Les bisphosphonates hors AMM by francis berenbaum

BISPHOSPHONATES hors AMM Gilles Hayem CHU Bichat-Claude Bernard

Les molécules        

Etidronate (Didronel) Clodronate (Clastoban) Alendronate (Fosamax) Risédronate (Actonel ) Tiludronate (Skélid ) Ibandronate po/iv (Bonviva) Pamidronate iv (Arédia, Ostépam) Zolédronate iv (Zométa, Aclasta)

Principes d’action     

Agents anti-ostéoclastiques Intérêt logique dans les maladies ostéolytiques Effet anti-inflammatoire (?) Modulation de production de cytokines pro-inflammatoires Essais dans les ostéo/arthropathies inflammatoires à effet négatif sur l’homéostasie osseuse

Indications classiques (AMM) Ostéoporose  Myélome multiple  Métastases osseuses  Maladie de Paget 

OstĂŠopathies non inflammatoires

I. Dysplasie fibreuse des os

I. Dysplasie fibreuse des os      

Isolée ou polyostotique Intégrée ou non ds Sd Mc Cune Albright Pas de réelle ostéoclastose Risque fracturaire Pamidronate IV ts les 6 mois, > 2 ans Alendronate, tiludronate, zolédronate

II. Dysplasie fibreuse des os 

Pamidronate 180 mg / 6 mois Effet antalgique  Effet réparateur  Effet antifracturaire  Effet ostéoprotecteur général 



Durée du traitement ?

II. Algoneurodystrophie SDRC type I (CRPS I)  Déminéralisation (mouchetée)  Ostéoporose transitoire hanche  IRM : œdème osseux locorégional 

III. Algoneurodystrophie  

Différents schémas proposés Pamidronate iv 60 mg 1 à 3 fois  



Plusieurs études ouvertes à 60 mg × 1 Etude ouverte 29 pts ; 60 mg × 3 (Rheum 2001) Etude RCPDA 27 pts ; 60 mg × 1 (Pain Med 2004) Amélioration clinique globale (EVA dl)

II. Algoneurodystrophie 

Alendronate po   



Etude RCP 40 pts (A&R 2004) 5 mg/jour 4 sem. Amélioration clinique (+ CTX urinaires)

Clodronate iv   

Etude RCPDA 32 pts (JR 2000) 300 mg/jour, 10 jours. Suivi 6 mois. Amélioration à J40 (S) corrélée avec NTX

OstĂŠo/arthropathies inflammatoires

I. Polyarthrite rhumatoïde 

Rôle ostéoclastes  



Déminéralisation péri-articulaire Erosions osseuses

Zolédronate     

Modèle arthrite au collagène Zolédronate 1-100 µg/kg ↑ modérée des synovites > 10 µg/kg : ↓ déminéralisation, ↓ érosions Intérêt de l’adjonction du MTX Le Goff et coll Arthritis Res Ther. 2009;11:R185

I. Polyarthrite rhumatoïde 

Etude H zolédronate (A&R 2006) 39 patients PR récente  Suivi Rx + IRM 26 semaines  Z + MTX vs MTX seul  Zolédronate 5 mg IV à S0 et S13  Tendance protectrice du zolédronate  ↓ nb d’érosions 

II. Spondylarthropathies    

Problème des formes axiales AINS vs anti-TNF Risque d’ostéoporose rachidienne Etude pilote pamidronate     

9 patients (28 ans ; 5,5 ans évol) Pami 60 mg J1, 2, 14, 28, 56 ↓ NAG, BASDAI, BASFI ↓ VS et CRP Amélioration IRM (Gd) Maksymowych et coll J Rheumatol 2001;28:144-55

II. Spondylarthropathies Etude RCT  Pami. 60 vs 10 mg, 1/mois, 6 mois  84 patients 67H ; 39,6 ans  Effet dose favorable 

↓ BASDAI, BASFI & BASMI  VS/CRP idem 

Maksymowych et coll Arthritis Rheum. 2002;46:766-73.

II. Spondylarthropathies 

 

Pas de nette confirmation par d’autres études ouvertes Problème : effet rémanent assez court Effet favorable sur les paramètres de remodelage osseux Intérêt dans l’ostéoporose de la SPA ? Intérêt du couplage aux anti-TNF ?

III. Syndrome SAPHO      

Ostéites chroniques « aseptiques » Mécanisme réactionnel ? Ass. à la pustulose palmoplantaire (PPP) Evolution hypertrophiante Périostite engainante Compressions possibles

III. Syndrome SAPHO

Bisphosphonates et Sd SAPHO Thérapeutiques du Sd SAPHO : non codifiées. Bisphosphonates: solution souvent proposée, en cas d’atteinte osseuse prépondérante Pamidronate anti-inflammatoire (in vitro) par ↓ cytokines pro-inflammatoires IL1β - TNFα - IL6

Dunn JD et al. J Pharmacol Exp Ther 1993; 916 - 22

Bisphosphonates et Sd SAPHO        

Pamidronate, zolédronate Etudes ouvertes, schémas divers Adultes (Pami. 60-90 mg) Enfants (Pami. 1 mg/kg ; max 30 mg) Bonne efficacité d’ensemble (EVA dl) Corrélation avec CTX sériques Arrêt ou réduction AINS/CS/MTX Amélioration PPP (?)

Pamidronate & syndrome SAPHO Revue de la littérature Equipe

Anné e

Durée de la maladie

Att. cut

Amélioration

Délai d’efficacité

Bouvier

1993

Collage

1996

Van Doornum

2000

4,5

Rapide

Guignard

2002

10,4

Courney

2002

6 mois

Susanto

2003

Rapide

Amital

2004

Kerrison

2004

2,7

Rapide

Valls-Roc

2005

5,5

Solau-Gervais

2005

3 mois

Tehraniet

2005

Kuhn

2007

Colina

2009

6,2

Rapide

Autres bisphosphonates 1 cas traité par zolédronate avec succès (Kopterides 2004 - Grèce) Kopterides et al. Arthritis Rheum 2004; 50:2970 - 3

1 cas traité par alendronate 5 mg/j, pdt 4 ans, avec succès (Ichikawa 2009 - Japon) Ichikawa et al. Rheumtol Int. 2009; 29: 713 - 5

Cohorte « Bichat » Etude rétrospective 204 patients suivis entre 1990 et 2009 68 patients ont reçu au moins un type de bisphosphonate Pamidronate (60 ou 90 mg en IV 1 perf / mois pdt 3 mois, puis tous les 2 à suivant le poids) 6 mois selon le degré de réponse à 3 mois Zolédronate (4 mg en IV) Clodronate PO: 400 mg, X 2/j, 6 mois puis 400 mg/j 6 mois, puis 400 mg, X 2/semaine

Patients et méthodes Critères retenus pour l’instauration d’un traitement par bisphosphonate : - Echec ou insuffisance d’au moins trois des traitements suivants: AINS, azithromycine, méthotrexate, sulfasalazine. Critère de jugement: EVA douleur (globale ou zone cible), à 6 mois de traitement - Rémission complète: réduction de l’EVA de plus de 90% - Rémission partielle: amélioration de l’EVA entre 50 et 89% - Réponse nulle: amélioration de l’EVA en dessous de 50%

Résultats Effectif

68 (54F/14H)

Age de début de la maladie

34 ans (9-62)

Durée de l’atteinte osseuse

10,26 ans (1 - 55)

Durée de l’atteinte cutanée

12,7 ans (1 – 57)

Atteinte ostéo-articulaire

68 (100%)

Atteinte axiale

26 (38,2%)

Atteinte de la paroi thoracique antérieure

53 (78%)

Atteinte des articulations périphériques

11(16%)

Atteinte cutanée

54 (79%)

Pustulose palmo-plantaire

41 (60%)

Psoriasis

10 (15%)

Acné

3 (4%)

Traitements antérieurs

AINS Corticoides Azithromycine Méthotrexate Sulfasalazine Colchicine Hydroxychloroquine Léflunomide

Effectif 48 (70%) 24 (35%) 25 (37%) 13 (19%) 4 (6%) 2 (3%) 2 (3%) 1 (1.5%)

Bisphosphonates Pamidronate

Zolédronate

Clodronate

Effectif

66 (97%)

16 (22%)

4 (6%)

Nombre de perfusions

6 [2 - 30]

4 [2 - 9]

Dans 18 cas (26%): nécessité d’un changement de bisphosphonate Pamidronate → Zolédronate : 15 cas Pamidronate → Clodronate : 2 cas Clodronate → Pamidronate : 1 cas

Résultats Amélioration de l’EVA > 90%

50 et 89%

< 50%

Pamidronate n = 66

23 (35%)

20 (30%)

Zolédronate n = 16

14 (87%)

2 (13%)

Clodronate n=4

2 (50%)

Résultats Dans la plupart des cas, perfusions initialement mensuelles, avec espacement progressif de 2 à 4 mois selon la réponse 1 cas: loc. monofocale, espacement à 1 ans 2 cas: adjonction de méthotrexate 2 cas: amélioration nette des lésions cutanées

Résultats Complications 2/3 des cas : Sd pseudo-grippal 2 cas de thrombose au point de perfusion sous pamidronate, justifiant le relais par clodronate. Aucun cas d’ostéonécrose maxillaire, même en cas d’ostéite mandibulaire (8 cas)

Résultats Cohorte la plus importante de patients avec syndrome SAPHO et traités par bisphosphonates Zolédronate > pamidronate (?) Absence de complication sérieuse, aucune ostéonécrose mandibulaire

IV. Symphysite pubienne 

1. Isolée   

  

Post-partum Post-opératoire Post traumatique

2. Associée à SpA Effet favorable du pamidronate Perf. mensuelles 60-90 mg, 3-6 mois Maksymowych et coll. J Rheumatol. 2001;28:2754-7

Conclusions Apport « inattendu » des BP en pathologie inflammatoire  Triple intérêt 

Effet anti-ostéoporotique  Effet « anti-rhumatismal »  Bonne tolérance 



Place vis-à-vis des biothérapies ?

Merci !