Rhumatismes Inflammatoires et HĂŠpatite B Chronique Effet des traitements anti-TNF YAHIA Mehdi AFS Rhumatologie 10 DĂŠcembre 2010
• L’utilisation des agents anti-TNF a profondément changé la prise en charge des Rhumatismes inflammatoires résistant au trt conventionnel • • • •
Réponse clinique Fonctionnelle Biologique Qualité de vie
• A utiliser avec prudence en cas d’infection virale prévalente • Absence de séries prospectives disponibles. • Les observations d’évolution d’infection virale chronique sous anti-TNF sont susceptibles : -apporter des informations complémentaires -guider la conduite pratique dans ces situations
2 cas d’évolution d’une infection chronique par VHB sous anti-TNF 1 cas d’hépatite Auto-Immune induite par anti-TNF
OBSERVATIONS
CAS N1 • Mr C • 41ans
• Origine Chine . En France 2002 • Spondylarthrite Axiale • AINS • Avril 2010 • Sep 2010 Bilan pré anti-TNF -sérologie VHB: -Ag HBs+(faible) -Ac anti HBs+ -Ac anti HBc+
-PCR ADN Viral inf 12U (neg)
• Sérologie Delta négative • HIV1\2 (-) • Sérologie VHC négative
• Instauration d’un traitement par • *REMICADE® infliximab • *VIREAD® ténofovir disoproxil • Contrôle de la charge virale régulier • Suivi en Hépatologie
• • • • • • • • •
CAS N2
Mr F 33ans Origine Mali ATCD: bilharziose urinaire Rhumatisme inflammatoire inclassé 1997 Coudes,poignets,genoux DM 8H RN++ Jan 2004:Dg Hépatite B(bilan systématique)
.Ag HBs+ .Ac anti HBs – .Ac anti HBc+
-inactive initialement(transa nles,Ag HBe-, DNA <200 copies par ml) -pas de s cln,bio,écho de cirrhose,ni de co-infection HIV,HCV,HDV.
Porteur inactif chronique OU Phase transitoire d’inactivité alternant avec des phases de réactivation intermittente. Surveillance simple pour trancher. Juil2004:cytolyse à 20N (ASAT333,ALAT691) -pentaza récente?? -ctxte immunosuppression -pas de DNA ,difficile de suspecter réactivation. Régression spontanée.
Avril2005 réplication faible 4719copies par ml Sep2005 *HEPSERA® adéfovir dipivoxil 10mg Par rapport au MTX ++ -Iléite terminale traitée par *ENTOCORT® 3mg -déficit en G6PD -Cryoglobulinémie + puis –
• Mars2006 cytolyse sous HEPSERA® MTX? ou HBV? CAT: Stop MTX Va mieux, cytolyse mdtse probable++ • Mai2007 reprise MTX • Mars2010 rechute car arrêt MTX • Mai2010 reprise MTX 15mg • Aout2010 bilan pré anti TNF . REMICADE® 1ére nov. 2ème 18nov • Contrôle charge virale 26UI(seuil <12)
• Avis hépato *ZEFFIX®lamivudine+HEPSERA® continuer REMICADE® Contrôle charge virale,alpha fœtoproteine,TP transaminases,écho hépatique. Suivi en hépato.
CAS N3 • Mme B 56ans • SAPHO Fev2009 • Déc2009 Sérologie HBV:
Ag HBs-
Ac anti HBs- Ac anti HBc-
• 3 perfusions REMICADE® • Juil2010 Cytolyse ASAT 267,ALAT320 STOP tous trts puis ASAT 569,ALAT677 en Aout2010 • Juil 2010 contrôle Sérologie HBV: Ag HBs- Ac anti HBs+ Ac anti HBc• 19Aout2010 PBH: hépatite auto-immune sous REMICADE® .
• Diagnostic de l’infection VHB
Diagnostic direct –
Détection de protéines virales (ELISA +++ ) •
AgHBs : marqueur de l’infection VHB
•
AgHBe : marqueur de la réplication du virus sauvage
–
Détection du génome viral +++ (PCR, TMA, hybridation) marqueur de réplication des virus sauvages et mutés
Diagnostic indirect
Réaction immunologique de l’organisme +++
Ac anti-HBc IgM : infection aiguë
Ac anti-HBc Totaux (IgG) : marqueur le plus fidèle +++
Ac anti-HBe : premier verrou immunologique
Ac anti-HBs : marqueur de résolution et de protection
Hépatite B aigue avec guérison Incubation
Infection aigue
précoce
(Guérison
4-12 sem.
2-12 sem.
Guérison 12-24 sem.)
24-48 sem.)
Symptômes AgHBe ADN VHB
anti-HBe
Total anti-HBc
0
4
anti-HBs
IgM anti-HBc
AgHBs
8
12
16
20
24
28
32
36
Délai Délai après après contamination contamination (semaines) (semaines)
52
100 CDC
Courbe d’évolution des sérologies lors d’une infection VHB chronique Incubation 4-12 sem.
Aigue (6 mois)
Chronique (années)
AgHBe
anti-HBe
AND-VHB AgHBs Ac anti-HBc Totaux
IgM anti-HBc
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 52 Délai Délai après après contamination contamination (( Semaines Semaines ))
Années CDC
ADN du VHB Hépatite chronique AgHBe+
Portage inactif
<104 copies/ml
Fluctuant 103-108 copies/ml
>106 copies/ml
Hépatite chronique AgHBe-
L’ADN VHB ne permet pas de bien discriminer les porteurs inactifs des malades atteints d’hépatite chronique AgHBe négatif. Seul le suivi régulier permet d ’affirmer le diagnostic de porteur inactif
Réactivation VHB : Définition • Chez patient Immunodéprimé – Porteur inactif de l’AgHBs – Anticorps anti-HBc isolé – Infection ancienne résolue
• Augmentation de la charge virale VHB importante de Charge virale : > 2.105 UI/ml
• Absence d’infection A, C, D, ou E et d’infection systémique intercurrente
Réactivation Virale B et situations d’immunosuppression Réactivation virale B chez le sujet AgHBs + Augmentation de l’ ADN VHB > 1 log10 UI/ml Cytolyse > 3 N Souvent asymptomatique
Réactivation Virale B et situations d’immunosuppression Réactivation virale chez les sujets AgHBs négatifs anti HBs et/ou anti HBc positifs Réapparition de AgHBs Cytolyse > 3 N Apparition de l’ADN VHB
Réactivation virale B et situations d’immunosuppression Situations d’immunosuppression : - AC monoclonaux: - anti TNF alpha - anti-cellule B
- Chimiothérapie (hémopathies et tumeurs ) - Transplantation - Corticoïdes •
Réactivation Virale B et situations d’immunosuppression Délai de survenue : - soit pendant le traitement Immunosuppresseur
- soit au cours de la phase de restauration immunitaire (après arrêt des IS, délai moyen = 3 mois )
Fréquence des réactivations Patients AgHBs +(494) Réactivations Hépatites Décompensations hépatiques Décès dus au foie
Fréquence
Extrêmes
46 %
24 – 88 %
33 % 13 % 5% (27 / 494)
24 – 88 % 5 – 33 % 0 – 33 %
Loomba et al. Ann Intern Med 2008
Réactivation Virale B et situations d’immunosuppression 30 malades AgHBs positifs, traités pour lymphome par chimiothérapie Randomisation : groupe 1 : Lamivudine 100 mg (J-7 --- J +6 Sem) groupe 2 : Surveillance et traitement si réactivation B Résultats: - groupe 1 : absence de réactivation - groupe 2 : 8 réactivations (53%)- 1 hépatite fulminante 3 récidives à l’arrêt de la lamivudine LAU et al. Gy 2003
Réactivation Virale B et Situations d’Immunosuppression 244 malades atteints hémopathie maligne, traités par chimiothérapie lourde tous Ag HBs négatif avant traitement Résultats: - 8 réactivations virales B dont 3 hépatites fulminantes et 1 décès - étude rétrospective sur le sérum prétraitement des 8 malades: -ADN VHB positif: 6 (< 100 copies/ml) -Ac HBs isolé: 1 -Ac HBc isolé: 1 -Ac Hbs et Ac HBc + : 3 (tous les 3 étaient ADN + ) - réapparition de AgHBs: 10 semaines après augmentation de l’ADN VHB - 7/8 malades avaient reçu chimiothérapie avec RITUXIMAB .Chee-Kin HUI et al, Gy 2006
-cinq autres cas sont trouvés dans la littérature , Tableau . . La réactivation de l’hépatite peut survenir sans méthotrexate associé ; le traitement préalable durant 12 mois par lamivudine permet de réduire la CV qui reste stable après introduction secondaire d’anti-TNF ; la possibilité d’absence de réactivation de l’hépatite en l’absence de traitement antiviral avec un recul de 12 mois. -La survenue d’une hépatite sous traitement anti-TNF peut relever de différents mécanismes. Il convient en particulier d’éliminer une hépatite immunomédiée par l’anti-TNF.
Réactivation Virale B et Situations d’immunosuppression Avant immunosuppression et/ou chimiothérapie -
Sérologie B complète AgHBs, antiHBc et antiHBs
- Si anti HBs et/ou anti HBc isolés: ADN du VHB par PCR temps réel Recommandations EASL 2009
Réactivation virale B et situations d’immunosuppression Chez le sujet AgHBs négatif anti HBs et anti HBc négatifs Vaccination VHB avant le traitement immunosuppresseur
Recommandations EASL 2009
Traitement préemptif contre l’hépatite B Nouvelles recommandations Chez le sujet AgHBs positif, en situation d’immunosuppression prescrire un traitement préemptif avant le traitement immunosuppresseur : Analogues nucléosi(ti)diques Recommandations EASL 2009
Traitement préemptif contre l’hépatite B Nouvelles recommandations Si AgHBs négatif et ADN VHB détectable: traitement préemptif par les analogues
Recommandations EASL 2009
Traitement préemptif contre l’hépatite B Nouvelles recommandations Si AgHBs négatif et anti HBs et/ou HBc positifs : et ADN VHB indétectable: - Surveillance ALAT et ADN VHB +++ - Traitement préemptif par analogues : dès que l’ADN VHB est détectable mais avant l’augmentation des transaminases Recommandations EASL 2009
Thérapeutiques Anti-VHB • Immunomodulateurs – Interféron α (recombinant; pégylé) – Thymosin α1 – Vaccins Thérapeutiques
• Agents antiviraux (Analogues nucléos(t)ides) – – – – – –
Lamivudine Adéfovir dipivoxyl Entécavir Emtricitabine Famciclovir Autres …
• Combinaisons
Traitement préemptif contre l’hépatite B Nouvelles recommandations Quel traitement préemptif ? Lamivudine:
le plus prescrit rapidité d’action mais risques de résistance
taux faible d’ADN VHB (< 107 UI/ml)
Recommandations EASL 2009
Traitement préemptif contre l’hépatite B Nouvelles recommandations Entécavir ou Ténofovir taux ADN VHB élevé (> 107 UI/ml)
Recommandations EASL 2009
Traitement préemptif contre l’hépatite B Nouvelles recommandations Traitement préemptif Début : 7 jours avant l’ immunosuppression Durée : tout le traitement immunosuppresseur Arrêt : 12 mois après l’arrêt du traitement IS (sauf si hépatite chronique B avérée avec ADN VHB pré traitement > 2 000 UI/ml) Recommandations EASL 2009
Contre-indications aux anti-TNFα • Contre-indications absolues : – – – – –
Infections actives aiguës ou chroniques, qu’elles soient bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires (en particulier tuberculose, VIH et infection chronique par le VHB) Néoplasie ou hémopathie, de moins de 5 ans, à potentiel évolutif Insuffisance cardiaque de classe III et IV (NYHA) Maladie démyélinisante Grossesse ou allaitement
• Contre-indications relatives, justifiant le cas échéant un avis spécialisé, par ex : –
– –
Situations à risque sur le plan infectieux, telles que ulcère cutané, infection chronique, tuberculose latente non traitée, sepsis sur prothèse dans les 12 derniers mois, cathétérisme urinaire à demeure, diabète non contrôlé, BPCO Cancers de plus de 5 ans, traités et considérés comme guéris Lésions précancéreuses, telles que polypes coliques ou vésicaux, dysplasie du col de l’utérus, myélodysplasie
Recommandations d’utilisation des anti-TNFαau cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation 2007.
Professionnel de santé Recommandations EASL 2009 • Tout professionnel de santé (surtout les chirurgiens) Ag HBs + et ADN VHB > 2000 UI/ml doit être traités • Ténofovir ou entécavir • Reprise activité possible dés que ADN VHB < 2000 UI/ml
• La responsabilité des traitements anti-TNF dans la réactivation de ces infections chroniques par VHB est retenue sur la base des publications et des données physiopathologiques.
• le TNF- a des propriétés antivirales, inhibant la réplication de l’ADN de VHB . • La différence d’affinité pour le TNF membranaire des anticorps monoclonaux, d’une part, et du récepteur soluble, d’autre part,à l’origine d’un comportement différent vis-à-vis de l’apoptose pourrait rendre compte d’une réactivation plus fréquente sous infliximab que sous étanercept dans la littérature cependant non exclusive.
• pas de recommandations officielles actuelles concernant l’utilisation des agents anti-TNF chez des patients atteints d’une hépatite B chronique. Des règles de prudence sont avancées, invitant à l’évaluation et au suivi de ces patients avant et pendant le traitement.
• La thérapeutique antivirale peut être introduite soit • à titre préventif, simultanément à l’anti-TNF, soit • secondairement en cas d’augmentation de la CV. • Il faut rappeler la possibilité de survenue de mutations et l’apparition de résistance au traitement antiviral lors des utilisations prolongées, ce qui justifie le suivi régulier de ces patients.