and had not been identified in pre-operative examinations. Keywords: Bronchopulmonary sequestration; Hemorrhage; Carcinoid tumor.

Introdução O sequestro pulmonar (SP) é uma malformação congênita rara, caracterizada por uma massa de tecido pulmonar não funcionante, sem conexão com a árvore traqueobrônquica normal, e vascularizada por uma artéria anômala de origem sistêmica. É constituído de tecido embrionário cístico e contém alvéolos não aerados e desorganizados, além de brônquios, cartilagem e epitélio respiratório.(1) Em 75% dos casos de SP, o suprimento sanguíneo é derivado da aorta torácica ou abdominal, e a drenagem venosa pode ocorrer

para veias sistêmicas ou para a veia pulmonar. A transecção acidental da artéria sistêmica anômala pode ocasionar hemorragia maciça com consequências fatais, sendo de fundamental importância sua correta identificação (2) pré-operatória. O objetivo do presente trabalho foi relatar um caso de SP como achado intraoperatório a partir da hemorragia consequente à transecção de um vaso pulmonar anômalo durante a ressecção de tumor carcinoide.

* Trabalho realizado no Departamento de Clínica Cirúrgica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM) Brasil. Endereço para correspondência: Fernando Luiz Westphal. Hospital Universitário Getúlio Vargas, Coordenação de Ensino e Pesquisa. Avenida Aripuanã, 4, Praça 14 de Janeiro, CEP 69020-170, Manaus, AM, Brasil. Tel. 55 92 234-6334. E-mail: f.l.westphal@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 4/8/2010. Aprovado, após revisão, em 31/8/2010.

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Westphal FL, Lima LC, Lima Netto JC, Cardoso MSL, Silva MS, Westphal DC

Relato de caso Paciente do sexo feminino, 39 anos, com história de pneumonia de repetição e episódios esporádicos de tosse produtiva e febre. Nos dois anos precedentes, a paciente apresentou quatro episódios de hemoptise de volume moderado. Na investigação pré-operatória, a TC de tórax evidenciou lesão no interior do bronco intermediário (Figura 1), bem como bronquiectasias císticas em lobo inferior direito (Figura 2). A fibrobroncoscopia confirmou o achado tomográfico de uma lesão endobrônquica vegetante, de coloração vinho, na emergência do brônquio intermediário, cuja biópsia da lesão revelou tumor carcinoide típico. O raciocínio clínico diante desses achados foi de bronquiectasia consequente à obstrução brônquica crônica. A paciente foi submetida a toracotomia posterolateral direita com bilobectomia (lobo médio e inferior). Durante o período intraoperatório, após a secção do ligamento pulmonar, iniciou-se um processo hemorrágico originado de um vaso arterial anômalo que irrigava o parênquima do SP (Figura 3). A hemostasia foi alcançada após a ligadura do vaso. O exame histopatológico foi compatível com o achado de SP. No pós-operatório, houve evolução satisfatória, sem complicações, e a paciente obteve alta no quinto dia pós-operatório.

Discussão As malformações pulmonares, embora definidas como entidades distintas, formam um espectro de anomalias com apresentação

clínica muito semelhante, originadas a partir de falhas no desenvolvimento do intestino primitivo e da sua diferenciação em sistema respiratório durante o período embrionário.(2) Dentre as malformações mais comuns, podemos citar a malformação adenomatoide cística, o SP, o enfisema lobar congênito, os cistos broncogênicos e as malformações arteriovenosas pulmonares. De uma forma geral, a incidência dessas malformações varia de 30 a 42 casos por 100.000 habitantes/ano e, dentre esses, o SP corresponde a 0,15-6,45% de todos os casos.(3,4) O SP é classicamente dividido em intra e extralobar, conforme seu revestimento pleural. Assim, o SP intralobar (SPIL) compartilha o mesmo revestimento pleural com o restante do pulmão, enquanto o SP extralobar (SPEL) é completamente revestido por sua própria pleura visceral.(5) Embora a forma extralobar seja bem definida como uma anomalia congênita, a forma intralobar possui patogênese controversa, com algumas evidências que apontam para uma doença adquirida, em muitos casos.(6,7) O SPIL representa aproximadamente 75% dos casos de SP, sendo mais comum nos lobos inferiores e à esquerda, envolvendo o segmento basal posterior.(5,8) Seu suprimento arterial deriva, quase sempre, da aorta ou de um de seus ramos e, geralmente, apresenta grande calibre. A drenagem venosa é feita para o átrio esquerdo por meio de veias pulmonares, gerando um desvio da esquerda para a esquerda. Em apenas uma minoria dos casos a drenagem ocorre para a veia cava inferior ou para o sistema ázigos.(9) No caso apresentado, o SP estava localizado no lobo inferior direito e o suprimento sanguíneo

Figura 1 - Presença de lesão no brônquio intermediário, com oclusão quase total de sua luz.

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Tumor carcinoide e sequestro pulmonar

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Figura 2 - Em a, TC de tórax revelando áreas císticas permeadas de tecido fibrótico em lobo inferior direito. Em b, áreas císticas em segmento posterior do lobo inferior direito.

era realizado por um ramo anômalo derivado da aorta torácica. Os casos de SPIL geralmente se apresentam em adolescentes e adultos jovens, com história de infecções recorrentes do trato respiratório, hemoptise e dispneia. Alguns pacientes podem apresentar sintomas cardíacos, uma consequência tanto do desvio esquerda-esquerda, quanto do alto fluxo desviado para o vaso anômalo. (10) Os episódios repetidos de infecção causam fibrose e espessamento da pleura visceral. O parênquima pulmonar apresenta áreas de consolidação e fibrose contendo múltiplas formações císticas, que podem ser confundidas com bronquiectasias,(5) tal como aconteceu no caso relatado. O SPEL geralmente se localiza no sulco costodiafragmático posterior, entre o lobo inferior e o hemidiafragma esquerdo. Mais raramente, pode se apresentar no mediastino a

ou na região abdominal. Tipicamente, o SPEL é nutrido por uma artéria originada diretamente da aorta, e a drenagem venosa é sistêmica em 80% dos casos, por meio do sistema ázigoshemiázigos ou da veia cava superior, criando uma derivação da esquerda para a direita.(2,5) Ao contrário dos casos de SPIL, as manifestações clínicas do SPEL surgem nos primeiros seis meses de vida. São comuns a asfixia neonatal, dispneia, cianose e dificuldades na alimentação. Mais raramente, podem ocorrer episódios recorrentes de infecção do trato respiratório ou sintomas gastrointestinais.(2,11) O SPEL pode estar associado a malformações pulmonares, cardíacas, vertebrais, da parede torácica e do trato gastrointestinal, sendo associado mais comumente com a hérnia diafragmática.(12) O SP pode ser inicialmente identificado como uma massa de opacidade homogênea na radiografia de tórax. A confirmação diagnóstica b

Figura 3 - Em a, artéria sistêmica, ramo da aorta torácica, nutriente do sequestro pulmonar. Em b, brônquio intermediário com lesão vegetante em seu interior.

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Westphal FL, Lima LC, Lima Netto JC, Cardoso MSL, Silva MS, Westphal DC

é realizada por TC de tórax, ressonância nuclear magnética ou arteriografia. A TC é mais útil para demonstrar anormalidades no parênquima pulmonar e, apenas em alguns casos, pode identificar a irrigação anômala do SP. A arteriografia é o melhor exame para confirmação diagnóstica do SP, pois demonstra com precisão a artéria anômala que nutre o SP. Mais recentemente, a reconstrução feita por tomógrafos multicanais e contraste venoso tem permitido o diagnóstico definitivo pela alta capacidade de visualizar a artéria anômala em comunicação com o SP.(10,13) O tratamento do SP é a ressecção cirúrgica do lobo ou segmento sequestrado por toracotomia ou mesmo por videotoracoscopia. Em ambos os casos, o sucesso do procedimento depende do conhecimento pré-operatório adequado da anatomia vascular do SP e da ligadura precoce da artéria nutriz, pois sua transecção acidental pode levar a hemorragia maciça com consequências fatais.(4,14) No caso relatado, houve uma hemorragia de grande monta, mas essa foi contida por meio do pinçamento em massa e posterior ligadura com sutura contínua. Existem poucos relatos de SP associado a câncer de pulmão e, em apenas um caso, o subtipo histológico era tumor carcinoide.(15) No relato feito em 1985, tanto o SP quanto o tumor carcinoide estavam localizados no lobo inferior esquerdo.(16) No caso aqui apresentado, o SP e o tumor carcinoide estavam localizados em lobos diferentes, mas ambos no pulmão direito. O tumor carcinoide é um tipo raro de tumor neuroendócrino, derivado das células enterocromafins, que surge principalmente no trato gastrointestinal. Quando surge no sistema broncopulmonar, o tumor carcinoide pode se manifestar por episódios recorrentes de pneumonia, tosse, hemoptise e dor torácica. (16) No caso relatado, o principal sintoma apresentado pela paciente era hemoptise, além da história de pneumonias de repetição. Essas duas características são comuns tanto ao SP, quanto ao tumor carcinoide, fato que dificultou o diagnóstico pré-operatório de SP, pois os sintomas da paciente foram atribuídos à neoplasia e à obstrução crônica. Apesar de raras, as malformações pulmonares podem se apresentar de forma semelhante a doenças infecciosas pulmonares mais comuns, tais como bronquiectasias. Dessa forma, ressaltamos a importância da investigação complementar em pacientes com história de infecções pulmonares recorrentes e alterações J Bras Pneumol. 2012;38(1):133-137

císticas em exames de imagem, pois essas nem sempre podem ser atribuídas a uma causa única e mais evidente. Por se tratar de uma malformação pulmonar rara e com manifestações clínicas sutis, o SP necessita de exames mais complexos e, se não for suspeitado, poderá se revelar apenas como achado intraoperatório por meio de complicações potencialmente fatais.

Referências 1. Salmons S. Pulmonary sequestration. Neonatal Netw. 1995;14(6):69-73. 2. Felker RE, Tonkin IL. Imaging of pulmonary sequestration. AJR Am J Roentgenol. 1990;154(2):241-9. 3. Ferreira HP, Fischer GB, Felicetti JC, Camargo Jde J, Andrade CF. Surgical treatment of congenital lung malformations in pediatric patients. J Bras Pneumol. 2010;36(2):175-80. 4. Van Raemdonck D, De Boeck K, Devlieger H, Demedts M, Moerman P, Coosemans W, et al. Pulmonary sequestration: a comparison between pediatric and adult patients. Eur J Cardiothorac Surg. 2001;19(4):388-95. 5. Abbey P, Das CJ, Pangtey GS, Seith A, Dutta R, Kumar A. Imaging in bronchopulmonary sequestration. J Med Imaging Radiat Oncol. 2009;53(1):22-31. 6. Clements BS, Warner JO. Pulmonary sequestration and related congenital bronchopulmonary-vascular malformations: nomenclature and classification based on anatomical and embryological considerations. Thorax. 1987;42(6):401-8. 7. Stocker JT, Malczak HT. A study of pulmonary ligament arteries. Relationship to intralobar pulmonary sequestration. Chest. 1984;86(4):611-5. 8. Halkic N, Cuénoud PF, Corthésy ME, Ksontini R, Boumghar M. Pulmonary sequestration: a review of 26 cases. Eur J Cardiothorac Surg. 1998;14(2):127-33. 9. Nacif MS, Lima Filho HS, Mello RA, Jauregui GF, Miranda BJ, Caramel JM, et al. Seqüestro broncopulmonar intralobar: relato de caso. Radiol Bras. 2005;38(1):65-7. 10. Pêgo-Fernandes PM, Freire CH, Jatene FB, Beyruti R, Suso FV, Oliveira SA. Seqüestro pulmonar: uma série de nove casos operados. J Pneumol. 2002;28(4):175-9. 11. Mezzacappa MA, Bianchi MO, Furtado PL, Sbragia Neto L, Alvares BR. Derrame pleural no recém-nascido: uma manifestação incomum de seqüestro pulmonar extralobar. Rev Paul Pediatria. 2006;24(1):85-9. 12. Sousa A, Costa J, Silva LJ. Sequestro pulmonar com diagnóstico pré-natal. Caso clínico. Acta Pediatr Port. 2007;38(3):117-9. 13. Pugliese JG, Bártholo TP, Santos HT, Saito EH, Costa CH, Rufino R. Usefulness of chest CT in the diagnosis of pulmonary sequestration. J Bras Pneumol. 2010;36(2):260-4. 14. Wan IY, Lee TW, Sihoe AD, Ng CS, Yim AP. Videoassisted thoracic surgery lobectomy for pulmonary sequestration. Ann Thorac Surg. 2002;73(2):639-40. 15. Okamoto T, Masuya D, Nakashima T, Ishikawa S, Yamamoto Y, Huang CL, et al. Successful treatment for lung cancer associated with pulmonary sequestration. Ann Thorac Surg. 2005;80(6):2344-6. 16. Pinchot SN, Holen K, Sippel RS, Chen H. Carcinoid tumors. Oncologist. 2008;13(12):1255-69.

Tumor carcinoide e sequestro pulmonar

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Sobre os autores Fernando Luiz Westphal

Coordenador de Ensino e Pesquisa. Hospital Universitário Getúlio Vargas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM) Brasil.

Luís Carlos de Lima

Médico Chefe. Serviço de Cirurgia Torácica, Hospital Universitário Getúlio Vargas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM) Brasil.

José Corrêa Lima Netto

Médico Assistente. Serviço de Cirurgia Torácica, Hospital Universitário Getúlio Vargas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM) Brasil.

Maria do Socorro Lucena Cardoso

Professora da Disciplina de Pneumologia. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM) Brasil.

Márcia dos Santos da Silva

Médica. Hospital Universitário Getúlio Vargas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM) Brasil.

Danielle Cristine Westphal

Acadêmica de Medicina. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM) Brasil.

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Letter to the Editor Subglottic cyst: a rare cause of laryngeal stridor Cisto subglótico: uma causa rara de estridor laríngeo

Ascedio José Rodrigues, Silvia Regina Cardoso, Diamari Caramelo Ricci Cereda, Manoel Ernesto Peçanha Gonçalves

To the Editor: Subglottic cysts (SGCs) are a rare cause of airway obstruction in children, and only a small number of cases have been reported.(1-4) The first was published in 1968, when Wigger & Tang reported the case of an infant who died from airway obstruction caused by SGCs.(1) Medical advances, higher survival rates for preterm infants, and improved diagnostic equipment have increased the number of reported cases of SGCs over the last three decades, the majority occurring in infants who had been extremely premature neonates and had suffered from respiratory distress, therefore having been intubated and managed in neonatal ICUs.(3,5) Symptoms of laryngeal cysts depend on the size and the location of the cyst and include a change in the tone of voice, dysphonia, hoarseness, dysphagia, laryngeal stridor, and dyspnea.(6) This condition is often misdiagnosed as laryngomalacia, asthma, croup, or other diseases, due to the fact that it manifests as recurring respiratory infections, stridor, and wheezing. Death can occur in severe cases that are not treated. We recently treated a 16-month-old female infant who had been born prematurely (29 weeks) and, shortly after birth, developed respiratory distress, requiring intubation. The infant remained intubated for 30 days in the neonatal ICU of our hospital. There were no episodes of accidental extubation or extubation failure. She was extubated, progressed well, and remained in the hospital to gain weight for another two months, being discharged with no respiratory complaints and under pediatric follow-up. Within the first 6 months of life, she developed rhinorrhea, cough, wheezing, and slight dyspnea. The infant was brought to the emergency room, where she was diagnosed with croup. She was treated with oral prednisolone and nebulized epinephrine. The patient showed partial improvement of symptoms and, despite presenting mild stridor, was discharged to home care. The mild stridor persisted, occurring J Bras Pneumol. 2012;38(1):138-139

daily, until she was 8 months of age, when she presented with worsening of dyspnea and respiratory distress accompanied by laryngeal stridor. In the same emergency room, the patient was again treated for croup and discharged to home care. She continued to have stridor on a daily basis until reaching the age of 11 months, when she presented severe respiratory distress with dyspnea, laryngeal stridor, hoarseness, and cough. She was admitted for treatment and further investigation of the stridor, undergoing fiberoptic laryngoscopy due to the suspicion of congenital laryngeal disease. This procedure revealed narrowing of the subglottis, and the patient underwent rigid bronchoscopy to confirm the diagnosis and to treat the condition. Prior to the procedure, the infant had biphasic stridor, hoarse cry, weak cough, and dyspnea. Her SpO2 was 95% on room air. Rigid bronchoscopy, with the patient under general anesthesia, revealed a cystic lesion, consistent with an SGC, in the right lateral wall. The obstruction was reducing her airflow by 80%. The cyst was ruptured by the passage of the rigid bronchoscope, and the infant showed improvement in the symptoms. However, 1 month later, the stridor and dyspnea recurred. After the recurrence of the SGC had been confirmed, a second endoscopic procedure—suspension laryngoscopy and marsupialization with cup forceps—was performed. Subsequently, there was complete resolution of the symptoms. As of this writing (6 months after the last treatment), there had been no recurrence. Although SGCs are rare, they can cause significant airway obstruction, which is reversible if the diagnosis is established early.(5) Recently, SGCs have become a more common finding in previously intubated infants. Among infants presenting with stridor and undergoing direct laryngoscopy or bronchoscopy, SGCs are diagnosed in 7%.(3,4) In addition, SGCs are an intubation-related process and represent an uncommon cause of stridor in infants.(7) When

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managing preterm infants discharged from ICUs who present with airway obstruction, physicians should consider SGCs.(3) In children with recurrent stridor, laryngoscopy is the gold standard for the diagnosis of SGCs, because it allows early recognition of laryngeal diseases, including rare cases of cysts. Intubation remains the main means of ventilatory support in extremely premature neonates, and it can induce local subglottic trauma, which is the logical explanation for the genesis of SGCs. The sequence of events from subglottic injury to SGC formation has been described, and it is believed to involve acute mucosal tearing and ulceration followed by necrosis, granulation, and healing of the affected tissue. This healing process, in some cases, results in subepithelial fibrosis and squamous metaplasia, with subsequent obstruction of mucous glands and cyst formation. (8-10) Among the treatments for SGC, endoscopic marsupialization has been found to be the most efficacious and the treatment that most reduces the potential for recurrence. Topical application of mitomycin C might play a special role in the management of these cysts, because it can reduce post-marsupialization scarring and cyst recurrence. Other methods of treating SGCs include observation (for very small cysts) and bronchoscopic cyst puncture. Even when treated appropriately (surgically of clinically), SGCs recur in 19-60% of cases, especially in the first 4 months after the initial procedure.(2,3,5) A history of intubation, prematurity, and stridor should raise the clinical suspicion of SGCs.(3) All patients with recurrent stridor should be submitted to laryngoscopy in order to hasten the diagnosis and treatment.

Ascedio Jose Rodrigues Attending Physician, Department of Pulmonology, Respiratory Endoscopy Sector, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil Silvia Regina Cardoso Attending Physician, Department of Respiratory Endoscopy, University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas Institute for Children, São Paulo, Brazil

Diamari Caramelo Ricci Cereda Attending Physician, Department of Respiratory Endoscopy, University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas Institute for Children, São Paulo, Brazil Manoel Ernesto Peçanha Gonçalves Physician-in-Chief, Department of Respiratory Endoscopy, University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas Institute for Children, São Paulo, Brazil

References 1. Wigger HJ, Tang P. Fatal laryngeal obstruction by iatrogenic subglottic cyst. J Pediatr. 1968;72(6):815-20. 2. Lim J, Hellier W, Harcourt J, Leighton S, Albert D. Subglottic cysts: the Great Ormond Street experience. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2003;67(5):461-5. 3. Watson GJ, Malik TH, Khan NA, Sheehan PZ, Rothera MP. Acquired paediatric subglottic cysts: a series from Manchester. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2007;71(4):533-8. 4. Downing GJ, Hayen LK, Kilbride HW. Acquired subglottic cysts in the low-birth-weight infant. Characteristics, treatment, and outcome. Am J Dis Child. 1993;147(9):971-4. 5. Agada FO, Bell J, Knight L. Subglottic cysts in children: a 10-year review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2006;70(8):1485-8. 6. Lee WS, Tsai CS, Lin CH, Lee CC, Hsu HT. Airway obstruction caused by a congenital epiglottic cyst. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2000;53(3):229-33. 7. Steehler MK, Groblewski JC, Milmoe GJ, Harley EH. Management of subglottic cysts with Mitomycin-C-A case series and literature review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011;75(3):360-3. 8. Gould SJ, Young M. Subglottic ulceration and healing following endotracheal intubation in the neonate: a morphometric study. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1992;101(10):815-20. 9. Hawkins DB. Hyaline membrane disease of the neonate prolonged intubation in management: effects on the larynx. Laryngoscope. 1978;88(2 Pt 1):201-24. 10. Duynstee ML, de Krijger RR, Monnier P, Verwoerd CD, Verwoerd-Verhoef HL. Subglottic stenosis after endolaryngeal intubation in infants and children: result of wound healing processes. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2002;62(1):1-9.

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Carta ao Editor Estratégia ventilatória protetora e manobra de recrutamento alveolar em paciente com síndrome do desconforto respiratório agudo por leptospirose Protective ventilation and alveolar recruitment maneuver in a patient with leptospirosis-induced acute respiratory distress syndrome

Natália Paula Gomes, Zilaís Linhares Carneiro Menescal, Marcelo Alcântara Holanda

Ao Editor: A leptospirose é uma doença infecciosa que se caracteriza por uma vasculite, sendo o dano às células endoteliais capilares a causa básica das manifestações clínicas. Pode envolver múltiplos sistemas e provocar disfunção tubular renal, disfunção hepática, miocardite e hemorragia alveolar.(1) O comprometimento pulmonar pode se manifestar na forma de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), na qual a necessidade de ventilação mecânica está associada a uma taxa de mortalidade entre 30% e 60%.(2) As controvérsias quanto ao papel e às diferentes manobras de recrutamento alveolar (MRA) em pacientes com SDRA descritas na literatura motivou-nos a descrever o caso de um paciente acometido com SDRA secundária a leptospirose, o qual foi submetido, com sucesso, a MRA, com altas pressões sustentadas, guiadas por TC.(3,4) Paciente masculino, 21 anos, previamente hígido, admitido em emergência com cefaleia, mialgia e febre (39°C) há uma semana e dispneia progressiva há dois dias. Evoluiu com insuficiência respiratória, necessitando de intubação orotraqueal e suporte ventilatório, sendo transferido para nosso hospital. Relatava exposição ocupacional ao solo em atividades de jardinagem. Apresentava-se com estado geral comprometido, em ventilação mecânica, e estável hemodinamicamente sem o uso de drogas vasoativas. Evidenciava-se sufusão hemorrágica conjuntival à direita. O estudo laboratorial inicial revelava os seguintes resultados: hematócrito: 29,8%; h e m o g l o b i n a : 11 g / d L l e u c ó c i t o s : 14.000 células/mm 3 (12.082 segmentados e 1.040 linfócitos); plaquetas: 145.000 células/mm3; proteína C reativa: 95,1 mg/L; sódio: 143 mEq/L; potássio: 3,1 mEq/L; ureia: 38 mg/dL; creatinina: 1,2 mg/dL; bilirrubina indireta: 0,66 mg/dL; bilirrubina direta: 1,65 mg/dL; tempo de ativação J Bras Pneumol. 2012;38(1):140-142

da protrombina: 1,19 ; tempo de tromboplastina parcial ativada: 111%; albumina: 2,5g/dL; transaminase oxalacética: 96 U/L, transaminase pirúvica: 43 U/L; desidrogenase lática: 883 U/L; creatina fosfoquinase: 995 U/L; e sumário de urina normal. Os resultados de gasometria arterial foram: pH: 7,34; PaO 2: 79,8 mmHg; PaCO2: 55,3 mmHg; bicarbonato: 29,2 mEq/L; SaO2: 95,1%; FiO2 de 0,8; e relação PaO2/FiO2 de 99. A radiografia de tórax mostrava opacidade difusa homogênea bilateral. O ecocardiograma evidenciava função cardíaca normal. Foi iniciada antibioticoterapia para pneumonia adquirida na comunidade grave com ceftriaxona, claritromicina e oxacilina. Foi iniciado o antiviral oseltamivir pela suspeita de infecção por vírus influenza H1N1. Devido à hipoxemia refratária, o paciente foi submetido à TC e, durante o procedimento, foi submetido a MRA. O paciente foi mantido d e v i d a m e n t e s e d a d o e e n c o n t r a va - s e hemodinamicamente estável. Selecionou-se pressure-controlled ventilation (PCV, modo ventilatório controlado a pressão), com FR de 15 ciclos/min, tempo inspiratório de 2 s, relação inspiração:expiração = 1:1, FiO2 = 1, e pressão de 15 cmH2O acima de positive end-expiratory pressure (PEEP, pressão expiratória final positiva) de 25 cmH2O durante 2 min. As respostas funcionais e radiológicas foram avaliadas imediatamente antes de MRA (relação PaO2/FiO2 = 65; PaO2 = 58,9 mmHg; e FiO2 = 0,9) e aproximadamente 20 min após MRA (relação PaO2/FiO2= 102; PaO2 = 71,9 mmHg; e FiO2 = 0,9). As imagens da TC evidenciaram aeração das zonas de colapso alveolar, com persistência de regiões com vidro fosco no pulmão recrutado (Figura 1). Após a MRA, foi realizado o cálculo da PEEP ideal ainda em PCV. A partir de uma PEEP de 25 cmH2O com redução, a cada 2 min, de 2 cmH2O,

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determinou-se o valor que resultou em maior volume corrente (PEEP: 15 cmH2O) e, portanto, de melhor complacência estática, quando então somou-se 2 cmH2O ao mesmo. Visando garantir a estabilidade do volume corrente e da pressão alveolar optou-se por trocar o modo PCV para volume-controlled ventilation segundo a estratégia ventilatória protetora (volume corrente = 6 mL/kg de peso ideal). A pressão de platô foi monitorada e mantida sempre inferior a 30 cmH2O. As sorologias para dengue, HIV e hepatites B e C foram negativas. No quarto dia de internação, o resultado da sorologia para leptospirose foi positivo, com presença de anticorpos IgM. Com tal resultado, foram suspensos os demais antibióticos e mantido apenas ceftriaxona. O paciente evoluiu bem, sendo retirado da ventilação mecânica em modo pressão positiva contínua nas vias aéreas, com pressão de suporte, e extubado após uma semana de admissão. A leptospirose é uma zoonose causada por Leptospira interrogans. O acometimento

pulmonar é frequente e vem aumentando nos últimos anos, variando de 20-70% dos casos. São sugeridos dois mecanismos principais de lesão pulmonar: um mediado por toxina e outro por uma resposta imune exacerbada do hospedeiro. A hemorragia alveolar seria decorrente de uma vasculite mediada por toxina, uma vez que, no tecido pulmonar, existe um número bem menor de leptospiras do que no fígado e nas células sanguíneas, o que sugere que a lesão pulmonar seja mediada por toxinas circulantes produzidas pelo patógeno à distância. Nesse contexto, a disseminação das leptospiras seria resultante de rápida translocação celular.(5,6) A principal manifestação pulmonar na leptospirose é a hemorragia alveolar, que se apresenta através de dispneia e hemoptise na maioria dos casos; porém, alguns pacientes evoluem com SDRA (algumas vezes na ausência de hemoptise).(5,6) Os sintomas respiratórios se iniciam por volta do quinto dia do início da doença. A hemorragia alveolar (com ou sem

Figura 1 - TC de tórax sem contraste antes (a e c) e após (b e d) manobra de recrutamento com alta pressão sustentada. Em a e b, janela pulmonar. Em c e d, janela de mediastino. Observa-se a resolução das áreas de colapso alveolar com manutenção de padrão de vidro fosco no pulmão recrutado. Verifica-se derrame pleural bilateral.

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SDRA) é a principal causa de morte na forma grave da doença, com mortalidade de 30-60%.(6) Pacientes com SDRA, independentemente da etiologia, têm benefício comprovado da ventilação mecânica protetora, com ajuste de volume corrente baixo (6 mL/kg de peso ideal) e garantia de uma pressão de platô < 30 cmH2O. O recrutamento pulmonar teria como objetivo melhorar a oxigenação e, desse modo, prevenir a hipoxemia refratária e potencialmente prevenir ou atenuar a lesão pulmonar induzida pelo ventilador.(7) O recrutamento pulmonar, através do aumento transitório da PEEP, já havia sido descrito em pacientes com leptospirose. No presente caso, foi utilizada uma MRA já descrita em 2006 por Borges et al.(3); porém, somente foi utilizada a fase inicial da mesma, sem completar a manobra de recrutamento máximo. A MRA, mesmo que realizada com sucesso, necessita ser sustentada por valores de PEEP mais elevados para que ocorra estabilidade alveolar nas regiões pulmonares recém recrutadas. No presente caso, a PEEP ideal foi encontrada por sua titulação segundo a variação da complacência estática no modo PCV.(7) A lesão do parênquima pulmonar e a distribuição do volume de gás inspirado associadas com lesão pulmonar aguda e SDRA são heterogêneas. Através da TC de tórax, é possível avaliar zonas de parênquima pulmonar com aeração preservada, principalmente nas áreas não dependentes, assim como áreas consolidadas, preenchidas por líquidos ou por tecido atelectasiado, principalmente nas zonas dependentes, e uma área de transição, na qual ocorre atelectasia na expiração e abertura na inspiração. No paciente descrito, a TC evidenciava essa heterogeneidade na distribuição da aeração nos pulmões. A ventilação protetora tem o objetivo de evitar a lesão por estiramento (volutrauma), que ocorre principalmente nas áreas de pulmão normal, já que o volume entregue vai para a área de menor resistência e elastância. O cálculo da PEEP ideal teria importância para evitar a lesão pulmonar por atelectasia de repetição ou reaberturas cíclicas dos alvéolos (atelectrauma). Os dois mecanismos de

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lesão pulmonar podem desencadear a liberação de mediadores inflamatórios e favorecer a translocação bacteriana.(4) Nosso relato reforça que a leptospirose pode ser causa de SDRA e que há um potencial sinergismo entre o uso de baixos volumes correntes e MRA seguida de titulação da PEEP ideal por complacência estática nesses pacientes.

Natália Paula Gomes Médica Residente em Pneumologia, Hospital de Messejana Dr. Carlos Alberto Studart Gomes, Fortaleza (CE) Brasil Zilaís Linhares Carneiro Menescal Médica Residente em Clínica Médica, Hospital Geral Dr. César Cals, Fortaleza (CE) Brasil Marcelo Alcântara Holanda Professor Associado de Pneumologia/ Terapia Intensiva, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza (CE) Brasil

Referências 1. Hüttner MD, Pereira HC, Tanaka RM. Pneumonia por leptospirose. J Pneumol. 2002;28(4):229-32. 2. Clavel M, Lhéritier G, Weinbreck N, Guerlin A, Dugard A, Denes E, et al. Leptospirosis: An Unusual Cause of ARDS. Crit Care Res Pract. 2010;2010:408365. 3. Borges JB, Okamoto VN, Matos GF, Caramez MP, Arantes PR, Barros F, et al. Reversibility of lung collapse and hypoxemia in early acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(3):268-78. 4. Haas CF. Mechanical ventilation with lung protective strategies: what works? Crit Care Clin. 2011;27(3):469-86. 5. Dolhnikoff M, Mauad T, Bethlem EP, Carvalho CR. Pathology and pathophysiology of pulmonary manifestations in leptospirosis. Braz J Infect Dis. 2007;11(1):142-8. 6. Dolhnikoff M, Mauad T, Bethlem EP, Carvalho CR. Leptospiral pneumonias. Curr Opin Pulm Med. 2007;13(3):230-5. 7. Amato MB, Carvalho CR, Isola A, Vieira S, Rotman V, Moock M, et al. Mechanical ventilation in Acute Lung Injury (ALI)/Acute Respiratory Discomfort Syndrome (ARDS) [Article in Portuguese]. J Bras Pneumol. 2007;33 Suppl 2S:S119-27.

Carta ao Editor Anemia falciforme: uma importante causa potencial de hipertensão pulmonar no Brasil Sickle cell anemia: a significant potential cause of pulmonary hypertension in Brazil

Adriana Ignacio de Padua, José Antônio Baddini Martinez

Ao Editor: A anemia falciforme é a doença hereditária monogênica mais comum no Brasil, acometendo principalmente negros e pardos, mas também atingindo brancos.(1) A distribuição do gene HbS é bastante heterogênea no país, dependendo da composição racial regional da população. A prevalência de heterozigotos é maior no norte e nordeste (6-10%) e menor no sudeste e sul (2-3%). A anemia falciforme cursa com eventos infecciosos, hemolíticos e veno-oclusivos frequentes. As complicações pulmonares são responsáveis por 20-30% do total de mortes associadas com essa doença e envolvem, principalmente, a síndrome torácica aguda e o desenvolvimento de hipertensão pulmonar (HP).(1) Além disso, pacientes com anemia falciforme parecem exibir uma maior tendência a broncoespasmos do que a população geral.(2) As taxas de mortalidade de pacientes com anemia falciforme vêm diminuindo significativamente ao longo das últimas décadas. Esse fato deve-se a implantação de programas para o diagnóstico precoce e consequente instituição de medidas profiláticas, já a partir do período neonatal. A introdução de tratamentos com hidroxiureia parece também ter contribuído, igualmente, para a redução da mortalidade entre adultos. Como consequência, observamos hoje a mudança da mortalidade dessa moléstia em direção a fases mais tardias. Admite-se que a sobrevida mediana atual de pacientes com anemia falciforme gire em torno de 42 anos para homens e de 48 anos para mulheres.(3) De acordo com esses mesmos dados, a probabilidade de sobrevida desses pacientes até os 40 anos gira em torno de 89% para homens e de 95% para as mulheres. Dados fornecidos pelo Ministério da Saúde Brasileiro, referidos por Cançado & Jesus(1) em 2007, estimam que haja entre 25.000 e 30.000 pacientes com anemia falciforme no Brasil. Além disso, atualmente, são diagnosticados

aproximadamente 3.500 casos novos da doença por ano no país. Estudos recentes indicam que a prevalência de HP, avaliada por ecocardiografia, gira em torno de 27-40% nesse grupo de doentes. (4,5) Entretanto, após a realização de cateterismo direito, essa prevalência caiu para 6-10%. A prevalência de HP pré-capilar, confirmada por estudo hemodinâmico, variou de 2,8-3,8%.(4,5) A partir desses resultados, podemos especular o tamanho do problema que a HP associada à doença falciforme pode um dia tomar no Brasil. Se considerarmos que são diagnosticados 3.500 casos novos da anemia ao ano, que a probabilidade desses pacientes atingirem 40 anos seja de 0,9 e que a real prevalência de HP pré-capilar situa-se em torno de 0,033, assim como que essas taxas permaneçam estáveis nas próximas décadas, em pouco tempo poderemos estar contando com 104 casos novos de HP associada à anemia falciforme ao ano. Em um estudo na França sobre HP, foram estimadas prevalências de 15 casos por milhão de habitantes, para todas as formas do distúrbio, e de 6 casos por milhão, para a forma idiopática.(6) Considerando que a população brasileira atual gira em torno de 190 milhões de pessoas, podemos igualmente especular que o número total de casos de HP no Brasil seja de 2.850, sendo 1.140 da forma idiopática. Por outro lado, o número potencial de casos de HP associada à anemia falciforme gira atualmente entre 743 e 891, ou seja, a anemia falciforme tem o potencial de vir a ser responsável por aproximadamente 30% de todos os casos de HP no Brasil. Naturalmente que os dados epidemiológicos da França em 2006 não se aplicam automaticamente ao Brasil de hoje, o qual tem também na esquistossomose outra fonte potencial importante de casos de HP. Além disso, não sabemos ao certo quantos pacientes com anemia falciforme realmente conseguirão viver J Bras Pneumol. 2012;38(1):143-144

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o suficiente para desenvolver HP. Contudo, esse tipo de exercício mental serve para nos alertar de um grave problema médico em potencial. Soma-se a isso, ainda, a ausência de evidências conclusivas acerca das melhores condutas terapêuticas a serem adotadas na HP associada à anemia falciforme. Por tudo isso, acreditamos que os centros de referência em HP brasileiros devem desenvolver, o quanto antes, um número maior de estudos originais relacionados com a incidência, a prevalência e as respostas a eventuais tratamentos medicamentosos dessa condição em nosso meio.

Adriana Ignacio de Padua Médica Assistente, Seção de Pneumologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil José Antônio Baddini Martinez Professor Associado, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP) Brasil

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Referências 1. Cançado RD, Jesus JA. A doença falciforme no Brasil. Bras Hematol Hemoter. 2007;29(3):204-6. 2. Vendramini EC, Vianna EO, De Lucena Angulo I, De Castro FB, Martinez JA, Terra-Filho J. Lung function and airway hyperresponsiveness in adult patients with sickle cell disease. Am J Med Sci. 2006;332(2):68-72. 3. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg MH, et al. Mortality in sickle cell disease. Life expectancy and risk factors for early death. N Engl J Med. 1994;330(23):1639-44. 4. Parent F, Bachir D, Inamo J, Lionnet F, Driss F, Loko G, et al. A hemodynamic study of pulmonary hypertension in sickle cell disease. N Engl J Med. 2011;365(1):44-53. 5. Fonseca GH, Souza R, Salemi VM, Jardim CV, Gualandro SF. Pulmonary hypertension diagnosed by right heart catheterization in sickle cell disease. Eur Respir J. 2011 Sep 8. [Epub ahead of print] 6. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(9):1023-30.

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Eventos 2012 NACIONAIS V Curso Nacional de Ventilação Mecânica e II Curso Nacional de Sono Data: 22 a 24 de março Local: Novotel Jaraguá Rua Martins Fontes 71 - Centro São Paulo - SP XIII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia Data: 19 a 21 de abril Local: Hotel Windsor Atlântica Av. Atlântica 1020 – Copacabana Rio de Janeiro - RJ V Encontro Nacional sobre Tuberculose e II Fórum da Parceria Brasileira contra a Tuberculose 30/05 a 02/06, Belém - PA Encontro Nacional de Infecções Respiratórias e Tuberculose Data: 28 a 30 de junho Local: CREMEGO – Conselho Regional de Medicina do Estado de Goiás Rua T- 28 n° 245, Qd. 24, Lt. 19 e 20 Setor Bueno, Goiânia - GO XXXVI Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia XII Congresso Brasileiro de Endoscopia Respiratória VII Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia Data: 27/11 a 01/12 Local: Minascentro, Belo Horizonte - MG. Informações: SBPT 0800 61 62 18 – sbpt@sbpt.org.br

INTERNACIONAIS ATS 2012 Data: 18-23 de maio de 2012 Local: San Francisco, CA-USA Informações: www.thoracic.org VIII Congresso ALAT 2012 05 a 07 de julho Local: Radisson Victoria Plaza Hotel Montevideo – Uruguay Informações: www.alatox.com ERS 2012 Data: 01-05 de setembro de 2012 Local: Viena, Austria Informações: www.ersnet.org CHEST 2012 Data: 20 a 25 de outubro de 2012 Local: Atlanta, GA-EUA Informações: www.chestnet.org

Instruções aos Autores O Jornal Brasileiro de Pneumologia (J Bras Pneumol) ISSN-1806-3713, publicado bimestralmente, é órgão oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia destinado à publicação de trabalhos científicos referentes à Pneumologia e áreas correlatas. Todos os manuscritos, após análise inicial pelo Conselho Editorial, serão avaliados por revisores qualificados, sendo o anonimato garantido em todo o processo de julgamento. Os artigos podem ser submetidos em português, espanhol ou inglês. Na versão eletrônica do Jornal (www.jornaldepneumologia.com.br, ISSN‑1806‑3756) todos os artigos serão disponibilizados tanto em língua latina como em inglês. A impressão de figuras coloridas é opcional e os custos relativos a esse processo serão transferidos aos autores. Favor entrar em contato com a secretaria do Jornal para esclarecimentos adicionais. O Jornal Brasileiro de Pneumologia apóia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), reconhecendo a importância dessas iniciativas para o registro e divulgação internacional de informações sobre estudos clínicos em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação ensaios clínicos que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos validados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. O número de identificação deverá ser registrado ao final do resumo.

Apresentação e submissão dos manuscritos Os manuscritos deverão ser obrigatoriamente encaminhados via eletrônica a partir da própria home-page do Jornal. As instruções estão disponíveis no endereço www.jornaldepneumologia.com.br/sgp. Pede-se aos autores que sigam rigorosamente as normas editoriais da revista, particularmente no tocante ao número máximo de palavras, tabelas e figuras permitidas, bem como às regras para confecção das referências bibliográficas. Com exceção de trabalhos de excepcional complexidade, a revista considera 6 o número máximo aceitável de autores. No caso de maior número de autores, enviar carta a Secretaria do Jornal descrevendo a participação de cada um no trabalho. Com exceção das unidades de medidas, siglas e abreviaturas devem ser evitadas ao máximo, devendo ser utilizadas apenas para termos consagrados. Estes termos estão definidos na Lista de Abreviaturas e Acrônimos aceitos sem definição, disponível no site da revista. Quanto a outras abreviaturas, sempre defini-las na primeira vez em que forem citadas, por exemplo: proteína C reativa (PCR). Com exceção das abreviaturas aceitas sem definição, elas não devem ser utilizadas nos títulos e evitadas no resumo dos manuscritos. Ao longo do texto evitar a menção ao nome de autores, dando-se sempre preferência às citações numéricas apenas. Quando os autores mencionarem qualquer substância ou equipamento incomum, deverão incluir o modelo/número do catálogo, o nome do fabricante, a cidade e o país, por exemplo: “. . . esteira ergométrica (modelo ESD-01; FUNBEC, São Paulo, Brasil) . . .” No caso de produtos provenientes dos EUA e Canadá,

o nome do estado ou província também deverá ser citado; por exemplo: “ . . . tTG de fígado de porco da Guiné (T5398; Sigma, St. Louis, MO, EUA) . . .” A não observância das instruções redatoriais implicará na devolução do manuscrito pela Secretaria da revista para que os autores façam as correções pertinentes antes de submetê-lo aos revisores. Os conceitos contidos nos manuscritos são de responsabilidade exclusiva dos autores. Instruções especiais se aplicam para confecção de Suplementos Especiais e Diretrizes, e devem ser consultadas pelos autores antes da confecção desses documentos na homepage do jornal. A revista reserva o direito de efetuar nos artigos aceitos adaptações de estilo, gramaticais e outras. A página de identificação do manuscrito deve conter o título do trabalho, em português e inglês, nome completo e titulação dos autores, instituições a que pertencem, endereço completo, inclusive telefone, fax e e-mail do autor principal, e nome do órgão financiador da pesquisa, se houver. Resumo: Deve conter informações facilmente compreendidas, sem necessidade de recorrer-se ao texto, não excedendo 250 palavras. Deve ser feito na forma estruturada com: Objetivo, Métodos, Resultados e Conclusões. Quando tratar-se de artigos de Revisão e Relatos de Casos o Resumo não deve ser estruturado. Para Comunicações Breves não deve ser estruturado nem exceder 100 palavras. Abstract: Uma versão em língua inglesa, correspondente ao conteúdo do Resumo deve ser fornecida. Descritores e Keywords: Devem ser fornecidos de três a seis termos em português e inglês, que definam o assunto do trabalho. Devem ser baseados nos DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), publicados pela Bireme e disponíveis no endereço eletrônico: http://decs. bvs.br, enquanto os keywords em inglês devem ser baseados nos MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine, disponíveis no endereço eletrônico http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html. Artigos originais: O texto deve ter entre 2000 e 3000 palavras, excluindo referências e tabelas. Deve conter no máximo 5 tabelas e/ou figuras. O número de referências bibliográficas não deve exceder 30. A sua estrutura deve conter as seguintes partes: Introdução, Métodos, Resultados, Discussão, Agradecimentos e Referências. A seção Métodos deverá conter menção a aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, ou pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Animais, ligados a Instituição onde o projeto foi desenvolvido. Ainda que a inclusão de subtítulos no manuscrito seja aceitável, o seu uso não deve ser excessivo e deve ficar limitado às sessões Métodos e Resultados somente. Revisões e Atualizações: Serão realizadas a convite do Conselho Editorial que, excepcionalmente, também poderá aceitar trabalhos que considerar de interesse. O texto não deve ultrapassar 5000 palavras, excluindo referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 8. O número de referências bibliográficas deve se limitar a 60.

Ensaios pictóricos: Serão igualmente realizados a convite, ou após consulta dos autores ao Conselho Editorial. O texto não deve ultrapassar 3000 palavras, excluídas referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 12 e as referências bibliográficas não devem exceder 30. Relatos de Casos: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluídas as referências e figuras. Deve ser composto por Introdução, Relato do Caso, Discussão e Referências. Recomenda-se não citar as iniciais do paciente e datas, sendo mostrados apenas os exames laboratoriais relevantes para o diagnóstico e discussão. O número total de ilustrações e/ou tabelas não deve ser superior a 3 e o limite de referências bibliográficas é 20. Quando o número de casos exceder 3, o manuscrito será classificado como Série de Casos, e serão aplicadas as regras de um artigo original. Comunicações Breves: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluindo as referências e tabelas. O número total de tabelas e/ou figuras não deve exceder 2 e o de referências bibliográficas 20. O texto deverá ser confeccionado de forma corrida. Carta ao Editor: Serão consideradas para publicação contribuições originais, comentários e sugestões relacionadas à matéria anteriormente publicada, ou a algum tema médico relevante. Serão avaliados também o relato de casos incomuns. Deve ser redigida de forma sucinta, corrida e sem o item introdução. Não deve apresentar resumo/abstract e nem palavras-chave/keywords. Não deve ultrapassar 1000 palavras e ter no máximo duas figuras e/ou tabelas. Admitimos que as figuras sejam subdividas em A, B, C e D, mas que se limitem apenas duas. As referências bibliográficas devem se limitar a dez. Tabelas e Figuras: Tabelas e gráficos devem ser apresentados em preto e branco, com legendas e respectivas numerações impressas ao pé de cada ilustração. As tabelas e figuras devem ser enviadas no seu arquivo digital original, as tabelas preferencialmente em arquivos Microsoft Word e as figuras em arquivos Microsoft Excel, Tiff ou JPG. Legendas: Legendas deverão acompanhar as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações) e tabelas. Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a suas citações no texto. Além disso, todas as abreviaturas e siglas empregadas nas figuras e tabelas devem ser definidas por extenso abaixo das mesmas. Referências: Devem ser indicadas apenas as referências utilizadas no texto, numeradas com algarismos arábicos e na ordem de entrada. A apresentação deve seguir o formato “Vancouver Style”, atualizado em outubro de 2004, conforme os exemplos abaixo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com a List of Journal Indexed in Index Medicus, da National Library of Medicine disponibilizada no endereço: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/journals/ loftext.noprov.html Para todas as referências, cite todos os autores até seis. Acima desse número, cite os seis primeiros autores seguidos da expressão et al.

Exemplos: Artigos regulares 1. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs AC et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cyclo ergometry: a randomized study. Eur Respir J. 1999;14(6):304-13. 2. Capelozzi VL, Parras ER, Ab’Saber AM. Apresentação anatomopatológica das vasculites pulmonares. J Bras Pneumol. 2005;31 Supl 1:S9-15.

Resumos 3. Rubin AS, Hertzel JL, Souza FJFB, Moreira JS. Eficácia imediata do formoterol em DPOC com pobre reversibilidade [resumo]. J Bras Pneumol. 2006;32 Supl 5:S219.

Capítulos de livros 4. Queluz T, Andres G. Goodpasture’s syndrome. In: Roitt IM, Delves PJ, editors. Encyclopedia of immunology. London: Academic Press; 1992. p. 621-3.

Teses 5. Martinez TY. Impacto da dispnéia e parâmetros funcionais respiratórios em medidas de qualidade de vida relacionada a saúde de pacientes com fibrose pulmonar idiopática [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo;1998.

Artigos publicados na internet 6. Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www. nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

Homepages/endereços eletrônicos 7. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc., c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancer-pain.org/

Outras situações Situações não contempladas pelas Instruções aos Autores deverão seguir as recomendações contidas em

International Committee of Medical Journal Editors. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Updated February 2006. Disponível em http://www.icmje.org/.

Toda correspondência deve ser enviada para: Prof. Dr. Carlos Roberto Ribeiro Carvalho Editor-Chefe do Jornal Brasileiro de Pneumologia SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 20/223. CEP 70390-145 - Brasília - DF, Brasil. Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61‑3245-6218

Email do Jornal Brasileiro de Pneumologia: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br (Secretária Luana Campos)

* 1

ASMA

• Reduz em 57% as exacerbações 3 em comparação com formoterol+budesonida. • A opção terapêutica segura, 1,4 inclusive para crianças de 4 a 11 anos. • É a terapia combinada que

provou alcançar e manter o controle da asma definido

pelo GINA.

Spray: 25/50 mcg 25/125 mcg 25/250 mcg 2 aplicações 2 vezes ao dia.

Diskus: 50/100 mcg 50/250 mcg 50/500 mcg 1 aplicação 2 vezes ao dia.

DPOC

• Melhora a qualidade de vida vs. tiotrópio.6 • Reduz em 52% o risco de mortalidade vs. tiotrópio.6 • Melhora a qualidade de vida,

reduz a mortalidade e a progressão da DPOC, inclusive em pacientes moderados.7,8,9

SERVIÇO DE INFORMAÇÃO MÉDICA 0800 701 2233 www.sim-gsk.com.br

www.gsk.com.br Estrada dos Bandeirantes, 8464, Jacarepaguá Rio de Janeiro - RJ - CEP 22783-110 CNPJ 33247743/0001-10

pneumocócica PREVALÊNCIA

DESAFIO A doença causada pelo S. pneumoniae é a maior causa de doença e morte em crianças e adultos no mundo.3

Jornal Brasileiro de Pneumologia

doença

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 1, p. 1-144 Janeiro/Fevereiro 2012

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Occurrence of asthma symptoms and of airflow obstruction in amateur swimmers between 8 and 17 years of age

BRONCOSCOPIA

ECMO na insuficiência respiratória

Punção aspirativa guiada por ultrassom endobrônquico no diagnóstico e estadiamento de linfadenopatia mediastinal: experiência inicial no Brasil

DPOC Comportamento da hiperinsuflação dinâmica em teste em esteira rolante em pacientes com DPOC moderada a grave

SEVERIDADE

FIBROSE CÍSTICA Escore tomográfico em pacientes com fibrose cística colonizados por Pseudomonas aeruginosa ou Staphylococcus aureus

O Streptococcus pneumoniae é o agente mais encontrado em pneumonia, inclusive em casos que necessitam de internação em unidade de terapia intensiva2

Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations and glutathione S-transferase null genotypes in cystic fibrosis patients in Brazil

INFECÇÃO

O risco de pneumonia pneumocócica aumenta com a idade4, possivelmente devido ao declínio do sistema imunológico5, bem como ao aumento das comorbidades relacionadas com a idade.6,7

Janeiro/Fevereiro 2012 volume 38 número 1

RISCOS

TABAGISMO Tabagismo entre pacientes internados em um hospital universitário no sul do Brasil: prevalência, grau de dependência e estágio motivacional

TUBERCULOSE Avaliação audiométrica de pacientes em tratamento para tuberculose pulmonar Preditores dos desfechos do tratamento da tuberculose

UTI Low tidal volume mechanical ventilation and oxidative stress in healthy mouse lungs

VM 493517 PRD1139 - Material produzido em Julho/11

p.1-144

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda Rua Verbo Divino, 1.400 Chácara Santo Antonio CEP: 04719-002 - São Paulo - SP www.wyeth.com.br

Oxigenação extracorpórea por membrana na hipoxemia grave: hora de revermos nossos conceitos?

Free Full Text in English www.jornaldepneumologia.com.br

Editorial Prof. Alan H. Morris