08 hematologia by medikando by Leydi Baltazar T

Manual CTO

de Medicina y Cirugía a

8. edición

Hematología

Grupo CTO CTO Editorial

01.

Introducción:

04.

A n e m i a ferropénica

Anemia:

4.1. 4.2.

M e t a b o l i s m o del hierro Etiopatogenia

09 10

4.3.

Clínica

4.4.

Diagnóstico

4.5.

Tratamiento

05.

A n e m i a de e n f e r m e d a d

fisiología del e r i t r o c i t o c o n c e p t o y evaluación

1.1.

Fisiología d e l e r i t r o c i t o

1.2.

Concepto de anemia

02.

Aplasia de médula ósea

2.1.

Concepto

Etiología

2.3.

P a t o g e n i a d e la aplasia

2.4.

Clínica

2.5.

Criterios d e g r a v e d a d d e la aplasia

2.6.

Tratamiento

03.

A n e m i a mieloptísica

3.1.

C o n c e p t o y diagnóstico

3.2.

Etiología

crónica o p o r m a l a

utilización del hierro

2.2.

5.1.

Patogenia

5.2.

Diagnóstico

5.3.

Tratamiento

06.

A n e m i a s megaloblásticas

6.1.

C o n c e p t o y caracteres g e n e r a l e s

6.2.

Anemia por deficiencia de vitamina B

6.3.

A n e m i a perniciosa

6.4.

Anemia por deficiencia de folato

6.5.

¿ C ó m o se estudiaría a u n p a c i e n t e c o n a n e m i a macrocítica?

14 14

07.

A n e m i a s hemolíticas

09.

Eritrocitosis

7.1.

Generalidades

9.1.

Concepto

7.2.

A n e m i a s hemolíticas congénitas

9.2.

Clasificación

7.3.

A n e m i a s hemolíticas a d q u i r i d a s

9.3.

Diagnóstico

9.4

Tratamiento

10.

Síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s

7.4.

H e m o g l o b i n u r i a paroxística n o c t u r n a o e n f e r m e d a d de Marchiafava-Micheli

08.

Síndromes mielodisplásicos

8.1.

Definición

8.2.

Epidemiología

8.3.

Etiología

8.4.

Clínica

8.5.

Diagnóstico

8.6.

Clasificación d e los síndromes mielodisplásicos

8.7.

Pronóstico

8.8.

Tratamiento

crónicos

10.1.

Concepto

10.2.

Clasificación

10.3.

A l t e r a c i o n e s genéticas r e c u r r e n t e s

10.4.

P o l i c i t e m i a vera

10.5.

Mielofibrosis primaria c o n metaplasia m i e l o i d e o mielofibrosis agnogénica

10.6.

T r o m b o c i t o s i s o t r o m b o c i t e m i a esencial

10.7.

L e u c e m i a m i e l o i d e crónica (BCR/ABL1-positiva)

VII

L U

U Q

13.

Linfoma de Hodgkin

Concepto

13.1.

A n a t o m í a patológica/clasificación

11.2.

Epidemiología

13.2.

11.3.

Clínica

del linfoma d e H o d g k i n

13.3.

Estadificación

13.4.

Clínica

55 56

Leucemia linfática crónica

11.1.

11.4.

Diagnóstico

11.5.

Estadificación d e la l e u c e m i a

Diseminación

linfática crónica

13.5.

Pruebas d e laboratorio/técnicas d e i m a g e n

11.6.

Tratamiento

13.6.

Tratamiento

11.7.

T r i c o l e u c e m i a , l e u c e m i a d e células p e l u d a s

13.7.

Pronóstico

14.

Linfomas n o H o d g k i n

14.1.

Etiología

58 59

o r e t i c u l o e n d o t e l i o s i s leucémica

12.

Leucemias agudas

12.1.

Etiología

14.2.

A l t e r a c i o n e s citogenéticas

12.2.

Incidencia

14.3.

Clasificación

12.3.

Clasificación d e las l e u c e m i a s

12.4.

Características citológicas e histoquímicas

12.5.

A l t e r a c i o n e s citogenéticas en leucemias

agudas

Clínica d e las l e u c e m i a s

12.7.

Pronóstico y t r a t a m i e n t o

14.4.

Clínica

14.5.

Tratamiento

14.6.

Linfoma de Burkitt

14.7.

L e u c e m i a - l i n f o m a d e célula T d e l a d u l t o

15.

M i e l o m a múltiple

agudas

12.6.

agudas

50 50

y otras neoplasias

de las células plasmáticas

VIII

11.

64 64

15.1.

M i e l o m a múltiple

15.2.

Gammapatía m o n o c l o n a l de significado incierto (MGUS/GMSI)

15.3.

O t r o s t r a s t o r n o s d e las células plasmáticas

16.

Hemostasia. G e n e r a l i d a d e s

16.1.

Fisiología d e la h e m o s t a s i a

20.

Trasplante de progenitores

20.1.

Tipos d e trasplantes

20.2.

Selección d e p a c i e n t e s

20.3.

Selección d e d o n a n t e s

20.4.

Preparación d e l p a c i e n t e

17.

A l t e r a c i o n e s plaquetarias

17.1.

Trombopenia o trombocitopenia

20.5.

Complicaciones

17.2.

Trombocitopatías

20.6.

Fuentes d e p r o g e n i t o r e s hemopoyéticos

17.3.

Otras e n f e r m e d a d e s

20.7.

Uso clínico d e f a c t o r e s

d e la h e m o s t a s i a p r i m a r i a

18.

hemopoyéticos (TPH)

21.

Alteraciones

de la coagulación sanguínea

18.1.

Hemofilia A

18.2.

Deficiencias d e otros factores d e la c o a g u l a c i ó n

18.3.

T r a s t o r n o s c o n g é n i t o s protrombóticos

18.4.

Síndromes d e coagulación intravascular diseminada

19.

Terapia a n t i c o a g u l a n t e

de crecimiento hemopoyéticos

Transfusión sanguínea

21.1.

G r u p o s sanguíneos

21.2.

T r a n s f u s i o n e s sanguíneas

21.3.

Complicaciones transfusionales

Bibliografía

19.1.

Heparina

19.2.

A n t i c o a g u l a n t e s orales

81 82

19.3.

Tratamiento antiagregante plaquetario

INTRODUCCIÓN: FISIOLOGÍA DEL ERITROCITO ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIÓN r

Aspectos esenciales

Orientación

MIR Lo más importante de este tema son los aspectos esenciales y el estudio de la extensión de la sangre periférica, que se debe dominar.

La c a u s a más

frecuente

d e a n e m i a microcítica es la f e r r o p e n i a .

[Y]

La c a u s a más

frecuente

d e a n e m i a normocítica es la a n e m i a d e la e n f e r m e d a d crónica.

fJJ

A n e m i a macrocítica n o es sinónimo d e a n e m i a megaloblástica.

f"4~|

La c a u s a más f r e c u e n t e d e m a c r o c i t o s i s es el a l c o h o l .

[~5~|

La c a u s a más f r e c u e n t e d e a n e m i a megaloblástica es e l déficit d e á c i d o fólico.

1.1. Fisiología del eritrocito Eritropoyesis Los e r i t r o c i t o s , al igual q u e el resto d e las células d e la sangre, p r o c e d e n d e u n a célula i n d i f e r e n c i a d a (célula m a d r e o p r i m i t i v a p l u r i p o t e n c i a l ) . El p r o g e n i t o r e r i t r o i d e más p r i m i t i v o q u e se ha c u l t i v a d o es el d e n o m i n a d o u n i d a d f o r m a d o r a d e c o l o n i a s t e m p r a n a s eritroides (UFCTe). Tras ella se p r o d u c e otra más m a d u r a , la u n i d a d f o r m a d o r a de c o l o n i a s eritroides (UFCe). A m b a s son sensibles a la e r i t r o p o y e t i n a y a otros factores d e c r e c i m i e n to. Luego se d i f e r e n c i a n en p r o e r i t r o b l a s t o s , n o r m o b l a s t o s , r e t i c u l o c i t o s (tras e l i m i n a r el núcleo) y e r i t r o c i t o s . Este proceso o c u r r e en el a d u l t o en la médula ósea. En el feto se p r o d u c e en el hígado, el b a z o y la médula ósea a partir del c u a r t o mes.

Incorporación de la h e m o g l o b i n a Para c u m p l i r su función t r a n s p o r t a d o r a d e oxígeno, los e r i t r o c i t o s necesitan i n c o r p o r a r h e m o g l o b i n a a su c i t o plasma. Para e l l o v a n a c u m u l a n d o cadenas de g l o b i n a p r o g r e s i v a m e n t e desde el estado d e p r o e r i t r o b l a s t o . Además necesitan sintetizar el g r u p o h e m o , d o n d e está i n c o r p o r a d o el h i e r r o (cada h e m o g l o b i n a t i e n e c u a t r o grupos h e m o y c u a t r o cadenas de g l o b i n a ) . En los hematíes n o r m a l e s d e l a d u l t o la h e m o g l o b i n a A (cc2-|32) c o n s t i t u y e el 9 7 % , casi u n 3 % d e h e m o g l o b i n a A (ct2-52) y m e n o s d e u n 1 % d e h e m o g l o b i n a fetal o F (a2-y2). 2

M e t a b o l i s m o del eritrocito (JJ -MIR - MIR - MIR - MIR - MIR

Preguntas 09-10,4 03-04, 64 02-03, 71 00-01, 107 98-99, 214

El hematíe o b t i e n e el A T P para hacer f u n c i o n a r la N a V K ATPasa y mantenimiento/reparación d e su m e m b r a +

na m e d i a n t e la glucólisis o vía d e E m b d e n - M e y e r h o f ,

n o p o r el c i c l o d e Krebs, ya q u e c a r e c e d e m i t o c o n d r i a s .

Además, p o r este c i c l o , se genera N A D P H , q u e e v i t a la oxidación d e l h i e r r o ferroso (Fe ) d e la h e m o g l o b i n a 2+

(el h i e r r o férrico d e la h e m o g l o b i n a o m e t a h e m o g l o b i n a i m p i d e el t r a n s p o r t e a d e c u a d o d e oxígeno). Además, 1

M a n u a l C T O d e M e d i c i n a y C i r u g í a , 8.

edición

se p r o d u c e 2-3 D P G , q u e es u n a sustancia q u e d i s m i n u y e la a f i n i d a d

En el p a c i e n t e anémico se p r o d u c e u n a u m e n t o del 2-3 D P G eritroci-

de la h e m o g l o b i n a p o r el oxígeno, c o n l o q u e el hematíe c e d e a d e -

t a r i o . Esta situación, al igual q u e la acidosis sanguínea o el a u m e n t o

c u a d a m e n t e el oxígeno a los t e j i d o s . M e d i a n t e el c i c l o d e n o m i n a d o

de t e m p e r a t u r a , d i s m i n u y e la a f i n i d a d d e la h e m o g l o b i n a p o r el 0

de las h e x o s a s - m o n o f o s f a t o se c o n s i g u e u n mínimo d e energía para el

( d e s p l a z a m i e n t o d e la curva d e saturación a la derecha).

m e t a b o l i s m o d e l hematíe, p e r o su u t i l i d a d f u n d a m e n t a l es la g e n e r a ción d e N A D P H , c u y a f i n a l i d a d es r e d u c i r el glutatión, q u e a su v e z evita la oxidación d e los g r u p o s s u l f h i d r i l o s de la h e m o g l o b i n a (la o x i dación d e los g r u p o s s u l f h i d r i l o s p r o d u c e también m e t a h e m o g l o b i n a , q u e p r e c i p i t a en el i n t e r i o r del hematíe o c a s i o n a n d o los d e n o m i n a d o s

V o l u m e n corpuscular m e d i o del hematíe (VCM)

c u e r p o s d e H e i n z , q u e o c a s i o n a h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r y extravascular p o r lesión d e la m e m b r a n a del hematíe). Según el t a m a ñ o d e l hematíe, las a n e m i a s se d i v i d e n e n microcítiLa glucosa es prácticamente el único c o m b u s t i b l e usado p o r el h e m a -

cas (< 8 0 fl_), normocíticas ( = 8 0 - 1 0 0 fL) o m a c r o c í t i c a s (> 1 0 0 fL)

tíe. Esta se u t i l i z a para:

( T a b l a 1):

•

V í a g l u c o l í t i c a o de E m b d e n - M e y e r h o f . Se m e t a b o l i z a la glucosa hasta lactato, produciéndose dos moles de ATP por cada m o l d e

•

A n e m i a s m i c r o c í t i c a s . Se suelen acompañar d e hipocromía, ya q u e el tamaño del hematíe se e n c u e n t r a r e d u c i d o en a q u e l l o s casos en

glucosa. Se m e t a b o l i z a n en esta vía alrededor d e u n 8 0 - 9 0 % d e g l u -

los q u e d i s m i n u y e la c a n t i d a d de h e m o g l o b i n a (cromía). Ya q u e la

cosa.

h e m o g l o b i n a está c o n s t i t u i d a por u n a m e z c l a d e h i e r r o , cadenas d e

V í a d e l a h e x o s a - m o n o f o s f a t o . Por la q u e se m a n t i e n e el glutatión

g l o b i n a y p i g m e n t o h e m o , las enfermedades en las q u e se p r o d u c e

r e d u c i d o para proteger los grupos s u l f h i d r i l o s d e la h e m o g l o b i n a y

alteración d e a l g u n o d e estos c o m p o n e n t e s , en general, presentan

la m e m b r a n a c e l u l a r d e la oxidación. El 1 0 % d e la glucosa se m e t a -

un tamaño pequeño.

b o l i z a en esta vía.

La causa más f r e c u e n t e d e m i c r o c i t o s i s es la f e r r o p e n i a , p e r o la a n e m i a de e n f e r m e d a d crónica, a pesar de q u e h a b i t u a l m e n t e es normocítica, p u e d e ser microcítica, al igual q u e las talasemias (MIR

Eritrocateresis

09-10, 4), las anemias sideroblásticas hereditarias y la intoxicación por p l o m o . •

(esta a n e m i a o c a s i o n a l m e n t e p u e d e ser microcítica).

Es p o s i b l e q u e su m u e r t e fisiológica se d e b a a u n a alteración d e la m e m b r a n a , en c o n c r e t o su f l e x i b i l i d a d , q u e les i m p i d e atravesar los estrechos c a n a l e s d e la m i c r o c i r c u l a c i ó n del b a z o . El b a z o , además

A n e m i a s n o r m o c í t i c a s . La causa más f r e c u e n t e es la d e n o m i n a d a a n e m i a d e e n f e r m e d a d crónica o p o r mala utilización del h i e r r o

Los hematíes t i e n e n u n a v i d a m e d i a a p r o x i m a d a d e unos 1 2 0 días. •

A n e m i a s m a c r o c í t i c a s . La mayoría d e las anemias macrocíticas son megaloblásticas. N o se d e b e c o n f u n d i r el c o n c e p t o d e m a c r o c i t o -

d e e l i m i n a r los e r i t r o c i t o s d e f e c t u o s o s , t i e n e otras f u n c i o n e s , entre

sis, tamaño g r a n d e del hematíe, c o n el d e megaloblastosis, tamaño

las q u e c a b e destacar el secuestro d e p a r t e d e los hematíes n o r m a l e s

g r a n d e d e precursores hematológicos en la médula ósea.

y d e las p l a q u e t a s , la p o s i b i l i d a d d e u n a h e m a t o p o y e s i s e x t r a m e d u lar, la e l i m i n a c i ó n d e m i c r o o r g a n i s m o s y la regulación d e la c i r c u lación p o r t a l .

Por supuesto, todas las anemias megaloblásticas son macrocíticas, pero n o todas las anemias macrocíticas son d e causa megaloblástica. Esferocitosis h e r e d i t a r i a

Catabolismo de la h e m o g l o b i n a

(CHCM n o r m a l )

Disminución

A n e m i a ferropénica

superficie de membrana

Tras la e l i m i n a c i ó n d e l hematíe, la h e m o g l o b i n a q u e estos c o n t i e n e n es f a g o c i t a d a rápidamente p o r los macrófagos ( p r i n c i p a l m e n t e

(ocasional)

VCM<80fL

d e l hígado, b a z o y médula ósea) q u e la c a t a b o l i z a n . Los a m i n o á -

Disminución

c i d o s s o n l i b e r a d o s p o r digestión proteolítica, el g r u p o h e m o es

contenido

e n su t o t a l i d a d p o r el hígado. El h i e r r o es i n c o r p o r a d o a la f e r r i t i n a (proteína d e depósito q u e se e n c u e n t r a p r i n c i p a l m e n t e e n el hígado

(talasemias)

NORMOCÍTICAS V C M = 80-100 fL

A n e m i a hemolítica sin r e t i c u l o c i t o s

del o r g a n i s m o (MIR

Disminución

Sangrado activo

contenido del

A n e m i a hemolítica

hematíe

98-99, 214). MACROCÍTICAS VCM>100fL

1.2. Concepto de anemia

(sideroblásticas) A l t e r a c i o n e s e n la g l o b i n a

A n e m i a d e t r a s t o r n o crónico

y en la médula ósea), y d e s d e allí p u e d e ser t r a n s p o r t a d o a la m é d u l a p o r la t r a n s f e r r i n a , según las n e c e s i d a d e s

Alteración d e l g r u p o h e m o

del hematíe

c a t a b o l i z a d o p o r u n sistema o x i d a n t e m i c r o s ó m i c o y el a n i l l o d e p o r f i r i n a se c o n v i e r t e en p i g m e n t o s b i l i a r e s q u e s o n e x c r e t a d o s casi

A n e m i a d e t r a s t o r n o crónica

MICROCITICAS

Disminución d e B y ácido fólico Otras

con reticulocitos r

A n e m i a megaloblástica Aplasia, S M D H i p o t i r o i d i s m o , hepatopatía

Tabla 1. A n e m i a s e n función d e l VCM d e l hematíe

Se d e f i n e la a n e m i a p o r la disminución d e la masa e r i t r o c i t a r i a . En la práctica clínica, se habla d e a n e m i a c u a n d o se p r o d u c e u n a d i s m i n u -

Las a n e m i a s secundarias a t r a t a m i e n t o quimioterápico, la aplasia d e

ción del v o l u m e n d e hematíes m e d i d o en el h e m o g r a m a m e d i a n t e el

médula ósea, el h i p o t i r o i d i s m o (MIR 0 3 - 0 4 , 64), la hepatopatía cróni-

número d e hematíes, el h e m a t o c r i t o , y m e j o r aún, la concentración d e

ca, los síndromes mielodisplásicos y las anemias sideroblásticas a d q u i -

hemoglobina.

ridas p u e d e n tener u n tamaño g r a n d e del hematíe.

Hematología

También la h e m o l i s i s o el sangrado a g u d o d e b i d o a la respuesta reti-

Las anemias q u e n o elevan el número d e r e t i c u l o c i t o s en la sangre o

c u l o c i t a r i a p u e d e n s i m u l a r u n falso a u m e n t o del V C M , puesto q u e los

lo presentan d e s c e n d i d o r e c i b e n el n o m b r e d e a n e m i a s h i p o r r e g e -

r e t i c u l o c i t o s son células de m a y o r tamaño q u e el hematíe y la máquina

n e r a t i v a s , y el p r o t o t i p o es la aplasia m e d u l a r .

q u e los c o n t a b i l i z a n o l o d i s c r i m i n a . En general, u n número n o e l e v a d o d e r e t i c u l o c i t o s suele t r a d u c i r s e en u n a e n f e r m e d a d d e la p r o p i a médula ósea o b i e n u n trastorno c a r e n c i a l , q u e i m p i d e q u e la médula ósea sea c a p a z d e f o r m a r células san-

R e t Í C U l 0 C Í t 0 S ( T a b l a 2)

guíneas.

Anemias

ELEVADOS

regenerativas

En este s e n t i d o , u n a e x c e p c i ó n sería la invasión d e la m é d u l a ósea

Hemolisis

p o r metástasis ( a n e m i a mieloptísica), e n c u y o c a s o los r e t i c u l o c i t o s p u e d e n estar i n c r e m e n t a d o s a pesar d e p r e s e n t a r la médula ósea

Sangrado a g u d o

una enfermedad.

Aplasia m e d u l a r NO E L E V A D O S (DISMINUIDOS 0 NORMALES)

Anemias hiporregenerativas

Déficit d e Fe Défict d e B

Estudio de la extensión

d e la sangre periférica

o ácido fólico

Tabla 2. A n e m i a s e n función d e los r e t i c u l o c i t o s R.N. (1 - 2 % o 40-90 x 1 0 V m m ) 3

Los r e t i c u l o c i t o s son hematíes jóvenes. Su presencia en la sangre p e r i -

Se trata del e s t u d i o d e la morfología d e las células sanguíneas, n o sola-

férica t r a d u c e la función d e la médula ósea. El p o r c e n t a j e d e r e t i c u l o -

m e n t e d e la serie roja, sino del resto d e las otras series.

citos en referencia al total d e hematíes en sangre periférica es del 1 % al 2 % . U n a m e d i d a más exacta d e la producción d e células rojas p o r

Ejemplo d e hallazgos en la extensión d e sangre periférica y su c o r r e l a -

la médula ósea se o b t i e n e m e d i a n t e el índice r e t i c u l o c i t a r i o c o r r e g i d o

ción c o n algunas e n f e r m e d a d e s (Figuras 1 y 2):

(IC = % r e t i c u l o c i t o s x ( H e m a t o c r i t o p a c i e n t e / H e m a t o c r i t o normal)/2,

R o u l e a u x - d i s p r o t e i n e m i a s c o m o , p o r e j e m p l o , el m i e l o m a m ú l -

c u y o v a l o r es igual a 1 .

tiple.

Las a n e m i a s q u e p r e s e n t a n e l e v a c i ó n e n el n ú m e r o d e r e t i c u l o -

Hematíes en espuela-insuficiencia r e n a l .

c i t o s r e c i b e n el n o m b r e d e a n e m i a s r e g e n e r a t i v a s , y el p r o t o t i p o

D a c r i o c i t o s o hematíes en lágrima-mieloptisis (Figura 3).

d e d i c h a s a n e m i a s es la h e m o l i s i s o el s a n g r a d o a g u d o ( M I R 0 0 -

P o i q u i l o c i t o s (son v a r i a c i o n e s e n la f o r m a d e l hematíe)-mielo-

0 1 , 107).

displasia.

Hematíes normales

Equinocitos (en fresa)

Falciformes

Dacriocitos

Dianocitos

Punteado basófilo

Acantocitos (espinocitos)

Cuerpos de Heinz

Figura 1. D i f e r e n t e s t i p o s d e células sanguíneas

Cuerpos de Howell-Jolly

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

D i a n o c i t o s - i c t e r i c i a o b s t r u c t i v a y hemoglobinopatías (Figura 4). P u n t e a d o basófilo prominente-intoxicación p o r p l o m o o anemias sideroblásticas, talasemias. Policromatófilos-hemólisis.

y ©o

0 Y >

^ b

Esferocitos-esferocitosis hereditaria o inmunohemólisis. Cuerpos de H e i n z (se p r o d u c e n p o r desnaturalización d e la hemoglobina)-hemólisis por oxidantes en d e f i c i e n c i a d e glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o hemoglobinopatías y e s p l e n e c t o m i z a d o s . Esquistocitos o hematíes f r a g m e n t a d o s - h e m o l i s i s traumática (Fi-

gura 5). C u e r p o s d e H o w e l l - J o l l y - h i p o e s p l e n i s m o (MIR 02-03, 71). O s

Figura 3. D a c r i o c i t o s o hematíes e n lágrima en c u a d r o d e m i e l o p t i s i s ANEMIA

Hemograma y reticulocitos a b s o l u t o s

Reticulocitos absolutos

< 20.000

> 75.000

\ LDH/Bilirrubina

VCM/CHCM

Sangrado activo Figura 4. D i a n o c i t o s

Hiporregenerativa Normocítica/ Normocrómica

Infiltración

medular Aplasia medular Anemia

inflamatoria crónica Anemia asociada

Hipomadurativa

Hemorragia

Microcítica/Macrocítica

• Déficit de hierro Talasemia Anemia sideroblástica

- Déficit de

ácido fólico Déficit d e B Mielotoxicidad (fármacos, RDT) 12

Hemolisis

• Intravascular • Defecto metabólico • Defecto de membrana

• Hemoglobinopatías • Autoinmunidad

a I.R.C.

Figura 2. Clasificación d e las a n e m i a s e n función d e sus características fisiológicas

Figura 5. Esquistocitos o hematíes f r a g m e n t a d o s

Hematología

•

APLASIA DE MEDULA OSEA

r Orientación

MIR Tema sencillo y poco preguntado. Hay que prestar especial atención a las preguntas de años anteriores y aprender a reconocer la aplasia en forma de caso clínico.

Aspectos esenciales

Q~J

La causa más frecuente de aplasia medular es ¡diopática.

["T"]

La clínica es la derivada de las citopenias: síndrome anémico, infecciones y hemorragias.

[~3~]

En la aplasia medular, no hay esplenomegalia.

[~4~|

El diagnóstico se obtiene mediante el estudio de la médula osea, que será hipocelular.

2.1. Concepto La aplasia es u n a e n f e r m e d a d de la médula ósea q u e se caracteriza p o r la presencia d e u n a disminución del t e j i d o hematopoyético, en ausencia d e t u m o r , fibrosis u otros procesos c o m o g r a n u l o m a s en la médula ósea, y q u e se acompaña d e disminución d e células sanguíneas en la sangre periférica (una, dos o las tres series). Desde el p u n t o d e vista práctico, hay q u e sospechar aplasia de médula ósea ante u n p a c i e n t e c o n p a n c i t o p e n i a y d i s minución del número de r e t i c u l o c i t o s en sangre periférica. La presencia d e e s p l e n o m e g a l i a casi s i e m p r e descarta el diagnóstico d e aplasia, y debería o r i e n t a r hacia otras patologías c o m o la hepatopatía grave, t r i c o l e u c e m i a , m i e l o f i b r o s i s c o n metaplasia m i e l o i d e , p o l i c i t e m i a vera en fase gastada, kala-azar, e n f e r m e d a d d e G a u c h e r , síndrome d e Banti. El diagnóstico se c o n f i r m a o b s e r v a n d o h i p o c e l u l a r i d a d en la médula ósea.

2.2. Etiología Aplasias congénitas A n e m i a d e Fanconi Suele ser una e n f e r m e d a d q u e se manifiesta en la i n f a n c i a entre los 5 y 10 años. Se caracteriza p o r la presencia de anomalías cromosómicas en los l i n f o c i t o s d e sangre periférica o las células d e médula ósea. Se trata d e u n trastorno h e r e d i t a r i o c o n carácter autosómico recesivo. Además d e la a n e m i a , los niños c o n aplasia d e Fanconi presentan varias m a l f o r m a c i o n e s , f u n d a m e n t a l m e n t e cutáneas (manchas café c o n leche) y óseas ( h i p o p l a s i a del p u l g a r y malformación del radio). M a l f o r m a c i o n e s menos frecuentes serían las renales, oculares, m i c r o c e f a l i a , sordera o retraso m e n t a l . (T) - MIR - MIR - MIR - MIR

Preguntas 08-09, 109 07-08, 107 02-03, 66 99-00F, 127

Disqueratosis congénita Es u n a e n f e r m e d a d m u c h o más i n f r e c u e n t e q u e la a n e m i a d e Fanconi y q u e t i e n e u n a transmisión ligada al c r o m o s o m a X. También presenta alteraciones cutáneas asociadas. s

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

Aplasias selectivas congénitas

RECUERDA El t i m o m a también se h a r e l a c i o n a d o c o n la m i a s t e n i a g r a v i s .

Se d e n o m i n a aplasia selectiva a la lesión d e la médula ósea q u e afecta a u n a sola serie hematopoyética. La aplasia selectiva o aplasia pura d e células rojas, d e n o m i n a d a también e r i t r o b l a s t o p e n i a , es el síndrome d e D i a m o n d - B l a c k f a n . Las e r i t r o b l a s t o p e n i a s se c a r a c t e r i z a n p o r la casi ausencia d e r e t i c u locitos en la sangre periférica.

2.3. Patogenia de la aplasia

Las a g r a n u l o c i t o s i s congénitas o aplasias puras d e serie b l a n c a : -

Síndrome d e S c h w a c h m a n ,

q u e se acompaña d e i n s u f i c i e n c i a

Existen tres hipótesis para e x p l i c a r la lesión m e d u l a r en la aplasia:

e x o c r i n a del páncreas. -

D e f e c t o intrínseco de las células g e r m i n a l e s d e la médula ósea.

Síndrome d e K o s t m a n n .

D e f e c t o del d e n o m i n a d o m i c r o a m b i e n t e de la médula ósea (tejido vascular y c o n j u n t i v o d e soporte).

•

La aplasia p u r a d e los m e g a c a r i o c i t o s recibe el n o m b r e d e t r o m b o -

•

c i t o p e n i a amegacariocítica.

Anomalías en la regulación inmunológica ( h u m o r a l y/o celular) d e la h e m a t o p o y e s i s .

La mayoría de los casos a d q u i r i d o s son secundarios a un proceso i n m u -

Aplasias adquiridas

n i t a r i o p o r expansión o l i g o c l o n a l de células T citotóxicas q u e secretan IF-y y FNT-a y causan muerte d e células hematopoyéticas p o r apoptosis.

Son las más frecuentes, d e n t r o d e ellas se p u e d e d i s t i n g u i r : •

Primarias: la mayoría (hasta el 5 0 % d e los casos) son d e causa desc o n o c i d a o idiopáticas.

•

Secundarias (véase la T a b l a 3). -

(MIR07-08,107;MIR02-03, 66)

Fármacos: c l o r a n f e n i c o l , s u l f a m i d a s , sales d e o r o , t i a c i d a s , a n t i diabéticos orales, hidantoínas, p i r a z o l o n a s , q u i n i d i n a , a n t i t i r o i -

Los pacientes c o n aplasia presentan m a n i f e s t a c i o n e s clínicas derivadas

deos, quimioterápicos c o m o los agentes a l q u i l a n t e s : ciclofosfa-

de la disminución d e las células sanguíneas de las tres series h e m a t o p o -

m i d a , c l o r a m b u c i l o , melfalán, busulfán, etc.

yéticas. Así pues, clínicamente presentan síndrome anémico, i n f e c c i o -

Tóxicos: b e n c e n o , t o l u e n o , t e t r a c l o r u r o d e c a r b o n o , D D T , i n -

nes d e repetición c o m o c o n s e c u e n c i a d e la n e u t r o p e n i a y fenómenos

secticidas, p e g a m e n t o s .

hemorrágicos p o r la t r o m b o p e n i a .

2.4. Clínica

Radiaciones i o n i z a n t e s . V i r u s : aplasias d u r a n t e la infección vírica o después se han o b -

Si bien desde el p u n t o de vista práctico conviene pensar en aplasia c u a n d o

j e t i v a d o en las i n f e c c i o n e s p o r V H C , V H B , C M V , VEB,

herpes

un paciente presenta pancitopenia, la pancitopenia puede ocurrir en enfer-

virus (VHH-6), t o g a v i r u s , rubéola, V I H y p a r v o v i r u s B-19 (que

medades distintas de la aplasia, tales c o m o la anemia megaloblástica, he-

o c a s i o n a crisis aplásicas en pacientes c o n procesos hemolíticos

m o g l o b i n u r i a paroxística nocturna, síndromes mielodisplásicos o incluso

crónicos).

leucemias agudas. Por eso, en el diagnóstico diferencial de todas las pan-

Enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s .

citopenias es fundamental el estudio de médula ósea (MIR 99-00F, 127).

Gestación.

T i m o m a : el 3 0 % d e los casos d e e r i t r o b l a s t o p e n i a selectiva a d q u i r i d a se asocian a la presencia d e u n t i m o m a (pero sólo el 5 % de los t i m o m a s presentan e r i t r o b l a s t o p e n i a asociada). La m a y o ría d e los casos son mujeres d e e d a d m e d i a , en la v a r i a n t e del t u m o r d e n o m i n a d o f u s o c e l u l a r . N o siempre se p r o d u c e la c u r a -

2.5. Criterios de gravedad de la aplasia

ción de la e r i t r o b l a s t o p e n i a tras la extirpación del t i m o m a . H e m o g l o b i n u r i a paroxística n o c t u r n a . A n e m i a aplásica m o d e r a d a : AGENTE ETIOLÓGICO C l o r a n f e n i c o l , s u l f a m i d a s , sales d e o r o , tiacidas, antidiabéticos orales, hidantoínas, p i r a z o l o n a s , Fármacos

Tóxicos

•

H i p o c e l u l a r i d a d d e la médula ósea i n f e r i o r al 3 0 % .

•

A u s e n c i a d e p a n c i t o p e n i a grave.

•

q u i n i d i n a , a n t i t i r o i d e o s , quimioterápicos c o m o los a g e n t e s a l q u i l a n t e s : c i c l o f o s f a m i d a , c l o r a m b u c i l o , melfalán, busulfán...

A n e m i a aplásica grave:

Benceno, t o l u e n o , t e t r a c l o r u r o d e c a r b o n o , DDT,

•

Además existen dos d e los siguientes parámetros: VHC, VHB, CMV, VEB, h e r p e s v i r u s (VHH-6), t o g a v i r u s , rubéola, VIH y p a r v o v i r u s B-19

Tabla 3. Etiologías más f r e c u e n t e s d e las aplasias a d q u i r i d a s secundarias

Disminución d e neutrófilos p o r d e b a j o d e 5 0 0 / m m .

T r o m b o p e n i a inferior a 2 0 . 0 0 0 / m m .

Disminución d e r e t i c u l o c i t o s p o r d e b a j o del 1 % (corregidos p o r el h e m a t o c r i t o ) .

autoinmunitarias Gestación

Enfermedades

H i p o c e l u l a r i d a d d e médula ósea i n f e r i o r al 2 5 % d e la c e l u l a r i d a d total hematopoyética n o r m a l .

insecticidas, p e g a m e n t o s

Radiaciones ionizantes Virus

Disminución d e al menos dos d e las tres series por d e b a j o d e lo normal.

A n e m i a aplásica muy grave: •

Si se c u m p l e n los criterios para a n e m i a aplásica grave, y Disminución d e neutrófilos p o r d e b a j o d e 2 0 0 / m m . 3

Hematología

2.6. Tratamiento

(MIROS-OQ,

109)

La alternativa al trasplante es la administración de g l o b u l i n a a n t i l i n f o citaria o antitimocítica, c o n c i c l o s p o r i n a c o m o t r a t a m i e n t o ¡nmunosupresor.

El t r a t a m i e n t o de elección d e la aplasia grave es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de d o n a n t e f a m i l i a r , q u e c o n s i g u e

Otros tratamientos son:

c u r a c i o n e s en el 8 0 % de los casos. El p r o b l e m a suele ser q u e u n a p r o -

•

Esteroides en dosis altas en e r i t r o b l a s t o p e n i a congénita.

porción i m p o r t a n t e de pacientes c o n aplasia presentan edades a v a n -

•

Gtostáticos c o m o la c i c l o f o s f a m i d a .

zadas, en las q u e ya n o se realiza trasplante de médula (en general,

•

p o r e n c i m a de los 5 0 años). En los pacientes en los q u e se plantea la p o s i b i l i d a d de trasplante de médula ósea es i m p o r t a n t e m i n i m i z a r el

Andrógenos en el caso de aplasias leves ( c o m o efectos secundarios, ictericia colestásica y h e p a t o c a r c i n o m a ) .

•

C o m o t r a t a m i e n t o sustitutivo en todos los casos, transfusiones.

número d e transfusiones para evitar la sensibilización del paciente y la

El t r a t a m i e n t o d e l p a r v o v i r u s B-19 suele ser g a m m a g l o b u l i n a i n -

generación de a n t i c u e r p o s irregulares frente a antígenos e r i t r o c i t a r i o s y

travenosa.

a n t i c u e r p o s anti-HLA p l a q u e t a r i o s .

Factores de c r e c i m i e n t o hematopoyético.

Casos clínicos representativos

Paciente de 28 años, sin antecedentes de haber recibido quimioterapia ni radioterapia previamente, con leucopenia de 1.300/ml, trombopenia de 25.000/ml y anemia de 7 g/dl de Hb, sin blastos en sangre periférica y con aspirado de médula ósea muy hipocelular. Señale qué prueba de confirmación está indicada y cuál es el diagnós-

2) 3) 4)

Prueba: estudio citoquímico - diagnóstico: leucemia aguda, Prueba: test de Ham - diagnóstico: aplasia medular. Prueba: estudio citogénico - diagnóstico: l i n f o m a con invasión de médula ósea.

tico más probable:

Prueba: estudio HLA - diagnóstico: leucemia oligoblástica.

MIR 99-00F, 127; RC: 1

Prueba: biopsia de médula ósea - diagnóstico: aplasia medular.

%¡f.

Hematología

03. ANEMIA MIELOPTÍSICA

Aspectos esenciales

Orientación

MIR Basta recordar el concepto, las causas más frecuentes y las manifestaciones que produce en el hemograma.

FJJ

La causa más frecuente de mieloptisis son las metástasis de carcinomas en médula ósea.

fj]

La mielofibrosis produce un síndrome mieloptísico, pero además se acompaña de una importante esplenomegalia.

[~3~|

La célula típica de la mieloptisis es el dacriocito o hematíe en lágrima.

3.1. Concepto y diagnóstico Se d e n o m i n a m i e l o p t i s i s a la ocupación d e la médula ósea p o r c u a l q u i e r proceso patológico q u e distorsiona la a r q u i t e c t u r a n o r m a l de d i c h a médula. Este trastorno p r o d u c e la salida hacia la sangre periférica d e células i n m a duras ( n o r m o b l a s t o s y r e t i c u l o c i t o s entre las células rojas, cayados, m i e l o c i t o s y m e t a m i e l o c i t o s entre las células blancas y plaquetas gigantes). La presencia d e estas células i n m a d u r a s en la sangre periférica se c o n o c e c o n el n o m b r e d e reacción leucoeritroblástica. La m i e l o p t i s i s n o es la única causa d e reacción leucoeritroblástica, ya q u e p u e d e verse también en procesos c o m o la h e m o r r a g i a aguda, h i p o x e m i a brusca y h e m o l i s i s crónica grave. Lo q u e sí es característico d e la m i e l o p t i s i s es la asociación d e reacción leucoeritroblástica y d a c r i o c i t o s o células en lágrima. También p u e d e n verse p o i q u i l o c i t o s y células rojas c o n o c a s i o n a l p u n t e a d o basófilo.

RECUERDA

La combinación de reacción leucoeritroblástica y presencia de dacriocitos en sangre periférica sugiere mieloptisis.

3.2. Etiología La causa h a b i t u a l d e la m i e l o p t i s i s suele ser las micrometástasis d e c a r c i n o m a en la médula ósea. Otras c a u sas p u e d e n ser la infiltración neoplásica d e la p r o p i a médula p o r procesos m a l i g n o s hematológicos c o m o los l i n f o m a s o las leucemias, m i e l o f i b r o s i s p r i m a r i a o s e c u n d a r i a , procesos i n f l a m a t o r i o s c o m o las vasculitis o las g r a n u l o m a t o s i s y anomalías metabólicas c o m o e n f e r m e d a d e s d e a l m a c e n a m i e n t o y osteopetrosis.

(JJ

Preguntas - N o hay preguntas MIR representativas.

04. ANEMIA FERROPÉNICA

Aspectos esenciales

Orientación

MIR De este tema hay que centrarse especialmente en el metabolismo del hierro y en los aspectos diagnósticos de la ferropenia.

rjj

La c a u s a más f r e c u e n t e d e f e r r o p e n i a e n el varón es el s a n g r a d o d i g e s t i v o ; e n la m u j e r , las pérdidas m e n s truales.

pj]

La p r i m e r a manifestación analítica es e l d e s c e n s o d e la f e r r i t i n a .

[~3~]

El m e j o r parámetro b i o q u í m i c o para d e t e c t a r f e r r o p e n i a es el d e s c e n s o d e la f e r r i t i n a .

f"4~j

La p r u e b a más f i a b l e para d i a g n o s t i c a r f e r r o p e n i a es el e s t u d i o d i r e c t o d e la médula ósea.

[~5~|

El h e m o g r a m a característico i n c l u y e m i c r o c i t o s i s e hipocromía.

(jTJ

O t r a s a l t e r a c i o n e s : i f e r r i t i n a , t c o n c e n t r a c i ó n d e la t r a n s f e r r i n a , I s i d e r e m i a , i saturación d e la t r a n s f e r r i n a .

Se e n t i e n d e p o r a n e m i a ferropénica a q u e l l a e n la q u e e x i s t e n p r u e b a s e v i d e n t e s d e déficit d e h i e r r o . La f e r r o p e n i a es la c a u s a más f r e c u e n t e d e a n e m i a , sin e m b a r g o , n o t o d o s los p a c i e n t e s c o n f e r r o p e n i a l l e g a n a d e s a r r o l l a r a n e m i a , considerándose q u e hasta el 2 0 % d e las m u j e r e s y el 5 0 % d e las e m b a r a z a d a s la p u e d e n presentar.

4.1. Metabolismo del hierro ( M i R 0 6

07,249)(F¡

g u

ra6)

El c o n t e n i d o total del h i e r r o del o r g a n i s m o es d e unos 5 0 a 55 mg/kg d e peso en el varón y 3 5 a 4 0 mg/kg en la m u j e r . El h i e r r o f o r m a parte d e la molécula d e h e m o g l o b i n a , m i o g l o b i n a y otros c o m p u e s t o s . La pérdida d i a r i a d e h i e r r o es d e a l r e d e d o r d e 1 m g , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la descamación d e las células del e p i t e l i o gastrointestinal, g e n i t o u r i n a r i o y p i e l . En situaciones c o m o la menstruación, el e m b a r a z o y la lactancia, la pérdida de h i e r r o se i n c r e m e n t a . La ingesta d i a r i a d e h i e r r o en el a l i m e n t o es d e 10 a 3 0 m g , d e los q u e se absorben a p r o x i m a d a m e n t e 1 m g en d u o d e n o , y e y u n o p r o x i m a l y y e y u n o m e d i o . La absorción d e h i e r r o se i n c r e m e n t a en f o r m a hémica (MIR 0 0 - 0 1 , 110) y p o r la acción del ácido gástrico (MIR 01 -02, 11 7), ácido ascórbico y c i t r a t o , y d i s m i n u y e p o r los fitatos y cereales d e la dieta (MIR 0 3 - 0 4 , 1 59). U n a vez q u e es a b s o r b i d o , el h i e r r o es t r a n s p o r t a d o en la sangre a través d e la transferrina (MIR 0 6 - 0 7 , 2 4 8 ) en f o r m a férrica (la absorción se realiza en f o r m a ferrosa o r e d u c i d a ) . La c a p a c i d a d l i g a d o r a del h i e r r o d e la transferrina es d e a p r o x i m a d a m e n t e el 3 3 % . Esto q u i e r e decir q u e una - MIR - MIR 249 - MIR -MIR -MIR - MIR - MIR - MIR

08-09, 114 06-07, 107, 1 1 1 , 03-04, 159 01-02, 117 00-01, 110 99-00, 18 99-00F, 125 97-98, 90, 97, 9!

de c a d a tres moléculas d e transferrina transporta h i e r r o en u n m o m e n t o d e t e r m i n a d o . U n a mínima c a n t i d a d se transporta en plasma p o r la acción d e la f e r r i t i n a , q u e presenta m u y b u e n a correlación c o n los a l m a c e n e s d e hierro del o r g a n i s m o . A través d e la sangre, el h i e r r o llega a los precursores e r i t r o i d e s , pasando p o s t e r i o r m e n t e a las m i t o c o n d r i a s para unirse a la p r o t o p o r f i r i n a y f o r m a r el p i g m e n t o h e m o . El h i e r r o q u e n o se u t i l i z a para la hematopoyesis q u e d a en f o r m a d e depósito en los macrófagos en f o r m a d e f e r r i t i n a y h e m o s i d e r i n a . 9

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

4.4. Diagnóstico

Depósitos (1.000 mg)

(Figura 7 y Tabla 4)

La a n e m i a ferropénica es u n a a n e m i a característicamente microcítica

Hemosiderina

(disminución d e V C M ) e h i p o c r o m a (disminución d e H C M , C H C M ) .

Ingesta (10-30 mg/d)

Entre las alteraciones d e l a b o r a t o r i o se o b j e t i v a n : disminución d e sider e m i a , i n c r e m e n t o d e la concentración de transferrina del suero ( t a m -

á ¿

bién d e n o m i n a d a c a p a c i d a d ligadora d e hierro) y disminución d e la saturación d e transferrina, además d e u n a disminución de la f e r r i t i n a sérica y d e la H b A . 2

Macrófagos

Sangre /

El descenso de la f e r r i t i n a sérica es la p r i m e r a alteración analítica q u e aparece y el m e j o r parámetro a la hora d e detectar f e r r o p e n i a , después de la b i o p s i a d e médula ósea, q u e en raras ocasiones es necesaria para el diagnóstico (MIR 0 6 - 0 7 , 1 0 7 ; M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 1 ; M I R 97- 9 8 , 9 0 ; MIR 97-98, 9 7 ) . Puede haber descenso del número d e l e u c o c i t o s e i n c r e m e n t o d e p l a quetas (la f e r r o p e n i a es una causa h a b i t u a l d e t r o m b o c i t o s i s ) .

Duodeno

O t r o s parámetros q u e también se alteran en la f e r r o p e n i a s o n : protoMédula ósea (hemoglobina)

p o r f i r i n a l i b r e del hematíe, q u e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a c o m o c o n secuencia d e u n exceso relativo d e p r o t o p o r f i r i n a al descender el h i e r r o y, el I D H , q u e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d o (índice d e distribución d e hematíes, q u e es u n a m e d i d a d e la anisocitosis o variación del tamaño

Absorción

de los hematíes). El I D H se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d o en la f e r r o p e n i a ,

( 1 0 % = 1 mg/d)

a d i f e r e n c i a de la talasemia, d o n d e su v a l o r es n o r m a l . A u n q u e n o es h a b i t u a l la necesidad d e realizar estudio d e médula ósea en la f e r r o p e Pérdidas sanguíneas (1 mg/d)

nia, en caso de realizarse, se encontraría una disminución o ausencia

Eliminación (1 mg/d)

d e los depósitos d e h i e r r o .

(piel, intestino...)

Además del diagnóstico de f e r r o p e n i a , es necesaria la realización del

Figura 6. M e t a b o l i s m o d e l h i e r r o

diagnóstico etiológico, q u e , c o m o ya se ha c o m e n t a d o , suele ser la pérdida crónica d e sangre en aparato genital f e m e n i n o o t u b o digestivo ( c o m p l e t a r c o n p a n e n d o s c o p i a oral y c o l o n o s c o p i a ) .

4.2. Etiopatogenia

A n e m i a microcítica (VCM < 80 fL)

Disminución de aporte de hierro: dieta i n a d e c u a d a .

Ferritina sérica

Disminución de absorción: a c l o r h i d r i a (MIR 99-00F, 1 2 5 ) , cirugía

gástrica, e n f e r m e d a d celíaca. Incremento de pérdidas de hierro: gastrointestinal c o n sangrado

Baja

crónico (es la causa más f r e c u e n t e en el varón). Menstruación y

{

pérdidas ginecológicas (es la causa h a b i t u a l en las mujeres).

Ferropenia

Normal o elevada

Sideremia + Transferrina

4.3. Clínica

S:Not

Disminuidas

T: N

Anemia de

Síndrome anémico general: astenia, i r r i t a b i l i d a d , p a l p i t a c i o n e s , m a reos, cefalea, disnea. Consecuencias derivadas de J

Hb A

trastornos crónicos

' ferropenia: estomatitis an-

En las anemias megaloblásti-

guiar, glositis, ocena (atrofia

cas también se produce glo-

crónica d e la mucosa nasal),

RECUERDA

c o i l o n i q u i a o uñas en c u -

Sideroblastos

chara, disfagia (síndrome d e P l u m m e r - V i n s o n , también l l a m a d o d e Patterson-Brown-Kelly,

se-

c u n d a r i o a la presencia d e m e m b r a n a s hipofaríngeas y esofágicas),

yHbF

Aumentadas

Talasemia B Normal Estudio DNA

A. sideroblástica

Rasgo talasémico a

neuralgias y parestesias, o c a s i o n a l m e n t e hipertensión intracraneal benigna.

Figura 7. A l g o r i t m o diagnóstico d e las a n e m i a s microcíticas

Hematología

ANEMIA FERROPENIA

TRASTORNOS CRÓNICOS

Hematíes

ANEMIA

RASGO

SIDEROBLÁSTICA

TALASEMIA I

RASGO TALASEMIA a

Noi

No4-

Hierro sérico (50-150 ug/dl)

Ferritina (50-200 ug/l)

Hierro e n m é d u l a ósea

Noi

Hemoglobina A (2%)

IDH

CHCM (33+3%)

i i

N o i

NoJ.

N o i

Microcitosis

(4,15-4,9 x 1 0 / m m ) 6

Hemoglobina (H

13-18mg/dl)

(H 12-16 mg/dl)

Transferrina

(TIBC)

(250-370 ug/dl) Saturación t r a n s f e r r i n a ( 3 0 - 5 0 % ) Protoporfirina libre eritrocitaria (30-50 ug/dl) 2

H C M (32+2 pg) VCM (80-100 fL)

Microcitosls

N o i

N o t o i

Tabla 4. Diagnóstico diferencial d e las anemias

4.5. Tratamiento Administración d e h i e r r o o r a l , 1 0 0 - 2 0 0 mg/día en f o r m a d e sal f e r r o -

El p r i m e r signo d e respuesta al h i e r r o suele ser u n i n c r e m e n t o del p o r centaje d e r e t i c u l o c i t o s , a p r o x i m a d a m e n t e a los 10 días d e t r a t a m i e n t o . La normalización d e la h e m o g l o b i n a suele aparecer hacia los dos meses.

sa (para f a c i l i t a r su absorción) (MIR 9 7 - 9 8 , 9 8 ) . Esta administración d e h i e r r o d e b e m a n t e n e r s e hasta la normalización d e los depósitos

En casos e x c e p c i o n a l e s , es p r e c i s o la administración d e h i e r r o pa-

d e h i e r r o ( f e r r i t i n a sérica e n t r e 2 0 y 2 0 0 pg/ml), q u e o c u r r e d e 3 a 6

renteral, en forma de c o m p l e j o dextrano-hierro, a d m i n i s t r a d o intra-

meses después d e c o r r e g i r la a n e m i a ( M I R 0 8 - 0 9 , 1 1 4 ) . El t r a t a m i e n t o

m u s c u l a r o i n t r a v e n o s o . Son i n d i c a c i o n e s d e l t r a t a m i e n t o p a r e n t e -

con algunos suplementos de hierro oral puede producir intolerancia

r a l : la i n t o l e r a n c i a o r a l al h i e r r o , la a u s e n c i a d e absorción o r a l , la

gástrica. En caso d e realizarse una c o l o n o s c o p i a para c o m p l e t a r el

pérdida d e l h i e r r o a v e l o c i d a d s u p e r i o r a la reposición p o r vía o r a l

diagnóstico etiológico, los s u p l e m e n t o s d e h i e r r o oral d e b e n suspen-

o la e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a i n t e s t i n a l o e n f e r m e d a d c e l í a c a ( M I R

derse a p r o x i m a d a m e n t e 10 días antes d e la p r u e b a .

99-00, 18).

atología

05. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRÓNICA O POR MALA UTILIZACIÓN DEL HIERRO r

Aspectos esenciales

Orientación

MIR Es muy importante saber distinguir este tipo de anemia de la ferropénica. Hay que revisar el tema anterior para cualquier consulta.

Hiposideremia no es sinónimo de ferropenia. También aparece en la anemia de trastornos crónicos. pj")

El parámetro bioquímico de más ayuda para distinguir estas dos anemias es la ferritina. Estará baja en la ferropénica y elevada en la de trastorno crónico.

pj]

El estudio de médula ósea mediante microscopía óptica y tinción de Perls es más exacto que la ferritina para evaluar los depósitos de hierro, sin embargo, se trata de una prueba diagnóstica cruenta por lo que su uso se restringe a casos de difícil diagnóstico.

Representa la segunda causa e n o r d e n d e f r e c u e n c i a d e a n e m i a , tras la f e r r o p e n i a . G e n e r a l m e n t e es u n a a n e m i a normocítica y normocrómica, p e r o en ocasiones p u e d e ser microcítica e h i p o c r o ma, estableciéndose entonces la necesidad d e l diagnóstico d i f e r e n c i a l c o n la a n e m i a ferropénica.

5.1. Patogenia U n o d e los m e c a n i s m o s p o r los q u e se p r o d u c e a n e m i a e n las enfermedades crónicas consiste en una d i s m i n u ción d e la utilización del h i e r r o d e los macrófagos d e depósito, q u e n o pasa al plasma ni a los precursores d e la serie roja, ocasionándose c o m o c o n s e c u e n c i a una disminución del h i e r r o plasmático ( h i p o s i d e r e m i a ) y u n a falta de utilización d e l h i e r r o p o r los precursores e r i t r o i d e s . Este efecto parece m e d i a d o f u n d a m e n t a l m e n t e p o r la h e p c i d i n a , u n reactante d e síntesis hepática q u e también d i s m i n u y e la absorción intestinal d e h i e r r o (MIR 0 6 - 0 7 , 11 7). O t r o s m e c a n i s m o s c o m p l e m e n t a r i o s a la a n e m i a e n dichas e n f e r m e d a d e s sería una disminución d e la v i d a m e d i a d e l hematíe y una i n a d e c u a d a respuesta d e la médula ósea, c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a disminución d e la eritropoyesis p o r la acción d e sustancias p r o d u c i d a s en situaciones d e enfermedades crónicas, tales c o m o el interferón y el factor de necrosis t u m o r a l .

5.2. Diagnóstico

(MIRO7

08,HO)

A l igual q u e en la f e r r o p e n i a , en la a n e m i a de e n f e r m e d a d crónica existe h i p o s i d e r e m i a .

(JJ

Preguntas

- MIR 07-08, 110 •MIR 06-07, 110, -MIR 05-06, 109 - MIR 02-03, 70 - MIR 99-00, 24 • MIR 99-00F, 132

A d i f e r e n c i a d e la situación d e f e r r o p e n i a , existe una disminución d e la concentración d e transferrina y u n a saturación de transferrina q u e p u e d e ser n o r m a l o d i s m i n u i d a . Si se hiciera u n e s t u d i o d e médula ósea, se encontraría u n i n c r e m e n t o d e l h i e r r o d e depósito. Esto también p u e d e ponerse d e m a n i f i e s t o m e d i a n t e la determinación d e f e r r i t i n a sérica, q u e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a , a d i f e r e n c i a d e la f e r r o p e n i a (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 0 ; M I R 02-03, 7 0 ) .

Hematología

¿Cómo estudiar a u n paciente

con anemia microcítica hipocrómica?

f e r m e d a d crónica y d i s m i n u i d o en la ferropenia) (MIR 0 5 - 0 6 , 1 0 9 ; M I R 99-00, 2 4 ; M I R 99-00F, 1 3 2 ) .

Hay q u e tener en c u e n t a q u e las dos causas más frecuentes d e d i c h o t i p o d e a n e m i a s o n , en p r i m e r lugar, la f e r r o p e n i a y, en s e g u n d o lugar, la a n e m i a d e e n f e r m e d a d crónica. Entre los parámetros del p r o p i o h e m o g r a m a , una elevación del I D H es sugestiva d e f e r r o p e n i a . A continuación se deberían s o l i c i t a r p r u e b a s d e l a b o r a t o r i o tales c o m o s i d e r e m i a , t r a n s f e r r i n a y f e r r i t i n a . La disminución d e h i e r r o sé-

FERROPENIA

ENFERMEDAD CRÓNICA

VCM

N o l

Sideremia

C. transferrina

N o l

Saturación

4- ( p u e d e ser N)

Ferritina sérica

Tabla 5. Ferropenia y e n f e r m e d a d d e trastornos crónicos

r i c o n o sirve, c o m o se a c a b a d e ver, para d i f e r e n c i a r a m b o s p r o c e s o s . Una transferrina elevada y una ferritina d i s m i n u i d a sugieren ferropenia. U n a t r a n s f e r r i n a n o a u m e n t a d a y u n a f e r r i t i n a sérica i n c r e m e n t a da s u g i e r e n a n e m i a d e e n f e r m e d a d crónica (Tabla 5).

5.3. Tratamiento

RECUERDA 4 S i d e r e m i a y saturación d e t r a n s f e r r i n a ( i g u a l q u e f e r r o p e n i a ) . 4- C o n c e n t r a c i ó n d e t r a n s f e r r i n a (a d i f e r e n c i a d e f e r r o p e n i a ) .

D e b e ser el d e la e n f e r m e d a d asociada (procesos i n f l a m a t o r i o s , i n f e c -

t Ferritina sérica (a d i f e r e n c i a d e f e r r o p e n i a ) .

ciones crónicas, procesos t u m o r a l e s ) . A pesar d e la h i p o s i d e r e m i a , en esta e n f e r m e d a d n o d e b e administrarse

En último caso, el e s t u d i o d e la médula ósea serviría para d i f e r e n c i a r

hierro, ya q u e el p r o b l e m a n o reside en la ausencia d e h i e r r o , sino en

a m b o s procesos (hierro d e depósito i n c r e m e n t a d o en la a n e m i a d e e n -

una m a l a utilización del m i s m o .

Casos clínicos representativos

Paciente de 35 años, diagnosticado de una artritis reumatoide de 8 años de evolución, ya tratada con AINE por vía oral. Presenta una anemia hipocrómica con niveles de ferritina sérica normales. Se quiere descartar una carencia de hierro. ¿Cuál sería la prueba diagnóstica definitiva?

2) 3) 4) 5)

1) Realizar un estudio ferrocinético.

MIR 99-00F, 132; RC: 3

Cuantificar la protoporfirina libre intraeritrocitaria. Estudiar por microscopía óptica los depósitos de hierro de la médula ósea. Medir niveles de G6P dehidrogenasa en hematíes. Estudiar el frotis de sangre periférica.

Í\X®3

° 9

06. ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

Aspectos esenciales

Orientación

MIR

Se debe conocer especialmente bien este tipo de anemias, sobre todo por déficit de B , que puede preguntarse en relación con otras asignaturas (por ejemplo, por sus manifestaciones neurológicas). 12

p¡~[

La c a u s a más f r e c u e n t e d e m a c r o c i t o s i s , sin a n e m i a a s o c i a d a , es e l a l c o h o l i s m o .

p2~)

El déficit d e ácido fólico es más f r e c u e n t e q u e e l d e v i t a m i n a B ,.

pj")

U n a gastrectomía d i f i c u l t a la absorción d e B , p o r la falta d e f a c t o r intrínseco, p e r o también la d e h i e r r o , p o r 12

la a u s e n c i a d e á c i d o clorhídrico.

PJTJ

Las a n e m i a s megaloblásticas son h i p o r r e g e n e r a t i v a s (descenso d e los r e t i c u l o c i t o s ) .

p5~|

H e m o g r a m a : A u m e n t o d e l V C M . P u e d e n c o e x i s t i r otras c i t o p e n i a s .

pfr]

T a n t o e l déficit d e B déficit d e B

c o m o e l d e ácido fólico a u m e n t a n la homocisteína e n p l a s m a ; e n c a m b i o , sólo e l

a u m e n t a e l á c i d o metilmalónico.

p7"|

A l tratar u n a a n e m i a p o r déficit d e B , es a c o n s e j a b l e añadir á c i d o fólico al t r a t a m i e n t o .

pJTj

A n t e u n a a n e m i a c o n s o s p e c h a d e megaloblástica p e r o c o n r e t i c u l o c i t o s i n c r e m e n t a d o s h a y q u e d e s c a r t a r

q u e se h a y a i n i c i a d o t r a t a m i e n t o .

6.1. Concepto y caracteres generales Las a n e m i a s megaloblásticas, causadas p o r d e f i c i e n c i a d e f o l a t o o v i t a m i n a B , t i e n e n e n c o m ú n una alteración 12

en la síntesis d e l A D N , y a q u e t a n t o el f o l a t o c o m o la v i t a m i n a B

p a r t i c i p a n e n u n a reacción necesaria para la

síntesis d e d i c h o A D N , q u e consiste e n la formación de t i m i d i l a t o a p a r t i r d e u r i d i l a t o . La transfusión d e c o n c e n trados d e hematíes n o está i n d i c a d a e n este t i p o d e anemias.

Etiopatogenia A causa d e la disminución d e v e l o c i d a d d e síntesis d e A D N , se p r o d u c e u n a multiplicación c e l u l a r lenta persist i e n d o u n d e s a r r o l l o citoplasmático n o r m a l , y esta alteración p r o v o c a los c a m b i o s morfológicos característicos de las a n e m i a s megaloblásticas, consistentes e n u n gran tamaño d e los precursores d e las células sanguíneas en la médula ósea y en la sangre periférica (MIR 98-99F, 1 2 8 ) . Los p r o g e n i t o r e s eritroides megaloblásticos t i e n d e n a destruirse e n la médula ósea. D e ahí q u e la c e l u l a r i d a d m e d u l a r esté a u m e n t a d a p e r o la producción d e e r i t r o c i t o s se e n c u e n t r e d i s m i n u i d a , este t r a s t o r n o se d e n o m i n a e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z . C o m o el trastorno afecta también a otras series hematológicas, es f r e c u e n t e la p a n c i t o p e n i a . H a y q u e tener e n c u e n t a q u e , además de la GD

Preguntas

a n e m i a megaloblástica, otros trastornos, c o m o los síndromes mielodisplásicos (MIR 0 9 - 1 0 , 1 0 9 ) , la aplasia o el h i p o t i r o i d i s m o , p u e d e n o c a s i o n a r a n e m i a macrocítica.

- M I R 09-10, 1 0 9 • M I R 07-08, 1 0 8

• M I R 06-07, 108, 1 0 9 • M I R 05-06, 1 1 0

Hallazgos en sangre periférica y médula ósea

• M I R 04-05, 1 0 9

• M I R 01-02, 1 1 6 • M I R 00-01, 1 1 2

• M I R oo-oi F, 109,111 • M I R 99-00, 2 5 -MIR99-00F, 1 3 1 - M I R 98-99, 1 1 7 -MIR98-99F,

126,128

Sangre periférica (SP) En la extensión d e SP: se v i s u a l i z a n hematíes d e gran tamaño ( m a c r o o v a l o c i t o s , c o n u n a u m e n t o d e V C M y también d e l H C M ) , neutrófilos h i p e r s e g m e n t a d o s ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 1 7) q u e se n o r m o s e g m e n t a n c o n el trata-

* T 1

Hematología

m i e n t o (Figura 8). Los r e t i c u l o c i t o s n o se e n c u e n t r a n a u m e n t a d o s en

l a m i n a es sintetizada en el hígado. La t r a n s c o b a l a m i n a I (sintetizada en

el m o m e n t o del diagnóstico (MIR 07-08, 1 0 8 ; M I R 06-07, 1 0 8 ; MIR

los neutrófilos) transporta la m a y o r parte d e la v i t a m i n a B,, c i r c u l a n t e

04-05, 109) pero sí tras instaurar t r a t a m i e n t o en la fase d e r e c u p e r a -

c o m o c o n s e c u e n c i a d e su m a y o r v i d a m e d i a .

ción. En la b i o q u í m i c a sérica: se o b s e r v a e l e v a c i ó n d e L D H sérica, al i g u a l q u e e n las h e m o l i s i s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la destrucción d e las células hematopoyéticas e n la médula ósea ( e r i t r o p o y e s i s

Etiología

ineficaz). Disminución de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas. Disminución de la absorción.

o '

Deficiencia

d e f a c t o r intrínseco: gastrectomía (MIR

de vitamina B

[MIR 0 6 - 0 7 , 1 0 9 ] d e la q u e se hablará p o s t e -

riormente). -

Alteración intestinal, sobre t o d o del íleon t e r m i n a l : esprue t r o p i c a l , e n f e r m e d a d celíaca, enteritis r e g i o n a l , resección intestinal,

£ o

neoplasias y procesos g r a n u l o m a t o s o s , e n f e r m e d a d d e W h i p p l e : infección p o r Tropheryma

^Oa

p v f *

98-99F,

1 2 6 ) , a n e m i a p e r n i c i o s a (causa más f r e c u e n t e d e malabsorción

°°Oo <

whippelii.

Bacterias y parásitos q u e c o n s u m e n c o b a l a m i n a (síndrome del "asa c i e g a " : s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o , infestación p o r Diphyllobothrium

batum:

c e s t o d o q u e se e n c u e n t r a en el pescado).

D e f i c i e n c i a d e receptores ¡leales para factor intrínseco (síndrom e d e I m e r s l u n d Crásbeck). I n s u f i c i e n c i a pancreática e x o c r i n a : déficit o inactivación d e proteasas pancreáticas.

Figura 8. A n e m i a megaloblástica: m a c r o o v a l o c i t o s

y neutrófilos h i p e r s e g m e n t a d o s

Fármacos (biguanidas, a n t i - H , c o l c h i c i n a , n e o m i c i n a , ácido p2

aminosalicílico, a n t i c o n c e p t i v o s , a l c o h o l , c o l e s t i r a m i n a ) . •

Médula ósea

Alteración en la utilización: inactivación de la v i t a m i n a B

de a l -

macén m e d i a n t e el óxido nitroso d e la anestesia. Además d e u n c r e c i m i e n t o en el tamaño d e los precursores hematopoyéticos (maduración megaloblástica), se p r o d u c e u n a u m e n t o d e la población mielopoyética y hematopoyética, a c o n s e c u e n c i a del retard o en la división c e l u l a r .

Clínica Además d e las citadas alteraciones hematológicas, q u e afectan n o sol a m e n t e a la serie roja, sino también al resto d e las series h e m a t o p o -

6.2. Anemia por deficiencia de vitamina B

yéticas, se o b j e t i v a n los siguientes trastornos: alteraciones

digestivas

(glositis atrófica d e H u n t e r y malabsorción p o r afectación d e la m u c o s a intestinal), alteraciones neurológicas q u e son m o t i v a d a s p o r alteración

en la mielinización, ya q u e la v i t a m i n a B

p a r t i c i p a en la formación

d e una sustancia i m p r e s c i n d i b l e para la formación d e m i e l i n a (la s-

Metabolismo

a d e n o s i l m e t i o n i n a ) . Las alteraciones neurológicas más frecuentes son las polineuropatías.

La v i t a m i n a B , también d e n o m i n a d a c o b a l a m i n a p o r presentar c o b a l -

La alteración más característica es la d e n o m i n a d a degeneración c o m -

to en su molécula, aparece en a l i m e n t o s d e o r i g e n a n i m a l .

b i n a d a subaguda m e d u l a r , en d o n d e se p r o d u c e n alteraciones en los

c o r d o n e s laterales y posteriores d e la médula e s p i n a l , manifestadas p o r Los a l m a c e n e s d e v i t a m i n a B

se sitúan f u n d a m e n t a l m e n t e en el híga-

alteración d e la s e n s i b i l i d a d v i b r a t o r i a y p r o p i o c e p t i v a .

d o , y su n i v e l es t a n e l e v a d o q u e la d e f i c i e n c i a tarda años en p r o d u cirse.

En fases avanzadas, se p u e d e ocasionar d e m e n c i a (descartar s i e m p r e la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a en personas c o n d e m e n c i a , ya q u e , tratadas

M e d i a n t e la a c c i ó n d e l á c i d o clorhídrico y la p e p s i n a , se p r o d u c e

p r e c o z m e n t e , p u e d e n mejorar, al igual q u e en la d e m e n c i a

u n a liberación d e la c o b a l a m i n a d e las proteínas a l i m e n t i c i a s . A c o n -

por h i p o t i r o i d i s m o ) .

tinuación, la v i t a m i n a B

provocada

se u n e al f a c t o r intrínseco ( e l a b o r a d o p o r

las células parietales gástricas), q u e t r a n s p o r t a la v i t a m i n a B

a lo

l a r g o d e t o d o el i n t e s t i n o d e l g a d o hasta el íleon t e r m i n a l , d o n d e , a

C u a n d o hay d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a , la médula ósea y el sistema n e r v i o s o c o m p i t e n entre sí para a p r o v e c h a r la escasa v i t a m i n a .

p a r t i r d e r e c e p t o r e s específicos, se p r o d u c e la absorción d e la v i t a mina B

h a c i a el p l a s m a .

Por e l l o , característicamente, las a l t e r a c i o n e s neurológicas n o s i e m p r e se p r e s e n t a n c o n a l t e r a c i o n e s hematológicas ( M I R 0 1 - 0 2 , 1 1 6 ; está u n i d a a la t r a n s c o b a l a m i n a . La trans-

M I R 00-01 F, 1 0 9 ) , e i n c l u s o los t r a s t o r n o s neurológicos más g r a v e s

c o b a l a m i n a II es la p r i n c i p a l proteína d e transporte d e la v i t a m i n a a b -

En la sangre, la v i t a m i n a B

se s u e l e n v e r en p a c i e n t e s c o n a n e m i a s p o c o i m p o r t a n t e s ( M I R 9 9 -

s o r b i d a de novo,

00, 25).

p e r o presenta u n a corta v i d a m e d i a . D i c h a transcoba-

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

Diagnóstico

1 0 9 ) . El d e f e c t o f u n d a m e n t a l es u n a a t r o f i a c r ó n i c a d e la m u c o s a

( T a b l a s 6 y 7)

gástrica oxíntica (células p a r i e t a l e s ) , d e o r i g e n a u t o i n m u n i t a r i o q u e c o n d u c e a u n a a u s e n c i a d e secreción d e f a c t o r intrínseco y H C l .

La f o r m a más sencilla consiste en d e t e r m i n a r la concentración sérica d e

Puesto q u e la c o b a l a m i n a sólo se a b s o r b e u n i d a al f a c t o r intrínseco

v i t a m i n a B , (aunque no siempre está d i s m i n u i d a ) (MIR 0 0 - 0 1 , 112). Se

(Fl) e n el íleon, r e p r o d u c e u n a malabsorción d e v i t a m i n a B

puede observar también u n i n c r e m e n t o en la eliminación urinaria d e

lugar al déficit d e

dando

B . |2

ácido metilmalónico (que n o se o b j e t i v a en la deficiencia d e folato) (MIR 00-01 F, 111), al igual q u e i n c r e m e n t o d e los niveles séricos de homocisteína y ácido metilmalónico (MIR 05-06, 1 1 0 ; M I R 99-00F, 131). COBALAMINA

FOLATO

DIAGNÓSTICO

TEST

(PG/ML)

(NG/ML)

PROBABLE

DE METABOLITOS

>300

I m p r o b a b l e déficit d e

<200

ácido fólico o B

200-300

>300

deB

familiar.

Etiopatogenia

Sí

C o m p a t i b l e c o n déficit

d e ácido fólico

combinado de B

Se trata d e una destrucción a u t o i n m u n i t a r i a d e las células parietales

y ácido

gástricas, objetivándose en el suero del 9 0 % d e los pacientes a n t i c u e r -

Sí

fólico o déficit d e ácido

pos IgG c o n t r a células parietales y A c c o n t r a el Fl (más específicos) en un 6 0 % . Por e l l o se asocia a otros trastornos a u t o i n m u n i t a r i o s , sobre todo, tiroideos.

C o m p a t i b l e c o n déficit d e ácido fólico o a n e m i a

2-4

Sí

n o relacionada c o n déficit

La a n e m i a p e r n i c i o s a es u n proceso p r e m a l i g n o , p o r lo q u e es n e c e -

de vitaminas

sario el s e g u i m i e n t o del p a c i e n t e para el diagnóstico p r e c o z d e cáncer

Tabla 6. Aproximación diagnóstica al déficit d e B

ÁCIDO METILMALÓNICO

HOMOCISTEINA

(R.N 7 0 - 2 7 0 NM)

T O T A L (R.N 5-14 M L )

Incrementado

Incrementada

gástrico.

y ácido fólico

Clínica

DIAGNÓSTICO Se c o n f i r m a el déficit d e B , el d e ácido f o l l e o 12

es aún p o s i b l e Probable déficit Normal

Incrementada

d e ácido fólico < 5 % p u e d e t e n e r déficit deB

Normal

fólico aislado

>300

6 0 años a u n q u e e x i s t e u n a v a r i a n t e

1 2

Descartar déficit d e B

en mayores

razas d e l n o r t e d e E u r o p a y a f r o a m e r i c a n o s . P r e s e n t a a g r u p a c i ó n

C o m p a t i b l e c o n déficit <200

Suele aparecer

e n t r e los 1 0 - 2 0 a ñ o s ( a n e m i a p e r n i c i o s a j u v e n i l ) . Se o b s e r v a

C o m p a t i b l e c o n déficit

Distribución

1 2

Su clínica es s u p e r p o n i b l e a la descrita en la del déficit d e B . La ane|2

mia tiene un c o m i e n z o insidioso que empeora lentamente. Como

consecuencia

d e la a c l o r h i d r i a ( M I R

06-07, 108) puede

p r o d u c i r s e u n a d i s m i n u c i ó n d e la a b s o r c i ó n d e l h i e r r o d e los a l i mentos.

Se e x c l u y e el déficit

Normal

deB

Diagnóstico

1 2

Tabla 7. Test d e m e t a b o l l t o s

El m i s m o q u e para la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a (descrito en el apar-

Tratamiento

t a d o anterior). •

Determinación d e a n t i c u e r p o s anti-célula parietal gástrica y a n t i factor intrínseco.

•

T r a t a m i e n t o d e la causa subyacente.

•

Administración d e v i t a m i n a B

•

( i n t r a m u s c u l a r ) . Se p r o d u c e u n a

Prueba de S c h i l l i n g en la q u e se observa absorción de B

al añadir

Fl. D i c h a p r u e b a consta d e varias partes (Figura 9).

respuesta r e t i c u l o c i t a r i a rápida al c u a r t o o q u i n t o día c o n n o r m a lización de los parámetros en 1-1,5 meses. Es a c o n s e j a b l e

la a d -

ministración d e ácido fólico, ya q u e la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a o c a s i o n a a su v e z u n déficit i n t r a c e l u l a r de f o l a t o .

Tratamiento Administración d e v i t a m i n a B

parenteral q u e d e b e mantenerse de p o r

vida.

6.3. Anemia perniciosa

Estos pacientes están predispuestos a presentar pólipos gástricos c o n una i n c i d e n c i a d e a d e n o c a r c i n o m a gástrico d e casi el d o b l e d e un s u -

La a n e m i a

perniciosa

(o e n f e r m e d a d

de Addison-Biermer)

c a u s a más f r e c u e n t e d e malabsorción d e v i t a m i n a B 16

es la

(MIR 06-07,

j e t o sano, p o r lo q u e es necesario el s e g u i m i e n t o endoscópico para u n diagnóstico p r e c o z .

Hematología

A u m e n t o de consumo: e m b a r a z o , i n f a n cia, h e m o p o y e s i s ^

Administración B

hiperactiva, hipertiroi-

dismo.

Activación bloqueada de folatos: a n t a g o -

marcada por radioisótopo (v.o.)

nistas i n h i b i d o r e s d e la f o l a t o reductasa:

metotrexato,

trimetoprim,

hidantoínas,

barbitúricos, t r i a m t e r e n o .

Eliminación urinaria

Incremento de pérdidas: la enteropatía pierde-proteínas, hemodiálisis, h e p a t o p a tía crónica.

>7%

< 5%

Déficit aporte

Administración B12 oral

Clínica de la deficiencia de f o l a t o

Factor intrínseco

Eliminación urinaria

La m i s m a q u e la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a , sin t r a s t o r n o s neurológicos, ya q u e el

>7%

Anemia perniciosa

á c i d o fólico n o es n e c e s a r i o para la síntesis

<5%

• Se. bacteriano:

de mielina.

Eliminación urinaria > 7 %

tras administración B12 + Antibiótico

Diagnóstico

• Insuf. pancreática: Elimanción urinaria > 7 %

tras administración B12 + Lipasa colipasa

• Alteración del íleon: Hay persistencia de eliminación urinaria < 5 %

Disminución d e f o l a t o sérico (< 4 ng/ml). Disminución

folato

intraeritrocitario

(< 1 0 0 n g / m l ) . Figura 9. Test d e Schilling

Las c o n c e n t r a c i o n e s

6.4. Anemia por deficiencia de folato

séricas de f o l a t o p u e -

d e n reflejar alteraciones recientes en el a p o r te, sin e m b a r g o , la concentración d e f o l a t o en los e r i t r o c i t o s n o está s o m e t i d a a esas f l u c t u a c i o n e s y es u n índice más f i d e d i g n o d e los d e pósitos d e f o l a t o q u e el f o l a t o sérico.

Es la causa más frecuente d e a n e m i a megaloblástica.

Tratamiento

M e t a b o l i s m o del f o l a t o

Administración d e ácido fólico (v.o.) 1 mg/24 h cambiándose a ácido El ácido fólico, también d e n o m i n a d o p t e r o i l monoglutámico, es u n a

folínico p o r vía parenteral si n o existe respuesta.

f o r m a i n a c t i v a q u e precisa activarse p o r la acción d e las f o l a t o reductasas del o r g a n i s m o , para transformarse en la f o r m a activa, también

Si se trata d e una a n e m i a p o r alteración en las f o l a t o reductasas, debe

d e n o m i n a d a ácido tetrahidrofólico o ácido folínico.

administrarse ácido folínico (que es la f o r m a activa) p o r vía oral o p a renteral (1 mg/24 h).

El ácido fólico a p a r e c e n o s o l a m e n t e en p r o d u c t o s cárnicos, sino t a m bién en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos.

Se aconseja a d m i n i s t r a r ácido fólico a los pacientes c o n procesos hemolíticos crónicos, ya q u e el i n c r e m e n t o d e la h e m o p o y e s i s

RECUERDA

La vitamina B en íleon.

se absorbe

ocasiona

Se absorbe f u n d a m e n t a l m e n t e en el

h i p e r c o n s u m o d e ácido fólico y p u e d e ocasionarse u n a d e f i c i e n c i a d e

y e y u n o y se a l m a c e n a en el hígado

d i c h o ácido (crisis megaloblástica).

(las reservas d e f o l a t o hepáticas son útiles s o l a m e n t e para tres o c u a t r o meses, a d i f e r e n c i a d e las d e v i t a -

m i n a E¡ , q u e p u e d e n tardar hasta tres a seis años en agotarse). 12

Etiología de la deficiencia de f o l a t o

6.5. ¿Cómo se estudiaría a un paciente con anemia macrocítica? ( F i g u r a 10) En p r i m e r lugar, hay q u e t e n e r e n c u e n t a q u e , además d e la a n e m i a

•

Disminución de aporte: desnutrición, e t i l i s m o .

megaloblástica, o t r o s t r a s t o r n o s , c o m o los síndromes mielodisplási-

•

Disminución de absorción: enteropatías y fármacos ( a n t i c o n v u l s i -

cos, la a p l a s i a o el h i p o t i r o i d i s m o , p u e d e n o c a s i o n a r a n e m i a m a c r o -

vos y a n t i c o n c e p t i v o s ) .

cítica. 17

M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

Es e s e n c i a l el e s t u d i o d e la extensión d e sangre periférica, e n b u s c a d e

z a r u n a s p i r a d o d e m é d u l a ósea si n o e x i s t e r e s p u e s t a e n 1 0 días tras

h a l l a z g o s sugestivos d e a n e m i a megaloblástica, c o m o la h i p e r s e g m e n -

iniciar tratamiento adecuado

tación d e los neutrófilos o los m a c r o o v a l o c i t o s .

definitivo.

c o n el f i n d e o b t e n e r el diagnóstico

D e b e n s o l i c i t a r s e n i v e l e s séricos d e v i t a m i n a E> , á c i d o f ó l i c o , á c i d o

Una

m e t i l m a l ó n i c o y h o m o c i s t e í n a . En última i n s t a n c i a , se p u e d e

aclararse m e d i a n t e el test d e S c h i l l i n e .

reali-

v e z c o n f i r m a d a la c a r e n c i a d e c o b a l a m i n a , la p a t o g e n i a

puede

VCM>98fL

Vitamina B, , ácido fólico, metabolitos si procede (véanse Tablas 6 y 7), hormonas tiroideas 2

Frotis de SP

Rasgos displásicos

Mielodisplasia

Pancitopenia

B, !

Hipersegmentación de neutrófilos > 5 segmentos

Aplasia medular

Test de metabolitos + (si se precisa)

Ácido fólico I

Anemia megaloblástica

TSH T , T 3 ¿ T4 4-

Hipotiroidismo

Si se sospecha mielodisplasia, aplasia o etiología no aclarada, realizar biopsia y aspirado de médula ósea Figura 10. P r o c e d i m i e n t o g e n e r a l para el e s t u d i o d e la a n e m i a macrocítica

Casos clínicos representativos

H o m b r e de 27 años, con antecedentes de enfermedad de Crohn y resección de íleon terminal hace 3 años, presenta intensa astenia y palidez cutaneomucosa. En la bioquímica destaca L D H 2.730 Ul/I y b i l i r r u b i n a 1,7 mg/dl. En el hemograma muestra 2,9 x 109 leucocitos/l con recuento diferencial n o r m a l , hemoglobina 7,5 g/dl, hematocrito 2 2 % , V C M 135 fL y 105 x 109 plaquetas/l. El recuento de reticulocitos es 1 % y en el frotis de sangre periférica se observan abundantes neutrófilos hipersegmentados. jCuál sería su j u i c i o diagnostico más probable y su a c t i t u d terapéutica inicial?

1) Anemia de probable origen inflamatorio. Transfundir concentrado de hematíes. 2) Anemia megaloblástica por déficit de vitamina B . Iniciar vitamina B parenteral y ácido fólico oral. 3) Anemia hemolítica. Iniciar corticoides. 4) Síndrome mielodisplásico. Transfundir concentrados d e hematíes. 5) Anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico. Iniciar ácido fólico oral. 12

MIR 07-08, 108; RC: 2

Hematología

07. ANEMIAS

HEMOLITICAS

Aspectos esenciales

Orientación

MIR El grupo de anemias más preguntado son las hemolíticas. Es conveniente estudiar muy bien las preguntas de años anteriores y comprender el porqué de cada respuesta. Es muy importante que se conozcan las características bioquímicas de estas anemias.

Q~J

La h e m o l i s i s a c o r t a la v i d a m e d i a d e l hematíe. La respuesta m e d u l a r es u n a u m e n t o d e la p r o d u c c i ó n d e estas células ( a n e m i a s r e g e n e r a t i v a s , c o n a u m e n t o d e los r e t i c u l o c i t o s ) .

pj]

Las a n e m i a s hemolíticas s u e l e n ser normocíticas, c o n a u m e n t o d e la L D H y d e la b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a .

pj]

La h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r g r a v e p r o d u c e h e m o g l o b i n u r i a y h e m o s i d e r i n u r i a .

rj~]

En n u e s t r o m e d i o , es m u c h o más f r e c u e n t e la t a l a s e m i a p q u e la a .

jjf)

T a n t o la f e r r o p e n i a c o m o el rasgo talasémico t i e n e n el V C M d i s m i n u i d o , p e r o se d i s t i n g u e n e n la C H C M ( n o r m a l e n rasgo talasémico, d i s m i n u i d a e n la f e r r o p e n i a ) .

pjfj p7"|

Los a n t i c u e r p o s fríos s u e l e n ser I g M ; los c a l i e n t e s , I g G . La h e m o g l o b i n u r i a paroxística n o c t u r n a ( H P N ) p r o d u c e h e m o l i s i s , p a n c i t o p e n i a y t r o m b o s i s . Se d i a g n o s t i c a c o n citometría d e f l u j o (déficit d e C D 5 5 y C D 5 9 ) .

7.1. Generalidades Se d e n o m i n a h e m o l i s i s a la destrucción d e hematíes. Si la destrucción d e hematíes es superior a la v e l o c i d a d d e regeneración m e d u l a r , s o b r e v i e n e la a n e m i a .

Clasificación Según q u e la causa d e la a n e m i a hemolítica c o r r e s p o n d a a u n d e f e c t o p r o p i o del hematíe o a u n a acción externa al m i s m o , las a n e m i a s se c l a s i f i c a n en anemias hemolíticas d e causa intracorpuscular o extracorpuscular.

Las

h e m o l i s i s hereditarias son ¡ntracorpusculares y las a d q u i r i d a s e x t r a c o r p u s c u l a r e s , e x c e p t o la h e m o g l o b i n u r i a paroxística n o c t u r n a .

RECUERDA A n e m i a hemolítica h e r e d i t a r i a : i n t r a c o r p u s c u l a r . A n e m i a hemolítica a d q u i r i d a : e x t r a c o r p u s c u l a r .

En v i r t u d del lugar d o n d e o c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e la h e m o l i s i s , denominándose entonces h e m o l i s i s intravas(T)

Preguntas

MIR 09-10, 103, 104 MIR 08-09, 116 • MIR 07-08, 109 • MIR 06-07, 109 • MIR 05-06, 127 •MIR 04-05, 112 • MIR 03-04, 63, 68 •MIR 01-02, 114, 144 •MIR 00-01F, 113, 118 •MIR99-00F, 126 •MIR 98-99, 119 • MIR 97-98, 92, 95, 238

cular a a q u e l l a d o n d e la destrucción d e hematíes o c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e en el aparato c i r c u l a t o r i o y h e m o l i sis extravascular a la q u e t i e n e lugar p r e d o m i n a n t e m e n t e en el b a z o .

Etiopatogenia C o m o consecuencia de la destrucción de hematíes, se p r o d u c e u n incremento de L D H sérica y de b i l i r r u b i n a i n d i recta en el suero (MIR 06-07, 109). A causa del c o m p o n e n t e hemolítico intravascular, la liberación d e h e m o g l o b i n a desde el interior del hematíe p r o d u c e una disminución de una proteína sérica d e n o m i n a d a haptoglobina, q u e es la proteína a la q u e se u n e la h e m o g l o b i n a l i b e r a d a , produciéndose u n a disminución d e la h a p t o g l o b i n a 19

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

l i b r e . El p i g m e n t o h e m o d e la h e m o g l o b i n a p u e d e unirse también a

Esferocitosis hereditaria o e n f e r m e d a d d e Minkowski-Chauffard

otra proteína t r a n s p o r t a d o r a d e n o m i n a d a h e m o p e x i n a . Si la h e m o l i s i s intravascular es grave, se p r o d u c e u n a g o t a m i e n t o d e la h a p t o g l o b i n a

Es la a n e m i a hemolítica congénita más f r e c u e n t e ( M I R 9 9 - 0 0 F , 1 2 6 ) .

libre, c o n l o q u e q u e d a h e m o g l o b i n a suelta en el plasma, q u e al llegar

Etiopatogenia. Se trata d e u n trastorno en las proteínas de m e m b r a -

al glomérulo renal, p u e d e filtrarse en el m i s m o y aparecer en la o r i n a .

na: (ankirina en el 5 0 % d e los pacientes, b a n d a 3 en el 2 5 % y es-

Por d i c h o m o t i v o , la presencia d e h e m o g l o b i n u r i a se t r a d u c e s i e m p r e

p e c t r i n a en el 2 5 % restante) q u e ocasiona u n a n c l a j e defectuoso d e

en una h e m o l i s i s d e p r e d o m i n i o intravascular, y además, d e caracterís-

los fosfolípidos. A l n o encontrarse b i e n anclada la bicapa lipídica, se

ticas graves. Lo q u e n o se e n c u e n t r a en la o r i n a es b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a ,

p i e r d e n fosfolípidos de m e m b r a n a por lo q u e los hematíes a d q u i e -

ya q u e esta n o p u e d e filtrarse en el riñon. C o m o compensación a la

ren f o r m a esférica y se p r o d u c e u n a u m e n t o d e la p e r m e a b i l i d a d d e

destrucción de hematíes, se p r o d u c e una respuesta m e d u l a r , q u e se

la m e m b r a n a al sodio y al agua. Esto ocasiona u n a hinchazón del

t r a d u c e en u n i n c r e m e n t o d e la c a n t i d a d d e r e t i c u l o c i t o s y p o l i c r o m a -

hematíe a d q u i r i e n d o este u n a f o r m a d e hematíe hiperesférico p o r

tófilos en sangre periférica.

la q u e se r e c o n o c e la e n f e r m e d a d . Estos esferocitos son células q u e carecen d e c a p a c i d a d de adaptación a la microcirculación, c o n l o q u e , al llegar a los sinusoides esplénicos, n o p u e d e n atravesarlos,

Clínica

q u e d a n d o atrapados en d i c h a microcirculación y s u f r i e n d o u n a destrucción (Figura 12).

Desde el p u n t o d e vista clínico, las anemias hemolíticas se suelen c a racterizar p o r la tríada a n e m i a , i c t e r i c i a y, f r e c u e n t e m e n t e , e s p l e n o m e galia (MIR 09-10, 1 0 3 ) .

7.2. Anemias hemolíticas congénitas Se r e c o n o c e n tres tipos. Defectos de m e m b r a n a del hematíe. •

Enzimopatías o trastornos del m e t a b o l i s m o del hematíe. Defectos de la h e m o g l o b i n a .

Defectos de m e m b r a n a del hematíe La m e m b r a n a del hematíe presenta u n a capa d e lípidos e x t e r n a , q u e t i e n e c o m o f i n a l i d a d el a i s l a m i e n t o del hematíe e i m p e d i r la p e r m e a b i l i d a d excesiva al agua. Por d e n t r o de la capa lipídica se e n c u e n t r a u n c i t o e s q u e l e t o d e proteínas, q u e t i e n e c o m o f i n a l i d a d m a n t e n e r los lípidos en la m e m b r a n a del hematíe y f a c i l i t a r la adaptación d e la m o r f o logía del hematíe en las diferentes zonas d e la microcirculación. Entre las proteínas de m e m b r a n a del hematíe, la más i m p o r t a n t e recibe el n o m b r e d e espectrina (Figura 11).

Figura 12. Patogenia d e la esferocitosis

Clínica. D e s d e el p u n t o d e vista clínico, la e n f e r m e d a d cursa c o n m a n i f e s t a c i o n e s variables, desde ticas

las personas

hasta personas

asintomá-

c o n grave

anemia

hemolítica congénita. C o m o e n la m a y o r p a r t e d e las a n e m i a s

hemolíticas,

suele

haber ictericia y esplenomegalia asociada a la a n e m i a . En s i t u a c i o n e s especiales se p u e d e p r o d u c i r u n a g r a v a m i e n t o d e la h e m o l i s i s (crisis hemolíticas), g e n e r a l m e n t e desencadenadas

p o r procesos i n f e c c i o s o s

q u e p r o d u c e n u n a estimulación d e l sistem a m o n o n u c l e a r fagocítico. Los p a c i e n t e s c o n procesos hemolíticos crónicos p u e d e n tener también u n a g r a v a m i e n t o d e la a n e m i a c o m o c o n s e c u e n c i a d e l o q u e se denominan

crisis

aplásicas,

producidas

p o r infección p o r el p a r v o v i r u s B-19, y Figura 1 1 . E s q u e m a d é l a m e m b r a n a d e l hematíe

también l o q u e se d e n o m i n a crisis megalo-

Hematología

blástica, q u e consiste en una sobreutilización d e ácido fólico c o m o

Eliptocitosis hereditaria

c o n s e c u e n c i a d e la h i p e r p l a s i a m e d u l a r . Trastorno autosómico d o m i n a n t e , más f r e c u e n t e c o m o rasgo q u e la esferocitosis hereditaria en algunas zonas del m u n d o , pero q u e habi-

RECUERDA En los p a c i e n t e s c o n a n e m i a s hemolíticas es f r e c u e n t e el déficit d e á c i d o fólico p o r l o q u e se r e c o m i e n d a a p o r t a r l o d e f o r m a c r ó n i c a .

t u a l m e n t e n o p r o d u c e manifestaciones clínicas. Consiste en u n d e f e c t o d e la espectrina, q u e o c a s i o n a u n a f o r m a elíptica a n o r m a l del hematíe, p e r o n o se acompaña d e f r a g i l i d a d osmótica.

O t r a s c o m p l i c a c i o n e s d e la e s f e r o c i t o s i s h e r e d i t a r i a son la c o l e l i -

La piropoiquilocitosis

tiasis ( c u a l q u i e r p a c i e n t e c o n litiasis b i l i a r y e d a d j o v e n d e b e s u -

lación c o n la e l i p t o c i t o s i s h e r e d i t a r i a y se c a r a c t e r i z a p o r hematíes

g e r i r h e m o l i s i s crónica), mielopatía e s p i n a l s i m i l a r a la esclerosis

microcíticos d e morfología i r r e g u l a r q u e se r o m p e n a 4 5 ° .

múltiple, miocardiopatía y úlceras m a l e o l a r e s .

h e m o l i s i s i n t e n s a d e s d e la niñez y r e s p o n d e p a r c i a l m e n t e a la es-

D i a g n ó s t i c o . A d e m á s d e las características g e n e r a l e s en

las g e n e r a l i d a d e s

de anemias

citadas

hemolíticas (elevación

hereditaria

es u n a e n t i d a d rara q u e t i e n e r e Produce

plenectomía.

L D H sérica y b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a , i n c r e m e n t o d e r e t i c u l o c i tos y p o l i c r o m a t ó f i l o s e n s a n g r e periférica), e n esta a n e m i a se

Estomatocitosis hereditaria

o b j e t i v a n e s f e r o c i t o s ( F i g u r a 1 3 ) . Los e s f e r o c i t o s n o s o n p a t o g n o m ó n i c o s d e esta e n f e r m e d a d , y a q u e t a m b i é n p u e d e n o b j e -

Es u n t r a s t o r n o p a r e c i d o a la esferocitosis hereditaria, p e r o m u c h o más

t i v a r s e e n las a n e m i a s i n m u n o h e m o l í t i c a s . Sí es característico

raro, e n el q u e existe también u n t r a s t o r n o en la espectrina y en la

d e esta e n f e r m e d a d q u e los e s f e r o c i t o s p r e s e n t e n u n a u m e n -

p e r m e a b i l i d a d en la m e m b r a n a , c o n lo q u e los hematíes se destruyen

t o d e la C H C M , y a q u e la p é r d i d a d e m e m b r a n a d e l h e m a t í e

también en el b a z o .

o c a s i o n a u n a d i s m i n u c i ó n d e la s u p e r f i c i e d e l m i s m o , y d a d o

•

q u e n o e x i s t e t r a s t o r n o e n la f o r m a c i ó n d e h e m o g l o b i n a , la c o n c e n t r a c i ó n d e h e m o g l o b i n a d e c a d a h e m a t í e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a (esta es u n a a n e m i a d o n d e c a r a c t e r í s t i c a m e n t e ,

Hidrocitosis. En algunos pacientes c o n estomatocitosis los hematíes están turgentes c o n exceso d e iones y agua p o r l o q u e d i s m i n u y e la hemoglobina corpuscular media.

•

a pesar d e q u e p u e d e h a b e r m i c r o c i t o s i s e r i t r o c i t a r i a , la C H C M

Rh cero. Los hematíes q u e n o expresan proteínas del sistema Rh (Rh cero) t i e n e n f o r m a d e e s t o m a t o c i t o y su v i d a m e d i a está a c o r t a d a .

se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a ) . El V C M d e l hematíe es n o r m a l o d i s m i n u i d o ( m i c r o e s f e r o c i t o s ) . U n a p r u e b a característica d e esta e n f e r m e d a d es la d e n o m i n a d a

Xerocitosis

p r u e b a d e h e m o l i s i s osmótica, q u e c o n s i s t e e n c o l o c a r los h e matíes d e l p a c i e n t e e n u n m e d i o h i p o o s m o l a r , y o b s e r v a r c ó m o

Consiste en u n a f o r m a d e h e m o l i s i s en d o n d e existe u n a deshidratación

se p r o d u c e la h e m o l i s i s p o r la alteración d e la p e r m e a b i l i d a d

del hematíe c o m o c o n s e c u e n c i a d e la pérdida d e potasio y agua. La

c i t a d a d e la m e m b r a n a d e l hematíe. Esta h e m o l i s i s osmótica se

h e m o l i s i s suele o c u r r i r c o m o c o n s e c u e n c i a d e t r a u m a t i s m o s repetidos

p r e v i e n e a d m i n i s t r a n d o g l u c o s a al m e d i o , a d i f e r e n c i a d e las h e -

( c o m o , p o r e j e m p l o , la natación).

m o l i s i s m e d i a d a s p o r enzimopatías o t r a s t o r n o s d e l m e t a b o l i s m o d e l hematíe. T r a t a m i e n t o . En c a s o s e n los q u e e x i s t a h e m o l i s i s s i g n i f i c a t i v a o a n e m i a i m p o r t a n t e , se d e b e r e a l i z a r e s p l e n e c t o m í a , q u e se aconseja

r e t r a s a r hasta los 5 o 6 a ñ o s , y s i e m p r e r e a l i z a n d o

Enzimopatías o trastornos

del m e t a b o l i s m o del hematíe

previamente vacunación antineumocócica antimeningocócica y c o n t r a H. influenzae.

La e s p l e n e c t o m í a n o c u r a la e n f e r m e -

d a d , p e r o sí d i s m i n u y e la h e m o l i s i s y p u e d e h a c e r

desaparecer

la a n e m i a .

Es c o n v e n i e n t e revisar el m e t a b o l i s m o del hematíe (véase el A p a r t a d o Fisiología del eritrocito

del Capítulo 1).

Además, c o m o en todas las anemias hemolíticas, es preciso a d m i nistrar ácido fólico para p r e v e n i r las crisis megaloblásticas. Trastornos d e la vía hexosa-monofosfato D e f i c i e n c i a de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Es la causa más f r e -

c u e n t e d e a n e m i a hemolítica enzimopática y se t r a n s m i t e m e d i a n t e h e r e n c i a ligada al c r o m o s o m a X (MIR 00-01 F, 118). •

Etiopatogenia. La u t i l i d a d f u n d a m e n t a l del c i c l o d e las hexosas-monofosfato es la generación d e N A D P H , c u y a f i n a l i d a d es r e d u c i r el glutatión, q u e a su v e z evita la oxidación d e los g r u p o s s u l f h i d r i l o s de la h e m o g l o b i n a . La oxidación d e los grupos s u l f h i d r i l o s p r o d u c e m e t a h e m o g l o b i n a , q u e p r e c i p i t a en el i n t e r i o r del hematíe o c a s i o n a n d o los d e n o m i n a d o s c u e r p o s d e H e i n z , q u e o c a s i o n a h e m o l i s i s intravascular y extravascular p o r lesión d e la m e m b r a n a del h e m a tíe.

•

Clínica. A l igual q u e la esferocitosis h e r e d i t a r i a , su clínica es m u y v a r i a b l e , desde casos asintomáticos o c o n h e m o l i s i s c o m p e n s a da hasta procesos hemolíticos n e o n a t a l e s graves. En s i t u a c i o n e s especiales, se p u e d e p r o d u c i r u n i n c r e m e n t o d e la h e m o l i s i s ( c r i sis hemolítica), q u e g e n e r a l m e n t e son s e c u n d a r i a s a i n f e c c i o n e s . 21

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

O t r o s factores p r o d u c t o r e s d e crisis hemolíticas son las s i t u a c i o n e s

u n i r s e a la c a d e n a d e g l o b i n a q u e se s i n t e t i z a d e f e c t u o s a m e n t e , p r e -

d e a c i d o s i s , la f i e b r e , el f a v i s m o (ingestión o inhalación del p o l e n

c i p i t a e n el i n t e r i o r d e l hematíe, o c a s i o n a n d o lesión del m i s m o y u n a

de habas, guisantes o a l c a c h o f a s ) o fármacos c o m o los antipalú-

h e m o l i s i s , además d e e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z .

d i c o s , nitrofurantoína, ácido nalidíxico, s u l f a m i d a s , analgésicos o •

v i t a m i n a K.

La herencia es autosómica recesiva.

Diagnóstico. A p a r t e d e todas las alteraciones generales de los p r o -

•

r e c o n o c e n dos t i p o s d e B-talasemias.

el hematíe, objetivándose carencia del e n z i m a . D i c h a dosificación

no d e b e realizarse en sangre m u y rica en r e t i c u l o c i t o s (durante las crisis hemolíticas), ya q u e los r e t i c u l o c i t o s son hematíes q u e presen•

B - t a l a s e m i a s . Según la g r a v e d a d clínica y la f o r m a genética, se

cesos hemolíticos, debe realizarse una dosificación enzimática en

Talasemia major

(anemia de Cooley) o talasemia homocigota. La

gran disminución de síntesis de cadena B ocasiona u n descenso i m p o r t a n t e de síntesis de h e m o g l o b i n a A,, c o n un c o n s i g u i e n t e

tan m a y o r c a n t i d a d de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

a u m e n t o de la formación de h e m o g l o b i n a A

Tratamiento. Evitar las c o n d u c t a s q u e p r e d i s p o n e n a la crisis h e -

La grave a n e m i a o c a s i o n a un i n c r e m e n t o de e r i t r o p o y e t i n a , q u e

y h e m o g l o b i n a F.

molítica y a d m i n i s t r a r ácido fólico. La esplenectomía n o es curativa

a su vez da lugar a u n a e n o r m e hiperplasia de médula ósea,

y está i n d i c a d a en pacientes c o n hemolisis crónica. Rara vez está

o r i g i n a n d o m a l f o r m a c i o n e s óseas en el niño, tales c o m o pseu-

i n d i c a d o t r a n s f u n d i r hematíes.

doquistes en m a n o s y pies y d e f o r m i d a d de cráneo, c o m o cráneo " e n c e p i l l o " (Figura 14), alteración de la neumatización de los senos y m a l a colocación dentaria.

Trastornos de la vía glucolítica o de Embden-Meyerhof La deficiencia de piruvato-quinasa c o n s t i t u y e la causa más f r e c u e n t e de trastornos enzimáticos de la vía glucolítica ( 9 0 % de los casos d e hemolisis de d i c h o g r u p o ) . Su f r e c u e n c i a es a p r o x i m a d a m e n t e la déc i m a parte de la d e f i c i e n c i a de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y es un trastorno q u e se t r a n s m i t e de f o r m a autosómica recesiva. N o tiene p e c u l i a r i d a d e s específicas.

Trastornos del metabolismo de los nucleótidos D e f i c i e n c i a de pirimid¡na-5'-nucleotidasa. La ausencia d e este e n z i m a evita la destrucción del A R N degenerado, lo q u e o c a s i o n a una precipitación del m i s m o q u e da lugar a un p u n t e a d o basófilo similar al del saturnismo. •

Exceso de la e n z i m a eritrocitaria deaminasa de adenosina.

Ocasio-

na una disminución de la formación de ATP del hematíe.

Defectos de la h e m o g l o b i n a La h e m o g l o b i n a n o r m a l está c o n s t i t u i d a por c u a t r o cadenas g l o b i n a y c u a t r o núcleos d e h e m o . En el hematíe a d u l t o , el 9 7 % de la h e m o -

Figura 14. Talasemia: cráneo "en c e p i l l o "

g l o b i n a está c o n s t i t u i d a p o r la d e n o m i n a d a h e m o g l o b i n a A, f o r m a d a por dos cadenas a y dos cadenas p (a2-p2), un 2 % está f o r m a d a p o r

A su vez, la disminución de cadena p ocasiona u n a u m e n t o de

(a2-82) y u n 1 % de h e m o g l o b i n a fetal F (ct2-y2).

h e m o g l o b i n a fetal, q u e presenta una m a y o r a f i n i d a d por el oxí-

Los genes de la cadena a se e n c u e n t r a n en el c r o m o s o m a 16, y los del

g e n o , c o n lo q u e existe una cesión defectuosa de oxígeno hacia

la h e m o g l o b i n a A

resto, en el c r o m o s o m a 1 1 .

los t e j i d o s y, p o r t a n t o , h i p o x i a tisular crónica, q u e i n c r e m e n t a la formación de e r i t r o p o y e t i n a , y esto a su vez p r o d u c e una m a y o r

Existen dos tipos d e trastornos d e la h e m o g l o b i n a :

hiperplasia m e d u l a r y u n a u m e n t o de absorción de h i e r r o , c o n

D e f e c t o de síntesis de cadenas de g l o b i n a (talasemias).

la c o n s i g u i e n t e hemosiderosis secundaria.

Formación anómala d e cadenas d e g l o b i n a (hemoglobinopatías

Además de la a n e m i a hemolítica, los pacientes presentan orga-

p r o p i a m e n t e dichas).

n o m e g a l i a s p o r hematopoyesis e x t r a m e d u l a r (hepatoesplenomegalia). C o m o c o n s e c u e n c i a de la hemosiderosis secundaria, se p r o d u c e n anomalías en el f u n c i o n a m i e n t o del hígado, glándulas

Defectos de la síntesis de globina o talasemias

e n d o c r i n a s y, sobre t o d o , del corazón, causante f u n d a m e n t a l del m a l pronóstico de la e n f e r m e d a d y la m o r t a l i d a d de los niños.

La disminución de síntesis de cadenas B (P-talasemias) es más f r e c u e n -

El diagnóstico debe sospecharse en un paciente c o n hemolisis

te en el área mediterránea (y, por t a n t o , en nuestro m e d i o ) , O r i e n t e

congénita grave, microcitosis e hipocromía. Se c o n f i r m a mediante

próximo y África, mientras q u e la disminución de síntesis de cadenas a

electroforesis de h e m o g l o b i n a , q u e objetiva descenso de h e m o g -

(a-talasemias) es más frecuente en Asia.

lobina A, e i n c r e m e n t o de h e m o g l o b i n a A y h e m o g l o b i n a F. 2

O t r o detalle a tener en cuenta es q u e las alteraciones clínicas de En las t a l a s e m i a s , el d e f e c t o hemolítico es p r o v o c a d o p o r el e x c e s o

las p-talasemias no aparecen en el recién n a c i d o , sino hasta los

de c a d e n a de g l o b i n a q u e se s i n t e t i z a n o r m a l m e n t e , q u e al n o p o d e r

6-8 meses d e v i d a . Es entonces c u a n d o la h e m o g l o b i n a F debe

Hematología

ser s u p l i d a p o r la h e m o g l o b i n a A d e l a d u l t o , p e r o el déficit de

f a l c i f o r m e ) . Estos hematíes colapsan la microcirculación sanguínea,

cadenas B i m p i d e su sustitución.

o c a s i o n a n d o las d e n o m i n a d a s crisis vasooclusivas,

El t r a t a m i e n t o d e elección, s i e m p r e q u e sea p o s i b l e , d e b e ser el

isquemia d e órganos múltiples, y e n situaciones p r o l o n g a d a s , infar-

trasplante alogénico d e precursores hematopoyéticos, ya q u e se

tos. Además, la alteración d e la d e f o r m a b i l i d a d d e l hematíe o c a s i o -

trata d e una e n f e r m e d a d genética.

na la destrucción d e l m i s m o y, por t a n t o , su h e m o l i s i s intravascular.

que producen

En casos e n los q u e n o se p u e d a realizar u n trasplante, la esple-

Los infartos subclínicos suelen ser más frecuentes, f u n d a m e n t a l -

nectomía m e j o r a la sintomatología d e la e n f e r m e d a d .

m e n t e e n la médula renal, ya q u e p o r ser u n m e d i o hipertónico,

D a d a la g r a v e d a d d e la a n e m i a , se aconseja

se p r o d u c e extracción d e agua del hematíe e infartos e n la p a p i l a .

realizar t r a n s f u -

siones sanguíneas. Las transfusiones evitan las m a l f o r m a c i o n e s

Estos m i c r o i n f a r t o s medulares renales se r e c o n o c e n

óseas, al d i s m i n u i r el estímulo d e la hiperplasia m e d u l a r p o r la

aparición de isostenuria. O t r o s órganos e n los q u e c o n f r e c u e n c i a

m e d i a n t e la

e r i t r o p o y e t i n a . D e b e n administrarse c o n u n q u e l a n t e del hierro

aparecen

tal c o m o la d e s f e r r o x a m i n a o deferasirox, para evitar la sobrecar-

ras maleolares) y el p r o p i o b a z o , q u e c o m o c o n s e c u e n c i a

ga d e h i e r r o .

infartos d e repetición, va p e r d i e n d o su función, ocasionándose u n

infartos son huesos, c e r e b r o , pulmón, riñon, piel (úlced e los

N o existen fármacos q u e i n c r e m e n t e n la formación d e cadena B,

h i p o e s p l e n i s m o , también d e n o m i n a d o "autoesplenectomía", q u e

pero se ha o b s e r v a d o q u e los hematíes en los q u e existe m a y o r

f a v o r e c e las i n f e c c i o n e s p o r gérmenes e n c a p s u l a d o s . D e h e c h o , la

c a n t i d a d de h e m o g l o b i n a fetal presentan u n a v i d a m e d i a más

sepsis neumocócica es la causa más f r e c u e n t e d e m o r t a l i d a d e n es-

p r o l o n g a d a y la a n e m i a m e j o r a . Fármacos q u e i n c r e m e n t a n la

tos niños. Los infartos óseos (Figura 15) p u e d e n sobreinfectarse, y es

síntesis d e cadenas y (y, p o r t a n t o , h e m o g l o b i n a fetal) son el b u -

típica la infección p o r Salmonella

(MIR 97-98, 2.38).

tirato, la 5-azacitidina y la h i d r o x i u r e a . -

Talasemia

minor

o rasgo talasémico (heterocigotos

simples).

Estas personas n o presentan prácticamente a n e m i a ni s i n t o m a t o logía, y c o r r e s p o n d e n a la v a r i a n t e clínica más frecuente. D e b e sospecharse

u n rasgo talasémico en u n p a c i e n t e q u e presenta

m i c r o c i t o s i s i m p o r t a n t e c o n un número n o r m a l o l i g e r a m e n t e i n c r e m e n t a d o d e hematíes (los índices corpusculares, sobre t o d o el V C M , son el m e j o r método d e c r i b a d o e n estas pacientes). U n rasgo d i f e r e n c i a l c o n la f e r r o p e n i a es q u e , e n estos casos, la C H C M es n o r m a l , a d i f e r e n c i a d e la f e r r o p e n i a , en d o n d e está d i s m i n u i d a . También se detecta u n a u m e n t o ligero d e h e m o g l o b i n a A (MIR 09-10, 1 0 4 ; M I R 0 7 - 0 8 , 1 0 9 ; M I R 0 1 - 0 2 , 1 1 4 ; M I R 2

01-02, 144). a-talasemias. Son formas clínicas m u c h o más raras en nuestro m e d i o . Su gravedad clínica también es variable, al igual q u e las B-talasemias, v a r i a n d o desde formas congénitas graves hasta rasgos asintomáticos. La disminución d e síntesis d e cadena a en f o r m a s graves p r o d u c e una formación d e tetrámeros d e c a d e n a y ( h e m o g l o b i n a Bart) y t e -

Figura 15. D r e p a n o c i t o s i s : i n f a r t o óseo

trámeros d e c a d e n a (3 ( h e m o g l o b i n a H ) . En el rasgo a , a d i f e r e n c i a del rasgo (3, n o hay i n c r e m e n t o d e H b A ni H b F (Tabla 8). 2

El diagnóstico se basa e n u n a a n e m i a hemolítica acompañada de crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra p o r la electroforesis

a-TALASEMIA

B-TALASEMIA

P (H)

¿A,

Y (BART)

tA yF

Tabla 8. H e m o g l o b i n a e n las talasemias a y B

de h e m o g l o b i n a s . El t r a t a m i e n t o , d u r a n t e las crisis vasooclusivas, es f u n d a m e n t a l realizar analgesia ( i n c l u y e n d o opiáceos si es preciso) e hidratación (los hematíes, al perder agua, f a c i l i t a n la falciformación). D e b e hacerse vacunación c o n t r a gérmenes e n c a p s u l a d o s , y a d i f e r e n c i a d e otras formas d e h e m o l i s i s congénitas, la esplenectomía n o t i e n e v a l o r (de h e c h o , hay hipofunción esplénica). Se ha o b s e r v a d o q u e el i n c r e m e n t o d e la c a n t i d a d d e h e m o g l o b i n a

Defectos estructurales d e la h e m o g l o b i n a o hemoglobinopatías

fetal e n los hematíes i m p i d e la polimerización d e h e m o g l o b i n a S.

Son trastornos genéticos en los q u e , p o r mutación, se o c a s i o n a una

t a r a b i n a o h i d r o x i u r e a p r o d u c e n u n a disminución d e la h e m o l i s i s y

En este sentido, fármacos tales c o m o el b u t i r a t o , la a z a c i t i d i n a , ciformación d e cadenas a n o r m a l e s de g l o b i n a , q u e t i e n e u n a función

de las crisis vasooclusivas. El trasplante d e precursores h e m a t o p o -

defectuosa d e transporte d e oxígeno y h a b i t u a l m e n t e p r e c i p i t a n en el

yéticos se realiza en casos graves a edades precoces.

interior del hematíe, o c a s i o n a n d o su destrucción.

O t r a s hemoglobinopatías. H a y m u l t i t u d de procesos d o n d e , p o r mutación d e aminoácidos d e las cadenas d e g l o b i n a , se p r o d u c e

Hemoglobinopatía S, a n e m i a de células falciformes o drepanocito-

una h e m o g l o b i n a inestable q u e p r e c i p i t a en el i n t e r i o r d e l hematíe,

sis (MIR 08-09, 11 6). Consiste e n u n a sustitución e n la cadena B de

o c a s i o n a n d o los d e n o m i n a d o s c u e r p o s d e H e i n z , q u e causan h e -

ácido glutámico e n la posición 6 p o r u n a molécula d e v a l i n a .

molisis q u e suele e m p e o r a r c o n fármacos o x i d a n t e s .

La gravedad clínica es v a r i a b l e , desde formas asintomáticas (rasgo

H a y u n s u b g r u p o d e hemoglobinopatías, q u e consisten e n h e m o -

f a l c i f o r m e ) hasta formas h o m o c i g o t a s graves. C u a n d o la h e m o g l o -

g l o b i n a s c o n u n exceso d e a f i n i d a d p o r el oxígeno, l o q u e o c a s i o -

b i n a S p i e r d e oxígeno, o b i e n el hematíe se deseca, se o c a s i o n a una

na u n a disminución d e la cesión d e oxígeno a los t e j i d o s c o n la

polimerización d e la h e m o g l o b i n a y u n a precipitación e n el i n t e r i o r

c o n s i g u i e n t e h i p o x i a t i s u l a r crónica, q u e da lugar a u n i n c r e m e n t o

del hematíe, a d o p t a n d o él m i s m o u n a morfología de h o z (célula

de e r i t r o p o y e t i n a , y esto, a su v e z , u n a p o l i g l o b u l i a s e c u n d a r i a . 23

M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

Curiosamente,

estas hemoglobinopatías

n o se c a r a c t e r i z a n p o r

a n e m i a , s i n o p o r p o l i g l o b u l i a (véase el A p a r t a d o Eritrocitosis lutas

abso-

7.3. Anemias hemolíticas adquiridas

d e l Capítulo 9).

En la T a b l a 9 se presenta u n e s q u e m a d e t o d o s los t i p o s d e a n e m i a s hemolíticas congénitas q u e se h a n v i s t o .

Suele asociarse a otras c i t o p e n i a s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la d e s t r u c -

D E F E C T O S D E LA MEMBRANA Patología

Hiperesplenismo

Aspectos esenciales

Tratamiento

ción d e células hematológicas e n el b a z o o secuestro esplénico.

Alteración d e espectrina

Hemolisis química

4 V C M con C H C M normal Esferocitosis hereditaria

Hemolisis osmóticas

• Esplenectomía • Ácido fólico

Complicaciones: crisis

Arsénico, c o b r e (también en la e n f e r m e d a d d e W i l s o n ) , a n f o t e r i c i n a

aplásicas, hemolíticas,

v e n e n o s d e arañas, serpientes y t o x i n a d e c l o s t r i d i o s

megaloblásticas

d i r e c t a d e m e m b r a n a d e l hematíe c o n la c o n s i g u i e n t e

ENZIMOPATÍAS Patología

Aspectos esenciales

Tratamiento

Ligada a X, vía Déficit d e glucosa 6-fosfato deshidrogenasa

hexosas-monofosfato Crisis hemolíticas por agentes oxidativos Hemolisis intravascular

• Ácido fólico • No esplenectomía

H i p e r l i p o p r o t e i n e m i a s y hepatopatías q u e alteran los lípidos plasmáticos.

t o d e depósito d e lípidos en la m e m b r a n a d e l hematíe, q u e o c a s i o n a

recesiva, vía glucolítica

a l t e r a c i o n e s en la d e f o r m a b i l i d a d

D E F E C T O S D E LA HEMOGLOBINA

del m i s m o y hemolisis.

U n a d e estas

v a r i a n t e s es lo q u e se d e n o m i n a síndrome d e Z i e v e , q u e a p a r e c e e n p a c i e n t e s c o n hepatopatías alcohólicas.

Talasemias Patología

Alteraciones metabólicas

Por alteración d e las lipoproteínas plasmáticas, se p r o d u c e u n a u m e n -

Herencia autosómica

piruvato quinasa

hemolisis.

• Evitar d e s e n c a d e n a n t e s

(favismo) Déficit d e

p r o d u c e n lesión

Aspectos esenciales

Tratamiento

4-4- c a d e n a s B: 4- HbA,+

Parasitosis

T H b A / t H b F = t Afinidad 2

por oxígeno Hiperplasia d e MO, Talasemia

major

(anemia d e Cooley)

malformaciones óseas T Absorción d e hierro: hemosiderosis secundaria

• Trasplante alogénico de MO

M a l a r i a , babesiosis, b a r t o n e l o s i s .

• Soporte transfusional Hidroxiurea ( t Hb F)

Trauma eritrocitario

Eritropoyesis extramedular: hepatoesplenomegalia, masas paravertebrales 4- del V C M diagnóstico

Existen v a r i a s f o r m a s clínicas, t o d a s ellas c a r a c t e r i z a d a s p o r la p r e s e n -

diferencial c o n ferropenia Talasemia

minor

(rango talasémico)

cia e n la sangre d e hematíes f r a g m e n t a d o s o e s q u i s t o c i t o s .

Estudio del hierro normal, aslntomática (rasgo talasémico)

Hemoglobinuria de m a r c h a . Se p r o d u c e hemolisis intravascular c o m o

S e g ú n gravedad

c o n s e c u e n c i a de traumatismos repetidos al c a m i n a r (carreras, marcha).

Alteración del % d e Hb:

Patología c a r d i o v a s c u l a r . Estenosis o i n s u f i c i e n c i a aórtica,

( t Hb A 4- Hb A,) 2

a- talasemia

Rara Hbde

BartyHbM

S e g ú n gravedad

Aspectos esenciales

Tratamiento

C r o m o s o m a 6, presencia

Crisis vasooclusivas Drepanocitosis

• Crisis: hidratación y analgesia

dolorosas

• Hidroxiurea ( t Hb F)

• Autoesplenectomía

• Profilaxis

(encapsulados)

del e s p l e n e c t o m l z a d o

• Infartos óseos (sobrelnfección por

Salmonella)

Tabla 9. Anemias hemolíticas congénitas

Alteración

Coagulación

la m i c r o c i r c u l a c i ó n

(anemia

intravascular diseminada,

microangiopática).

hemangioma

cavernoso

hipertensión

maligna,

eclampsia,

vasculitis,

neoplasias

renal,

disemi-

n a d a s , síndrome h e m o l í t i c o u r é m i c o , púrpura t r o m b o c i t o p é n i c a trombótica ( M I R 0 4 - 0 5 , 1 1 2 ) .

deHbS Células falciformes

•

g i g a n t e (síndrome d e K a s s a b a c h - M e r r i t ) , r e c h a z o d e i n j e r t o

Hemoglobinopatías Patología

bypass,

prótesis v a l v u l a r e s .

Anemias inmunohemolíticas Se d e n o m i n a inmunohemólisis a la h e m o l i s i s m e d i a d a p o r i n m u n o g l o b u l i n a s y/o c o m p l e m e n t o . Las i n m u n o g l o b u l i n a s

p u e d e n ir d i r i g i d a s

c o n t r a antígenos extraños,

c o m o o c u r r e en las r e a c c i o n e s p o s t r a n s f u s i o n a l e s o la e n f e r m e d a d he-

Hematología

m o l i f i c a del recién n a c i d o , o b i e n ser a u t o a n t i c u e r p o s q u e r e a c c i o n a n

ocasiona la aparición de esferocitos en sangre periférica (hay q u e recordar

c o n antígenos e r i t r o c i t a r i o s p r o p i o s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la acción

que los esferocitos n o son patognomónicos de la esferocitosis hereditaria).

directa d e agentes externos q u e m o d i f i c a n los antígenos del hematíe, por reacciones cruzadas c o n s i m i l i t u d antigénica c o n agentes externos,

La p r u e b a típica d e l a b o r a t o r i o para el diagnóstico d e la a n e m i a i n m u -

o b i e n p o r disfunción ¡nmunológica.

nohemolítica es la p r u e b a d e C o o m b s (MIR 03-04, 6 8 ) .

En referencia a la p a t o g e n i a d e la inmunohemólisis, si se p r o d u c e ac-

D i c h a p r u e b a p u e d e detectar i n m u n o g l o b u l i n a s o c o m p l e m e n t o sobre

tivación del c o m p l e m e n t o ( h a b i t u a l m e n t e p o r I g M y a veces p o r IgC),

la m e m b r a n a del hematíe ( C o o m b s d i r e c t o ) , o b i e n detectar a n t i c u e r -

se p r o d u c e una destrucción i n m e d i a t a d e la m e m b r a n a del hematíe, ya

pos en el plasma ( C o o m b s i n d i r e c t o ) (Figuras 1 7 y 18).

q u e las últimas f r a c c i o n e s del c o m p l e m e n t o (C5-C9) t i e n e n acción lítica d e m e m b r a n a . C o m o la m a y o r parte d e los hematíes se e n c u e n t r a n en la circulación sanguínea, la h e m o l i s i s m e d i a d a p o r c o m p l e m e n t o suele ser p r e d o m i n a n t e m e n t e intravascular (Figura 16).

S a n g r e del paciente

La hemolisis q u e n o es mediada

RECUERDA i g G es la única

inmunoglobu-

l i n a c a p a z d e atravesar la p l a centa.

por c o m p l e m e n t o , sino sólo por

Ac. anti-FC de IgG

i n m u n o g l o b u l i n a s (habitualm e n t e IgG), tiene su lugar f u n d a m e n t a l m e n t e en el bazo (MIR 97-98, 95), ya q u e los macrófa-

gos esplénicos presentan receptores en su m e m b r a n a para la fracción

Ac. anti-Ag de hematíe

constante de la i n m u n o g l o b u l i n a G. La captación del hematíe por el macrófago da lugar a su destrucción c o m p l e t a o bien parcial, p r o d u c i e n d o una disminución de la m e m b r a n a del hematíe por la fagocitosis, lo q u e

A n e m i a inmunohemolítica por c o m p l e m e n t o

Figura 17. P r u e b a d e C o o m b s d i r e c t o

Separación de anticuerpos

Identificación d e anticuerpos

Ac. en el paciente A n e m i a inmunohemolítica en macrófago esplénico

Esferocito

Ac. del paciente

* Hematíes conocidos

Formación de esferocitos

Fagocitosis

Figura 16. M e c a n i s m o s d e la a n e m i a hemolítica

Figura 18. Prueba d e C o o m b s i n d i r e c t o

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

del a n t i c u e r p o a la m e m b r a n a del hematíe). Los hematíes se p u e -

Tipos de a n e m i a s inmunohemolíticas (Tabla 10)

d e n lavar para d i s m i n u i r la c a n t i d a d de antígenos. ANTICUERPOS CALIENTES • IgG antl-Rh •

ANTICUERPOS FRÍOS • CRIOAGLUTININAS

Extravascular

v i r u s . Se c a r a c t e r i z a p o r ser u n a n t i c u e r p o frío, p e r o d e t i p o

Intravascular

IgG, que activa c o m p l e m e n t o (hemolisis intravascular, y por

• CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA - IgG + C a n t l - P -

( e n f e r m e d a d de D o n a -

v e í a a s o c i a d a a la sífilis t e r c i a r i a ( M I R 9 7 - 9 8 , 9 2 ) y a a l g u n o s

- I g M + C anti-l/i -

H e m o g l o b i n u r i a paroxística a frigore

t h - L a n d s t e i n e r ) . Es u n a e n f e r m e d a d m u y i n f r e c u e n t e , q u e se

t a n t o , h e m o g l o b i n u r i a ) , c o n e s p e c i f i c i d a d c o n t r a antígeno P

Intravascular

d e l hematíe.

Tabla 1 0 . Anemias inmunohemolíticas adquiridas

Respecto al t r a t a m i e n t o , d e b e evitarse el frío, y en algunos casos, existe respuesta a esteroides o c i c l o f o s f a m i d a .

•

A n e m i a i n m u n o h e m o l í t i c a por a n t i c u e r p o s calientes. C o n s t i t u y e n d e l 70 al 7 5 % del t o t a l de las inmunohemólisis, y son más f r e c u e n t e s en m u j e r e s . H a b i t u a l m e n t e son s e c u n d a r i a s

a otros

•

Anemias inmunohemolíticas por fármacos. Constituyen entre el 1 0 % y el 2 0 % de los casos de anemias hemolíticas inmunitarias. Existen tres

p r o c e s o s o e n f e r m e d a d e s , tales c o m o i n f e c c i o n e s , p r o c e s o s l i n -

mecanismos de hemolisis:

f o p r o l i t e r a t i v o s ( f u n d a m e n t a l m e n t e l e u c e m i a linfática crónica B),

hemoli-

cos (las a n e m i a s p o r fármacos se estudiarán p o s t e r i o r m e n t e ) .

la m e m b r a n a d e l hematíe, d a n d o l u g a r a a n t i c u e r p o s a n t i -

Los pacientes p u e d e n presentar una clínica de h e m o l i s i s crónica o

p e n i c i l i n a q u e r e a c c i o n a n c o n t r a la m e m b r a n a d e l hematíe.

en f o r m a de crisis hemolíticas, o c a s i o n a l m e n t e c o n t r o m b o p e n i a

Son d e t i p o IgG y n o a c t i v a n c o m p l e m e n t o . La h e m o l i s i s , p o r

a u t o i n m u n i t a r i a asociada (síndrome de Evans).

t a n t o , t i e n e l u g a r p r e f e r e n t e m e n t e e n el b a z o , y la p r u e b a d e

El m e c a n i s m o d e la h e m o l i s i s es p o r IgG h a b i t u a l m e n t e , p o r lo

C o o m b s d i r e c t o es p o s i t i v a p a r a I g G , p e r o n o para c o m p l e -

q u e la mayoría d e las h e m o l i s i s o c u r r e , c o n f o r m e antes se ha

m e n t o . H a b i t u a l m e n t e , c o m o ú n i c o t r a t a m i e n t o se r e q u i e r e

e x p l i c a d o , e n el b a z o . D i c h a IgG s u e l e r e a c c i o n a r c o n antígenos

la suspensión d e la p e n i c i l i n a ; o c a s i o n a l m e n t e d e b e n

del sistema Rh.

ciarse esteroides.

El t r a t a m i e n t o d e b e ser el d e la e n f e r m e d a d d e base, a s o c i a d o a

•

U n i ó n del f á r m a c o a la m e m b r a n a del h e m a t í e o

sis tipo h a p t e n o . El p r o t o t i p o es la p e n i c i l i n a , q u e se f i j a a

c o l a g e n o s i s (sobre t o d o l u p u s e r i t e m a t o s o d i s e m i n a d o ) o fárma-

aso-

M e c a n i s m o del espectador inocente o hemolisis por inmuno-

e s t e r o i d e s . Si n o e x i s t e respuesta al t r a t a m i e n t o e s t e r o i d e o , d e b e

complejos. Es el m e c a n i s m o h a b i t u a l de la mayoría de los m e d i -

r e a l i z a r s e e s p l e n e c t o m í a . C o m o t e r c e r p a s o , se utilizarían fár-

c a m e n t o s (sulfamidas, f e n o t i a c i n a s , q u i n i d i n a . . . ) .

m a c o s i n m u n o s u p r e s o r e s c o m o la a z a t i o p r i n a o c i c l o f o s f a m i d a .

Los a n t i c u e r p o s r e a c c i o n a n c o n el fármaco u n i d o a proteínas

En el c a s o d e q u e la h e m o l i s i s sea g r a v e y sea p r e c i s o a d m i n i s -

plasmáticas, c o n s t i t u y e n d o i n m u n o c o m p l e j o s (de t i p o IgG

trar t r a n s f u s i o n e s , h a y q u e t e n e r e n c u e n t a q u e d i c h a s t r a n s f u s i o -

IgM). Se p r o d u c e activación del c o m p l e m e n t o , q u e se f i j a a la

nes serán m e n o s r e n t a b l e s c o m o c o n s e c u e n c i a d e la a c c i ó n d e

m e m b r a n a del hematíe, o c a s i o n a n d o su h e m o l i s i s . Por t a n t o , se

los a n t i c u e r p o s . El r i t u x i m a b p u e d e ser u n a o p c i ó n terapéutica

trata de una h e m o l i s i s intravascular, q u e se caracteriza p o r q u e

en estos p a c i e n t e s .

la p r u e b a de C o o m b s es positiva sólo a c o m p l e m e n t o , ya q u e

A n e m i a inmunohemolítica por anticuerpos fríos. Se trata de a n t i -

sobre la m e m b r a n a del hematíe no existe i n m u n o g l o b u l i n a (la

c u e r p o s q u e se f i j a n al hematíe a bajas temperaturas y o c a s i o n a n

i n m u n o g l o b u l i n a está c i r c u l a n d o en el p l a s m a u n i d a al m e d i c a -

h e m o l i s i s clínica a t e m p e r a t u r a s inferiores a las fisiológicas.

m e n t o ) . Respecto al t r a t a m i e n t o , suele precisarse únicamente la

C o n s t i t u y e n a p r o x i m a d a m e n t e el 2 0 % d e las anemias i n m u n o h e -

suspensión del fármaco.

molíticas y presentan dos cuadros clínicos diferentes. -

Formación de autoanticuerpos. El p r o t o t i p o es la a - m e t i l d o p a .

Enfermedad de las aglutininas frías. Casi s i e m p r e está m e d i a d a

Se trata, en esta ocasión, de verdaderos a u t o a n t i c u e r p o s , es d e -

por I g M , c o n lo q u e h a b i t u a l m e n t e se activa c o m p l e m e n t o , y por

cir, i n m u n o g l o b u l i n a s q u e r e a c c i o n a n c o n t r a antígenos de la

t a n t o , la h e m o l i s i s es p r e d o m i n a n t e m e n t e intravascular.

m e m b r a n a del hematíe, y no c o n t r a el fármaco d i r e c t a m e n t e .

Existe una proporción i m p o r t a n t e de casos q u e no están asocia-

Suelen ser d e t i p o IgG y no a c t i v a n c o m p l e m e n t o , por lo q u e la

dos a otros procesos ( e n f e r m e d a d de las c r i o a g l u t i n i n a s idiopá-

h e m o l i s i s o c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e en el b a z o . Tras la suspen-

t i c a , f r e c u e n t e m e n t e en personas de e d a d a v a n z a d a y o c a s i o -

sión de la a - m e t i l d o p a desaparece la h e m o l i s i s en un p e r i o d o de

n a l m e n t e c o n I g M de t i p o m o n o c l o n a l ) . C o m o otros procesos

u n a a tres semanas.

asociados, se p u e d e e n c o n t r a r infecciones ( m o n o n u c l e o s i s i n fecciosa,

c i t o m e g a l o v i r u s , Mycoplasma,

sífilis, e n d o c a r d i t i s ) ,

síndromes I i n f o p r o l i t e r a t i v o s o sarcoma de Kaposi. La i n m u n o g l o b u l i n a M de las c r i o a g l u t i n i n a s está d i r i g i d a h a b i t u a l m e n t e a antígenos de la m e m b r a n a del hematíe, d e n o m i n a dos l/¡. Además de la clínica hemolítica, los pacientes c o n e n f e r m e d a d de c r i o a g l u t i n i n a s presentan acrocianosis en i n v i e r n o .

7.4. Hemoglobinuria paroxística nocturna o enfermedad de Marchiafava-Micheli

Para su t r a t a m i e n t o , lo f u n d a m e n t a l es evitar el frío, ya q u e es entonces c u a n d o se p r o d u c e la h e m o l i s i s . A d i f e r e n c i a d e la e n f e r m e d a d por a n t i c u e r p o s calientes, existe m a l a respuesta a es-

A u n q u e la e n f e r m e d a d cursa c o n a n e m i a hemolítica, se trata de u n p r o -

teroides y a esplenectomía. Sin e m b a r g o , el t r a t a m i e n t o d e elec-

ceso m u c h o más c o m p l e j o , ya q u e es un trastorno de la célula m a d r e

ción consiste en esteroides asociados a r i t u x i m a b . En ocasiones,

p l u r i p o t e n c i a l de la médula ósea (procesos d e n o m i n a d o s p a n m i e l o p a -

es útil el t r a t a m i e n t o c o n c l o r a m b u c i l u otros quimioterápicos,

tías clónales).

f u n d a m e n t a l m e n t e en la f o r m a idiopática. Si es i m p r e s c i n d i b l e la realización de transfusiones, estas d e b e n

Las células derivadas de esta célula m a d r e a n o r m a l t i e n e n c o m o carac-

realizarse a t e m p e r a t u r a fisiológica 3 7 ° C (para evitar la unión

terística u n exceso de s e n s i b i l i d a d al c o m p l e m e n t o (MIR 0 0 - 0 1 , 1 1 3 ) .

Hematología

Etiopatogenia

d e n o m i n a d a p r u e b a de la h e m o l i s i s a c i d a o prueba de H a m (MIR 989 9 , 119), q u e es u n a p r u e b a q u e p r o d u c e activación del c o m p l e m e n t o . O t r a p r u e b a útil es el d e n o m i n a d o test de la sacarosa, q u e es más sen-

D a d o q u e se afectan las tres series hematológicas, es frecuente la pre-

sible, a u n q u e m e n o s específico (también es p o s i t i v o en otros trastornos

sencia de p a n c i t o p e n i a . La h e m o g l o b i n u r i a paroxística nocturna

c o m o los síndromes m i e l o p r o l i t e r a t i v o s ) .

(HPN)

es el resultado de la mutación del gen PIC-A ligado a X, lo q u e ocasiona un b l o q u e o en la síntesis de glicosilfosfatidil inositol (CPI), encargado de

La citometría de f l u j o demuestra la ausencia de proteínas C D 55 y C D

ligar proteínas a la m e m b r a n a celular, c o n la consiguiente deficiencia

5 9 . D e b e sospecharse H P N en pacientes c o n h e m o l i s i s de causa p o c o

parcial (tipo II) o c o m p l e t a (tipo III) de proteínas ligadas a CPI (CD 55 y

clara, procesos q u e cursan c o n p a n c i t o p e n i a , o t r o m b o s i s de r e p e t i -

C D 59) (MIR 03-04, 63). La hemolisis intravascular es consecuencia de la

ción. C o m o otras características, hay q u e recordar q u e los neutrófilos

d e f i c i e n c i a de C D 5 9 , que b l o q u e a la acción del c o m p l e j o de ataque de

t i e n e n un bajo n i v e l d e fosfatasa a l c a l i n a (situación q u e también se

m e m b r a n a del c o m p l e m e n t o . A l faltar d i c h a sustancia, pequeñas activa-

verá en la l e u c e m i a m i e l o i d e crónica), y los hematíes una d e f i c i e n c i a

ciones del c o m p l e m e n t o , aun fisiológicas, pueden ocasionar destrucción

de acetilcolinesterasa.

de la m e m b r a n a , no sólo de los hematíes, sino también de los leucocitos y las plaquetas. D a d o q u e se trata de una hemolisis mediada por el c o m p l e m e n t o , si esta hemolisis es grave, se acompaña de h e m o g l o b i n u r i a .

Tratamiento

El n o m b r e de n o c t u r n a p r o c e d e d e q u e la crisis suele tener p r e f e r e n c i a n o c t u r n a , ya q u e por la n o c h e existe una t e n d e n c i a a la acidosis q u e

D a d o q u e se trata de una e n f e r m e d a d c l o n a l de la célula precursora

f a c i l i t a la activación del c o m p l e m e n t o . La e n f e r m e d a d p u e d e asociarse

hematopoyética, la única curación p o s i b l e , c o m o en el resto de pan-

c o n otros trastornos de la célula m a d r e de la médula ósea, tales c o m o

mielopatías clónales, la ofrece el trasplante de p r o g e n i t o r e s h e m a t o p o -

la aplasia y la l e u c e m i a aguda.

yéticos.

Clínica

Tratamientos alternativos

Además de los procesos hemolíticos, es característica d e esta e n f e r m e d a d la presencia de t r o m b o s i s venosas d e repetición, q u e aparecen en

Lo c o n s t i t u y e n la h e m o t e r a p i a en las crisis hemolíticas. O c a s i o n a l -

las e x t r e m i d a d e s , c e r e b r o , venas suprahepáticas (síndrome de Budd-

m e n t e h a y respuesta c o n esteroides o andrógenos. El t r a t a m i e n t o d e

Chiari) o venas mesentéricas. La t r o m b o s i s es o c a s i o n a d a p o r la des-

las t r o m b o s i s v e n o s a s p r o f u n d a s asociadas a la H P N

trucción p l a q u e t a r i a , q u e libera factores p r o c o a g u l a n t e s .

d a m e n t a l m e n t e c o n a n t i c o a g u l a n t e s orales (la h e p a r i n a , p o r ser una

se r e a l i z a f u n -

s u s t a n c i a m u y a c i d a , p u e d e f a c i l i t a r la activación d e l c o m p l e m e n -

Diagnóstico

to). En o c a s i o n e s , la h e m o g l o b i n u r i a crónica o c a s i o n a d e f i c i e n c i a de h i e r r o , q u e d e b e tratarse c o n h i e r r o o r a l . H a y q u e saber q u e d i c h o t r a t a m i e n t o p u e d e f a c i l i t a r u n a crisis hemolítica, ya q u e al a u m e n t a r la formación de células sanguíneas a u m e n t a también la h e m o l i s i s . Se

Se trata de demostrar el i n c r e m e n t o d e s u s c e p t i b i l i d a d de las células

están p r o b a n d o A c m o n o c l o n a l e s c o n t r a la fracción C5 d e l c o m p l e -

hematológicas al c o m p l e m e n t o , q u e se p o n e de m a n i f i e s t o m e d i a n t e la

mento (eculizumab).

Casos clínicos representativos

Paciente, mujer de 50 años, previamente diagnosticada de lupus eritematoso sistémico. Acude por presentar astenia progresiva y disnea de moderados esfuerzos. La exploración demuestra ictericia conjuntival y esplenomegalia a 4 cm del reborde costal. En analítica destaca: valor hematocrito: 2 4 % , hemoglobina: 8 g/dl, reticulocitos, así como el índice de producción reticulocitario, aumentados, y en el frotis se observa policromatofilia, anisopoiquilocitosis y esferocitosis. Elevación de la bilirrubina de predominio indirecto y haptoglobina muy disminuida. ¿Qué prueba analítica solicitaría para orientar y completar el diagnóstico de la anemia de esta paciente? 1) 2) 3) 4) 5)

Punción y biopsia de médula ósea. Test indirecto con suero de antiglobulina humana (Prueba de Coombs). Test de autohemólisis. Dosificación de Vitamina B y ácido fólico en suero. Estudio electroforético de la hemoglobina.

El diagnóstico más probable de un paciente que presenta anemia crónica desde hace varios años, con episodios hemolíticos agudos en infecciones, ferropenia crónica y episodios de trombosis venosas repetidos, en el que se demuestra una hemoglobina de 9,3 g/dl, reticulocitos = 18x109/I, leucocitos = 2,8x109I, neutrófilos = 0,75x109/I y haptoglobina = indetectable, es: 1) 2) 3) 4) 5)

Anemia aplásica por tóxicos químicos. Anemia de Fanconi. p-talasemia mayor. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Anemia de Blackfan-Diamond.

MIR 05-06, 127: RC: 4

MIR 03-04, 68: RC: 2 V

Hematología

08. S Í N D R O M E S MIELODISPLÁSICOS

r Orientación

MIR Lo más importante de este tema es que se sepa reconocer los síndromes en forma de caso clínico. También es conveniente conocer las diferencias entre los distintos tipos de síndrome mielodisplásico (SMD).

Aspectos esenciales

j~¡~]

Hay q u e sospechar S M D ante u n a n c i a n o c o n a n e m i a y V C M n o r m a l o elevado.

[Y]

La mayoría d e los S M D son idiopáticos. El resto suele estar en relación c o n q u i m i o t e r a p i a o r a d i o t e r a p i a .

["3"]

C l í n i c a m e n t e , p r o d u c e n c i t o p e n i a s ( a n e m i a , infección, h e m o r r a g i a ) , p u d i e n d o e v o l u c i o n a r h a c i a u n a l e u c e m i a a g u d a en las f o r m a s c o n e x c e s o d e biastos.

[4]

Las a n e m i a s q u e p r o d u c e n s o n h i p o r r e g e n e r a t i v a s ( r e t i c u l o p e n i a ) .

[5^

La médula ósea es hípercelular.

["5"]

El t r a s p l a n t e d e médula ósea n o es p o s i b l e e n la mayoría d e los casos, p o r q u e casi s i e m p r e se trata d e a n cianos.

8.1. Definición Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son u n g r u p o d e enfermedades clónales d e la célula m a d r e hematopoyética, c a r a c t e r i z a d a p o r citopenia(s), displasia (o anomalía morfológica) en una o más líneas celulares, h e m a t o p o yesis ineficaz y u n riesgo e l e v a d o de desarrollar u n a l e u c e m i a m i e l o i d e aguda.

8.2. Epidemiología Se trata d e procesos q u e son más frecuentes en varones y edades avanzadas ( m e d i a n a 70 años).

8.3. Etiología Primarios (o de novo) En el 9 0 % de los casos no existen factores etiológicos conocidos, siendo por tanto idiopáticos la mayoría de los casos.

Preguntas - MIR 03-04, 72 -MIR 01-02, 113 -MIR 00-01F, 115 -MIR 99-00, 2 1 , 2 7 , 28 -MIR 98-99, 118 • MIR 98-99F, 131

Secundarios (de mal pronóstico) En u n 1 0 % d e los casos existen factores asociados: •

Adquiridos. A l q u i l a n t e s e i n h i b i d o r e s d e t o p o i s o m e r o s a II (antraciclinas, m i t o x a n t r o n a , etopósido), r a d i a c i o nes o tóxicos c o m o el b e n z o l .

•faS

Hematología de pseudopelger (Figura 19), déficit enzimáticos, c o m o d e f i c i e n c i a de

RECUERDA

fosfatasa alcalina leucocitaria, y otras). O c a s i o n a l m e n t e p u e d e haber

Las a n t r a c i c l i n a s , c o m o la a d r i a m i c i n a , p r o d u c e n i m p o r t a n t e c a r d i o -

leucocitosis, c o m o o c u r r e en la l e u c e m i a mielomonocítica crónica.

toxicidad.

RECUERDA

Hereditarios. A l g u n o s trastornos hematológicos hereditarios c o m o

En las a n e m i a s megaloblásticas, los l e c u c o c i t o s s u e l e n ser h i p e r s e g m e n -

la a n e m i a de F a n c o n i , disqueratosis congénita, síndrome d e Schac h m a n n - D i a m o n d y síndrome d e D i a m o n d - B l a c k f a n

t a d o s (al revés q u e e n los S M D ) .

se asocian

también c o n u n riesgo e l e v a d o de S M D .

8.4. Clínica

* O »i

(MIR01-02,113)

G e n e r a l m e n t e son e n f e r m e d a d e s q u e c o m i e n z a n c o n u n c u r s o clínic o i n d o l e n t e y p r o g r e s i v o . Típicamente aparece en personas d e e d a d avanzada. Aparece V C M normal o aumentado, y una anemia progresiva q u e se caracteriza p o r ser refractaria a la mayoría d e los t r a t a m i e n t o s

(MIR 99-00, 21) a u n q u e p u e d e presentarse c o m o otra c i t o p e n i a . En fases avanzadas, además d e la a n e m i a , existen síntomas r e l a c i o n a -

dos c o n las otras c i t o p e n i a s (menos frecuentes): i n f e c c i o n e s derivadas

i l

—

€j

Figura 19. Neutrófilo h i p o s e g m e n t a d o : anomalía p s e u d o p e l g e r

d e la l e u c o p e n i a y trastornos d e la hemostasia p o r la t r o m b o p e n i a . Las visceromegalias son infrecuentes.

En la serie p l a q u e t a r i a , h a b i t u a l m e n t e hay t r o m b o p e n i a ( M I R 03-04, 72) c o n anomalías morfológicas y f u n c i o n a l e s d e las mismas. Existe

Puede haber también sintomatología r e l a c i o n a d a c o n a c u m u l o e x c e s i -

una variante d e síndrome mielodisplásico, a s o c i a d o a u n trastorno

v o de h i e r r o (hemosiderosis).

citogenético q u e es la deleción parcial del b r a z o largo del c r o m o s o -

Hasta e n u n t e r c i o d e los casos, la clínica final es d e l e u c e m i a aguda

y t i e n e b u e n pronóstico.

ma 5 (síndrome 5 q-), en d o n d e existe h a b i t u a l m e n t e t r o m b o c i t o s i s (metamorfosis blástica lenta), q u e h a b i t u a l m e n t e es d e l t i p o l e u c e m i a aguda mieloblástica.

8.5. Diagnóstico

Médula ósea Se p u e d e e n c o n t r a r : •

Médula n o r m o c e l u l a r , h i p e r c e l u l a r o h i p o c e l u l a r (relación c o n las aplasias), a u n q u e h a b i t u a l m e n t e es h i p e r c e l u l a r .

D e b e sospecharse S M D en a q u e l l o s casos d e anemias u otras c i t o p e -

Displasia d e las tres series; es típico el h a l l a z g o d e m i c r o m e g a c a -

nias i n e x p l i c a d a s q u e n o r e s p o n d e n al t r a t a m i e n t o .

riocitos. En el 5 q - se observan m e g a c a r i o c i t o s h i p o l o b u l a d o s (MIR 98-99F, 131).

También d e b e considerarse el diagnóstico del síndrome mielodisplási-

En la a n e m i a refractaria sideroblástica se p r o d u c e n trastornos en la

c o del t i p o a n e m i a sideroblástica en a q u e l l o s casos e n los q u e la a n e -

biosíntesis del h e m o y las porfirinas, l o q u e o c a s i o n a u n i n c r e m e n t o

m i a se acompaña d e u n exceso d e h i e r r o e n sangre y u n a u m e n t o de la

en la captación c e l u l a r d e h i e r r o y da lugar a precursores eritroides

saturación d e transferrina.

a n o r m a l e s en médula ósea, c o m o son los sideroblastos e n a n i l l o , q u e se p u e d e n observar c o n la tinción d e Perls ( M I R 00-01 F, 11 5).

Hasta en el 5 0 % d e los casos a p a r e c e n alteraciones citogenéticas

RECUERDA

(trisomía 7, trisomía 8) e n la médula ósea, l o q u e c o n f i e r e u n m a l

T o d o a n c i a n o c o n a n e m i a macrocítica t i e n e S M D hasta q u e se d e m u e s -

pronóstico a la e n f e r m e d a d .

tre l o c o n t r a r i o .

Sangre periférica C o m o datos característicos, se e n c u e n t r a (MIR 98-99, 1 1 8 ) : Respecto a la serie roja, a n e m i a normocítica o macrocítica, c o n r e t i c u l o c i t o s d i s m i n u i d o s , o al m e n o s , n o elevados (MIR 99-00, 2 8 ) , j u n t o c o n alteraciones f u n c i o n a l e s d e d i c h o s e r i t r o c i t o s (trastornos enzimáticos del t i p o d e d e f i c i e n c i a d e acetilcolinesterasa, q u e t a m -

8.6. Clasificación de los síndromes mielodisplásicos Clasificación d e la FAB ( T a b l a i u

bién se veían e n la h e m o g l o b i n u r i a paroxística n o c t u r n a ) . En u n t e r c i o d e los pacientes sólo hay a n e m i a .

•

A n e m i a refractaria simple (AR). Se trata d e u n a alteración e n la

Respecto a la serie blanca, se encuentra l e u c o p e n i a , alteraciones e n

biosíntesis del h e m o , q u e afecta casi e x c l u s i v a m e n t e a la serie roja.

la morfología de los leucocitos (leucocitos hipogranulares o anomalía

Blastos < 5 % . 29

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

•

A n e m i a refractaria con sideroblastos en anillo (ARS). Esta e n f e r m e -

Desaparece AREBt (por c r i t e r i o diagnóstico d e la O M S para l e u c e -

d a d se c o n s i d e r a c u a n d o existe más d e u n 1 5 % d e precursores d e

m i a a g u d a > 2 0 % d e blastos en médula ósea) y la L M M C , q u e se

la serie roja c o n h i e r r o d e depósito en f o r m a a n u l a r a l r e d e d o r del

c o n s i d e r a una mielopatía c l o n a l m i x t a (SMD/SMPC).

núcleo (sideroblasto en a n i l l o ) . Se trata del síndrome mielodisplási-

A p a r e c e n nuevas entidades c o m o la c i t o p e n i a refractaria c o n dis-

c o más b e n i g n o , y q u e afecta escasamente a otras series hematoló-

plasia m u l t i l i n e a l ( C R D M ) y el síndrome 5q-.

gicas. •

A n e m i a refractaria con exceso de blastos (AREB). Existe en la m é d u l a ósea u n p o r c e n t a j e d e blastos entre el 5 % y el 2 0 % d e la celul a r i d a d (lo n o r m a l es q u e sea i n f e r i o r al 5 % ) .

•

A n e m i a refractaria con exceso de blastos en transformación (ARE-

8.7. Pronóstico

Bt). El p o r c e n t a j e d e blastos m e d u l a r e s oscila entre el 2 0 % y el 3 0 %

•

(por e n c i m a del 3 0 % se d e f i n e la l e u c e m i a aguda en los criterios d e

Las variedades d e la a n e m i a refractaria s i m p l e y la a n e m i a refractaria

la FAB).

c o n sideroblastos en a n i l l o t i e n e n u n pronóstico d e vida m e d i a entre

Leucemia mielomonocítica crónica ( L M M C ) . Así d e n o m i n a d a p o r

3 0 y 6 0 meses.

existir u n a proliferación d e la serie m i e l o i d e y m o n o c i t o i d e . La a n e m i a refractaria c o n exceso d e blastos, de 12 a 15 meses; la l e u c e -

FAB

Blastos

Sideroblastos

e n anillo

(%)

< 1

< 15

m i a mielomonocítica crónica, i n f e r i o r a u n año y la a n e m i a refractaria Displasias

Monocitos SP

Sí

c o n exceso de blastos en transformación presenta el peor pronóstico, c o n una v i d a m e d i a d e escasos meses (MIR 99-00, 2 7 ) .

Hay q u e tener en c u e n t a , además, q u e las leucemias agudas q u e p r o c e d e n d e síndromes hematológicos, tales c o m o los síndromes m i e l o -

ARS

< 1

> 15

Sí

AREB

5-20

Indiferente

Sí

AREBt

21-30

Indiferente

Sí

LMMC

0-20

Indiferente

Sí

> 1x1071

Tabla 1 1 . Tipos d e síndromes mielodisplásicos (clasificación d e la FAB)

displásicos u otras e n f e r m e d a d e s , t i e n e n u n peor pronóstico q u e las leucemias q u e surgen de

novo.

La citogenética también c o n d i c i o n a el pronóstico d e la e n f e r m e d a d ; se d e t i e n e n tres categorías de riesgo en función d e la citogenética: •

Buen pronóstico: c a r i o t i p o n o r m a l , deleción aislada del b r a z o largo del c r o m o s o m a 5 del (5q), del (20q) aislada, y (-Y). Mal pronóstico: c a r i o t i p o c o m p l e j o ( > d e tres anomalías citogenéticas), anomalías del Cr 7.

Clasificación de la OMS 2008

Pronóstico intermedio: el resto de anomalías. El índice pronóstico i n t e r n a c i o n a l u t i l i z a el número d e c i t o p e n i a s san-

Las características generales d e la clasificación d e la O M S Se e x p o n e n

guíneas, el p o r c e n t a j e m e d u l a r d e blastos y el c a r i o t i p o c o m o v a l o -

a continuación (Tabla 12).

ración.

ENFERMEDAD

C i t o p e n i a s refractarias c o n displasia u n i l i n a j e

A n e m i a refractaria c o n s i d e r o b l a s t o s a n i l l a d o s

• Unicitopenia o bicitopenia • N o blastos o < 1 %

• Anemia • N o blastos • Citopenia(s)

C i t o p e n i a s refractarias c o n displasia m u l t i l i n a j e

Síndrome mielodisplásico a s o c i a d o a del(5q-)

• > 1 5 % de sideroblastos anillados • Displasia s o l o e r i t r o i d e • < 5 % blastos • Displasia > 1 0 % d e las células d e > 2 linajes m i e l o l d e s • < 5 % blastos N o bastones d e A u e r

• M o n o c i t o s < 109/1

•

± 1 5 % de sideroblastos anillados

• Blastos < 5 % • N o bastones d e A u e r

• Blastos 5 - 1 9 % • Bastones d e Auer± • M o n o c i t o s < 109/1

Síndrome mielodispláslco inclasificable

• < 1 5 % de sideroblastos anillados

•

• Citopenia(s) A n e m i a refractarla c o n exceso d e blastos-2 (AREB-2)

• < 5 % blastos

• No bastones de Auer

• M o n o c i t o s < 109/1 E

• Displasia u n i l i n a j e : > 1 0 % d e las células d e u n linaje m i e l o i d e

• N o blastos o < 1 %

• Citopenia(s) A n e m i a refractaria c o n exceso d e blastos-1 (AREB-1)

H A L L A Z G O S EN M É D U L A O S E A

H A L L A Z G O S EN S A N G R E

• Citopenias • < 1 % blastos

• Displasia u n i l i n a j e o m u l t i l i n a j e • 5-9% d e blastos • No bastones de Auer • Displasia u n i l i n a j e o m u l t i l i n a j e • 1 0 - 1 9 % d e blastos • Bastones d e Auer± • Displasia < 1 0 % d e las células d e > 1 linajes m i e l o i d e s • Anomalía citogenética r e p r e s e n t a t i v a para el diagnóstico d e SMD • < 5 % d e blastos

• Anemia

• Megacariocitos hipolobulados normales o incrementados

• Recuento de plaquetas

• < 5 % d e blastos

Normal o incrementado • N o blastos o < 1 %

• Del (5q) e n ausencia d e otras anomalías citogenéticas • No bastones de Auer

Tabla 12. Hallazgos en sangre y e n médula osea d e los síndromes mielodisplásicos (clasificación d e la OMS, 2008)

Hematología

•

8.8. Tratamiento

Transfusiones asociadas a d e s f e r r o x a m i n a , para evitar el e x c e s o d e hierro (hematíes y plaquetas). En a l g u n o s casos e x c e p c i o n a l e s , existe respuesta a la v i t a m i n a E¡

n o sea el t r a s p l a n t e a l o g é n i c o d e p r e c u r s o r e s hematopoyéticos q u e

(anemias d e n o m i n a d a s sensibles a la p i r i d o x i n a ) .

N o e x i s t e ningún t r a t a m i e n t o d e f i n i t i v o p a r a esta e n f e r m e d a d q u e •

También, e x c e p c i o n a l m e n t e , existe respuesta a andrógenos o esteroides, c i c l o s p o r i n a o C A T en variantes hipoplásicas.

está i n d i c a d o en p a c i e n t e s j ó v e n e s ( < 6 0 años). C o m o h a b i t u a l m e n te se t r a t a d e p e r s o n a s a n c i a n a s , el t r a s p l a n t e n o está i n d i c a d o e n

Factores estimulantes d e c r e c i m i e n t o d e c o l o n i a s granulocíticas y

esta situación.

monocíticas (CCS-F) y e r i t r o p o y e t i n a , útiles en algunos casos. •

5-azacitidina. Q u i m i o t e r a p i a t i p o l e u c e m i a aguda mieloblástica.

O t r o s t r a t a m i e n t o s alternativos serían:

Casos clínicos representativos

En un paciente de 75 años, sin antecedentes de interés, con anemia (Hb: 9 g/dl) macrocítica (VCM: 106 fL), reticulopenia ( 0 , 2 % ) y concentraciones séricas de vitamina B , ácido fólico y hormonas tiroideas dentro de límites normales, lo más indicado, entre lo siguiente, es realizar: 12

1) Gastroscopia con biopsia gástrica, para descartar anemia perniciosa. 2) Tratamiento oral con complejo multivitamínico, que incluya vitamina B y control de la evolución clínica. 3) Tratamiento con esteroides por tratarse de una anemia hemolítica autoinmunitaria. 4) Examen morfológico de la médula ósea, para descartar síndrome mielodisplásico. 5) Estudio genético familiar, por tratarse de una B-talasemia. 6

MIR 99-00, 2 1 ; RC: 4

Un paciente de 65 años presenta palidez y disnea de esfuerzos. La analítica hematológica muestra: V C M 103 fl, Hb 10 g/dl, leucocitos 2.100/micro, plaquetas 150.00(>/m\ En el aspirado de médula ósea se observa hipercelularidad, algunos megacariocitos pequeños y 5 % de blastos. ¿Qué diagnóstico sospecharía en primer lugar? 1) 2) 3) 4) 5)

Leucemia mieloblástica aguda. Anemia megaloblástica. Leucemia mieloide crónica. Síndrome mielodisplásico. Púrpura trombopénica idiopática.

MIR98-99F, 131; RC: 4

Hematología

09 ERITROCITOSIS

r Orientación

MIR Hay que saber distinguir la policitemia vera (véase Capítulo 10) de otras poliglobulias.

pf] Qfj

Aspectos esenciales

U n a v e r d a d e r a p o l i g l o b u l i a se c a r a c t e r i z a p o r el a u m e n t o d e la masa e r i t r o c i t a r i a . La p o l i g l o b u l i a e s p u r i a p r o d u c e u n a u m e n t o d e l h e m a t o c r i t o p o r h e m o c o n c e n t r a c i ó n , p e r o n o es u n a v e r dadera poliglobulia.

[~3~[

La e r i t r o p o y e t i n a se e l e v a e n las p o l i g l o b u l i a s s e c u n d a r i a s , a d i f e r e n c i a d e l o q u e o c u r r e e n la p o l i c i t e m i a vera.

[~4~]

La n e o p l a s i a q u e p r o d u c e p o l i g l o b u l i a c o n más f r e c u e n c i a es el h i p e r n e f r o m a , a u n q u e también p u e d e p r o d u c i r a n e m i a , c o m o otros m u c h o s t u m o r e s .

9.1. Concepto El término poliglobulia se refiere a u n i n c r e m e n t o d e masa e r i t r o c i t a r i a , q u e h a b i t u a l m e n t e e n clínica se p u e d e estimar c o n gran precisión c o n el i n c r e m e n t o d e l h e m a t o c r i t o . La p o l i g l o b u l i a se sospecha e n pacientes c o n resultado a n o r m a l m e n t e e l e v a d o en u n o d e los siguientes parámetros: H e m a t o c r i t o ( H C T ) . Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o el H C T es > 4 8 % e n mujeres y > 5 2 % en varones. •

Concentración de hemoglobina (Hb). Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o H b > 16,5 g/dl en mujeres y > 18,5 g/dl e n h o m b r e s .

•

Recuento de células rojas R B C c . Es el parámetro m e n o s usado para sugerir p o l i c i t e m i a puesto q u e , p o r e j e m p l o , en pacientes c o n talasemia minor

p u e d e existir u n RBCc a u m e n t a d o c o n H C T o H b n o r m a l e s o bajos

d e b i d o a la presencia d e hematíes microcíticos e hipocrómicos. Puesto q u e los tres parámetros anteriores (HCT, H b y RBCc) son c o n c e n t r a c i o n e s , d e p e n d e n d e l v o l u m e n plasmático y de la masa e r i t r o c i t a r i a .

9.2. Clasificación Eritrocitosis relativas U n descenso aislado d e l v o l u m e n plasmático p u e d e elevar la H b , el H C T y el RBCc. (JJ

Preguntas

U n estatus crónico: d e v o l u m e n plasmático d i s m i n u i d o c o n H b o H C T elevados. Se suele ver en el seno de la

• MIR 03-04, 2 5 6 MIR 02-03, 68 MIR 99-00, 22 • MIR 98-99, 121

al espacio intersticial. Esta situación se agrava e n a q u e l l o s pacientes c o n hipertensión q u e se tratan c o n d i u -

hipertensión arterial, ya q u e el a u m e n t o d e presión hidrostática intravascular ocasiona u n a salida d e plasma réticos y r e c i b e el n o m b r e d e síndrome d e G a i s b o c k , p o l i c i t e m i a espuria, eritrocitosis d e estrés, p o l i c i t e m i a aparente y p s e u d o p o l i c i t e m i a .

Hematología ~<t¡,

Eritrocitosis absolutas

Eritrocitosis c o m b i n a d a s

Eritrocitosis primarias

c o m o u n v o l u m e n plasmático r e d u c i d o . Combinación f r e c u e n t e m e n t e

Los pacientes p u e d e n tener u n a u m e n t o d e la masa e r i t r o c i t a r i a , así observada en f u m a d o r e s . Se d e b e n a u n a mutación congénita o a d q u i r i d a q u e c o n d u c e a a n o m a l í a s d e los p r o g e n i t o r e s e r i t r o i d e s n o d e p e n d i e n t e d e e r i t r o p o y e t i n a (EPO) ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 2 1 ) . I n c l u y e la p o l i c i t e m i a vera y otras variantes familiares p o c o frecuentes (mutaciones

activadoras

Policitemia inaparente

del

receptor de eritropoyetina, p o l i c i t e m i a de Chuvash, metahemoglo-

Si la masa e r i t r o c i t a r i a y v o l u m e n plasmático están i g u a l m e n t e i n c r e -

b i n e m i a , p o l i c i t e m i a idiopática f a m i l i a r , h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i -

m e n t a d o s , la H b y el H C T p e r m a n e c e n n o r m a l e s y sólo se p u e d e e v i -

d a d p o r el oxígeno, a u s e n c i a o d i s m i n u c i ó n d e la 3-2 D P G m u t a s a ) .

d e n c i a r p o r estudios d e volúmenes sanguíneos.

Eritrocitosis secundarias Pueden ser congénitas o a d q u i r i d a s . En ambas situaciones el i n c r e m e n to d e la EPO sérica representa u n a respuesta a la h i p o x i a g e n e r a l i z a d a : EPOC, h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i d a d . . . En las últimas la EPO p u e d e ser n o r m a l d e b i d o a q u e la respuesta n o r m a l d e la EPO está i n h i b i d a p o r la

9.3. Diagnóstico Evaluación Inicial

elevada c a p a c i d a d t r a n s p o r t a d o r a d e oxígeno d e estas h e m o g l o b i n a s . Fisiológicas. C o m o o c u r r e en situaciones de h i p o x e m i a arterial (sa-

•

U n a vez d o c u m e n t a d o s u n a u m e n t o d e H b y H C T , la determinación

turación d e o x i h e m o g l o b i n a i n f e r i o r al 9 2 % ) tales c o m o : EPOC,

debería repetirse entre 6 y 14 meses puesto q u e algunos casos se

shunt

resuelven espontáneamente.

cardíaco d e r e c h a - i z q u i e r d a , SAOS, o b e s i d a d mórbida (sín-

d r o m e d e P i c k w i c k ) , a l t i t u d , intoxicación crónica p o r C O , i n c l u i d o

Descartar antecedentes f a m i l i a r e s y personales q u e se r e l a c i o n e n

el t a b a c o (el t a b a c o p r o d u c e u n a u m e n t o d e la concentración d e

c o n eritrocitosis.

c a r b o x i h e m o g l o b i n a (MIR 99-00, 2 2 ) , q u e n o es útil para el trans-

•

p o r t e d e oxígeno, l o q u e o c a s i o n a u n a u m e n t o d e la formación de

Complementar

hemograma

c o n otras pruebas

complementarias:

bioquímica sérica, s e d i m e n t o d e o r i n a y Rx d e tórax.

e r i t r o p o y e t i n a ) , o hemoglobinopatías c o n exceso de a f i n i d a d d e h e m o g l o b i n a p o r el oxígeno, lo q u e ocasiona, a su vez, también

La d o c u m e n t a c i ó n d e la p o l i g l o b u l i a q u e d a r e f l e j a d a en la Figura 2 0 .

h i p o x i a tisular y a u m e n t o s e c u n d a r i o d e la e r i t r o p o y e t i n a . Patológicas. Por a u m e n t o ¡napropiado d e e r i t r o p o y e t i n a : -

Neoplasias. La más f r e c u e n t e es el h i p e r n e f r o m a o c a r c i n o m a d e célula renal (MIR 0 3 - 0 4 , 2 5 6 ) , s e g u i d o p o r el h e p a t o c a r c i n o m a y el h e m a n g i o b l a s t o m a c e r e b e l o s o . M i o m a u t e r i n o , c a r c i n o m a

9.4. Tratamiento

de o v a r i o , f e o c r o m o c i t o m a , c a r c i n o m a adrenal o prostático son -

otras neoplasias relacionadas.

El t r a t a m i e n t o d e la p o l i c i t e m i a vera se estudiará en el Capítulo 1 0 ,

Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, trasplante re-

Síndromes

mieloproliferativos

crónicos.

n a l , estenosis d e arteria r e n a l . •

En el t r a t a m i e n t o d e las p o l i g l o b u l i a s s e c u n d a r i a s l o f u n d a m e n t a l

Miscelánea -

Andrógenos o esteroides a n a b o l i z a n t e s (MIR 0 2 - 0 3 , 6 8 ) .

son las sangrías, c u a n d o el h e m a t o c r i t o se e n c u e n t r a p o r e n c i m a

Inyección d e EPO sintética.

d e l 5 5 % e n las m u j e r e s , o 6 0 % en los v a r o n e s . Las sangrías son

EVALUACIÓN INICIA Estudio de la masa eritrocitaria

•

Normal

Elevado

Falsa eritrocitosis: típica del uso de diuréticos Síndrome Gaisbock

<92%

~~*" Enfermedad cardiopulmonar

Pulsioximetría/ ' Sat O, si < 9 2 % ' Normal Baja

Descartar

policitemia vera

Orientar hacia policitemia vera Es necesario repetir nueva determinación

Alta

A l t a

> 92 %

—*• Fumador

—

Hemoglobinas de alta afinidad

NO Normal

Eritrocitosis secundaria

Buscar neoplasia productora de EPO

COHb

< 5%

f ^ H

Suspendida la exposición a CO debe normalizarse en 2-3 meses

Figura 2 0 . Documentación d e u n a p o l i g l o b u l i a

atología

09 ERITROCITOSIS

r Orientación

MIR Hay que saber distinguir la policitemia vera (véase Capítulo 10) de otras poliglobulias.

Aspectos esenciales

U n a v e r d a d e r a p o l i g l o b u l i a se c a r a c t e r i z a p o r el a u m e n t o d e la masa e r i t r o c i t a r i a . [Y]

La p o l i g l o b u l i a e s p u r i a p r o d u c e u n a u m e n t o d e l h e m a t o c r i t o p o r h e m o c o n c e n t r a c i ó n , p e r o n o es u n a v e r dadera poliglobulia.

[~3~|

La e r i t r o p o y e t i n a se e l e v a e n las p o l i g l o b u l i a s s e c u n d a r i a s , a d i f e r e n c i a d e l o q u e o c u r r e e n la p o l i c i t e m i a

vera. |"4~|

Concentración de hemoglobina (Hb). Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o H b > 16,5 g/dl en mujeres y > 18,5 g/dl e n h o m b r e s . Recuento de células rojas R B C c . Es el parámetro menos usado para sugerir p o l i c i t e m i a puesto q u e , por e j e m p l o , en pacientes c o n talasemia minor

p u e d e existir u n RBCc a u m e n t a d o c o n H C T o H b n o r m a l e s o bajos

d e b i d o a la presencia d e hematíes microcíticos e hipocrómicos. Puesto q u e los tres parámetros anteriores ( H C T , H b y RBCc) son c o n c e n t r a c i o n e s , d e p e n d e n d e l v o l u m e n plasmático y de la masa e r i t r o c i t a r i a .

9.2. Clasificación Eritrocitosis relativas U n descenso aislado d e l v o l u m e n plasmático p u e d e elevar la H b , el H C T y el RBCc. Preguntas • MIR • MIR • MIR • MIR

03-04, 256 02-03, 68 99-00, 22 98-99, 121

U n estatus crónico: de v o l u m e n plasmático d i s m i n u i d o c o n H b o H C T elevados. Se suele ver en el seno de la hipertensión arterial, y a q u e el a u m e n t o d e presión hidrostática intravascular o c a s i o n a u n a salida d e plasma al espacio intersticial. Esta situación se agrava e n a q u e l l o s pacientes c o n hipertensión q u e se tratan c o n d i u réticos y r e c i b e el n o m b r e d e síndrome d e G a i s b o c k , p o l i c i t e m i a espuria, eritrocitosis d e estrés, p o l i c i t e m i a aparente y p s e u d o p o l i c i t e m i a .

Hematología

Eritrocitosis absolutas

Eritrocitosis c o m b i n a d a s

Eritrocitosis primarias

c o m o u n v o l u m e n plasmático r e d u c i d o . Combinación f r e c u e n t e m e n t e

Los pacientes p u e d e n tener u n a u m e n t o d e la masa e r i t r o c i t a r i a , así observada e n f u m a d o r e s . Se d e b e n a u n a mutación congénita o a d q u i r i d a q u e c o n d u c e a anomalías d e los p r o g e n i t o r e s e r i t r o i d e s n o d e p e n d i e n t e d e e r i t r o p o y e t i n a (EPO) ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 2 1 ) . I n c l u y e la p o l i c i t e m i a vera y otras variantes familiares p o c o frecuentes (mutaciones

Policitemia inaparente

activadoras del

receptor de eritropoyetina, policitemia de Chuvash, metahemoglo-

Si la masa e r i t r o c i t a r i a y v o l u m e n plasmático están i g u a l m e n t e i n c r e -

b i n e m i a , p o l i c i t e m i a idiopática f a m i l i a r , h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i -

m e n t a d o s , la H b y el H C T p e r m a n e c e n n o r m a l e s y sólo se p u e d e e v i -

d a d p o r el oxígeno, a u s e n c i a o d i s m i n u c i ó n d e la 3-2 D P G m u t a s a ) .

d e n c i a r p o r estudios d e volúmenes sanguíneos.

9.3. Diagnóstico Evaluación Inicial

elevada c a p a c i d a d t r a n s p o r t a d o r a d e oxígeno d e estas h e m o g l o b i n a s . •

Fisiológicas. C o m o o c u r r e e n situaciones de h i p o x e m i a arterial (sa-

•

turación de o x i h e m o g l o b i n a i n f e r i o r al 9 2 % ) tales c o m o : EPOC, shunt

cardíaco d e r e c h a - i z q u i e r d a , SAOS, o b e s i d a d mórbida (sín-

d r o m e d e P i c k w i c k ) , a l t i t u d , intoxicación crónica p o r C O , i n c l u i d o

resuelven espontáneamente. •

el t a b a c o (el t a b a c o p r o d u c e u n a u m e n t o d e la concentración d e c a r b o x i h e m o g l o b i n a (MIR 9 9 - 0 0 , 2 2 ) , q u e n o es útil para el transp o r t e d e oxígeno, lo q u e o c a s i o n a u n a u m e n t o d e la formación de

h i p o x i a tisular y a u m e n t o s e c u n d a r i o d e la e r i t r o p o y e t i n a . •

Descartar antecedentes f a m i l i a r e s y personales q u e se r e l a c i o n e n c o n eritrocitosis.

•

Complementar

h e m o g r a m a c o n otras pruebas

complementarias:

bioquímica sérica, s e d i m e n t o d e o r i n a y Rx d e tórax.

e r i t r o p o y e t i n a ) , o hemoglobinopatías c o n exceso d e a f i n i d a d de h e m o g l o b i n a p o r el oxígeno, l o q u e o c a s i o n a , a su v e z , también

U n a v e z d o c u m e n t a d o s u n a u m e n t o d e H b y H C T , la determinación debería repetirse entre 6 y 1 4 meses puesto q u e algunos casos se

La d o c u m e n t a c i ó n d e la p o l i g l o b u l i a q u e d a r e f l e j a d a e n la Figura 2 0 .

Patológicas. Por a u m e n t o i n a p r o p i a d o d e e r i t r o p o y e t i n a : -

Neoplasias. La más f r e c u e n t e es el h i p e r n e f r o m a o c a r c i n o m a de célula renal (MIR 0 3 - 0 4 , 2 5 6 ) , s e g u i d o p o r el h e p a t o c a r c i n o m a y el h e m a n g i o b l a s t o m a cerebeloso. M i o m a u t e r i n o , c a r c i n o m a de o v a r i o , f e o c r o m o c i t o m a , c a r c i n o m a adrenal o prostático son

9.4. Tratamiento

otras neoplasias relacionadas.

El t r a t a m i e n t o d e la p o l i c i t e m i a vera se estudiará e n el Capítulo 1 0 ,

Enfermedades renales. Poliquistosis, h i d r o n e f r o s i s , trasplante r e -

Síndromes

mieloproliferativos

crónicos.

nal, estenosis d e arteria r e n a l . Miscelánea

En el t r a t a m i e n t o d e las p o l i g l o b u l i a s s e c u n d a r i a s l o f u n d a m e n t a l

Andrógenos o esteroides a n a b o l i z a n t e s (MIR 0 2 - 0 3 , 6 8 ) .

son las sangrías, c u a n d o el h e m a t o c r i t o se e n c u e n t r a p o r e n c i m a

Inyección d e EPO sintética.

d e l 5 5 % e n las m u j e r e s , o 6 0 % e n los v a r o n e s . Las sangrías s o n

Falsa eritrocitosis: típica del uso de diuréticos Síndrome Gaisbock < 92 %

~~*" Enfermedad cardiopulmonar

Pulsioximetría/

Sat O, si < 9 2 %

A l t a

>92

—*- Fumador +

— -

P O 50

Hemoglobinas ~~*~ de alta afinidad

Normal

SI |

Orientar hacia

Descartar

P ^ ^ m i a vera Es necesario repetir nueva determinación

policitemia vera

I COHb

Buscar neoplasia productora de EPO

Suspendida la exposición a CO debe normalizarse en 2-3 meses

< 5% > 5<X Figura 2 0 . Documentación d e u n a p o l i g l o b u l i a

M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8 . edición a

necesarias para d i s m i n u i r

la h i p e r v i s c o s i d a d sérica m o t i v a d a p o r e l

a u m e n t o de células rojas, l o q u e o c a s i o n a trastornos c i r c u l a t o r i o s .

Casos clínicos representativos

En un hemograma rutinario de un paciente no fumador de 65 años, se obtienen los siguientes parámetros: concentración de hemoglobina 19 g/dl, valor hematocrito 5 5 % . La masa eritrocitaria medida por dilución de hematíes marcados con Cr51 y los niveles de eritropoyetina sérica están elevados. La saturación arterial de oxígeno es del 9 5 % . ¿Cuál, entre los siguientes, es el diagnóstico más probable?

1) 2) 3) 4) 5)

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Policitemia vera. Policitemia espuria. Carcinoma renal. Carboxihemoslobinemia.

MIR 03-04, 256; RC: 4

10. S Í N D R O M E S MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

Aspectos esenciales

Orientación

MIR Tema importante, fundamentalmente LMC y PV y diagnóstico diferencial con poliglobulias secundarias y menos TE. En webcast, valoración de conceptos básicos y prácticos sobre el tema.

Los síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s s o n n e o p l a s i a s m i e l o i d e s clónales p o r mutación d e la célula p l u r i p o t e n c i a l . En función d e la célula p r e d o m i n a n t e , e x i s t e la p o l i c i t e m i a vera ( e r i t r o c i t o s ) , l e u c e m i a m i e l o i d e c r ó n i c a ( l e u c o c i t o s ) , t r o m b o c i t o s i s e s e n c i a l (plaquetas) y m i e l o f i b r o s i s agnogénica (fibrosis m e d u l a r c o n m i e l o p t i s i s ) . ÍJ]

H a y q u e pensar e n e l l o s a n t e u n a u m e n t o d e células sanguíneas m a d u r a s ( c o m o c u a l q u i e r t r a s t o r n o " c r ó n i co") y esplenomegalia.

[~3~|

Se d e b e n a la m u t a c i ó n d e tirosina-cinasas (JAK2

e n la p o l i c i t e m i a vera,

trombocitosis esencial y m i e l o -

f i b r o s i s agnogénica; P-210 d e p e n d i e n t e d e l g e n BCR/ABL e n la l e u c e m i a m i e l o i d e crónica) q u e p e r m i t e n proliferación y diferenciación c l o n a l e i m p i d e n a p o p t o s i s .

rjfj

La p o l i c i t e m i a vera (PV) cursa c o n a u m e n t o d e las tres series sanguíneas y e s p l e n o m e g a l i a , SIN a u m e n t o d e EPO, l o q u e te p e r m i t e d i s t i n g u i r l a d e c u a l q u i e r p o l i g l o b u l i a s e c u n d a r i a .

Í5~[

El t r a t a m i e n t o d e e l e c c i ó n d e la PV s o n las sangrías. Se dará q u i m i o t e r a p i a (IF-ct e n m e n o r e s d e 5 0 años e h i d r o x i u r e a e n m a y o r e s ) a n t e casos m a l c o n t r o l a d o s c o n sangrías o riesgo d e t r o m b o s i s , q u e es la p r i n c i p a l causa d e m u e r t e .

fjp

El m a r c a d o r más característico d e la l e u c e m i a m i e l o i d e crónica ( L M C ) es e l r e o r d e n a m i e n t o d e l g e n BCR/ A B L , e n u n 9 5 % casos p a t e n t e a través d e la t ( 9 ; 2 2 ) .

[y]

El h e m o g r a m a d e la L M C m u e s t r a i n c r e m e n t o d e células b l a n c a s e n t o d a s sus f o r m a s , a l g u n a f o r m a i n m a d u r a y blasto, c o n trombocitosis y a n e m i a .

fjn

En la fase a c e l e r a d a , a u m e n t a la proliferación y las células i n m a d u r a s y blastos e n sangre, s i e n d o fase blástica c u a n d o c u m p l e c r i t e r i o s d e l e u c e m i a a g u d a ( > 2 0 % blastos).

[~g"]

El m e j o r t r a t a m i e n t o es el t r a s p l a n t e alogénico, d e b i d o al e f e c t o a n t i l e u c é m i c o d e l i n j e r t o ; r e a l i z a d o e n m e nores d e 4 0 años. En los demás casos, e l t r a t a m i e n t o es e l m e s i l a t o d e i m a t i n i b .

[YQ] |l i j

El diagnóstico d e t r o m b o c i t o s i s e s e n c i a l se r e a l i z a p o r exclusión. La m i e l o f i b r o s i s c o n m e t a p l a s i a m i e l o i d e cursa c o n f i b r o s i s d e la médula ósea, p r o v o c a n d o u n patrón m i e loptísico c o n emigración d e las células hematopoyéticas a hígado y b a z o .

10.1. Concepto Se d e n o m i n a a así a aquellas panmielopatías clónales en las q u e la mutación d e la célula g e r m i n a l

pluripotencial

t i e n e c o m o característica la proliferación excesiva, d a n d o lugar a u n i n c r e m e n t o d e las series hematopoyéticas, tanto en sangre periférica c o m o en médula ósea, p e r o h a b i t u a l m e n t e c o n el p r e d o m i n i o d e una d e ellas sobre las otras. T o d o s estos procesos, q u e son procesos p r o l i f e r a t i v o s y clónales, son auténticas neoplasias d e la médula ósea.

10.2. Clasificación 0

Preguntas •MIR 06-07, 112, 113 - MIR 05-06, 115 - MIR 04-05, 116 - MIR 03-04, 67 - MIR 02-03, 73, 74, 257 - MIR 99-00, 23 -MIR 98-99F, 127 • MIR 97-98, 89, 93

Síndromes mieloproliferativos crónicos "clásicos" P o l i c i t e m i a vera. Es u n síndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o

crónico en el q u e p r e d o m i n a la serie r o j a .

Leucemia mieloide o granulocítica crónica. Síndrome mieloproliferativo crónico en el que predomina la serie blanca.

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

•

T r o m b o c i t e m i a esencial. Síndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crónico en el q u e p r e d o m i n a la serie megacariocítica-plaquetaria.

•

10.4. Policitemia vero

Mielofibrosis c o n metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica. Síndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crónico, c o n p r e d o m i n i o d e proceso f o r m a d o r de t e j i d o f i b r o s o colagénico.

Concepto La p o l i c i t e m i a vera es una neoplasia m i e l o p r o l i f e r a t i v a crónica carac-

Síndromes mieloproliferativos crónicos

t e r i z a d a p o r un a u m e n t o d e la producción d e las células rojas i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e los m e c a n i s m o s q u e r e g u l a n la eritropoyesis n o r m a l .

"no clásicos"

Casi todos los pacientes son portadores de la mutación JAK2V617F mutación de JAK2 L e u c e m i a neutrofílica c r ó n i c a . P r e d o m i n a n los g r a n u l o c i t o s m a -

u otra

q u e favorezca la proliferación d e g r a n u l o c i t o s , m e -

gacariocitos y eritrocitos d a n d o lugar a una situación d e " p a n m i e l o s i s " .

duros.

•

L e u c e m i a eosinofílica crónica (sin otra indicación). P r e d o m i n a n los

La diferencia fundamental c o n el resto de situaciones en las q u e se incre-

eosinofilos.

mentan los glóbulos rojos (poliglobulia secundaria) es q u e en estas últimas

M a s t o c i t o s i s s i s t é m i c a . P r e d o m i n a la infiltración p o r m a s t o c i -

entidades existe u n exceso sanguíneo de eritropoyetina (MIR 99-00, 23).

tos. •

La p o l i c i t e m i a vera es u n proceso trifásico c o n una primera fase en la q u e

Síndromes mieloproliferativos crónicos inclasificables.

p r e d o m i n a una eritrocitosis moderada o borderline,

una segunda fase en la

que existe una marcada policitemia asociada a un aumento marcado de la masa eritrocitaria y una fase gastada o pospolicitémica en la que las citope-

10.3. Alteraciones genéticas recurrentes •

M u t a c i ó n (IAK2V617F)

nias se asocian a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis extramedular e hiperesplenismo. La historia natural de la enfermedad i n c l u ye evolución (en porcentajes bajos) a una fase mielodisplásica preleucémica o a L M A que puede incrementarse c o n el tratamiento citostático.

d e la kinasa de tirosina JAK2. En más del

9 5 % d e los casos d e PV y en el 5 0 - 6 0 % d e TE y M F , se ha descrito una mutación del gen en el c r o m o s o m a de la t i r o s i n a - c i n a s a JAK2

Epidemiología

en el c r o m o s o m a 9 p q u e p e r m i t e u n i n c r e m e n t o d e la proliferación y diferenciación c e l u l a r hematopoyética e i n h i b e la apoptosis, c o n

A p a r e c e h a b i t u a l m e n t e en varones d e e d a d m e d i a y d e causa d e s c o n o -

formación espontánea d e c o l o n i a s eritroides (espontánea se refiere

c i d a , c o n u n a i n c i d e n c i a a n u a l de 1-3 casos/100.000, s i m i l a r a la TE.

a q u e se p r o d u c e en ausencia d e EPO). También se ha d e s c r i t o esta mutación en el 5 0 % d e los casos d e Budd-Chiari idiopáticos ( p r o b a b l e m e n t e f o r m a s d e SMPC ocultas), y rara vez en L A M ( a u n q u e p r o v e n g a n d e u n SMPC). •

Clínica

G e n d e fusión B C R - A B L 1 r e s u l t a d o d e la t ( 9 ; 2 2 ) C r P h i l a d e l p h i a . P r e s e n t e e n t r e el 9 0 - 9 5 % d e los c a s o s d e L M C . El c r o m o -

Fase prodrómica o prepolicitémica

s o m a P h i l a d e l p h i a consiste en u n a translocación del material translocación

Los pacientes p u e d e n estar asintomáticos o presentar síntomas clínicos

c r o m o s ó m i c a d a l u g a r a la u n i ó n d e l o n c o g é n A B L d e l c r o m o -

de p o l i c i t e m i a c o n niveles d e h e m o g l o b i n a o v o l u m e n d e células rojas

s o m a 9 c o n el o n c o g é n BCR

no s u f i c i e n t e m e n t e e l e v a d o para establecer el diagnóstico.

g e n é t i c o e n t r e los c r o m o s o m a s 9 y 2 2 . D i c h a

del c r o m o s o m a 2 2 , originando

u n h í b r i d o a n o r m a l BCR/ABL, q u e es el c a u s a n t e d e la e n f e r m e d a d ( M I R 0 2 - 0 3 , 7 3 ) , a través d e la t i r o s i n a - c i n a s a P-210, q u e f a c i l i t a la p r o l i f e r a c i ó n e i n h i b e la a p o p t o s i s c e l u l a r ( M I R

Fase policitémica

06-07, 113; MIR 05-06, 115). e n las

Se caracteriza por signos y síntomas tales c o m o la r u b i c u n d e z cutánea

c é l u l a s p r e c u r s o r a s d e la s e r i e b l a n c a , s i n o t a m b i é n e n p r e -

o mucosa, cefalea, acúfenos, mareos, parestesias, trastornos neurológicos

c u r s o r e s e r i t r o i d e s y m e g a c a r i o c i t o s y hasta e n el 2 0 % d e los

derivados de la d i f i c u l t a d de la circulación sanguínea en el cerebro, hiper-

c a s o s e n l i n f o c i t o s , f u n d a m e n t a l m e n t e d e la s e r i e B ( M I R 9 8 -

viscosidad, trombosis, hemorragias (por alteración de la función plaqueta-

99F, 127).

ria por hiperviscosidad), síntomas de hipermetabolismo tales c o m o la dis-

Este c r o m o s o m a

•

Philadelphia

aparece no solamente

D u r a n t e la fase a c e l e r a d a o blástica ( q u e se tratará p o s t e r i o r m e n -

minución de peso y la sudoración nocturna, hipersensibilidad ósea, prurito

te), se c o n s e r v a el c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , p e r o a p a r e c e n o t r o s

(por incremento de la secreción de histamina al incrementarse la cantidad

trastornos cromosómicos c o n frecuencia.

de basófilos) e hipertensión arterial por el a u m e n t o de la viscosidad de la

Mutaciones del receptor de trombopoyetina (MPL). En u n 5 - 1 1 %

sangre. C o m o características propias de todos los síndromes m i e l o p r o l i f e -

de pacientes c o n m i e l o f i b r o s i s y en más d e u n 9 % de pacientes c o n

rativos, la p o l i c i t e m i a vera suele cursar c o n esplenomegalia en el 7 5 % de

t r o m b o c i t e m i a esencial c o n la mutación JAK2V617F-r\egativa

los casos (MIR 97-98, 89) y hepatomegalia, hasta en la tercera parte.

se ha

o b s e r v a d o mutación d e M P L . La mutación M L P , presente en p r e cursores hematopoyéticos y precursores megacariocíticos, i n d u c e el

C o m o anomalías d e l a b o r a t o r i o , se encontrará:

crecimiento celular independiente de citocinas e hipersensibilidad

•

a la t r o m b o p o y e t i n a . 36

I n c r e m e n t o del número d e hematíes, disminución del v o l u m e n c o r p u s c u l a r m e d i o (por disminución del h i e r r o en cada hematíe).

Hematología

Pronóstico

Respecto a la serie b l a n c a , existe u n i n c r e m e n t o d e l e u c o c i t o s , f u n d a m e n t a l m e n t e neutrófilos, q u e , a d i f e r e n c i a d e la

leucemia

m i e l o i d e crónica, presentan u n a u m e n t o de la fosfatasa

alcalina

leucocitaria.

Sin t r a t a m i e n t o , la v i d a m e d i a d e los pacientes c o n p o l i c i t e m i a vera es de u n año y m e d i o ; c o n t r a t a m i e n t o , p u e d e n llegar a v i v i r hasta 10

años. Se trata d e una e n f e r m e d a d i n c u r a b l e , a menos q u e se realice u n

RECUERDA

trasplante d e precursores hematopoyéticos, t r a t a m i e n t o p o r otra parte

A d i f e r e n c i a d e la PV, la H P N y la L M C p r e s e n t a n cifras d i s m i n u i d a s d e

infrecuente.

fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i t a r i a .

La causa más f r e c u e n t e de m u e r t e en la p o l i c i t e m i a vera son las t r o m Existe u n a disminución d e la e r i t r o p o y e t i n a sérica y u n a u m e n t o de

bosis (hasta u n t e r c i o d e los casos d e m u e r t e son p r o v o c a d o s p o r t r o m -

la v i t a m i n a E¡ sérica (por el a u m e n t o d e las t r a n s c o b a l a m i n a s 1 y III

bosis).

derivadas d e los neutrófilos). Hay también t r o m b o c i t o s i s c o n alteración del f u n c i o n a m i e n t o plaquetario. En la médula ósea, se encontrará u n a hiperplasia d e las tres series,

Tratamiento

(Tabla

14)

p r e d o m i n a n t e m e n t e de la serie roja. Detección de JAK2V6Í7F lares (¡AK2 Exon

u otras m u t a c i o n e s f u n c i o n a l m e n t e s i m i -

•

12).

P a c i e n t e s c o n PV de bajo riesgo. En estos casos la flebotomía (sangrías) son la base d e l t r a t a m i e n t o c o n el f i n d e a l c a n z a r u n h e m a t o c r i t o m e n o r d e l 4 5 % en h o m b r e s y m e n o r d e l 4 2 % en mujeres.

Fase g a s t a d a o de fibrosis pospolicitémica

Pacientes con PV de alto riesgo. D e b e n r e c i b i r t r a t a m i e n t o m i e l o s u presor, en ocasiones a s o c i a d o c o n flebotomía. La h i d r o x i u r e a es el

Se p r o d u c e una disminución progresiva d e proliferación c l o n a l , lo q u e

t r a t a m i e n t o d e elección actual entre los citostáticos.

se t r a d u c e en una disminución progresiva del h e m a t o c r i t o , hasta i n -

•

c l u s o ocasionarse a n e m i a , y una t e n d e n c i a progresiva a la fibrosis m e -

O t r o s fármacos empleados en PV: -

Á c i d o acetilsalicílico (AAS): a dosis bajas se usa en a m b o s g r u -

dular. La transformación p u e d e o c u r r i r d e varios meses a varios años

pos d e riesgo ya q u e protege c o n t r a los eventos

después del diagnóstico de p o l i c i t e m i a vera.

asociados a la PV. -

cardiovasculares

El interferón a : es u n agente n o citotóxico p r e f e r i b l e en p a c i e n tes menores d e 5 0 años, mujeres en edad fértil y, puesto q u e

Diagnóstico

n o atraviesa la barrera p l a c e n t a r i a , en situaciones q u e precisen ciferreducción d u r a n t e el e m b a r a z o . -

El anagrelida: se u t i l i z a en el c o n t r o l del r e c u e n t o p l a q u e t a r i o

Los criterios diagnósticos d e p o l i c i t e m i a vera (MIR 9 7 - 9 8 , 93) p r o p u e s -

en pacientes refractarios o q u e t o l e r a n mal la h i d r o x i u r e a y la

tos p o r la O M S 2 0 0 8 están recogidos en la T a b l a 1 3.

medicación antitrombótica.

POLICITEMIA

CRITERIOS

TROMBOCITEMIA ESENCIAL

VERA

1 . H b > 18,5 g/dl (H) > 16,5 g/dl (M)

MIELOFIBROSIS PRIMARIA

1. R e c u e n t o p l a q u e t a r i o m a n t e n i d o

1. Proliferación d e m e g a c a r i o c i t o s y atipla

> 450x103/dl

a c o m p a ñ a n d o a fibrosis reticulínlca o colágena en MO

Criterios m a y o r e s

O: H b > p e r c e n t i l 9 9 para la e d a d sexo o a l t i t u d

2. Médula ósea c o n proliferación d e

d e residencia

los m e g a c a r i o c i t o s : a u m e n t a d o s e n

megacariocíticos d e b e n estar a c o m p a ñ a d o s p o r

número, g r a n d e s y m a d u r o s . A u m e n t o

a u m e n t o d e la c e l u l a r l d a d m e d u l a r , proliferación

de otras series n o s i g n i f i c a t i v o

granulocítica y descenso d e la e r i t r o p o y e s i s

3. N o c u m p l e los c r i t e r i o s d e la O M S

2. N o c u m p l e los criterios d e la O M S para LMC,

O: H b 17 g/dl (H) o > 15 g/dl (M) si está a s o c i a d o c o n u n i n c r e m e n t o basal d e 2 g/dl n o a t r i b u i b l e a la corrección d e u n a f e r r o p e n i a

para PV, MFP, LMC, S M D u o t r a neoplasia m i e l o i d e

O: Elevación d e la masa e r i t r o c i t a r i a > 2 5 % s o b r e

4. Presencia d e JAK2V617Fu

el valor d e la m e d i a

marcador clonal

2. Presencia d e la mutación JAK2 V617Fo

similar

otro

O: N o e v i d e n c i a d e t r o m b o c i t o s i s reactiva

Criterios m e n o r e s

O: En ausencia d e fibrosis reticulínica, los c a m b i o s

PV, S M D u o t r a neoplasia m i e l o i d e

3. Presencia d e JAK2V617F

O: N o e v i d e n c i a d e fibrosis reactiva

1. Médula ósea h i p e r c e l u l a r y p a n m l e l o s l s

1. L e u c o e r i t r o b l a s t o s i s

2. EPO será baja

2. A u m e n t o d e la LDH sérica

3. C r e c i m i e n t o d e c o l o n i a s e r i t r o i d e s e n d ó g e n a s

3. A n e m i a 4. E s p l e n o m e g a l i a

Combinaciones p a r a el diagnóstico

u o t r o marcador clonal

Los 2 c r i t e r i o s m a y o r e s + 1 c r i t e r i o m e n o r

Se d e b e n c u m p l i r los 4 c r i t e r i o s

palpable

Los 3 c r i t e r i o s m a y o r e s + 2 c r i t e r i o s m e n o r e s

El p r i m e r c r i t e r i o m a y o r + 2 c r i t e r i o s m e n o r e s Tabla 13. Criterios diagnósticos d e la O M S , 2 0 0 8 , para los síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s crónicos "clásicos" (MIR 9 7 - 9 8 , 9 3 )

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

CATEGORÍA

FACTORES

DE RIESGO

Diagnostico

( v é a s e T a b l a 13)

Edad < 6 0 Bajo

Medio

y no eventos cardiovasculares

Nada, o AAS Flebotomías

previos

+ AAS

Factores

a dosis bajas

d e riesgo cardiovascular Edad > 6 0

Alto

Mielosupresión

a dosis bajas

u n a f i b r o s i s m e d u l a r y m i e l o p t i s i s ( o c u p a c i ó n d e la médula n o r m a l ) , es característica la p r e s e n c i a en sangre periférica d e la d e -

AAS

n o m i n a d a reacción leucoeritroblástica ( f o r m a s jóvenes d e t o d a s

a dosis bajas

las series hematopoyéticas) y d a c r i o c i t o s o hematíes e n f o r m a d e lágrima.

Mielosupresión

y eventos

y flebotomías

cardiovasculares

AAS

a dosis bajas

previos

S a n g r e periférica. D a d o q u e la e n f e r m e d a d se c a r a c t e r i z a p o r

Tabla 14. T r a t a m i e n t o e n función d e l riesgo para policitemia vera (PV) y t r o m b o c i t e m i a esencial (TE)

El diagnóstico se c o n f i r m a m e d i a n t e el e s t u d i o d e la médula ósea. M é d u l a ósea. Presenta u n aspirado seco, en v i r t u d de la fibrosis m e d u l a r y una b i o p s i a (Figura 21) q u e p o n e d e m a n i f i e s t o la fibrosis t a n t o reticulínica c o m o colagénica. Hasta en la m i t a d d e los p a c i e n tes existen alteraciones citogenéticas, f u n d a m e n t a l m e n t e d e c r o m o somas 7, 8 y 9.

10.5. Mielofibrosis primaria con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica Concepto Se trata d e u n a panmielopatía c l o n a l y, p o r t a n t o , d e u n a mutación c l o n a l en la célula g e r m i n a l p l u r i p o t e n c i a l d e la médula ósea, q u e se acompaña de m i e l o f i b r o s i s reactiva.

Etiopatogenia Figura 2 1 . M i e l o f i b r o s i s agnogénica: b i o p s i a d e médula ósea

Esta enfermedad se encuadra dentro de los síndromes mieloproliferativos crónicos, ya q u e el evento inicial en la enfermedad consiste en una p r o l i feración d e megacariocitos en la médula ósea, c o n su muerte intramedu-

Diagnóstico diferencial c o n otras mielofibrosis

lar y liberación local de varios factores estimuladores de los fibroblastos y, por tanto, de la formación de t e j i d o fibroso (tales c o m o el factor de cre-

O t r o s p r o c e s o s , a p a r t e d e esta e n t i d a d , c u r s a n c o n f i b r o s i s m e d u l a r

c i m i e n t o derivado de las plaquetas). Por otra parte, la liberación d e otras

i m p o r t a n t e . Entre los más f r e c u e n t e s c a b e d e s t a c a r la l l a m a d a m i e -

sustancias (tales c o m o el factor plaquetario 4) i m p i d e la degradación del tejido c o n j u n t i v o , c o n la consiguiente fibrosis medular. C u a n d o la fibrosis medular es extensa, se p r o d u c e la emigración de las células germinales pluripotenciales de la médula ósea, q u e ya no pueden vivir d e n t r o de la médula y se dirigen a otros órganos q u e albergaron t e j i d o hematopoyético en el desarrollo ontogénico, tales c o m o el hígado y el bazo, d o n d e se establecen f o r m a n d o colonias hemopoyéticas. Se trata del síndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crónico más infrecuente de todos, y c o m o el resto de procesos, suele tener una causa idiopática y aparecer en personas de edad

l o f i b r o s i s a g u d a o l e u c e m i a a g u d a megacarioblástica ( L A M - M 7 ) , la t r i c o l e u c e m i a o l e u c e m i a d e células p e l u d a s , síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s y l i n f o p r o l i f e r a t i v o s ( f u n d a m e n t a l m e n t e la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n ) , metástasis m e d u l a r e s , t u b e r c u l o s i s , Paget óseo y mastocitosis.

Tratamiento

media. En raras ocasiones tiene una transformación leucémica. N o existe ningún t r a t a m i e n t o útil, e x c e p t o el trasplante alogénico d e

Clínica

precursores hematopoyéticos en personas jóvenes. En a q u e l l o s casos en los q u e n o es p o s i b l e hacer el trasplante alogénico de médula se aconsejan transfusiones y EPO, c u a n d o se p r o d u c e a n e -

La e n f e r m e d a d cursa c o n síntomas progresivos d e a n e m i a e h i p e r m e -

m i a grave, andrógenos y f o l a t o , q u e o c a s i o n a l m e n t e p u e d e n m e j o r a r

t a b o l i s m o , v i s c e r o m e g a l i a s progresivas ( e s p l e n o m e g a l i a casi s i e m p r e

la a n e m i a . En situaciones en las q u e la e s p l e n o m e g a l i a es masiva o

[MIR 0 2 - 0 3 , 2 5 7 ] y h e p a t o m e g a l i a hasta en el 5 0 % d e los casos), le-

p r o d u c e síntomas graves, se aconseja la esplenectomía. H a y q u e tener

siones óseas osteocondensantes p o r la fibrosis m e d u l a r hasta en el 2 5

en c u e n t a q u e , tras la esplenectomía, la m a y o r masa hematopoyética

a 5 0 % d e los casos. C o m o c o n s e c u e n c i a d e la h e p a t o m e g a l i a se suele

q u e d a albergada en el hígado, l o q u e o c a s i o n a u n a h e p a t o m e g a l i a p r o -

p r o d u c i r hipertensión p o r t a l , l o q u e o c a s i o n a , a su v e z , m a y o r e s p l e n o -

gresiva. En fase p r o l i t e r a t i v a , se e m p l e a h i d r o x i u r e a , y en fase fibrótica

megalia e hiperesplenismo.

se ha u t i l i z a d o t a l i d o m i d a y esteroides o l e n a l i d o m i d a en pacientes

Hematología

q u e t i e n e n d e l e c i o n (5q). N o obstante la deleción (5q) es u n a anomalía p o c o f r e c u e n t e e n la m i e l o f i b r o s i s p r i m a r i a .

10.7. Leucemia mieloide crónica (BCR/ABL1 -positiva) Concepto

10.6. Trombocitosis o trombocitemia esencial

Se trata d e una neoplasia m i e l o p r o l i f e r a t i v a crónica, en la q u e p r e d o m i n a la proliferación d e la serie m i e l o i d e .

Concepto Se trata d e u n síndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crónico, en el q u e p r e d o m i -

Epidemiología

na la proliferación megacariocítica-plaquetaria. Se trata d e u n a enferm e d a d m u y s i m i l a r clínicamente a la p o l i c i t e m i a vera.

A p a r e c e e n personas d e 50-60 años m e d i a c o n ligera p r e d o m i n a n c i a en el género m a s c u l i n o .

Clínica

Etiopatogenia

M á s d e la m i t a d d e los pacientes están asintomáticos y la t r o m b o c i t o s i s se descubre d e m a n e r a o c a s i o n a l .

La l e u c e m i a m i e l o i d e crónica ( L M C ) está c l a r a m e n t e r e l a c i o n a d a c o n

En el resto d e p a c i e n t e s se m a n i f i e s t a f u n d a m e n t a l m e n t e p o r f e -

0 6 - 0 7 , 1 1 2 ; M I R 0 3 - 0 4 , 6 7 ) , q u e a p a r e c e hasta e n el 9 5 % d e los

n ó m e n o s hemorrágicos y/o trombóticos (la manifestación más f r e -

casos.

u n m a r c a d o r citogenético, el c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , t ( 9 ; 2 2 ) (MIR

c u e n t e d e o c l u s i ó n m i c r o v a s c u l a r es u n d o l o r u r e n t e e n m a n o s , pies y dedos, d e n o m i n a d o e r i t r o m e l a l g i a ) . Puede presentarse

espleno-

m e g a l i a , p e r o esta es m e n o s f r e c u e n t e q u e e n o t r o s síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s c r ó n i c o s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e i n f a r t o s esplénicos d e repetición p o r la t r o m b o c i t o s i s . E x c e p c i o n a l m e n t e

Clínica

evoluciona

hacia leucemia aguda.

•

Entre u n 2 0 - 4 0 % d e pacientes están asintomáticos en el m o m e n t o del diagnóstico y se observa u n a u m e n t o del r e c u e n t o de l e u c o c i t o s en u n análisis d e r u t i n a .

Diagnóstico

La sintomatología típica: -

H i p e r m e t a b o l i s m o : se presenta c o m o astenia, pérdida d e peso y sudoración n o c t u r n a .

Existen unos nuevos criterios diagnósticos d e t r o m b o c i t e m i a esencial

propuestos p o r la O M S en 2 0 0 8 (véase T a b l a 13). -

Tratamiento

H e p a t o e s p l e n o m e g a l i a : d e b i d o a la infiltración p o r g r a n u l o c i t o s en distintos estadios d e maduración.

( T a b l a 15)

Síndrome anémico p r o g r e s i v o .

Diagnóstico

Pacientes c o n T E de bajo riesgo. Los pacientes d e bajo riesgo, sin factores d e riesgo vascular y menores d e 6 0 años n o precisan trata-

•

m i e n t o . N o hay consenso en usar A A S a dosis baja o n o . •

Sangre periférica: -

Pacientes c o n TE de alto riesgo. D e b e n recibir t r a t a m i e n t o mielosupresor hasta alcanzar u n r e c u e n t o p l a q u e t a r i o entre 4 0 0 . 0 0 0 -

m e t a m i e l o c i t o s , p r e d o m i n a n t e m e n t e , pero también eosinófilos,

4 5 0 . 0 0 0 / d l . La h i d r o x i u r e a es el t r a t a m i e n t o d e elección actual entre

basófilos, a l g u n o s blastos e i n c l u s o m o n o c i t o s ) . Respecto a la

los citostáticos. AAS a dosis baja (excepto e n t r o m b o c i t o s i s extremas,

serie roja, suele existir u n a a n e m i a normocítica normocrómica

ya q u e p u e d e i n c r e m e n t a r la t e n d e n c i a al sangrado). Las i n d i c a c i o -

c o n u n número n o e l e v a d o de r e t i c u l o c i t o s . La serie p l a q u e t a r i a

nes d e interferón a y anagrelida son las mismas q u e e n la PV.

p u e d e presentar desde t r o m b o p e n i a hasta t r o m b o c i t o s i s . -

CATEGORÍA DE RIESGO

EDAD>60 AÑOS O HISTORIA D E TROMBOSIS

la m i e l o p e r o x i d a s a o l a c t o f e r r i n a .

CARDIOVASCULAR

Intermedio

Sí

Alto

Sí

Irrelevante

Tabla 15. Estratificación del riesgo e n PV yTE

Bioquímica: es característica la disminución d e algunos e n z i m a s de los neutrófilos, tales c o m o la fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i t a r i a y

FACTORES DE RIESGO

Bajo

H e m o g r a m a : se e n c u e n t r a c o n i n c r e m e n t o d e los glóbulos b l a n cos en todas sus etapas m a d u r a t i v a s ( p r o m i e l o c i t o s , m i e l o c i t o s y

•

M é d u l a ósea. Citomorfología: característicamente es h i p e r c e l u l a r , c o n u n i n c r e m e n t o d e la relación m i e l o i d e / e r i t r o i d e .

•

Citogenética. A l diagnóstico, el 9 5 % d e los casos d e L M C p r e s e n tan la translocación característica (9;22) q u e p u e d e ser d i a g n o s t i c a da p o r hibridación in situ p o r f l u o r e s c e n c i a (FISH) q u e d e t e c t a n la t(9:22), técnicas d e PCR q u e detectan el gen d e fusión (BCR/ABL1). 39

M a n u a l CTO de Medicina y Cirugía, 8 . edición a

transformación p u e d e ser en l e u c e m i a aguda linfoblástica. Presenta

RECUERDA P u e d e n e x i s t i r a l g u n o s blastos e n sangre e n l e u c e m i a s a\;udas m i e l o i d e y l i n f o i d e , L M C y S M D c o n e x c e s o d e blastos (AREB) y l e u c e m i a miélomonocítica crónica.

peor pronóstico q u e las leucemias agudas de novo.

A u n q u e la fase

blástica o transformación en l e u c e m i a aguda o c u r r e casi s i e m p r e en la médula ósea, e x c e p c i o n a l m e n t e p u e d e n m a l i g n i z a r s e las células leucémicas localizadas en otros órganos, originándose t u m o r e s q u e

Fases de la leucemia m i e l o i d e crónica

r e c i b e n el n o m b r e de sarcomas granulocíticos o c l o r o m a s . ( T a b l a 16)

Se trata d e una e n f e r m e d a d bifásica o trifásica c o n u n a fase i n i c i a l cró-

Tratamiento

nica i n d o l e n t e seguida p o r una fase acelerada, una fase blástica o a m bas simultáneamente.

Es c u r a t i v o el t r a s p l a n t e a l o g é n i c o d e p r e c u r s o r e s hematopoyéticos,

Fase crónica: muestra un a u m e n t o progresivo de la proliferación de

•

q u e p r e s e n t a m e j o r e s r e s u l t a d o s e n los d o s p r i m e r o s años d e e n f e r -

serie blanca, acompañada de desdiferenciación, o aparición de c é -

m e d a d ( M I R 0 2 - 0 3 , 7 4 ) ; n o se e m p l e a e n fase c r ó n i c a a u n q u e sí e n

lulas inmaduras en sangre periférica. T o d o e l l o se acompaña d e una

fase a c e l e r a d a . El i m a t i n i b es el t r a t a m i e n t o i n i c i a l d e e l e c c i ó n ( M I R

a n e m i a progresiva y hepatoesplenomegalia.

0 4 - 0 5 , 1 1 6 ) . El m e s i l a t o d e i m a t i n i b es u n i n h i b i d o r d e la proteína

Fase a c e l e r a d a : existe u n i n c r e m e n t o l l a m a t i v o d e la h e p a t o e s p l e -

tirosina-cinasa q u e p r o d u c e un elevado porcentaje de

n o m e g a l i a al m i s m o t i e m p o q u e infiltración d e órganos p o r las c é -

hematológicas y citogenéticas ( 8 7 % d e r e m i s i o n e s citogenéticas a

respuestas

lulas leucémicas y a u m e n t a el p o r c e n t a j e de células blásticas, t a n t o

los 5 años d e t e r a p i a c o n t i n u a d a , c o n u n a s u p e r v i v e n c i a g l o b a l d e l

en la médula ósea c o m o en la sangre periférica.

8 9 % ) . El m e c a n i s m o d e r e s i s t e n c i a al i m a t i n i b s u e l e ser la m u t a c i ó n

Fase blástica o fase de transformación a l e u c e m i a aguda: d e f i n i d a

e n la c i n a s a . En estos casos se u t i l i z a n i n h i b i d o r e s más p o t e n t e s

c u a n d o el p o r c e n t a j e d e blastos en médula ósea es superior al 2 0 %

c o m o nilotinib y dasatinib.

(> 1 5 % en sangre periférica). D u r a n t e la fase d e transformación, q u e o c u r r e en el 8 0 % d e los pacientes, p r e d o m i n a la l e u c e m i a aguda

El t r a t a m i e n t o d e la fase blástica es h a b i t u a l m e n t e insatisfactorio, d a d o

d e t i p o n o l i n f o i d e o mieloblástica. En un 2 5 % d e los casos, esta

el mal pronóstico d e la l e u c e m i a aguda. Esta fase blástica t i e n e peor pronóstico si es d e t i p o mieloblástico, mientras q u e si es d e t i p o linfoblástico, el pronóstico n o es t a n m a l o .

1) Leucocitosis: 12-1.000x109/1 2) Ausencia d e displasia 3) Blastos < 2 % SP

4) Basofilia p r e s e n t e 5) Eosinofilia p r o b a b l e 6) M o n o c i t o s < 3 %

Factores pronósticos

de la leucemia mieloide crónica

7) Plaquetas: n o r m a l e s o a u m e n t a d a s 1) C e l u l a r i d a d I n c r e m e n t a d a c o n proliferación granulocítica

FASE

2) Eosinofilia

CRÓNICA

3) Blastos < 5 % > 1 0 % i n d i c a progresión 4) Los precursores e r i t r o i d e s suelen estar r e d u c i d o s e n MO

número y talla 5) Los m e g a c a r i o c i t o s s o n más p e q u e ñ o s d e l o n o r m a l y t i e n e n núcleo h i p o l o b u l a d o . 6) Un 4 0 % d e los p a c i e n t e s p u e d e n m o s t r a r proliferación megacariocítlca

Son factores d e peor pronóstico la e d a d a v a n z a d a , u n r e c u e n t o m u y e l e v a d o d e células blancas en sangre periférica, a n e m i a grave, e s p l e n o m e g a l i a gigante, alto p o r c e n t a j e de blastos en médula y sangre, t r o m bocitosis grave y aparición d e nuevas alteraciones citogenéticas. En la T a b l a 1 7 se recoge u n resumen c o n los aspectos más relevantes de los síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s crónicos.

7) Fibrosis reticulínica e n el 3 0 % d e los casos Esplenomegalia 1) SP: leucocitosis: > 10.000x109/1 y/o persistencia d e esplenomegalia q u e no responde a tratamiento 2) T r o m b o c i t o s i s p e r s i s t e n t e ( > 1.000x109/1) n o c o n t r o l a d a FASE ACELERADA

por tratamiento 3) T r o m b o c i t o p e n i a p e r s i s t e n t e ( < 100x109/1) n o r e l a c i o n a d a c o n el t r a t a m i e n t o 4) Evolución citogenética después d e l c a r i o t i p o inicial al diagnóstico 5) 2 0 % o más basófilos e n la sangre periférica 6) 1 0 - 1 9 % d e m i e l o b l a s t o s e n la sangre o M O

FASE BLÁSTICA

1) Blastos > 2 0 % e n SP o M O 2) C u a n d o h a y u n a proliferación blástica e x t r a m e d u l a r , e n u n 7 0 % es d e linaje m i e l o i d e m i e n t r a s q u e e n u n 2 0 - 3 0 % el linaje es l i n f o i d e Tabla 16. Fases d e la l e u c e m i a m i e l o i d e crónica

HEMATÍES

Noi

t t t

LEUCOCITOS

t o

PLAQUETAS

FOSFATASA ALCALINA

LMC

t t t N

toN

FIBROSIS MO

+++

ESPLENOMEGALIA

+++

C R O M O S O M A PH

M U T A C I Ó N JAK2

LEUCOCITARIA

t o

Tabla 17. Síndromes mieloproliferativos crónicos

Hematología

Casos clínicos representativos

Mujer de 58 años, previamente bien, que acude al médico por cefalea y mareos. Antecedentes personales y familiares sin interés. Exploración física: rubicundez facial, resto rigurosamente normal. Analítica: Hto 6 2 % , leucocitos 13.000/microl. con fórmula normal; plaquetas 325.000/microl.; saturación arterial de oxígeno 9 5 % ; fosfatasa alcalina granulocítica 150 (sobre una puntuación máxima de 200; valor de referencia: 30 a 80); B sérico 593 pg/ml (valores de referencia: 170 a 920 pg/ mi); eritropoyetina sérica y urinaria, dentro de la normalidad. Rx tórax, T C craneal y ecografía abdominal: dentro de la normalidad. Masa eritrocitaria: 35 ml/kg. ¿Qué diagnóstico, de los siguientes, le parece más probable?

Un hombre de 60 años presenta molestias en hipocondrio izquierdo desde hace 5 meses. El hemograma muestra 50 x 109 leucocitos/l con neutrofilia, basofilia, eosinofilia y presencia de formas inmaduras mieloides, hemoglobina 14 g/dl y 450 x 109 plaquetas/l. En la exploración física detaca una esplenomegalia palpable a 4 cm del reborde costal. Indique cuál sería su actitud inicial:

1) Eritrocitosis espuria. 2) Vértigo de Méniére. 3) Poliglobulia secundaria a hemangioma cerebeloso. 4) Policitemia vera. 5)

1) 2) 3) 4) 5)

Realizar TC abdominal en busca de adenopatías para estadificación. Esplenectomía diagnóstica y terapéutica. Realizar estudio citogenético y molecular para establecer el diagnóstico. Iniciar quimioterapia intensiva de forma urgente. Radioterapia esplénica.

MIR 03-04, 67; RC: 3

Poliglobulia secundaria a hipernefroma.

MIR 97-98, 93; RC: 4

11. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

Aspectos esenciales

Orientación

MIR Tema muy importante y rentable que incluye la tricoleucemia, en especial hemograma y clínica. En webcast, existe una amplia y sencilla introducción conceptual de los síndromes linfoproliferativos y esquemas de aplicación práctica.

pj~]

H a l l a z g o c a s u a l d e l i n f o c i t o s i s sanguínea: h a y q u e p e n s a r e n l e u c e m i a linfática crónica (LLC). Ú n i c a e n f e r m e d a d c o n células m a l i g n a s e n sangre s i n síntomas.

|"2~]

La LLC es la l e u c e m i a crónica más f r e c u e n t e en n u e s t r o m e d i o . Es u n a n e o p l a s i a d e células B m a d u r a s i n m u n o l ó g i c a m e n t e d e f e c t u o s a s { n o Ig). La LLC típicamente presenta m a n c h a s d e G u m p r e c h t y m a r c a d o r e s C D 5 , C D 2 0

a cu

y C D 2 1 positivos (marca-

d o r e s célula B). La disregulación i n m u n i t a r i a c o n l l e v a i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l y fenómenos a u t o i n m u n i t a r i o s ( a n e m i a hemolítica p o r a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s ) . El c u r s o d e la e n f e r m e d a d es la p r i m e r a fase asintomática c o n l i n f o c i t o s i s sanguínea. P o s t e r i o r m e n t e a p a r e c e n adenopatías, h e p a t o e s p l e n o m e g a l i a , a n e m i a y t r o m b o p e n i a , p o r o c u p a c i ó n m e d u l a r .

Q^J

N o p r e c i s a t r a t a m i e n t o e n e s t a d i o asintomático. Si p r o g r e s a o p r e s e n t a síntomas f l u d a r a b i n a o c l a d r i b i n a

["7"]

La t r i c o l e u c e m i a es u n a l e u c e m i a crónica B c o n l i n f o c i t o s " p e l u d o s " .

Su tinción típica es la fosfatasa acida resistente al t a r t r a t o y m a r c a d o r CD 25.

11.1. Concepto Es u n a neoplasia m o n o c l o n a l (MIR 98-99F, 125) d e l i n f o c i t o s , h a b i t u a l m e n t e B, f u n c i o n a l m e n t e i n c o m p e t e n t e s , c o n la v i d a m e d i a alargada q u e se v a n a c u m u l a n d o p r o g r e s i v a m e n t e . Su etiología es d e s c o n o c i d a . En más del 9 5 % d e los casos los l i n f o c i t o s de la l e u c e m i a linfática crónica t i e n e n i n m u n o f e n o t i p o B, el i n m u n o f e n o t i p o T es p o c o f r e c u e n t e ( 2 - 3 % ) p o r lo q u e , en general, al hablar d e l e u c e m i a linfática crónica (LLC) se refiere a u n a neoplasia B. Presentan una m e n o r concentración d e i n m u n o g l o b u l i n a s d e s u p e r f i c i e de l o n o r m a l y casi n u n c a secretan i n m u n o g l o b u l i n a a la sangre. Por l o q u e , a pesar d e q u e el p a c i e n t e presenta una gran c a n t i d a d d e l i n f o c i t o s B, clínicamente se c a r a c t e r i z a por i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l .

11.2. Epidemiología C o n s t i t u y e a p r o x i m a d a m e n t e el 2 5 % d e todas las l e u c e m i a s , es la f o r m a más f r e c u e n t e d e l e u c e m i a crónica en los países o c c i d e n t a l e s y la f o r m a más f r e c u e n t e d e l e u c e m i a en a n c i a n o s . H a b i t u a l m e n t e se m a n i f i e s t a en personas c o n u n a m e d i a n a d e e d a d al diagnóstico d e 5 5 años, es más f r e c u e n t e en h o m b r e s q u e en m u j e r e s (1,7:1). LTJ

Preguntas

- MIR 04-05, 110, 115, 117 - MIR 02-03, 67 - MIR 01-02, 121 -MIR 00-01, 108 -MIR 00-01F, 112 - MIR 99-00, 20 -MIR98-99F, 125, 133 - MIR 97-98, 260

11.3. Clínica •

Inicialmente: los pacientes están asintomáticos y p u e d e hacerse el diagnóstico p o r u n h a l l a z g o casual d e linfocitosis en sangre periférica (MIR 99-00, 2 0 ; MIR 98-99F, 1 3 3 ) .

Hematología

•

Conforme progresa la enfermedad: se producen síndrome anémico (por infiltración de la médula ósea [ M O ] ) , síntomas B (fiebre sin infección,

Inmunofenotipo

pérdida de peso, sudoración nocturna), hepatoesplenomegalia e infiltración de órganos, fundamentalmente adenopatías (MIR 02-03, 67).

Las células B d e la LLC expresan h a b i t u a l m e n t e :

En enfermedad avanzada: los pacientes desarrollan t r o m b o p e n i a e i n -

•

fecciones de repetición c o m o consecuencia de la i n m u n o d e f i c i e n c i a

C D 5: u n m a r c a d o r " p a n - T " expresado d e m a n e r a aberrante en los l i n f o c i t o s B de la LLC. (Linfocitos T C D 5 + también se observan en el

humoral.

l i n f o m a del M a n t o ) . •

C D 1 9 : u n m a r c a d o r "pan-B" puesto q u e se trata d e células B.

inmunohemolíticas o

•

C D 2 0 : m a r c a d o r d e célula m a d u r a B d e manera débil.

t r o m b o p e n i a s a u t o i n m u n i t a r i a s , d a d o q u e la l e u c e m i a linfática crónica

•

C D 2 3 : m a r c a d o r d e activación.

es u n t r a s t o r n o en el q u e aparecen c o n f r e c u e n c i a fenómenos i n m u n o -

•

Ocasionalmente

se p u e d e e n c o n t r a r anemias

lógicos (MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 8 ; M I R 04-05, 1 1 0 ) . • Manifestación d e la i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l es la h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a progresiva q u e presentan los pacientes (MIR 97-98, 2 6 0 ) .

Expresión débil de inmunoglobulinas de superficie: h a b i t u a l m e n t e I g M o I g M + l g D q u e son d e carácter m o n o c l o n a l . ZAP-70: parte del receptor d e célula T expresado a b e r r a n t e m e n t e en los l i n f o c i t o s B d e la LLC. Predice m a l pronóstico.

•

C D 3 8 : se r e l a c i o n a c o n la a u s e n c i a d e m u t a c i ó n e n la región

Casi n u n c a aparecerá una gammapatía m o n o c l o n a l en la sangre, ya

v a r i a b l e d e la c a d e n a p e s a d a d e Ig (Ig V H ) e i n d i c a m a l pronós-

q u e la célula de la q u e d e r i v a la l e u c e m i a linfática crónica es u n a célu-

tico.

la i n c a p a z d e secretar i n m u n o g l o b u l i n a s al plasma. A diferencia de la leucemia m i e l o i d e crónica, d o n d e la fase de transformación es la regla, la transformación en la leucemia linfática crónica es

Citogenética

p o c o h a b i t u a l . La mayoría de los pacientes fallecen p o r el p r o p i o t u m o r y la situación d e i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l . En algunos casos, sin embar-

Desde el p u n t o d e vista genético, en los l i n f o c i t o s leucémicos d e la LLC

go, existe transformación de la leucemia linfática crónica en otra e n t i d a d ,

n o se observan mitosis in vitro

c o m o l i n f o m a de célula grande (linfoma d e alta agresividad, generalmente

por lo q u e han sido estudiados genéticamente.

y t i e n e n escasa respuesta a mitógenos

inmunoblástico), situación q u e recibe el n o m b r e d e síndrome d e Richter. M e d i a n t e en e s t u d i o p o r hibridación in situ c o n f l u o r e s c e n c i a (FISH), Otras transformaciones son la d e n o m i n a d a leucemia prolinfocítica (la

se han d e s c r i t o aberraciones genéticas en el 8 0 % d e los casos. Las más

más frecuente), l e u c e m i a aguda linfoblástica y m i e l o m a múltiple, estas

frecuentes s o n :

dos últimas m u y infrecuentes. La l e u c e m i a prolinfocítica suele ser más

Deleción del b r a z o largo del c r o m o s o m a 13 ( 1 3 q del): es la más

frecuente en personas ancianas, cursa c o n una gran esplenomegalia, c o n

f r e c u e n t e ( 5 5 % ) . Indica b u e n pronóstico.

linfocitos d e gran tamaño en sangre periférica y tiene peor pronóstico.

Deleción del b r a z o largo del c r o m o s o m a 11 ( 1 1 q d e l ) : i n d i c a m a l pronóstico. Deleción del b r a z o pequeño del c r o m o s o m a 17 (1 7p d e l ) , d o n d e

RECUERDA

se l o c a l i z a el gen d e p 5 3 : p r e d i c e refractariedad a los regímenes d e

A u n q u e e n o t r o s p r o c e s o s l e u c é m i c o s crónicos p u e d e n e x i s t i r b l a s t o s e n sangre ( L M C

p o l i q u i m i o t e r a p i a estándar.

y l e u c e m i a m i e l o m o n o c í t i c a crónica), la LLC J A M Á S

t i e n e blastos e n s a n g r e ( l i n f o c i t o s m a d u r o s ) .

11.4. Diagnóstico

11.5. Estadificación de la leucemia linfática crónica rauais)

Se presenta c o m o u n a leucocitosis c o n l i n f o c i t o s i s absoluta d e p e q u e ño tamaño y morfología n o r m a l .

Se u t i l i z a n f o r m a s d e estadificación específicas para esta e n f e r m e d a d , de las q u e existen f u n d a m e n t a l m e n t e dos (MIR 04-05, 11 7), basadas en

U n a característica citológica d e las células d e la l e u c e m i a linfática cró-

la evolución natural d e la e n f e r m e d a d .

n i c a es la presencia d e las d e n o m i n a d a s m a n c h a s d e G u m p r e c h t .

Criterios diagnósticos

Clasificación de Rai •

Linfocitosis absoluta en sangre periférica c o n recuentos l i n f o c i t a r i o s de 1 5 x 1 0 3 / d l o mayores, c o n l i n f o c i t o s morfológicamente m a d u r o s y m a n t e n i d a en el t i e m p o al menos c u a t r o semanas. •

Estadio I: linfocitosis c o n adenopatías. •

A l m e n o s u n 3 0 % d e l i n f o c i t o s presentes en u n a médula ósea normocelular o hipercelular.

•

Estadio II: l i n f o c i t o s i s más e s p l e n o m e g a l i a y/o h e p a t o m e g a l i a (con o sin adenopatías).

•

I n m u n o f e n o t i p o d e célula B m o n o c l o n a l expresado p o r la m a y o ría d e la población d e l i n f o c i t o s e n sangre periférica, c o n niveles

Estadio 0: linfocitosis absoluta en sangre periférica y/o M O s u p e r i o r a 15.000/mm'.

Estadio III: linfocitosis más a n e m i a i n f e r i o r a 11 g/dl d e h e m o g l o b i na en varones y 1 0 g/dl en m u j e r e s .

•

Estadio IV: l i n f o c i t o s i s más t r o m b o p e n i a i n f e r i o r a 1 0 0 . 0 0 0 / m m . 3

bajos d e i n m u n o g l o b u l i n a s d e s u p e r f i c i e y q u e expresan C D 5 (un m a r c a d o r d e célula T q u e se expresa d e f o r m a aberrante en los l i n -

Rai 0 i n d i c a bajo riesgo, Rai I y II, riesgo i n t e r m e d i o y Rai III y IV, alto

f o c i t o s B d e la LLC).

riesgo. 43

% * g

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8 . edición a

CARACTERISTICAS

SISTEMA

CLINICAS

a d m i n i s t r a r p o r vía o r a l . Puede asociarse a c o r t i c o i d e s si d e s a r r o -

MEDIANA

l l a n procesos inmunológicos tales c o m o a n e m i a o t r o m b o p e n i a

DE SUPERVIVENCIA EN A Ñ O S

autoinmunitaria. Regímenes d e p o l i q u i m i o t e r a p i a : el régimen d e elección en p a -

Clasificación d e RAI 0 (bajo riesgo) 1 y II (riesgo intermedio) III y IV (alto riesgo)

• Linfocitosis e n sangre

> 10

• Linfocitosis en médula ósea

darabina, ciclofosfamida y rituximab, un anticuerpo m o n o c l o n a l anti-CD 20).

• Llnfadenopatías •

Esplenomegalia

• +/- H e p a t o m e g a l i a

Los pacientes c o n e n f e r m e d a d sintomática y c o n del(1 7p) o m u t a c i o n e s

• Anemia

de p 5 3 n o responden b i e n a la f l u d a r a b i n a o FC ( f l u d a r a b i n a , c i c l o f o s -

• Trombocitopenia

0,75-4

rapia o terapia c o m b i n a d a , sin e m b a r g o , estas respuestas suelen tener

• M e n o s d e 3 áreas d e adenopatías • No anemia

f a m i d a ) y muestran u n a tasa d e respuesta d e a p r o x i m a d a m e n t e el 5 0 % al a l e m t u z u m a b (un a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l anti-CD 52) en m o n o t e -

Estadificación d e B I N E T

cientes jóvenes es la p o l i q u i m i o t e r a p i a c o n el e s q u e m a FCR (flu-

corta duración. Por t a n t o , estos pacientes d e b e n ser tratados d e n t r o d e 12

p r o t o c o l o s e x p e r i m e n t a l e s y p r o p o n e r u n trasplante alogénico s i e m p r e q u e sea p o s i b l e .

• No trombocitopenia • Más d e 3 áreas ganglionares

• No anemia

• No trombocitopenia • H e m o g l o b i n a < 10 g/dl C

• Plaquetas menores

2-4

d e 100.000 Tabla 18. Clasificación d e Ral y estadificación d e Binet

Estadificación de Binet

11.7. Tricoleucemia, leucemia de células peludas o reticuloendoteliosis leucémica Es u n a f o r m a e s p e c i a l d e l e u c e m i a , h a b i t u a l m e n t e B, q u e presenta m u c h a s características e s p e c i a l e s .

D e s d e el p u n t o d e v i s t a m o r f o -

Estadio A: l e u c e m i a sin a n e m i a ni t r o m b o p e n i a , y c o n m e n o s d e tres

lógico, las células p r e s e n t a n unas p r o y e c c i o n e s

áreas l i n f o i d e s afectadas.

f o r m a d e p e l o s , q u e d a n n o m b r e a la e n t i d a d (célula p e l u d a o t r i c o -

Estadio B: l e u c e m i a sin a n e m i a ni t r o m b o p e n i a , p e r o c o n tres o más

leucocito).

citoplásmicas en

áreas l i n f o i d e s afectadas. Estadio C : l e u c e m i a c o n a n e m i a y/o t r o m b o p e n i a .

D e s d e el p u n t o d e vista citoquímico e inmunológico, las células p r e sentan c o m o característica la tinción para fosfatasa a c i d a

resistente

En esta última c l a s i f i c a c i ó n , el e s t a d i o A t i e n e u n pronóstico d e

al t a r t r a t o y m a r c a d o r C D 2 5 . D e s d e el p u n t o d e vista clínico, se

v i d a m e d i a s u p e r i o r a 1 0 años, el B d e u n o s 7 años y el C d e u n o s

trata d e personas d e e d a d m e d i a q u e c u r s a n c o n p a n c i t o p e n i a (a d i -

2 años.

f e r e n c i a d e la mayoría d e las l e u c e m i a s , q u e c u r s a n c o n i n c r e m e n t o d e células sanguíneas), y e s p l e n o m e g a l i a

p r o g r e s i v a hasta hacerse

m a s i v a c o n escasas adenopatías (MIR 0 4 - 0 5 , 11 5).

11.6. Tratamiento

RECUERDA La t r i c o l e u c e m i a y el m i e l o m a múltiple n o p r e s e n t a n adenopatías, a d i f e r e n c i a d e la LLC y EH (típico en su presentación).

En fase asintomática, es p r e f e r i b l e la observación d e los pacientes sin realizar t r a t a m i e n t o (MIR 00-01 F, 112). El diagnóstico se basa en el e s t u d i o d e la sangre periférica y d e la m é Para i n i c i a r t r a t a m i e n t o debe existir e n f e r m e d a d activa cumpliéndose

d u l a ósea, t e n i e n d o en cuenta q u e el a s p i r a d o m e d u l a r es seco, c o m o

al menos u n o d e los siguientes criterios:

c o n s e c u e n c i a d e la intensa fibrosis m e d u l a r acompañante al t u m o r . Por

•

este m o t i v o , es i m p r e s c i n d i b l e la realización d e b i o p s i a .

E v i d e n c i a d e e n f e r m e d a d m e d u l a r progresiva.

•

Esplenomegalia, progresiva o sintomática.

•

Adenopatías masivas, progresivas o sintomáticas.

•

L i n f o c i t o s i s p r o g r e s i v a c o n a u m e n t o d e más d e l 5 0 % e n d o s m e ses o d u p l i c a c i ó n d e l n ú m e r o d e l i n f o c i t o s e n m e n o s d e seis meses.

•

RECUERDA A n t e e s p l e n o m e g a l i a s m a s i v a s c o n f i b r o s i s m e d u l a r , r e c u e r d a la metap l a s i a agnogénica y t r i c o l e u c e m i a ; la p r i m e r a c o n r e a c c i ó n l e u c o e r i t r o blástica, la s e g u n d a c o n p a n c i t o p e n i a .

A n e m i a a u t o i n m u n i t a r i a y/o t r o m b o c i t o p e n i a q u e responde p o b r e mente a corticoides. C o m o características clínicas especiales, hay q u e recordar q u e hasta el

U n a v e z activa la e n f e r m e d a d , los regímenes q u e e x i s t e n en la a c t u a -

3 0 % d e los casos d e t r i c o l e u c e m i a se asocian a u n a vasculitis, g e n e r a l -

lidad son:

m e n t e d e t i p o panarteritis nodosa, y q u e , c o m o complicación i n f e c c i o -

•

sa f r e c u e n t e , aparece la neumonía p o r

Regímenes en m o n o t e r a p i a : los regímenes d e agentes q u i m i o t e -

Legionella.

rápicos en m o n o t e r a p i a se u t i l i z a n en la a c t u a l i d a d en p a c i e n -

tes a n c i a n o s y c o n c o m o r b i l i d a d e s . El agente d e elección es el

En la T a b l a 19 aparecen las diferencias y s i m i l i t u d e s q u e se p u e d e n ver

c l o r a m b u c i l o p o r su b a j o p r e c i o , baja t o x i c i d a d y q u e se p u e d e

entre la t r i c o l e u c e m i a y la l e u c e m i a prolinfocítica.

Hematología

LEUCEMIA

TRICOLEUCEMIA • Pocas adenopatías

Similitudes

• E s p l e n o m e g a l i a masiva • Pancitopenia

Diferencias

PROLINFOCÍTICA

• C D 2 5 + , FATR+ • Asocia PAN y

Legionella

Tratamiento El t r a t a m i e n t o clásico ha s i d o la esplenectomía, y a q u e la m a y o r p a r t e d e la masa t u m o r a l se e n c u e n t r a e n el b a z o . C o m o t r a t a m i e n t o s f a r m a -

• Hiperleucocitosis • M a l pronóstico • Pocas m a n c h a s d e G u m p r e c h t

Tabla 19. Diferencias e n t r e t r i c o l e u c e m i a y l e u c e m i a prolinfocítica

cológicos, se h a n u t i l i z a d o interferón a y la p e n t o s t a t i n a o d e s o x i c o f o r m i c i n a , q u e i n d u c e n r e m i s i o n e s c o m p l e t a s (la p e n t o s t a t i n a c o n más f r e c u e n c i a q u e el interferón) y m e j o r a ú n , c l a d r i b i n a ( 2 - c l o r o d e s o x i a d e n o s i n a ) , fármaco d e p r i m e r a e l e c c i ó n a c t u a l m e n t e (MIR 01 -02, 1 2 1 ) , c o n más d e l 9 5 % d e r e m i s i o n e s c o m p l e t a s .

Casos clínicos representativos

Paciente de 64 años, que acude a hematología enviado por su médico de cabecera por hallazgo, en un examen de empresa, de 62.000/ul leucocitos con 2 % segmentados y 9 8 % linfocitos de pequeño tamaño, núcleo redondeado y cromatina grumosa, sin nucléolos. Hb 12 g/dl, plaquetas 186.000/ul, reticulocitos 1 , 3 % , test de antiglobulina directo negativo. El paciente no relataba sintomatología alguna, salvo migrañas habituales. La exploración física no reveló anomalías. Las pruebas bioquímicas básicas (incluyendo LDH) se encontraban en límites normales. Una Rx de tórax y ecografía abdominal no mostraban alteraciones significativas. En la biopsia de cresta ilíaca se observó infiltración difusa por linfocitos pequeños. En el medulograma existía una infiltración linfoide del 5 6 % , a expensas de células de similares características de las de sangre periférica (SP). El fenotipo inmunológico de los linfocitos

de SP era inmunoglobulinas débilmente + (cadenas u y X), C D 1 9 +, C D 5 +, FMC7 -, C D 2 -. El cariotipo no mostró anomalías citogenéticas en las metafases estudiadas. ¿Cuál es el diagnóstico? 1) 2) 3) 4) 5)

Leucemia prolinfocítica fenotipo B. Tricoleucemia. Leucemia linfoide crónica fenotipo B. Linfoma centrofolicular leucemizado. Leucemia linfoblástica aguda.

M I R 9 8 - 9 9 F , 1 3 3 ; RC: 3

a t o logia

12. LEUCEMIAS AGUDAS

Aspectos esenciales

Orientación

MIR

[~¡~]

Tema complejo, donde lo más rentable es el tratamiento de la leucemia promielocítica, clínica y factores pronósticos. En webcast existe un resumen práctico y conceptual del tema, y también esquemas sobre hemogramas en leucemias agudas y crónicas.

Las l e u c e m i a s a g u d a s s o n n e o p l a s i a s c u y o o r i g e n es la célula hematopoyética d e la médula ósea, i n c a p a z d e m a d u r a r . Por e l l o , se d e f i n e n p o r u n a proporción d e blastos e n médula al m e n o s d e l 2 0 % .

f~2~[

Según la célula d e o r i g e n , se d i v i d e n e n m i e l o i d e s ( L A M ) , g e n e r a l m e n t e d e p e o r pronóstico; y l i n f o i d e s (LAL).

[~3~l

Su etiología es idiopática; u n 1 0 % d e L A M s o n s e c u n d a r i a s a Q T y radiación. H a y q u e r e c o r d a r q u e a l g u n o s síndromes c o m o e l D o w n , F a n c o n i , i m p l i c a n riesgo s u p e r i o r . El m e c a n i s m o s u b y a c e n t e más f r e c u e n t e es la translocación c r o m o s ó m i c a c o n a c t i v a c i ó n d e p r o t o o n c o g e n e s a s o c i a d o s (véase T a b l a 2 1 ) .

ÍJ~J

En e l h e m o g r a m a se o b s e r v a la p r e s e n c i a d e c i t o p e n i a s d e células m a d u r a s ( a n e m i a , n e u t r o p e n i a , t r o m b o penia). ¡ C U I D A D O ! Los r e c u e n t o s d e l e u c o c i t o s p u e d e n ser v a r i a b l e s , d e s d e l e u c o c i t o s i s a l e u c o p e n i a ( 1 0 % l e u c e mias aleucémicas).

[~7~|

En e l h e m o g r a m a , p u e d e o b s e r v a r s e u n p o r c e n t a j e v a r i a b l e d e b l a s t o s , s i e n d o diagnóstico > 2 0 % blastos ( i n d i c a q u e e n la médula es i g u a l o m a y o r ) .

["g"|

La c l í n i c a v i e n e d a d a p o r las c i t o p e n i a s ( a n e m i a , i n f e c c i o n e s , h e m o r r a g i a s ) y p o r la infiltración t i s u l a r d e l o s blastos ( o r g a n o m e g a l i a s , disfunción orgánica).

["9"]

El t r a t a m i e n t o es t r a s p l a n t e a l o g é n i c o d e P.H. e n f o r m a s d e m a l pronóstico (efecto a n t i l e u c é m i c o d e l i n j e r t o ) y Q T e n e l resto. El p r i n c i p a l f a c t o r pronóstico es la respuesta a l m i s m o .

[7Q] ÍJJj

O t r o s f a c t o r e s pronósticos s o n e d a d , citogenética, m a s a t u m o r a l y f o r m a s s e c u n d a r i a s . N o se p u e d e o l v i d a r la l e u c e m i a promielocítica M 3 , t ( 1 5 , 1 7 ) g e n PML/RAR y su t r a t a m i e n t o c o n ácido transret i n o i c o (ATRA), m e j o r q u e el t r a s p l a n t e ( l e u c e m i a d e b u e n pronóstico). Es c o n v e n i e n t e r e c o r d a r su asociación con CID.

FJJJ

Las l e u c e m i a s monocíticas M 4 , M 5 y l i n f o i d e s s o n m u y i n v a s i v a s . M 4 y M 5 i n f i l t r a n p i e l y encías. Las l i n f o i d e s : b a z o , hígado, t i m o (LALT) y testículos. T o d a s p u e d e n i n v a d i r S N C , d e a h í la n e u r o p r o f i l a x i s d e s d e el inicio del tratamiento.

Son e n f e r m e d a d e s clónales m a l i g n a s d e las células hematopoyéticas d e la médula ósea c a r a c t e r i z a d a s p o r la p r e sencia d e blastos, q u e sustituyen p r o g r e s i v a m e n t e el t e j i d o hematopoyético n o r m a l , p o r lo q u e o c a s i o n a n u n descenso p r o g r e s i v o d e las células n o r m a l e s d e las tres series hematopoyéticas (serie r o j a , l e u c o c i t a r i a y p l a q u e t a r i a ) . Esta panmielopatía se c a r a c t e r i z a p o r la aparición d e u n a alteración c l o n a l d e los p r o g e n i t o r e s hemopoyéticos q u e les c o n f i e r e , p o r u n l a d o , v e n t a j a p r o l i f e r a t i v a o d e s u p e r v i v e n c i a p o r d i s t i n t o s m e c a n i s m o s y, p o r o t r o l a d o , i n c a p a c i d a d para la diferenciación hemopoyética n o r m a l , c o n la c o n s i g u i e n t e p e r s i s t e n c i a d e estadios i n m a d u ros en f o r m a d e blastos.

Preguntas

- MIR 09-10, 108 -MIR 06-07, 112 -MIR 05-06, 114, 116 -MIR 04-05, 119 - MIR 03-04, 69, 71 - MIR 01-02, 110 - MIR 00-01, 106 -MIR 00-01 F, 114 -MIR 99-00, 17 - MIR 98-99, 94, 120, 125 -MIR98-99F, 132 - MIR 97-98, 94, 248

Se c o n s i d e r a diagnóstico d e l e u c e m i a a g u d a la p r e s e n c i a d e al m e n o s 2 0 % d e blastos e n médula ósea o sangre periférica.

12.1. Etiología Radiación i o n i z a n t e : t r a t a m i e n t o s p r e v i o s c o n

radioterapia.

Factores genéticos: g e m e l o s u n i v i t e l i n o s ( 2 0 % d e p o s i b i l i d a d en o t r o g e m e l o ) . -

I n e s t a b i l i d a d cromosómica: a n e m i a d e F a n c o n i , ataxia-telangiectasia,

neurofibromatosis.

Hematología

Síndrome d e D o w n : i n c r e m e n t a el riesgo d e l e u c e m i a s agudas

•

M4: leucemia aguda mielomonocítica. Variante c o n eosinofilia M4Eo. •

de 1 0 a 2 0 veces respecto a la población n o r m a l .

M 5 : l e u c e m i a aguda monoblástica. M 5 a sin diferenciación y M 5 b

Factores químicos (MIR 0 6 - 0 7 , 11 2):

c o n diferenciación monocítica.

Sustancias químicas: b e n c e n o , c l o r a n f e n i c o l .

M6: eritroleucemia.

T r a t a m i e n t o s previos c o n q u i m i o t e r a p i a : agentes a l q u i l a n t e s (por

M 7 : l e u c e m i a a g u d a megacarioblástica .

ej., c i c l o f o s f a m i d a , melfalán, b u s u l f a n o , c l o r a m b u c i l o ) , i n h i b i Los cuerpos o bastones de A u e r son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en las

dores d e t o p o i s o m e r a s a (antraciclinas). Evolución c l o n a l d e enfermedades hematológicas previas

como

variantes M 2 y M 3 , y m e n o s en la M 1 .

síndromes mielodisplásicos, síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s crónicos, síndromes m i x t o s mielodisplásicos/mieloproliterativos, a n e m i a aplásica. Retrovirus: HTLV-1 se asocia c o n l e u c e m i a / l i n f o m a T del a d u l t o .

M A R C A D O R E S D E L I N E A ( D I A G N Ó S T I C O I N I C I A L D E L I N E A EN L E U C E M I A S ) MPO (mieloperoxidasa)

Línea m i e l o i d e

C D 3 citoplasmático

Línea l i n f o i d e T

CD19, CD22

12.2. Incidencia Las l e u c e m i a s agudas c o n s t i t u y e n el 3 % d e las neoplasias y el 5 0 %

Línea l i n f o i d e B

citoplasmático

MARCADORES INMADUROS (DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA AGUDA) TdT+

LAL B y LAL T

CD34+

LAL B y LAL T / L A M

d e todas las l e u c e m i a s . La l e u c e m i a a g u d a linfoblástica es la l e u c e m i a

MARCADORES LINFOIDES T/LINFOPROLIFERATIVOST

más f r e c u e n t e en la población pediátrica, c o n u n p i c o de i n c i d e n c i a entre los 2 y 3 años. La l e u c e m i a aguda mieloblástica, sin e m b a r g o , es una e n f e r m e d a d d e adultos, c o n u n a e d a d m e d i a al diagnóstico a l r e d e -

• Células l i n f o i d e s T / L I n f o m a s T o c a s i o n a l m e n t e p i e r d e n la expresión d e a l g u n o d e ellos C D 2 , 3, 5, 7

• Hay q u e recordar q u e CD5 se expresa d e f o r m a a b e r r a n t e e n d o s procesos B: l e u c e m i a linfática

d o r de 6 0 años, y c u y a f r e c u e n c i a a u m e n t a c o n la e d a d . D e n t r o d e las l e u c e m i a s linfoblásticas, más del 8 0 - 8 5 % son de estirpe B.

12.3. Clasificación de las leucemias agudas D e s d e el p u n t o d e vista etiológico, las leucemias agudas se clasifican en l e u c e m i a s de novo

y l e u c e m i a s secundarias ( t r a t a m i e n t o q u i m i o -

terápico/radioterápico p r e v i o o evolución c l o n a l d e otra e n f e r m e d a d hematológica).

crónica y l i n f o m a d e l m a n t o CD4

T cooperador

CD8

Tsupresor MARCADORES LINFOIDES B/LINFOPROLIFERATIVOS

CD19,20,22

L e u c e m i a s agudas mieloblásticas o no linfoides (serie roja o e r i t r o i d e , serie l e u c o c i t a r i a o granulomonocítica y serie p l a q u e t a r i a ) .

• CD20 i m p l i c a l l n f o c i t o B m a d u r o

CD23

L e u c e m i a linfática crónica

CD103/CD11C/CD25

Tricoleucemia Síndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s B; hay q u e r e c o r d a r q u e

FMC-7; C D 7 9 b

son n e g a t i v o s en LLC-B

CD10

LAL-B c o m ú n o C A L L A + y l i n f o m a f o l i c u l a r L i n f o m a d e H o d g k i n (también C D 1 5 + ) y l i n f o m a

CD30

Según la línea hematopoyética d e origen las leucemias se s u b d i v i d e n e n :

anaplásico A l k + M A R C A D O R E S NATURAL

CD16/CD56/CD57

La p r e s e n c i a d e m i e l o p e r o x i d a s a p o s i t i v a o bastones d e A u e r en las células son diagnósticos d e estirpe m i e l o i d e , a u n q u e n o todas las l e u c e m i a s agudas mieloblásticas tengan esta característica. •

Leucemias agudas linfoblásticas (línea l i n f o i d e B o T)

Véase la T a b l a 2 0 para los p r i n c i p a l e s marcadores inmunofenotípicos d e cada línea.

Clasificación de las leucemias agudas mieloblásticas

• Células linfoides B/Síndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s B

Ki/XER/CITOTÓXICOS

Células n o r m a l e s y p r o c e s o s l i n f o p r o l i f e r a t i v o s NK/ citotóxicos MARCADORES

MIELOIDES

CD117+

M a r c a d o r i n m a d u r o . L A M MO, M I , M 2 , M 3

CD13,CD33

Todas las variantes d e L A M

CD15

M a r c a d o r m i e l o i d e granulomonocítico m a d u r o L A M M2, M4, M5

CD11b,CD14

M a r c a d o r monocítico m a d u r o L A M M 4 , M 5

Glicoforina

Marcador eritroide LAM M6

CD41,42a,61

M a r c a d o r megacariocítíco L A M M 7 MARCADORES DE CÉLULA PLASMÁTICA

CD38+, CD138+

M i e l o m a múltiple y l i n f o m a l i n f o p l a s m o c l t o i d e

LAM: leucemia aguda mieloide; LAL: leucemia aguda linfoide

Clasificación FAB/según criterios morfológicos

Tabla 2 0 . M a r c a d o r e s e n los síndromes l i n f o p r o l l f e r a t i v o s y m i e l o p r o l i f e r a t i v o s

histoquímicos (Tabla 21) Clasificación OMS/añade criterios citogenéticos y clínicos •

M 0 : l e u c e m i a a g u d a mieloblástica mínimamente d i f e r e n c i a d a .

•

M 1 : l e u c e m i a aguda mieloblástica c o n escasa maduración.

•

M 2 : l e u c e m i a aguda mieloblástica c o n maduración.

•

M 3 : l e u c e m i a aguda promielocítica.

con significación pronostica L A M c o n alteraciones genéticas recurrentes L A M c o n translocaciones/inversiones balanceadas:

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

Las más i m p o r t a n t e s :

Proliferaciones mieloides asociadas a síndrome de D o w n

L A M c o n t(8;21) (proteína AML/ETO)

L A M c o n inv(1 6) o « 1 6;1 6) (proteína C B F B - M Y H 1 1 )

L e u c e m i a promielocítica aguda c o n t(15;17) (proteína PML-

L e u c e m i a de células dendríticas plasmacitoides

RARA) -

•

Clasificación de las leucemias agudas

Otras: >

LAMcont(9;11)

L A M c o n t(6;9)

L A M c o n inv(3) o t(3;3)

L A M megacarioblástica c o n t(1;22)

linfoblásticas

L A M c o n m u t a c i o n e s génicas NPM/CEBPA (categoría p r o v i s i o n a l ) .

Clasificación morfológica (Tabla 21)

L A M c o n displasia multilineal, b i e n s e c u n d a r i a a síndromes m i e l o d i s -

L 1 : l e u c e m i a a g u d a d e blastos pequeños.

plásicos (SMD)

L2: l e u c e m i a a g u d a d e blastos grandes.

o m i x t o s mieloproliferativos/mielodisplásicos

(SMP/

S M D ) , o b i e n sin antecedentes.

L3: L e u c e m i a aguda t i p o Burkitt, c o n c i t o p l a s m a v a c u o l a d o (Figura 22) y típica i m a g e n histológica en c i e l o estrellado.

L A M y S M D o S M P / S M D secundarios a tratamiento. I n c l u y e c u a l q u i e r neoplasia m i e l o i d e secundaria a t r a t a m i e n t o quimioterápico o radioterápico. L A M no incluida en otras categorías. I n c l u y e las variantes descritas en la clasificación FAB q u e n o entran en otras categorías: L A M mínimamente d i f e r e n c i a d a . L A M sin maduración. L A M c o n maduración. L A M mielomonocítica. L A M monoblástica y l e u c e m i a monolítica. Leucemia aguda eritroide. L e u c e m i a aguda megacarioblástica. L e u c e m i a a g u d a basofílica. Panmielosis aguda c o n m i e l o f i b r o s i s . S a r c o m a granulocítico

SUBTIPO LA

Figura 2 2 . L e u c e m i a a g u d a linfoblástica t i p o B u r k i t t (vacuolas)

B. AUER

MPO

ESTERASAS

PAS

CITOMETRÍA

ALT. C I T O G E N É T I C A S

CARACTERÍSTICAS

DE FLUJO

MÁS FRECUENTES

CLÍNICAS

MO LAM mínimamente

CD34++CD117++CD13+CD33+

3-5%

diferenciada M1 LAM con escasa maduración M2 LAM con maduración M3

L A M promielocítica

1520% 2530% 1015%

20-

L A M mielomonocítica

30%

M5 LAM monoblástica M6 Eritroleucemia M7 L A M megacarioblástica

2-9%

CD34+/-, C D 1 1 7 + , C D 1 3 + , C D 3 3 + ,

t(8;21)

CD15+

AML1/ETO

+++

CD34-, HLA-DR-, C D 1 1 7 + , C D 1 3 + ,

CD34++CD117++CD13+CD33+

CD33++

t(15;17) PML/RAR

+++

CD13+, CD33+, CD15+, CD14+,

+++

CD13+, CD33+, CD15+, CD14+,

Reordenamlento

CD11b+

MLL(11q23)

Glicoforina+

Cariotipo complejo

CD41+, CD42a+,CD61 +

t(1;22)

CD11b+

3-5%

+++

3-5%

lnv(16), t(16;16)

CID Infiltración piel, encías ySNC Infiltración p i e l , encías ySNC CID

Fibrosis médula ósea I

LAL

Blastos p e q u e ñ o s L2 Blastos g r a n d e s L3 Burkitt

75%

+++

LAL pro-B, c o m ú n , pre-B

t(9;22)BCR/ABL

20%

+++

LAL pro-B, c o m ú n , pre-B

t(9;22)BCR/ABL

LAL m a d u r a

t(8;14)

hepatoesplenomegalla Infiltración SNC ytesticular Masa mediastínica

Tabla 2 1 . Características d e las l e u c e m i a s a g u d a s

Adenopatías,

(LAL-T)

Hematología

Clasificación inmunológica (Tabla 22)

zación d i v i d e n las leucemias linfoblásticas e n L1 (blasto pequeño), L2

Según la existencia de determinados marcadores inmunológicos q u e d e f i -

e i m a g e n histológica e n c i e l o estrellado).

(blasto i n t e r m e d i o o grande) y L3 (blasto c o n a b u n d a n t e vacuolización nen la línea linfoide o, d i c h o de otra forma, el estadio madurativo de origen, las leucemias agudas linfoblásticas se subdividen en los siguientes grupos:

Cada v a r i a n t e d e l e u c e m i a t i e n e unas características citoquímicas p r o -

Inmunofenotipo B/leucemia linfoblástica B ( d e f i n i d o p o r los m a r -

pias, útiles para el diagnóstico d i f e r e n c i a l . Por e j e m p l o , las t i n c i o n e s d e

cadores C D 7 9 a citoplasmático, C D 2 2 citoplasmático, C D 1 9 p o s i -

m i e l o p e r o x i d a s a y Sudán negro son p r o p i a s d e las variantes M 1 , M 2 y

tivos).

M 3 , la esterasas inespecíficas d e las variantes c o n c o m p o n e n t e m o n o -

L A L B 1 , pre-B o pro-B. L e u c e m i a aguda linfoblástica d e p r e c u r -

cítico M 4 y M 5 , la tinción d e PAS es más característica d e las leucemias

sor B p r e c o z . Se caracteriza p o r la p o s i t i v i d a d d e m a r c a d o r e s i n -

agudas linfoblásticas y la e r i t r o l e u c e m i a , y la fosfatata acida d e la M 5 y

m a d u r o s ( T d T + y C D 3 4 + ) y n e g a t i v i d a d de m a r c a d o r e s m a d u r o s

LAL-T. Las vacuolas d e la L3 o Burkitt son O i l Red positivas.

(CD20-) p o s i t i v a . Es C D 1 0 negativa. -

L A L B 2 . L e u c e m i a aguda linfoblástica B c o m ú n . Se caracteriza p o r tener además p o s i t i v i d a d para el m a r c a d o r C A L L A o C D 1 0 .

12.5. Alteraciones citogenéticas en leucemias agudas

L A L B 3 . L e u c e m i a aguda linfoblástica pre-B. Sus células present a n , p o r su estadio a l g o m a y o r d e maduración, cadenas pesadas de las i n m u n o g l o b u l i n a s intracitoplasmáticas, q u e son negativas en los estadios anteriores.

L A L B 4 o leucemia aguda linfoblástica B madura o tipo Burkitt. El rasgo d i s t i n t i v o es q u e los blastos t i e n e n , d e b i d o a su m a -

Hasta e n el 8 0 % d e los casos se p u e d e n o b j e t i v a r alteraciones c r o m o -

d u r e z , i n m u n o g l o b u l i n a s d e s u p e r f i c i e positivas. Además, son

sómicas e n las l e u c e m i a s agudas, y lo más f r e c u e n t e son las t r a n s l o c a -

negativas para TdT, a d i f e r e n c i a d e l resto d e variantes d e i n m u -

ciones q u e p r o v o c a n activación d e p r o t o o n c o g e n es ( M I R 0 3 - 0 4 , 7 1 ) .

n o f e n o t i p o B. Son positivas también para los m a r c a d o r e s más m a d u r o s (por e j . , C D 2 0 + ) .

Leucemia a g u d a mieloblástica

La LAL B I , B2 y B3 según la clasificación inmunológica p u e d e n c o r r e s p o n d e r a variantes morfológicas L1 o L2 , m i e n t r a s q u e la LALB4 o m a d u r a o t i p o Burkitt se c o r r e s p o n d e s i e m p r e

Las t r a n s l o c a c i o n e s más características d e las L A M s o n : t(8;21), p r o p i a

c o n la v a r i e d a d morfológica L3.

d e la l e u c e m i a aguda mieloblástica M 2 (MIR 98-99, 1 25), t(1 5;1 7), p r o •

pia de la l e u c e m i a aguda promielocítica M 3 , y q u e afecta a los genes

Inmunofenotipo T/leucemia linfoblástica T ( d e f i n i d o p o r el m a r c a d o r C D 3 citoplasmático+).

PML y RAR (MIR 05-06, 114) y la inv(1 6) d e la L A M - M 4 c o n e o s i n o f i l i a .

Son T d T positivas y se c o r r e s p o n d e n c o n las f o r m a s L1 y L2. T a m -

Todas ellas son d e b u e n pronóstico.

bién presenta c u a t r o variantes: LALT1 o pro-T, LALT2

o pre-T, O t r o t i p o d e alteraciones genéticas presentes en las L A M q u e han c o b r a -

LALT3 o c o r t i c a l y LALT4 o m a d u r a .

d o i m p o r t a n c i a en los últimos años son las mutaciones génicas. Las más D e n t r o d e las leucemias agudas mieloblásticas, las más frecuentes son

importantes son la mutación c o n duplicación interna en tándem del gen

la M 1 , M 2 , M 3 , M 4 y la M 5 , c o n frecuencias similares. D e n t r o d e las

de la tirosina cinasa FLT3 (FLT3-ITD), la mutación d e la n u c l e o f o s m i n a o

leucemias linfoblásticas, las más frecuentes son la L1 e n niños y la L2

N P M , y la mutación CEBPA. Siempre en aquellos pacientes c o n c a r i o t i -

en a d u l t o s , y la m e n o s f r e c u e n t e la L3.

p o n o r m a l , la mutación FLT3 confiere mal pronóstico, la mutación N P M buen pronóstico en aquellos pacientes c o n el FLT3 n o m u t a d o , y la m u tación CEBPA buen pronóstico (tres o más alteraciones cromosómicas).

12.4. Características otológicas e histoquímicas

El c a r i o t i p o c o m p l e j o se asocia c o n pronóstico adverso y m u y alto riesgo d e recaída.

Leucemia aguda linfoblástica B

Respecto a las características otológicas h a y q u e recordar q u e los blastos m i e l o i d e s en general se c a r a c t e r i z a n p o r tener granulación y bastones de A u e r e n las variedades M 1 , M 2 , M 3 y M 4 . Los blastos l i n f o i d e s ,

En c u a n t o a alteraciones citogenéticas numéricas e n LAL la hiper-

por el c o n t r a r i o , n o t i e n e n granulación y según su tamaño y v a c u o l i -

ploidía (más d e 5 0 c r o m o s o m a s ) es la más f r e c u e n t e , c o n pronóstico

C D 2 2 cito*

C D 7 9 a cito*

CD19

CD45

TdT

CD34

CD10

CD20

B I ; pro-B

B2; c o m ú n

B 3 ; pre-B

B4; B m a d u r a ; Burkitt

C|i

s¡g

(*) Marcador citoplasmático (1) Cadena pesada de las inmunoglobulinas citoplasmáticas (2) Inmunoglobulinas de superficie o cadenas ligeras de las inmunoglobulinas Tabla 22. Clasificación inmunológica d e las LAL

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

f a v o r a b l e y típica d e la i n f a n c i a . La h i p o p l o i d i a , sin e m b a r g o , se asocia c o n m a l pronóstico.

Datos de laboratorio

Las t r a n s l o c a c i o n e s más significativas s o n :

N o r m a l m e n t e se o b j e t i v a n c i t o p e n i a s (anemia, t r o m b o p e n i a , n e u t r o p e -

•

t(9;22) o c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , q u e p r o d u c e la proteína d e f u -

nia) y presencia d e blastos en sangre periférica, a u n q u e hay q u e tener

sión bcr-abl. Esta translocación, típica d e la l e u c e m i a m i e l o i d e cró-

en c u e n t a q u e i n i c i a l m e n t e , hasta el 1 0 % de las leucemias

n i c a , es la alteración genética q u e c o n f i e r e p e o r pronóstico en la

presentar u n h e m o g r a m a sólo c o n leves alteraciones y sin presencia d e

LAL y es típica d e adultos y m u y i n f r e c u e n t e en niños.

blastos ( l e u c e m i a aleucémica). El r e c u e n t o l e u c o c i t a r i o p u e d e ser alto,

t ( 1 2 ; 2 1 ) q u e o r i g i n a el gen d e fusión TEL/AML-1. Es f r e c u e n t e en la

bajo o n o r m a l .

•

pueden

LAL infantil y c o n f i e r e b u e n pronóstico. •

t ( 4 ; 1 1 ) , típicamente i n f a n t i l , se c o r r e s p o n d e c o n la LALB1 o pro-B ( r e o r d e n a m i e n t o del gen M L L ) , y es d e m a l pronóstico.

•

t(1 ;1 9), también mas f r e c u e n t e en niños y de m a l pronóstico.

•

t ( 8 ; 1 4 ) , r e o r d e n a m i e n t o C-MYC.

Es diagnóstica de la

RECUERDA M i e n t r a s q u e e n l e u c e m i a s crónicas s i e m p r e hay l e u c o c i t o s i s , e n las l e u c e m i a s a g u d a s , el número d e l e u c o c i t o s es v a r i a b l e .

variedad

L A L B 4 o t i p o Burkitt o L3. El diagnóstico se basa en la punción m e d u l a r , o b j e t i v a n d o infiltración por blastos superior al 2 0 % d e la c e l u l a r i d a d m e d u l a r .

12.6. Clínica de las leucemias agudas

C o m o otros parámetros d e l a b o r a t o r i o , se p u e d e e n c o n t r a r u n i n c r e m e n t o d e l i s o z i m a o m u r a m i d a s a en sangre y o r i n a en las variantes M 4 y M 5 , y d e L D H y ácido úrico en suero en todas las leucemias agudas.

Las m a n i f e s t a c i o n e s clínicas d e las l e u c e m i a s agudas se d e b e n p o r u n a parte al d e s p l a z a m i e n t o p r o g r e s i v o d e la h e m a t o p o y e s i s n o r m a l p o r los blastos en la médula ósea, y p o r otra parte a la infiltración blástica d e otros t e j i d o s u órganos.

12.7. Pronóstico y tratamiento

El fracaso d e la h e m o p o y e s i s p r o d u c e c i t o p e n i a s periféricas, lo q u e c o n l l e v a síndrome anémico, n e u t r o p e n i a progresiva c o n i n f e c c i o n e s de repetición y t r o m b o p e n i a c o n hemorragias.

Pronóstico

En la v a r i a n t e M 3 o promielocítica, además, es característica la a p a r i ción d e coagulación intravascular d i s e m i n a d a , q u e p u e d e ser grave y

El t r a t a m i e n t o d e las leucemias agudas t i e n e c o m o f i n a l i d a d la remisión

c o n l l e v a u n i m p o r t a n t e riesgo d e h e m o r r a g i a c e r e b r a l . La C I D r e s p o n -

c o m p l e t a d e la e n f e r m e d a d .

de d e f o r m a rápida al i n i c i o del t r a t a m i e n t o c o n ácido t r a n s r e t i n o i c o específico d e esta v a r i a n t e leucémica.

Se c o n s i d e r a remisión c o m p l e t a la desaparición d e signos y síntomas

A u n q u e d e f o r m a m e n o s f r e c u e n t e , la variante M 5 también p u e d e aso-

ósea n o r m a l ( i n f e r i o r al 5 % ) y recuperación d e la h e m o p o y e s i s n o r -

de e n f e r m e d a d , presencia d e u n p o r c e n t a j e d e blastos en médula ciarse c o n C I D .

m a l sin blastos c i r c u l a n t e s , c o n neutrófilos > 1 . 5 0 0 / m m y plaquetas 3

> 1 0 0 . 0 0 0 / m m . A c t u a l m e n t e se i n c o r p o r a n técnicas genéticas (si hay !

La infiltración blástica de otros órganos p r o d u c e la aparición d e hepa-

a l t e r a c i o n e s al diagnóstico) e inmunofenotípicas para detectar la p r e -

t o e s p l e n o m e g a l i a , adenopatías, d o l o r óseo, infiltración del sistema ner-

sencia d e e n f e r m e d a d mínima r e s i d u a l . Esta estrategia es e s p e c i a l m e n -

v i o s o central ( f u n d a m e n t a l m e n t e en las leucemias agudas linfoblásticas

te i m p o r t a n t e en la v a r i e d a d L A M - M 3 y las l e u c e m i a s linfoblásticas,

y las variantes M 4 y M 5 ) , masa mediastínica por c r e c i m i e n t o del t i m o

en las q u e la detección de e n f e r m e d a d mínima residual ha d e m o s t r a d o

(sobre t o d o , en la l e u c e m i a aguda linfoblástica T) (MIR 97-98, 2 4 8 ) ,

tener i m p o r t a n c i a p r o n o s t i c a y c o n l l e v a d e c i s i o n e s en c u a n t o a u n a

infiltración d e p i e l y encías (Figura 23) (básicamente en las variantes

intensificación del t r a t a m i e n t o .

M 4 y M 5 ) e infiltración testicular en las leucemias agudas linfoblásticas. Factores pronósticos desfavorables en la L A M (MIR 09-10, 1 0 8 ; MIR 99-00, 1 7) son la e d a d a v a n z a d a (> 6 0 años), m a l estado general, l e u cocitosis al diagnóstico > 2 0 . 0 0 0 / m m , variantes M 0 , M 5 , M 6 y M 7 , 3

alteraciones citogenéticas d e m a l pronóstico, L A M secundarias y n o a l c a n z a r la remisión c o m p l e t a c o n el p r i m e r c i c l o d e inducción. D e ellas, las alteraciones citogenéticas son el f a c t o r pronóstico más i m p o r t a n t e y el q u e m e j o r p r e d i c e la respuesta al t r a t a m i e n t o . En base a ellas se d e f i n e n los grupos d e riesgo: •

Pronóstico favorable: t ( 1 5 ; 1 7 ) , t(8;21), lnv(16) o t ( 1 6 ; 1 6 ) ; c a r i o t i p o n o r m a l c o n mutación FLT3 negativa y mutación N P M p o s i t i v a ; c a r i o t i p o n o r m a l c o n mutación CEBPA p o s i t i v a .

•

Pronóstico desfavorable: lnv(3) o t(3;3), t(6;9), t(v;11) o r e o r d e n a m i e n t o del gen M L L diferente a la t ( 9 ; 1 1 ) , alteraciones d e displasia (-5, 5q-, -7, 1 7p-), y sobre t o d o el c a r i o t i p o c o m p l e j o .

Figura 2 3 . Leucemia a g u d a : infiltración g i n g i v a l

El resto d e alteraciones t i e n e n pronóstico i n t e r m e d i o .

0 Hematología En c u a n t o a las LAL, d e a c u e r d o c o n los factores pronósticos se estable-

Tratamiento d e la leucemia

c e n d o s g r u p o s d e riesgo estándar y a l t o riesgo (Tabla 2 3 ) (MIR 0 5 - 0 6 ,

|"n j g | o b l á S t ¡ C a

dCjlldd

116; MIR 98-99, 120). Son de alto riesgo las L A L c o n : •

Edad e n niños m e n o r e s d e 1 año o m a y o r e s d e 9 años. •

Leucocitosis > 3 0 . 0 0 0 / m m

•

A l t . genéticas: t ( 9 ; 2 2 ) ,

I n d u c c i ó n c o n a n t r a c i c l i n a y Ara-C. N o se precisa

neuroprofilaxis,

excepto en variantes M 4 y M 5 .

Edad e n a d u l t o s m a y o r d e 3 0 años.

Consolidación. Igual a la inducción o c o n Ara-C a altas dosis.

e n LAL-B y > 1 0 0 . 0 0 0 e n LAL-T.

hipoploidía, t(4;11)

miento del MLL(11q23), t(1;19), cariotipo

Intensificación:

u otras c o n r e o r d e n a -

complejo.

•

Respuesta lenta en el día + 1 4 y al f i n a l d e la i n d u c c i ó n .

•

E n f e r m e d a d r e s i d u a l p o s i t i v a tras el t r a t a m i e n t o .

L A M d e b u e n pronóstico t(8;21) e i n v ( 1 6 ) sin factores d e m a l pronóstico: Ara-C en altas dosis.

L A M en g r u p o d e riesgo citogenético de pronóstico d e s f a v o rable: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.

La respuesta al t r a t a m i e n t o es la v a r i a b l e p r o n o s t i c a más i m p o r t a n t e . En la L A M - M 3 , el t r a t a m i e n t o FAVORABLE

FACTOR Edad

DESFAVORABLE

se basa e n la c o m b i n a c i ó n d e á c i d o

(ATRA) y q u i m i o t e r a p i a

Niños < 1 año > 9 años

114; MIR

A d u l t o s 15-30 años

A d u l t o s > 30 años

duración t o t a l d e d o s años. D e b e h a c e r s e monitorización m o l e c u l a r

< 25-30.000/mm

Infiltración S N C

01-02,

110; MIR

04-05,

119), c o n una

> 3 0 . 0 0 0 / m m LAL-B

d e e n f e r m e d a d m í n i m a r e s i d u a l c o n PCR d e PML/RAR y, si h a y p e r s i s -

> 1 0 0 . 0 0 0 / m m LAL-T

t e n c i a o r e c i d i v a , se p u e d e e m p l e a r trióxido d e arsénico o t r a s p l a n t e

Sí

autólogo d e p r o g e n i t o r e s hematopoyéticos.

0 0 - 0 1 , 1 0 6 ; MIR

( M I R 9 7 - 9 8 , 9 4 ; M I R 00-01 F,

Niños 1-9 años

Leucocitos

Hlpodiploidía, t(9;22),

Hiperdiploldía > 5 0

Citogenética

transretinoico

cariotipo complejo,

t(12;21)del 9p

t ( 4 ; 1 1 ) , M L L , t ( 1 ; 1 9 ) , -7/+8

Tratamiento d e la leucemia aguda linfoblástica

R e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o e n el día +14

Rápida (blastos < 5-10%)

Lenta (blastos > 1 0 % )

N e g a t i v a después

Positiva tras la inducción

d e la inducción y

o en cualquier p u n t o

consolidación

posterior

inducción Enfermedad residual mínima

Consolidación. Tras a l c a n z a r la remisión c o m p l e t a , se r e a l i z a

Células t u m o r a l e s : GRANULOCITOS

LINFOCITOS

- A veces se transforma en linfoma inmunoblástico (síndrome de Richter)

con-

solidación c o n m e t o t r e x a t o , Ara-C y otros fármacos.

Células t u m o r a l e s ::

-Típica de ancianos - Asintomática (a veces da clínica d e ID humoral) - Relación con a u t o i n m u n i d a d (síndrome de Evans: Ac. calientes q u e destruyen hematíes y plaquetas)

de i n -

p r e d n i s o n a , L-asparaginasa y a n t r a c i c l i n a s . •

Tabla 23. Criterios pronósticos d e la LAL

L|_C

I n d u c c i ó n . Se i n i c i a c o n lo q u e se d e n o m i n a q u i m i o t e r a p i a

d u c c i ó n a la remisión, c o n s i s t e n t e e n la asociación d e v i n c r i s t i n a ,

Leucemias crónicas

Leucocitosis a expensas de células maduras (también en MO)

- Hallazgos típicos: cromosoma Ph t(9,22), i FA - 8 0 % se transforma en leucemia aguda (LMA sobre t o d o ) -Tto:TMO, imatinib

-Tratar sólo si da síntomas -Típico de niños -1(9;22) CR. Philadelphia mal pronóstico -Tratamiento:

• Inducción - vincristina, prednisona, antraciclinas, L-asparaginasa

• Consolidación: metotrexato, Ara-C • Necesario m a n t e n i m i e n t o hasta 2 años

- Proliferación clonal de células blancas ncas en MO - Leucocitosis en sangre periférica • - Síndrome anémico -Trombopenia

- Infecciones (porque los leucocitoss T pero no son funcionales)

• TMO alogénico si LLA de alto riesgo •Imatinib en t(9;22)+ • Neuroprofilaxis

Leucocitosis a expensas de células blásticas y > 2 0 % de blastos en MO

-Típica de adultos a partir de 60 años

- Pronóstico: principal factor citogenética -1(8;21), t(15;17), lnv(16), t(16;16) b u e n pronóstico

- Mutación FLT3 mal pronóstico/cariotipo c o m p l e j o mal pronóstico -Tratamiento:

• Inducción con arabinosido de citosina (Ara-C) + antraciclinas (daunorrubicina, idarrubicina) • Consolidación con Ara-C • TMO si citogenética de alto riesgo

• LMA-M3: ácido transretinoico (ATRA)

Leucemias agudas

LLA

Células t u m o r a l e s : LINFOBLASTOS

Células t u m o r a l e s : MIELOBLASTOS

LMA

* Hay que recordar que las leucemias agudas pueden tener un hemograma con cifra de leucocitos normal o baja Figura 2 4 . L e u c e m i a s a g u d a s y crónicas

% •

M a n u a l CTO de M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

Mantenimiento. Posteriormente se precisa u n t r a t a m i e n t o d e m a n -

En la LAL P h i l a d e l p h i a positiva [ t ( 9 ; 2 2 ) + ] , se d e b e asociar al t r a t a m i e n -

t e n i m i e n t o , q u e consiste en la asociación d e 6 - m e r c a p t o p u r i n a y

t o el i m a t i n i b u otros i n h i b i d o r e s d e tirosina cinasa, ya q u e m e j o r a n la

metotrexato, y ocasionalmente vincristina y prednisona durante un

respuesta y la s u p e r v i v e n c i a d e estos pacientes.

total d e dos años. O t r o s aspectos. S i e m p r e se d e b e hacer n e u r o p r o f i l a x i s j u n t o c o n

En los c a s o s d e a l t o r i e s g o [ e s p e c i a l m e n t e e n la L A L c r o m o s o m a

c a d a c i c l o d e q u i m i o t e r a p i a (MIR 03-04, 69), ya q u e sin ella se p r o -

P h i l a d e l p h i a o t ( 9 ; 2 2 ) p o s i t i v a ] e n los q u e se p u e d a r e a l i z a r , está

d u c e r e c i d i v a meníngea hasta en el 5 0 % de los casos, al persistir las

i n d i c a d o el trasplante alogénico de p r o g e n i t o r e s hematopoyéti-

células leucémicas d e n t r o del sistema n e r v i o s o p o r la d i f i c u l t a d d e

cos.

la q u i m i o t e r a p i a para atravesar la barrera hematoencefálica. Realiz a n d o n e u r o p r o f i l a x i s , el p o r c e n t a j e d e recidivas meníngeas baja

En la Figura 2 4 se r e s u m e toda la información sobre los tipos d e l e u c e -

hasta el 3 % . La n e u r o p r o f i l a x i s se realiza c o n q u i m i o t e r a p i a intrate-

m i a q u e se han tratado en este capítulo.

cal c o n m e t o t r e x a t o , Ara-C y esteroides.

Casos clínicos representativos

Mujer de 15 años que consulta por astenia y fiebre. En la exploración presenta palidez de piel y mucosas, hematomas generalizados y hepatoesplenomegalia moderada. En sangre periférica se observa leucocitosis con 1 0 % de blastos y en médula ósea 4 0 % de blastos, 7 % de ellos mieloperoxidasa positivos. La identificación de los antígenos proteicos con anticuerpos monoclonales demuestra que los blastos son CD34, C D 3 3 y C D 1 3 positivos, C D 1 5 negativos. El diagnóstico será leucemia: 1) 2) 3) 4) 5)

Aguda mieloblástica M0. Aguda mieloblástica M 1 . Aguda linfoblástica. Mieloide crónica en transformación. Monocítica aguda M5 o monoblástica.

MIR 98-99F, 132; RC: 2

Un joven de 18 años ingresa por dificultad respiratoria secundaria a derrame pleural masivo. La radiografía de tórax pone de manifiesto una masa en el mediastino anterior. La citología del líquido pleural muestra linfocitos pequeños con núcleos lobulados y coexpresión de C D 4 Y C D 8 . ¿Cuál es el diagnóstico más probable? 1) Tumor germinal (seminoma) mediastínico con afectación pleural. 2) Timoma maligno. 3) Tuberculosis pleural con afectación ganglionar secundaria. 4) Linfoma linfoblástico. 5)

Enfermedad de Hodgkin, probablemente subtipo esclerosis nodular.

MIR 97-98, 248; RC: 4

Hematología

3 *

« ¡ * »

13. LINFOMA DE HODGKIN

Aspectos esenciales

Orientación

MIR Tema donde lo más rentable es la anatomía patológica. En webcast existe un apoyo conceptual para entender mejor el sistema de estadificación de los linfomas.

pj~j

N e o p l a s i a d e l i n f o c i t o s B a c t i v a d o s d e l c e n t r o g e r m i n a l l i n f o i d e (células Reed-Sternberg y sus v a r i a n t e s : l a c u n a r y H o d g k i n ) . N o es patognomónica.

(~2~]

Presentan m a r c a d o r e s C D 1 5 y C D 3 0 o K ¡ - 1 .

["3")

C l í n i c a i n i c i a l : adenopatías ( g e n e r a l m e n t e supradiafragmáticas) e n p e r s o n a s j ó v e n e s . O c a s i o n a l m e n t e e s p l e n o m e g a l i a y síntomas B (pérdida d e p e s o , sudoración p r o f u s a , f i e b r e t u m o r a l ) .

fJTJ

Característico H o d g k i n : diseminación linfática p o r contigüidad (a d i f e r e n c i a d e L N H ) .

Qfj

El diagnóstico d e l l i n f o m a se d e f i n e p o r B I O P S I A g a n g l i o n a r para v e r la a r q u i t e c t u r a y d e f i n i r t i p o .

["5]

Esclerosis n o d u l a r : la más f r e c u e n t e . Es la s e g u n d a d e m e j o r pronóstico. La única más f r e c u e n t e e n m u j e r . Presentación masa mediastínica. "Esclerosis n o d u l a r = célula l a c u n a r " .

["7")

P r e d o m i n i o linfocítico: m e j o r pronóstico. D e p l e c i ó n l i n f o c i t a r i a : p e o r pronóstico.

r§"|

C e l u l a r i d a d m i x t a : proporción s i m i l a r d e células neoplásicas y reactivas. Síntomas a v a n z a d o s a l diagnóstico.

rjTJ

Es c o n v e n i e n t e a p r e n d e r s e la clasificación d e A n n - A r b o r (Tabla 2 4 ) c o n la Figura 2 7 .

[7Q~|

T r a t a m i e n t o : Q T c o n o sin RT. T r a s p l a n t e autólogo (a d i f e r e n c i a d e l e u c e m i a s ) si n o h a y b u e n a respuesta o en r e c i d i v a s .

Es u n a n e o p l a s i a l i n f o i d e m o n o c l o n a l d e o r i g e n B, e n d o n d e la célula neoplásica característica es la d e n o m i n a d a célula d e Reed-Sternberg.

C o n s t i t u y e u n 1 % d e t o d a s las neoplasias y es más f r e c u e n t e en v a r o n e s . Presenta u n a c u r v a b i m o d a l

para la

e d a d , c o n u n p r i m e r p i c o d e i n c i d e n c i a e n t r e la s e g u n d a y la tercera década y u n s e g u n d o p i c o h a c i a los 6 0 años. La v a r i e d a d histológica d e esclerosis n o d u l a r sólo presenta el p r i m e r p i c o d e i n c i d e n c i a y es más f r e c u e n t e en m u j e r e s .

La etiología es d e s c o n o c i d a . En la f o r m a clásica d e l i n f o m a d e H o d g k i n el v i r u s d e Epstein Barr p a r e c e tener algún p a p e l etiopatogénico, ya q u e c o n f r e c u e n c i a ( a p r o x i m a d a m e n t e la m i t a d d e los casos) se d e m u e s t r a i n f e c ción p o r EBV d e las células neoplásicas m e d i a n t e la tinción inmunohistoquímica d e proteínas d e l v i r u s (LMP1 y EBNA).

Preguntas

• MIR 09-10, 109, 212, 231 • MIR 08-09, 107 • MIR 07-08, 1 12 •MIR 06-07, 108, 1 1 1 , 112 • MIR 03-04, 65, 70 • MIR 02-03, 145 • MIR 00-01, 105, 115, 230 • MIR 00-01F, 217 • MIR 99-00, 9, 26 • MIR 99-00F, 123

13.1. Anatomía patológica/clasificación Célula de Reed-Sternberg El l i n f o m a d e H o d g k i n se d e f i n e p o r la p r e s e n c i a d e células d e Reed-Sternberg e n b i o p s i a , si b i e n h a y q u e tener en c u e n t a q u e esta célula n o es patognomónica d e la e n f e r m e d a d .

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8 . edición a

La célula de Reed-Sternberg se considera q u e es u n linfocito B activado del centro germinal (MIR 99-00, 9). Presenta c o m o marcadores característicos

Clasificación de la OMS del linfoma de H o d g k i n

el C D 1 5 y el C D 3 0 o Ki-1. Morfológicamente son células grandes, c o n abundante citoplasma y núcleo b i l o b u l a d o c o n grandes nucléolos que se

Linfoma de Hodgkin variedad predominio linfocítico nodular

tiñen intensamente d e azul c o n Giemsa (Figura 25) (MIR 09-10, 212). N e o p l a s i a l i n f o i d e B q u e se caracteriza p o r c r e c i m i e n t o n o d u l a r y c u y a C o m o variantes d e las células d e Sternberg, se e n c u e n t r a la célula d e

célula t u m o r a l característica es la célula L-H o en p a l o m i t a d e maíz.

H o d g k i n , q u e es la v a r i a n t e m o n o n u c l e a r de la a n t e r i o r y la célula

Esta célula presenta f e n o t i p o B ( C D 4 5 , C D 2 0 ) y c a r e c e d e marcadores

lacunar, q u e es la variante en la e n f e r m e d a d d e t i p o esclerosis n o d u l a r

C D 1 5 y C D 3 0 , situación inversa a la célula d e Reed-Sternberg de las

(MIR 0 0 - 0 1 , 2 3 0 ) .

formas clásicas.

Además d e estas células, en la b i o p s i a d e la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n

Se presenta, sobre t o d o , en varones entre 30-50 años y h a b i t u a l m e n t e

se e n c u e n t r a u n f o n d o i n f l a m a t o r i o n o neoplásico c o m p u e s t o p o r l i n -

en estadios l o c a l i z a d o s I y II. N o t i e n e relación c o n el VEB. Es d e c r e c i -

focitos pequeños reactivos, h i s t i o c i t o s , células plasmáticas, l e u c o c i t o s

m i e n t o lento y f r e c u e n t e m e n t e tiene r e c i d i v a l o c a l .

neutrófilos y eosinófilos. Linfoma d e Hodgkin clásico En la f o r m a clásica se reconocen cuatro variantes histológicas (Figura 2 6 ) : 1) Predominio linfocítico. Entre el 5 % y el 1 5 % d e los casos. Es el d e m e j o r pronóstico y g e n e r a l m e n t e afecta a personas d e e d a d m e d i a . H i s tológicamente se caracteriza p o r células t u m o r a l e s d e Reed-Sternberg y d e H o d g k i n salpicadas sobre un f o n d o c o m p u e s t o por l i n f o c i t o s p e queños reactivos. N o se suele acompañar de síntomas B y se presenta en estadios l o c a l i z a d o s . 2) Esclerosis nodular. C o n s t i t u y e la v a r i e d a d histológica más f r e c u e n t e (del 4 0 al 7 5 % d e los casos) (MIR 09-10, 2 3 1 ) , y es la segunda en m e j o r pronóstico tras la d e p r e d o m i n i o linfocítico. Se caracteriza p o r la p r e sencia d e bandas d e fibrosis r o d e a n d o n o d u l o s t u m o r a l e s . Son típicas de esta v a r i e d a d histológica las células lacunares. Es p r o p i o d e mujeres jóvenes, c o n f r e c u e n c i a afecta al m e d i a s t i n o y se acompaña d e p r u r i t o (MIR 0 6 - 0 7 , 1 0 8 ; M I R 00-01 F, 21 7). 3) C e l u l a r i d a d mixta. Entre el 2 0 % y el 4 0 % d e los casos. C o m o su n o m b r e i n d i c a , existen p r o p o r c i o n e s similares d e células reactivas i n flamatorias (neutrófilos, eosinófilos, etc.) y células neoplásicas d e ReedSternberg o de H o d g k i n (MIR 02-03, 1 4 5 ) . Es d e pronóstico i n t e r m e d i o . Figura 25. Célula d e Reed-Sternberg (arriba) y célula lacunar (abajo)

E. H. Esclerosis nodular Nodulos linfáticos con bandas

de colágeno

Célula de ' Reed-Sternberg

A p a r e c e sobre t o d o en personas de e d a d m e d i a , f r e c u e n t e m e n t e c o n síntomas sistémicos y c o n e n f e r m e d a d e x t e n d i d a .

•

j j E. H. Predominio linfocítico •• ' *, Infiltrado linfocítico difuso

Célula lacunar

. , E. H. Celularidad mixta 1 •

Más histiocitos,eosinófilos, células de Reed-Sternberg

1 y menos linfocitos

l'.'J

Figura 2 6 . Clasificación histológica e n la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n

E. H. Depleción linfocítica Disminución de todos los

elementos celulares

Hematología

4) Depleción linfocítica. D e l 5 al 1 5 % d e los casos. Es la v a r i e d a d d e peor pronóstico (MIR 03-04, 6 5 ) . Se c a r a c t e r i z a p o r presencia d e a b u n dantes células neoplásicas d e Reed-Sternberg y d e H o d g k i n y escasos l i n f o c i t o s pequeños reactivos acompañantes. Se suele acompañar d e síntomas B, diseminación y e d a d a v a n z a d a . Las variantes 1 y 2 r e c i b e n también el n o m b r e d e histologías f a v o r a bles, p o r su b u e n pronóstico, y las variantes 3 y 4 , histologías d e s f a v o rables p o r su m a l pronóstico.

13.2. Diseminación del linfoma de Hodgkin

Figura 27. Linfoma de Hodkgin. Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds

Además del estadio, se añade la letra A o B, según haya r e s p e c t i v a m e n La f o r m a h a b i t u a l d e diseminación es p o r vía linfática, d e f o r m a q u e se

te a u s e n c i a o presencia de síntomas B.

e x t i e n d e desde el o r i g e n ( n o r m a l m e n t e c e r v i c a l ) h a c i a zonas linfáticas vecinas, y d e ahí a las siguientes en v e c i n d a d . Este patrón d e d i s e m i n a -

Se d e n o m i n a n síntomas B a presencia d e fiebre t u m o r a l , sudoración

ción p o r contigüidad es característico d e la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n , y

n o c t u r n a y pérdida d e peso i n e x p l i c a d a superior al 1 0 % del peso p r e -

lo d i f e r e n c i a del resto d e l i n f o m a s (MIR 0 0 - 0 1 , 1 1 5 ) .

v i o en los seis últimos meses. El p r u r i t o , q u e c o n f r e c u e n c i a acompaña a los síntomas B, p o r sí solo n o se c o n s i d e r a un síntoma B.

Además d e la vía linfática, la e n f e r m e d a d p u e d e d i s e m i n a r s e también p o r contigüidad a órganos o estructuras v e c i n a s y más r a r a m e n t e p o r

El s u f i j o X i m p l i c a e n f e r m e d a d v o l u m i n o s a o Bulky

vía hematógena (por e j e m p l o , afectación d e la médula ósea, n o d u l o s

10 c m o masa mediastínica q u e o c u p e más de u n t e r c i o del diámetro

p u l m o n a r e s múltiples).

intratorácico).

(masa m a y o r d e

Se c o n s i d e r a n áreas linfáticas: a n i l l o d e W a l d e y e r , cervlcal-supraclavi-

13.3. Estadificación Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds

c u l a r - o c c i p i t a l y p r e a u r i c u l a r , i n f r a c l a v i c u l a r , axilar y p e c t o r a l , hiliar, mediastínica, e p i t r o c l e a r , paraaórtica, mesentérica, ilíaca, i n g u i n a l y f e m o r a l , poplítea, y f i n a l m e n t e , el b a z o .

13.4. Clínica

Véase T a b l a 2 4 y Figura 2 7 (MIR 08-09, 1 0 7 ; MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 5 ) . La mayoría de los pacientes se presentan c o n la aparición d e a d e n o ESTADIO

ÁREAS AFECTADAS

Una sola área gangllonar

Una localización extralinfática (afectación localizada)

Dos o más áreas ganglionares en el m i s m o lado del diafragma

HE III 1111 III 2

Un órgano o localización extralinfática (afectación localizada), más una o más áreas ganglionares al m i s m o lado del diafragma Áreas ganglionares a a m b o s lados del diafragma

patías periféricas, f u n d a m e n t a l m e n t e c e r v i c a l e s y, en s e g u n d o lugar, mediastínicas (Figura 2 8 ) , n o dolorosas, a veces i n c l u s o c o n f l u c t u a ción espontánea. La afectación mediastínica es típica de la v a r i e d a d esclerosis n o d u l a r mientras q u e la afectación esplénica y a b d o m i n a l son más frecuentes en el s u b t i p o d e c e l u l a r i d a d m i x t a . Es típico en el l i n f o m a d e H o d g k i n q u e las adenopatías se v u e l v a n dolorosas p o r la ingesta d e a l c o h o l (MIR 07-08, 1 1 2 ) .

Limitado a a b d o m e n superior (ganglios portales, celíacos, espíemeos y bazo) Afectación de ganglios abdominales Inferiores (paraaórticos, ilíacos, inguinales, mesentérlcos), con o sin afectación de a b d o m e n superior

MIE MIS

Un órgano o localización extralinfática (afectación localizada), más afectación de áreas ganglionares a a m b o s lados del diafragma Afectación esplénica, más afectación de áreas ganglionares a a m b o s lados del diafragma Un órgano o localización extralinfática (localizada) y afectación

MISE

esplénica, más afectación de áreas ganglionares a a m b o s lados del

Afección difusa o diseminada d e uno o más órganos extra linfáticos, con o sin afectación ganglionar, por ej., hígado, médula ósea u otros sitios extranodales no contiguos a los ganglios

diafragma

En general, E es afectación de una única zona extranodal de forma localizada y que es contigua o proximal a la zona ganglionar afectada A o B según ausencia o presencia de síntomas B por masa de Bulky Tabla 24. Estadificación de Ann-Arbor-Cotswolds

Figura 28. Linfoma d e Hodkgin. E n s a n c h a m i e n t o mediastínlco

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

Pueden existir síntomas B hasta en el 4 0 % d e los pacientes (fiebre t u -

v i n b l a s t i n a , d a c a r b a c i n a ) más r a d i o t e r a p i a d e c a m p o afectado en u n a

m o r a l , sudoración n o c t u r n a y pérdida d e peso superior al 1 0 % ) . El p r u -

dosis total d e 2 0 a 3 0 C y .

rito es o t r o síntoma típico d e esta e n f e r m e d a d . C l á s i c a m e n t e se r e a l i z a b a n t r a t a m i e n t o s c o n r a d i o t e r a p i a sola e n Existe afectación esplénica en el 3 0 % d e los casos y hepáti ca en el 5 % , s i e m p r e c o n afectación esplénica previa.

c a m p o s a m p l i a d o s (Figura 2 9 ) q u e i r r a d i a b a n t o d a s las e s t r u c t u r e s linfáticas a f e c t a d a s ,

p e r o esta práctica se ha a b a n d o n a d o

p o r su

gran t o x i c i d a d . Los pacientes c o n l i n f o m a d e H o d g k i n t i e n e n una leve i n m u n o d e f i c i e n cia c e l u l a r , pero sólo raramente presentan enfermedades oportunistas (hongos, Pneumocystis, una excepción el Herpes

Toxoplasma) Zoster

antes d e i n i c i a r t r a t a m i e n t o . Es

q u e sí aparece c o n m u c h a f r e c u e n c i a

t a n t o en pacientes tratados c o m o n o tratados.

RECUERDA Inmunodeficiencias: - Celular: LH, tricoleucemia

Manto

' ' Y " invertida

- H u m o r a l : LLC, M M

13.5. Pruebas de laboratorio/ técnicas de imagen

/f^

/ v j

Según progresa la e n f e r m e d a d , suele aparecer a n e m i a d e trastornos

/ ; _ V

G a n g l i o n a r subtotal (espalda)

Esplénica

Ganglionar total

crónicos. O t r o s hallazgos en el h e m o g r a m a p u e d e n ser leucocitosis c o n e o s i n o f i l i a , y en fases avanzadas, l i n f o p e n i a . La v e l o c i d a d d e s e d i -

Figura 2 9 . R a d i o t e r a p i a e n c a m p o s a m p l i a d o s

mentación g l o b u l a r se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a , y es u n parámetro útil para la valoración d e recidivas.

O t r o e s q u e m a d e q u i m i o t e r a p i a q u e ha sido u t i l i z a d o en el t r a t a m i e n t o del l i n f o m a d e H o d g k i n es el M O P P (mostaza, v i n c r i s t i n a , procarba-

RECUERDA El L H es i n v i s i b l e e n el h e m o g r a m a . N o l e u c e m i z a . A m á s a v a n z a d o ,

c i n a y p r e d n i s o n a ) , pero este p r o d u c e c o n gran f r e c u e n c i a e s t e r i l i d a d ( a z o o s p e r m i a en el 1 0 0 % d e los varones) y segundas neoplasias, p o r l o

m a y o r l i n f o p e n i a ( m e r m a n los l i n f o c i t o s s a n o s ) . A d i f e r e n c i a d e l L N H

q u e ya n o se usa en favor del A B V D , q u e es el t r a t a m i e n t o d e elección

(sobre t o d o b a j o grado): a más a v a n z a d o , m a y o r l i n f o c i t o s i s .

(MIR 0 6 - 0 7 , 112).

El diagnóstico se basa en la anatomía patológica del g a n g l i o . Para el estudio d e extensión se u t i l i z a n distintas técnicas c o m p l e m e n t a r i a s : TC, resonancia magnética nuclear (RM), gammagrafía c o n g a l i o y PET. La

Tratamiento de estados avanzados (III y IV o síntomas B o masa Bulky)

T C y la R M presentan el i n c o n v e n i e n t e d e q u e los ganglios q u e n o han a u m e n t a d o d e tamaño, pero q u e se e n c u e n t r a n i n f i l t r a d o s , n o son detectados, mientras q u e la g a m m a g r a f i a c o n g a l i o y la PET detectan

El t r a t a m i e n t o estándar para c o n s e g u i r la remisión c o m p l e t a m a n t e n i d a

a c t i v i d a d t u m o r a l , p o r lo q u e además son útiles en la valoración d e

es de 6 a 8 c i c l o s d e A B V D .

masas residuales y d e la respuesta al t r a t a m i e n t o . O t r o esquema

u t i l i z a d o c o n buenos resultados es la q u i m i o t e r a p i a

La b i o p s i a d e médula ósea se realiza casi s i e m p r e , e x c e p t u a n d o los

t i p o BEACOPP ( b l o e m i c i n a , etopósido, d o x o r r u b i c i n a , c i c l o f o s f a m i d a ,

estadios m u y precoces.

v i n c r i s t i n a , p r o c a r b a c i n a , p r e d n i s o n a ) . Es más tóxico q u e el esquema A B V D , p o r lo q u e en general se reserva para los pacientes c o n peor

La laparotomía de estadificación se realizaba antiguamente con gran frecuen-

pronóstico (véase IPS en Apartado

13.7).

cia (MIR 99-00, 2 6 ; MIR 99-00F, 123). En la actualidad, no está indicada. Se d e n o m i n a gran masa t u m o r a l o e n f e r m e d a d v o l u m i n o s a o masa Bulky

a la presencia d e una masa de más d e 10 c m d e diámetro, o la

aparición en la radiografía d e tórax d e u n a masa q u e o c u p e más d e u n

13.6. Tratamiento

t e r c i o del diámetro d e la radiografía. En este caso se debe c o m p l e t a r el

Tratamiento de estadios limitados (IA y HA)

Tratamiento de recidivas

t r a t a m i e n t o c o n r a d i o t e r a p i a d e c a m p o afectado sobre la masa.

En la a c t u a l i d a d el estándar es el t r a t a m i e n t o c o m b i n a d o c o n 4 c i c l o s

Las recidivas se tratan c o n q u i m i o t e r a p i a intensiva y autotrasplante d e

de q u i m i o t e r a p i a c o n e s q u e m a t i p o A B V D ( a d r i a m i c i n a , b l e o m i c i n a ,

p r o g e n i t o r e s hematopoyéticos d e sangre periférica.

Hematología

En la T a b l a 2 5 a p a r e c e un r e s u m e n d e los tratamientos q u e se han descrito.

E s t a d i o s l i m i t a d o s IA y HA (sin s í n t o m a s B ni m a s a B u l k y )

13.7. Pronóstico Según el índice pronóstico i n t e r n a c i o n a l (IPS) para estadios a v a n z a d o s , son factores pronósticos adversos:

A B V D x 4 + RT c a m p o a f e c t a d o

Sexo m a s c u l i n o Edad > 4 5 años

A B V D x 6-8 E s t a d i o s a v a n z a d o s III y IV;

RT c a m p o a f e c t a d o s o b r e masa Bulky

1 y II c o n s í n t o m a s B o m a s a

BEACOPP s e g u n d a opción, s o b r e t o d o

Bulky

•

e n p a c i e n t e s d e m a l pronóstico

Leucocitos > 1 5 . 0 0 0 / m m

(IPS > 4) (régimen c o n > t o x i c i d a d )

Linfocitos < 6 0 0 / m m

PoliQT i n t e n s i v a + a u t o t r a s p l a n t e

Recaídas

Estadio IV H e m o g l o b i n a < 1 0 , 5 g/dl

•

d e médula ósea

Albúmina sérica < 4 g/dl

El IPS d i v i d e a los pacientes c o n estadio a v a n z a d o en tres g r u p o s de

Tabla 2 5 . T r a t a m i e n t o d e l l i n f o m a d e H o d g k i n

riesgo según su s u p e r v i v e n c i a esperada: •

Complicaciones del t r a t a m i e n t o La r a d i o t e r a p i a en m e d i a s t i n o p u e d e p r o d u c i r h i p o t i r o i d i s m o , lesión

Bajo riesgo: Puntuación 0,1

•

Riesgo i n t e r m e d i o : Puntuación 2,3

•

A l t o riesgo: Puntuación m a y o r o igual a 4 (4-7)

O t r o s factores desfavorables generales s o n :

p u l m o n a r y cardíaca, y aparición d e segundas neoplasias.

Histologías de c e l u l a r i d a d m i x t a y depleción l i n f o c i t a r i a •

Síntomas B Prurito p e r t i n a z

La q u i m i o t e r a p i a p u e d e dar lugar a esterilidad, fibrosis p u l m o n a r (bleo-

Masa v o l u m i n o s a o

micina), lesión cardíaca (adriamicina) y también aparición de segundos tumores.

•

En g e n e r a l e x i s t e u n 1 % d e p o s i b i l i d a d e s d e d e s a r r o l l a r l e u c e m i a

•

Bulky

A u m e n t o d e la VSG Lesión E (extranodal)

aguda

mieloblástica

o síndromes m i e l o d i s p l á s i c o s

(MIR

Afectación de tres o más áreas g a n g l i o n a r e s

09-10,

1 0 9 ; M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 1 ; M I R 0 3 - 0 4 , 7 0 ) tras u n a m e d i a d e 5 años

En los últimos años la PET realizada al final del tratamiento parece t e -

después d e r a d i o t e r a p i a o q u i m i o t e r a p i a . O t r o s t u m o r e s q u e p u e -

ner implicación pronostica. Predice remisión p r o l o n g a d a si es negativa.

d e n a p a r e c e r s o n o t r o s l i n f o m a s y t u m o r e s d e m a m a tras r a d i o t e -

M u c h o más discutido es el valor d e la PET realizada a la mitad del trata-

rapia.

miento.

Casos clínicos representativos

Mujer de 25 años con adenopatías cervicales y mediastínicas. Se obtiene una biopsia de una de las adenopatías cervicales. La descripción histopatológica de la muestra, fijada en formol e incluida en parafina, refiere la alteración de la arquitectura ganglionar por presencia de una fibrosis birrefringente con luz polarizada, que forma nodulos y con células que presentan un espacio claro circundante con núcleos grandes, junto a algunas células grandes de núcleo bilobulado y nucléolos eosinófilos en espejo. El resto corresponde a una población linfoide reactiva con eosinófilos. Dicha descripción corresponde a: 1) Linfoma de Hodgkin de alto grado. 2) Linfoma de Hodgkin de bajo grado. 3) Sarcoidosis. 4) Enfermedad de Hodgkin predominio linfocítico forma nodular. 5) Enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis nodular.

Un hombre mayor presenta adenopatías múltiples. El estudio morfológico de una de ellas muestra arquitectura borrada por la presencia de un componente celular polimorfo, con abundantes células mononucleadas y binucleadas con nucléolo evidente, que son CD15+ y CD30+. Entre ellas se disponen numerosos linfocitos C D 3 + , así como numerosos eosinófilos, histiocitos y células plasmáticas. ¿Cuál es el diagnóstico? 1) 2) 3) 4) 5)

Ganglio reactivo patrón mixto. Linfoma B de células grandes anaplásico C D 3 0 + . Linfoma T periférico. Enfermedad de Hodgkin tipo celularidad mixta. Enfermedad de Hodgkin tipo predominio linfocítico.

MIR 02-03, 145; RC: 4

MIR 00-01 F, 217; RC: 5 V

Hematología

14. LINFOMAS NO HODGKIN

Aspectos esenciales

Orientación

MIR Tema complejo, con especial importancia el linfoma folicular y factores pronósticos. En webcast existe una amplia y sencilla valoración conceptual de los linfomas para la comprensión de la anatomía patológica, así como las clasificaciones y aspectos prácticos clínicos.

[~¡~]

Neoplasias d e origen linfoide extramedular.

["J]

G e n e r a l m e n t e d e estirpe B, s a l v o e n la i n f a n c i a e n q u e s o n más f r e c u e n t e s los l i n f o m a s T.

|~3~] jjT]

R e c u e r d a t(8;14) l i n f o m a d e B u r k i t t ;t(11 ; 1 4 ) (oncogén bcl-1) l i n f o m a d e células d e l m a n t o ; t(14;18) (oncogén

bcl-2)

linfoma folicular.

En g e n e r a l los l i n f o m a s d e célula pequeña s o n i n d o l e n t e s . El más f r e c u e n t e es la LLC-B y después el l i n f o m a

f o l i c u l a r . O t r o s i n d o l e n t e s s o n los l i n f o m a s d e o r i g e n m a r g i n a l , t r i c o l e u c e m i a y l i n f o m a l i n f o p l a s m o c i t o i d e .

Clínica l a r v a d a d e larga e v o l u c i ó n . M a l a respuesta a t r a t a m i e n t o p o r b a j a d u p l i c a c i ó n , c o n p o c a s respuestas c o m p l e t a s y t e n d e n c i a a recaídas, p e r o pronóstico d e s u p e r v i v e n c i a l a r g o .

j~5~j fj^j

Los l i n f o m a s linfoblásticos B y T y l i n f o m a s B d i f u s o s d e célula g r a n d e son agresivos. Son también agresivos el l i n f o m a d e l m a n t o , l e u c e m i a prolinfocítica y prácticamente t o d o s los l i n f o m a s T e x c e p t o la m i c o s i s f u n g o i d e y las p r o l i f e r a c i o n e s crónicas d e l i n f o c i t o s grandes g r a n u l a r e s y N K ( l e u c e m i a linfocítica d e células T grandes g r a n u l a r e s , y l i n f o p r o l i f e r a t i v o c r ó n i c o d e células N K ) .

ryj

Los l i n f o m a s agresivos p r e s e n t a n c r e c i m i e n t o t u m o r a l rápido p o r su g r a n replicacíón, m a l pronóstico s i n t r a t a m i e n t o p o r su a g r e s i v i d a d p e r o b u e n a respuesta a la q u i m i o t e r a p i a c o n respuestas c o m p l e t a s . El pronóstico a l a r g o p l a z o es v a r i a b l e según la f r e c u e n c i a d e recaídas.

|~3~] fg~|

Es f r e c u e n t e la transformación d e l i n f o m a s i n d o l e n t e s a agresivos. C l í n i c a m e n t e se d i f e r e n c i a d e l l i n f o m a d e H o d g k i n p o r su f r e c u e n t e participación

ínfradiafragmática,

extralinfática, leucémica y p r e s e n c i a d e paraproteína (véase T a b l a 26). rjoj

R e c u e r d a el l i n f o m a B u r k i t t c o m o f o r m a más agresiva d e l i n f o m a . Por su alta d u p l i c a c i ó n , t i e n e a s p e c t o e n

" c i e l o e s t r e l l a d o " ( n o patognomónico) y riesgo d e síndrome d e lisis t u m o r a l e n su t r a t a m i e n t o (tto. h i d r a t a r ,

a l o p u r i n o l ) . R e l a c i ó n c o n EBV. pj~¡~]

L e u c e m i a - l i n f o m a T d e l a d u l t o : asociación c o n H T L V - I . S e g u n d o e n a g r e s i v i d a d . C o m o el m i e l o m a , t i e n e h i p e r c a l c e m i a y lesiones óseas.

Son neoplasias d e o r i g e n l i n f o i d e B, T y NK. Las más f r e c u e n t e s d e r i v a n d e l i n f o c i t o s B, m i e n t r a s q u e los l i n f o m a s T son m e n o s f r e c u e n t e s , e x c e p t o e n la i n f a n c i a , d o n d e es al revés. C o n s t i t u y e n d e l 2 al 3 % d e todas las neoplasias, s i e n d o c u a t r o veces más f r e c u e n t e s q u e la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n . P r e d o m i n a n e n v a r o n e s d e e d a d m e d i a . El s u b t i p o histológico más f r e c u e n t e ( e x c l u y e n d o la LLC B) es el d i f u s o d e células B g r a n d e s , s e g u i d o d e l f o l i c u l a r .

14.1. Etiología (JJ

Preguntas - MIR 09-10, 110 - MIR 08-09, 111 -MIR 07-08, 114 - MIR 06-07, 114, 115 - MIR 05-06, 11 7 -MIR 04-05, 114 - MIR 02-03, 64 -MIR 00-01, 109, 114 -MIR 00-01F, 108

Disfunción inmunológica p r e v i a : i n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave, ataxia-telangiectasia, W i s k o t t - A I d r i c h , i n m u n o d e f i c i e n c i a v a r i a b l e c o m ú n , trasplantes, S I D A . Radioterapia o quimioterapia

previas.

V i r u s : v i r u s d e Epstein-Barr, en relación c o n el l i n f o m a d e Burkitt, l i n f o m a s en i n m u n o d e f i c i e n c i a ,

linfomas

N K y e n f e r m e d a d d e H o d g k i n . HTLV-I, en relación c o n la l e u c e m i a - l i n f o m a de célula T d e l a d u l t o . V i r u s C de la hepatitis en el l i n f o m a m a r g i n a l esplénico o de células vellosas. Helicobacter

pylori

en l i n f o m a m a r g i n a l gástrico a s o c i a d o a m u c o s a s ( M A L T ) .

Hematología

14.2. Alteraciones citogenéticas

L e u c e m i a prolinfocítica(*).

Tricoleucemia.

L i n f o m a linfoplasmocítico ( m a c r o g l o b u l i n e m i a de Waldens-

Existen alteraciones citogenéticas características d e a l g u n o s l i n f o m a s

tróm).

no Hodgkin:

L i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l esplénica.

•

t(8;14), q u e afecta al oncogén c-myc, diagnóstica del linfoma de Burkitt.

Enfermedades de cadenas pesadas.

•

t(11 ;14), p r o p i a del l i n f o m a del m a n t o (MIR 0 8 - 0 9 , 111).

Neoplasias d e célula plasmática:

• •

t ( 1 4 ; 1 8 ) , característica del l i n f o m a f o l i c u l a r , afecta al oncogén bcl-2

Cammapatía m o n o c l o n a l d e s i g n i f i c a d o i n c i e r t o .

(MIR 0 4 - 0 5 , 1 1 4 ) .

M i e l o m a múltiple.

t(2;5), proteína Alk,

p r o p i a del L i n f o m a T anaplásico d e células

grandes C D 3 0 + o A l k p o s i t i v o .

Plasmocitoma. Enfermedades

p o r depósito d e i n m u n o g l o b u l i n a m o n o -

clonal.

14.3. Clasificación

•

(Figura 30)

Procesos p r i m a r i o s extraganglionares(**): -

L i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l e x t r a g a n g l i o n a r , d e t e j i d o l i n f o i de asociado a mucosas ( M A L T ) .

En la a c t u a l i d a d la clasificación más usada es la d e la O M S .

Clasificación de la OMS (versión 2008)

P r e d o m i n a n t e m e n t e ganglionares: -

L i n f o m a d e células del manto(*) (MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 9 ) .

L i n f o m a f o l i c u l a r ( * * ) (Figura 3 1 ) .

L i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l g a n g l i o n a r ( * * ) .

L i n f o m a d i f u s o d e células grandes(*): variantes más c o m u n e s : >

S u b t i p o r i c o en células T.

I. Neoplasias de células B

S u b t i p o p r i m a r i o del sistema n e r v i o s o c e n t r a l .

A) D e células precursoras:

P r i m a r i o mediastínico.

S u b t i p o intravascular.

• L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblástico(*). B) D e células m a d u r a s : P r e d o m i n a n t e m e n t e d i s e m i n a d a s y/o leucémicas(**): -

MÉDULA ÓSEA

GANGLIO LINFÁTICO

Precursores B

Células linfoides B maduras

A s o c i a d o a Castleman multicéntrico (típico V I H , H H V 8 + ) .

P r i m a r i o d e c a v i d a d e s (típico V I H ) .

L i n f o m a d e Burkitt(*) (Figura 3 2 ) .

Zona interfolicular

Progenitor linfoide B

\ (°)

L i n f o m a plasmablástico (típico V I H ) .

L e u c e m i a linfática crónica/linfoma linfocítico d e célula p e queña.

Célula B Naive Célula pre-B

Neoplasias linfoides B maduras de origen precentrogerminal: Linfoma del m a n t o

MÉDULA ÓSEA

TIMO

Leucemia/linfoma linfoblástico T

TEJIDO LINFOIDE PERIFÉRICO Ganglio, bazo, mucosa, piel, etc. Leucemias y linfomas T y NK maduros

Y jo J

Célula B inmadura

Células NK Célula del m a n t o folicular

Neoplasias de precursores B

Z o n a folicular

Leucemia/linfoma linfoblástico B Centroblasto AG

Centrocito

Neoplasias linfoides B maduras de origen centrogerminal: Linfoma folicular Linfoma/leucemia de Burkitt Linfoma B difuso de célula grande Linfoma de Hodgkin Z o n a perifolicular

(A)

Neoplasias linfoides B maduras de origen poscentrogerminal: Linfoma de zona marginal y MALT Linfoma

Célula B de memoria/ de zona marginal

Progenitor linfoideT; Protimocito

Memoria

3 C04 ^Q:

linfoplasmocitoide LLC-B Mieloma Linfoma B difuso de célula grande

Figura 30. (A) Estadios m a d u r a t i v o s l i n f o i d e s B; relación c o n síndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s (B) Estadios m a d u r a t i v o s l i n f o i d e s T ; relación c o n síndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s

Naive CD4+

CD4+

Efector

CD4+

(B)

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

Linfomas d e célula B inclasificables i n t e r m e d i o s entre l i n f o m a B d i f u s o d e célula grande y l i n f o m a d e Burkitt(*).

II. Neoplasias de células T A) D e células precursoras: - L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblástico(*). B) D e células T/NK maduras: •

•

P r e d o m i n a n t e m e n t e diseminadas, leucémicas: -

L e u c e m i a prolinfocítica T(*).

L e u c e m i a linfocítica d e células T grandes granulares(**).

L i n f o p r o l i f e r a t i v o crónico d e células NK(**).

L e u c e m i a N K agresiva (EBV positivo)(*).

L e u c e m i a / l i n f o m a T del a d u l t o ( H T L V 1 positivoM*).

Figura 3 3 . L i n f o m a T cutáneo

Procesos p r i m a r i o s extraganglionaresí*): -

L i n f o m a T/NK nasal (EBV p o s i t i v o X * ) .

L i n f o m a asociado a enteropatía(*).

L i n f o m a hepatoesplénico y-S(*).

L i n f o m a subcutáneo t i p o pseudopaniculítico.

M i c o s i s fungoides/síndrome d e Sézary(**) (Figura 3 3 ) .

L i n f o m a anaplásico d e células grandes C D 3 0 + p r i m a r i o cutáneo(*).

Predominantemente

ganglionares(*):

Linfomas I periféricos(*). -

L i n f o m a angioinmunoblástico (EBV positivo)(*). L i n f o m a T anaplásico d e células grandes C D 3 0 + o Alk p o s i t i v o . (*) Agresivo p e r o b u e n pronóstico. Alteración citogenética típica t(2;5) (Proteína Alk) (Figura 3 4 ) .

(*) Agresivo; (**) Indolente

Figura 34. L i n f o m a anaplásico d e célula g r a n d e : p o s i t i v i d a d C D 3 0

En r e s u m e n , los l i n f o m a s i n d o l e n t e s más i m p o r t a n t e s s o n : Linfomas B L e u c e m i a linfática crónica B. -

Linfomas d e o r i g e n m a r g i n a l (esplénico, g a n g l i o n a r y asociado a mucosas o M A L T ) .

Linfoma folicular.

Tricoleucemia.

Linfoma

linfoplasmocitoide o macroglobulinemia de Wal-

denstróm. Linfomas T Figura 3 1 . L i n f o m a f o l i c u l a r

Expansiones crónicas d e l i n f o c i t o s granulares o citotóxicos: >

L e u c e m i a linfocítica d e células T grandes granulares.

L i n f o p r o l i f e r a t i v o crónico d e células N K .

M i c o s i s f u n g o i d e ( l i n f o m a cutáneo).

Los linfomas agresivos más i m p o r t a n t e s s o n : Linfomas B -

L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblástico (células precursoras B).

L e u c e m i a prolinfocítica ( m u y infrecuente). L i n f o m a del m a n t o . L i n f o m a B d i f u s o de célula g r a n d e .

L i n f o m a d e Burkitt. Linfomas inclasificables, i n t e r m e d i o s entre l i n f o m a B d i f u s o d e célula g r a n d e y l i n f o m a d e Burkitt.

•

Linfomas T -

Figura 3 2 . L i n f o m a d e B u r k i t t : i m a g e n en cielo e s t r e l l a d o

L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblástico (células precursoras T). En general t o d o s los l i n f o p r o l i f e r a t i v o s T d e células m a d u r a s e x c e p t o la micosis f u n g o i d e .

Hematología

•j ^ ^ ClínÍCa

a la q u i m i o t e r a p i a , p o r lo q u e es difícil c o n s e g u i r la remisión c o m p l e t a . Pueden progresar a formas agresivas (MIR 00-01 F, 1 0 8 ) .

Es m u y similar a la d e la e n f e r m e d a d de H o d g k i n , c o n pequeñas dife-

Es c o n v e n i e n t e recordar q u e en el l i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l extra-

rencias en c u a n t o a la frecuencia d e manifestaciones clínicas (Tabla 26).

g a n g l i o n a r , d e t e j i d o l i n f o i d e a s o c i a d o a mucosas ( M A L T ) , su presentación más f r e c u e n t e es la afectación gástrica.

Es más f r e c u e n t e e n los l i n f o m a s n o H o d g k i n q u e e n la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n : e n f e r m e d a d extralinfática, adenopatías mesentéricas,

La m i c o s i s f u n g o i d e es u n l i n f o m a T d e localización cutánea. C o n el

infiltración hepática s i n a f e c c i ó n esplénica, infiltración d e médula

t i e m p o e v o l u c i o n a a su f o r m a leucémica, q u e se d e n o m i n a síndrome

ósea, expresión l e u c é m i c a (células m a l i g n a s e n sangre periférica),

de Sezary.

p r e s e n c i a d e paraproteína (de t o d o s los l i n f o m a s n o h o d g k i n i a n o s , el q u e p r e s e n t a paraproteína c o n m a y o r f r e c u e n c i a es el l i n f o m a l i n f o p l a s m o c i t o i d e o i n m u n o c i t o m a , q u e p r e s e n t a d e t i p o I g M e n el 3 0 % d e los casos).

Clínica general de los linfomas de alta agresividad

Es menos f r e c u e n t e en los l i n f o m a s n o H o d g k i n q u e en la e n f e r m e d a d de H o d g k i n : síntomas B, e n f e r m e d a d l o c a l i z a d a , participación del m e diastino.

D a d o q u e son t u m o r e s de rápida proliferación, los pacientes presentan historias d e corta evolución y gran sintomatología general (síntomas

B). Se p u e d e n presentar c o n síntomas d o l o r o s o s u o b s t r u c t i v o s (por e j . ,

RECUERDA

síndrome d e vena cava superior por afectación mediastínica masiva).

M a s a s mediastínicas en hematología: - T i m o m a (asociado a eritroblastopenia).

A s i m i s m o , el c r e c i m i e n t o d e las adenopatías y las megalias es m u y

- EH esclerosis n o d u l a r ( p o c o agresiva).

rápido. Además es bastante f r e c u e n t e la diseminación extralinfática.

- L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblástico T ( m u y a g r e s i v o ) . - L i n f o m a e s c l e r o s a n t e mediastínico ( m u y a g r e s i v o : célula g r a n d e B).

H a y q u e recordar c o m o afectaciones extraganglionares típicas en los l i n f o m a s B agresivos:

Aunque

hay algunas características clínicas especiales en algunos

•

subtipos histológicos d e t e r m i n a d o s de l i n f o m a s (que l u e g o se desarrollarán), la clínica d e subtipos histológicos d e la m i s m a agresividad es

Linfoma del manto: f r e c u e n t e afectación intestinal (poliposis linfomatoide).

•

bastante parecida entre sí.

Linfoma B difuso de célula grande c o n afectación p r i m a r i a del SNC y mediastínica (Figura 3 5 ) .

• L. H O D G K I N E n f e r m e d a d localizada Síntomas B Mediastino

• • •

Retroperitoneo-mesenterio

LNH

Algunas m a n i f e s t a c i o n e s clínicas típicas en los l i n f o m a s T agresivos son:

•

E n f e r m e d a d extralinfática

•

Leucemia

•

Paraproteína

Linfoma primario de cavidades c o n derrames serosos p l e u r o p e r i cárdicos.

H i p e r c a l c e m i a , lesiones óseas y e o s i n o f i l i a : linfoma/leucemia T del adulto. •

Afectación nasofaríngea en linfoma NK/T tipo nasal.

•

H e p a t o e s p l e n o m e g a l i a masiva en linfoma T hepatoesplénico.

•

H i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a p o l i c l o n a l , rash

cutáneo y adenopatías

en linfoma T angioinmunoblástico.

Tabla 26. Características d e l l i n f o m a d e H o d g k i n y LNH

Clínica general de los linfomas

de baja agresividad o indolentes

Las células d e estos t u m o r e s t i e n e n u n c o m p o r t a m i e n t o bastante parec i d o al d e las células benignas d e las q u e d e r i v a n . Por d i c h a razón, las células r e c i r c u l a n entre diferentes órganos del sistema linfático y la m é d u l a ósea, d e ahí q u e el l i n f o m a suele estar d i s e m i n a d o (adenopatías periféricas, expresión leucémica, e s p l e n o m e g a l i a ) en el m o m e n t o del diagnóstico. Ya q u e se trata d e l i n f o m a s d e lenta reduplicación (baja agresividad), el t u m o r t i e n e u n c r e c i m i e n t o lento e historia clínica p r o longada c o n escasez d e síntomas iniciales. Los síntomas B (sudoración profusa, pérdida d e peso y fiebre) son infrecuentes y d e b e n hacer p e n -

Figura 35. Infiltración d e l SNC p o r l i n f o m a

sar en u n a transformación a f o r m a s agresivas. Por tener rápido c r e c i m i e n t o , el pronóstico es m a l o si n o se realiza traParadójicamente, p o r la escasez d e mitosis, el t u m o r t i e n e u n pronósti-

t a m i e n t o , pero c o n el t r a t a m i e n t o en general se c o n s i g u e n remisiones

c o de v i d a m e d i a p r o l o n g a d a , pero al m i s m o t i e m p o es menos sensible

c o m p l e t a s hasta en el 8 0 % d e los casos. 61

% * H

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

A l g u n o s d e ellos, sin e m b a r g o , t i e n e m a l pronóstico a largo p l a z o por la

performance

alta f r e c u e n c i a d e recaída: l i n f o m a del m a n t o , l e u c e m i a / l i n f o m a T del

bajo 0, i n t e r m e d i o - b a j o 1, i n t e r m e d i o - a l t o 2, alto 3).

a d u l t o , l i n f o m a s T periféricos, l i n f o m a T angioinmunoblástico, l i n f o m a T hepatoesplénico.

14.5. Tratamiento

status

> 2, estadio III o IV y elevación d e la L D H (riesgo

* ECOG de 2 tienen los pacientes c o n cama/sillón menor del 5 0 % de las horas despierto, capacidad para deambulación y autocuidado pero incapacidad para cualquier trabajo.

14.6. Linfoma de Burkitt

Linfomas indolentes o de baja agresividad

Se trata d e u n a variante de l i n f o m a linfoblástico B. Otológicamente se observan células d e tamaño intermedio-grande c o n c i t o p l a s m a m u y basófilo y v a c u o l a d o . En su histología, es bastante característica la d e n o m i -

En p a c i e n t e s asintomáticos y e n e s t a d i o s n o a v a n z a d o s , u n a o p c i ó n es la a c t i t u d c o n s e r v a d o r a s i n t r a t a m i e n t o hasta q u e a p a r e z c a n

sín-

tomas.

nada imagen de c i e l o estrellado (que n o es patognomónica de este l i n f o m a , ya q u e se observa también en otros linfomas d e alta agresividad). Se caracteriza por r e o r d e n a m i e n t o c-myc o t(8;14) (MIR 07-08, 114).

En estadios l o c a l i z a d o s , p u e d e plantearse r a d i o t e r a p i a local c o n o sin

Existen tres f o r m a s clínicoepidemiológicas:

quimioterapia.

•

Variedad africana o endémica. C o n gran relación c o n el virus d e Epstein-Barr, c o n f r e c u e n c i a t u m o r e s e x t r a n o d a l e s , f r e c u e n t e m e n t e

C u a n d o se d e c i d e i n i c i a r t r a t a m i e n t o e n estadios a v a n z a d o s ,

este

en la mandíbula y también en visceras a b d o m i n a l e s (sobre t o d o ,

suele ser a base d e q u i m i o t e r a p i a , ya sea e n m o n o t e r a p i a o e n c o m b i n a c i o n e s . El t r a t a m i e n t o t r a d i c i o n a l d e los l i n f o m a s d e b a j a a g r e s i v i d a d ha s i d o el c l o r a m b u c i l o o q u i m i o t e r a p i a s p o c o

riñon, ovarios y r e t r o p e r i t o n e o ) y m e n i n g e s . •

agresivas,

a s o c i a d a s g e n e r a l m e n t e a e s t e r o i d e s . En la a c t u a l i d a d , se r e a l i z a n t r a t a m i e n t o s c o n p o l i q u i m i o t e r a p i a , s i e m p r e a s o c i a d o s e n los p r o cesos d e e s t i r p e B c o n el a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l a n t i - C D 2 0 o r i t u x i m a b , q u e ha m e j o r a d o las respuestas f r e n t e a la q u i m i o t e r a p i a sola e n t o d o s los s u b t i p o s d e l i n f o m a ( M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 5 ) . Los p r o t o c o l o s d e q u i m i o t e r a p i a más usados s o n el C H O P , C O P o C V P , y a q u e llos b a s a d o s en f l u d a r a b i n a (FC, F C M ) . El a n t i c u e r p o

monoclonal

a n t i - C D 5 2 se u t i l i z a s o b r e t o d o en LLC-B. La c l a d r i b i n a es el t r a t a m i e n t o d e p r i m e r a línea e n la t r i c o l e u c e m i a . Los l i n f o m a s gástricos t i p o M A L T e s t a d i o IE, a s o c i a d o s a infección p o r Helicobacter

pylori,

r e s p o n d e n a la erradicación d e l g e r m e n .

Variedad no endémica u o c c i d e n t a l . Tiene m e n o s relación c o n el virus EBV, c o n escasa f r e c u e n c i a t i e n e participación m a n d i b u l a r y, sin e m b a r g o , es f r e c u e n t e la afectación d e visceras a b d o m i n a l e s .

•

Variedad epidémica asociada al S I D A . Es s i m i l a r a la v a r i a n t e n o endémica u o c c i d e n t a l .

El l i n f o m a d e Burkitt es la f o r m a más agresiva d e l i n f o m a , t e n i e n d o un t i e m p o d e duplicación t u m o r a l in vivo

i n f e r i o r a tres días. Por este

m o t i v o , la respuesta a la q u i m i o t e r a p i a suele p r o d u c i r gran destrucción celular, c o n el c o n s i g u i e n t e síndrome d e lisis t u m o r a l . Para evitar d i cha situación, se aconseja hidratación i m p o r t a n t e previa a la q u i m i o terapia, alcalinización de la o r i n a y administración d e a l o p u r i n o l , para evitar la nefropatía p o r ácido úrico. Se trata c o n regímenes d e q u i m i o t e r a p i a intensiva en combinación c o n

Linfomas agresivos

a n t i - C D 2 0 ( r i t u x i m a b ) , c o n m u y b u e n a respuesta y supervivencias d e hasta el 8 0 % .

El t r a t a m i e n t o se basa en c i c l o s d e p o l i q u i m i o t e r a p i a agresiva,

como

p o r e j e m p l o , C H O P . M A C O P - B s i e m p r e asociada a r i t u x i m a b o antiC D 2 0 en l i n f o m a s B (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 5 ) , c o n o sin autotrasplante d e p r o g e n i t o r e s hematopoyéticos.

14.7. Leucemia-linfoma de célula T del adulto

Factores desfavorables en el índice pronóstico i n t e r n a c i o n a l (IPI) (MIR 09-10, 110) para l i n f o m a s agresivos s o n : edad m a y o r d e 6 0 años, estadios III y IV, mala situación general (performance

status

ECOC > 2

o e q u i v a l e n t e * ) , 2 o más l o c a l i z a c i o n e s extralinfáticas y elevación d e

Se trata d e u n t i p o d e l i n f o m a a s o c i a d o al retrovirus HTLV-I, endémico en japón y Caribe.

L D H sérica (MIR 0 2 - 0 3 , 6 4 ; M I R 0 0 - 0 1 , 1 1 4 ) (riesgo bajo 0 - 1 , i n t e r m e d i o 2-3 y a l t o 4-5).

H a y q u e recordar q u e es el l i n f o m a más agresivo, tras el l i n f o m a d e

En pacientes menores de 6 0 años ha d e m o s t r a d o ser más útil el IPI

(de f o r m a s i m i l a r al m i e l o m a múltiple). En el t r a t a m i e n t o se ha e m p l e a -

ajustado a e d a d , q u e sólo c o n t e m p l a las variables d e estado general o

d o z i d o v u d i n a c o n interferón.

Burkitt, y q u e presenta c o n f r e c u e n c i a h i p e r c a l c e m i a y lesiones óseas

Hematología

Un paciente de 63 años presenta adenopatías laterocervicales, axilares e inguinales. La biopsia de una adenopatía axilar muestra la presencia de células pequeñas hendidas y células grandes no hendidas con un patrón nodular, C D 1 9 y C D 2 0 positivas, C D 5 negativas, presentando la translocación t(14;18). En relación a la enfermedad que presenta el paciente, ¿cuál de las siguientes afirmaciones es FALSA?

2) 3)

MIR

En el momento del diagnóstico, la mayor parte de los pacientes se hallan en un estadio avanzado (III o IV).

4) 5)

Casos clínicos representativos

Desde el punto de vista clínico, es un linfoma generalmente indolente. La curación de los enfermos es muy improbable, sobre todo para los de estadio avanzado. La mayoría de los enfermos no presentan síntomas FJ al diagnóstico. Su transformación histológica a un linfoma agresivo es muy infrecuente. 0 5 - 0 6 , 1 1 7; RC:

MIELOMA MÚLTIPLE Y OTRAS NEOPLASIAS DE LAS CÉLULAS PLASMÁTICAS r

Aspectos esenciales

Orientación

MIR Tema muy importante, en especial la clínica, hallazgos de laboratorio y diagnóstico diferencial con GMSI. En webcast existe un esquema práctico de aplicación a casos clínicos con paraproteína.

fJJ fJJ

N e o p l a s i a m e d u l a r d e células plasmáticas (infiltración > 10%). H a y q u e pensar e n m i e l o m a a n t e u n a analítica d e u n varón d e e d a d a v a n z a d a c o n a n e m i a c o n t V S G ( D d . arteritis d e células gigantes), f e n ó m e n o d e " r o u l e a u x " ,

hipercalcemia, pico monoclonal o hipergammaglo-

bulinemia. fJ~J

N o o b s t a n t e , a n t e u n p a c i e n t e c o n paraproteína o p i c o m o n o c l o n a l a i s l a d o , l o más f r e c u e n t e es la g a m m a patía m o n o c l o n a l d e s i g n i f i c a d o i n c i e r t o ( p l a s m o c i t o s i s < 10%), q u e n o se t r a t a .

nj~J

En e l m i e l o m a , a n i v e l c l í n i c o , el síntoma más f r e c u e n t e es el d o l o r óseo (osteólisis e n huesos h e m a t o p o y é t i c o s , r e c u e r d a las 3 " C " : cráneo, c o s t i l l a s , c o l u m n a ) . ¡ ¡ N o sirve la gammagrafía para l o c a l i z a r el m i e l o m a ! ! H a y q u e h a c e r Rx.

fJJ fJTJ

La p r i m e r a c a u s a d e m u e r t e es i n f e c c i o s a , c o n s e c u e n c i a d e la alteración d e la i n m u n i d a d h u m o r a l ( = LLC). La s e g u n d a c a u s a d e m u e r t e es p o r i n s u f i c i e n c i a r e n a l . R e c u e r d a la p r o t e i n u r i a d e Bence-Jones (el M M es la única gammapatía m o n o c l o n a l c o n expresión u r i n a r i a ) , riñon d e l m i e l o m a , síndrome d e F a n c o n i .

fJTJ [~g~|

El m i e l o m a e n e s t a d i o asintomático ( = LLC) o e n e s t a d i o q u i e s c e n t e n o se t r a t a . El t r a t a m i e n t o i d e a l es e l t r a s p l a n t e autólogo. Si n o es p o s i b l e (> 70 años), se d a melfalán. P r i n c i p a l f a c t o r pronóstico: respuesta al t r a t a m i e n t o . R e c u e r d a la j 3 2 - m i c r o g l o b u l i n a c o m o i n d i c a d o r d e la masa t u m o r a l .

j~9~|

H a y q u e pensar e n e n f e r m e d a d d e W a l d e n s t r ó m a n t e u n t u m o r l i n f o p l a s m o c i t a r i o c o n infiltración m e d u l a r > 10%, secretor d e I g M (pentamérica = h i p e r v i s c o s i d a d ) , y q u e , a d i f e r e n c i a d e l m i e l o m a , c a u s a adenopatías y e s p l e n o m e g a l i a . T t o . c l a d r i b i n a , si h a y síntomas.

15.1. Mieloma múltiple Concepto El m i e l o m a múltiple ( M M ) es u n a n e o p l a s i a d e células plasmáticas q u e d e r i v a n d e u n m i s m o c l o n .

Epidemiología La i n c i d e n c i a d e m i e l o m a múltiple a u m e n t a c o n la e d a d s i e n d o la m e d i a n a de e d a d en el m o m e n t o d e l diagnósPreguntas

t i c o 6 8 años. A f e c t a más a v a r o n e s q u e a m u j e r e s y su i n c i d e n c i a es el d o b l e en la raza negra q u e e n la b l a n c a . Representa u n 1 % de t o d o s los cánceres y u n 1 3 % d e las n e o p l a s i a s hematológicas. Su etiología es d e s c o n o c i d a .

- M I R 07-08, 1 1 5 -MIR 06-07, 1 1 6 -M I R 04-05, 1 1 8 - M I R 02-03, 72 -MIR

01-02,1 1 2

Patogenia y clínica

(MIR

00-01,255; M I R 99-00, 2 9 ; M I R 9 9 - O O F , 2 1 5 )

-MIR 00-01, 255 - M I R 99-00, 29, 3 0 -MIR99-00F,

129, 133,215

-MIR 98-99, 116, 1 2 4 - M I R 98-99F, 1 3 4

D e l 2 0 al 3 0 % d e las personas c o n m i e l o m a están asintomáticas y su diagnóstico es c a s u a l , al e n c o n t r a r s e u n a v e l o c i d a d de sedimentación g l o b u l a r e l e v a d a , a n e m i a l e v e o la p r e s e n c i a d e u n a paraproteína en la sangre. En

Hematología

a l g u n o s casos, el m i e l o m a n o progresa c o n el paso del t i e m p o , d e n o -

O t r a s causas que a c e l e r a n la insuficiencia renal: h i p e r u r i c e m i a ,

minándose entonces m i e l o m a i n d o l e n t e o quiescente.

a m i l o i d o s i s , p i e l o n e f r i t i s d e repetición, síndrome de hipervisco-

•

Enfermedad ósea. Se debe a la aparición lesiones osteolíticas. La

s i d a d , c o n s u m o d e A I N E e infiltración del riñon p o r células plas-

osteólisis se p r o d u c e c o m o c o n s e c u e n c i a de la proliferación d e c é -

máticas.

lulas t u m o r a l e s y d e la destrucción del hueso p o r parte d e los osteoclastos a c t i v a d o s p o r la acción d e factores e s t i m u l a n t e s d e los

Hasta en el 5 0 % d e los casos d e m i e l o m a existe i n s u f i c i e n c i a renal,

osteoclastos segregados p o r las p r o p i a s células t u m o r a l e s .

q u e es la segunda causa d e m u e r t e después d e las i n f e c c i o n e s .

El d o l o r óseo es el síntoma más f r e c u e n t e del m i e l o m a múltiple

La característica histológica d e l m i e l o m a e n el riñon r e c i b e el

(MIR 06-07, 116) (aparece en el 7 0 % d e los pacientes). Se m a n i -

n o m b r e d e riñon d e m i e l o m a , q u e presenta c i l i n d r o s eosinófilos

fiesta c o m o d o l o r e s d e espalda y costillas q u e e m p e o r a n c o n los

en los túbulos c o n t o r n e a d o s distales y c o l e c t o r e s . Estos c i l i n d r o s

m o v i m i e n t o s (a d i f e r e n c i a d e los dolores d e las metástasis d e t u m o r

están c o m p u e s t o s p o r c a d e n a s ligeras m o n o c l o n a l e s r o d e a d a s p o r

sólido q u e d u e l e n p o r la n o c h e ) . A n t e u n d o l o r l o c a l i z a d o y persis-

células g i g a n t e s . La manifestación más p r e c o z d e la lesión t u b u l a r

tente en u n p a c i e n t e c o n m i e l o m a hay q u e sospechar u n a fractura

es u n síndrome d e F a n c o n i d e l a d u l t o (acidosis t u b u l a r p r o x i m a l

patológica.

renal t i p o II).

Las lesiones osteolíticas del m i e l o m a p r e d o m i n a n en huesos h e m a -

Insuficiencia de médula ósea. Se p r o d u c e a n e m i a c o m o c o n s e c u e n -

topoyéticos, tales c o m o el cráneo (Figura 3 6 ) , costillas, vértebras,

cia del proceso mieloptísico d e ocupación d e la médula ósea p o r las

pelvis y epífisis d e huesos largos. O c a s i o n a l m e n t e n o existen lesio-

células plasmáticas.

nes osteolíticas, sino una osteoporosis difusa, p o r lo q u e el m i e l o m a

H i p e r c a l c e m i a . Hasta en el 3 0 % d e los m i e l o m a s , s i e m p r e c o n gran

múltiple d e b e estar en el diagnóstico d i f e r e n c i a l d e las osteoporosis

masa t u m o r a l . La h i p e r c a l c e m i a p r o d u c e síntomas tales c o m o aste-

de causa d e s c o n o c i d a .

nia, a n o r e x i a , náuseas, vómitos, p o l i u r i a , p o l i d i p s i a , estreñimiento

C o m o c o n s e c u e n c i a d e las lesiones óseas, p u e d e haber compresión

y confusión.

r a d i c u l a r o m e d u l a r por aplastamientos vertebrales.

Hiperviscosidad.

En ocasiones p u e d e existir lesión ósea esclerótica, f u n d a m e n t a l -

m a c r o g l o b u l i n e m i a . A p a r e c e f u n d a m e n t a l m e n t e en m i e l o m a s I g M

Es m e n o s f r e c u e n t e q u e en la e n f e r m e d a d d e la

m e n t e en u n a v a r i e d a d d e m i e l o m a q u e f o r m a parte del síndrome

(que son e x c e p c i o n a l e s ) y en m i e l o m a s d e t i p o IgG 3, y c o n m e n o s

POEMS (polineuropatía, o r g a n o m e g a l i a s , endocrinopatía, p i c o m o -

f r e c u e n c i a , m i e l o m a IgA. El síndrome d e h i p e r v i s c o s i d a d se carac-

n o c l o n a l sérico, alteraciones cutáneas).

teriza p o r la presencia d e alteraciones neurológicas, visuales ( f o n d o de o j o c o n venas tortuosas y dilatadas), alteraciones hemorrágicas, i n s u f i c i e n c i a cardíaca y c i r c u l a t o r i a .

RECUERDA

H a y d o s f o r m a s d e h i p e r v i s c o s i d a d sanguínea: •

Sérica: t paraproteína ( e n f e r m e d a d d e W a l d e s t r ó m ) : diátesis h e m o rrágica. T t o : plasmaféresis.

•

C e l u l a r : t e r i t r o c i t o s ( p o l i c i t e m i a vera):

diátesis trombótica.

T t o : anticoagulación.

Plasmocitomas extramedulares. Son masas t u m o r a l e s q u e aparecen fuera d e la médula ósea, y son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en el t e j i d o l i n f o i d e O R L . Es d e destacar q u e en el m i e l o m a n o suele haber a d e nopatías n i otras o r g a n o m e g a l i a s .

Pruebas c o m p l e m e n t a r i a s

(MIR 0 4 - 0 5 , 1 1 8 ; MIR 9 8 - 9 9 , 1 2 4 )

Figura 3 6 . M i e l o m a múltiple. Lesiones osteolíticas e n cráneo

Infecciones. C o m o c o n s e c u e n c i a d e la alteración d e la i n m u n i d a d

H e m o g r a m a y frotis d e sangre periférica

h u m o r a l , disminución d e la concentración d e i n m u n o g l o b u l i n a s n o r m a l e s y t r a t a m i e n t o c o n c o r t i c o i d e s y agentes quimioterápicos,

Desde el p u n t o d e vista hematológico, es característica la a n e m i a nor-

a u m e n t a el riesgo d e padecer i n f e c c i o n e s , g e n e r a l m e n t e p o r gér-

mocítica normocrómica c o n u n a gran elevación d e la v e l o c i d a d de

menes e n c a p s u l a d o s , f u n d a m e n t a l m e n t e neumonía y p i e l o n e f r i t i s

sedimentación g l o b u l a r (hay q u e recordar q u e , en personas ancianas,

s i e n d o los patógenos habituales: Streptococcus

a n e m i a y v e l o c i d a d d e sedimentación elevada también p u e d e s i g n i f i -

philococcus cherichia

aureus

y Klebsiella

pneumoniae

pneumoniae,

Sta-

en los p u l m o n e s y £5-

car arteritis d e células gigantes).

coli y otros g r a m n e g a t i v o s en el riñon.

Afectación renal. El grado d e i n s u f i c i e n c i a renal d e p e n d e f u n d a -

En fases avanzadas, c o m o c o n s e c u e n c i a d e la m i e l o p t i s i s , se p r o d u c e

mentalmente de:

l e u c o p e n i a y t r o m b o p e n i a , y además aparecen células plasmáticas en

La hipercalcemia:

p r o d u c e h i p e r c a l c i u r i a y diuresis osmótica

la sangre periférica ( l e u c e m i a d e células plasmáticas).

q u e c o n d u c e a una depleción d e v o l u m e n y a u n f a l l o renal p r e r r e n a l . También p u e d e p r o d u c i r depósitos d e c a l c i o c o n d u c i e n d o a u n a nefritis intersticial. -

Estudio d e la hemostasia

Excreción de cadenas ligeras (causa más f r e c u e n t e de i n s u f i c i e n cia renal en M M ) : p r o t e i n u r i a d e Bence-Jones, su m e c a n i s m o d e

Pueden existir alteraciones d e la coagulación, tales c o m o prolongación

n e f r o t o x i c i d a d es d e s c o n o c i d o .

del t i e m p o d e h e m o r r a g i a p o r alteración p l a q u e t a r i a p o r la parapro65

M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8 . edición a

teína ( e n f e r m e d a d d e V o n W i l l e b r a n d a d q u i r i d a ) , y también u n efecto antitrombina.

Diagnóstico El diagnóstico se p u e d e llevar a c a b o a través d e los criterios d e S w o g

Aspirado/biopsia de médula ósea

o d e Kyle: •

Criterios de S w o g (Tabla 2 7 ) .

La médula ósea p r e s e n t a u n p o r c e n t a j e d e células plasmáticas s u p e r i o r al 1 0 % , s i e n d o c r i t e r i o m a y o r c u a n d o es más d e l 3 0 % (MIR

CRITERIOS DE SWOG

02-03, 72).

Criterios

Estudio del c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l

Plasmocitoma en biopsia tlsular

Células plasmáticas en médula ósea superiores al 3 0 %

mayores C

Estudios en sangre: -

Electroforesis d e proteínas séricas: se o b t i e n e u n p r o t e i n o g r a m a

Criterios

d o n d e se o b j e t i v a u n a b a n d a densa q u e c o r r e s p o n d e a la p a r a -

menores

proteína ( p i c o m o n o c l o n a l ) o c o m p o n e n t e M . -

Pico m o n o c l o n a l sérico s u p e r i o r a 2 g/dl si es IgA Proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al día

Presente en suero u o r i n a en u n 9 7 % d e los pacientes. •

Pico m o n o c l o n a l sérico s u p e r i o r a 3,5 g/dl si es IgG

I n m u n o f i j a c i ó n : c a r a c t e r i z a el t i p o d e c o m p o n e n t e m o n o -

C e l u l a r i d a d plasmática e n médula ósea e n t r e el 1 0 % y el 3 0 %

Pico m o n o c l o n a l i n f e r i o r al c o n s i d e r a d o c o m o c r i t e r i o m a y o r

Lesiones osteolíticas radiológicas

Disminución d e I n m u n o g l o b u l i n a s n o r m a l e s

c l o n a l . En o r d e n d e f r e c u e n c i a , e n s a n g r e se o b j e t i v a I g G

CRITERIOS DE KYLE

e n el 5 0 % d e los casos, IgA e n el 2 0 % , c a d e n a s l i g e r a s e n el 2 0 % , I g D (el m i e l o m a I g D p u e d e m a n i f e s t a r s e c o m o u n

Más d e 1 0 % d e células plasmáticas e n médula ósea

m i e l o m a d e c a d e n a s l i g e r a s ) , IgE, I g M y b i c l o n a l e s < 1 0 % .

Demostración d e p l a s m o c i t o m a

A l r e d e d o r d e l 3 % d e los m i e l o m a s n o s o n s e c r e t o r e s d e p a -

C o m p o n e n t e M en s u e r o : IgG > 3 g / d l , IgA > 2 g/dl

raproteína. -

C u a n t i f i c a c i ó n d e las i n m u n o g l o b u l i n a s : la nefelometría es el método más u t i l i z a d o , es útil p a r a c u a n t i f i c a r I g G , IgA e I g M

Lesiones osteolíticas

p e r o n o es e x a c t a e n la c u a n t i f i c a c i ó n d e l c o m p o n e n t e M . -

Cadenas ligeras e n o r i n a >1 g/24 h

Tabla 2 7 . Criterios diagnósticos d e m i e l o m a múltiple

Cuantificación d e cadenas ligeras y c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l libres en p l a s m a : p e r m i t e o b t e n e r valores c u a n t i t a t i v o s d e los

•

p i c o s m o n o c l o n a l e s . Es una d e las mayores a p o r t a c i o n e s en el

Se c o n s i d e r a diagnóstico d e m i e l o m a c u a n d o se reúne el c r i t e r i o

c a m p o del diagnóstico y respuesta al t r a t a m i e n t o del M M en los

a) o el c r i t e r i o b) c o n c r i t e r i o s m e n o r e s , c u a n d o existe a i s l a d a -

últimos años.

m e n t e el c r i t e r i o c) o c u a n d o se reúnen c r i t e r i o s m e n o r e s e n t r e sí.

Estudios en orina: -

Detección d e l c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l m e d i a n t e electroforesis

•

Criterios de Kyle (Tabla 2 7 ) . D e e m p l e o más s e n c i l l o . Se exige presencia d e más d e 1 0 % d e c é -

en o r i n a d e 2 4 horas.

lulas plasmáticas en médula ósea o demostración de p l a s m o c i t o m a

Detección d e cadenas ligeras, l o q u e recibe el n o m b r e d e protei-

más u n o d e los siguientes:

n u r i a de Bence-Jones. Se realiza m e d i a n t e electroforesis.

1) C o m p o n e n t e M en suero: IgG > 3 g/dl, IgA > 2 g/dl.

Cuantificación d e cadenas ligeras libres en o r i n a .

2) Cadenas ligeras en o r i n a >1 g/24 h. 3) Lesiones osteolíticas.

Bioquímica sérica

Además d e los parámetros d e p e n d i e n t e s d e la masa t u m o r a l y la i n s u f i c i e n c i a renal son factores d e mal pronóstico la e d a d s u p e r i o r a 6 0

Puede existir a s i m i s m o h i p e r c a l c e m i a , h i p e r u r i c e m i a y elevación d e

años, el m a l estado general, falta d e respuesta terapéutica (MIR 99-00F,

la v i s c o s i d a d sérica. U n parámetro f u n d a m e n t a l es la elevación d e la

133), e l e v a d o índice mitótico t u m o r a l , h i p o a l b u m i n e m i a y alteraciones

B 2 - m i c r o g l o b u l i n a , c u y a concentración refleja d i r e c t a m e n t e la masa

citogenéticas c o m p l e j a s o del c r o m o s o m a 13.

t u m o r a l d e m i e l o m a (dicha proteína n o es patognomónica del m i e l o m a múltiple, a p a r e c i e n d o también en otras neoplasias del sistema linfático tales c o m o l i n f o m a s , e i n c l u s o en procesos l i n f o i d e s n o neoplásicos, c o m o o c u r r e en el SIDA).

Estadificación Estadios d e l m i e l o m a según Durie-Salmon

Estudio radiológico •

Serie ósea: en el e s t u d i o d e las lesiones óseas del m i e l o m a , es f u n d a m e n t a l la realización d e radiografías.

•

Gammagrafía ósea: t i e n e menos u t i l i d a d , a c o n s e c u e n c i a d e la s u -

(Tabla 28) (MIR 99-00F,

129).

Tratamiento (MIRCTZ-OS, m )

presión d e la formación osteoblástica d e hueso n u e v o asociada a

m i e l o m a , q u e i m p i d e la captación d e isótopos p o r el hueso.

En fases i n i c i a l e s , c u a n d o el p a c i e n t e n o p r e s e n t a sintomatología,

Resonancia magnética nuclear: es u n método sensible para c o m -

n o es i m p r e s c i n d i b l e el t r a t a m i e n t o , y a q u e este n o p r o l o n g a la

p r o b a r si existe compresión m e d u l a r o d e raíces nerviosas en p a -

supervivencia (MIR 07-08, 1 1 5 ; MIR 98-99, 116). T a m p o c o re-

cientes c o n síndromes d o l o r o s o s .

q u i e r e t r a t a m i e n t o el d e n o m i n a d o m i e l o m a l a t e n t e o q u i e s c e n t e .

Hematología

ESTADIO

MASA

CONDICIONES

•

TUMORAL

•

Todas las e n u m e r a d a s

Se c o n s i d e r a remisión c o m p l e t a la a u s e n c i a d e paraproteína en suero

2. Calcemla < 12 m g / d l 3. Radiología ósea n o r m a l o c o n lesión única

Baja

IgG < 5 g/dl

IgA < 3 g/dl

Cadenas ligeras e n o r i n a < 4 g/día

de u n 5 % d e células plasmáticas en médula ósea y la estabilización d e l número y tamaño d e lesiones osteolíticas.

Intermedia

No c u m p l e I n i II U n o o más d e : 1. H e m o g l o b i n a < 8,5 g/dl

Variantes clínicas del m i e l o m a múltiple •

2. Calcemia > 12 m g / d l III

y o r i n a , d e t e r m i n a d a p o r inmunofijación y m a n t e n i d a u n mínimo d e seis semanas, desaparición d e p l a s m o c i t o m a s , e x i s t e n c i a d e m e n o s

4. Paraproteína p o c o elevada: a.

Alta

larguísima s u p e r v i v e n c i a , q u e n o r e q u i e r e t r a t a m i e n t o , comportánnal d e s i g n i f i c a d o i n c i e r t o ( M G U S ) (MIR 98-99F, 1 3 4 ) .

IgG > 7 g/dl

•

IgA > 5 g/dl Cadenas ligeras e n o r i n a > 12g/día

(quiescente o i n d o l e n t e ) . Forma p o c o f r e c u e n -

dose en este s e n t i d o de f o r m a p a r e c i d a a la gammapatía m o n o c l o -

4. Paraproteína m u y elevada:

M i e l o m a Smoldering

te d e m i e l o m a en estadio I, asintomático, d e m u y lenta evolución y

3. Lesiones osteolíticas intensas

La clínica d e r i v a d a d e la compresión m e d u l a r aguda p o r p l a s m o c i t o m a vertebral es indicación d e r a d i o t e r a p i a urgente.

1. H e m o g l o b i n a > 10 g/dl

Los bifosfonatos, c o m o el z o l e n d r o n a t o , se han d e m o s t r a d o útiles en la prevención y m a n e j o d e la e n f e r m e d a d ósea.

M i e l o m a no secretor. Representa a p r o x i m a d a m e n t e un 3 % d e los m i e l o m a s . En ellos existe ausencia d e proteína M .

Subclasificación: A: creatinina sérica < 2 mg/100 mi; B: creatlnina sérica > 2 mg/100 mi Tabla 28. Estadios del m i e l o m a según Durie-Salmon

L e u c e m i a de células plasmáticas. Representa entre u n 2 - 5 % d e los casos d e m i e l o m a . Se caracteriza p o r la presencia d e más d e u n 2 0 % células plasmáticas (del total d e leucocitos) en la sangre p e r i férica. Puede ser p r i m a r i a o aparecer en la evolución d e u n m i e l o m a

(generalmente IgD o IgE). Es u n a e n f e r m e d a d agresiva c o n u n a corta

RECUERDA En hematología, d e las e n f e r m e d a d e s q u e n o se t r a t a n e n e s t a d i o s a s i n -

supervivencia.

tomáticos se ha v i s t o el M M y la LLC. O t r o s e j e m p l o s e n el M I R s o n la h i p e r u r i c e m i a , s a r c o i d o s i s , Paget...

•

Pronóstico

C u a n d o hay manifestaciones clínicas, d e b e empezarse t r a t a m i e n t o quimioterápico. -

Pacientes mayores d e 70 años q u e n o v a n a r e c i b i r autotrasplante: melfalán (Figura 37) o c i c l o f o s f a m i d a c o n p r e d n i s o n a . Este t r a t a m i e n t o d e b e mantenerse u n mínimo d e u n año en pacientes q u e h a y a n c o n s e g u i d o u n a fase d e plateau

( e n f e r m e d a d estable).

C o m o t r a t a m i e n t o de m a n t e n i m i e n t o , p u e d e n utilizarse esteroides o t a l i d o m i d a .

ESTADIO

N I V E L 0-2

ALBÚMINA

SUPERVIVENCIA

< 3,5 m g / d l

2 3,5 g/dl

62 meses

< 3,5 g/dl

4 4 meses

II III

< 3,5 m g / d l o 3,5-5,5 m g / d l > 5,5 m g / d l

29 meses

Tabla 29. Pronóstico d e l m i e l o m a múltiple

ieloma elfalán

15.2. Gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS/GMSI) (Tabla 30)

Figura 3 7 . Regla mnemotécnica

Pacientes m e n o r e s d e 7 0 años: la i n d u c c i ó n se r e a l i z a c o n

Afecta al 1 % d e la población m a y o r d e 5 0 años y al 3 % d e los mayores

p o l i q u i m i o t e r a p i a t i p o b o r t e z o m i b ( u n i n h i b i d o r d e l proteaso-

d e 70 años. A d i f e r e n c i a del resto d e e n f e r m e d a d e s p o r paraproteínas,

m a ) más d e x a m e t a s o n a e n dosis altas, t a l i d o m i d a más dexa-

la persona se e n c u e n t r a asintomática y n o hay signos d e e n f e r m e d a d

m e t a s o n a , o l e n a l i d o m i d a más d e x a m e t a s o n a ,

(anemia, i n s u f i c i e n c i a renal, lesiones osteolíticas, h i p e r c a l c e m i a ) .

para pasar a

la fase d e c o n s o l i d a c i ó n c o n a u t o t r a s p l a n t e d e p r o g e n i t o r e s

El c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l en suero es escaso (IgG < 3 g/dl, IgA < 2 g/

hematopoyéticos.

di), la p r o t e i n u r i a d e Bence-Jones es mínima o negativa y la p l a s m o c i -

Las reacciones adversas d e estos fármacos p u e d e n c o n d i c i o n a r

tosis m e d u l a r es i n f e r i o r al 1 0 % .

el esquema d e t r a t a m i e n t o , las más c o n o c i d a s s o n : t a l i d o m i d a p r o d u c e t r o m b o s i s y neuropatía periférica, l e n a l i d o m i d a t r o m -

H a y q u e recordar q u e hasta u n 2 5 % d e los casos d e s a r r o l l a n otras e n -

bosis y c i t o p e n i a s , las c o m p l i c a c i o n e s más frecuentes asociadas

fermedades asociadas a paraproteínas, tales c o m o el m i e l o m a múltiple,

al b o r t e z o m i b son la neuropatía periférica y la diarrea. Es nece-

la m a c r o g l o b u l i n e m i a o a m i l o i d o s i s .

sario instaurar t r a t a m i e n t o profilático c o n A A S o H B P M d e b i d o al riesgo trombótico i n d u c i d o p o r t a l i d o m i d a y l e n a l i d o m i d a .

N o r e q u i e r e t r a t a m i e n t o (MIR 01 -02, 1 1 2 ) . 67

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

fáticos, vejiga, SNC, m a m a , t i r o i d e s , testículos y p i e l . D a n clínica

GAMMAPATÍA MIELOMA MÚLTIPLE

MONOCLONAL

r e l a c i o n a d a c o n la ocupación de espacio. M e n o s d e la m i t a d e x p r e -

DE SIGNIFICADO INCIERTO Frecuencia

san proteína M . Diagnóstico d i f e r e n c i a l c o n l i n f o m a ( M A L T ) d e la zona marginal.

++++

D o l o r óseo, lesiones óseas, compresión r a d i c u l a r o Síntomas, signos y j complicaciones

m e d u l a r , polineuropatía, infecciones, i n s u f i c i e n c i a renal, insuficiencia d e la M O , hipercalcemia, h i p e r v i s c o s i d a d (alt.

Asintomático p o r definición No hay a n e m i a insuficiencia renal, h i p e r c a l c e m i a ni lesión

Enfermedades por depósito de i n m u n o g l o b u l i n a s monoclonales

(Tabla

31)

ósea

neurológicas, visuales, hemorrágicas, I C C . ) Proteinuria d e Bence-Jones

• M e n o s f r e c u e n t e e Intensa

Existe infiltración d e hígado, b a z o , p i e l , sistema nervioso, lengua, r i -

índice de timidina

> 1%

ñon c o n síndrome nefrótico (MIR 99-00, 30), corazón y alteraciones

< 1%

de la coagulación por alteración del factor X.

tritiada Celularidad plasmática enMO Epidemiología

Amiloidosis primaria. Depósito de a m i l o i d e t i p o A L , c o n s t i t u i d o p o r cadenas ligeras, q u e se tiñen c o n la tinción del r o j o C o n g o .

El t r a t a m i e n t o es el autotrasplante d e p r o g e n i t o r e s hematopoyéticos. > 1 0 % (criterio m e n o r ) > 3 0 % (criterio m a y o r )

<10%

M á s f r e c u e n t e en e d a d

1 % d e la población > 50 años

m e d i a o avanzada

1 0 % d e la población > 75 años

•

3,5 g/dl si es IgG, 2 g/dl si c a d e n a s ligeras m a y o r d e 1 g al día (criterio m a y o r ) •

Pico m o n o c l o n a l sérico Inferior al c r i t e r i o m a y o r

Enfermedad de las cadenas pesadas: -

a n i l l o linfático d e W a l d e y e r . -

•

Malo

Pico m o n o c l o n a l sérico

más f r e c u e n t e q u e la e n f e r m e d a d d e F r a n k l i n , también d e curso

< 3 g/dl

agresivo.

• Proteinuria de Bence-Jones e n o r i n a

O c a s i o n a malabsorción c o n f r e c u e n c i a y n o suele presentar u n

generalmente negativa

p i c o m o n o c l o n a l l l a m a t i v o en sangre, ya q u e la paraproteína q u e d a f u n d a m e n t a l m e n t e l o c a l i z a d a en la pared intestinal, c o n lo q u e el diagnóstico suele ser difícil.

Bueno

• Si es asintomático, n o

Tratamiento

clínicas, q u i m i o t e r a p i a (melfalán o

Enfermedad de las cadenas pesadas u,. Se trata de casos e x c e p c i o n a l e s d e l e u c e m i a linfática crónica B. Presenta cadenas l i g e -

requiere t r a t a m i e n t o • Si t i e n e m a n i f e s t a c i o n e s

Enfermedad de las c a d e n a s pesadas a (o e n f e r m e d a d d e Seligman). D e n o m i n a d o también l i n f o m a mediterráneo, es dos veces

(criterio m e n o r ) Pronóstico

Enfermedad de las cadenas pesadas y (o e n f e r m e d a d de Franklin). Se trata d e u n l i n f o m a agresivo c o n f r e c u e n t e participación del

Pico m o n o c l o n a l sérico > es IgA, o p r o t e i n u r i a d e

Componente M

•

ras en o r i n a , a d i f e r e n c i a d e los procesos anteriores.

• No requiere t r a t a m i e n t o • 2 5 % evolucionan a mieloma

ciclofosfamida con prednisona) Tabla 30. Diferencias e n t r e M M y GMSI

•

M i e l o m a osteosclerótico (síndrome POEMS o síndrome d e CrowFukase).

•

E n f e r m e d a d de W a l d e n s t r ó m . Se t r a t a d e u n t u m o r l i n f o p l a s m o c i t a r i o s e c r e t o r d e I g M c o n infiltración d e m é d u l a ósea m a y o r del 1 0 % . Presenta síndrome de h i p e r v i s c o s i d a d c o n más f r e c u e n c i a q u e el

15.3. Otros trastornos de las células plasmáticas Plasmocitomas

m i e l o m a múltiple, así c o m o adenopatías y e s p l e n o m e g a l i a , rasgos q u e n o presenta el m i e l o m a . También p u e d e existir a n e m i a i n munohemolítica p o r c r i o a g l u t i n i n a s (MIR 99-00F, 133). Respecto al t r a t a m i e n t o , se realiza plasmaféresis si existe h i p e r v i s c o s i d a d y f l u d a r a b i n a o c l a d r i b i n a . Los casos asintomáticos n o precisan t r a t a miento. PARAPROTEÍNA

Representan 3 - 5 % d e las neoplasias d e células plasmáticas. M á s frecuentes en varones d e m e d i a n a e d a d (55 años) se suelen tratar, al m e -

Mieloma

+++

G>A>cadenas

Waldenstróm

No o poca

Cualquiera

nos i n i c i a l m e n t e , c o n r a d i o t e r a p i a l o c a l . •

Solitario del hueso. Se l o c a l i z a n en huesos c o n a c t i v i d a d h e m a topoyética. Por f r e c u e n c i a : vértebras (dorsales), costillas, cráneo, pelvis, fémur, clavícula y escápula. Se presentan c o m o d o l o r l o c a l i z a d o en el lugar de la lesión o s e c u n d a r i o a fractura patológica. La mayoría presentan proteína M . Extraóseo (o extramedular). La mayoría aparecen en el t r a c t o resp i r a t o r i o superior. O t r o s lugares s o n : t r a c t o digestivo, g a n g l i o s l i n -

MÉDULA ÓSEA

•g

EN O R I N A

ligeras

Células plasmáticas Células infoplasmocitarias

Gammapatía monoclonal significado

Células plasmáticas

incierto Tabla 3 1 . Gammapatías m o n o c l o n a l e s

Hematología

Un varón de 76 años, fumador, sin otros antecedentes significativos, consulta por un cuadro de malestar general, disnea y dolores óseos generalizados. El cuadro se ha desarrollado de forma gradual en los últimos 2 meses. La exploración física no aporta datos significativos. Hemograma: leucocitos 6.500 ( 2 9 % neutrófilos, 1 % cayados, 2 2 % linfocitos, 5 % monocitos, 2 % eosinófilos, 1 % basófilos), hemoglobina 8,2 g/dl, V C M 90 fL, plaquetas 115.000, V S G 120. En el autoanalizador, destaca una urea de 150 mg/dl (normal < 60), creatinina 2,8 mg/dl (normal < 1,5), proteínas totales 8,5 g/dl (normal: 5,5 - 8), y una albúmina 2,3 g/dl (normal: 3,5 - 5,5). Las pruebas de función hepática son normales. El ionograma muestra Na 135 mEq/l, K 5,3 mEq/L, C l 101 mEq/l, Ca 10,8 mg/dl. En la orina elemental, se observa una proteinuria de 4,0 g/l. La placa de tórax muestra hiperinsuflación pulmonar, aumento de los hilios pulmonares que se interpreta como secundario a hipertensión pulmonar, y osteoporosis vertebral. ¿Cuál sería su propuesta? 1) Solicitar un proteinograma y una serie ósea para completar el estudio. 2) Solicitar una biopsia de arteria temporal e iniciar tratamiento con esteroides. 3) Solicitar una citología de esputo y un estudio de sangre oculta en heces. 4 ) Remitir al enfermo a un Servicio de Nefrología. 5) Solicitar una determinación de antígeno prostático específico. MIR 99-00F, 215; RC: 1

Una mujer de 62 años consulta por dolores óseos, fundamentalmente en la espalda. En el hemograma se detecta anemia normocítica. La VSG es normal y la electro-

Casos clínicos representativos

foresis de proteínas muestra hipogammaglobulinemia severa, pero no componente monoclonal. En el estudio morfológico de la médula ósea, se detecta un 4 5 % de células plasmáticas. La función renal está alterada y el paciente no refiere otra sintomatología. Su sospecha diagnóstica principal es: 1) 2) 3) 4) 5)

Amiloidosis. Hipogammaglobulinemia policlonal. Mieloma de Bence-Jones. Enfermedad de cadenas pesadas. Macroglobulinemia de Waldenstróm.

MIR 02-03, 72; RC: 3

Indique cuál de las siguientes afirmaciones es INCORRECTA, en relación con un paciente asintomático que reúne los criterios de una gammapatía monoclonal de significado incierto: 1) 2) 3) 4) 5)

La plasmocitosis medular es inferior al 1 0 % . Puede asociarse con un síndrome nefrótico por amiloidosis AL. El índice de timidina tritiada es inferior al 1 % . La incidencia aumenta con la edad. En más del 1 0 % se observa progresión a mieloma múltiple a largo plazo.

MIR 99-00, 30; RC: 2

f %

0*?®

Hematología

16. HEMOSTASIA. GENERALIDADES

Aspectos esenciales

Orientación

MIR

Interesa entender la fisiología básica y las principales pruebas de laboratorio.

H e m o s t a s i a p r i m a r i a : interacción v a s o l e s i o n a d o y p l a q u e t a s . P r u e b a : t i e m p o d e h e m o r r a g i a , I v y . Su a l t e r a ción: sangrado en piel y mucosas. f~2~|

H e m o s t a s i a s e c u n d a r i a : c o a g u l a c i ó n . Su alteración: h e m o r r a g i a

t e j i d o s b l a n d o s ( h e m a t o m a psoas, h e m a r -

tros...). fj]

V í a intrínseca: f a c t o r e s X I I , X I , IX y V I I I . P r u e b a : T T P a , c e f a l i n a ( i n c i d e la h e p a r i n a ) .

["¡¡"I

V í a extrínseca: V I I . P r u e b a : T P o Q u i c k ( i n c i d e n a n t i c o a g u l a n t e s o r a l e s c o m o

Qfj

V í a c o m ú n : X, V , II y I. P r u e b a : T T . V a l o r a e l fibrinógeno.

fJTJ

Factores v i t a m i n a K - d e p e n d i e n t e s : I I , V I I , IX, X, proteína C y S.

Fibrinólisis: p l a s m i n ó g e n o a c t i v a d o p o r t-PA f u n d a m e n t a l m e n t e .

I n h i b i d o r e s d e la c o a g u l a c i ó n : a n t i t r o m b i n a III, e l más i m p o r t a n t e . T a m b i é n proteínas C y S.

warfarina).

D a PDF.

16.1. Fisiología de la hemostasia Hemostasia primaria

( F i g u r a 38)

Se trata de la respuesta i n i c i a l a la r u p t u r a vascular, c o m o c o n s e c u e n c i a de la acción del p r o p i o vaso sanguíneo y d e las plaquetas, y c o m p r e n d e los siguientes fenómenos (Figura 3 9 ) : •

Contracción vascular. D e p e n d e f u n d a m e n t a l m e n t e d e u n reflejo n e r v i o s o i n i c i a d o por el d o l o r y el t r a u m a t i s m o (contracción miógena d e la pared vascular por lesión directa).

•

Adhesión plaquetaria. A l colágeno s u b e n d o t e l i a l e x p u e s t o tras el t r a u m a t i s m o , a través d e la glucoproteína de m e m b r a n a p l a q u e t a r i a Ib, y m e d i a d o por el factor V o n W i l l e b r a n d (factor v W ) s i n t e t i z a d o en el e n d o t e l i o .

•

Activación plaquetaria. A m e d i d a q u e las plaquetas se a d h i e r e n al e n d o t e l i o se a c t i v a n (también l o hacen por la t r o m b i n a ) , o c u r r i e n d o una serie d e hechos trascendentales: -

C a m b i o d e f o r m a . Pasan d e discos a p l a n a d o s a esferas q u e e m i t e n múltiples pseudópodos, y al m i s m o t i e m p o r e o r g a n i z a n el c i t o e s q u e l e t o c e l u l a r .

Liberación y oxidación del ácido araquidónico a través d e la e n z i m a c i c l o o x i g e n a s a , para f o r m a r f i n a l m e n t e t r o m b o x a n o A 2 (TxA2), q u e a su v e z i n d u c e a vasoconstricción y agregación p l a q u e t a r i a ( M I R 01-02, 225).

R e o r d e n a m i e n t o d e fosfolipoproteínas d e m e m b r a n a , c o n c a p a c i d a d d e ligar el factor X y activar la c o a gulación sanguínea.

Secreción d e granulos p l a q u e t a r i o s (ADP, P D C F , s e r o t o n i n a , c a l c i o , etc.), c o n c a p a c i d a d d e reclutar más plaquetas, a u m e n t a r la a c t i v i d a d p l a q u e t a r i a y reclutar células i n f l a m a t o r i a s y fibroblastos para el p r o c e s o

(JJ

Preguntas

Agregación plaquetaria (MIR 08-09, 2 3 5 ) . C u a n d o las plaquetas son expuestas a a l g u n o d e los agonistas q u e

M I R 08-09,235

i n i c i a n la activación (ADP, T x A 2 , t r o m b i n a , colágeno), c o m i e n z a n a expresar glicoproteína llb/llla e n su S U -

M I R 04-05 249

p e r f i c i e , q u e r e c o n o c e dos secuencias presentes en el fibrinógeno y p e r m i t e f o r m a r puentes entre plaquetas

• M I R 01-02,225 70

de reparación. •

activadas.

Hematología

• PFA 100

Factores dependientes de la vitamina K. T i e n e n síntesis hepática, a c t u a n d o c o m o c o e n z i m a la v i t a m i n a K, q u e es necesaria para la

(COL-EPI/COL-ADP)

carboxilación d e l ácido glutámico, i m p r e s c i n d i b l e para r e a c c i o n a r c o n el c a l c i o y c o n los fosfolípidos p l a q u e t a r i o s y tisulares. Son factores d e p e n d i e n t e s d e v i t a m i n a K la p r o t r o m b i n a o factor II, V I I , IX, X y las proteínas C y S. •

Factores sensibles a la trombina. Fibrinógeno o factor I, y los f a c t o res V, V I I I , XI y XIII. Además, activa la proteína C. Factores del sistema de contacto ( c u a n d o la sangre c o n t a c t a c o n una s u p e r f i c i e eléctricamente negativa). C o n s t i t u y e n los p r i m e r o s pasos d e la coagulación y son los factores XII, XI, quininógeno d e alto peso m o l e c u l a r y precalicreína.

Además d e estos factores d e coagulación, q u e son proteínas plasmáticas, son necesarios fosfolípidos d e las plaquetas y los tejidos, y c a l c i o , q u e actúa c o m o p u e n t e entre a m b o s grupos. Existen varias vías de la coagulación (MIR 04-05, 2 4 9 ) :

Factor de Von WMIebrand

Test de la ristocetina

Figura 3 8 . Hemostasia p r i m a r i a : p r u e b a s d e l a b o r a t o r i o

•

Vía intrínseca de la coagulación. C o n s t i t u i d a p o r la activación sec u e n c i a l d e los factores XII, X I , IX, V I I I , X y V. Vía extrínseca de la coagulación. Activación secuencial d e p r o t r o m b i n a tisular o factor III, V I I , X y V. Tras la c o n v e r g e n c i a d e ambas vías e n los Abciximab Integrilina Lammbán Tirofibán

Trifusal, d i p i r i d a m o l

factores X y V, se p r o d u c e p o s t e r i o r m e n t e la activación d e la p r o t r o m b i n a o factor II e n t r o m b i n a , q u e a su v e z dará lugar a: • Formación d e f i b r i n a a partir d e fibrinógen o o factor I.

Clopidogrel

Fibrinógeno

ticlopidina

• Agregación p l a q u e t a r i a y secreción d e granulos p l a q u e t a r i o s (es d e c i r , la t r o m b i n a p r o d u c e una nueva reactivación d e la h e mostasia p r i m a r i a ) . • Activación de los factores V, VIII, XI y XIII.

ADP

• Activación d e la proteína C. • Activación d e l i n h i b i d o r d e la fibrinólisis

TxA

a c t i v a d o p o r t r o m b i n a (TAFI). TxA,

Trombina"

Sistema d e la fibrinólisis Ciclooxigenasa

Tiene c o m o f i n a l i d a d la destrucción d e la f i b r i n a , d a n d o lugar a los llamados p r o d u c t o s AAA, trifusal

FvW

de degradación d e la f i b r i n a . Esta acción se realiza por m e d i o del plasminógeno a c t i v a d o a plasmina. La activación del plasminógeno t i e n e lugar

Colágeno

f u n d a m e n t a l m e n t e por los llamados a c t i v a d o res tisulares del plasminógeno (t-PA, d e o r i Figura 39. Adhesión y activación p l a q u e t a r i a s

gen e n d o t e l i a l ) , y también p o r otros factores c o m o el factor XII a c t i v a d o , el sistema d e las q u i n i n a s y la calicreína.

Hemostasia secundaria

(Figura

40) Inhibidores fisiológicos de la coagulación y fibrinólisis

Llamada también plasmática, coagulación p r o p i a m e n t e d i c h a . Su f i n a l i -

El más i m p o r t a n t e es la a n t i t r o m b i n a III (AT-lll), q u e p r o d u c e u n a i n h i b i -

d a d es la formación d e un coágulo estable d e f i b r i n a .

ción d e la t r o m b i n a , a c t i v i d a d q u e se acelera por la acción d e la hepari-

Los factores de la coagulación se p u e d e n s u b d i v i d i r e n los siguientes

factores i n h i b i d o r e s d e la coagulación están: la proteína C, proteína S y

grupos:

el i n h i b i d o r d e la vía d e l factor tisular. La proteína C se u n e a la proteína

na o d e sustancias heparinoides d e las células endoteliales. C o m o otros

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

VÍA EXTRÍNSECA

VIA INTRINSECA

Factor tisular (III)

T. P. (QUICK)

Polímero fibrina

Solubilidad del coágulo con urea 5 M

Xllla

t-PA,PC,XII UK.SK

Estabiliza con enlaces cruzados

Ác. aminocaproico (EACA)

Trombastenina (plaquetas) Retracción coágulo PLASMINÓGENO—

PLASMINA

a2-antiplasmina a2-macroglobulina

PAI-1

PDF

Test de Leis d é l a s EUGLOBINAS

Inhibidores

Figura 4 0 . H e m o s t a s i a s e c u n d a r i a

S y p r o d u c e una inactivación del factor V y del factor VIII, y además

d e u n a v e n t a n a en p r e s e n c i a de colágeno-epinefrina y colágeno-

a u m e n t a la liberación del t-PA.

A D P . (COL-EPI/COL-ADP). El PFA 1 0 0 COL-EPI p u e d e estar p r o l o n g a d o c o n el uso de A A S , p o r l o q u e es necesaria u n a c o r r e c t a anamnesis.

Estudio de la función hemostática

La t r o m b o p e n i a es la causa más f r e c u e n t e de prolongación del t i e m p o de h e m o r r a g i a . Si no existe t r o m b o p e n i a , hay q u e considerar la

Entre las diferentes pruebas de l a b o r a t o r i o para estudio de la función hemostásica, destacan:

•

e n f e r m e d a d de V o n W i l l e b r a n d . •

Q u i c k ) . M i d e la a c t i v i d a d e n la c o a g u l a c i ó n extrínseca y sir-

es la causa más f r e c u e n t e de trastorno hemorrágico.

v e para el c o n t r o l d e la a n t i c o a g u l a c i ó n o r a l , ya q u e el p r i m e r

Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el d e n o m i n a d o

f a c t o r q u e d i s m i n u y e al a c t u a r los a n t i c o a g u l a n t e s o r a l e s es el

t i e m p o de Ivy). El t i e m p o de h e m o r r a g i a m i d e la a c t i v i d a d de la hemostasia p r i m a r i a y, p o r t a n t o , se altera en enfermedades del vaso

factor VII. •

sanguíneo, t r o m b o p e n i a s y enfermedades de la función p l a q u e t a r i a . •

segundos)

T i e m p o de tromboplastina parcial activada ( t i e m p o de cefalinak a o l i n ) . M i d e la a c t i v i d a d de la coagulación intrínseca y sirve para

Test de f u n c i o n a l i s a m o plaquetario PFA 1 0 0 . Sustituye al t i e m p o d e h e m o r r a g i a y v a l o r a el t i e m p o de obturación (en

T i e m p o de p r o t r o m b i n a ( u n a d e sus v a r i a n t e s es el í n d i c e d e

N ú m e r o de plaquetas. D e b e tenerse en cuenta q u e la t r o m b o p e n i a

m o n i t o r i z a r el t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a no f r a c c i o n a d a . •

T i e m p o de trombina. M i d e la a c t i v i d a d del fibrinógeno.

Aspectos esenciales

Orientación L.

MIR Tema donde la PTI y la PTT son enfermedades muy importantes y de estudio rentable.

fJJ

R e c u e r d a q u e l a c a u s a m á s f r e c u e n t e d e p r o l o n g a c i ó n d e l t i e m p o d e h e m o r r a g i a es l a t r o m b o p e n i a (< 1 0 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s ; s a n g r a d o p o s t r a u m a < 5 0 . 0 0 0 ; espontáneo < 2 0 . 0 0 0 ) .

j~2~] ["3"]

P u e d e ser c e n t r a l o periférica ( v é a s e

megacariocitos).

H a y q u e r e c o r d a r las t i a z i d a s c o m o p r i m e r a c a u s a farmacológica d e t r o m b o p e n i a . O t r a s sustancias q u e la p r o v o c a n s o n e l e t a n o l , estrógenos, h e p a r i n a . . .

rj~j

La púrpura trombopénica i n m u n i t a r i a (PTI) se d e f i n e c o m o u n a t r o m b o p e n i a a u t o i n m u n i t a r i a periférica m e d i a d a p o r a n t i c u e r p o s I g G c o n t r a r e c e p t o r e s Ib y l l b / l l l a e n b a z o . Alteración d e la h e m o s t a s i a p r i m a r i a ( h e morragia e n piel y mucosas).

f~5~|

Existen d o s t i p o s : a g u d a (niños tras infección v i r a l , a u t o l i m i t a d a , b u e n pronóstico) y crónica ( m u j e r e s d e e d a d m e d i a c o n r e c i d i v a s ) . H a y q u e descartar p r o c e s o s a u t o i n m u n i t a r i o s c o m o LES, l i n f o m a s y V I H .

fjf)

E s p l e n o m e g a l i a es u n d a t o e n c o n t r a d e PTI.

[7"]

T r a t a m i e n t o d e PTI ( h e m o r r a g i a s o p l a q u e t a s < 3 0 . 0 0 0 ) : c o r t i c o i d e s - * esplenectomía - > i n m u n o s u p r e s o r e s .

Qrj

S í n d r o m e d e M o s c h c o w i t z o púrpura trombótica trombocitopénica (PTT): múltiples etiologías q u e l l e v a n a

rjl

Cursa c o n t r o m b o p e n i a p o r t r o m b o s i s , a n e m i a microangiopática ( e s q u i s t o c i t o s ) , f i e b r e y afectación neuroló-

Para u n a u m e n t o a g u d o d e p l a q u e t a s (rápido y t r a n s i t o r i o ) , se usa g a m m a g l o b u l i n a (casos graves y urgentes). la n o degradación d e l F v W . gica y renal ( c o m p r o m i s o red capilar).

rj~Q~j

Si p r e d o m i n a H T A y afectación r e n a l : síndrome hemolítico-urémico.

FfJJ

T r a t a m i e n t o : plasmaféresis.

[TJI

Si está a u m e n t a d o e l t i e m p o d e h e m o r r a g i a y e l número d e p l a q u e t a s es n o r m a l , h a y q u e pensar e n la e n f e r -

|JJj

Cursa c o m o casos leves d e h e m o r r a g i a ante i n t e r v e n c i o n e s quirúrgicas, t r a u m a t i s m o s . Alteración e n la agregación

m e d a d d e V o n W i l l e b r a n d , diátesis hemorrágica h e r e d i t a r i a más f r e c u e n t e . p l a q u e t a r i a c o n ristocetina q u e c o r r i g e al admistrar plasma. T r a t a m i e n t o c r i o p r e c i p i t a d o s ( D D A V P en f o r m a I). [T4]

E n f e r m e d a d d e Bernard-Soulier

( p l a q u e t a s gigantes): d e f e c t o glucoproteína Ib. N o agrega c o n r i s t o c e t i n a s i n

c o r r e g i r al agregar p l a s m a . (JJj

(Jjjj

E n f e r m e d a d d e C l a n z m a n n ( t r o m b o a s t e n i a ) : d e f e c t o r e c e s i v o e n glucoproteínas l l b / l l l a . N o agregación c o n ADP, adrenalina o TXA2. S í n d r o m e d e R e n d u - O s l e r - W e b e r : t e l a n g i e c t a s i a hemorrágica h e r e d i t a r i a . M a l f o r m a c i ó n v a s c u l a r congénita: vasos sin c a p a c i d a d contráctil. H e m o r r a g i a e n región p e r i o r a l , t r a c t o s r e s p i r a t o r i o y d i g e s t i v o .

17.1. Trombopenia o trombocitopenia Se c o n s i d e r a t r o m b o p e n i a a la disminución d e l número d e p l a q u e t a s p o r d e b a j o d e a p r o x i m a d a m e n t e 1 0 0 . 0 0 0 plaquetas/mm . D i s m i n u c i o n e s inferiores a 5 0 . 0 0 0 plaquetas/mm 3

f a c i l i t a n el s a n g r a d o postraumático, y p o r

d e b a j o d e 2 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s , se f a c i l i t a la aparición d e l d e n o m i n a d o s a n g r a d o espontáneo.

(JJ

Preguntas - MIR 09-10, 105 - MIR 08-09, 110 •MIR 05-06, 113 - MIR 04-05, 113 - MIR 03-04, 61 - MIR 99-00F, 130, 240 - MIR 98-99, 123 - MIR 98-99F, 130, 247

Etiopatogenia de la t r o m b o p e n i a Hipoproducción de p l a q u e t a s ( t r o m b o p e n i a s centrales) (Tablas 32 y 33)

D i s m i n u c i ó n e n el número de m e g a c a r i o c i t o s . Infiltración d e la médula ósea, aplasia, e n f e r m e d a d d e F a n c o n i , síndrome T A R ( t r o m b o p e n i a y a u s e n c i a d e r a d i o ) , t r o m b o p e n i a cíclica, rubéola congénita.

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

•

Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad d e W i s k o t t - A l d r i c h , anemias

(hasta en el 8 0 % d e los casos es el antecedente). La m a y o r parte d e

megaloblásticas, síndromes mielodisplásicos.

los casos t i e n e n u n a recuperación espontánea y existe escasa recurrencia y m o r t a l i d a d . Suele asociarse a e o s i n o f i l i a y linfocitosis sanguínea. H a b i t u a l m e n t e n o precisan t r a t a m i e n t o (MIR 99-00F, 1 3 0 ) .

Disminución de supervivencia plaquetaria (trombopenias periféricas) (Tablas 32 y 33)

•

PTI crónica o enfermedad de Werlhof. Es típica d e adultos jóvenes, g e n e r a l m e n t e mujeres. Hasta el 9 0 % d e los casos n o presentan r e cuperación espontánea y suelen existir recidivas d e la e n f e r m e d a d .

Destrucción incrementada de plaquetas (la vida m e d i a plaquetaria nor-

Siempre

mal es de alrededor d e 10 días). Fármacos, púrpura trombopénica idiopá-

c o m o el lupus eritematoso sistémico o los l i n f o m a s . Sólo en el caso

tica, púrpura postransfusional, púrpura inmunológica secundaria (sobre

de n o encontrarse u n a causa aparente, una t r o m b o p e n i a inmunoló-

t o d o en el lupus eritematoso sistémico y los linfomas), infección p o r V I H .

gica d e b e r e c i b i r el n o m b r e d e idiopática.

•

hay q u e descartar otras e n f e r m e d a d e s

asociadas,

tales

Púrpura trombopénica i n d u c i d a p o r fármacos. Se p r o d u c e u n a destrucción periférica de plaquetas, q u e o c a s i o n a u n i n c r e m e n t o en

Patogenia

la formación d e las mismas m e d i a n t e u n a u m e n t o del número d e m e g a c a r i o c i t o s (MIR 0 3 - 0 4 , 6 1 ; M I R 98-99F, 1 3 0 ) . Es la t r o m b o p e n i a h a b i t u a l e n c o n t r a d a en los a d u l t o s .

Se trata d e la aparición d e a n t i c u e r p o s d e t i p o IgG sobre la m e m b r a n a

C o m o fármacos causantes d e t r o m b o p e n i a se encuentran: heparina,

p l a q u e t a r i a , ya q u e v a n d i r i g i d o s a antígenos d e d i c h a m e m b r a n a , tales

etanol, q u i n i d i n a , difenilhidantoína, sales de o r o (estas dos últimas t i e -

c o m o las glucoproteínas Ib y llb/llla. La destrucción de las plaquetas

nen una duración prolongada, a pesar de la suspensión del fármaco,

o c u r r e en los macrófagos esplénicos, c o m o c o n s e c u e n c i a d e la p r e s e n -

ya q u e estos fármacos tardan t i e m p o en eliminarse del organismo).

cia d e receptores para la fracción constante de IgG en la m e m b r a n a d e

La t r o m b o p e n i a p u e d e ser p r o d u c i d a p o r inhibición d i r e c t a d e la formación p l a q u e t a r i a ( e t a n o l , tiacidas, estrógenos, q u i m i o t e r a p i a ) o p o r m e c a n i s m o s a u t o i n m u n i t a r i o s . Las tiacidas son la causa más f r e c u e n t e de t r o m b o p e n i a p o r fármacos.

d i c h o s macrófagos esplénicos. Diagnóstico

El t r a t a m i e n t o consiste en la suspensión del m e d i c a m e n t o , y si la t r o m b o p e n i a es grave, la administración de esteroides. •

H i p e r c o n s u m o p l a q u e t a r i o . Púrpura trombopénica trombótica, c o a -

Se basa en la demostración d e t r o m b o p e n i a de o r i g e n inmunológico, descartando otras causas posibles de t r o m b o p e n i a a u t o i n m u n i t a r i a (en

gulación intravascular d i s e m i n a d a , h e m a n g i o m a cavernoso, síndro-

la a c t u a l i d a d , es i m p o r t a n t e s i e m p r e descartar la infección p o r V I H , y a

m e hemolítico urémico, i n f e c c i o n e s agudas.

q u e p r o d u c e u n c u a d r o clínico s i m i l a r ) .

Secuestro p l a q u e t a r i o . •

Hiperesplenismo.

Tratamiento

TROMBOPENIA CENTRAL No a u m e n t a n los m e g a c a r i o c i t o s e n médula ósea

TROMBOPENIA PERIFÉRICA • Sí a u m e n t a n • Presencia d e e s q u i s t o c i t o s si es p o r consumo

Tabla 32. T i p o s d e t r o m b o p e n i a

Se i n i c i a c u a n d o existe sangrado a c t i v o i n d e p e n d i e n t e m e n t e del número d e plaquetas, plaquetas < 1 5 . 0 0 0 / m m sin sangrado. 3

Entre 1 5 . 0 0 0 - 3 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s / m m , se valorará en función d e la edad 3

del p a c i e n t e , preferencias, ocupación laboral y c o m o r b i l i d a d e s asociadas. O t r a indicación d e t r a t a m i e n t o es si > 3 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s / m m sin 3

sangrado y el paciente necesita terapia a n t i c o a g u l a n t e o antiagregación. Trombopenia

Causa más f r e c u e n t e d e t r a s t o r n o hemorrágico • J- d e la producción

CENTRAL

de plaquetas

• -l N.° m e g a c a r i o c i t o s • T r o m b o p o y e s i s Ineficaz

• Fármacos: e t a n o l , tiacidas, estrógenos, QT • t Destrucción: fármacos, VIH, a u t o i n m u n i t a r i a ,

PERIFÉRICA

esplenomegalia • t C o n s u m o : CID, PTT, SHU •

Secuestro:

El p r i m e r paso c o n s i s t e en la administración d e esteroides si la t r o m b o p e n i a es i m p o r t a n t e . Suelen a d m i n i s t r a r s e a razón d e 1 mg/kg d e peso y día d e p r e d n i s o n a , c o n l o q u e se p r o d u c e u n a disminución d e la f a g o c i t o s i s p o r los macrófagos y u n a disminución d e la síntesis d e a u t o a n t i c u e r p o s . A pesar d e q u e se p r o d u c e respuesta e n t r e el 7 0 % y el 9 0 % d e los casos, u n p o r c e n t a j e i m p o r t a n t e d e personas p r e s e n t a n r e c i d i v a d e la t r o m b o p e n i a c u a n d o se d i s m i n u y e p r o g r e s i v a m e n t e la dosis d e esteroides.

esplenomegalia Tabla 33. Etiología d e las t r o m b o p e n i a s

Púrpura trombopénica i n m u n e (PTI)

Si n o existe respuesta a esteroides o el t r a t a m i e n t o esteroideo d e b e a d ministrarse en dosis elevadas y p o r t i e m p o s p r o l o n g a d o s , c o n la c o n s i g u i e n t e aparición d e efectos secundarios, está j u s t i f i c a d a la realización d e esplenectomía c o m o s e g u n d o paso en el t r a t a m i e n t o d e la PTI. Por la esplenectomía se p r o d u c e eliminación del p r i n c i p a l lugar d e destrucción p l a q u e t a r i a y d e síntesis d e a n t i c u e r p o s . Hasta el 8 0 % d e los

C o m o su n o m b r e i n d i c a , se trata d e u n a t r o m b o p e n i a d e o r i g e n i n -

pacientes e s p l e n e c t o m i z a d o s t i e n e n una mejoría d e la t r o m b o p e n i a . En

munológico.

caso d e q u e , tras esplenectomía, r e c i d i v e la t r o m b o p e n i a , p u e d e v o l v e r a administrarse esteroides.

Formas clínicas

C o m o tercer paso, en el caso d e q u e n o exista b u e n a respuesta a los dos p r i m e r o s , se p u e d e n a d m i n i s t r a r fármacos i n m u n o s u p r e s o r e s c o m o

•

PTI aguda. Suele ser una e n f e r m e d a d i n f a n t i l , q u e afecta a a m b o s

la c i c l o f o s f a m i d a , a z a t i o p r i n a , v i n c r i s t i n a , c i c l o s p o r i n a , m i c o f e n o l a t o ,

sexos y suele aparecer tras procesos víricos d e vía respiratoria alta

rituximab.

Hematología

Otros tratamientos

El t r a t a m i e n t o d e elección es la plasmaféresis c o n r e c a m b i o plasmátic o , q u e p o r una parte e l i m i n a los grandes multímeros del factor v W ,

•

G a m m a g l o b u l i n a intravenosa en dosis elevadas.

Realiza u n b l o -

q u e o d e los receptores de la fracción constante d e i n m u n o g l o b u l i n a

liberados p o r las células e n d o t e l i a l e s , y p o r otra parte aporta factores i n h i b i d o r e s para la agregación p l a q u e t a r i a .

G en los macrófagos esplénicos, c o n lo q u e la p l a q u e t a n o p u e d e unirse al receptor macrofágico y n o es destruida. Ya q u e la g a m m a -

O t r o s t r a t a m i e n t o s alternativos q u e se han u t i l i z a d o son la esplenec-

g l o b u l i n a t i e n e u n a v i d a m e d i a c o r t a , este t i p o d e t r a t a m i e n t o n o

tomía, esteroides, antiagregantes p l a q u e t a r i o s , citostáticos, r i t u x i m a b .

es d u r a d e r o . Sin e m b a r g o , es el fármaco q u e c o n s i g u e u n a u m e n t o p l a q u e t a r i o más rápidamente (MIR 99-OOF, 2 4 0 ; M I R 98-99F, 2 4 7 ; M I R 04-05, 1 1 3 ) . Está i n d i c a d o en hemorragias graves. Danazol.

Produce

disminución d e la destrucción p l a q u e t a r i a , al

d i s m i n u i r la expresión d e receptores d e la fracción constante de la

17.2. Trombocitopatías

i n m u n o g l o b u l i n a G en la m e m b r a n a d e los macrófagos. •

Plasmaféresis. Elimina los a u t o a n t i c u e r p o s .

D e b e sospecharse u n a alteración de la función p l a q u e t a r i a c u a n d o el t i e m p o d e h e m o r r a g i a se e n c u e n t r a p r o l o n g a d o y el número d e p l a -

Púrpura trombopénica trombótica o síndrome de M o s c h c o w i t z (PTT) Se trata d e una t r o m b o p e n i a d e causa d e s c o n o c i d a , q u e clínicamente cursa c o n u n a característica péntada (MIR 09-10, 1 0 5 ) :

quetas es n o r m a l . Las trombocitopatías congénitas son trastornos i n f r e cuentes, y d e n t r o d e los trastornos a d q u i r i d o s d e la función p l a q u e t a r i a , hay q u e recordar la u r e m i a .

Enfermedad de Bernard-Soulier

1. T r o m b o p e n i a c o n sangrado. 2. A n e m i a hemolítica microangiopática (presencia d e esquistocitos en 3.

También se d e n o m i n a e n f e r m e d a d d e las plaquetas gigantes, y es u n trastorno autosómico recesivo.

la sangre periférica). Fiebre.

4 . Afección neurológica t r a n s i t o r i a y f l u c t u a n t e .

Consiste en una alteración d e las plaquetas para adherirse al e n d o t e l i o

5. Disfunción r e n a l .

vascular, p o r ausencia d e la glucoproteína Ib, q u e es el receptor d e la m e m b r a n a d e la p l a q u e t a para el factor v W .

La e n f e r m e d a d suele tener u n c o m i e n z o b r u s c o , y parecerse a la c o a gulación intravascular d i s e m i n a d a en etapas tardías. Es más f r e c u e n t e

C o m o p r u e b a d e l a b o r a t o r i o , existe u n a ausencia d e adhesión p l a q u e -

en mujeres d e e d a d m e d i a .

taria c o n ristocetina, q u e a d i f e r e n c i a d e la e n f e r m e d a d de V o n W i l l e b r a n d , n o se c o r r i g e tras a d m i n i s t r a r plasma n o r m a l (ya q u e el p r o b l e -

La etiología es d e s c o n o c i d a , a u n q u e existen casos c o n antecedentes

ma está en la plaqueta y n o en el plasma).

d e infección respiratoria alta, relación c o n fármacos a n o v u l a t o r i o s , antibióticos, e m b a r a z o (síndrome HELLP, consistente en h e m o l i s i s , alteración d e e n z i m a s hepáticos, t r o m b o p e n i a y p r e e c l a m p s i a ) , lupus

Trombastenia o e n f e r m e d a d de G l a n z m a n n

e r i t e m a t o s o sistémico, c i c l o s p o r i n a y m i t o m i c i n a . Es u n trastorno también autosómico recesivo c o n morfología p l a q u e t a La p a t o g e n i a parece estar en relación c o n la existencia d e a n t i c u e r p o s

ria n o r m a l , a d i f e r e n c i a de la e n f e r m e d a d anterior.

c o n t r a la metaloproteasa q u e degrada el factor v W . Se trata d e u n fracaso de la agregación d e u n a p l a q u e t a c o n otra, p o r ausencia del c o m p l e j o d e m e m b r a n a GPIIb/GPIIIa, q u e es el receptor Anatomía patológica

para el fibrinógeno.

Se d e m u e s t r a n t r o m b o s h i a l i n o s en arteriolas y capilares d e c u a l q u i e r

Existe adhesión p l a q u e t a r i a c o n ristocetina, pero n o agregación c o n

t e j i d o , sin reacción i n f l a m a t o r i a asociada (no se trata d e una vasculitis).

ADP, adrenalina o tromboxano.

Para el diagnóstico, se u t i l i z a n biopsias d e médula ósea, p i e l , encías o músculo. Existe u n a f o r m a l o c a l i z a d a , sin alteración neurológica, c o n p r e d o m i n i o renal e hipertensión a r t e r i a l , q u e f u n d a m e n t a l m e n t e a p a r e c e en niños y r e c i b e el n o m b r e d e síndrome hemolítico urémico. D i c h o síndrome p u e d e estar d e s e n c a d e n a d o Shigella de

o E. coli

p o r gastroenteritis asociadas a

p r o d u c t o r d e v e r o t o x i n a (véase también la Sección

Nefrología).

17.3. Otras enfermedades de la hemostasia primaria Enfermedad de Von Willebrand Es la diátesis hemorrágica hereditaria más f r e c u e n t e (MIR 0 8 - 0 9 , 1 1 0 ) .

Tratamiento Se d e b e a anomalías cuantitativas y/o cualitativas del factor v W (sinteSin t r a t a m i e n t o , esta e n f e r m e d a d es m o r t a l hasta en el 8 0 o 9 0 % d e las

t i z a d o en el e n d o t e l i o y los m e g a c a r i o c i t o s , es u n a glucoproteína q u e

ocasiones.

c i r c u l a en plasma ligada al factor VIII c o a g u l a n t e ) . En el l a b o r a t o r i o 75

Manual CTO de M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

existe alteración d e la adhesión p l a q u e t a r i a c o n ristocetina, p e r o q u e se c o r r i g e al a d m i n i s t r a r p l a s m a n o r m a l .

Telangiectasia hemorrágica hereditaria (enfermedad de Rendu-Osler-Weber)

Formas clínicas Se trata de un trastorno autosómico d o m i n a n t e , consistente en una m a l En los casos leves, la h e m o r r a g i a s o l a m e n t e a p a r e c e tras cirugía o

formación vascular congénita, c o n vasos r e d u c i d o s a u n s i m p l e e n d o t e -

t r a u m a t i s m o s , s i e n d o característico u n t i e m p o d e sangría p r o l o n g a d o

lio, sin soporte anatómico ni c a p a c i d a d contráctil. C o m o c o n s e c u e n c i a ,

c o n p l a q u e t a s n o r m a l e s ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 2 3 ) , disminución d e la c o n -

se p r o d u c e n d i l a t a c i o n e s vasculares, telangiectasias y fístulas arteriove-

centración d e f a c t o r V o n W i l l e b r a n d y a c t i v i d a d r e d u c i d a d e l f a c t o r

nosas, q u e sangran espontáneamente o tras t r a u m a t i s m o mínimo.

VIII. •

Congénitas.

A p a r e c e n lesiones en la m u c o s a nasal, labios, encías, lengua, b o c a (a

T i p o I. Autosómica d o m i n a n t e . Es u n d e f e c t o c u a n t i t a t i v o (dis-

veces n o visibles hasta la e d a d adulta (Figura 4 1 ) , t r a c t o gastrointestinal,

minución de la c a n t i d a d de factor v W ) , q u e se suele asociar a

genitourinario, traqueobronquial.

disminución del f a c t o r V I I I . -

T i p o II. D e f e c t o c u a l i t a t i v o (se sintetiza u n f a c t o r v W q u e f u n c i o -

La e n f e r m e d a d se caracteriza p o r sangrados múltiples de repetición d e

na de f o r m a a n o r m a l ) . Suele ser u n trastorno autosómico d o m i -

todas estas diferentes l o c a l i z a c i o n e s , q u e p u e d e n manifestarse c o m o

nante.

a n e m i a ferropénica si el sangrado n o es aparente.

T i p o III. Se trata de u n trastorno m i x t o ( c u a n t i t a t i v o y c u a l i t a t i v o ) , autosómico recesivo, a d i f e r e n c i a d e los anteriores. Es la f o r m a más grave.

•

Adquiridas. A n t i c u e r p o s c o n t r a el f a c t o r v W en lupus e r i t e m a t o s o sistémico, gammapatías m o n o c l o n a l e s , procesos l i n f o p r o l i f e r a t i v o s o hipernefroma. La expresión clínica más f r e c u e n t e d e esta e n f e r m e d a d es el sangrad o O R L y las e q u i m o s i s .

Tratamiento C r i o p r e c i p i t a d o s y en la f o r m a I, el fármaco d e n o m i n a d o acetato d e desmopresina ( D D A V P ) , q u e a u m e n t a la liberación d e factor v W . Este t r a t a m i e n t o p u e d e causar c o m p l i c a c i o n e s trombóticas en u n s u b g r u p o

Figura 4 1 . E n f e r m e d a d d e Rendu-Osler-Weber

del t i p o II d e n o m i n a d o l l b .

Casos clínicos representativos k.

Una mujer de 29 años consulta porque tiene menstruaciones muy abundantes, de duración normal, y porque las heridas le sangran más de lo habitual. Como antecedente refiere que, 2 años antes, tuvo una hemorragia postparto copiosa que retrasó el alta hospitalaria. Como antecedente familiar, destaca que su abuela materna también tubo hemorragias postparto inusuales. El hemograma fue completamente normal y el tiempo de hemorragia se prolongó hasta diez minutos. ¿Cuál es el trastorno de coagulación que padece? 1) 2) 3) 4)

Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), Enfermedad de Von Willebrand tipo I. Enfermedad de Von Willebrand tipo III. Hemofilia A.

Ingestión de ácido acetilsalicílico.

1) 2) 3) 4) 5)

Realizar diálisis renal, pues la evolución del cuadro renal marca la evolución de este proceso. Dada la cifra de H b y de plaquetas, junto con el cuadro hemorrágico florido, el tratamiento de elección es la transfusión inmediata de hematíes y plaquetas. Los esteroides y los antiagregantes plaquetarios son el tratamiento de elección. La realización de recambio plasmático con plasmaféresis diaria es el tratamiento de elección. Se ha de iniciar cuanto antes el tratamiento con inmunosupresores.

MIR 05-06, 113; RC: 4 Los pacientes con púrpura trombopénica autoinmunitaria se tratan de inicio exclusivamente con corticosteroides, pero en situaciones especiales se asocia al tratamiento altas dosis de gammaglobulina por vía endovenosa. ¿En cuál de las siguientes situaciones puede estar indicado el uso de gammaglobulina?

RC: 2 Un paciente de 35 años acude a Urgencias con cuadro de cefaleas y disminución del nivel de consciencia, asociado a un cuadro de petequias y equimosis. En las pruebas analíticas se objetiva una anemia con criterios de hemolisis microangiopática con una Hb de 8 g/dl y plaquetas de 30.000 m m , junto con datos de insuficiencia renal. El diagnóstico de sospecha es una púrpura trombótica trombocitopénica. En su opinión, ¿cuál de las siguientes sería la actitud terapéutica más idónea en este paciente? 3

1) 2) 3) 4) 5)

Pacientes mayores de 60 años. Cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5 x 109/I En las pacientes gestantes con púrpura trombopénica autoinmunitaria. Brotes hemorrágicos graves. Si el paciente es hipertenso.

MIR 04-05, 113; RC: 4

j 76

Hematología

18. ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN S A N G U Í N E A

Aspectos esenciales

Orientación

MIR Los estados protrombóticos son un tema muy importante y rentable.

C o m o p r o t o t i p o d e alteración d e la c o a g u l a c i ó n , h a y q u e r e c o r d a r la h e m o f i l i a A (déficit d e f a c t o r VIII) y la B (déficit f a c t o r IX), a m b a s d e h e r e n c i a r e c e s i v a l i g a d a al X. QTJ

H e m o r r a g i a e n t e j i d o s b l a n d o s (psoas, h e m a r t r o s ; ¡no p u n c i o n a r ! ) . G r a v e d a d v a r i a b l e , p e r o c o n s t a n t e d e n t r o de la m i s m a f a m i l i a .

L a b o r a t o r i o : a u m e n t o T T P A c o n T P n o r m a l . D e s c e n s o concentración d e l f a c t o r .

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T r a t a m i e n t o c o n f a c t o r e s r e c o m b i n a n t e s . N o d a r A A S . E m e r g e n c i a s c o m p l e j o d e p r o t r o m b i n a , á c i d o e-aminocaproico,

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tranexámico.

En las t r o m b o f i l i a s , p i e n s a e n el f a c t o r V L e i d e n (resistencia a proteína C a c t i v a d a ) c o m o t r a s t o r n o más f r e cuente.

j-fil

El déficit d e a n t i t r o m b i n a III es el t r a s t o r n o más p e l i g r o s o .

íyj

Se sospechará a n t e h i s t o r i a f a m i l i a r , t r o m b o s i s e n sitios usuales e i n u s u a l e s , r e c u r r e n c i a s .

j~g"|

H a y q u e pensar e n C I D a n t e t r o m b o p e n i a , a n e m i a microangiopática,

a l a r g a m i e n t o d e t o d o s los t i e m p o s ,

d e s c e n s o d e fibrinógeno y t o d o s los factores d e la c o a g u l a c i ó n y a u m e n t o d e PDF y dímero D. Qrj QQJ

Múltiples causas (sepsis G N , l e u c e m i a M 3 , abruptio...). g i c o (el más i m p o r t a n t e ) y d e s o p o r t e .

Las n e o p l a s i a s d a n C I D crónica. T r a t a m i e n t o etioló-

H a y q u e r e c o r d a r q u e , e n la hepatopatía g r a v e , la concentración d e f a c t o r V I I I es n o r m a l (es d e síntesis e n -

d o t e l i a l ) a d i f e r e n c i a d e la C I D ( d o n d e se c o n s u m e ) .

18.1. Hemofilia A Concepto Se trata de la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente d e n t r o de las carencias d e los factores d e coagulación. Es u n trastorno l i g a d o al c r o m o s o m a X, ya q u e el c r o m o s o m a X c o n t i e n e los genes para la síntesis d e l factor VIII (la h e m o f i l i a B, d e f i c i e n c i a d e factor IX o e n f e r m e d a d d e Christmas, también está ligada al c r o m o s o m a X, a d i f e r e n c i a de la d e f i c i e n c i a d e l resto d e factores, q u e suelen ser trastornos autosómicos recesivos). La gravedad clínica d e la enfermedad es variable según familias, pero constante en una f a m i l i a dada. Se considera hemofilia leve c u a n d o la actividad en el factor VIII se encuentra en una concentración del 5 al 2 5 % d e lo n o r m a l , hem o f i l i a moderada c u a n d o se encuentra una concentración del 1 al 5 % y grave c u a n d o la actividad es inferior al 1 % . CD

Preguntas

D a d o q u e las mujeres portadoras (al tener dos cromosomas X, u n o de ellos afectado) presentan una actividad del factor VIII de alrededor del 5 0 % , n o presentan sintomatología (hace falta un descenso al 2 5 % para presentar síntomas).

•MIR 09-10, 1 0 6 •MIR 08-09,1 1 3 • MIR 04-05, 1 2 0 • M I R 03-04, 6 6

Clínica (MIR09-1 o, 106)

• MIR 02-03, 65 • M I R 01-02,1 1 9 •MIR 00-01, 111 • M I R 0 0 - 0 1 F, 1 1 6 • M I R 98-99F, 129

La clínica p r e d o m i n a n t e son h e m a t o m a s de t e j i d o s b l a n d o s , hemartros, hemorragias internas de otros t i p o s , sangrado tras cirugía. 77

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8 . edición a

Diagnóstico

El factor V d e Leiden consiste e n u n a mutación d e l factor V q u e l o hace resistente a la acción d e la proteína C y p u e d e j u s t i f i c a r hasta u n 2 5 % de casos d e t r o m b o s i s de repetición (MIR 04-05, 1 2 0 ; M I R 0 0 - 0 1 , 1 1 1 ;

En el l a b o r a t o r i o , se caracteriza p o r presentar u n t i e m p o d e t r o m b o -

M I R 00-01 F, 1 1 6 ) .

plastina parcial alargada c o n u n t i e m p o d e p r o t r o m b i n a n o r m a l . El diagnóstico se v e r i f i c a c o n la dosificación d e l f a c t o r V I I I .

La deficiencia de ATIII es el trastorno c o n mayor riesgo relativo de t r o m bosis. Estos estados protrombóticos c o n frecuencia precisan u n factor desencadenante a d q u i r i d o (embarazo, puerperio, anovulatorios) para q u e se

Tratamiento

produzca el evento tromboembólico, q u e generalmente tiene lugar en t e rritorios venosos similares a los d e la población general, aunque es típica su aparición en localizaciones peculiares, c o m o las venas mesentéricas.

Consiste e n la administración d e l factor d e f i c i t a r i o e n f o r m a d e c o n c e n t r a d o l i o f i l i z a d o , d e l factor V I I I , o factor VIII r e c o m b i n a n t e , preferiblemente.

RECUERDA T r o m b o s i s e n sitios inusuales: t r o m b o f i l i a s hereditarias, H P N y SMPC.

D u r a n t e el t r a t a m i e n t o crónico p u e d e n aparecer anticuerpos anti-factor VIII, q u e , c o m o consecuencia, d i s m i n u y e n la a c t i v i d a d d e d i c h o fac-

Habría q u e sospechar u n estado de t r o m b o f i l i a congénita en pacientes

tor y d i s m i n u y e n la r e n t a b i l i d a d del t r a t a m i e n t o . En d i c h o caso pueden

jóvenes c o n t r o m b o s i s , y más si existen antecedentes f a m i l i a r e s o recu-

utilizarse i n m u n o g l o b u l i n a s a n t i i d i o t i p o asociadas a c i c l o f o s f a m i d a para

rrencia trombótica.

d i s m i n u i r la acción d e los anticuerpos, o m e j o r factor VII r e c o m b i n a n t e activado.

El t r a t a m i e n t o del e p i s o d i o a g u d o tromboembólico es similar al de la p o blación general, manteniéndose anticoagulación i n d e f i n i d a en casos de

En situaciones d e e m e r g e n c i a , si n o se d i s p o n e d e l factor V I I I , se p u e -

trombosis grave, recurrente o procesos c o n e l e v a d o riesgo de recurrencia

de a d m i n i s t r a r c o n c e n t r a d o d e c o m p l e j o d e p r o t r o m b i n a , o p r e f e r i b l e -

c o m o el déficit d e ATIII o estado h o m o c i g o t o de factor, V Leyden.

mente, factor VII r e c o m b i n a n t e a c t i v a d o . El acetato d e d e s m o p r e s i n a i n c r e m e n t a l i g e r a m e n t e la síntesis d e l fac-

RECUERDA A l g u n o s casos típicos d e t r o m b o f i l i a s :

tor V I I I .

- P a c i e n t e q u e n o r e s p o n d e a h e p a r i n a : déficit d e a n t i t r o m b i n a III. - P a c i e n t e c o n necrosis cutánea tras t o m a d e a n t i c o a g u l a n t e o r a l :

En situaciones

de emergencia

se p u e d e

utilizar

también

déficit d e proteína C o S.

ácido

e - a m i n o c a p r o i c o o tranexámico, q u e son antifibrinolíticos. En general, no se aconseja la punción d e los hemartros ni la a d m i n i s t r a ción d e AAS (lo m i s m o q u e en el resto d e trastornos de la coagulación sanguínea).

18.2. Deficiencias de otros factores de la coagulación

18.4. Síndromes de coagulación intravascular diseminada Concepto Consiste e n trastornos en los q u e se p r o d u c e una activación excesiva de la coagulación sanguínea q u e ocasiona trombosis, c o n s u m o de plaquetas y

N o existe n i n g u n a p e c u l i a r i d a d c o n c r e t a d e n i n g u n o d e ellos, e x c e p t o

de factores de la coagulación, f a v o r e c i e n d o la aparición de hemorragias.

en la d e f i c i e n c i a congénita d e fibrinógeno, q u e paradójicamente n o o c a s i o n a hemorragias graves, salvo las q u e o c u r r e n tras cirugía.

18.3. Trastornos congénitos protrombóticos (MIR 08-09,113)

Etiología • •

Infecciones, sobre t o d o , sepsis p o r g r a m n e g a t i v o s . Problemas obstétricos: abruptio,

retención d e feto m u e r t o , e m b o l i s -

m o d e líquido amniótico, a b o r t o séptico, t o x e m i a d e l e m b a r a z o . Neoplasias: f u n d a m e n t a l m e n t e las leucemias agudas promielocíticas. Hay q u e recordar la variedad d e C I D crónica en el resto de neoplasias.

Casi t o d o s ellos son autosómicos d o m i n a n t e s . Pueden ocasionarse p r o -

•

Fenómenos a u t o i n m u n i t a r i o s .

cesos protrombóticos p r i m a r i o s (MIR 98-99F, 129) e n las d i s f i b r i n o -

•

T r a u m a s masivos.

genemias, d e f i c i e n c i a d e proteína C y S, d e f i c i e n c i a de a n t i t r o m b i n a III, f a c t o r V Leiden (MIR 02-03, 651, h i p e r h o m o c i s t e i n e m i a , exceso d e factores d e coagulación e i n h i b i d o r e s d e fibrinólisis (MIR 0 1 - 0 2 , 119) y la alteración genética p r o t r o m b i n a 2 0 2 1 0 (MIR 0 3 - 0 4 , 6 6 ) . En la d e -

Clínica

f i c i e n c i a grave d e ATIII hay q u e tener e n cuenta q u e la h e p a r i n a n o f r a c c i o n a d a realiza su acción a través d e la a n t i t r o m b i n a III, e n c u y o

C o m o consecuencia

caso habría q u e asociar c o n c e n t r a d o d e a n t i t r o m b i n a III a la h e p a r i n a .

lación y plaquetas tras la activación, en las fases finales d e la enfer-

del c o n s u m o p r o g r e s i v o d e factores d e c o a g u -

Hematología

m e d a d se p r o d u c e el fenómeno

opuesto,

HEMORRAGIA

c o n s i s t e n t e en h e m o r r a g i a s g e n e r a l i z a d a s .

En o c a s i o n e s se o b s e r v a n t r o m b o s e n vasos

Defecto hemostasia primaria: - Hemorragias piel y mucosas - Hemorragia en el m o m e n t o del t r a u m a t i s m o o intervención quirúrgica - Fácil control con medidas locales

1.° Historia clínica (antecedentes personales y familiares, manipulaciones medicoquirúrgicas'

de gran c a l i b r e .

Diagnóstico

Exploración física

Defecto hemostasia secundaria: - Hematomas en tejidos blandos, hermartros, h e m a t o m a retroperitoneal - Hemorragia horas-días después de la agresión - No hay respuesta al t r a t a m i e n t o local

2 ° Pruebas analíticas Extensión de sangre periférica.

Como

c o n s e c u e n c i a d e la formación d e c o á -

Tiempo de hemorragia (tiempo de Ivy) o PFA 100

g u l o s en la microcirculación, se p r o duce

una hemolisis

microangiopática

(presencia d e e s q u i s t o c i t o s e n

sangre

periférica). También se o b j e t i v a

trom-

bopenia. D e s d e el punto de vista del laboratorio,

Prolongado t i e m p o de hemorragia > 1 0 s o (PFA 1 0 0 > 155s) Número d e p l a q u e t a s

se p u e d e e n c o n t r a r las siguientes a l t e r a Normal (150-400x1 O V m m

ciones: -

Trombopenia.

Prolongación d e los t i e m p o s d e h e morragia, protrombina,

tromboplas-

tina parcial y t r o m b i n a . -

D e s c e n s o d e l fibrinógeno y d e t o d o s

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

TROMBOPENIA i Producción en médula ósea: aplasia, fibrosis, infiltración Secuestro: esplenomegalia por HTP o t u m o r a l (HEPATOPATÍA) T Destrucción o c o n s u m o : CID

Tipo I: Defecto cuantitativo (4- F.vWyJrF.VIII) Tipo II: Defecto cualitativo

los factores d e la coagulación. -

Disminución d e la a n t i t r o m b i n a (que

Feos. HEPARINA Sepsis Prótesis valvulares Autoinmunitaria

III

se c o n s u m e en u n i n t e n t o d e

frenar el e x c e s o d e coagulación). I n c r e m e n t o d e PDF

Normal

Disminuido (<150.000/mm )

(productos de

Tiempo de p r o t o m b i n a INR

Normal

Alargado

TTPA Tiempo de cefalina

degradación d e la f i b r i n a ) y dímero

TTPA Tiempo de cefalina

D. La coagulación

intravascular

dise-

m i n a d a suele ser u n p r o c e s o a g u d o ,

Alargado

a u n q u e hay q u e r e c o r d a r q u e , s o b r e todo

e n neoplasias,

las m a n i f e s t a -

c i o n e s clínicas p u e d e n ser crónicas.

Tratamiento Puede a d m i n i s t r a r s e H B P M para d i s m i n u i r la coagulación sanguínea e x a c e r b a d a e n la f o r m a d e C I D crónica y n o e n la a g u d a , p o r el riesgo d e h e m o r r a g i a . Ya

q u e se están

c o a g u l a c i ó n y fibrinógeno, se

consumiendo

factores acon-

seja la administración d e p l a s m a c u a n d o se p r o d u c e u n d e s c e n s o l l a m a t i v o

de los

f a c t o r e s o b i e n c u a n d o e x i s t e n fenómenos hemorrágicos.

Valorar ingesta de DICUMARÍNICOS

¿Administración de HEPARINA? Si

Cuantificación de Factor VIII

Otros efectos secundarios heparina: - Trombopenia inmunitaria leve (15-20% casos) - Osteoporosis - Trombosis paradójica - Hipoaldosteronismo - Puede prolongarse el t i e m p o de p r o t r o m b i n a

Normal

Cuantificar Factores de coagulación l F. VIII -

HEMOFILIA A

>U F. IX —

HEMOFILIA B

Además: - i Todos los factores de la coagulación -i ATIII - i Fibrinógeno y t PDF - Antecedentes d e :

Disminución grave

CID

- Traumas obstétricos (desprendimiento p r e m a t u r o de placenta, aborto diferido...) - Metástasis t u m o r a l - Infección diseminada sobre t o d o por gramnegativos - Leucemia promielocítica ( M ) - Síndrome de Kassabach Merrit

Normal

Otros efectos secundarios: - Necrosis cutánea (sobre t o d o en pacientes c o n déficit de proteínas C y S). - Malformaciones fetales. - Tardíamente se prolonga el TTPA

HEPATOPATIA GRAVE

Además:

- i Factores K dependientes II, VII, IX, X, proteínas C y S, y también de otros factores (V, XI) - Puede haber t r o m b o p e n i a por esplenomegalia secundaria HTP

Una

medida

imprescindible

m i e n t o etiológico (Figura 4 2 ) .

es el

trata-

Figura 4 2 . Diagnóstico d i f e r e n c i a l d e los t r a s t o r n o s d e la coagulación

M a n u a l CTO de M e d i c i n a y Cirugía, 8 . edición a

Casos clínicos representativos

Un sujeto de 40 años desarrolla una trombosis mesentérica sin ningún antecedente previo. De las siguientes investigaciones, ¿cuál N O le parece pertinente? 1)

Antitrombina III. Proteínas C y S.

3) 4) 5)

Anomalía de protrombina. Homocisteína. Inhibidor del plasminógeno.

MIR 01-02, 119; RC: 5

Aspectos esenciales

Orientación

MIR pj~|

Muy importante el manejo práctico de la terapia anti-vitamina K y con heparinas.

H e p a r i n a n o f r a c c i o n a d a - i n t r a v e n o s a s - : a c c i ó n a través d e A T - l l l . C o n t r o l : T T P a (entre 1,5-2,5). V i d a m e d i a : a p r o x i m a d a m e n t e 6 h.

|~2~)

Efecto s e c u n d a r i o más f r e c u e n t e h e m o r r a g i a ( p e c u l i a r : r e t r o p e r i t o n e a l ) , t r o m b o p e n i a q u e a veces i m p l i c a t r o m b o s i s ( c u y o t r a t a m i e n t o es análogos d e h e p a r i n a , i n h i b i d o r e s d e t r o m b i n a : l e p i r u d i n a , a r g a t r o b a n ) .

[~3~] ["4]

Antídoto: s u l f a t o d e p r o t a m i n a . H e p a r i n a f r a c c i o n a d a o d e b a j o peso m o l e c u l a r -subcutánea-: sólo a n t i - f a c t o r Xa. M e n o r h e m o r r a g i a y efectos s e c u n d a r i o s . N o p r e c i s a c o n t r o l e s g e n e r a l m e n t e .

Los a n t i - v i t a m i n a K i n h i b e n el e f e c t o d e la v i t a m i n a K a n i v e l hepático (factores K d e p e n d i e n t e s : I I , V I I , IX, X, proteína C y S). C o n t r o l TP/INR (2-3).

rp~j

D e m o r a e n a l c a n z a r e f e c t o y desaparición d e l m i s m o tras suspensión ( 7 2 - 9 6 h ) . Por e l l o , a n t e t r o m b o s i s a g u d a s , se a d m i n i s t r a h e p a r i n a y l u e g o A C O .

("7"]

Múltiples i n t e r a c c i o n e s m e d i c a m e n t o s a s : r i f a m p i c i n a i n d u c t o r d e su m e t a b o l i s m o , ¿ c o n c e n t r a c i ó n .

j~8~|

Efecto s e c u n d a r i o más f r e c u e n t e : h e m o r r a g i a , n e c r o s i s cutánea, m a l f o r m a c i o n e s fetales,

fjrj

Antídoto: v i t a m i n a K y p l a s m a .

[TQ~]

A A S : i n h i b e la C O X p l a q u e t a r i a i r r e v e r s i b l e d u r a n t e el t i e m p o d e v i d a p l a q u e t a r i o ( 1 0 días).

19.1. Heparina Presenta u n e f e c t o a n t l c o a g u l a n t e e n relación c o n la a n t i t r o m b i n a III.

Heparina n o fraccionada (HNF) La H N F

se a d m i n i s t r a p o r vía i n t r a v e n o s a y t i e n e v i d a m e d i a c o r t a p o r l o q u e se a d m i n i s t r a e n b o m b a s d e i n -

fusión c o n t i n u a . Su a c t i v i d a d se d e b e c o n t r o l a r m e d i a n t e el t i e m p o d e t r o m b o p l a s t i n a p a r c i a l a c t i v a d a (TTPA) (MIR 0 9 - 1 0 , 1 1 2 ) , q u e d e b e m a n t e n e r s e e n t r e 1,5 y 2,5 veces el c o n t r o l .

C o n t r a i n d i c a c i o n e s a b s o l u t a s para el t r a t a m i e n t o c o n

heparina

Hipertensión arterial m a l i g n a . Sangrado a c t i v o . H e m o r r a g i a cerebral o subaracnoidea. UJ

Cirugía o c u l a r , c e r e b r a l o d e médula e s p i n a l r e c i e n t e .

Preguntas •MIR 09-10, 112 - MIR 06-07, 116 •MIR 01-02, 118, 120 •MIR 00-01, 110 - MIR 99-00F, 128 • MIR 98-99F, 241 • MIR 97-98, 96

Efectos s e c u n d a r i o s de la heparina •

El más f r e c u e n t e es el s a n g r a d o p o r e x c e s o d e dosis. U n a localización p e c u l i a r d e la h e m o r r a g i a es el retroper i t o n e o . Esta posee u n c u a d r o clínico característico c o n d o l o r l u m b a r , sudoración, signos d e m a l a perfusión

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

•

periférica, disminución de la presión a r t e r i a l , p a l i d e z , t a q u i c a r d i a y

ser r e u t i l i z a d o . Se administra por vía subcutánea (MIR 09-10, 112)

a n e m i a q u e se c o r r i g e c o n transfusiones.

y p u e d e ser usado en caso de T I H c o m o alternativa. N o tiene antí-

T r o m b o p e n i a i n d u c i d a por heparina (TIH) (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 6 ) . Es un tras-

d o t o por lo q u e si existe sangrado en el c o n t e x t o de t r a t a m i e n t o c o n

torno i n m u n i t a r i o p r o d u c i d o por el desarrollo de anticuerpos IgG c o n -

f o n d a p a r i n u x , hay q u e usar concentrados de factor VII r e c o m b i n a n t e .

tra el factor IV plaquetario (PFIV) que se presenta entre un 1 % y un 5 %

El factor VII activa la coagulación de manera masiva p u e n t e a n d o al

de los pacientes tratados con heparina (porcentajes menores c o n hepa-

resto. Puesto q u e no se d i s p o n e de un análogo específico, habrá q u e

rina de bajo peso molecular). El mecanismo es m e d i a d o por i n m u n o -

recurrir a activarla de manera masiva m e d i a n t e el uso del factor VII.

c o m p l e j o s IgG-heparina. La t r o m b o p e n i a suele ser moderada c o n una mediana de 50-60x103/dl en el nadir, aunque se han descrito casos de t r o m b o c i t o p e n i a grave. En estos casos los niveles de anticuerpos son altos y se han observado c o m p l i c a c i o n e s graves (CID c o n trombosis microvascular). El m o m e n t o en el q u e se p r o d u c e la t r o m b o p e n i a en

19.2. Anticoagulantes orales

relación con la heparina es de especial interés, pues el recuento p l a quetario suele empezar a caer a partir de los 5-10 días desde el i n i c i o de la heparina. Se puede observar una caída más rápida en el recuento de plaquetas en pacientes q u e han estado expuestos recientemente a

Anti-vitamina K

(Tabla

34)

la heparina (en los tres meses anteriores) d e b i d o a la presencia de Ac anti-heparina/PFIV

o incluso caída de los recuentos días o semanas

I n h i b e n el efecto de la v i t a m i n a K y, p o r t a n t o , la síntesis hepática de

después de haber f i n a l i z a d o el tratamiento con heparina.

los factores II, V I I , IX y X, d a n d o lugar a moléculas sin efecto c o a g u l a n -

T I H se caracteriza por un a u m e n t o de c o m p l i c a c i o n e s tromboembó-

te d e n o m i n a d a s PIVKA, q u e presentan falta de carboxilación del ácido

licas (sobre t o d o venosas). Aparecen entre el 2 0 % y el 5 0 % de los ca-

glutámico. Los a n t i c o a g u l a n t e s también alteran la síntesis de proteína

sos. La t r o m b o p e n i a es mediada por agregación plaquetaria i n d u c i d a

a n t i c o a g u l a n t e C y S, q u e también d e p e n d e n de la v i t a m i n a K.

por la heparina. C o m o consecuencia de la agregación plaquetaria, se libera factor plaquetario IV, q u e es un i n h i b i d o r de la heparina, con lo

D e b e tenerse en cuenta q u e , d a d o su m e c a n i s m o de acción, el t i e m p o

que se desarrolla trombosis. Se trata retirando la heparina (o productos

necesario para una anticoagulación eficaz es de varios días y q u e , por la

q u e la contengan), H B P M y a d m i n i s t r a n d o danaparoide, un análogo

misma razón, la recuperación de la función coagulante se d e m o r a unos

de heparina o inhibidores de t r o m b i n a (lepirudina, argatrobán).

días tras la suspensión del t r a t a m i e n t o (MIR 99-00F, 128) a diferencia de la heparina intravenosa, q u e lo hace en horas (MIR 01 -02, 118).

•

Osteoporosis.

•

Hipersensibilidad.

•

N e c r o s i s cutánea.

El c o n t r o l de la medicación a n t i c o a g u l a n t e se realiza por el t i e m p o de

•

Alopecia.

p r o t r o m b i n a (MIR 98-99F, 2 4 1 ) . El INR es una m e d i d a de n o r m a l i z a -

H i p o a l d o s t e r o n i s m o p o r d i s m i n u c i ó n d e síntesis s u p r a r r e n a l d e

ción del t i e m p o de p r o t r o m b i n a i n t e r n a c i o n a l , y d e b e mantenerse entre

aldosterona.

2 y 3 (MIR 97-98, 9 6 ) .

El antídoto d e la h e p a r i n a es el s u l f a t o d e p r o t a m i n a , a d m i n i s t r a d o a

El INR d e b e ser m a y o r en caso de válvulas protésicas mecánicas y e m -

razón d e 1 m i l i g r a m o p o r c a d a 1 0 0 u n i d a d e s d e h e p a r i n a r e c i b i d a s

bolias de repetición en el seno de t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e oral p r e -

e n la última h o r a .

v i o (2,5-3,5).

Las denominadas heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen características similares a la H N F , sin embargo, tienen un menor riesgo hemorrágico al no presentar acción antitrombina, sino solamente anti-X activado. N o pueden ser utilizadas en la t r o m b o p e n i a inducida por heparina puesto que presentan reactividad cruzada. También tienen m e nos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoaldosteronismo. Se a d m i n i s t r a n por vía subcutánea, t i e n e n una v i d a m e d i a más p r o longada q u e las H N F y no necesitan c o n t r o l de t i e m p o de c o a g u l a ción (MIR 0 0 - 0 1 , 1 1 0 ; MIR 0 1 - 0 2 , 120), a u n q u e su a c t i v i d a d p u e d e ser c o n t r o l a d a m e d i a n t e la determinación de a c t i v i d a d anti-factor Xa en aquellos pacientes c o n el v o l u m e n de distribución alterado, e m barazadas y pacientes q u e presentan eventos trombóticos a pesar del t r a t a m i e n t o c o n H B P M . Se p u e d e u t i l i z a r en embarazadas a partir del tercer trimestre del e m b a r a z o .

P O T E N C I A N S/ACC Cimetidina

Tiazidas

Amiodarona

Colestlramina

Quinidina

Barbitúricos

Mayoría diuréticos

Carbamacepina

Dipiridamol

Haloperldol

Ticlopidina

Fenitoína

Fibratos

Primidona

Estatinas

Rifampiclna

IMAO

Antiserotonínicos

Esteroides

Anticonceptivos orales

Tiroxina

Antidepresivos tricíclicos

Antidiabéticos orales

Antihistamínicos

Cefalosporinas

Vitamina K

Aminoglucósidos Isoniacida

RECUERDA L a H B P M no necesita control, e x c e p t o e n pesos extremos y en

Fluconazol insufi-

Ampicllina

c i e n c i a renal a v a n z a d a . La prueba a realizar en estos casos es la inhibi-

Sulfamidas

c i ó n del factor Xa (Anti-Xa).

Tetraciclinas Cloranfenicol Quinololonas

El fondaparinux es un análogo sintético de una única secuencia de pentasacáridos q u e " i m i t a " interacción heparina-antitrombina. U n a vez q u e el c o m p l e j o pentasacárido-antitrombina se une al factor Xa, el pentasacárido se disocia del c o m p l e j o antitrombina-Xa y p u e d e 82

Espironolactona

Omeprazol

Eritromicina Q

I N H I B E N S/ACC

Metronidazol Salicilatos

Xantlnas

FÁRMACOS RECOMENDAD Almagato Ranitidina Famotidina Pantoprazol Verapamilo Diltiazem Nitroglicerina Furosemida Dlgoxina Captoprll Propranolol Atenolol Losartán Diazepam Imipramina Levodopa Amoxicilina Eritromicina Cloxacilina Miconazol Paracetamol Codeína Diclofenaco Ibuprofeno Dlfenhidramida

AINE (la mayoría) Alcohol Tabla 34. Interacciones medicamentosas de los anti-vitamina K

Hematología

Efectos secundarios de los anti-vitamina K

Dabigatrán e x i l a t o : profármaco del dabigatrán, i n h i b i d o r d e la t r o m b i n a (libre y u n i d a al coágulo).

El más f r e c u e n t e es el sangrado por exceso d e a c t i v i d a d . •

Necrosis cutánea. T i e n e lugar entre el tercer y o c t a v o día d e tratam i e n t o , c o m o c o n s e c u e n c i a d e una t r o m b o s i s extensa d e vénulas y capilares en el t e j i d o c e l u l a r subcutáneo. Es más f r e c u e n t e en personas c o n d e f i c i e n c i a d e proteína C y S, pero también a p a r e c e n sin estos defectos.

•

Malformaciones fetales. Óseas, m i c r o c e f a l i a , ceguera, retraso m e n -

19.3. Tratamiento antiagregante plaquetario

tal ( d e n o m i n a d a embriopatía p o r w a r f a r i n a ) . • El antídoto es la administración d e v i t a m i n a K y p l a s m a c u a n d o existen

Á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o . I n h i b e d e m a n e r a i r r e v e r s i b l e la c i c l o o x i g e n a s a p l a q u e t a r i a , a c c i ó n q u e p e r s i s t e d u r a n t e t o d a la v i d a d e

efectos secundarios graves c o m o la h e m o r r a g i a . Puesto q u e los fárma-

la p l a q u e t a (1 0 días). D e esta f o r m a se p r o d u c e u n a d i s m i n u c i ó n

cos anteriores tardan t i e m p o en revertir el efecto d e los a n t i - v i t a m i n a K

de la síntesis d e t r o m b o x a n o A 2 , q u e es u n a g r e g a n t e p l a q u e t a -

(12-24 h), en situaciones d e e x t r e m a u r g e n c i a se a d m i n i s t r a n c o m p l e -

rio.

jos protrombínicos (revierten el efecto en m i n u t o s ) .

D i p i r i d a m o l . I n h i b e la fosfodiesterasa, c o n lo q u e se p r o d u c e u n a disminución d e la conversión del A M P cíclico p l a q u e t a r i o en A D P

Nuevos anticoagulantes orales

(que es u n a g r e g a n t e p l a q u e t a r i o ) . • •

•

T i c l o p i d i n a y c l o p i d o g r e l . I n h i b e n la agregación p l a q u e t a r i a d e pendiente de A D P . Inhibidores de la G P l l b / l l l a . A b c i x i m a b , tirofibán, e p t i f i b a t i d a : su

A p i x a b a n : i n h i b i d o r d i r e c t o del factor Xa.

uso clínico se c i r c u n s c r i b e sobre t o d o al c o n t e x t o d e los síndromes

R i v a r o x a b a n : i n h i b i d o r d i r e c t o del factor Xa.

coronarios agudos o intolerancia a AAS.

Casos clínicos representativos

Un paciente con prótesis valvular cardíaca metálica, que recibe habitualmente tratamiento anticoagulante oral, necesita ser sometido a cirugía programada por un problema abdominal. Ante el riesgo de sangrado durante la intervención, es necesario: 1) 2) 3) 4) 5)

Disminuir la dosis de anticoagulante oral desde un día antes de la operación. Suspender el anticoagulante oral seis horas antes de la operación. Poner transfusión de plasma fresco inmediatamente antes de operar. Realizar la intervención quirúrgica con sumo cuidado, exclusivamente. Realizar la intervención previa sustitución del antícoagulante.

MIR99-00F, 128; RC: 5

Un paciente, en el tercer día de su ingreso por una trombosis venosa profunda, estando anticoagulado con heparina, presenta dolor lumbar y sudoración profusa. En la

exploración presenta signos de mala perfusión periférica, palidez, TA 90/60 (previa 140/80), 120 Ipm, auscultación cardíaca y pulmonar normal, abdomen blando, sin ningún signo de irritación peritoneal y tacto rectal con heces de color normal. Aspirado de sonda nasogástrica de características normales. Hto 2 9 % (previo 4 5 % ) , Hb 10,5 g/dl (previa 15 g), tiempo de cefalina 3 veces superior al valor basal. Tras ser transfundido, el paciente recupera las cifras de TA y mejora su cuadro de hipoperfusión. ¿Qué exploración se realizaría para establecer la causa del deterioro del paciente? 1) Cammagrafía pulmonar. 2) Endoscopia digestiva alta. 3) Radiografía simple de abdomen en bipedestación. 4) TC abdominal. 5) Laparotomía exploradora. RC:4

atología

20.

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMOPOYÉTICOS (TPH) Aspectos esenciales

Orientación

MIR Tema del que interesa entender los aspectos básicos y conocer las principales complicaciones.

Se r e a l i z a t r a s p l a n t e alogénico e n a p l a s i a y e n f e r m e d a d e s genéticas h e r e d i t a r i a s ( t a l a s e m i a m a y o r , d r e p a n o citosis g r a v e . . . ) . [~2~]

P r e f e r i b l e m e n t e alogénico e n l e u c e m i a s p o r e f e c t o i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a .

[~3~]

P r e f e r i b l e m e n t e autólogo e n l i n f o m a s y m i e l o m a p o r m e n o r e s c o m p l i c a c i o n e s .

[~4~]

La p r i n c i p a l c o m p l i c a c i ó n d e T P H alogénico es la e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a huésped (afectación d e p i e l , m u c o s a s , i n t e s t i n o , hígado y pulmón).

|~5~]

Existen otras f u e n t e s d e p r e c u r s o r e s hematopoyéticos al m a r g e n d e la médula ósea, c o m o células d e c o r d ó n u m b i l i c a l y aisladas d e sangre periférica.

[~6~]

H a y q u e r e c o r d a r el u s o c l í n i c o d e factores d e c r e c i m i e n t o h e m o p o y é t i c o : C-CSF (uso e n n e u t r o p e n i a s ) , EPO (anemia secundaria a insuficiencia renal, q u i m i o t e r a p i a , cáncer...).

20.1. Tipos de trasplantes • •

Singénico: el d o n a n t e y el receptor son genéticamente idénticos (gemelos idénticos). Alogénico: el d o n a n t e y el receptor son genéticamente diferentes, a u n q u e H L A c o m p a t i b l e s (donantes f a m i liares o n o e m p a r e n t a d o s ) .

•

Autólogo: d e l p r o p i o p a c i e n t e .

20.2. Selección de pacientes En general, n o se trasplanta a personas d e más d e 6 5 años, p o r presentar m a y o r i n c i d e n c i a y g r a v e d a d d e t o x i c i d a d en autotrasplante y alotrasplante y e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a huésped e n los T P H alogénicos. La e d a d se p u e d e a m p l i a r hasta 7 0 años, en casos s e l e c c i o n a d o s d e trasplante autólogo d e p r o g e n i t o r e s hemopoyéticos d e sangre periférica e n pacientes sin c o m o r b i l i d a d e s i m p o r t a n t e s y enfermedades d e alto riesgo.

Tipos de enfermedades Genéticas I n m u n o d e f i c i e n c i a s congénitas, g r a n u l o m a t o s i s crónica, síndrome d e C h e d i a k - H i g a s h i . QQ

Preguntas

Enfermedades del hematíe: talasemia m a y o r , d r e p a n o c i t o s i s . Insuficiencias medulares congénitas: a n e m i a aplásica congénita o a n e m i a d e F a n c o n i , síndrome d e Blac-

- M I R 08-09, 1 1 5 - M I R 06-07, 1 1 8 - M I R 05-06, 1 1 1

k f a n - D i a m o n d o e r i t r o b l a s t o p e n i a congénita, síndrome de K o s t m a n n o a g r a n u l o c i t o s i s congénita. -

Enfermedades metabólicas d e depósito.

- M I R 04-05, 1 1 1 , 2 4 2 - M I R 02-03, 63 - M I R 01-02,

111,115

-MIR 00-01, 103, 104

El trasplante e n estos casos d e b e ser alogénico. A n e m i a aplásica adquirida. D e b e hacerse alotrasplante.

Hematología

•

Enfermedades malignas. Leucemias m i e l o i d e s y l i n f o i d e s , l i n f o m a s

ped postransfusional p o r p r e n d i m i e n t o de los l i n f o c i t o s i n c l u i d o s en la

no h o d g k i n i a n o s , e n f e r m e d a d de H o d g k i n , m i e l o m a múltiple, sín-

transfusión en el paciente i n m u n o d e p r i m i d o . Se d e b e irradiar la sangre

d r o m e s mielodisplásicos y a l g u n o s síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s

y c o n c e n t r a d o s p l a q u e t a r i o s desde antes del TPH ( n o r m a l m e n t e el últi-

c o m o m i e l o f i b r o s i s . El trasplante p u e d e ser alogénico o autólogo.

m o mes) y p o s t e r i o r m e n t e d u r a n t e un p e r i o d o p r o l o n g a d o . En t r a s p l a n -

Tumores sólidos de la edad pediátrica y adolescencia c o m o t u m o -

te autólogo p u e d e ser de seis meses a u n año. En trasplante alogénico

res g e r m i n a l e s , n e u r o b l a s t o m a , m e d u l o b l a s t o m a , sarcoma d e E w i n g

se debe m a n t e n e r mientras exista t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r ; después

y T u m o r de W i l m s . En estos casos se realiza T P H autólogo.

n o hay consenso y en ocasiones se m a n t i e n e i n d e f i n i d a m e n t e . Se d e b e n realizar transfusiones de plaquetas para m a n t e n e r u n a cifra superior a 2 0 . 0 0 0 / m m y de hematíes para m a n t e n e r el h e m a t o c r i t o 3

20.3. Selección de donantes

por e n c i m a del 2 5 % . Las transfusiones de g r a n u l o c i t o s están en desuso a c t u a l m e n t e por su elevada complicación. Se podrían u t i l i z a r potenc i a l m e n t e sólo en casos de i n f e c c i o n e s refractarias a t r a t a m i e n t o a n t i -

Personas h i s t o c o m p a t i b l e s c o n el p a c i e n t e según el sistema H L A

(MIR

biótico en pacientes neutropénicos graves.

0 1 - 0 2 , 111); no es necesaria la c o m p a t i b i l i d a d e r i t r o c i t a r i a . D e n t r o d e una f a m i l i a , pueden existir c u a t r o h a p l o t i p o s ( c o n j u n t o de genes del c r o m o s o m a 6 q u e c o d i f i c a n antígenos del sistema HLA), dos p r o cedentes del padre y dos de la madre, por lo que, para un paciente d a d o ,

20.5. Complicaciones

(Rgura43)

cada h e r m a n o tiene una p o s i b i l i d a d entre cuatro de ser H L A idéntico. La tipificación se realiza a n i v e l m o l e c u l a r para 6 A g en c a d a haplot i p o , los tres de clase I (A, B y C) y los más polimórficos de la clase II (DR, D Q y DP), de f o r m a q u e para q u e u n d o n a n t e sea idéntico, debe c o m p a r t i r los d o c e alelos. Se p u e d e n aceptar donantes n o idénticos si las diferencias se l i m i t a n a u n o o dos loci, a u n q u e estas diferencias a u m e n t a n el riesgo de enferm e d a d i n j e r t o c o n t r a huésped.

20.4. Preparación del paciente Excepto en algunos casos de i n m u n o d e f i c i e n c i a congénita grave, es preciso realizar un tratamiento de a c o n d i c i o n a m i e n t o inmunosupresor para evitar el rechazo del trasplante por parte del sistema inmunitario del receptor. Estos regímenes de a c o n d i c i o n a m i e n t o p u e d e n ser: •

Mieloablativos. Eliminan las células hemopoyéticas del paciente y c r e a n un e s p a c i o m e d u l a r para los n u e v o s P H . Son más intensos y tóxicos.

•

No mieloablativos o de intensidad reducida. Se a d m i n i s t r a n inmunosupresores potentes y se p r o d u c e una sustitución progresiva de las células del receptor por las del d o n a n t e . Se u t i l i z a n por su m e n o r t o x i c i d a d en pacientes por e n c i m a de los 5 0 años o c o n c o m o r b i l i d a d e s .

En los t r a t a m i e n t o s de a c o n d i c i o n a m i e n t o m i e l o a b l a t i v o s se u t i l i z a n fármacos c o m o el busulfán, la c i c l o f o s f a m i d a y el melfalán en m i e l o mas, y la irradiación c o r p o r a l t o t a l . Los regímenes no m i e l o a b l a t i v o s se basan entre otros fármacos en el

Figura 4 3 . C o m p l i c a c i o n e s d e l t r a s p l a n t e d e médula ósea

uso de f l u d a r a b i n a . Tras el a c o n d i c i o n a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r , se realiza la infusión i n t r a venosa de los progenitores hemopoyéticos del d o n a n t e , necesitándose

Fallo o rechazo del injerto

entre 2 y 4 semanas para q u e estos c o m i e n c e n a f u n c i o n a r a d e c u a d a m e n t e ; este t i e m p o p u e d e reducirse c o n el uso de factores de c r e c i -

Se p r o d u c e f u n d a m e n t a l m e n t e en la aplasia e insuficiencias medulares

miento granulocitario.

congénitas, p r o b a b l e m e n t e por alteraciones del m i c r o a m b i e n t e medular.

A s i m i s m o , se aconseja irradiar las transfusiones sanguíneas q u e el re-

Otras posibles causas son defectos o escasez de células p l u r i p o t e n -

ceptor recibe para evitar el riesgo de e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a hués-

ciales i n f u n d i d a s , infiltración m e d u l a r por la e n f e r m e d a d de base, etc. 85

Manual CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8 . edición a

Infecciones

O t r o s datos a tener en cuenta es q u e la reactivación C M V se sigue d e manera estrecha r e a l i z a n d o d e t e r m i n a c i o n e s d e a n t i g e n e m i a para t r a tar las p o s i t i v i d a d e s d e f o r m a p r e c o z c o n g a n c i c l o v i r o foscarnet.

Véase la Sección d e Enfermedades

infecciosas. Hay q u e recordar q u e el virus Epstei n-Barr

PERIODO CAUSAS

POSTRASPLANTE

GÉRMENES MÁS FRECUENTES

INMUNODEFICIENCIA

P e r i o d o precoz. R e l a c i o n a d o c o n n e u t r o p e n i a grave, alteración d e las barreras p o r m u c o s i t i s

p r o d u c e linfoproliferativos postrasplante.

5. aureus, Gramposltivos

y catéteres

estreptococo

coagulasa n e g a t i v o 5. viridans

hepática

Enterococo

Infecciones

Gramnegativos

bacterianas

£ coli P.

aeruginosa

Klebsiella P e r i o d o tardío. Primeros 2 años

Encapsulados

H i p o e s p l e n i a , déficit h u m o r a l leve P e r i o d o precoz. Riesgo r e l a c i o n a d o

También l l a m a d a síndrome d e o b s t r u c -

Neumococo H.

Levaduras

ción sinusoidal hepático. Se p r o d u c e p o r

influenzae

t o x i c i d a d hepática d e b i d a a la q u i m i o t e -

Candida

rapia (sobre t o d o , la c i c l o f o s f a m i d a y el

con neutropenia prolongada y uso d e antibióticos

Infecciones fúngicas

Hongos

filamentosos

Aspergillus

(el más f r e c u e n t e )

P e r i o d o tardío. Riesgo

Otros:

p o r inmunosupresión celular

Scedosporium,

Fusarium, Mucor

y humoral, enfermedad injerto Inmunosupresión celular grave

Herpes v i r u s

CMV, H S , W Z , HHV6 Virus Epstein-FJarr ( i m p l i c a d o e n síndromes

el a c o n d i c i o n a m i e n t o pretrasplante. Se caracteriza p o r la aparición d e ictericia de peso, h e p a t o m e g a l i a d o l o r o s a y ascitis. Es u n a complicación c o n f r e c u e n c i a grave y se trata c o n d e f i b r o t i d a .

linfoproliferativos

I n f e c c i o n e s virales

postrasplante) Virus r e s p i r a t o r i o s

Virus r e s p i r a t o r i o s i n c i t i a l , Influenza

Otros

busulfán) y a la irradiación e m p l e a d a s en

e hiperbilirrubinemia > 2mg/dl, aumento

c o n t r a huésped

•

Enfermedad venooclusiva

Parainfluenza

Relacionados

Pneumocystis

c o n inmunosupresión

tuberculosis, toxoplasmosis,

celular+humoral

Nocardia,

jiroveci,

Listeria,

Enfermedad i n j e r t o contra huésped (EICH) aguda

Legionella

Tabla 35. Gérmenes más f r e c u e n t e m e n t e implicados según el p e r i o d o postrasplante

Se p r o d u c e p o r acción d e l i n f o c i t o s T del i n j e r t o c o n t r a tejidos del receptor en el trasplante alogénico (MIR 0 8 - 0 9 , 1 1 5 ;

H a y q u e recordar q u e , en términos generales, en el autotrasplante la

M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 8 ; M I R 0 2 - 0 3 , 6 3 ) . Se manifiesta i n i c i a l m e n t e p o r afec-

reconstitución i n m u n i t a r i a es m u y rápida p o r la n o necesidad d e i n m u -

ción cutánea [rash) y luego intestinal (diarrea) y hepática.

nosupresores, y su p r i n c i p a l factor de riesgo i n f e c c i o s o es el p e r i o d o d e n e u t r o p e n i a p r e c o z hasta el p r e n d i m i e n t o .

Los m e d i c a m e n t o s u t i l i z a d o s frente a esta complicación d e b e n ser ¡nmunosupresores y entre ellos destacan:

En el trasplante alogénico, p o r el c o n t r a r i o , es necesario m a n t e n e r u n

•

t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r y la reconstitución i n m u n i t a r i a es m u c h o más lenta, p o r lo q u e los pacientes están s o m e t i d o s además a u n alto

Profilaxis de EICH: los más utilizados son metotrexato y c i c l o s p o r i n a . Otras o p c i o n e s son g a m m a g l o b u l i n a antitimocítica y t a c r o l i m u s .

•

T r a t a m i e n t o del EICH a g u d o : el t r a t a m i e n t o se basa f u n d a m e n t a l -

riesgo i n f e c c i o s o d e r i v a d o d e u n a inmunosupresión celular grave p r o -

m e n t e en el uso d e esteroides. Otras o p c i o n e s en refractariedad son

l o n g a d a . Otras c i r c u n s t a n c i a s c o m o la i n c i d e n c i a d e e n f e r m e d a d i n j e r -

el m i c o f e n o l a t o , la g a m m a g l o b u l i n a antitimocítica y t r a t a m i e n t o s

to c o n t r a huésped p r o d u c e n a u m e n t o del riesgo f u n d a m e n t a l m e n t e d e i n f e c c i o n e s fúngicas.

en investigación c o m o los a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s , anti-TNF, la fotoféresis extracorpórea y las células m e s e n q u i m a l e s .

En general se realiza q u i m i o p r o f i l a x i s :

Esta c o m p l i c a c i ó n se o b s e r v a a p r o x i m a d a m e n t e en la m i t a d d e los

•

A n t i b a c t e r i a n a c o n antibióticos absorbibles, f u n d a m e n t a l m e n t e q u i -

casos. La depleción d e l i n f o c i t o s T d e l i n j e r t o d i s m i n u y e la f r e c u e n c i a

n o l o n a s , d u r a n t e t o d o el p e r i o d o d e n e u t r o p e n i a .

y g r a v e d a d d e la E I C H , sin e m b a r g o , a u m e n t a el riesgo d e recaída

Antifúngica: f r e n t e a Candida

fundamentalmente con

(por la falta d e l e f e c t o i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a ) y d e f a l l o d e i n j e r t o y

azoles, f l u c o n a z o l , i t r a c o n a z o l , v o r i c o n a z o l y p o s a c o n a z o l . Se d e b e

p r o d u c e u n e m p e o r a m i e n t o d e la reconstitución i n m u n i t a r i a postras-

realizar d u r a n t e t o d o el p e r i o d o d e n e u t r o p e n i a y al menos dos m e -

plante (MIR 06-07, 118).

•

y Aspergillus,

ses postrasplante en alo-TPH. Se d e b e p r o l o n g a r en el t i e m p o en a q u e l l o s casos d e alo-TPH c o n a l t o riesgo d e e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a huésped y en t o d o s mientras esta complicación esté activa, ya q u e a u m e n t a g r a v e m e n t e el riego d e infección fúngica p o r Asper-

Enfermedad i n j e r t o contra huésped crónica

gillus y otros f i l a m e n t o s o s . • •

A n t i v i r a l c o n a c i c l o v i r . Frente a reactivaciones d e virus herpes. A l

A p a r e c e en la cuarta parte d e los pacientes y afecta a p i e l , o j o , b o c a ,

m e n o s u n mes postrasplante.

esófago, intestino, hígado y pulmón, c o n alteraciones histológicas s i -

Frente a Pneumocystis.

C o n c o t r i m o x a z o l o p e n t a m i d i n a . Se realiza

milares a las conjuntivopatías. En su t r a t a m i e n t o se u t i l i z a n en p r i m e r a

de f o r m a m u y p r o l o n g a d a en alo-TPH, y nunca se debe suspender

línea esteroides y c i c l o s p o r i n a . Otras o p c i o n e s son m i c o f e n o l a t o , siro-

mientras exista t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r o EICH activo.

limus, t a l i d o m i d a , tacrolimus.

Hematología

Recurrencia d e la leucemia Es más f r e c u e n t e e n pacientes q u e n o sufren m a n i f e s t a c i o n e s d e e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a huésped, lo q u e h a b l a a favor d e u n efecto antileucémico del i n j e r t o en trasplante alogénico (MIR 04-05, 111) en trasplante alogénico.

20.6. Fuentes de progenitores hemopoyéticos

20.7. Uso clínico de factores de crecimiento hemopoyéticos G-CSF (factores d e c r e c i m i e n t o granulocitario)

M o v i l i z a c i ó n d e células m a d r e d e médula ósea a s a n g r e periférica.

Médula ósea La extracción d e m e d u l a ósea d e l d o n a n t e se realiza, bajo anestesia general, m e d i a n t e múltiples aspirados d e médula d e cresta ilíaca, hasta una c a n t i d a d de 0,5 a 1 litro.

Sangre periférica T i e n e u n a m a y o r v e l o c i d a d d e p r e n d i m i e n t o d e l i n j e r t o y m a y o r fre-

N e u t r o p e n i a post-QT y otras ( n e u t r o p e n i a cíclica, síndrome d e Kostmann, S M D ) . •

SIDA.

Eritropoyetina (MIR 01-02,115; MIR 00-01,103) •

A n e m i a d e la i n s u f i c i e n c i a renal.

•

A n e m i a del cáncer.

•

A n e m i a por Q T .

•

SMD.

•

c u e n c i a d e EICH crónica. C o n la utilización d e Q T y/o factores d e c r e -

Para d i s m i n u i r n e c e s i d a d transfusional (cirugía, pacientes e n U C I , e n f e r m e d a d e s crónicas...).

c i m i e n t o se c o n s i g u e n m o v i l i z a r precursores hemopoyéticos (células C D 3 4 ) d e la médula ósea a la sangre periférica, q u e p u e d e n criopreservarse d u r a n t e años tras su extracción. Es la m o d a l i d a d más f r e c u e n t e m e n t e realizada d e trasplante d e progenitores hemopoyéticos.

Cordón umbilical

Factores trombopoyéticos A c t u a l m e n t e iniciándose su uso e n la práctica clínica. Sólo a p r o b a d o s en p u r p u r a trombocitopénica idiopática. E x p e r i m e n t a l m e n t e e n síndromes mielodisplásicos, recuperación d e

Su p r i n c i p a l aplicación es para pacientes q u e precisan trasplante a l o -

t r o m b o p e n i a s post-QT o en T P H .

génico y n o t i e n e n d o n a n t e s f a m i l i a r e s . Presenta m e n o r i n c i d e n c i a d e e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a huésped (MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 4 ) .

Casos clínicos representativos

Niño de 8 años, diagnosticado de leucemia mieloblástica aguda, sometido a trasplante alogénico de una hermana HLA idéntica, tras acondicionamiento con ciclofosfamida e irradiación corporal total. El día +26 postrasplante comienza con diarreas acuosas frecuentes acompañadas de dolor abdominal, presenta un eritema en palmas, antebrazos y tórax, y en la analítica se detecta un aumento de transaminasas discreto, con elevación importante de la bilirrubina. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?

1) 2) 3) 4) 5)

Enfermedad injerto contra huésped aguda. Enfermedad venooclusiva hepática. Enfermedad por citomegalovirus. Enfermedad por citomegalovirus. Enfermedad injerto contra huésped crónica.

MIR 05-06, 111; RC: 1

Hematología

21. TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA

Aspectos esenciales

MIR Tema secundario. Lo más útil es entender que la transfusión de hematíes se basa, sobre todo, en la clínica del paciente y que la complicación postransfusional aguda grave hemolítica es por incompatibilidad ABO.

[JJ

Se d e b e t r a n s f u n d i r a q u e l p r o d u c t o q u e p r e c i s e el p a c i e n t e (hematíes, p l a q u e t a s , p l a s m a o sus c o m p o n e n t e s ) , casi n u n c a sangre c o m p l e t a .

rj]

La n e c e s i d a d t r a n s f u s i o n a l d e p e n d e , e n las a n e m i a s , más d e la situación clínica q u e d e l v a l o r d e h e m o g l o bina del h e m o g r a m a .

["3]

En t r a n s f u s i o n e s d e hematíes, h a y q u e u t i l i z a r hematíes d e l m i s m o g r u p o sanguíneo d e l r e c e p t o r , o al m e n o s , q u e el r e c e p t o r n o t e n g a a n t i c u e r p o s c o n t r a los hematíes t r a n s f u n d i d o s (los d e l g r u p o ABO s o n n a t u r a l e s , los d e Rh p r e c i s a n c o n t a c t o p r e v i o c o n el antígeno).

j"4~|

La r e a c c i ó n hemolítica a g u d a p o s t r a n s f u s i o n a l g r a v e es m o t i v a d a p o r i n c o m p a t i b i l i d a d ABO.

["5]

La f i e b r e es la c o m p l i c a c i ó n p o s t r a n s f u s i o n a l más f r e c u e n t e .

fe]

La lesión p u l m o n a r es la causa más f r e c u e n t e d e m o r t a l i d a d s e c u n d a r i a a transfusión.

21.1. Grupos sanguíneos A u n q u e se c o n o c e n más de 4 0 0 A g e r i t r o c i t a r i o s , los más Importantes c o r r e s p o n d e n a los sistemas ABO y Rh.

Sistema ABO Los A g del sistema ABO se e n c u e n t r a n n o sólo en la m e m b r a n a de los hematíes, sino también de l e u c o c i t o s y plaquetas, a u n q u e en m e n o r c a n t i d a d , y en células epiteliales y endoteliales. Los genes A, B y 0 se e n c u e n t r a n en el c r o m o s o m a 9. Los dos p r i m e r o s p r o d u c e n e n z i m a s q u e añaden azúcares a una sustancia presente en la m e m b r a n a de t o d o s los hematíes (sustancia H), q u e así se t r a n s f o r m a en el A g A o B. El gen 0 n o o c a s i o n a ningún e n z i m a , por lo q u e en personas de g r u p o 0 p e r m a n e c e el A g H c o m o tal en la m e m b r a n a . Las personas c o n el l l a m a d o f e n o t i p o B o m b a y carecen de sustancia H en los hematíes y, p o r t a n t o , t i e n e n A c naturales anti-A, anti-B y a n t i - H , q u e r e a c c i o n a n c o n t r a los hematíes d e personas t a n t o de g r u p o A, B c o m o 0, todas aquellas q u e no t e n g a n también f e n o t i p o B o m b a y . En España, las frecuencias a p r o x i m a d a s de los grupos sanguíneos son: A y 0 a l r e d e d o r del 4 0 % cada u n o de ellos, B (~ 9 % ) y A B (~ 3 % ) .

Sistema Rh QD - MIR -MIR -MIR - MIR

Preguntas 09-10, 07-08, 06-07, 02-03,

107 118 107 69

Es el s e g u n d o en i m p o r t a n c i a y, a u n q u e se han descrito más d e 4 0 A g asociados al sistema, el más i m p o r t a n t e es el D, q u e es p o s i t i v o en el 8 5 % d e las personas (Rh + ) , y negativo en el 1 5 % (Rh -). Los genes del sistema se e n c u e n t r a n en el c r o m o s o m a 1. Los A c anti-Rh son A c i n m u n i t a r i o s (no son naturales, sino q u e se f o r m a n

Hematología

tras estímulo antigénico, c o m o u n e m b a r a z o o transfusión). Suelen ser IgG, n o a c t i v a n c o m p l e m e n t o y p r o d u c e n , p o r t a n t o , h e m o l i s i s extra-

Plaquetas

vascular. C r u z a n la barrera p l a c e n t a r i a y p u e d e n p r o d u c i r e n f e r m e d a d hemolítica n e o n a t a l .

Se u t i l i z a n c o n f i n a l i d a d terapéutica

en h e m o r r a g i a s graves p o r

t r o m b o c i t o p e n i a s o trombocitopatías, y c o n intención

profilácti-

ca en t r o m b o c i t o p e n i a s c e n t r a l e s graves (por d e b a j o d e 10 x 1 0 9

21.2.Transfusiones sanguíneas

plaquetas/l). En g e n e r a l n o esta i n d i c a d a la transfusión d e p l a q u e t a s e n t r o m b o c i t o p e n i a s periféricas d e o r i g e n i n m u n i t a r i o (PTI y PTT). La dosis h a b i t u a l es d e 1 U p o r cada 10 kg peso del receptor.

Se d e b e n t r a n s f u n d i r hematíes del m i s m o g r u p o ABO del receptor y, si esto n o es p o s i b l e , hematíes c o n t r a los q u e el p l a s m a del receptor n o tenga A c . Para asegurar la c o m p a t i b i l i d a d , se r e a l i z a n pruebas c r u z a das pretransfusionales, q u e m e z c l a n in vitro

hematíes del d o n a n t e c o n

Plasma

suero del receptor. Las personas d e g r u p o 0, al carecer d e A g A y B, son donantes " u n i v e r s a l e s " , y los d e g r u p o A B , receptores " u n i v e r s a l e s " .

F u n d a m e n t a l m e n t e se u t i l i z a para t r a t a m i e n t o o p r o f i l a x i s d e h e m o rragias en situaciones c o m o la C I D , exceso d e anticoagulación oral o hepatopatías graves, y c o m o reposición en r e c a m b i o s plasmáticos en la

Sangre c o m p l e t a

púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).

U n a u n i d a d c o n t i e n e 4 5 0 m i d e sangre. Poco usada en la a c t u a l i d a d ,

Concentrados de factores de coagulación

p u e d e estar i n d i c a d a en e x a n g u i n o t r a n s f u s i o n e s y en la a n e m i a h e m o rrágica aguda grave, a u n q u e h a b i t u a l m e n t e en este c o n t e x t o se u t i l i z a n c o n c e n t r a d o s de hematíes y expansores d e v o l e m i a .

Procedentes del p l a s m a o r e c o m b i n a n t e s , los hay d e fibrinógeno, factor V I I , V I I I , IX, XI, a n t i t r o m b i n a , proteína C, plasminógeno. Para el t r a t a -

Concentrados de hematíes D a d o q u e la adaptación de los pacientes a la a n e m i a varía en función de la e d a d , la r a p i d e z d e la aparición d e la a n e m i a y la c o e x i s t e n c i a de otras patologías, es p r e f e r i b l e v a l o r a r la transfusión en función d e la

m i e n t o d e las h e m o f i l i a s se e m p l e a n sobre t o d o c o n c e n t r a d o s d e factor VIII o IX r e c o m b i n a n t e y, si hay i n h i b i d o r plasmático d e ellos, f a c t o r V i l recombinante.

I n m u n o g l o b u l i n a s inespecíficas

clínica más q u e del v a l o r d e la h e m o g l o b i n a . C o m o acción sustitutiva en i n m u n o d e f i c i e n c i a s humorales congéEn general, el n i v e l d e h e m o g l o b i n a p o r d e b a j o del q u e se c o n s i d e r a

nitas o a d q u i r i d a s ( p o r e j e m p l o , en LLC, d o n d e a u n q u e n o está c l a -

necesario t r a n s f u n d i r es 7 g/dl, o s i e m p r e q u e haya clínica anémica gra-

r a m e n t e e s t a b l e c i d a su i n d i c a c i ó n si es d e uso g e n e r a l e n la p r á c -

v e c o m o i n s u f i c i e n c i a respiratoria, i n s u f i c i e n c i a cardíaca, disminución

tica clínica).

d e l n i v e l d e c o n s c i e n c i a , etc. C o m o acción i n m u n o m o d u l a d o r a en enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s A l g u n o s pacientes especiales c o m o a q u e l l o s c o n cardiopatía de base

c o m o la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI). El m e c a n i s m o d e

o i n s u f i c i e n c i a respiratoria crónica p u e d e n precisar transfusión para

acción n o es c o m p l e t a m e n t e c o n o c i d o , p e r o i n c l u y e efectos c o m o el

m a n t e n e r la h e m o g l o b i n a en 10 g/dl.

b l o q u e o d e receptores Fe d e los macrófagos, la disminución d e síntesis de a n t i c u e r p o s , i n c r e m e n t o d e l i n f o c i t o s T supresores y acción d e A c

Situaciones especiales en las q u e la transfusión n o está i n d i c a d a sal-

anti-idiotipo.

v o q u e aparezcan niveles e x t r e m o s d e h e m o g l o b i n a o clínica anémica m u y grave son la a n e m i a megaloblástica y la a n e m i a hemolítica. Cada c o n c e n t r a d o d e hematíes i n c r e m e n t a la h e m o g l o b i n a en 1g/dl y el h e m a t o c r i t o en u n 3 % .

Leucocitos

21.3. Complicaciones transfusionales La c a u s a más f r e c u e n t e d e c o m p l i c a c i o n e s es el e r r o r t r a n s f u s i o n a l .

Rara v e z se e m p l e a n transfusiones d e g r a n u l o c i t o s en pacientes neutropénicos graves c o n i n f e c c i o n e s graves sin respuesta a a n t i m i c r o b i a n o s .

S i e m p r e q u e haya u n a reacción t r a n s f u s i o n a l , d e b e detenerse la transfusión d e f o r m a i n m e d i a t a , m a n t e n e r la vía para e x p a n d i r la v o l e m i a y

La infusión d e l i n f o c i t o s del d o n a n t e (ILD) se e m p l e a en pacientes

revisar si hay errores en la sangre a d m i n i s t r a d a .

leucémicos c o n recaída tras trasplante alogénico d e p r o g e n i t o r e s h e matopoyéticos p o r su efecto i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a . También se han

Se d e b e e n v i a r al l a b o r a t o r i o sangre del p a c i e n t e para realizar la p r u e -

e m p l e a d o l i n f o c i t o s N K sensibilizados para neoplasias sólidas c o m o el

ba d e C o o m b s y recomprobación d e g r u p o sanguíneo d e p a c i e n t e y

m e l a n o m a y el c a r c i n o m a renal c o m o ¡nmunoterapia.

muestra. 89

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

Complicaciones agudas

Complicaciones retardadas

Reacción hemolítica a g u d a

Reacción hemolítica retardada

La más grave es la i n c o m p a t i b i l i d a d ABO (MIR 0 6 - 0 7 , 107). Cursa c o n

Por i n c o m p a t i b i l i d a d Rh o de otros antígenos eritrocitarios menores c o m o

fiebre, escalofríos, l u m b a l g i a , h e m o l i s i s intravascular c o n h e m o g l o b i -

el Kell en pacientes i n m u n i z a d o s q u e desarrollan respuesta i n m u n i t a r i a

n u r i a , hipotensión, fracaso renal a g u d o y C I D (MIR 07-08, 118).

secundaria tras la transfusión. La hemolisis suele extravascular y leve.

Se trata c o n hidratación, a u m e n t o de v o l e m i a , alcalinización urinaria para evitar la precipitación de la h e m o g l o b i n a en los túbulos renales y,

Enfermedad injerto contra huésped

en su caso, m e d i c a m e n t o s presores y m a n e j o de la C I D .

postransfusional (MIR 09-10,107)

Reacción febril no hemolítica

prender en pacientes i n m u n o d e p r i m i d o s . N o tiene tratamiento eficaz y,

Cursa c o n fiebre y escalofríos, y es la complicación transfusional más

fundidas.

Por transfusión en las unidades de linfocitos T del donante que pueden para su prevención, se realiza irradiación g a m m a de las unidades transf r e c u e n t e . Es m o t i v a d a por sensibilización del p a c i e n t e a antígenos leuc o c i t a r i o s o plaquetarios o existencia de c i t o c i n a s en la muestra trans-

Está i n d i c a d a la irradiación de los c o m p o n e n t e s sanguíneos celulares

fundida.

en los pacientes c o n inmunosupresión celular T e x t r e m a : • •

Reacción alérgica

Trasplante autólogo y alogénico de progenitores hemopoyéticos. N e o n a t o s pretérmino o c o n bajo peso. Exanguinotransfusiones

transfusiones intraútero. •

Pacientes s o m e t i d o s a t r a t a m i e n t o s c o n alto efecto i n m u n o s u p r e s o r T c o m o f l u d a r a b i n a (tratamiento LLC), g a m m a g l o b u l i n a antitimocí-

En f o r m a de p r u r i t o , u r t i c a r i a , b r o n c o e s p a s m o o i n c l u s o reacción ana-

t i c a , etc. Esta última indicación es más d i s c u t i d a .

filáctica. Se p r o d u c e por alergia a proteínas del p l a s m a . •

Pacientes c o n l i n f o m a de H o d g k i n .

O c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e en pacientes c o n d e f i c i e n c i a de IgA y Acanti-lgA. E n f e r m e d a d e s infecciosas Lesión pulmonar

Por bacterias, rickettsias, espiroquetas, p r o t o z o o s ( p a l u d i s m o , babesiosis, e n f e r m e d a d de Chagas y sífilis se p u e d e n t r a n s m i t i r por vía t r a n s f u -

Es la causa más frecuente de m o r t a l i d a d secundaria a transfusión y es

sional), virus (hepatitis B y C, retrovirus c o m o V I H , p a r v o v i r u s ,

m o t i v a d a por A c , g e n e r a l m e n t e del d o n a n t e , a n t i g r a n u l o c i t a r i o s q u e

EBV) y priones.

CMV,

o c a s i o n a n a c u m u l o l e u c o c i t a r i o c o n degranulación y liberación de c i tocinas en la circulación p u l m o n a r q u e p r o d u c e a u m e n t o de p e r m e a b i l i d a d vascular y e d e m a p u l m o n a r .

Hemosiderosis

Infecciones a g u d a s por bacteriemia por sobrecrecimiento bacteriano

ma crónica. Se trata c o n quelantes del h i e r r o c o m o d e s f e r r o x i a m i n a

en las u n i d a d e s sanguíneas

(subcutánea) o deferasirox (oral).

Por a c u m u l o de h i e r r o en pacientes c o n transfusiones múltiples de f o r -

Casos clínicos representativos

Una mujer de 68 años, sin aparentes factores de riesgo cardiovascular, ingresa en la Unidad Coronaria del Hospital por un cuadro agudo de cardiopatía isquémica. En la analítica realizada a su llegada, se objetiva una anemia (Hb 8 g/dl) previamente no conocida. En este caso, la actitud más adecuada con respecto a la anemia es: 1) 2)

Actitud expectante, ya que sólo se debe transfundir la anemia sintomática. Transfundir hematíes.

3) 4) 5)

Transfundir sangre total. Instaurar tratamiento con eritropoyetina. Administrar hierro intravenoso.

MIR 02-03, 69; RC: 2

Hematología

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BIBLIOGRAFÍA

Hematología •

Carreras E, Rovira M , Martínez C. Manual

•

D e a r d e n C. Disease-Specific C o m p l i c a t i o n s o f C h r o n i c L y m p h o c y t i c L e u k e m i a . Hematology

•

Fauci AS, B r a u n w a l d E,

•

G o l d m a n JM. Initial t r e a t m e n t for patients w i t h C M L . Hematology

•

H a l l e k M. State-of-the-art t r e a t m e n t o f c h r o n i c l y m p h o c y t i c l e u k e m i a . Hematology

•

H o f f m a n R, H e s l o p H, Furie B, E d w a r d J, Benz EJ (Jr), et al. Hematology: Enhanced

Online

Features

de trasplante

hemopoyético,

Kasper DL, Hauser SL. Harrison's

and Print

(Hoffman,

Hematology:

Principies

Basic

4 ed. Antares, 2 0 1 0 . a

of Internal

Medicine,

2008. 17th. N e w Y o r k . M c G r a w - H i l l , 2 0 0 8 .

2009. Basic

Principies

2009. Principies

and Practice).

and Practice,

Expert

Consult

Premium

Edition -

P h i l a d e l p h i a . C h u r c h i l l Livingstone Elsevier,

2008. •

San-Miguel JF, M a t e o s M V . H o w t o treat a n e w l y d i a g n o s e d y o u n g patient w i t h múltiple m y e l o m a . Hematology

•

U N A I D S . WHO WHO

•

Classification

of Tumours

of Haematopoietic

and Lymphoid

Tissue

(IARC

WHO

Classification

2009. of Tumours).

Switzerland.

PRESS, 2 0 0 8 .

V a n n u c c h i A M , G u g l i e l m e l l i P, Tefferi A. A d v a n c e s in U n d e r s t a n d i n g a n d M a n a g e m e n t of M y e l o p r o l i f e r a t i v e N e o p l a s m s . CA Cáncer J Clin 2 0 0 9 ; 59;1 71 - 1 9 1 .