От редакции
№ 4 апрель 2020
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Елена Ольгертовна Гируцкая, Lvrach@osp.ru ВЫПУСКАЮЩИЙ РЕДАКТОР Марина Чиркова НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР Ирина Ковалева КОРРЕКТОР Наталья Данилова КОМПЬЮТЕРНАЯ ВЕРСТКА И ГРАФИКА Светлана Терентьева Телефон: (495) 725-4780/83, (499) 703-1854 Факс: (495) 725-4783
E-mail: pract@osp.ru http://www.lvrach.ru ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ОТДЕЛ Галина Блохина РУКОВОДИТЕЛЬ ПРОЕКТА Денис Самсонов УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ ООО «Издательство «Открытые Системы» Адрес редакции и издателя: 127254, город Москва, пр-д Добролюбова, д. 3, строен. 3, комн. 13 Почтовый адрес: Россия, 123056, Москва, а/я 82 © 2020 Издательство «Открытые Системы» Все права защищены. Журнал зарегистрирован в Роскомнадзоре 05.06.2015. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-62007 Дата выхода в свет — 01.04.2020 г. Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных ВАК Журнал включен в Научную электронную библиотеку и в Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор. Подписные индексы: Каталог «Подписные издания», официальный каталог Почты России — П1642 РЕКЛАМА Светлана Иванова, тел.: (495) 725-4780/81/82, lana@osp.ru МАРКЕТИНГ Юлия Патронова, тел.: (499) 703-18-54 Отпечатано в ООО «МИНИН» г. Нижний Новгород, ул. Краснозвездная, д. 7А Журнал выходит 12 раз в год. Тираж 50 000 экземпляров. Цена свободная. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов.
Все исключительные (имущественные) права с момента получения материалов от авторов принадлежат редакции. Редакция оставляет за собой право на корректуру, редактуру и сокращение текстов. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Полное или частичное воспроизведение или размножение каким бы то ни было способом материалов, опубликованных в настоящем издании, допускается только с письменного разрешения «Издательства «Открытые Системы». Иллюстрации — Adobe Stock.
ПРЕЗИДЕНТ Михаил Борисов ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР Галина Герасина КОММЕРЧЕСКИЙ ДИРЕКТОР Татьяна Филина
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Дорогие читатели! Мы живем в динамично меняющемся мире. Порой кажется, что мы — давно уже в будущем, так сильно шагнули вперед современные технологии. То, что несколько лет назад и представить было невозможно, сегодня становится привычным и рутинным. Но как бы ни менялось все вокруг нас, какие бы суперразработки ни предлагала медицинская наука, суть профессии врача остается прежней — быть на переднем крае борьбы с болезнью, искать и находить новые методы лечения. И эту истину еще раз подтвердила ситуация с пандемией COVID-19. Мы восхищаемся мужеством наших коллег и поддерживаем всех, кто участвует в борьбе с коронавирусом. В этом номере мы подготовили для вас материалы, посвященные аллергическим заболеваниям, осветили некоторые аспекты ревматологии и педиатрии. Надеемся, эта информация окажется для вас полезной. О чем еще вы хотели бы прочесть в журнале, какие аспекты современной медицины были бы вам интересны? Пишите мне Lvrach@osp.ru.
С уважением, главный редактор Елена Ольгертовна Гируцкая 1
Содержание
Апрель 2020, № 4
Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК)
Новости News Симпозиум Symposium
Достижения, события, факты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Achievements, developments, facts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Роль пробиотиков в формировании микробиоты кишечника у детей/ С. Г. Грибакин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Role of pribiotics for intestinal microbiota formation in children/ S. G. Gribakin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Анафилаксия: основные триггеры, клиника/ И. И. Балаболкин, Д. Ш. Мачарадзе, А. Ю. Конищева . . . . . . . . . . .12 Anaphylaxis: the main triggers and clinical picture/ I. I. Balabolkin, D. Sh. Macharadze, A. Yu. Konischeva . . . . . . . . . . . . . .12 Коррекция деформаций позвоночника у детей
Коллоквиум Colloquium
и подростков со спинномозговыми грыжами/ И. А. Шавырин, С. В. Колесов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Correction of vertebral deformations in children and adolescents with spinal hernias/ I. A. Shavyrin, S. V. Kolesov . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Современная локальная терапия ревматических заболеваний/ Л. Н. Денисов, Е. С. Цветкова, Н. А. Шостак, Е. И. Шмидт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Modern local therapy of rheumatic diseases/ L. N. Denisov, E. S. Tsvetkova, A. N. Shostak, E. I. Schmidt . . . . . . . . 22 Смеси-гидролизаты и соевые смеси в диетотерапии
Страничка педиатра Pediatrician’s page
детей с аллергией к белкам коровьего молока: критерии выбора/ С. Г. Грибакин, А. Г. Тимофеева, О. А. Боковская . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Protein hydrolysate and soy-based formula in dietary management for children allergic to cow’s milk proteins: criteria for choice/ S. G. Gribakin, A. G. Timofeeva, O. A. Bokovskaya . . . . . . . . . . . . . . . 28
2
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Содержание
Клинико-эпидемиологическая характеристика кори у детей в Астраханской области/ О. Г. Кимирилова, Г. А. Харченко . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Clinical and epidemiological characteristics of measles in children in the Astrakhan region/ O. G. Kimirilova, G. A. Kharchenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Актуальная тема Topical theme
Иммунологические аспекты эндометриоза. Обзор литературы/ Л. В. Адамян, К. Н. Арсланян, О. Н. Логинова, Л. М. Манукян, Э. И. Харченко . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Immunological aspects of endometriosis: review of the literature/ L. V. Adamyan, K. N. Arslanyan, O. N. Loginova, L. M. Manukyan, E. I. Kharchenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Паранеопластический синдром – прогностическая значимость/ В. Ю. Павлова, С. В. Соколов, А. В. Гайдай . . . . . . . 48 Paraneoplasticsyndrome – prognostic significance / V. Yu. Pavlova, S. V. Sokolov, A. V. Gaidai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в рамках минимизации гепатотоксичного потенциала эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori/ Д. Н. Андреев, И. В. Маев, Д. Т. Дичева, Л. Г. Бектемирова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Efficiency of ursodeoxycholic acid in the frameworks of minimization of hepatotoxic potential of eradication therapy of Helicobacter pylori infection/ D. N. Andreev, I. V. Mayev, D. T. Dicheva, L. G. Bektemirova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Превентивный подход к предупреждению и ранней диагностике болезней системы кровообращения на закрытом нефтехимическом технологическом объекте/ Н. В. Семенова, П. И. Охотникова, М. М. Федорин . . . . . . . . . . . . . 56 Preventive approach to prevention and early diagnosis of circulatory diseases at a closed petrochemical process facility / N. V. Semenova, P. I. Okhotnikovа, M. M. Fedorin . . . . . . . . . . . . . . . . 56 Листериоз как одна из причин неблагоприятных исходов у пациентов с иммуносупрессивными состояниями/ Я. М. Еремушкина, Т. К. Кускова, Т. Ю. Смирнова . . . . . . . . . . . . . . 60 Listeriosis as one of the reasons of adverse outcomes in patients with immunosuppressive conditions / Ya. M. Eremushkina, T. K. Kuskova, T. Yu. Smirnova . . . . . . . . . . . . . . 60
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
3
Редакционный совет / Editorial board Н. И. Брико/ N. I. Briko, д. м. н., профессор, академик РАН, академик РАМТН, академик МАИ, кафедра эпидемиологии и доказательной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва А. Л. Вёрткин/ A. L. Vertkin, д.м.н, профессор, кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, ННПО скорой медицинской помощи, Москва И. Н. Денисов/ I. N. Denisov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва М. И. Дубровская/ M. I. Dubrovskaya, д. м. н., профессор, кафедра госпитальной педиатрии им. академика В. А.Таболина Педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Н. В. Зильберберг/ N. V. Zilberberg, д. м. н., профессор, зам. директора по научной работе ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург А. В. Караулов/ A. V. Karaulov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва И. Я. Конь/ I. Ya. Kon’, д. м. н., профессор, академик РАЕН, НИИ питания РАН, Москва В. Н. Кузьмин/ V. N. Kuzmin, д. м. н., профессор, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва О. М. Лесняк/ O. M. Lesnyak, д. м. н., профессор, кафедра семейной медицины СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург И. В. Маев/ I. V. Maev, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ЛФ МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва Г. А. Мельниченко/ G. A. Melnichenko, д. м. н., профессор, академик РАН, ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва Т. Е. Морозова/ T. E. Morozova, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва Л. С. Намазова-Баранова/ L. S. Namazova-Baranova, д. м. н., профессор, академик РАН, НЦЗД РАН, ННПЦЗД МЗ РФ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Е. Л. Насонов/ E. L. Nasonov, д. м. н., профессор, академик РАН, НИИР им. В. А. Насоновой, Москва Г. И. Нечаева/ G. I. Nechaeva, д. м. н., профессор, кафедра внутренних болезней и семейной медицины ОмГМУ, Омск Г. А. Новик/ G. A. Novik, д. м. н., профессор, кафедра педиатрии им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург В. Н. Прилепская/ V. N. Prilepskaya, д. м. н., профессор, НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва В. И. Скворцова/ V. I. Skvortsova, д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, Москва А. Г. Чучалин/ A. G. Chuchalin, д. м. н., профессор, академик РАН, РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва Н. Д. Ющук/ N. D. Yuschuk, д. м. н., профессор, академик РАН, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва
4
Состав редакционной коллегии/ Editorial team: М. Б. Анциферов/ M. B. Antsiferov (Москва) О. И. Аполихин/ O. I. Apolikhin (Москва) Н. Г. Астафьева/ N. G. Astafieva (Саратов) В. А. Ахмедов/ V. A. Akhmedov (Омск) З. Р. Ахмедов/ Z. R. Akhmedov (Махачкала) С. В. Бельмер/ S. V. Belmer (Москва) Е. Б. Башнина/ E. B. Bashnina (С.-Петербург) Т. А. Бокова/ T. A. Bokova (Москва) Н. В. Болотова/ N. V. Bolotova (Саратов) Ю. Я. Венгеров/ Yu. Ya. Vengerov (Москва) Г. В. Волгина/ G. V. Volgina (Москва) Ю. А. Галлямова/ Yu. A. Gallyamova (Москва) Н. А. Геппе/ N. A. Geppe (Москва) И. В. Друк/ I. V. Druk (Омск) Т. М. Желтикова/ T. M. Zheltikova (Москва) И. В. Зорин/ I. V. Zorin (Оренбург) С. Н. Зоркин/ S. N. Zorkin (Москва) С. Ю. Калинченко/ S. Yu. Kalinchenko (Москва) Г. Н. Кареткина/ G. N. Karetkina (Москва) Е. П. Карпова/ E. P. Karpova (Москва) Е. Н. Климова/ E. N. Klimova (Москва) Н. Г. Колосова/ N. G. Kolosova (Москва) П. В. Колхир/ OP. V. Kolkhir (Москва) Е. И. Краснова/ E. I. Krasnova (Новосибирск) М. Л. Кукушкин/ M. L. Kukushkin (Москва) Я. И. Левин/ Ya. I. Levin (Москва) М. А. Ливзан/ M. A. Livzan (Омск) Е. Ю. Майчук/ E. Yu. Maichuk (Москва) Д. Ш. Мачарадзе/ D. Sh. Macharadze (Москва) С. Н. Мехтеев/ S. N. Mekhteev (С.-Петербург) О. Н. Минушкин/ O. N. Minushkin (Москва) Ю. Г. Мухина/ Yu. G. Mukhina (Москва) Ч. Н. Мустафин/ Ch. N. Mustafin (Москва) А. М. Мкртумян/ A. M. Mkrtumyan (Москва) С. В. Недогода/ S. V. Nedogoda (Волгоград) С. И. Овчаренко/ S. I. Ovcharenko (Москва) А. Ю. Овчинников/ A. Yu. Ovchinnikov (Москва) В. А. Ревякина/ V. A. Revyakina (Москва) Е. Б. Рудакова/ E. B. Rudakova (Москва) В. М. Свистушкин/ V. M. Svistushkin (Москва) А. И. Синопальников/ A. I. Sinopalnikov (Москва) А. С. Скотников/ A. S. Skotnikov (Москва) В. В. Смирнов/ V. V. Smirnov (Москва) В. М. Студеникин/ V. M. Studenikin (Москва) Ю. Л. Солдатский/ Yu. L. Soldatsky (Москва) Т. В. Сологуб/ T. V. Sologub (С.-Петербург) Г. Д. Тарасова/ G. D. Tarasova (Москва) Л. Г. Турбина/ L. G. Turbina (Москва) Н. В. Торопцова/ N. V. Toroptsova (Москва) Е. Г. Филатова/ E. G. Filatova (Москва) Н. В. Чичасова/ N. V. Chichasova (Москва) М. Н. Шаров/ M. N. Sharov (Москва) В. Ю. Шило/ V. Yu. Shilo (Москва) Л. Д. Школьник/ L. D. Shkolnik (Москва) П. Л. Щербаков/ P. L. Scherbakov (Москва) Л. А. Щеплягина/ L. A. Scheplyagina (Москва) П. А. Щеплев/ P. A. Scheplev (Москва)
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Новости
Ученые разработали биосовместимое нановолокно для длительного высвобождения лекарственных препаратов Российские ученые из Федерального научного-клинического центра физико-химической медицины (ФНКЦ ФХМ), Московского физико-техни-
основная причина фатального исхода при ИЛФ и при других фиброзирующих прогрессирующих интерстициальных заболеваниях легких. Важно как можно раньше диагностировать данные заболевания, что позволит выбрать правильную стратегию лечения и замедлить патологический процесс в легких», — рассказал С. Авдеев, д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, главный внештатный специалист пульмонолог Минздрава России.
ческого института (МФТИ) и Московского государственного университета
При этом специалисты склонны считать, что в ближайшие годы именно
имени М. В. Ломоносова (МГУ) доказали возможность совмещения двух
ИЛФ выйдет в лидеры среди всех орфанных заболеваний. Сейчас от него
несмешивающихся компонентов (полимера и белка) в одном волокне ма-
страдает около 3 млн человек по всему миру.
трикса, полученного методом электроспиннинга, и показали, что белок может пролонгированно высвобождаться из матрикса.
Еще одно редкое заболевание — системная склеродермия — поражает различные органы и системы, такие как кожа, желудочно-кишечный тракт,
Авторы работы исследовали смесевые матриксы из полилактида (ПЛА)
сердце, почки. При этом в 35% случаев именно поражение легких стано-
и белка бычьего сывороточного альбумина (БСА), полученные методом
вится причиной смерти пациентов. От системной склеродермии страдает
электроспиннинга. БСА — водорастворимый глобулярный белок, ПЛА
около 2,5 млн человек в мире, и каждый год на один миллион человек
в воде нерастворим. Авторы обнаружили, что в водной среде белковая
фиксируется от 7 до 20 новых случаев.
компонента выходит из состава матрикса (растворяется) постепенно:
В 2015 г. российские врачи и пациенты получили доступ к инноваци-
в течение недели высвобождается около половины всего содержащегося
онному антифибротическому препарату для терапии ИЛФ, а в 2019 г. для
белка. Этот эффект можно использовать для пролонгированного высво-
него было зарегистрировано и показание «интерстициальные заболева-
бождения белковых лекарственных средств.
ния легких при системной склеродермии» (ИЗЛ). Появление этого препа-
Для возможности предсказания свойств смесевых матриксов ученые
рата в России сделало возможным изменить подход к стратегии лечения
исследовали распределение белковой компоненты в их составе. Дело
пациентов и стало стимулом к повышению интереса к проблеме ИЗЛ. «По-
в том, что большинство полимеров между собой плохо смешиваются, то
вышение доступа пациентов к инновационным методам терапии — одна
есть в системе «полимер — белок — растворитель» происходит фазовое
из основных наших задач. Мы считаем, что сотрудничество со всеми за-
разделение компонент, и вместо общего раствора образуются два от-
интересованными в этом сторонами принесет свои плоды, а значит, па-
дельных раствора полимера и белка в одной пробирке. Выбранная иссле-
циенты с редкими заболеваниями смогут получать надлежащее лечение
дователями смесь ПЛА и БСА не исключение. Однако электроспиннинг
и помощь», — прокомментировала И. Мясникова, сопредседатель Все-
позволил преодолеть фазовое разделение: ученые показали, что оба ком-
российского союза пациентов, председатель правления Всероссийского
понента присутствуют в каждом волокне.
общества редких (орфанных) заболеваний, председатель правления меж-
«Белок-полимерные смесевые матриксы, полученные электроспиннингом, имеют множество потенциальных применений. С помощью ва-
региональной общественной организации «Помощь больным муковисцидозом».
риации количества белковой компоненты можно “настраивать” время биодеградации всего матрикса. С помощью множества функциональных групп белка можно модифировать поверхность матрикса и “пришивать” к ней различные вещества или использовать матрикс как селективный
Новый метод покажет, как РНК влияет на активность генома
фильтр», — комментирует Д. Клинов, руководитель лаборатории меди-
Международная группа ученых, в которую входит представитель ФИЦ
цинских нанотехнологий ФНКЦ ФХМ, сотрудник кафедры молекулярной
биотехнологии РАН, ИОГЕН и МФТИ, разработала новый, более надежный
и трансляционной медицины МФТИ.
метод для изучения контактов РНК с ДНК в ядре клеток. Метод поможет
Смесевые матриксы, содержащие белок, перспективны в биомедицине
определить роль РНК в регуляции работы генов. Статья об исследовании
в качестве ожоговых и раневых покрытий, тканеинженерных конструкций,
опубликована в Nature Communication. Работа была поддержана Россий-
матриц для доставки и высвобождения лекарственных средств. Работа
ским научным фондом (РНФ).
была поддержана Российским научным фондом, результаты исследований опубликованы в журнале RSC Advances.
Ранее считалось, что РНК — это лишь промежуточная стадия между ДНК и белком. Но когда научный мир начал описывать работу генома, оказалось, что далеко не все участки ДНК кодируют РНК. Более того, даже те,
Ранняя диагностика редких заболеваний: как помочь российским пациентам
с которых считывается РНК, не обязательно кодируют белки. Функция большинства некодирующих РНК до сих пор неочевидна. Теперь ученые начали понимать, что некодирующие РНК также являются одним из этих факторов.
Ежегодно в последний день февраля в России, как и во всем мире, про-
Известно, что длинные некодирующие РНК взаимодействуют с хрома-
ходят мероприятия, посвященные теме редких (орфанных) заболеваний.
тином — веществом, которое представляет собой молекулу ДНК, плотно
В России, по статистике, в настоящее время от 1 до 1,5 млн человек живет
упакованную с помощью белков. Хроматин может менять свою структуру:
с тем или иным редким заболеванием. Часто они относятся к категории
разворачиваться и сворачиваться, открывая гены для считывания или,
аутоиммунных, а значит, причина их возникновения в большинстве случа-
наоборот, закрывая их. Если некодирующие РНК связываются с опреде-
ев остается неизвестной, есть лишь факторы, которые, по мнению врачей,
ленными участками хроматина, они могут влиять на его структуру и та-
могут спровоцировать проявление (манифестацию) болезни. В силу редко-
ким образом регулировать активность этих участков. Чтобы понимать,
сти и недостаточной изученности, еще одной проблемой является ранняя
как регулируется активность генов и как это влияет на специализацию
диагностика орфанных заболеваний: случается, что от первых симптомов
клетки, необходимо знать, какие некодирующие РНК с какими участками
до постановки диагноза проходит несколько лет. Особенно серьезной про-
связываются.
блемой это становится в ситуации с прогрессирующими фиброзирующими
Есть несколько методов, которые позволяют определять места, где вза-
заболеваниями легких: иногда пациенты просто не доживают до того мо-
имодействуют РНК и хроматин. Однако из-за ряда ограничений они про-
мента, когда им будет поставлен диагноз и определена стратегия лечения.
пускают много взаимодействий, к тому же некоторые из них требуют для
Так, например, у идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) нет специ-
анализа большого количества материала или разрушения клетки. Авторы
фических симптомов, на первых порах его можно принять за бронхиальную
работы разработали новый метод, который не разрушает клетку до за-
астму, ХОБЛ и т.д., а значит — упустить время, которое так важно, особенно
крепления контактов РНК и хроматина и показывает более высокую точ-
на первых стадиях болезни. «Необратимые ухудшения функции легких —
ность, — они назвали его RADICL-seq.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
5
Новости
Ученые проверили метод RADICL-seq в действии. По сравнению
сократить размер опухоли и перевести ее в резектабельное состояние.
с другими методами, он показал более высокую точность определения
Ростовские онкологи приняли решение удалять злокачественное новооб-
хроматин-РНК-взаимодействий. Благодаря высокому разрешению ме-
разование, применив технологию флуоресцентной микроскопии для кон-
тода авторам удалось найти новые контакты не только некодирующих,
троля радикальности линии резекции опухоли. Подобную технологию ре-
но и кодирующих РНК с хроматином.
гулярно используют нейрохирурги онкоцентра при операциях на головном
«Мы планируем дальше исследовать, как РНК участвует в регуляции
мозге. Хирургическое вмешательство выполняла бригада абдоминаль-
экспрессии генов, архитектуры хроматина и, в конечном счете, на иден-
ных и детских хирургов во главе с руководителем ФГБУ НМИЦ онкологии
тичность клеток. Вполне возможно, что в будущем с помощью этих не-
Минздрава России, д.м.н., профессором, членом-корреспондентом РАН,
кодирующих РНК можно будет контролировать активность конкретных
онкохирургом О. Китом. «За два часа до операции малышу был введен
генов, что важно, например, для лечения различных заболеваний», —
специальный препарат, окрашивающий опухолевые клетки. Для контро-
прокомментировала Ю. Медведева, заведующая группой регуляторной
ля линии резекции опухоли мы использовали операционный микроскоп
транскриптомики и эпигеномики ФИЦ биотехнологии РАН и заведующая
с блоком флуоресцентной навигации. После удаления новообразования
лабораторией биоинформатики клеточных технологий МФТИ, руководи-
по отсутствию окрашенных клеток в операционной ране мы убедились,
тель проекта по гранту РНФ.
что опухоль удалена радикально и не грозит рецидивом. Я считаю, методика подтвердила свою эффективность», — объяснил О. Кит. Опера-
Потребители поделились ожиданиями в отношении персонализированной медицины Результаты исследования свидетельствуют о высоком интересе потребителей к персонализированному медицинскому обслуживанию. Компания
ция прошла успешно. В ближайшее время за состоянием пациента будут наблюдать специалисты НМИЦ онкологии в Ростове-на-Дону.
Миру нужны эффективные антибиотики
Dassault Systèmes совместно с независимой исследовательской организа-
В условиях растущей устойчивости возбудителей заболеваний к совре-
цией CITE Research провела исследование отношения потребителей к пер-
менным лекарственным препаратам на передний план выходит разработ-
сонализированным продуктам и услугам в различных сферах, включая
ка новых решений для борьбы с инфекциями, вызывающими это опасное
здравоохранение. Согласно результатам опроса большинство респонден-
состояние.
тов (87%) интересуются персонализированными медицинскими услугами:
Антимикробная резистентность (АМР) — устойчивость микробов к ле-
потребители ожидают, что главным их преимуществом станет повышение
карственным препаратам — является глобальной проблемой, напрямую
качества жизни за счет улучшения здоровья. Более половины опрошенных
влияющей на здоровье людей во всем мире. Наибольшая ее опасность
также ждут снижения затрат на медицинское облуживание и увеличения
кроется в том, что она постепенно лишает врачей эффективных методов
продолжительности жизни. Кроме того, в числе преимуществ персонализа-
терапии заболеваний, повышая риски осложнений и показатели смерт-
ции респонденты называют появление удобных сервисов, кастомизирован-
ности, причем динамика развития АМР уже превышает темпы разработки
ных продуктов и услуг, подобранных на основе их личных данных.
новых эффективных лекарственных средств.
Говоря об отдельных медицинских услугах, потребители особенно заин-
Особую опасность в условиях нехватки эффективных антимикробных
тересованы в персонализированных планах профилактики заболеваний,
препаратов представляет сепсис — реакция организма на инфекцию
подготовленных в результате анализа их образа жизни, питания и проч.
в виде системного воспаления в сочетании с остро возникшими признака-
(81% респондентов), системах оповещения, которые бы вызывали скорую
ми органной дисфункции. Он может быть связан с инфекцией, развившей-
помощь в случае падения, несчастного случая и т. д. (80%), персонали-
ся во время пребывания в медицинском учреждении или за его пределами.
зированных лекарствах, разработанных с учетом анализа их ДНК (78%),
Инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи, являются острой
персонализированных планах профилактики на основе геномики (76%),
проблемой и ежегодно затрагивают миллионы пациентов по всему миру.
а также трекинг-устройствах для отслеживания состояния здоровья (76%).
Поскольку такие инфекции нередко устойчивы к антибиотикам, они могут
Меньший интерес опрошенные проявили к индивидуализированным про-
вызывать быстрое ухудшение клинического состояния. В США сепсис яв-
тезам и ортопедическим средствам (63%).
ляется наиболее распространенной причиной внутрибольничных смертей и
Около половины респондентов по всему миру считают, что для обеспе-
вызывает экономический ущерб в размере более 24 млрд долл. США в год.
чения персонализированных продуктов и услуг необходимы искусствен-
В результате анализа данных для исследования Global Burden of Disease
ный интеллект, 5G и системы «умный дом». 50% респондентов уверены,
стало известно о том, что в 2017 г. в мире было зафиксировано 48,9 млн
что сети 5G имеют особенно важное значение для персонализации в сфе-
случаев сепсиса, в то время как число летальных исходов составило
ре здравоохранения.
11 млн. Для сравнения: по данным ВОЗ, в 2018 г. насчитывалось 9,6 млн смертей от онкологических заболеваний. Авторы исследования призва-
Хирурги Ростовского онкоцентра первыми в России удалили опухоль ребенку при помощи новой технологии
ли мировое медицинское сообщество обратить пристальное внимание на проблему сепсиса и выработать комплекс мероприятий, направленных на борьбу с ней. Так, для стран третьего мира решением являются меры по внедрению вакцинопрофилактики, обеспечению населения чистой во-
Врачи Национального медицинского исследовательского центра онко-
дой и популяризации гигиенических мер. Не менее важно осуществлять
логии (ФГБУ НМИЦ онкологии Минздрава России) применили новый под-
комплексный подход к борьбе с развитием антибиотикорезистентности,
ход для удаления ребенку опухоли крестцово-копчиковой области. Для
т. к. многие инфекции, провоцирующие возникновение сепсиса, уже не-
этого абдоминальные хирурги Ростовского онкоцентра использовали на-
возможно вылечить привычными антимикробными препаратами.
вигационное оборудование нейрохирургической операционной.
Доступ к эффективным антимикробным препаратам является необхо-
Пациентом НМИЦ онкологии стал маленький житель Ростовской об-
димым условием терапии сепсиса — каждый час задержки с адекватной
ласти — мальчик в возрасте 2,5 лет. В крестцово-копчиковой области
антимикробной терапией снижает вероятность благоприятного исхода на
у ребенка была обнаружена крупная герминогенная опухоль диаметром
8%. При этом при подозрении или подтверждении инфекции, вызванной
11 7 см. Злокачественное новообразование исходило из копчика внутрь
устойчивыми к антибиотиками возбудителями, ВОЗ рекомендует обеспе-
таза, сдвигало прямую кишку, передавливало мочеиспускательный канал
чить доступ к антибиотикам, активным в отношении высокорезистентных
и мочевой пузырь. В отделении детской онкологии Ростовского онкоцен-
приоритетных патогенов, таким как инновационный комбинированный
тра ребенку провели 8 курсов химиотерапии, что позволило значительно
антибиотик цефтазидим-авибактам.
6
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Симпозиум
Роль пробиотиков в формировании микробиоты кишечника у детей С. Г. Грибакин, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва Резюме. Кишечная микробиота (КМ) играет ключевую роль в процессах ферментации олигосахаридов, в модуляции иммунитета и в защите от условно-патогенных микроорганизмов. Колонизация пищеварительного тракта новорожденного начинается с участия вагинальной флоры матери и продолжается благодаря участию олигосахаридов грудного молока. Как бифидобактерии, так и лактобациллы являются наиболее распространенными представителями КМ и оказывают различные физиологические эффекты. Новое комбинированное пробиотическое средство содержит штаммы B. breve BR-03 и L. rhamnosus GG. Обсуждаются показания и клинические аспекты его назначения. Ключевые слова: кишечная микробиота, атопический дерматит, дисбиоз, иммуномодуляция, толерантность, бифидобактерии, лактобациллы.
Role of pribiotics for intestinal microbiota formation in children S. G. Gribakin Abstract. Intestinal microbiota (IM) plays a key role in colonic fermentation of oligosaccharides, in immunity modulation and in protection against conventionally pathogenic microorganisms. Colonization of gastrointestinal tract in newborns starts with participation of the mother’s vaginal flora and continuous due to breast feeding by means of breast milk oligosaccharides. Both bifidobacteria and lactobacilli are the most common representatives of IM with a number of physiologic effects. The new combined probiotic contains B. breve BR-03 and L. rhamnosus GG strains. Indications and other clinical aspects are discussed. Keywords: intestinal microbiota, atopic dermatitis, dysbiosis, immunomodulation, tolerance, bifidobacteria, lactobacillus.
В
последнее время большое внимание уделяется роли пробиотиков в коррекции нарушений кишечной микробиоты (КМ) у детей и взрослых. Формирование КМ происходит у ребенка сразу после рождения. Важнейшие микроорганизмы (в том числе и бифидобактерии) ребенок получает от матери [1]. Последующее развитие КМ модулируется особыми компонентами, присутствующими в грудном молоке и способствующими селективной колонизации [2]. Этот процесс представляет собой уникальный пример коэволюции макро- и микроорганизмов, причем обе стороны выигрывают от этого взаимодействия [3]. В последние годы получены новые данные о роли сообщества кишечных микробов, обитающих в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) ребенка, которые выполняют различные физиологические и метаболические функции [4]. Эти исследования позволили выяснить, что уменьшение микробного разнообразия или изменение состава КМ, обычно обозначаемое термином «дисбиоз», может возникать как в раннем возрасте, так Контактная информация: serg.gribakin2016@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2020.85.98.001 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
и в последующие возрастные периоды. Процесс накопления все большего количества клинических и экспериментальных данных помогает понять, каким образом состав КМ в раннем детстве оказывает влияние на состояние здоровья и формирование ряда заболеваний у взрослого человека. Эта концепция основана на углубленном изучении роли пробиотиков в развитии КМ, начиная с грудного и раннего возраста [5]. Значение кишечной микробиоты ЖКТ содержит много разнообразных микроорганизмов, которые представляют собой сложную микробную экосистему, получившую современное название «кишечная микробиота» и достигающую максимальной численности микроорганизмов в толстой кишке [6]. КМ играет ключевую роль в поддержании здоровья человека. Различные нарушения в составе КМ, обозначаемые термином «дисбиоз», часто становятся пусковым механизмом развития ряда аллергических, аутоиммунных и онкологических заболеваний, метаболических нарушений и воспалительных процессов в ЖКТ [7]. В качестве средств, которые активно используются для коррекции состава КМ как у детей, так и у взрослых, находят широкое применение живые микробные пре7
Симпозиум
параты (пробиотики) и нерасщепляемые пищеварительными ферментами человека, но ферментируемые полезными кишечными микроорганизмами соединения – пребиотики, к которым в первую очередь относятся олигосахариды грудного молока [8]. Только сравнительно недавно стало возможно изучение состава КМ без культивирования штаммов — с помощью метагеномики на основании последовательности ДНК микробных клеток [9]. Благодаря этому выяснилось, что только примерно половина микроорганизмов, обитающих в организме, может быть выявлена с помощью классического метода культивирования, тогда как около 50% из них относятся к некультивируемым. Современные данные, полученные с помощью метагеномики, дают более полную картину сложного состава КМ [10]. В составе КМ присутствуют шесть типов: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Tenerientes, Proteobacteria, Fusobacteria. В составе микробиома взрослого человека около 90% составляют Firmicutes и Bacteroidetes [11], тогда как у детей преобладают Actinobacteria и в особенности Bifidobacteria [12]. Для взрослых характерно присутствие более разнообразной КМ, выявляется большее количество видов [13]. Ранее считалось, что число микробных клеток в организме человека в 10 раз превосходит число его собственных соматических клеток, но последние данные указывают на соотношение 1:1 [14]. Что касается соотношения генов, суммарно представленных в составе кишечного микробиома, то их число в 150 раз превышает число генов организма человека и составляет 3,3 млн генов бактериального происхождения [15]. Кроме того, микробное сообщество постоянно находится под влиянием изменчивых факторов, связанных с состоянием пищеварительной системы, включая колебания уровня рН, высокую концентрацию желчных кислот в двенадцатиперстной кишке, меняющуюся скорость кишечного транзита, разноплановое влияние нутритивных факторов. Имеют значение и свойства самих микроорганизмов (адгезивные свойства, ферментативная активность и др.). Функции кишечной микробиоты Микробное сообщество выполняет важнейшую роль в расщеплении сложных нерасщепившихся в верхних отделах ЖКТ соединений, в первую очередь белков, полипептидов и сложных углеводов. Кроме того, микробы участвуют в расщеплении собственных, продуцируемых в ЖКТ гликанов-муцинов, а у ребенка первого года жизни — олигосахаридов грудного молока (ОГМ). Важной функцией КМ является конкурентная защита от патогенных бактерий. КМ также необходима для правильного развития иммунной системы [16]. В частности, это проявляется в стимуляции синтеза секреторных IgA, в поддержании популяции различных Т-клеток в кишечнике, включая регуляторные Т-клетки (Treg), T-хелперы (Th1) и (Th17) [17]. КМ играет большую роль в биотрансформации желчных кислот, продукции витаминов и синтезе короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) — ацетата, пропионата и бутирата. Наиболее важное свойство КЦЖК — трофическое действие на клетки кишечного эпителия. Например, бутират служит очень ценным энергетическим источником для энтероцитов. 8
Индигенная кишечная микробиота имеет значительные индивидуальные различия, а разные виды микроорганизмов выполняют в ряде случаев противоположную роль. Например, одни микробы способствуют развитию Treg, тогда как другие стимулируют развитие Т17. Именно поэтому сбалансированная аутохтонная микрофлора необходима для нормального развития ассоциированной со слизистой лимфоидной ткани и участвует в выработке механизмов индукции толерантности с участием Treg-клеток. В исследовании на мышах-гнотобионтах было показано, что Bacteroides fragilis способны подавлять Treg-активность и тормозить продукцию противовоспалительных цитокинов [18]. В похожем по дизайну исследовании было показано, что штаммы Clostridium у безмикробных мышей повышают продукцию ИЛ-10 Treg-клетками в lamina propria [19]. Способностью модулировать продукцию Treg обладают различные виды бифидобактерий. Происхождение кишечной микробиоты Традиционно принято считать, что кишечник новорожденного изначально стерилен, но сразу после родов начинается его активная колонизация. Однако этот процесс во многом зависит от двух факторов: метода родоразрешения — физиологического, вагинального или кесарева сечения [20] и от вида вскармливания — грудного (ГВ) или детской молочной смесью (ДМС). Основные изменения состава КМ происходят на самых ранних этапах развития и зависят от того, проводилась ли антибиотикотерапия, были ли у ребенка кишечные инфекции и от вида вскармливания [21]. Кишечная микробиота и атопические заболевания (атопическая экзема и бронхиальная астма) Среди Th2-опосредованных заболеваний, связанных со значением кишечной микробиоты, наиболее важны атопический дерматит (АтД) и бронхиальная астма (БА). Важно подчеркнуть, что связь между этими заболеваниями и особенностями состава КМ можно проследить уже с первых дней после рождения. У детей первого года жизни наиболее распространенным аллергическим заболеванием является АтД [22]. Связь между КМ и развитием АтД доказана с помощью PCRметода, благодаря которому выявлены различия в составе КМ в возрасте 1 мес, которые предшествовали появлению симптомов АтД, возникавших в течение первых двух дет жизни. Например, по имеющимся данным, обнаружение в составе КМ E. coli связано с повышенным риском АтД, а наличие Clostridium difficile — с риском атопических проявлений, таких как экзема, одышка и аллергическая сенсибилизация [20]. Эти данные получены в большом исследовании с участием 646 детей, в ходе которого установлена связь между E. coli и развитием IgE-опосредованной экземы у детей первого года жизни [20]. Снижение разнообразия микробов в составе КМ в этом периоде тесно коррелирует с развитием АтД в раннем возрасте. Выяснилось также, что бутират-продуцирующие бактерии (Coprococcus entactis) способствуют уменьшению тяжести симптомов АтД [24]. Низкий уровень продукции бутирата не влияет на клиническое течение АтД [25]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Аллергология Однообразие и монотонность микробного пейзажа служат предрасполагающим фоном для развития аллергических заболеваний. Установлена корреляция между низким уровнем Bifidobacteria, Akkermansia и Faecalibacterium и развитием атопических заболеваний [26]. Считается, что существует «окно возможностей», когда успешная ранняя колонизация способна предотвратить развитие заболевания, например, за счет использования пробиотиков. Например, у детей, которые получали дополнительно Bifidobacterium breve в раннем постнатальном периоде (1 неделя и 3 мес), отмечено снижение риска АтД на первом году жизни [27]. Существует также несколько исследований, в процессе которых пробиотические штаммы получали беременные женщины [28]. Впоследствии у их детей риск развития АтД был достоверно ниже. Эти результаты следует считать обнадеживающими и перспективными, как и другие данные о снижении риска пищевой аллергии на фоне назначения пробиотиков [29]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что особенности раннего развития КМ у ребенка непосредственно влияют на риск развития БА в последующие периоды жизни [30]. Механизм этого явления связан с неправильным формированием КМ, что в свою очередь вызывает нарушение иммунного гомеостаза на первом году жизни [31]. КМ выполняет важную роль в перинатальном программировании [32]. Риск развития БА выше у тех детей, у которых в первые 100 дней жизни формируется дисбиоз и выявляется наличие особых микробов. В канадском исследовании с участием 319 детей было показано, что у младенцев с высоким риском развития БА на первом году жизни выявлялись Lachnospira, Veilonella, Faecalibacterium, Rothia. Это сопровождалось изменением профиля фекальных метаболитов. В эксперименте на мышах было показано, что введение этих метаболитов вызывает воспалительный процесс в дыхательных путях и участвует в этиологии БА [32, 33]. В другом исследовании обнаружено, что однообразие состава КМ у детей первого года жизни сопряжено с высоким риском развития БА в 7 лет [34]. Низкий уровень Lachnospira и высокое содержание Clostridium у трехмесячных детей имеют достоверную связь с дебютом БА в 4 года. Предложено использовать определение этих двух микроорганизмов в качестве биомаркера развития БА [35]. Роль B. breve в составе комбинированного препарата Бифидобактерии B. breve относятся к тем микроорганизмам, которые одними из первых колонизируют ЖКТ новорожденного. Они составляют от 25% до 80% культивируемых бактерий, которые выделяются из стула как ребенка, так и взрослого человека [36]. B. breve относятся к анаэробным грампозитивным микроорганизмам, подвижностью не обладают [37]. Хотя они обнаруживаются постоянно и у взрослых, но в количественном отношении и особенно благодаря своим ферментативным характеристикам имеют особое значение для детей, начиная с периода новорожденности [38]. Именно благодаря своей особой метаболической активности и обладая способностью наиболее полно метаболизировать ОГМ, B. breve играют ведущую роль в качестве основного представителя КМ у детей, находящихся на грудном вскармливании [39]. B. breve относятся к одному из ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
трех наиболее значимых видов бифидобактерий, обладающих незаменимой функцией для ребенка на самых ранних этапах развития. Для структуры генома B. breve характерно наличие одной циркулярной хромосомы, состоящей из 2 422 6784-bp с относительно высокой долей гуанина-цитозина (58,7%) в ее составе. B. breve — это сахаролитические микроорганизмы, чье существование зависит от наличия сложных углеводов в просвете ЖКТ в качестве субстрата и источника энергии для их жизнедеятельности. Кроме того, для метаболизма B. breve необходима сиаловая кислота, присутствующая в грудном молоке. В результате ферментации углеводов B. breve продуцируют молочную и уксусную кислоту (лактат и ацетат), создавая вокруг себя кислую среду, губительно действующую на условно-патогенную флору [40]. Кроме того, эти бактерии способны синтезировать многочисленные ферменты (которые отсутствуют в организме человека и животных), в том числе фруктозо-6-фосфат-фосфокетолазу, которая способна ферментировать непереваренные углеводы, а также расщеплять ГОС — галактоолигосахариды грудного молока. Бифидобактерии уникальны тем, что передаются от матери ребенку в процессе родов, а затем их рост поддерживается и стимулируется посредством грудного вскармливания за счет уникальных олиго сахаридов грудного молока. Еще один важный компонент грудного молока, как отмечалось выше, — это сиаловая кислота, причем в геноме B. breve есть генный кластер, единственная роль которого — участие в метаболизме этой кислоты. Еще один примечательный факт: B. breve обнаруживаются как в ЖКТ взрослого и ребенка, так и в самом грудном молоке, куда попадают благодаря механизму бактериальной транслокации. В результате длительной совместной эволюции с макроорганизмом B. breve проявляют прекрасное симбиотическое взаимодействие, участвуя в метаболизме сложных неперевариваемых углеводов. Отмечено также, что с возрастом содержание B. breve в организме значительно снижается. Одно из объяснений этого факта заключается в отсутствии у данного микроорганизма антибиотикоустойчивости, поэтому любой эпизод антибиотикотерапии становится негативным фактором. Отмечено также, что к снижению популяции B. breve в организме приводит появление шига-токсин-продуцирующих E. coli, что еще раз свидетельствует о важной роли B. breve в поддержании кишечного гомеостаза. В составе биопрепаратов, например ПРЕМА Дуо Кидс, B. breve используется в комбинации с другим пробиотическим штаммом, обеспечивая прекрасный сочетанный эффект.
Lactobacillus rhamnosus GG и их роль в составе комбинированного препарата В последнее время опубликовано два подробных научных обзора о роли лактобактерий LGG, где представлена история открытия штамма, результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований и данные последних метаанализов по данной теме [41, 42]. Поэтому в данном разделе сведения о пробиотическом штамме Lactobacillus rhamnosus GG изложены в компактном виде. Для LGG характерен ряд важных свойств, способствующих устойчивости при его назначении и высокой степени 9
Симпозиум
выживаемости в организме человека, в том числе у детей начиная с периода новорожденности. Важнейшее свойство, определяющее терапевтический потенциал любого пробиотика, — резистентность при прохождении желудочного и кишечного барьера, в том числе устойчивость к высокой концентрации солей желчных кислот в двенадцатиперстной и тонкой кишке. Благодаря такой устойчивости LGG имеют возможность благополучно миновать агрессивную среду и достичь комфортного места своего обитания в просвете толстой кишки. Надо отметить, что подобной устойчивости способствует то обстоятельство, что в геноме LGG присутствует ген, кодирующий гидролазу желчных кислот. Это обеспечивает высокую степень резистентности по отношению к желчным кислотам, присутствующим в верхних отделах ЖКТ, и способствует успешному выживанию LGG в агрессивной дуоденальной и тонкокишечной среде. Штамм LGG обладает целым набором свойств, позволяющих ингибировать условно-патогенные и патогенные микроорганизмы, благодаря чему данный штамм способен конкурентно взаимодействовать с потенциально опасными микроорганизмами и, более того, имеет определенную терапевтическую активность при острых кишечных инфекциях. Благодаря жгутикообразным структурам — пилям LGG может фиксироваться на поверхности клеток кишечного эпителия, тем самым препятствуя фиксации вредных микроорганизмов. К числу механизмов конкурентного взаимодействия LGG относится их способность продуцировать лактат и вырабатывать бактерицины, что создает неблагоприятную среду для условно-патогенных микроорганизмов. LGG также обладает способностью деградации токсинов, которые выделяют другие бактериальные клетки. Очень важна способность LGG развиваться в пристеночной слизи и взаимодействовать с клеточными рецепторами, оставляя в неприкосновенности клетки кишечного эпителия. Начиная с 1987 г. LGG были многократно исследованы в разноплановых клинических испытаниях и при самых разнообразных показаниях, включая такие группы пациентов, как новорожденные и недоношенные дети, беременные и кормящие женщины, а также взрослые и пожилые люди с различными заболеваниями [43]. Опубликовано несколько метаанализов, свидетельствующих о высокой степени эффективности и безопасности LGG. Как известно, КМ является метаболическим активным органом, и благодаря своим хорошо изученным свойствам штамм LGG вносит важный вклад в состояние обменных процессов, происходящих в толстой кишке. Оказывая большое влияние на модуляцию кишечной микробиоты, LGG также выполняет ключевую роль в формировании и стимуляции ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани, тем самым поддерживая иммунную систему организма. По мнению ряда авторитетных исследователей, абсолютное преобладание в составе КМ бифидобактерий и лактобацилл представляет собой «наиболее здоровую микробную композицию». Основные преимущества средства ПРЕМА Дуо Кидс (Lactobacillus rhamnosus GG + B. breve BR03) заключаются в возможности его применения у детей с первого месяца жизни и удобная детская форма в виде легко дозируемых капель, поскольку внутри упаковки находится стериль10
ная мерная пипетка. Стандартная дозировка составляет 5 капель в сутки, которые содержат: жизнеспособных бактерий Lactobacillus rhamnosus GG — 0,5 × 109 КОЕ и жизнеспособных бактерий B. breve BR03 — 0,5 × 109 КОЕ (всего жизнеспособных бактерий — 1,0 × 109 КОЕ). Объем флакона (10 мл) рассчитан более чем на месяц приема. В составе препарата использованы неаллергенные штаммы. Защита каждой бактериальной клетки обеспечивается микрокапсулой, поэтому не требуется хранения упаковки в холодильнике даже после ее вскрытия. В качестве вспомогательного вещества использовано кукурузное масло — наиболее стойкое к прогорканию и окислению на воздухе. Средство удобно еще и тем, что не имеет вкуса. Это полностью готовая к применению форма. ■
Литература 1. Milani C., Duranti S., Bottacini F., Casey E., Turroni F., Mahony J. et al. The first microbial colonizers of the human gut: composition, activities, and health implications of the infant gut microbiota // Microbiol Mol Biol Rev. 2017; 81 (4). 2. Penders J., Thijs C., Vink C., Stelma F. F., Snijders B., Kummeling I. et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy // Pediatrics. 2006; 118 (2): 511–521. 3. Ley R. E., Hamady M., Lozupone C., Turnbaugh P. J., Ramey R. R., Bircher J. S. et al. Evolution of mammals and their gut microbes // Science. 2008; 320 (5883): 1647–1651. 4. Munyaka P. M., Khafipour E., Ghia J. E. External influence of early childhood establishment of gut microbiota and subsequent health implications // Front Pediatr. 2014; 2: 109. 5. Saavedra J. M., Dattilo A. M. Early development of intestinal microbiota: implications for future health // Gastroenterol Clin N Am. 2012; 41 (4): 717–731. 6. Palmer C., Bik E. M., DiGiulio D. B., Relman D. A., Brown P. O. Development of the human infant intestinal microbiota // PLoS Biol. 2007; 5 (7): e177. 7. Koenig J. E., Spor A., Scalfone N., Fricker A. D., Stombaugh J., Knight R. et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome // Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108 (Suppl. 1): 4578–4585. 8. Wong J. M., de Souza R., Kendall C. W., Emam A., Jenkins D. J. Colonic health: fermentation and short chain fatty acids // J Clin Gastroenterol. 2006; 40 (3): 235–243. 9. Hopkins M. J., Macfarlane G. T., Furrie E., Fite A., Macfarlane S. Characterisation of intestinal bacteria in infant stools using real-time PCR and northern hybridisation analyses // FEMS Microbiol Ecol. 2005; 54 (1): 77–85. 10. Gill S. R., Pop M., Deboy R. T., Eckburg P. B., Turnbaugh P. J., Samuel B S. et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome // Science. 2006; 312 (5778): 1355–1359. 11. Rajilic-Stojanovic M., Smidt H., de Vos W. M. Diversity of the human gastrointestinal tract microbiota revisited // Environ Microbiol. 2007; 9 (9): 2125–2136. 12. Turroni F., Peano C., Pass D. A., Foroni E., Severgnini M., Claesson M. J. et al. Diversity of Bifidobacteria within the infant gut microbiota // PLoS One. 2012; 7 (5): e36957. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Аллергология 13. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N., Purdom E., Dethlefsen L., Sargent M. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora // Science. 2005; 308 (5728): 1635–1638. 14. Sender R., Fuchs S., Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body // PLoS Biol. 2016; 14 (8): e1002533. 15. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M., Burgdorf K. S., Manichanh C. et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing // Nature. 2010; 464 (7285): 59–65. 16. Kaplan J. L., Shi H. N., Walker W. A. The role of microbes in developmental immunologic programming // Pediatr Res. 2011; 69 (6): 465–72. 17. Gaboriau-Routhiau V., Rakotobe S., Lecuyer E., Mulder I., Lan A., Bridonneau C. et al. The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses // Immunity. 2009; 31 (4): 677–689. 18. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. A microbial symbiosis factor
28. Isolauri E., Arvola T., Sutas Y., Moilanen E., Salminen S. Probiotics in the management of atopic eczema // Clin Exp Allergy. 2000; 30 (11): 1604–1610. 29. Feehley T., Plunkett C. H., Bao R. Y., Hong S. M. C., Culleen E., Belda-Ferre P. et al. Healthy infants harbor intestinal bacteria that protect against food allergy // Nat Med. 2019; 25 (3): 448. 30. Johnson C. C., Ownby D. R. The infant gut bacterial microbiota and risk of pediatric asthma and allergic diseases // Transl Res. 2017; 179: 60–70. 31. Johnson C. C., Ownby D. R. Allergies and asthma: do atopic disorders result from inadequate immune homeostasis arising from infant gut Dysbiosis? // Expert Rev Clin Immunol. 2016; 12 (4): 379–388. 32. Azad M. B., Kozyrskyj A. L. Perinatal programming of asthma: the role of gut microbiota // Clin Dev Immunol. 2012; 2012: 932072. 33. Arrieta M. C., Stiemsma L. T., Dimitriu P. A., Thorson L., Russell S.,
prevents intestinal inflammatory disease // Nature. 2008; 453 (7195):
Yurist-Doutsch S. et al. Early infancy microbial and metabolic alterations
620–625.
affect risk of childhood asthma // Sci Transl Med. 2015; 7 (307):
19. Atarashi K., Tanoue T., Shima T., Imaoka A., Kuwahara T., Momose Y. et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species // Science. 2011; 331 (6015): 337–341. 20. Penders J., Thijs C., Vink C., Stelma F. F., Snijders B., Kummeling I. et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy // Pediatrics. 2006; 118 (2): 511–521.
307ra152. 34. Abrahamsson T. R., Jakobsson H. E., Andersson A. F., Bjorksten B., Engstrand L., Jenmalm M. C. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age // Clin Exp Allergy. 2014; 44 (6): 842–850. 35. Stiemsma L. T., Arrieta M. C., Dimitriu P. A., Cheng J., Thorson L.,
21. Koenig J. E., Spor A., Scalfone N., Fricker A. D., Stombaugh J., Knight R.
Lefebvre D. L. et al. Shifts in Lachnospira and Clostridium sp. in the 3-month
et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut
stool microbiome are associated with preschool age asthma // Clin Sci. 2016;
microbiome // Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108 (Suppl 1): 4578–4585. 22. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilommi H., Kero P., Koskinen P., Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebocontrolled trial // Lancet. 2001; 357 (9262): 1076–1079. 22. Penders J., Thijs C., van den Brandt P. A., Kummeling I., Snijders B., Stelma F. et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study // Gut. 2007; 56 (5): 661–667. 23. Wang M., Karlsson C., Olsson C., Adlerberth I., Wold A. E., Strachan D. P. et al. Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants with atopic eczema // J Allergy Clin Immunol. 2008; 121 (1): 129–134. 24. Nylund L., Nermes M., Isolauri E., Salminen S., de Vos W. M., Satokari R. Severity of atopic disease inversely correlates with intestinal microbiota diversity and butyrate-producing bacteria // Allergy. 2015; 70 (2): 241–244. 25. Simonyte Sjodin K., Vidman L., Ryden P., West C. E. Emerging evidence
130 (23): 2199–2207. 36. Picard C., Fioramonti J., Francois A., Robinson T., Neant F., Matuchansky C. Review article: bifidobacteria as probiotic agents — physiological effects and clinical benefits // Aliment Pharmacol Ther. 2005, 22: 495–512. 37. Egan M., O’Connell Motherway M., Ventura M., van Sinderen M. Genetics and Molecular Biology Metabolism of Sialic Acid by Bifidobacterium breve // Environ. Microbiol 2014, 80: 14, 4414–4426. 38. Tabbers M. M., de Milliano I., Roseboom M. G., Benninga M. A. Is Bifidobacterium breve effective in the treatment of childhood constipation? Results from a pilot study // Nutr J. 2011, 10: 19. 39. Mayo B. Bifidobacteria: Genomics and molecular aspects. Norfolk, UK: Caister Academic, 2010. 40. Fushinobu S. Unique Sugar Metabolic Pathways of Bifidobacteria // Bioscience, Biotechnology and Biochemistry. 2010, 74 (12), 2374–2384. 41. Захарова И. Н., Борзова Е. Ю., Симакова М. А. Lactobacillus
of the role of gut microbiota in the development of allergic diseases //
rhamnosus GG: опыт применения в детской гастроэнтерологической
Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016; 16 (4): 390–395.
практике // Российский вестник перинатологии и педиатрии.
26. Fujimura K. E., Sitarik A. R., Havstad S., Lin D. L., Levan S., Fadrosh D. et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation //. Nat Med. 2016; 22 (10): 1187–1191. 27. Ismail I. H., Boyle R. J., Licciardi P. V., Oppedisano F., Lahtinen S., Robins-Browne R. M. et al. Early gut colonization by Bifidobacterium breve
2019; 64 (6): 20–29. 42. Грибакин С. Г., Тимофеева А. Г., Боковская О. А. Пробиотик Lactobacillus rhamnosus GG (LGG®): что мы знаем об эффективности и безопасности? // Лечащий Врач. 2019, № 4, 92–95. 43. Макарова С. Г., Намазова-Баранова Л. С., Ерешко О. А., Ясаков Д. С.,
and B. catenulatum differentially modulates eczema risk in children at
Садчиков П. Е. Кишечная микробиота и аллергия. Про- и пребиотики
high risk of developing allergic diseas //. Pediatr Allergy Immunol.
в профилактике и лечении аллергических заболеваний //
2016; 27 (8): 838–846.
Педиатрическая фармакология. 2019; 16 (1): 7–18.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
11
Симпозиум
Анафилаксия: основные триггеры, клиника И. И. Балаболкин*, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН Д. Ш. Мачарадзе**, 1, доктор медцинских наук, профессор А. Ю. Конищева***, кандидат медицинских наук * ФГАУ НМИЦЗД Минздрава России, Москва ** ФГАОУ ВО РУДН, Москва *** ФГБНУ НИИВС им. И. И. Мечникова, Москва Резюме. Рассмотрены виды анафилаксии — тяжелой системной реакции гиперчувствительности, которая характеризуется быстрым началом и жизнеугрожающими проблемами со стороны дыхательных путей и кровообращения. Приведены наиболее распространенные триггеры этого состояния и клинические проявления анафилаксии. Ключевые слова: анафилаксия, аллергическая реакция, сенсибилизация, триггеры.
Anaphylaxis: the main triggers and clinical picture I. I. Balabolkin, D. Sh. Macharadze, A. Yu. Konischeva Abstract. Types of anaphylaxis - severe systemic reaction of hypersensitivity characterized by rapid beginning and life-threatening problems of respiratory tracts and blood circulation – were considered. The most wide-spread triggers of this condition and clinical manifestations of anaphylaxis were presented. Keywords: anaphylaxis, allergic reaction, sensibilization, triggers.
А
нафилаксия (Аф) — не болезнь, а неотложное состояние — опасная для жизни человека, чаще всего острая аллергическая реакция [1]. По определению экспертов Всемирной аллергологической организации (World Allergy Organization, WAO) и Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) Аф — тяжелая системная реакция гиперчувствительности, которая характеризуется быстрым началом и жизнеугрожающими проблемами со стороны дыхательных путей и кровообращения и обычно, но не всегда ассоциирована с изменениями на коже и слизистых [1, 2]. Это быстро развивающаяся мультисистемная серьезная иммунологическая реакция, которая, если ее не лечить, может привести к летальному исходу из-за прогрессирующей дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности [1, 3]. Чаще всего Аф опосредуется участием IgE, когда внезапно тучные клетки выделяют большое количество гистамина, а затем лейкотриены (Lt C4, Lt D4 и Lt E4). Как IgE-, так и не-IgE-активация тучных клеток и базофилов запускает каскад, который приводит к высвобождению и продукции также других воспалительных и вазоактивных веществ: триптазы, гепарина, простагландинов (PGD2, PGF2), цитокинов (например, TNF-α) и фактора активации тромбоцитов (PAF). При Аф эти вещества чаще всего поражают кожную, дыхательную, сердечно-сосудистую и желудочнокишечную системы. Обычно это происходит, когда аллер-
1
Контактная информация: dalim_a@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.87.40.002 12
гены запускают IgE-опосредованный каскад, вызывающий активацию тучных клеток, что приводит к анафилактической реакции. Кроме того, тяжелые гипотензивные реакции, которые встречаются реже, могут происходить через не-IgE-опосредованные механизмы За последние десятилетия распространенность Аф возросла, возможно, из-за аллергической сенсибилизации к продуктам питания, особенно в педиатрической популяции, а также из-за применения различных биологических препаратов. Ежегодно в США регистрируют Аф у 30 взрослых из 100 000 человек и у каждого десятого ребенка. Примерно в 82% случаев Аф встречается у детей школьного возраста [4]. В РФ данные о распространенности Аф отсутствуют. Наиболее распространенные триггеры Аф — пищевые продукты, лекарства и яд насекомых; примерно в 20% случаев причину идентифицировать не удается [1]. У детей основной триггер IgE-опосредованной пищевой Аф — молоко, яйца, пшеница, соя, лесные орехи, арахис и рыба. Описаны случаи Аф из-за испарений при приготовлении рыбы или контакта с остатками арахиса на столе. Появились также сообщения о пищевой Аф у младенцев, вызванной непосредственно употреблением аллергена или его попаданием через грудное молоко (типичные триггеры — коровье молоко, яйцо и арахис). У взрослых наиболее распространенными пищевыми аллергенами являются пшеница, моллюски, соя, лесной орех и рыба. Аллергия на латекс может быть связана с перекрестной реактивностью на фрукты (киви, бананы и т. п.) [1, 2]. Другие причины IgE-опосредованной Аф — яд перепончатокрылых. Опасность представляют не локальный отек и/или крапивница, возникшие в ответ на укус пчел (ос, шершней), а артериальная гипотензия, которая развивается ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Аллергология после укуса насекомых. При появлении уплотнения кожи размером > 10 см и продолжительностью > 24 часов в случае повторного укуса вероятность возникновения Аф составляет 5%. Для сравнения: при наличии у пациента в анамнезе Аф на укус перепончатокрылых и положительных результатов кожных проб на экстракты их яда (в РФ данные аллергены не доступны), как минимум у 60% таких взрослых и 20–32% детей при повторном укусе может развиться Аф. Летальная Аф на яд насекомых в 90% случаев встречается у взрослых (главным образом в возрасте 50–60 лет). Такие аллергены внешней среды, как пыльца, плесень и клещи домашней пыли, редко становятся причиной Аф. Лекарственные средства (биологически активные вещества, например, кровь, продукты крови, антибиотики и др.) могут вызывать аллергические реакции по любому механизму гиперчувствительности. Пенициллин вызывает IgE-опосредованную Аф. У больных с аллергией на пенициллин может отмечаться перекрестная реактивность с другими полусинтетическими антибиотиками, включая монобактамы, карбапенемы и цефалоспорины. Описаны случаи развития как Аф, так и аллергического контактного дерматита и химического ожога при использовании хлоргексидина. Практически все лекарства и вещества, используемые в анестезии и хирургии (включая снотворные, опиоиды, местные анестетики, коллоиды и красители), могут вызывать операционную Аф, но наиболее частой ее причиной являются нейромышечные блокаторы, антибиотики, дезинфицирующие средства и латекс. Считается, что ~60% интраоперационных анафилактических реакций обусловлены участием IgE, тогда как не-IgE-индуцированные реакции связывают с прямым высвобождением медиаторов из тучных клеток и базофилов, неспецифической активацией комплемента и т. п. [6]. Многие опиоиды (например, морфин и тримеперидин) вызывают прямое высвобождение гистамина, что проявляется в виде крапивницы и выраженного зуда кожи у больных. Из коллоидов (альбумин, декстран, гетероцикл и желатин) желатины и декстраны с наибольшей вероятностью, чем альбумин, являются причиной реакций, что можно доказать с помощью обнаружения IgE-антител в крови и положительным результатом внутрикожных проб с желатином. Что касается препаратов крови, при переливании замороженной плазмы в 0,5% случаев возникает крапивница. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) по классификации EAACI могут индуцировать реакции гиперчувствительности, связанные с ингибированием ЦОГ-1, или же селективные реакции, вызванные иммунологическими механизмами. В первую группу входят три фенотипа заболеваний, которые развиваются в связи с приемом НПВП: обострение респираторных заболеваний; обострение кожных заболеваний; крапивница/ангионевротический отек. Другие реакции: крапивница/ангионевротический отек/ анафилаксия; замедленные реакции; смешанные реакции (кожные + респираторные симптомы) или пищезависимая Аф. По данным литературы НПВП не рассматриваются как общий триггер фатальной Аф и, более того, со временем у некоторых больных может развиться толерантность к ним. Описаны реакции (включая Аф) на ингибиторы протонной помпы, антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, биоинженерные лекарства (омализумаб, меполизумаб). Вакциноиндуцированная Аф встречается нечасто (например, около 140–340 случаев регистрируют ежегодно в США), ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
летальные исходы являются чрезвычайно редкими. Одна из причин таких реакций — наличие желатина в вакцине (его содержит коревая, паротитная вакцина, некоторые вакцины от гриппа, бешенства, ветряной оспы и т. п.), на который могут отреагировать больные с аллергией на него, а также на мясо говядины или свинины. Хотя вакцины против кори, паротита и бешенства содержат незначительное количество яичного белка, детей с аллергией на него можно вакцинировать без предварительного проведения им кожных проб с таким аллергеном. Вакцины от коклюша, дифтерии и столбняка (АКДС, ацеллюлярная, противостолбнячная сыворотка) могут содержать следовые (нанограммы) количества казеина, однако пациенты с аллергией к белкам коровьего молока переносят их обычно без выраженных реакций. Вакцина от гепатита B содержит дрожжи, однако аллергические реакции на них появляются редко. Вакцины, поставляемые во флаконах или шприцах, содержащих натуральный каучук (например, от гепатита В, Адасель, Менактра), могут представлять теоретический риск развития Аф после их введения больным с аллергией на латекс. Как известно, аллерген-специфическая иммунотерапия проводится в основном подкожно или сублингвально (СЛИТ). Очищение экстрактов аллергенов от второстепенных и загрязняющих компонентов, стандартизация экстрактов природных аллергенов, использование аллергокомпонентов резко снижают риск развития Аф в ответ на проводимую аллерген-иммунотерапию. При подкожном пути введения аллергенов возможны два вида реакций: местные (покраснение, зуд и припухлости в месте инъекции) и системные (от легкого насморка или кашля до Аф). Практически единичные случаи развития Аф связывают с альтернативным методом — СЛИТ. Во всем мире показатель Аф на проводимую СЛИТ оценивается как 1 случай на 100 000 000 назначений [7]. Не-IgE-опосредованную Аф связывают с неспецифической активацией тучных клеток (опиоиды, радиоконтрастные средства, физическая нагрузка), активацией комплемента (декстраны, средства для рентгена), воздействием на метаболизм арахидоновой кислоты (НПВП). В литературе сообщается о пищевых добавках, которые могут быть причиной Аф: эритритол, гуар, псиллиум, каррагинан, люпин, пектин, желатин, микопротеин и специи. Описаны также редкие случаи анафилактоидных реакций на сульфиты, которых используют в качестве добавки (E от 220 до 227) в пищевые (вино, пиво и сидр, сушеные продукты, сухофрукты, свежий виноград, конфеты, овощи, креветки, фруктовые и овощные соки) и косметические продукты (лосьоны, краска для волос, антивозрастные кремы, увлажняющие и очищающие средства для лица, крем вокруг глаз, моющие средства, лаки для волос, духи, румяна и т. п.). Сульфиты входят также в состав более чем 1000 лекарственных препаратов (аминогликозиды, местные анестетики с адреналином, кортикостероиды, противогрибковые кремы, метоклопрамид, витамин B в инъекционной форме, доксициклин и т. п.). Считается, что реакции на сульфиты чаще проявляются у больных тяжелой, стероид-зависимой бронхиальной астмой (~5–13% случаев), особенно у страдающих непереносимостью ацетилсалициловой кислоты/НПВП, и атопическим дерматитом. Еще один вид Аф — так называемая идиопатическая Аф. Этот диагноз ставится, когда причина Аф не иден13
Симпозиум
тифицирована. Встречается примерно в 13–37% случаев [8]. Патофизиология такой Аф не до конца выяснена, хотя причиной ее развития могут быть неопознанные IgE-опосредованные аллергены. Например, описан случай идиопатической Аф у пациента после употребления салата с курицей, вызванной паразитом Anisacis simplex. Еще одной причиной «идиопатической» Аф могут быть скрытые аллергены (анис, подсолнечник, сельдерей, лен, хмель, горчица, грибы, креветки, грецкий орех, кешью и др.). В 1990-е гг. впервые была описана так называемая замедленная Аф на красное мясо, которую врачи нередко также принимают за идиопатическую Аф. В отличие от большинства других случаев пищевой Аф, у таких больных тяжелая реакция появляется через 3–6 часов после употребления в пищу красного мяса и обусловлена сенсибилизацией к аллергену — углеводному эпитопу a-gal (антигенной детерминанте клеточной поверхности) [9]. При повторных эпизодах необъяснимой Аф в качестве дифференциальной диагностики врачу следует иметь в виду системный мастоцитоз или синдром активации моноклональных тучных клеток. Для подтверждения диагноза требуется проведение биопсии ткани (чаще всего костного мозга) и наличие критериев Всемирной организации здравоохранения (включая повышение уровня триптазы в сыворотке крови, мутацию KIT или CD25+ на тучных клетках) [9]. Во всех случаях, когда у пациента (чаще мужского пола) после укуса перепончатокрылых развивается тяжелая гипотензия (головокружение, потеря сознания) при отсутствии кожных высыпаний, врач должен заподозрить системный мастоцитоз или синдром активации тучных клеток. Крайне редкая форма идиопатической Аф — катамениальная (или циклическая) Аф — это повторяющиеся эпизоды аллергических реакций, возникающие у женщин во время менструации, которые сопровождаются в основном кожными и гастроинтестинальными симптомами [10]. Бифазная анафилактическая реакция или повторные эпизоды Аф развиваются в течение первых 6–72 часов у некоторых больных и могут протекать в более легкой или тяжелой форме [11]. Кофакторы, которые повышают риск развития Аф или степень ее тяжести в целом: физическая нагрузка, острые инфекции, стресс, менструальный статус, употребление лекарств и/или алкоголя, мастоцитоз или синдром активации клональных тучных клеток. У детей симптомы Аф могут усиливать инфекции верхних дыхательных путей, лихорадка, физическая нагрузка, эмоциональный стресс, сопутствующие заболевания (бронхиальная астма или рецидивирующие бронхообструкции, атопический дерматит, поллиноз, мастоцитоз). Нередко бронхиальная астма и Аф могут встречаться у больных одновременно, имитировать или ухудшать течение каждой из них. Этиловый спирт или рекреационные лекарства (например, психотропные препараты, не назначенные врачом) способны замаскировать клинические симптомы Аф. Также этанол может способствовать усилению абсорбции пищевых аллергенов из-за повышения кишечной проницаемости. Прием антигипертензивных препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокаторы) связывают с повышенным риском развития и тяжестью течения самой Аф, однако убедительных доказательств этого нет [12]. Основные причины, которые могут привести к фатальной Аф: молодые пациенты с неконтролируемой бронхиальной астмой, аллергия на арахис/орехи, в некоторых странах — на коровье молоко и морепродукты/рыбу [13]. Фатальная 14
пищевая Аф чаще всего возникает у больных старше 20–30 лет. При летальной Аф, вызванной лекарствами (беталактамные антибиотики, общий наркоз, радиоконтрастные препараты), факторами риска являются сердечно-сосудистые заболевания у пациентов и пожилой возраст. При укусе жалящих насекомых – средний возраст, мужской пол, сердечно-сосудистые заболевания. Кроме того, риск Аф, в том числе идиопатической, повышается у больных с реакцией на укус перепончатокрылых насекомых, а также имеющих мастоцитоз или синдром активации тучных клеток (первичный/генетический или вторичный). Задержка в введении адреналина (особенно при пищевой Аф на орехи, морепродукты, у детей — на молоко) и вертикальное положение пациента при развитии Аф — крайне важные причины, которые могут привести к летальному исходу у больных, особенно при пищевой Аф и укусе насекомых. Клиника Аф Несмотря на различия в этиопатогенетических механизмах развития клинические проявления всех фенотипов Аф (идиопатической, IgE-, не-IgE-ассоциированной) похожи [1–3]. В недавней публикации E. Eller et al. оценили Аф с учетом 23 показателей [14]. Ее симптомы и признаки чаще всего развиваются у больных в течение 2 часов после воздействия аллергена, обычно в первые 30 минут при пищевой аллергии и еще быстрее — при парентеральном введении лекарств или укусах насекомых (от 15 до 5 мин). Среди симптомов Аф наиболее часто встречаются кожные (84%), затем сердечнососудистые (72%) и респираторные (68%) [1–6]. Анафилаксия может развиваться при отсутствии кожных проявлений. В то же время респираторные или сердечно-сосудистые симптомы являются потенциально опасными для жизни пациента [13]. В клинической практике врачи чаще всего оценивают симптомы Аф по степени тяжести реакции (легкая/средняя/тяжелая). Кроме того, тяжесть аллергической реакции зависит от возраста пациента и начальных симптомов. Так, для взрослых более характерны кожные и сердечно-сосудистые симптомы, а для детей — респираторные и желудочнокишечные. В то же время у младенцев симптомы Аф могут быть едва различимыми и часто проявляются рвотой, бледностью и зудом кожи, слюнотечением [15]. Гипотония как один из диагностических критериев вообще редко распознается у детей, поскольку им не всегда проводят измерение артериального давления. В целом, по заключению экспертов EAACI, диагноз Аф высоковероятен при наличии таких основных его критериев, как быстрота развития реакции (от нескольких минут до 2 ч) и вовлечение одного или нескольких органов и систем: кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и нервной систем [1, 2, 6]. Кожные симптомы включают зуд, покраснение кожи, крапивницу, ангионевротический отек; гастроинтестинальные — тошноту, боль в животе, рвоту и диарею; сердечнососудистые — изменение частоты сердечных сокращений (от тахикардии до остановки сердца) и степень снижения артериального давления; неврологические — беспокойство, недомогание, слабость или головокружение до полной потери сознания; респираторные — как при обструкции дыхательных путей (стридор, кашель, свистящее дыхание, астма, цианоз, остановка дыхания) [1–6]. Все же у большинства пациентов с Аф симптоматика включает вовлечение двух или более органов и систем, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Аллергология что увеличивает вероятность ее правильной диагностики. С другой стороны, необходимо проведение дифференциальной диагностики Аф с другими заболеваниями, чей спектр чрезвычайно широк: начиная от редких (например, моноклональной IgG-гаммопатии — синдрома системной капиллярной у течки) до синдрома Мюнхгаузена. Q
6. Volcheck G., Hepner D. Identification and Management of Perioperative Anaphylaxis // J Allergy Clin Immunology Pract. 2019; 7: 2134–2142. 7. Jutel M., Agache I., Bonini S., Burks A. W., Calderon M., Canonica W. et al. International consensus on allergy immunotherapy // J Allergy Clin Immunol. 2015; 136: 556–568. 8. Carter M., Ruiz-Esteves K., Workman L., Lieberman P., Platts-Mills T., Metcalfe D. Identification of alpha-gal sensitivity in patients with a diagnosis of idiopathic anaphylaxis // Allergy. 2017; 73: 1131–1134.
Литература 1. Muraro A., Werfel T., Hoffmann-Sommergruber K., Roberts G., Beyer K., Bindslev-Jensen C., Cardona V., Dubois A., duToit G., Eigenmann P., Fernandez Rivas M., Halken S., Hickstein L., Høst A., Knol E., Lack G., Marchisotto M. J., Niggemann B., Nwaru B. I., Papadopoulos N. G., Poulsen L. K., Santos A. F., Skypala I., Schoepfer A., van Ree R., Venter C., Worm M., Vlieg-Boerstra B., Panesar S., de Silva D., Soares-Weiser K., Sheikh A., Ballmer-Weber B. K., Nilsson C., de Jong N. W., Akdis C. A. on behalf of the EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines Group. EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines. Diagnosis and management of food allergy // Allergy. 2014;
9. Broesby-Olsen S., Oropeza A. R., Bindslev-Jensen C. et al. Recognizing mastocytosis in patients with anaphylaxis: Value of KIT D816V mutation analysis of peripheral blood // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. 135. 262–264. 10. Bauer С., Kampitak Т., Messieh М. et al. Heterogeneity in presentation and treatment of catamenial anaphylaxis // Ann Allergy, Asthma Immunol. 2013; 111: 107–111. 11. Rohacek M., Edenhofer H., Bircher A., Bingisser R. Biphasic anaphylactic reactions: occurrence and mortality // Allergy. 2014; 69: 791–797. 12. Tejedor-Alonso M., Farias-Aquino E., Pérez-Fernández E. et al. Relationship Between Anaphylaxis and Use of Beta-Blockers and Angiotensin-Converting
69: 1008–1025. 2. Simons F. E. R., Ardusso L. R. F., Dimov V. et al. World Allergy Organization Anaphylaxis Guidelines: 2013 update of the evidence base // Int. Arch. Allergy Immunol. 2013. Vol. 162. № 3. Р. 193–204. 3. Simons F. E. R., Ebisawa M., Sanchez-Borges M. et al. 2015 Update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines // World Allergy Organ. J. 2015. Vol. 8. № 1. Р. 32–38. 4. Khodoun M. V., Strait R., Armstrong L. et al. Identification of markers that distinguish IgE-from IgG-mediated anaphylaxis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. № 108. Р. 1241–1248. 5. Muraro A. et al. The management of anaphylaxis in childhood: position paper
Enzyme Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies // J Allergy Clin Immunol Pract. 2019; 7 (3): 879–897. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.10.042. 13. Turner Р., Jerschow Е., Umasunthar Т., Lin R., Campbell D., Boyle R. Fatal Anaphylaxis: Mortality Rate and Risk Factors // J Allergy Clin Immunology Pract. 2017; 5: 1169–1178. 14. Eller E., Muraro A., Dahl R., Mortz C. G., Bindslev-Jensen C. Assessing severity of anaphylaxis: a data-driven comparison of 23 instruments // Clin Trans Allergy. 2018; 8: 29. 15. Pouessel G., Jean-Bart C., Deschildre A. et al. Food-induced anaphylaxis
of the European academy of allergology and clinical immunology // Allergy.
in infancy compared to preschool age: a retrospective analysis // Clin Exp
2007. Vol. 62. № 8. Р. 857–871.
Allergy. 2019, Oct 25. DOI: 10.1111/cea.13519.
Íå çàáóäüòå îôîðìèòü ïîäïèñêó
Печатная версия
t Каталог Почты России «Подписные издания» подписной индекс: П1642 t Оформите подписку на сайте:
www.lvrach.ru/subscribe/
PDF-версия Оформите подписку на сайте:
www.lvrach.ru/subscribe/
По всем интересующим вопросам: Тел.: 8 (495) 725-47-80 E-meil: marketing@lvrach.ru Реклама 16+
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
15
Коллоквиум
Коррекция деформаций позвоночника у детей и подростков со спинномозговыми грыжами И. А. Шавырин*, 1, кандидат медицинских наук С. В. Колесов**, доктор медицинских наук * ГБУЗ НПЦ СМПД им. В. Ф. Войно-Ясенецкого ДЗМ, Москва ** ФГБУ НМИЦ ТО им. Н. Н. Приорова Минздрава России, Москва Резюме. Разработаны оптимальные лечебные мероприятия, направленные на улучшение результатов лечения пациентов с нейромышечными деформациями позвоночника на фоне менингоцеле. 8 пациентам в возрасте от 3 до 17 лет с нейромышечными деформациями позвоночника на фоне менингоцеле было проведено оперативное лечение, выполненное одноэтапно — 5 больных и двухэтапно — 3 больных, 2 пациентам проведена резекция позвоночного столба (VCR). В результате лечения коррекция сколиотической деформации в среднем составила 62%, значение грудного/грудопоясничного кифоза после операции удалось приблизить к физиологическому (40 градусов). Ключевые слова: нейромышечный сколиоз, менингоцеле, дорсальная коррекция и фиксация позвоночника.
Correction of vertebral deformations in children and adolescents with spinal hernias I. A. Shavyrin, S. V. Kolesov Abstract. Optimum therapeutic measures aimed at improving the outcomes of patients with neuromuscular spinal deformations against meningocele were developed. Materials and Methods: 8 patients aged 3 to 17 years with neuromuscular spinal deformations against meningocele, surgical treatment was performed one stage — and two-five patients — three patients, two patients underwent resection of the vertebral column (VCR). As a result of correction of scoliosis treatment an average of 62%, the value of thoracic / thoracolumbar kyphosis after surgery could bring to the physiological (40 degrees). Keywords: neuromuscular scoliosis, meningocele, dorsal spinal correction and fixation.
С
пинномозговая грыжа — врожденный порок развития нервной трубки (позвоночника и спинного мозга), проявляющийся выпячиванием мозговых оболочек и содержимого позвоночного канала через дефект задних элементов позвонков. В случае дислокации элементов спинного мозга говорят о менигомиелоцеле [1]. Открытые расщепления позвонков сочетаются с дисплазией спинного мозга, оболочек и корешков (рис. 1). В случае менингомиелоцеле существует угроза нейроинфекции. Спинномозговая грыжа сопровождается грубой неврологической симптоматикой в виде нижней параплегии и нарушением функции тазовых органов. Неред-
1
Контактная информация: shailya@ya.ru DOI: 10.26295/OS.2020.24.62.003 16
ко отмечается гидроцефалия и синдром Арнольда–Киари. Первым этапом, по срочным показаниям, проводится иссечение грыжевого мешка и пластика дефекта мозговых оболочек и паравертебральных тканей. Затем в случае нарастания гидроцефалии показано проведение шунтирующих операций. Как правило, пороки развития нервной трубки сопровождаются аномалиями мочевыделительной системы и нарушениями функции мочевого пузыря и требуют в последующем урологического этапа, направленного на устранение данных нарушений. Пациенты с менингоцеле практически всегда имеют неврологический дефицит, выраженность которого зависит от уровня и глубины поражения позвоночника и спинного мозга. Развитие деформации позвоночника при менингоцеле происходит за счет асимметричного и сниженного мышечного тонуса, нарушен-
Рис. 1. Грыжевое выпячивание spina bifida заполнено оболочками спинного мозга — менингоцеле либо также включает в себя и участок спинного мозга — менингомиелоцеле ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Ревматология ной иннервации паравертебральной мускулатуры [8] и относится к нейропатическим деформациям с поражением 2-го мотонейрона [11]. По данным Mackel с соавт. при грудной локализации грыжи деформация позвоночника развивается практически всегда, причем 85% из этих пациентов имеют деформации более 45 градусов [14]. Дети с поражениями на уровне L4 в 60% имеют сколиотические деформации, 40% из которых требуют оперативного лечения [20]. Если дефект локализуется в грудном/верхнепоясничном сегментах, нейрогенные деформации позвоночника возникают более чем в 80% случаев, что статистически подтверждено в ряде исследований [3, 9, 22]. Деформация позвоночника у пациентов с менингоцеле представляет собой, как правило, С-образное искривление (тотальный сколиоз) грудопоясничного отдела с перекосом таза. При грудных локализациях грыж чаще приходится встречаться с ригидным кифозом грудопоясничного/поясничного отдела. Деформация грудной клетки вызывает снижение дыхательного объема и сопряжена с более частой заболеваемостью бронхитами и пневмонией [15]. Нехирургическое лечение включает использование жестких корсетов и индивидуальных адаптированных инвалидных кресел-каталок. Корригирующие корсеты применяются для замедления ухудшения деформации, нормализации фронтального и сагитального баланса [12, 13, 17]. Применение корсетов позволяет предотвратить нарастание сколиоза и кифоза, однако при сколиотических деформациях более 50 градусов по Коббу хирургическая стабилизация становится необходимой [23]. Показания для оперативной коррекции деформаций позвоночника у детей со спинномозговыми грыжами: • рентгенологически подтвержденное прогрессирование дуги более чем на 10 градусов в год при неэффективности либо невозможности использования корригирующих корсетов, угол деформации более 50 градусов; • выраженный сагитальный/фронтальный дисбаланс туловища, значительный перекос таза (> 20 градусов), затрудняющий обслуживание/ самообслуживание ребенка, передвижение в кресле-каталке; • наличие нарушений со стороны сердечно-легочной системы вследствие ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
деформации позвоночника и грудной клетки [4, 5]. Основные цели хирургической коррекции деформаций позвоночника у этих пациентов: нормализация оси туловища во фронтальной и сагитальной плоскостях, уменьшение перекоса таза [6], предотвращение развития пролежней в области седалищных бугров. У растущих пациентов воздерживаются от проведения заднего спондилодеза, проводя монтаж металлоконструкции с перспективой поэтапных удлинений по мере роста ребенка [7, 21, 24]. Дефицит паравертебральных мягких тканей — распространенная проблема у данной категории пациентов, что затрудняет ушивание послеоперационной раны, а также замедляет заживление последней. Gomez с соавт. применял подкожные экспандеры, создающие запас мягких тканей, перед стабилизацией деформации позвоночника металлоконструкцией [10]. Паралитические сколиозы на фоне спинномозговых грыж чаще всего сопровождаются следующими послеоперационными осложнениями: дыхательными нарушениями, раневой и мочевой инфекцией, формированием псевдоартроза костного блока [2, 16]. Целью данного исследования было улучшение результатов лечения пациентов с паралитическими деформациями позвоночника на фоне спинномозговых грыж. Материал и методы исследования Проанализированы результаты лечения 8 пациентов с паралитическими деформациями позвоночника на фоне менингоцеле. Все пациенты имели деформации, сопровождавшиеся спинальными дизрафиями, такими как spina bifida, нарушения сегментации позвонков, наличие добавочных полупозвонков, синостозов ребер. Возраст пациентов — от 3 до 17 лет, из них мальчиков — 4, девочек — 4. Максимальная дуга искривления — 126 градусов на переднезадней спондиллограмме, минимальная — 68 градусов, среднее значение — 86 градусов. Мобильными были 2 деформации (коррекция деформации при тракционном тесте на 40% и более), ригидными — 6. Кифосколиозы с углом грудного кифоза более 40 градусов отмечались у 6 детей. Жалобы при поступлении: наличие деформации позвоночника, нарушен-
ный баланс туловища (неудобство при сидении в кресле-каталке), нарушение функции тазовых органов имелось у 3 больных (37,5%). Оценка неврологического статуса проводилась с использованием шкалы Frankel. Тип А отмечался у 3 пациентов, тип В — у 4, а тип С наблюдался у 1 больного, то есть имела место грубая очаговая неврологическая симптоматика, обусловленная наличием оперированной спинномозговой грыжи. Предоперационное обследование включало обзорную и функциональную рентгенографию позвоночника (снимки в стандартных проекциях в положении пациента сидя, лежа и в условиях тракции по оси). Большая часть пациентов со спинномозговой грыжей (5 больных — 62,5%) имели сочетанные пороки развития головного или спинного мозга (диастематомиелия, липомы, фибромы, тератомы), поэтому КТ и МРТ-исследование позвоночника выполнялось у всех больных. Пациентам было проведено ортопедохирургическое лечение: в один этап — 5 (62,5%), в два этапа — 3 (37,5%) больным. Одноэтапное лечение (у детей с ранее оперированной спинномозговой грыжей) включало стабилизацию позвоночника металлоконструкцией, 2 пациентам (25%) проведена резекция позвоночного столба (VCR). Двухэтапное лечение выполнялось пациентам, нуждавшимся в нейрохирургическом вмешательстве: операционная бригада нейрохирургов проводила удаление грыжевого мешка и пластику дефектов мозговых оболочек, затем в сроки от 2 до 3 месяцев проводился ортопедохирургический этап. Хирургическая техника Дорсальная коррекция и фиксация позвоночника пациентам с большим потенциалом роста оснащалась узлами-коннекторами (рис. 2), которые позволяют проводить поэтапные удлинения системы по мере роста ребенка. В каудальном отделе у пациентов с малыми размерами тазовых костей (больные с гипоплазией таза и дети младше 5 лет), не позволяющими использовать транспедикулярные фиксаторы, применяли крюк DunnMcCarthy [19] (рис. 3). Тотальная деформация с перекосом таза, характерная для паралитических сколиозов, требовала многоуровневой фиксации от верхнегрудных позвонков до гребней подвздошных костей в усло17
Коллоквиум
б
a
в
г
Рис. 2. Рентгенограммы позвоночника пациентки с множественными аномалиями развития позвоночника и спинного мозга до (а, в) и после (б, г) лечения. Белыми стрелками обозначены коннекторы, за счет которых происходит поэтапное удлинение металлоконструкции по мере роста ребенка
a
б
Рис. 4. Внешний вид (а) узла пельвик-фиксации и рентгенограмма каудального отдела металлоконструкции (б) с офсетным коннектором
виях интраоперационной галотракции. Фиксация таза проведена всем 8 пациентам посредством офсетных коннекторов (рис. 4) либо по методике Dunn-McCarthy (рис. 3). Клинический пример Пациентка П., 7 лет, находилась на оперативном лечении в ЦИТО им. Н. Н. Приорова с диагнозом: «Врожденная аномалия развития позвоночника и спинного мозга, нейромышечный кифосколиоз 4 ст. на фоне менингомиелорадикулоцеле, нижняя параплегия, пролежень поясничной области». Из анамнеза известно, что диагноз «врожденная аномалия позвоночника и спинного мозга» поставлен в родильном доме. В 3-месячном возрасте проведено оперативное вмешательство: иссечение менингомиелорадикулоцеле поясничной области, вентрикулоперитонеальное шунтирование. С четырех лет отмечается резкое прогрессирование кифотической деформации с формированием глубокого пролежня мягких тканей в проекции вершины кифоза. Последние 2 года в связи 18
Рис. 3. Фиксация таза по методике Dunn-McCarthy (иллюстрация из [18])
Рис. 5. Пролежень мягких тканей поясничной области в проекции вершины кифоза
с интенсивным прогрессированием деформации позвоночника появились затруднения при сидении и передвижении в кресле-каталке, участились острые респираторные заболевания в связи с деформацией грудной клетки и снижением показателей функции внешнего дыхания (40% от возрастной нормы). Неоднократные вмешательства по устранению глубокого пролежня поясничной области не имели положительного эффекта (рис. 5). При поступлении пациентка предъявляла жалобы на наличие грубой кифосколиотической деформации позвоночника, неудобства при передвижении в кресле-каталке, наличие незаживающего пролежня (рис. 6). При проведении рентгенологического исследования выявлена грубая, ригидная кифосколиотическая деформация с углом кифоза 150 градусов (рис. 7). Учитывая ригидность и выраженность деформации, принято решение о проведении оперативного вмешательства — резекции позвоночного столба (VCR) (рис. 8).
Рис. 6. Внешний вид пациентки при поступлении В ходе операции, дорсальным доступом, после иссечения некротизированных мягких тканей в области пролежня, проведено субпериостальное скелетирование паравертебральных мышц. Установлены транспедикулярные винты в позвонках грудного и поясничного отделов, проведена расширенная ляминэктомия на четырех уровнях (Th11-L2), костотрансверзэктомия справа на уровне Th11, дорсальная стабилизация позвоночника, резекция тела Th11 позвонка, ремоделирование позвоночного столба на уровне грудопоясничного перехода (рис. 8). В условиях созданной коррекции проведена дорсальная фиксация позвоночника, передний спондилодез ауторебром. При монтаже каудального полюса конструкции, при проведении пельвик-фиксации, в правую подвздошную кость провели транспедикулярный винт. Левая подвздошная кость была истончена, что потребовало использования техники изгиба дистального отдела стержня по DunnMcCarthy (рис. 9). В результате проЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Ревматология веденной коррекции кифоза появился запас мягких тканей в области оперативного доступа, что позволило произвести ушивание раны без значительного натяжения в области ранее существовавшего пролежня. Продолжительность операции — 5 часов 50 минут, интраоперационная кровопотеря — 450 мл. Коррекция кифотической деформации составила со 150 до 40 градусов, устранен сагитальный дисбаланс туловища (рис. 10). Пациентка активирована в сидячем кресле-каталке на 7-е сутки после вмешательства, отмечена выраженная коррекция кифотической деформации, устранение дисбаланса туловища. Рана зажила первичным натяжением, швы сняты на 14-е сутки. При контрольном осмотре через 3 месяца: ось туловища правильная, послеоперационный рубец без признаков воспаления, значительно облегчилось передвижение в кресле-каталке и самообслуживание пациентки. По данным рентгенограмм металлоконструкция стабильна, потери коррекции не отмечено, родители и пациентка довольны результатами лечения. Результаты и обсуждение В настоящем исследовании сроки послеоперационного наблюдения со ставили от 9 до 38 месяцев (в среднем 24 месяца). Коррекция сколиотической деформации в среднем составила 62% (с 86 до 33 градусов), значение грудного/грудопоясничного кифоза после операции удалось приблизить к физиологическому (в среднем 45 градусов). Коррекция перекоса таза составила 56% (в среднем с 34 до 15 градусов). Глобальный фронтальный баланс уменьшился в среднем с 28 мм до 12 мм (58%), что позволило сидячим пациентам находиться в кресле-каталке в более физиологичном положении и испытывать меньший дискомфорт. Нами отмечен достаточно высокий процент послеоперационных осложнений у больных с деформациями позвоночника на фоне менингоцеле: у 6 из 8 пациентов (75%). Это связано с многоэтапностью лечения, дефицитом паравертебральной мускулатуры, не позволяющей провести адекватное «укрывание» металлоконструкции, недоразвитием позвонков, исключающих проведение опорных элементов на достаточном количестве сегментов, наличием сопутствующей урологической инфекционной патологии. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Рис. 7. Рентгенограммы позвоночника пациентки при поступлении
VCR — Vertebral Column Resection Показания — тяжелые ригидные деформации Возможно выполнение из заднего и комбинированных доступов Схема операции
Расширенная ляминектомия на нескольких уровнях, костотрансверзэктомия
Дорсальная фиксация позвоночника, резекция тела позвонка
Передний спондилодез ауто-, аллотрансплантат, Mesh.
Дорсальная коррекция в условиях ремоделированного позвоночного канала, задний спондилодез
Рис. 8. Схема проведения резекции позвоночного столба (иллюстрации из [25] с пояснениями авторов) У одного больного отмечено послеоперационное нарушение функции мочевого пузыря по типу недержания, которое регрессировало через 2 месяца после операции. Два пациента в послеоперационном периоде страдали обострением хронической мочевой инфекции, которое купировано медикаментозно (специфической антибактериальной и уросеп-
тической терапией). У двоих детей произошло поверхностное нагноение послеоперационной раны. Проводились перевязки с растворами антисептиков, ферментно-мазевыми повязками до очищения послеоперационной раны. Затем выполнялось иссечение ее краев с установкой приточно-отточного дренажа, который был удален через 3–4 дня после 19
Коллоквиум
a
б
в
г
Рис. 9. Рентгенограммы позвоночника до (а, в) и после (б, г) лечения
наложения вторичных швов. Перелом эндокорректора (стержня) развился у одного пациента через 6 месяцев после операции. В ходе проведения перемонтажа была восстановлена потерянная коррекция, а также устранена нестабильность металлоконструкции. Ортопедохирургическое лечение у пациентов с последствиями спинномозговых грыж подразумевает предупреждение либо устранение деформаций позвоночника, развившихся на фоне аномалий позвоночного столба и возникающих, как правило, после появления осевых нагрузок на позвоночник при вертикализации пациента. Особенностью позвоночной хирургии при коррекции деформации позвоночника у этих больных является использование протяженной фиксации позвоночника, дополненной фиксацией таза.
a
б
Заключение и выводы Лечение пациентов со спинномозговыми грыжами не ограничивается нейрохирургическим этапом. Необходимый эффект дает только комплексное, многоэтапное лечение с привлечением специалистов разного профиля: уролога (терапия сочетанных аномалий мочевыделительной системы и нарушений функции мочевого пузыря), нейрохирурга и микрохирурга (при развивающейся гидроцефалии, проведении реиннервации тазовых органов), ортопеда (для восстановления опорной функции позвоночника и конечностей). Многоплоскостные деформации позвоночника вызывают трудности в самообслуживании пациентов, а также дыхательные нарушения вследствие деформации грудной клетки. Хирургическое лечение кифосколиозов на фоне менингоцеле, заключаю-
в
г
щееся в протяженной инструментации позвоночника с фиксацией таза, нормализует баланс туловища, внешний вид и качество жизни. Проведение оперативных вмешательств у пациентов этой группы сопряжено с более высоким процентом осложнений в послеоперационном периоде. Проведение ортопедохирургического этапа лечения у этой группы пациентов требует междисциплинарного врачебного подхода, тщательного предоперационного планирования и подготовки, а также специфического послеоперационного ухода. Q Литература 1. Ульрих Э. В. Аномалии позвоночника у детей (руководство для врачей). СПб: Сотис, 1995. 336 с. 2. Anderson P. R., Puno M. R., Lovell S. L., Swayze C. R. Postoperative respiratory complications in non-idiopathic scoliosis // Acta Anaesthesiol Scand. 1985; 29: 186–192.
д
Рис. 10. Внешний вид пациентки до (а, в) и после (б, г, д) лечения 20
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Ревматология 3. Banta J. V. Combined anterior and posterior fusion
11. Hsu J. D. Skeletal changes in children with
19. Odent T., Arlet V., Ouellet J., Bitan F. Kyphectomy
for spinal deformity in Myelomeningocele // Spine.
neuromuscular disorders // Prog Clin Biol Res.
in myelomeningocele with a modified Dunn-
1990; 15: 946–952.
1982; 101: 553–557.
McCarthy technique followed by an anterior
4. Banta J. V., Drummond D. S., Ferguson R. L.
12. Kinsman S. L., Johnston M. V. Congenital
The treatment of neuromuscular scoliosis //
anomalies of the central nervous system. Nelson
Instr Course Lect. 1999; 48: 551–561.
Textbook of Pediatrics. 18th ed. Philadelphia,
5. Barsdorf A. I., Sproule D. M., Kaufmann P. Scoliosis surgery in children with neuromuscular disease:
Pa: Saunders Elsevier; 2007: chap 592. 13. Kotwicki T., Durmala J., Czubak J. Bracing for
findings from the US National Inpatient Sample,
neuromuscular scoliosis: orthosis construction to
1997 to 2003 // Arch Neurol. 2010, Feb; 67 (2):
improve the patient’s function // Disabil Rehabil
231–235. 6. Benson E. R., Thomson J. D., Smith B. G. et al. Results and morbidity in a consecutive series
Assist Technol. 2008, May; 3 (3): 161–169. 14. Mackel J. L., Lindseth R. E. Scoliosis and myelodysplasia // J Bone Joint Surg Am. 1975; 57; 1031.
of patients undergoing spinal fusion for
15. McCarthy R. E. Management of neuromuscular
neuromuscular scoliosis // Spine. 1998.
scoliosis // Orthop Clin North Am. 1999; 30:
7. Bridwell K. H., DeWald R. L., editors. The textbook of spinal surgery. Philadelphia, PA: LippincottRaven, 1997. P. 600–603. 8. Drummond D. S. Neuromuscular scoliosis: recent concepts // J Pediatr Orthop. 1996; 16: 281–283. 9. Geiger F., Farsch D., Carstens C. Complications of
435–449. 16. Mitchell L. E., Adzick N. S., Melchionne J.,
inlayed strut graft // European Spine Journal. 2004, 13 (3): 206–212. 20. Osebold W. R., Mayfield J. K., Winter R. B., Moe J. H. Surgical treatment of paralytic scoliosis associated with myelomeningocele // J Bone Joint Surg Am. 1982; 64: 841–852. 21. Phillips J. H., Gutheil J. P., Knapp D. R. Iliac screw fixation in neuromuscular scoliosis // Spine. 2007; 32: 1566–1570. 22. Rodgers W. B., Williams M. S., Schwend R. M., Emans J. B. Spinal deformity in myelodysplasia. Correction with posterior pedicle screw instrumentation // Spine. 1997; 22: 2435–2443. 23. Sarwark J., Sarwahi V. New strategies and
Pasquariello P. S., Sutton L. N., Whitehead A. S.
decision making in the management of
Spina bifida // Lancet. 2004: 364: 1885-1895.
neuromuscular scoliosis // Orthop Clin North
17. Morillon S., Thumerelle C., Cuisset J. M., Santos C., Matran R., Deschildre A. Effect of thoracic bracing
Am. 2007, Oct; 38 (4): 485–496. 24. Teli M., Elsebaie H., Biant L., Noordeen H.
scoliosis surgery in children with myelomeningocele //
on lung function in children with neuromuscular
Neuromuscular scoliosis treated by segmental
Eur Spine J. 1999, 8: 22–26.
disease // Ann Readapt Med Phys. 2007 Nov;
third-generation instrumented spinal fusion //
10. Gomez C., Cardoso M., Garavito S. Uso de expansores tisulares en el tratamiento quirurgico
50 (8): 645-650. 18. Morrissy R. T. Atlas of pediatric orthopaedic
J Spinal Disord Tech. 2005; 18: 430–438. 25. Vaccaro A. R., Albert T. J. et al. Spine Surgery:
de la cifosis en pacientes con mielomeningocele //
surgery. Philadelphia, PA: IB Lippincott Co,
Tricks of the Trade. Thieme, New York, Stuttgart.
Acta Ortop Mex. 2008, May-Jun; 22 (3): 162–168.
1992: 181.
2009; 321 p.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
21
Коллоквиум
Современная локальная терапия ревматических заболеваний Л. Н. Денисов*, 1, доктор медицинских наук Е. С. Цветкова, кандидат медицинских наук Н. А. Шостак**, доктор медицинских наук, профессор Е. И. Шмидт***, кандидат медицинских наук * ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва ** ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва *** ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова, Москва Резюме. Представлены данные по применению лекарственных средств для локального использования при ревматических заболеваниях, включая метод трансдермальной терапии. Приведены результаты проспективных рандомизированных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований. Ключевые слова: остеоартроз коленных суставов, боли в нижней части спины, локальная терапия, эффективность, переносимость.
Modern local therapy of rheumatic diseases L. N. Denisov, E. S. Tsvetkova, N. A. Shostak, E. I. Schmidt Abstract. The data on application of drugs for local therapy in rheumatic diseases, including transdermal therapy method were presented. The results of prospective randomized multi-center placebo-controlled studies were given. Keywords: knee-joint osteoarthrosis, pains in lower back, local therapy, efficiency, tolerance.
Б
олезни костно-мышечной системы широко распространены во всем мире. При этом остеоартроз (OA) занимает лидирующее место среди всех заболеваний данной группы и является основной причиной временной нетрудоспособности. В среднем OA страдают почти 10% всего населения и почти 50% из них имеют возраст старше 50 лет. По данным Министерства здравоохранения РФ за период с 2015 по 2016 г. в России было 3646,3 больного ОА на 100 тыс. населения. Первичная заболеваемость ОА составляет 683,4 случая на 100 тыс. населения. В России насчитывается 4 285 464 человека с установленным диагнозом ОА [1, 2]. Основные клинические симптомы OA — это боли в суставах разной интенсивности, что ограничивает не только функциональную активность, но и приводит к полной потере трудоспособности. У пожилых пациентов продолжительность жизни в большей степени зависит от интенсивности боли, чем от сопутствующих заболеваний [3]. Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неясной этиологии, которое характеризуется хроническим эрозивным артритом (синовитом) с полиартикулярным поражением и вовлечением внутренних органов. Распространенность РА в популяции — от 0,2% до 1%. Заболевание встречается во всех возрастных категориях. Только в России по статистике за 2015–2016 гг. официально
1
Контактная информация: Lev-denisov1941@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.84.16.004 22
зарегистрирован 298 221 пациент с РА, а по данным эпидемиологического исследования — около 800 000 пациентов [2, 4]. Первичная заболеваемость РА в России — 253,7 случая на 100 тыс. взрослого населения. Причина повышенного внимания к заболеванию в том, что уже в течение первых 3–5 лет от его начала у половины пациентов развивается стойкая нетрудоспособность с существенным сокращением продолжительности жизни [5]. Хроническая боль в области позвоночника — одна из наиболее актуальных медицинских проблем. Наиболее частый вариант — боль в нижней части спины (БНЧС). Она встречается у 9,4% населения земного шара [6]. В Западной Европе ее частота достигает 15%. В США этот показатель с 1992 г. до 2006 г. увеличился с 3,2% до 10,2% [7]. БНЧС нередко возникает как в пожилом, так и в молодом возрасте. У пожилых людей частота БНЧС, по данным разных авторов, колеблется от 15% до 50% [8]. Также несомненный интерес врачей вызывает патология периартикулярных структур, которая может быть самостоятельной нозологической формой или развиваться в рамках других ревматических заболеваний (OA и РА). В основе этих нарушений лежит поражение сухожильно-связочного аппарата, приводящее к возникновению локальных болевых синдромов. До 60% первых визитов к ревматологу составляют обращения по поводу поражения внесуставных мягких тканей [9]. В связи с вышеизложенным задача терапии ревматических заболеваний состоит в минимизация болей и воспаления в суставах и восстановлении их функций. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Ревматология Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — наиболее часто используемые лекарственные средства при лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата. Применение классических НПВП, подавляющих выработку как провоспалительных, так и физиологических простагландинов, сопряжено с высоким риском развития серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (НПВП-гастропатии, эрозии, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения), сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, инфаркт миокарда), почек (лекарственная нефропатия) и др. [10, 11]. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в последние годы в лечении ревматических болезней, проблема безопасности применяемых лекарственных средств, особенно у больных пожилого возраста, выходит на первый план. Наряду с системной фармакотерапией, в ревматологии широко используются средства локального воздействия на болевые зоны, а появление новых лекарственных средств местной аналгезии вызывает законный интерес. Далее представлен перечень ревматических заболеваний, при которых рекомендуется назначение локальной терапии: • синовиты (ОА, реактивный артрит, болезнь Бехтерева, псориатическая артропатия, кристаллическая артропатия, травматический синовит); • боли в нижней части спины; • теносиновиты, тендовагиниты, эпикондилиты; • миозиты; • периартриты; • флебиты; • посттравматические болевые синдромы; • непереносимость перорального приема НПВП. Местно применяемые НПВП в виде мазей, кремов и гелей должны обладать быстрым и длительным обезболиванием, выраженным терапевтическим действием, ощущением охлаждения или согревания. Препарат для локального использования также должен иметь приятный запах, быстро всасываться, не оставлять следов после применения и не требовать согревания. Традиционно в состав локальных лекарственных форм входят разные НПВП, часто используемые в клинической практике, — ибупрофен, диклофенак, пироксикам, кетопрофен в концентрации от 0,5% до 5%. В отдельные лекарственные препараты для местного применения к НПВП добавляют ментол, метилсалицилат, капсаицин (табл. 1). Топические НПВП можно использовать в качестве дополнения к основному режиму терапии у пациентов с базовой фармакологической терапией SYSADOA больных с ОА и иммуносупрессивным лечением препаратами метотрексата, аравой и др. Топические НПВП рекомендуют раньше пероральных НПВП. Из-за меньшей системной абсорбции и лучшего профиля переносимости они могут быть предпочтительным методом лечения, особенно в возрасте ≥ 75 лет, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями или повышенным риском нежелательных лекарственных реакций (НЛР) со стороны желудочнокишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы (ССС) или почек. Выбор топических НПВП может быть принципиальным, поскольку хорошая адсорбция через кожу и накопление активного агента в ткани мишени важны для повышения эффективности, а низкий уровень ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Таблица 1 Перечень препаратов, используемых в реальной клинической практике Название препарата
Активное вещество
Лекарственная форма
Дип Рилиф
Ментол 3%, ибупрофен 5%
Гель
Финалгель
Пироксикам 0,5%
Гель
Фастум
Кетопрофен 2,5%
Гель
Вольтарен
Диклофенак 1%
Эмульгель
Долгит
Ибупрофен 5%
Крем, гель
Диклоран Плюс
Диклофенак 1%, метилсалицилат 10%, ментол 5%
Гель
Матарен Плюс
Мелоксикам, капсаицин
Мазь
в плазме — для минимизации системных НЛР и улучшения переносимости препарата [12]. Локальные НПВП широко применяются при ОА, однако риск развития системных (желудочно-кишечных и кардиоваскулярных) нежелательных явлений достаточно высок [13]. В связи с этим поиск средств для локальной анальгезии продолжается, поскольку оптимальный лекарственный препарат (или метод) ни прямо, ни косвенно не должен представлять опасность для пациента и требовать постоянного медицинского наблюдения. Особый интерес представляют лечебные пластыри, созданные на основе нанотехнологий, в частности Нанопласт форте (НФ), который содержит магнитный слой из редкоземельных металлов и нанопорошок — индуктор длинноволнового инфракрасного излучения и обладает болеутоляющим, миорелаксирующим действием. В связи с этим целью работы была оценка эффективности системной и локальной переносимости НФ в сопоставлении с пластырем-плацебо (ПЛ) у больных остеоартрозом коленных суставов (ОА КС). Материалы и методы исследования В двойное слепое двухнедельное проспективное сравнительное рандомизированное многоцентровое плацебоконтролируемое исследование было включено 120 пациентов с ОА КС I–III рентгенологической стадии по Kellgren и Lowrence. Условием включения в исследование было подписание пациентом информированного согласия, а критериями — интенсивность боли в анализируемом («целевом») суставе ≥ 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), отсутствие клинически значимых нарушений функции печени и почек, прием НПВП в стабильной дозе не менее 4 недель до исследования, адекватная стабильная терапия сопутствующих заболеваний. В исследование не включали пациентов с вторичным ОА, иными ревматическими заболеваниями (РА, болезнью Бехтерева и др.), синовитом коленных суставов, требующим введения кортикостероидов, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, поражением кожных покровов в области коленного сустава. Первичным критерием эффективности являлось уменьшение боли в «целевом» коленном суставе (индекс WOMAC, раздел А) на ≥ 50% от исходного уровня. Кроме того, в про23
Коллоквиум
Таблица 2 Начальная характеристика WOMAC и общей оценки пациента и врача Показатель WOMAC боль, мм WOMAC скованность, мм
Начальные значения у 120 пациентов. Среднее ± SD (медиана (верхний и нижний квартили)) 237,0 ± 87,3 (219 [175–294]) 96,5 ± 48,3 (104 [58–133])
WOMAC функция, мм
973,7 ± 312,9 (861 [688–1030])
WOMAC суммарно, мм
1208,3 ± 393,1 (1 159 [978–1406])
Общая оценка пациентом, мм
58,9 ± 15,2 (58 [48–67])
Общая оценка врачом, мм
46,8 ± 16,2 (58 [37–57])
24
Двухфакторный ANOVA: F = 1,69; p = 0,0508 Гипотеза об отсутствии различий в динамике снижения боли 95% доверительные интервалы 75 70 65 60 55
Боль, мм
Результаты и их обсуждение В исследование в соответствии с кодом рандомизации включено 120 пациентов с ОА КС, по 60 больных в обеих группах. По возрасту, продолжительности ОА, длительности обострения, индексу массы тела (ИМТ), интенсивности боли в коленных суставах, другим клиническим параметрам и общей активности болезни обе группы были полностью сопоставимы (табл. 2). В целом в анализируемых группах преобладали женщины (97 больных) с ОА КС II–III стадии (93,3%), продолжительностью ОА — 7,7 года и длительностью обострения — 8,9 недели. Среднее значение ИМТ составило 29,5 кг/м 2. У 55 (73%) больных диагностирован двухсторонний ОА КС. Из сопутствующих заболеваний наиболее часто (57,5%) отмечалась артериальная гипертензия. Частота достижения 50%-го уменьшения боли (подшкала А индекса WOMAC) в группе активного НФ была достоверно выше, чем в группе ПЛ (38,2% и 16,7% соответственно, р = 0,013; точный критерий Фишера). Интенсивность боли при ходьбе уменьшилась только при использовании активного НФ (р = 0,05; двухфакторный анализ ANOVA), причем достоверное уменьшение боли было отмечено уже на 4-й день применения НФ (рис. 1). Суммарный показатель боли по индексу WOMAC в основной группе также достоверно уменьшился с 237,0 до 149,4 мм, что свидетельствует о выраженном анальгетическом эффекте НФ (рис. 2). На фоне лечения в основной группе достовер-
но уменьшилась утренняя скованность (рис. 3) и увеличилась функциональная активность (рис. 4). Общее состояние больных по субъективной оценке (р = 0,05) и оценке врача (р = 0,01) улучшилось статистически значимо. Отмена и уменьшение дозы НПВП происходили достоверно (р = 0,007; точный критерий Фишера) чаще в группе больных, применявших активный НФ, чем в группе ПЛ: у 23 и 7 пациентов соответственно, т. е. почти у половины больных.
50 45 40 35 30 25 20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
День Группа Нанопласт форте
Группа плацебо
Рис. 1. Изменение интенсивности боли при ходьбе в зависимости от используемого пластыря
Двухфакторный ANOVA: F = 2,69; p = 0,102 Гипотеза об отсутствии различий между группами 95% доверительные интервалы среднего 280 260
WOMAC боль, мм
цессе исследования проводилась в динамике оценка разделов В и С индекса WOMAC; общая оценка лечебного эффекта раздельно больным и врачом в мм по ВАШ, ежедневная оценка пациентом интенсивности боли в мм по ВАШ. Суммарная эффективность НФ оценивалась на 14-й день раздельно врачом и больным по следующим градациям: 1 — значительное улучшение, 2 — улучшение, 3 — отсутствие эффекта, 4 — ухудшение. Потребность в приеме НПВП контролировалась на протяжении всего исследования: рассчитывалась суточная доза, фиксировалось уменьшение дозы или полная отмена НПВП в связи с уменьшением интенсивности болевого синдрома. Переносимость НФ и ПЛ оценивалась по частоте и выраженности (в баллах от 1 до 3) локальных и/или системных нежелательных явлений. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием прикладных программ Statistica.
240 220 200 180 160 140 120 100
0
14
День Группа Нанопласт форте
Группа плацебо
Рис. 2. Изменение интенсивности боли по индексу WOMAC в зависимости от используемого пластыря
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Ревматология
Критерии включения: • острый/обострившийся хронический первичный болевой синдром в нижней части спины, имеющий рентгенологическое подтверждение диагноза; • пациенты обоего пола в возрасте от 20 до 65 лет; • небеременные, некормящие; • понимание устной и письменной речи; • интенсивность боли в спине по ВАШ при движении ≥ 50 мм; • подписанное пациентом информированное согласие.
Двухфакторный ANOVA: F = 4,45; p = 0,035 Гипотеза об отсутствии различий между группами 95% доверительные интервалы среднего
WOMAC скованность, мм
120 110 100 90 80 70 60 50 40
0
14
День Группа Нанопласт форте
Группа плацебо
Рис. 3. Изменение шкалы WOMAC (скованность) в зависимости от используемого пластыря
Двухфакторный ANOVA: F = 2,39; p = 0,112 Гипотеза об отсутствии различий между группами 95% доверительные интервалы среднего 1400 1300 1200
WOMAC боль, мм
При общей оценке эффективности НФ в основной группе у 82% пациентов отмечалось значительное улучшение. На фоне применения ПЛ в 52% случаев эффекта от лечения не было, 5% больных оценили свое состояние как ухудшившееся. На фоне проводимой терапии в основной группе снижение дозы НПВП зарегистрировано у 41 пациента (68,3%), в группе сравнения — только у 18 (30%). В группе активного лечения все пациенты полностью завершили исследование. НЛР, связанных с применением НФ, не выявлено. У 1 пациента зарегистрировано обострение хронического гастрита, что исследователи не связали с использованием НФ. В группе плацебо отмечались ОРВИ (1), гипертонический криз (1), не связанные с применением пластыря-плацебо. Зарегистрированы два локальных НЛР — кожный зуд слабой выраженности и аллергический дерматит, в связи с этим пластырь-плацебо был отменен на 4-й день. Результаты применения НФ при БНЧС представлены в открытом проспективном рандомизированном двойном слепом контролируемом сравнительном исследовании в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности пластыря НФ и пластыря ПЛ для купирования болевого синдрома. В исследование включено 60 больных с БНЧС, разделенных на две группы: 30 основная, 30 — группа плацебо. Аппликация пластыря обеих форм проводилась один раз в день на 12 часов. Курс терапии составил 9 дней.
1100 1000 900 800 700
Методы оценки эффективности: • оценка интенсивности болевого синдрома в спине по ВАШ в покое, мм; • оценка интенсивности болевого синдрома в спине по ВАШ при движении, мм. Критерии эффективности: • изменение боли в спине не менее чем на 50% от исходного уровня по шкале ВАШ в покое и при движении; • доля пациентов, у которых удалось купировать болевой синдром после курсового применения пластыря; • доля пациентов, у которых удалось снизить интенсивность болевых ощущений после курсового применения пластыря; • доля пациентов, которым потребовалось/не потребовалось дополнительное назначение НПВП для снижения интенсивности болевых ощущений после курсового применения пластыря. Оценка безопасности: • оценивалась частота и выраженность локальных и системных НЛР; • оценка переносимости локальной терапии пластырем Нанопласт форте/Нанопласт форте плацебо по граЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
600
0
14
День Группа Нанопласт форте
Группа плацебо
Рис. 4. Изменение суммарного значения WOMAC в зависимости от используемого пластыря дации переносимости: очень хороший эффект, хороший эффект, удовлетворительный эффект, отсутствие эффекта; • суммарная оценка эффекта лечения по следующим градациям: значительное улучшение, улучшение, отсутствие эффекта. Статистика Для количественных переменных проводился тест на соответствие распределения нормальному закону с использованием критериев Колмогорова–Смирнова и Шапиро– Уилка. Для оценки динамики изменения данных, выраженных количественными показателями, использованы методы 25
Коллоквиум
Таблица 3 Клиническая характеристика
Группа Нанопласт форте, n = 30
Группа Плацебо, n = 30
Пол (муж./жен., %)
27/73
33/67
ИМТ
30 ± 9
29 ± 8
Продолжительность болевого эпизода, дни
4 (2–10)
4 (2–10)
Количество эпизодов боли за 12 месяцев
3 (2–6)
2 (1–10)
С какого возраста беспокоит боль в спине?
34 ± 10*
40 ± 10*
Возраст
47 ± 13
50 ± 11
Примечание. * р < 0,05.
до медиан 20 и 40 баллов по шкале ВАШ соответственно (p < 0,05, критерий Вилкоксона). Необходимо отметить, что более выраженные изменения произошли в группе НФ (p < 0,05, критерий Манна–Уитни). Интенсивность боли в покое также статистически значимо уменьшилась к 10-му дню в группе НФ и группе ПЛ до медиан 17 и 35 баллов по шкале ВАШ соответственно (p < 0,05, критерий Вилкоксона). Более выраженные изменения произошли во второй группе (p < 0,05, критерий Манна–Уитни). Статистические результаты изменения интенсивности боли в покое и при ходьбе представлены в табл. 4. Потребность в приеме НПВП дополнительно была статистически значимо меньше в группе НФ по сравнению с группой ПЛ. Медиана количества возвращенных таблеток составила 30 — в первой группе и 24 — во второй (р < 0,05, критерий Пирсона χ2). Нежелательных явлений не отмечалось как в основной группе, так и в группе сравнения.
статистического анализа: непарный t-критерий Стьюдента, непараметрические критерии Манна–Уитни и Вилкоксона, критерий χ2 Пирсона. Результаты исследования В исследовании участвовало 60 больных БНС, по 30 пациентов в обеих группах. Сравнительная характеристика больных представлена в табл. 3, из которой следует, что по основным демографическим и клиническим параметрам обе группы были сопоставимы. В целом в анализируемых группах преобладали женщины (70% больных) в среднем возрасте 49 лет с медианой продолжительности болевого эпизода — 4 дня. Среднее значение ИМТ составило 29 кг/м 2. Сравнительный анализ эффективности Уменьшение боли в спине более чем на 50% в покое было выше в группе НФ, чем в группе ПЛ: 96,6% и 23,3% соответственно (р = 0,001, критерий Пирсона χ2). Частота достижения не менее чем 50% уменьшения боли в спине при движении выше в группе НФ, чем в группе ПЛ — 93,3% и 40% соответственно (р = 0,001, критерий Пирсона χ2). При общей оценке эффективности лечения пациентом в группе НФ у 36,7% больных отмечался очень хороший эффект и у 56,7% — хороший эффект, у 6,6% — удовлетворительный. При общей оценке эффективности лечения пациентом в группе ПЛ только у 13,3% больных отмечался очень хороший эффект и у 30% хороший эффект, у 40% — удовлетворительный, 16,7% больных не отмечали эффекта. Согласно критерию Пирсона χ2 группы НФ и ПЛ имели статистически значимые различия (р = 0,001). При общей оценке эффективности лечения врачом в группе НФ у 40% больных отмечался очень хороший и у 60% — хороший эффект. Соответственно в группе ПЛ у 6,7% больных эффект был очень хороший, у 46,7% — хороший, у 33,3% — удовлетворительный, а 13,3% пациентов не отмечали эффекта. Согласно критерию Пирсона χ2 группы НФ и ПЛ имели статистически значимые различия (р = 0,001). Интенсивность боли при ходьбе статистически значимо уменьшилась к 10-му дню в группе НФ и в группе ПЛ 26
Таблица 4
Группа Нанопласт форте, n = 30
Группа плацебо, n = 30
При движении, исходно
70 ± 11
68 ± 9
При движении, 10-й день
20 ± 9
40 ± 14
В покое, исходно
62 ± 13
52 ± 15
В покое, 10-й день
17 ± 9
35 ± 12
Оценка боли
Заключение Результаты проведенных исследований показали, что НФ обладает выраженным анальгезирующим эффектом и способствует улучшению функциональной активности у пациентов с болями в суставах и позвоночнике. На фоне использования пластыря статистически значительно снизилась суточная потребность в НПВП. Отмечалась отличная и хорошая переносимость пластыря при отсутствии в его составе лекарственных компонентов, потенциально способных вызывать системные нежелательные явления, по сравнению с пластырями, содержащими анестетики и НПВП. НФ оказался эффективным и безопасным средством в комплексной терапии болезней суставов и позвоночника, в особенности для пожилых пациентов, имеющих факторы риска развития нежелательных явлений со стороны ССС и ЖКТ и противопоказания для применения НПВП. Q
Литература 1. Балабанова Р. М., Эрдес Ш. Ф. Распространенность ревматических заболеваний в России в 2012-2013 гг. // Научно-практическая ревматология. 2015; 53 (2): 120–124. 2. Балабанова Р. М., Дубинина Т. В., Дёмина А. Б., Кричевская О. А. Заболеваемость болезнями костно-мышечной системы в Российской
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Ревматология Федерации за 2015–2016 гг. // Научно-практическая ревматология. 2018; 56 (1): 15–21. 3. Денисов Л. Н., Цветкова Е. С., Голубев Г. Ш. и др. Алгоритм лечения остеоартроза коленного сустава Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеоартроза и остеоартрита // Научнопрактическая ревматология. 2016; 54 (6): 641–653. 4. Галушко Е. А., Большакова Т. В., Виноградова И. Б. и др. Структура ревматических заболеваний среди взрослого населения России по данным эпидемиологического исследования (предварительные
8. Leopoldino A. A., Diz J. B., Martins V. T. et al. Prevalence of low back pain in older Brazilians: a systematic review with meta-analysis // Rev Bras Rheumatol Engl Ed. 2016, May-Jun; 56 (3): 258–269. 9. Олюнин Ю. А. Заболевания внесуставных мягких тканей — патогенез, клиника, лечение // РМЖ. 2007; 15 (26): 1–5. 10. Каратеев А. Е., Алексеева Л. И., Филатова Е. Г. и др. Обезболивающие препараты в терапевтической практике. М.: ИМА ПРЕСС; 2013. С. 136. 11. Каратеев А. Е., Насонов Е. Л., Ивашкин В. Т. и др. Рациональное
данные) // Научно-практическая ревматология. 2018;
использование нестероидных противовоспалительных препаратов.
56 (Прил. 1): 1–29.
Клинические рекомендации // Научно-практическая ревматология.
5. Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е. Ревматоидный артрит. В кн.: Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.: Стар-Медиа, 2017. С.17–57. 6. Hoy D., March L., Brooks P. et al. The global burden of low back pain: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study // Ann Rheum Dis. 2014, Jun, 73 (6): 968–974. 7. Freburger J. K., Holmes G. M., Agans R. P. et al. The rising prevalence of chronic
do they really convey a safety advantage? // Drugs Aging. 1996. V. 9. P. 101–108. 13. Lin J., Zhang W., Jones A., Doherty M. Efficacy of topical NON-Steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomized controlled trials // Drugs Aging. 1996. V. 9. P. 101–108.
Реклама
low back pain // Ann Intern Med. 2009, Feb 9; 189 (3): 251–258.
2018; 56 (Прил. 1): 1–29. 12. Evans J. M., MacDonald T. M. Tolerability of topical NSAIDs in the elderly:
6
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Смеси-гидролизаты и соевые смеси в диетотерапии детей с аллергией к белкам коровьего молока: критерии выбора С. Г. Грибакин*, 1, доктор медицинских наук, профессор А. Г. Тимофеева**, кандидат медицинских наук О. А. Боковская*** * ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва ** ФГАУ НМИЦЗД Минздрава России, Москва *** АО «ИНФАПРИМ», Москва Резюме. Дебютом атопических заболеваний в детском возрасте чаще всего становится пищевая аллергия (на первом году жизни чаще это аллергия к белкам коровьего молока) и атопический дерматит (АтД) или атопическая экзема. АтД обычно протекает в виде кожных, а АБКМ в виде кожных, гастроинтестинальных и смешанных манифестаций. Грудное вскармливание является лучшей стратегией профилактики аллергии. При необходимости перевода ребенка на смешанное или искусственное вскармливание продуктами первого выбора становятся смеси на основе частично и глубокогидролизованных молочных белков. Для лечения АтД используются глубокие гидролизаты на основе сывороточных белков или казеина, а при отсутствии их эффективности — аминокислотные смеси. Для смесей на основе изолята соевого белка также существуют определенные показания при условии их доказанной переносимости. Ключевые слова: непереносимость белков коровьего молока, гидролизаты белка, гипоаллергенные смеси, соевые смеси.
Protein hydrolysate and soy-based formula in dietary management for children allergic to cow’s milk proteins: criteria for choice S. G. Gribakin, A. G. Timofeeva, O. A. Bokovskaya Abstract. The first manifestation of atopic diseases in infancy and early childhood is connected with cow’s milk protein allergy (CMPA) and atopic dermatitis (AtD). CMPA is usually characterized by skin manifestations, gastrointestinal symptoms or in a mixed form. Atopic eczema performs with skin manifestation. Breast feeding is the best strategy for allergy prevention. In necessity of bottle feeding hypoallergenic formulas belong to the products of first line. Partial and extensive hydrolysates are intended for prevention of atopy, and extensive ones for dietetic treatment of AtD. Amino acid formulas are purposed for most resistant and severe cases. Soya based formulas have some particular indications as well, but only in case of their tolerance. Keywords: cow’s milk protein intolerance, protein hydrolysates, hypoallergenic formulas, soya based formulas.
Д
ебютом атопических заболеваний в детском возрасте чаще всего становится пищевая аллергия (ПА) и собственно атопическая экзема или атопический дерматит (АтД). Его распространенность достигает 10–30% [1]. АтД протекает в виде кожных манифестаций и в 30% случаев, как правило, при тяжелом течении, сочетается с пищевой аллергией, в том числе аллергией к белкам коровьего молока (АБКМ). В течение последних лет произошла значительная трансформация в понимании этиологии и патогенеза АтД. Учитывая многообразие клинических проявлений и факторов, способствующих развитию заболевания, дерматологи, аллергологи-иммунологи 1
Контактная информация: serg.gribakin2016@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2020.35.10.005 28
и педиатры продолжают по-разному трактовать критерии диагностики и подходы к лечению и профилактике [1]. Ранее считалось, что АтД является прежде всего аллергическим заболеванием, а в настоящее время он в большей степени рассматривается как заболевание с нарушением эпидермального барьера. Существует гипотеза дуального воздействия аллергенов, когда первичное проникновение аллергена, в том числе белков коровьего молока, происходит через нарушенный кожный барьер, инициируя аллергическое воспаление, а оральное проникновение аллергена, наоборот, индуцирует выработку толерантности [2]. ПА по-прежнему остается актуальной проблемой педиатрии, особенно у детей грудного и раннего возраста. Эта актуальность прежде всего обусловлена высокой распространенностью ПА в этих возрастных группах. Так, доказанная ПА встречается в экономически развитых странах ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
у 6–8% детей раннего возраста. Аллергические реакции к белкам коровьего молока отмечаются у 2–6% младенцев, преобладают IgE-зависимые механизмы [3,4]. Из всех пищевых аллергенов, встречающихся у детей первого года жизни, наиболее значимы белки коровьего молока (БКМ), среди которых наиболее аллергенны β-лактоглобулин, α-лактальбумин, бычий сывороточный альбумин, γ-глобулин, а также α- и β-казеины [5]. С одной стороны, именно раннее (в первые месяцы жизни) употребление в пищу БКМ играет важнейшую роль в развитии аллергической реакции к ним и формировании атопического дерматита [6], с другой — есть данные, что раннее небольшое поступление цельномолочного белка в составе детских молочных смесей может оказывать эффект индукции оральной толерантности [7]. Первоочередной стратегией защиты от аллергии остается грудное вскармливание, как минимум до 4–6 месяцев. Исключительно грудное вскармливание само по себе, как и его продолжительность, не играет существенной роли в предотвращении, в частности, атопической экземы, но играет протективную роль в снижении хронизации экземы в возрасте до 6 лет [8]. Грудное молоко — уникальный продукт, который обладает всеми необходимыми для ребенка нутриентами, с одной стороны, и содержит большое количество иммунологических факторов, в том числе уменьшающих развитие пищевой сенсибилизации, — с другой. К ним относятся секреторный IgA, олигосахариды, нуклеотиды, макрофаги, цитокины, простагландины, лактоферрин, лизоцим и др. Кроме того, присутствие в грудном молоке небольшого количества чужеродных белков, проникающих из пищи матери, способствует формированию пищевой толерантности у ребенка. Когда по каким-либо причинам грудное вскармливание невозможно, детей из семей с высоким риском развития атопических заболеваний необходимо переводить на смеси на основе гидролизованного белка. Гипоаллергенные смеси на основе частично гидролизованных белков молока, согласно действующим рекомендациям Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) 2014 г., могут использоваться у детей из группы высокого риска развития атопических заболеваний как минимум до 4 месяцев. Пролонгированное применение гидролизованных смесей для профилактики аллергии у детей без клинических проявлений не имеет преимущества, так как не доказана их существенная роль в профилактике аллергии [7]. Частичные гидролизаты призваны решить задачу первичной профилактики — сформировать пищевую толерантность без развития иммунологической сенсибилизации. Группа смесей ГА является достаточно гетерогенной, так как гидролизаты у разных производителей могут значительно отличаться по степени гидролиза, остаточной антигенности и профилю распределения пептидов (ММР или молекулярно-массовому распределению). В целом для всех смесей ГА характерны несколько признаков: • Молекулярная масса большей части пептидов в их составе не должна превышать 5 кДа. При соблюдении этого условия они не содержат двух эпитопов в своей цепи,
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
что необходимо для присоединения антитела и развития аллергической реакции. • Смеси имеют в своем составе так называемую «фракцию толерантности» — пептиды с молекулярной массой от 2 до 10 кДа, которые способствуют формированию этой самой пищевой толерантности. • Содержат до 50% лактозы, которая необходима для нормального развития младенца. В настоящее время для профилактики аллергии используют гидролизаты сывороточных белков. Это более физиологично для ребенка, так как в сывороточной фракции находится подавляющее большинство незаменимых для младенца аминокислот. Однако глубокогидролизованные смеси, созданные изначально для лечения АтД, также оказывают профилактический эффект, который может быть даже более выражен. Так, исследование GINI показало значительное снижение риска развития АтД у детей до 15 лет с отягощенным семейным аллергоанамнезом не только в группе детей, которые с первого года жизни получали частичный сывороточный гидролизат, но и в группе пациентов, получавших высокогидролизованную смесь на основе казеина. Объяснялось это тем, что в составе данной формулы помимо олигопептидов с низкой молекулярной массой также присутствует фракция пептидов, отвечающая за развитие пищевой толерантности. Поэтому важный вывод исследования GINI заключается в том, что невозможно предсказать, каким будет эффект смеси — лечебным и/или профилактическим, основываясь только на информации о субстрате гидролиза (сывороточные белки или казеин) и степени гидролиза (частичный или высокий). Для понимания эффекта каждого конкретного гидролизата необходимо иметь информацию о его «пептидном профиле», то есть о распределении пептидов по молекулярной массе в гидролизной смеси [9]. В качестве примера можно рассмотреть продукт Peptigen® IF-3080. Peptigen® IF-3080 представляет собой глубокий гидролизат сывороточных белков. 99% пептидов в его составе имеют молекулярную массу менее 3,5 кДа, в результате чего антигенность снижена в 100 000 раз по сравнению с БКМ, т. е. такой гидролизат не вызывает сенсибилизацию. Исследования данного продукта с глубоким гидролизом белков, низкой остаточной антигенностью и небольшим количеством лактозы подтвердили, что данный продукт может использоваться и в качестве профилактики, и для диетотерапии АБКМ при ее легком течении, кожных проявлениях [10–12]. Peptigen® IF-3080 входит в состав смеси Nutrilak Premium® Гипоаллергенный, предназначенной для диетического профилактического питания детей из групп риска по развитию пищевой аллергии с первых дней жизни. Состав смеси обеспечивает нормальные показатели роста и развития детей первого года жизни. Особенно интересны следующие нутриенты в составе формулы: • Молочный жир: составляет 25% от общего количества жиров смеси — легко переваривается и усваивается. • Жирные кислоты ω-3 группы (докозагексаеновая и эйкозапентаеновая) — выступают в роли противовоспалительных липидов. • Нуклеотиды обладают иммуномодулирующим действием.
29
Страничка педиатра
• Пребиотики (галактоолигосахариды) — селективная среда для роста бифидофлоры в кишечнике ребенка. • Лютеин необходим для формирования сетчатки глаза и защиты от окислительного стресса. • Лактобактерии (LGG ®) и бифидобактерии (BB-12®). Штаммы, имеющие подтвержденный статус безопасности GRAS (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA)) и QPS (Европейское агентство по безопасности продуктов питания (European Food Safety Authority, EFSA)). Добавление в гипоаллергенные смеси L. rhamnosus LGG® и B. lactis (BB-12®) с целью профилактики развития аллергических заболеваний – интересное и перспективное направление современной педиатрии. В настоящее время в научной литературе существуют рекомендации по назначению пробиотиков беременным в последнем триместре и кормящим женщинам из семей с отягощенным аллергоанамнезом. Исследования показали, что назначение пробиотиков кормящим матерям увеличивает продукцию трансформирующего фактора роста β в грудном молоке. А это в свою очередь стимулирует синтез секреторного IgA в кишечнике ребенка, что в конечном итоге предотвращает развитие пищевой сенсибилизации [13, 14]. Проведенный также метаанализ 17 исследований показал, что пробиотики снижают риск развития пищевой аллергии у детей из семей с высокой вероятностью формирования атопических заболеваний на 23%. Пробиотики можно назначать пре- и постнатально. Несомненно, вопрос профилактики АтД и других атопических заболеваний при помощи пробиотиков требует дальнейшего изучения. Большое количество вопросов остается открытыми: в каких дозах, какими курсами, пре- или постнатально, какой пробиотик является наиболее эффективным и многое другое. На все эти вопросы еще предстоит ответить. Тем не менее чем больше способов профилактики атопических заболеваний будет в арсенале врачей, тем выше вероятность того, что эта цель будет достигнута. Всегда ли идеально грудное молоко? Грудное вскармливание является наиболее предпочтительным для всех детей. Однако у младенцев исключительно на грудном вскармливании изредка наблюдаются симптомы аллергии, по данным литературы, около 0,5% детей на ГВ может коснуться эта проблема. Это связывают с попаданием аллергенов из рациона матери в грудное молоко и возникновением аллергической реакции. В подобных случаях кормящей матери рекомендуется исключить молоко и содержащие цельномолочный белок продукты из своего рациона и постараться выяснить, есть ли другие продукты в ее питании, которые провоцируют аллергию у ребенка. Только если все это не дало результата, приходится прекращать грудное вскармливание. Например, Isolauri и соавт. [15] рекомендуют прекращать грудное вскармливание у детей с атопическим дерматитом лишь в тех случаях, когда замедляются процессы роста. Кормящие грудью матери детей-атопиков должны быть обследованы диетологом, чтобы оценить адекватность их диеты и при необходимости внести коррективы, особенно при выявленном дефиците кальция.
30
Смеси на основе глубокогидролизованных белков и аминокислотные смеси для диетотерапии Продукт первого выбора для диетотерапии АБКМ — это глубокогидролизованные смеси, их адекватно переносит большинство пациентов (90%) с IgE-опосредованными и не-IgE-опосредованными вариантами АБКМ разной степени тяжести. При отсутствии эффекта или изначально тяжелых вариантах течения АБКМ рекомендованы аминокислотные смеси [16–18]. Роль и место соевых смесей при АБКМ у детей В повседневной жизни, и не только при АБКМ, в ряде стран довольно широко применяются соевые смеси (СС). Смеси на основе изолята соевого белка в течение многих лет используются без назначения врача и без медицинского контроля, поэтому среди клиницистов существуют различные мнения об их полезности и эффективности. В 2003 г. в ряде стран приняли рекомендацию не использовать без специальных медицинских показаний соевые смеси в питании детей ранее 6-месячного возраста. Причиной послужило высокое содержание фитоэстрогенов [19]. В результаты группа экспертов пришла к соглашению, что соевые смеси можно рекомендовать детям с АБКМ при условии их хорошей переносимости, если ребенок не переносит (из-за вкусовых проблем) глубокие гидролизаты или аминокислотные смеси. Помимо вкусовых преимуществ соевые смеси более дешевые, чем гидролизаты, что может иметь значение для бюджета семьи. До появления лечебных смесей на основе гидролизатов белка именно соевые смеси были единственными продуктами для детей с АБКМ. Однако соевый белок также относится к распространенным аллергенам. В составе белков сои выделены конглицинин (имеющий молекулярный вес 180 кДа) и глицинин (МВ 320 кДа) как основные аллергены, а также ингибитор трипсина как минорный аллерген. Именно эти три белка способны вызвать аллергию на соевый белок. Большинство детей с IgE-опосредованной АБКМ хорошо переносят соевые смеси. Комитет по питанию Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition, ESPGHAN) в 1999 г. высказал точку зрения, что СС не являются продуктами выбора при АБКМ. В 2000 г. Комитет по питанию Американской Академии педиатрии отметил, что дети с IgE-опосредованной формой АБКМ могут успешно получать соевые смеси и в качестве стартовой диетотерапии, и после диетотерапии с использованием смесей-гидролизатов в возрасте старше 6 мес [19]. Смеси на основе изолята соевого белка внесли весомую лепту в диетотерапию АБКМ в предшествовавшие десятилетия до появления смесей-гидролизатов. Несмотря на постепенное сокращение клинического использования СС, они находят применение в схеме диетотерапии у детей старше 6 месяцев при отсутствии гастро-интестинальных проявлений (благодаря меньшей стоимости) при условии предварительного проведения клинической пробы на их хорошую переносимость у данного пациента [20]. В тех семьях,
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
где придерживаются принципов вегетарианства или других религиозно-этических соображений и не употребляют коровье молоко, соевые смеси служат хорошим выбором для питания детей раннего возраста. ■ Литература 1. Согласительный документ АДАИР «Атопический дерматит у детей». 2019. 2. Love A. J. The skin as a target for prevention of the atopic march. American College of Allergy, Asthma & Immunology, 2017. 3. Sicherer S.H. Epidemiology of food allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, 127, 594–602. 4. Koletzko S., Niggemann B., Arato A., Dias J. A., Heuschkel R., Husby S., et al. Diagnostic approach and management of cow’s-milk protein allergy in infants and children: ESPGHANGI Committee practical guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2012) 55:221–9. 5. Herz U. Immunological basis and management of food allergy // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008; 47 (Suppl. 2): 54–57. 6. Husby S. Food allergy as seen by a paediatric gastroenterologist // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008; 47 (Suppl. 2): 49–52. 7. Epidemiology of Cow’s Milk Allergy // Nutrients. 2019. 8. Bala K. M. Exclusive breastfeeding in infancy and eczema diagnosis at 6 years of age // The Journal of allergy and Clin. Immunology. 2019, Feb, vol. 143, Issue 2, supp., p. AB124. 9. The German Infant Nutritional Intervention Study (GINI) for the preventive effect of hydrolyzed infant formulas in infants at high risk for allergic diseases. Design and selected results Allergologie select, Volume 1, No. 1/2017 (28-38). 10. Nentwich et al. // Klein Pediatr. 2003. 215; 275–279. 11. Nentwich et al. // Klein Pediatr. 2009. 221; 78–82. 12. Ahrens et al. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018. 66; 822–830. 13. Nowak-Węgrzyn A., Chatchatee P. Mechanisms of Tolerance Induction // Ann Nutr Metab. 2017; 70 (suppl. 2): 7–24. 14. Kalliomaki M., Salminen S., Poussa T. Probiotics and prevention of atopic disease. 4-year follow-up of a randomized placebo-control trial // Lancet. 2003, 361, 1869–1871. 15. Isolauri E., Tahvanainen A., Peltola T. Breast feeding in allergic children // J Pediatr. 1999, 134, 27–32. 16. Sampson H. A., James J. M., Bernhisel-Broadbent J. Safety of an amino acid derived infant formula in children allergic to cow milk // Pediatric. 1992, 90, 463–465. 17. Isolauri E., Sutas Y., Makinen-Kiljunen S. Efficacy and safety of hydrolyzed cow milk and amino acid derived formulas in infants with cow milk allergy // J Pediatr. 1995, 127, 550–557. 18. Mc Leish C. M., MacDonald A., Booth I. W. Comparison of an elemental with a hydrolised whey formula in intolerance to cow,s milk // Arch Dis Child. 1995, 73, 211–215. 19. Paediatric Group Position paper position statement on use of soya protein for infants. British Dietetic Assosiation, Birmingham,
Реклама
2003. 57 p. 20. Грибакин С. Г., Боковская О. А. Соевые смеси в детском питании: быть или не быть? // Вопросы детской диетологии. 2013, т. 11, № 6, 28–34.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
31
Страничка педиатра
Клинико-эпидемиологическая характеристика кори у детей в Астраханской области О. Г. Кимирилова1, кандидат медицинских наук Г. А. Харченко, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань Резюме. Проведен анализ эпидемиологических данных и клинической симптоматики 293 случаев кори у детей в возрасте до 17 лет, подтвержденных методом иммуноферментного анализа. Установлено, что заболеваемость корью в Астраханской области характеризуется вовлечением в эпидемический процесс детей в возрасте менее 1 года и в возрасте от 1 до 2 лет, не привитых против кори, инфицирование которых происходило в результате внутрибольничных вспышек болезни. Дети других возрастных групп чаще инфицировались в результате заноса кори в организованные детские коллективы. Причинами заболевания привитых против кори детей могут являться: нарушения правил иммунизации, недостоверность официальных данных о вакцинации против кори. Возможно рассмотрение вопроса о необходимости дополнительной ревакцинации против кори в возрасте 16 лет, что может способствовать элиминации кори. Ключевые слова: корь, дети, эпидемиология, заболеваемость, клиника, лечение.
Clinical and epidemiological characteristics of measles in children in the Astrakhan region O. G. Kimirilova, G. A. Kharchenko Abstract. Analysis of epidemiological data and clinical symptoms of 293 cases of measles in children under 17 years old, confirmed by immuno-enzyme analysis was performed. It was identified that the incidence of measles in Astrakhan region is characterized by the involvement in the epidemic process of children aged less than 1 year and aged 1 to 2 years, not vaccinated against measles, the infection of which occurred as a result of nosocomial outbreaks of the disease. Children of other age groups were more often infected as a result of measles being brought into organized children’s groups. The causes of measles vaccinated children can be: violations of immunization rules, unreliability of official data on vaccination against measles. It is possible to consider the need for additional revaccination against measles at the age of 16 years, which can contribute to the elimination of measles. Keywords: measles, children, epidemiology, morbidity, clinical picture, treatment.
К
орь — вирусная, воздушно-капельная инфекция, характеризующаяся катара льно-респираторным синдромом, интоксикацией, экзантемой пятнисто-папулезного характера. Восприимчивость к кори высокая во всех возрастных группах населения. Дети первых 3 месяцев жизни болеют корью редко в связи с наличием у них врожденного иммунитета, полученного от матери, перенесшей
Контактная информация: 0lgakim@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.73.99.006 32
корь в детстве или привитой от нее. В последующем этот иммунитет снижается, и дети с возраста 6–10 месяцев становятся восприимчивыми к кори. При отсутствии врожденного иммунитета заболевание может развиваться в любом возрасте и даже внутриутробно при заболевании матери корью во время беременности [1, 2]. В последние годы отмечается рост заболеваемости корью во многих странах мира, с регистрацией тяжелых форм болезни, заканчивающихся летально [3–5]. В Российской Федерации наблюдался рост заболеваемости корью в 2011– 2014 гг. с прогрессивным увеличением
числа больных корью до 2339 в 2013 г. и величиной интенсивного показателя 1,6 на 100 тыс. населения [6–8]. Заболеваемость корью регистрировалась при наличии высокой иммунной прослойки, которая составляла у детей 97%, а у лиц в возрасте от 18 до 35 лет 97–99%. В то же время во многих регионах России имелись населенные пункты, где число вакцинированных детей и взрослых от кори было 93–94%, а ревакцинированных 14,9–70%, что способствовало увеличению числа восприимчивого к кори населения и являлось основной причиной роста заболеваемости корью в эти годы [8, 9]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Обобщающими научными работами последних лет по вопросам эпидемиологии, клиники и лечения кори у детей являются публикации [10–14]. Авторами указанных исследований дается характеристика эпидемического процесса на разных этапах вакцинации против кори, клинической симптоматики и лечения болезни на этапе элиминации инфекции, без учета эпидемиологического неблагополучия по кори в последние годы, в том числе и в 2019 г. Целью настоящего исследования было установить клинико-эпидемиологические особенности кори у детей в Астраханской области за период с января 2013 г. по апрель 2019 г. Материал и методы исследования Проведен анализ 293 случаев кори у детей в возрасте до 17 лет, подтвержденных обнаружением специфических антител класса IgM методом иммуноферментного анализа (ИФА), за период с января 2013 по апрель 2019 г., получавших амбулаторное или стационарное лечение. Источниками информации являлись истории болезни пациентов, лечившихся в ГБУЗ АО «Областная инфекционная клиническая больница им. А. М. Ничоги» г. Астрахань, амбулаторные карты больных корью за этот период. По результатам анализа данных медицинской документации планировалось установить особенности эпидемиологии и клиники кори у детей, в период вспышек инфекции в АО. Этическая экспертиза Заключение Этического комитета на проведение исследования не запрашивалось. Статистический анализ Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета Statistica 6 (StatSoft). Количественные показатели описывали с указанием среднего арифметического значения и стандартного отклонения. Для суждения о степени достоверности средних величин количественных показателей определяли t-критерий Стьюдента. Различия считались достоверными при p < 0,05. Результаты исследования За период с января 2013 г. по апрель 2019 г. в АО было зарегистрировано 293 (44,2%) случая кори у детей, от ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
общего числа больных корью за этот период — 663, что свидетельствует о преобладании в возрастной структуре взрослого населения и поддержании им эпидемического процесса. Максимальные показатели заболеваемости корью у детей регистрировались в 2013 г. (43,2) и 2014 г (67,7); со снижением в 2015–2017 гг. (от 4,1 до 0,3) и увеличением показателя с 0,3 в 2017 г. до 3,5 в 2018 г. на 100 тыс. детей. В 2019 г. в АО отмечается рост заболеваемости корью в 5 раз по сравнению с 2018 г., а общее число заболевших за период с января по апрель 2019 г. составило 56 человек, из которых 33 (59%) случая приходится на детей. Из 293 детей, заболевших корью, не было привито против кори или не имели сведений о прививках 206 (70,3%) больных, в том числе 105 (35,8%) в возрасте менее 1 года, не подлежащие вакцинации, с медицинскими отводами — 40 (13,6%), мигрирующее детское население — 47 (16%), отказавшиеся от вакцинации — 14 (4,9%) случаев. В то же время 87 (29,7%) детей, заболевших корью, были вакцинированы и ревакцинированы в соответствии с календарем прививок. За период исследования было зарегистрировано 23 внутрибольничные вспышки и 16 заносов кори в дошкольные и школьные учреждения, с общим числом заболевших 42 (14,3%) и 40 (13,6%) соответственно от общего числа больных, что способствовало формированию очагов с распространением инфекции. Доля внебольничной кори составляла 211 (72%) случаев, что отличается от результатов [14], отмечающих преобладание внутрибольничных случаев кори — 60%. Заболеваемость корью у детей в АО протекала при уровне иммунной прослойки у детей в возрасте 1 года — 97,6% и ревакцинации в возрасте 6 лет — 98,4% и у лиц в возрасте от 18 до 35 лет — 96,8%, что не соответствовало результатам мониторинга коллективного иммунитета к вирусу кори. Количество серопозитивных лиц у детей в возрасте 9–10 лет составляло 84%, 16–17 лет — 66,5%. Чаще болели девочки — 167 (57%) от общего числа. В возрастной структуре заболевших корью преобладали дети в возрасте 1–2 лет — 98 (33,5%) и менее 1 года — 105 (35,8%) случаев, в том числе от 3 до 6 мес — 28 (9,5%), от 6 до 12 мес — 77 (26,3%). Рост
заболеваемости корью у детей старше 6 месяцев может обуславливаться снижением напряженности врожденного иммунитета. По данным НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова специфические антитела класса IgG к вирусу кори в крови новорожденных детей обнаруживаются в 89,7% случаев в титре от 1,34 ± 0,22 МЕ/мл до 2,73 ± 0,44 МЕ/мл. Снижение титра антител во втором полугодии жизни увеличивает риск развития кори у ребенка. Доля детей, заболевших корью в возрасте от 3 до 14 лет, составляла 65 (22,2%), а от 15 до 17 лет — 25 (8,5%) случаев от общего числа больных. Из 293 больных корью детей 32 (11%) лечились на дому, а 261 (89%) стационарно. Контакт с больными корью был установлен у 246 (84%) пациентов, что позволило установить среднюю продолжительность инкубационного периода 14,3 ± 1,8 дня. Обратились за медицинской помощью в течение 3 дней от начала болезни 198 (67%) заболевших, а 95 (33%) на 4–5 день болезни (в начале периода высыпания). Имевшаяся симптоматика катарального синдрома кори и интоксикации, при обращении за медицинской помощью, чаще расценивались как проявления ОРВИ, а начальные высыпания у 72 (76%) из 95 пациентов как аллергическая сыпь. Из 293 больных корью легкая степень тяжести отмечалась у 58 (19,8%), среднетяжелая — у 206 (70,3%), тяжелая — у 29 (9,9%). Критериями степени тяжести болезни являлась выраженность интоксикации: повышение температуры тела до 38,5 °С при легкой степени тяжести, до 39 °С при среднетяжелой, до 40 °С при тяжелой. Клиническая картина кори характеризовалась цикличностью течения. Продолжительность катара льного периода зависела от степени тяжести кори и находилась в интервале от 3,5 ± 0,6 при легких до 4,9 ± 0,7 дня при тяжелых формах болезни. Основными симптомами катарального периода кори являлись лихорадка, гиперемия слизистых оболочек полости рта, ротоглотки и конъюнктивы глаз, частота и выраженность которых находились в прямой зависимости от тяжести болезни (табл.). У 154 (52,5%) больных отмечалась клиника ларингита в виде грубого лающего кашля, осиплости голоса, который чаще встречался при тяжелых формах кори у 21 (72,4%) пациента (табл.). Внешний вид больного в катараль33
Страничка педиатра
Таблица Характеристика основных симптомов кори у детей, в зависимости от степени тяжести болезни Степень тяжести Клинический признак
Легкая, n = 58
Среднетяжелая, n = 206
Тяжелая, n = 29
Лихорадка, °С
37,8 ± 0,3*
38,5 ± 0,8
39,4 ± 0,5
Продолжительность лихорадки, дни
2,1 ± 0,4*
3,8 ± 1,0
4,6 ± 0,8
Конъюнктивит, абс., %
36 (62%)
196 (95,1%)
29 (100%)
32 (55,2%)
189 (91,7%)
29 (100%)
18 (31%)
115 (55,8%)
21 (72,4%)
12 (20,7%)
132 (64%)
14 (48,3%)
Энантема, абс., %
5 (8,6%)
59 (28,6%)
9 (31%)
Продолжительность катарального периода, дни
3,5 ± 0,6
4,5 ± 1,1
4,9 ± 0,7
Пятнисто-папулезный характер сыпи, абс., %
58 (100%)
206 (100%)
29 (100%)
Этапность высыпания в течение 3 дней
58 (100%)
206 (100%)
29 (100%)
Пигментация, абс., %
16 (27,6%)
186 (90,3%)
29 (100%)
Шелушение, абс., %
2 (3,5%)
58 (28,2%)
27 (93,1%)
Общая продолжительность заболевания, дни
8,6 ± 0,8*
11,4 ± 2,1
12,2 ± 1,3
Продолжительность стационарного лечения, дни
5,6 ± 0,8*
8,9 ± 1,4
9,2 ± 1,3
Ринит, абс., % Ларингит, абс., % Пятна Филатова–Коплика, абс., %
Примечание. * Достоверность показателя между легкой и тяжелой формой кори, p < 0,05.
ном периоде кори характеризовался наличием припухлости век, слезотечением, светобоязнью, одутловатостью лица. Характерный признак катарального периода кори — пятна Филатова– Коплика определялись у 154 (55,2%) больных, чаще при среднетяжелых формах до 64% и только у 20,7% при легких формах болезни. Коревая энантема на слизистых оболочках мягкого неба имела место у 73 (25%) пациентов (табл.). У 58 (19,8%) больных при поступлении отмечалась дисфункция кишечника в виде секреторной диареи с частотой стула 5,8 ± 1,8 раза и продолжительностью 4,2 ± 1,5 дня. У 46 (19,6%) больных среднетяжелыми и тяжелыми формами кори имелись симптомы кетоацидоза (многократ34
ная рвота), а в моче определялся ацетон на уровне ++ и +++. Период высыпания характеризовался новым повышением температуры тела, нарастанием интоксикации, максимально выраженным катаральным синдромом (в зависимости от степени тяжести кори). Появлялась сыпь пятнисто-папулезного характера, с четко выраженной последовательностью высыпания в течение 3 дней (лицо, шея, верхняя часть туловища, затем вся поверхность туловища и проксимальные отделы рук, затем нижние конечности) со склонностью к слиянию на лице и туловище (табл.). Период пигментации протекал типично и отмечался у 231 (78,8%) из 293 больных, отсутствуя у 42 (72,4%) из 58 больных легкими формами болез-
ни и у 20 (9,7%) больных корью средней тяжести (табл.). Сыпь разрешалась в том же порядке, как появлялась, и заканчивалась отрубевидным шелушением кожи у 87 (29,7%) из 293 больных (табл.). При гладком течении кори у 233 (80%) пациентов продолжительность болезни и стационарного лечения находились в прямой зависимости от степени тяжести (табл.). Причиной негладкого течения заболевания кори являлись: бронхит у 24 (8,2%), пневмония у 9 (3%), обострение сопутствующих соматических заболеваний у 14 (4,8%), инфекции мочевыводящих путей у 7 (2,4%), стоматиты у 4 (1,4%), отиты у 2 (0,7%) детей. В общем анализе крови при гладком течении кори количество лейкоцитов ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
составляло 3,8 ± 1,2 × 109/л, лимфоцитов 60,9 ± 7,5%, СОЭ 15,3 ± 3,6 мм/час. При осложненном течении кори лейкоцитоз 12,8 ± 1,6 × 109/л, нейтрофилез 72,3 ± 8,2%, СОЭ 19,6 ± 3,9 мм/час. Приводим собственные клинические наблюдения кори у детей, представляющие интерес с клинической точки зрения. Ребенок А., возраст 2 года 4 месяца. Вакцинирована против кори в возрасте 12 месяцев. Заболела 22.03.2019 г. (кашель, насморк, повышение температуры тела до 38 °С). Направлена на стационарное лечение 26.03.2019 г. с диагнозом ОРВИ. При поступлении температура тела 39 °С, ринит, конъюнктивит, гиперемия ротоглотки. Слизистые оболочки щек гиперемированы, рыхлые с единичными, серовато-белыми наложениями размером до 1–2 мм, что позволило заподозрить у ребенка наличие кори. 27.03.2019 г. на лице появилась пятнисто-папулезная сыпь с последующим распространением на туловище и конечности в течение 3 дней. Пигментация на месте сыпи появилась на 5-й день от начала высыпания, и последовательность ее развития проходила типично (лицо, туловище, конечности). Общий анализ крови от 27.03.19 г.: гемоглобин — 117 г/л, эритроциты — 3,8 × 1012/л, лейкоциты — 3,9 × 109/л, нейтрофилы — 31%, лимфоциты — 64%, моноциты — 4%, СОЭ — 8 мм/час. Анализ крови на IgM к вирусу кори от 28.03.19 г. — положительный. Общая продолжительность лихорадки составляла 5 дней, катарального периода — 6 дней, болезни — 12 дней, стационарного лечения — 7 дней. Заключительный диагноз: «Корь, типичная среднетяжелая форма, гладкое течение». В приведенном примере диагноз кори мог быть заподозрен при первичном обращении к врачу, так как имелся практически весь комплекс симптомов, характерных для катарального периода кори (гиперемия ротоглотки, ринит, конъюнктивит, пятна Филатова–Коплика). Ребенок К., возраст 4 года. Поступил в ГБУЗ АО ОИКБ им. А. М. Ничоги г. Астрахань из Республики Казахстан с направительным диагнозом «инфекционный мононуклеоз». Из анамнеза было установлено, что ребенок заболел 20.03.2019 г., повысилась температура тела до 39,5 °С, отмечалась головная боль. 24.03.2019 г. на лице и туловище появилась сыпь. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Лечились по месту жительства. 28.03.2019 г. приехали самостоятельно в г. Астрахань. Эпидемиологический анамнез: контакт с инфекционными больными не установлен, сведений о прививках нет. Состояние тяжелое. Температура тела 38,5 °С. При осмотре в приемном отделении обращала на себя внимание неврологическая симптоматика — заторможенность, положительные симптомы Кернига и ригидности мышц затылка. На коже лица, туловища, конечностей угасающая пятнисто-папулезная сыпь. Зев бледнорозовый, слизистые оболочки полости рта чистые. АД 100/60 мм рт. ст. Число дыханий 19 в 1 мин. Аускультативно дыхание жесткое, проводится по всем полям, хрипов нет. Пульс 86 в 1 мин, удовлетворительных качеств. Тоны сердца умеренно приглушены. Рвоты нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не пальпируются. Общий анализ крови: эритроциты 3,85 × 1012/л, гемоглобин — 105 г/л, лейкоциты — 4,5 × 10 9/л, нейтрофилы — 87%, лимфоциты — 11%, моноциты — 2%. СОЭ — 25 мм/час. Атипичные мононуклеары в общем анализе крови отсутствовали. При люмбальной пункции спинномозговая жидкость вытекала частыми каплями, цвет — прозрачный. Белок ликвора — 0,066 г/л, цитоз — 5 клеток (лимфоциты). Результаты ИФА на инфекционный мононуклеоз — отрицательные, корь — положительные (обнаружены специфические антитела класса IgM). Ребенку проводилась интенсивная терапия в условиях реанимационного отделения (дезинтоксикация с дегидратацией, антибиотик — цефепим, иммуностимулирующие средства). Приведенная выше неврологическая симптоматика была купирована в течение 2 суток. Ребенок выписан с выздоровлением на 15-й день от начала болезни. Заключительный диагноз: «Корь, типичная, тяжелая. Энцефалическая реакция». Приведенное наблюдение свидетельствует о сложностях диагностики кори и дифференциации ее с другими заболеваниями, сопровождающимися синдромом экзантемы и неврологической симптоматикой. Однако уже при осмотре в приемном отделении установлено наличие пигментации, характерной для кори, а исследование ликвора и результаты ИФА позволили исключить инфекционный моно-
нуклеоз, коревой энцефалит и подтвердить диагноз кори. Лечение больных корью зависело от степени тяжести болезни, наличия сопутствующей патологии, развивающихся осложнений и предусматривало назначение: • постельного режима — до нормализации температуры тела; • возрастной диеты — молочно-растительная с достаточным количеством жидкости, механически и химически щадящая; • обильного питья (чай, кипяченая вода, фруктовые соки, кисели, компоты); • гигиенического ухода за кожей, слизистыми полости рта, глаз, туалета носа, ушей: промывания глаз водой или 2% раствором соды, затем закапывания раствора ретинола ацетата в масле по 1–2 капли 3–4 раза в день. Нос прочищается и закапывается вазелиновым маслом по 1–2 капли 3–4 раза в день; • 20% раствора Сульфацил натрия по 2–3 капли 3 раза в день (при конъюнктивите); • сосудосуживающих средств в нос: Тизин, Галазолин; • Амброксола (сироп) — детям в возрасте от 2 до 6 лет по 1,25 мл сиропа 2–3 раза в день; 6–12 лет по 2,5 мл 3 раза в сутки; старше 12 лет по 5 мл 2–3 раза в день; • антипиретиков при температуре тела выше 38,5 °С (парацетамол в разовой дозе 10–15 мг/кг, ибупрофен в разовой дозе 5–10 мг/кг); • антигистаминных препаратов: Фенкарол — внутрь после еды детям до 3 лет — 0,005 г 2–3 раза в день, от 3 до 7 лет 0,01 г — 2 раза в день, от 7 до 12 лет — 0,01–0,015 г, старше 12 лет 0,025 г — 2–3 раза в день. Фенистил — по 10 капель детям в возрасте с 1 до 3 лет и по 20 капель в возрасте старше 3 лет; • в качестве препарата, оказывающего воздействие на вирус кори, при среднетяжелых (у детей в возрасте до 2 лет) и тяжелых формах кори (независимо от возраста) применяли Виферон в свечах детям в возрасте до 7 лет — по 1 свече (150 000 МЕ); старше 7 лет — по 1 свече (500 000 МЕ) 2 раза в день в течение 5–7 дней; • инфузионной терапии с внутривенным капельным введением коллоидных и глюкозосолевых растворов в объеме 40–60 мл/кг/сут — проводилась при тяжелых и осложненных формах кори; 35
Страничка педиатра
• при тяжелых осложненных формах кори в комплексной терапии (по показаниям) использовали иммуноглобулин человека нормальный для внутримышечного (в/м) введения из расчета 0,2 мл/кг или иммуноглобулин для внутривенного (в/в) введения (Габриглобин) из расчета 3–5 мл/кг/сут, курсом 2–3 введения (1 раз в сутки); • антибактериальная терапия назначалась при тяжелых формах и осложнениях кори, независимо от возраста больного: детям до 2 лет с неблагоприятным преморбидным фоном, а также детям в возрасте до 1 года — при кори средней тяжести. Чаще применяли: амоксициллин (Флемоксин Солютаб) внутрь в дозе 30– 60 мг/кг/сут; в/м и в/в в дозе 50– 100 мг/кг/сут в 3 приема; Кефзол, цефотаксим, цефтазидим из расчета 50–100 мг/кг/сут); • при наличии постинфекционной астении назначали адаптогены растительного происхождения: элеутерококк, сироп эхинацеи, аралии, настойка женьшеня. Витамины группы В и С в возрастных дозах. Выводы Заболеваемость корью детей в АО характеризуется вовлечением в эпидемический процесс детей в возрасте менее 1 года (36%) и в возрасте от 1 до 2 лет (33% от общего числа заболевших корью детей), непривитых против кори, инфицирование которых происходило в результате внутрибольничных вспышек кори. Дети других возрастных групп чаще инфицировались в результате заноса кори в организованные детские коллективы, с формированием очагов кори с распространением инфекции, как следствие несвоевременного выявления и изоляции больных. Основными причинами отсутствия вакцинации у детей в возрасте от 1 до 17 лет, заболевших корью, являются медицинские отводы (14%), отказ от вакцинации (5%). Причинами заболевания привитых против кори детей могут являться: нарушения правил иммунизации, недостоверность официальных данных о вакцинации против кори. Корь у детей всех возрастных групп, как привитых, так и непри36
витых протекала типично с преобладанием среднетяжелых форм у 70,3% больных. Симп том Фи латова–Коп лика, несмотря на его обнаружение только у 54% больных, остается основным признаком диагностики кори в катаральном периоде болезни, а пигментация — признаком перенесенного заболевания. Особенности коревой сыпи (последовательное появление в течение 3 дней, пигментация) в сочетании с основными симптомами катарального периода болезни и эпидемиологическими данными позволяют диагностировать корь и исключить другие заболевания, протекающие с синдромом экзантемы. Учитывая эпидемическую ситуацию по кори в последние годы, возможно рассмотрение вопроса о необходимости дополнительной ревакцинации против кори в возрасте 16 лет, что в сочетании с плановой двукратной иммунизацией против кори детей (95%), серологическим контролем иммунитета у привитых может способствовать элиминации кори. Вк лючение пациентов в группу исследования проводилось при на личии добровольного, информированного согласия законного представителя ребенка на медицинское вмешательство в соответствии со ст. 20, 22 Федерального Закона № 323 «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации» от 21.11.2011 г. ■
of Infectious Diseases, Oxford University Press. 2011; 204; 14–17. 5. Тимченко В. Н., Каплина Т. А.. Бунина О. В., Леонтьева О. А., Хакизимана Е. В., Тимофеева Е. В. Актуальные проблемы коревой инфекции // Педиатр. 2017; 3 (8): 120–129. 6. Тихонова Н. Т., Герасимова А. Г., Цвиркун О. В., Ежлова Е. Б., Шульга С. В., Мамаева Т. А., Тураева Н. В. Причины роста заболеваемости корью в России в период элиминации инфекции // Педиатрия. 2013; 1 (93): 9–14. 7. Ерёмушкина Я. М., Вдовина Е. Т., Котив С. И., Кускова Т. К. Алгоритм диагностики кори в сложной эпидемической ситуации. Анализ клинических данных // Инфекционные болезни. 2015; 4: 76–82. 8. Липатов Д. А. Анализ заболеваемости корью в Российской Федерации в 2016 году и основные направления деятельности по ее профилактике // Мед. статистика и оргметодработа в учреждениях здравоохранения. 2017; 9: 21–25. 9. Алешкин В. А., Тихонова Н. Т., Герасимова А. Г. Проблемы на пути достижения элиминации кори в Российской Федерации // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2016; 5: 29–34. 10. Keegan R., Dabbagh A., Strebel P. M., Cochi S. L. Comparing measles with previous eradication programs: enabling and constraining factors // The Journal of Infectious Diseases, Oxford University Press. 2011; 204: 54–61. 11. Levin A., Burgess C., Garrison L. P. Global eradication of measles: an epidemiologic and economic evaluation // The Journal of Infectious
Литература
Diseases, Oxford University Press. 2011;
1. Moss W. J., Griffin D. E. Measles // Lancet. 2012;
204: 98–106.
14 (379): 153–164. 2. Тимченко В. Н., Чернова Т. М., Булина О. В.,
12. Тимченко В. Н., Павлова Е. Б., Бунина О. В. Клинико-иммунологическая эволюция
Павлова Е. Б., Назарова А. Н., Леоничева О. А.,
и современная терапия кори у детей //
Тимофеева Е. В. Корь у детей раннего
Журнал инфектологии. 2015; 1: 39–46.
возраста // Детские инфекции. 2015; 2; 52–58.
13. Цвиркун О. В., Тихонов Н. Т., Ющенко Г. В., Герасимова А. Г. Эпидемический процесс
3. Health Organization. Meeting of the Strategic
кори в разные периоды ее вакцинопрофилак-
Advisory Group of Experts on Immunization,
тики // Эпидемиология и вакцинопрофилак-
November 2010 — summary, conclusions,
тика. 2015; 2 (8): 80–87.
recommendation // Wkly Epidemiol Rec. 2011; 86; 1–16. 4. Сhristi A. S., Gay A. The measles initiative: moving toward measles e adication // The Journal
14. Мазанкова Л. Н., Беляева Н. М., Горбунов С. Г., Нестерина И. Ф. Корь у детей и взрослых на этапе элиминации. Уч. пособие. М.: МЕДпресс-информ, 2018. 68 с.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Иммунологические аспекты эндометриоза: обзор литературы Л. В. Адамян, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН К. Н. Арсланян, кандидат медицинских наук О. Н. Логинова1, кандидат медицинских наук Л. М. Манукян Э. И. Харченко, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, Москва Резюме. Обзор направлен на то, чтобы свести воедино современное понимание патогенеза эндометриоза с особым акцентом на механизмы, лежащие в основе васкуляризации очагов поражения, и вклад иммунных факторов в формирования очага эндометриоза. Также проведен обзор роли гормонов, иммунных клеток и цитокинов в формировании эндометриоза и варианты фармакологической терапии. Ключевые слова: эндометриоз, иммунологические аспекты, факторы роста, цитокины, интерлейкины.
Immunological aspects of endometriosis: review of the literature L. V. Adamyan, K. N. Arslanyan, O. N. Loginova, L. M. Manukyan, E. I. Kharchenko Abstract. The review aims to bring together the current understanding regarding the pathogenesis of endometriosis with specific focus on mechanisms behind vascularization of the lesions and the contribution of immune factors in facilitating lesion formation and development. The role of hormones, immune cells, and cytokine signaling is highlighted, in addition to discussing the current pharmaceutical options available for management of pain symptoms in women with endometriosis. Keywords: endometriosis, immunological aspects, growth factors, cytokines, interleukins.
Э
ндометриоз — это гинекологическое заболевание, характеризующееся ростом эндометриоподобных тканей внутри и снаружи полости малого таза. Почти у 50% подростков с трудноизлечимой дисменореей или тазовыми болями и у 4% женщин, перенесших перевязку маточных труб, диагностируется эндометриоз [1]. Хорошо известно, что многие женщины имеют задержку в диагностике эндометриоза, несмотря на наличие выраженной дисменореи и другой сопутствующей симптоматики, начинающейся в молодом возрасте [2]. Важным фактором, способствующим задержке диагностики, является отсутствие неинвазивных методов выявления эндометриоза. Несмотря на то, что эндометриоз может протекать бессимптомно, хронические тазовые боли, усиливающиеся в период менструации, а также бесплодие побуждают женщин обратиться за помощью. Основываясь на научных доказательствах того, что эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием, современные фармацевтические вмешательства фокусируются на ингибировании эстрогена с помощью либо использования контрацептивов, либо использования препаратов, которые ингибируют секрецию эстрогена яичниками. Эти препараты эффективны в снижении боли и уменьшении эндометриодных поражений в некоторой степени. Однако высокая частота рецидивов эндометриоза после медикаментозного лечения или хирур-
1
Контактная информация: poddubnay@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2020.29.10.007 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
гической абляции очагов заставляет исследователей искать другие терапевтические средства, которые могут эффективно лечить эндометриоз, снижать симптомы заболевания и излечивать от болезни. В настоящем обзоре мы обобщили современные знания о патогенезе эндометриоза, уделяя особое внимание механизмам васкуляризации очага поражения и вкладу иммунных факторов в его развитие. Мы также провели анализ данных о резистентности к прогестерону и роли эстрадиола в патогенезе эндометриоза. Также уделено внимание фармакологическим возможностям в лечении эндометриоза. Современные теории об установлении поражения эндометрия Наиболее общепринятой теорией патогенеза эндометриоза является теория ретроградных менструаций Сэмпсона. Эта теория предполагает, что жизнеспособная эндометриоидная ткань распространяется в брюшную полость через фаллопиевы трубы во время менструации и впоследствии имплантируется в брюшную ткань или органы малого таза [3, 4]. Хотя эндометриоз диагностируется только у 1–10% женщин, установлено, что у 76–90% здоровых женщин наблюдаются ретроградные менструации, что видно при лапароскопии в менструальный или перименструальный период [5, 6]. В то время как повышенный менструальный отток у женщин с эндометриозом может предрасполагать их к развитию эндометриоза, вполне вероятно, что женщины с эндометриозом имеют особенности генетических, иммунологических или биохимических факторов, кото37
Актуальная тема
рые способствуют развитию эндометриоза. Доказательства теории Сэмпсона исходят от женщин со стенозом шейки матки и другими врожденными препятствиями оттока. Эти женщины имеют повышенный риск развития эндометриоза [7, 8]. Это наблюдение было повторено в бабуиновой модели эндометриоза с экспериментально индуцированным стенозом шейки матки [9], возможно, из-за увеличения ретроградной менструации. Кроме того, было показано, что внутрибрюшинное введение менструального эндометрия успешно индуцирует перитонеальный эндометриоз в модели бабуина, причем у 3 из 4 бабуинов в исследовании было показано лапароскопически подтвержденное прогрессирование поражения через 12 месяцев [10]. Несмотря на многочисленные доказательства, подтверждающие эту теорию, случаи эндометриоза у пременархеальных девочек, новорожденных и мужчин требуют вторичного объяснения [11]. Теория целомической метаплазии говорит о том, что эндометриоз возникает из-за метаплазии клеток, выстилающих висцеральную и брюшную брюшину, после различных гормональных, экологических или инфекционных стимулов. В основе этой теории лежат эмбриологические исследования, показывающие, что брюшная, тазовая и грудная брюшина, мюллеровы протоки и зародышевый эпителий яичника происходят из эпителия целомической стенки. Поскольку клеточный материал, который включает брюшину и эндометрий, имеет общее эмбриональное происхождение, то есть целомический эпителий, существует вероятность того, что вышеупомянутые стимулы могут вызвать трансформацию брюшины в эндотелиальные типы клеток. Эта теория может дать объяснение вышеупомянутым случаям эндометриоза, которые неадекватно объясняются теорией ретроградной менструации, а также случаям эндометриоза в эктопических участках, таких как легкие. Несмотря на это, метастазирование является феноменом, который увеличивается с возрастом и как таковой не может адекватно объяснить резкое снижение частоты эндометриоза после менопаузы у пожилых женщин [11, 12]. Аналогичным образом, теория эмбрионального покоя предполагает, что повреждения возникают из клеток, оставшихся от миграции протоков Мюллера во время эмбрионального развития после специфического стимула, такого как эстроген, который играет решающую роль в патогенезе эндометриоза [13]. В последнее время теория стволовых клеток привлекла большое внимание, поскольку ряд экспериментальных данных показал участие как эндометриальных стволовых/прогениторных клеток, так и стволовых клеток, полученных из костного мозга, в патогенезе эндометриоза. Считается, что эндометриальные стволовые клетки из базального слоя эндометрия могут перемещаться путем ретроградной менструации, лимфатической или сосудистой диссеминации в брюшную полость, чтобы развиться в эндометриоидные поражения. Повышенная пролиферативная способность стволовых клеток и их способность дифференцироваться в несколько типов клеток могут затем дать этим клеткам селективное преимущество в установлении и прогрессировании поражения [12]. Лейендекер и др. [14] обнаружили, что не только экспрессия рецептора эстрогена, рецептора прогестерона и ароматазы Р450 в базальном слое и эктопическом эндометриоидном поражении, но и эндометриальные фрагменты базального слоя выпадают с большей частотой у женщин с эндометриозом. Гематогенная диссеминация стволовых клеток костного мозга также может способство38
вать патогенезу эндометриоза. В одном эксперименте гистерэктомированных трансгенных мышей LacZ экспериментально индуцировали с перитонеальным эндометриозом, а затем проводили трансплантацию костного мозга с клетками от трансгенной мыши LacZ. Затем в эктопическом очаге были обнаружены клетки, экспрессирующие LacZ, что свидетельствует о потенциальном участии стволовых клеток костного мозга в возникновении и персистенции заболевания [15]. Теория стволовых клеток предлагает объяснение исключений, которые другие теории не могут предложить, и демонстрирует большой потенциал как теория, описывающая патогенез эндометриоза. После транслокации эндометриальной ткани в брюшную полость фрагменты эндометрия должны пережить защитные силы организма, прикрепиться к поверхности, а затем вторгнуться и модифицировать брюшную оболочку, чтобы установить повреждение. Показано, что эутопический эндометрий женщин с эндометриозом значительно отличается от здоровых контрольных показателей. Эутопические эндометриальные клетки женщин с эндометриозом не только более устойчивы к клеточно-опосредованной иммунной атаке [16], но и обладают повышенной пролиферативной способностью [17] и повышенной экспрессией ароматазы, что приводит к повышению концентрации эстрогенов, опосредованных простагландином Е2 [18]. Эти изменения могут быть результатом наследственных или приобретенных генетических факторов. Исследования показывают, что риск развития эндометриоза примерно в шесть раз выше, когда у женщины есть родственник первой степени с тяжелой формой эндометриоза [19]. У женщин с эндометриозом изучены и подтверждены полиморфизмы генов, участвующих в процессах детоксикации, рецепторов эстрогенов, цитокинов, иммуномодулирующих белков (т. е. Tollподобных рецепторов), а также факторов, участвующих как в прикреплении, так и в инвазии. Дефектный иммунный надзор также считается фактором, способствующим способности ослабленного эндометрия успешно внедряться в очаг поражения. Прикрепление эндометриальной ткани может быть облегчено более крупными фрагментами, благодаря неповрежденной целостности клеток и тканевого состава [20]. Современные знания предполагают, что эндометриальные стромальные клетки участвуют в прикреплении очага поражения, тогда как эндометриальные железистые эпителиальные клетки в первую очередь играют роль в инвазии и росте очага поражения [21]. Считается, что аберрантный профиль экспрессии интегрина в эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом играет фундаментальную роль в имплантации эндометриальных клеток в коллаген I и IV типов, фибронектин, витронектин, тенасцин и ламинин брюшины [21]. После прикрепления происходит деградация экстраклеточного матрикса (ЭКМ), что позволяет клеткам эндометрия вторгаться и потенциально создавать эндометриоидные очаги, из которых будет прогрессировать поражение. Показано, что эндометрий женщин с эндометриозом обладает повышенной протеолитической способностью. Аномальные экспрессии белков системы активатора плазминогена, а также различных матриксных металлопротеиназ (ММП), по-видимому, ответственны за это явление [22]. Недавние исследования показали, что уровень ММП-2, ММП-3, ММП-7 и ММП-9 повышается при эндометриозе [23]. Кроме того, показано, что активатор плазминогена ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
урокиназного типа, катализирующий превращение плазминогена в плазмин, повышен в эутопическом эндометрии и эктопическом эндометриотическом поражении, а также в перитонеальной жидкости (ПЖ) женщин с эндометриозом [22, 24]. Плазмин участвует в деградации белков ЭКМ, а также в активации ММП и факторов роста и, таким образом, вероятно, играет жизненно важную роль в установлении поражения [24]. Повышенная выработка эстрадиола и резистентность к прогестерону при эндометриозе Как уже говорилось ранее, наиболее общепринятая теория ретроградной менструации постулирует, что патогенез эндометриоза начинается с инвазии и пролиферации менструальных выделений в перитонеальную жидкость. Интересно, что в бабуиновой модели эндометриоза эндометрий менструальной фазы, введенный внутрибрюшинно, демонстрировал повышенную адгезию к перитонеальной мембране по сравнению с эндометрием лютеиновой фазы [10]. Это говорит о том, что фрагменты эндометрия менструальной фазы экспрессируют селективные факторы, которые еще предстоит охарактеризовать, что позволяет проводить последующую имплантацию в аберрантных местах. В нормальных физиологических условиях эндометрий человека находится под циклической регуляцией эстрогена и прогестерона, причем поверхностный, функциональный слой эндометрия подвергается пролиферации и дифференцировке, если имплантация не происходит. Однако клеточные компоненты эктопических эндометриоидных поражений реагируют на стероиды яичников по-другому по сравнению с нормальным эутопическим эндометрием [25]. Макроскопически видимая структурная аномалия эпителия эндометрия у женщин с эндометриозом дает ключ к увеличению частоты бесплодия у женщин с эндометриозом [26] и, возможно, дает объяснение, почему только у части женщин развивается эндометриоз. Эстрадиол (Е2), биологически активная форма эстрогена, играет важную роль в восстановлении эндометрия после менструации. Пролиферация эндометриальных клеток и восстановление васкуляризации функционального слоя эндометрия обусловлены действием Е2, взаимодействующего с его ядерными рецепторами, ER-α и ER-β. Эндометриальный Е2 образуется главным образом в яичниках, а также в экстраовариальных тканях, таких как надпочечники и адипоциты, которые поступают в ткани через кровообращение. Ароматаза Р450 (aromP450) — это фермент, который катализирует превращение яичникового андростендиона в эстрон. Далее 17β-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа (17β-HSDT1) катализирует превращение эстрона в Е2. Простагландин Е2 (PGE2) синтезируется из арахидоновой кислоты активностью лимитирующего скорость фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Простагландин Е2 индуцирует продукцию aromP450 через сигнальный каскад в эктопических эндометриоидных стромальных клетках дозозависимым образом [27]. В эндометрии здоровых женщин активность aromP450 не обнаруживается [27]. Однако как эндометрий, так и эктопическое эндометриоидное поражение у женщин с эндометриозом экспрессируют этот фермент в значительно больших количествах, что позволяет локально продуцировать Е2. Способность очага поражения продуцировать Е2 de novo, помимо выработки ферментов, необходимых для его проЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
изводства, может способствовать имплантации фрагментов эндометрия в брюшную полость [27, 28]. В связи с широко распространенной ролью Е2 в патогенезе эндометриоза женщинам с эндометриозом назначают различные лекарственные средства, направленные на ингибирование выработки эстрогенов, но с неоднозначным успехом. Прежде всего, симптомы боли могут быть устранены во время лечения; однако боль часто появляется сразу же после прекращения лечения. Около половины пациентов, принимавших прогестины, сообщили о рецидиве тазовой боли после прекращения лечения [29]. Кроме того, длительное использование может быть сдержано нежелательными побочными эффектами, состоящими из прорывного кровотечения, увеличения веса и потери минеральной плотности костной ткани от лечения, включающего агонисты ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормона) и депо-прогестины (ацетат медроксипрогестерона) [30]. Третью линию лечения, ингибиторы ароматазы (ИА), можно использовать в сочетании с другими типами ингибиторов, направленных на подавление эстрогена. Однако в связи с тем, что у некоторых женщин наблюдается развитие резистентности к современным гормональным методам лечения, необходимы дальнейшие исследования, направленные на совершенствование существующих терапевтических вмешательств [31]. Помимо усиленной локальной продукции Е2 как в эутопическом эндометрии, так и в эктопических эндометриоидных очагах у женщин с эндометриозом, резистентность к прогестерону вносит свой вклад в патогенез эндометриоза. Прогестерон, который в основном вырабатывается во время секреторной фазы менструального цикла, подавляет действие эстрогенов и подготавливает эндометрий к имплантации. Процесс децидуализации, при котором эндометриальные эпителиальные и стромальные клетки начинают дифференцироваться, облегчается прогестероном. Подобно эстрогену, прогестерон взаимодействует с двумя изоформами рецепторов, PR-A и PR-B, каждая из которых выполняет различные функции. Абляция гена PR-A у мышей приводит к аномалиям матки и яичников, в то время как абляция PR-B не влияет на функцию матки или яичников [32]. Кроме того, оба транскрипта PR-A и PR-B производятся из одного гена с более коротким транскриптом PR-A, чем PR-B, что приводит к способности PR-A становиться трансрепрессором PR-B и других ядерных рецепторов [32]. Интересно, что в очагах эндометриоза PR-A и транспрессоры PR-B едва выражены [33]. Это свидетельствует о том, что резистентность к прогестерону при эндометриозе может лежать на молекулярном уровне. Снижение чувствительности к прогестерону дополнительно обосновано Bulun и соавт. [17], которые показали снижение чувствительности эндометриоидных стромальных клеток к прогестерону путем измерения уровней матричной РНК (мРНК) пролактина, которая обычно индуцируется прогестероном. Лечение эндометриоидных стромальных клеток медроксипрогестерона ацетатом (МПА), синтетическим вариантом прогестерона, приводило к значительно более низким уровням мРНК пролактина по сравнению с эутопическими стромальными клетками эндометрия [17]. Такая резистентность к лечению прогестероном обеспечивает повышенную локальную концентрацию Е2 вследствие неспособности прогестерона активировать 17β-гидроксистероиддегидрогеназу 2-го типа (17β-HSDT2), которая катализирует дезактива39
Актуальная тема
цию Е2 в эстрон [34]. В норме факторы, опосредованные прогестероном из стромальных клеток эндометрия, индуцируют экспрессию 17β-HSDT2 из эпителиальных клеток эндометрия паракринным способом. Этот механизм был подавлен в линии эндометриальных эпителиоцитов Ишикавы, культивированной с кондиционированной средой из эктопических эндометриотических стромальных клеток [34]. Таким образом, исследования показывают, что, в отличие от эутопического эндометрия, в эктопических эндометриотических поражениях преобладает резистентность к прогестерону, что может способствовать повышению концентрации местного Е2, что в дальнейшем может приводить к росту эндометриотических поражений. Ангиогенез и образование сосудов при эндометриозе Ангиогенез — это сложный процесс образования новых кровеносных сосудов из ранее существовавших сосудов. Этот процесс играет фундаментальную роль в воспроизводстве, развитии и заживлении ран. У взрослых пролиферация эндотелиальных клеток представляет собой высокорегулируемый процесс, устанавливаемый балансом между ангиогенными и ангиостатическими факторами, которые активируются при необходимости и затем полностью ингибируются при устранении необходимости [35]. Случаи повышенной скорости пролиферации эндотелиальных клеток часто связаны с развитием рака и опухоли [36], которые, как известно, зависят от ангиогенеза для роста и метастазирования [37]. Васкулогенез, с другой стороны, относится к процессу de novo образования кровеносных сосудов, возникающему в результате миграции, пролиферации и инкорпорации ангиобластов или эндотелиальных клеток-предшественников (ЭКП) из костного мозга, обычно происходящему во время эмбриогенеза [36]. Выживание эндометриоидных имплантатов на перитонеальной мембране внутри брюшной полости зависит от установления кровоснабжения для обеспечения кислородом и питательными веществами развивающихся очагов поражения. Эндометриоидные поражения плотно васкуляризованы, что позволяет предположить, что в них могут быть вовлечены ангиогенез и/или васкулогенез [38]. Аналогично процессу васкуляризации опухолей, эндометриоз может использовать механизмы как ангиогенеза, так и васкулогенеза для создания собственной сосудистой сети для поддержания своей выживаемости. Здесь мы обсуждаем потенциальные механизмы, используемые развивающимися эндометриотическими поражениями для создания собственных васкуляризированных фрагментов эндометрия, отслоившихся от эндометрия матки, которые могут обладать врожденным ангиогенным потенциалом в силу следующих особенностей. Эндометрий человека, состоящий из функционального и базального слоев, является уникальным органом, который подвергается пролиферации, дифференцировке и регенерации с каждым менструальным циклом под контролем яичниковых стероидных гормонов, эстрогенов и прогестерона. Наряду с ростом эндометрия, сосудистая сеть эндометрия будет испытывать пролиферацию и регенерацию каждый цикл под влиянием стероидов яичников, в частности Е2. Шифрен и др. [39] измерили повышенную экспрессию мРНК фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в функциональном слое эндометрия через пролиферативную и секреторную фазы менструального цикла, что указывает на ангиогенез. В том же исследовании E2 отвечал за стимуляцию экспрессии VEGF 40
из изолированных клеток эндометрия человека, поскольку введение E2 приводило к увеличению экспрессии мРНК VEGF по сравнению с клетками эндометрия без стимуляции E2. Считается, что эндометриоз возникает в результате имплантации фрагментов эндометрия в брюшную полость. При здоровом эндометрии, демонстрирующем врожденный ангиогенный потенциал под регуляцией Е2, очевидно, что аберрантно регулируемая экспрессия VEGF и уровень Е2 могут содействовать неоваскуляризации эндометриоидных поражений, что способствует его установлению в аберрантных местах. Действительно, VEGF играет решающую роль в облегчении процесса ангиогенеза при эндометриозе. Это вазоактивное вещество, участвующее в различных нормальных физиологических процессах, включая заживление ран и реваскуляризацию эндометрия, опосредуя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток. При опухолевом генезе концентрация VEGF обычно коррелирует с увеличением сосудов в различных типах тканеассоциированных опухолей [40]. В нормальном эндометрии экспрессия мРНК VEGF и белка может быть обусловлена гипоксией [41]. Неудивительно, что ПЖ женщин с запущенными стадиями эндометриоза содержит более высокие концентрации VEGF по сравнению с женщинами с легким эндометриозом или здоровыми пациентками [42]. Кроме того, этот повышенный уровень концентрации VEGF как в ПЖ, так и в сыворотке крови у больных эндометриозом положительно связан с повышенной пролиферативной активностью и плотностью микрососудов эндометриотического очага [43], что указывает на его участие в развитии кровеносных сосудов. Были показаны различные источники VEGF, включая эндометриотические поражения [44] и макрофаги ПЖ при эндометриозе, которые увеличивают экспрессию VEGF при лечении яичниковыми стероидами, такими как Е2 и прогестерон [45], укрепляя представление о том, что VEGF участвует в ангиогенезе, связанном с эндометриотическими поражениями. Другие ангиогенные цитокины, включая интерлейкин (ИЛ) — ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8, будут дополнительно рассмотрены в других разделах настоящего обзора. Общепризнано, что васкулогенез преобладает только в эмбриогенезе и что постнатальная неоваскуляризация тканей происходит исключительно через ангиогенез [46]. Парадигма изменилась с открытием CD34+ и Flk1+ циркулирующих ЭКП в периферической крови взрослых с фенотипическими характеристиками эндотелиальных клеток in vitro [47]. Это исследование в дополнение к результатам, опубликованным два года спустя, окончательно показало наличие и активное вовлечение ЭКП, полученных из костного мозга, в процесс неоваскуляризации тканей, включая эндометрий [48]. Беккер и др. (2011) подтвердили включение ЭКП, полученных из костного мозга, в сосудистую систему эндометриотического поражения путем трансплантации клеток GFP+, полученных из костного мозга, мышам с хирургически индуцированным эндометриозом [49]. Лашке и др. (2011) далее визуализировали рекрутирование ЭКП, полученных из костного мозга, в очаг развития эндометриотического поражения путем выяснения участия фактора стромальных клеток-1 (SDF-1) в мобилизации ЭКП, полученных из костного мозга, в очаги поражения [50]. Чтобы подтвердить хемотаксическую способность SDF-1, Лашке и др. (2011) показали, что при антагонизации рецептора SDF-1 (трансмембранЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
ного белка CXCR-4) одним из экспериментальных лекарственных средств AMD3100 количество рекрутированных ЭКП и последующая васкуляризация эндометриотических очагов значительно уменьшались. Эти результаты были подтверждены другим исследованием, которое показало, что SDF-1 является хемокином, способным транспортировать гемопоэтические стволовые клетки и ЭКП, в результате чего его фокальная концентрация приводит к повышению васкулярности этого региона [51]. Недавно наша группа продемонстрировала, что блокирование SDF-1 в модели эндометриоза алимфоидной мыши приводит к снижению васкуляризации и роста эндометриотического поражения [52]. В совокупности эти исследования подтверждают, что наряду с ангиогенезом имеет место васкулогенез, о чем свидетельствует способность очага поражения мобилизовывать и инкорпорировать ЭКП из костного мозга в сосудистую сеть очага поражения. Кроме того, различные типы иммунных клеток участвуют в процессе ангиогенеза, продуцируя провоспалительные и ангиогенные цитокины и увеличивая их концентрацию в ПЖ, которая омывает эндометриотические поражения [53]. Линь и др. [54] выяснили важность иммунных клеток, продемонстрировав, что ангиогенез эндометриотических поражений происходит после инфильтрации VEGF-секретирующих нейтрофилов и макрофагов в очаги поражения, а также в брюшную полость, что указывает на существенную роль, которую играют инфильтрирующие лейкоциты в мышиной модели эндометриоза. Кроме того, дендритные клетки (ДК, DCs) показали свое участие в ангиогенезе. Исследование, проведенное Fainaru и соавт. [55], поддерживает этот аргумент, демонстрируя повышенное периваскулярное распределение рецепторов VEGFR-2, экспрессирующих незрелые ДК в эндометриотических очагах со способностью индуцировать миграцию эндотелиальных клеток in vitro. В другом исследовании использовали трансгенную модель мыши с условным истощением ДТ (дифтерийный токсин-обработанный B6. Fvb-Itgax-hDTR-EGFPtg), исследователи обнаружили, что очаги эндометриоза у мышей, истощенных ДТ, были значительно больше по размеру по сравнению с контролем и показали снижение экспрессии CD69, маркера активации Т-клеток и естественных киллеров. На основании этих данных становится очевидным, что ДТ непосредственно участвуют и регулируют ангиогенный процесс, а также субпопуляцию иммунной активации при развитии эндометриозного поражения [55, 56]. Эндометрий человека обладает уникальной способностью подвергаться циклической пролиферации и регенерации функционального слоя после физиологического осыпания эндометрия. Таким образом, фрагменты эндометрия, выделенные из матки, сохраняют ангиогенные возможности в брюшной полости. Когда-то считалось, что послеродовая неоваскуляризация возможна только в ограниченных условиях. В настоящее время очевидно, что при васкуляризации эндометриоза в месте поражения происходят как ангиогенез, так и васкулогенез. При регуляции Е2, которая усиливает экспрессию VEGF из перитонеальных макрофагов, неоваскуляризация эндометриотического поражения, по-видимому, происходит главным образом из ранее существовавших кровеносных сосудов перитонеальной мембраны в процессе ангиогенеза. Полное выяснение механизмов, лежащих в основе процесса ангиогенеза, остается сложным из-за других иммунных клеток и медиЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
аторов, участвующих в неоваскуляризации. В сравнении с этим процесс васкулогенеза представляется более сжатым, что подтверждается исследованиями, которые четко показали включение и рекрутирование ЭКП, полученных из костного мозга, в сосудистую систему эндометриотического поражения. Действительно, неоваскуляризация очага поражения использует как процессы ангиогенеза, так и васкулогенеза. Знание механизмов, лежащих в основе формирования сосудистой сети, поможет в дальнейшем разработке методов лечения, направленных на удаление очагов поражения, которые могут оказаться более эффективными по сравнению с существующими в настоящее время гормональными методами лечения эндометриоза. Иммунная дисфункция и эндометриоз Хотя эндометриоз распространен среди женщин репродуктивного возраста, частота эндометриоза невелика по сравнению с частотой ретроградных менструаций, которые наблюдаются у большинства женщин той же категории. Одна из гипотез, которая возникает тогда, заключается в том, что женщины, у которых развивается эндометриоз, по сравнению с теми, у которых нет дефектной иммунной системы, неспособны распознать и должным образом смонтировать иммунный ответ на фрагменты эндометрия в полости малого таза. Предполагается, что сами фрагменты эндометрия приобретают способность уклоняться от иммунной системы, когда они попадают в полость малого таза. Мы не можем исключить возможность того, что и фрагменты, и иммунная система являются аберрантными у женщин с эндометриозом. В этом разделе мы суммируем потенциальное значение врожденных (макрофаги, нейтрофилы, DCs и NK-клетки) и адаптивных иммунных клеток (Т- и В-клетки) в патогенезе эндометриоза. Фрагменты менструального эндометрия вызывают воспаление в брюшной полости [57]. В ответ на присутствие этих фрагментов одними из первых в это вовлекаются такие стражи иммунной системы, как нейтрофилы и макрофаги. Действительно, концентрация и доля макрофагов увеличиваются в ПЖ женщин с эндометриозом, и они являются основными вкладчиками повышенных провоспалительных и хемотаксических цитокинов, обнаруженных в ПЖ [58]. Помимо участия в росте перитонеальных имплантатов макрофаги являются основным источником ангиогенных медиаторов, включая TNF-α и ИЛ-8 [59]. Кроме того, макрофаги участвуют в регуляции индуцированного гипоксией ангиогенеза, продуцируя VEGF [45]. У мышей линии Balb/C, истощенных макрофагами, эндометриотические поражения не только меньше по массе и размерам по сравнению с контрольными мышами, но и снижена васкуляризация поражения [60], что указывает на участие макрофагов в процессе роста и развития кровеносных сосудов. Это же исследование, однако, показало, что истощение макрофагов не препятствует имплантации эндометриальных клеток на мембрану брюшины, что предполагает различные механизмы, участвующие в процессе имплантации в патогенезе эндометриоза. В последнее время большое внимание уделяется нейтрофилам, которые, как предполагается, играют важную роль в патогенезе эндометриоза. Среди большинства лейкоцитов, вовлеченных в воспаление, нейтрофилы имеют самую короткую продолжительность жизни и вносят значительный вклад в разрешение воспалительной реакции. 41
Актуальная тема
Нейтрофилы у здоровых женщин при инкубации с плазмой или ПЖ у женщин с эндометриозом демонстрировали снижение скорости апоптоза по сравнению с контрольными женщинами [61]. Это исследование ясно показало потенциальное существование антиапоптотических факторов в плазме и ПЖ у женщин с эндометриозом, которые не так концентрированы у женщин без заболевания. ИЛ-8 был одним из изученных потенциальных факторов, учитывая его хорошо известную роль в качестве провоспалительного цитокина и ключевого фактора, участвующего в хемотаксисе нейтрофилов во время воспаления. Однако лечение антиИЛ-8-антителами до добавления ПЖ или плазмы у больных эндометриозом не имело выраженной разницы в скорости апоптоза нейтрофилов, что может свидетельствовать о наличии других факторов, которые могут быть вовлечены в развитие эндометриоза. Это исследование также показало, что нейтрофилы у женщин с эндометриозом могут быть более устойчивы к спонтанному апоптозу, чем нейтрофилы из контроля. Эти данные вносят дополнительный вклад в представление о дисрегуляции иммунного ответа у женщин с эндометриозом. ДК, тип антигенпредставляющих клеток (АПК), играют первостепенную роль в активации адаптивного иммунитета посредством презентации антигена наивным Т-клеткам. ДК, подобно макрофагам, дифференцируются от моноцитов в присутствии ИЛ-4/GM-CSF in vitro. Однако in vivo ДК требуют для презентации только пикомолярных или наномолярных концентраций антигенов; таким образом, они являются мощными в обнаружении и инициировании адаптивного иммунитета к чужеродным или собственным антигенам [62]. Как только антиген захвачен, происходит созревание ДК, в результате чего они приобретают способность активировать наивные Т-клетки в цитотоксическое или Т-хелперное состояние. ДК также играют жизненно важную роль в предотвращении аутоиммунитета, действуя как мобильные часовые, которые приносят самоантигены в лимфоидные орган-резидентные наивные Т-клетки, что способствует индукции самоиммунизации [62]. Незрелые ДК отсутствуют в перитонеальной мембране здоровых женщин, однако они обнаруживаются в пределах эндометриотических поражений и окружающей перитонеальной мембраны женщин с эндометриозом [63]. Кроме того, количество зрелых ДК достоверно снижается как в функциональном, так и в базальном слоях эндометрия у женщин с эндометриозом на протяжении всей менструальной фазы по сравнению со здоровым эндометрием [63]. Последствия низкого распределения незрелых ДК в эндометрии или уменьшения количества зрелых ДК как в функциональном, так и в базальном слое в течение менструальной фазы у женщин с эндометриозом неясны; однако они, вероятно, способствуют ангиогенезу поражения. Кроме того, противоречивые результаты двух независимых исследований делают неясной роль ДK в патогенезе эндометриоза. Stanic и соавт. (2014) сообщили об истощении ДК, приводящем к росту эндометриотического поражения [56], тогда как Pencovich и соавт. (2014) сообщили о прямо противоположном — истощение ДK ослабляло развитие эндометриоза [64]. Одно из возможных объяснений различных результатов, несмотря на использование сходной трансгенной модели мыши с использованием дифтерийного токсина (ДТ) (B6 FVB-Itgax-hDTR-EGFPtg) [56] и B6.FVB-Tg (Itgax-DTR/EGFP) [64], может заключаться в том, что время восстановления очага поражения было 42
задержано на 3 дня и что рецептор для ДТ был человеческим [56] по сравнению с обезьяньим рецептором ДТ [64]. Исследования роли ДК нуждаются в дальнейшей доработке, поскольку они, по-видимому, играют решающую роль в патогенезе эндометриоза, в частности, стимулируя ангиогенез и индуцируя активацию адаптивного иммунитета. Снижение цитотоксичности естественных киллерных (NK) клеток в брюшной полости также хорошо документировано. Somigliana и соавт. [21] сообщили о присутствии иммунодепрессантов как в кондиционированных средах (КС) нормальных эндометриальных стромальных клеток, так и в эндометриоидных стромальных клетках. Это означает, что нормальный эндометрий обладает врожденной иммуносупрессивной способностью против цитотоксической активности NK-клеток, что, возможно, способствует имплантации эмбриона. У женщин с эндометриозом этот иммуносупрессивный эффект на цитотоксичность NK-клеток был выше, что в перитонеальной среде может позволить фрагментам эндометрия развиваться в очаги поражения [21]. Такое снижение цитотоксичности NK, по-видимому, связано не с уменьшением количества, а с функциональным дефектом, так как количество NK-клеток, по-видимому, не различалось между пациентами и контролем [65]. В последнее время ИЛ-6 в ПЖ женщин с эндометриозом был идентифицирован как возможный иммунодепрессант в отношении цитотоксичности NK-клеток в отношении аутологичных фрагментов эндометрия [66]. Эти исследования указывают на возможную связь NK-клеток с иммунной дисфункцией при эндометриозе. Роль адаптивного иммунитета, особенно Т-хелперов и B-клеток, менее определена. Клеточному иммунитету способствуют Т-хелперные клетки 1-го типа (Th1), которые нацелены на внутриклеточные патогены, тогда как гуморально-опосредованные или Т-хелперные клетки 2-го типа (Th2) нацелены на внеклеточные патогены и участвуют в активации B-клеток и секреции антител. У женщин с эндометриозом наблюдается поляризация в сторону Th2-клеток вследствие сильной внутриклеточной экспрессии ИЛ-4 и отсутствия ИЛ-2 в лимфоцитах, выделенных из эктопических очагов [67]. Кроме того, повышенная активация B-клеток была также обнаружена в эутопическом эндометрии, а также в очагах поражения по сравнению со здоровым эндометрием. Действительно, эндометриоз иногда классифицируют как аутоиммунное заболевание из-за обнаружения антиэндометриальных антител в сыворотке крови женщин с эндометриозом [68]. Баланс Т-хелперных клеток у женщин с эндометриозом остается спорным, и в некоторых исследованиях сообщается о снижении активации как Th1, так и Th2 в ПЖ женщин с эндометриозом [69]. Кроме того, в отличие от Szyllo и соавт., в другом исследовании не удалось обнаружить каких-либо различий во внутриклеточной концентрации ИФН-γ и ИЛ-4 из лимфоцитов ПЖ между пациентами с эндометриозом и здоровыми контрольными группами [70]. В частности, геномный массив генов и иммуностейнинг для B (CD20+) и T (CD3+) клеток в эндометриомах яичников не выявили экспрессии генов и присутствия ни одного из типов клеток, несмотря на избыточную экспрессию стимулятора В-лимфоцитов [71]. Противоречия в результатах между независимыми исследованиями, вероятно, вызваны различными экспериментальными методами и поэтому требуют дальнейшего изучения. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Цитокины и хемокины при эндометриозе Цитокины являются основными медиаторами и коммуникаторами иммунной системы. Хотя эти полипептиды в основном продуцируются иммунными клетками, большинство ядросодержащих клеток также продуцируют цитокины, хотя и в меньших количествах. Иммунные клетки используют цитокины для координации реакции хозяина на инфекцию или травму с помощью аутокринной и паракринной сигнализации. Основываясь на их иммунорегуляторной роли, цитокины широко классифицируются как про- или противовоспалительные. Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерферон гамма (ИФН-γ) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), в первую очередь инициируют и усиливают воспалительный ответ на инфекцию или травму, сигнализируя о привлечении дополнительных иммунных клеток и провоспалительных медиаторов к месту повреждения. Противовоспалительные цитокины, такие как ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10, в первую очередь регулируют интенсивность и продолжительность воспалительного ответа, подавляя эффекты провоспалительных цитокинов, хотя некоторые из них также играют воспалительную роль [72]. Хемокины, такие как моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), ИЛ-8 и стромальный клеточный фактор-1 (SDF-1), способны рекрутировать иммунные клетки к месту повреждения и стимулировать их к выработке дополнительных цитокинов. Каскад событий, включающий воспалительную реакцию, является важным аспектом развития эндометриоза. Нормальный иммунный ответ на патогенные микроорганизмы или травмы предполагает тонкий баланс воспалительных и противовоспалительных цитокинов и регуляторов, чтобы быть эффективным и оставаться безопасным для хозяина. Таким образом, цитокиновая дисрегуляция признается важным аспектом патогенеза многих заболеваний, в том числе эндометриоза. Предыдущие исследования выявили повышенную общую концентрацию лейкоцитов в дополнение к заметному нарушению иммунной активности у женщин с эндометриозом [58]. Перитонеальная жидкость содержит более высокую концентрацию провоспалительных и ангиогенных цитокинов, предположительно продуцируемых иммунными клетками, такими как макрофаги, и из самого очага поражения, которые вносят свой вклад в патогенез эндометриоза. Кроме того, ПЖ у женщин с эндометриозом содержит компоненты, поляризующие моноциты в макрофаги вместо ДК, которые являются мощными антигенпредставляющими клетками по сравнению с макрофагами даже в присутствии ДК, поляризующих цитокины in vitro [73]. В этом разделе мы исследуем различные цитокины и хемокины, которые, по-видимому, играют значительную роль в установлении и выживании повреждений при эндометриозе. ИЛ-1 — это острофазный воспалительный цитокин, который существует в трех основных формах — ИЛ-1α, ИЛ-1β и ИЛ-1-рецепторный антагонист (ИЛ-1Ra) [72]. Высвобождение ИЛ-1α и ИЛ-1β мононуклеарными и эпителиальными клетками в ответ на повреждение приводит к воспалению, в то время как высвобождение ИЛ-1Ra ослабляет этот ответ, блокируя связывание ИЛ-1α и ИЛ-1β. В различных исследованиях сообщалось о более высоких концентрациях ИЛ-1α [74], ИЛ-1β [75] и общего ИЛ-1 [76] в ПЖ женщин с эндометриозом по сравнению с нормальными женщинами, что подтверждает представление ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
о местной воспалительной среде при эндометриозе. Эта идея находит дальнейшее подтверждение в исследованиях, сообщающих о нарушении экспрессии растворимого рецептора-приманки ИЛ-1-RII в эндометрии и ПЖ женщин с эндометриозом [74, 77], что способствовало бы ослаблению эффектов ИЛ-1α и ИЛ-1β. Аналогичным образом сообщалось о снижении уровня ИЛ-1Ra в ПЖ у пациенток с ранней стадией эндометриоза [74]. Эти результаты могут отражать первоначальную, но неудачную попытку ослабить местное воспаление, вызванное фрагментами эндометрия в полости малого таза. Тот факт, что пролитые фрагменты эндометрия вызывают столь сильную воспалительную реакцию, указывает либо на снижение способности иммунных клеток очищать эти фрагменты, либо на потенциальное аутоиммунное состояние, которое заставит перитонеальные резидентные иммунные клетки быть более чувствительными к сигналам эндогенного повреждения. Исследование Бергквиста и его коллег показало, что эндометриотическое поражение экспрессирует более высокие уровни ИЛ-1β, чем эутопический эндометрий как у нормальных женщин, так и у женщин с эндометриозом, что указывает на то, что воспаление при эндометриозе является локально индуцированным. Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) является наиболее изученным белком семейства ФНО и в первую очередь продуцируется активированными макрофагами, NK-клетками и Th1-клетками [72]. ФНО-α, по-видимому, действует синергически с ИЛ-1, поскольку они оба активируют канонический NF-kB-воспалительный путь. Харада и его коллеги обнаружили повышенные уровни ФНО-α в ПЖ женщин с эндометриозом и выявили положительную корреляцию между концентрацией ФНО-α и размером эндометриотического поражения [78]. Другие также сообщали о более высоких уровнях ФНО-α в эндометрии и ПЖ у женщин с эндометриозом [76, 79], но только на легких или ранних стадиях заболевания, что позволяет предположить, что ФНО-α играет определенную роль на ранних стадиях эндометриоза, когда очаги устанавливаются. Интересно, что и ФНО-α, и ИЛ-1 способны индуцировать экспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), фермента, регулирующего синтез простагландина Е2 (PGE2) [80]. ЦОГ-1 и ЦОГ-2 не обнаруживаются в нормальных условиях и только усиливаются в ответ на инфекцию или травму. У женщин с эндометриозом было обнаружено, что ЦОГ-2 чрезмерно экспрессируется в изолированных перитонеальных макрофагах, но не в изолированных периферических макрофагах [81], что подтверждает идею о том, что местные воспалительные факторы ответственны за регуляцию ЦОГ-2 в макрофагах. Кроме того, PGE2 сам по себе может индуцировать экспрессию ЦОГ-2, создавая цикл положительной обратной связи, который способствует воспалению и боли через перепроизводство PGE2. PGE2 может также ослаблять цитотоксичность макрофагов и способствовать местному синтезу эстрогенов, пролиферации клеток и ангиогенезу [80]. ИЛ-6 обладает выраженными воспалительными и противовоспалительными функциями, что затрудняет понимание его полной роли при эндометриозе. Хотя ИЛ-6 в основном продуцируется макрофагами, Th1-клетками и B-клетками, он также может продуцироваться фибробластами и эндотелиальными клетками [72]. Установлено, что у больных эндометриозом уровень ИЛ-6 в ПЖ повышен по сравнению с женщинами без эндометриоза [78, 82] и положительно коррелирует с размером и количеством эндометриоидных очагов [78]. Бергквист и его коллеги сообщили о более высо43
Актуальная тема
ких уровнях ИЛ-6 как в эндометриотическом поражении, так и в эутопическом эндометрии у больных эндометриозом по сравнению с женщинами без эндометриоза [83]. ИЛ-6 также, по-видимому, повышается в концентрации на более поздних стадиях эндометриоза [84, 85]. Высокий уровень ИЛ-6 может быть продуцирован увеличением количества макрофагов, которые инфильтрируют брюшную полость при эндометриозе. Однако было показано, что мезотелиальные клетки брюшины также синтезируют ИЛ-6 в ответ на ИЛ-1β и ФНО-α [86]. Эти последние два в основном продуцируются макрофагами, которые, предположительно, рекрутируются в брюшную полость, чтобы помочь очистить фрагменты эндометрия. Повышение уровня ИЛ-1β и ФНО-α будет индуцировать продукцию ИЛ-6 мезотелиальными клетками брюшины, что в дальнейшем будет способствовать локальному воспалению, наблюдаемому при эндометриозе. ИЛ-10 — известный противовоспалительный цитокин, способный ингибировать синтез воспалительных цитокинов IFN-γ, ИЛ-2, ИЛ-3, ФНО-α и GM-CSF [72]. Ho и коллеги обнаружили повышенные уровни ИЛ-10 в ПЖ женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами без эндометриоза [69]. Более недавнее исследование Suen и его коллег показало, что сывороточный уровень ИЛ-10 был выше у больных эндометриозом по сравнению как со здоровыми пациентами, так и с пациентами с другими гинекологическими заболеваниями [87]. Они также продемонстрировали, что в мышиной модели C57BL/6 хирургически индуцированного эндометриоза рост эндометриоидного поражения может быть стимулирован или уменьшен введением или истощением ИЛ-10 соответственно. Повышенная концентрация ИЛ-10 была вовлечена в снижение цитотоксичности NK-клеток, наблюдаемое при эндометриозе [21], и подтверждает предположение, что локальная цитокиновая дисрегуляция позволяет эндометриальным фрагментам имплантироваться в брюшную полость. ИЛ-8, также известный как CXCL8, является мощным нейтрофильным хемотаксическим фактором с провоспалительным и ангиогенным эффектами [88]. Исследования выявили более высокие уровни ИЛ-8 в ПЖ женщин с эндометриозом [82, 89], но не в сыворотке крови [82] или периферической крови [90]. Эти результаты указывают на локальную дисрегуляцию ИЛ-8 при эндометриозе. Другие авторы сообщают о значимой корреляции между уровнем ИЛ-8 и стадией заболевания [90, 91], причем более высокие уровни ИЛ-8 отмечаются на ранних стадиях эндометриоза по сравнению с более поздними стадиями [90, 91]. Акум и соавт. сообщили, что ИЛ-1 может индуцировать ИЛ-8 секреции в изолированных эпителиальных и стромальных эндометриоидных клетках и что Е2-стимуляция повышает отзывчивость эндометриоидных клеток к ИЛ-1 [92]. Учитывая, что эндометриоз является эстрогензависимым состоянием, опосредованная ИЛ-1 индукция ИЛ-8 может связывать локальную перепроизводность эстрогенов с рекрутированием нейтрофилов к месту имплантации очага поражения. Интересно, что мезотелиальные клетки, выделенные из ПЖ больных эндометриозом, как сообщается, продуцируют ИЛ-8 в ответ на стимуляцию ИЛ-1α и ФНО-α [89]. Кроме того, в исследовании Li и соавт. две линии эндотелиальных клеток человека стимулировали рекомбинантным человеческим ИЛ-8, что приводило к пролиферации эндотелиальных клеток и орга44
низации капилляров, ингибировало апоптоз, усиливало экспрессию антиапоптотических генов и повышало экспрессию ММП-2 и ММП-9 [93]. Эти данные указывают на решающее участие ИЛ-8 в формировании и поддержании эндометриотических поражений, вероятно, через активацию ангиогенных факторов, обычно высвобождающихся в ответ на повреждение. Моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1) является провоспалительным хемокином, участвующим в активации макрофагов, моноцитов и лимфоцитов [88]. MCP-1 был обнаружен в высоких концентрациях в ПЖ женщин с эндометриозом [82, 94] и, как сообщалось, увеличивается с тяжестью заболевания [94]. Хотя продукция MCP-1 в основном осуществляется перитонеальными макрофагами [95], она обнаружена в железистом эпителии и стромальных макрофагах эндометриотических поражений [96]. Arici и соавт. сообщили, что мезотелиальные клетки, выделенные из ПЖ женщин с эндометриозом, не только продуцируют MCP-1 в ответ на стимуляцию ИЛ-1α и ФНОα, но и конститутивно продуцируют цитокин. Они также обнаружили, что у здоровых женщин выработка MCP-1 коррелировала со стадией менструального цикла, где ПЖ здоровых женщин имела более высокие уровни MCP-1 во время пролиферативной фазы по сравнению с секреторной фазой. Эти результаты указывают на чувствительность MCP-1 к гормонам яичников. В более позднем исследовании та же группа продемонстрировала, что продукция и экспрессия MCP-1 в изолированных стромальных клетках эндометрия ингибируется Е2-дозозависимым образом [97]. Добавление прогестерона вызвало небольшое снижение, которое не отличалось существенно от лечения только Е2. Они также определили, что эндометриоидные поражения могут быть простимулированы для того, чтобы произвести МСР-1, ИЛ-1β, и что эта реакция усиливается Е2. Эти результаты не только показывают значительное участие MCP-1 в развитии эндометриоза, но и сложное взаимодействие между эндокринной и иммунной системами, демонстрируя решающую роль эстрогенов в усилении хемокининдуцированного рекрутирования иммунных медиаторов в очаги эндометриоидного поражения. Выводы Современные данные свидетельствуют о значительном участии иммунологических факторов в патогенезе эндометриоза, однако до сих пор неясно, является ли дисфункциональный иммунный ответ, наблюдаемый у женщин с эндометриозом, причиной развития эндометриоза. Аберрантное поведение иммунных клеток, наблюдаемое у женщин с эндометриозом, помогает имплантации и выживанию эндометриоидных поражений через регуляцию воспалительных путей, которые обычно разворачиваются в ответ на инфекцию или травму. Клетки эндометрия у женщин с эндометриозом, которые являются предшественниками эндометриотических поражений, способны использовать стимуляцию васкулогенеза и ангиогенеза, опосредованную воспалительной реакцией, которую они вызывают. В этом процессе как иммунные клетки, так и местная перитонеальная ткань управляют такими процессами с помощью цитокиновой сигнализации. Хотя роль цитокинов и хемокинов в выживаемости эндометриотического поражения четко определена, она остается недостаточно изученной. Отчасти это связано с тем, что эти модуляторы являются высокоплейотропными белЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
ками, которые также проявляют значительную избыточность в своих функциях. Из-за этого трудно окончательно определить, как они влияют на патогенез эндометриоза. Главный вопрос по-прежнему заключается в том, является ли дисрегуляция цитокинов одним из триггеров в развитии эндометриоза или она возникает после того, как эндометриоз развился через другие механизмы. Эти аберрантные иммунные реакции еще более усугубляются уникальной гормональной средой, в которой они развиваются. Однако очевидно, что для запуска этих аберрантных иммунных реакций задействованы дополнительные механизмы. Основываясь на доказательствах, указывающих на аберрантную модуляцию иммунных факторов, способствующих имплантации эндометриоидного поражения и выживаемости, существуют спорные мнения о том, следует ли классифицировать эндометриоз как воспалительное заболевание или аутоиммунное расстройство. Необходимы дополнительные исследования не только для достижения лучшего понимания этого состояния, но и для совершенствования наших современных подходов к его лечению. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ: конкурс 2018 г. «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами», название проекта «Современные клиникоморфологические и иммунобиологические аспекты генитального эндометриоза», номер проекта 18-15-00165. ■
12. Sasson I. E., Taylor H. S. Stem cells and the pathogenesis of endometriosis // Annals of the New York Academy of Sciences. 2008; 1127: 106–115. DOI: 10.1196/annals.1434.014. 13. Burney R. O., Giudice L. C. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis // Fertility and Sterility. 2012; 98 (3): 511–519. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.06.029. 14. Leyendecker G., Herbertz M., Kunz G., Mall G. Endometriosis results from the dislocation of basal endometrium // Human Reproduction. 2002; 17 (10): 2725–2736. DOI: 10.1093/humrep/17.10.2725. 15. Du H., Taylor H. S. Contribution of bone marrow-derived stem cells to endometrium and endometriosis // Stem Cells. 2007; 25 (8): 2082–2086. DOI: 10.1634/stemcells.2006-0828. 16. Wingfield M., Macpherson A., Healy D. L., Rogers P. A. W. Cell proliferation is increased in the endometrium of women with endometriosis // Fertility and Sterility. 1995; 64 (2): 340–346. 17. Bulun S. E., Cheng Y.-H., Yin P., et al. Progesterone resistance in endometriosis: link to failure to metabolize estradiol // Molecular and Cellular Endocrinology. 2006; 248 (1-2): 94–103. DOI: 10.1016/j.mce.2005.11.041. 18. Simpson J. L., Elias S., Malinak L. R., Buttram V. C., Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies // American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1980; 137 (3): 327–331. 19. Oosterlynck D. J., Cornillie F. J., Waer M., Vandeputte M., Koninckx P. R. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium // Fertility and Sterility. 1991; 56 (1): 45–51. 20. Nap A. W., Groothuis P. G., Demir A. Y., et al. Tissue integrity is essential for ectopic implantation of human endometrium in the chicken chorioallantoic membrane // Human Reproduction. 2003; 18 (1): 30–34.
Литература 1. Cramer D. W., Missmer S. A. The epidemiology of endometriosis //
DOI: 10.1093/humrep/deg033. 21. Somigliana E., Viganò P., Gaffuri B., et al. Modulation of NK cell lytic
Annals of the New York Academy of Sciences. 2002; 955:11–22, 34–36,
function by endometrial secretory factors: potential role in endometriosis //
396–406.
American Journal of Reproductive Immunology. 1996; 36 (5): 295–300.
2. Dunselman G. A. J., Vermeulen N., Becker C., et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis // Human Reproduction. 2014; 29 (3): 400–412. DOI: 10.1093/humrep/det457. 3. Keettel W. C., Stein R. J. The viability of the cast-off menstrual endometrium // American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1951; 61 (2): 440–442. 4. Sampson J. A. Peritoneal endometriosis due to the menstrual dissemination
DOI: 10.1111/j.1600-0897.1996.tb00179.x. 22. Gilabert-Estelles J., Estelles A., Gilabert J., Castello R., Espana F., Falco C. Expression of several components of the plasminogen activator and matrix metalloproteinase systems in endometriosis // Human Reproduction. 2003; 18: 1516–1522. 23. May K. E., Villar J., Kirtley S., Kennedy S. H., Becker C. M. Endometrial
of endometrial tissue into the peritoneal cavity // American Journal of Obstetrics
alterations in endometriosis: a systematic review of putative biomarkers //
& Gynecology. 1927; 14: 422–469.
Human Reproduction Update. 2011; 17 (5): 637–653.
5. Halme J., Hammond M. G., Hulka J. F., Raj S. G., Talbert L. M. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis // Obstetrics and Gynecology. 1984; 64 (2): 151–154. 6. Liu D. T. Y., Hitchcock A. Endometriosis: its association with retrograde menstruation, dysmenorrhoea and tubal pathology // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 1986; 93 (8): 859–862. DOI: 10.1111/j.1471-0528.1986.tb07995.x. 7. Barbieri R. L. Stenosis of the external cervical os: an association with endometriosis in women with chronic pelvic pain // Fertility and Sterility. 1998; 70 (3): 571–573. DOI: 10.1016/s0015-02829800189-7. 8. Sanfilippo J. S., Wakim N. G., Schikler K. N., Yussman M. A. Endometriosis
DOI: 10.1093/humupd/dmr013.dmr013. 24. Bruse C., Bergqvist A., Carlström K., Fianu-Jonasson A., Lecander I., Åstedt B. Fibrinolytic factors in endometriotic tissue, endometrium, peritoneal fluid, and plasma from women with endometriosis and in endometrium and peritoneal fluid from healthy women // Fertility and Sterility. 1998; 70 (5): 821–826. DOI: 10.1016/s0015-02829800285-4. 25. Bulun S. E. Endometriosis // The New England Journal of Medicine. 2009; 360: 268–279. 26. Sharpe-Timms K. L. Endometrial anomalies in women with endometriosis // Annals of the New York Academy of Sciences. 2001; 943: 131–147. 27. Noble L. S., Takayama K., Zeitoun K. M., et al. Prostaglandin E2 stimulates
in association with uterine anomaly // American Journal of Obstetrics &
aromatase expression in endometriosis-derived stromal cells //
Gynecology. 1986; 154 (1): 39–43. DOI: 10.1016/0002-93788690389-3.
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1997; 82 (2): 600–606.
9. D’Hooghe T. M., Bambra C. S., Suleman M. A., Dunselman G. A., Evers H. L., Koninckx P. R. Development of a model of retrograde menstruation in baboons (Papio anubis) // Fertility and Sterility. 1994; 62 (3): 635–638. 10. D’Hooghe T. M., Bambra C. S., Raeymaekers B. M., de Jonge I., Lauweryns J. M., Koninckx P. R. Intrapelvic injection of menstrual endometrium causes endometriosis in baboons (Papio cynocephalus and Papio anubis) // American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1995; 173 (1): 125–134. DOI: 10.1016/0002-93789590180-9. 11. Overto C., Davis C., McMillan L., Shaw R. W., Koh C. An Atlas of Endometriosis. 3rd. Informa Healthcare; 2007. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
DOI: 10.1210/jc.82.2.600. 28. Attar E., Bulun S. E. Aromatase and other steroidogenic genes in endometriosis: Translational aspects // Human Reproduction Update. 2006; 12 (1): 49–56. DOI: 10.1093/humupd/dmi034. 29. Vercellini P., Cortesi I., Crosignani P. G. Progestins for symptomatic endometriosis: a critical analysis of the evidence // Fertility and Sterility. 1997; 68 (3): 393–401. DOI: 10.1016/s0015-02829700193-3. 30. Surrey E. S. The role of progestins in treating the pain of endometriosis // Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2006; 13 (6): 528–534. DOI: 10.1016/j.jmig.2006.06.008.
45
Актуальная тема
31. Abushahin F., Goldman K. N., Barbieri E., Milad M., Rademaker A.,
49. Becker C. M., Beaudry P., Funakoshi T., et al. Circulating endothelial
Bulun S. E. Aromatase inhibition for refractory endometriosis-related
progenitor cells are up-regulated in a mouse model of endometriosis //
chronic pelvic pain // Fertility and Sterility. 2011; 96 (4): 939–942.
The American Journal of Pathology. 2011; 178 (4): 1782–1791.
DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.07.1136. 32. Li X., O’Malley B. W. Unfolding the action of progesterone receptors // The Journal of Biological Chemistry. 2003; 278 (41): 39261–39264. DOI: 10.1074/jbc.r300024200. 33. Attia G. R., Zeitoun K., Edwards D., Johns A., Carr B. R., Bulun S. E.
DOI: 10.1016/j.ajpath.2010.12.037. 50. Laschke M. W., Giebels C., Menger M. D. Vasculogenesis: a new piece of the endometriosis puzzle // Human Reproduction Update. 2011; 17 (5): 628–636. DOI: 10.1093/humupd/dmr023.dmr023. 51. Yamaguchi J.-I., Kusano K. F., Masuo O., et al. Stromal cell-derived
Progesterone receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis //
factor-1 effects on ex vivo expanded endothelial progenitor cell recruitment
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2000; 85 (8): 2897–2902.
for ischemic neovascularization // Circulation. 2003; 107 (9): 1322–1328.
DOI: 10.1210/jc.85.8.2897.
DOI: 10.1161/01.cir.0000055313.77510.22.
34. Cheng Y.-H., Imir A., Fenkci V., Yilmaz M. B., Bulun S. E. Stromal cells
52. Virani S., Edwards A. K., Thomas R., Childs T., Tayade C. Blocking
of endometriosis fail to produce paracrine factors that induce epithelial
of stromal cell-derived factor-1 reduces neoangiogenesis in human
17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 gene and its transcriptional
endometriosis lesions in a mouse model // American Journal of Reproductive
regulator Sp1: a mechanism for defective estradiol metabolism // American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2007; 196 (4): 391.e1–391.e8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.12.014. 35. Folkman J., Shing Y. Angiogenesis // Journal of Biological Chemistry. 1992; 267 (16): 10931–10934. 36. Risau W. Mechanisms of angiogenesis // Nature. 1997; 386 (6626): 671–674. DOI: 10.1038/386671a0. 37. Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors // Nature Reviews Cancer. 2002; 2 (10): 795–803. DOI: 10.1038/nrc909. 38. Nisolle M., Casanas-Roux F., Anaf V., Mine J.-M., Donnez J. Morphometric study of the stromal vascularization in peritoneal endometriosis // Fertility and Sterility. 1993; 59 (3): 681–684. 39. Shifren J. L., Tseng J. F., Zaloudek C. J., et al. Ovarian steroid regulation of vascular endothelial growth factor in the human endometrium: implications for angiogenesis during the menstrual cycle and in the pathogenesis of endometriosis // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1996; 81 (8): 3112–3118. DOI: 10.1210/jc.81.8.3112. 40. Hoeben A., Landuyt B., Highley M. S., Wildiers H., van Oosterom A. T., de Bruijn E. A. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis // Pharmacological Reviews. 2004; 56 (4): 549–580. DOI: 10.1124/pr.56.4.3. 41. Sharkey A. M., Day K., McPherson A., et al. Vascular endothelial growth factor expression in human endometrium is regulated by hypoxia // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2000; 85 (1): 402–409. DOI: 10.1210/jc.85.1.402. 42. McLaren J., Prentice A., Charnock-Jones D. S., Smith S. K. Vascular endothelial growth factor (VEGF) concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis // Human Reproduction. 1996; 11 (1): 220–223. DOI: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a019023. 43. Bourlev V., Volkov N., Pavlovitch S., Lets N., Larsson A., Olovsson M. The relationship between microvessel density, proliferative activity and expression of vascular endothelial growth factor-A and its receptors in eutopic endometrium and endometriotic lesions // Reproduction. 2006; 132 (3): 501–509. DOI: 10.1530/rep.1.01110. 44. Donnez J., Smoes P., Gillerot S., Casanas-Roux F., Nisolle M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis // Human Reproduction. 1998; 13 (6): 1686–1690. DOI: 10.1093/humrep/13.6.1686. 45. McLaren J., Prentice A., Charnock-Jones D. S., et al. Vascular endothelial growth factor is produced by peritoneal fluid macrophages in endometriosis and is regulated by ovarian steroids // The Journal of Clinical Investigation. 1996; 98 (2): 482–489. DOI: 10.1172/jci118815. 46. Ribatti D., Vacca A., Nico B., Roncali L., Dammacco F. Postnatal vasculogenesis // Mechanisms of Development. 2001; 100 (2): 157–163. DOI: 10.1016/S0925-4773 (00)00522-0. 48. Asahara T., Masuda H., Takahashi T., et al. Bone marrow origin of endothelial
46
Immunology. 2013; 70 (5): 386–397. DOI: 10.1111/aji.12134. 53. Taylor R. N., Lebovic D. I., Mueller M. D. Angiogenic factors in endometriosis // Annals of the New York Academy of Sciences. 2002; 955: 89-100, 118, 396–406. 54. Lin Y.-J., Lai M.-D., Lei H.-Y., Wing L.-Y. C. Neutrophils and macrophages promote angiogenesis in the early stage of endometriosis in a mouse model // Endocrinology. 2006; 147 (3): 1278–1286. DOI: 10.1210/en.2005-0790. 55. Fainaru O., Adini A., Benny O., et al. Dendritic cells support angiogenesis and promote lesion growth in a murine model of endometriosis // The FASEB Journal. 2008; 22 (2): 522–529. DOI: 10.1096/fj.07-9034com. 56. Stanic A. K., Kim M., Styer A. K., Rueda B. R. Dendritic cells attenuate the early establishment of endometriosis-like lesions in a murine model // Reproductive Sciences. 2014; 21: 1228–1236. 57. Chen G. Y., Nunez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage // Nature Reviews Immunology. 2010; 10: 826–837. 58. Beste M. T., Pfaffle-Doyle N., Prentice E. A., et al. Endometriosis: Molecular network analysis of endometriosis reveals a role for c-Jun-regulated macrophage activation // Science Translational Medicine. 2014; 6 (222) DOI: 10.1126/scitranslmed.3007988.222ra16 59. Koch A. E., Polverini P. J., Kunkel S. L., et al. Interleukin-8 as a macrophagederived mediator of angiogenesis // Science. 1992; 258 (5089): 1798–1801. DOI: 10.1126/science.1281554. 60. Bacci M., Capobianco A., Monno A., et al. Macrophages are alternatively activated in patients with endometriosis and required for growth and vascularization of lesions in a mouse model of disease // The American Journal of Pathology. 2009; 175 (2): 547–556. DOI: 10.2353/ajpath.2009.081011. 61. Kwak J.-Y., Park S.-W., Kim K.-H., Na Y.-J., Lee K.-S. Modulation of neutrophil apoptosis by plasma and peritoneal fluid from patients with advanced endometriosis // Human Reproduction. 2002; 17 (3): 595–600. DOI: 10.1093/humrep/17.3.595. 62. Banchereau J., Steinman R. M. Dendritic cells and the control of immunity // Nature. 1998; 392 (6673): 245–252. DOI: 10.1038/32588. 63. Schulke L., Berbic M., Manconi F., Tokushige N., Markham R., Fraser I. S. Dendritic cell populations in the eutopic and ectopic endometrium of women with endometriosis // Human Reproduction. 2009; 24 (7): 1695–1703. DOI: 10.1093/humrep/dep071. 64. Pencovich N., Luk J., Hantisteanu S., Hornstein M. D., Fainaru O. The development of endometriosis in a murine model is dependent on the presence of dendritic cells // Reproductive BioMedicine Online. 2014; 28 (4): 515–521. DOI: 10.1016/j.rbmo.2013.12.011 65. Ho H.-N., Chao K.-H., Chen H.-F., Wu M.-Y., Yang Y.-S., Lee T.-Y. Peritoneal natural killer cytotoxicity and CD25+CD3+ lymphocyte subpopulation are decreased in women with stage III-IV endometriosis // Human Reproduction. 1995; 10 (10): 2671–2675. 66. Kang Y. J., Jeung I. C., Park A., et al. An increased level of IL-6 suppresses
progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological
NK cell activity in peritoneal fluid of patients with endometriosis via
and pathological neovascularization // Circulation Research. 1999;
regulation of SHP-2 expression // Human Reproduction. 2014; 29: 2176–2189.
85 (3): 221–228. DOI: 10.1161/01.RES.85.3.221.
DOI: 10.1093/humrep/deu172. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
67. Antsiferova Y. S., Sotnikova N. Y., Posiseeva L. V., Shor A. L. Changes
83. Bergqvist A., Bruse C., Carlberg M., Carlström K. Interleukin 1β,
in the T-helper cytokine profile and in lymphocyte activation at the systemic
interleukin-6, and tumor necrosis factor-α in endometriotic tissue
and local levels in women with endometriosis // Fertility and Sterility. 2005;
and in endometrium // Fertility and Sterility. 2001; 75 (3): 489–495.
84 (6): 1705–1711. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2005.05.066. 68. Gorai I., Ishikawa M., Onose R., Hirahara F., Minaguchi H. Antiendometrial
DOI: 10.1016/S0015-0282 (00)01752-0. 84. Keenan J. A., Chen T. T., Chadwell N. L., Torry D. S., Caudle M. R.
autoantibodies are generated in patients with endometriosis //. American
Interferon-gamma (IFN-γ) and interleukin-6 (IL-6) in peritoneal fluid
Journal of Reproductive Immunology. 1993; 29 (2): 116–123.
and macrophage-conditioned media of women with endometriosis //
DOI: 10.1111/j.1600-0897.1993.tb00575.x.
The American Journal of Reproductive Immunology. 1994; 32 (3): 180–183.
69. Ho H.-N., Wu M.-Y., Chao K.-H., Chen C.-D., Chen S.-U., Yang Y.-S. Peritoneal interleukin-10 increases with decrease in activated CD4+ T lymphocytes
DOI: 10.1111/j.1600-0897.1994.tb01111.x. 85. Mahnke J. L., Yusoff Dawood M., Huang J.-C. Vascular endothelial
in women with endometriosis // Human Reproduction. 1997; 12 (11): 2528–2533.
growth factor and interleukin-6 in peritoneal fluid of women
DOI: 10.1093/humrep/12.11.2528.
with endometriosis // Fertility and Sterility. 2000; 73 (1): 166–170.
70. Szyllo K., Tchorzewski H., Banasik M., Glowacka E., Lewkowicz P., Kamer-Bartosinska A. The involvement of T lymphocytes in the pathogenesis of endometriotic tissues overgrowth in women with endometriosis // Mediators of Inflammation. 2003; 12 (3): 131–138. DOI: 10.1080/0962935031000134842. 71. Hever A., Roth R. B., Hevezi P., et al. Human endometriosis is associated with plasma cells and overexpression of B lymphocyte stimulator // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007; 104 (30): 12451–12456. DOI: 10.1073/pnas.0703451104. 72. Cameron M. J., Kelvin D. J. Cytokines and chemokines — their receptors
DOI: 10.1016/s0015-02829900466-5. 86. Topley N., Jorres A., Luttmann W., et al. Human peritoneal mesothelial cells synthesize interleukin-6: induction by IL-1β and TNFα // Kidney International. 1993; 43 (1): 226–233. DOI: 10.1038/ki.1993.36. 87. Suen J. L., Chang Y., Chiu P. R., et al. Serum level of IL-10 is increased in patients with endometriosis, and IL-10 promotes the growth of lesions in a murine model // The American Journal of Pathology. 2014; 184 (2): 464–471. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.10.023. 88. Mukaida N., Harada A., Matsushima K. Interleukin-8 (IL-8) and monocyte chemotactic and activating factor (MCAF/MCP-1), chemokines
and their genes: an overview // Advances in Experimental Medicine
essentially involved in inflammatory and immune reactions // Cytokine
and Biology. 2003; 520: 8–32. DOI: 10.1007/978-1-4615-0171-82.
and Growth Factor Reviews. 1998; 9 (1): 9–23.
73. Na Y.-J., Jin J.-O., Lee M.-S., Song M.-G., Lee K.-S., Kwak J.-Y. Peritoneal fluid from endometriosis patients switches differentiation of monocytes
DOI: 10.1016/S1359-6101 (97)00022-1. 89. Arici A., Tazuke S. I., Attar E., Kliman H. J., Olive D. L. Interleukin-8
from dendritic cells to macrophages // Journal of Reproductive
concentration in peritoneal fluid of patients with endometriosis
Immunology. 2008; 77 (1): 63–74. DOI: 10.1016/j.jri.2007.03.013.
and modulation of interleukin-8 expression in human mesothelial cells //
74. Kondera-Anasz Z., Sikora J., Mielczarek-Palacz A., Jońca M. Concentrations of interleukin (IL)-1α, IL-1 soluble receptor type II (IL-1 sRII) and IL-1 receptor antagonist (IL-1 Ra) in the peritoneal fluid and serum
Molecular Human Reproduction. 1996; 2 (1): 40–45. DOI: 10.1093/molehr/2.1.40. 90. Rafet Gazvani M., Christmas S., Quenby S., Kirwan J., Johnson P. M.,
of infertile women with endometriosis //. European Journal of Obstetrics &
Kingsland C. R. Peritoneal fluid concentrations of interleukin-8 in women
Gynecology & Reproductive Biology. 2005; 123 (2): 198–203.
with endometriosis: relationship to stage of disease // Human Reproduction.
DOI: 10.1016/j.ejogrb.2005.04.019. 75. Sikora J., Mielczarek-Palacz A., Kondera-Anasz Z. Imbalance in cytokines
1998; 13 (7): 1957–1961. DOI: 10.1093/humrep/13.7.1957. 91. Ryan I. P., Tseng J. F., Schriock E. D., Khorram O., Landers D. V.,
from interleukin-1 family—role in pathogenesis of endometriosis //
Taylor R. N. Interleukin-8 concentrations are elevated in peritoneal
The American Journal of Reproductive Immunology. 2012; 68 (2): 138–145.
fluid of women with endometriosis // Fertility and Sterility. 1995;
DOI: 10.1111/j.1600-0897.2012.01147.x. 76. Cheong Y. C., Shelton J. B., Laird S. M., et al. IL-1, IL-6 and TNF-α
63 (4): 929–932. 92. Akoum A., Lawson C., McColl S., Villeneuve M. Ectopic endometrial cells
concentrations in the peritoneal fluid of women with pelvic adhesions //
express high concentrations of interleukin (IL)-8 in vivo regardless of the
Human Reproduction. 2002; 17 (1): 69–75.
menstrual cycle phase and respond to oestradiol by up-regulating IL-1-induced
77. Kharfi A., Boucher A., Akoum A. Abnormal interleukin-1 receptor type II gene expression in the endometrium of women with endometriosis // Biology of Reproduction. 2002; 66 (2): 401–406. DOI: 10.1095/biolreprod66.2.401. 78. Harada T., Yoshioka H., Yoshida S., et al. Increased interleukin-6 levels in peritoneal fluid of infertile patients with active endometriosis // American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1997; 176 (3): 593–597. DOI: 10.1016/s0002-93789770553-2. 79. Pizzo A., Salmeri F. M., Ardita F. V., Sofo V., Tripepi M., Marsico S. Behaviour of cytokine levels in serum and peritoneal fluid of women with endometriosis // Gynecologic and Obstetric Investigation. 2002; 54 (2): 82–87. DOI: 10.1159/000067717. 80. Wu M. H., Lu C. W., Chuang P. C., Tsai S. J. Prostaglandin E2: the master
IL-8 expression in vitro // Molecular Human Reproduction. 2001; 7 (9): 859– 866. DOI: 10.1093/molehr/7.9.859. 93. Li A., Dubey S., Varney M. L., Dave B. J., Singh R. K. IL-8 directly enhanced endothelial cell survival, proliferation, and matrix metalloproteinases production and regulated angiogenesis // Journal of Immunology. 2003; 170 (6): 3369–3376. DOI: 10.4049/jimmunol.170.6.3369. 94. Arici A., Tazuke S. I., Oral E., Olive D. L., Attar E. Monocyte chemotactic protein-1 concentration in peritoneal fluid of women with endometriosis and its modulation of expression in mesothelial cells // Fertility and Sterility. 1997; 67 (6): 1065–1072. DOI: 10.1016/S0015-0282 (97)81440-9. 95. Akoum A., Kong J., Metz C., Beaumont M.-C. Spontaneous and stimulated secretion of monocyte chemotactic protein-1 and macrophage migration
of endometriosis? // Experimental Biology and Medicine (Maywood). 2010;
inhibitory factor by peritoneal macrophages in women with and without
235 (6): 668–677. DOI: 10.1258/ebm.2010.009321.
endometriosis // Fertility and Sterility. 2002; 77 (5): 989–994.
81. Wu M.-H., Sun H. S., Lin C.-C. et al. Distinct mechanisms regulate cyclooxygenase-1 and -2 in peritoneal macrophages of women with and without endometriosis // Molecular Human Reproduction. 2002; 8 (12): 1103–1110. DOI: 10.1093/molehr/8.12.1103. 82. Kalu E., Sumar N., Giannopoulos T., et al. Cytokine profiles in serum
DOI: 10.1016/S0015-0282 (02)03082-0. 96. Yih S., Katabuchi H., Araki M., et al. Expression of monocyte chemoattractant protein-1 in peritoneal endometriotic cells // Virchows Archiv. 2001; 438 (1): 70–77. DOI: 10.1007/s004280000263. 97. Arici A., Senturk L. M., Seli E., Bahtiyar M. O., Kim G. Regulation of monocyte
and peritoneal fluid from infertile women with and without endometriosis //
chemotactic protein-1 expression in human endometrial stromal cells by
Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2007; 33 (4): 490–495.
estrogen and progesterone // Biology of Reproduction. 1999; 61 (1): 85–90.
DOI: 10.1111/j.1447-0756.2007.00569.x.
DOI: 10.1095/biolreprod61.1.85.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
47
Актуальная тема
Паранеопластический синдром — прогностическая значимость В. Ю. Павлова1, кандидат медицинских наук С. В. Соколов А. В. Гайдай ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, Кемерово Резюме. В статье представлены возможные особенности клинического течения паранеопластического синдрома, а также его сходства с другими заболеваниями, что при современной диагностической доступности позволит выявить опухоль задолго до ее клинического проявления. Ключевые слова: онкология, отдаленный эффект, клинический дебют, иммунная система, антионконевральные антитела, диагностический поиск.
Paraneoplasticsyndrome – prognostic significance V. Yu. Pavlova, S. V. Sokolov, A. V. Gaidai Abstract. The article presents the possible features of the clinical course of paraneoplastic syndrome and its similarity to other diseases, which, considering modern diagnostic accessibility, will reveal the tumor long before its clinical manifestation. Keywords: oncology, long-term effect, clinical debut, immune system, anti-neural antibodies, diagnostic search.
П
овышенный интерес к сфере онкологии обусловлен быстрым ростом уровня заболеваемости и поздней диагностикой, которая, к сожалению, приводит к высоким показателям летальности. В 2017 г. в России впервые диагностировано 617 177 злокачественных новообразований. В сравнении с 2016 г. прирост составил 3,0%. В общей структуре смертности от злокачественных новообразований летальность в 2017 г. составила 15,9% (290,7 тысячи больных) [4]. В структуре онкологической заболеваемости в России основной локализацией злокачественных новообразований как у мужского, так и у женского пола является: мочевой пузырь — 2,8%; поджелудочная железа — 3,0%; почки — 4,0%; лимфатическая и кроветворная ткань — 4,7%; прямая кишка, анус, ректосигмоидное соединение — 4,9%; желудок — 6,0%; ободочная кишка — 6,8%; трахея, бронхи, легкие — 10,1%; кожа — 12,6% [4]. Паранеопластический синдром в современной медицине представляет одну из наиболее актуальных проблем в связи со своей прогностической значимостью. Особенностью этого патологического процесса является тот факт, что данный синдром входит в обширный круг различных групп заболеваний, может проявляться многообразной клинической неспецифической картиной и имеет разного рода патогенетические механизмы. Проявления данного синдрома длительное время могут уводить от постановки правильного диагноза. Под паранеопластическим синдромом следует понимать клинические проявления отдаленного эффекта опухолевого процесса, что в свою очередь является результатом химических, биологических, иммунологических и гормональных повреждений опухолью [5]. 1
Контактная информация: vera.4447.kem@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.47.23.008 48
Паранеопластический синдром входит в группу определенных синдромов, детерминированных особенностью воздействия опухолевых клеток на различные органы и системы организма, включая иммунитет и метаболические процессы. Развивающиеся патологические процессы проявляются разнообразными симптомами, не связанными с самой злокачественной опухолью, в месте ее локализации и очагах метастазирования [2]. По этим причинам на протяжении длительного времени больные со злокачественными опухолями проходят обследование и лечение у врачей различных специальностей, не подозревая о коварности и драматичности течения паранеопластического синдрома [3]. По современным опубликованным литературным данным, паранеопластический синдром чаще развивается в среднем и пожилом возрасте. Паранеопластические синдромы, по разным данным авторов, диагностируются у 60% больных злокачественными опухолями [1]. Данный синдром регистрируется в 10–18,5% случаев при раке толстой кишки, мелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы и яичников, злокачественных лимфомах [5]. Важным в диагностическом поиске является тот факт, что паранеопластический синдром может формироваться вместе с развитием опухоли и, что более значимо, задолго до ее клинического дебюта. После проведения необходимого объема лечения злокачественной опухоли паранеопластический синдром может купироваться и вновь появиться при возможных рецидивах опухоли [1]. Исходя из патогенеза, паранеопластический синдром может быть представлен разнообразными механизмами: • противоопухолевый ответ формируется с возникновением иммунных и аутоиммунных комплексов; • при физиологической работе систем организма происходит истощение запасов энергии и веществ; ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
• фактор роста, фактор некроза опухоли, цитокины и др. синтезируются самой опухолью [2]. Возникновение паранеопластического синдрома зачастую является перерождением стероидов опухолевыми клетками в биологически активные формы [2]. Распространение опухоли или исход метастатического поражения могут быть диагностированы как паранеопластический синдром. Например, если рассматривать лихорадку или анорексию, паранеопластический синдром, по мнению большого круга специалистов, возникает приблизительно у 50% всех онкологических больных [2]. Довольно часто возникновение и симптоматика паранеопластического синдрома при различных видах опухолевых заболеваний указывают на их нозологическую специфичность [2]. Например, редко встречающаяся разновидность паранеопластического синдрома — неспецифический аортоартериит, развивается при раке ободочной кишки [5]. По мнению многих авторов, основная роль в патогенезе паранеопластического синдрома отводится процессам в иммунной системе. Основу иммунного механизма представляет ответная реакция на выработку опухолью биологически активных веществ с развитием иммунных и аутоиммунных комплексов. Особую роль занимает формирование патологических активных эктопических рецепторов в ткани опухоли, при этом действие физиологических гормонов блокируется [5]. В большинстве случаев при B-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях (болезни Кастлемена, макроглобулинемии Вальденстрема, тимоме, веретеноклеточном раке) развивается тяжелый патологический процесс — паранеопластическая пузырчатка. У пациентов наблюдается лихенизация кожных покровов, стоматит. При этом выявляются антитела к лектину, антигену буллезной пузырчатки I, десмосомальным элементам [2]. Синдром Шегрена также может быть отнесен к паранеопластическому синдрому, в случае выявления моноклональных антител 17–109. Наличие синдрома Шегрена может провоцировать развитие лимфом различной локализации. Синдром Шегрена может развиться на фоне овсяноклеточного рака легких, рака шейки матки, бронхолегочной карциномы [5]. Лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина) — злокачественная опухоль лимфоидной ткани, отличительной чертой которой является наличие в ее субстрате гигантских многоядерных клеток Рида–Штернберга. По данным исследований S. Shams’ili et al., лимфома Ходжкина была диагностирована у 16% больных с паранеопластической мозжечковой дегенерацией [9, 10]. Одним из классических проявлений паранеопластического синдрома является гипертрофическая остеоартропатия, характерная при опухолях легочной ткани [5]. В 1995 г. Д. Познер первым описал паранеопластический неврологический синдром, возникающий у больных со злокачественными опухолями и являющийся составной частью поражения центральной и периферической нервной системы, поражения скелетных мышц [6, 10]. В большинстве случаев у пациентов до развития клинических проявлений опухолевого процесса при обращении к неврологу могут быть выявлены неврологические расстройства [8]. Паранеопластический неврологический синдром наиболее часто проявляется: лимбическим энцефалитом, паранеопластическим энцефаломиелитом, подострой мозжечковой дегенерацией, миастеническим синдромом Ламберта–Итона, синдромом опсоклонус-миоклонус, паранеопластической ретинопатией [8]. Колоссальным достижением нейрорадиологии является открытие и применение в клинической практике антионЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
коневральных антител. Хорошо стала известна тесная связь паранеопластического лимбического энцефалита с аутоантителами против антигенов нейронов [8]. При лимбическом энцефалите, энцефаломиелите, мозжечковой дегенерации, синдроме опсоклонус-миоклонус идет поражение на уровне мозга, черепно-мозговых нервов, сетчатки. Уровнем поражения при миастеническом синдроме Ламберта–Итона будут нервно-мышечные синапсы [7]. Паранеопластический лимбический энцефалит ассоциирован с анти-Ма2-антителами (или анти-Та-антителами) при тестикулярном раке и с анти-Нu-антителами при мелкоклеточном раке легкого [8]. При выявлении в сыворотке крови или ликворе у больных со злокачественными опухолями анти-Hu-антител клиническая симптоматика может сопровождаться эпилептическими припадками, нарушением краткосрочной памяти, расстройством психики по типу синдрома Вернике– Корсакова. Обнаружение анти-Ма2-антител в сыворотке крови или ликворе представляет клинику панических атак, обсессивно-компульсивных расстройств, нарушения краткосрочной памяти, стволовой симптоматики, диэнцефального синдрома, повышения дневной сонливости [8]. При первичном выявлении в сыворотке крови или ликворе у больных со злокачественными опухолями анти-Ма2- (или анти-Та-) и анти-Hu-антител следует провести магнитнорезонансную томографию (МРТ) головного мозга с тонкими Т2-взвешенными изображениями, так как на МРТ головного мозга в более чем 57% случаев определяется паранеопластический лимбический энцефалит, даже при отсутствии клинических проявлений, таких как полифагия, повышенная сонливость в дневное время, катаплексия, нарколепсия, гипокинезия, надъядерный паралич взора (в большинстве случаев вовлечены вертикальные движения глаз) [8]. Тимома является одним из часто встречающихся опухолевых образований средостения. Факторы, которые влияют на развитие тимом, изучены недостаточно. Существует теория воздействия вируса Эпштейна–Барр на развитие данного заболевания. У больных с тимомой, по данным исследований, которые проводились в США и Швеции, возрастал риск развития саркомы мягких тканей, неходжкинской лимфомы, рака простаты [10]. Синдром эктопической продукции адренокортикотропного гормона был впервые описан Д. Брауном в 1928 г. Следствием синдрома является организация адренокортикотропного гормона опухолевой тканью, что в свою очередь способствует развитию гиперкортицизма. В клиническую симптоматику гиперкортицизма входят лунообразное лицо, ожирение туловища, стрии на груди и животе, внутренней поверхности бедер, гиперсутизм, аменорея, депрессия, слабость. Дифференциальную диагностику гиперкортицизма (с обязательным включением в диагностический ряд злокачественной опухоли) следует проводить между болезнью Кушинга, повышенной секрецией кортиколиберина и заболеванием надпочечников [2]. Синдром Пархона (синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона) у большого круга пациентов сопровождает мелкоклеточный рак легкого и в наименьшем количестве опухоли головы, шеи. Значительное понижение осмолярности плазмы при синдроме Пархона является результатом гипонатриемии при продолжающейся секреции антидиуретического гормона. Клиническими проявлениями при синдроме Пархона являются гипонатриемия и водная интоксикация. По мере развития клинической симптоматики у больных развивается поражение центральной нервной 49
Актуальная тема
системы токсического характера, возникает спутанное сознание, развивается бред, появляются судороги, кома; возможен летальный исход. Приведенные клинические проявления необходимо учитывать у всех онкологических больных [2]. Опухоли неостровковых клеток являются частой причиной паранеопластического синдрома с гипогликемией. Причиной могут быть мезенхимные опухоли (мезотелиомы, саркомы) любой локализации. Патогенезом паранеопластического синдрома с гипогликемией может быть повышенная пролиферация рецепторов к инсулину, образование ингибиторов синтеза глюкозы печенью, повышенный метаболизм глюкозы [2]. Паранеопластический синдром при поражении клубочковой системы почек в большинстве случаев проявляется нефритическим синдромом (протеинурия, отеки, макрогематурия, артериальная гипертензия) или нефротическим синдромом (гипопротеинемия, отеки). Возможно бессимптомное течение, изменения возникают только в анализах мочи (латентный гломерулонефрит). К сожалению, паранеопластический синдром при поражении почек довольно часто диагностируется вместе с опухолевой патологией. При своевременном и правильно подобранном лечении опухоли нефротический синдром может быть полностью купирован. При критическом уровне потери белка обязательным является контроль за возможным развитием тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), тромбозов почечных вен [2]. При опухолевом процессе почки довольно часто поражаются метастатически или инфильтрируются. Инфильтративный характер поражения почек возникает зачастую при гемобластозах, особенно острых. Для лимфогранулематоза характерной особенностью является билатеральное поражение ткани почек [2]. Паранеопластический синдром, который сочетает в себе анорексию и кахексию, на сегодняшний день часто сопровождает большую часть опухолевых заболеваний любой локализации. Патогенетически кахексия развивается вследствие повышенной секреции фактора некроза опухоли α, интерферона-γ, ИЛ-6, ИЛ-1, трансформирующего фактора роста β. Клинические проявления паранеопластического синдрома обусловлены преобладанием вышеописанных факторов над противокахектическими факторами — ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13. Секреция в ткани опухоли веществ, которые приводят к изменению восприятия вкуса пищи и запаха, является причиной понижения чувства насыщения и удовольствия от принятой пищи. На сегодняшний день нет эффективных методов лечения, чтобы полностью купировать данные проявления [2]. Паранеопластические дерматозы составляют комплекс симптомов и заболеваний поражения кожи, развивающихся под воздействием злокачественных образований внутренних органов. Наибольшее клиническое значение среди паранеопластического кожного синдрома имеют акрокератоз Базекса, черный акантоз, паранеопластический пемфигус [1]. Акрокератоз Базекса чаще на несколько лет предшествует опухолевому процессу или возникает совместно с клинической симптоматикой злокачественного процесса [1]. Паранеопластический черный акантоз возникает уже в периоде метастазирования, что является неблагоприятными прогностическими данными. По данным различных исследований, после появления первых кожных изменений около 50% больных погибают в течение 9 месяцев, 75% больных — в течение 1,5 лет, 90% больных — в период до 2 лет [1]. Дифференциальную диагностику паранеопластического черного акантоза проводят с псевдоакантозом, который появляется при избыточной массе тела, и с доброкачествен50
ным черным акантозом, возникающим после рождения, в детстве или в период полового созревания [1]. Паранеопластический пемфигус появляется в любом периоде возникновения опухоли. После удаления опухоли дерматоз регрессирует и заново возникает при метастазировании [1]. Довольно часто паранеопластический синдром проявляется тромботическими осложнениями, такими как мигрирующий тромбофлебит, тромботической микроангиопатией, тромбоэмболией легочной артерии, небактериальным тромбоэндокардитом, парадоксальными кровотечениями [3]. Возможно паранеопластическое поражение сосудов по типу васкулита. Патогенез паранеопластического васкулита изучен недостаточно. Многие авторы являются сторонниками аутоиммунного механизма с образованием иммунных комплексов в сосудистой стенке разного калибра и дальнейшим формированием воспаления, некроза. Неиммунный механизм, по мнению других авторов, трактуется воспалением в сосудистой стенке и воздействием на эндотелий субстанций и медиаторов, продуцируемых опухолью [9, 10]. Время возникновения первой клинической симптоматики коагулопатии и верификации опухоли составляет в среднем от 2 до 5 лет [3]. Диагностика определенных видов паранеопластического синдрома дает возможность онкологу сориентироваться в наиболее правильном диагностическом поиске опухолевого процесса. На современном этапе с привлечением высоких технологий диагностики основательно доказано, что опухоль будет выявлена в 80% случаев [9]. В большинстве случаев паранеопластический синдром и клинически сходные заболевания имеют множество особенностей. Все это может способствовать определению и характеристике группы пациентов для тщательного и прицельного поиска онкологической патологии [4]. Сегодня злокачественные опухоли поражают различные органы. Многообразие онкологических патологий и обусловленная ими высокая летальность представляют серьезную задачу для проведения ранней диагностики. Современная диагностика паранеопластического синдрома позволит вы явить опухоль на стадии доклинических проявлений. ■ Литература 1. Болотная Л. А., Сербина И. М. Паранеопластические дерматозы // Международный медицинский журнал,. 2008. № 3. С. 86–90. 2. Геворков А. Р., Дарьялова С. Л. Паранеопластические синдромы // Клиническая геронтология. 2009. № 2. С. 34–49. 3. Евтушенко С. К., Марусиченко Е. А., Кузнецова Е. А. Рецидивирующие тромбозы магистральных и периферических сосудов как проявление паранеопластического синдрома в практике невролога // ДонНМУ. 2017. № 2. С. 13. 4. Каприна А. Д., Старинский В. В., Петровой Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 250 с. 5. Фурсова Л. А., Лихачева Е. М. Паранеопластические спинальные синдромы (научный обзор и личное наблюдение) // Международный неврологический журнал. 2017. № 4 (90). С. 69–76. 6. Шнайдер Н. А., Дыхно Ю. А., Ежикова В. В. Структура и частота встречаемости паранеопластического неврологического синдрома при онкопатологии органов грудной клетки // Сибирский онкологический журнал. 2012. № 1 (49). С. 63–70. 7. Шнайдер Н. А., Дыхно Ю. А., Ежикова В. В. Клиническая гетерогенность паранеопластического неврологического синдрома // Сибирский онкологический журнал, 2011. № 3 (45). С. 83–90. 8. Шнайдер Н. А., Дмитренко Д. В., Дыхно Ю. А., Ежикова В. В. Паранеопластический лимбический энцефалит в практике невролога и онколога // Российский онкологический журнал, 2013. № 1. С. 49–56. 9. Dalmau J., Rosenfeld M. R. Paraneoplastic syndromes of the CNS // Lancet Neurol. 2008. Vol. 7 (4). P. 327–340. 10. Engels E. A. Epidemiology ofthymoma and associated malignancies // J. Thorac. Oncol. 2010. Vol. 5 (10). P. 260–265. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в рамках минимизации гепатотоксичного потенциала эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori Д. Н. Андреев1, кандидат медицинских наук И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН Д. Т. Дичева, кандидат медицинских наук Л. Г. Бектемирова ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, Москва Резюме. В статье представлены результаты исследования, целью которого явилась оценка эффективности применения урсодезоксихолевой кислоты в рамках минимизации гепатотоксичного действия антибактериальных препаратов, входящих в состав классической тройной схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикация, эрадикационная терапия, амоксициллин, кларитромицин, урсодезоксихолевая кислота, гепатотоксичность.
Efficiency of ursodeoxycholic acid in the frameworks of minimization of hepatotoxic potential of eradication therapy of Helicobacter pylori infection D. N. Andreev, I. V. Mayev, D. T. Dicheva, L. G. Bektemirova Abstract. The article presents results of the study whose objective was efficiency assessment for application of ursodeoxycholic acid in the frameworks of minimization of hepatotoxic action of antibacterial drugs included in the composition of classical triple scheme of eradication therapy of Helicobacter pylori infection. Keywords: Helicobacter pylori, eradication, eradication therapy, ursodeoxycholic acid, amoxicillin, clarithromycin, hepatotoxicity.
Н
а сегодняшний день эрадикационная терапия (ЭТ) инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) рассматривается как основная тактика, позволяющая добиться разрешения воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка и профилактики развития предраковых состояний (атрофический гастрит, кишечная метаплазия), ассоциированных с инфицированием данным микроорганизмом [1, 2]. Учитывая этот факт, в последних национальных и зарубежных рекомендациях по диагностике и лечению инфекции H. pylori у взрослых постулируется, что ЭТ должна назначаться всем инфицированным пациентам [3–5]. Данный тренд актуализирует комплексное изучение безопасности ЭТ, один из важных аспектов которой — потенциальная гепатотоксичность антибактериальных препаратов, входящих в состав схем лечения [6]. Антибактериальные препараты в настоящий момент рассматриваются как довольно распространенная причина Контактная информация: dna-mit8@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.78.94.009 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
лекарственно-индуцированных поражений печени (ЛИПП) [7, 8]. Показана четкая корреляция последних с высокими дозами, длительностью лечения, а также полипрагмазией (в том числе и количеством антибиотиков в схеме терапии) [9, 10]. В рамках ЭТ эти вопросы особенно актуальны, так как все регламентированные консенсусными документами схемы состоят минимум из двух антибактериальных препаратов [4, 5, 11]. Более того, в настоящий момент мы наблюдаем реализацию тренда на пролонгацию стандартных курсов ЭТ с 10 до 14 дней, что также рекомендовано как национальным, так и зарубежными профессиональными медицинскими сообществами [12]. Классическая тройная ЭТ, состоящая из ингибитора протонной помпы (ИПП), амоксициллина и кларитромицина, на текущий момент остается одной из самых назначаемых схем как в мире, так и в России [11, 13]. Вместе с тем достоверных статистических данных, позволяющих объективизировать частоту клинически релевантных ЛИПП на фоне применения этого протокола ЭТ, не получено [6]. В крупных исследованиях типа «случай-контроль», проведенных в Европе, была продемонстрирована тенденция к увеличению риска тяжелых ЛИПП при применении как 51
Актуальная тема
амоксициллина (отношение шансов (ОШ) 1,69, 95% ДИ 0,72–3,98), так и кларитромицина (ОШ 6,1, 95% ДИ 0,8–45,9) [14, 15]. Однако в рутинной практике в большинстве случаев гепатотоксичное действие этих препаратов проявляется субклиническим транзиторным повышением уровня печеночных трансаминаз [16, 17]. В настоящее время нет объективных данных об эффективности применения препаратов гепатопротекторного действия в рамках минимизации токсичного действия ЭТ в отношении печени. Вместе с тем известно, что пенициллины и макролиды реализуют свой гепатотоксичный потенциал преимущественно через холестатический механизм [17, 18]. В частности, недавнее экспериментальное исследование показало, что в основе гепатотоксичного действия кларитромицина лежит индукция митохондриальной дисфункции, а также ингибирование транспортеров желчных кислот [18]. Учитывая этот факт, представляется целесообразным изучение эффективности урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в рамках снижения гепатотоксичного потенциала классической тройной схемы ЭТ. Целью данного исследования было оценить эффективность УДХК в рамках минимизации гепатотоксичного действия классической тройной схемы ЭТ. Материалы и методы исследования Согласно протоколу, в проспективное сравнительное исследование с рандомизацией в параллельные группы было включено 45 H. pylori-инфицированных пациентов. Критерии включения: амбулаторные пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 75 лет; подтверждение инфицированности H. pylori валидированными методами; подписанное информированное согласие. Критерии исключения/невключения: беременные или кормящие женщины; заранее известные аллергические реакции на компоненты
ЭТ; прием в течение 4 недель до включения в исследование ИПП/антибактериальных средств/препаратов висмута; наличие сопутствующей патологии печени; наличие выраженных соматических или психических расстройств; сочетанный прием гепатотоксичных препаратов; неявка на контрольный визит. В процессе рандомизации пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от назначаемой терапии: • группа I (n = 23): классическая тройная схема ЭТ (эзомепразол – 20 мг × 2 раза в сутки, амоксициллин – 1000 мг × 2 раза в сутки, кларитромицин – 500 мг × 2 раза в сутки) в течение 14 дней; • группа II (n = 22): классическая тройная схема ЭТ (эзомепразол – 20 мг × 2 раза в сутки, амоксициллин – 1000 мг × 2 раза в сутки, кларитромицин – 500 мг × 2 раза в сутки) в течение 14 дней + УДХК (Урсофальк) 13–15 мг/кг в 2–3 приема в течение 28 дней. Верификация инфицированности H. pylori проводилась с помощью быстрого уреазного теста биоптата или С13 -уреазного дыхательного теста. Контроль эффективности ЭТ выполнялся при помощи дыхательного теста не ранее чем через 4 недели после завершения курса ЭТ. У всех пациентов трижды (до лечения, на 14-е и на 28-е сутки) брали биохимический анализ крови для изучения уровней печеночно-специфических ферментов как маркеров гепатотоксичности. Оценивались показатели цитолитического и холестатического синдрома с определением уровней сывороточных печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), общего билирубина (ОБ). Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения MedCalc 14.8.1 (Бельгия) в среде Microsoft Windows 10 (США). Количественные данные представлены в виде медианы и 95% ДИ. Различия между группами считались достоверными при р < 0,05.
H. pylori-инфицированные пациенты (n = 45)
ITT
PP
Группа I (n = 23)
Группа II (n = 23)
эзомепразол 20 мг × 2 раза в сутки, амоксициллин 1000 мг × 2 раза в сутки, кларитромицин 500 мг × 2 раза в сутки (14 дней)
эзомепразол 20 мг × 2 раза в сутки, амоксициллин 1000 мг × 2 раза в сутки, кларитромицин 500 мг × 2 раза в сутки (14 дней) + УДХК (Урсофальк) 13–15 мг/кг в 2–3 приема (28 дней)
Группа I (n = 19)
Группа II (n = 18)
Рис. 1. Дизайн исследования с финальной разбивкой на популяции ITT и PP 52
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Результаты и их обсуждение Согласно протоколу из 45 пациентов (популяция «intention-to-treat», ITT) финальную выборку составили 37 больных (популяция «per-protocol», PP). В процессе исследования 8 пациентов были исключены в связи с неявкой на контрольное обследование (рис. 1). Таким образом, группа I представлена 19 пациентами (11 мужчин, 8 женщин, средний возраст – 42,0 [95% ДИ 33,0–56,6] года), а группа II – 18 больными (9 мужчин, 9 женщин, средний возраст – 39,5 [95% ДИ 27,9–52,2] лет). Обе группы достоверно не различались по полу (p = 0,6432) и возрасту (p = 0,4294). Эффективность ЭТ в выборке PP, а также частота побочных явлений в обеих группах достоверно не отличались. При оценке динамики биохимических маркеров до и после проведения ЭТ была отмечена тенденция к увеличению оцениваемых печеночноспецифичных показателей в обеих группах к окончанию ЭТ, однако более выраженная у пациентов, получавших классическую тройную терапию, по сравнению с группой, дополнительно принимавшей УДХК (рис. 2–6). Несмотря на данную негативную тенденцию, стоит отметить, что медианы анализируемых лабораторных показателей оставались в пределах референсного интервала в обеих группах в течение всего периода наблюдения (до лечения, на 14-е сутки, на 28-е сутки). Достоверные различия между группами в динамике регресса маркеров холестатического синдрома были достигнуты на 21-е сутки. Так, уровень ГГТП в группе I был статистически выше (75,0 [95% ДИ 67,34–86,36] Ед/л), чем в группе II (65,5 [95% ДИ 55,98–73,60] Ед/л, p = 0,0449), аналогично уровень ЩФ в группе I был значимо выше (118,0 [95% ДИ 111,78–124,09] Ед/л), чем в группе II (110,5 [95% ДИ 105,00–113,80] Ед/л, p = 0,0056). При этом достоверные различия по показателю ЩФ отмечались между группами уже к концу ЭТ (120,0 [95% ДИ 118,12–129,21] против 112,0 [95% ДИ 103,39–119,60] Ед/л, p = 0,0101). Таким образом, согласно результатам настоящего исследования, применение УДХК (Урсофальк) оправдано для минимизации гепатотоксичности антибактериальных препаратов, входящих в состав схем ЭТ. Эффективность препарата в данном случае особенно наглядно иллюстрируется регрессом маркеров холестатического поражения печени. Основным механизмом действия УДХК является способность замещать эндогенные токсичные гидрофобные желчные кислоты на нетоксичные гидрофильные [19, 20]. Это особенно актуально при ЛИПП, когда на фоне внутрипеченочного холестаза сохранение токсичных фракций желчных кислот индуцирует поражение клеток с развитием гепатита. Стоит отметить, что ранее эффективность УДХК в рамках профилактики и лечения ЛИПП была продемонстрирована на популяциях пациентов, принимавших противотуберкулезные антибактериальные препараты, метотрексат, а также статины [21–24]. В настоящем исследовании в качестве препарата УДХК нами был использован Урсофальк, который является референтным препаратом урсодезоксихолевой кислоты в Евросоюзе и в Российской Федерации. Такой статус препарата базируется на качестве субстанции, обширной доказательной базе, а также скорости достижения максимального эффекта в оптимальные сроки. Эффективность Урсофалька в сравнении с другими препаратами УДХК, представленными в Российской Федерации, была ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
53
Актуальная тема
продемонстрирована на популяциях пациентов с первичным билиарным холангитом, а также билиарным сладжем [25, 26]. В дальнейшем для увеличения статистической мощности исследования планируется подключение дополнительных клинических центров в рамках единого протокола исследования, что позволит расширить выборку пациентов и повысить репрезентативность результатов. Заключение Таким образом, наличие выявленного гепатотоксичного влияния препаратов ЭТ у части пациентов не повлияло на продолжительность курса лечения. Однако для исключения более значимых ЛИПП рекомендовано проводить мониторинг биохимических показателей в процессе ЭТ. Использование УДХК параллельно курсу ЭТ с последующей пролонгацией способствует снижению гепатотоксичного потенциала антибактериальных препаратов и регрессу маркеров холестатического синдрома. Q
54
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Литература 1. Sugano K., Tack J., Kuipers E. J., Graham D. Y., El-Omar E. M., Miura S.,
13. Маев И. В., Андреев Д. Н., Самсонов А. А., Велиев А. М. Современные схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori:
Haruma K., Asaka M., Uemura N., Malfertheiner P. Faculty members
стратегия дифференцированного применения, эффективность
of Kyoto Global Consensus Conference. Kyoto global consensus report
и безопасность // Экспериментальная и клиническая гастро-
on Helicobacter pylori gastritis // Gut. 2015; 64 (9): 1353–1367.
энтерология. 2017; 4 (140): 103–110.
DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309252. 2. Lee Y. C., Chen T. H., Chiu H. M., Shun C. T., Chiang H., Liu T. Y., Wu M. S., Lin J. T. The benefit of mass eradication of Helicobacter pylori infection: a community-based study of gastric cancer prevention // Gut. 2013; 62: 676–682. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302240. 3. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л., Шептулин А. А., Трухманов А. С., Баранская Е. К., Абдулхаков Р. А., Алексеева О. П., Алексеенко С. А., Дехнич Н. Н., Козлов Р. С., Кляритская И. Л., Корочанская Н. В., Курилович С. А., Осипенко М. Ф., Симаненков В. И., Ткачев А. В., Хлынов И. Б., Цуканов В. В. Клинические рекомендации Российской
14. De Abajo F. J., Montero D., Madurga M., García Rodríguez L. A. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study // Br J Clin Pharmacol. 2004; 58 (1): 71–80. 15. Donati M., Motola D., Leone R., Moretti U., Stoppa G. et al. Liver Injury due to Amoxicillin vs. Amoxicillin/Clavulanate: A Subgroup Analysis of a Drug-Induced Liver Injury Case-Control Study in Italy // J Hepatol Gastroint Dis. 2017; 3: 143. DOI: 10.4172/2475-3181.1000143. 16. Westphal J. F., Vetter D., Brogard J. M. Hepatic side-effects of antibiotics // J Antimicrob Chemother. 1994; 33 (3): 387-401. 17. Leitner J. M., Graninger W., Thalhammer F. Hepatotoxicity of antibacterials:
гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению
Pathomechanisms and clinical // Infection. 2010; 38 (1): 3-11.
инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Российский журнал
DOI: 10.1007/s15010-009-9179-z.
гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018; 28 (1): 55–70. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70. 4. Malfertheiner P., Megraud F., O‘Morain C. A., Gisbert J. P., Kuipers E. J.,
18. Woodhead J. L., Yang K., Oldach D., MacLauchlin C., Fernandes P., Watkins P. B., Siler S. Q., Howell B. A. Analyzing the Mechanisms Behind Macrolide Antibiotic-Induced Liver Injury Using Quantitative Systems Toxicology
Axon A. T., Bazzoli F., Gasbarrini A., Atherton J., Graham D. Y., Hunt R.,
Modeling // Pharm Res. 2019; 36 (3): 48. DOI: 10.1007/s11095-019-2582-y.
Moayyedi P., Rokkas T., Rugge M., Selgrad M., Suerbaum S., Sugano K.,
19. Paumgartner G., Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease:
El-Omar E. M. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report // Gut. 2017; 66 (1): 6–30. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312288. 5. Chey W. D., Leontiadis G. I., Howden C. W., Moss S. F. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection // Am J Gastroenterol. 2017; 112 (2): 212–239. DOI: 10.1038/ajg.2016.563. 6. Андреев Д. Н., Маев И. В., Самсонов А. А., Лобанова Е. Г., Парцваниа-
mechanisms of action and therapeutic use revisited // Hepatology. 2002; 36 (3): 525–531. 20. Ishizaki K., Imada T., Tsurufuji M. Hepatoprotective bile acid ‚ursodeoxycholic acid (UDCA)‘ Property and difference as bile acids // Hepatol Res. 2005; 33 (2): 174–177. 21. Uraz S., Tahan V., Aygun C., Eren F., Unluguzel G., Yuksel M., Senturk O., Avsar E., Haklar G., Celikel C., Hulagu S., Tozun N. Role of ursodeoxycholic
Виноградова Е. В. Безопасность эрадикационной терапии инфекции
acid in prevention of methotrexate-induced liver toxicity // Dig Dis Sci. 2008;
Helicobacter pylori: систематизация литературных данных //
53 (4): 1071–1077.
Фарматека. 2017; 13: 71–79. 7. Kullak-Ublick G. A., Andrade R. J., Merz M., End P., Benesic A., Gerbes A. L., Aithal G. P. Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment // Gut. 2017; 66 (6): 1154–1164. 8. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury // J Hepatol. 2019; 70 (6): 1222–1261. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.014. 9. Andrade R. J., Camargo R., Lucena M. I., González-Grande R. Causality assessment in drug-induced hepatotoxicity // Expert Opin Drug Saf. 2004; 3 (4): 329–344. 10. Andrade R. J., Tulkens P. M. Hepatic safety of antibiotics used in primary care // J Antimicrob Chemother. 2011; 66 (7): 1431–1446. 11. Goderska K., Agudo Pena S., Alarcon T. Helicobacter pylori treatment: antibiotics or probiotics // Appl Microbiol Biotechnol. 2018; 102 (1): 1–7. 12. Bjorkman D. J., Steenblik M. Best Practice Recommendations for Diagnosis and Management of Helicobacter pylori-Synthesizing the Guidelines // Curr Treat Options Gastroenterol. 2017; 15 (4): 648–659. DOI: 10.1007/s11938-017-0157-8.
22. Lang S., Rostig S., Schiffl H. Ursodeoxycholic acid (UDCA) reverses hepatotoxicity of multidrug treatment of mycobacterial infections // European Respiratory Journal. 2018; 52: Suppl. 62, PA524. 23. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Дроздова Л. Ю., Лерман О. В., Невзорова В. А., Резник И. И. и др. Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность лечения статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей (исследование РАКУРС) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014; (10) 2: 147–152. 24. Yi-Shin Huang. The Therapeutic Efficacy of Ursodeoxycholic Acid (UDCA) in Drug-Induced Liver Injury: Results of a Randomized Controlled Trial. https://www.gastrojournal.org/article/S00165085(10)63727-4/pdf. 25. Хлынов И. Б., Чикунова М. В. Первичный билиарный цирроз: критерии диагностики и собственный опыт терапии // Врач. 2015; 1: 44–46. 26. Хлынов И. Б., Акименко Р. И., Гурикова И. А., Лосева М. Э., Марченко О.Г. Билиарный сладж: опыт терапии в реальной клинической практике // Лечащий Врач. 2019; 4: 80–83.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
55
Актуальная тема
Превентивный подход к предупреждению и ранней диагностике болезней системы кровообращения на закрытом нефтехимическом технологическом объекте Н. В. Семенова1, кандидат медицинских наук П. И. Охотникова М. М. Федорин ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск Резюме. В статье описаны результаты исследования здоровья рабочих нефтехимического производства и средовых факторов, влияющих на состояние сердечно-сосудистой системы. В ходе проведенного анализа выявлена высокая распространенность факторов риска, таких как курение (31,3%), регулярный стресс (42,8% женщин и 28,6% мужчин), гиподинамия (20,8%), отсутствие адекватного питания (44,2%). Подавляющее большинство работников (79,2%) оценивает свой уровень внимания к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний как недостаточный. Полученные данные обуславливают необходимость разработки и внедрения новой программы профилактических мероприятий на нефтехимических производствах. Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, факторы риска, здоровье работающего, нефтехимическая промышленность, меры профилактики.
Preventive approach to prevention and early diagnosis of circulatory diseases at a closed petrochemical process facility N. V. Semenova, P. I. Okhotnikovа, M. M. Fedorin Abstract. The article describes the results of the study of the health of petrochemical workers and environmental factors affecting the state of the cardiovascular system. The analysis revealed a high prevalence of risk factors such as smoking (31.3%), regular stress (42.8% women and 28.6% men), hypodynamics (20.8%), lack of adequate nutrition (44.2%). The vast majority of workers (79.2%) estimate their level of attention to cardiovascular disease prevention as insufficient. The obtained data make it necessary to develop a new program of preventive measures at petrochemical plants in the implementation.. Keywords: cardiovascular diseases, risk factors, health of the worker, petrochemical industry, preventive measures.
В
середине ХХ века в России и других развитых странах мира инфекционные заболевания утратили ведущее положение в качестве главной опасности для здоровья и жизни человека. Лидирующие места заняли неинфекционные патологии, среди которых преобладают болезни сердечно-сосудистой системы (ССС), онкологические поражения и внешние причины смерти, которые были вызваны преднамеренными или случайными воздействиями извне [1]. Согласно сведениям из Единого государственного реестра записей актов гражданского состояния, за 2018 г. в России 1
Контактная информация: natali1980-07-21@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.89.13.010 56
произошло около 1 млн (841 915) смертей от болезней системы кровообращения, причем более 80% (82,8%) из них были связаны с ишемической болезнью сердца (ИБС) и цереброваскулярными болезнями [3]. Обращаясь к данным, предоставленным Федеральной службой государственной статистики по заболеваемости населения по основным классам болезней, в 2017 г. зарегистрировано на 1,2% больше больных с диагнозом болезни системы кровообращения, установленным впервые в жизни, по сравнению с 2016 г. На работников современных нефтехимических производств воздействует комплекс факторов рабочей среды и трудового процесса (химический фактор, шум, тяжесть и напряженность трудового процесса, неблагоприятный микроклимат) [4]. Данные особенности профессиональной ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
деятельности работников нефтехимических производств обуславливают высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Опираясь на исследование, проведенное в 2012 г., болезни системы кровообращения занимают одно из 5 первых ранговых мест в структуре заболеваемости сотрудников данного завода (12,3%). Более того, при исследовании сердечно-сосудистой системы с помощью ЭКГ изменения были выявлены у 93% рабочих нефтехимического предприятия [5]. Учитывая тот факт, что основными работниками нефтехимических производств являются мужчины, важно, что у 62% мужчин инфаркт миокарда (ИМ) и внезапная смерть являются первым проявлением заболевания [1, 2]. Кроме того, нефтехимическая отрасль является одной из опорных для страны, что повышает актуальность имеющейся проблемы. Целью данного исследования было изучить особенности формирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), распространенность факторов риска и их развития у сотрудников нефтехимического производства для формулировки и внедрения превентивных мероприятий для предотвращения возникновения ССЗ, внезапных смертей на производстве. Задачи исследования 1. Определить и описать состояние общей заболеваемости ССЗ среди сотрудников нефтехимического производства. 2. Изучить и обосновать распространенность основных факторов риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. 3. Определить распространенность факторов риска развития ССЗ у сотрудников закрытого нефтехимического технологического объекта. 4. Определить превентивные мероприятия для предотвращения возникновения ССЗ, внезапных смертей на нефтехимическом производстве. Материал и методы исследования Объектом исследования являлись рабочие крупного закрытого нефтехимического производства на территории региона. В исследовании приняли участие 77 человек (из них 21 женщина и 56 мужчин). Возраст исследуемых рабочих: 18–29 лет – 24,7%; 29–39 лет — 61,0% рабочих; 39–49 лет – 10,4% , 49 до 59 лет – 3,9%. Предметом исследования явилось здоровье работающего на нефтехимическом производстве и средовые факторы, влияющие на возникновение болезней ССС. В ходе исследования был применен социологический метод на основе индивидуально разработанной валидизированной анкеты, состоящей из 27 вопросов. Вопросы были посвящены распространенности ранних симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, факторов, влияющих на их возникновение. Анализ данных осуществлялся при помощи пакета программ Statistica 10, включающих непараметрические методы оценки значимости различий: анализ динамических рядов, корреляционный анализ с использованием коэффициента ранговой корреляции Кендалла (τ Кендалла), факторный анализ с помощью метода «лица Чернова». ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Результаты и обсуждение Избыточная масса тела является одним из основных модифицируемых факторов риска (ФР) ССЗ, тесно ассоциируемых с метаболическим синдромом. Основываясь на полученных антропометрических показателях, было выявлено, что среди женщин нормальный вес (индекс массы тела (ИМТ) от 19,0 до 24,0 кг/м²) имеют 48% женщин, недостаточный вес (ИМТ менее 19,0 кг/м²) — 9%, незначительный избыток веса (ИМТ 24,0–30,0) — 38,0% и ожирение было установлено у 5% (ИМТ 40,57 кг/м²). Среди мужчин распределение было следующим: нормальный вес (ИМТ от 20,0 до 25,0 кг/м²) – 27%, недостаточный вес (ИМТ менее 20,0 кг/м²) — 2%, небольшой избыток веса (ИМТ 25,0–30,0 кг/м²) — 59,0% и ожирение — 12% (ИМТ более 30,0 кг/м²). Анализируя наследственную предрасположенность к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, было выявлено, что 45,5% респондентов не указывали на наличие повышенного артериального давления, инфаркта миокарда, инсульта, аритмии, болей за грудиной или случаев внезапной сердечной смерти ни у одного из ближайших родственников. При этом у почти 4% опрошенных данные заболевания имеются или имелись у трех и более родственников. Оставшиеся 50,6% также отмечают отягощенную наследственность по заболеваниям сердечно-сосудистой системы у одного или двух родственников. Развитие сердечно-сосудистых заболеваний напрямую связано с наличием вредных привычек, и, несмотря на снижение популярности табакокурения, процент курящих людей остается высоким. Во время проведения исследования было выявлено 31,3% активно курящих сотрудников, из которых 10,4% выкуривают пачку или более сигарет в день. Реалиями настоящего времени является тот факт, что распространенность курения среди женщин повышается, так, 38,1% женщин-сотрудников являются курящими. Среди мужчин этот показатель составляет 28,6%. Алкоголь усиливает действие других ФР, в частности повышает артериальное давление (АД) и увеличивает ИМТ. 13% анкетируемых указали, что не употребляют алкогольные напитки. 61% указывают на редкое употребление спиртного (не более 2 раз в месяц). Стрессовые ситуации влияют на заболеваемость патологиями ССС как непосредственно, путем выброса катехоламинов и воспалительных медиаторов, повреждающих сосудистую стенку, так и опосредованно, являясь препятствием к изменению образа жизни. 32,5% респондентов отмечали, что стресс — это обыденное или частое состояние для них. Женщины были более подвержены стрессу — 42,8% против 28,6%. Вариант ответа «Нет, я никогда не испытываю стрессовых состояний» был выбран лишь 12,5% сотрудников, среди которых не оказалось ни одной женщины. В группу основных модифицируемых ФР развития ССЗ также входит низкая физическая активность и нарушение принципов здорового питания. Лишь 7,8% респондентов оценили свой стиль питания как «регулярно и правильно», при этом данная группа сотрудников поддерживает адекватную физическую активность от 1 до 5 раз в неделю. 44,2% сотрудников не следят за характером своего питания, из которых 20,8% не уделяют времени физическим нагрузкам. По результатам многочисленных исследований сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) является установленным ФР 57
Актуальная тема
Таблица Результаты корреляционного анализа факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у работающих на закрытом нефтехимическом производстве Коэффициент корреляции Кендалла
Направление связи
Сила связи
Стресс/возраст
0,301325
Прямая
Средняя
Стресс/головокружение
0,308033
Прямая
Средняя
Стресс/приступы сильного сердцебиения
0,437358
Прямая
Средняя
Усталость/заболевания ССС у родственников
0,329630
Прямая
Средняя
Усталость/давящие, сжимающие боли за грудиной
0,349020
Прямая
Средняя
Усталость/одышка
0,536610
Прямая
Средняя
Усталость/приступы сильного сердцебиения
0,313722
Прямая
Средняя
Необходимость в контроле ССС/одышка
0,374347
Прямая
Средняя
Необходимость в контроле ССС/приступы сильного сердцебиения
0,374347
Прямая
Средняя
Необходимость в контроле ССС/усталость
0,332478
Прямая
Средняя
Удовлетворенность состоянием Вашего здоровья на данный момент/стресс
–0,369907
Обратная
Средняя
Удовлетворенность состоянием Вашего здоровья на данный момент/усталость
–0,492300
Обратная
Средняя
Удовлетворенность состоянием Вашего здоровья на данный момент/отеки на ногах
–0,303468
Обратная
Средняя
Удовлетворенность состоянием Вашего здоровья на данный момент/одышка
–0,356382
Обратная
Средняя
Удовлетворенность состоянием Вашего здоровья на данный момент/приступы сильного сердцебиения
–0,387842
Обратная
Средняя
Удовлетворенность состоянием Вашего здоровья на данный момент/необходимость в контроле ССС
–0,345624
Обратная
Средняя
Критерий
развития ССЗ, более того, ССЗ являются основной причиной высокой смертности лиц с СД. Диагноз СД 2 типа был установлен у одного мужчины в возрастной группе 39–49 лет. Что касается остальных ФР, данный респондент имеет отягощенную наследственность (ССЗ у двух родственников), частые стрессовые ситуации, бесконтрольное питание и низкую физическую активность. Снижение уровней холестерина и АД напрямую влияет на снижения смертности от ССЗ. Была выявлена низкая осведомленность сотрудников об осевых показателях своего здоровья. Уровень холестерина крови был известен лишь для 28,6% респондентов, из которых 7,8% имеют уровень более 5 ммоль/л. Была выявлена большая заинтересованность показателями своего АД, но лишь у половины сотрудников данный показатель находится в пределах 120/80 мм рт. ст. Среди основных симптомов ССЗ были выделены давящие, сжимающие боли за грудиной, отеки на ногах, головокружения, одышка, приступы сильного сердцебиения.
58
Исходя из полученных данных наличие симптомов, достоверно указывающих на высокую вероятность наличия ССЗ, не всегда приводит пациента в медицинское учреждение, а в некоторых случаях пациенты указывают на симптомы лишь при акцентированном рассмотрении, не учитывая данные сигналы тревоги при оценке своего общего состояния. Большой процент анкетируемых (79,2%) оценивает свой уровень внимания к профилактике возникновения и утяжеления сердечно-сосудистых заболеваний как недостаточный или вовсе нулевой. При этом более половины респондентов (55,9%) считают себя отлично информированными о рисках возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у работников нефтехимических производств. Основная масса сотрудников (76,6%) осознает необходимость в более тщательном контроле состояния сердечно-сосудистой системы и снижении рисков возникновения соответствующих заболеваний.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
а
б
в
г
Примечание: а) зависимость «стресс/возраст/головокружение/приступы сердцебиения»; б) зависимость «усталость/одышка/давящие сжимающие боли за грудиной/приступы сильного сердцебиения/заболевания ССС у родственников» (наибольшее влияние, поэтому такая асимметрия в сравнении с нормой); в) зависимость «необходимость в контроле показателей ССС/одышка/приступы сильного сердцебиения/усталость»; г) зависимость «удовлетворенность здоровьем/стресс/усталость/отеки на ногах/одышка/приступы сильного сердцебиения/необходимость в контроле показателей ССС» (в силу обратной зависимости показателей выбран другой цвет и наблюдается значительная асимметрия черт лица).
Рис. Результаты факторного анализа факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у работающих с помощью метода «лица Чернова» (левая половина лица – показатель нормы у респондента, правая – показатель влияния удовлетворенности здоровьем и частоты стресса, возникновения стресса, отеков, одышки, приступов сильного сердцебиения, необходимости в контроле показателей ССС)
При изучении формы распределения с помощью критериев согласия (критерий Колмогорова–Смирнова, критерий Лиллиефорса, критерий Шапиро–Уилка) были выявлены значимые различия между нашим распределением и нормальным, следовательно, для соответствующих переменных были применены непараметрические тесты. Был проведен корреляционный анализ с использованием коэффициента ранговой корреляции Кендалла и выявлена достоверная взаимосвязь между стрессом и усталостью и симптомами нарушения работы сердца. Прямая связь средней силы была выявлена между симптомами болезни системы кровообращения и необходимостью в контроле состояния сердечно-сосудистой системы. Наличие симптомов болезни достоверно влияет на удовлетворенность состоянием здоровья анкетируемых. Выявлена обратная связь средней силы. Более подробная характеристика групп исследования приведена в таблице. Представленные корреляции значимы на уровне p < 0,05. Для визуального представления полученных в ходе исследования данных был использован многофакторный анализ с помощью метода «лица Чернова». Результаты представлены на рис. Выводы 1. Специфичность профессиональной деятельности, в особенности повышенная стрессовая нагрузка и систематичная усталость работников, а также другие факторы риска формирования патологии системы кровообращения обуславливают высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у работников закрытого нефтехимического технологического производства. 2. Высокая осведомленность анкетируемых о рисках возникновения ССЗ у работников нефтехимических про-
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
изводств не повышает уровень внимания к профилактике возникновения и утяжеления ССЗ и не приводит потенциальных пациентов с уже имеющимися симптомами в медицинские учреждения. 3. Необходимо повышение информированности работающих о функционировании собственной сердечнососудистой системы и сохранности компенсаторных механизмов организма, в том числе в процессе трудовой физической нагрузки, а также проведение профилактических мероприятий, особенно у лиц трудоспособного возраста. ■
Литература 1. Национальные рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов по кардиоваскулярной профилактике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011, № 10 (6), прил. 2. 64 с. 2. Оганов Р. Г., Герасименко Н. Ф., Погосова Г.В. и др. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: пути развития // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. С. 5–7. 3. Валеева Э. Т., Каримова Л. К., Бакиров А. Б, Маврина Л. Н. Условия труда и особенности формирования профессиональных заболеваний у работников нефтехимических производств // Здравоохранение Российской Федерации. 2013, № 5. С. 23–26. 4. Аскарова З. Ф., Аскаров Р. А., Кильдебекова Р. Н., Курбангалеева Р. Ш., Чурмантаева С. Х., Чуенкова Г. А. Анализ заболеваемости работников нефтеперерабатывающей промышленности // Общественное здоровье и организация здравоохранения. 2012, № 6, т. 7, с. 5–6. 5. Вишневский. А. Г., Андреев Е. М., Тимонин С. А. Смертность от болезней системы кровообращения и продолжительность жизни в России // Демографическое обозрение. 2016. т. 3, вып. 1, с. 6–34.
59
Актуальная тема
Листериоз как одна из причин неблагоприятных исходов у пациентов с иммуносупрессивными состояниями Я. М. Еремушкина*, 1, кандидат медицинских наук Т. К. Кускова*, кандидат медицинских наук Т. Ю. Смирнова** * ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, Москва ** ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ, Москва Резюме. В последние годы регистрируются вспышки листериоза по всему миру с сохранением высокой летальности, особенно у пациентов с иммуносупрессивными состояниями. Есть необходимость в постоянной эпидемической и клинической настороженности по поводу данной патологии. Учитывая высокий уровень летальности и разнообразие клинических форм листериоза, необходима адекватная оценка эпидемиологических, анамнестических данных, а также использование расширенного спектра лабораторных подтверждений диагноза. Рекомендации ВОЗ по профилактике листериоза схожи с рекомендациями по профилактике других болезней пищевого происхождения. Ключевые слова: листериоз, иммуносупрессия, клинический пример, летальность, дифференциальный диагноз.
Listeriosis as one of the reasons of adverse outcomes in patients with immunosuppressive conditions Ya. M. Eremushkina, T. K. Kuskova, T. Yu. Smirnova Abstract. Over the years, outbreaks of listeriosis around the world have been recorded with a high mortality rate, especially in patients with immunosuppressive conditions. There is a need for constant epidemic and clinical alertness about this pathology. Given the high mortality rate and the variety of clinical forms of listeriosis, an adequate assessment of the epidemiological and medical history data, as well as the use of extended range of laboratory confirmations of the diagnosis, are required. WHO recommendations for the prevention of listeriosis are similar to those for the prevention of other foodborne diseases. Keywords: listeriosis, immunosuppression, clinical example, mortality, differential diagnosis.
Л
истериоз не входит в число наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Однако уровень летальности при этой заболевании оправдывает состояние постоянной эпидемической и клинической настороженности. В последние годы регистрируются вспышки листериоза в разных регионах мира. Начиная с 2015 г., выявляется высокая летальность (18,75%) от числа заболевших в этих странах [1, 2]. В октябре 2018 г. Федеральное управление общественного здравоохранения Швейцарии сообщало о случаях заболевания листериозом. В результате этой вспышки погибло 2 человека [1]. В 2017– 2018 гг. крупная вспышка листериоза, в которой пострадало более 970 человек, была зарегистрирована в ЮАР. В марте 2018 г. министерство здравоохранения ЮАР официально подтвердило, что причиной вспышки являются готовые мясные продукты [1]. Одна из последних значимых вспы-
1
Контактная информация: janetta_e@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.48.47.011 60
шек отмечалась в 2019 г. в Испании. За период с 7 июля по 13 сентября в связи с данной вспышкой было зарегистрировано в общей сложности 222 подтвержденных случая в пяти автономных сообществах Испании: Андалусии (214), Арагоне (4), Эстремадуре (2), Кастилия-и-Леоне (1) и Мадриде (1). Пятьдесят семь процентов заболевших составляли женщины, из которых 38 женщин беременны; возраст 24% пациентов (24 мужчин и 25 женщин) составлял 65 лет и старше. Среди пожилых пациентов зарегистрировано три случая смерти, у шести женщин произошел выкидыш [1]. Европейский центр профилактики и контроля заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) и Европейское агентство по безопасности продуктов питания (European Food Safety Authority, EFSA) в совместном бюллетене от 22 марта 2018 г. о причинах вспышек листериоза (начиная с 2015 г. и до настоящего времени) в ряде стран Европы (Австрия, Великобритания, Дания, Финляндия и Швеция) заявили, что проведенный анализ свидетельствует о том, что возбудитель листериоза содержался в замороженных продуктах. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
В 2018 г. в Российской Федерации отмечен рост заболеваемости листериозом на 44,4%. Генерализованная форма листериоза (листериозный менингоэнцефалит, менингит, листериозный сепсис) зарегистрирована у 22 пациентов в возрасте 41—96 лет на фоне онкологических, хронических соматических заболеваний и других иммунодефицитных состояниях. Летальность составила 52,4%. В Российской Федерации благодаря системно проводимым санитарно-профилактическим мероприятиям заболеваемость листериозом в течение последних лет находится на уровне единичных случаев (менее 0,05 на 100 тысяч населения), что в 15 раз ниже аналогичных показателей Евросоюза, однако летальность сохраняется высокой [3, 4]. Одним из тяжелых клинических проявлений листериоза является поражение центральной нервной системы (ЦНС). Поражение проявляется менингитом, энцефалитом или менингоэнцефалитом [4, 5]. За последние 10 лет в ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ с листериозными менингитами, менингоэнцефалитами находилось более 40 пациентов, в последние 6 месяцев были выявлены 2 случая болезни. Особенно актуальна проблема листериоза у лиц с иммуносупрессивными состояниями, в том числе у пациентов старческого возраста. Был проведен анализ клинического случая летального исхода 96-летней пациентки, находившейся на лечении в ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ с 15.03.18 г. по 17.03.2018 г. с клиническим диагнозом: «Листериозный менингоэнцефалит». Больная Г., 96 лет, доставлена бригадой скорой медицинской помощи (СМП) с диагнозом: «Бактериальный менингит» 15.03.18 г. в ИКБ № 2. Из анамнеза известно, что с 07.03.18 г. температура тела поднималась до 39,0 °C, 4 раза отмечался жидкий стул. Пациентка принимала жаропонижающие препараты без особого эффекта. Врачом поликлиники был назначен цефтриаксон в дозе 2 г в сутки внутримышечно (в/м). В последующие дни состояние пациентки не улучшалось, последние двое суток перестала вступать в контакт, есть и пить. Дочь вызвала бригаду СМП, и пациентка была доставлена в ИКБ № 2 в отделение реанимации и интенсивной терапии. В анамнезе ишемическая болезнь сердца (ИБС), постоянная форма мерцания предсердий, цереброваскулярная болезнь, 2 года назад перенесла острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Неоднократно возникали гидротораксы, вследствие прогрессирующей сердечной недостаточности. 10 лет назад было протезирование шейки левого бедра. При поступлении в ОРИТ состояние больной крайне тяжелое. Кома по шкале комы Глазго 9 баллов. Зрачки равные средние, фотореакция сохранена, вялая, менингеальные знаки положительные, очаговой симптоматики не выявлено. Не лихорадила. Кожный покров бледный, акроцианоз. Пониженного питания. Дыхание самостоятельное, ЧДД 34–38 в мин, аускультативно дыхание проводится во все отделы, там же отмечались крепитирующие хрипы с обеих сторон. Сатурация кислородом артериальной крови (SpО2) 95% (на фоне инсуфляции увлажненного О2). Тоны сердца приглушены, аритмичны. ЧСС 100– 140 уд. в мин. АД 140/70 мм рт. ст. Центральное венозное давление отрицательное. Живот мягкий, не вздут, на пальпацию не реагирует. Перистальтика вялая. Симптомов раздражения брюшины нет. Олигоурия. Больной выполнена люмбальная пункция, произведен забор материала для лабораторных исследований. В анализе ликвора ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПЕРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
был выявлен нейтрофильный плеоцитоз до 1194 клеток в 1 мкл, из них нейтрофилы составляли 91%. Отмечалось значительное повышение белка до 4,3 г/л, снижение глюкозы до 0,3 ммоль/л, лактат 13,3 ммоль/л, что позволило диагностировать гнойный менингит неуточненной этиологии. Пациентке назначена антибактериальная, инфузионно-корригирующая, противоотечная терапия. При повторной люмбальной пункции от 17.03.18 г. отмечалось снижение цитоза почти в 2 раза, тем не менее количество белка увеличилось до 6,6 г/л. Состояние больной оставалось крайне тяжелым с отрицательной динамикой, несмотря на проводимую терапию, 17.03.18 г. больная скончалась. При аутопсии были выявлены признаки менингоэнцефалита, этиология которого была уточнена позже. При исследовании ликвора с помощью полимеразной цепной реакции выявлена ДНК Listeria monocytogenes. Это дало основание уточнить природу менингоэнцефалита. По заключению патологоанатомического вскрытия смерть пациентки Г., 96 лет, наступила от листериозного менингоэнцефалита, при развитии отека головного мозга в финале, что и явилось непосредственной причиной смерти. Приводим клинический пример другого случая летального исхода у пациентки с листериозом с иммуносупрессивным преморбидным фоном. Пациентка С., 56 лет, поступила в ИКБ № 2 11.06.19 г. переводом из ГКБ № 4, где находилась с 29.05.19 г. по 11.06.19 г. в реанимационном отделении с диагнозом: «Листериозный менингоэнцефалит, тяжелое течение. Осложнение: отек головного мозга. Двусторонняя полисегментарная пневмония. Фоновое заболевание: дерматомиозит, хроническое течение с поражением кожи, мускулатуры конечностей. Полиостеоартроз. Сопутствующий: ИБС, постинфарктный кардиосклероз. Гипертоническая болезнь 3-й стадии, 3-й степени, риск 4. Последствия ОНМК от 2011, 2013 гг. Состояние после субтотальной резекции щитовидной железы. Нормоцитарная анемия средней степени тяжести». Из анамнеза известно, что диагноз «дерматомиозит» установлен в 1997 г. Пациентка в последние несколько лет принимала преднизолон 6 мг/сут. С 29.05.19 г. находилась на стационарном лечении ГКБ № 4 по поводу обострения дерматомиозита. 07.06.19 г. появилась головная боль, тошнота, снижение слуха, поднялась температура тела до 39 °C. Была переведена в ОРИТ с нарушением сознания. После проведенного обследования у пациентки диагностирован листериозный менингит, и она была переведена в ОРИТ ИКБ № 2. При поступлении состояние пациентки расценено как крайне тяжелое. Медикаментозная депрессия сознания. Лихорадки нет. Отмечалась выраженная ригидность мышц затылка, правосторонний гемипарез. Зрачки сужены, равные, реакция вялая. Отмечалась мраморность кожи груди, живота, ног. Пациентка находилась на искусственной вентиляции легких, SpО2 98%. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, шумов нет. ЧСС 94 уд. в мин. АД 140/90 мм рт. ст. Живот мягкий, не вздут, кишечные шумы вялые. Диурез сохранен. При проведении люмбальной пункции получен ксантохромный опалесцирующий ликвор, с цитозом 420 клеток в 1 мкл, из них 34% составляли нейтрофилы, 66% — лимфоциты, белок определялся в количестве 4,6 г/л, глюкоза 1,2 ммоль/л, лактат 8,6 ммоль/л. Методом ПЦР в ликворе выявлена ДНК Listeria monocytogenes. В ОРИТ проведено 61
Актуальная тема
лечение согласно стандартам (комплексная интенсивная терапия, респираторная поддержка, антибактериальная, противоотечная, дезинтоксикационная, седативная терапия). При динамическом наблюдении в ликворе вплоть до 04.07.19 г. сохранялся ксантохромный цвет, 3-значный цитоз с преобладанием лимфоцитов до 70%, содержание белка колебалось в интервале от 6,0–4,87 г/л, глюкозы 3,1–6,6 ммоль/л. На фоне проводимой терапии состояние больной стабилизировалось. 01.07.19 г. пациентку перевели в 3-е инфекционное отделение (отделение менингитов). В отделении была продолжена антибактериальная терапия (ванкомицин 1,0 г × 2 раза в сут, Меронем (меропенем) 2,0 г × 3 раза в сут, Сульперазон (цефоперазон + сульбактам) 2,0 г × 3 раза в сут), инфузионная, сосудистая терапия. При проведении люмбальной пункции 04.07.19 г. получен бесцветный прозрачный ликвор, цитоз 21 клетка в 1 мкл, из 25 клеток: 23 лимфоцита, 2 моноцита, белок 1,1 г/л, глюкоза 2,5 ммоль/л. Однако в общем анализе крови за этот период отмечалось прогрессирующее снижение гемоглобина со 108 до 73 г/л, количество эритроцитов снизилось до 2,43 × 1012/л, выявлялся пойкилоцитоз (овалоциты), сохранялась тромбоцитопения. После переливания тромбоцитарной массы количество тромбоцитов повысилось с 36,0 × 109/л до 128,0 × 109/л. В биохимическом анализе крови отмечались гипопротеинемия до 40,9 г/л, гипоальбуминемия до 20,9 г/л. Показатели аминотрансфераз (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза) колебались в пределах от 105 Ед/л до нормальных показателей. Отмечалось снижение протромбинового индекса до 33%. При компьютерной томографии органов грудной клетки была выявлена двусторонняя полисегментарная очаговая пневмония. Компрессионный ателектаз нижней доли левого легкого. Гидроперикард. Двусторонний гидроторакс. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости: гепатоспленомегалия, диффузные изменения в паренхиме печени, поджелудочной железы, почек и паранефральной клетчатки. Свободная жидкость в малом тазу в небольшом объеме. На фоне лечения состояние сохранялось тяжелым. Пациентка была в сознании, доступна контакту, но оставалась вялой, сонливой. При разговоре быстро истощалась. Головная боль не беспокоила, менингеальные знаки не определялись. Температура тела нормальная. Дыхание самостоятельное на атмосферном кислороде, SpО2 96–97%. Дыхание жесткое, кашлевой рефлекс снижен. Из отверстия трахеостомы выделялась гнойная мокрота. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. АД 100/60 мм рт. ст. Мышечная сила в конечностях снижена, D < S (верхние конечности). Отмечалась отечность конечностей, пастозность спины, живота. Несмотря на проводимую терапию 17.07.19 г. наступила остановка дыхания и сердечной деятельности. Констатирована смерть. Таким образом, у больной имело место тяжелое течение листериоза, септическая форма с поражением ЦНС (менингоэнцефалит) и развитием синдрома полиорганной недостаточности, что явилось причиной смерти. Приведенные выше два клинических примера свидетельствуют о возможно тяжелом течении листериоза с поражением ЦНС, развитием полиорганной недостаточности у больных, относящихся к группе риска. В данном случае это пациентки старше 50 лет с неблагоприятным преморбидным фоном и длительной иммуносупрессией. 62
Врачи различных специальностей должны быть насторожены в отношении листериоза у пациентов с лихорадкой неуточненной этиологии, особенно в сочетании с поражениями ЦНС, входящих в группу риска. Дифференциальный диагноз следует проводить с менингитами и менингоэнцефалитами другой этиологии [4]. Данные по дифференциальной диагностике представлены в таблице. В постановлении главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 29 декабря 2010 г. № 186 «Об утверждении СП 3.1.7.2817-10 «Профилактика листериоза у людей» отмечена необходимость выявления больных с листериозом. Обследованию на листериоз подлежат лица с признаками любых инфекционных заболеваний, имеющие связь с неблагополучным по листериозу хозяйством; лица с рецидивирующими ангинами, симптомами инфекционного заболевания с лимфаденитом, конъюнктивитом, септическими проявлениями, явлениями менингита и энцефалита, профессионально связанные с животными, переработкой животноводческой продукции (ветеринарные специалисты); пожилые лица и лица с иммунодефицитом с признаками менингита и менингоэнцефалита без установленной ранее причины состояния; лица в септическом состоянии без установленного ранее диагноза. Окончательный диагноз листериоза выставляется на основании клинической картины сепсиса, менингита и менингоэнцефалита с учетом эпидемиологического анамнеза при подтверждении наличия листерий в организме человека (в первую очередь из стерильных полостей: ликвора, крови, плевральной и суставной жидкости) любым из существующих методов диагностики, а также при лабораторном подтверждении случая листериоза у контактного животного или подтверждении наличия листерий в продукте питания, употребленном больным. Пациенты с подозрением на листериоз госпитализируются в стационар по клиническим или эпидемиологическим показаниям [6]. Таким образом, о листериозной природе менингита, менингоэнцефалита следует прежде всего думать в случае развития последнего у лиц старше 50 лет, после предшествующего гастроэнтерита, что довольно часто отмечается у пациентов. Особого внимания заслуживают пациенты с иммуносупрессивными состояниями. Листериозные менингиты, как правило, сочетаются с одновременным поражением вещества мозга, т. е., по сути, являются менингоэнцефалитами, во всех случаях протекают крайне тяжело и в 25–30% случаев заканчиваются летально. Клиническое течение менингита является достаточно типичным, имеются некоторые особенности, характеризующие его листериозную природу. В отличие от менингитов, вызванных другими бактериями, при листериозном менингите чаще отмечаются судороги, расстройство координации движений, тремор, нарушение психического состояния. Ригидность мышц затылка может не определяться у многих больных, изменения в спинномозговой жидкости не столь значительны, как при других гнойных менингитах. Это необходимо учитывать при назначении лечения этим пациентам [7]. Учитывая появление вспышек листериоза по всему миру, значительную тяжесть болезни, Всемирная организация здравоохранения активно занимается разработкой профилактических мер. Меры профилактики листериоза, рекомендуемые ВОЗ, схожи с рекомендациями по профилактике ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Таблица Дифференциальный диагноз менингоэнцефалитической формы листериоза
Симптомы
Листериозный менингит
Менингококковый менингит
Пневмококковый менингит
Менингит, вызванный гемофильной палочкой типа b
Туберкулезный менингит
Возраст
Любой
Любой, чаще дети до 2 лет
Любой
1–18 лет
Любой
Эпидемиологический анамнез
Употребление салатов из сырых овощей, мясных продуктов в вакуумной упаковке, контакт с сырым мясом, наличие грызунов
Из очага или без особенностей
Без особенностей
Без особенностей
Социальные факторы или контакт с больным, в анамнезе — легочный или внелегочный туберкулез, ВИЧ-инфекция
Преморбидный фон
Снижение иммунитета
Назофарингит или без особенностей
Пневмония
Пневмония, ЛОР-патология, черепно-мозговая травма
Другие формы туберкулеза
Начало болезни
Острое, подострое
Острое, бурное
Острое
Острое или постепенное
Постепенное, прогрессирующее
Жалобы
Головная боль, рвота, повышение температуры до 38–39 °С
Резкая головная боль, повторная рвота, повышение температуры до 39–40 °С, озноб
Головная боль, повторная рвота, повышение температуры до 39–40 °С, озноб
Головная боль, лихорадка, озноб
Головная боль, лихорадка, озноб
Наличие экзантемы
Первичный кожный листериозный аффект на разной стадии развития в анамнезе
В сочетании с менингоккемией — геморрагическая сыпь
При септицемии — возможна геморрагическая сыпь (петехии)
Не характерна
Не характерна
Менингеальные симптомы
Отрицательные или умеренно выраженные, в динамике с нарастанием
Резко выраженные с нарастанием в первые часы болезни
Становятся выраженными со 2–3 суток
Становятся выраженными со 2–4 суток
Умеренно выраженные, в динамике с нарастанием
Органные поражения
Энцефалит, гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия, ангина, пневмония, поражение почек, сердца и др.
Пневмония, эндокардит, артрит, иридоциклит. При осложнении — кровоизлияние и некроз надпочечников, отек головного мозга и др.
Пневмония, эндокардит
Пневмония, отит, гайморит, артрит, конъюнктивит, эпиглоттит
Специфическое поражение различных органов, туберкулез лимфоузлов при гематогенной диссеминации
других болезней пищевого происхождения. Лица из групп риска должны: избегать потребления молочных продуктов, приготовленных из непастеризованного молока, мясных полуфабрикатов и готовых к употреблению продуктов, а также морепродуктов холодного копчения. Важно соблюдать срок годности и температуры хранения, указанные на упаковке готовых к употреблению пищевых продуктов. Тепловая обработка продуктов перед их употреблением является еще одним эффективным способом уничтожения бактерий [2]. ■
2. Листериоз / Информационный бюллетень ВОЗ. 20.02.2018. 3. Информационный сборник статистических и аналитических материалов. В кн.: Инфекционная заболеваемость в субъектах Российской Федерации в 2017—2018 гг. Часть 3. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2018. 4. Ющук Н. Д. Инфекционные болезни: национальное руководство / Под ред. Н. Д. Ющука, Ю. Я. Венгерова. 2-е изд. переработ. и дополн. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 1101 с. 5. Кареткина Г. Н. Листериоз // Лечащий Врач. 2008. № 9. С. 31–35. 6. «Об утверждении СП 3.1.7.2817-10 «Профилактика листериоза у людей»:
Литература 1. О вспышке листериоза в Испании / Информационный бюллетень Управления Роспотребнадзора по Калининградской области. 05.12.2019. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПЕРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
постановление главного государственного санитарного врача РФ от 29.12.2010 г. № 186. 7. Кладова О.В. и др. К вопросу дифференциальной диагностики листериоза // Детские инфекции. 2019; № 18 (3).
63
П О Д
С Т Е К Л О Таблица
Концентрации местных анестетиков, обычно не вызывающие на практике реакции при постановке кожных проб Препарат
Прик-тесты
Максимальная концентрация и/или разведение
Внутрикожные тесты
Мг/мл
Разведение
Мг/мл
Разведение
Нг/мл
Бупивакин
2,5
Неразведенный
2,5
1/10
250
Лидокаин
10
Неразведенный
10
1/10
1000
Мепивакаин
10
Неразведенный
10
1/10
1000
Ропивакаин
2
Неразведенный
2
1/10
200
* Д. Ш. Мачарадзе. Аллергия на местные анестетики? Роль аллерголога // Лечащий Врач. 2015. № 7.
Таблица
Лечение синдрома энтероколита, вызванного пищевыми протеинами В острых случаях
В хронических случаях
При легкой степени нарушений — прием жидкости внутрь
Исключение причинно-значимого пищевого продукта из рациона
При умеренной и тяжелой степени: 20 мл/кг изотонического раствора в/в
При обезвоживании — внутривенные вливания
Стероиды в/в: метилпреднизолон 1 мг/кг (максимум 60–80 мг)
Если причина — коровье молоко, назначают гидролизат казеина, аминокислотную или соевую смесь
Вазопрессоры — при тяжелой гипотензии
Бикарбонат натрия — при ацидемии
Бикарбонат натрия — при ацидемии
Метиленовый синий — при метгемоглобинемии
Метиленовый синий — при метгемоглобинемии * Д. Ш. Мачарадзе. Лечение пищевой аллергии: современные подходы // Лечащий Врач. 2016. № 4.
Таблица
Рекомендуемая глюкокортикостероидная терапия при эозинофильном эзофагите Глюкокортикостероиды
Возраст, «начальные дозы»
Ингаляционные: Флутиказон (ДАИ)
Дети: 88–440 мкг u 2–4 раза в день (до максимальной дозы для взрослых) Взрослые: 440–880 мкг u 2 раза в день
Будесонид раствор (небула)
Дети (возраст < 10 лет): 1 мг/сут Дети старшего возраста и взрослые: 2 мг/сут После приема не следует полоскать рот или есть/пить в течение 30 мин
Системные
Преднизолон: 1–2 мг/кг
* Д. Ш. Мачарадзе. Лечение пищевой аллергии: современные подходы // Лечащий Врач. 2016. № 4.
64
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru