Durée des traitements et ostéoporose : un plan quinquennal ? Mickaël ROUSIERE Service de Rhumatologie Hôpital Saint-Antoine, Paris
Hôpital de Bicêtre - 6 octobre 2010
Traitement de l’ostéoporose : ce que nous savons… Nous savons pourquoi traiter Éviter la surmortalité et le handicap liés aux fractures ostéoporotiques
Nous savons qui traiter Afssaps 2006 : traiter en priorité les femmes fracturées
Nous savons quand traiter Prise en charge le plus tôt possible les patientes fracturées
Nous savons comment traiter Les traitements sont nombreux (7 molécules), variés et efficaces
Deux questions à résoudre concernant la prise en charge de l’ostéoporose
Quand arrêter un traitement de l’ostéoporose ?
Que faire après l’arrêt ?
Quand arrêter un traitement de l’ostéoporose ?
Pourquoi arrêter un traitement de l’ostéoporose ?
Si intolérance au traitement
Si inobservance du traitement
Si inefficacité du traitement
A la fin d’une séquence thérapeutique…
Fin de séquence thérapeutique
Après 18-24 mois de tériparatide (AMM)
Après « X » années de RLX, BP ou RS
Combien de temps peut-on utiliser le même traitement ?
Une fenêtre thérapeutique ?
Quel relais après un premier traitement ?
Combien de temps traiter l’ostéoporose ?
Afssaps 2006 :
« Compte tenu des données actuelles, la durée de
traitement par alendronate, risédronate, ou raloxifène devrait être d’au moins 4 ans »
Le risque fracturaire doit donc être ré-évalué à 5 ans
Il convient de résoudre 3 questions : • Existe-t-il un épuisement de l’effet thérapeutique ? • Quels sont les effets à long terme ? (bénéfices/risques) • Que se passe-t-il à l’arrêt des traitements ?
Existe-t-il un épuisement de l’efficacité ?
Existe-t-il un épuisement dans le temps de l’efficacité des traitements ? Risédronate
Ranélate de strontium
Incidence des fractures vertébrales
Placebo
Risédronate 5 mg
50%
RR = 0.51 RRA = 10.9%
40% 30%
RR = 0.39 RRA = 7.4%
20%
95%CI: 0.22-0.68 p = 0.001
RR = 0.50 RRA = 16.6% 95%CI: 0.36 -0.70 p<0.001
95%CI: 0.36-0.73 p<0.001
10% 0%
0-1 ans
0-3 ans
0-5 ans
Sorensen OH et al. Bone 2003 Reginster JY et al. Osteoporos Int 2000
Incidence des fractures vertébrales
RR=0,67
40
Placebo Protélos
RR=0.59 95% CI: 0.48 -0.73 ARR=11,9%
95% CI: 0,55-0,81
ARR=10% p<0,001
p<0,001
35 30 25 20 15
RR=0,51 95% CI : 0,36-0,74
ARR=3,8% p<0,001
10 5 0
0-1 ans
0-3 ans
0-4 ans
Meunier PJ et al. Osteoporos Int 2009 Meunier PJ et al. N Engl J Med 2004
Quelles sont les donnĂŠes Ă long terme ?
Effets des bisphosphonates à long terme
Données sur les fractures • Recul maximal de 5 ans pour les FV et 3 ans pour les FNV • Maintien du bénéfice sur la prévention des FV à 7 ans (risédronate)
Données sur les marqueurs intermédiaires • Recul maximal sur 7 à 10 ans • Augmentation significative de la DMO sur la totalité de la période
Données sur la tolérance • Pas de toxicité osseuse manifeste • Des questions sur la tolérance osseuse à long terme…? Bone HG et al. N Engl J Med 2004 ; Black DM et al. JAMA 2006 Sorensen OH et al. Bone 2003 ; Mellström DD et al. Calcif Tiss Int 2004
Nouvelles Fractures vertébrales à 6 et 7 ans
Incidence annuelle (%)
14
Risédronate Placebo
Sujets mis sous risédronate 5 mg à la fin de l’année 5
12 10 8 6 4 2 0
Années 0-3
Années 4-5
Années 6-7
Incidence annualisée de nouvelles fractures vertébrale Extension en ouvert de Vert-MN jusqu’à 7 ans Mellstrom DD et al. Calcif Tissue Int 2004
Effets des bisphosphonates à long terme
Données sur les fractures • Recul maximal de 5 ans pour les FV et 3 ans pour les FNV • Maintien du bénéfice sur la prévention des FV à 7 ans (risédronate)
Données sur les marqueurs intermédiaires • Recul maximal sur 7 à 10 ans • Augmentation significative de la DMO sur la totalité de la période
Données sur la tolérance • Pas de toxicité osseuse manifeste • Des questions sur la tolérance osseuse à long terme…? Bone HG et al. N Engl J Med 2004 ; Black DM et al. JAMA 2006 Sorensen OH et al. Bone 2003 ; Mellström DD et al. Calcif Tiss Int 2004
Effet de l’alendronate sur la DMO lombaire et les NTX à 10 ans DMO rachis lombaire
NTX urinaires
15 Mean Percent Change
Mean Percent Change
0
10
5
0 0
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
-20 -40 -60 -80 0
1
ALN 10 mg
3
4
5
6
7
8
9
10
Year
Month
ALN 5 mg
2
ALN 20 mg / 5 mg / PCB
Bone HG et al. NEJM 2004
Que se passe-t-il à l’arrêt du zolédronate ? 50 femmes ménopausées ostéopéniques (T-score entre – 1et –2) randomisées pour recevoir : zolédronate 5 mg une fois ou placebo
Grey A et al. J Bone Miner Res 2010
Effets des bisphosphonates à long terme
Données sur les fractures • Recul maximal de 5 ans pour les FV et 3 ans pour les FNV • Maintien du bénéfice sur la prévention des FV à 7 ans (risédronate)
Données sur les marqueurs intermédiaires • Recul maximal sur 7 à 10 ans • Augmentation significative de la DMO sur la totalité de la période
Données sur la tolérance • Pas de toxicité osseuse manifeste • Des questions sur la tolérance osseuse à long terme…? Bone HG et al. N Engl J Med 2004 ; Black DM et al. JAMA 2006 Sorensen OH et al. Bone 2003 ; Mellström DD et al. Calcif Tiss Int 2004
Ostéonécroses de la mâchoires sous bisphosphonates Réalité de la pathologie • BP par voie orale
(n=57 OP, n=7 Paget)
• 1/100.000 patients-année • BP par voie IV dans les cancers • 1 à 10/100 patients-année
(ZOL>PAM)
Plus de 95% des ONM sont associées avec les bisphosphonates IV dans le traitement des cancers Kennel KA et al. Mayo Clin Proc 2009
Ostéonécrose des mâchoires (ostéoporose)… et risques comparés
Fractures fémorales atypiques… symptômes ou effet secondaire ? • Observations et courtes séries • Type particulier de fractures, semblant sur-représentées
chez les patients traités durant de nombreuses années par l’alendronate ou un autre bisphosphonate • De telles fractures ont également été rapportées chez des
patientes ostéoporotiques ne recevant pas de BP • Etude cas-témoins du registre danois : fractures associées
à l’ostéoporose, pas aux bisphosphonates… Abrahamsen B et al. J Bone Miner Res 2009
Fractures fémorales atypiques… symptômes ou effet secondaire ? 4 patientes (50 à 78 ans) dont 2 avec DMO normale Pas de cause secondaire ni carence en vitamine D Fractures atypiques fémorales non traumatiques… sans prise de bisphosphonate
Tan SC et al. Osteoporos Int 2010
Fractures fémorales atypiques… symptômes ou effet secondaire ?
Cancer de l’œsophage et bisphosphonates : info ou intox ?
Volume 360 — January 1, 2009 — Number 1 • 23 cancers de l'œsophage entre octobre 1995 et mai 2008 sous alendronate (temps médian : 2,1 années) • 31 cas en Europe et au Japon, dont 21 cas sous alendronate • Localisation : œsophage distal ++ • Antécédent d'endobrachyœsophage : 4 cas • Lien de causalité incertain • A éviter si antécédent d'endobrachyœsophage ??? Wysowski DK. N Engl J Med. 2009
Cancers de l’œsophage… Mythes ou réalités ? Etude cas-témoins issue de la cohorte GPRD (UK), sujets de plus de 40 ans 79 cas de cancers de l’œsophage sous BP vs 72 cas dans le groupe contrôle Période d’observation : 1996-2006 avec suivi médian 4.5 ans
HR = 1.07 (95% IC 0.77-1.49)
Cardwell CR et al. JAMA 2010
Cancers de l’œsophage… Mythes ou réalités ? Etude cas-témoins issue de la cohorte GPRD (UK), sujets de plus de 40 ans 2954 cas de cancers de l’œsophage comparés à 5 contrôles par cas Période d’observation : 1995-2005 avec suivi médian 7.5 ans
Green J et al. BMJ 2010
Effets du ranélate de strontium à long terme
Données sur les fractures • Recul maximal de 5 ans avec prévention des FV et des FNV • Incidence fracturaire des années 6-8 identique à celle des années 1-3
Données sur la DMO • Recul maximal sur 8 ans • Augmentation significative sur la totalité de la période
Données sur la tolérance • Profil de tolérance similaire
Reginster JY et al. Arthritis Rheum 2008 Reginster JY et al. Bone 2009
Efficacité du ranélate de strontium à 8 ans Incidence cumulé cumulé e 0 - 3 ans* ans* 11,5%
NS
Incidence (% )
Fractures vertébrales
Incidence cumulé cumulé e 5 - 8 ans* ans* 13,7% Incidence (% )
10
10
8
8 34
34
6
6 23
4
31
29
23
789
766
731
6
7
8
4 SOTI
2 0
TROPOS 789
766
731
1
2
3
0 ans
Incidence cumulé cumulé e 0 - 3 ans* ans* 9,6%
ans
Incidence cumulé cumulé e 5 -8 ans* ans* 12,0%
NS
Incidence (%)
Fractures non vertébrales
2
Incidence (%)
10
10
8
8
6
TROPOS
6
4
4
2
2 0
0 1
2
3
ans
6
7
8
ans
Reginster JY et al. Bone 2009
Effets du ranélate de strontium à long terme
Données sur les fractures • Recul maximal de 5 ans avec prévention des FV et des FNV • Incidence fracturaire des années 6-8 identique à celle des années 1-3
Données sur la DMO • Recul maximal sur 8 ans • Augmentation significative sur la totalité de la période
Données sur la tolérance • Profil de tolérance similaire
Reginster JY et al. Arthritis Rheum 2008 Reginster JY et al. Bone 2009
Effet du ranélate de strontium sur la DMO lombaire et fémorale à 8 ans Mean relative change (%)
Lumbar BMD
30 25 20 15
*
10
*
*
*
*
*
*
* * P <0.001
5 0
years 0
1
2
Mean relative change (%)
9
*
3
4
5
6
Femoral neck BMD
12
6
3
*
*
*
*
*
7
*
8
* * P <0.001
0
years 0
1
2
3
4
5
6
7
8
Reginster JY et al. Bone. 2009
Effets du ranélate de strontium à long terme
Données sur les fractures • Recul maximal de 5 ans avec prévention des FV et des FNV • Incidence fracturaire des années 6-8 identique à celle des années 1-3
Données sur la DMO • Recul maximal sur 8 ans • Augmentation significative sur la totalité de la période
Données sur la tolérance • Profil de tolérance similaire
Reginster JY et al. Arthritis Rheum 2008 Reginster JY et al. Bone. 2009
Effets du Raloxifène à long terme
Données sur les fractures • Recul maximal de 4 ans
Delmas PD et al. J Clin Endocrinol Metab 2002
Rachis lombaire
• Prévention des fractures vertébrales… mais pas des FNV
Données sur la DMO
Siris ES et al. J Bone Miner Res 2005
• Recul maximal sur 8 ans Essais MORE (7705 patientes) Suivi : 4 ans Critères : fractures vertébrales
Essai CORE (4011 patientes) Suivi additionnel de 4 ans Critères : cancer du sein
• Maintien de l’effet constaté à 3 et 4 ans
Données sur la tolérance • Données CORE identiques à celles de MORE • Risque thrombo-embolique et bénéfice mammaire
Martino et al. JCNI 2004
Effets du Raloxifène à long terme
Données sur les fractures
Delmas PD et al. J Clin Endocrinol Metab 2002
• Recul maximal de 4 ans • Prévention des fractures vertébrales… mais pas des FNV
Données sur la DMO
Siris ES et al. J Bone Miner Res 2005
• Recul maximal sur 8 ans Essais MORE (7705 patientes) Suivi : 4 ans Critères : fractures vertébrales
Essai CORE (4011 patientes) Suivi additionnel de 4 ans Critères : cancer du sein
• Maintien de l’effet constaté à 3 et 4 ans
Données sur la tolérance • Données CORE identiques à celles de MORE • Risque thrombo-embolique et bénéfice mammaire
Martino et al. JCNI 2004
Que se passe-t-il à l’arrêt des traitements ?
Que se passe-t-il à l’arrêt des traitements ?
Pour certains traitements (THM, SERMs, TPT, RS) : La perte osseuse repart rapidement à l’arrêt
Pour les bisphosphonates Données essentiellement sur les paramètres intermédiaires
Question pertinente pour les bisphosphonates…
• Rémanence d’un effet osseux après leur arrêt • Possibilité de réaliser une fenêtre thérapeutique ?
Arrêt du THM et densitométrie osseuse
Perte osseuse à 1 an de l’arrêt • 4 % au rachis lombaire • 2 % au col fémoral Absence d’effet rémanent
Greenspan SL et al. Ann Intern Med 2002
ArrĂŞt du THM et fractures de hanche
Heiss G et al. JAMA 2008
Arrêt du raloxifène et densitométrie osseuse
*p< 0.05 baseline vs treatment †p< 0.05 treatment vs post-treatment Neele SJ et al. Bone 2002
Que se passe-t-il à l’arrêt du PROTELOS ? SOTI 0 – 4 ans Placebo Protélos Protélos
année 5 Protélos Protélos OFF
Meunier PJ et al. Osteoporos Int 2009
Que se passe-t-il à l’arrêt des traitements ?
Pour certains traitements (THM, SERMs, TPT, RS) : La perte osseuse repart rapidement à l’arrêt
Pour les bisphosphonates Données essentiellement sur les paramètres intermédiaires
Question pertinente pour les bisphosphonates…
• Rémanence d’un effet osseux après leur arrêt • Possibilité de réaliser une fenêtre thérapeutique ?
Que se passe-t-il à l’arrêt du risédronate ? 0 – 3 ans (VERT-NA) Placebo RIS 5 mg
année 4 OFF OFF
arrêt partiel de l’effet sur la DMO arrêt complet de l’effet sur les NTX
maintien de la protection des FV
Watts NB et al. Osteoporos Int 2008
Que se passe-t-il à l’arrêt de l’alendronate ? Etude FIT Long-term EXtension Exclusion des femmes avec un T-score < -3,5 DS ou une DMO plus faible que celui à l’entrée de l’étude FIT
Sortie de l’étude si : • perte excessive de la DMO totale à la hanche (perte > 8 % sur 1 an, 10 % sur 2 ans, etc.) • perte excessive de la DMO ≥ 5 % comparée à la valeur d’inclusion dans l’étude FIT • survenue de trois nouvelles fractures
Black DM et al. JAMA 2006
Que se passe-t-il à l’arrêt de l’alendronate ? DMO rachis
DMO hanche
NTX urinaire
Black DM et al. JAMA 2006
10 ans d’alendronate ne semblent pas faire mieux que 5 ans sur les fractures… pas si sûr ! 783 femmes sans fracture prévalente à l’inclusion dans FLEX Effet de la poursuite ou non de l’alendronate sur les FNV
Schwartz AV et al. J Bone Miner Res 2010
En pratique : Que faire après 5 ans de traitement ?
Sur quels critères décider l’arrêt ou la prolongation d’un traitement après la séquence thérapeutique initiale ?
La sévérité initiale de l’ostéoporose
T-score initial, nombre des fractures prévalentes, sévérité des FV
La date de la dernière fracture
risque de récidive majeur dans les 2 ans suivant la fracture
L’apparition de nouveaux facteurs cliniques de fracture
La réponse au traitement
survenue d’une fracture incidente
et/ou diminution significative de la DMO à la date programmée d’arrêt
L’adhésion au traitement : observance et persistance
Risque de fracture de hanche après arrêt des bisphosphonates
Etude sur les bases de données de patientes (60-78 ans) traités par bisphosphonates oraux depuis plus de 2 ans, après identification des patients ayant une adhésion au traitement (taux de possession de médicament) > 66 % (9063 femmes)
Évaluation de l’incidence des fractures de la hanche après interruption du traitement par bisphosphonate Curtis JR et al. Osteoporos Int 2008
Incidence des fractures de hanche après arrêt des bisphosphonates MPR ≥ 66 % Pas d’arrêt
MPR ≥ 80 %
Durée de BP antérieur
Arrêt
Arrêt
Pas d’arrêt
% / 1.000 patients-année
% / 1.000 patients-année
2 ans
8.43
4.67
6.12
4.83
3 ans
7.11
4.79
6.34
5.11
Après l’arrêt d’un bisphosphonate oral, le risque de nouvelle fracture de hanche est important si la patiente était mal observante Curtis JR et al. Osteoporos Int 2008
Que faire à la fin d’une séquence de 5 ans par bisphosphonate ? Fracture durant les
Risque fracturaire
5 ans de traitement
absolu après 5 ans
ESF T <-2.5 et
Non
Faible si ESF T > -2
Stop BP
pas de fracture
Non
Élevé si ESF T < -2.5
Continuer BP
Fracture
Non
Élevé
Continuer BP
FV
Élevé
Switch PTH
FNV
Élevé
Continuer BP ou Switch PTH
+/-
Élevé
Continuer BP
Initiation
Corticoïdes
Stratégie
Gueusens P. Current Osteoporosis Reports 2009
Durée de traitement par BP et d’arrêt
Risque fracturaire faible • Traiter 3 à 5 ans puis fenêtre (reprise si perte osseuse ou fracture) • Ex : femme 65 ans, ménopause 52 ans, T-score –2.6, pas de FDR
Risque fracturaire modéré • Traiter 5 à 10 ans puis fenêtre 3 à 5 ans (sauf si perte osseuse ou fracture)
• Ex : femme 70 ans, ménopause 49 ans, T-score –2.7 puis –2.3 après 8 ans de bisphosphonate, pas de FDR
Risque fracturaire élevé • Traiter 10 ans puis fenêtre 1 à 2 ans (sauf si perte osseuse ou fracture) • Ex : femme 72 ans, ménopause 43 ans, T-score –3.8, PR sous CT, 2 FV Watts NB et al. J Clin Endocrinol Metab 2010
Quels sont les critères incitant à poursuivre un traitement plus de 5 ans ? • Fractures vertébrales ou FESF prévalentes • ≥ 2 fractures périphériques prévalentes • Fracture incidente sous traitement • DXA avec T-score ≤ -2.5 à la ré-évaluation • Age ≥ 80 ans • Nombreux facteurs de risque cliniques d’ostéoporose • Corticothérapie • Maladies chroniques ostéopéniantes • Risque de chutes important… De Vernejoul MC, Communication personnelle 2010
Que faire après l’arrêt d’un traitement de l’ostéoporose ?
Et quoi faire après l’arrêt ?
Un traitement de relais est nécessaire pour tous les traitements, sauf peut-être les bisphosphonates…
Si arrêt du traitement par bisphosphonates : • Surveillance clinique (douleurs, taille, fractures, FDR) • Marqueur du remodelage osseux • Ostéodensitométrie • Radiographies du rachis/VFA Durée optimale de l’arrêt ?
Quel délai entre la première et la seconde séquence thérapeutique ?
THM : relais immédiat
Raloxifène : relais immédiat
Bisphosphonates : pause pendant 2 ans
Ranélate de strontium : relais immédiat
Tériparatide : relais immédiat, indispensable par des BP
Et quoi faire après l’arrêt ?
Un traitement de relais est nécessaire pour tous les traitements, sauf peut-être les bisphosphonates…
Pas de base rationnelle pour le choix d’une seconde molécule (peu de données), sauf • Séquence bisphosphonate/RLX tériparatide • Séquence bisphosphonate
ranélate de strontium
• Séquence bisphosphonate
dénosumab
• Séquence tériparatide
bisphosphonate
Après une séquence thérapeutique initiale, l’évolution de l’ostéoporose peut être
favorable
Absence de nouvelles fractures Amélioration ou stabilisation de la densité osseuse
le deuxième traitement peut avoir plusieurs objectifs
Prolonger le résultat initial
Adapter le traitement à l’évolution du risque (risque de FESF)
1. Prolonger le résultat initial, avec une rotation des traitements THM
-------------------------
Raloxifène (Sein++)
Raloxifène
-------------------------
Bisphosphonates (FNV++)
Bisphosphonates
-------------------------
Ranélate de strontium (?)
2. Adapter le traitement à l’évolution des risques Le risque de fracture de l’ESF croît avec l’âge, le handicap neurosensoriel… mais aussi celui de phlébite/EP Raloxifène
70 ans
Bisphosphonates
Ibandronate
70 ans
Autres bisphosphonates/RS
Après une séquence thérapeutique initiale, l’évolution de l’ostéoporose peut être
défavorable
Il n’existe pas de définition consensuelle de l’échec thérapeutique
Nouvelle(s) fracture(s) non traumatique +++
Diminution significative de la densité osseuse
Après une séquence thérapeutique initiale, l’évolution de l’ostéoporose peut être Défavorable
Mauvaise observance
Efficacité insuffisante
Comment dépister la mauvaise observance ? 1. Avouée par la patiente
2. Suspectée lors du dialogue de la consultation
• réticences exprimées vis-à-vis du traitement • terrain allergique et intolérant (à tout) • troubles mnésiques rendant l’observance impossible 3. Confirmée éventuellement par l’évolution défavorable des
marqueurs
Comment renforcer l’observance ? 1. Réticences : pédagogie, délai de réflexion, reprendre le même
traitement 2. Effets secondaires : les analyser puis changer de molécules,
mais pas forcément de classe thérapeutique 3. Oublis répétés, patiente polymédicamentée, troubles
mnésiques : proposer une thérapeutique injectable (IV ou SC)
Efficacité insuffisante : pourquoi ? Sous estimation initiale de la gravité de l’ostéoporose
Fractures vertébrales méconnues (radio, VFA)
Dépression de la formation : corticothérapie, alcoolisme
Handicap neurosensoriel majeur avec chutes répétées
Évolution de la perte osseuse en raison de comorbidités
Corticothérapie ++++
Anti-estrogènes, surtout anti-androgènes (+++)
Consommation de toxiques
Évolution défavorable : que faire ?
Défaut d’observance évident • OP moyenne, bonne indication des bisphosphonates Privilégier les bisphosphonates IV
Défaut efficacité : OP grave avec plusieurs FV • Privilégier le tériparatide • BP injectable si refus ou contre-indication au tériparatide
Défaut efficacité : OP grave avec plusieurs FNV • Tériparatide si 2 FV • Discuter zolédronate ou dénosumab
Conclusion : ce qu’il faut retenir
La durée recommandée à tendance à augmenter au fil des ans… ce qui est logique car le recul augmente, l’expérience s’améliore et la sécurité reste bonne
Pour le tériparatide, c’est simple : 24 mois au maximum !
Des 5 années initiales… nous passons actuellement facilement à 8-10 ans pour les bisphosphonates, le raloxifène ou le ranélate de strontium
Que faire après l’arrêt… Un traitement de relais est nécessaire pour tous les traitements, sauf peut-être les bisphosphonates
Etâ&#x20AC;Ś merci de votre attention
Diaporama disponible sur : http://rhumato-saint-antoine-upmc.canal-medecine.com