případech genotyp potomka segreguje jako homozygotní (AA, BB, CC, DD). Podle uvedené definice lze pak pro jedince IV/1 snadno vypočítat koeficient inbredu jako: F=
4 1 = 64 16
Na obr. 13.13 je rodokmenové schéma příbuzenského sňatku mezi strýcem a nevlastní neteří. V tom to rodokmenu je pouze otec v první generaci společným předkem pro rodiče jedince v poslední generaci. Uvažovaný gen má tři alely (A, B, *), společný otec je heterozygot AB, ostatní osoby, které se do této rodiny přiženily, respektive přivdaly, jsou homozygoti **. V takovém případě je možné pro potomka v poslední generaci snadno vypočítat koeficient inbredu jako: F=
2 1 = 32 16
Kdyby otec neteře a strýc byli vlastní sourozenci, byl by koeficient inbredu pro dítě dvojnásobný (F = 1/8). Obecně je výpočet koeficientu inbredu F založen na skutečnosti, že rodič a jeho potomek mají 1/2 alel IBD. Potom koeficient inbredu je F=
(27)
()
n+1
1 2
kde n je počet generací, či jinak, spojových čar rodokmenového schématu spojujících inbredního jedince (potomka inbredního spojení) s jeho předky, kteří jsou zdrojem alel IBD. Koeficient příbuznosti r popisuje pravděpodobnost, že namátkově vybraná alela u dvou příbuzných osob je IBD alela. V literatuře je zvykem popisovat stručně rodokmenovou situaci pomocí: r=
(28)
() 1 2
n
kde n je opět počet generací (spojových čar rodokmenového schématu). Z porovnání hodnot koeficientů r a F vyplývá, že F = 1/2r; tedy, že r = 2F. Hodnoty obou koeficientů pro nejvyšší stupně příbuznosti uvádí tabulka 13.5. Tab. 13.5 Koeficienty r a F pro blízké příbuzné. Stupeň příbuznosti v podstatě představuje počet rodových čar
Stupeň příbuznosti
r
F
rodič-dítě
1
1/2
1/4
sourozenci
1
1/2
1/4
strýc-neteř
2
1/4
1/8
bratranci 1. stupně
3
1/8
1/16
bratranci 2. stupně
5
1/32
1/64
98 /
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS194751
13.4.2 Příbuzenské sňatky Z hlediska klinické genetiky představují příbuzenské sňatky zvýšení rizika narození dítěte s AR (případně polygenně dědičným) onemocněním. Za předpokladu, že AR choroba je v populaci vzácná, pak alelová frekvence patologické alely je nízká a pravděpodobnost vzniku homozygota pro alely IBD je relativně vysoká. Nejběžnější typy příbuzenských sňatků jsou sňatky bratranců se sestřenicemi a druhých bratranců a sestřenic. Naše současné české právo zakazuje sňatek mezi předky a potomky (tj. v linii přímé) nebo mezi sou rozenci (tedy bratr–sestra) a u příbuzných do druhého stupně příbuznosti (strýc–neteř, prarodič–vnuk). Bratranec a sestřenice jsou příbuzní třetího stupně a jejich svazek je podle českého práva legální. Podle římsko-katolického kanonického práva je mezi strýcem a neteří příbuznost třetího stupně a mezi brat rancem a sestřenicí příbuznost čtvrtého stupně a sňatky mezi těmito příbuznými jsou neplatné; překážka pokrevního příbuzenství mezi bratrancem a sestřenicí je však biskupem dispensovatelná, tzn. že biskup může z oprávněného důvodu dát dovolení k takovému sňatku (dispens). Islámské právo šária sňatky bratranců se sestřenicemi nezakazuje, spíše doporučuje. Pro zajímavost: Charles Darwin a jeho manželka Ema byli bratranec a sestřenice, podobně si vzali za manželku svou sestřenici spisovatel Edgar Allan Poe, bývalý profesor pražské německé university Albert Einstein a řada dalších osobností politiky, vědy a kultury. Nejvyšší formou inbredu je incest – křížení mezi sourozenci, příp. rodiči a dětmi. Tento jev je vzác ný a kulturně nepřijatelný téměř prakticky ve všech společnostech, přesto však byl praktikovaný mezi egyptskými faraony (nejlepším příkladem je dynastie Ptolemaiovců) a v řadě královských rodů (např. španělští Habsburkové). Sourozenecké sňatky byly běžné rovněž u inckých panovníků a sourozenecká manželství byla obvyklá také u panovníků Persie a Indie.
13.4.3. Inbred v populaci Modelování populace s inbredem je obvykle založeno na úvaze, že relativní část populace (označe na F) je plně inbrední, druhá část populace (l – F) pak panmiktická. Lze dokázat, že rozložení genotypů v takové populaci je: Tab. 13.6 Zastoupení jednotlivých genotypů v populaci s výrazným podílem inbredu, příbuzenských sňatků
genotyp
AA
Aa
aa
frekvence
p (p + Fq )
2pq (1 - F )
q (q + Fp )
Lze opustit (nerealistickou) představu, že populace je složena ze dvou rozdílných částí, a nahradit ji úvahou, kdy F představuje průměrný koeficient inbredu v populaci. V populaci, ve které probíhá inbred, nedochází ke změnám alelových frekvencí, ale dochází ke změnám ve frekvenci genotypů – ubývá heterozygotů a přibývá homozygotů. Koeficienty inbredu pro lidské populace jsou obvykle velmi nízké, výjimkou mohou být tzv. izoláty. Izoláty mohou být buď zeměpisné (ostrovy, horská údolí) nebo společenské (národnost, náboženská sekta, apod.).
13.4.3.1. Genetická zátěž populace V populaci se vyskytují alely, které své nositele mohou poškozovat. Účinek těchto škodlivých alel se projevuje ve snížení relativní reprodukční schopnosti jejich nositelů a z populačního hlediska představují genetickou zátěž populace. 99 /
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS194751
Genetická zátěž L je definována jako rozdíl průměrné relativní plodnosti od relativní plodnosti maximální: (29)
L=
Wmax − Wprum. Wmax
Genetická zátěž může být v populaci udržována rovnováhou mezi mutacemi a selekcí, v tomto pří pade hovoříme o mutační zátěži. V případě, kdy je zátěž udržována preferencí heterozygotů, hovoříme o segregační zátěži. Lze dokázat, že zátěž populace L je lineární funkcí koeficientu inbredu: (30)
L = a + bF
kde a je velikost zátěže pro neinbrední populaci (F = 0) a b je velikost zátěže pro inbrední část populace. Genetická zátěž v genomu jednotlivce je vyjadřována pomocí letálních ekvivalentů. Podle defini ce jsou to alely různých genů, v genomu přítomné v jedné dávce (tedy v heterozygotním stavu), které v homozygotní konstituci své nositele usmrcují. Počet letálních ekvivalentů je metodicky stanovován na základě porovnání údajů o úmrtnosti dětí pocházejících z příbuzenských sňatků (je vhodné vybírat potomstvo s vysokou hodnotou F, tedy děti pocházející z incestů) s údaji o úmrtnosti dětí pocházejících z nepříbuzenských sňatků. Na základě analýzy výsledků z více studií tohoto typu vyplynula a v učebni cích se traduje relativně vysoká zátěž člověka ve výši 4 letálních ekvivalentů na genom jedince. Podobným způsobem, jako jsou stanovovány letální ekvivalenty, lze definovat i poškozující ekvi valenty. Opět se jedná o v genomu v heterozygotním stavu přítomné ztrátové alely takových lokusů, které by v homozygotní konstituci způsobily nejrůznější genetická onemocnění, která sice poškozují své nositele, ale neprojevují se výraznými změnami plodnosti. Podle původních odhadů lze počet poškozu jících ekvivalentů v genomu jedince odhadovat na 3–8. Projekt mapování lidského genomu a nové objevy na poli komparativní genomiky ukazují, že původ ní (a mnoho let uváděné odhady) jsou zřejmě velmi podhodnocené. Ve skutečnosti bude letálních i po škozujících ekvivalentů v každém individuálním lidském genomu nepochybně výrazně vyšší množství (možné je uvažovat o desítkách až stovkách letálních ekvivalentů a stovkách až tisících poškozujících ekvivalentů), přesné počty je ovšem velice obtížné definovat, neboť přesná definice obou těchto pojmů je dlouhodobě kriticky přehodnocována (aneb nikoliv v každém případě je rozdíl mezi patologickou mutací a polymorfismem jasně ohraničený).
13.5. Struktura populací Jedním ze základních omezujících předpokladů při konstrukci základního populačního modelu byla velikost (počet jedinců) populace, kdy jsme předpokládali v populaci velmi velký (až nekonečně velký) počet jedinců. Vzhledem k tomu, že reálné populace tomuto předpokladu obvykle neodpovídají, budeme se zabývat problematikou populací s omezeným počtem jedinců. V takových populacích v závislosti na velikosti populace se mohou uplatňovat náhodné děje.
13.5.1 Genový drift Předpokládáme populaci, kde počet jedinců označíme N, pak při gametogenesi vzniká řádově něko likanásobný počet gamet proti počtu jedinců. Z tohoto velkého množství gamet se při vzniku zygot uplatní pouze malá část, která za předpokladu platnosti ostatních omezujících předpokladů představuje náhodný výběr z velmi rozsáhlého souboru. Gamety mají tu výhodu, že jsou haploidní, takže můžeme poměrně snadno konstruovat model gametické urny. Jestliže má gen A v populaci dvě alely: A s relativní četností p a alelu a relativní četností q, pak 100 /
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS194751