Prof_MI_Martsevich by Russian National Society of Evidence-based Pharmacotherapy

Первичная и вторичная профилактика инсульта: данные доказательной медицины

Профессор Марцевич Сергей Юрьевич Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины 16 мая 2014 г.

Клинические рекомендации по первичной и вторичной профилактике инсульта 1. Рекомендации Американской ассоциации сердца/Американской ассоциации инсульта по первичной профилактике инсульта1 2. Рекомендации Американской ассоциации сердца/Американской ассоциации инсульта по предупреждению инсульта у лиц, перенесших инсульт или ТИА2 3. Европейская организация по борьбе с инсультом. Рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками3 1. Stroke; a journal of cerebral circulation. Feb 2011;42(2):517-584 2. Stroke; a journal of cerebral circulation. Jan 2011;42(1):227-276 3. Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):457-507

Рекомендации Американской ассоциации сердца/Американской ассоциации инсульта по первичной профилактике инсульта

Рекомендации Американской ассоциации сердца/Американской ассоциации инсульта по предупреждению инсульта у лиц, перенесших инсульт или ТИА

Факторы риска инсульта и осложнений ИБС в значительной степени совпадают • Поэтому первичная профилактика инсульта и ИБС практически не отличается. • Исключение – инсульты, вызванные наличием фибрилляции предсердий.

Первичная профилактика инсульта 1. Немедикаментозные меры : 

Отказ от курения, в том числе пассивного



Уменьшение употребления соли, сбалансированная диета



Снижение веса



Физическая активность (2,5 часа средней интенсивности/неделю)

2. Медикаментозные меры: 

Артериальная гипертония: целевые цифры <140/90 мм рт ст.



Гиполипидемическая терапия: у пациентов очень высокого риска



Антиагрегатнтная терапия: у пациентов с ФП (низкий и средний риск)



Антикоагулянтная терапия : у пациентов с ФП и высоким риском, возможно, также у пациентов со средним риском)

Активный скрининг: 

У пациентов старше 65 лет на предмет наличия ФП



У пациентов с асимптоматическим каротидным атеросклерозом на предмет наличия других факторов риска

6. Хирургические методы, такие как КЭЭ и СКА

Stroke; a journal of cerebral circulation. Feb 2011;42(2):517-584

Лечение артериальной гипертонии: все ли препараты одинаково предупреждают мозговой инсульт ?

Относительный риск ИБС и инсульта по данным 46 сравнительных исследований

Исследования по первичной профилактике инсульта с помощью антигипертензивных препаратов Исследование

Больные

Препараты

Сравнение

Первичная конечная точка

Основной результат

SYST-EUR

АГ ≥60 лет

4695

Нитрендипин ±эналаприл± гидрохлоротиазид

Плацебо Фатальный -42%, и нефаталь- Р=0,003 ный инсульт

HYVET

АГ ≥80 лет

3845

Индапамид± периндоприл

Плацебо Фатальный -30%, и нефаталь- Р=0,06 ный инсульт

Существует очень немного исследований с антигипертензивными препаратами, целью которых было бы воздействием именно на инсульт.

The Systolic Hypertension in Europe Trial, 1997 Больные

4,695; 67% женщин

Возраст

≥ 60 лет

Критерии включения

Систолическое 160–219 mmHg и диастолическое <95 mmHg

Протокол

Двойное слепое; плацебо контр.

Терапия

Нитрендипин (эналаприл, ГХТ как 2-я ступень)

Продолжительность

В среднем 2 года (1-97 месяцев)

Снижение АД

-10/5 mmHg

Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764.

Slide Source HypertensionOnline www.hypertensiononline. org

www.hypertensiononline.org

Событий на 100 больных

Syst-Eur. Первичная конечная точка – фатальный и нефатальный инсульт P=0.003

Плацебо (n=2,297)

Активное лечение (n=2,398)

5 4 3 2 1 0

Годы после рандомизации

Syst-Eur=Systolic Hypertension in Europe Trial Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764. Reprinted with permission from Elsevier Science.

Slide Source HypertensionOnline www.hypertensiononline. www.hypertensiononline. org

org

Гиполипидемическая терапия в первичной профилактике инсульта (1) • Назначение статинов в дополнение к изменению образа жизни и соблюдению диеты рекомендуется для первичной профилактики инсульта у больных с ИБС или сопутствующими состояниями/заболеваниями, повышающими риск инсульта, такими как диабет (I, A). • Для предупреждения гипертриглицеридемии возможно использовать фибраты, однако их эффективность в предупреждении ишемического инсульта не доказана (IIb, C).

Рекомендации AHA/ASA, 2011 г.

Гиполипидемическая терапия в первичной профилактике инсульта (2) • Для лиц со сниженным уровнем ХС ЛВП возможно назначение ниацина, однако его эффективность в предупреждении ишемического инсульта не доказана (IIb, C). • Назначение других гиполипидемических препаратов, таких как фибраты, секвестранты жирных кислот, ниацин, эзетимиб возможно у лиц, у которых не достигаются целевые значения ХС ЛНП на фоне терапии статинами, или которые не могут переносить статины, однако их эффективность в предупреждении ишемического инсульта не доказана (IIb, C).

Рекомендации AHA/ASA, 2011 г.

Аспирин в первичной профилактике инсульта • Профилактическое применение аспирина (ацетилсалициловой кислоты) рекомендуется только в том случае, если риск сердечно-сосудистых осложнений достаточно высок и превышает риск побочных явлений (I, A). • Аспирин (81 мг в день) может оказаться полезным у женщин для предупреждения первого инсульта, в том случае, если его риск высок (IIa, B). • Аспирин неэффективен в предупреждении инсульта у лиц с низким риском (III, A). • Аспирин нецелесообразно использовать для прудупреждения первого инсульта у больных с сахарным диабетом (III, B).

Рекомендации AHA/ASA, 2011 г.

Гормонозаместительная терапия • Терапия гормонами не должна использоваться в качестве первичной профилактики инсульта у женщин в постменопаузе (класс III, уровень доказательств А).

Рекомендации AHA/ASA, 2011 г.

Вторичная профилактика инсульта • Можем ли мы улучшить прогноз жизни больных, перенесших инсульт или ТИА? • Какие препараты доказали свое действие у таких больных?

Вторичная профилактика • 1. Антитромботическая терапия (антиагреганты, антикоагулянты). • 2. Антигипертензивная терапия. • 3. Гиполипидемическая терапия. • 4. Нейропротективная терапия. • 5. Хирургия и ангиопластика.

Влияние на факторы риска Рекомендации (1/3)

 Необходим регулярный контроль артериального давления. Снижение артериального давления рекомендуется после окончания острой фазы, включая пациентов с нормальным артериальным давлением (Class I, Level A)  Необходим регулярный контроль глюкозы крови. Ведение пациентов с сахарным диабетом должно включать в себя изменение образа жизни и индивидуальный подбор медикаментозной терапии (Class IV, GCP)  Пациентам с сахарным диабетом второго типа не на инсулинотерапии после инсульта рекомендуется лечение пиоглитазоном (Class III, Level B)

Влияние на факторы риска Рекомендации (2/3)

 Рекомендуется назначение статинов (Class I, Level A)  Необходим отказ от курения (Class III, Level C)  Необходимо прекращение чрезмерного употребления алкоголя (Class IV, GCP)  Рекомендуется регулярная физическая активность (Class IV, GCP)  Рекомендуется диета с ограничением соли и сатурированных жиров, богатая фруктами, овощами и клетчаткой (Class IV, GCP)

Влияние на факторы риска Рекомендации (3/3)

 Лицам с повышенным индексом массы тела рекомендуется диета для похудения (Class IV, Level C)  Не рекомендуется прием антиоксидантов (Class I, Level A)  Для вторичной профилактики инсульта не рекомендуется гормон-замещающая терапия (Class I, Level A)  Рекомендуется лечение расстройств дыхания во сне, таких как обструктивное апное сна, с помощью постоянного положительного давления (Class III, Level GCP)

Антитромботическая терапия

• Дириридамол плюс аспирин vs аспирин: Мета-анализ1 – Уменьшение сердечно-сосудистой конечной точки (сердечнососудистая смерть, инсульт, инфаркт миокарда) на фоне терапии дипиридамол плюс аспирин

1: Halkes P et al.: Lancet (2006) 367:1665-1673

Антитромботическая терапия

• Клопидогрел: – Клопидогрел незначительно, но значимо более эффективен, чем аспирин в средней дозировке (снижение ОР 8,7%, снижение АР 0,5%) в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с перенесенным инсультом, инфарктом миокарда или заболеванием периферических артерий1

1: CAPRIE Steering Committee: Lancet (1996) 348:1329-1339

Антитромботическая терапия • Клопидогрел плюс аспирин

– По сравнению с клопидогрелем комбинация аспирина и клопидогреля не снижает риск ишемического инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти или повторной госпитализации1 – По сравнению с монотерапией аспирином комбинация не снижает риск инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смерти2 – Риск развития жизнеугрожающих или тяжелых кровотечений повышен1,2

1: Diener H et al.: Lancet (2004) 364:331-337 2: Bhatt D et al.: N Engl J Med (2006) 354:1706-1717

Антитромботическая терапия Рекомендации (1/4)

 Пациенты должны получать антитромботическую терапию (Class I, Level A)  Пациенты, которым не показаны антикоагулянты, должны получать антитромбоцитарную терапию (Class I, Level A). Если возможно, следует назначать комбинацию аспирина и дипиридамола или монотерапию клопидогрелем. В качестве альтернативы может применяться монотерапия аспирином или трифлузалом (Class I, Level A)

Антитромботическая терапия Рекомендации (2/4)

 Комбинация аспирина и клопидогреля не рекомендуется у пациентов с перенесенным ишемическим инсультом, кроме пациентов со специфическими симптомами (нестабильная стенокардия, не-Q инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев, перенесенное стентирование); продолжительность лечения – до 9 месяцев после развития события (Class I, Level A)  У пациентов с инсультом на антитромбоцитарной терапии лечение должно быть пересмотрено с точки зрения патофизиологии и факторов риска (Class IV, GCP)

Антикоагулянтная терапия

– Пероральные антикоагулянты (целевое МНО 2.0 – 3.0) снижает риск повторного инсульта у пациентов с ФП1 – Пероральные антикоагулянты доказали свою эффективность при других состояниях, имеющих риск эмболии, таких как замена механического протеза клапана, ревматическая клапанная болезнь сердца, аневризма желудочка и кардиомиопатия – Пероральные антикоагулянты не показаны пациентам с ишемическим инсультом некардиального генеза2

1: EAFT Study Group: Lancet (1993) 342:1255-1262 2: Mohr JP et al.: N Engl J Med (2001) 345:1444-1451

Антикоагулянтная терапия • Специфические состояния

– Аспирин не должен назначаться пациентам с ФП и стабильной коронарной болезнью, находящимся на терапии пероральными антикоагулянтами1 – Некоторые ретроспективные исследования указывают, что антикоагуляция может быть эффективной при аортальной атероме2, веретенообразной аневризме базилярной артерии3 или артериальной дисекции4 – Польза пероральных антикоагулянтов у пациентов с открытым овальным окном не установлена5 1: Flaker GC et al.: Am Heart J (2006) 152:967-73 2: Dressler FA et al.: J Am Coll Cardiol (1998) 31:134-8 3: Echiverri HC et al.: Stroke (1989) 20:1741-7 4: Engelter ST et al.: Stroke (2007) 38:2605-11 5: Mas JL et al.: N Engl J Med (2001) 345:1740-6

Лечение артериальной гипертонии у больных, перенесших инсульт или ТИА (1) • Снижение АД необходимо как для предупреждения повторного инсульта, так и других сердечно-сосудистых осложнений. • Целевой уровень АД у таких больных неизвестен, он должен быть индивидуализирован, среднее снижение АД должно составлять 10/5 мм рт.ст., а нормальные цифры АД определяются как <120/80 мм рт.ст.

Рекомендации AHA/ASA, 2011 г.

Лечение артериальной гипертонии у больных, перенесших инсульт или ТИА (2) • Оптимальный лекарственный режим, необходимый для достижения целевых уровней АД неизвестен из-за недостатка данных по прямому сравнению различных антигипертензивных препаратов между собой. • Существующие данные свидетельствуют, что диуретики или комбинация диуретика с АПФ-ингибиторами является эффективной (Класс I, уровень А).

Рекомендации AHA/ASA, 2011 г.

Лечение артериальной гипертонии: все ли препараты одинаково эффективны после перенесенного мозгового инсульта ?

Европейские рекомедации по лечению АГ (ESH, ESC, 2007) Субклиническое поражение органов ГЛЖ

ИАПФ, АК, АРА

Бессимптомный атеросклероз

АК, ИАПФ

Микроальбуминурия

ИАПФ, АРА

Нарушение функции почек

ИАПФ, АРА

Клинические события Перенесенный инсульт

любой снижающий АД препарат

Перенесенный инфаркт миокарда

ББ, ИАПФ, АРА

Стенокардия напряжения

ББ, АК

Сердечная недостаточность

диуретики, ББ, ИАПФ, АРА, антагонисты альдостерона

Фибрилляция предсердий преходящая постоянная

АРА, ИАПФ ББ, недигидропиридиновые АК

Почечная недостаточность

ИАПФ, АРА, петлевые диуретики

Заболевания периферических артерий

АК

Состояния ИСГ (пожилые)

диуретики, АК

Метаболический синдром

ИАПФ, АРА, АК

Сахарный диабет

ИАПФ, АРА

Беременность

АК, метилдофа, ББ

Принадлежность к черной расе

диуретики, АК

Исследование PROGRESS 6105 больных (с АГ и без АГ), перенесших инсульт или ТИА, получали активную терапию (периндоприл 4 мг ± индапамид 2,5 мг) или плацебо. Срок наблюдения – 4 года. Первичная конечная точка – фатальный или нефатальный инсульт. Активное лечение снижало риск достижения первичной конечной точки на 28% (10% vs 14%). Эффект не зависел от наличия или отсутствия АГ.

Вторичная профилактика с помощью антигипертензивных препаратов 



Для предотвращения рецидива инсульта у больных с наличием и отсутствием артериальной гипертонии, только монотерапия индапамидом (PATS) или индапамидом+периндоприлом (PROGRESS) доказала благоприятное влияние. Поскольку комбинация индапамида с периндоприлом снизила вероятность рецидива инсульта на 43%, а назначение только индапамида – только на 29%, комбинация «индапамид+периндоприл» должна в настоящее время рассматриваться как золотой стандарт вторичной профилактики инсульта. AHA/ASA

Парнавел терапевтически эквивалентен оригинальному периндоприлу Престариум А Проведено открытое, перекрестное, рандомизированное исследование по сравнительному изучению эффективности и переносимости оригинального и воспроизводимого препаратов периндоприла Престариум А и Парнавел у пациентов с артериальной гипертензией. Исследование проводили: I МГМУ им. И.М. Сеченова и ГУЗ ГКБ №23 г. Москва, 2013 г. В исследование было включено 45 пациентов (от 35 до 75 лет) с артериальной гипертензией. Пациенты прошли два 2-х месячных курса активного лечения препаратами Престариум А и Парнавел.

Динамика артериального давления на фоне терапии препаратами периндоприла

Высокий холестерин

– Аторвастатин (80 мг) снижает риск реинсульта на 16%1 – Симвастатин (40 мг) снижает риск сосудистых осложнений у пациентов с перенесенным инсультом и риск инсульта у пациентов с другими сосудистыми заболеваниями (ОР 0.76)2 – Снижение АР (абсолютного риска) на фоне терапии статинами низкое1 – Отмена статина в острую фазу инсульта не показана3

1: Amarenco P et al.: N Engl J Med (2006) 355:549-559 2: Heart Protection Study: Lancet (2002) 360:7-22 3: Blanco M et al.: Neurology (2007) 69:904-10

Исследование SPARCL (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels). • Включен 4731 больной, перенесший мозговой инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения 1-6 мес перед включением в исследование. • Средний возраст – 63 года. • Значения АД – 139/82 мм рт.ст. • Значения холестерина ЛНП перед включением в исследование – 2,6 – 4,9 ммоль/л. N Engl J Med 2006;355:549-559.

Исследование SPARCL (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels). • Назначали либо аторвастатин 80 мг в день либо плацебо. • Срок наблюдения – в среднем 4,9 лет. • На фоне приема аторвастатина ХС ЛНП снизился до 1,9 ммоль/л (в контрольной группе – 3.3 ммоль/л). • Повторный инсульт развился у 11,2% больных, получавших аторвастатин, и у 13,1% больных, получавших плацебо (коэффициент риска 0,84, р=0,03). N Engl J Med 2006;355:549-559.

Исследование SPARCL (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels). • Таким образом, назначение аторвастатина в высокой дозе (80 мг) способствует достоверному снижению вероятности – повторного ишемического инсульта - на 16%; – преходящей ишемической атаки – на 26%; – основных коронарных событий – на 35%

Статины и инсульт • РКИ дают весьма ограниченную информацию об эффективности статинов у больных, перенесших мозговой инсульт. • Единственное РКИ – SPARCL – показавшее положительную роль статинов, было выполнено с использованием высокой дозы аторвастатина – 80 мг (эффект на грани статистической достоверности).

Использование статинов во время ишемического инсульта стойко связано с улучшением посинсультной выживаемости

Нейропротективные препараты 

Нейропротекиця – концепция, предполагающая, что определенные препараты могут улучшить толерантность мозга к ишемии. Препараты, блокирующие возбуждающие аминокислотные пути продемонстрировали способность защищать нейроны и глию у животных, однако несмотря на многочисленные клинические исследования, они не доказали благоприятного действия у людей.



В настоящее время, никакие вмешательства с помощью предполагаемых нейропротекторов не доказали эффективности в отношении улучшения исходов болезни после перенесенного инсульта и поэтому не могут быть рекомендованы (Класс III, Уровень доказательств A).

AHA/ASA

Витамины

– Бета-каротин повышает риск (ОР 1.10) сердечнососудистой смерти1 – Назначение антиоксидантов может повысить смертность2 – Фолаты, витамины B12, B6, назначенные для снижения уровня гомоцистеина, могут не снизить частоту повторного инсульта и могут повысить частоту сосудистых осложнений3

1: Vivekananthan D et al.: Lancet (2003) 361:2017-2023 2: Bjelakovic G et al.: JAMA (2007) 297:842-857 3: Bonaa K et al.: N Engl J Med (2006) 354:1578-1588

Гормонзамещающая терапия

– Назначение эстрогенов неэфективна для вторичной профилактики после ТИА или инсульта и может увеличить тяжесть инсульта1

1: Viscoli CM et al.: N Engl J Med (2001) 345:1243-9.

Каротидная эндартериотомия (КЭА)1,2

– КЭА снижает риск повторного инсульта или смерти на 48% у пациентов с 70-99%NASCET ипсилатеральным стенозом сонных артерий – Если риск периоперативных осложнений составляет 6%, польза КЭА будет низкой; если он составляет 10% успеха не будет совсем – Наблюдается некоторое снижение риска у мужчин со стенозом 50 - 69% ипсилатеральных каротидных артерий, доказано, что уровень рисак осложнений у них ниже 3% 1: NASCET Collaborators: NEJM (1991) 325:445-453 2: Warlow C: Lancet (1991) 337:1235-1243

Каротидная эндартериотомия (КЭА) • Специфические состояния

– КЭА должна выполняться как можно раньше (в идеале, в течение 2 недель) после последнего цереброваскулярного события1,2 – КЭА имеет успех у пожилых пациентов (>75 лет) без органных поражений или серьезных кардиальных дисфункций1 – Женщинам с симптоматическим стенозом >70% КЭА должна проводиться в экстренном порядке. У женщин с умеренным стенозом проводится медикаментозная терапия2 1: Rothwell PM et al.: Lancet (2004) 363:915-924 2: Rothwell PM et al.: Stroke (2004) 35:2855-61

Заключение • Инсульт, как и большинство других сердечно-сосудистых катастроф, как правило, можно предупредить. • Прогноз жизни больных, уже перенесших мозговой инсульт, тоже может быть существенно улучшен. • К сожалению, реальная терапия весьма далека от клинических рекомендаций.