Mind the Gap! by Lieven Claeys

EEN PRAKTISCHE LEIDRAAD IN VRAAG EN ANTWOORD FORMAAT VOOR EEN VEILIG EN WETENSCHAPPELIJK VERANTWOORD VOORSCHRIJVEN EN GEBRUIK VAN NEUROLEPTICA MEDISCHE STAF P.C. DR. GUISLAIN

mind the gap! guislain guidelines uidelines

voor het gebruik van antipsychotica

in de medische praktijk

mind the g.a.p.! Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk Een praktische leidraad in vraag en antwoord voor een veilig en wetenschappelijk verantwoord voorschrijven en gebruik van neuroleptica.

Medische Staf P.C. Dr. Guislain

2012

The purpose of medicine is to amuse the patient until nature effects a cure. Voltaire

mind the g.a.p!

Inleiding

Dr. G. Otte, in naam van de medische Staf P.C. Dr. Guislain

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Deze tekst tracht op een eenvoudige maar overzichtelijke wijze (onder de vorm van een aantal kernvragen, type FAQ: “Frequently Asked Questions”) de basisprincipes van E.B.M (Evidence Based Medicine) en vooral de actuele stand van zaken op vlak van S.B.M. (Science Based Medicine) aan te reiken, als kernelement voor een globaal richtlijn beleid, dat moet toelaten neuroleptica efficiënt maar ook wetenschappelijk verantwoord en vooral patiëntveiliger te gebruiken. Deze aanbevelingen zijn ontstaan na consultatie van diverse handboeken, tijdschriften, nationale en internationale richtlijnen – ook Nederlandstalige –, afgetoetst aan voordrachten en interviews met menig expert, naast informatie verzameld op internationale congressen, waaruit de gemeenschappelijke noemers volgens evidentieniveau werden gedestilleerd. Teneinde de leesbaarheid en de bruikbaarheid van deze tekst te bevorderen, hebben wij bewust afgezien van het klassieke academische formaat waarin dergelijke guidelines gewoonlijk gepresenteerd worden, nl. met uitgebreide vermelding van alle relevante RCT’s en andere studies, meta-analyses, referenties naar auteurs en publicaties, statistische waarden, voetnoten, tabellen en vooral uitgebreide literatuurlijsten. Hoewel referenties zijn in deze tekst niet geheel afwezig zijn, werden ze beperkt gehouden, daar het vooral gaat om praktijkrichtlijnen. Hoewel het academische formaat als naslagwerk natuurlijk onontbeerlijk is, gaan we er dus bewust van afwijken ten bate van de leesbaarheid. Richtlijnen hebben immers maar waarde als ze effectief en efficiënt op het veld kunnen worden ingezet en toegepast. Daarom is gekozen voor een formaat dat zowel op papier als in digitale vorm snelle naslag mogelijk maakt (het bekende “vraag en antwoord”-format) maar dat ook vlot geactualiseerd kan worden in het licht van de snelle en dynamische evoluties op vlak van psychofarmacologie. Toch is het belangrijk te weten dat alle adviezen reflecties zijn van bestaande (zelfs zeer recente) guidelines waarvan ten andere de hoofdreferenties de lezer toelaten een en ander verder uit te diepen of op te zoeken.

Evidence Based medicine is a discipline that requires prior evidence of the value for everything, except itself.

Anonymus

Disclaimer Hoewel het de betrachting is van deze “practise guidelines” om de efficiëntie van de behandeling te optimaliseren,is het belangrijk dat zowel de voorschrijvende arts als de patiënt zouden beseffen dat hiervoor geen absolute garanties bestaan en dat, ondanks alle mogelijke voorzorgen, complicaties niet steeds te vermijden zijn. Belangrijke, vaak genetisch bepaalde receptorprofiel configuraties die de sensitiviteit op farmacodynamisch vlak individueel kunnen inkleuren – en die ten andere ook bestaan op farmacokinetisch (CYPD-metabool) vlak, waardoor sommigen patiënten eerder trage en anderen dan weer snelle metabolisatoren zijn – kunnen zelfs de meest correct of nauwkeurigst opgestelde selectie- en doseringsschema’s flink in de war brengen of zelfs laten falen. Voor de voorschrijvende arts is het echter belangrijk te weten dat dit niet als medische fout aangerekend kan worden zolang hij/zij de geest van de richtlijnen en voorschriften zoals vermeld o.a. in deze praktijkrichtlijnen “lege artis” heeft gevolgd.

mind the g.a.p!

Memorandum

Praktijkrichtlijnen kunnen soms bedreigend overkomen en worden vaak – ten onrechte – geïnterpreteerd als een regelrechte aanval op het beginsel van de artspatiëntrelatie, m.a.w. een beknotting van de individuele vrijheid van het medische voorschrift. Dit is hier uitdrukkelijk niet het geval. Guidelines zijn geen marsordes en afwijken ervan mag zeker niet beschouwd worden als een medische fout. Wel is sterk aanbevolen om deze eventuele afwijkingen goed te documenteren in het medische dossier en liefst te stofferen met argumenten van wetenschappelijke aard, gebaseerd op zowel klinische als farmacologische gronden. Zeker wanneer het gaat om polyfarmacie, “off label”-gebruik of hoger dan normale dagdosissen, beschouwen vele experts deze documentatieopdracht door de arts zowel een deontologische plicht als een teken van “good clinical practise” (cf. slotwoord op de laatste bladzijde). 5

Safety kanji: patiëntveiligheid eerst!

Opgedragen aan S.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Kernbegrippen

Farmacodynamiek: is eigenlijk datgene wat het medicament doet in het lichaam; dit wil zeggen de receptorprofielen en affiniteiten zoals uitgedrukt in de Ki-waarde. Hoe lager de Ki, des te sterker de affiniteit van het middel voor deze receptor. Het is zeer belangrijk te beseffen dat een bepaald medicament met bv. hoge affiniteit voor de H1-receptor preferentieel eerst alle H1-receptoren zal bezetten, alvorens andere receptoren, waarvoor het een lagere affiniteit bezit, aan bod zullen komen. Receptoren worden dus niet procentueel bezet volgens het receptorprofiel van een medicament maar volgens een “winner takes all” waarbij de winkans evenredig is met de receptoraffiniteit (1/Ki). Dat betekent dat bepaalde medicamenten in lage dosis een totaal ander profiel kunnen hebben dan de indicatie waarvoor ze een marktvergunning verkregen hebben. Bv. Quetiapine in zeer lage dosis is een (duur) antihistamineticum, een vermoedelijk goed noradrenerg antidepressivum maar geen goed D2-antipsychoticum (qua effect op positieve symptomen nl. wanen en hallucinaties). Farmacokinetiek: is wat het lichaam doet met het medicament. Dat omvat absorptie uit GI-tractus, plasma-eiwitbinding, diffusie doorheen de bloedhersenbarrière maar ook eliminatie via de lever meestal door het Cytochroom enzymsysteem (CYPD). Gezien meerdere medicaties dezelfde metabole weg kunnen gebruiken, kan er competitie ontstaan. Sommige medicaties remmen bepaalde CYPD-wegen (doen dus de concentratie en plasmaspiegel stijgen), andere dan weer induceren de enzymsynthese ervan in de lever waardoor de plasmaspiegel daalt (bv. carbamazepine en roken). De inhibitoren werken veel sneller dan de inductoren, waar meerdere weken nodig zijn eer de enzymproductie op “volle toeren” draait. Met inductoren moet men wel rekening houden bij aanpassen van de dosis tijdens de behandeling maar eveneens als een inductor wegvalt (bv. Clozapine dosisaanpassing als patiënt beslist te stoppen met roken!). Farmacokinetiek speelt ook een belangrijke rol in het inschatten van plasmaspiegelniveaus (de steady state wordt bereikt na een periode ± 5* de halfleeftijd) want ook na stoppen van een medicatie gaat deze regel op en blijft er nog actieve bestanddelen in het plasma. Bij depotpreparaten kan er na 4-5 maand nog product in het plasma aanwezig zijn. Het is van zeer groot belang met deze dynamiek rekening te houden om ongewilde dosisoverschrijdingen te voor komen.

mind the g.a.p!

1 Moeten wij überhaupt neuroleptica gebruiken om psychotische stoornissen bij schizofrenie te behandelen? < pg 9 >

2 Gebruiken we daartoe beter klassieke dan wel atypische antipsychotica? < pg 10 >

3 Wat bepaalt de “atypicaliteit” van deze nieuwe antipsychotica? < pg 11 >

4 Zijn er verschillen in “sterkte” tussen diverse neuroleptica? < pg 12 >

5 Zijn er onderlinge verschillen op vlak van globale tolerantie? < pg 13 >

6 Zijn er onderlinge verschillen op vlak van neveneffecten? < pg 14 >

7 Wat met patiënt “compliance” en depot neuroleptica? < pg 15 >

8 Zijn er verschillen tussen neuroleptica met het oog op negatieve symptomen? < pg 17 >

9 Zijn er verschillen tussen neuroleptica met het oog op depressieve symptomen? < pg 18 >

10 Wat is het risico op tardieve dyskinesie bij gebruik van klassieke versus atypische neuroleptica? < pg 19 >

11 Wat doen als er toch TD optreden? < pg 20 >

11b Wat weten we van (en wat te doen bij) akathisie? < pg 21 >

12b Wat met seksuele functiestoornissen? < pg 26 >

13 Wat met cardiale bijwerkingen? < pg 27 >

14 Zijn er “good practise”-principes qua doseringen? < pg 29 >

15 Hoe lang dient een behandeling aangehouden te worden? < pg 31 >

16 Wat is de rol van Clozapine? < pg 32 >

17 Wat kan men toevoegen aan Clozapine? < pg 33 >

18 Is het goed om benzodiazepines te combineren? < pg 34 >

19 Wat is de rol van de patiënt in de bepaling van het behandelschema? < pg 35 >

20 Hoe co-morbiditeit aanpakken? < pg 36 >

21 Zijn er significante verschillen in behandeling man vs. vrouw? < pg 38 >

22 Moeten plasmaspiegels bepaald worden? < pg 39 >

23 Moeten we rekening houden met farmacokinetische invloeden? En zo ja, in welke mate? < pg 40 >

24 Zijn er indicaties om toch bepaalde antipsychotica te combineren? < pg 43 >

25 Kan een behandeling met antipsychotica gecombineerd worden met ECT? < pg 45 >

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

12 Wat met laattijdige gevolgen o.a. obesitas, metabool syndroom, diabetes? < pg 24 >

26 Wat is de rol van rTMS? < pg 46 >

27 Welk(e) handboek(en) aanraden? < pg 47 >

28 Wat zijn de Guidelines voor Clozapine? < pg 49 >

29 Mogen we neuroleptica “off label” gebruiken? < pg 78 >

30 Bestaat er zoiets als een oneigenlijk gebruik van neuroleptica? < pg 81 >

31 Wat zijn farmacokinetische significante interacties? < pg 82 >

32 Wat met antipsychotica en zwangerschap? < pg 86 >

33 Wat met misbruik van illegale middelen en aanpak van persistente agressie? < pg 87 >

34 Wat zijn de kenmerken van het maligne neuroleptica syndroom? < pg 88 >

35 Zitten er nieuwe innoverende neuroleptica in de “pipeline”? < pg 89 >

36 Kan men een eerste episode van schizofrenie voorkomen of attenueren door behandeling met neuroleptica? < pg 95 >

37 Welke combinaties van neuroleptica zijn zinvol en welke niet? < pg 96 >

38 Bestaan er webtools en utilities om ons te assisteren? < pg 100 >

39 Neuroleptica bij demente patiënten met BPSD: toegelaten? < pg 101 >

40 Neuroleptica bij kinderen: toegelaten? < pg 103 >

41 Neuroleptica bij agressie en psychomotorische agitatie. < pg 105 >

AD1 Wat is eigenlijk de “Evidence in EBM”? < pg 108 > AD2 Voor de kritische lezer die denkt: “Geef zelf nu eens uw bronnen”? < pg 109 > AD3 Overzicht van recente aanbevelingen < pg 110 > AD4 Slotwoord < pg 121 >

Opmerking: blz 49-77: Clozapine Met betrekking tot de praktijk van instellen, toediening en follow up van een behandeling op basis van Clozapine is vraag 28 zeer uitvoerig behandeld op basis van de Trimbosrichtlijnen en toelichting van de Nederlandse werkgroep. Uitzonderingen daargelaten kan dit minder belangrijk zijn in de eerste lijn (blz. 49-77). Daarom zijn de grote principes van de behandeling met Clozapine ook in andere vragen opgenomen zodat dit stuk overgeslagen kan worden bij lezing voor algemeen gebruik.

mind the g.a.p!

Moeten wij überhaupt neuroleptica gebruiken om psychotische stoornissen bij schizofrenie te behandelen?

Ja !!

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Hoewel ook alternatieve behandelingsvormen voor schizofrenie bestaan, is meer dan evident aangetoond dat antipsychotische medicatie effectief is in het verminderen van tenminste een belangrijk deel van de symptomen bij de meerderheid van de patiënten. Adjuvante behandelingen zijn mogelijks complementair, doch ze toepassen zonder farmacotherapeutische component wordt afgeraden o.a. omdat de evidentie daarvoor te beperkt is. Een groot percentage herval is trouwens te wijten aan het vroegtijdig stoppen van de medicatie. Anderzijds is het belangrijk te beseffen dat neuroleptica werken via D2/D3-dopaminereceptor blokkade. Niet alle psychosen zijn evenwel dopaminerg van aard (ketamine of PCP werkt via glutamaat, LSD via serotonine). Niet alle hallucinaties wijzen op schizofrenie (denk aan sensoriele deprivatie bv. Charles Bonnet syndroom bij ouderen). Bij confrontatie met een psychose moet men steeds nagaan wat de causale diagnostiek is en of de symptomatologie al dan niet dopaminerg bepaald is. Waar bij manie een algehele dopaminerge hyperactiviteit wordt verondersteld (dus zowel mesocorticaal, nigrostriataal als mesolimbisch) is dit niet het geval bij schizofrene psychose, waar de mesolimbische dopaminerge hyperactiviteit geassocieerd voorkomt met een mesocorticale dopaminerge hypoactiviteit. In de keuze van een neurolepticum is dergelijke differentiatie niet zonder praktisch belang, daar in het eerste geval (acute manie) een krachtige algehele D2/D3-blokkade aangewezen is (bv. aripiprazole, haldol of risperidone, paliperiperidone, amisulpride (> 600 mg)), terwijl in het tweede geval een meer gedifferentieerde systeemspecifieke actie wordt nagestreefd met partiële doch effectieve dopaminerge neurotransmissie remming mesolimbisch en daarentegen activatie ervan mesocorticaal.

Gebruiken we daartoe beter klassieke dan wel atypische antipsychotica?

Beter de “atypische” maar … De klinische effecten die we met een farmacum bij een bepaalde patiënt wensen te bereiken, hangen af van zowel het receptorprofiel (zgn. receptor affiniteitprofiel) van het gebruikte farmacum als van de farmacokinetiek van het middel. Er bestaat goede evidentie dat de zgn. atypische neuroleptica in hun normaal therapeutische doseringsmarge minder extrapiramidale neveneffecten veroorzaken dan klassieke neuroleptica type haloperidol. Anderzijds kunnen ze dan wel het risico op metabool syndroom verhogen. Men zal zich dus in zijn keuze niet enkel laten leiden door het louter antipsychotisch effect (qua positieve symptomen het best onderzocht) maar bij equivalentie op dat vlak ook rekening houden met korte en lange termijnveiligheidsoverwegingen (patiëntveiligheid) en indien van toepassing ook door economische factoren. Bij een obese patiënt met familiale belasting op vlak van diabetes kan zeker een voorbehoud gemaakt worden voor middelen die het risico op diabetes of metabool syndroom verhogen, zoals clozapine, olanzapine, quetiapine. Die risico’s zijn af te leiden van de receptoraffiniteitsprofielen zoals deze op bijgevoegde tabellen te lezen zijn.

mind the g.a.p!

Wat bepaalt de “atypicaliteit” van deze nieuwe antipsychotica?

* In feite te beschouwen als een totaal aparte klasse, want het is de enige partiele D2 agonist op de markt. Het is tevens het middel met de sterkste D2 receptor affiniteit. ** (Nog) niet beschikbaar in België.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Door sommigen wordt de 5 HT2a-receptor blokkade affiniteit karakteristiek gesteld voor “atypicaliteit” voor anderen geldt dan weer de dynamische bindingsgraad op de D2/D3-receptoren die meer “on off” zou zijn dan voor de “klassieke” en die daardoor minder persistente D2/D3-dopaminereceptor onderdrukking (en dus kans op EPS) zou geven. Recent zijn er evenwel sterke aanwijzingen dat net een 5HT1A-agonisme een wezenlijk verschil zou uitmaken, cf. clozapine en aripiprazole. Behoudens dat ze inderdaad in therapeutische dosis minder extrapiramidale symptomen lijken te veroorzaken dan de klassieke neuroleptica, vormen ze evenwel geen homogene groep en zou het bij gebrek aan duidelijk farmacologisch principe, wellicht beter zijn dit kunstmatig (historisch gegroeid) onderscheid “klassiek versus atypisch” te laten vallen. De geringere kans op EPS in therapeutische dagdosis kan ook verklaard worden door het feit dat sommige althans ook een bepaalde muscarine receptor affiniteit bezitten en dus eveneens een intrinsiek anticholinerg effect waardoor dus geen separate anticholinergica dienen toegevoegd. De balans werking acetylcholinereceptor blokkade en dopaminerge receptor blokkade speelt een niet-onbelangrijke (contra-) synergische rol. Te hoge dosis van een extrinsiek of intrinsiek anticholinergicum verzwakt de dopaminereceptor blokkade en kan tot psychose (anticholinerg delier) leiden. Zelfs op vlak van bepaalde affiniteitprofielen naar 5HT2a is geen absoluut duidelijke differentiatie mogelijk, gezien amisulpride een zeer zuivere D2/D3-antagonist is zonder noemenswaardige affiniteit voor de serotonerge receptor. Toch is het begrip “atypicaliteit “ (dat trouwens vaak verloren gaat bij te hoge dosissen) sterk ingeburgerd en wordt het enkel om die reden nog gebruikt. Met atypische neuroleptica bedoelen we dus de groep bestaande uit 8 producten, nl.: amisulpride, olanzapine, clozapine, risperidone, sertindole, aripiprazole*, quetiapine en ziprasidone**.

Zijn er verschillen in “sterkte” tussen diverse neuroleptica?

De “sterkte” wordt uiteraard bepaald door hun individuele verschillen in farmacodynamiek, receptoraffiniteit, penetratie doorheen de bloed-hersenbarriere, plasmaeiwitbinding en andere algemene farmacokinetische variabelen. Er kan worden aangenomen dat bij perorale toediening globaal gezien olanzapine, amisulpiride en clozapine tot de meest efficiënte behoren op vlak van positieve symptomen. Zeker clozapine is opvallend efficiënter dan alle andere wat betreft de totaliteit der symptomen van het psychotisch proces. Bij therapieresistentie is clozapine een keuze die niet uit de weg gegaan mag worden. Clozapine dient volgens eigen guidelines en met gedegen expertise opgestart en opgevolgd te worden. Daartoe bestaan separate guidelines Clozapine (cf. specifiek topic clozapine). Het vreemde aan Clozapine is dat het op zichzelf een zeer groot aantal receptoren zal aanspreken (bijna een “one drug polypharmacy”) met vooral blokkage ervan (behalve de 5HT1A waar het gaat om een agonisme). De D2-receptor blokkade door clozapine is veel zwakker dan van bv. haldol of risperidone. Toch is het gekend dat ondanks alle neveneffecten te wijten aan H, M en alfa 1 blokkade, dit middel vaak zeer efficient is voor de behandeling van dysthymie, de suicidaliteit, de agressie evenals de negatieve symptomen bij schizofrenie. Het 5HT1A-agonisme valt hier op. Deze receptor staat sterk in de belangstelling daar hier wel eens de sleutel zou kunnen liggen voor een efficiënte behandeling van de negatieve symptomen bij schizofrenie. Het is ook een receptor waarbij recent genetische polymorfismen beschreven werden, waardoor in een bepaald aantal gevallen sommige patiënten erg therapieresistent kunnen zijn (ook voor clozapine). 

mind the g.a.p!

Zijn er onderlinge verschillen op vlak van globale tolerantie?

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Doorgaans worden de atypische beter verdragen dan de klassieke en olanzapine iets beter dan risperidone of quetiapine. Aripiprazole kan occasioneel nausea en angst geven. Dosissen moeten steeds nauwkeurig opgetitreerd worden dit zowel bij het initieren van een behandeling als bij de afbouw of switch naar een ander product. Belangrijk bij de afbouw van een bepaald product is om langzaam en gradueel tewerk te gaan. Men moet rekening kunnen houden met het fenomeen van receptor upregulatie. Dat is een dynamisch gegeven waardoor bij neuronen waarvan bepaalde receptoren langdurig en potent geblokkeerd werden, een toename van receptoren (synthese) is beschreven. Als men het neurolepticum te plots onttrekt, wordt men klinisch geconfronteerd met receptor supersensitiviteit. Bv. in geval van Histaminereceptoren als men olanzapine of quetiapine na langdurig gebruik te snel afbouwt? kan dat resulteren in sterke nervositas, agitatie, angst, slapeloosheid. Vaak worden deze neveneffecten ook door de entourage verkeerd ingeschat en geattribueerd aan het nieuwe middel dat ter vervanging werd voorgeschreven in de “switch”? zeker als dit laatste geen of zeer weinig H1_affiniteit heeft (bv. aripiprazole). Dit is een zeer frequente attributiefout – als post hoc propter hoc zelfs een echte “logical fallacy” die enkel door goede operationele kennis van de farmacodynamische profielen en van Ki_waarden en spectra van de gehanteerde neuroleptica kan vermeden worden. 

Zijn er onderlinge verschillen op vlak van neveneffecten?

Ja. Het is duidelijk aangetoond dat er belangrijke verschillen te noteren zijn op dat vlak. Atypische neuroleptica hebben een beduidend lager risico op EPS (extrapiramidale stoornissen) in vergelijking met laag potente klassieke (equivalentie van 7.5 mg haloperidol per dag). Daarentegen dragen vele in die klasse vaak een beduidend hoger risico op obesitas en metabool syndroom t.o.v. hoge dosis haldol? maar niet noemenswaardig ten opzichte van laag gedoseerde potente klassieke. Daar de neveneffecten ernstig kunnen zijn (bv. QT verlenging, metabool syndroom)? is dit vaak een reden tot switchen waarbij steeds dient gewaakt dat een switchingschema niet halfweg vastloopt en resulteert in polyfarmacie. Praktische schemaâ&#x20AC;&#x2122;s tot switchen zijn ter beschikking op het web. ď&#x201A;Ż

mind the g.a.p!

Wat met patiënt “compliance” en depot neuroleptica?

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Therapie-compliance bij veel schizofreniepatiënten is abysmaal slecht. Sommige studies gewagen van een stopzettingpercentage van 75-80% na 1.5 jaar, terwijl bovendien de helft zijn medicatie verkeerd inneemt (skippen van dosissen, verkeerde posologie, vergeten van inname of drug free-weekend etc..). Dat heeft ten dele zeker te maken met het ontbreken van ziekte-inzicht als symptoom van de aandoening zelf (geen intrinsieke motivatie) maar ook met de tolerantie en de aanwezige neveneffecten. De eerste kennismaking van een patiënt met een middel kan hierbij reeds determinerend zijn. Daarom wordt er de nadruk op gelegd dat bij acute agitatie tranquillisatie eerder dan sedatie (sedatie is gevolg van alfa 1 en histamineblokkade m.a.w. eigenlijk een neveneffect!) van belang is. Waar mogelijk is het aan te raden de dosisverhogingen en -verlagingen in de loop van een observatie traag en in geleidelijke stappen te doen om geen plotse neveneffecten te veroorzaken. Het antipsychotische effect t.a.v. de dopaminereceptor wordt immers bekomen bij een receptoroccupantie van 60-80%. Hoger gaan levert op dat vlak geen meerwinst op. Integendeel, boven de 80% betreden we de zone van extrapiramidale motorische bijwerkingen zoals tardieve dyskinesie, dystonie, akathisie, slikstoornissen, oculogyre crisissen, Pisasyndroom, etc. Daar het CYP profiel van een individu zelden of nooit op voorhand gekend is (in dit geval zou men veel beter een behandeling kunnen individualiseren), dient men liefst geleidelijk te werk te gaan. Het verdient aanbeveling het welbevinden patiënt op de medicatie periodisch te toetsen aan de hand van daartoe beschikbare instrumenten zoals de “Subjective Wellbeing under Neuroleptics”-schaal (SWN). Let er eveneens op dat, wanneer we neveneffecten op systematische wijze zouden opsporen, de “oogst” steeds rijker zal zijn dan wanneer we enkel afgaan op rapportage door patiënt en verpleging. Het starten met depot neuroleptica lijkt op het eerste gezicht een bepleitbare en pragmatisch plausibele strategie om de compliance te verbeteren. Men weet immers dat slechte compliance of staken van medicatie de meest frequente oorzaak is van psychotisch recidive. De procedures die actueel zijn uitgewerkt rond het toedienen van deze depot (vb initiatief Puente), laten ook een betere monitoren van de compliance toe. Een en ander past in de context van een meer “assertieve” opvolging van deze patiënten teneinde hen steeds tijdig te kunnen motiveren (want ook met depotpreparaten (injectie) is de compliance lang niet “fenomenaal”). Hier heeft men non-compliance gemeten in grootteorde van 25%. Non-compliance is de grootste predictor van herval met factor 5 à 10 maal hoger dan bij diegenen die medicatie-

trouw zijn. Herval resulteert in heropname, sociale degradatie, conflicten op werk en relatie en progressie naar een meer langduriger opname en meer therapieresistente fase. Er bestaan vragenlijsten die peilen naar de attitudes van patiënten t.a.v. de medicatie en eveneens vragenlijsten die peilen naar compliance en neveneffecten. Een zeer belangrijke taak van de psychiatrische verpleegkundige en van de arts/ psychiater en huisarts zal er dus in bestaan bij patiënt (en diens omgeving) te blijven benadrukken dat medicatietrouw van extreem belang is op preventief gebied. Tevens dient de arts wel oor te hebben voor de klachten van patiënten gerelateerd aan mogelijke interacties en/of neveneffecten van de medicatie en dient hij eveneens actief bepaalde patronen (diabetes, metabool syndroom, cardiaal) op te sporen en tijdig te detecteren. Het gamma aan beschikbare middelen groeit immers steeds verder aan en gezien de receptorprofielen van deze neuroleptica onderling in belangrijke mate kunnen verschillen, ook wat neveneffecten betreft, dient de arts actief samen met de patiënt te zoeken naar een middel dat zo goed mogelijk aangepast is aan diens specifieke toestand in elke fase van het ziekteproces. Dit vereist vanwege de arts een gedegen kennis van farmacokinetiek en psychofarmacologische dynamiek, een conditio sine qua non wil men goede en veilige behandelingen echt meester zijn. 

mind the g.a.p!

Zijn er verschillen tussen neuroleptica met het oog op negatieve symptomen?

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Er is goede evidentie dat clozapine, aripiprazole, amisulpiride en olanzapine een gunstig effect kunnen hebben op de negatieve symptomen, doch meta-analyses gaven voor sommige slechts een beperkte “effect size”. Sommige additiestrategieën die werken via het glutaminerge systeem, lijken dit eveneens tot zekere hoogte te ondersteunen zoals adjuvantie van bepaalde aminozuren D-cycloserine, D-serine en Glycine. Ook Lamotrigine, een antiepilepticum / stemmingsstabilisator als comedicatie, kan aanbevolen worden. Dit is ook aangetoond voor lamotrigine als adjuvantie aan clozapine. Andere strategieën om het mesocorticaal dopamine selectief te verhogen, is het toevoegen van segelinide aan de neuroleptische behandeling, gebruik van rTMS over de linker DLPF Cortex (dorsolaterale prefrontale cortex) of strategieën die ingrijpen op glutamaat receptoren, vnl. de NMDA receptor (cf. ketamine-effecten). De glutamaathypothese van schizofrenie staat ten andere actueel in volle belangstelling. Het lamotrigine-effect kan ook passen in deze glutamaathypothese daar lamotrigine de release van glutamaat vermindert. RCT-onderzoek naar memantine en glycine leverden evenwel niets op. Het is eveneens aangetoond dat sommige antidepressiva toegevoegd aan anti psychotica kunnen leiden tot een vermindering van negatieve symptomen, bv. mirtazapine. 

Zijn er verschillen tussen neuroleptica met het oog op depressieve symptomen?

Het is met grote evidentie aangetoond dat clozapine, risperidone olanzapine, amisulpiride en sulpiride een gunstig effect hebben op de depressieve symptomen in vergelijking met de andere antipsychotica. Voor behandeling van de onderliggende depressie (evenwel niet altijd eenvoudig af te bakenen van cognitieve of negatieve symptomen) moeten ook psychotherapie en sociotherapie ingezet worden. Wat de cognitieve symptomen betreft, claimen sommige producenten een gunstig effect van hun product (aripiprazole en amisulpride (in lage dosis via een presynaptisch effect)). Ook quetiapine lijkt via een metaboliet “norquetiapine” een dergelijk “intrinsiek” antidepressief effect te bezitten. Hoewel in die optiek quatiapine ook vaak aangeraden wordt bij bipolariteit – ook bij depressieve fase – is het belangrijk te noteren dat de Ki waarde van quetiapine voor D2/D3 eerder hoog is en dat ingeval van manie een sterker D2/D3-blokkage nodig is. Gezien de affectieve dimensie in een schizofreen proces veel van de “outcome” bepaalt, is een co-medicatie op dit vlak te begrijpen, al dient het gezegd dat de SGA’s vaak een intrinsiek antidepressief effect bezitten, bv. quetiapine (noradrenerg), clozapine, risperidone en aripiprazole via het hoger vermelde 5HT1A-agonisme. Bij inschakelen van sommige SSRI’s dient men evenwel bedacht te zijn op hun farmacokinetische CYP-remmende effecten (vnl. fluvoxamine, paroxetine en fluoxetine). Indien er al effecten zijn van antidepressiva (SSRI’s) op de negatieve of cognitieve symptomen, dan zijn de effectsizes toch globaal eerder klein en klinisch ook niet altijd zeer evident. Men kan zich dan in vele gevallen afvragen of de beperkte baten de risico’s van polyfarmacie en complexe farmacokinetische interferenties wettigen. Een en ander zal dan ook steeds individueel moeten bekeken en aangepast worden. Hier zijn geen absolute regels te vinden en de kliniek en gezond verstand moet hand in hand gaan. Het verdient daarom ten zeerste aanbeveling dit beoogde effect steeds duidelijk te annoteren in het medisch dossier en ook op de daartoe geijkte en gepaste manier op te volgen. 

mind the g.a.p!

10 Wat is het risico op tardieve dyskinesie bij gebruik van klassieke versus atypische neuroleptica?

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Het is aangetoond dat bij patiënten met schizofrenie die klassieke antipsychotica (gemiddelde dosis) gebruiken, acute bewegingsstoornissen en tardieve dyskinesie significant vaker voorkomen dan bij patiënten met schizofrenie die atypische antipsychotica gebruiken. De jaarincidentie voor tardieve dyskinesie is voor volwassen patiënten met schizofrenie die klassieke antipsychotica gebruiken 7.7% en voor patiënten die atypische antipsychotica gebruiken 2,98%. Het is aangetoond dat er minder risico is op acute dystonie indien gekozen wordt voor een intramusculaire atypisch antipsychoticum in plaats van intramusculaire haloperidol. Bewegingsstoornissen zijn zeer hinderlijk, stigmatiserend en van grote invloed op de levenskwaliteit (QOL). Bij de keuze voor een antipsychoticum moeten zij worden afgewogen tegenover andere potentiële bijwerkingen van met name die van de tweede generatie antipsychotica. De arts dient de verschillende bewegingsstoornissen goed te herkennen en scholing hierin strekt tot de aanbeveling. Wees al in een vroeg stadium alert voor het ontwikkelen van bewegingsstoornissen van verschillende aard. 

Wat doen als er toch TD optreden?

Het is aangetoond dat bij bestaande tardieve dyskinesie â&#x20AC;&#x201C; mits ontstaan tijdens de behandeling met een klassiek antipsychoticum- overgegaan kan worden tot behandeling met een atypisch antipsychoticum. Het is eveneens aangetoond dat bestaande tardieve dyskinesie behandeld kan worden met tetrabenazine. Er zijn aanwijzingen dat bestaand parkinsonisme en akathisie behandeld kunnen worden door over te gaan naar een antipsychoticum met een lagere D2-bindingsaffiniteit (laag potent middel). Het is aannemelijk dat bestaand parkinsonisme verbetert bij het toevoegen van anticholinergica, hoewel anticholinergica best niet systematisch worden gebruikt als correctoren. Er zijn aanwijzingen dat beta-blokkers akathisie verminderen bij gebruik langer dan 4 dagen. Er zijn aanwijzingen dat benzodiazepinen akathisie verminderen bij kortdurend gebruik. Er zijn aanwijzingen dat een anticholinergicum de akathisie niet vermindert. Het is aannemelijk dat indien akathisie optreedt bij een antipsychoticum met hoge bindingsaffiniteit een switch naar een antipsychoticum met lagere bindingsaffiniteit (laag potent) akathisie doet verminderen. Hoewel akathisie vaak causaal gerelateerd wordt aan een secundaire D2-hypersensibiliteit t.g.v. up-regulation (toename van het aantal dopaminereceptoren postsynaptisch), kan dat voor sommige farmaca ook toe te schrijven zijn aan een 5HT2A-overexpressie. Zoiets kan zich voordoen bij risperidone of paliperidone behandeling. ď&#x201A;Ż

mind the g.a.p!

11b Wat weten we van (en wat te doen bij) akathisie?

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Akathisie (“a-καθιζω”: niet kunnen zitten) is een van de meest frequente maar tevens een van de meest vervelende en op vlak van neurobiologische ethiopathogenese behorend tot de meest complexe manifestaties in het scala van de extrapiramidale complicaties (EPS) die kunnen optreden in de context van een behandeling met neuroleptica. Gedefinieerd als de subjectieve en objectieve manifestaties van motorische onrust (intern en extern) kent de bewegingsonrust van de akathisie meestal een diurnaal fluctuerend beloop (verbeterend met bedrust). Men kan ze zien optreden in alle fasen van de behandeling. Het is belangrijk dit syndroom niet te verwarren met RLS-syndroom (restless legs). Bij akathisie ziet men de symptomen verminderen met bedrust, terwijl ze bij RLS preferentieel in rust (en vaak ook ’s nachts) heviger worden. Ook in vroege stadia van parkinson kunnen zowel RLS syndroom als een specifieke geheel eigen vorm van akathisie optreden die dan wel meestal positief reageert op L-dopa, anticholinergica of dopamine receptoragonisten. Deze RLS berust op een striatonigraal dopaminetekort. De akathisie wordt door patiënt echter ervaren als een echte inwendige bewegingsonrust en zelfs als een sterke inwendige drang om in beweging te komen (tasikenesie). Deze aandrang is moeilijk of niet te weerstaan. Beweging lucht de drang op. De bewegingen bestaan uit semi-automatische, voortdurende, onrustige, repetitieve of alternerende motorische manifestaties aan de vier ledematen, doch meest aan onderste ledematen. Naast deze objectieve en subjectieve rusteloosheid ziet men vaak ook toename van een opvallende dysthyme dysforie, soms (auto)agressie of suïcidale ideaties. De patiënt kan het gebeuren soms moeilijk omschrijven want het wordt als egodystoon aangevoeld. Men onderscheidt de lichte vorm (inwendige onrust, wippen van het ene been op het ander, passen ter plaatse maken); de matige vorm (kan niet lang zitten , wil stappen of rondwandelen) en de ernstige vorm. De acute vorm ontstaat meestal kort na opstarten van (vaak incisieve) neuroleptica en verdwijnt bij verlaging van de dosis of na stoppen. Patiënten reageren goed op anticholinergica maar regresseren ook meestal geleidelijk in de loop van de behandeling. De tardieve vorm van akathisie ontstaat vaak in de loop van een behandeling, is dosisonafhankelijk en verergert meestal na stoppen van de neuroleptische medicatie. Deze vorm reageert zelden goed op anticholinergica. Wanneer een acute vorm overgaat in een tardieve, durft men ook al eens spreken van “persistente akathisie”.

De pseudo-akathisie is de vorm van motorische onrust zonder de emotionele interne onrustbeleving ervan. Het inwendig gevoel van interne onrust en bewegingsdrang is net hetgeen wat akathisie onderscheidt van restless legs en van tardieve (bv. orofaciale) dyskinesie? waar men deze interne bewegingsdrang niet aantreft. Op neurobiologisch vlak leven diverse hypotheses en wellicht komen die ook wel overeen met etiologisch of etiopathogenetisch verschillende vormen van akathisie. De goede reactie op anticholinergica (artane, kemadrin, disipal..) postuleert een cholinerg/dopaminerg-onevenwicht als etiologie. Dit zou ook de verklaring zijn waarom men ze – in therapeutische dosissen- ook minder frequent ziet met SGA die vaak (risperidone, quetiapine) een intrinsiek muscarine receptorblokkade-effect bezitten. Plots stoppen van dergelijke SGA-behandelingen zou dan ook de reden kunnen zijn waarom ze optreden als manifestatie van muscarine receptor suprasensitiviteit. Anticholinergica tekenen helaas ook vaak voor specifieke moeilijk te verdragen neveneffecten zoals cognitieve “blurr”, concentratiestoornissen, droge mond, wazig zicht, urinaire retentie. Hetzelfde fenomeen kan zich voordoen ter hoogte van de histaminereceptoren die bij hypersensitiviteit of upgrading na plots staken van langdurige blokkade vaak angst, onrust en gejaagdheid veroorzaken. De “klassiek” gunstige reactie dan weer op lipofiele betablokkers (type propanolol beta 1 en beta 2) doet anderen denken aan een noradrenerge causaliteit, mede gezien de vaak goede reactie op alfa1 blokkade (clonidine doch dit geeft dan weer beperkingen t.g.v. orthostatisme en sufheid). Ook amantadine (dopaminereuptake blokker en L-tryptofaan) geven soms gunstig effect bij sommige vormen van akathisie, waardoor dan weer een limbisch dopaminetekort verantwoordelijk gesteld wordt. Diazepines hebben een veralgemeend gunstig effect vnl. via gammareceptor en algemeen remmend effect of de motorische effector-cortex. Het feit dat men akathisie ook kan zien ontstaan in de context van behandeling met potente SSRI’s (vb escitalopram) en bestaande akathisie zeer frequent verergert onder behandeling met typische SSRI’s, is de belangstelling gaan toespitsen op de serotoninereceptoren vnl 5HT2A en 5HT2C. Het is immers bekend dat vele atypische SGA een specifieke soms sterke blokkade teweeg brengen van deze receptoren vaak sterker dan hun anti-D2-effect (vb clozapine, risperidone, quetiapine). Men ging dan ook specifieke 5HT2A-receptorblokker testen in de behandeling van akathisie. Cyproheptadine (voorheen Periactin) is een anticholinerge en 5HT2-receptor antagonist met evenwel ook een uitgesproken H1-receptor antagonisme. Gekend wegens de behandelmogelijkheden ervan bij nachtmerries, PTSD, neurotische magerzucht, angstigheid en slapeloosheid had het ook een antimigraineus effect. Net door deze multireceptorblokkade (M en H1) werd de commercialisatie uiteindelijk gestopt wegens de typische combinatie van anticholinerge en antihistaminetische neveneffecten (droge mond, dystonie, wazig zicht, sufheid, eetluststimulatie resulterend in obesitas, slaperigheid, etc..).

mind the g.a.p!

Gunstige tot zeer gunstige resultaten (Miller et al) werden bekomen met ritanserine, een sterke en selectieve 5HT2A antagonist waarbij eerdere studies gunstige effecten lieten optekenen bij schizofrenie op de dysthymie en de depressie, de negatieve symptomen, de EPS en de slow wave slaap. Thans is ritanserine niet meer commercieel beschikbaar, want het werd vervangen door risperidone dat eveneens dit sterk 5HT2A-blokkade-effect vertoont. Cf. tabel. Tabel volgens Poyurovsky en Weizman, Br J of Psych (2001) 179; 4-8 5-HT1a

5-HT2a

5-HT2c

5-HT3

5-HT6

Clozapine

145

9.6

108

Risperidone

420

0.52

10.000

425

Olanzapine

2720

2.5

7.1

2.5

Quetiapine

320

3800

4060

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Sertindole 280 0.39 1.9 3200 na Hoe lager de Ki-waarde, des te groter de affiniteit voor de receptor Vooral de grote affiniteit van risperidone en sertindole op de 5HT2a is een opvallend gegeven. Mianserine: een tetracyclisch antidepressivum heeft een sterk antiserotonerg 5-HT2a/c effect naast alfa2-antagonisme. Diverse klinische studies gaven goed resultaat. Dergelijke gunstige effecten werden ook gezien met mirtazapine (remergon), dat op andere vlakken veiliger is in gebruik. Helaas reageren niet alle patiënten met akathisie op 5-HT2A-blokkade en ook 5-HT1a-antagonisme kan een rol spelen getuige het (occasioneel doch niet frequent) gunstig effect van buspirone. Granisetron (een 5 HT3 antagonist) had geen enkel effect op de akathisie. Globaal spreekt dus het 5-HT2a/2C effect het meeste aan. Wanneer akathisie optreedt als een laattijdige vorm na het stoppen van neuroleptica met sterk 5HT2A blokkade-effect moet men in principe denken aan een akathisie ten gevolge van 5HT2A supersensitiviteit. Het verdient dan ook aanbeveling afbouw van dergelijke neuroleptica (vooral risperidone) steeds – volgens de regels van de kunst- zeer traag te laten verlopen. 

12 Wat met laattijdige gevolgen, o.a. obesitas, metabool syndroom, diabetes?

Het is aannemelijk dat voor een groot deel van de schizofrene patiënten het gebruik van antipsychotica gewichtstoename tot gevolg kan hebben. Het is aangetoond dat de meeste atypische antipsychotica, behalve aripiprazole en ziprasidone, meer gewichtstoename geven dan equipotentiele doses van de klassieke antipsychotica. Vooral clozapine> olanzapine> quetiapine> risperidone spannen hier de kroon. Het is aannemelijk dat de kans dat personen met schizofrenie diabetes mellitus ontwikkelen bijna twee keer zo groot is als gemiddeld in de algemene bevolking. Bij opstarten van een dergelijk atypische antipsychoticum dient de behandelend psychiater de metabole parameters zorgvuldig te meten en te volgen. De 5 belangrijkste parameters zijn: BMI, gewicht/lengte en buikomtrek, nuchtere glucose, HDL-cholesterol, triglyceriden en arteriële bloeddruk. De werkwijze bestaat uit: a) meting voorafgaande aan de start van de behandeling, b) herhaalde meting na 6 weken en 3 maanden, c) jaarlijkse herhaalde meting. Psychiaters, huisartsen, centraal- en eerstelijns- gezondheidswerkers dienen een actieve rol te spelen om te verzekeren dat mensen met psychiatrische stoornissen niet benadeeld worden op het domein van screening en preventie van adipositas, diabetes en arteriële bloeddruk. Screening naar en behandeling van hypertensie, obstipatie en dyslipidemie zou meer in de routine van schizofreniezorg moeten worden opgenomen. Ook ECG en bepaling van QTc-tijd en -elektrolyten is van die orde. Aripiprazole, amisulpiride en ziprasidone zijn metabool neutraal. Stimuleer altijd gezonde leefwijze qua voeding, lager nicotinegebruik en meer beweging. Wanneer overzetten naar een ander antipsychoticum niet wenselijk/niet effectief/niet haalbaar is, dient de behandelaar te zorgen voor adequate opvolging en preventie en waar nodig een doeltreffende behandeling van de metabole ontregeling. Helaas stelt men vast dat dergelijke omschakeling weinig frequent geprobeerd wordt, zeker als het antipsychotisch effect van het middel als doeltreffend wordt ervaren. Nochtans weet men dat het net deze neveneffecten zijn die zoveel patiënten

mind the g.a.p!

op termijn doen afhaken. Daarom is het toch aangewezen samen met patiĂŤnt naar andere oplossingen te zoeken en vooral preventief te denken. Opvolging van in den beginne is nodig en snel omschakelen naar een product dat minder of geen metabole neveneffecten biedt, is zeker een perspectief dat elke vorm van behandeling dient te sturen. ď&#x201A;Ż

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

12b Wat met seksuele functiestoornissen?

Het is aannemelijk dat seksuele functiestoornissen als bijwerking van antipsychoticagebruik het minst worden veroorzaakt door prolactinesparende middelen zoals aripiprazole, iets meer door clozapine, olanzapine en quetiapine, weer iets meer door de klassieke antipsychotica en amisulpride en het meest door risperidone en paliperidone. Met andere woorden: hoe sterker het D2-antagonisme des te belangrijker de prolactinestijging. Bij prolactineverhogingen boven 1400 MEq/L bij mannen en boven 3000 MEq/L bij vrouwen, zeker als niet wordt behandeld met een sterk prolactine verhogend antipsychoticum, moet een prolactinoom worden uitgesloten. Hiertoe dient men het antipsychoticum te staken en daarna de prolactinespiegel opnieuw te bepalen om de relatie met antipsychoticagebruik vast te stellen. Er zijn aanwijzingen dat sildenafil als additiestrategie voor de behandeling van erectiestoornissen een gunstig effect kan hebben. Er zijn ook aanwijzingen dat toevoegen van een dopamine-agonist als additiestrategie voor de behandeling van erectiestoornissen een gunstig effect kan hebben, doch hier twee nadelen: 1) off label gebruik 2) mogelijke toename van psychotische symptomen. Een lage dosis aripiprazole, bv. 5 mg (intrinsieke dopaminerg stimulerend effect), kan aangewezen zijn bij hyperprolactinemie, daar de infundibulaire dopaminerecptoren buiten de bloedhersenbarriere gelegen zijn en dus gemakkelijker te bereiken zijn of structureel gevoeliger reageren. Behoudens sexuele dysfuncties kan hyperprolactinemie een belangrijk effect hebben op osteoporose en dient afgewogen qua risico bij patienten met hormoon gevoelig mammaCA. ď&#x201A;Ż

mind the g.a.p!

Wat met cardiale bijwerkingen?

Er bestaat een evident verhoogd risico voor plotselinge cardiale dood bij antipsychoticagebruik. Dit risico is dosisgerelateerd en verschilt niet significant tussen klassieke en atypische antipsychotica. Men dient zich te realiseren dat het risico op plotselinge hartdood toeneemt bij hogere dosering en dat polyfarmacie dat risico altijd verhoogt. Bij het voorschrijven voor sertindole dient men altijd ECG-registratie te verrichten. Deze plotse dood is vaak gerelateerd aan een syndroom van “torsade des pointes” ten gevolge van een verlenging van de QTc-waarde. Sommige neuroleptica kunnen een gevaarlijke myocarditis veroorzaken (clozapine).

Het corrigeren van de QT-tijd voor de frequentie Het QTc-interval is het QT-interval gecorrigeerd voor de hartfrequentie. De meest gebruikte formule hiervoor is de Bazett formule. Het lastige is dat de QT-tijd korter wordt naarmate de hartslag sneller is. Daarom bestaat bij iedere hartfrequentie een eigen maximale QT-tijd. Dit probleem is op te vangen door de QT-tijd te corrigeren voor de hartfrequentie (QTc). Hiervoor wordt over het algemeen de formule van Bazett gebruikt:

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

QT-interval Het QT-interval duurt vanaf het begin van het QRS-complex (zie fig.a) tot het einde van de T-golf. Het einde van de T-golf is het punt waar de steilste raaklijn langs de achterkant van de T-top de basislijn kruist. De QT-tijd geeft aan hoe lang het duurt tot de ventrikels zijn gerepolariseerd en dus weer klaar zijn voor een nieuwe hartslag. De normaalwaarde voor de gecorrigeerde QT-tijd (QTc) is korter dan 450 ms voor mannen en korter dan 460 ms voor vrouwen. Het QT-interval omvat het QRS-complex, het ST-segment en de T-golf en vertegenwoordigt ventriculaire depolarisatie en repolarisatie. Een eventuele U-golf is geen onderdeel van de QT-tijd. Bij een (ernstig) verlengde QT-tijd duurt het lang voordat de hartspiervezels weer klaar zijn voor een nieuwe hartslag. Het kan dan voorkomen dat sommige vezels nog niet gerepolariseerd zijn, terwijl er wel al een hartslag ‘aankomt’. Deze vezels kunnen vervolgens op een ongecontroleerd moment gaan depolariseren en zo aanleiding geven tot een Torsade des Pointes, een ventriculaire tachycardie.

QTc =

QT RR interval (sec)

Bij een RR-interval van 1 seconde (hartfrequentie 60/min) is QTc=QT. Op moderne ECG’s staat de QTc aangegeven. Het omrekenen van QT naar QTc gaat altijd goed, tenzij de hartfrequentie verkeerd gemeten wordt. Het apparaat maakt wel vaak fouten bij het bepalen van de QT-tijd. Het is dus belangrijk dit te controleren. Als de QT goed is gemeten door het apparaat, zal de QTc ook correct zijn. Voor de QT-tijd (dus niet gecorrigeerd voor de frequentie) is het lastig om een normaalwaarde aan te geven, aangezien die afhankelijk is van de hartfrequentie. De volgende formule geeft een indicatie voor de normaalwaarde: Het correct meten van de QT-tijd Stapsgewijze benadering voor het correct meten van de QT-tijd 1. Gebruik afleiding II. Als alternatief kan V5 gebruikt worden, indien de T-golf niet goed te zien is in II. 2. Trek een lijn door de basislijn (Dit is de lijn tussen de T-golf en de volgende p-golf of, als die afwijkend is, het PQ-segment) 3. Trek een raaklijn langs het steilste deel van het einde van de T-golf. Als de T-golf twee positieve toppen heeft (zoals de bulten van een kameel), kies dan de hoogste top. Is de T-golf bifasisch (met een positieve en negatieve golf), kies dan het einde van de hoogste golf. 4. Het QT-interval begint bij het begin van het QRS-interval en eindigt waar de raaklijn en de basislijn kruisen. 5. Als de QRS-duur langer is dan 120ms moet de QRS-duur langer dan 120ms van de QT-tijd afgetrokken worden (dus QT=QT-(QRS duur-120ms), bijvoorbeeld QRSduur 160ms met een QT-tijd 450ms, de juiste QT-tijd is dan 450ms – (160ms – 120ms) = 410ms). 

mind the g.a.p!

14 Zijn er “good practise”-principes qua doseringen?

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Het is aangetoond dat verschillende antipsychotica verschillende dosisresponscurves, mediaan effectieve doseringen en laagste doseringen hebben met een bijna maximaal effect. De laagste dosering dient in het algemeen te worden toegepast en kan bij gebrek aan respons de richting aangeven. Het is aangetoond dat verhoging van de dosering boven het niveau van laagste dosering met een bijna maximaal effect, het effect niet verbetert en hooguit meer bijwerkingen kan veroorzaken. Het is aangetoond dat hogere dan laagste doseringen met een bijna maximaal effect niet geïndiceerd zijn bij acute exacerbaties, therapieresistentie of langdurige behandeling. Het is aangetoond dat bij een eerste psychose een lagere dosering (ongeveer de mediaan effectieve dosering, circa de helft van de laagste doseringen met een bijna maximaal effect) al effectief is. Het is aangetoond dat bij oudere patiënten (> 50j) op geleide van symptomatologie en bijwerkingen de dosering geleidelijk verlaagd dient te worden. Het is aangetoond dat bij gebrek aan respons nagegaan dient te worden of de laagste dosering met een bijna maximaal effect wordt toegepast; zonodig dient de dosering te worden verhoogd. Het is aannemelijk dat bij onderhoudsbehandeling de dosering zonder extra risico kan worden verminderd binnen de range van 50-100% van de laagst effectieve dosis in de acute fase. Het is aannemelijk dat op termijn een 25%-reductie van de AP load mogelijk is zonder negatief klinisch effect. Het is aangetoond dat switchen tussen antipsychotica in veel gevallen de moeite waard is, vooral bij gebrek aan effect en bijwerkingen. Daarbij dienen individuele afwegingen, zoals depreciatie van bepaalde bijwerkingen, tolerantie van andere, het voorkomen van gezondheidsrisico’s en effectiviteit te worden meegewogen in een individueel aangepaste benadering. Het is aangetoond dat de dosering van clozapine moet worden ondersteund met plasmaspiegelcontroles bij gebrek aan respons; de dosering dient aangepast te worden opdat een spiegel van 350 ng/ml wordt bereikt. Geef bij eerste psychosen een lagere dosering dan bij multipele episode psychosen, ongeveer de helft van de laagste dosering die een bijna maximaal effect geeft (bijvoorbeeld 2 mg risperidone in plaats van 4 mg, 10 mg olanzapine in plaats van 20mg).

Als een antipsychoticum onvoldoende effectief is, ga dan na of de dosering ongeveer overeenkomt met de laagste dosering die een maximaal effect heeft. Bepaal zonodig een spiegel en verhoog de dosis in functie van het resultaat van die analyse. Ophogen doet het antipsychotische effect niet teniet, maar veroorzaakt vooral bijwerkingen. Niet alle middelen hebben een lineair verlopende dosis respons curve (bv. aripiprazole). Let op dat voor aripiprazole, quetiapine en olanzapine geen duidelijke bovengrens vastgesteld is voor maximale effectiviteit. Beoordeel het effect van een antipsychoticum vanaf de eerste dagen. De eerste twee weken zijn maatgevend voor de toekomst, misschien met uitzondering van clozapine, waarbij de beoordeling tenminste drie tot zes weken vergt. Geef patiënten boven de 50 jaar en naarmate de leeftijd vordert lagere dosering, rekening houdend met effectiviteit en bijwerkingen. Wacht niet te lang met het switchen naar clozapine als daarvoor indicatie bestaat: – Geen of slechts partiële remissie op tenminste twee andere middelen, – Sterke prevalentie van hinderlijke negatieve symptomen, – extrapiramidale bijwerkingen, tardieve dyskinesie, – suïcidaliteit, agressie, – drugmisbruik, subjectieve bijwerkingen van dopaminerge blokkade. Doseer clozapine voldoende hoog volgens een opbouwschema (cf. specifieke guidelines). Individueel maatwerk blijft aangewezen bij het vaststellen van de juiste doseringsstrategie. De indruk bestaat dat te vaak geen voldoende hoge doseringen worden beproefd en dat daarom te snel wordt geswitcht. Wanneer men toch naar polyfarmacie gaat, kan men aan de hand van de BNF factor (Britisch National Formularium) zich een idee vormen van de totale dagdosis.

mind the g.a.p!

Hoe lang dient een behandeling aangehouden te worden?

Het is aangetoond dat onderhoudsbehandeling met antipsychotica leidt tot een lager terugvalpercentage, al blijft er toch wel een aanzienlijk terugvalpercentage ondanks onderhoudsbehandeling. Bij multipele episodepatiĂŤnten dient de voorkeur steeds uit te gaan naar onderhoudsbehandeling. Intermitterende behandeling of pogingen te stoppen leiden tot veel meer relapsen en er staat geen winst tegenover. Het risico op herval na stoppen van de medicatie is 2 maal hoger. Diverse alternatieve strategieĂŤn worden niet aanbevolen vanwege het hoge herval percentage en dus het ontbreken van duidelijke voordelen. ď&#x201A;Ż

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

16 Wat is de rol van clozapine?

Het is aangetoond dat vooralsnog clozapine effectiever is dan eerste en tweede generatie antipsychotica en dat het product een prominente soloplaats verdient bij de behandeling van “therapieresistente schizofrenie” (TRS) d.w.z. na behandeling met minstens twee verschillende antipsychotica waarvan minstens één van de nieuwe generatie. Het is aannemelijk dat clozapine de mortaliteit bij schizofrenie verlaagt. Bij non-respons wordt aanbevolen te doseren tot boven een bloedspiegel van 350 tot 400 micg/l. Indien bij een patiënt met schizofrenie sprake is van verslaving, agressie en/of suïcidaliteit, dient overwogen te worden clozapine al na de eerste, vanwege onvoldoende werking mislukte, behandeling met een antipsychoticum, voor te schrijven. Bij onvoldoende respons moet overwogen worden patiënten in te stellen op een plasmaspiegel tot 700 micg/l. Het is aangetoond dat het toevoegen van een 2de antipsychoticum aan clozapine bij clozapine-resistente patiënten een zwak positief effect heeft tussen 0.1 en 0.2. (Barbui et al 2009; Taylor & Smith 2009) Nochtans zijn er auteurs die dat betwijfelen en stellen dat het vermoedelijk een indirecte plasmaconcentratieverhoging betreft van clozapine, wegens inhibitie van de CYP door het toegevoegd neurolepticum (meestal olanzapine, aripiprazole of quetiapine) en dat men – terechte opmerking – geen uitspraken mag doen zonder monitoring van de plasmaconcentraties. Is het zinvol in de kliniek een “Clozapine Behandelings eenheid” (CBE) op te richten die volgens deze principes alle behandelingen opvolgt? Het aantal behandelingen op basis van clozapine is immers een index van de belasting van een klinische afdeling of eenheid (tekent voor het aantal therapieresistente psychoses) maar ook een kwaliteitsindex. In elk geval is clozapine een middel met een unieke positie in het therapeutisch arsenaal van de psychiater en als dusdanig onderwerp van een eigen set aan guidelines. Deze werd grotendeels overgenomen vanuit de Clozapinegroep Nederlandse richtlijnen. 

mind the g.a.p!

Wat kan men toevoegen aan clozapine?

Er is enige aanwijzing dat lithium toegevoegd aan clozapine als antipsychoticum iets effectiever kan werken dan monotherapie antipsychoticum, vooral bij schizoaffectieve stoornis (Leucht et al 2007). Er zijn aanwijzingen dat lithium toegevoegd aan clozapine effectiever is dan clozapine monotherapie bij schizoaffectieve stoornis (Small et al 2003). Het is aangetoond dat lamotrigine als additiestrategie bij clozapine bij clozapine-resistente patiënten een positief effect kan hebben. (Tiihonen et al 2009). Er zijn aanwijzingen dat additie van valproïnezuur bij een antipsychoticum positieve effecten heeft op afnemen van agressie en verminderen van tardieve d yskinesie (Schwarz et al 2008). 

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

18 Is het goed om benzodiazepines te combineren?

Het is aangetoond dat additie bij een antipsychoticum van benzodiazepinen significant meer sedatie geeft en een betere algemene toestand tot 30 minuten na inname; daarna geen verschil meer (Volz et al 2007). Het is aangetoond dat estradiol bij vrouwen als additie bij antipsychotica een gunstig effect kan hebben op positieve en algemene symptomen van de PANSS. (Kulkarni et al 2008; Akondzadah et al 2010). Er is zeer zwakke evidentie dat Omega-3-vetzuren als monotherapie kunnen bijdragen aan het afnemen van symptomen. (Irving et al 2006). Er zijn zwakke aanwijzingen dat additie van memantine bij clozapine bij clozapineresistente patiënten tot verbetering van positieve en negatieve symptomen kan leiden. (De Lucena et al 2009). Er zijn zeer zwakke aanwijzingen dat acetylsalicylzuur effectief is voor positieve symptomen (Laan et al 2008). Het is duidelijk aangetoond dat allopurinol effectief kan zijn voor positieve, negatieve, cognitieve en algemene symptomen. (Akhondzadah et al 2005; Brunstein et al 2005). Ginkgo Biloba is mogelijk effectief als additivum bij antipsychotica (Rathbone et al 2007). In een gerandomiseerde trial bleken ze effectief voor negatieve, maar niet voor de positieve symptomen (Doruk 2008). Er zijn zwakke aanwijzingen dat methadon effectief is als additie bij antipsychotica (Brizer et al 1985). Er zijn zwakke aanwijzingen dat ondansetron als additivum bij haloperidol effectief is voor negatieve, algemene en cognitieve symptomen (Zhang et al 2006). Globaal kan men evenwel stellen dat adjuvantie van co-medicatie met twijfelachtige voordelen of beperkte effect size in principe af te raden is, behoudens individuele bewezen voordelen. 

mind the g.a.p!

19 Wat is de rol van de patiënt in de bepaling van het behandelschema?

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

De beslissing om minder conventionele behandelstappen aan de patiënt of diens vertegenwoordigers voor te stellen, dient men te nemen op grond van de ernst van het klinisch beeld en het subjectief welbevinden van de patiënt. Draag zorg voor een goede, gestructureerde evaluatie van behandeling, bijvoorbeeld met behulp van (semi)gestructureerde interviews gericht op effectiviteit, bijwerkingen en kwaliteit van leven. Indien de behandeling ook risico’s voor de patiënt met zich mee brengt, kan proefsgewijs staken (steeds op traag progressieve wijze over meerdere weken, behoudens uiteraard levensbedreigende omstandigheden zoals maligne neuroleptisch syndroom of clozapine geïnduceerde agranulocytose) van de ingezette behandeling uitwijzen of de behandeling werkelijk werkzaam was, om langdurige, mogelijk schadelijke farmacotherapie te voorkomen. Het risico van psychotisch recidief verhoogt evenwel substantieel bij afbouw. Als men dan toch behandeling met slecht onderzochte middelen wil inzetten, is het aan te bevelen eerst de originele publicaties na te lezen. 

20 Hoe co-morbiditeit aanpakken?

Het is aannemelijk dat bij patiënten die zowel aan schizofrenie lijden als aan afhankelijkheid van alcohol en/of drugs, een behandeling op basis van clozapine tot een vermindering van consumptie van alcohol en drugs kan leiden. (Citrome et al 2009). Dat geldt in het algemeen niet even evident voor andere neuroleptica. Het is aannemelijk dat bij patiënten met therapieresistentie klinisch significante vijandigheid en agressie, clozapine, in gebruikelijke klinisch toegepaste doseringen, vergeleken met andere antipsychotica, een relatief sterk gunstig effect op deze symptomen heeft. Er zijn aanwijzingen gekomen dat clozapine – vergeleken met andere antipsychotica – wellicht een specifiek gunstig effect heeft op suïcidaliteit (Meltzer, 2002; Potkin e.a., 2003; Siris, 2001). Er zijn aanwijzingen dat craving naar cannabis bij dubbele diagnose patiënten kan afnemen als ze risperidone of olanzapine blijven gebruiken (Baker et al, 2010; Van Nimwegen et al, 2008). Er zijn aanwijzingen dat patiënten die antipsychotica blijven gebruiken minder agressief zijn dan patiënten die stoppen met antipsychotica (Swanson et al, 2008). Er zijn aanwijzingen dat de effecten van antipsychotica op obcessieve compulsieve symptomen niet eenduidig zijn en een grote individuele variatie vertonen. In sommige studies nemen OCD-symptomen als gevolg van antipsychoticagebruik toe, in andere verminderen de symptomen juist. (De Haan et al, 2002; De Haan et al, 2005; Van Nimwegen et al, 2008; Peters et al, 2009). Er zijn aanwijzingen dat clozapine en chloorpromazine een relatief hoog risico hebben voor induceren van een epileptische aanval, terwijl het risico van haloperidol, flufenazine, pimozide en risperidone laag zou zijn (Pisani e.a. 2002).

mind the g.a.p!

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Aanbevelingen: Bij het gelijk optreden (dubbeldiagnose) van schizofrenie en verslavingsproblematiek (alcohol, drugs) dient overwogen te worden om clozapine vervroegd in te zetten als het verslavingsgedrag blijft interfereren met de antipsychotische behandeling. Bij persisterende, ernstige vijandigheid en/of agressie dient te worden overwogen om clozapine vervroegd in te zetten. Suïcidaliteit bij patiënten met schizofrenie tijdens behandeling met antipsychotica anders dan clozapine, wettigt zorgvuldige individuele afweging van versneld overgaan op behandeling met clozapine. Het effect van een antipsychoticum op het optreden van obsessief-compulsieve symptomen zal per patiënt beoordeeld worden. Bij de bestrijding van acute agitatie in het kader van een psychose komen zowel lorazepam, haloperidol of olanzapine in aanmerking, zo mogelijk via orale weg, zo nodig (bv. Aripiprazole) via de intramusculaire weg. Zie verder topic “rapid tranquillisation”. In acute noodsituaties wordt gecombineerde behandeling met haloperidol en lorazepam, beide intramusculair toegediend, aanbevolen. Bij gevoeligheid voor epileptische insulten hebben haloperidol, pimozide en risperidone een lichte voorkeur. 

21 Zijn er significante verschillen in behandeling man vs. vrouw?

Er zijn nieuwe aanwijzingen dat antipsychotica verschillend werken bij vrouwen dan bij mannen: het effect op positieve symptomen lijkt bij vrouwen sterker dan bij mannen, maar de vrouwen lijken ook meer last te hebben van bijwerkingen (m.n. gewichtstoename) (Seeman, 2010; Usall et al, 2007). De meeste gegevens met betrekking tot toepassing van antipsychotica tijdens de zwangerschap zijn gepubliceerd over olanzapine, dat daarmee voor zover op dit moment bekend het middel met de minste kans op problemen is binnen de groep van de atypische antipsychotica. Er zijn aanwijzingen dat er voor jeugdigen (tot 18 jaar) geen gewichtsneutrale atypische antipsychotica bestaan; olanzapine kan daar beter niet het middel van eerste keus zijn (Correll et al, 2009). Er zijn aanwijzingen dat de kans op een CVA bij ouderen die een antipsychoticum gebruiken 1.5 à 2 maal zo groot is als bij niet-gebruikers (Sacchetti et al, 2010). Er zijn aanwijzingen dat klassieke antipsychotica bij verstandelijk gehandicapten in grotere mate bewegingsstoornissen geven dan bij andere groepen. Middelen van eerste keuze zijn risperidone en olanzapine (LaMalfa et al, 2005). Er zijn aanwijzingen dat de aanbevolen standaarddoseringen voor antipsychotica voor patiënten met een Aziatische of Latijns-Amerikaanse etnische achtergrond mogelijk aan de hoge kant zijn. Aanbevelingen: Houdt rekening met het feit dat bijwerkingen bij antipsychotica (m.n. gewichts toename) bij vrouwen meer geprononceerd naar voren kan komen. Bij de behandeling van zwangere patiënten met een schizofrene psychose achten vele auteurs de keuze voor haloperidol of beter olanzapine het meest rationeel. Bij kinderen is olanzapine geen middel van eerste keuze, i.v.m. gewichtstoename, die overigens bij alle antipsychotica kan optreden. Bij verstandelijk gehandicapten met schizofrenie verdienen atypische antipsychotica de voorkeur, gezien de grotere gevoeligheid voor EPS bij deze groep mensen. Bij ouderen dient een lagere dosering te worden voorgeschreven, en rekening te worden gehouden met een verhoogd risico voor het optreden van een CVA, onafhankelijk van de keuze van het antipsychoticum. Wees alert voor mogelijk te hoge doseringen antipsychotica bij patiënten van Azia tische en Latijns-Amerikaanse origine, ook als de standaarddosering wordt gebruikt.

mind the g.a.p!

22 Moeten plasmaspiegels bepaald worden?

Het routinematig meten van de plasma- of serumspiegels van antipsychotica lijkt voor de normale klinische praktijk geen zinnige activiteit te zijn. Bij enkele antipsychotica (haloperidol, clozapine) kunnen bloedspiegelbepalingen zinvol zijn, vb. in het kader van de diagnostiek van therapieresistentie en/of bij het aanpassen van de dosering bij onvoldoende respons. Het is aannemelijk dat een plasmaspiegel van ≤ 350 microgram clozapine per liter vaker gepaard gaat met ineffectiviteit dan een hogere plasmaspiegel. Het is aannemelijk dat een plasmaspiegel van < 6 of > 17 micro g/L haloperidol gepaard gaat met minder effectiviteit dan een plasmaspiegel > 6 micro g/L en < 17 micro g/L haloperidol.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Aanbevelingen: Routinematige bepaling van plasmaspiegels is overbodig. Verricht op indicatie (vb. vermoeden van therapieontrouw, aangeboren of verworven metabole afwijkingen) bij mensen met schizofrenie op gestandaardiseerde wijze een bloedspiegelmeting van die antipsychotica waarvan een relatie tussen plasmaspiegel en therapeutisch effect aangetoond is. Bij de behandeling van personen met schizofrenie, die zeer moeilijk instelbaar zijn, kunnen plasmaspiegelmetingen van haloperidol of clozapine worden toegepast om de therapie te optimaliseren. Bij onvoldoende respons op clozapine wordt aanbevolen (een) plasmaspiegel bepaling(en) te laten verrichten en op geleide van effect en eventuele bijwerkingen de dosering aan te passen op geleide van de plasmaspiegel, waarbij een plasmaspiegel van ≥ 350 microgram per liter nagestreefd kan worden.

23 Moeten we rekening houden met farmacokinetische invloeden? En zo ja, in welke mate?

Het is aangetoond dat verschillende factoren van invloed zijn op bloedspiegels van antipsychotica, o.a. roken, voeding, koorts, lever- en longziekten en geslacht. Het is aangetoond dat genetische factoren een belangrijke rol spelen bij de farmacokinetiek van antipsychotica, o.a. variabiliteit in de functionaliteit van lever enzymen. Voor de volgende psychofarmaca is aangetoond dat CYP2D6- of CYP2C19-genotypering relevant is: Imipramine, Amitriptyline, Clomipramine, Nortriptyline, Paroxetine, Sertraline, Doxepine, Venlafaxine, Atomexetine, Risperidon, Zuclopentixol, Haloperidol en Aripiprazole. Aanbevelingen: Wees alert voor interactie met andere medicamenten en raadpleeg zonodig interactietabellen bij polyfarmacie. Houd rekeningen met de invloed van roken, voeding, koorts, lever-en longziekten en geslacht op bloedspiegels van antipsychotica. Overweeg farmaco-genotypering bij alle patiënten, waarbij antipsychotica onvoldoende effect (“rapid metaboliser”) heeft of bij wie lage doseringen al leiden tot bijwerkingen (“slow metaboliser”). Metabole routes antipsychotica en metabolieten [14] Geneesmiddel

Actieve metaboliet(en)

Substraat van

Remmer van

Aripiprazol

Dehydroaripiprazol (+)

CYP2D6, CYP3A4

–

Broomperidol

Aanwezig, doch betekenis onbekend

–

Chloorprotixeen

Aanwezig, doch betekenis onbekend

–

Chloorpromazine

Aanwezig, doch betekenis onbekend

CYP2D6 (s), CYP3A4 (z), CYP 1A2 (z)

–

Clozapine

Desmethylclozapine (±)

CYP1A2 (s), CYP3A4 (s), CYP2D6 (z)

–

Flufenazine

Aanwezig, doch betekenis onbekend

CYP2D6 (z)

Flupentixol

–

CYP2D6 (z)

Haloperidol

Hydroxyhaloperidol (±)

CYP2D6, CYP3A4

CYP2D6 (z)

mind the g.a.p!

Geneesmiddel

Actieve metaboliet(en)

Substraat van

Remmer van

Olanzapine

–

CYP1A2 (s), CYP2D6 (z)

–

Perfenazine

Aanwezig, doch betekenis onbekend

CYP2D6 (s), CYP1A2

CYP2D6 (z)

Pimozide

Aanwezig, doch betekenis onbekend

CYP3A4 (s), CYP2D6 (z), CYP1A2 (z)

CYP2D6 (z)

Pipamperon

Aanwezig, doch betekenis onbekend

–

Quetiapine

7-hydroxyquetiapine (±), N-desalkylquetiapine (±)

CYP3A4 (s), CYP2D6 (z)

–

Risperidol

9-OH-risperidon (+)

CYP2D6 (s), CYP3A4 (z)

–

Sulpiride

–

Zuclopentixol

Aanwezig, doch betekenis onbekend

CYP2D6

–

(s) = sterk -> relevant (z) = zwak -> minder relevant (+) = actieve metaboliet (±) = actieve metaboliet, minder werkzaam dan moederstof

Overzicht van belangrijkste CYP-enzymen, substraten, remmers, inductoren en genetisch polymorfisme [4,15] 1A2

2D6

3A4

Belangrijke substraten

Clozapine * Olanzapine

Haloperidol * Perfenazine Risperidon Zuclopentixol

Clozapine * Haloperidol * Pimozide Quetiapine

Belangrijke inductoren

Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïne Rifampicine Roken (PAK’s)

–

Carbamazepine Efavirenz Fenobarbital Fanytoïne Nevirapine Primidon Rifampicine St. Janskruid

Belangrijke remmers

Ciprofloxacine Cytokinen Fluvoxamine

Bupropion Kinidine Methadon Propafenon Ritonavir SSRI’s (fluoxetine, paroxetine, hoge dosering sertraline) Terbinafine

Claritromycine Delavirdine Erytromycine Itraconazol Ritonavir Ketoconazol Voriconazol

Genetisch polymorfisme

–

5-10% PM (kaukasisch) 1-10% UM

–

* meerdere parallele metabole (hoofd)routes.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Enzym

Voor het evalueren van de behandeling met antipsychotica bestaan goed gevalideerde instrumenten om de effectiviteit en de bijwerkingen vast te leggen.

Aanbevelingen 1: Het is aanbevolen om met behulp van gestandaardiseerde instrumenten de ingezette behandeling regelmatig te evalueren en zonodig bij te stellen, met als doel de therapietrouw te verhogen en de kwaliteit van leven te verbeteren. Het is aangetoond dat de eigenschappen van antipsychotica zoals vastgesteld bij gerandomiseerde klinische proeven sterk kunnen afwijken van de eigenschappen van dezelfde producten bij niet-gesponsorde pragmatische klinische onderzoeken. Deskundigen menen dat uitspraken die berusten op de klinische resultaten van gerandomiseerde klinische proeven (RCT) niet rechtstreeks kunnen leiden tot de keuze van het te gebruiken middel voor de individuele patiënt.* Het is uiteraard zeer zinvol bij de keuze van een antipsychoticum zoveel mogelijk kennis te benutten van de biologische achtergronden van de klinische fenomenen en de farmacologische eigenschappen die op deze biologische processen aangrijpen waar mogelijk bij de individuele patiënt. Afwijken van guidelines mag ten allen tijde, mits het een bewuste afwijking betreft waarvan de wetenschappelijke of klinische rationale goed gedocumenteerd wordt in het medisch dossier. Enkel het voldoen aan dergelijke documentatieplicht zal toelaten dat de arts niet beschuldigd kan worden van heuristiek of gebrek aan geactualiseerde wetenschappelijke kennis. Aanbevelingen 2: Gebruik de resultaten van gerandomiseerde klinische proeven in de dagelijkse praktijk als leidraad voor het bepalen van de eerste behandeling. Aanbevolen wordt om de niet-gangbare “experimentele” behandelingen (bv. ketamine) zoveel mogelijk op wetenschappelijk verantwoorde wijze uit te voeren en in ieder geval het resultaat van de behandeling zorgvuldig te documenteren. Voer methodologisch degelijk gestructureerd wetenschappelijk onderzoek uit naar de effecten van niet-gangbare, experimentele behandelingen.

* Sommige artsen hebben de neiging die conclusies te veralgemenen en denken dat guidelines niet op hun patiënten van toepassing zijn. Dit is een bekende “logical fallacy” genaamd “aggregatie bias”. Zij menen immers dat de resultaten van de studies (ook naturalistische) die tot deze guidelines geleid hebben, om een of andere reden niet van toepassing zouden zijn op “hun” patiënten die ze als “speciaal of exceptioneel” lijken te beschouwen en waar enkel hun private expertise de maatstaf zou zijn. In combinatie met “comission bias”, d.w.z. de tendens tot actie leidend tot allerlei interventies en diverse voorschriften – ook waar niet echt nodig – wordt de deur open gezet voor wildgroei, heuristiek en de ongeremde m.a.w. zeer gevaarlijke wildgroei van een niet meer door kritische guidelines beteugelde polifarmacie.

mind the g.a.p!

24 Zijn er indicaties om toch bepaalde antipsychotica te combineren?

Aanbevelingen: Bij schizofrenie en schizofreniforme stoornis dient zorgvuldige afweging van de ongelijksoortige bijwerkingen en risico’s van de verschillende medicamenten in een dialoog tussen psychiater/arts en patiënt tot een behandeling met een zo laag mogelijke dosis antipsychoticum te leiden. Als de patiënt niet in staat is tot een redelijke afweging van de voor- en nadelen van de verschillende medicamenteuze opties en een dialoog met de naasten dan wel wettelijke vertegenwoordigers van de patiënt evenmin leidt tot een duidelijke conclusie, verdient het aanbeveling om een atypisch middel voor te schrijven, tenzij er vanuit de voorgeschiedenis informatie beschikbaar is die erop wijst dat de patiënt goed heeft gereageerd, zonder bijwerkingen, op een eerder voorgeschreven klassiek middel.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Hoewel is aangetoond dat olanzapine, clozapine en amisulpride effectiever zijn dan andere antipsychotica, is het niet aannemelijk dat er klinisch relevante verschillen in antipsychotische effectiviteit van de beschikbare klassieke en atypische middelen bestaan. Van clozapine is echter wel aangetoond dat het effectief antipsychotisch kan werken als een voorafgaande behandeling met twee andere, adequaat gedoseerde antipsychotica onvoldoende resultaat heeft opgeleverd. Het is aangetoond dat de atypische middelen minder risico geven van tardieve dyskinesie dan de klassieke middelen. Het is aangetoond dat de atypische antipsychotica minder extrapiramidale bijwerkingen geven dan de hoog potente klassieke antipsychotica. De meeste atypische antipsychotica laten evenwel meer gewichtstoename en hyperglycemie zien dan de klassieke middelen. Het is aannemelijk dat acute extrapiramidale bijwerkingen en zeker de tardieve dystonie een langdurige negatieve invloed kunnen hebben op de bereidheid van een significant aantal patiënten om langdurende antipsychotische medicatie te accepteren. Het gaat hier om patiënten met wie voor- en nadelen van de diverse medicamenten tijdens een psychose niet bespreekbaar zijn.

Zo gauw als een redelijke dialoog (weer) mogelijk is, dient het medicatiebeleid aangepast te worden aan de resultaten van deze dialoog. Bij deze dialoog moeten de volgende uitgangspunten worden betrokken: – kleine verschillen in effectiviteit bepalen niet de keuze voor een bepaald middel. – clozapine dient aan alle patiënten te worden aangeboden die op grond van deze therapieresistentie hiervoor in aanmerking komen. – de klassieke hoog potente antipsychotica, zoals haloperidol kennen een hogere incidentie van extrapiramidale bijwerkingen en tardieve dyskinesie dan de atypische middelen. – atypische antipsychotica, behalve aripiprazole en ziprasidone, geven meer gewichtstoename dan de klassieke antipsychotica. – seksuele functiestoornissen komen als bijwerking van antipsychotica vooral bij klassieke antipsychotica en risperidone. – het subjectief welbevinden van de patiënt hangt vaak samen met de dosering. 

mind the g.a.p!

25 Kan een behandeling met antipsychotica gecombineerd worden met ECT?

Het is aangetoond dat ECT voor de behandeling van schizofrenie minder effectief is dan behandeling met antipsychotica. Het is aannemelijk dat ECT gecombineerd met antipsychotica een optie is voor de behandeling van schizofrenie, vooral als een snelle verbetering gewenst is. Het is aannemelijk dat ECT gecombineerd met antipsychotica een behandeloptie is voor medicatie resistente schizofrenie. Er zijn casuïstische aanwijzingen dat elektroconvulsietherapie als behandeling van schizofrenie effectief kan zijn als medicamenteuze behandeling, waaronder behandeling met clozapine, onvoldoende effectief is gebleken. Bij acute catatonie kan elektroconvulsietherapie soms zeer effectief zijn.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Aanbevelingen: Overweeg dus elektroconvulsietherapie bij patiënten met ernstige symptomen van schizofrenie die persisteren ondanks behandeling met ten minste twee antipsychotica o.a. clozapine. ECT gecombineerd met antipsychotica is een optie voor de behandeling van schizofrenie, vooral als een snelle verbetering gewenst is. Bij acute catatonie is elektroconvulsietherapie te overwegen als medicamenteuze behandeling met een benzodiazepine onvoldoende effect sorteert. 

26 Wat is de rol van rTMS?

Uit meta-analyses uit 2009 en 2010 blijkt dat linkszijdige temporopariëtale rTMS effectief en veilig zou kunnen zijn bij de behandeling van (therapie resistente) auditieve hallucinaties bij patiënten met schizofrenie. In 2009 gepubliceerde en nog te publiceren Nederlandse studies laten echter zien dat de mate van effectiviteit nog verder onderzoek verdient. Er zijn aanwijzingen dat rTMS voor de korte termijn, rekening houdend met contra-indicaties, veilig en effectief zou kunnen zijn bij de behandeling van auditieve hallucinaties in het kader van schizofrenie. Meer onderzoek is nodig om de juiste indicatie, toedieningsvorm en behandelcontext te scheppen. Het is aangetoond dat rTMS toegepast boven de linkerdorsolaterale prefrontale cortex mogelijks kan leiden tot een verbetering van negatieve o.a. depressieve symptomen. Het is aannemelijk dat de effectiviteit van rTMS ter verbetering van negatieve symptomen mogelijks wordt vergroot bij het toepassen van hoge frequenties (10 Herz) en een behandelduur van tenminste 3 weken. Thans liggen evenwel ook snellere schema’s ter studie (cfr Prof Chris Baeken). Aanbevelingen: Ter verbetering van negatieve symptomen zou rTMS een aanvulling kunnen zijn op het behandelarsenaal. Meer onderzoek is nodig naar de optimale behandelparameters en inbedding van rTMS in een behandelstrategie voor negatieve symptomen, waarin ook psychosociale interventies een plaats zullen moeten hebben. 

mind the g.a.p!

27 Welk(e) handboek(en) aanraden?

Er zijn diverse goede leerboeken en degelijke naslagwerken Psychofarmacotherapie in de handel. Engelstalig Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy, Second Edition Shiloh Roni (Author), David J. Nutt (Author), Abraham Weizman (Author) Hardcover: 288 pages Publisher: Informa Healthcare; 2 edition (January 13, 2006) Language: English ISBN-10: 1841842818 ISBN-13: 978-1841842813

ISBN: 9780521673761 Publication date: March 2008 1132 pages 901 colour illus. 108 tables Dimensions: 253 x 177 mm Weight: 2.12 kg

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Stahlâ&#x20AC;&#x2122;s Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications 3rd Edition Stephen M. Stahl, University of California, San Diego

Nederlandstalig: (aanbevolen) Handboek Psychofarmacotherapie Ansseau Marc, D’Haenen Hugo, Dierick Michel, Linkowski Paul, Peuskens Joseph ISBN 9789038203966 Pagina’s 691 Academia Press Jaar 2002 (nieuwe uitgave in de maak)

In dit boek vindt men alle nodige informatie. Zo treft men er ook individuele productfiches aan bv.:

Amisulpride: (Solian) Selectief voor D2/D3 en vooral D3. Werkt meer limbisch dan nigrostriataal. In lage dosis meer presynaptische inhibitie. Enkel in hogere dosis is er effectief een postsynaptische dopaminereceptor blokkage. In lage dosis is er gunstig effect op negatieve symptomen. In hogere (800-1200) ook en meer op de positieve. Gezien zijn selectief profiel is het product erg veilig. Excretie 50% urinair. HFl: 12-18h. Tmax: 1.5-4h. Nadeel: wel verhoging van prolactinespiegel. Clozapine: (Leponex) Is een breedspectrum neurolepticum. De D2-bezetting is bij therapeutische dosissen niet echt “sterk te noemen” nl. 35-60% bezetting met ook actie op D1, D3 en D4,verder 5HT2c, H1, alfa1, alfa2 en de diverse M receptoren. Sedatie is vaak aanwezig in begin van de behandeling maar neemt later wel af. Afwezigheid van prolactinestijging wijst op zeer lage tot afwezige affiniteit voor de tubero-hypofysaire Dopaminerecptoren. Het zou vooral actief zijn op de mesolimbische D4. T max=4h, Hfl: 6-33h (mean 12-14h). CYP1A2, 2C19 en deels 2D6 en 3A4. Toch is het een zeer actief neurolepticum ook bij patiënten die op de andere niet reageren. Er zijn gunstige effecten op gedrag, opwinding, agressie, suïcidaliteit, thymie en negatieve symptomen (betere sociale en professionele rehabilitatie). Reageert goed voor agitatie, opwinding en hypo- tot manische fases. Weinig of geen EPS (weinig effect op D1). Wel lange termijn metabool syndroom.

mind the g.a.p!

28 Wat zijn de Guidelines voor Clozapine?

Bron: Nederlandse Guidelines (Trimbos) 15-1-2007, doch aangepast volgens de wet op de patiëntrechten in België.

inleiding Deze richtlijn is bedoeld om adequate behandeling met clozapine te bevorderen. Het zich houden aan deze richtlijn is geen garantie voor juist handelen. In concrete situaties kan het nodig zijn gemotiveerd van de richtlijn af te wijken. Deze richtlijn is tot stand gekomen op basis van de bestudering van onderzoeken casuïstiekgegevens door de ClozapinePlus WerkGroep, een werkgroep van Nederlandse psychiaters die zich toeleggen op behandeling van patiënten met therapieresistente psychotische stoornissen. Deze werkgroep Clozapine+ houdt zich aanbevolen voor betekenisvolle aanvullingen en kritisch commentaar.

1. Therapieresistente positieve en negatieve symptomen bij schizofrenie, niet reagerend op minimaal twee verschillende antipsychotica, waaronder een atypisch antipsychoticum, in adequate dosering en gedurende voldoende lange tijd (eventueel eerder in bijzondere gevallen). 2. Onbehandelbare extrapiramidale bijwerkingen op antipsychotica bij patiënten, ook bij twee atypische middelen (inclusief quetiapine). 3. Psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald. 4. Onbehandelbare tardieve dyskinesie en tardieve dystonie, bij dwingende indicatie tot het gebruik van antipsychotica. Behandeling van de tardieve bewegingsstoornis bij falen van alternatieven. 5. Therapieresistente schizoaffectieve stoornis, bipolaire stoornis en psychotische depressieve stoornis. 6. Therapieresistente agressie en middelenmisbruik bij schizofrenie of schizoaffectieve stoornis. 7. Recidiverend suïcidaal gedrag bij therapieresistente en niet-resistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis. Clozapine is voor de indicatie 1, 2, 3 en 4 in Nederland geregistreerd, voor indicatie 7 in de VS.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

indicaties

Clozapine is het meest effectieve antipsychoticum, ook bij een niet-therapieresistente populatie. Het bijwerkingenprofiel maakt clozapine echter ongeschikt als middel van eerste keuze. Patiënten dienen – conform de wet op de patiëntrechten – vooraf voldoende te worden geïnformeerd over deze bijwerkingen. Indien patiënten op het moment van indicatiestelling onvoldoende in staat zijn om deze informatie te begrijpen en hun belangen af te wegen, dient overleg plaats te vinden met iemand die de belangen van de patiënt kan en mag behartigen. De indicatie tot behandeling met clozapine wordt door een psychiater gesteld of door een arts ervaren in de behandeling met clozapine.

contra-indicaties 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7)

Agranulocytose/granulocytopenie in voorgeschiedenis; Myeloproliferatieve aandoeningen; Ongecontroleerde epilepsie; Ernstige lever-, nier- of hartziekte; Paralytische ileus; Psychose door alcohol/intoxicatie/medicatie; Coma, circulatoire collaps, depressie CZS.

voorzichtigheid bij 1) Carbamazepine en andere medicatie met een bekend vergrote kans op agranulocytose; 2) Prostaathypertrofie; 3) Glaucoom; 4) Ulcus duodeni; 5) Diabetes mellitus.

interacties: De metabolisatie van clozapine loopt via het lever-enzymsysteem cytochroom P450 (CYP1A2, in mindere mate CYP3A4 en CYP2D6). De clozapine-spiegel wordt dus verhoogd door: 1) Een groot aantal SSRI’s (let op: fluvoxamine kan een tienvoudige stijging geven!); 2) Klassieke antidepressiva (m.n. nortriptyline); 3) Antibiotica type Erytromycine; 4) Cimetidine; 5) Risperidon; 6) Cafeïne; 7) Orale anticonceptiva.

mind the g.a.p!

De clozapine-spiegel wordt verlaagd door enzyminductoren: 1) Anti-epileptica (met name carbamazepine, in mindere mate valproinezuur, fenytoine); 2) Roken.

wat te doen voorafgaandelijk aan het opstarten van clozapine?

medicatieschema – Clozapine moet bij start langzaam opgehoogd worden vanwege bijwerkingen (m.n. hypotensie en sedatie, cf. affiniteitsprofiel). Begindosering eerste dag 1-2 dd. 12½ mg, gevolgd door 1-2 dd. 25mg op de tweede dag. Als dit goed verdragen wordt, kan de dosis worden verhoogd met 25-50mg per dag, waarbij de eerste 14 dagen niet meer dan 300 mg per dag mag worden gegeven. Hierna kan, zo nodig, de dosis verder verhoogd worden met stappen van 50-100 mg een- of tweemaal per week. Een dosering tot 200 mg kan ‘s avonds als eenmalige dosering worden gegeven. Ook hogere doseringen in één gift worden meestal goed verdragen. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson en oudere patiënten dient men de dosering nog voorzichtiger op te bouwen: start met 6¼ mg of 12,5mg voor het slapen. De dosis wordt maximaal twee keer per week met 12,5mg verhoogd. De werkzame dosis bij patiënten met de ziekte van Parkin-

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

1) Psychiatrisch onderzoek (expliciet dwangsymptomen uitvragen omdat clozapine obsessief compulsieve klachten kan veroorzaken of doen toenemen); 2) Facultatief: heteroanamnese en PANSS of ander meetinstrument ter evaluatie van het effect; 3) Somatische anamnese: voorgeschiedenis en (familie)anamnese m.b.t. epilepsie, beenmerg/bloedbeeld-aandoeningen, lever-, nier- en hartziekten, glaucoom, prostaathypertrofie, diabetes mellitus, maag- en darmklachten, defaecatiepatroon; 4) Medicatie en intoxicaties (roken, koffie); 5) Duizeligheid en sedatie bij vroegere medicatie; 6) Algemeen lichamelijk onderzoek (RR liggend en staand, pols, temperatuur en gewicht); 7) Laboratoriumonderzoek: algemeen bloedbeeld incl. leuco-diff, lever- en nierfuncties, elektrolyten, nuchter glucose, triglyceriden, totaal cholesterol, HDL en LDL-cholesterol; 8) Wanneer bij start van de therapie het aantal leucocyten onder de 3,5x10E9/l of het aantal neutrofiele granulocyten onder de 2,0x10E9/l is, dan alleen starten in overleg met een hematoloog (bij benigne etnische neutropenie kan in overleg met een hematoloog een lagere ondergrens worden aangehouden); 9) Facultatief: EEG. (EEG-afwijkingen kunnen leiden tot een voorzichtiger titratie wegens gevaar van verlaging van de epileptische drempel).

son ligt meestal tussen 25 en 50mg en wordt bij voorkeur gegeven als eenmalige dosis voor het slapen. – Bepaalde klassieke antipsychotica (m.n. fenothiazinen) geven eveneens een verhoogde kans op granulopenie. Het is van belang om te proberen een depot om te zetten in de orale vorm, zodat in geval van agranulocytose alle medicatie direct stopgezet kan worden. Hou rekening met de halfleeftijd van dit depot! Clozapinespiegels kunnen een 45-voudige plasmaspiegelvariatie vertonen bij dezelfde dosis. Iedere patiënt op dezelfde dosis instellen is niet rationeel. Bekende predictoren voor de spiegels zijn geslacht (vrouwen hebben hogere spiegels), roken (verlaagt spiegel) en leeftijd. Op basis van deze gegevens kan een eerste schatting worden gemaakt van de benodigde dosis voor een adequate spiegel. Richtdosering (eind instelling) voor spiegel van ong. 350 ng/ml bij (jong)volwassenen. Rokers

Niet-rokers

Man

450 mg

200 mg

Vrouw

325 mg

250 mg

controle clozapine bij instelling Leukocytencontrole’s – Eerste 18 weken: wekelijks leukocyten- en granulocytenaantal (i.v.m. een kans van 0,68% op agranulocytose); – Na 18 weken: vierwekelijks leukocyten- en granulocytenaantal; – Als de behandeling met clozapine om niet-hematologische reden wordt afgebroken, wordt het leukocyten- en granulocytenaantal wekelijks gedurende vier weken of tot de eerste waarden van leucocyten >3,5x10E9/l en neutrofiele granulocyten >2,0x10E9/l gecontroleerd. – Als na 18 weken de behandeling om niet-hematologische redenen gedurende meer dan 3 dagen, maar minder dan 4 weken is gestaakt, moet bij herinstelling het leukocyten- en granulocytenaantal gedurende 6 weken weer wekelijks bepaald worden; – Indien de behandeling meer dan 4 weken is gestaakt, moet opnieuw gedurende 18 weken wekelijkse controle plaatsvinden; – Bij tekenen van infectie (koorts/keelpijn/griepverschijnselen): diezelfde dag leukocyten en differentiatie (ook in het weekend); – Bij daling leuco’s tussen 3,0 en 3,5x10E9/l of neutrofiele granulocyten 1,5-2x10E9/l: controle twee maal per week tot de tellingen stabiliseren of toenemen; – Bij daling leuco’s beneden 3,0x10E9/l of daling neutrofiele granulocyten beneden 1,5x 10E9/l: overleg supervisor, somatisch arts en internist/hematoloog i.v.m. stopzetting clozapine.

mind the g.a.p!

Dagelijks bloedbeeld en controle op infectie. Overweeg het geven van een hematopoetische groeifactor (G-CSF). Patiënt niet opnieuw instellen op clozapine.

andere aanbevolen controles – Tijdens de instelling wordt de patiënt geregeld gevraagd naar eventueel optredende obstipatie. – De nuchtere bepaling van glucose, triglyceriden, totaalcholesterol, HDL- en LDLcholesterol en controle van het gewicht in het eerste jaar drie keer herhalen. – Na het eerste jaar glucose drie keer per jaar, cholesterol en triglyceriden een keer per jaar controleren. – Gewicht en bloeddruk 2 keer per jaar controleren.

clozapinespiegelcontrole

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

1) Clozapinespiegels kunnen bij dezelfde dosis een grote variatie vertonen. Het instellen op clozapine zonder spiegelbepalingen kan dus enerzijds grote risico’s met zich meebrengen en anderzijds ook leiden tot niet-adequate behandeling; 2) Plasmaspiegelbepalingen dienen minimaal vijf dagen na de laatste dosisverandering plaats te vinden; 3) De bloedafname dient plaats te vinden 12+1/2 uur na inname van de laatste dosering; 4) Clozapine heeft een relatief smalle therapeutische marge. Bijwerkingen zijn spiegelafhankelijk en nemen boven de 750 ng/ml en vooral boven de 1050 ng/ml snel toe. Voor patiënten met therapieresistente schizofrenie ligt de therapeutische drempel van de clozapinespiegel in plasma ongeveer bij 400 ng/ml. De kans op respons boven deze drempel is dubbel zo groot als bij spiegels onder de drempel. Als een patiënt een respons vertoont bij een lage spiegel, is er geen noodzaak deze te verhogen. Men dient bij een spiegel boven 400 ng/ml minimaal acht weken te nemen om het effect te kunnen beoordelen. 5) In het geval van non-respons kunnen ook hogere spiegels boven de 400 ng/ml tot maximaal 700 ng/ml worden geprobeerd. 6) Het slikken van meer dan tien tabletten per dag kan voor patiënten onoverkomelijke problemen met zich meebrengen. Men kan dan weloverwogen gebruik maken van de interactie met fluvoxamine. Onder nauwlettende klinische en plasma spiegelcontrole kan toevoeging van 25 mg tot 50 mg fluvoxamine een lage clozapinespiegel met een factor 3,5 doen stijgen. 7) Samenvatting: indicatie spiegelbepalingen: begeleiden start therapie; toevoegen/afbouw medicatie met bekend interactie-effect; starten/stoppen roken of overmatig cafeïnegebruik; ernstige dosisafhankelijke bijwerkingen/toxiciteit (m.n. insulten, speekselvloed, sedatie, hypotensie); controle therapietrouw; (dreigende) psychotische decompensatie.

bijwerkingen 1) Agranulocytose: zie leucocytenbepalingen. 2) Convulsies: Bij eerste insult: spiegelbepaling, evt. verlagen dosis en consult neuroloog. Tijdens instellen proberen het minderen van benzodiazepines te vermijden. Bij tweede insult evt. valproaat toevoegen. 3) Sedatie: Vooral bij start, daarom dosis langzaam verhogen, grootste dosering voor de nacht, eventueel dosis verlagen bij persisteren. 4) Speekselvloed: Vooral bij start, maar vaak persisterend. Voor ’s nachts handdoek op hoofdkussen. Wanneer ook overdag en onaanvaardbaar: sliktraining/ kauwgum, dosis verlagen of toevoegen anticholinergicum (CAVE delier), bijv. sublinguale atropine (een druppel 1%-oplossing). 5) Orthostatische hypotensie: Vooral bij start en snelle dosisverhoging, daarom dosis langzaam verhogen. 6) Obstipatie: Cave ileus. Lactulose 15-30 ml. dd, z.n. magnesiumoxide 1-5g of psylliumpreparaat of macrogol/elektrolyten. 7) Tachycardie: Dosis verlagen (evt. propranolol). 8) Gewichtstoename: Dieet voorschriften, evt. verwijzing diëtist. Advies te bewegen. 9) Hyperthermie/koorts: Met name in eerste drie weken temperatuursstijgingen tot boven 38°C, meestal benigne. CAVE agranulocytose, myocarditis en maligne neurolepticasyndroom. 10) Leucocytose: Vooral bij start, soms persisterend. Is goedaardig. 11) Eosinofilie: Met name in tweede maand, bij ca. 5-50% van de patiënten. Meestal voorbijgaand, zeldzaam voorafgaand aan complicaties (o.a. myocarditis, agranulocytose). 12) Leverenzymstijging: Meestal voorbijgaand, geen standaardcontroles nodig, behalve bij preëxistente leveraandoeningen. 13) Maagdarmklachten: evt. zuurremmers of antacida. 14) Myocarditis/cardiomyopathie: Bij klachten als koorts, tachycardie en griepachtige verschijnselen met dyspnoe, pijn in de borst, hartfalen in eerste weken na start: CAVE myocarditis. Ter uitsluiting kan troponine worden bepaald en/of verwijzing naar de cardioloog worden overwogen. Bij ernstig beeld directe verwijzing naar cardioloog. 15) Diabetes mellitus: afvallen/ dieet/orale antidiabetica /insuline / evt. staken clozapine. 16) Obsessief compulsieve symptomen: Spiegel in het therapeutisch bereik brengen, evt. clozapine staken. Anders gedragstherapie en/of SSRI-additie (let op interacties). 17) Onttrekkingspsychose: Clozapine langzaam uitsluipen (olanzapine ter overbrugging). 18) Hypercholesterolemie: Cholesterolverlagende middelen (statines). 19) Hypertriglyceridemie: Fibraten.

mind the g.a.p!

overdosering/intoxicatieverschijnselen Intoxicatieverschijnselen treden meestal op bij te snelle dosisverhoging of bij (onverwacht) hoge spiegels (meestal vanaf 1000 ng/ml). – Extreme speekselvloed, gestoorde slikreflex; – Dysarthrie, ataxie, evenwichtsstoornissen; – Sedatie, aandachtsstoornis; – Tachycardie; – Ernstige intoxicatie-verschijnselen; – Sedatie, lethargie; – Hypotensie, coma, acute dood; – Delier, hallucinaties, desoriëntatie, agitatie, verwardheid; – Convulsies, tremor, fasciculaties, myoclonus, hypo/areflexie; – ECG afwijkingen, (sinus)tachycardie, myocarditis; – Acuut leverfalen; – Erosieve hemorrhagische gastritis.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

De behandeling van een intoxicatie bestaat uit supportieve maatregelen. Complicaties (coma, ECG-afwijkingen, epileptische toevallen) worden symptomatisch behandeld met resp. intubatie en beademing om aspiratiepneumonie te voorkomen, ECG-bewaking/antiaritmica en benzodiazepinen. Mogelijk kan flumazenil het coma tegengaan. In geval van hypotensie zijn sympathicomimetica gecontra-indiceerd, omdat clozapine alpha-adrenolytische activiteit bezit.

Clozapine – Toelichting bij een richtlijn Dr. P.F.J. Schulte en de ClozapinePlusWerkGroep

Correspondentie: Dr. P.F.J. Schulte, psychiater GGZ-NHN Postbus 18 1850 BA Heiloo e-mail: r.schulte@ggz-nhn.nl

inleiding Onder de antipsychotica neemt clozapine een unieke plaats in. Nadat het in Nederland al van de markt gehaald was vanwege een verhoogd agranulocytoserisico, werd het uiteindelijk toch weer toegelaten toen bleek dat dit medicijn voor sommige patiënten een laatste redmiddel vormt. Ondanks deze bijzondere status zijn veel psychiaters huiverig clozapine in te zetten vanwege de bekende risico’s en andere complicaties. Dit artikel bespreekt de indicaties van clozapine, de risico’s en bijwerkingen. Bijzondere nadruk wordt gelegd op informatie die bij de praktische uitvoering van een behandeling met clozapine van belang kan zijn. Essentiële stappen zijn in de richtlijn vastgelegd.

therapieresistente schizofrenie Clozapine is het enige antipsychoticum dat effectiever is dan standaardneuroleptica, ook bij een niet-therapieresistente populatie. Alleen het bijwerkingenprofiel maakt clozapine ongeschikt als middel van eerste keuze. Clozapine geldt ook na de invoering van de nieuwe atypische antipsychotica als “gouden standaard” voor de behandeling van therapieresistente schizofrenie. Onder ambulante patiënten met schizofrenie zijn veel partiële responders te vinden met positieve dan wel negatieve restverschijnselen die op klassieke antipsychotica niet optimaal reageren. Ook bij deze groep is clozapine effectiever dan haloperidol, vooral op de positieve symptomen. Partiële respons werd in het onderzoek van Breier e.a. (1994) gedefinieerd als een symptoomlevel van minimaal 8 punten op de totale psychosecluster (conceptuele desorganisatie, hallucinaties, ongewone denkinhoud en achterdocht) van de BPRS, of minimaal 4 punten op een van deze items, of minimaal 20 punten op de Scale for the assessment of negative symptoms (SANS), dan wel 2 of meer punten op een van de globale items van deze schaal.

mind the g.a.p!

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

In verscheidene onderzoeken is aangetoond dat de levenskwaliteit als ook het subjectief welzijn onder clozapine verbetert. Ondanks dat clozapine ook soms hinderlijke bijwerkingen heeft, is de medicatietrouw groter en zetten patiënten de behandeling met clozapine langer voort dan met de vorige medicatie. Een recent onderzoek in een iets minder ernstige therapieresistente populatie van patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis werden clozapine, olanzapine, risperidon en haloperdiol met elkaar vergeleken. Alle atypische middelen waren significant werkzamer dan haloperidol. Olanzapine en clozapine vertoonden relatief het beste effect. Voor de behandeling van negatieve symptomen bleek clozapine superieur. De nieuwe atypische antipsychotica risperidon en olanzapine lijken dus enig effect te hebben, vooral bij de minder ernstig therapieresistente psychosen. Daar zij minder bijwerkingen en risico’s dan clozapine kennen is (in overeenstemming met de bepalingen van EMEA) een proefbehandeling hiermee geïndiceerd voordat op clozapine wordt overgestapt. Twee grote gerandomiseerde onderzoeken vonden echter betere werkzaamheid met clozapine in vergelijking met atypische antipsychotica, in het ene onderzoek ook als eerder minstens één behandeling met een atypisch middel had plaatsgevonden. Clozapine heeft een gunstig effect bij patiënten met de dubbele diagnose van schizofrenie en alcohol- of drugsmisbruik/-afhankelijkheid. Bevindingen met betrekking tot een afname van het roken van sigaretten zijn tegenstrijdig. Clozapinetherapie vermindert het suïciderisico met viervijfde en heeft in vergelijking met andere, ook atypische antipsychotica een superieur effect op agressie en geweld. In een gerandomiseerde vergelijking van clozapine met olanzapine bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis en hoog suïciderisico werd een duidelijk voordeel van clozapine boven olanzapine gevonden t.a.v. van verschillende parameters van suïcidaliteit. De antisuïcidale en antiagressieve effecten lijken onafhankelijk van de verbetering van positieve, negatieve, depressieve of algemene psychopathologische symptomen op te treden. Uit gecontroleerd onderzoek komen aanwijzingen dat clozapine het aantal arrestaties vanwege delinquent gedrag vermindert. Dit past bij de bevinding uit een ander onderzoek bij forensische, overwegend psychotische patiënten: bij de groep op clozapine werd het voorwaardelijk ontslag significant minder vaak ingetrokken dan bij de groep op haloperidol. Twee gerandomiseerde onderzoeken tonen een superieure werking van clozapine boven haloperidol en atypische antipsychotica op (fysieke) agressie en vijandigheid bij patiënten met schizofrenie en schizoaffectieve stoornis. De eerste onderzoekspopulatie betrof patiënten met matige therapieresistentie en was niet speciaal geselecteerd voor agressie, de tweede includeerde juist patiënten zonder therapieresistentie maar met agressie. Er zijn negen casussen van schizofrenie met psychogene polydipsie en hyponatriemie gepubliceerd bij wie clozapine een gunstige werking op de polydipsie en de lichamelijke gevolgen daarvan had.

extrapiramidale bijwerkingen Van alle atypische antipsychotica wordt aangenomen dat zij minder extrapiramidale bijwerkingen veroorzaken dan klassieke middelen. Het is daarom zinvol eerst de nieuwe atypische middelen te proberen voordat clozapine wordt ingezet. Risperidon en olanzapine reageren in hogere doseringen echter als klassieke antipsychotica. In tegenstelling tot andere (ook atypische) antipsychotica binden alleen quetiapine en clozapine slechts kortdurend aan de D2-receptor. Dit zou de minimale kans op extrapiramidale bijwerkingen bij deze twee middelen kunnen verklaren. Daarom verdient vooral quetiapine een plaats bij het vermijden van extrapyramidale bijwerkingen voordat clozapine wordt ingezet.

tardieve dyskinesie en tardieve dystonie Het staat vast dat clozapine een zeer lage, minimale kans op tardieve dyskinesie heeft, zelfs na jarenlang gebruik. Clozapine heeft in dubbel-blind gecontroleerd of cross-over onderzoek bij tardieve dyskinesie en in open label onderzoek bij tardieve dystonie een gunstig effect. Dit kan een reden zijn om clozapine in te zetten bij tardieve bewegingsstoornissen zowel om de bewegingsstoornis zelf te behandelen, alsook om zo weinig mogelijk te schaden indien een antipsychoticum noodzakelijk blijft om de psychiatrische stoornis te behandelen.

schizoaffectieve en stemmingsstoornissen Clozapine is als monotherapie of als augmentatie van stemmingsstabilisatoren werkzaam bij een therapieresistente psychose, psychotische, niet-psychotische of dysfore manie alsook depressie in het kader van een bipolaire of schizoaffectieve stoornis. De verbetering blijkt in de bipolaire en schizoaffectieve groep zelfs significant groter te zijn dan in de groep met schizofrenie. De polariteit van de stemmingsontregeling is hierbij van belang: manische en gemengd-psychotische toestandsbeelden hadden een kans op verbetering van 71% t.o.v. 52% bij een depressie. Al dan niet in combinatie met stemingsstabilisatoren schijnt clozapine ook een stemmingsstabiliserend, profylaktisch effect te hebben, zelfs bij rapid cycling. Ook over de werking bij een therapieresistente psychotische depressieve stoornis â&#x20AC;&#x201C; sommige van de genoemde indicaties â&#x20AC;&#x201C; zijn er ook gunstige berichten over de nieuwe atypische antipsychotica. Het is daarom aan te bevelen deze eerst te proberen.

psychotische stoornissen bij de ziekte van parkinson Psychose is een frequente complicatie bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. Ook een delier kan voorkomen. Klassieke antipsychotica zijn gecontraindiceerd vanwege de kans op verslechtering van de motoriek. Van alle atypische antipsychotica is met clozapine het meeste gerandomiseerde onderzoek verricht bij psychose en de ziekte van Parkinson en bovendien het enige met placebocontrole. De behandeling van een delier bij de ziekte van Parkinson is niet gerandomiseerd

mind the g.a.p!

onderzocht. Er is echter wel ervaring mee en de farmacologische overwegingen zijn dezelfde als bij de psychose.

werkzaamheid en toepasbaarheid

bijwerkingen Clozapine kent een aantal risico’s die het tot een bijzonder middel maken. In de eerste plaats kan het bij 0,68% van de behandelde patiënten een dosisonafhankelijke, levensbedreigende agranulocytose veroorzaken. Daarom zijn er strenge regels betreffende leucocytencontrole’s: Na de start 18 keer wekelijks en daarna vierwekelijks, zo lang de behandeling duurt. Bij patiënten met schizofrenie vormen epileptische insulten, myocarditis/cardiomyopathie, diabetes mellitus en hyperlipidemie een klein, maar klinisch belangrijk mortaliteitsrisico. Bij clozapinegebruikers met de ziekte van Parkinson is hierover weinig bekend. Mogelijk dat de in vergelijking met schizofrenie veel lagere clozapinedosis de kans op deze bijwerkingen verkleint. Dit geldt bv. zeker voor gewichtstoename en ook anticholinerge effecten als obstipatie of urineretentie ten gevolge van clozapine. Geregeld komt bij patiënten met de ziekte van Parkinson die clozapine gebruiken voor: sedatie (dat soms gunstig kan zijn om de nachtslaap te bevorderen), orthostatische hypotensie en speekselvloed. In een retrospectief onderzoek bleken 23% van de met clozapine behandelde patiënten vanwege bijwerkingen te stoppen.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Clozapine is drie keer in placebo-gecontroleerde RCTs onderzocht bij patiënten met de ziekte van Parkinson en door geneesmiddelen geïnduceerde psychose. Het eerste onderzoek mislukte omdat patiënten het titratieschema (verhoging met 25 mg clozapine/dag) niet verdroegen. Twee latere, grote, vier-weekse onderzoeken toonden echter dat bij een start met 6,25 mg clozapine en een langzamere dosisverhoging tot maximaal 50 mg einddosis (binnen 10 dagen in het eerste en twee keer per week met 6,25 mg in het tweede onderzoek), de psychotische klachten verbeteren en de bewegingsstoornissen niet worden verergerd. De gemiddelde einddosis was met 24,7 resp. 36 mg zo’n tien keer lager dan bij patiënten met schizofrenie. Een open verlenging van een der dubbel-blinde onderzoeken en ander naturalistisch onderzoek dat soms ook delirante patiënten includeerde, toont dat het gunstige behandelresultaat met clozapine in het algemeen behouden blijft. Een van deze RCTs constateerde ook een significante verbetering van de tremor. Een vierde RCT en een open onderzoek ondersteunt deze bevinding. Op basis van het genoemde onderzoek is clozapine het enige geregistreerde antipsychoticum voor de behandeling van “psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaard therapie heeft gefaald”.

Een delirium kan door clozapine veroorzaakt of verergerd worden, mogelijk vanwege het anticholinerge effect of de sedatie, waardoor de aandacht verder verslechtert.

Risperidon Werkzaamheid en toepasbaarheid Risperidon (1-1,5 mg) is bij 9 patiënten met de ziekte van Parkinson en psychose in een RCT vergeleken met clozapine (25-100 mg). Bij gelijke antipsychotische werking werd de bewegingsstoornis door risperidon verergerd, maar door clozapine verbeterd. Alle verschillen waren niet significant, wat gezien het zeer kleine patiëntenaantal ook niet verbaast. Open onderzoek laat tegenstrijdige resultaten zien: risperidon blijkt bij een einddosis van meestal 1-2 mg bij de ruime meerderheid van de patiënten antipsychotisch werkzaam, maar het effect op de motoriek wordt verschillend beoordeeld. De gunstigere publicaties starten met 0,25 of 0,5 mg. In een onderzoek werden vier van vijf patiënten bij wie risperidon de motorische functie verslechterde, vervolgens succesvol op clozapine gestabiliseerd. Op de risperidononderzoeken met de gunstigste resultaten is methodologische kritiek geuit. Een samenvatting van 107 gepubliceerde patiënten laat (afhankelijk van de gehanteerde criteria) een verslechtering van de motorische functie bij een kwart tot een derde van de patiënten zien. Bijwerkingen De onderzoeken vermelden: hypotensie, duizeligheid, somnolentie, delirium, speekselvloed en urine-incontinentie. Met betrekking tot het risico op inductie van diabetes mellitus en hyperlipidemie zijn de bevindingen bij psychiatrische patiënten minder ongunstig dan bij de groep behandeld met clozapine.

Olanzapine Werkzaamheid en toepasbaarheid Olanzapine (startdosis 2,5 mg, gemiddelde modale dosis rond 4 mg) is bij patiënten met de ziekte van Parkinson en psychose in twee grote, vierweekse en een kleinere RCT met placebo vergeleken. In alle drie de onderzoeken bleek de antipsychotische werking van olanzapine niet beter dan placebo. De parkinsonistische bewegingsstoornis werd (afgezien van tremor) door olanzapine significant verergerd. In de grote onderzoeken vielen in het algemeen – maar ook in het bijzonder vanwege bijwerkingen – meer olanzapine- dan placebo-patiënten uit. Open onderzoek bevestigt meestal, doch niet altijd deze teleurstellende resultaten. Er zijn aanwijzingen dat een intacte cognitie en een langzame opbouw in kleine stappen (bv. start en dosisverhoging met telkens 1mg olanzapine) geassocieerd zijn met een gunstigere reactie op olanzapine. Olanzapine (2,5-15 mg) is bij patiënten met de ziekte van Parkinson en psychose ook in een RCT vergeleken met clozapine (6,25-50 mg). Na de vooraf geplande

mind the g.a.p!

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

interimanalyse van 15 patiënten werd het onderzoek om veiligheidsredenen afgebroken omdat 6 van de 7 patiënten op olanzapine het onderzoek stopten vanwege verergering van het parkinsonisme, terwijl dit bij geen van de 8 patiënten op clozapine nodig was (p= 0,015). Ondanks het kleine aantal patiënten kon clozapine op psychoseschalen, in tegenstelling tot olanzapine, een significante verbetering ten opzichte van het onderzoeksbegin demonstreren. Laboratoriumcontroles, in het bijzonder ook glucose, alsook ECGs, bloeddruk of gewicht, waren in beide grote onderzoeken niet afwijkend in vergelijking met placebo. In open onderzoek is toename van de slaap (wat wenselijk kan zijn) en somnolentie gemeld. Bij patiënten met schizofrenie heeft olanzapine net als clozapine een verhoogd risico voor diabetes mellitus en hyperlipidemie antipsychoticum dat (naast clozapine) tot de minste extrapiramidale bijwerkingen leidt. Er is tot nu toe slechts een kleine RCT met 20 Parkinson-patiënten en psychose die quetiapine (25-200mg) vergelijkt met clozapine (6,25-50mg). Bij gelijke antipsychotische werking bleef de gemeten bewegingsstoornis bij quetiapine onveranderd, terwijl clozapine deze significant verbeterde. Het verschil tussen beide geneesmiddelen was echter niet significant, wat gezien het zeer kleine patiëntenaantal ook niet verbaast. De talrijke gevalsbeschrijvingen en case series met quetiapine (soms met een observatieperiode van meer dan een jaar) zijn bijna zonder uitzondering gunstig, in de zin dat een goed antipsychotisch effect wordt beschreven zonder een wezenlijke verergering van de symptomen van de primaire ziekte. Slechts bij uitzondering wordt gewag gemaakt van een zo ernstige toename van extrapiramidale klachten dat het middel gestaakt moest worden. In een onderzoek werden de patiënten met een verslechtering op een Parkinson-schaal significant vaker gevonden in de groep die behalve aan de ziekte van Parkinson met psychose ook nog aan dementie leed. Dit gunstige beeld wordt ook door de vier grootste onderzoeken met aantallen tussen de 40 en 100 patiënten bevestigd. De praktijk is inmiddels veelal om met 12,5 mg quetiapine voor de nacht te beginnen en dit met 12,5 mg per vier tot zeven dagen tot 2 keer 25 mg of 1 keer 50 mg per dag te verhogen. Vervolgens wordt de dosis op geleide van het klinische beeld aangepast. De gemiddelde einddosis bij de verschillende onderzoeken ligt tussen 37,5 mg en 86 mg. Als vermoedelijke dubbelpublicaties van (sub-)populaties worden uitgesloten van een samenvattende analyse van alle gevonden publicaties, ontstaat het volgende beeld: 358 patiënten met psychose en de ziekte van Parkinson (76%) geobserveerd. Een – in het algemeen lichte – verslechtering van de motorische dysfunctie trad bij 69 patiënten (19%) op. Bij dementie met Lewy Bodies zijn neuroleptica gecontraindiceerd. Gunstige resultaten worden ook bericht over patiënten die (meestal middels een zeer langzaam overkruisend titratieschema) van clozapine op quetiapine worden overgezet en ook voor patiënten die therapieresistent bleken bij meerdere

atypische antipsychotica. Andersom lijkt clozapine werkzaam als de behandeling met quetiapine faalt. Bijwerkingen Afgezien van sedatie, orthostatische hypotensie (7%), duizeligheid (14%) en zelden toename van de psychose of verwardheid worden weinig bijwerkingen – en dan meestal van voorbijgaande aard – gemeld. Met betrekking tot het risico op inductie van diabetes mellitus en hyperlipidemie zijn de bevindingen bij psychiatrische patiënten tegenstrijdig: sommige onderzoeken laten een verhoogd risico zien, andere niet.

toekomstperspectieven/Overige behandelingen Vanwege de potentiële verergering van de bewegingsstoornis door antipsychotica wordt naar alternatieven gezocht. Vanuit de pathofysiologie zijn er aanwijzingen dat naast een te sterke dopaminerge, ook een te sterke serotonerge en te zwakke cholinerge neurotransimissie een rol bij het ontstaan van psychose bij de ziekte van Parkinson zou kunnen spelen. De resultaten met ondansetron, een krachtige 5-HT3 blokker, zijn nog voorlopig en tegenstrijdig. Kleine case-series van Parkinson-patiënten met psychose en vaak ook dementie die behandeld werden met de cholinesterase-remmers donepezil, tacrine of rivastigmine zijn meestal gunstig. Mogelijks dat vroegtijdige behandeling met cholinesterase-remmers van (nog) niet psychotische parkinson-patiënten, die wel al cognitieve symptomen vertonen, preventief tegen latere psychotische ontregeling werkt.

plaatsbepaling De behandelaar moet nu een afweging maken tussen enerzijds een (geregistreerde) behandeling met clozapine die bewezen effectief is en aantoonbaar zeer goede klinische resultaten geeft, maar ook gevaarlijke bijwerkingen (o.a. agranulocytose) kent; en anderzijds (off-label) behandeling met nieuwe atypische antipsychotica die niet evenveel gevaarlijke bijwerkingen kennen, maar hun nut nog niet ondubbelzinnig hebben bewezen (quetiapine), of qua werking en motorische bijwerking meer problemen opleveren dan clozapine (risperidon en olanzapine). Bij dit dilemma lijkt het gerechtvaardigd om als eerste stap quetiapine in te zetten en als dit faalt vervolgens clozapine. Risperidon en olanzapine resteren als derde keuze. De cholinesteraseremmers en odansetron verdienen meer onderzoek en zijn vooralsnog als behandeling van psychose bij Parkinson-patiënten een laatste mogelijkheid.

bijzondere patiëntenpopulaties Bij kinderen en adolescenten werd clozapine eerst in open onderzoek bij therapieresistente schizofrenie toegepast. De resultaten waren in overeenstemming met die bij volwassenen. Blanz e.a. (1993) onderzochten 57 patiënten in een leeftijd tussen 10 en 21 jaar (gemiddeld 16,8 jaar). Bij Remschmidt e.a. (1994) lag de gemiddelde

mind the g.a.p!

contra-indicaties Patiënten die eerder op clozapine met een ernstige granulocytopenie of agranulocytose hebben gereageerd, aan een beenmergaandoening lijden of met medicatie behandeld worden die de beenmergfunctie onderdrukt, mogen niet (opnieuw) met clozapine worden behandeld. Er is echter ook een casus beschreven van een patiënt bij wie ondanks comedicatie met cytostatica en granulocyten <3,0 x 109/l de behandeling met clozapine kon worden voortgezet. Een relatieve contra-indicatie is er voor

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

leeftijd van 36 patiënten bij 18,3 jaar. Een derde open onderzoek werd bij 11 kinderen met een leeftijd tussen de 11 en 13 jaar verricht. Kumra e.a. (1996) konden in een dubbelblind vergelijkend onderzoek bij 21 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 14 jaar aantonen dat clozapine in deze populatie met therapieresistente schizofrenie significant effectiever was bij zowel positieve als negatieve symptomen. Dev & Krupp (1995) beschrijven 102 zwangerschappen onder clozapinegebruik met acht non-electieve en 13 electieve abortussen. 59 geboorten resulteerden in 61 baby’s, waarvan 51 gezond, vijf met misvormingen en vijf met gezondheidsproblemen in de neonatale fase. Sommige moeders hadden buiten clozapine evenwel ook nog andere farmaca gebruikt die mogelijk tot de misvormingen geleid kunnen hebben. Over 22 zwangerschappen was geen informatie beschikbaar. Vier baby’s kregen borstvoeding terwijl de moeder clozapine gebruikte. Een baby ontwikkelde hierbij een reversibele agranulocytose en een andere baby werd extreem slaperig. Ook bij bejaarden met therapieresistente primaire psychotische aandoeningen is clozapine effectief gebleken. Er zijn aanwijzingen dat de respons onder de groep van 55- tot 65-jarigen groter is dan bij de 65-plussers. Als de dosis extra langzaam opgehoogd wordt, is de tolerabiliteit redelijk. Mogelijk is de kans op bloedbeeldafwijkingen bij deze leeftijdsgroep groter dan bij jongeren. Mogelijk is clozapine effectief bij de borderline persoonlijkheidsstoornis. Drie case series onderzochten zeven, twaalf en resp. vijftien haast uitsluitend vrouwelijke, gehospitaliseerde patiënten met borderline persoonlijkheidsstoornis en in het ene onderzoek co-morbide stoornissen uit het psychotische of bipolaire spectrum, in het tweede onderzoek psychotische klachten zonder ernstige As 1-pathologie en het laatste onderzoek hardnekkige en/of duidelijke atypische psychotische symptomen (psychotische stoornis NAO). Alle 15 patiënten van het laatstgenoemde onderzoek bleken ernstig en langdurig op kinderleeftijd getraumatiseerd. De gemiddelde clozapinedagdosis was 421 mg, 44 mg resp. 253mg. Zowel psychotische als ook andere symptomen (bv. agressie en automutilatie) verbeterden significant. Behandeling met clozapine bleek ook een gunstig effect te hebben op hallucinaties, agressie en automutilatie bij zes adolescenten (gemiddelde leeftijd 18,2 jaar) met posttraumatische stressstoornis en psychotische klachten. De patiënten waren gemiddeld al 2,5 jaar onder dwang gehospitaliseerd.

patiënten die deze bloedbeeldafwijkingen bij andere medicijnen vertoond hebben. Een zeer nauwkeurige controle van de leucocyten (bijv. 2 keer per week) is vereist als men na afweging toch tot behandeling met clozapine besluit. Ook bij patiënten met in het verleden een leucopenie bij clozapine, maar leucocytenwaarden nooit lager dan 2,0 x 109/l, kan herinstelling op clozapine onder strenge controle worden overwogen (zie onder: granulocytopenie en agranulocytose). In geen geval mogen patiënten met een alcohol- of toxische psychose, geneesmiddelenintoxicatie of comateuze toestand met clozapine worden behandeld. Hetzelfde geldt voor circulatoire collaps en/of depressie van het centraal zenuwstelsel, ongeacht de oorzaak. Ernstige lever-, nier- of hartziekte of een paralytische ileus zijn eveneens contra-indicaties.

toedieningsvormen

Sandoz [clozapine] compr. (deelb.) 30 x 25 mg 30 x 50 mg 30 x 100 mg

€ 7,12 € 10,15 € 15,31

Leponex (Novartis Pharma) compr. (deelb.) 30 x 25 mg € 7,28 30 x 100 mg € 16,21 In Belgie zijn alleen (deelbare) tabletten van 25, 50 en 100 mg beschikbaar. Als de patiënt “te veel pillen” bezwaarlijk vindt, kunnen uit Duitsland tabletten á 200 mg worden geïmporteerd (bijv. via de Internationale Apotheek/Stadsapotheek Venlo). Helaas is Novartis wereldwijd met de productie van ampullen á 2 ml met 50mg clozapine/ml gestopt. In Nederland worden deze nu gemaakt door Stichting ziekenhuisapotheek Venray. Clozapine kan intramusculair worden toegediend, waarbij de helft van de oraal gewenste dosis aangehouden kan worden. Injectie kan een uitkomst zijn als de patiënt op clozapine is aangewezen, maar niet kan of wil slikken. Boven de 4ml kan de hoeveelheid injectievloeistof beter over twee injectieplaatsen worden verdeeld. Clozapine-tabletten kunnen worden gevijzeld en met vloeistof vermengd worden ingenomen.

plasmaspiegel en duur van een adequate proefbehandeling Het nut van plasmaspiegeldosages van clozapine is wel eens betwijfeld. Een systematische review met meta-analyse heeft echter aangetoond dat het absolute risicoverschil op nonrespons bij een behandeling van therapieresistentie schizofrenie of

mind the g.a.p!

CYP1A2 is het belangrijkste enzym voor afbraak van clozapine. Dit enzyme wordt o.a. geïnduceerd door een aantal koolsoorten, broccoli, brussels lof en geroosterde voeding (barbecue!). In hoeverre deze interactie klinisch relevant is, is nog niet ten gronde onderzocht. Carbamazepine, fenytoïne en roken kunnen deze wel verlagen (enzyminductie). Coffeïne, cimetidine, ciprofloxacine, erythromycine en sommige SSRI’s incl. nefazodon kunnen de plasmaspiegel verhogen. Ander onderzoek bij citalopram, paroxetine en fluoxetine (Prozac, Fontex..) liet echter geen significante spiegelverhoging van clozapine zien. Op basis van casereports waarschuwt de Amerikaanse SMPC-tekst toch voor interactie tussen clozapine en citalopram. Fluvoxamine (Floxyfral) heeft zeker een sterk inhiberend effect op de clozapineklaring.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

schizoaffectieve stoornis 43% afhankelijk is van een plasmaspiegel boven of onder 350 tot 400 μg/l. Mogelijk zijn er patiënten die hogere spiegels dan de genoemde drempel nodig hebben. In één onderzoek neemt de werking boven een plasmaspiegel van 700 μg/l weer af. Tevens begint vanaf deze spiegel de kans op bijwerkingen toe te nemen. Het is daarom aan te bevelen een clozapineplasmaspiegel boven 350 tot 400 μg/l na te streven als niet tijdens de opbouwfase een respons bij een lagere spiegel optreedt. Een spiegel boven de genoemde drempel biedt de grootste kans op een respons. In het geval van eenmaal daagse clozapine-inname voor de nacht, moet de drempel met 23% worden verhoogd. Het is van belang te beseffen dat een kwart tot een derde van de patiënten ook beneden de genoemde drempel al responder wordt. Spiegelbepalingen van clozapine hebben echter ook nog een ander nut: clozapine kent talrijke bijwerkingen (zoals anticholinerge effecten of epileptische insulten) die dosis- en spiegelafhankelijk zijn. Meting van de spiegel voorkomt dat de patiënt hoger ingesteld wordt dan noodzakelijk. De dosis levert hierbij echter weinig houvast. Van clozapine is bekend dat bij een zelfde dosis de plasmaspiegel met een factor 45 kan verschillen (Potkin e.a. 1994). Intraindividueel is de variabiliteit met 10 tot 20% echter klein. Een relatie tussen geslacht, tijd en spiegel is er ook gevonden: in de vierde en zesde week van de clozapinebehandeling bereiken vrouwen een hogere spiegel-dosis-quotiënt dan mannen. In beide seksen stijgt de spiegel ook licht tussen week vier en zes; daarna neemt het quotiënt bij mannen toe en bij vrouwen af. Ontstekingsreacties kunnen tot plotselinge, toxische clozapinespiegels, soms met delier leiden. Er zijn aanwijzingen dat cytokinen cytochroom P450-oxidasen kunnen remmen. Bij de grote interindividuele spreiding spelen o.a. geslacht, leeftijd en ras een rol. Via effect op de cytochroom-P-450 oxidasen (1A2, 3A4 en 2D6) wordt de spiegel verder beïnvloed.

De clozapinespiegel wordt al bij een dagdosis van 50 mg fluvoxamine gemiddeld 2 tot 3 keer hoger, maximaal zelfs 5 keer. De combinatie van clozapine met fluvoxamine is veilig bij controle van de clozapinespiegel en wordt soms succesvol ingezet om bij een te lage spiegel ondanks hoge dosis toch een werkzame spiegel te bereiken. Het is zinvol in eerste instantie slechts 25 of 50 mg fluvoxamine toe te voegen en onder clozapinespiegelcontrole de fluvoxaminedosis in stappen van 25 mg op te hogen. Al na een week additie van 50 mg fluvoxamine is de clozapinespiegel verhoogd, stijgt echter nog in de tweede week verder. Verhoging van de fluvoxamine naar 100 mg, doet de clozapinespiegel opnieuw met ca. de helft toenemen. Daar het verband tussen clozapinedosis en -spiegel bij monotherapie lineair is, is het mogelijk vanuit de dalspiegel in de steady-state (bv. na vier dagen op een vaste dosis) de nodige dosis voor een gewenste spiegel te berekenen. Wil men bv. een twee keer hogere spiegel bereiken, zal de dosis verdubbeld moeten worden. Dit kan tijdens de instelling op clozapine nuttig zijn om te hoge spiegels te vermijden en toch snel de drempel te bereiken.

duur van een adequate proefbehandeling Een systematische review komt tot de conclusie dat bij een vaste dosis na vier maanden de kans op respons zeer klein geworden is. Nog beter is het voor een adequate clozapinespiegel te zorgen. Er zijn sterke aanwijzingen dat het definitieve therapeutische effect op een bepaalde spiegel binnen acht weken geëvalueerd kan worden. Een latere respons – zonder spiegelverhoging – is onwaarschijnlijk. Er is zeer weinig bekend over wat te doen als clozapine ook bij een (hoge?) spiegel boven de beschreven drempel niet helpt. Chong en Remington (2000) hebben augmentatie-strategieën samengevat. Zij concluderen dat hiervoor geen overtuigende evidentie te vinden is. Gunstige publicaties (meestal case-reports of case-series) zijn o.a. te vinden voor combinatie met ECT, verschillende antipsychotica (waaronder een placebogecontroleerd onderzoek met sulpiride-additie), lithium, aripiprazole en valproaat. Theoretische overwegingen maken de combinatie met een stemmingsstabilisator vooral zinvol bij een schizoaffectieve stoornis. Er zijn gunstige resultaten met sulpiride-additie (600mg/d) in een RCT en tegenstrijdige resultaten (twee negatieve en een positieve RCT) met risperidon-additie. Als aan het einde van de proefbehandeling met clozapine de gehoopte respons uitblijft, moet de behandelaar samen met de patiënt overwegen of deze zich met clozapine prettiger voelde dan met eerdere psychofarmaca. Bijwerkingen en risico’s, zoals tardieve dyskinesie, kunnen bij deze afweging een rol spelen. Bij non-respons is staken van de clozapine en voortzetten van de behandeling met een klassiek of een nieuw atypisch antipsychoticum een optie.

mind the g.a.p!

interacties en bijwerkingen Interacties

De bijwerkingen van clozapine en hun bestrijding De bijwerkingen en risico’s van antipsychotica in het algemeen en clozapine in het bijzonder zijn onderwerp van verscheidene overzichtsartikelen geweest. Clozapine heeft een sterk antagonistische werking op muscarine-, α1-, α2-, β-, histamine (H1)-, serotonine- en GABA-receptoren. Vele bijwerkingen laten zich hiervan afleiden.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Alle in een periode van meer dan 20 jaar gepubliceerde interacties met clozapine zijn door Edge e.a. (1997) samengevat. Vanwege het risico op agranulocytose zijn andere medicijnen die ook een verhoogd risico hiervoor kennen relatief gecontraindiceerd. Vooral de combinatie met carbamazepine is verdacht: deze leidt aantoonbaar tot meer granulocytopenie, maar niet tot meer agranulocytose. Clozapine kan de centrale effecten van alcohol, MAO-remmers en middelen als narcotica, antihistaminica en benzodiazepines versterken. Vooral combinatie met de laatstgenoemden moet voorzichtig gebeuren vanwege een mogelijk verhoogde kans op circulatoire collaps en ademdepressie wat evt. in zeldzame gevallen tot hart- en/ of ademstilstand kan leiden. Tijdens de instelfase op clozapine wordt verandering van de benzodiazepine-dosis daarom bij voorkeur vermeden. Vanwege additieve effecten moet voorzichtigheid worden betracht bij combinatie met geneesmiddelen met anticholinerge, hypotensieve of ademdepressieve eigenschappen. Combinatie met lithium kan in zeldzame gevallen tot neurotoxische symptomen leiden. Clozapine bindt in sterke mate met plasma-eiwitten. Dit kan tot interacties leiden met geneesmiddelen die eveneens een hoge plasma-eiwit binding hebben (bv. coumarines). Clozapine wordt vooral via cytochromen gemetaboliseerd, wat tot interacties met andere geneesmiddelen kan leiden (zie bij spiegelbepaling).

Volgende tabel geeft een indruk van de frequentie. Vaak voorkomende bijwerkingen van clozapine (N = 842) in premarketing onderzoek (Dev & Krupp, 1995).

Reactie

Slaperigheid of sedatie . . . . . . . . 39 Hypersalivatie . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Tachycardie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Duizeligheid . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Obstipatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Nausea/Overgeven . . . . . . . . . . . . 11 Hypotensie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Transpireren . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Droge mond . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Stoornissen van de urinewegen . . 6 Tremor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Koorts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Gewichtstoename . . . . . . . . . . . . . . 4 Epileptisch insult . . . . . . . . . . . . . . 3 Akathisie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Rigiditeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Myoclonus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Agranulocytose . . . . . . . . . . . . . . . 1

centraal zenuwstelsel Sedatie Veel patiënten hebben bij begin van de therapie met clozapine last van sedatie. Vermoedelijk betreft het een antihistaminerg en antiadrenerg effect. Slechts bij een klein deel van deze patiënten is dit een duurzaam probleem. Eventueel kan het helpen de gehele of het grootste deel van de dosis ‘s avonds in te nemen. Er zijn enkele casussen beschreven waar de door clozapine geïnduceerde sedatie met methylfenidaat werd behandeld. Hierbij moet de last van de sedatie tegen het gevaar van bewegingsstoornissen en misbruik door methylfenidaat worden afgewogen. Andere effecten op het gedrag Verwardheid en in zeldzame gevallen delier komt voor, vooral bij ouderen en/of bij snelle dosisverhoging. Waarschijnlijk berust dit op het anticholinerge effect. Bij een overdosis treedt coma op.

mind the g.a.p!

Epileptische insulten In vergelijking met vele andere antipsychotica verlaagt clozapine sterk de epileptisch drempel. Snelle dosisverhoging, plotselinge substantiële dosisvermindering van benzodiazepines, een voorgeschiedenis van insulten, EEG-afwijkingen of schedeltrauma zijn risicofactoren. De clozapinespiegel is een betere voorspeller op een insult dan de dosis. Controle van de clozapinespiegel en eventueel het EEG is bij de instelling aan te raden. Een eerste insult is in het algemeen geen reden om de behandeling met clozapine te staken. Halvering van de clozapinedosis en langzamere dosisverhoging is bij patiënten zonder risicofactoren veelal voldoende oplossing. Bij een tweede insult kan valproaat worden toegevoegd om toch de behandeling met clozapine bij controle van het EEG voort te kunnen zetten. Myoclonus In de patiëntengroep met een verhoogd risico voor epileptische insulten is eveneens de kans op myoclonus verhoogd. Myoclonus kan ook een voorbode van epileptische insulten zijn. Dosisreductie, langzamere titratie of valproaat zijn zinvol. Extrapiramidale symptomen, acathisie en tardieve dyskinesie Deze bijwerkingen treden bij clozapine uitermate zelden op en liggen zeer waarschijnlijk op placeboniveau.

Onthoudingssyndroom Klachten als agitatie, verwardheid, transpireren, diarree, dyskinesie, hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid, onrust en braken kunnen bij een afbouwperiode van

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Maligne neurolepticasyndroom (MNS) Deze gevaarlijke complicatie is bij clozapine in zeldzame gevallen beschreven. Van de 21 casussen was er slechts één die ook lithium kreeg. Het klinisch beeld is niet wezenlijk anders dan bij klassieke antipsychotica: autonome ontregeling, extrapiramidale symptomen (bij 71% van de MNS-gevallen met clozapine), koorts (37,5-40°C), en veranderde mentale toestand. De CPK is in het algemeen duidelijk verhoogd (gemiddeld 1500 U/L). Er is (zover als bekend) geen dodelijke afloop bij MNS op basis van clozapine beschreven, wat niet betekent dat er geen belangrijke sequellen kunnen bestaan (rhabdomyolyse, nierblokkage..). Sommige patiënten konden later alsnog veilig worden ingesteld op clozapine. Clozapine is ook succesvol ingezet bij patiënten die op andere antipsychotica een maligne neurolepticasyndroom ontwikkeld hebben. MNS bij clozapine moet worden gedifferentieerd van geïsoleerde CPKverhogingen, die waarschijnlijk in het algemeen geen klinische betekenis hebben (zie hieronder). Verder kan aan het begin van de behandeling met clozapine een benigne voorbijgaande hyperthermie optreden, die eveneens van MNS moet worden onderscheiden (zie hieronder).

twee weken worden vermeden. Om een rebound-psychose te voorkomen, wordt echter een afbouwperiode van drie tot vier maanden aanbevolen; ook als overlappend een ander (atypisch) antipsychoticum wordt gegeven. Bij clozapine wordt de –in vergelijking met andere antipsychotica verhoogde- kans op een snelle terugval binnen 14 dagen verklaard door de losse binding aan de D2-receptor. Waarschijnlijker is echter dat het sterke anticholinerge effect tot de terugval leidt. Medicijnen met een anticholinerge werking kunnen tijdens de onthouding van clozapine de kans op een psychotische terugval verkleinen. Hetzelfde geldt voor olanzapine, dat eveneens een anticholinerge werking heeft. Creatinekinase (CPK)-verhoging en mypoathie Clozapine wordt – net als andere atypische antipsychotica – in verband gebracht met CPK-verhoging en soms myopathie. Meestal is staken van de clozapine niet nodig en ook screening wordt tot nu toe niet aangeraden. Rabdomyolyse kan echter ook als (zeer zeldzame) bijwerking optreden, maar het risico is nog kleiner dan bij olanzapine. Toch blijft dit een zeer ernstige, levensbedreigende complicatie o.a. wegens potentiële nierblokkage.

autonoom zenuwstelsel Hypersalivatie Hypersalivatie is een bijwerking die bij ca. 30% van de patiënten optreedt, vooral tijdens de slaap. De oorzaak wordt door sommigen gezien in een toename van de speekselproductie, door anderen in een afname van het slikreflex. Sommige patiënten leggen daarom een handdoek over het hoofdkussen. Gewenning kan, maar hoeft niet op te treden. Dosisreductie, kauwgom of anticholinergica kunnen de bijwerking doen verminderen. Bij het laatstgenoemde moet evenwel worden bedacht dat clozapine al een intrinsieke anticholinerge werking heeft en de anticholinerge blokkade weer tot andere bijwerkingen kan leiden. Overigens is in een recent gerandomiseerd onderzoek gebleken dat het anticholinergicum pirenzepine toch geen effect had. Clonidine, een -agonist, is incidenteel succesvol toegepast. In de klinische praktijk is het waarschijnlijk belangrijk de patiënt met zijn bijwerking serieus te nemen, evt. ook een middel tegen de hypersalivatie uit te proberen, en als dit niet helpt samen met de patiënt de afweging te maken wat belangrijker is: de werking van clozapine of de speekselvloed. Vanwege de plaatselijke toediening kan nog het meest worden gedacht aan intranasale of sublinguale toediening van ipratropiumbromide 0,03mg/ml in neusverstuiver of sublinguale atropine (een druppel 1%-oplossing). In zeer ernstige gevallen kan ook nog injectie van botulinus-toxine worden overwogen.

mind the g.a.p!

Hyperthermie Benigne voorbijgaande hyperthermie kan tijdens de eerste drie weken van de behandeling met clozapine optreden. De temperatuurverhoging is meestal niet meer dan 1,5 °C. Als andere oorzaken, bv. infectie t.g.v. agranulocytose, dehydratie of maligne neurolepticasyndroom zijn uitgesloten, kan clozapine zonder gevaar worden voortgezet. De temperatuurverhoging verdwijnt spontaan binnen enkele dagen en slechts zelden zijn antipyretica nodig. Soms kan koorts gepaard gaan met een leucocytose en verhoogde bezinking. In deze gevallen is nader onderzoek (lichamelijk, bloed- en urineonderzoek, RX-thorax en bloedkweken) zinvol om andere oorzaken uit te sluiten. Transpireren en wazig zien zijn bij clozapine beschreven. Vanwege het sterke anticholinerge effect moet bij patiënten met prostaathyperplasie en nauwe kamerhoekglaucoom voorzichtigheid worden betracht.

cardiovasculair systeem Bij cardiovasculaire afwijkingen (bv. een voorgeschiedenis met hartinfarct of aritmie) is overleg met een cardioloog nodig.

Bloeddruk Hypotensie en orthostatische klachten door de α-antiadrenerge werking treden vaak aan het begin van de behandeling op, m.n. bij ouderen of bij snelle dosisverhoging. Duizeligheid en syncope zijn mogelijk het gevolg hiervan. Meestal treedt gewenning op. Patiënten kunnen het best van tevoren geadviseerd worden om langzaam uit de liggende/zittende positie overeind te komen, vooral ‘s nachts. Als klachten wijzend op hypotensie persisteren, worden deze geobjectiveerd door metingen op verschillende tijdstippen. De klachten zijn hypotensief als zij gerelateerd zijn aan de gemeten bloeddrukdaling (van > =20 mm Hg systolisch en/of 10 mm Hg diastolisch). Steunkousen, evt. zelfs tot en met het bovenbeen zijn een eerste maatregel.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Tachycardie Deze kan zowel als reactie op het bloeddrukverlagende effect optreden, maar vooral ook op basis van de anticholinerge eigenschappen van het middel. Meestal is deze bijwerking dosisafhankelijk. Minder coffeïne en nicotine is te adviseren. Als geen gewenning voor de bijwerking optreedt, is een ECG en uitsluiting van een hartziekte aan te raden. Een cardioselectieve β-blokker (bv. atenolol) kan bij ernstige tachycardie uitkomst bieden mits de bloeddruk dit toelaat. Propranolol zou tevens mogelijk aanwezige orthostase tegengaan. Tachycardie kan evenwel een symptoom zijn van myocarditis.

Verhoging van het hoofdeinde van het bed met 10 á 15 cm is een tweede mogelijkheid. De bloeddruk moet dan echter op middellange termijn worden gecontroleerd vanwege de kans op hypertensie in liggende houding. Fludrocortison, beginnend met een lage dosis en onder electrolyt- en bloeddrukcontrole, is een volgende stap. Ook dihydroergotamine kan evt. worden ingezet om de bloeddruk te verhogen. Ten slotte is specialistische medebehandeling door een cardioloog te overwegen. Overigens kan ook hypertensie vooral tijdens de eerste zes maanden ontstaan.

ECG-veranderingen Clozapine kan tot een repolarisatie-stoornis leiden zoals afvlakking of inversie van de T-toppen and verlenging van het QTc-interval. Deze veranderingen zijn meestal niet klinisch belangrijk en verdwijnen vaak bij voortzetting van de medicatie. Myocarditis, cardiomyopathie en plotselinge dood Het betreft hier zeldzame maar gevaarlijke bijwerkingen. Over de omvang van het risico bestaat controverse. De hoogste gevonden mortaliteit t.g.v. myocarditis was 0,6‰. Desondanks vermindert instelling op clozapine de algehele mortaliteit bij patiënten met therapieresistente schizofrenie. Indien myocarditis/cardiomyopathie optreedt, is dit in 80% van de gevallen tijdens de eerste behandelingsmaand met clozapine. De symptomen van myocarditis/cardiomyopathie kunnen bestaan uit: tachycardie, dyspnoe d’effort, pijn op de borst, verzwakking en duizeligheid. Een ECG en cardiologisch consult moeten bij deze klachten tijdens de eerste maand op clozapine worden overwogen. Een verhoogd troponine wijst op beschadiging van het hart. Plotseling overlijden (sudden death) zonder bekende etiologie is eveneens bij clozapine in zeldzame gevallen beschreven, maar komt niet vaker voor dan bij andere antipsychotica.

respiratoir systeem Grohmann e.a. (1989) hebben ademstilstand als zeer zeldzame complicatie van de combinatie clozapine en benzodiazepines besproken. De combinatie is zo mogelijk te vermijden, zeker tijdens de instellingsfase en vooral de parenterale toediening van een benzodiazepine.

gastro-intestinaal systeem Clozapine heeft hierop verschillende effecten, die niet in alle gevallen te voorspellen zijn vanuit zijn farmacologische eigenschappen.

mind the g.a.p!

Obstipatie Obstipatie en droge mond komt bij 14 resp. 6% van de patiënten voor en is een gevolg van het anticholinerge effect. Afhankelijk van de ernst bestaat er gevaar van intestinale obstructie en zelfs ileus. Het vroegtijdig constateren van obstipatie en symptomatisch behandelen is daarom van groot belang. Minimaal twee liter vocht, voldoende beweging en een inventarisatie van de voedselinname (bij voorkeur door een diëtist) met het advies van een vezelrijk dieet zijn de eerste stap. Als dit niet voldoende is, kunnen bulkvormers als psylliumvezels 3,6 gr 1 tot 2 dd 1 sachet en/of macrogol/elektrolyten (movicolon) tot maximaal 3 dd 1 sachet worden voorgeschreven. Deze hebben de voorkeur boven lactulose (maximaal 3 dd 30 ml) omdat dit middel vaak tot buikkrampen en flatulentie leidt, terwijl langdurig gebruik van laxantia nodig is. Bij onvoldoende respons wordt magnesiumsulfaat 3 dd 1 tablet á 500 mg toegevoegd. Neostigmine of carbacholinium zijn (laatste) mogelijkheden vooral als er meerdere anticholinerge bijwerkingen zijn. Misselijkheid en braken Ondanks een verwacht antiemetisch effect door de D2-blokkade kan clozapine tot deze klachten leiden. Metoclopramide, antacida of H2-blokkers kunnen uitkomst bieden. Ook slikproblemen (Syndroom van Ogilvie) zijn beschreven.

Clozapine kan tot een – meestal voorbijgaande – verhoging van hepatische enzymen leiden. In zeldzame gevallen treedt een hepatitis op die meestal reversibel en asymptomatisch is. Cholestase op basis van overgevoeligheid moet uitgesloten worden. In dit geval is dosisverlaging of stoppen met clozapine meestal voldoende.

stofwisseling en endocrien systeem Prolactine Clozapine leidt in tegenstelling tot veel andere antipsychotica niet tot prolactineverhoging. Amenorroe, galactorroe en gynecomastie zijn daarom ook haast nooit vastgesteld. Andersom komt het bij overschakelen naar clozapine vaak voor dat vrouwen weer beginnen te menstrueren, ook met het gevaar van ongewenste zwangerschap. Gewichtstoename Clozapine is een antipsychoticum met een bijzonder hoge kans op gewichtstoename. Verhoging van de cortisol-concentratie, sedatie en andere mechanismen als

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

hepatisch systeem

werking op serotonine- en histamine-receptoren worden hiervoor verantwoordelijk geacht. In een directe vergelijking met olanzapine leidt clozapine minder vaak tot gewichtstoename. Type 2 diabetes mellitus kan optreden. Voedingsadviezen en beweging zijn aan te bevelen. Het effect van dosisreductie is onzeker. Wel zijn er aanwijzingen dat een lagere dosis (100mg versus 300mg versus 600mg) bij instelling tijdens de eerste 16 weken minder gewichtstoename veroorzaakt. Daarbij is de gewichtstoename groter, naarmate het uitgangsgewicht lager is, met andere woorden: obese patiënten komen misschien door clozapine niet meer verder aan. Clozapine leidt vaak tot verhoging van cholesterol en triglyceriden, vooral bij mannen. Instelling op clozapine in combinatie met fluvoxamine 50mg leidt tot minder gewichtstoename en lagere glucose en triglyceriden dan met clozapine monotherapie. Daar het een enkel onderzoek bij Chinese patiënten betreft, is deze strategie voorlopig niet aan te bevelen om stelselmatig toe te passen.

Glucosemetabolisme Clozapine wordt net als sommige andere atypische antipsychotica in verband gebracht met insulineafhankelijke diabetes en in zeldzame gevallen diabetische ketoacidose. Als de nuchter bepaalde glucose bij herhaling te hoog is, moet een orale glucose-tolerantietest worden doorgevoerd. Afhankelijk of de glucose uit veneus of capillair bloed wordt bepaald, zijn de normaalwaarden verschillend.

genito-urinair systeem Interstitiële nefritis Er zijn enkele gevallen van interstitiële nefritis gerapporteerd. Daar clozapine tot allergische reacties aanleiding kan geven, is een samenhang niet uit te sluiten. Incontinentie en urineretentie Net als bij fenothiazines komt bij clozapine incontinentie voor urine, verhoogde aandrang en plasfrequentie voor. Incontinentie bleek in één onderzoek bij 25% van alle op clozapine ingestelde patiënten persisterend. Imipramine, intranasaal desmopressin (DDAVP) en efedrine zijn incidenteel hierbij toegepast. Daar clozapine ook tot urineretentie kan leiden, is uiterste voorzichtigheid geboden bij benigne prostaathyperplasie en andere blaasontledigingsstoornissen. Priapisme en retrograde ejaculatie zijn beide casuïstisch gemeld bij clozapine. Impotentie komt bij clozapine niet vaker voor dan bij haloperidol.

mind the g.a.p!

hematologie

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Granulocytopenie en agranulocytose Vanwege het risico van agranulocytose (granulocyten <0,5 x 109/l) is voorschrijven van clozapine in Nederland beperkt tot de bovengenoemde indicaties. Bij een benigne etnische neutropenie (bv. bij het zwarte ras) kunnen in overleg met een hematoloog lagere ondergrenzen voor leucocyten en granulocyten worden aangehouden. De telling van de witte bloedlichaampjes gebeurt in het algemeen uit veneus bloed, maar is ook mogelijk uit capillair bloed (vingerprik) waarbij enkele druppels bloed worden opgevangen in bv. de Microtainer van de firma Beckton en Dickinson. Het risico op agranulocytose werd in twee studies bepaald met totaal bijna 25.000 patiënten en bedroeg 0,68%. De kans voor de gehele populatie om aan deze complicatie te overlijden, was 0,016%. Nagenoeg 85% van alle gevallen van agranulocytose treden tijdens de eerste 18 behandelingsweken. Het precieze mechanisme, toxisch of allergisch, is nog niet met zekerheid opgehelderd. Als de leucocyten en granulocyten zakken onder 2,0x10E9/L resp. 1,0x109/L wordt een beenmergbiopt aangeraden. Bij een casus met granulocytopenie onder clozapine werd een correlatie tussen G-CSF-spiegels en granulocytenaantal vastgesteld. Behandeling met hematopoietische groeifactoren wordt aanbevolen als de neutrofielen onder 1,0x10E9/l zakken (neutropenie). De groeifactor wordt weer gestopt zodra deze grens weer bereikt wordt. Bovendien is omgekeerde isolatie nodig. In het algemeen herstellen de patiënten binnen 14 tot 24 dagen na staken van de behandeling met clozapine. Bij subcutane toediening van granulocyten-coloniestimulerende factor (GCSF) 75-150 μg twee keer daags of granulocyten-macrofagencolonie-stimulerende factor (GM-CSF) 300 μg/d kan het herstel binnen 5 tot acht dagen worden bereikt. Er zijn twee casussen beschreven waarbij – ondanks ernstige neutropenie – de clozapine succesvol werd gecontinueerd onder toediening van GCSF. Het risico op agranulocytose vermindert exponentieel. Het clozapineregister in de VS met meer dan 100.000 patiënten toont een risico op agranulocytose per 1000 patiëntjaren van (tussen haakjes de cijfer van een tweede, meer recent cohort) 6,76 (3,25) tot de 18de week, 0,40 (0,37) tussen week 19 en 52, en 0,39 (0,11) vanaf week 52. Het risico op overlijden ten gevolge van een agranulocytose bij staken van de vierwekelijkse leucocytencontrole na het eerste jaar behandeling met clozapine, wordt op 0,01 tot 0,38/1000 patiëntjaren geschat. In het tweede halfjaar van de clozapinebehandeling zijn deze risico’s ongeveer twee keer zo groot. Ter vergelijking: Nederlandse ingezetenen hadden in 2003 een risico op dood door een privé-ongeval, een ongeval in het verkeer of op het werk van 0,15 resp. 0,06 en 0,07/1000. De ClozapinePlus WerkGroep is daarom van mening dat –als de wilsbekwame, geïnformeerde patiënt dit wenst- vanaf het tweede halfjaar clozapinebehandeling van de bloedbeeldcontroles kan worden afgezien. Onmiddellijke controle van de leucocyten bij klinische verdenking op agranulo-

cytose blijft echter nodig. Ook bij staken van de reguliere bloedbeeldcontrole’s blijft laagfrequente bepaling – bv. vier keer per jaar – nog steeds zinvol, omdat langzame progressieve leucocytendalingen hiermee nog kunnen worden opgespoord. Bij therapieresistente patiënten die een goede reactie op clozapine vertoonden, maar toch vanwege leucocyten-/granulocytendaling de behandeling moesten staken, kan –in afwijking van de bepalingen van de EMEA-herinstelling worden overwogen, vooral indien geen agranulocytose was opgetreden. De arts zal des te meer tot zo’n riskante stap geneigd zijn naarmate het gevaar voor en door de patiënt (suïcidaliteit en/of agressie) en/of het lijden zonder clozapine groter is en geen alternatieven voorhanden zijn. De Amerikaanse 1B-tekst van clozapine houdt de mogelijkheid van een herinstelling op clozapine open, ook bij leucocyten <3,0x10E9/L en granulocyten <1,5x10E9/L, mits deze waarden nooit lager waren dan 2,0x10E9/L resp. 1,0x10E9/L. Echter, bij een initiële daling van de leucocyten <3,0x10E9/L is het risico op een agranulocytose bij herinstelling 12 keer verhoogd. Wekelijkse controle van het bloedbeeld tijdens het eerste jaar na herinstelling wordt door de FDA aanbevolen. Co-therapie met lithium of GCSF kan worden overwogen. Vanwege het verhoogde risico kan een herinstelling op clozapine na eerder staken vanwege te lage leucocyten alleen plaatsvinden met de geïnformeerde toestemming van patiënt of diens wettelijke vertegenwoordiger en in samenwerking met een ervaren hematoloog. Andere hematologische veranderingen Bij de minder belangrijke afwijkingen horen de (benigne) leucocytose (0,6%) en eosinofilie (1%). In Europa wordt aanbevolen bij een stijging van de eosinofielen boven 3,0x10E9/L clozpaine te stoppen en ermee pas weer te beginnen als deze weer gedaald zijn onder 1,0x10E9/L . In de VS worden als de resp. grenzen genoemd: 4,0x10E9/L en 3,0x10E9/L. Ook thrombocytopenie en lichte anemie zijn beschreven.

intoxicatie De klachten van een overdosis hangen af van welke dosis de patiënt voorheen gewend was. Ook bij patiënten die de behandeling met clozapine slechts drie of meer dagen hebben onderbroken, wordt al aanbevolen eerst weer met één of twee keer 12,5 mg per dag te starten. Pas als dit goed wordt verdragen, is het mogelijk sneller te titreren. Bij patiënten die niet eerder met clozapine behandeld werden, kan 300400 mg tot levensbedreigend coma leiden. De symptomen hebben betrekking op het centrale zenuwstelsel (extrapyramidale symptomen, agitatie, hallucinaties, convulsies, verwardheid, sedatie en coma), het cardiovasculaire systeem (tachycardie, hypotensie en cardiale arritmie) en het respiratoire systeem (dyspnoe, respiratoire depressie, aspiratie pneumonie). De meeste sterfgevallen treden op bij doseringen boven 2000 mg, hoofdzakelijk door hartfalen, pneumonie en aspiratie. Maar ook doseringen van 10.000 mg en meer werden al overleefd.

mind the g.a.p!

Bij een grote hoeveelheid clozapine wordt binnen zestig tot maximaal 120 minuten na inname de maag gespoeld met achterlating van actieve kool en gelaxeerd, conform het intoxicatie-protocol in het onderhavige ziekenhuis. Indien de inname langer geleden is, heeft maagspoelen geen zin; wel altijd laxeren en actieve kool toedienen. Er wordt met de internist overlegd. Dialyse is weinig zinvol. Complicaties (coma, ECG-afwijkingen, epileptische toevallen) worden symptomatisch behandeld met resp. intubatie en beademing om aspiratiepneumonie te voorkomen, ECG-bewaking/antiaritmica en benzodiazepinen. In geval van hypotensie zijn sympathicomimetica gecontra-indiceerd, omdat clozapine alpha-adrenolytische activiteit bezit. Ernstige hypotensie kan met angiotensine worden behandeld. Bij bewusteloosheid is flumazenil mogelijk werkzaam. Tot vijf dagen na overdosis kunnen nog late reacties optreden.



Auteurs: Dr. P.F.J. Schulte is als psychiater verbonden aan de Poli-Dagkliniek van “De Dijk”, het circuit voor langdurige zorg van GGZ Noord-Holland Noord. Tevens is hij voorzitter van de geneesmiddelencommissie. De ClozapinePlus WerkGroep is een landelijke werkgroep van in de psychiatrie werkzame artsen met de doelstelling: kennisverwerving en consultatie met betrekking tot clozapine en behandeling van therapieresistente psychotische patiënten. Leden van de werkgroep: mevr. H. Becker, J. Bogers, D. Cohen, D. van Dijk, R. van Driel, Dr. L. de Haan, A.H. Heck, Dr. W. Lionarons, mevr. S. Sanders, Dr. P. Schulte, J. Stienen en R. de Vries, psychiaters, en B. Bakker, internist.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

29 Mogen we neuroleptica off label gebruiken?

“Off label” gebruik van medicatie slaat op het gebruik van een product voor indicaties waartoe de fabrikant geen marktvergunning verkreeg. Dat betekent niet dat het product er niet zou werken, maar enkel dat de producent het niet nuttig, wenselijk of economisch verantwoord achtte om voor deze specifieke indicaties de nodige (dure) studies en dito studiedossiers voorop te stellen of in te dienen. Zo stelt men soms vast dat een bepaald neurolepticum geindiceerd is bij een bepaalde pathologie waarvoor een ander, zelfs vergelijkbaar qua farmacodynamiek, geen marktvergunning heeft. Strikt genomen kan men dus stellen dat de verantwoordelijkheid hier enkel berust bij de producent en dat de arts in staat moet zijn het product ook in andere dan de niet-gecertifieerde ziektebeelden of symptoomconstellaties te gebruiken. Dat is correct, doch de orde van de geneesheren stipuleert dat men op dat ogenblik ook moet voldoen aan de wet op de patiëntrechten (informed consent) en de werking (en neveneffecten) van het product zorgvuldig aan patiënt (of wettig vertegenwoordiger) dient uitgelegd en toegelicht te worden. Dan nog is dit geen opschortende voorwaarde en in geval van problemen kan de arts wel degelijk als enige eindverantwoordelijke voor de rechtbank geroepen worden. Het is dus zeker aan te bevelen om bij zowel off label gebruik als bij bv. afwijken van guidelines goed en duidelijk de motieven ertoe of de rationale te noteren in het medisch dossier. Let er op dat de “label” indicaties voor een zelfde product kunnen verschillen tussen Europa en de USA! Let ook op dat er positieve maar ook negatieve labels bestaan (cfr sertindole).

mind the g.a.p!

Enkele voorbeelden: indicatiestellingen in Europa Risperdal

Behandeling van schizofrenie. Behandeling van matig tot ernstige manische episodes bij bipolaire stoornissen. Kortdurende behandeling (6 weken) van aanhoudende agressie bij patienten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer die niet reageren op niet-farmacologische methodes en als er gevaar is voor patiënt of anderen. Kortdurende symptomatische behandeling (6 weken) van aanhoudende agressie bij kinderen vanaf 5 jaar en adolescenten met een minder dan gemiddeld intellectueel functioneren of met mentale retardatie, gediagnosticeerd volgens DSM-IV criteria, met een gedragsstoornis, bij wie de ernst van het agressief of ander storend gedrag een farmacologische behandeling vereist. De farmacologische behandeling dient een integraal onderdeel te vormen van een uitgebreider behandelingsprogramma inclusief psychosociale en educatieve interventie. Het wordt aanbevolen voorgeschreven door een specialist in kinderneurologie en kinderen jongerenpsychiatrie of artsen die goed vertrouwd zijn met de behandeling van gedragsstoornissen bij kinderen en adolescenten.

Risperdal consta

De onderhoudsbehandeling van schizofrenie bij patienten die reeds gestabiliseerd zijn met perorale antipsychotica.

Invega

Behandeling van schizofrenie. Behandeling van psychotische of manische symptomen van een schizoaffectieve stoornis. Effect op depressieve symptomen is niet aangeduid.

Olanzapine

Behandeling van schizofrenie.

Preventie van recidief bij bipolaire patiënten wiens manische fase goed reageerde op olanzapine. Olanzapine depot

De onderhoudsbehandeling van schizofrenie bij volwassen patiënten die reeds gestabiliseerd zijn tijdens de acute fase met perorale olanzapine.

Quetiapine

Behandeling van schizofrenie. Behandeling van matig tot ernstige manische episodes bij bipolaire stoornissen. Behandeling van majeure depressieve episodes bij bipolaire stoornis. Preventie van recidief bij bipolaire patiënten wiens manische fase goed reageerde op quetiapine.

Sertindole

Behandeling van schizofrenie. Uit cardiovasculaire veiligheidsoverwegingen dient het gebruik van sertindole beperkt te blijven tot die patiënten van wie gebleken is dat ze tenminste één ander neurolepticum niet kunnnen verdragen. Sertindole is niet bedoeld om in noodsituaties symptomen bij patiënten met acute stoornissen snel te behandelen. Behandeling van majeure depressieve episodes bij bipolaire stoornis.

Amisulpride

Behandeling van schizofrenie bij volwassenen en jongeren ouder dan 15 j.

Aripiprazole

Behandeling van matig tot ernstige manische episodes bij bipolaire stoornissen. Preventie van recidief bij bipolaire patiënten wiens manische fase goed reageerde op aripiprazole.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Behandeling van matig tot ernstige manische episodes bij bipolaire stoornissen.

Geregistreerde indicaties Schizofrenie/psychose

70%

Schizofrenie/psychose, therapie resistente patiënten

35%

Agitatie

10% + 10%

Tics

Agressie bij dementie

Schizofrenie

Schizofrenie Beperkt

Agitatie

Manie

Tics

Agressie

Score

Manie

Aripiprazol

–

70%

Clozapine

–

35%

Haloperidol

–

95%

Olanzapine

–

80%

Paliperidon

–

70%

Pimozide

–

70%

Quetiapine

–

80%

Risperidon

–

85%

Zuclopentixol

–

90%

mind the g.a.p!

30 Bestaat zoiets als een oneigenlijk gebruik?

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Wie de epidemiologische cijfers aangaande het gebruik in België van neuroleptica erop naleest (bronnen KCE en RIZIV), zal vaststellen dat er van 1997 tot 2008 een zeer belangrijke stijging van de consumptie te zien is van 77% d.w.z. zo’n 6% per jaar. Deze dramatische toename, terwijl van 2004-2008 het aantal gebruikers licht afnam (3%), ging gepaard met een nog veel dramatischer stijging van de RIZIV-uitgavekosten van 18 naar 94 miljoen euro. Deze kostenstijging met factor 5 is uiteraard vooral te wijten aan het toenemend gebruik van SGA: sec generation “atypische” neuroleptica die beduidend duurder uitvallen dan de klassieke (3 à 4.5 maal duurder) en waarbij het leeuwenaandeel opgenomen wordt door risperidone en olanzapine met quetiapine op de derde plaats. Als men neuroleptica primair aanziet als middelen geindiceerd voor behandeling van psychose in context van schizofrenie (vnl. leeftijdsgroep tussen 17-30 jaar), dan zou men aan de hand van de prevalentie zes maal minder gebruikers verwachten dan we nu noteren. Het blijkt dat vooral gebruik op hogere leeftijd (vermoedelijk vooral ter behandeling van agitatie en onrust in home’s en RVT’s) het grootste aantal voorschriften verklaart, waarbij ¾ daarvan op rekening komt van de huisarts. Vaak ziet men ze dan nog in combinatie met een ganse rits somatische medicaties maar ook frequent samen met diazepines en antidepressiva. Hoewel agitatie en delusionele verwardheid in het kader van dementie kan optreden, is het gebruik van neuroleptica in deze indicatie uitermate controversieel. Men weet dat ze een verhoging van de mortaliteit veroorzaken en dat ze bovendien de cognitie verder kunnen vertroebelen, zodat hun gebruik hier op systematische wijze of hoge dosis zeker dient vermeden te worden. “Start low, go slow, stay low and be short” is hier wat sloganesk maar niet onbelangrijk als globale principiële leiddraad. 

31 Wat zijn farmacokinetisch significante interacties?

Geneesmiddelinteracties kunnen bij chronische toepassing van farmaca een belangrijk keuzecriterium zijn. Bij de evaluatie ervan moeten wij rekening houden met zowel de mate van beïnvloeding van cytochroom P450, als met de ernst van de eventueel optredende interacties. Daar waar enzyminhibitoren vaak snel werken (dus snelle concentratiestijgingen), hebben enzyminductoren bv. carbamazepine, nicotine al snel 3-4 weken nodig om tot significante stijgingen van de enzymconcentraties te voeren en dus significante plasmaspiegeldalingen van het substraat te veroorzaken. Sommige zijn evenwel relevant – bv. bij plots wegvallen van de inductor bv. vervangen van carbamazepine door een niet inducerende stemmingsstabilisator. De enzymatische metabolisatie gaat dalen en de concentratie van het substraat gaat geleidelijk stijgen. Een bekend voorbeeld is stoppen met roken door patiënten onder clozapine. Men zal hier rekening moeten mee houden en de dosis in functie van plasmaspiegels en Concentratie/Dosisratio (C/D ratio) moeten verminderen (tot 50%). Het combineren van neuroleptica met antihistaminica, antidepressiva, anxiolytica, hypnotica, opiaten en alcohol kan tot toegenomen sedatie aanleiding geven. Deze interacties zijn echter niet goed gedocumenteerd. Dit geldt ook voor de antagonistische interactie tussen antipsychotica en dopamine. Het risico op tardieve dyskenisie is verhoogd als haloperidol, pimozide, risperidon of zuclopentixol worden gecombineerd met lithium, antiparkinson middelen, antidepressiva en anticholinergica. De mate van absorptie loopt sterk uiteen. De absolute biologische beschikbaarheid van quetiapine is niet bekend, door het ontbreken van een injectie, terwijl deze ongeveer 40-60% bedraagt voor haloperidol. De biologische beschikbaarheid van risperidone en olanzapine ligt boven 50%. De biologische beschikbaarheid van clozapine loopt sterk uiteen: van 12 tot 81% (4). Data over haloperidol suggereren een “therapeutic range” voor haloperidol (1 tot 20 mcg/L), maar er is geen eenduidelige relatie tussen serumspiegels en werkzaamheid of veiligheid van de nieuwere middelen. Andere farmacokinetische keuzecriteria, zoals snelheid van absorptie, distributie, metabolisme, actieve metabolieten, eiwitbinding en eliminatie halfwaardetijd konden niet als criterium worden toegepast, omdat een duidelijke relatie met werkzaamheid of veiligheid ontbreekt.

mind the g.a.p!

Clozapine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP 1A2 en CYP3A4. Fluvoxamine (een remmer van CYP1A2) kan de serumconcentratie van clozapine met een factor 7 tot 10 doen toenemen. Minder ernstige interacties, die aanleiding kunnen geven tot verhoogde serumconcentraties van clozapine zijn beschreven met eryromycine, ketoconazol, omeprazol en andere SSRIâ&#x20AC;&#x2122;s doch minder, zoals fluoxetine, paroxetine en sertraline (4, 25D). Carbamazepine kan de serumconcentratie van clozapine verlagen, maar tegelijkertijd de kans op agranulocytose vergroten (bijwerking van carbamazepine). Deze combinatie dient waar mogelijk te worden vermeden. Er zijn een aantal case reports van ernstig Parkinsonisme bij de combinatie van haloperidol met SSRIâ&#x20AC;&#x2122;s. Een combinatie met lithium, hoewel doorgaans goed verdragen, kan aanleiding geven tot encefalopathie en versterkte extrapyramidale bijwerkingen. Carbamazepine en rifampicine kunnen het metabolisme van haloperidol versnellen, leidend tot lagere serumconcentraties van haloperidol. Kinidine kan de serumconcentratie van haloperidol verhogen.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Aripiprazole wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP2D6, door middel van N-dealkylering, hydroxylering en dehydrogenering. De mate van renale excretie is minimaal. De informatie over klinisch relevante interacties met aripiprazol is nog beperkt. Indien aripiprazol wordt gecombineerd met paroxetine, dient de dosering van aripiprazol mogelijk te worden verlaagd. Remmers of inductoren van CYP3A4 en CYP2D6 hebben mogelijk een effect op de farmacokinetiek van aripiprazol, maar er zijn weinig gepubliceerde interactie-onderzoeken met deze middelen beschikbaar. Lithium, valproinezuur en lamotrigine hadden geen invloed op de farmacokinetiek van aripiprazol. Het lijkt niet waarschijnlijk dat aripiprazol een klinisch relevante remming van CYP3A4 of CYP2D6 kan veroorzaken (25C1). In de samenvatting van de productkenmerken van aripiprazol wordt melding gemaakt van een aantal interacties. De AUC (area under the curve van dosis concentratie patroon) van aripiprazol verdubbelt bij gelijktijdig gebruik met kinidine (remmer van CYP2D6). Ketoconazol (een remmer van CYP3A4) heeft iets minder effect op de farmacokinetiek van aripiprazol, de AUC neemt toe met 77%. Itraconazol leidt tot een 48% toename van de AUC van aripiprazol en van 38% van de AUC van de belangrijkste metaboliet OPC14857 (25C2). Gelijktijdig gebruik van carbamazepine leidt tot een forse daling van de AUC van aripiprazol (73%).

Voor olanzapine zijn weinig relevante interacties beschreven. Het heeft geen effect op de farmacokinetiek van andere middelen. Olanzapine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door diverse CYP450 isoenzymen (vooral CYP1A2, maar ook CYP2C19 en CYP2D6), terwijl er ook een aanzienlijke mate van glucuronering optreedt, waardoor ernstige interacties onwaarschijnlijk zijn. Vooral CYP1A2 is bepalend voor ongeveer 50-60% van de spiegels. Carbamazepine en fenytoine kunnen de serumconcentratie van olanzapine verlagen, terwijl deze in beperkte mate wordt verhoogd door fluvoxamine. Toevoeging van fluvoxamine verhoogde de serumconcentratie van olanzapine van 31 tot 56 mcg/l na 8 weken, terwijl de concentratie van de N-desmethyl metaboliet niet werden be誰nvloed. Met fluoxetine trad geen relevante interactie op (25B). De relevantie van interacties met coffeine, ciprofloxacine of norfloxacine is onduidelijk (25G). Voor paliperidone geldt dat voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van middelen die het QT-interval kunnen verlengen. Paliperidon heeft geen bekend inducerend of remmend effect op CYP450. Orthostatische hypotensie kan optreden bij gelijktijdig gebruik met andere antipsychotica. Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met middelen die de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen. Paliperidon wordt in onveranderde vorm en door middel van actieve secretie uitgescheiden. Trimethoprim had geen effect op de farmacokinetiek van paliperidon. Met paroxetine werd geen klinisch relevante geneesmiddelinteractie gezien. P-gp-remmers zoals verapamil kunnen mogelijk de spiegel van paliperidon verhogen. Met pimozide zijn maar weinig onderzoeken verricht. Het middel kan het QT-interval verlengen, in het bijzonder bij hogere doseringen. Combinaties met andere middelen die het QT-interval kunnen verlengen, zoals amiodaron, astemizol, cisapride, cipramil, domperidone, disopyramide en halofantrine, worden niet aanbevolen, hoewel er geen onderzoeken zijn die een dergelijke interactie hebben aangetoond. Bradycardie en somnolentie zijn beschreven voor de combinatie van pimozide en fluoxetine. Een interactie met macroliden, leidend tot QT-verlenging kan niet worden uitgesloten, maar ook hiervan zijn geen klinische studies beschikbaar. Het metabolisme van pimozide kan worden geremd door itraconazol, ketoconazol of nelfinavir. Quetiapine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP2D6 en vooral CYP3A4, maar tot heden zijn weinig relevante interacties gemeld. Het metabolisme van quetiapine kan worden geremd door remmers van CYP3A4, zoals erytromycine, itraconazol en ketoconazol, maar ook hiervan zijn geen klinische studies beschikbaar. Met 足cimetidine, fluoxetine, lithium, haloperidol en risperidon werd geen interactie beschreven. Fenytoine, carbamazepine en thioridazine kunnen het metabolisme van quetiapine versnellen. De serumconcentraties kunnen tot een factor 5 verminderd

mind the g.a.p!

zijn. In een meer recent overzicht bleek fluvoxamine de serumconcentratie van quetiapine met 159% te verhogen en clozapine met 82%. Carbamazepine verminderde de serumconcentratie met 82%. Er traden ook interacties op met o.a. alimemazine, lamotrigine, levomepromazine en oxazepam, maar de klinische relevantie daarvan (ca 20% toename of afname van de serumconcentratie van quetiapine) was gering. Er zijn gevallen bekend van een toegenomen INR als quetiapine werd toegevoegd aan warfarine. Risperidon wordt vooral gemetaboliseerd door CYP2D6 en CYP3A4. De andere CYP isoenzymen hebben weinig effect op het metabolisme van risperidon. Er zijn meldingen van toegenomen CZS-bijwerkingen voor de combinatie risperidon/lithium. Carbamazepine kan het metabolisme van risperidon versnellen, terwijl ritonavir dit kan remmen. In het algemeen lijkt de ernst van deze interactie beperkt, maar een zeer ernstige interactie, leidend tot een reversibel coma, is gemeld. Een relevante interactie met fluoxetine is beschreven. De spiegels van risperidon stegen van 12 naar 56 microg/l, terwijl de concentratie van de OH-metaboliet niet werd beĂŻnvloed. De totale risperidon concentratie (moederverbinding + metaboliet) nam met 75% toe na 4 weken. Met oxcarbazepine treedt geen klinisch relevante interactie op. Lamotrigine kan de serumconcentratie van risperidon verhogen, het mechanisme van deze interactie is onduidelijk. Itraconazol gaf aanleiding tot een toename van de risperidon en de OH-metaboliet met respectievelijk 78% en 64%.

ď&#x201A;Ż

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Over zuclopentixol zijn weinig data beschikbaar. Het interactieprofiel lijkt vergelijkbaar met dat van haloperidol. Het product is evenwel niet beschikbaar in BelgiĂŤ.

32 Wat met antipsychotica en zwangerschap?

Zwangerschap beschermt helaas niet tegen een opstoot van schizofrenie en er is zelfs een duidelijk toegenomen risico op postpartum psychose in de eerste maanden na de bevalling. In Nederland wordt dit zelfs terecht als een aparte doelgroep herkend (moeder-en-kindkliniek). In deze groep zijn uiteraard geen RCT-studies mogelijk, daarom moeten we ons beperken tot resultaten van observationele studies. Men noteert bij moeders onder neuroleptica (doch ook de groep die ze nam voor bestrijden van hyperemesis gravidarum) toch een lichte toename van congenitale afwijkingen (hazelip, wolfsmuil en cardiale asd of vsd). Het was evenwel ook niet steeds erg duidelijk of deze effecten enkel maar te wijten zijn aan de neuroleptica dan wel aan concomittante antidepressieva of zelfs antiepileptica. Het verdient zeker aanbeving om de foliumspiegels op te volgen en zo nodig bij te vullen zeker in het eerste semester. De transplacentaire transmissie is verschillend voor de diverse neuroleptica: minst voor quetiapine, gevolgd door risperidone, haloperidol en olanzapine. Hoewel doorgaans de neuroleptica niet als majeure teratogene agentia te schouwen zijn, is toch voorzichtigheid geboden vnl. in het eerste semester als de kwetsbaarheid voor neurale tubedefecten het grootste is. Gezien zwangerschap ook diabetesontregeling kan geven, dient men voorzichtig te zijn met middelen die gekend een metaboolsyndroom kunnen veroorzaken. Lange termijneffecten voor het kind zijn niet echt grondig onderzocht. Met klassieke FGA zijn er wel case reports aangaande EPS (borstvoeding), maar tot leeftijd van 5 jaar toonde onderzoek geen cognitieve verschillen met controle populatie. Deze aspecten dienen besproken te worden met patiĂŤnten die potentieel zwanger kunnen worden (50% is ongepland) en geannoteerd in het dossier. Stopzetten van de antipsychotica bij een zwangerschap is in het algemeen geen goede strategie. Wel vermijdt men polyfarmacie en overdreven hoge dosissen. Men suppleert foliumzuur zeker in de eerste semester en vermijdt neuroleptica die een metabool syndroom induceren of waarbij congenitale malformaties zouden beschreven zijn (aripiprazole). Globaal blijft risperidone dus nog het meest geschikt. Borstvoeding dient afgeraden bij patiĂŤnten onder clozapine wegens risico van agranulocytose bij het kind. FGA kunnen aanleiding geven tot EPS bij het kind door de borstvoeding. ď&#x201A;Ż

mind the g.a.p!

33 Wat met misbruik van illegale middelen en aanpak van persistente agressie?

Deze combinatie (dubbeldiagnose) is helaas zeer frequent en vormt een ernstige belemmering voor menig therapeutische verloop. Er zijn geen indicaties dat de FGA noch SGA’s intrinsiek invloed hebben op de zuchtigheid naar illegale middelen, met uitzondering van clozapine, dat in dit geval – maar eveneens bij dreigende suicide of persistente agressie – bewezen heeft een verzachtend effect uit te oefenen. In het bijzonder boekt clozapine gunstig effect op de vijandigheids- en agressiviteitsdimensie van schidzofrenie. Andere augmentatiestrategieën voor persistente agressie (bv. lamotrigine, valproaat, benzodiazepines, carbamazepine, lithium, SSRI) hebben tot op heden geen sluitend of overtuigend bewijs geleverd van hun efficiëntie. 

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

34 Wat zijn de kenmerken van het maligne neuroleptisch syndroom?

De diagnostische criteria voor het MNS (maligne neuroleptisch syndroom (NMS): – Blootstelling aan een of meerdere dopamine receptorblokker medicatie (of plotse onttrekking) in de voorbije 72 uur. – Hyperthermie. – Rigiditeit. – Veranderde mentale status. – Stijging van CPK (creatine phosfokinase). – Labiliteit van het sympatisch autonoom systeem gedefinieerd als de aanwezigheid van twee of meer van de volgende kenmerken: gestegen arteriële b loeddruk, bloeddrukfluctuaties, profuus zweten, urinaire incontinentie. – Tachycardie en tachypnoe. – Negatieve status voor infectueuse, toxische, metabole of neurologische oorzaak. 

mind the g.a.p!

35 Zijn er nieuwe innoverende neuroleptica in de “pipeline”?

ziprasidone (geodon): Ziprasidone possesses affinity for and acts at the following receptors and transporters: – D2 Antagonist (Ki = 4.8 nM) – D3 Antagonist (Ki = 7.2 nM) – 5-HT1A Agonist (Ki = 3.4 nM) – 5-HT1D Antagonist (Ki = 2.3 nM) – 5-HT2A Antagonist/Inverse Agonist (Ki = 0.4 nM) – 5-HT2C (Ki = 1.3 nM) – NET – SERT – H1 Antagonist (Ki = 47 nM) – α1-adrenergic Antagonist (Ki = 10 nM) – mACh (IC50 >1000 nM) [negligible affinity]

Pharmacokinetics The systemic bioavailability of ziprasidone administered intramuscularly is 100%, or 60%, administered orally with food. After a single dose intramuscular administration, the peak serum concentration typically occurs at about 60 minutes after the dose is administered, or earlier. Steady state plasma concentrations are achieved within one to three days. The mean half-life ranges from two to five hours. Exposure increases in a dose-related manner and following three days of intramuscular do-

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Ziprasidone has a high affinity for dopamine, serotonin, and alpha-adrenergic receptors and a moderate affinity for histamine receptors, where it is believed to act as an antagonist. Ziprasidone also displays some inhibition of synaptic reuptake of serotonin and norepinephrine, although the clinical significance of this is unknown. The mechanism of action of ziprasidone is unknown. However it has been theorized that its antipsychotic activity is mediated primarily by antagonism at dopamine receptors, specifically D2. Serotonin antagonism may also play a role in the effectiveness of ziprasidone, but the significance of 5-HT2A antagonism is debated among researchers. Ziprasidone has perhaps the most selective affinity for 5-HT2A receptors relative to D2 and 5-HT2C receptors of any neuroleptic. Antagonism at histaminic and alpha adrenergic receptors likely explains some of the side effects of ziprasidone, such as sedation and orthostasis.

sing, little accumulation is observed. Ziprasidone absorption is optimally achieved when administered with food. Without a meal preceding dose, the bioavailability of the drug is reduced by approximately 50%. Ziprasidone is hepatically metabolized by aldehyde oxidase; minor metabolism occurs via cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Medications that induce (e.g. carbamazepine) or inhibit (e.g. ketoconazole) CYP3A4 have been shown to decrease and increase, respectively, blood levels of ziprasidone. Adverse effects Ziprasidone received a black box warning due to increased mortality in elderly patients with dementia-related psychosis. It also slightly increases the QTc interval in some patients and increases the risk of a potentially lethal type of heart arrhythmia known as torsades de pointes. Ziprasidone should be used cautiously in patients taking other medications likely to interact with ziprasidone or increase the QTc interval. Ziprasidone is known to cause activation into mania in some bipolar patients. This medication can cause birth defects, according to animal studies, although this side effect has not been confirmed in humans. Adverse events reported for ziprasidone include severe chest pains, impaired erectile function and stimulation, sedation, insomnia, orthostasis, life-threatening neuroleptic malignant syndrome, akathisia, and the development of permanent neurological disorder tardive dyskinesia. Rarely, temporary speech disorders may result. Recently, the FDA required the manufacturers of some atypical antipsychotics include a warning about the risk of hyperglycemia and Type II diabetes with atypical antipsychotics. Some evidence suggests that ziprasidone may not be as bad as some of the other atypical antipsychotics (namely, olanzapine (Zyprexa)) at causing insulin resistance and weight gain. In fact, in a trial of long term therapy with ziprasidone, overweight patients (BMI > 27) actually had a mean weight loss overall. Ziprasidone, though, is not a weight loss drug. The weight loss reflected in this study on ziprasidone was really reflective of patients who had gained weight on other antipsychotics who were now trending back toward their baseline.[citation needed] According to the manufacturer insert, ziprasidone caused an average weight gain of 2.2 kg (4.8 lbs) (which is significantly lower than other atypicals窶田lozapine and olanzapine).

mind the g.a.p!

lurasidone: d2 en 5ht2a/5ht7 blokker met matige 5ht1a agonisme

asenapine: saphris (sycrest): sublinguale smelttablet

Receptor

Affinity (pKi) Affinity (Ki (nM))

5-HT1A 8.6 2.5 5-HT1B 8.4 4.0 5-HT2A 10.2 0.06 5-HT2B 9.8 0.16 5-HT2C 10.5 0.03 5-HT5A 8.8 1.6 5-HT6 9.5 0.25 5-HT7 9.9 0.13 α1-Adrenergic 8.9 1.2 α2A-Adrenergic 8.9 1.2 α2B-Adrenergic 9.5 ? (~0.25) α2C-Adrenergic 8.9 1.2 D1 8.9 1.4 D2 8.9 1.3 D3 9.4 0.42 D4 9.0 1.1 H1 9.0 1.0 H2 8.2 6.2 mACh < 5 8,128

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Asenapine shows high affinity (pKi) for numerous receptors, including the serotonin 5-HT1A (8.6), 5-HT1B (8.4), 5-HT2A (10.2), 5-HT2B (9.8), 5-HT2C (10.5), 5-HT5A (8.8), 5-HT6 (9.5), and 5-HT7 (9.9) receptors, the adrenergic α1 (8.9), α2A (8.9), α2B (9.5), and α2C (8.9) receptors, the dopamine D1 (8.9), D2 (8.9), D3 (9.4), and D4 (9.0) receptors, and the histamine H1 (9.0) and H2 (8.2) receptors. It has much lower affinity (pKi < 5) for the muscarinic acetylcholine receptors. Asenapine behaves as an a partial agonist at the 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7, α2B, and D3 receptors. At all other targets Asenapine is an antagonist. As of November 2010 Asenapine is also in clinical trials at UC Irvine to treat stuttering.

bifeprunox Partiële D2 agonist (type aripiprazole). Gestopt door Solvay en Lundbeck na afkeuring van FDA wegens te weinig efficientie.

iloperidone Has been shown to act as an antagonist at all tested receptors. It was found to block the sites of noradrenaline (α2C), dopamine (D2A and D3), and serotonin (5-HT1A and 5-HT6) receptors. In addition, pharmacogenomic studies identified single nucleotide polymorphisms associated with an enhanced response to iloperidone during acute treatment of schizophrenia.

zotepine (nipolept, losizopilon, lodopin, setous) is an atypical antipsychotic indicated for acute and chronic schizophrenia. It has been used in Germany since 1990 and Japan since 1982.The antipsychotic effect of zotepine is thought to be mediated through antagonist activity at dopamine and serotonin receptors. Zotepine has a high affinity for the D1 and D2 receptors. It also affects the 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, and 5-HT7 receptors. In addition, it acts as a norepinephrine reuptake inhibitor, likely contributing to its efficacy against the negative symptoms of schizophrenia. The most common side effect of zotepine is weight gain. This weight gain side effect compares badly to the older typical antipsychotics. Somnolence is the second most common side effect. Constipation, asthenia, dry mouth, and akathisia are also reported. As with all antipsychotics, there is a risk of tardive dyskinesia, a potentially incurable neurologic disorder, with prolonged use of zotepine. The likelihood of side effects are as follows: – Weight gain: Medium to high – Hyperprolactinemia: High – Sexual problems: High – Sedation: High – Extrapyramindal: Low – Hypotension: Medium – Hyperglycemia: Low

mind the g.a.p!

nieuwe ‘long acting’-vormen van bestaande neuroleptica Zypadhera Zypadhera is de LA-vorm van olanzapine en niet te verwarren met olanzapine IM. Het werkt in twee fasen, met zowel een snel als een langdurig (retard) effect. Toediening kan om de maand (lage dosis) of om de 14 dagen indien hogere dosisschema’s aangewezen zijn. Daar ongewilde injectie in een bloedvat tot acute zeer hoge plasmaspiegels kan resulteren in acute confusie en bewustzijnsdaling, is het aangewezen zich ten volle met de geëigende injectietechniek vertrouwd te maken. Zelfs dan is een observatieperiode van drie uur na de injectie strikt aangewezen en kan men de patiënt nooit zonder begeleiding huiswaarts laten gaan noch deelnemen aan verkeer of arbeid. Dat betekent dat een ambulante toediening zeer moeilijk – zoniet nagenoeg uitgesloten – is en veeleer structuren als nazorg/dagkliniek aangewezen zijn. De lange termijnneveneffecten van Zypadhera zijn uiteraard identiek als deze van perorale olanzapine.

Paliperidone

Opstart van een behandeling “de novo” IM-injectie van 150 mg als eerste toediening (steeds in M. deltoideus), gevolgd na 8 dagen door 100 mg IM eveneens in de musculus deltoides (arm). Nadien maandelijks (deltoid of gluteaal) 25mg a 150 mg equiv injecties gluteaal of deltoidaal. Volgens de fabrikant is er farmacokinetisch wel een verschil met risperidone, daar het een “fast off” D2-blokker is (minder risico op receptorinductie en minder gevaar op tardieve dyskinesie) en iets geringer H1-antagonisme (dus minder sedatief en minder risico op metaboolsyndroom). De injectie is vlot en nagenoeg pijnloos.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Een nieuw langwerkend atypisch neurolepticum, paliperidone palmitaat (Xeplion) Janssen, heeft sinds december 2011 de groep van atypische LA-producten vervoegd, waarvan reeds o.a. bekend zijn: Zypadhera (olanzapine) en Risperdal consta (risperidone). Paliperidone (eindmetaboliet van risperidone) bestaat reeds en wordt gebruikt in zijn perorale vorm als Invega ret. 3-6-9 mg ter behandeling van schizofrenie. Paliperidone heeft grosso modo een vergelijkbaar farmacodynamisch receptorprofiel als risperdal waarvan het een metaboliet is, nl. dat van D2-blokker en 5HT2Aantagonist. Het heeft een belangrijk farmacokinetisch voordeel nl dat het niet via de CYPD weg wordt gemetaboliseerd en er derhalve weinig risico bestaat op farmacokinetische interferentie door co-medicatie.

Daar het palmitaat ester nagenoeg onsolubel is in waterige oplossing, is gebruik gemaakt van een nanocrystaltechnologie om toch een waterige palmitaatsuspensie te kunnen bekomen. Hydrolyse van de injectiefractie begint op dag 1 van de injectie en heeft een mediane T-max van 13 dagen. Na maandelijkse injectie is de T1/2= 25-49 dagen. Neveneffecten zijn gering, zeker mits goede keuze van een aangepaste injectienaald. De grote waaier van individuele verpakkingsvormen (per 25 mg) laat goed uitgebalanceerde m.a.w. optimale titrage toe en minimaliseert aldus het risico op een ongewilde overschrijding van de optimale therapeutische “dag”dosis. Gewichtstoename is dosisgerelateerd en bedraagt gemiddeld ± 7% oplopend tot max 14% bij 150 mg eq.

Opmerking: Er zijn nieuwe IM-vormen van Xeplion in onderzoek (en klinische studie) waar slechts één toediening per drie maand nodig zal zijn eens de optimale dosis bereikt. Het moge duidelijk zijn dat deze vorm (slechts 4 injecties per jaar!!) potentieel belangrijk substantieel kan bijdragen tot de – zo belangrijke – hervalpreventie. 

mind the g.a.p!

36 Kan men een eerste episode van schizofrenie voorkomen of attenueren door behandeling met neuroleptica?

Er wordt een prodromale “at risk” fase onderkend bij schizofrenie waarbij laaggradige positieve symptomen zowel als cognitief-affectieve in de zin van hypofungeren, depressieve stemmingsbasis, sociaal isolement, belangrijke factoren zijn die een risico tot evolutie naar floriede psychose determineren. Onderzoek op dit vlak is nog gering en sterke EBM-evidentie is niet aanwezig. Er zijn evenwel aanwijzingen (graad D) dat preventieve behandeling met cognitieve gedragstherapie en lage dosis neuroleptica (en zelfs antidepressiva) een preventief effect kunnen uitoefenen. Hoewel het voorschrijven van deze medicaties strikt genomen dan wel “off label” vallen, is er wetenschappelijk wel een lans te breken om in deze prodromale prepsychotische fase (vooral bij risico patienten bv. genetische belasting) een behandeling in die zin op te starten, tenminste als men de patiënt en zijn omgeving van de noodzaak of wenselijkheid van dergelijke strategie kan overtuigen.  95

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

37 Welke combinaties van neuroleptica zijn zinvol en welke niet?

Neuroleptica worden om diverse –niet steeds evidente- redenen vaak gecombineerd. Heel frequent is dit gebaseerd op vage “authority based” pseudometafore ideeën van “meer is beter” en “breder schieten verhoogt de kans om doel te raken”. Helaas stelt men keer op keer vast dat zonder duidelijke wetenschappelijk verantwoordde onderbouw een en ander snel resulteert in polyfarmacie en gevaarlijke overdosages. Een volledig CINP-symposium werd daar zelfs aan gewijd recent 1-3/04/2011 te Salzburg. Polyfarmacie ziet men ook tijdens de transitiefase van switching van het ene product naar het andere, waarbij soms een en ander “vastloopt” in polyfarmaceutische overlapping. M.a.w. men start wel het nieuw product op doch komt (bv. omwille van gunstig klinisch effect) niet meer tot afbouw van het oude. Anderzijds leest men dan weer in de literatuur dat het soms wel zinvol is een tweede neurolepticum of moodstabilisers te associëren met clozapine en breekt men soms een lans om lage dosis aripiprazole aan een schema toe te voegen om de hyperprolactinemie te voorkomen. Wat is daar nu van aan? Hoe kunnen we dit probleem benaderen? Alvorens men beslist tot polyfarmacie is het belangrijk het farmacodynamisch profiel van het reeds gebruikte middel en de farmacokinetische voetafdruk van het bestaande medicatieschema goed onder ogen te nemen. Wat farmacokinetische dissectiewerk kan zeer nuttig zijn om tot rationele benadeling te komen. Bij dit laatste kan bepaalde software zoals “GenemedRX” bijzonder nuttig zijn (cf. referenties). Soms lijken bepaalde neuroleptica niet aan te slaan terwijl de ware reden ligt in versnelde metabolisatie van hun CYPD (bv. roken of carbamazepine bij clozapine). Soms gebruikt men ze in te lage dosis en bereiken ze onvoldoende D2 bezetting in de bestrijding van positieve symptomen of soms wil men producten combineren die hetzelfde of sterk verwant farmacodynamisch profiel hebben, wat vrij zinloos (en niet ongevaarlijk) is. Daarom is het op farmacodynamisch vlak ook steeds interessant zijn keuze te laten bepalen door het receptoraffiniteitsprofiel van de producten die men overweegt te gebruiken. Affiniteiten voor receptoren (en dus de klinische werking en neveneffecten) worden bepaald door de Ki-waarde d.w.z. hoe lager deze waarde des te sterker de affiniteit voor een bepaalde receptor.

mind the g.a.p!

We noteren dus dat quetiapine in lage dosis hoofdzakelijk een antihistamineticum is. Als men dit effect beoogt, is er niets aan de hand, behoudens dat men dient te bedenken dat men dan wel een duur antihistamineticum aan het gebruiken is en men zich wel eens de vraag zou mogen stellen in hoeverre zulks financieel-economisch in deze tijd wel te verantwoorden is. In feite kan men stellen dat dit een bijna “off label” gebruik is!

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Soms zal men opmerken dat vergelijking van deze Ki-waarden in tabellen in publicaties, handboeken en producentinformatie al eens durft te verschillen. Het is altijd belangrijk bij dergelijke tabellen de bron te evalueren. Dergelijke tabellen worden samengesteld aan de hand van verdringingsproeven, m.a.w. hoeveel product moet men toevoegen om een gekende stof van zijn receptor te verdringen. Deze “gekende” stof kan al eens verschillen van lab tot lab en van tijd tot tijd waardoor het vergelijken van absolute cijfers in tabellen onderling vaak een moeilijke tot onmogelijke zaak is. Zoverre als actueel bekend, is er evenmin een enkel lab dat een absoluut geijkte studie heeft gedaan naar Ki waarden van alle neuroleptica: een evidente lacune in onze kennis. Er zijn wel zaken waar men het over eens is. – Aripiprazole heeft de sterkste D2-affiniteit van allemaal, maar ook bij maximale receptorbezetting is de blokkade-efficiëntie maximaal 70%, gezien het een par tiële (zwakke) agonist is. Dat is een element dat wel van belang kan zijn in combinaties met aripiprazole. – Quetiapine heeft een zeer sterke H1 en alfa1 affiniteit. – Risperidone heeft een sterke 5-HT2a affiniteit (blokkade). – Olanzapine bindt sterkst aan 5-HT2c (eetlust).

Ondanks hogervernoemde reserves kan men aan de hand van een “genormaliseerde Ki-chart” toch snel een idee krijgen van het beoogde werkingsspectrum: Farmacodynamiek volgens Ki waarde

Tabel met Ki-waarden genormaliseerd naar D2-affiniteit. Men gebruikt de tabel door van onder naar boven te werken, gezien de laagste Ki-waarden overeenkomen met de sterkste affiniteit.

Op deze tabel ziet men dat de categorische onderverdeling FGA versus SGA “atypische” antipsychotica, ons weinig helpt in het rationeel gebruik. Men stelt immers vast dat er een veel logischer receptor affiniteitsonderverdeling opvalt met naast Haldol als prototype van vrij zuivere D2-antagonist in de FGA-groep drie onderscheiden groepen in de SGA, nl.: 1) aripiprazole-amisulpride 2) paliperidone-risperidone 3) olanzapine-clozapine-quetiapine Enkele wetenswaardigheden: Aripiprazole heeft de sterkste affiniteit voor D2 van alle neuroleptica, maar is tevens een partiële agonist (voor 30%). Dat betekent dat wanneer de receptoren D2 voor bv. 70% bezet zijn met haldol, het toevoegen van aripiprazole een deel van de haldol van de receptoren zal verdrijven, wat resulteert in een feitelijke daling van het totaal % D2-blokkage en dus kan resulteren in toename van psychotische symptomen! Verhogen van de concentratie haldol heeft weinig zin, gezien aripiprazole het t.h.v. de receptor altijd wint. Dit is belangrijke kennis, want het toevoegen van een lage dosis aripiprazole aan een medicatieschema met een bestaand neurolepticum durft men gewettigd zien om de potentiële hyperprolactinemie te bestrijden.

mind the g.a.p!

Belangrijke opmerking: Zoals al gesteld, vaak wordt het optreden van dergelijke switch symptomatologie door derden – ook artsen en verpleegkundigen – soms geïnterpreteerd als een “negatief effect door het wegvallen van de medicatie, m.a.w. patiënt heeft zijn oude medicatie nog nodig” en het oude middel wordt heropgestart (zonder dat het nieuwe, dat al opgestart was in lage dosis, gestopt wordt): de klassieke poort naar polyfarmacie en overdosage staat dan wijd open. Een valstrik om zeker alert voor te zijn en om te leren vermijden. 

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

Dat is op zichzelf te wettigen, maar men moet dus opletten voor recidief psychose. Gelukkig liggen de infundibulaire dopaminereceptoren buiten de bloed/hersenbarrière en zijn lage dosissen aripiprazole voldoende. Aripiprazole als adjuvans kan een ander effect hebben dan aripiprazole als monotherapie. Let ook op de farmacokinetische eigenschap dat de dosis/concentratiecurve niet lineair is maar exponentieel. Een dosisverdubbeling na 15 mg kan zin hebben, doch na 30 mg dagdosis zal dat niet veel effect geven, tenzij bij snelle metabolisatoren. Op farmacokinetisch vlak is het dan weer goed te weten dat paliperidone, amisul pride en het (nog niet beschikbare ziprasidone) niet CYPD-gevoelig zijn. Amisulpride is een zuivere D2-inhibitor doch in lage dosis vnl. presynaptisch effectief, wat dus eerder activerend werkt frontolimbisch (wordt beoogd bij negatieve symptomen). In deze concentratie heeft het weinig of geen effect op de postsynaptische D2 en dus geen effect op de positieve symptomen. “Een klein beetje amisulpride toevoegen” om “wat meer D2-blokkage te krijgen” is dus totaal zinloos. Wil men een effect op de positieve symptomen – m.a.w. een antipsychotisch klinisch effect door antagonisme van de postsynaptische D2 – dan moet men zeker niet lager doseren dan 800 mg. Combineren van producten binnen een zelfde subgroep zal moeilijk te verantwoorden zijn. Switchen van de ene groep naar de andere is dit wel maar vereist een zorgvuldige procedure rekening houdend met het gegegeven dat langdurige receptor blokkage resulteert in receptor upgrading en dus hypersensitiviteit bij omschakeling te verwachten is. Denk eraan dat quetiapine de H1 blokeert en een te snelle overschakeling naar een ander profielproduct kan resulteren in H1-hypersensitiviteit, m.a.w. onrust, agitatie, hypervigilantie, angst. Voor muscarinereceptoren gelden autonome hyperactiviteit en voor D2-receptoren geldt een toename van psychose van risperdal naar quetiapine. Hypersensitiviteit van 5-HT2A resulteert in acathisie, suïcidale ideaties, anhe donie en inwendige onrust met sterk verhoogte motorische bewegingsdrang (cf. acathisie).

38 Bestaan er webtools en utilities om ons te assisteren?

www.psychiatrynet.eu/links/4030_Psychotic_disorders

100

Neutrale site boordevol waardevolle informatie en tools met zeer breed Nederlands/ Belgisch academisch platform als redactieraad. ď&#x201A;Ż

mind the g.a.p!

39 Neuroleptica bij demente patiënten met BPSD: toegelaten?

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

101

Neurolepticagebruik ter bestrijding van gedrag- en psychologische problemen bij BPSD (vnl. agitatie, onrust, agressie, roepgedrag etc.) in het kader van diverse soorten dementiële beelden blijft een zeer controversiële topic, temeer nu in diverse studies is gebleken dat deze farmaca bij ouderen de oorzaak zijn van een (licht) verhoogde mortaliteit. Reeds onmiddellijk dient erop gewezen te worden dat zeker bij DLB (diffuus Lewy Body dementia) het gebruik van neuroleptica ten zeerste dient ontraden te worden. Zelfs al komen in deze vorm van dementering er vaak visuele en auditieve hallucinaties voor, gedenk dat deze patiënten zeer gevoelig zijn aan neuroleptica en zelfs een geringe dosis ervan snel aanleiding kan geven tot dramatische deterioratie en zelfs coma. Het effect is soms zo overweldigend dat het door sommigen als een belangrijk argument voor deze diagnose gebruikt kan worden. Maar ook andere vormen van dementering en ouderen in het algemeen zijn gevoelig, vnl. op cardiaal vlak voor neuroleptica (QTc!!; acute myocarditis..) Deze verhoogde gevoeligheid geldt eveneens voor de andere neveneffecten zoals epilepsie, tardieve dyskinesie, obstipatie, metabole disregulaties, etc. Een duidelijk leeftijdsgebonden afname van D1- en D2-receptoren maken ouderen gevoeliger aan neveneffecten van neuroleptica zelfs de op dit vlak veilig geachte SGA. Ook farmacokinetische overwegingen horen in deze groep, met zijn vaak opvallende polyfarmacie, een belangrijke aandachtsfactor te zijn. Ouderen zijn bovendien zeer gevoelig aan antihistaminetische profielen (sufheid, verdere aantasting van het cognitief kapitaal) en alfa1-blokkade (orthostatisme: cave valpartij en heupfractuur) zeker in combinatie met andere farmaca bv. antidepressiva en benzodiazepines..), maar ook cardiovasculaire ritmestoornissen, cerebrovasculaire en trombo-embolische events, aspiratiepneumonie, diabetesontregeling, obstipatie en plotse val met fractuur. Niet alle gedragsstoornissen zijn bovendien van psychotische aard en waar ze psychoreactief, exogeen dan wel psychodynamische te verklaren zijn, moet voorkeur gegeven worden aan een primair niet-medicamenteuze aanpak zoals gedragstherapie, milieutherapie, aanpassen van levensruimte met o.a. sociotherapie, bewegingstherapie, muziektherapie en andere dergelijke psychotherapeutische behandelingsmodaliteiten, etc. Algemeen mag men dan ook stellen dat neuroleptica geen eerste keuze-behandeling is en enkel aangewend mogen worden als alle andere falen.

102

De dosis moet laag gehouden worden mits farmacodynamisch logisch met een profiel dat qua neveneffecten zo veilig mogelijk is. Bovendien wordt het sterk aangeraden deze middelen niet langer dan zes weken te gebruiken zonder tenminste een poging tot afbouw. Globaal ziet men qua effect weinig verschil tussen FGA en SGA, al moet gezegd dat het bredere werkingsprofiel van de SGA zowel nadelen als voordelen kan bieden. Lage dosis risperidone wordt vaak gebruikt met gunstig effect op dysthymiedysforie (5-HT2a antagonisme?), weinig of geen EPS, akathisie noch orthostatisme, geen nood aan extra anticholinergica en slechts weinig H1-blokkade. Het veroorzaakt wel prolactinestijging, dus dat moet opgevolgd worden. ď&#x201A;Ż

mind the g.a.p!

40 Neuroleptica bij kinderen: toegelaten?

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

103

Ook dit is een gevoelig onderwerp, daar in veel EBM-studies kinderen (evenals ouderen en zwangere vrouwen) systematisch geëxcludeerd worden en er dus weinig EBM-informatie ter beschikking staat. Veel gebruik van neuroleptica bij kinderen is dus de facto “off label”. Het is bovendien lang niet zo zeker of de zich ontwikkelende hersenen van het kind op dezelfde wijze reageren (positief zowel als negatief) op psychofarmaca (korte zowel als lange termijneffecten) als de uitontwikkelde hersenen van de volwassene, terwijl ook op farmacokinetisch gebied heel wat verschillen bestaan (zie verder). Een degelijke bundeling van gezonde en verantwoorde richtlijnen is terug te vinden in het boek van Dieleman et al “Psychofarmaca in de Kinder- en jeugdpsychiatrie” uit. Van Gorcum 2011 ook als handig e-book verkrijgbaar. Voor jonge kinderen (kleiner dan 5-6 jaar) bestaan weinig kindspecifieke en kindvriendelijke galenische vormen (smaak!). Injecties overkomen wel het first-pass hepatisch metabool proces doch kunnen niet echt kindvriendelijk genoemd worden. Vele kindspecifieke farmacokinetische variabelen verdienen aandacht: hogere zuurtegraad van de maag tot leeftijd van 3 jaar, minder goed ontwikkelde darmflora, meer doorgankelijke bloed/hersenbarrière, genetisch bepaalde verschillen in CYPDsystemen (o.a. CYPD2D6 isoenzymes), hogere metabole hepatische turn over activiteit van leeftijd 1 tot 6 jaar, CYPD-competitie met geschachtshormonen in begin van de puberteit waardoor plasmaconcentratie van sommige middelen kan dalen, andere (lagere) receptordensiteit bij kinderen waardoor sterke of soms paradoxale reacties (bv. gevoeligheid van kinderen aan antihistaminetica), etc. Zeker bij kinderen met ADHD en co-morbide gedragsstoornissen of antisociaal gedrag waarbij de gebruikte behandeling op basis van psychostimulantia niet afdoende is of men soms psychotische symptomen ziet verschijnen, zou men zich een behandeling met (lage!!) dosis neuroleptica kunnen voorstellen. Er is expert consensus (S) dat dergelijke behandeling in zorgvuldig opgetitreerde dosis in sommige gevallen gewettigd kan zijn op klinische basis, mits men zich terdege heeft vergewist dat de diagnose zeker is en de dosis psychostimulantia niet te hoog ligt. Een recent overzicht van deze problematiek (TVG, 2011) doet ter zake concrete aanbevelingen voor het volgen van een veiligheidsprotocol.

Als globale richtlijn heeft het boek van Dieleman et al1 een grote klinische waarde. Per indicatieveld en middel wordt gecodeerd aangegeven wat de graad van evidentie is: *: gebaseerd op case-studies, klinische ervaring of onderzoekingen bij volwassenen. **: gebaseerd op open onderzoeken. ***: gebaseerd op gecontroleerde onderzoeken. 1 met specifieke dank aan de collegae die dit boek signaleerden nl Dr Els Heulens en Dr. Andries Verpraet, kinderpsychiaters van het P.C. Dr. Guislain (afdeling Fioretti), voor de boeiende discussies en hun constructieve feedback.

104

ď&#x201A;Ż

mind the g.a.p!

41 Neuroleptica bij agressie en psychomotorische agitatie

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

105

Acute verbale of fysieke agressie in het kader van psychotische, manische of exogeen losgewoelde excitatietoestanden (denk aan psychostimulantia misbruik, speed, coke, stimul) al dan niet in combinatie met desinhiberende substanties zoals alcohol, liggen vaak aan de basis van noodzaak tot snelle interventies vanwege de psychiatrische hulpverlening en dit niet zelden in acute situaties en in omstandigheden qua ruimte en plaats waardoor een degelijke categorische diagnostiek amper mogelijk is. In het bijzonder bestaan in deze “emergency”-situaties waarin patiënt gevaar kan zijn voor zichzelf of derden de noodzaak tot snelle en efficiënte kalmering: “rapid tranquillisation” (RT). Hoewel daartoe diverse schema’s bestaan, is het belangrijk RT te onderscheiden van RS: “rapid sedation”. Dit laatste berust meestal op de uitgesproken antihistaminetische werking van bepaalde neuroleptica en wordt nadien vaak door patiënt als negatief ervaren. Het werkt immers slecht in op de cognitie en brengt een versuffing en verlaagd bewustzijn teweeg dat kan bijdragen aan oneroïde (droom-)ervaringen met existentiële angst. Daar deze spoedinterventie tot doel heeft patiënt zo snel mogelijk in een toestand van coöperatie te brengen, gaat men dan ook steeds meer afstand nemen van chemische “dwangbuiscocktails” en psychotolytische “paardenmiddelen” om ze te vervangen door combinaties die ook nadien een betere therapeutische alliantie toelaten. Hoewel soms in initiële omstandigheden wat sedatie kan aangewezen zijn, houdt men dat bij voorkeur kort en geeft men meer aandacht aan specifieke D2 en 5HT-2a dependente tranquillisatie. De meeste urgentie- en spoedpsychiaters kiezen dan ook voor een combinatie van benzodiazepines (frequent Lorazepam) en atypische neuroleptica, liefst via oplosbare vorm (of smelttablet) zolang een injectie kan vermeden worden. Enkel wanneer fysiek gevaar dreigt of al aanwezig is, kan meer incisieve toediening via injectie en fixatie (met begeleiding) aangewezen zijn. Hiervan zijn veel schema’s in omloop. Gevalideerde studies waarop het ene schema met andere vergeleken wordt, zijn echter niet voorhanden, zodat er geen evidentie bestaat naar het “beste” schema. Wel zijn er recente publicaties waarin de meest gangbare schema’s vergeleken worden (o.a. Ned. Tijdschr. Psychiatrie, 2011). In spoedeisende gevallen beschikt men zelden over QT-waarden en dient het soms voorkeur te werken met middelen die weinig of geen invloed op de hartgelei-

106

ding hebben. Aripiprazole 1 amp IM tot 2 x /dd kan gunstig aangewend worden. In tegenstelling tot de perorale vorm bereikt dit IM snel een T-Max. doorheen de bloedhersenbarrière met snel rustgevend en antipsychotisch effect. Er bestaan echter diverse andere schema’s waarbij toch gebruik wordt gemaakt van FGA. Bekend hierbij is zuclopenthixol (clopixol acutard) een zeer vaak gebruikt preparaat is (de sedatie duurt 2-3 dagen). Het initieel effect is echter zeer traag (6h). Ook het nieuwste Olanzapinepreparaat (Zypadhera) heeft zowel een snel als een verlengd effect en kan, mits de gebruikelijke veiligheidsmaatregelen, zijn indicatie vinden, vooral wanneer vooral de psychotische component in het beeld evident is. Globaal maakt men onderscheid tussen drie dimensies van “opwinding”: A.A.P. Agitatie

Agressie

Psychose

opwinding

vijandigheid

wantrouwen

overgevoeligheid

dreigen

hallucinaties

reactiviteit

geen coöperatie

delier

spanning

impulsiviteit

desorganisatie

suïcidepoging

geweld

euforie

desoriëntatie

intrusie

anosognosie

angst

prikkelbaarheid

rondlopen* ontremming motorische hyperactiviteit* Sommige SGA zouden vooral positieve invloed hebben op de vijandigheid en de agressie (risperidone). RT: rapid tranquillisation Hoewel dit een van de meest frequente psychiatrische interventies is in urgentietoestanden, bestaan er geen algemeen geldende eenduidige richtlijnen en lijkt ieder centrum er zowat zijn eigen gewoonten en tradities ontwikkeld te hebben. Een recent overzicht van de literatuur ter zake (TVP, 53 (2011) 727-737 opgesteld door M. Bak, J. Van Os en M. Marcelis, is dan ook voor ons doel een zeer nuttige uitgangsbasis. Haloperidol blijkt even effectief als Lorazepam (terwijl de combinatie geen toegevoegde waarde heeft) en vergelijkbaar met dehydrobenzperidol, risperidon, olanzapine en aripiprazole. De combinatie van haloperidol en promethazine werkt echter sneller. Midazolam is nog sneller maar moet frequenter toegediend worden en geeft gevaar van ademhalingssuppressie.

* niet verwarren met akathisie

mind the g.a.p!

Globaal kan men besluiten dat bij opwindingstoestanden op psychotische basis haldol + promethazine snelst werkt, terwijl bij agitatie op non-psyschotische basis een diazepine zoals lormetazepam (of midazolam 15 mg IM) meer aangewezen kan zijn. Is men niet zeker van cardiale veiligheid, dan verdienen dehydrobenzperidol en Aripiprazole IM wellicht om veiligheidsredenen de voorkeur boven haldol (waar ook meer EPS kan optreden).

Gebruikte dosages (volwassenen) Parenteraal: – Haldol IM 10-30 mg – Lorazepam: 2.5-5 mg – Midazolam: 7.5-15 mg – Promethazine: 25-50 mg – Dehydrobenzperidol: 5-10 mg – Aripiprazole: 5-10 mg Peroraal: – Haldol: 5-10 mg – Olanzapine: 10-20 mg – Risperidone: 4-6 mg 

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

107

Conclusie Hoewel zoiets als het “beste” schema niet bestaat, kan men zich toch laten leiden door algemene principes van SBM. Rapid tranquillisation is GEEN “rapid sedation” en overmatige sedatie wordt vaak na de acute fase door patiënten niet erg dankbaar ervaren en kan zelfs aan de basis liggen van daaropvolgende problemen met patiëntcompliance. Men moet daar zeker bij vermoeden van psychose op basis van schizofrenie, al in een vroeg stadium rekening mee houden. Als er agitatie bestaat op basis van psychotische belevingen, is patiënt vaak te angstig of te onrustig om een ECG toe te laten, laat staan bloedonderzoek en electrolytendosage. Daarom kan het aangewezen zijn te opteren voor Aripiprazole IM, een krachtige partiële D2-agonist (70% blokkade) maar cardiaal (QTc) veilig. Het effect IM is snel maar zelden langer dan 24h. Ook dehydrobenzperidol is cardiaal veiliger dan haldol. Bij niet-psychotische agitatie is Lorazepam effectief. Midazolam (IM 15 mg) is effectiever indien sneller effect gewenst wordt, doch cave kortdurend effect (herhalen nodig) en potentieel gevaar van ademhalingssuppressie. Zuclopentixolacetaat (Clopixol acutard) is geen acuut RT-interventieproduct. Het effect ervan start slechts na 6 à 8h en duurt 3 dagen, vaak met uitgesproken sedatie. Olanzapine depot (zypadhera) kan snel effect geven, maar men dient wel zeer goed continu te observeren op bewustzijn in een periode van 3h na een lege artis toegediende dosis.

AD1 Voor de kritische lezer die denkt: “Geef zelf nu eens uw bronnen”?

1) http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/406/treatment/ guidelines.html 2) Evidence based Guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology 1-54, 2011. http://www.bap.org.uk/pdfs/Schizophrenia_Consensus_Guideline_Document.pdf

108

3) http://www.schizophrenia.com/sznews/archives/001225.html 

mind the g.a.p!

AD2 Wat is eigenlijk de “evidence in EBM”?

III

Evidentie via meta-analyse van RCT’s met minstens één grote, hoog kwalitatieve RCT-studie of diverse bevestigende kleinere RCT’s

Evidentie uit diverse nietgerepliceerde RCT’s met goede controlecondities en placeboarm en tenminste een gecontroleerde studie zonder randomisatie

Evidentie van nietexperimentele descriptieve studies zoals nietgecontroleerde observationele of case control studies

Expert and authority based evidentie

Evidentie voor afwezigheid van effect

Evidentie uit grote populatie samples

Evidentie uit goed ontworpen kleine maar niet noodzakelijk representatieve samples

Evidentie uit niet representatieve surveys’, case reports

Expert and authority based evidentie

Sterkte van aanbevelingen

Gebaseerd op categorie I evidentie

Gebaseerd op categorie II evidentie

Gebaseerd op categorie III evidentie

Gebaseerd op categorie IV evidentie

109

Evidentie voor een causaal verband behandeling met medicatie vs. outcome

Behandelingen en gebruiken die niet gebaseerd zijn op deze A_D EBM norm maar enkel berusten op consensus bij afwezigheid van striktere EBM-evidenties, krijgen graad E (of S zijnde “standard of good practise”). 

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

AD3 Overzicht van recente aanbevelingen:

110

Recommendations for the At-risk Mental State Encourage a therapeutic relationship to allow for further assessment, review, ‘watchful waiting’ and monitoring of symptoms.

Assess the nature and impact of any substance use (see the section below on ‘Pharmacological strategies for comorbid substance misuse’). Substance use in this group is not common and rarely leads to diagnostic confusion. There is no evidence that it has any effect on the risk of transition to psychosis.

If antipsychotic medication is considered for symptom relief in the prodromal phase of the illness: _ This should be treated as off-label prescribing.

_ The prescription should be treated as a short-term, individual trial.

_ Very low doses should be used.

_ Symptom response should be monitored.

_ Side effects should be carefully monitored.

_ It should be prescribed by specialist psychiatric services, such as an early intervention team.

Individual CBT can be considered to be an acceptable alternative to drug treatment on the preliminary evidence available.

mind the g.a.p!

Recommendations for first-episode schizophrenia If the onset of psychosis is suspected in primary care, the person should be referred to specialist mental health services, ideally an early intervention in psychosis service if this is available.

Assess the nature and impact of any substance use (see the section below on â&#x20AC;&#x2DC;Pharmacological strategies for comorbid substance misuseâ&#x20AC;&#x2122;).

Choice of first-line antipsychotic drug should be based on: _ The evidence for relative liability for side effects, particularly considering common and serious effects such as extrapyramidal motor syndromes and metabolic problems.

Individual patient risk factors for side effects.

Relevant medical history.

Antipsychotic medication should be initiated at the lower end of the licensed dosage range.

An individual trial of the antipsychotic of choice should be conducted: _ The indications for oral antipsychotic medication, the expected benefits and risks, and the anticipated timeframe for improvement of symptoms and emergence of side effects should be considered and documented.

Dosage titration should be within the dose range identified in the British National Formulary (BNF) or Summary of Product Characteristics (SmPC), and conducted gradually, based on the response of symptoms or behaviour and the nature and tolerability of side effects.

The results of symptom and side effect review should be documented in the clinical records, with the rationale for any change in medication or its continuation.

Aim to achieve an adequate trial: optimum dosage with good adherence for 4 weeks.

If an FGA is selected, this probably should be a medium- or low-potency drug rather than a highpotency drug.

Following antipsychotic drug initiation, side effects should be closely monitored with regular, systematic and comprehensive assessment. Consideration should be given to the use of formal side effect checklists or rating scales.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

111

Individual patient preference.

112

Recommendations: Acute psychotic episode Choice of antipsychotic drug should be based on the same criteria as suggested for first-episode, but should additionally take into account: _ Any preference a patient may have for particular antipsychotic medication.

A patient’s past experience of individual antipsychotic drugs in terms of relief of symptoms and side effects, including aversive subjective experiences.

Seek to conduct an adequate trial of the chosen antipsychotic drug in terms of dosage, duration (up to 4 weeks at optimum dosage) and medication adherence.

Dosage should be titrated against side effects and efficacy. If starting an antipsychotic that the person has not previously been prescribed, the initial dosage should be at the lower end of the licensed range and slowly titrated upwards, if indicated, to the optimal range for that drug, and not exceeding the maximum licensed dose given in the BNF or SmPC.

Initial loading doses (‘rapid neuroleptization’) should not be used.

The justification for dosages outside the range given in the BNF or SmPC should be documented in the clinical records.

Regular combined antipsychotic medication should not be prescribed routinely, except for short periods when switching from one antipsychotic to another.

Anticholinergic agents should not be prescribed prophylactically with antipsychotic medication, but rather their use for emergent extrapyramidal problems responsive to such medication (e.g. Parkinsonism and acute dystonia) should be determined on an individual basis, taking account of factors such as the patient’s history of extrapyramidal side effects and the risk of anticholinergic side effects. The potential impact of comorbid substance use on the therapeutic efficacy and side effect risk should Barnes et al. 7 be considered. This should be discussed with patients and carers as appropriate.

Regular review of the medication regimen should address the following: _ Therapeutic efficacy, in terms of change in clinical domains such as symptoms, behaviour and cognition.

Side effects of treatment.

Medication adherence.

Physical health.

_ The need to continue, change or stop medication, and the implications of the decision taken.

The requirement for PRN (‘as required’) prescriptions should be regularly reviewed in relation to the clinical indications, frequency of administration, therapeutic benefits and side effects, and cumulative dosage.

mind the g.a.p!

Recommendations for maintaining response and relapse prevention Established schizophrenia requires continued maintenance with doses of antipsychotic medication within the recommended range.

The choice of antipsychotic should follow the respective recommendation for firstepisode schizophrenia, but for an individual patient should include consideration of the following factors: _ Prior treatment response. _ Experience of side effects. _ Level of medication adherence. _ Comorbid physical illness. _ Long-term treatment plan.

Each prescription of an antipsychotic should be an individual trial, following the respective recommendation for first-episode schizophrenia

Before undertaking a switch in antipsychotic medication, the current antipsychotic medication should be optimised, and an adequate trial conducted in terms of dosage, duration and adherence.

When deciding on a switch of antipsychotic medication, take account of the risk of destabilization of the illness and provocation of adverse effects, and consider conducting it as a gradual cross-taper of the dosages of the two antipsychotic drugs. B

Any reduction in dosage should be cautious and closely monitored, given the increased risk of relapse.

An intermittent, targeted treatment approach should not be used routinely, as an alternative to continuous maintenance antipsychotic treatment.

Depot formulations should be considered where the need to monitor medication adherence is a priority within the care plan or where a patient expresses a preference for such a formulation.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

113

The care plan should address reversible risk factors for relapse, such as comorbid substance use, poor adherence and a critical environment.

114

Recommendations regarding medication adherence Where possible offer a choice of medication, based on the known relative liability for adverse effects. Take into account the known adverse effect profiles of individual antipsychotics, a patientâ&#x20AC;&#x2122;s past experience of adverse effects, and the risk of drug interactions and past medical history.

Wherever possible, the prescriber should agree jointly with the patient on the choice of, and desired outcomes from pharmacological treatment and how these can be achieved.

The medication regimen should be kept as simple as possible with respect to both the number of tablets to be taken and the number of times each day.

The efficacy of medication should be monitored and any identified side effects should be actively managed as appropriate.

The patient should be asked at regular intervals how much of their medication they have taken in the last week, and their view sought regarding the efficacy of this medication.

Consideration should be given to using one of the validated rating scales or checklists to assess a patientâ&#x20AC;&#x2122;s attitudes towards medication.

In patients with a history of non-adherence leading to relapse, consideration should be given to using more objective methods to monitor adherence to oral medication regimens such as pill counts, and for some antipsychotics, plasma drug levels.

A depot/long-acting injection formulation should be considered when this is preferred by the patient, previous non-adherence has led to frequent relapse or the avoidance of non-adherence is a clinical priority.

Interventions to improve adherence should be patient specific, in that they should target the barriers to achieving adherence as perceived or noted by the clinical team to be present in that patient.

mind the g.a.p!

Recommendations regarding medication side effects D

Prior to starting an antipsychotic drug, inform the patient about its common side effects and less common but more serious side effects. Consider backing this up with a written patient information leaflet.

Monitor antipsychotic side effects on a regular basis using a combination of systematic enquiry (ideally use a validated rating scale), physical examination and appropriate haematological investigations. An annual physical health check and review of side effects would be the minimal standard.

An ECG is recommended in the following situations: _ There is a family history of long QTc syndrome. _ There is a history of cardiovascular disease or arrhythmias. _ A patient is receiving treatment with a potentially cardiotoxic drug (e.g. pimozide, sertindole), high-dose psychotropic medication (i.e. a dose above the maximum licensed dose), (c) acute parenteral antipsychotic medication or antipsychotic medication in combination with another drug which may prolong the QT interval or predispose to arrhythmias: see Yap and Camm (2003) for a comprehensive list of such drugs. _ There is evidence of other factors which may predispose to arrhythmias such as electrolyte abnormalities (e.g. hypokalaemia), CNS disorders (e.g. intracranial haemorrhage) or systemic disease (e.g. liver disease): see Mackin (2008) for a more detailed account.

Serial ECG monitoring is recommended in the following situations: _ Abnormalities are found on baseline ECG (e.g. prolonged QTc interval (greater than 440 ms for men and 470 ms for women), bundle branch block, abnormal T or U waves or frequent ventricular ectopics). _ New onset symptoms suggestive of arrhythmia (such as syncope) or cardiovascular disease occur. _ When a trial of high-dose antipsychotic medication or combined antipsychotics is undertaken. _ When electrolyte abnormalities have been found.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

115

Use strategies to minimize the risk of adverse effects such as seeking to prescribe the minimum effective dose, the use of lower doses in first-onset and elderly patients, avoidance of inappropriate polypharmacy and monitoring and review of prn (pro re nata) prescribing.

116

Recommendations for the pharmacological treatment of schizophrenia during pregnancy and breastfe Discussions with the patient about reproductive issues should include the partner or significant carer as appropriate.

All discussions about reproductive issues should be recorded in the clinical records.

If there is uncertainty about medication management, referral of the patient to a specialist perinatal psychiatry clinic for advice is recommended.

In all women with schizophrenia of childbearing potential who are taking antipsychotic medication. Clinicians should be aware that at least 50% of all pregnancies are unplanned. . Clinicians should regularly review family planning intentions with the patient. . Clinicians should ensure that the women receive contraceptive advice from their GP or a family planning clinic.

If a woman with schizophrenia is planning a pregnancy The womanâ&#x20AC;&#x2122;s psychiatric history and her response to treatment should be carefully reviewed and the risk of discontinuing medication evaluated.

The patient should be informed that there is no certainty that antipsychotic drugs are safe for the developing child, but that current evidence does not suggest that they are major teratogens. There may possibly be a small increase of cardiovascular malformations from about 1% to 1.5% for antipsychotic drugs as a group.

If the woman is taking an antipsychotic with a propensity to increase prolactin secretion, the plasma prolactin level should be measured. This should ideally be done in a state of low stress, after 4 hours of awakening and more than 1 hour after food.

If the prolactin level is significantly increased a second sample should be taken. If it is still raised and the clinician is uncertain about its impact on fertility, an opinion from an endocrinologist should be sought.

If there are risk factors for type 2 diabetes mellitus, olanzapine should be avoided unless the patientâ&#x20AC;&#x2122;s history suggests that a switch to another medication enhances her risk of recurrence significantly. In the case of clozapine concerns about the potential for relapse usually outweigh concerns about its dysglycaemic effect.

Only prescribe aripiprazole, sertindole or zotepine if the patientâ&#x20AC;&#x2122;s history suggests a preferential past response to this agent. Otherwise switch to another agent for which more pregnancy outcomes are available.

If a woman is successfully established on antipsychotic depot medication it should be continued if the risk of recurrence is high.

Avoid polypharmacy and use the lowest effective dose. Diet supplementation with a high dose of folic acid (5 mg daily) is recommended in the 3 months before and after conception, especially in women who are obese or whose diet is lacking in folate.

If a woman with schizophrenia is pregnant. Clinicians should be aware that unplanned pregnancies are often discovered when the most susceptible period for teratogenicity has passed.

On discovery of the pregnancy, abrupt discontinuation of antipsychotic medication should be avoided due to the increased risk of a relapse.

mind the g.a.p!

Most women with established schizophrenia should continue treatment. The choice of medication should follow the respective recommendations for first-episode schizophrenia or established schizophrenia. If the woman is taking aripiprazole, sertindole or zotepine, and her history does not suggest a preferential response to this agent, consider switching to one of the antipsychotics for which more pregnancy outcomes are available.

Depot antipsychotic medication should not be initiated in pregnancy because of the lack of flexibility in dosing.

If a woman is taking clozapine or olanzapine, screening for gestational diabetes is recommended. If the plasma glucose or Hb1ac are raised, a 2-hour 75-g oral glucose tolerance test is recommended at 24â&#x20AC;&#x201C;28 weeks of pregnancy (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008).

Avoid polypharmacy and use the lowest effective dose.

Neonatal period S

If the mother was taking FGAs in pregnancy, monitor the newborn baby for extrapyramidal side effects for several days.

Antipsychotic medication during breastfeeding.Avoid polypharmacy and use the lowest effective dose.

Advise women not to breastfeed when taking clozapine.

If initiating antipsychotic therapy in a breastfeeding woman, the physical health of the infant should be taken into consideration when choosing the agent.

Advise to monitor the baby in regard to alertness and activity.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

117

Check neonatal neutrophil count after antenatal exposure to clozapine.

Recommendations for the pharmacological management of negative symptoms Psychotic illness should be identified and treated as early as possible as this may offer some protection against the development of negative symptoms.

For any given patient, the antipsychotic that gives the best balance between overall efficacy and side effects should be used.

Where negative symptoms persist beyond an acute episode of psychosis. Ensure EPS (specifically bradykinesia) and depression are detected and treated if present, and consider the contribution of the environment to negative symptoms (e.g. institutionalization, lack of stimulation). . Consider augmentation of antipsychotic treatment with an antidepressant such as an SSRI, ensuring that choice is based on minimizing the potential for compounding side effects through pharmacokinetic or pharmacodynamic drug interactions.

S D

If clozapine is prescribed, consider augmenting with lamotrigine or a suitable second antipsychotic.

118

Recommendations for patients with schizophrenia and comorbid substance use A comprehensive assessment, including why and how substances are taken, as well as objective biological markers of substance misuse should be undertaken routinely in all patients.

Antipsychotic medication should be optimized and clozapine considered in patients with persisting substance misuse.

Treatment focused on substance misuse should be offered. Whilst psychosocial approaches will be the mainstay, pharmacotherapy should be considered and offered where possible, e.g. nicotine substitution/withdrawal, alcohol detoxification and relapse prevention.

mind the g.a.p!

Recommendations for clozapine treatment A

One of the trials should be of an antipsychotic with an established, favourable, efficacy profile in comparison with other antipsychotics, according to relevant systematic reviews and meta-analyses.

Poor medication adherence and comorbid substance use should be excluded as causes of the apparent poor response to antipsychotic medication.

The treatment plan for individual patients should ensure compliance with the recommended starting dose titration schedule and the requirements for laboratory investigations and side-effect monitoring, as well as meeting the patient’s need for support from the clinical team, relatives and carers.

For an adequate trial, clozapine monotherapy should be prescribed for 3–6 months.

Treatment-emergent side effects should be monitored and managed.

Consideration should be given to the use of clozapine plasma levels to guide dosage and check adherence where there is suboptimal response or side effects are problematic.

A trial of clozapine should be considered for people whose schizophrenic illness is characterized by persistent symptoms of aggression and hostility.

If possible, when a patient’s clozapine is to be discontinued, the dose should be gradually tapered over 1–2 weeks.

After stopping clozapine, particularly if stopped abruptly (e.g. because of agranulocytosis), a patient’s physical and mental state should be monitored for symptoms reflecting cholinergic rebound or rebound psychosis, particularly in the first week.

If clozapine therapy is temporarily interrupted for more than 48 hours, it must be restarted at a dose of 12.5–25 mg/day. If this dose is well tolerated, with no cardiovascular or respiratory symptoms, and previous standard dosage titration has been uneventful, then it may be reasonable to titrate the dose to the therapeutic level more rapidly than is recommended for initial treatment. As stated in the SmPC for clozapine, if a patient previously experienced respiratory or cardiac arrest with initial dosing, but titration to a therapeutic dose was subsequently successfully achieved, re-titration should be carried out with extreme caution.

Augmentation strategies with clozapine should only be considered after optimized clozapine treatment has been administered for an adequate period of not less than 3 months.

Clozapine augmentation with a second antipsychotic: An adequate trial of clozapine augmentation with another antipsychotic may need to be at least 10 weeks in duration.

When choosing the augmenting antipsychotic, consideration should be given to antipsychotics with a complementary receptor profile to clozapine, and a side effect profile that minimises compounding recognized problems with clozapine such as sedation, weight gain and metabolic side effects.

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

119

Clozapine should be considered for patients whose schizophrenic illness has shown a poor response to, or intolerance of the neurological side effects of, trials of two antipsychotic drugs that have been adequate in terms of dosage and duration.

Recommendations for the management of incomplete recovery, for drugs other than clozapine B

Poor medication adherence and comorbid substance use and should be excluded as causes of the apparent poor response to antipsychotic medication.

The use of high-dose antipsychotic medication for TRS should be treated as a limited therapeutic trial, with close monitoring of side effects and therapeutic response. The high dosage should be continued after 3 months only if there is evident clinical benefit that outweighs any risks.

The use of combined non-clozapine antipsychotics for TRS should also be in the context of a closely monitored, time-limited trial.

120

High-dose and combined antipsychotic prescribing for TRS should only be used after the failure of several, adequate, sequential trials of antipsychotic monotherapy, and other evidence-based treatments for TRS including optimised treatment with clozapine, have been exhausted.

mind the g.a.p!

AD4 Slotwoord

“T

he most important consideration in medication management is to conceptualize a reason for each drug choice. If, after thorough analysis of a patient’s drug regimen, reasons for the use of certain medications are not apparent, then the patient (or the patient’s advocate) should be encouraged to ask the prescriber for a re-examination of the medication profile. Seeking a second opinion may also be warranted. With continued advances in pharmacological therapies and an ever-increasing pool of medications from which prescribers can choose, polypharmacy will become an even more significant issue in the future. The line between just enough and too much will no doubt be further blurred.” Joe Wegman, http://www.pharmatherapist.com 121

More G.A.P., les CRAP !

Guislain Guidelines voor het gebruik van Antipsychotica in de medische Praktijk

122