Futurs des biothérapies by francis berenbaum

Futurs traitements de la Polyarthrite rhumatoïde Géraldine Falgarone Li2P EA422 SMBH Pres Paris Cité Université Paris 13 Service de rhumatologie Hôpital Avicenne AP-HP

Autoimmunité bénigne Autoréactivité ?

Symptômes articulaires λ

Arthrite débutante

Polyarthrite rhumatoïde

D’après El-Gabalawy, Best Pract Res Clin Rheum, 2009

De la physiopath â&#x20AC;Ś.

Aux traitements !

eurs de ssance

Tabac,

Auto-anticorps P. gengivalis FR, Anti-CCP

CD28

Synoviocytes B7.1/2

CTLA4

LymphoB

CD28

B7.1/2

II CMH

CRP, SAA Ostéoclaste Fg, C3

Chondrocytes

CD40

LymphoT naïf

β TCRα

IL-1

CD4 0L

CTLA4

LymphoT naïf

β TCR α

CMH II

TNFa

IL-1

CD40L

CD40

TNFa

on synoviale

novial

Fg, C3 DC

LymphoB

CRP, SAA

e Fo i

Auto-anticorps FR, Anti-CCP

cteurs ogenèse

nnus

Ag ?

Facteurs de croissance Facteurs de

Pro

Métalloprotéinases T

croissance

Facteurs Facteurs d’angiogenèse d’angiogenèse Prolifération synoviale Prolifération synoviale Pannus

Pannus

synovial

Synoviocytes

Ostéoclastes

Synoviocytes

Ostéocl astes

Chondrocytes

Polynucléaires

Pol ynucléaires

Lympho.T

Prostaglandines Prolifération Destruction Inflam radicaux libres Différentiation

Métalloprotéinases Métalloprotéinases

Prostaglandines

Prolifération

radicaux libres

Différentiation

ostéo-cartilagineuse

Destruction

Inflammation

Destruction ostéo-cartil agineuse

Inflammation Destruction tissu lair e

ostéo-cartilagineuse

Destruction tissu laire

Destructi

Entretien de la réaction immune Entretien de la

réaction immune

Auto-anticorps FR, Anti-CCP

-6 L it -I ili-

Anti coopération T –CPA : CTLA4-Ig Abatacept Fo

An Toc ab m zu

CRP, SAA

Fg, C3

Anti-B :

Rituximab Facteurs de croissance

CD28

B7.1/2

CTLA4

DC CMH

LymphoT naïf

β TCRα

LymphoB

IL-1

CD40L

CD40

CRP, SAA

e Foi

Fg, C3 B7.1/2 CD28

Facteurs Anti-Blys/BAFF ’angiogenèse Bélimumab Anti-APRIL Atacicept

Facteurs de croissance

LymphoB

Facteurs d’angiogenèse

Prolifération synoviale

LymphoT naïf

CD40L

CD40

Synoviocytes

Chondrocytes

Métalloprotéinases

synovial

Prostaglandines

Prolifération

radicaux libres

Différentiation

T Métalloprotéinases Synoviocytes

Destruction Ostéoclastes ostéo-cartilagineuse Chondrocytes

Métalloprotéinases

Inflammation Lympho.T

Polynucléaires

Destruction tissu lair e

Prostaglandines

Prolifération

radicaux libres

Différentiation

Destruction

Destruction Inflammation

ostéo-cartilagineuse

Destruction tissu laire

Pannus synovial

Ana Ostéoclastes T Kin Polynucléa TNFa Ostéoclastes Lympho.T Chondrocytes Polynuclra éaires

Synoviocytes IL-1 Denosumab

CMH II

TCRα

Prolifération synoviale Facteurs de croissance

Pannus fération synovialeSynovite synovial Facteurs rhumatoïde d’angiogenèse

Pannus

CTLA4

Anti -TNF

Infliximab Etanercept Adalimumab

TNFa

Auto-anticorps FR, Anti-CCP

TNFa

Entretien de la réaction immune

ostéo-cartilagineuse

Golimumab Prostaglandines Certolimu radicaux libres -mabpeg

Entretien de la réaction immune

Inflammation Destruction tissu laire

Action anti-Lymphocytes B Déplétant : – rituximab, anti-CD20 – ocrelizumab, anti-CD20 – epratizumab, anti-CD22

Inhibiteur – Anti-Blys – atacitept

MAM : rôle pathogénique des auto anticorps

A u to a n tic o r p s p a th o g é n iq u e s

P a th o g é n ic ité p r o b a b le

P a th o g é n ic ité à d é m o n tre r

M y a s th é n ie B asedow C y to p é n ie s a u to -im m u n e s

Lupus S d a n ti-p h o s p h o lip id e s W egener

P o ly a r th r ite r h u m a to ïd e S jö g r e n

Rituximab : Anticorps lymphopéniant Ontogénie des lymphocytes B pro-B

pré pré-B

pré-B pré-B

B immature B immature

CD20

CD20 plasmocytes

immunobl. immunobl.plamacyt. plamacyt.

CD20

immunoblastes immunoblastes

CD20

CD20 lymphocytes lymphocytesBB

Molecular mechanisms regulating CD19, CD20 and CD22 gene expression Kehrl et al., Immunol Today, 1994, 15: 432-436

Rituximab : Anticorps déplétant FcγRIIIa (1)

rituximab

apoptose (3)

Lymphocyte B

CD20

complément (2)

Cellule cytotoxique par ADCC (NK, macroφ)

Ocrelizumab : Anticorps lymphopéniant Ontogénie des lymphocytes B pro-B

pré pré-B

pré-B pré-B

B immature B immature

CD20 CD22

CD20 CD22 CD20 CD22 plasmocytes

immunobl. immunobl. plamacyt. plamacyt. immunoblastes immunoblastes

CD20

lymphocytes lymphocytes BB

Molecular mechanisms regulating CD19, CD20 and CD22 gene expression Kehrl et al., Immunol Today, 1994, 15: 432-436

Ocrélizumab : anti-CD20 humanisé Polyarthrite rhumatoïde : thérapeutique

SCRIPT : Etude de phase III, placebo • deux doses d’ocrélizumab 200 ou 500 mg (IVà S0, S2, S24 et S26) • association avec MTX ou LEF pour PR en réponse insuffisante à au moins 1 anti-TNF

– – – –

840 patients randomisés : évaluation à S48 Âge moyen 54 ans, ancienneté moyenne 12 ans DAS28 : 6,5 ; HAQ 1,7 à l’inclusion Échecs à • 1 anti-TNF : 68 % • 2 anti-TNF : 25 % • 3 anti-TNF : 7 %

ACR 2010 - D’après Tak (2169)

Ocrelizumab dans PR

Rituximab dans la PR MTX

RTX

(n=40)

RTX + CPM RTX + MTX (n=41)

(n=40)

*** 65 49 *

20 20

** 35

* 27 15 10

*15

Critère ACR 20,50,70 à 48 semaines *p=10-2 **p=10-3 ***p<10-3

•Réponse à 2 ans : –ACR70 maintenu 6 mois –13% réponse clinique majeure (0%, 5%, 2%) –Tolérance très bonne

Baisse du FR

% patients

Cellules CD19+

100

 MTX  RTX  RTX+CPM  RTX + MTX

Suivre Mabthera avec les Freelight Kit ? Decrease in immunoglobulin free light chains in patients with rheumatoid arthritis upon rituximab (anti-CD20) treatment correlates with decrease in disease activity. Kormelink, ARD, 2010

Immunoglobulin free light chains (FLCs) are abundantly present in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis (n=67) compared to patients with osteoarthritis (n=24).

Kormelink T G et al. Ann Rheum Dis 2010;69:2137-2144

ÂŠ2010 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism

Changes in serum concentrations of κ and λ immunoglobulin free light chains (FLC) are associated with clinical response to rituximab.

Kormelink T G et al. Ann Rheum Dis 2010;69:2137-2144

D’après Ramanujam, 2004

Efficacité et tolérance de l’atacicept dans la PR  Atacicept: protéine de fusion:  Inhibe les facteurs BLYS et APRIL  Bloque la croissance de lymphocytes B Essai de phase II: Evaluation à 26 S: (ACR20: critère principal) Atacicept 150mg/ 4S PR active sous MTX

Atacicept 150mgx2/S pendant 1 mois puis 150mg/ 4S Placebo Adalimumab 40mg/ 2S

Van Vollenhoven OP 00139

Efficacité et tolérance de l’atacicept dans la PR Résultats à Atacicept Atacicept 150 avec 26 semaines 150mg dose de charge

Placebo

Adalimumab

ACR20

58%

45%

46%

71%*

ACR50

33%*

30%*

15%

59%

*P<0,05 comparé au placebo

EULAR

64-68%

Tolérance

Atacicept 150mg

Atacicept 150 avec dose de charge

Placeb o

Adalimumab

Infection sévère

3 (dt 1TB)

Arret du aux EI

---

Sévères EI

6 (dt 1décès)

 Bonne tolérance, mais critère principal non atteint…

Van Vollenhoven OP 00139

Efficacité et tolérance d’un anti-BAFF chez les PR actives  BAFF: « B cell Activating Factor »  facteur de survie des Lymphocytes B  LY2127399 : anticorps monoclonal humain anti-BAFF LY2127399 30mg IV S0, S3, S6 136 PR actives MTX+

LY2127399 30mg IV S0, S3, S6

24 semaines

LY2127399 30mg IV S0, S3, S6 placebo

 critère principal : ACR 20 à la semaine 16. Genovese et Al OP0052

Efficacité et tolérance d’un anti-BAFF chez les PR actives  variation des lymphocytes BCD 20/ IgD(mémoire): Augmentation initiale puis diminution Jamais de déplétion total Efficacité clinique: LY2127399 30mg

LY2127399 60mg

LY2127399 1600mg

placebo

ACR20

ACR50

ACR70

% DAS28<2,6 9

Tolérance: peu d’événements indésirables. Similaire dans tous les bras.

 Conclusion Genovese et Al OP0052

Anti-Blys Belimumab Benlysta *, commercialisation Lupus

Auto-anticorps FR, Anti-CCP

In Anti coopération JA hib Ta K3 T –CPA : cit so CTLA4-Ig Abatacept ini b Fo

-6 L it -I ili-

An Toc ab m zu

CRP, SAA

Fg, C3

Anti-B :

Rituximab Facteurs de croissance

CD28

B7.1/2

CTLA4

DC CMH

LymphoT naïf

β TCRα

LymphoB

IL-1

CD40L

CD40

CRP, SAA

e Foi

Fg, C3 B7.1/2 CD28

Facteurs Anti-Blys/BAFF ’angiogenèse Bélimumab Anti-APRIL Atacicept

Facteurs de croissance

LymphoB

Facteurs d’angiogenèse

Ana Ostéoclastes T Kin Denosumab Polynucléa TNFa Synoviocytes Ostéoclastes Lympho.T Chondrocytes Polynuclra éaires

Prolifération synoviale

LymphoT naïf

Synoviocytes

CMH II

TCRα

CD40

Chondrocytes

Métalloprotéinases

synovial

Prostaglandines

Prolifération

radicaux libres

Différentiation

T Métalloprotéinases Synoviocytes

Destruction Ostéoclastes ostéo-cartilagineuse Chondrocytes

Métalloprotéinases

Inflammation Lympho.T

Polynucléaires

Destruction tissu lair e

Prostaglandines

Prolifération

radicaux libres

Différentiation

Destruction

Destruction Inflammation

ostéo-cartilagineuse

Destruction tissu laire

Pannus synovial

IL-1

CD40L

Prolifération synoviale Facteurs de croissance

Pannus fération synovialeSynovite synovial Facteurs rhumatoïde d’angiogenèse

Pannus

CTLA4

Anti -TNF

Infliximab Etanercept Adalimumab

TNFa

Auto-anticorps FR, Anti-CCP

TNFa

Entretien de la réaction immune

ostéo-cartilagineuse

Golimumab Prostaglandines Certolimu radicaux libres -mabpeg

Entretien de la réaction immune

Inflammation Destruction tissu laire

Inhibiteur oral de JAK-3 severe combined immunodeficiency Défaut des LT et LB

Anti-JAK3 Non déplétant Baisse CD8, et NK

Efficacité et tolérance du Tasocitinib+MTX (phase II)  Tasocitinib: inhibiteur de JAK-3.  Étude de phase II japonaise: Tasocitinib 1mgx2/j PR active IS et IA≥6 CRP ≥ 7

Tasocitinib 3mgx2/j Tasocitinib 5mgx2/j

12 Semaines

Tasocitinib 10mgx2/j placebo

 Évaluation clinico-biologique à S1, S2, S4, S8, S12  stratifié sur le DAS28CRP à S0 (+/- 5,1) Tanaka et Al OP0008

Arthritis Rheum 2009; 60: 1895â&#x20AC;&#x201C;1905.

Efficacité et tolérance du Tasocitinib+MTX (phase II)  diminution du DAS28 à 12S:  supérieure à toutes les doses au placebo (<0,01)  efficacité dose-dépendante % DAS28< 3,2 à 12S:  dans le groupe DAS28(S0)≤ 5,1 : à la dose 5 et 10mg  dans le groupe>5,1 : à la dose 10mg Tolérance:

Tasocitinib 5mg

Tasocitinib 10mg

Placeb o

% événement indésirables (EI)

 Efficacité dose-dépendante à 12 semaines.  Semble être plus marquée pour les posologies hautes mais avec de nombreux EI. Tanaka et Al OP0008

Inh ME ib AR K 438 RY162

Auto-anticorps FR, Anti-CCP

-6 L it -I ili-

Inh Anti coopération JA ib T –CPA : K Ta 3 CTLA4-Ig Abatacept cit so ini b Foie

An Toc ab m zu

CRP, SAA Fg, C3

Anti-B :

Rituximab Facteurs de croissance

CD28

B7.1/2

CTLA4

DC CMH

LymphoT naïf

β TCRα

LymphoB

IL-1

CD40L

CD40

CRP, SAA

e Foi

Fg, C3 B7.1/2 CD28

Facteurs Anti-Blys ’angiogenèse Bélimumab Anti-APRIL Atacicept

Facteurs de croissance

LymphoB

Facteurs d’angiogenèse

Prolifération synoviale

LymphoT naïf

CD40L

CD40

Synoviocytes

Chondrocytes

Métalloprotéinases

synovial

Prostaglandines

Prolifération

radicaux libres

Différentiation

T Métalloprotéinases Synoviocytes

Destruction Ostéoclastes ostéo-cartilagineuse Chondrocytes

Métalloprotéinases

Inflammation Lympho.T

Polynucléaires

Destruction tissu lair e

Prostaglandines

Prolifération

radicaux libres

Différentiation

Destruction

Destruction Inflammation

ostéo-cartilagineuse

Destruction tissu laire

Pannus synovial

Ana Ostéoclastes T Kin Polynucléa TNFa Ostéoclastes Lympho.T Chondrocytes Polynuclra éaires

Synoviocytes IL-1 Denosumab

CMH II

TCRα

Prolifération synoviale Facteurs de croissance

Pannus fération synovialeSynovite synovial Facteurs rhumatoïde d’angiogenèse

Pannus

CTLA4

Anti -TNF

Infliximab Etanercept Adalimumab

TNFa

Auto-anticorps FR, Anti-CCP

TNFa

Entretien de la réaction immune

ostéo-cartilagineuse

Golimumab Prostaglandines Certolimu radicaux libres -mabpeg

Entretien de la réaction immune

Inflammation Destruction tissu laire

Du Stimulus

Facteurs de croissance

MAPKKK (MAPKKkinase)

Raf-1, A-raf,B-Raf, Mos

MAPKK (MAPKkinase)

MEK1, MEK2

MAPK (MAPkinase)

ERK1, ERK2

p90S6kinase, phospholipase A2, Via les Facteurs EGF receptor, Elk-1, de transcription Ets1, Sap 1a, c-Myc, Tal, STATS

Stress, cytokines, facteurs de croissance

TAK1, ASK1, MLK3

Stress, cytokines

MEK 1-3, Tpll-2

MEKK4, DLK

PAK

inconnu

MKK5

MKK4, MKK7

MKK3, MKK6

ERK3, ERK4

ERK5

JNK1, JNK2, JNK3

p38 α, β, γ, δ

MEF2C

c-Jun, ATF-2, Elk1, p53, NFAT4, …

MAPKAP kinase, ATF-2, Elk-1, Chop, Max, MEF2c

Croissance, différenciation, survie, apoptose

Production de cytokine, apoptose

c-Jun

A l'Action

Croissance, différenciation

Efficacité d’un inhibiteur de MEK kinase dans la PR?  ARRY-438162: inhibe MEK, une MAP kinase  inhibe la transduction de facteurs de croissance  inhibe la production de cytokines  Essai de phase II multicentrique: ARRY-438162 10mgx2/j + MTX 201 PR actives MTX +

ARRY-438162 20mgx2/j + MTX

12 Semaines

ARRY-438162 40mgx2/j + MTX Placebo + MTX

Kay et Al OP 0013

Efficacité d’un inhibiteur de MEK kinase dans la PR?  Efficacité: ACR20: Pas de supériorité par rapport au placebo (p=0,46) Placebo: efficacité importante : 61% en Amérique du sud vs 35% en Europe Dans le sous groupe Europe: Tendance non significative: p=0,11 Tolérance:  Plusieurs réactions cutanées et gastro-intestinales (diarrhées)

Pas d’efficacité démontrée pour l’ARRY-438162! Kay et Al OP 0013

Inh ME ib AR K 438 RY162

Auto-anticorps FR, Anti-CCP

-6 L it -I ili-

Inh Anti coopération JA ib T –CPA : K Ta 3 CTLA4-Ig Abatacept cit so ini b Foie

An Toc ab m zu

CRP, SAA Fg, C3

Anti-B :

Rituximab Facteurs de croissance

CD28

B7.1/2

CTLA4

DC CMH

LymphoT naïf

β TCRα

LymphoB

IL-1

CD40L

CD40

CRP, SAA

e Foi

Fg, C3 B7.1/2 CD28

Facteurs Anti-Blys ’angiogenèse Bélimumab Anti-APRIL Atacicept

Facteurs de croissance

LymphoB

Facteurs d’angiogenèse

Prolifération synoviale

LymphoT naïf

CD40L

CD40

Synoviocytes

Chondrocytes

Métalloprotéinases

synovial

Prostaglandines

Prolifération

radicaux libres

Différentiation

T Métalloprotéinases Synoviocytes

Destruction Ostéoclastes ostéo-cartilagineuse Chondrocytes

Métalloprotéinases

Inflammation Lympho.T

Polynucléaires

Destruction tissu lair e

Prostaglandines

Prolifération

radicaux libres

Différentiation

Destruction

Destruction Inflammation

ostéo-cartilagineuse

Destruction tissu laire

Pannus synovial

Ana Ostéoclastes T Kin Polynucléa TNFa Ostéoclastes Lympho.T Chondrocytes Polynuclra éaires

Synoviocytes IL-1 Denosumab

CMH II

TCRα

Prolifération synoviale Facteurs de croissance

Pannus fération synovialeSynovite synovial Facteurs rhumatoïde d’angiogenèse

Pannus

CTLA4

Anti -TNF

Infliximab Etanercept Adalimumab

TNFa

Auto-anticorps FR, Anti-CCP

TNFa

Entretien de la réaction immune

ostéo-cartilagineuse

Golimumab Prostaglandines Certolimu radicaux libres -mabpeg

Entretien de la réaction immune

Inflammation Destruction tissu laire

Anticytokines ?

Titre du chapitre

Anticorps anti-IL-12/23 : Ustekinumab

IL-23 : une cytokine de plus ?

p40

p19

…de l’IL-1 à l’IL-35… IL12/23 – hétérodimérique sous unité p40, commune à IL12 et IL23

– produite par les cellules dendritiques (DC), CPA, macrophages – induite par LPS, activation des TLR – IL 23 nécessaire aux Th17 et production d’IL-17

De l’IL-23 à l’IL-17 Mφ Tδγ17 DC

NKT T-bet

IFN-γ IL-12

Th1 TGF-β IFN-γ IL-2 TNF-α

Anti-tumor Intracellular pathogens Auto-immunity

IL-4 IL-5 IL-13

TGF-α

Naïve T cells

GATA3

Th2

IL-4 IL-5 IL-13

Parasites Allergy

FoxP3

TGF-α IL-6

iTreg

IL-23

IFN-γ

IL-10 IL-35 TGF-α

RORγt

Th17 IL-17A/F IL-6 IL-22 TNF-α

Immune regulation Tumor escape Infection

Extracellular pathogens Anti-tumor? Auto-immunity

Particularité de l’IL-23R IL-12

IL-23

Le récepteur à l’IL-23: - IL-12Rβ1 and IL-23Rα - exprimé par les cellules de l’immunité innée (Mφ, DCs, NK) et les lymphocytes T

Géne IL-23R

IL12Rβ2

IL-12Rβ1

IL-23Rα

– Déficit associé infections salmonella, mycobactéries atypiques Casanova et al, Sem Immunol.,2008

– Polymorphisme associé à la Spondylarthrite ankylosante TASC, Nature Genetic, 2010

–

et aussi maladie Crohn, Psoriasis, Rhumatisme psoriasique, PR

Des modèles murins Pas d’IL-23 ?   Sclérose en Plaque   maladie de Crohn   d’arthrites

Beaucoup d’IL-23 ! – dérégulation inflammation – TNFα, IL-1, décès – dans kératinocytes : dermite inflammatoire

L’axe IL-23/Th17 dans la physiopathologie de la PR :

IL-21 Proliferation IL-23R

RORγt Early Th17

IL-1 IL-6 IL-12 TNF-α

Endothelial cells

IL-17A/F IL-22 RORγ t IL-6 TNF-α Mature Th17 RANKL

IL-23

VEGF neovacularization Synoviocytes

Inflammatory cells influx

RANKL

Ostéoclastes

MMPs

IL-23R DC, Macrophages

Pathogens, TLRs activation

Bone resorption

Fibroblastes

Naïve T-cells

TGF-β IL-1, IL-6

Pannus formation

IL-1 IL-6 IL-12 TNF-α

Proteoglycane inhibition Chondrocytes

Fever Weight loss Acute phase response

Cartilage matrix degradation

Bone and cartilage destruction

IL-23 associée à l’inflammation « selon » la production IL-17 Synovite proliférative – PR (IL-17+) vs SPA ou RhumPso (IL-17) Melis, ARD, 2010

Inflammation digestive – Crohn (IL-17+) vs SPA (IL-17-) Ciccia, A&R, 2009

Taux élevés IL-23 dans SPA – Synovial (vs arthrose); pas dans sérum Wendling, Clin Exp Rheum, 2009

Lâ&#x20AC;&#x2122;ustekinumab : Rh Pso

ACR 20

ACR50

ACR70 Gottlieb, Lancet, 2009

L’ustekinumab : Stelara* Autorisé dans la psoriasis cutané – Echec ciclosporine, MTX, PUVA – 45 à 90mg – S0, S4 puis S12 : évaluation S28

Comparaison etanercept Griffiths, NEJM, 2010

Risque tumoral ? Prescrire, 2009

Application futures

p40 p19

Anti-IL-23 vaccination in CIA model - histological scores IL23-K1

Inflammation

Destruction

p<0.0005

PBS

Scores

p<0.05 p<0.01

Mouse knee from a back paw (Hemalun-eosin staining). - black arrow: cartilage, - white arrow: cellular infiltration

IL23-K1 vaccine protects mice from synovitis and articular destruction

IL-23 et arthrites • Facteurs conditionnant la production d’IL-17 Régulation Immunité innée : – –

Eric Assier

TregDC, production IL-23 ? Production cytokinique et éducation des Treg • Modèles murins : homéostasie, et organes lymphoïdes digestifs • Homme (PR) : Caractérisation périphérie sous biothérapies

• Implications TH17 dans les tumeurs

De l’IL-23 à l’IL-17 Mφ Tδγ17 DC

NKT T-bet

IFN-γ IL-12

Th1 TGF-β IFN-γ IL-2 TNF-α

Anti-tumor Intracellular pathogens Auto-immunity

IL-4 IL-5 IL-13

TGF-α

Naïve T cells

GATA3

Th2

IL-4 IL-5 IL-13

Parasites Allergy

FoxP3

TGF-α IL-6

iTreg

IL-23

IFN-γ

IL-10 IL-35 TGF-α

RORγt

Th17 IL-17A/F IL-6 IL-22 TNF-α

Immune regulation Tumor escape Infection

Extracellular pathogens Anti-tumor? Auto-immunity

Titre du chapitre

Anticytokines ? 1.Anticorps anti-IL-12/23 2.Anti-IL17 : Secukinumab Anti-IL17A

[L9] - Secukinumab (AIN457), a Novel Monoclonal Antibody Targeting IL-17A Demonstrates Efficacy in Active Rheumatoid Arthritis Patients Despite Stable Methotrexate Treatment: Results of a Phase IIb Study. Genovese, Atlanta, 2010 Secukinumab (AIN457) Adult RA patients (n=237) on Methotrexate monthly s.c. injections of AIN457 25mg, 75mg, 150mg, 300mg or placebo. ACR 20 at Week ACR20 responders at Week 16 are higher in the AIN457 75mg, 150mg 300mg 46.9% , 46.5% 53.7%, placebo : 24% and 16 % Baisse CRP, DAS-28 CRP Tolerance satisfaisante

Action cellulaire

Anticorps anti-CD4 : déplétant Choi, Rheumatology, 2002 Efficace Trop de lymphopénie Allergie

Clinical response to 4162W94 in patients receiving placebo (triangles) and patients in cohorts 1 (diamonds) and 2 (squares).

Choy E H S et al. Rheumatology 2002;41:1142-1148 ÂŠ British Society for Rheumatology

Mean CD4 lymphocyte number in the peripheral blood in patients receiving placebo (triangles) and patients in cohorts 1 (diamonds) and 2 (squares).

Choy E H S et al. Rheumatology 2002;41:1142-1148 ÂŠ British Society for Rheumatology

Action cellulaire

Action des TREG, et interaction avec DC

Vignali, Nat Rev Immunol 2008

Activation Treg/CD4 (BT-061)

Rudnev, ACR, 2010

Incubation Treg avec BT-061 favorise action Treg – Test CD4:CD8, augmentation TGFbeta – Test in vitro synoviocytes : humains : suppression prolifaration, et diminution IFNgamma – Phase I/IIa dans psoriasis et PR : PR, échec d’un immunomodulateur, ou plusieurs • 12 groupes: de 1,25 - 100 mg sc, ou 0,5 - 25 mg iv, une fois/sem pendant 6 semaines Efficacité et tolérance permettant Phase II dans la PR. •

, 96

The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation

Treg nature

Treg adaptatifs

Tang, Nat Immunol 2008

Modulation des cellules dendritiques  Sunitinib (Inhibiteur Tyrosine kinase) • Bloque l’expression de FLT3

– Dans modèle murin :  Moins arthrites, et moins d’érosions  Moins AC  Moins anti-CCP  IL-6 idem  DC modulée par la dopamine augmentée dans la PR  Favorise secrétion IL-6 par les LT  Induisent Th17  Cible future?

Dehlin OP 00140 Nakano, OP062 van Maanen, OP 0256  Inhibiteur cholinergiques traitent arthrite au collagène

DC IDO + Co-expression DC et IDO dans synoviale Takakubo, J Rheumatol, 2008

Dans AEC : – Tolerance orale – DC IDO+ dans plaque de Peyer Park, AresTher, 2008

PcDNA induces CD40 & CD86 expression % of CD11c+ cells No stim. (23%) PcDNA (50%) LPS (88%)

% of CD11c+ cells No stim. (29%) PcDNA (44%) LPS (71%)

0 1

100

1000

10000

CD 40

100

No stim. (70%) PcDNA (68%) LPS (74%)

% of CD11c+ cells

100

1000

IA/IE

10000

No stim. (12%) PcDNA (17%) LPS (35%)

10000

CD 86

% of CD11c+ cells 20

1000

100

CD 80

1000

10000

Steady-state : maturation intermédiaire IA/IE CD86 CD80 CD40 TNFα IL-12p70 IFN-γ IL-10 Capacités allogéniques Endocytose (30 à 1440 mn) % cellule totale

DC NS 70 % 29 % 12 % 23 % +/+/+/0

DC plasmide 68 % 44 % 17 % 50 % +/++ +++ +++ +/-

DC LPS 74 % 71 % 35 % 88 % ++++ ++++ ++++ +++ ++

40 à 100%

15 à 100%

12 à 60%

•Cellules dendritiques semi-matures, matures : - Contact PAMPs, sans antigène - Prévention Arthrite expérimentale - Induction de cellules régulatrices

Expansion de T régulatrices déjà présentes 62 Jaen, Immunology, 2009

Transfert de DC modifiĂŠes

Stimulation DC/ Treg Nécessite IL-2, produite par T conventionnels Contact cellulaire TCR ? Antigène? Les deux sont possibles CTLA4-Ig bloquerait la production d’IL2 apr les T conventionnels : mécanisme indirect

Un vaccin cellulaire pour la PR? Co-dominant de NKkB dans DC : présentation et activation sub-optimale (tolérance) Chargement des DC avec auto-antigène : peptides citrullinés – T des patients répondent mal aux peptides citrullinés, mais immunité B ++++

Objectif : forcer la tolérance, T et ou B vis à vis d’auto-antigène par DC tolétrogène pulsées – « Rheumavax » : phase I à débuter

Preclinical Development of Autologous, Autoantigen-Loaded Dendritic Cells Modified with Bay11-7082 for Tolerizing Immunotherapy in Anti-Citrullinated Peptide Antibody Positive Rheumatoid Arthritis Patients Bearing the HLA-DR Shared Epitope. Ramnoruth , ACR, 2010

9 RA patients 10 ± 2.5 x 106 (mean ± SEM) monocytes 3 ± 1.3 x 106 Bay-DC from 250 ml PB Phenotype, expression IDO, proliferation  SCID mice recipient of peptide-loaded Bay-DC showed  no hematological effects  organ pathology

Vitamine D Produite dans la peau D’avantage une hormone qu’une vitamine Seco corticoides Inhibe les cellules dendritiques, les Th1 et TH17 Favorise les TH2 et peut-être les T régulateurs et NKT Participe à la régulation des lymphocytes