Manejo de hemorragia aguda por úlcera péptica by Klaruto Floresaki

MANEJO DE HEMORRAGIA AGUDA POR ÚLCERA PÉPTICA La hemorragia aguda del tracto gastrointestinal superior, que se define como hemorragia proximal al ligamento de Treitz, es una condición prevalente y clínicamente significativa con importantes implicaciones para el costo de atención de salud a nivel mundial. Entre los resultados negativos se incluye sangrados repetitivos y muerte, y muchas de las muertes se asocian con la descompensación de condiciones médicas coexistentes precipitadas por el episodio de sangrado agudo. Esta revisión se enfoca especialmente en el tratamiento actual de los pacientes con hemorragia aguda por úlcera péptica. EPIDEMIOLOGÍA La tasa anual de hospitalizaciones por hemorragia aguda del tracto gastrointestinal superior en los Estados Unidos se estima que sea de 160 admisiones al hospital por 100 000 personas, que se traslada a más de 400 000 por año. En la mayoría de los casos, la gran totalidad de los episodios de hemorragia aguda del tracto gastrointestinal superior (80 a 90%) no tienen como causa las varices, con úlcera péptica gastroduodenal para la mayoría de las lesiones. Un número de estudios han sugerido que la incidencia anual de hemorragia por úlcera péptica puede haber disminuido a nivel mundial, otras estimaciones recientes basados en la población han sugerido que la incidencia es de 60 por 100 000 personas todavía, con un aumento de la proporción de los episodios relacionados al uso de la aspirina y de los AINES. Además, la hemorragia por úlcera péptica se observa predominantemente en los ancianos, 68% en pacientes mayores de 60 años y 27% que sobrepasan los 80 años. La mortalidad asociada a hemorragia por úlcera péptica sigue siendo alta en un 5 a 10%. El costo médico directo estimado del cuidado intrahospitalario de los pacientes con hemorragia por úlcera péptica es mayor a 2 billones de dólares anualmente en los Estados Unidos. PRESENTACIÓN CLÍNICA Manejo inicial Hematemesis y melena son los signos más comunes que se presentan en la hemorragia aguda del tracto gastrointestinal superior. La melena es a veces observada en pacientes con hemorragia del tracto gastrointestinal inferior (intestino delgado distal y colon) y hematoquecia en pacientes con hemorragia del tracto gastrointestinal superior. El apropiado manejo hemodinámico incluye la medición cuidadosa del pulso y de la presión arterial, incluyendo los cambios ortostáticos, para estimar el estado del volumen intravascular y orientar los esfuerzos de resucitación. Pacientes que presenten hemorragia aguda del tracto gastrointestinal superior y una pérdida sustancial de volumen intravascular tienen taquicardia en reposo (pulso mayor o igual a 100 latidos por minuto), hipotensión (presión arterial sistólica menor de 100mmHg), o cambios posturales (incremento en el pulso mayor o igual a 20 latidos por minuto o una caída en la presión arterial sistólica mayor o igual a 20mmHg en reposo). Membranas mucosas, venas del cuello y la producción de orina deberían también ser evaluadas como medidas adicionales para estimación del estado del volumen intravascular. La primera prioridad en el tratamiento es corregir las pérdidas de los líquidos y la restauración de la estabilidad hemodinámica. La restauración del volumen debería iniciarse con líquidos cristaloides intravenosos con el uso de catéteres de acceso intravenoso de gran calibre (por ejemplo 2 catéteres periféricos de 16 a 18 de calibre o un catéter central si el acceso periférico no está disponible). A fin de mantener una adecuada capacidad para transportar oxígeno, especialmente en pacientes ancianos con enfermedades cardíacas coexistentes, el uso de oxígeno suplementario y la transfusión de expansores del plasma con el uso de paquete de glóbulos rojos debería ser considerado, si la taquicardia o la hipotensión está presente o si la hemoglobina está por debajo de 10g/dl. Cuando esté indicado, la corrección de la coagulopatía debería llevarse a cabo. La introducción de un tubo nasogástrico podría ser de ayuda en el manejo inicial del paciente (especialmente, triaje), sin embargo el incremento de información como un procedimiento sigue siendo controvertido. Ha sido sugerido que la presencia de sangre roja en la aspiración nasogástrica es un signo de pronóstico adverso que podría ser usado para identificar pacientes que requieren una evaluación endoscópica urgente. Sin embargo, la ausencia de sangre o material café tierra no descarta definitivamente hemorragia continua o recurrente, ya que se encontró que aproximadamente 15% de los pacientes que no tenían sangre o material café tierra en la aspiración nasogástrica presentaban lesiones de alto riesgo en la evaluación endoscópica. El uso de tubo orogástrico de gran calibre con lavado gástrico (con el uso de agua corriente a temperatura ambiente) surge solamente para mejorar la visualización del fondo gástrico en la endoscopia y no se ha documentado que mejore los resultados. Eritromicina intravenoso, a través de su efecto como agonista del receptor de motilina, se ha observado que promueve la motilidad gástrica y mejora sustancialmente la visualización de la mucosa gástrica al inicio de la endoscopia. Sin embargo, Eritromicina no ha demostrado que mejora sustancialmente el rendimiento diagnóstico de la endoscopia o que mejora los resultados (Tabla 1). Triaje del paciente y estratificación del riesgo Con el uso de variables clínicas (antes de la endoscopia), las herramientas de estratificación han sido desarrolladas para facilitar el triaje de los pacientes con hemorragia aguda

del tracto gastrointestinal superior, identificando aquellos que necesitan urgentemente una evaluación endoscópica, prediciendo el riesgo de resultados adversos y ayudando a guiar el tratamiento. La puntuación de Blatchford, una herramienta validada de estratificación de riesgo basado en la clínica y variables de laboratorio, es usado para predecir la necesidad de una intervención médica en pacientes con hemorragia del tracto gastrointestinal superior (Fig. 1A). Los rangos de escala de la puntuación de Blatchford van desde 0 a 23, en donde puntuaciones altas indican alto riesgo. La escala de Rockall es probablemente la escala de estratificación de riesgo más extensamente conocida para hemorragias del tracto gastrointestinal superior y ha sido validada en numerosos ámbitos de la atención de salud (Fig. 1B). La escala clínica de Rockall (la escala antes de la endoscopia) es calculada únicamente en base a variables clínicas al momento del evento. La escala de Rockall completa usa ambos criterios clínicos y endoscópicos para predecir el riesgo de sangrados repetitivos y muerte; el rango de la escala va desde 0 a 11 puntos, en donde altos puntajes indican riesgo alto. La escala clínica de Rockall y la puntuación de Blatchford son herramientas de pronóstico útiles en pacientes que presentan hemorragia aguda del tracto gastrointestinal superior, debido a que las dos escalas han seleccionado características comunes, incluyendo una determinación del estado hemodinámico del paciente y enfermedades coexistentes, y pueden reducir la necesidad de una evaluación endoscópica urgente en pacientes que son considerados de bajo riesgo.Se han propuesto herramientas adicionales de estratificación de riesgo.El uso de tales herramientas validadas como adyuvantes a la evaluación clínica y el juicio del profesional de salud alienta la práctica clínica. El aspecto endoscópico de una úlcera sangrante puede ser usado para predecir la probabilidad de sangrados repetitivos en base a la clasificación de Forrest, cuyo rango va desde IA a III, Lesiones de alto riesgo incluyen aquellas caracterizadas por brotes activos de sangre (Grado IA) o exudado sanguíneo (Grado IB), un vaso visible no sangrante como una protuberancia pigmentada (Grado IIA), y un coágulo adherente (definido como una lesión roja, marrón o negra con textura amorfa y que no puede ser desalojada por succión o por irrigación fuerte de agua) (Grado IIB) (Fig. 2A hasta 2D). Lesiones de bajo riesgo incluyen puntos planos y pigmentados (Grado IIC) y úlceras con base limpia (Grado III) (Fig. 2E y 2F).La variación inter-observador en el diagnóstico de estos estigmas endoscópicos es de baja a moderada. En la endoscopia inicial, las lesiones de alto riesgo son observadas en aproximadamente un tercio a la mitad de todos los pacientes, con tasa de sangrados repetitivos de 22 a 55% si la úlcera deja de ser tratada endoscópicamente. Datos adicionales son necesarios para confirmar el posible mejoramiento de las estratificaciones de riesgo proporcionadas por la ecografía Doppler endoscópica aplicada directamente a la úlcera antes y después de la hemostasia endoscópica. Tabla 1. Manejo de Hemorragia Aguda por Úlcera Péptica, De acuerdo al Estado Clínico y Hallazgos Endoscópicos. Estado clínico En el evento •

Evaluar el estado hemodinámico (pulso y presión arterial, incluyendo cambios ortostáticos)

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Obtener recuento de sangre completo, niveles de electrolitos (incluyendo urea, nitrógeno y creatinina plasmática), INR, tipo de sangre y pruebas de compatibilidad.

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Iniciar resucitación (productos sanguíneos y cristaloides, si son indicados) y usar oxígeno suplementario.

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Considerar la colocación de tubo nasogástrico y aspiración, ningún rol para la prueba de sangre oculta de aspirado.

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Considerar iniciar el tratamiento con Inhibidor de la Bomba de Protones intravenoso (bolo de 80mg y luego continuar con 8mg por hora en infusión) a la espera de la endoscopia temprana; ningún rol para inhibidores de receptores H2.ƚ

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Realizar endoscopia temprana (dentro de las 24 horas después del evento).

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Considerar la administración de una dosis de 250mg intravenoso de eritromicina, 30 a 60 minutos antes de la endoscopia.

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Realizar estratificación de riesgo; considerando el uso de las escalas (Puntuación de Blatchford o La Escala de Rockall) antes de la endoscopia.

En la endoscopia temprana •

Realizar estratificación de riesgo; considerando el uso de una escala validada (Escala de Rockall completa)

después de la endoscopia. Hallazgos endoscópicos Alto riesgo – hemorragia activa o vaso visible no sangrante (Forrest Grado IA, IB o IIA) •

Realizar hemostasia endoscópica usando solo terapia térmica al contacto, terapia mecánica usando clips, o inyección de epinefrina, seguido de terapia térmica al contacto o por inyección de un segundo agente. La inyección de epinefrina como terapia hemostásica definitiva no está recomendada. ǂ El endoscopista debería usar la técnica de hemostasia más familiar que puede aplicar para identificar el estigma de la úlcera. Ϩ

•

Ingresar al paciente a una cama monitoreada o a UCI.

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Tratar con Inhibidor de la Bomba de Protones intravenoso¶ (bolo de 80mg y luego continuar con 8mg por hora en infusión) por 72 horas después de la endoscopia, independientemente si se realizó la hemostasia endoscópica; ningún rol para inhibidores de receptores H2, somatostatina u octreotide.

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Iniciar la ingesta oral de líquidos 6 horas después de la endoscopia en pacientes con estabilidad hemodinámica.

•

Pasar a Inhibidor de la Bomba de Protones oral después de completar la terapia intravenosa.

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Realizar prueba para H. pylori; iniciar el tratamiento si elresultado es positivo.

Alto riesgo – coágulos adherentes (Forrest Grado IIB) •

Considerar la eliminación del coágulo adherente en la endoscopia, ǁ seguida de la hemostasia endoscópica (como se describe anteriormente) si el sangrado activo subyacente o el vaso visible no sangrante están presentes.

•

Ingresar al paciente a una cama monitoreada o a UCI.

•

Iniciar la ingesta oral de líquidos 6 horas después de la endoscopia en pacientes con estabilidad hemodinámica.

•

Pasar a Inhibidor de la Bomba de Protones oral después de completar la terapia intravenosa.

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Realizar prueba para H. pylori; iniciar el tratamiento si el resultado es positivo.

Bajo riesgo – puntos planos y pigmentados o base limpia (Forrest Grado IIC o III) •

No realizar hemostasia endoscópica.

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Considerar el alta hospitalaria temprana después de la endoscopia si el paciente tiene bajo riesgo clínico y si el ambiente familiar es seguro.

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Tratar con Inhibidor de la Bomba de Protones oral.

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Iniciar ingesta oral con una dieta regular 6 horas después de la endoscopia en pacientes con estabilidad hemodinámica.

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Realizar prueba para H. pylori; iniciar tratamiento si el resultado es positivo.

Después de la endoscopia Si hay evidencia clínica de úlcera con sangrado repetitivo, repetir endoscopia con esfuerzo en la hemostasia endoscópica, ** conseguir interconsulta para cirugía o intervención radiológica para pacientes seleccionados. Para pacientes seleccionados, discutir la necesidad del uso continuo de AINES, anti-agregantes plaquetarios y

concomitantemente terapia con agentes gastroprotectivos. *Inhibidores de receptores H2 denotan a los antagonistas de los receptores de histamina H2, UCI unidad de cuidados intensivos, y AINES analgésicos antiinflamatorios no esteroidales. ƚ El uso de dosis elevadas de Inhibidores de la Bomba de Protones intravenoso a la espera de la endoscopia no parecen tener efecto en los resultados para los pacientes, sin embargo podría estar asociado con una baja significativa de las lesiones endoscópicas. ǂ La inyección de epinefrina es definida como epinefrina con solución salina en una proporción de 1:10 000. Ϩ El uso de endoscopio largo monocanal o doble canal es recomendada; si la terapia térmica al contacto es utilizada, una sonda grande (10 French) es recomendada. ¶ Sólo omeprazol y pantoprazol han sido evaluados en ensayos clínicos que fueron diseñados para reducir la tasa de úlceras sangrantes repetitivas, cirugías y muerte. ǁEste procedimiento es recomendado solamente para endoscopistas que están familiarizados con eliminaciones de coágulos adherentes. ** Una endoscopia de segunda exploración pre planificada que será realizada dentro de las 24 horas después de la endoscopia inicial no es recomendada. ENFOQUE A LA TERAPIA Un enfoque multidisciplinario con la participación oportuna de un endoscopista entrenado y su asistente es extensamente recomendado. Dicha participación puede implicar horas después de disponibilidad, desde la endoscopia temprana (realizada dentro de las 24 horas después del evento del paciente) es la piedra angular del tratamiento para los pacientes con hemorragia aguda del tracto gastrointestinal superior y puede mejorar ciertos resultados (el número de unidades de sangre transfundidas y la duración de la estancia hospitalaria) para pacientes seleccionados que fueron clasificados como de alto riesgo. La endoscopia temprana también permite la seguridad y el alta de pacientes que han sido clasificados como de bajo riesgo y disminuye el uso de recursos de la atención de salud. Las metas de una endoscopia temprana son determinar la causa de la hemorragia, averiguar el pronóstico y administrar terapia endoscópica, si está indicado. Las recomendaciones del tratamiento se han centrado en las primeras 72 horas después del evento y la evaluación y terapia endoscópica, debido a que este es el período en donde el riesgo de sangrado repetitivo es mayor. Pacientes de alto riesgo Pacientes de alto riesgo deberían ser ingresados al hospital y deberían recibir terapia endoscópica. A ellos deberían hacerles triaje mediante monitorización o enviarles a UCI por las primeras 24 horas de lo que usualmente son al menos 3 días de estancia hospitalaria. Pacientes que tienen úlcera sangrante de alto riesgo determinado en la endoscopia (hemorragia activa o vaso visible no sangrante) deberían someterse a hemostasia endoscópica, un procedimiento que ha demostrado que disminuye la tasa de sangrado repetitivo, la necesidad de cirugía urgente y la mortalidad. Tratamientos endoscópicos contemporáneos incluyen inyecciones (solución salina, vasoconstrictores, agentes esclerosantes, adhesivos de tejidos o una combinación de la misma), terapia térmica (con el uso de métodos de contacto, como electrocoagulación multipolar y sonda de calor o métodos sin contacto, como coagulación plasmática con argón), y terapia mecánica (principalmente clips endoscópicos). (Para más detalles, observar la animación en el Apéndice Suplementario, disponible en el texto completo de este artículo en www.nejm.org.) A. Puntuación de Blatchford En el evento

Puntos

Presión arterial sistólica 100-109mmHg

90-99mmHg

<90mmHg

Nitrógeno ureico en sangre 6.5-7.9mmol/L

8.0-9.9mmol/L

10.0-24.9mmol/L

>/=25mmol/L

Hemoglobina en hombres 12.0-12.9g/dl

10.0-11.9g/dl

<10.0g/dl

Hemoglobina en mujeres 10.0-11.9g/dl

<10.0g/dl

Otras variables en el evento Pulso >/=100

Melena

Sincope

Enfermedad hepática

Daño cardíaco

B. Escala de Rockall Variable

Puntos Edad

Escala

<60 años

60-79 años

≥80 años

Shock

Clínica de

Pulso cardíaco >100 latidos por min.

Rockall

Presión arterial sistólica <100mmHg

Enfermedades concomitantes Escala de

Enfermedad cardíaca isquémica, ICC,

Rockall

otras enfermedades mayores

Completo

Insuficiencia renal, Insuficiencia hepática, Cáncer metastásico.

Diagnóstico endoscópico

Ninguna lesión observada, Mallory W.

Úlcera péptica, Enfermedad erosiva,

Esofagitis Cáncer del tracto gastrointestinal

Hallazgos endoscópicos de sangrado reciente Úlcera con base limpia, puntos

planos pigmentados Sangre en el tracto gastrointestinal

superior, hemorragia activa, vaso visible, coágulos Figura 1. Herramientas de Estratificación de Riesgo para Hemorragia Gastrointestinal Superior. El panel A muestra los principios usados en la Puntuación de Estratificación de Riesgo de Blatchford, cuyo rango va desde 0 a 23, en donde altas puntuaciones indican riesgo alto. El panel B muestra la Escala de Rockall, con valores de puntos asignados para cada tres variables clínicas (edad y la presencia de shock y las enfermedades concomitantes) y dos variables endoscópicas (diagnóstico y hallazgos de sangrado reciente). La Escala de Rockall Completa tiene una puntuación de 0 a 11, en donde altos puntajes indican riesgo alto. Pacientes con la Escala Clínica de Rockall de 0 o con la Escala Completa de Rockall de 2 o menos son considerados de bajo riesgo para sangrado repetitivo o muerte. Para convertir el valor de Nitrógeno Ureico Plasmático a mg/dl, dividir a 0.357.

Todos los métodos de hemostasia endoscópica han demostrado ser superiores a la no intervención endoscópica. Todavía, la adición de un segundo manejo de hemostasia (inyectable, terapia térmica de contacto) a la inyección de epinefrina (en una proporción de 1:10 000 de epinefrina y solución salina) reduce aún más la tasa de sangrado repetitivo, la necesidad de cirugía y la mortalidad, comparado con la inyección de epinefrina sola, que debería ser evitado. Sin embargo, la seguridad de inyectar agentes esclerosantes solos ha sido cuestionado, los agentes esclerosantes solos raramente causan daño tisular serio. Una declaración de consenso recomienda una terapia combinada (inyección de epinefrina para producir vasoconstricción loca, taponamiento del volumen y facilitación para una mejor observación de los vasos sangrantes, seguido de terapia térmica de contacto), pero la superioridad de la terapia combinada a la terapia térmica de contacto sola ha sido cuestionada. La terapia endoscópica en el subgrupo de pacientes de alto riesgo que tienen coágulos adherentes se ha defendido, sin embargo continúa en controversia (Tabla 1). El uso de la terapia mecánica, particularmente los clips endoscópicos, han sido calificados como prometedores. El papel exacto de los clips endoscópicos no está completamente definido, pero datos recientes y un grupo de análisis preliminares sugieren que los clips solos son similares a la terapia térmica sola, a una combinación de inyección y terapia térmica de contacto, y a clips seguidos de inyección. Esta comparación requiere aun más estudios. Es posible que en el futuro, la localización y aparición de una lesión hemorrágica pueda ser determinada con un método endoscópico óptimo. Actualmente, es probable que los endoscopistas usen las técnicas de hemostasia más confortables, ya que todos los métodos han mostrado ser eficaces. Sin embargo, la inyección de epinefrina sola no debería realizarse. El papel exacto de las técnicas de hemostasia endoscópica nuevas y emergentes (incluyendo clips, crioterapia, sutura y dispositivos de grapado) están a la espera de ensayos de clínicos que las impulsen. Varios factores médicos y endoscópicos han sido propuestos como predictores de falla del tratamiento endoscópico en pacientes con hemorragia por ulcera péptica. Entre los que se incluyen historia de enfermedad por ulcera péptica, ulcera hemorrágica previa, presencia de shock como presentación, hemorragia activa durante la endoscopia, ulceras

grandes (> 2mm de diámetro), un vaso sangrante de base (≥ 2mm), y ulceras localizadas en la curvatura menor del estomago o parte posterior o superior de la ampolla duodenal. Planificar una segunda endoscopia dentro de las 24 horas después de la primera terapia endoscopia no está recomendando. A pesar de que el procedimiento mostro ser efectivo en 2 metaanálisis, la tasa prevista de reducción de las repeticiones de hemorragia son limitadas. También, el procedimiento no es costo efectivo cuando la terapia usada es una que lleva a una supresión acida. El repetir la endoscopia ha sido considerada basándose en si hay casos con signos clínicos de hemorragia recurrente o si existe incertidumbre respecto a la efectividad de la hemostasia durante el tratamiento inicial. Pacientes con bajo riesgo Una proporción significante de pacientes son ingresados al hospital con dolor agudo, hemorragia gastrointestinal alta no varicosa con bajo riesgo de tener hemorragias repetitivas o muerte. Los resultados de ensayos aleatorizados y retrospectivos de pacientes que muestren riesgo bajo después de la endoscopia pueden seguirse desde su casa, según lo que mostro la endoscopia inicial. Un resumen de los criterios para el cuidado de pacientes con bajo riesgo que no tienen enfermedad grave se presenta en la tabla 2. Estos pacientes deben ser hospitalizados para observación cuando cumplen con estos criterios. Tabla 2. Criterios de selección propuestos para hospitalización o tratamiento ambulatorio en pacientes con bajo riesgo. Criterios Edad, <60 años Ausencia de inestabilidad hemodinámica, que se define como taquicardia en reposo (pulso, ≥ a 100 latidos por minuto), hipotensión (presión sistólica, < 100mmHg), o cambios posturales (incrementa el pulso a más de 20 latidos por minuto o la presión sistólica se mantiene a mas de 20mmHg), o estabilidad hemodinámica en las 3 horas siguientes la evaluación. Ausencia de enfermedades crónicas coexistentes, (falla cardiaca, EPOC, cirrosis hepática, cáncer sanguíneo, ERC, o ACV) Una hemoglobina mayor de 8 a 10gr/dl después de una adecuada expansión de volumen vascular y sin necesidad de transfusión sanguínea. Estudios de coagulación normal Inicio del sangrado fuera del hospital Presencia de bordes limpios de la ulcera o no evidencia de hallazgos en la primera endoscopia (realizada dentro de las 24 horas después de la presentación) Adecuado soporte en casa con la posibilidad de regresar de inmediato al hospital Algunos criterios usados fueron publicados en estudios que involucraron solo adultos con hemorragia desde ulceras o lesiones no varicosas, hasta síndrome de Mallory W, excluyendo aquellos con varices esofágicas o gástricas, hipertensión portal y tumores del tracto gastrointestinal superior. Tratamiento farmacológico Hace 10 años, el enfoque farmacológico era basado en la disminución de la producción acida usando un inhibidor de la bomba de protones en el tratamiento de pacientes con hemorragia no varicosa del tracto gastrointestinal superior. Datos experimentales mostraron que la acidez gástrica disminuye la formación de coágulos, promueve la disgregación plaquetaria, y favorece la fibrinólisis. Por lo tanto, la inhibición de la acidez gástrica, la elevación del pH gástrico a 6 o más, y el mantenimiento de estas medidas podría promover la estabilidad de los coágulos, disminuyendo la probabilidad de sangrados a repetición. Sin embargo, la meta de mantener un pH gástrico de 6 o más es solo una teoría que no se ha documentado con un poder confiable para la eficacia clínica en el tratamiento de la hemorragia de úlcera péptica. Por otra parte, aunque los datos de ensayos clínicos apoyan el uso de un bolo seguido de una infusión continua de inhibidores de la bomba de protones, los estudios recientes de Norteamérica muestran que incluso una dosis alta, de infusión continua de inhibidores de la bomba de protones no puede sostener un pH intragástrico de 6 o más. El uso de antagonistas de los receptores H 2 de histamina (bloqueadores H2) en pacientes con hemorragia por úlcera péptica no ha dado lugar a una mejora significativa en los

resultados, probablemente por el desarrollo temprano de la tolerancia farmacológica. Los inhibidores de la bomba de protones potentes no inducen taquifilaxia y han tenido resultados clínicos favorables. Recientes metaanálisis mostraron que el uso de inhibidores de la bomba de protones redujo significativamente el riesgo de úlceras con hemorragias reiteradas (odds ratio, 0,40; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,24 a 0,67), la necesidad de cirugía urgente (odds ratio, 0,50; 95% CI, 0,33 a 0,76), y el riesgo de muerte (odds ratio, 0,53; IC del 95%, 0,31 a 0,91) (Fig. 3A y 3B), hallazgos que también han sido confirmados con un ajuste al "mundo real". Sin embargo, la reducción de la mortalidad parece ocurrir sólo en los pacientes con estigmas de alto riesgo que han recibido terapia endoscópica primero, un hallazgo que apoya el uso de tratamiento farmacológico como un complemento pero no un reemplazo para la hemostasia endoscópica en estos pacientes. Existen datos limitados de ensayos clínicos aleatorios en Estados Unidos que han evaluado la terapia con inhibidores de la bomba de protones por vía intravenosa para la hemorragia aguda por úlcera péptica. Un estudio reciente que comparó el uso de inhibidores de la bomba de protones vía intravenosa a alta dosis con los bloqueadores H 2 se detuvo prematuramente debido al complejo seguimiento de los sujetos, y aunque hubo un desbalance a favor del tratamiento con inhibidores de la bomba de protones por vía intravenosa en dosis elevadas, el estudio tuvo el poder suficiente para demostrar que no existe ninguna diferencia estadística entre los dos tratamientos. Además, la vía de dosificación para el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones parece ser importante. Un análisis combinado de 16 estudios aleatorizados y controlados que incluyó a más de 3.800 pacientes sugirió que la carga de bolos intravenosos seguido de una infusión continua de inhibidores de la bomba de protones es más efectiva que la dosificación de bolos por si sola en la disminución de las tasas de resangrado y la necesidad de cirugía. Por lo tanto, es aceptable que se recomienden el uso de un bolo intravenoso de inhibidores de la bomba de protones, seguido de una infusión continua 72 horas después de la hemostasia endoscópica, aunque persiste la controversia en cuanto a la dosis óptima (Tabla 1). El uso intravenoso de inhibidores de la bomba de protones en dosis altas después de la terapia endoscópica también ha demostrado ser más eficaz y menos costoso que los enfoques alternativos en una variedad de entornos clínicos.

La administración de inhibidores de bomba de protones por vía intravenosa a dosis altas, mientras el paciente está esperando la endoscopia no parece tener un efecto en el resultado, a pesar de que su uso puede estar asociado con una disminución significativa de lesiones endoscópicas, en otras palabras, los pacientes que recibieron este tratamiento tienen menos probabilidades de mostrar estigmas de alto riesgo en la endoscopia que los pacientes que recibieron placebo (odds ratio, 0,67; IC del 95%, 0,54 a 0,84). Por lo tanto, estos pacientes tienen menos probabilidades de necesitar terapia endoscópica de hemostasis (19,1% vs. 28,4%, p = 0,007). El costo- efectividad de los inhibidores de bomba de protones para esta indicación sigue siendo un tanto polémica. El uso de inhibidores de bomba de protones por vía oral a dosis altas en Figura 2. Estigmas endoscópicos de hemorragia digestiva por ulcera péptica, clasificación de alto o bajo riesgo. el sangrado de úlcera Lesiones de alto riesgo son aquellas que presentan sangrados activos (Foto A, grado Forrest IA), supuración péptica se ha sanguínea (Foto B, grado IB), vasos sangrantes no visibles (Foto C, grado IIA), o presentan coágulos adheridos demostrado en (Foto D, grado IIB). Lesiones de bajo riesgo son aquellas que presentan puntos planos pigmentados (Foto E, poblaciones asiáticas grado IIC) o bases limpias (Foto F, grado III). que conduce a reducciones en el riesgo de resangrado (odds ratio, 0,24; IC del 95%, 0,16-,36), la necesidad de cirugía (odds ratio, 0,29; IC del 95%, 0,16 a 0,53), y el riesgo de muerte (odds ratio, 0,35; IC del 95%, 0,16-0,74). Sin embargo, estos resultados pueden no ser completamente extrapolables a Norteamérica o poblaciones europeas Figura 3. Efecto de los inhibidores de la bomba de protones en la hemorragia por ulcera péptica. debido a las Los gráficos Forrest muestran la eficacia de la utilización de inhibidores de la bomba de protones en la disminución de las tasas diferencias fisiológicas, de resangrado y cirugía (Panel A), y muerte (Panel B). Las tasas de muerte se muestran para todos los pacientes, asi como para los que han sido objeto de procedimientos de hemostasis endoscópica o no han sido sometidos. Los diamantes representan los perfiles odds ratios (el tamaño de los diamantes es proporcional al número de pacientes), y las líneas horizontales representan los farmacodinámicos intervalos de confianza del 95%. (metabolismo de los inhibidores de bomba de protones a través del citocromo P-450 2C19), y las tasas de prevalencia de la infección por Helicobacter pylori, factores que pueden favorecer el efecto antiácido de la dosis de un inhibidor de bomba de protones en pacientes asiáticos. Se requieren datos adicionales de ensayos clínicos aleatorizados que comparen el uso de inhibidores de bomba de protones por vía intravenosa con la de los inhibidores de bomba de protones orales en poblaciones de pacientes occidentales, ya que las dosis orales altas podrían dar lugar a ahorros significativas de los recursos sanitarios. La somatostatina y su análogo octreotide, inhiben la secreción de ácido y pepsina al mismo tiempo que reduce el flujo sanguíneo de la mucosa gastroduodenal. Sin embargo, estos fármacos no se recomiendan habitualmente en pacientes con hemorragia de úlcera péptica, ya que ensayos controlados aleatorizados han demostrado poco o ningún beneficio atribuible a ellos, ya sea solo o en combinación con un bloqueador de H 2. Por otra parte, no hay datos sólidos para apoyar el uso complementario de estos fármacos tras el tratamiento endoscópico para la hemorragia por úlcera. Cirugía y Radiología Intervencionista La reducción en las tasas quirúrgicas de 6,5 a 7,5% que fue sugerida por 31 metaanálisis y por el registro nacional de datos, mientras que 3 estudios epidemiológicos han sugerido un aumento en la incidencia anual de una cirugía de emergencia 5,2 a 7,0 operaciones por 100.000 habitantes entre 1987 y 1999. Debido a un nuevo conocimiento de la enfermedad por úlcera péptica, el papel de la cirugía ha cambiado notablemente en las últimas dos décadas y ahora se evita la necesidad de una cirugía temprana rutinaria en todos los pacientes con hemorragia digestiva alta aguda. El objetivo de la cirugía de emergencia ya no es para curar la enfermedad, sino más bien para detener la hemorragia cuando la terapia endoscópica no está disponible o ha fallado. El papel de la cirugía selectiva temprana es menos claro, como lo es el abordaje quirúrgico óptimo en los

pacientes con enfermedad aguda. Un análisis de cohortes reciente que compara vagotomía y drenaje con procedimientos de resección y vagotomía sugirió resultados equivalentes. La cirugía es un método eficaz y seguro para el tratamiento de pacientes seleccionados con hemorragia no controlada (es decir, aquellos en los que la estabilización hemodinámica no se puede lograr a través de la reposición de volumen intravascular usando fluidos cristaloides o productos sanguíneos) o pacientes que no pueden tolerar hemorragias recurrentes o empeoramiento de las mismas. Para la mayoría de pacientes con hemorragia persistente por úlcera o resangrado, un segundo intento de hemostasis endoscópica es a menudo eficaz, y resulta en un menor número de complicaciones que la cirugía, y por lo tanto es el enfoque de manejo recomendado. Las excepciones incluyen pacientes con úlceras mayores de 2 cm de diámetro y que tienen hipotensión asociada con episodios de nuevas hemorragias, ya que estos pacientes pueden tener un mayor riesgo para el fracaso de la repetición de hemostasis endoscópica. La angiografía con embolización por catéter proporciona una opción no quirúrgica para pacientes en los que no se ha identificado el lugar de la hemorragia aguda o no se ha controlado por endoscopia. Agentes como Gelfoam, alcohol de polivinilo, pegamentos cianoacrílicos, y las bobinas se utilizan para embolizar lesiones sangrantes. Hay tasas primarias de éxito técnico de 52 a 94%, en sangrado recurrente y un requerimiento de repetir el procedimiento de embolización en aproximadamente el 10% de los pacientes. En los ensayos no controlados, la embolización por catéter ha demostrado reducir significativamente la mortalidad en pacientes con hemorragia digestiva alta, aunque las complicaciones poco comunes incluyen la isquemia intestinal, estenosis duodenal y gástrica secundaria, y el infarto esplénico y hepático. En la mayoría de las instituciones, la intervención radiológica se reserva para pacientes en los que la terapia endoscópica ha fracasado, sobre todo si estos pacientes son de alto riesgo candidatos para la cirugía. Un análisis retrospectivo no mostró diferencias significativas entre el tratamiento con embolización y cirugía en la incidencia de hemorragias recurrentes (29,0% y 23,1%, respectivamente), la necesidad de cirugía adicional (16,1% y 30,8%) y la mortalidad (25,8% y 20,5%), a pesar de una edad más avanzada y mayor prevalencia de la enfermedad cardíaca en el grupo que recibió la terapia de embolización. Aunque la embolización radiológica no siempre puede ser una cura permanente, puede permitir la estabilización del paciente hasta que la terapia más concluyente se realice en función de los conocimientos técnicos disponibles. Si bien la discusión sobre el tratamiento a largo plazo de los pacientes después de la hemorragia por úlcera péptica aguda queda fuera del objetivo de esta revisión, las pruebas y el tratamiento de la infección por H. pylori son consideraciones críticas que deben abordarse. Además, en algunos pacientes, se evalúa la necesidad de un agente AINE o antiagregante plaquetario y, si está indicado tal tratamiento, la coadministración apropiada de un agente gastroprotector es importante. Helicobacter pylori y úlcera gastroduodenal Antecedentes: Enfermedades asociadas a Helicobacter pylori y la úlcera gastroduodenal son condiciones comunes de gran importancia clínica y económica. Existe, entonces, una necesidad de contar con una guía que incorpora el conocimiento científico adquirido en los últimos años y que contenga aspectos específicos de la situación en Alemania tomando en cuenta la epidemiología, el estado de la resistencia, la evaluación de diagnóstico, y tratamiento. Métodos: esta guía de consenso nivel-S3 fue desarrollado de acuerdo con las recomendaciones de la Asociación de Sociedades Científicas Médicas en Alemania- Fue encargada por la Asociación Alemana de Aparato Digestivo y Enfermedades Metabólicas (DGVS) y se preparó en colaboración con otras sociedades científicas. Después se compilaron los términos de búsqueda, se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en las bases de datos de Pubmed y Cochrane. La búsqueda se limitó a los artículos que aparecieron en alemán o inglés desde 2000 en adelante. Resultados: La infección por H. pylori se puede diagnosticar con precisión, ya sea de forma no invasiva (con una prueba de urea en aliento o una prueba de antígeno en heces) o invasiva (con un test rápido de ureasa, por histología, o por cultivo). La úlcera gástrica y duodenal y el linfoma gástrico del MALT son indicaciones absolutas para el tratamiento de erradicación; como indicaciones relativas se incluyen dispepsia funcional, la prevención de cáncer gástrico en personas con factores de riesgo, el inicio del tratamiento a largo plazo con fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), y la aparición de complicaciones gastroduodenales con el uso de AINE o ácido acetilsalicílico (ASA). La terapia de primera línea se compone de un inhibidor de la bomba de protones (IPP) y claritromicina combinada con metronidazol o amoxicilina, dado durante al menos una semana. Conclusión: Esta guía permite el diagnóstico estructurado basado en la evidencia para el tratamiento de la infección por H. pylori y las condiciones asociadas, así como de la enfermedad de úlcera gastroduodenal. Palabras clave: Helicobacter pylori, úlcera gástrica, úlcera duodenal, guía. Después de que el (re) descubrimiento de Helicobacter pylori (H. pylori) en 1983 por Warren y Marshall, se reconoció la importancia de este organismo en la úlcera gastroduodenal. En los años que siguieron, se encontró también que

desempeñaba un papel en la etiología y patogenia del carcinoma gástrico y linfoma MALT, y que se asocia con otras enfermedades del estómago y otros órganos. En vista de la alta frecuencia de enfermedades asociadas a H. pylori, incluyendo la úlcera gastroduodenal, y su gran importancia clínica y socioeconómica, se necesita una guía interdisciplinaria que tenga en cuenta los nuevos conocimientos científicos sobre este tema, así como las consideraciones específicas para Alemania con respecto a la epidemiología, la resistencia a los antibióticos, el diagnóstico, y el tratamiento. Esta guía fue desarrollada por iniciativa de la Sociedad Alemana de Aparato Digestivo y Enfermedades Metabólicas (DGVS) y en colaboración con otras sociedades médicas. Cumple con los criterios metodológicos para una guía basada en la evidencia de nivel 3 (S3) según la definición de la Asociación de las Sociedades Médicas Científicas en Alemania (AWMF). En este breve resumen, se presentan los aspectos prácticos importantes de la epidemiología, evaluación diagnóstica, y el tratamiento de H pylori, asi como las indicaciones para su erradicación recomiendas en la guía. Para más información, se remite al lector a la guía completa, que también contiene referencias bibliográficas de algunas piezas de información cuya fuente no se especifica en este artículo. Métodos El comité organizador reunió a los grupos de expertos, nombrando líderes de grupo, y definiendo siete temas: •

Epidemiologia.

•

Evaluación diagnostica, características, resistencia, y prueba de resistencia.

•

Indicaciones para el tratamiento de la infección por H. pylori en enfermedad benigna.

•

Prevención y tratamiento de la enfermedad neoplásica del estomago (linfoma de células B de la zona marginal MALT, carcinoma gástrico).

•

Tratamiento de la infección por H. pylori.

•

Consideraciones especiales en niños y adolescentes infectados por H. pylori.

•

Úlcera gastroduodenal que no está asociada a infección por H. pylori.

Un grupo de trabajo se estableció en el Hospital Charité (Berlín) en el marco de la red de competencia sobre las enfermedades intestinales inflamatorias crónicas (miembros: W. Höhne, J. Hoffmann, J. Preiss). Los miembros de este grupo de trabajo llevaron a cabo un taller en el que instruyeron a los participantes de los grupos de trabajo sobre cada uno de los temas mencionados anteriormente y los procedimientos adecuados para la elección de los términos de búsqueda y la realización de búsquedas de la literatura. Las búsquedas se llevaron a cabo en las bases de datos Pubmed y Cochrane. Se limitaron a las publicaciones en Inglés o alemán que habían aparecido desde 2000 (guías de ensayo, revisiones sistemáticas, aleatorizados controlados y estudios observacionales) en adelante. Los especialistas en informática estaban disponibles para ayudar con la generación de los diccionarios de consensocompatible. La búsqueda en la literatura en los términos elegidos produjo casi 20 000 artículos. El diagrama de flujo de la Figura 1 muestra, a modo de ilustración, el método que se utilizó para seleccionar los artículos para la evaluación del grupo I, "epidemiología." La búsqueda de literatura y suplementos finalmente cedieron 490 artículos seleccionados, sobre esta base los líderes de grupos formularon las preguntas que deben abordarse. Estas fueron respondidas en los grupos de trabajo individuales, con lo que el catálogo final de preguntas se hizo accesible a Internet para su posterior procesamiento por todos los participantes de referencia (técnica Delphi). Los líderes de grupo hicieron recomendaciones para la formación de un consenso en base a las respuestas que se habían recibido del catálogo de preguntas, y se discutieron y revisaron en los grupos de trabajo individuales en el primer día de la conferencia. A partir de entonces, se presentaron las

través

recomendaciones de consenso para una votación a través de TED (Tele-Dialogo, un procedimiento de tele-voto) (tabla 1). En general, la fuerza de la evidencia determinó el grado de recomendación (tabla 2). En algunos casos en los que se pensaba que era apropiado, la conferencia de consenso optó sin embargo por hacer que el grado de recomendación ya sea mayor o menor a la fuerza de la evidencia sea implicada por sí sola.

Situación epidemiológica en Alemania La bacteria gram- negativa H. pylori es un patógeno obligado que coloniza la mucosa gástrica e induce una gastritis crónica activa tipo B. Condiciones que luego pueden afectar el tejido y provocar la enfermedad de úlcera gastroduodenal, carcinoma distal (no cardiaco) gástrico, linfoma de células B de la zona marginal MALT, (tejido linfoide asociado a la mucosa) (A, fuerte consenso). La situación epidemiológica en Alemania se caracteriza por lo siguiente: •

Un incremento de la tasa de infección por edad: 5% de niños y 30% de adultos son infectados por H. pylori.

•

Un marcado incremento de la tasa de infección de inmigrantes (36% a un 86%)

•

Una disminución en las tasas de infección en las últimas décadas, y también proyectada hacia el futuro

•

Adquisición de la infección durante la niñez a través de miembros de la familia infectados gástrica- oral, y fecal- oral

•

Transmisión

•

Infecciones recurrentes en adultos (1% por año)

oral-

oral,

La vacunación u otras medidas preventivas contra H. pylori no están disponibles actualmente. Diagnostico de la infección por H. pylori La infección por H. pylori se puede diagnosticar ya sea directamente (por la demostración del organismo o de fragmentos del mismo) o indirectamente (medición de la ureasa, detección de anticuerpos). Se pueden utilizar tanto las técnicas diagnósticas invasivas y no invasivas (A, fuerte consenso). Todos los métodos invasivos se basan en la endoscopia y la adquisición de muestras de biopsia. Las diversas pruebas tienen una alta sensibilidad y especificidad (tabla 3) pero los resultados falsos positivos y falsos negativos siguen siendo posibles. El primero puede ser debido a la colonización bacteriana de la boca, garganta o estómago, mientras que el segundo puede verse en los casos de hemorragia digestiva alta aguda, o cuando la colonización bacteriana es de baja densidad como consecuencia de la resección gástrica parcial o por el tratamiento supresivo para H. pylori. Criterios para un diagnóstico confiable La selección de una prueba para demostrar la infección por H. pylori depende de la pregunta que se hace, así como de la indicación. Cuando se realiza una endoscopia, un test rápido de ureasa combinado con la histología es una opción. Este procedimiento implica la toma de una biopsia del espécimen una del antro y otra del cuerpo del estómago para la prueba rápida de ureasa, y después de otras dos muestras de cada uno de estos sitios para histología. Por lo tanto, cumple con el requisito de dos resultados positivos de la prueba para el diagnóstico de presencia de H. pylori (C, fuerte consenso). La única excepción a esta regla es la úlcera

duodenal, para la cual un único resultado positivo de la prueba es suficiente para la toma de decisiones terapéuticas, en vista de la alta prevalencia de H. pylori en esta enfermedad. La Histología tiene la ventaja principal de que no sólo revela la presencia del organismo, sino que también provee información sobre el patrón de distribución y la actividad de la gastritis. El cultivo es 100% específico, pero relativamente incomodo y costoso, debido a que las muestras de biopsia deben enviarse a un laboratorio de microbiología en un medio nutritivo especial. Por lo tanto, el cultivo se realiza por lo general sólo cuando se necesita la prueba de resistencia. Si la prueba rápida de ureasa y la histología proporcionan resultados discordantes, se realiza una prueba de antígeno en heces o la prueba de urea en aliento con anticuerpos. Las pruebas serológicas son una base inadecuada para la toma de decisiones terapéuticas, ya que no pueden diferenciar las infecciones anteriores de infecciones persistentes que requieren tratamiento. Se debe prestar atención al intervalo de tiempo mínimo entre cualquier tratamiento supresivo previo para H. pylori y el rendimiento de la prueba: Dos semanas después del tratamiento con inhibidores de la bomba de protones y cuatro semanas después de la terapia de erradicación o antibióticos por otras indicaciones (C, de consenso). No está claro si los antagonistas del receptor H2 también disminuyen la sensibilidad de la prueba. Desde el diagnóstico hasta el tratamiento Los pasos necesarios a partir del diagnóstico con los métodos descritos anteriormente para el tratamiento se resumen en la Figura 2.

En primer lugar, se debe determinar si una evaluación diagnóstica para H. pylori está indicada y si la terapia de erradicación estaría indicada en caso de un resultado positivo (D, fuerte consenso). Si es así, la presencia de infección siempre debe demostrarse antes de iniciar el tratamiento (D, consenso). Una vez que la infección se ha diagnosticado, el tratamiento de primera línea empírica se inicia (excepto en los niños). Esto es posible en Alemania a causa de la situación de la resistencia favorable, lo que nos permite esperar el éxito terapéutico en aproximadamente el 90% de los casos. Si la erradicación exitosa se confirma después del intervalo mínimo de tiempo necesario entre el final del tratamiento y la prueba, las pruebas de seguimiento rutinario para H. reinfección pylori no son necesarias (B, fuerte consenso). Si la bacteria no se ha erradicado, el curso de un tratamiento adicional depende de la endoscopia. Si se realiza la endoscopia, las FIGURA 2 biopsias deben tomarse para el cultivo y pruebas de resistencia (B, conformidad de la Indicación para erradicación de H. No hay prueba tratamiento mayoría). Esto hace que sea posible el pylori de H. pylori de segunda línea que se dará de acuerdo con el patrón de resistencia y sensibilidad específico del paciente. Si no se realiza la endoscopia, el tratamiento de segunda línea se da Prueba para H. pylori empíricamente; si esto también falla para erradicar el Tratamiento empírico de primera organismo, a línea (excepto en niños) continuación, la endoscopia con biopsia para cultivo y Erradicación No necesario pruebas de exitosa? seguimiento sensibilidad es obligatoria (B, el consenso). Tratamiento para la infección por H. pylori El tratamiento inicial para la infección por H. pylori debería consistir en una terapia triple con un inhibidor de la bomba de protones (IBP), claritromicina, y metronidazol o amoxicilina, semana (A, conceso fuerte) (tabla 4).

Indicado seguimiento por endoscopia

Segunda línea de tratamiento empírico/ basado en la sensibilidad y resistencia encontrados

No necesario seguimiento

Erradicación exitosa

Tercera línea de tratamiento empírico/ basado en la sensibilidad y resistencia encontrados

Prueba de resistencia Prueba de resistencia obligatoria

suministrados por al menos 1

Tratamiento seguido (IBP y amoxicilina por 5 días, seguido de IBP, claritromicina, y un derivado de imidazol por 5 días) u otros tipos de tratamiento como la terapia cuádruple son una alternativa (A, decisión mayoritaria). Los datos sobre el tratamiento seguido fueron, sin embargo, obtenidos en países con tasas incomparablemente más altas de resistencia a claritromicina y por lo tanto no reflejan la probabilidad de éxito de este tratamiento en Alemania. Otra razón por la cual el tratamiento secuencial no puede ser recomendado es el complejo modo de administración. Es un hecho que la importancia práctica de la reducción previa de la acidez gástrica con un IBP no ponga en peligro el éxito de erradicación de H. pylori, y por lo tanto antibióticos por vía intravenosa no son necesarios para los pacientes en unidades de cuidados intensivos que tienen úlceras sangrantes (A, fuerte consenso). La tasa de complicaciones graves debería ser inferior al 5% (D, el consenso), ya que de hecho aquí se indica el tratamiento de primera línea. Casi todos los efectos secundarios se deben únicamente a los antibióticos utilizados. La segunda línea de tratamiento se debe administrar de acuerdo a las determinaciones de resistencia y sensibilidad, no empíricamente. Figura 3 numera los protocolos que son disponibles para el tratamiento empírico de segunda línea. Se debe prestar atención a una posible inducción de resistencia a los antibióticos y a las intolerancias

individuales o alergias que los pacientes quizá puedan tener (B, consenso fuerte). Por otra parte medidas acompañantes que marquen el incremento de las posibilidades de éxito deberían ser meticulosamente aplicadas. La PPI, inhibidor de la bomba de protones, esomeprazol 20mg, lansoprazol 30mg, omeprazol 20mg, pantoprazol 40mg, rabeprazol 20mg Fármacos de primera línea para el tratamiento de la infección por H. pylori tercera línea de tratamiento está indicada siempre en base a la prueba de resistencia.

Consideraciones especiales en niños y

adolescentes

Respecto a la infección por H. pylori, los niños y adultos dieren en algunos aspectos, que se discuten en detalle en la guía. Prácticamente se hace énfasis en 2 aspectos importantes aquí: una estrategia de “diagnóstico y tratamiento” es inapropiada para los síntomas de niños y adolescentes (C, consenso). La sensibilidad de los especímenes tomados en la biopsia gástrica debería ser establecida antes de la implementación del primer tratamiento, y la terapia de erradicación que se va a usar deber ser escogida en base a los resultados obtenidos (B, consenso fuerte). Indicaciones erradicación

para

terapia

Las indicaciones para la terapia de erradicación pueden ser absolutas, o relativas. En la guía, la posición de la recomendación a continuación se indica mediante un verbo auxiliar: a H. pylori ya sea "debe", "debería", "puede", o "no debería" ser erradicado. La tabla 5 contiene un resumen de las indicaciones junto con los correspondientes grados de recomendación, los puntos fuertes de consenso, y observaciones especiales. Hay tres grupos principales de condiciones en las que hace falta una decisión acerca de la terapia de erradicación: •

Enfermedades gastroduodenales

•

Uso continuo de fármacos antiinflamatorios no esteroidales y ácido acetilsalicílico

•

Enfermedades extra gástricas

Algunas características especiales de las indicaciones están comentadas en la tabla 5. La recomendación más común y basada en la evidencia para la terapia de erradicación es la úlcera péptica. Si la úlcera está presente y es gástrica o duodenal, o el paciente tiene historia conocida, la terapia de erradicación siempre debería ser implementada. En la dispepsia funcional, hay 2 situaciones diferentes que deben distinguirse. En la estrategia “diagnosticotratamiento” la demostración no invasiva de infección por H. pylori seguida de terapia de erradicación sin ningún tipo de evaluación endoscópica en pacientes con síntomas de dispepsia, es inapropiada al inicio de la terapia. La terapia de erradicación se puede realizar, sin embargo, si otras causas de dispepsia se han descartado por endoscopia. De acuerdo con el estudio alemán ELAN, el número necesario a tratar (NNT) en esta situación es de 15.

Los fármacos tradicionales como AINES y ASA son reconocidos como factores ulcerogénicos que afectan la toma de decisiones terapéuticas cuando los pacientes tienen infección por H. pylori. Las consideraciones incluyen: •

Si se planifica el tratamiento a largo plazo con estos medicamentos (es decir, por más de 4 semanas) o ya está en marcha

•

Si hay algún factor de riesgo adicional para los efectos secundarios gastrointestinales (Tabla 5)

•

Si el paciente está tomando AINES, ASA, o ambos

•

Si estos medicamentos han causado complicaciones, como hemorragia digestiva alta.

Tratamiento del paciente con un IBP, la erradicación de H. pylori se considera que efecto preventivo mayor que la erradicación de H. pylori por sí solo y se indica ("puede" o "debe" realizarse) en ciertas situaciones que se enumeran en la Tabla 5.

Nuevos conocimientos científicos desde la emisión de la guía

Opciones de tratamiento empírico de además de tiene un segunda línea luego de la falla del tratamiento de primera línea. Duración del tratamiento 10 días (14 días para el tratamiento doble.

La guía contiene una recomendación opcional para la erradicación de H. pylori, prevención del carcinoma gástrico en personas con riesgo. Esta última categoría incluye a pacientes con gastritis y familiares de primer grado con cáncer del cuerpo del páncreas o con carcinoma gástrico. El efecto de la prevención del cáncer con la erradicación bacteriana es mayor cuanto más temprano se proporciona el tratamiento. Una vez que la atrofia o metaplasia intestinal se ha desarrollado, se puede haber llegado a un punto sin retorno. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado en Japón, la erradicación de H. pylori se encontró también que se puede prevenir el desarrollo de carcinomas de manera significativa en los pacientes que habían sido sometidos a resección endoscópica de un carcinoma gástrico temprano (odds ratio 0,353, 95% intervalo de confianza 0,161 hasta 0,775).

La guía contiene una recomendación sobre los medicamentos IBP los cuales se deben dar a los pacientes que tomaban ASA y clopidogrel de forma simultánea, ya que esta combinación se ha demostrado que aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Esta recomendación, sin embargo, necesita ser modificada a la luz de los datos más recientes. Dos estudios de cohorte retrospectivos publicados en 2009 demostraron que la combinación de clopidogrel y un IBP eleva el riesgo cardiovascular. En vista de este hallazgo, y con la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), una "carta" (información de seguridad urgente) se envió, afirmando que "la información sobre los productos de todos los medicamentos que contienen clopidogrel debe ser corregido para desalentar el uso concomitante de IBP y clopidogrel a menos que sea absolutamente necesario". La explicación teórica de este

hallazgo puede radicar en el hecho de que una de estas dos sustancias se activa, y la otra se metaboliza, por el citocromo P450 subtipo (CYP2C19). Sin embargo, dos de los tres análisis de los datos post hoc aleatorizados (E2-E5) han fallado en demostrar cualquier efecto negativo de la IBP. La decisión de utilizar un IBP junto con clopidogrel en un paciente debe hacerse con prudencia y sobre la base del riesgo gastrointestinal individual. Una declaración de sobre este tema a partir de los gastroenterólogos y cardiólogos sería deseable, en vista de la importancia del problema y el gran número de pacientes cardíacos afectados por ella. Tabla 5 Indicaciones para el tratamiento de H. pylori Indicación absoluta

Indicación relativa

“Debe ser “debería ser “podría erradicado” erradicado” erradicado”

No indicado

Fuerza de recomendacio “no debería ser consenso ser erradicado”

lcera péptica, complicada o no omplicada, actualmente es prioridad

nfoma gástrico MALT, estadio I/II

ispepsia funcional iferencial)

(

diagnostico

ispepsia funcional (no examinada dg- tto”

Gastritis asintomática

nfermedad de menetier

astritis linfocitica

rofilaxis en pacientes con riesgo de arcinoma gástrico

erapia con AINES terminada antes en acientes con factores de riesgo

ratamiento actual largo con AINES

angrado digestivo alto debido a AINES

ratamiento antiguo con ASA

angrado digestivo alto debido a ASA

D X

B B

urpura trombocitopenica idiopática

eficiencia de hierro, anemia o causa esconocida

Opciones para el tratamiento de infecciones en niños por especies de shigella resistentes La infección debido a especies de shigellacontinúa siendo un importante problema de salud pública, especialmente en países en desarrollo donde es la causa más común de diarrea sanguinolenta. En EEUU 10,000 a 15.000 casos de shigelosis son reportados cada año en adultos y niños. Datos de vigilancia en EEUU del 2004 han demostrado un

incremento de especies de shigella resistentes al tratamiento antibiótico de primera línea como son ampicilina y trimetropim- sulfametoxazol, con un 37% aproximadamente de colonias resistentes a ambos fármacos. Debido a que el 69% de infecciones por shigella ocurren en niños menores de 5 años, es muy importante tener disponibilidad de una alternativa antibiótica diferente a la de primera línea para este tipo de pacientes. La asociación americana de pediatría (AAP) recomienda cefixima, ceftriaxona, azitromicina, y fluroquinolonas, como antibióticos alternativos para el tratamiento de infecciones por shigella en niños. Este artículo revisara la microbiología, susceptibilidad, eficacia y seguridad de los antibióticos alternativos en relación con el tratamiento de las infecciones por especies de Shigella en los niños, y tratará de definir el papel de cada uno de estos agentes en la población pediátrica. PALABRAS CLAVE: antibióticos, niños, infección, shigella CASO DE ENSEÑANZA Una niña afroamericana de 6 años, con 21kg llega al hospital con fiebre, vomito, dolor abdominal, y diarrea sanguinolenta por más de 24 horas. La paciente no tiene antecedentes médicos de importancia, pero ha estado en contacto con sus compañeros de clases quienes han sido diagnosticados recientemente con un cuadro clínico similar. La paciente se ha sentido bien hasta 24 horas antes de ir al hospital, y con el tiempo ha ido desarrollando fiebre (sobre los 102 0F en casa), dolor abdominal, vomito (4 ocasiones durante las 24 horas), y múltiples evacuaciones diarreicas sanguinolentas (6 veces durante las 24 horas). También se quejó de disminución del apetito e ingesta de líquidos limitada en las últimas 24 horas. La mañana de la visita a emergencia, la madre encontró a la niña acostada en el piso del baño en posición fetal intentandoaliviar el dolor abdominal. La paciente fue observada caminado por el centro de salud sosteniendo su abdomen. El examen físico nos indica un buen desarrollo y nutrición en niños con angustia moderada. La temperatura oral era de 101.9 0F, y el resto estaba normal excepto por un dolor moderado por encima y por debajo del ombligo. La paciente fue transferida al departamento de emergencias para realizar pruebas diagnosticas que descarten apendicitis o abdomen agudo. Se administro líquidos intravenosos, fue sometida a una TC (sin hallazgos de importancia), y se analizo una muestra de heces. El análisis microbiológico de las heces, encontró células sanguíneas blancas y rojas. La reciente enfermedad que se determino en sus compañeros fue debido a un brote local de una especie de shigella que mostraba resistencia a los antibióticos. Por lo tanto, estos niños fueron empíricamente prescritos con suspensión de azitromicina 12 mg/kg (250mg) el primer día seguido de 6 mg/kg (125mg)diarios por los siguientes 4 días. Algunos días después, los resultadosdel coprocultivo revelaron Shigellasonnei del grupo D que mostraba susceptibilidad intermedia para ampicilina (CIM 16ug/ml), resistencia a trimetropim- sulfametoxazol (TMP-SMX) (CIM ≥ 16/304ug/ml) y susceptibilidad a ciprofloxacina (CIM ≤ 0.25ug/ml). La paciente fue evaluada con el seguimiento de sus visitas al pediatra por varias semanas después, y se encontró una mejoría clínica de su infección. DISCUSIÓN Shigella es una bacteria gram- negativa facultativa de la familia de enterobacterias que se dividen en 4 especies basados en sus diferencias biológicas y serológicas, denominadas, Shigelladysenteriae (serogrupo A), Shigellaflexneri (serogrupo B), Shigellaboydii (serogrupo C), y Shigellasonnei (serogrupo D). La infección debida a S. sonnei es más frecuentemente asociada una enfermedad relativamente leve manifestada por diarrea sanguinolenta o acuosa, mientras que la infección debida a S. dysenteriae tipo 1 está asociada con una infección más severa y resistencia antimicrobiana. Las infecciones porshigellason un problema importante de salud pública, especialmente en países en desarrollo con suministros de agua no seguros e inadecuado saneamiento, donde permanecen como la causa más común de diarrea sanguinolenta en todo el mundo. Aproximadamente 10.000 a 15.000 casos de shigelosis son reportados cada año en US, que ocurre principalmente en los niños que asisten a centros diurnos de cuidado, los trabajadores migrantes, los viajeros a países en desarrollo, las personas institucionalizadas, y los hombres homosexuales. El mecanismo principal de transmisión de shigella es el contacto directo con personas infectadas o el comer alimentos contaminados o beber agua contaminada, se requiere la ingestión de alrededor de 10 a 200 organismos para adquirir la infección. Shigella primero infecta la mucosa del colon, produciendo un amplio espectro de síntomas clínicos variando desde una diarrea acuosa de corta duración hasta una shigelosis disentérica manifestada con fiebre, dolor abdominal, o cólicos, heces mucosas sanguinolentas, y tenesmo. Adicionalmente una colitis inflamatoria puede ocurrir cuando shigella invade intensamente el colon distal. La clínica compuesta por síntomas como fatiga, fiebre y malestar usualmente aparece después de 1 o 2 días de ingerir los organismos, que luego progresan a una diarrea acuosa y en algunos casos disentería. El manejo de pacientes con infección debido a shigella incluye la reposición de líquidos y electrolitos perdidos, administración empírica apropiada de terapia antiinfecciosa, y microscopia de rutina con coprocultivo. La microscopia de rutina y el coprocultivo ayudan a distinguir la infección por shigella de otras causas de diarrea sanguinolenta, y proveen información de la susceptibilidad antimicrobiana. Aunque la diarrea infecciosa debido a shigella es autolimitada en algunos casos, algunos expertos creen que los pacientes con coprocultivos positivos para shigella deberían ser tratados por el corto periodo de duración de los síntomas clínicos y disminuir la excreción fecal del organismo para minimizar la transmisión.

Por lo tanto, en niños con sospecha de infección por shigella, la terapia antibiótica empírica es usualmente administrada mientras se espera los resultados del coprocultivo y susceptibilidad. Algunos pacientes experimentan a menudo un alivio de los síntomas antes de que los resultados estén disponibles. Debido a la aparición de especies de shigella resistentes a la típica primera línea de antibióticos como ampicilina y TMP- SMX, la terapia antimicrobiana empírica ahora debe seleccionarse en base a los patrones de circulación local de especies de shigella susceptibles. Desde 1999, el sistema nacional de monitorización de resistencia antimicrobiana (NARMS), apoyado en el centro de prevención y control de enfermedades (CDC), ha estado realizando anualmente una vigilancia antimicrobiana entre las bacterias entéricas presentadas por los laboratorios estatales de salud pública que participan en los US. Durante el 2003 y 2004, 810 cepas de shigella fueron aisladas de niños y adultos enviados de NARMS para realizar pruebas de susceptibilidad antimicrobiana en agares de microdilución para la determinación de CIM. La mayoría de las cepas eran de coprocultivos, con shigellasonnei representando un 83% de las especies de shigella analizadas. La tasa de resistencia de estas especies de shigella para varios agentes antimicrobianos es detallada en la tabla 1. La resistencia a los antibióticos de primera línea como ampicilina y TMP- SMX sigue siendo alta (77.8% y 51.4% respectivamente), mientras que la resistencia para fluroquinolonas, cefalosporinas de tercera generación, y gentamicina sigue siendo baja. Al examinar los perfiles de resistencia de las especies de Shigella aislados, el 33,7% de cepas mostro resistencia a la ampicilina y TMP-SMX en 2003, mientras que el 37,8% de cepas mostro resistencia a ambos antimicrobianos en el año 2004. Estos datos recientes aumentan la conciencia sobre la aparición de resistencia a los antimicrobianos en las especies de Shigella, y apoya la necesidad de una vigilancia continua de los aislados clínicos para asegurar un tratamiento antibiótico adecuado que se pueda utilizar en el tratamiento de la infección. A la luz de la emergente resistencia a los agentes estándar de primera línea como ampicilina y TMP-SMX, la AAP actualmente recomienda realizar pruebas de susceptibilidad antimicrobiana a todas las cepas clinas de shigella. Sin embargo los antibióticos que son actualmente recomendados por el Instituto de estándar clínico y de laboratorios (CLSI) para la presentación de informes de rutina de susceptibilidad en cepas aisladas de heces de especies de Shigella incluyen ampicilina, una fluroquinolona (ciprofloxacina o levofloxacina) y TMP-SMX.CLSI advierte a los laboratorios no reportar resultados paraaminoglucósidos o cefalosporinas de primera y segunda generación y cefamicinas porque estos fármacos a menudo son susceptibles in vitro, pero no son efectivos in vivo. Los puntos de corte del CLSI, CIM y de difusión en disco para los agentes recomendados antes mencionados (y otras drogas con potencial para usarse como cefalosporinas de tercera generación) que deberían usarse para interpretar la susceptibilidad de shigella están listados en la tabla 2. Debido a que la mayoría de infecciones por shigella ocurren en niños menores de 5 años, especialmente en niños que están en centros de atención infantil, es muy importante que estén disponibles alternativas para ampicilina y TMP-SMX en el tratamiento de infecciones por shigella en esta población. En el pasado, la AAP recomendó ampicilina o TMP-SMX para el tratamiento de infecciones por Shigella en pacientes pediátricos con otros agentes como azitromicina, fluroquinolonas, ceftriaxona, y cefixima recomendados como terapias alternativas en los niños con infección por cepas resistentes a la ampicilina o TMP- SMX. Sin embargo, debido a la creciente aparición de resistencia, la AAP recomienda ahora ceftriaxona, ofluroquinolona (ciprofloxacina o levofloxacina), o azitromicina para el tratamiento de las infecciones por Shigella en pacientes pediátricos en los que la susceptibilidad es desconocida o una cepa resistente a ampicilina o TMP-SMX ha sido aislada. Además, la Organización Mundial de la Salud recomienda actualmente ciprofloxacina para todos los pacientes con diarrea sanguinolenta, independientemente de la edad, con ceftriaxona como agente alternativo en adultos y niños, y azitromicina como agente alternativo en adultos para el tratamiento de cepas de Shigella que son resistentes a la ciprofloxacina.Sin embargo, Actualmente se está evaluando la eficacia de la azitromicina en el tratamiento de infecciones por Shigella, y la seguridad de las fluroquinolonas en niños.Además, el ácido nalidíxico se ha recomendado como un agente alternativo para el tratamiento de las infecciones por Shigella, pero ya no está disponible en US. Tabla 1. Porcentaje de cepas de shigella resistentes a los agentes antimicrobianos en US, 2003.2004 Porcentaje de resistencia Prueba de agentes antimicrobianos 2003 2004 (CIM punto de corte para la interpretación de n= 495 n=315 resistencia)* Aminoglucósidos 0% Amikacina 0% (CIM ≥ 64ug/ml) 0% Gentamicina 0% (CIM ≥ 16ug/ml) 61.0% Estreptomicina 57.0%

(CIM ≥ 64ug/ml) Aminopenicilinas Ampicilina (CIM ≥ 32ug/ml) Amoxicilina-clavulanato (CIM ≥ 32ug/ml)

79.4%

77.8%

1.4%

1.6%

9.3%

No probado

0.3%

Quinolonas Ácido nalidíxico (CIM ≥ 32ug/ml) Ciprofloxacina (CIM ≥ 4ug/ml)

1.0%

1.6%

Sulfonamidas Sulfametoxazol (CIM ≥ 512ug/ml) Trimetropim- sulfametoxazol (CIM ≥ 4/76ug/ml)

33.9%

52.4%

38.6%

51.4%

29.1%

49.2%

8.5%

14.9%

No probado

Cefalosporinas Cefalotina (CIM ≥ 32ug/ml) Cefoxitina (CIM ≥ 32ug/ml) Ceftriaxona (CIM ≥ 64ug/ml)

Tetraciclinas Tetraciclina (CIM ≥ 16ug/ml) Misceláneos Cloranfenicol (CIM ≥ 32ug/ml) Azitromicina (no existe punto de corte) CIM. Concentración inhibitoria mínima

CEFALOSPORINAS PARA LA INFECCIÓN POR SHIGELLA Las cefalosporinas han demostrado una eficacia variable para el tratamiento de infecciones porShigella. Cefalosporinas de primera y segunda generación y las cefalosporinas orales parecen ser menos eficaces que las cefalosporinas de tercera generación, a pesar de una aparente sensibilidad in vitro de las cepas infectantes. La cefixima es una cefalosporina oral de tercera generación que ha demostrado eficacia variable en el tratamiento de la shigelosis en niños y adultos. Ashkenazi llevó a cabo un estudio doble ciego que evaluó la eficacia clínica y bacteriológica de 5 días de tratamiento concefixima oral versus TMPSMX en eltratamiento de la shigelosis infantil. Setenta y siente niños de 6 meses a 16 años fueron asignados al azar para recibir la cefixima 8 mg/kgpor vía oral diarios divididos en 2 dosis diarias iguales (máximo 400mg al día) o TMPSMX 10/50 mg/kg por vía oral diarios divididos en 2 dosis iguales diarias (máximo 320mg de TMP y 1600mg de SMX) durante 5 días. Tabla 2. Recomendaciones de la CLSI para las pruebas de susceptibilidad. Interpretación y reportes de rutina sobre colonias de shigella. * Antimicrobiano Recomendado para la Punto de corte, CIM recomendada para notificación de rutina de determinar la susceptibilidad (ug/ml)

susceptibilidad Resultados en aislamientos fecales

Amikacina

≤16

≥ 64

Amoxicilina- clavulanato

≤ 8/4

≥ 32/16

Ampicilina

≤8

≥ 32

Azitromicina

Cefoxitina

≤8

≥ 32

Ceftriaxona

≤8

≥ 64

Cefalotina

≤8

≥ 32

Cloranfenicol

≤8

≥ 32

Ciprofloxacina

≤1

≥4

Gentamicina

≤4

≥ 16

Acidonalidixico

≤ 16

≥ 32

Estreptomicina

Sulfametoxazol

≤ 256

≥ 512

Tetraciclina

≤4

≥ 16

Trimetropim- sulfametoxazol

≤ 2/238

≥ 4/76

No figuran

CLSI, Institución de estándares Clínicos y de laboratorio; [R], resistente; [VS], susceptible *Datos de CLSI

S sonnei representaba el 81% de las especies deShigella aisladas tratadas con cefixima y sólo 7 (18%) cepas del grupo fueron tratadas con TMP-SMX, presentaron susceptibilidad al antibiótico utilizado en las pruebas de difusión en disco. Sobre la cura clínica se obtuvo en 34 de 38 (89%) niños tratados con cefixima comparados con 14 de 39 (36%) niños tratados con TMP-SMX (P=.001). Sin embargo, al evaluar las tasas de curación clínica en base a la susceptibilidad a TMP-SMX, no hubo diferencias entre las tasas de curación clínica en los niños que recibieron cefixima (89%) y los que recibieron TMP-SMX y tenía infección debido a organismos susceptibles a TMP-SMX(86%). En general, la erradicación bacteriológica se logró en 28 de 36 (78%) pacientes en el grupo de cefixima en comparación con 13 de 37 (35%) en el grupo de TMP-SMX. Al evaluar las tasas de erradicación bacteriológica basados en la susceptibilidad a TMP- SMX, no se observo diferencia entre los niños que recibieron cefixima y los que recibieron TMP-SMX que tenían infección por un organismo sensible a TMP-SMX (78% frente a 100%, respectivamente).La recaída bacteriológica se observó en un paciente de cada grupo. Los niños tratados con TMPSMX que tenían infección por un organismo resistente a TMP-SMX experimentaron una mayor duración de los síntomas y experimentaron menores tasas de erradicación bacteriológica que los niños en el grupo sensible acefiximao TMP-SMX.Los autores concluyeron que la cefixima es una opción de tratamiento potencialmente viable para la gestión de la shigelosis en niños. En un estudio abierto, prospectivo, aleatorizado llevado a cabo en Paraguay,se comparó la eficacia de los 5 días de cefixima oral (8mg/kg diarios (máximo 400 mg)) con 5 días de azitromicina por vía oral (12mg/kg [máximo 500mg] en el primer día y 6mg/kg al día [250mg máxima] durante 2 a 5 días) en el tratamiento de la shigelosis en 75 niños de 6 meses a 5 años.El 87% de los niños tenían infección por S flexneri, y todos los aislamientos fueron sensibles a ambos fármacos del estudio. El éxito clínico se observó en el 93% de los niños tratados con azitromicina en comparación con el 78% de los niños tratados con cefixima. Se observaron 9 fracasos clínicos, 7 ocurrieron en los niños que recibieron cefixima; una recaída clínica se observó en un paciente que recibió azitromicina. La erradicación

bacteriana se logró en 93% de los niños tratados con azitromicina en comparación con 59% en los pacientes tratados con cefixima. Los autores concluyeron que la cefixima fue inferior a la azitromicina en términos de respuesta clínica y la erradicación bacteriana de infecciones por Shigella en los niños, posiblemente debido al aumento del aislamiento de S flexneri como una causa de infección en este estudio, que se asocia a menudo con una infección más grave que otras especies. Salam y sus colegas evaluaron la eficacia de cefixima y pivmecilinam en el tratamiento de la shigelosisen el adulto. 30 hombres de Bangladesh con disentería aguda debido a Shigella fueron aleatorizados para recibir 400mg diarios de cefixima vía oral durante 5 días o 400mg por vía oral de pivmecilinam cada 6 horas durante 5 días.El estudio se terminó antes de tiempo después de un análisis intermedio de los primeros 30 pacientes evaluados, reveló una diferencia significativa en las tasas de curación clínica y bacteriológica entre los dos grupos de tratamiento, a pesar de la susceptibilidad in vitro de todas las especies Shigella aislados a ambos fármacos del estudio.La curación clínica se observó en el 100% de los pacientes que recibieron pivmecilinam en comparación con sólo el 53% en los pacientes que recibieron cefixima (P=0,006), mientras que el éxito bacteriológico se observó en el 87% de los pacientes que recibieron pivmecilinam en comparación con sólo el 40% en los pacientes que recibieron cefixima (P =0,006).Las tasas de curación clínica y bacteriológica disminuidos de cefixima no difieren en función de las especies de Shigella aisladas (50% de los aislados fueron S dysenteriae tipo 1). Los autores concluyeron que la cefixima fue marcadamente menos eficaz que pivmecilinam en el tratamiento de la shigelosis en adultos, y que esta disminución de la eficacia puede ser debido a la baja concentración celular en las heces observados con cefixima. La ceftriaxona es una cefalosporina de tercera generación de vía parenteral eliminada principalmente por excreción biliar que conduce a altas concentraciones de heces, cuya función puede contribuir en el tratamiento de infecciones entéricas, tales como la shigelosis. Los datos de vigilancia 2003-2004 NARMS demostraron sólo una mínima resistencia en las especies de Shigella a la ceftriaxona, con sólo una cepa clínica a partir de 2004 que muestra resistencia.Hay una serie de estudios clínicos que evalúan la eficacia de la ceftriaxona en el tratamiento de los niños con infecciones debidas a Shigella, con el único inconveniente importante que su administración es parenteral. Leibovitz y sus colegas realizaron un estudio doble ciego prospectivo, doble placebo, aleatorizado y controlado que compara la seguridad y eficacia de la inyección intramuscular (IM) ceftriaxona (50mg/kg/día [máximo 1 g diario]) y la suspensión de ciprofloxacina por vía oral (10mg/kg cada 12 horas) cada uno durante 3 días en 201 niños de 6 meses a 11 años con diarrea invasiva aguda debido a Shigella y otros enteropatógenos. Los patógenos bacterianos fueron aislados en 121 pacientes, produciendo 127 organismos.Todas las 73 especies obtenidas de Shigellaen este estudio mostraron la susceptibilidad tanto a la ciprofloxacina y ceftriaxona. El éxito clínico se observó en el 99,5% de los pacientes, con sólo un fracaso clínico reportado en un niño con infección debido a S flexneri tratados con ciprofloxacina. En los niños infectados con Shigella, las tasas de erradicación bacteriológica fueron del 100% en pacientes que recibieron ciprofloxacina en comparación con 97% en los pacientes que recibieron ceftriaxona, Las recaídas clínicas con cultivo negativo en general para todos los organismos infectantes ocurrieron en el 5% de los niños que recibieron ciprofloxacina en comparación con el 12% de los niños que recibieron ceftriaxona.Otro estudio prospectivo, aleatorizado, abierto comparó la eficacia de la ceftriaxona (50mg/kg una vez al día [máximo 1,5 g]) y ampicilina (100mg/kg/día divididos en 4 dosis iguales) durante 5 días en el tratamiento de la shigelosis grave en 40 niños de 6 meses a 16 años. Las medicaciones del estudio se administraron por vía intravenosa durante los primeros 1 a 2 días de tratamiento, seguido de ceftriaxona IM o ampicilina oral para el resto de la terapia.S sonnei y S. flexneri fueron aislados en un número equivalente de pacientes en cada grupo de tratamiento (12 y 8 aislamientos, respectivamente). En general, 11 aislamientos eran resistentes a la ampicilina (4 de los pacientes tratados con ampicilina) y ninguno de los aislados era resistente a la ceftriaxona usando difusión en disco.Los pacientes que recibieron ceftriaxona experimentaron una duración significativamente más corta de la diarrea (2,5 frente a 6,75 días, respectivamente; P <0.005), una erradicación más rápida del microorganismo de las heces (1,85 frente a 4 días, respectivamente; p <0,007), y significativamente menos deposiciones diarreicas en comparación con los pacientes que recibieron ampicilina. Al final de la terapia, la erradicación bacteriológica se logró en 12 de 20 (60%) pacientes que recibieron ampicilina en comparación con 20 de 20 (100%) pacientes que recibieron ceftriaxona. Ocho pacientes que recibieron ampicilina experimentaron una recaída bacteriológica dentro de 1 a 6 días de la interrupción del tratamiento que involucra el mismo serotipo de Shigella que originalmente fue cultivada. La ocurrencia de La recaída bacteriológica no parece correlacionarse con los resultados de susceptibilidad pretratamiento, y la susceptibilidad de los organismos que recayeron no cambió de los resultados de pretratamiento. Los autores concluyeron que la terapia de 5 días de ceftriaxona produce una mejor respuesta clínica y más rápida, la erradicación bacteriana persistente en comparación a la ampicilina en el tratamiento de la shigelosis grave en niños. AZITROMICINA PARA INFECCIONES POR SHIGELLA

Azitromicina es un antibiótico macrólido de la subclase azalido, el cual ha estado demostrando actividad in vitro contra bacterias gram positivas y gram negativas aeróbicas. Aunque los macrólidos son más notorios por su actividad contra bacterias gram positivas aerobias, Azitromicina ha estado demostrando in vitro que inhibe a un número limitado de organismos gram negativos entéricos, y se piensa que es más potente que Eritromicina contra miembros de la familia Enterobacteriaceae, incluyendo especies de Shigella. Debido a que Azitromicina logra altas concentraciones intracelulares en los leucocitos, células colónicas y heces, algunos médicos consideran que podría ser particularmente útil para el tratamiento de las infecciones debidas a patógenos entéricos invasivos. Azitromicina es actualmente recomendada por la AAP como una opción terapéutica para el tratamiento de infecciones por especies de Shigella en niños, donde la susceptibilidad de la cepa aislada es desconocida, o cuando el aislamiento de la cepa es conocido y es resistente a Ampicilina o TMP-SMX. Sin embargo, laboratorios microbiológicos no realizan de forma rutinaria pruebas de susceptibilidad de las especies de Shigella a Azitromicina; CLSI, actualmente no recomienda reportes rutinarios de resultados de susceptibilidad de especies de Shigella a Azitromicina; actualmente no existen guías de CLSI o puntos de susceptibilidad para la interpretación de la susceptibilidad de las bacterias gram negativas a Azitromicina, incluyendo especies de Shigella; y hay publicaciones limitadas sobre la eficacia de Azitromicina en el tratamiento de las infecciones por especies de Shigella en niños o adultos. Aunque existen pruebas de guías del CLSI y CIM y puntos de difusión para Azitromicina con bacterias gram positivas, actualmente no hay guías del CLSI o puntos de susceptibilidad para Azitromicina para bacterias gram negativas incluyendo especies de Shigella. La actividad in vitro de Azitromicina contra especies de Shigella ha sido evaluado en muchos estudios, los cuales son resumidos en la tabla Nº 3. Sin embargo, la correlación entre la susceptibilidad in vitro y los resultados clínicos es un reto, debido a que no existen puntos de corte aprobados y además existen pocos estudios clínicos para proporcionar orientación. Tabla Nº3 Datos comparativos de la susceptibilidad de Azitromicina para especies de Shigella Referencia

Método de Prueba de Susceptibilidad

Especies y número de cepas aisladas

E-test

S sonnei, n=45

Resultado de la Prueba de Susceptibilidad CIM media (Zona Externa)= 1.5ug/mL (rango, 0.75 a 2ug/mL) CIM media (Zona Interna)= 8ug/mL (rango, 4.0 a 8.0ug/mL)

Disco de difusión

CIM media (Zona Externa)= 25mm (rango, 21 a 27mm) CIM media (Zona Interna)= 14mm (rango, 12-15mm)

Dilución en caldo de cultivo

CIM media= 3ug/mL (rango, 0.5 a 1.0ug/mL)

Dilución el agar

Especies de Shigela, n= 20

CIM90= 1ug/mL (rango, 0.5 a 1.0ug/mL)

Dilución en caldodecultivo

S flexneri, n= 20

CIM90= 2ug/mL (rango, 0.5 a 2.0ug/mL)

Dilución en caldo de cultivo

S dysenteriae, n= 20

CIM90= 2ug/mL (rango, 1 a 2ug/mL)

Dilución en caldo de cultivo

S sonnei, n= 20

CIM90= 4ug/mL (rango, 2 a 4ug/mL)

Dilución en caldo de cultivo

S flexneri, n= 10

CIM50= 4ug/mL

CIM50= 8ug/mL (rango, 2 a

16ug/mL)

Dilución en caldo de cultivo

S sonnei, n= 10

CIM50= 4ug/mL

Microdilución

S sonnei, n= 37

CIM50= 2ug/mL

S flexneri, n= 29

CIM90= 4ug/mL (rango, 0.5 a 8ug/mL)

CIM50= 8ug/mL (rango, 2 a 16ug/mL)

S boydii, n= 6 S dysenteriae, n= 1

Curiosamente, Jain y sus colegas reportaron dificultad para interpretar la susceptibilidad de cepas de S sonnei a Azitromicina,debido a una doble zona de inhibición observada usando el E-test o difusión en disco. Los autores describen las dos zonas como una zona interior de completa inhibición con una zona externa de disminución del crecimiento. Esta doble zona de inhibición puede resultar siendo una cepa definida como susceptible usando la zona externa para la interpretación, pero no susceptible si la zona interna es usada para la interpretación. Sin embargo, problemas similares en la determinación de valores de la CIM para Azitromicina no fueron observados cuando se usó el agar o métodos de CIM en dilución en caldos de cultivo. Existen limitados datos publicados sobre la eficacia de Azitromicina en el tratamiento de las infecciones de especies de Shigella en niños o adultos. En un estudio abierto, prospectivo y randomizado, la eficacia de Azitromicina vía oral por 5 días (12mg/kg {máximo 500mg} en el primer día y 6mg/kg diariamente {máximo 250mg} en los días 2 a 5) y Cefixime oral (8mg/kg/día {máximo 400mg}) fue comparada en el tratamiento de la shigelosis en niños de 6 meses a 5 años de edad. Setenta y cinco niños fueron incluidos en el estudio, 87% de los niños con infección con S flexneri. Todas las cepas aisladas fueron susceptibles a Azitromicina (zona limpia de inhibición de al menos 17mm en el disco de difusión, fue usado para la definición de susceptibilidad) y Cefixime. El tratamiento fue clínicamente satisfactorio en el 93% de los pacientes tratados con Azitromicina, comparado con 78% de los pacientes tratados con Cefixime. Siete fracasos clínicos fueron observados en los niños que recibieron Cefixime, y un fracaso clínico fue observado en un paciente que recibió Azitromicina. La erradicación de las bacterias se logró en el 93% de los niños tratados con Azitromicina, comparado con un 59% de los niños tratados con Cefixime. Existe solamente otro estudio publicado que evalúa la eficacia de Azitromicina en el tratamiento de la shigelosis, el cual se realizó con 70 hombres adultos de Bangladesh. En este estudio randomizado, doble ciego, controlado, 34 hombres recibieron Azitromicina oral (500mg en el día 1 y 250mg diariamente en los días 2 a 5) y 36 hombres recibieron Ciprofloxacina oral (500mg cada 12 horas por 5 días) para el tratamiento de la shigelosis. La mitad de los pacientes en cada grupo de estudio tenían infección por S dysenteriae tipo 1. Todas las especies de Shigella aisladas fueron susceptibles para ambas drogas del estudio usando la metodología E-test (criterios de interpretación no especificados), con una CIM media de Azitromicina de 0.5ug/mL para S dysenteriae tipo 1 aisladas y 1.5ug/mL para otros serotipos de especies de Shigella. El éxito clínico general fue observado en el 82% de los pacientes tratados con Azitromicina comparado con un 89% de los pacientes tratados con Ciprofloxacina, con altos niveles de fracaso del tratamiento para ambas drogas en pacientes infectados con S dysenteriae tipo 1 (29% para Azitromicina y 17% para Ciprofloxacina). El éxito bacteriológico se logró en un 94% en los pacientes tratados con Azitromicina, comparado con un 100% en los pacientes tratados con Ciprofloxacina. Cuando se comparó las concentraciones medias plasmáticas para la CIM de la bacteria infectada, pacientes que recibieron Azitromicina lograron una concentración plasmática media de Azitromicina de 0.65ug/mL, el mismo que fue más grande o igual a la CIM de la mayoría de los organismos infectados; mientras que los pacientes que recibieron Ciprofloxacina lograron una concentración media plasmática de Ciprofloxacina de 2.5ug/mL, lo cual fue una mediana de 28 veces la CIM de la bacteria infectante. Ambas drogas lograron concentraciones de heces relativamente altas a la CIM de la bacteria infectante, con logros de Azitromicina en las heces concentradas de 432 a 680 veces la media de la CIM.

Desde que Azitromicina es ahora recomendada por la AAP como una opción terapéutica para el tratamiento de infecciones por especies de Shigella en niños donde la susceptibilidad de la cepa aislada es desconocida o es conocida que es resistente a Ampicilina o TMP-SMX, la necesidad de puntos de corte de susceptibilidad clínicamente validados y datos que soporten su eficacia en niños y adultos es crítico. Demás estudios se necesitan para definir el rol de Azitromicina en el tratamiento de la diarrea bacteriana producida por especies de Shigella. FLUOROQUINOLONAS PARA INFECCIONES POR SHIGELLA Las fluoroquinolonas son recomendadas por la AAP como una opción terapéutica para el tratamiento de las infecciones por especies de Shigella en niños, cuando la susceptibilidad de la cepa aislada es desconocida o cuando la cepa aislada es conocida que es resistente a Ampicilina o TMP.SMX. En adición, la OMS actualmente recomienda Ciprofloxacina para el tratamiento de todos los pacientes con diarrea sanguinolenta, independientemente de la edad. Sin embargo, sigue existiendo preocupación entre algunos profesionales de la salud acerca del uso de Fluoroquinolonas en pacientes pediátricos, debido a los recientes estudios encontrados sobre la toxicidad que induce las Fluoroquinolonas, daño cartilaginoso y artropatías dosis dependientes, especialmente en las articulaciones que soportan peso de los animales jóvenes (especialmente perros). Varios estudios y revisiones se han enfocado en evaluar la seguridad y eficacia de las fluoroquinolonas en niños para el tratamiento de algunas infecciones, como se resume en la Tabla 4. Todos los estudios clínicos y revisiones han demostrado una baja incidencia global de artropatía y daño cartilaginoso en pacientes pediátricos que recibieron fluoroquinolonas por una duración diferente de terapia antibiótica. La aparición de artropatía en animales se cree que es especie- dependiente y dosis- dependiente, algunos investigadores y médicos especulan que la baja incidencia de artropatía observada en los pacientes pediátricos se debe quizá al elevado umbral toxico desarrollado en los humanos en comparación con los animales, y debido a que las dosis administradas en humanos son significativamente más bajas que las causantes de daño cartilaginoso toxico en animales. Aunque las fluoroquinolonas no son recomendadas rutinariamente para el uso en niños, la FDA aprobó el uso de Ciprofloxacina en pacientes pediátricos expuestos a la inhalación de ántrax en el 2000 basándose en lo siguiente: “debido a que la inhalación de ántrax es letal, la valoración del riesgo- beneficio indica que el uso de Ciprofloxacina para esta indicación en pacientes pediátricos es apropiada.” Ciprofloxacina también es aprobada por la FDA como un agente alternativo para el tratamiento de las infecciones de vías urinarias complicadas y pielonefritis en niños de 1 a 17 años de edad que no responden a otros antibióticos. Además. La APP reconoce la utilidad de fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones en niños en las siguientes situaciones: “1) terapia parenteral es no factible y no hay otro agente oral efectivo disponible; y 2) la infección es causada por patógenos multi- drogoresistentes, como lo son cepas de Pseudomonas y micobacterias, para las cuales no hay otro agente oral efectivo disponible. Por lo tanto, es posible usar fluoroquinolonas en niños para el tratamiento de infecciones que incluyen exacerbación de fibrosis quística, otitis media supurativa crónica u otitis media maligna; otitis media aguda o sinusitis debida a Estreptococo pneumoniaemulti- drogoresistente en pacientes que ha fallado la terapia antibiótica inicial; osteomielitis aguda o crónica causada por Pseudomonaaeruginosa u otra bacteria gram- negativa multidrogoresistente; se conoce que las infecciones por micobacterias son susceptibles a fluoroquinolonas; infecciones por bacterias gram- negativas en niños inmunocomprometidos en los que se prefiere terapia oral prolongada; e infecciones gastrointestinales causadas por especies de Shigellamultiresistentes, salmonella, Vibrio cholerae o Campylobacterjejuni. Con el incremento de la resistencia de Shigella a ampicilina y TMP- SMX, las fluoroquinolonas han surgido como una potencial opción de tratamiento en niños con infecciones por especies de Shigella resistentes. Losantibióticosfluoroquinolonashanconservadoexcelenteactividadcontraespecies de Shigellaaisladas clínicamente, como se demostró enelestudio de vigilancia2003-2004NARMSdonde ninguna de las810especies de Shigellaaisladaseranresistentesa la ciprofloxacina(CIM≥4mg/ml).Eneste estudio, menos del1% de las especies de Shigellademostrarondisminución de la susceptibilidada la ciprofloxacina, definida con una CIMde≥0,25mg/ mL. Para ciprofloxacina. Actualmente, hay un número limitado de reportes de especies de Shigella aisladas con reducción de la susceptibilidad para fluoroquinolonas, y escasos reportes actuales de resistencia en Asia usando los criterios de puntos de corte de la CLSI (ciprofloxacina CIM de≥ 4 ug/ml). Algunos estudios han evaluado la eficacia de fluoroquinolonas en el tratamiento de las infecciones por Shigella. En un estudio clínico aleatorizado doble ciego, Bhattachyra y colegas evaluaron la seguridad y eficacia de 5 días de

tratamiento oral con norfloxacina (20 mg/kg/día dividido en 2 dosis) frente a ácido nalidixico (60 mg/kg/día dividido en 4 dosis) para el tratamiento de shigelosis en 22 niños. 8 niños recibieron ácido nalidixico y 14 niños recibieron norfloxacina. Los niños tratados con norfloxacina demostraron una duración más corta de la diarrea comparado con niños que recibieron ácido nalidixico (3.7 ± 0.8 días frente a 2.7 ± 0.9 días respectivamente) asi como también una disminución de presencia de sangre en heces (2.4 ± 0.7 días frente a 1.4 ± 0.6 días respectivamente; P< .05). 3 niños que recibieron ácido nalidixico estaban infectados con cepas de shigella (S dysenteriae tipo 1) que fueron resistentes a ácido nalidixico, lo que llevo a una falla del tratamiento. La terapia en estos niños se cambio exitosamente a norfloxacina. Ninguno de los niños en este estudio desarrollo artropatía durante el tratamiento o durante los 4 meses posteriores de seguimiento. Salam comparó la seguridad y eficacia de ciprofloxacina oral con pivmecilinam oral para el tratamiento de shigelosis en 120 niños de entre 2 y 5 años. 60 niños fueron aleatorizados en cada grupo y recibieron suspensión oral de ciprofloxacina (10 mg/kg máximo 500mg cada 12 horas) o tabletas orales de pivmecilinam (15- 20 mg/kg máximo 300mg cada 8 horas) por 5 días. Todas las 120 cepas de especies de shigella fueron susceptibles a ciprofloxacina (CIM media = 0.125 ug/ml), mientras que 5 cepas fueron resistentes a pivmecilinam. La cura clínica se observo en 48 de 60 niños (80%) tratados con ciprofloxacina comparado con 39 de 60 (65%) tratados con pivmecilinam (P= .10), mientras que la cura bacteriológica que se observó fue de 60 de 60 (100%) niños tratados con ciprofloxacina comparado con 54 de 60 (90%) tratados con pivmecilinam (P=.03). Otros marcadores clínicos como heces sanguinolentas por más de 3 días, fiebre por más de 24 horas, y dolor abdominal por más de 3 días fueron similares entre ambos grupos. En términos de seguridad, se observo al examen físico dolor articular en 3 pacientes que recibieron ciprofloxacina comparado con 5 pacientes que recibieron pivmecilinam, y se resolvieron todos espontáneamente durante el estudio menos en 2 pacientes que recibieron pivmecilinam. Ninguno de los pacientes tuvo evidencia de artropatía o artritis durante un periodo de 6 meses de seguimiento. Leibovitz y sus colegas compararon la seguridad y la eficacia de la suspensión oral de ciprofloxacina y ceftriaxona IM en el tratamiento de la diarrea debida a especies invasivas de Shigella, Salmonella, Campylobacter, o Escherichiacoli en 201 niños de entre 6 meses y 11 años de edad. Los niños fueron aleatorizados para recibir 3 días de tratamiento con suspensión oral de ciprofloxacina (10 mg/kg cada 12 horas) o ceftriaxona IM (50 mg/kg/día máximo 1gr). De los 201 niños participantes, 73 (37%) tenían coprocultivos positivos para shigella. Todas las cepas de especies de shigella eran susceptibles tanto a ciprofloxacina como a ceftriaxona, con una CIM para ciprofloxacina de 0.012 ug/ml. La cura clínica fue alcanzada en todos menos en 1 paciente que recibió ciprofloxacina y estaba infectado con S flexneri. En general, el 5% de niños que recibieron ciprofloxacina experimentaron una recaída por alguno de los organismos infectantes, comparado con el 12% para el grupo de ceftriaxona. Los exámenes articulares fueron normales durante el estudio y por un periodo de 21 días de seguimiento. Ciprofloxacina oral (500mg cada 12 horas por 5 días) y azitromicina oral (500mg el primer día y 250mg diarios por 2 a 5 días) fueron comparados en un estudio controlado aleatorizado, doble ciego en 70 hombres de Bangladesh con shigelosis. 34 hombres fueron aleatorizados para recibir azitromicina y 36 para recibir ciprofloxacina. S dysenteriae tipo 1 fue la cepa más común de especies de shigella aislada en la mitad de los pacientes de cada grupo de estudio, seguido de S flexneri. Todas las cepas de shigella aisladas fueron susceptibles a las 2 drogas según el E-test, con una CIM media para ciprofloxacina de 0.125 ug/ml para las cepas de S dysenteriae tipo 1 y de 0.016 ug/ml para el resto de serotipos de shigella. Se observo una cura clínica en 82% de los pacientes tratados con azitromicina en comparación con 89% de pacientes tratados con ciprofloxacina. La cura bacteriológica fue alcanzada en el 94% de pacientes tratados con azitromicina y en un 100% de pacientes tratados con ciprofloxacina. Al comparar la concentración sérica media de la CIM de las bacterias infectantes, pacientes tratados con ciprofloxacina alcanzaron una concentración sérica media de 2.5 ug/ml, la cual 28 veces la CIM para las bacterias infectantes. Ambas drogas alcanzaron relativamente altas concentraciones en heces de CIM, con ciprofloxacina se alcanzo concentraciones en heces que fueron 806 a 3598 veces la media de CIM. Conclusiones Las especies de shigella siguen siendo una causa importante de infección gastrointestinal en todo el mundo, la infección primaria del intestino grueso causa síntomas que van desde perdida de agua en heces hasta fiebre, cólicos, dolor, o heces mucosas con o sin presencia de sangre. La OMS respalda la importancia de la selección adecuada de antibióticos para el tratamiento de la infección, con extrema importancia en el tratamiento de la infección debida a shigella y a la limitación de la propagación de este patógeno entérico altamente contagioso. Datos actuales de vigilancia en US han demostrado el incremento de resistencia de shigella a ampicilina y TMP-SMX, con aproximadamente un 37% de cepas resistentes a ambos fármacos. Aproximadamente 69% de infecciones por

shigella ocurren en niños menores de 5 años, por lo tanto es importante que otros agentes diferentes a los de primera línea como ampicilina y TMP-SMX estén disponibles para el tratamiento de de infecciones por shigella en esta población. La AAP recomienda cefexime y ceftriaxona como una alternativa antibiótica en el tratamiento de infecciones por shigella en niños debido a su eficacia clínica similar o superior a ampicilina y TMP-SMX. Sin embargo, la limitación más importante para el uso de ceftriaxona es que su uso es parenteral. Azitromicina se recomienda también como una potencial opción de segunda línea por la AAP para el tratamiento de la shigelosis en pacientes pediátricos. Sin embargo. Actualmente no existen guías de pruebas de susceptibilidad en CLSI para azitromicina y no hay puntos de corte para la interpretación de la CIM en los discos de difusión. Adicionalmente, en la actualidad los datos clínicos de la eficacia de azitromicina en el tratamiento de infecciones debidas a shigella en adultos y niños son limitados. Por lo tanto se necesitan más estudios para definir el papel de azitromicina en el tratamiento de la diarrea bacteriana debida a shigella. Aunque las fluroquinolonas están actualmente contraindicadas en niños debido a sus potenciales problemas de seguridad, son recomendadas por la AAP como una potencial terapia alternativa para el tratamiento de la shigelosis en pacientes pediátricos. Fluroquinolonas mantienen una excelente actividad contra las especies de shigella y han demostrado una excelente eficacia clínica en el tratamiento de la shigelosis en niños. Adicionalmente, múltiples estudios han sugerido que las artropatías inducidas por fluroquinolonas están relacionadas con las especies y la prevalencia de artropatía en niños es más baja que la observada en los estudios realizados en animales. Por lo tanto las fluroquinolonas son una potencial opción de tratamiento para pacientes pediátricos con infecciones por shigellamulti- drogoresistente. Tabla Nº 4 Resumen de la Evaluación de Ensayos Clínicos en la Seguridad Ortopédica de las Fluoroquinolonas en niños Duración de la Número Indicación Medicación Referencia terapia con Resultados de seguridad (edad) Terapéutica y dosis Fluoroquinolonas Desconocida Ácido 10-815 días, No hay daño cartilaginoso n= 50 (1 nalidixico media 118 días inducido por la droga; no se 28 mes – 11 50mg/kg/d evidencia alteraciones de la años) VO estructura articular en los exámenes radiológicos Uso paliativo Ciprofloxacin 1-300 días media 8 (1.3%) pacientes tratos por para ITR a IV: 3.29- 22.8 días exacerbaciones agudas de FQ (62%), 11.5mg/kg ( todas las reportan artralgias transitorias n= 634 (3 infecciones de (media terapias IV, IV y que se resuelven con la 29 días – 17 piel (13%), ITU 7mg/kg) VO: oral, y VO discontinuación de la terapia años) (8%), 3.1bacteriemia 93.8mg/kg (4%), etc (media 25.2mg/kg) Diarrea Ciprofloxacin 3 días Artralgia bilateral reversible de invasiva aguda a 10mg/kg rodillas en un paciente; no hay n= 95 (6 VO BID vs evidencia de toxicidad articular 16 meses – ceftriaxona en el grupo 11 años) 50mg/kg IM diarios Test widal Ciprofloxacin 9- 16 días, media Pacientes no desarrollaron positivo en a 1512.6 días síntomas musculo esqueléticos n= 58 (8 sangre o 25mg/kg/d durante el periodo de estudio. 30 meses – cultivo dividido en 2 RMN en 22 niños no revela 13 años) positivo para dosis (media toxicidad. salmonella 21mg/kg/d) 31 n= 108 (5- FQ( exacerbaci Ciprofloxacin 14 días No artropatía en ECO o RMN en 17 años) ón aguda ) a (n=55) 29 pacientes. 4 en el grupo de 15mg/kg VO ciprofloxacina y 6 en el de

Shigelosis

n= 120 (215 años)

FQ 33

n= 18 (624 años) ITU

n= 11 (3 meses – 9 años) Otitis media recurrente u otitis media aguda que no responde

BID máximo 1500mg/d vs ceftazidimet obramicina plus Ciprofloxacin a (n=60) 10mg/kg VO cada 12 hr Máximo 500mg/dosis vs Pivmecilinam 15-20mg/kg VO cada 8 hr

Ciprofloxacin a 15mg/kg VO BID máximo 750mg/dosis Ácido nalidixico 33100mg/kg/d VO media 51mg/kg/dos is, total 3.6 a 900gr Gatifloxacina 10mg/kg/d VO máximo 600mg/d

ceftazidime/ tobramicina tuvieron síntomas articulares transitorios 5 días

3 meses

9- 600 días media 11 días

10 días media 10 días rango, q-15 días

13/71 que recibieron ciprofloxacina y 16/72 con pivmecilinam reportaron dolor articular, con la verificación por examen físico en 3 pacientes tratados con ciprofloxacina y 5 con pivmecilinam. El dolor se resolvió durante el estudio menos en 2 pacientes que recibieron pivmecilinam. Artropatía o artritis no se evidencio durante un periodo de seguimiento de 6 meses. No hubo eventos adversos, derrames articulares o cambios en los cartílagos comprados con clínica, laboratorio, radiología o RMN No se observo artropatía en los hallazgos clínicos y radiológicos

Artralgia transitoria en 1.4% de niños con gatifloxacina. Se resolvió espontáneamente en 2 semanas. No anormalidades al n= 867 (6 examen físico y sin hallazgos 35 meses – 7 radiológicos. Datos de 1 año en años) 671 niños no revelaron evidencia de artropatía. Todos los niños tratados con gatifloxacina tuvieron tasas de crecimiento normales. ITU Ciprofloxacin 10- 21 días media Efectos adversos musculo complicada o a IV: 611 días rango, 1esqueléticos ocurrieron en 9.3% pielonefritis 10mg/kg/dos 88 días (31/335) de los pacientes is cada 8 hr tratados con ciprofloxacina máximo comparados con el n= 335 (136 400mg 6.0%(21/349) de los tratados 17 años) VO: 10con placebo. La mayoría de 20mg/kg eventos fueron de intensidad cada 12 hr moderada a severa, y todos se máximo resolvieron a los 30 días de 750mg descontinuar el tratamiento. BID dos veces al día; FQ, fibrosis quística; IM, intramuscular; IV, intravenosa; RM, resonancia magnética; RMN, resonancia magnética nuclear; VO, vía oral; ITR, infección del tracto respiratorio; ITU, infección de vías urinarias. *evaluación de seguridad en pacientes con estudios radiológicos comparativos en varias articulaciones tomadas antes y durante la terapia, de preferencia 2 años antes de la terapia. + Toxicidad conjunta fue evaluada por un reumatólogo pediatra o con el examen de la marcha y la evaluación del

dolor y sensibilidad de las caderas, rodillas, tobillos, hombros, codos y muñecas, evidencia de inflamación, y movimientos activos/ pasivos. ≠Prueba de Widal es una prueba serológica para la detección de Salmonella typhi, que detecta anticuerpos de Salmonella a los antígenos O-somático y H-flagelar en lasangre. £ Los pacientes fueron controlados diariamente durante el tratamiento para detectar signos de toxicidad conjunta como artralgia, rango de movimiento disminuido, hinchazón o enrojecimiento de cualquier articulación, etc. Los pacientes fueron monitoreados también a intervalos de 6 meses por 19 y 37 meses. Exploraciones de RMN se realizaron en articulaciones de la rodilla derecha de 22 pacientes antes de la primera dosis del tratamiento y se repitieron a los 10 y 15 días de terapia ciprofloxacina. ¥ La seguridad se evaluó mediante la evaluación de las limitaciones en el movimiento, dificultad para caminar, andar, hinchazón, sensibilidad y dolor de movimiento pasivo / activo. Π La artropatía se controló con evaluaciones conjuntas en cada visita, y por un estado de las articulaciones / quejas diarias proporcionas a los padres / tutores legales. Los padres fueron instruidos para ponerse en contacto con el investigador a la primera señal de cualquier trastorno de la articulación. Los niños con quejas de las articulaciones se refieren a un reumatólogo pediátrico u ortopedista con resonancia magnética, si está indicado. **Un grupo independiente evaluó la seguridad musculo esquelética dentro de las 6 semanas de tratamiento y por un año de seguimiento. Efectos adversos musculo esqueléticos incluyen artralgias, trastornos de la marcha, el examen conjunto anormal, sobrecarga en articulaciones, dolor en las piernas, dolor de espalda, artrosis, dolor de huesos, mialgia, dolor en el brazo, y el rango de movimiento disminuido.

Antibióticos para el tratamiento de la disentería en niños Beatriz S Traa, 1 Christa L Fischer Walker, 2? Melinda Munos2 y Robert E Black2 1 Departamento de Microbiología Molecular e Inmunología de la Escuela Johns Hopkins Bloomberg de Salud Pública, Baltimore, MD, EE.UU. y 2 Departamento de Salud Internacional, la Escuela Johns Hopkins Bloomberg de Salud Pública, Baltimore, MD, EE.UU.. ? Autor correspondiente. JHSPH, 615 Norte Wolfe St. Rm E5535, Baltimore, MD 21205, EE.UU.. E-mail: cfischer@jhsph.edu Antecedentes La ciprofloxacina, ceftriaxona y pivmecilinam son los antibióticos actualmente recomendados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el tratamiento de la disentería en los niños; sin embargo, no ha habido comentarios de la eficacia clínica de estos antibióticos en los últimos años. Métodos Se revisaron todos los informes del efecto de la ciprofloxacina, ceftriaxona y pivmecilinam para el tratamiento de la disentería en los niños en los países en desarrollo. Se utilizó una abstracción y clasificación con un formato estandarizado y realizado por meta-análisis para determinar el efecto del tratamiento con estos antibióticos en las tasas de fracaso del tratamiento, el fracaso bacteriológico y la recaída bacteriológica. Las Normas Uniformes CHERG se aplicaron para determinar el efecto final del tratamiento con estos antibióticos sobre la mortalidad por diarrea. Resultados Ocho trabajos fueron seleccionados para la abstracción. El tratamiento con ciprofloxacina, ceftriaxona o pivmecilinam resultó en una tasa de curación mayor al 99%, mientras que la evaluación de fracaso clínico, fracaso bacteriológico y la recaída bacteriológica. Conclusiones Los antibióticos recomendados por la OMS-ciprofloxacina, ceftriaxona y pivmecilinam-son eficaces en la reducción de los signos y síntomas de la disentería clínicos y bacteriológicos y por lo tanto se puede esperar que disminuir la mortalidad atribuible a la diarrea disentería. Palabras clave ciprofloxacina, ceftriaxona, pivmecilinam, la diarrea, la disentería, la morbilidad, la mortalidad, el tratamiento ANTECEDENTES La disentería es una causa importante de morbilidad y mortalidad infantil en los países en desarrollo. La mayoría de casos de disentería en los trópicos son causadas por Shigella, 1 mientras que la disentería en los países desarrollados es generalmente causada por tasas de mortalidad Salmonella de hasta el 6,2% han sido reportados durante las

epidemias de Shigella dysenteriae tipo 1. La provisión de la terapia antimicrobiana efectiva es importante, especialmente para reducir la prevalencia de Shigella y otros organismos causantes de disentería en los niños. La disminución de la carga bacteriana excretada por un niño con disentería también reduce la probabilidad de transmisión fecal-oral a los contactos cercanos, como vecinos, amigos o miembros de la familia del niño. La terapia anti-microbiana es particularmente importante en los países en desarrollo, donde los episodios de diarrea prolongada, incluyendo la disentería, puede disminuir significativamente el crecimiento y el estado nutricional de los niños afectados. La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que todos los episodios de diarrea con sangre en las heces pueden tratar con antibióticos. La OMS recomienda actualmente el tratamiento con ciprofloxacino (una quinolona) o uno de los tres antibióticos de segunda línea, pivmecilinam, azitromicina y ceftriaxona (una cefalosporina de tercera generación). En este artículo examinamos la evidencia científica que apoya la recomendada por la OMS antibióticos ciprofloxacina, ceftriaxona y pivmecilinam para el tratamiento eficaz de la disentería Métodos Se revisaro sistemáticamente toda la literatura publicada entre el 1 de enero de 1990 y 31 de enero 2009 para identificar los estudios que describen la eficacia de la ciprofloxacina, ceftriaxona y pivmecilinam para el tratamiento de la disentería en niños de 45 años. Siguiendo las directrices de revisión sistemática CHERG (papel ref métodos.), Se realizaron búsquedas en PubMed, Cochrane Bibliotecas y todas las bases de datos regionales de la OMS, incluida la literatura publicada en otros idiomas. Hemos limitado la búsqueda a los estudios del uso de antibióticos en casos de diarrea con sangre. Los términos de búsqueda incluyeron diversas combinaciones de 'ciprofloxacina', 'ceftriaxona', 'amdinocilina pivoxil', 'pivmecilinam', 'diarrea', 'diarrea infantil', 'disentería', 'Shigella' y 'Salmonella'. Los estudios se incluyeron si informaban el efecto de los antibióticos en la morbilidad severa como se observa por la disminución de la sangre en las heces o el efecto de los antibióticos sobre la Shigella y / o bacteriemia por Salmonella, en las heces de los casos de disentería pediátricos. Se resumieron los datos que describen los identificadores de estudio y contexto, el diseño del estudio y las limitaciones, características específicas de intervención y los efectos de resultado, en una forma estandarizada abstracción de cualquier publicación que cumplieron los criterios de inclusión y exclusión finales (ref. Métodos de papel). Efectos de resultado se clasificaron como 'fracaso clínico "," fracaso bacteriológico' y 'recaída bacteriológica'. El fracaso clínico se definió como la ausencia de mejoría marcada en, o empeoramiento de, enfermedad con la presencia de deposiciones sangrientas mucoides, más de un rastro de sangre en las heces, dolor abdominal, tenesmo y / o fiebre. Fracaso bacteriológico se define como el fracaso para borrar un enteropatógeno aislado de un individuo en la admisión al estudio, al final del período de tratamiento. Recaída bacteriológica se definió como la reaparición de un enteropatógeno en las heces después de que enteropatógeno fue despejado por el tratamiento. Cada estudio fue evaluado y clasificado de acuerdo a la adaptación de la técnica de CHERG GRADO. Estudios clínicos aleatorizados que recibieron una puntuación inicial de "alto". Hemos deducido medio de calificaciones para cada limitación de diseño del estudio. Uno a los aumentos de grado de dos puntos se asignaron a los estudios con niveles estadísticamente significativos de asociación (de reducción de >80%). Cualquier estudio con una calificación final muy bajo fue excluida sobre la base de inadecuada calidad de los estudios. Hemos llevado a cabo un meta-análisis y utilizamos la DerSimonian-Laird que agruparon riesgo relativo y el correspondiente intervalo de confianza del 95%, porque hubo una heterogeneidad en el diseño del estudio. También nos encontramos, pero no informó, el de Mantel-Haenszel agruparon riesgo relativo y los correspondientes IC del 95%. Todos los análisis se realizaron utilizando STATA 10.0 software.8 estadística Resumimos la evidencia de los resultados, incluyendo las evaluaciones cualitativas de las medidas de calidad de estudio y cuantitativos, de acuerdo con las directrices estándar. Aplicamos las reglas de evidencia CHERG Review10 a los resultados colectivos diarrea morbilidad para estimar los efectos de la ciprofloxacina, ceftriaxona y en la eliminación de pivmecilinam morbilidad grave debido a la diarrea en los niños con disentería

resultados Se identificaron 586 títulos de las búsquedas realizadas en todas las bases de datos (Figura 1). Después de revisar los títulos y resúmenes, se revisaron 31 trabajos para las medidas de resultado de interés identificados. Debido a que muy pocos estudios reportaron datos exclusivamente para niños de ≤5 años de edad, ampliamos nuestra población de estudio para incluir niños de hasta 16 años. Ocho artículos fueron incluidos en el conjunto de datos finales con varios artículos que contribuyen datos sobre múltiples antibióticos o más una medida de resultado (Cuadro 1). Nosotros encontramos ocho estudios que informaron sobre fracaso clínico (12 puntos de datos únicos), con la mayoría de los estudios evaluando el estado de fracaso clínico 3 días después de que el tratamiento se inició (rango 3-6 días). Cuatro estudios informaron el fracaso bacteriológico (seis de puntos de datos únicos), y cinco informaron sobre recaída bacteriológica (siete puntos de datos únicos) (Tabla 1). Todos los estudios resumidos fueron estudios de tratamiento aleatorizados controlados. Se identificaron muy pocos estudios con limitaciones basadas en el diseño del estudio y ejecución. En la Tabla 1, se presenta la evaluación de la calidad de los ensayos por el resultado del estudio, así como los resultados de los meta-análisis correspondientes. Sobre la base de 12 puntos de datos de ocho estudios, el tratamiento con uno de los tres antibióticos dio como resultado una tasa de fracaso clínico de 0,1% (IC del 95% - 0,2 a 0,5%). Sobre la base de seis conjuntos de datos abstraídos a partir de cuatro estudios evaluados en esta revisión, el riesgo relativo de fracaso bacteriológico por tamaño del efecto de la terapia con antibióticos en niños es de 0% (- 0,1 a 0,1%). Siete conjuntos de datos de cinco estudios indican que el riesgo relativo de recaída bacteriológica por tamaño del efecto de la terapia con antibióticos en niños es del 0,0% (- 0,1 a 0,1%). Suponiendo que la tasa de fracaso del tratamiento, para ser un indicador extremo de los fallecimientos por disentería no prevenibles con tratamiento antibiótico indicador, se puede estimar que el tratamiento de la disentería con ciprofloxacina, ceftriaxona o pivmecilinam reducirá la mortalidad por diarrea atribuible a la disentería en un 99% (Figura 2). Discusión Las enfermedades diarreicas, incluida la disentería, son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad entre los niños en los países en desarrollo. Esta revisión sistemática de la literatura resume la evidencia que apoya el uso de los antibióticos recomendados por la OMS: la ciprofloxacina, ceftriaxona y pivmecilinam. También sugiere que las bacterias aisladas a partir de una muestra de heces de un niño con disentería raramente reinciden si el niño ha recibido un curso completo de tratamiento con uno de estos antibióticos, y las bacterias que causan la enfermedad son sensibles al antibiótico. Reducir el riesgo de recaída bacteriológica de un niño es beneficioso, porque como resultado se reducen la probabilidad de que posteriores episodios de disentería ocurran en ese niño, y la transmisión a otros. Los estudios que contribuyeron datos en esta revisión fueron llevados a cabo en países de medianos y bajos ingresos, incrementando su generalización a la población pediátrica en países con altas tasas de mortalidad por diarrea. Extrapolando fracaso clínico a la mortalidad, nuestro meta-análisis indica que >99% de las muertes por disentería se pueden prevenir con ciprofloxacina,

Evaluación de calidad

Resumen de hallazgos

Franqueza No. De estudios (ref)

Diseño

Limitaciones

Consistencia

No. de eventos

Generalización Generalización a la población de la de interés intervención de interés

Intervención

Control

Tasa de fracaso agrupada (IC 95%)

Fracaso clínico: resultado moderado-calidad específica Ocho

RCT

Cuatro

RCT

RCT pero solo capaz de utilizar tasas de tratamiento fallido (-0.5)

-0.5

5/12 puntos de datos de Israel

7/12 basados en hospital: 2/12 multicéntricos

0.1% (-0.2 a 0.5%)

Generalizable

0% (-0-1 a 0.1%)

0% (-0.1 a 0.1%)

Fracaso bacteriológico: resultado moderado-calidad específica RCT pero solo capaz de utilizar tasas de tratamiento fallido (-0.5)

Límite de 3/6 puntos de heterogenicidad datos de basado en el Bangladesh meta-análisis (P=0.077) (-0.5)

Reincidencia bacteriológica: resultado moderado-calidad específica Cinco

RCT

RCT pero solo capaz de utilizar tasas

Consistente basado en

3/7 puntos de datos de Israel

Generalizable

ceftriaxona o tratamiento pivmecilinam. Para la aplicación de la Herramienta de vidas salvadas, es esencial para extrapolar la morbilidad severa a la mortalidad, a pesar de que este salto tiene muchas limitaciones. Los niños con sistemas inmunes que funcionan no siempre progresan a la muerte como resultado de la disentería. Es posible que algunos niños para combatir con éxito la infección sin antibióticos y se recuperan por completo. Además, muchos niños que se presentan para la atención médica y se recetan un antibiótico se ponen en un tratamiento de segunda línea si la primera opción falla, lo que reduce aún más la tasa de fracaso del tratamiento. Casi, se llevaron a cabo todos los estudios en una clínica u hospital, donde el personal puede monitorizar el tratamiento. En un entorno comunitario o ambulatoria, el efecto terapéutico de los antibióticos revisados aquí no puede ser tan grande como nuestros análisis indican, ya que los cuidadores pueden no cumplir con las especificaciones de dosificación y duración del tratamiento. Los médicos también pueden dejar de administrar la deshidratación que a menudo acompaña a la diarrea, lo que aumenta el riesgo de muerte de un niño. La reducción del 99% en la mortalidad por diarrea que estimamos es atribuible al tratamiento de la disentería con ciprofloxacina, ceftriaxona o pivmecilinam y asume la susceptibilidad a los antibióticos. La variabilidad en los tipos de organismos causantes de disentería que se producen worldwide18 y su sensibilidad a los antibióticos recomendados para el tratamiento de la OMS puede disminuir la posibilidad de generalizar los resultados presentados en esta revisión. Debido a que las bacterias que causan la disentería puede adquirir resistencia a los antibióticos, los medicamentos utilizados para el tratamiento deben ser seleccionados en base a los patrones de resistencia prevalentes en la comunidad. Las investigaciones futuras en lo que respecta a la resistencia a los antibióticos de sitio específico puede proporcionar datos adicionales y ayudar a refinar las recomendaciones para la planificación nacional o local. Hay una fuerte evidencia a favor de la continuación del uso de los antibióticos recomendados por la OMSciprofloxacina, ceftriaxona y pivmecilinam-para reducir la morbilidad y la mortalidad en los niños con disentería datos suplementarios Se dispone de datos suplementarios en IJE en línea. financiamiento Fondo de los Estados Unidos en pro de UNICEF de la Fundación Bill y Melinda Gates (43.386 subvención a 'Promover la toma de decisiones basada en la evidencia en el diseño de las intervenciones de salud materna, neonatal e infantil en los países de bajos y medianos ingresos "). MKM es apoyado por una beca de formación de los Institutos Nacionales de Salud (conceder T32HD046405 para la Internacional de Salud Materno Infantil "). Reconocimiento

Damos las gracias a nuestros colegas de la OMS y el UNICEF, para su revisión del manuscrito y la retroalimentación valiosa. Conflicto de intereses: Ninguno declarado.

MENSAJES CLAVE La evidencia que apoya los antibióticos para el tratamiento de la disentería incluye 8 estudios que demuestran un beneficio en los resultados clínicos y bacteriológicos. Antibióticos para el tratamiento de la diarrea resultados en una tasa de curación del 99%. Antibióticos para el tratamiento de la disentería es fundamental para reducir las muertes de disentería y deben ser de fácil acceso, especialmente en las zonas donde las tasas de disentería son altos. LOS EFECTOS DE LA REDUCCIÓN INTENSIVA DE LA GLUCOSA EN LA DIABETES TIPO 2

Fondo Los estudios epidemiológicos han demostrado una relación entre los niveles de hemoglobina glicosilada y los eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Hemos investigado si la terapia intensiva para apuntar a los niveles normales de hemoglobina glicosilada, reduciría los eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 que habían establecido una u otra enfermedad cardiovascular o factores adicionales de riesgo cardiovascular.

METODOS En este estudio aleatorizado, 10.251 pacientes (edad media, 62,2 años) con un nivel de hemoglobina glucosilada media del 8,1% fueron asignados a recibir la terapia intensiva (si el nivel de hemoglobina glicosilada esta por debajo del 6,0%) o la terapia estándar (si el nivel esta de 7,0 a 7,9 %). De estos pacientes, el 38% eran mujeres y el 35% había tenido un evento cardiovascular previo. El resultado primario fue una combinación de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte por causas cardiovasculares. El hallazgo de mayor mortalidad en el grupo de terapia intensiva-condujo a una interrupción de la terapia intensiva después de una media de 3,5 años de seguimiento.

RESULTADOS A 1 año, Los niveles estables de hemoglobina glucosilada de 6,4% y un 7,5% se obtuvieron en el grupo con terapia intensiva y el grupo de terapia estándar, respectivamente. Durante el seguimiento, el resultado primario ocurrió en 352 pacientes en el grupo de terapia intensiva, en comparación con 371 en el grupo de terapia estándar (razón de riesgo, 0.90, 95% intervalo de confianza [IC], 0,78 a 1,04; P = 0,16 ). Al mismo tiempo, 257 pacientes del grupo de terapia intensiva murió, en comparación con 203 pacientes en el grupo de terapia estándar (razón de riesgo, 1,22, 95% CI, 1,01 a 1,46; P = 0,04). Fue mas frecuente la hipoglucemia que requieren cuidados y el aumento de peso de más de 10 kg en el grupo que recibió la terapia intensiva (P <0,001).

CONCLUSIONES En comparación con el tratamiento estándar, el uso de terapia intensiva para apuntar los niveles normales de hemoglobina glicosilada durante 3,5 años, aumenta la mortalidad, sin reducción significativa de los eventos cardiovasculares mayores. Estos hallazgos identifican un daño previamente no reconocido de la reducción brusca de la glucosa en pacientes de alto riesgo con diabetes tipo 2. (Número ClinicalTrials.gov, NCT00000620).

La DM tipo 2 es una enfermedad metabólica que se diagnostica sobre la base de la hiperglucemia sostenida. Las personas con diabetes tipo 2 tienen un riesgo elevado sobre una serie de problemas de salud graves, como la

enfermedad cardiovascular, muerte prematura, ceguera, insuficiencia renal, amputaciones, fracturas, debilidad, depresión y deterioro cognitivo. En estudios epidemiológicos prospectivos, la incidencia de muchos de estos resultados está asociado directamente con el grado de hiperglucemia, medida por la glucosa en plasma o el nivel de hemoglobina glucosilada, este nivel de glucosa en sangre debe ser la media durante los últimos 2 a 3 meses. Por lo tanto, después del ajuste para otros factores de riesgo, un aumento del 1% en el nivel de hemoglobina glicosilada se asocia con un aumento del 18% en el riesgo de eventos cardiovasculares, un aumento de 12 a 14% en el riesgo de muerte, y un aumento de 37% en el riesgo de retinopatía o la insuficiencia renal. La relación gradual entre el nivel de hemoglobina glucosilada, los eventos cardiovasculares y muerte sugiere que una estrategia terapéutica para reducir los niveles de hemoglobina glicosilada puede reducir estos resultados. Esta hipótesis fue apoyada por los resultados de algunos ensayos pero no todos los ensayos clínicos previos. Sin embargo, la hipótesis no ha sido probado de manera explícita y requiere ensayos aleatorizados centrados sobre los resultados cardiovasculares. Sin embargo, los datos de la ciencias básicas, análisis epidemiológicos y ensayos limitados se han utilizado para apoyar recomendaciones en las guías que orientar la disminución de la hemoglobina glicosilada y glucosa a niveles normales en pacientes seleccionados con diabetes mellitus tipo 2, a pesar de la escasez de pruebas sobre los riesgos y beneficios de hacerlo con las terapias actualmente disponibles. El ensayo ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) fue diseñado específicamente para determinar si una estrategia terapéutica dirigida a llegar a niveles normales de hemoglobina glicosilada (es decir, por debajo del 6,0%) reduciría la tasa de eventos cardiovasculares, en comparación con una estrategia de mantenimiento de niveles de hemoglobina glicosilada 7,0 a 7,9% en personas de mediana edad, mayores con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida o bien otros factores de riesgo cardiovascular. El hallazgo de una mayor mortalidad en el grupo de terapia agresiva condujo a la decisión de rescindir el régimen agresivo en febrero de 2008, 17 meses antes de que terminara el estudio. Se presentaron los efectos de la intervención agresiva sobre la mortalidad y el resultado primario compuesto de eventos cardiovasculares mayores en todos los pacientes y subgrupos pre-especificados. METODOS Elegibilidad y Diseño del estudio Se ha informado anteriormente la justificación y el diseño del estudio y la descripción del manejo en la glucemia. En resumen, el estudio multicéntrico clínico en curso, patrocinado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI), se lleva a cabo en 77 centros clínicos (agregados dentro de las siete redes) en todo Estados Unidos y Canadá. Se reclutaron voluntarios que tenían diabetes mellitus tipo 2 y un nivel de hemoglobina glicosilada de 7,5% o más, que estaban entre las edades de 40 y 79 años y tenían enfermedad cardiovascular o estaban entre las edades de 55 y 79 años y tenían evidencia anatómica de aterosclerosis significativa, albuminuria, hipertrofia ventricular izquierda, o por lo menos dos factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular (dislipemia, la hipertensión, fumador actual, u obesidad).Los criterios de exclusión incluyeron frecuentes o recientes acontecimientos hipoglucémicos graves, falta de voluntad para monitorias su nivel de glucosa en casa oaplicación de insulina, un índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados) de más de 45, un nivel de creatinina sérica superior a 1,5 mg por decilitro (133 mmol por litro), u otra enfermedad grave. Todos los 10.251 pacientes fueron asignados al azar para recibir terapia integral intensiva dirigida a conseguir un nivel hemoglobina glucosilada de menos de 6,0% o 7.0 a 7.9 si recibe el tratamiento estándar. Con el uso de una tabla 2x2 en diseño factorial, 4733 pacientes fueron asignados al azar para bajar su presión arterial al recibir ya sea terapia intensiva (sistólica, presión objetivo, <120 mm Hg) o la terapia estándar (sistólica presión objetivo, <140 mm Hg).Además, 5518 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o fenofibrato mientras se mantiea un buen control de colesterol en forma de lipoproteinas de baja densidad con simvastatina. Estos ensayos de presión arterial y de lípidos continúan, y los resultados con respecto a ellos permanecen no expuestos. El protocolo del estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional o comité de ética de cada centro, así como por un panel de revisión en el NHLBI. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. Los pacientes recibieron materiales educativos y consejería de comportamiento con respecto a cuidado de la diabetes y se les proporcionó medicamentos para reducir la glucosa (de una lista de medicamentos supervisada) y suministros de monitoreo de glucosa. Cualquier terapia antihiperglicémico comercializado que no fue proporcionado por el formulario también puede ser prescrito para cualquier paciente pero no fue proporcionada por investigadores del estudio. Los regímenes terapéuticos se individualizaron a discreción de los investigadores y pacientes sobre la base de la asignación de grupo de estudio y la respuesta al tratamiento. Efectos adversos del tratamiento fueron examinados cuidadosamente, tanto a nivel local como central para garantizar la seguridad de los pacientes.

Los pacientes en el grupo de terapia agresiva asistieron a las visitas mensuales para los primeros 4 meses y luego cada 2 meses a partir de entonces, con al menos una llamada provicional, con el objetivo de reducir de gorma rápida y segura los niveles de hemoglobina glicosilada por debajo del 6,0%. Las visitas adicionales se programaron en base a la necesidad, para lograr los objetivos glucémicos, como se ha descrito anteriormente. Los pacientes en el grupo de terapia estándar tuvieron visitas de manejo de glucemia cada 4 meses. Resultados Primarios y Secundarios El resultado primario preespecificado fue la primera aparición de infarto de miocardio no mortal o ictus no fatal o muerte por causas cardiovasculares. Este último incluye muerte por infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, arritmia, intervenciones invasivas cardiovasculares, causas cardiovasculares después de la cirugía que no sea cardiovascular, ictus, muerte inesperada que se presume que es a partir de enfermedad cardiovascular isquémica ocurrida dentro de 24 horas después de la aparición de los síntomas, y muerte por otras enfermedades vasculares . Muerte por cualquier causa fue una de los varios resultado secundarios preespecificados. Los investigadores del estudio también midierón el efecto de la intervención sobre la enfermedad microvascular, la hipoglucemia, la cognición y la calidad de vida, aunque estos resultados no se reportan aquí. Entre resultados los primeros fueron adjudicadas por un comité central, cuyos miembros no estaban al tanto de las asignaciones de grupos de estudio sobre la base de criterios predefinidos. Un laboratorio central que no estaba al tanto de las asignaciones de grupo de estudio analizo en sangre los niveles de hemoglobina glicosilada. Los investigadores del estudio fuera del centro de coordinación y de oficina NHLBI y no eran conscientes de los resultados del estudio. Análisis de seguridad y eficacia Una organización independiente, con 10 miembros formaron parte del comité de monitoreo de datos y seguridad que fue nombrado por el NHLBI, quienes revisaron los resultados provisionales aproximadamente cada 6 meses. La función del Comité consiste en supervisar el resultado primario y las muertes por cualquier causa, garantizar la seguridad de los pacientes, hacer recomendaciones para continuar o alterar el diseño del estudio, y asesorar al NHLBI si hubieran pruebas claras de beneficio o daño. Después de revisar las tendencias de mortalidad por varios meses (y como parte de un análisis de seguridad planificada de antemano), el 8 de enero de 2008, el comité concluyó que el daño asociado con el aumento de la tasa de muerte por cualquier causa en el grupo de terapia agresiva, en comparación con que en el grupo de terapia estándar, supera los posibles beneficios y recomendó que el régimen agresivo se suspenda por razones de seguridad. Esta recomendación fue aceptada por el NHLBI. Los pacientes fueron informados de esta decisión el 5 de febrero de 2008, y fueron cambiados posteriormente a la terapia estándar de glucemia. El público fue informado de la decisión en un comunicado de prensa el 6 de febrero de 2008. Este informe se basa en datos que se presentaron al centro de coordinación el 10 de diciembre de 2007, y que fueron utilizadas por los investigadores y el comité de vigilancia de la seguridad para hacer su recomendación.Algunas de las adjudicaciones de las causas de muerte fueron terminados después de esa fecha. Análisis estadístico El estudio fue diseñado para tener una potencia de 89% para detectar una reducción del 15% en la tasa del resultado primario de los pacientes en el grupo de terapia agresiva, en comparación con el grupo de terapia estándar, suponiendo un nivel alfa de dos caras de 0,05, una tasa de resultado primario de 2,9% por año en el grupo de terapia estándar, y un promedio de seguimiento previsto de aproximadamente 5,6 años. El número original de los pacientes y las determinaciones de potencia para cada grupo de estudio se realizaron bajo el supuesto de que las intervenciones de la presión arterial y de los lípidos se producen en tamaños de efectos ya diseñados. Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo en el centro de coordinación con el uso de software S-Plus, versión 8,0 (completa) o el software SAS, versión 9,1 (SAS Institute). Las características basales fueron comparados en los dos grupos de estudio con el uso de chi-cuadrado pruebas y muestra de pares T. En cada visita de evaluación, los niveles de hemoglobina glicosilada se recopilaron con el uso de la mediana y rango intercuartílico. La exposición a los fármacos reductores de la glucosa se registro de acuerdo al grupo de estudio como el número de pacientes que recibieron una receta para un medicamento y las recetas totales por año. La incidencia de los resultados de seguridad - incluyendo la hipoglucemia severa, insuficiencia cardíaca, los accidentes de vehículos en los que el paciente era el conductor, retención de líquidos, niveles elevados de transaminasas y aumento de peso - se compararon con el uso de la prueba exacta de Fisher. Los análisis de los resultados primarios y secundarios se realizaron con el uso de métodos de tiempo hasta el evento de acuerdo con el principio intención de tratar, y las apariciones de estos resultados en los dos grupos de estudio se compararon con el uso de razones de riesgo e intervalos de confianza del 95%. Los valores P de dos caras fueron

obtenidos de las pruebas de razón de verosimilitud de los análisis de regresión de Cox de riesgos proporcionales. Nuestra inspección de las parcelas de las estimaciones de supervivencia frente al tiempo de seguimiento indicaron que la asunción de riesgos proporcionales para la intervención de glucemia parecen ser válido. Los modelos de Cox contenía un término que representa al grupo de estudio, además de términos contables para las siguientes variables de estratificación preespecificadas: asignación a cualquier prueba de la presión arterial o prueba de lípidos, la asignación a la intensa presión sanguínea intervenida en el ensayo de la presión arterial, la asignación para recibir fibratos en el ensayo de lípidos, las siete redes clínico-centrales, y la presencia o ausencia de un evento cardiovascular previo. También fue realizado, un análisis de la sensibilidad de los resultados que incluyeron estas variables como factores de estratificación y no como covariables en el modelo de Cox. Las tasas de eventos se expresan como el porcentaje de eventos por año de seguimiento, teniendo en cuenta la censura de los datos de seguimiento. Kaplan-Meier se utilizó para obtener la proporción de pacientes que tuvieron un evento durante el seguimiento. Se evaluó la consistencia del efecto de la asignación de grupo de estudio sobre la mortalidad total y el resultado primario entre los subgrupos especificados previamente usando pruebas estadísticas de interacción entre el efecto del tratamiento y el subgrupo en el modelo de Cox. Se presenta todos los valores P nominales, no ajustados por la multiplicidad asociada a las distintas pruebas realizadas para este estudio o seguimiento de los criterios principales de mortalidad y por los datos y la seguridad del comité de monitoreo.Puesto que hemos llevado a cabo 15 pruebas estadísticas de hipótesis relacionadas con los puntos finales secundarios y subgrupos, había una posibilidad de 54% (es decir, 1 - [1-0.05] 15) que al menos una de estas pruebas serían estadísticamente significativa a un nivel alfa de 0,05, suponiendo independencia entre las pruebas. El ánalisis exploratorios Post hoc para identificar los factores asociados a una mayor mortalidad en el grupo de terapia intensiva examinando las características basales, eventos hipoglucémicos, factores de riesgo de episodios de hipoglucemia, medicamentos prescritos individuales, combinaciones de medicamentos recetados, cointervenciones, cambios en el peso, presión arterial, para lograr registrar los niveles de hemoglobina glucosilada, y la ocurrencia de un evento cardiovascular durante el seguimiento. Los análisis detallados de estos y otros posibles factores causales o mecanismos se presentan por separado. RESULTADOS Pacientes Un total de 10.251 hombres y mujeres con una edad media (± desviación estándar) de 62,2 ± 6,8 años y un nivel medio de hemoglobina glucosilada de 8,1% (rango intercuartílico, 7,6 a 8,9) fueron asignados al azar al grupo de tratamiento intensivo o al grupo con tratamiento estandar (véase la figura en el anexo complementario, disponible con el texto completo de este artículo en www.nejm.org).Aproximadamente el 38% de toda la cohorte de pacientes eran mujeres. El reclutamiento se produjo en dos fases: 1174 pacientes fueron reclutados durante un período de 20 semanas de enero a junio de 2001, y 9.077 pacientes fueron reclutados entre febrero de 2003 a octubre 2005. Las principales características basales fueron similares en los dos grupos de estudio (tabla 1). La duración media del seguimiento de los datos y el tiempo para que el comité de vigilancia de seguridad recomiende la suspensión del régimen intensivo fue de 3,5 años (mediana, 3,4). Las dos estrategias terapéuticas rápidamente alcanzo diferentes niveles de hemoglobina glicosilada (Figura 1) Dentro de 4 meses después de la asignación al azar, el nivel promedio de hemoglobina glucosilada se había caído desde el 8,1% inicial al 6,7% (rango intercuartílico, 6,2 a 7,2) en el grupo de terapia intensiva y al 7,5% (rango intercuartílico, 7,0 a 8,2) en el grupo de terapia estándar.La media de los niveles estables es de 6,4% (rango intercuartílico, 6,1 a 7,0) y 7,5% (rango intercuartílico, 7,0 a 8,1), respectivamente, se han logrado en los dos grupos en 1 año y se mantuvieron durante todo el período de seguimiento. Los niveles más bajos de hemoglobina glicosilada en el grupo de terapia intensiva se asociaron con una mayor exposición a todo tipo de fármacos (Tabla 2). También hubo cambios más frecuentes en la dosis o el número de fármacos utilizados. El régimen de disminución de la glucosa fue modificada por adición o eliminación de un fármaco o por el aumento o disminución de la dosis de un agente oral o insulina (por ≥ 10% de la dosis previa) un número medio de 4,4 veces por año en el grupo de terapia intensiva y 2,0 veces por año en el grupo de terapia estándar. En comparación con el grupo de terapia estándar, el grupo de terapia intensiva tuvieron tasas significativamente mayores de hipoglucemia, aumento de peso, y retención de líquidos (Tabla 3).La tasa anualizada de episodios de hipoglucemia que requieren asistencia médica fue del 3,1% en el grupo de terapia intensiva y el 1,0% en el grupo de terapia estándar, y el aumento de peso medio a los 3 años fue de 3,5 kg y 0,4 kg en los dos grupos, respectivamente.

Una muerte en cada grupo se definió como la probable muerte relacionada con la hipoglucemia, según el análisis adjudicado de las causas de muerte. Los pacientes de los dos grupos tenían una exposición similar a las intervenciones protectoras cardiovasculares y tenían cambios similares en características no dependientes de la glucemia asociados con eventos cardiovasculares (Tabla 3). Significativamente menos pacientes en el grupo de terapia intensiva recibieron un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina comparado con el grupo de terapia estándar (69,7% vs 71,9%, P = 0,02). Sin embargo, los niveles de presión sanguínea fueron ligeramente inferiores en el grupo de tratamiento intensivo. Durante el período de intervención, el resultado primario combinado de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte por causas cardiovasculares se produjo en 723 pacientes y hubo 460 muertes por cualquier causa. En los datos revisados por los estadísticos y el comité de vigilancia de la seguridad, el estado vital se comprobó en el 97,8% de los pacientes en los últimos 12 meses, 50 pacientes (0,5%, incluyendo 26 pacientes en el grupo de terapia intensiva y 24 en el grupo de terapia estándar ) se perdieron durante el seguimiento, y 162 pacientes (1,6%, incluyendo 84 en el grupo de terapia intensiva y 78 en el grupo de terapia estándar) retiró su consentimiento. La media de tiempo de seguimiento de los pacientes que, o bien retiraron el consentimiento o se perdieron durante el seguimiento, fue de 1,2 años en el grupo de terapia intensiva y año 1,0 en el grupo de terapia estándar (P = 0,22). En los casos hubieron menos resultados primarios y compuestos en el grupo de terapia intensiva, con tasas de resultado primario que comenzaron a separar a los dos grupos de estudio después de 3 años (Tabla 4 y Figura A2).Esta tendencia no fue significativa, con tasas del 6,9% en el grupo de terapia intensiva y el 7,2% en el grupo de terapia estándar (razón de riesgo, 0,90, 95% intervalo de confianza [IC], 0,78 a 1,04; P = 0,16). En el grupo de terapia intensiva, la tasa de infarto de miocardio no fatal fue menor que en el grupo de terapia estándar (3,6% vs 4,6%; hazard ratio, 0,76, 95% CI, 0,62 a 0,92; P = 0,004), y el tasa de muerte por causas cardiovasculares fue mayor (2,6% vs 1,8%; hazard ratio, 1,35, IC 95%: 1,04 a 1,76; P = 0,02), no hubo diferencia significativa en la tasa de accidente cerebrovascular no fatal (1,3% frente 1,2%; hazard ratio, 1,06, 95% CI, 0,75 a 1,50; P = 0,74). La tasa de mortalidad por cualquier causa fue mayor en el grupo de terapia intensiva que en el grupo de terapia estándar (5,0% vs 4,0%; hazard ratio, 1,22, 95% CI, 1,01 a 1,46; P = 0,04). En los análisis de sensibilidad del modelo de Cox para la mortalidad por cualquier causa que incluyó variables como factores de estratificación y no como covariables, el riesgo estimado de mortalidad en el grupo de terapia intensiva, en comparación con la del grupo de terapia estándar, se mantuvo estable a la segunda cifra decimal. Las tasas de muerte en los dos grupos de estudio comenzó a separarse después de 1 año, y las diferencias persistieron durante todo el período de seguimiento (Figura 2B). El efecto sobre la mortalidad fue consistente dentro de los subgrupos sin evidencia de heterogeneidad (Figura 3) y persistió en los modelos de ajuste las diferencias en la recepción de los medicamentos para la tensión arterial y los lípidos. Para el resultado primario, hubo algunas pruebas de heterogeneidad entre los subgrupos pre-especificados, lo que sugiere que los pacientes del grupo de terapia intensiva que no habían tenido un evento cardiovascular antes de la asignación al azar (p para la interacción = 0,04) o cuyo nivel de hemoglobina glicosilada basal fue de 8,0% o menos (p para la interacción = 0,03) puede haber tenido un menor número de eventos cardiovasculares mortales o no mortales que los pacientes en el grupo de terapia estándar (Figura 3). Los análisis preliminares no pre-especificados exploratorios de episodios de hipoglucemia severa después de la asignación al azar y las diferencias en el uso de drogas (incluyendo rosiglitazona), cambios de peso y otros factores, no identificó una explicación de la mortalidad encontrada. DISCUSIÓN Hemos llevado a cabo este estudio debido a los ensayos clínicos previos que no habían demostrado los efectos de la reducción agresiva de la glucosa sobre los eventos cardiovasculares o la mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Por ejemplo, en el Reino Unido un estudio prospectivo de la diabetes, un intensivo régimen de disminución de glucosa, reduce significativamente un resultado compuesto de siete eventos relacionados con la diabetes, en comparación con la terapia convencional. Sin embargo, los efectos sobre los eventos cardiovasculares y la mortalidad no fueron significativos. Por el contrario, en el ensayo Veterans Affairs Diabetes Factibilidad, el descenso intensivo de la glucosa se asoció con un aumento no significativo en los eventos cardiovasculares y ninguna diferencia en la mortalidad y en el University Group Diabetes Program, el grupo que recibió una sulfonilurea (tolbutamida) tuvieron una mayor mortalidad. Nuestros resultados indican que una estrategia integral a medida, el enfoque terapéutico para alcanzar niveles de hemoglobina glicosilada por debajo del 6,0% aumenta la tasa de muerte por cualquier causa después de una media de 3,5 años, en comparación con una estrategia para mantener los niveles de 7,0 a 7,9% en los pacientes con una

hemoglobina glicosilada media de de 8,1%, o si bien tuvieron eventos cardiovasculares previos o múltiples factores de riesgo cardiovascular. Los pacientes de ambos grupos tuvieron menor mortalidad que los reportados en estudios epidemiológicos de pacientes similares. Sin embargo, en comparación con el grupo de terapia estándar, el grupo de terapia intensiva tuvieron un aumento relativo de la mortalidad de 22% y un aumento absoluto del 1,0% durante este periodo de seguimiento, con diferencias similares en la muerte por causas cardiovasculares. Este aumento de la mortalidad es equivalente a una muerte adicional por cada 95 pacientes que fueron tratados durante 3,5 años. Este estudio no fue diseñado para probar los componentes de la estrategia de intervención. Los análisis que hemos realizado hasta la fecha no han identificado ninguna explicación clara para esta mayor mortalidad. En el grupo de terapia intensiva, una mediana del nivel de hemoglobina glucosilada de 6,4% se logró rápidamente y se mantiene mediante una combinación de enfoques conductuales y farmacológicos. El grupo de terapia estándar tuvieron menos visitas de estudio y se utilizó menos fármacos y combinaciones de fármacos. Por lo tanto, la mayor tasa de muerte en el grupo de terapia intensiva-puede ser debida a factores asociados con las diversas estrategias. Estos factores incluyen pero no se limitan a las diferencias en el nivel de hemoglobina glucosilada de 6,4% en el grupo de terapia intensiva, en comparación con 7,5% en el grupo de terapia estándar y estan: en la magnitud de la reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada en los dos grupos de estudio; en la velocidad de la reducción de los niveles de hemoglobina glicosilada, con reducciones de aproximadamente un 1,4% en el grupo de terapia intensiva y el 0,6% en el grupo de terapia estándar dentro de los primeros 4 meses después de la aleatorización; en los cambios en los regímenes de medicamentos y en la tasa de hipoglucemia; en efectos adversos debido a una interacción no detectada de las diversas clases de fármacos utilizados en dosis altas, o en alguna combinación de estos o muchas otras posibilidades, tal vez en combinación con las características clínicas de los pacientes en el estudio. Las diferencias en la mortalidad surgió 1 año a 2 años después de la aleatorización. Es notable que después de unos 3 años, una disminución no significativa en la tasa del resultados primarios surgió en el grupo de terapia intensiva (Figura 2), debido a un número significativamente menor de infartos de miocardio no fatales, a pesar de más muertes por causas cardiovasculares y un número similar de accidentes cerebrovasculares (Tabla 4). Estos patrones con respecto a la mortalidad y el resultado primario sugieren que si hay algún beneficio asociado con la reducción de la glucosa intensiva, puede llevar varios años a emerger, tiempo durante el cual existe un mayor riesgo de muerte. Esta intrigante posibilidad puede ser respondida sólo por investigaciones posteriores. Los puntos fuertes de este estudio incluyen la asignación aleatoria de los pacientes a los grupos de estudio y seguimiento de un gran número de pacientes de alto riesgo de acuerdo a un protocolo común, una alta tasa de seguimiento, el logro y el mantenimiento de una diferencia absoluta en niveles de hemoglobina glicosilada de 1,1% para 3,5 años, la aplicación dentro de los centros clínicos que tratan habitualmente pacientes en la comunidad, la adjudicación de los resultados por un comité que desconocía la asignación del grupo de estudio, un diseño factorial en el que la presión arterial y de lípidos y la auditoría de seguridad por un comité independiente. Sin embargo, nuestro estudio no aborda los riesgos y beneficios de los diversos enfoques para reducir los niveles de hemoglobina glicosilada (incluyendo lo que la tasa de reducción de la glucosa óptima), la prevención del aumento de los niveles de hemoglobina glucosilada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que han obtenido una hemoglobina glicosilada de 7,5%, la prevención de la diabetes por completo, y la reducción de los niveles de hemoglobina glicosilada en personas que no tienen enfermedad cardiovascular o factores adicionales de riesgo cardiovasculares. De hecho, la sugerencia de un mayor beneficio en el resultado primario para los pacientes con un nivel de hemoglobina glicosilada inferior o aquellos sin enfermedad cardiovascular plantea la posibilidad de que ciertos subgrupos de pacientes puedan beneficiarse de la reducción intensiva de la glucosa. Sin embargo, nuestro estudio no fue diseñado para evaluar estas posibilidades. Por último, las estrategias de reducción de la glucosa-se ajustaron para cada paciente de un modo abierto sobre la base de su estudio en grupo de asignación, su respuesta glucémica posterior a un fármaco o combinación de fármacos y el desarrollo de los síntomas clínicos, tales como la hipoglucemia. Esta vinculación de la asignación de grupo de estudio a las exposiciones después de la aleatorización significa que los análisis para discernir qué aspectos de la estrategia terapéutica contribuyeron a los resultados observados con pocas probabilidades de identificar con claridad o excluir una causa. Por lo tanto, los análisis no pre-especificados de las posibles causas de la mayor mortalidad en el grupo de terapia intensiva sólo puede ser exploratorio y requieren pruebas prospectivas. El seguimiento de los pacientes después de que cambiaron de terapia intensiva a terapia estándar puede proporcionar información crucial sobre los tipos a largo plazo de muerte y eventos cardiovasculares después de un periodo de 3.5 años de terapia intensiva. Otros ensayos que investigan el resultado a largo plazo de la reducción intensiva de la glucosa, informan el efecto de una variedad de enfoques terapéuticos sobre la mortalidad y los eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y una serie de características clínicas.

Independientemente de los resultados de estos ensayos, nuestro estudio ha identificado un peligro previamente no reconocido de la reducción intensiva de la glucosa en pacientes de alto riesgo con diabetes mellitus tipo 2 y niveles elevados de hemoglobina glicosilada. Este daño puede ser debido al enfoque utilizado para la rápida reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada o los niveles alcanzados. Nuestros resultados destacan la importancia de la realización de ensayos con poder estadístico suficiente para evaluar los enfoques utilizados en resultados clínicamente relevantes.