Manifestations osseuses et gestion des traitements des VIH Micka毛l ROUSIERE Service de Rhumatologie H么pital Saint-Antoine (APHP), Paris
http://www.larhumato.com
Conflits d’intérêts en lien avec cette session
Intérêts financiers Néant
Liens durables ou permanents Néant
Interventions ponctuelles ViiV Healthcare, Gilead
Intérêts indirects Néant
L’infection par le VIH en France…
152.000 personnes infectées par le VIH en 2008 (dont 50.000 s’ignorent ou non suivies)
7 à 8000 nouvelles contaminations par an entre 2004-2007… diminuées à 6500 en 2008
La population prise en charge vieillit…
plus de 50 ans : 23,6 % en 2006 27,6 % en 2008
plus de 60 ans : 6,1 % des femmes et 9,6 % des hommes
…et son risque de comorbidités augmente en raison
de ce vieillissement
du risque majoré de maladies ne définissant pas le SIDA Rapport YENI 2010
Ostéoporose… ce que doit savoir le non-rhumatologue
L’ostéoporose est une maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et des perturbations de la microarchitecture,
ayant pour conséquences : • une augmentation de la fragilité osseuse • une augmentation du risque de fracture
Os normal
Ostéoporose
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis JAMA 285:785-95; 2001
L’ostéoporose : épidémie silencieuse… Aucune douleur Aucun symptôme … jusqu’à la fracture…
Le diagnostic : l’ostéodensitométrie • Examen de référence • Méthode juste : précision de 1 à 3 % • Méthode reproductible (suivi) : CV 1 % • Méthode inoffensive : irradiation minime
• Enfin remboursée… sous conditions • Mesure de la densité minérale osseuse sur 2 sites principaux • Rachis lombaire • Extrémité supérieure du fémur
A l’extrémité supérieure du fémur, on retient les valeurs mesurées au col fémoral et à la hanche totale
Mesure de la DMO de l’extrémité supérieure du fémur chez une femme de 63 ans. T-score à – 3.6 au col fémoral et à – 3.2 pour la hanche totale.
Définition de l’ostéoporose selon l’OMS (1994) Définition validée chez la femme ménopausée d’origine caucasienne
T-score (Écart-type)
Résultats
> -1
Densité normale
-2,5 < T ≤ -1
Ostéopénie
T ≤ -2,5
Ostéoporose
T ≤ -2,5
Ostéoporose sévère
avec une ou plusieurs fractures
T-score : écart entre DMO mesurée et DMO théorique de l’adulte jeune de même sexe
Une enquête biologique systématique Au minimum… Calcémie et Phosphorémie Phosphatases Alcalines Créatininémie Hémogramme et Electrophorèse des protéines et CRP Testostérone chez l’homme 25 OH Vitamine D Normale > 75 nmol/l (ou 30ng/ml)
Le bilan biologique est strictement normal au cours de l’ostéoporose
Lâ&#x20AC;&#x2122;ostĂŠoporose chez les patients VIH
L’ostéoporose est fréquente chez les patients VIH
Prévalence de l'ostéoporose chez des patients VIH vivant en France • Méthode : 1 079 patients "screenés" pour l'essai FOSIVIR – VIH-1 ≥ 5 ans avec CD4 ≥ 50/mm3 ou nadir de CD4 < 200/mm3 – Femmes ménopausées exclues DEXA sur hanche et rachis lombaire * médiane [IQR]
Hommes (n = 700)
Age (ans)* IMC (kg/m2)* Fumeur (%) Sida (%) CV < 400 c/ml (%) CD4 (/mm3)*
Femmes (n = 192)
46,0 [41,0-53,0] 41,0 [37,0-45,0] 23,0 [21,1-25,1] 24,0 [21,1-26,8] 41,9 29,2 Dans la population générale, 29,7 22,9 une telle76,4 prévalence est 78,1 496 [353-683] retrouvée chez les hommes 454 [326-627]
Nadir CD4 (/mm3)*
183 [75-287] âgés de 70-74 ans
172 [89-284]
Prévalence Hommes (46 ans) Femmes (41 ans)
n 700 192
Ostéopénie 43,4 % 26,0 %
Ostéoporose 7,9 % 1,1 % Mary-Krause M. EACS 2009. Abs. PS5/3
Ostéoporose et population VIH Méta-analyse de 20 études cas-témoins entre 01/96 et 11/05
DMO basse : 67 % RR=6.4 (95% CI 3.7, 11.3)
Ostéoporose : 15 % RR=3.7 (95% CI 2.3, 5.9)
Brown TT et al. AIDS 2006
La facture osseuse du VIH ! Etude cas-tĂŠmoins US : 8525 VIH et 2 208 792 non VIH entre 1996 et 2008 Fractures : 2.87/100 PA vs 1.77 / 100 PA femmes
hommes
Triant V et al. JCEM 2009
HOPS Cohort et risque de fractures Percentage of fractures by anatomic site among adults aged 25-54 years, 2000-2006
Rate per 10,000 persons
Gender-adjusted rates of fracture among adults aged 25-54 years HOPS* p = 0.01
200 175 150 125 100 75 50 25
NHDS p = 0.65
MEN Wrist Vertebra Femoral neck Non-fragility site WOMEN Wrist Vertebra Femoral neck Non-fragility site
HOPS n = 146 9% 10% 3% 78% n = 45 4% 18% 7% 71%
NHAMCS-OPD n = 1,705,433 3%* 1%* 2% 94%* n = 1,136,788 8% 4%* 1%* 86%*
*p < 0.05 when compared to HOPS patients
0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Risk Factors for fracture among HOPS patients (2002-2008)
Rate per 10,000 persons
*Indirectly standardized using rates from NHDS data
200
Variables Female vs. males
175 150 125 100
HOPS* p = 0.01
75 50 25
NHAMCS-OPD p = 0.32
0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 *Indirectly standardized using rates from NHAMCS-OPD data
Adjusted HR 1.2
95% CI 0.9-1.7
Age quartile, years <35 36-40 41-46 >47
ref 1.3 1.2 1.6
0.5-2.1 0.7-1.9 1.0-2.5*
Nadir CD4 count, cells/mm3 >350 200-349 <200
ref 1.3 1.6
Hepatitis C co-infection Diabetes Substance abuse
1.6 1.6 1.5
*p < 0.05
p-value 0.28 0.18
0.04 0.8-1.9 1.1-2.3* 1.1-2.3* 1.0-2.6* 1.0-2.3*
0.01 0.05 0.05
Association entre l'ostéoporose des patients VIH et le risque cardio-vasculaire Cohorte Aquitaine ANRS CO3 627 patients VIH inclus prospectivement DMO normale : 19,9 % non OP (n=432)
OP (n=195)
Pathologies CV
12 (2,8 %)
17 (7,2 %)
Traitements CV
23 (5,3 %)
27 (13,9 %)
Evènements CV
28 (6,5 %)
29 (14,9 %)
Ostéopénie : 51,0 % Ostéoporose : 31,1 % Pathologies CV : 4,2 % Traitements CV : 8,0 % Evènements CV : 9,1 %
Mehsen N et al. SFR 2010, Abs O.01
Take Home Message – 1 • L’infection VIH est associée à des DMO basses (40-88 %) • Il faut être attentif au devenir de ces patients car il existe une augmentation démontrée du risque fracturaire • A l’instar de la population générale, il semble exister une association significative entre la perte osseuse et les évènements cardio-vasculaires chez les patients VIH
PathogĂŠnie de la perte osseuse chez le patient VIH
L’ostéoporose du patient VIH : le rôle de l’infection à VIH ?
Rôle du VIH sur l’ostéoclastogenèse PréOstéoclaste
CFU-M
RANK Ligand RANK
Stimulation de la formation, de la fonction, et de la survie des ostéoclastes Proteins HIV Cytokines (TNF, IL-1, IL-6)
Ostéoblastes
Ostéoclastes
Bone Formation En presence de M-CSF CFU-M=colony forming unit macrophage M-CSF=macrophage colony stimulating factor © 2007 Amgen. All rights reserved.
Stimulation de la Résorption osseuse
Rôle du VIH sur l’ostéoblastogenèse
cellules stromales
Cbfa1/RUNX2
+ HIV gp 120 + HIV p55-gag
ostéoblastes
PPAR γ2
adipocytes
+ réduction de BMP 2 et 7 + diminution de l’activité PAL
Cotter EJ et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2007
R么le du VIH dans la perte osseuse
Mallon PWG et al. Curr Opin Infect Dis 2010
Ostéoporose du VIH GILEAD Study 903 étude multicentrique, randomisée, patients ARV-naïfs n = 602 (âge moyen 36 ans) dont 25 % de femmes CV = 80.000 copies/µl et CD4 = 280/mm3
Ostéo-pénie/porose
Corrélations • sexe masculin
23 % groupe pré-ténofovir (TDF)
• IMC / poids bas
28 % groupe pré-stavudine (d4T)
• durée VIH > 7 ans • tabagisme Gallant JE et al. JAMA 2004
Lâ&#x20AC;&#x2122;ostĂŠoporose du patient VIH : les traitements sont-ils nĂŠfastes ?
Le rôle des traitements
(études cas-témoins)
Méta-analyse de 20 études cas-témoins entre 01/96 et 11/05
VIH traités vs naïf ARV
VIH traités IP vs non IP Brown TT et al. AIDS 2006
Le rôle des traitements
(études longitudinales)
auteurs
année
n
suivi (sem)
type
Évolution DMO
Nolan
2001
54
52
longitudinale
stable
Dube
2002
12
48
longitudinale
CE
Mondy
2003
93
72
longitudinale
stable ou
Jacobson
2005
403
36
longitudinale
stable ou
Tebas *
2005
62
104
longitudinale
stable
Dolan
2005
100
104
longitudinale
stable
Bolland **
2007
49
104
longitudinale
stable
(TDF)
La déminéralisation osseuse chez le VIH ne peut être exclusivement rattaché aux ARV
* switch IP vers poursuite IP ou non IP / ** étude contrôlée (23 VIH vs 26 non VIH)
Hypothèse 1 : certains ARV ont un effet sur le métabolisme osseux • Méthode : 1 079 patients "screenés" pour l'essai FOSIVIR – VIH-1 ≥ 5 ans avec CD4 ≥ 50/mm3 ou nadir de CD4 < 200/mm3 – Femmes ménopausées exclues DEXA sur hanche et rachis lombaire * médiane [IQR]
Hommes (n = 700)
Femmes (n = 192)
Age (ans)* IMC (kg/m2)* Fumeur (%) Sida (%) CV < 400 c/ml (%) CD4 (/mm3)*
46,0 [41,0-53,0] 23,0 [21,1-25,1] 41,9 29,7 76,4 496 [353-683]
41,0 [37,0-45,0] 24,0 [21,1-26,8] 29,2 22,9 78,1 454 [326-627]
183 [75-287]
172 [89-284]
Nadir CD4 (/mm3)*
Prévalence Hommes (46 ans) Femmes (41 ans)
n 700 192
Ostéopénie 43,4 % 26,0 %
Ostéoporose 7,9 % 1,1 % Mary-Krause M. EACS 2009. Abs. PS5/3
Rôle du ténofovir dans la perte osseuse des patients VIH Confirmé dans OSTEOVIR-ANRS Perte osseuse à 2 ans et Téno
Facteurs de risque d'ostéopénie/ostéoporose – – – – –
SFR 2010 : Rozenberg S et al.
Faible IMC (O.146) Âge (pour la hanche) Antécédents de sida chez la femme Nadir CD4 chez l'homme Traitement par TENOFOVIR depuis moins de 2 ans chez l'homme
Risque d'ostéoporose de hanche chez l’homme et exposition au TDF Jamais En cours, moins de 2 ans En cours, plus de 2 ans Arrêté depuis plus d'un an
OR (IC 95 %)
p
1 4,32 [1,53-12,21]
0,0057
1,78 [0,44-7,25]
0,4217
1,87 [0,32-10,76]
0,4859
Mary-Krause M. EACS 2009. Abs. PS5/3
Hypothèse 2 : influence du moment d’initiation des HAART
> 16 years ART naïve VL > 1000 c/ml
TDF/FTC TDF/FTC placebo TDF/FTC placebo
EFV
ABC/3TC placebo
ATV/r
ABC/3TC
EFV
ABC/3TC
TDF/FTC ABC/3TC 0 p = 0,004 * -1
-2
-3
-4
-5 0
ATV/r
24 48
96
144
128 111 106 130 122 106
placebo
KIVEXA KIVEXA
+SUSTIVA +REYATAZ/r
-2
-3
-4
-5 0
97 101
87 80
53 53
Hanche
-1
p = 0,025 *
-2
96
144
192
107 91
86 81
58 48
0.63)
TDF/FTC ABC/3TC
0
24 48
133 117 110 125 116 102
-3
-4
-5
NNRTI/PI component Secondary analysis EFV ATV/rtv
0
-1
-2 p = 0,59 * -3
-4
-5 0
24 48
96
144
192
Visit week from randomization
McComsey G et al, CROI 2010, Abstract 106LB
p = 0,035 *
-1
Visit week from randomization
NRTI component Primary analysis
+SUSTIVA (=ATRIPLA) +REYATAZ/r
0
Hip BMD percent change from week 0
placebo
placebo
EFV ATV/rtv
Visit week from randomization
Hip BMD percent change from week 0
TRUVADA
placebo
NNRTI/PI component Secondary analysis
192
* -linear regression No significant interaction of NRTI and NNRTI/PI components (p =
TRUVADA
Lumbar spineBMD percent changefrom week0
TDF/FTC
ABC/3TC placebo
Lombaire
NRTI component Primary analysis
Open label Lumbar spineBMD percent changefrom week0
Blinded
126 109 105 128 119 104
96 99
85 79
0
24 48
96
144
192
Visit week from randomization 53 54
* -linear regression No significant interaction of NRTI and NNRTI/PI components (p = 0.69)
131 114 108 123 114 101
105 90
84 80
59 48
Hypothèse 2 : influence du moment d’initiation des HAART Etude ASSERT • Etude multicentrique, européenne • Patients naïfs d’ARV • n = 385 (âge moyen = 37 ans) • Hommes : 81 % • CV = 5.06 log10 copies/ml • CD4 = 240/mm3
KIVEXA
TRUVADA
Stellbrink HJ et al. Clin Infect Dis 2010
R么le des ARV dans la perte osseuse
Mallon PWG et al. Curr Opin Infect Dis 2010
Take Home Message – 2 • Les études longitudinales à long terme n’ont pas mis en évidence d’accélération nette de la perte osseuse sous les traitements anti-rétroviraux, en dehors du ténofovir
• Les étude montrant une perte osseuse sont celles où les HAART viennent d’être initiés, suggérant plutôt l’impact de l’aggravation de la maladie qu’un effet toxique des ARV
L’ostéoporose du VIH : en pratique, que faire ?
VIH et dépistage de l’ostéoporose : France • HAS (2006) : le VIH seul n’est pas un FDR d’ostéoporose • Rôle controversé des anti-rétroviraux… DXA non indispensable avant de débuter les ARV
• Dépistage ciblé de l’ostéoporose chez le patient VIH :
Rapport YENI 2010
VIH et dépistage de l’ostéoporose : Europe
http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp
VIH et dépistage de l’ostéoporose : USA
Aberg JA et al. Clin infect Dis 2009
VIH et dépistage de l’ostéoporose : USA
McComsey GA et al. Clin Infect Dis 2010
Prise en charge de l’ostéoporose du VIH
Mesures générales : non spécifiques
Arrêt des toxiques osseux : tabac, alcool
Activité physique régulière (minimum : 30 min x 3/semaine)
Prévention des chutes (si besoin)
Traitements à visée osseuse et ostéoporose du VIH
Calcium + Vitamine D (1 g/j et 800-1000 U/j)
surtout si insuffisances dépistées ++
suppléments “ SUR MESURE ”
Bisphosphonates (alendronate, zolédronate)
Effet densitométrique prouvé chez le patient VIH
Pas de démonstration de l’effet anti-fracturaire…
L’insuffisance en vitamine D est fréquente dans la population VIH
57 patients VIH suivis en ambulatoire (âge moyen 46 ans)
77 % hommes et 23 % femmes
CV < 50 copies chez 68 % et CD4 > 351/mm3 chez 70 %
80 % des patients sous ARV
Dosage de la 25 (OH) vitamine D en hiver et printemps 2005
25 (OH) vitamine D < 32 ng/ml chez 74.4 % des patients Rodríguez M, AIDS Res Hum Retroviruses 2009
L’insuffisance en vitamine D est fréquente dans la population VIH en France
276 patients VIH suivis en ambulatoire (âge moyen 46 ans)
Sex ratio = 3/1
Âge médian = 48 ans (21-79)
IMC médian = 23 kg/m2 (15-46)
Phototype foncé = 12%
Rebaudet S et al. JNI 2010
Lâ&#x20AC;&#x2122;insuffisance en vitamine D est frĂŠquente dans la population VIH en France
Rebaudet S et al. JNI 2010
Fréquence de l’hyperparathyroïdie secondaire et de l’ostéomalacie chez les patients VIH
Rebaudet S et al. JNI 2010
La cause… un manque d’ensoleillement ???
Un jour de juillet 2010 à Paris…
Effet de la saison sur le taux de vitamine D
Rebaudet S et al. JNI 2010
ARV et mĂŠtabolisme de la vitamine D
Amorosa V et al. Clin Infect Dis 2006
Corriger une insuffisance en vitamine D Objectif : 25(OH) vitamine D ≥ 30 ng/ml (75 mmol/l) 25(OH) vitamine D <10 ng/ml • 1 amp UVEDOSE/2 semaines pdt 2 mois (4 amp) 25(OH) vitamine D entre 10 – 20 ng/ml • 1 amp UVEDOSE/2 semaines pdt 1.5 mois (3 amp) 25(OH) vitamine D entre 20 – 30 ng/ml • 1 amp UVEDOSE/2 semaines pdt 1 mois (2 amp) Souberbielle JC et al. Ann Endocrinol 2008
Maintenir le stock en vitamine D Objectif : 25(OH) vitamine D ≥ 30 ng/ml (75 mmol/l) Supplémentation intermittente • 1 amp UVEDOSE tous les 2 à 3 mois
ou Supplémentation quotidienne • 800-1000 UI/j en D3 (ou D2) Les doses sont majorées si : • malabsorption • syndrome néphrotique • obésité Souberbielle JC et al. Ann Endocrinol 2008
Traitements à visée osseuse et ostéoporose du VIH
Calcium + Vitamine D (1 g/j et 800-1000 U/j)
surtout si carences prouvées ++
suppléments “ SUR MESURE ”
Bisphosphonates (alendronate, zolédronate)
Effet densitométrique prouvé chez le patient VIH
Pas de démonstration de l’effet anti-fracturaire…
L’ostéoporose fracturaire chez les patients VIH est sous-traitée…! 55 patients VIH avec une ostéoporose fracturaire diagnostiquée
Traitements à visée osseuse : 35 % des patients
Traitements spécifiques (bisphosphonates) : 10 % des patients
Seul 1 patient sur 10 reçoit un traitement préventif !
McComsey GA et al. J Int Assoc Physicians AIDS Care (Chic Ill). 2004
En présence d’une fracture DENSITOMETRIE
T ≤ - 1
T > -1 aux 2 sites
TRAITEMENT
Pas de traitement *
Bisphosphonate
*hors calcium-vitamine D
En l’absence de fracture Recherche de facteurs de risque T ≤ - 3 ou T ≤ - 2.5 et FDR
DENSITOMETRIE
T > -1 aux 2 sites
- 2.5 < T ≤ - 1 TRAITEMENT
Facteurs de risque ?
Pas de traitement *
Bisphosphonate
Âge élevé – Durée du VIH
*hors calcium-vitamine D
Perte de poids ou IMC < 19 Tabagisme actif Corticothérapie – FDR généraux
OUI
NON
Pas de traitement * DXA à 3 ans
Prise en charge osseuse du patient VIH : USA
McComsey GA et al. Clin Infect Dis 2010
CONCLUSIONS •
Pas de consensus clair sur la déminéralisation du VIH !
•
Moyen diagnostic simple : la densitométrie osseuse
•
Il existe des mesures préventives simples !
•
Les bisphosphonates sont efficaces et bien tolérés dans cette indication
•
L’indication des bisphosphonates dépend de l’évaluation du risque individuel
•
La stratégie thérapeutique nécessite une étroite collaboration entres infectiologues et rhumatologues pour améliorer la qualité des soins aux malades…
Merci de votre attention â&#x20AC;Ś
Diaporama disponible sur :
www.larhumato.com