Prise en charge de la GOUTTE en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère Emeline Gaigneux, CCA Rhumato Saint-Antoine, Paris 9 Décembre 2016 1
Plan
Généralités
Physiopathologie
Prise en charge de la goutte
En cas insuffisance rénale
2
Généralités
Prévalence hyperuricémie 5% à 20%
Prévalence goutte 0,9% à 2,5% 1
Prédominance masculine 90%
Acide urique= produit final de la voie métabolique des purines 3
Bardin T et al, Arthritis Care Res, 2016
1
Physiopathologie Purines (adénine, guanine) Synthèse endogène des nucléotides puriques
Voie de dégradation des purines Xanthine
Uricase
Acide urique Pool miscible
Uricolyse intestinale
Ingestion purines d’origine alimentaire
Xanthine oxydase ( foie et intestin grêle)
Allopurinol Febuxostat
Elimination rénale
Uricosurique
4
Physiopathologie Synthèse acide urique
Régime riche en purines: -
Alcool Fructose, sodas Viandes rouges
Elimination acide urique
Solubilité plasmatique 68mg/l ou 420umol/l Si >: formation de cristaux d’urate de sodium
Altération de la clairance de l’acide urique: -
Diurétiques Néphropathie génétiques 5
Physiopathologie Anti Il 1
Colchicine
6
H.K. Ea, La lettre du rhumatologue
Prise en charge de la goutte
TRAITEME ïƒ NT TRAITEMENT?
7
Cas clinique 1
Homme 60 ans ATCD:
Traitement:
Hydrochlorothiazide Tahor Kardegic
Consulte pour une gonalgie droite, fébrile, pas ATCD d’arthrite goutteuse Examen:
Syndrome coronarien aigu 2011, stenté HTA Dyslipidémie
poids 80 kgs, taille 1m75, épanchement genou droit, pas de tophus
Ponction genou du liquide articulaire: 7 000 éléments, stérile, présence de cristaux d’urate de sodium Biologie:
NFS N, CRP 60 mg/l, creatinine = 110 umol/l, DFG 54ml/min, ionogramme normal, uricémie 430 umol/l 8
Prise en charge
9
Ann Rheum Dis 2016;0:1–14. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209707
Prise en charge
Information patient Physiopathologie Existence de traitements efficaces Comorbidités Traitement de la crise Traitement de fond, objectif du taux acide urique
Règles hygiéno diététiques Alcool, sodas, viandes rouges Activité physique régulière
PEC comorbidités Cardio vasculaires, SCA, AVC, AOMI, Obésité, dyslipidémie, HTA, diabète, tabac Insuffisance rénale
10
Prise en charge Traitement de la poussée
Traiter le plus tôt possible (12 ère heures) Éduquer patient pour “auto médication”
Traitement:
Contre indications Expérience patient Nombre articulations atteintes
11
Prise en charge
Colchicine 1 mg d’emblée, 0,5mg 1 heure après
Contre-indications Macrolides (télithromycine, azithromycine, clarithromycine, dirithromycine, érythromycine, josamycine, midécamycine, roxithromycine) SAUF spiramycine Pristinamycine Déconseillées Ciclosporine Inhibiteurs puissants du CYP 3A4: anti fongique, antirétroviraux Vérapamil Nécessitant des précautions d'emploi Antivitamines K : risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR, pendant le traitement par la colchicine et 8 jours après son arrêt. Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase (atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine) : risque de majoration des effets indésirables musculaires de ces substances, et notamment de rhabdomyolyse. Surveillance clinique et biologique, notamment au début de l'association. 12
Prise en charge
AINS + IPP
Corticoides
30-35 mg/jour équivalent prednisolone 3-5
jours Infiltrations
de corticoides
Association
de traitement: • Colchicine + AINS ou Corticoides
13
Prise en charge Traitement de fond
Prophylaxie crise
Colchicine ≥ 6 mois, ou jusqu’à disparition des tophus Dose 0,5-1mg/jour Surveillance neurotoxicité, myopathie si IR ou association statines AINS faible dose (naproxène)
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Prise en charge Traitement de fond Traitement
hypouricémiant
Indications: À évaluer dès la 1ère crise
≥ 2crises/an Tophus Arthropathie goutteuse Calculs rénaux Dès la 1ère crise :
< 40 ans Uricémie > 480umol/l ou 80mg/l Comorbidités ( IR, HTA, SCA)
Objectif traitement < 360umol/l ou 60mg/l < 300umol/l ou 50mg/l si présence de tophus
15
Prise en charge
Allopurinol Zyloric©
100mg/jour Augmentation / 2-4 semaines Dose maximale: Vidal: « Chez l'adulte, la posologie usuelle varie de 2 à 10 mg/kg/jour soit 100 à 200 mg par jour dans les cas légers, 300 à 600 mg par jour dans les cas modérés ou 700 à 900 mg par jour dans les cas sévères ».
16
Prise en charge
Febuxostat Adénuric © Objectif non atteint Réaction allergique a allopurinol (surveillance cutané) 80 à 120mg/jour Adaptation 2- 4 semaines
Uricosuriques Seul ou en association à l’allopurinol
Benzbromarone 50-200mg/jour Desuric © Pegloticase Lesinurad 17
Prise en charge Mesures associées Règles hygiéno diététiques Éviter diurétiques thiazidiques Privilégier losartan, inhibiteur calcique Dyslipédmie: fenofibrate ou statine
18
Cas clinique 2
Femme de70 ans ATCD: Crise de goutte MTP 1 Insuffisance rénale chronique créatinine 200 umol/l, DFG 25 ml/min HTA Diabète type 2 Consulte pour arthrite genou gauche Ponction liquide articulaire: liquide inflammatoire, cristaux d’urate de sodium Biologie: CRP 50mg/l, Hb= 10g/dl, creatinine= 200 umol/l, urée= 15mmol/l, DFG= 22ml/min 19
Stade Insuffisance rĂŠnale
20
Goutte et IR
Hyperuricémie est associée au risque IR
Prévalence goutte augmente avec la diminution du DFG (à partir de 60ml/min, risque est plus élevé) (Krishnan, 2012, Plos one)
70% patients goutteux ont une IR (DFG< 90ml/min ≥ stade 2)
(Sonoda et al, 2011, Am J nephrol)
21
Prise en charge Traitement de la poussée
Colchicine
Diminuer dose
AINS contre indiqués Corticoides 30-35mg Infiltrations Anti Il 1 22
Anti Il 1 Essai Canakinumab: anticorps monoclonal anti Il1B, demi vie longue 3-4 semaines
2 études phase 3 (européenne, US) Prospective, randomisée 456 patients inclus
Suivi 12 semaines Inclusion patients avec intolérance ou CI colchicine ou AINS
Pays européens n=230 US n= 226
83,7% IR Stade 2-5
2 groupes
Cankinumab 150mg SC 1 dose Triamcinolone 40mg IM 1 dose 23
Schlesinger et al, ARD, 2012
24
25
26
Diminution du risque de survenue d’un nouvel évènement les 12 ères semaines (diminution du risque de 62%, p< 0,0001). 27
TolĂŠrance
28
Anti Il 1 Canakinumab Ilaris ©
(1 inj SC: 11 360,89 euros )
1 injection SC 150mg essai contrôlé randomisé diminution douleur inflammation diminution du risque de survenue d’un nouvel évènement
Anakinra Kineret © (252,93 euros pour 7Ser préremplies soit 36,10 euros l’injection )
1 injection SC 100 mg 3 jours case report / études retrospectives 29
Anti Il 1 Ă&#x2030;tude rĂŠtrospective 40 cas
30
Ottaviani et al. Arthritis Research & Therapy 2013
Doses Anakinra: - 100mg SC 3 jours: 23 patients - 100mg SC/ jour < 15 jours: 7 patients - 100mg SC/ jour > 15 jours: 10 patients
31
32
Anti Il 1 Étude rétrospective
26 patients, traitement par Anakinra pour 40 épisodes 15 IRC 7 patients créatinine > 200umol/l, moyenne DFG 25ml/min (18-41) Dont 5 patients DFG≤ 30ml/min Pas de modification fonction rénale
33
Ghosh et al., Arhtritis care and research, 2013
Prise en charge Traitement de fond
Prophylaxie crise
Traitement ? Colchicine ≥ 6 mois, ou jusqu’à disparition des tophus Tolérance non étudiée en cas DFG< 30ml/min Dose 0,5mg/jour, ou 1J/2 voire /3 Corticoïdes ≤ 10 mg
34
Prise en charge Traitement de fond ď °
Traitement hypouricĂŠmiant
35
Goutte et IR Schéma de l’étude Vérification absence de traitement hypo-uricémiant dans les 12 mois précédents la date index
Préinclusion (3 mois)
DFG pendant les 6 mois précédents date index
12 mois fin de la période d'observation
Période de suivi : 3-12 mois (pour DFG et uricémie)
Date index 1 uricémie > 70 mg/L Initiation du traitement hypo-uricémiant re
Population étudiée
12 751 patients avec uricémie > 70 mg/L à la date index
2 690 avec initiation de traitement hypo-uricémiant (dont 47 gouttes)
10 061 sans traitement hypo-uricémiant (dont 24 gouttes)
Insuffisance rénale stade 2 : n = 4 343 ; stade 3 : n = 6 299 ; stade 4 : n = 2 109
Amélioration ≥30% du DFG
ACR 2016 –Levy G et al. (912, actualisé)
36
Goutte et IR Évolution de l’uricémie et de la fonction rénale Uricémie initiale (mg/dL)
Uricémie finale (mg/dL)
DFG initial (mL/min)
DFG final (mL/min) entre 3 et 12 mois
Avec traitement hypo-uricémiant
9,4
6,5
50
52
Sans traitement hypo-uricémiant
8,4
7,7
51
53
IR stade 2
8,3
7,1
73
74
IR stade 3
8,7
7,5
45
47
IR stade 4
9
8
24
26
Variation du DFG Aggravation de 30 %
Amélioration de 30 %
Avec traitement hypo-uricémiant
164 (6,1 %)
354 (13,1 %) *
Sans traitement hypo-uricémiant
605 (6,01 %)
1 154 (11,4 %) * p < 0,001
37
Goutte et IR Probabilité d’amélioration du DFG > 30 % chez les patients traités par hypouricémiant, objectif uricémie < 60 mg/l Patients (n = 2690) Objectif atteint (n= 1118, 42%) Objectif non atteint (n= 1572, 58%)
Amélioration 30% DFG 17,1% 10,4% Différence 6,7%, IC 95% [4%, 9,4%], p< 0,001
38
Goutte et IR Probabilité d’amélioration du DFG > 30 % chez les patients traités par hypo-uricémiant OR (IC95)
p
IR stade II
2,26 (1,16-4,41)
0,017
IR stade III
2,23 (1,65-3,0)
< 0,01
IR stade IV
1,5 (0,95-2,37)
0,081
Total
1,78 (1,42-2,23)
< 0,001
Patients (n = 354)
Les patients insuffisants rénaux de stades 2 et 3 avaient plus de chance d’améliorer leur fonction rénale en normalisant leur uricémie
Cela n’était pas observé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (stade IV)
La correction de l’uricémie améliore l’insuffisance rénale 39
Prise en charge Traitement de fond
Allupurinol
à adapter à la fonction rénale
40
Allopurinol et IR
Suivi 2000 à 2014 Critères exclusion: DFG ≥ stade 3 ( 60ml/min) Suivi jusqu’à DFG ≥3, décès, fin étude
Utilisation allopurinol n’est pas associée avec une augmentation du risque de développer une IR avec DFG≥3
41
Vargas-santos, Neogi, Boston, ACR 2016
Prise en charge Traitement de fond
Febuxostat
Métabolisme hépatique Pas d’adaptation dose DFG stade 1-3 DFG < 30ml/min? Difficulté à connaitre la tolérance des traitements avec DFG< 30ml/min car exclus des études
42
Allopurinol et IR
tude randomisée, double aveugle, groupe contrôle ritères inclusion: IR modérée à sévère - DFG 15-30 ml/min - DFG 30-50 ml/min ritères exclusion: DFG< 15 ml/min CJP: - Modification créatinine à 12M CJS: - Modification DFG à 12M - uricémie < 60mg/l +0,6mg colchicine Ou ≤ 10mg/jour CT 43
Saag et al, US, Arthritis and rheumatology, 2016
Sévère 15-30ml/min Modérée 30-50ml/min
44
Modification taux créatinine entre baseline et différentes visites A 12 mois, pas de différence significative - Febuxostatt 30mg*2/jour: p= 0,459 - Febuxostat 40/80mg 1*/jour: p= 0,789 45
Critères de jugement secondaires:
DFG: pas aggravation significative à 12 mois
P= 0,162 Febuxostatt 30 P= 0,485 Febuxostat 40/80
Diminution significative acide urique< 60mg/l
P< 0,001 dans les deux groupes/ placebo
46
Effets secondaires Evènements CV graves - 0 patients 30mg - 1 (3,1%) patients 40/80 (décès) - 3 patients (9,4%) placebo (1décès) décès CV : comorbidités CV
47
Fébuxostat et IR Limites
Taille étude Suivi 12 mois Répartition IR inégale, stratification
Conclusion
Permet diminution acide urique Bonne tolérance rénale
48
Prise en charge Traitement de fond
Benzbromarone
Uricosurique Échec allopurinol/ febuxostat Seul ou en association à Allopurinol
Probenecid
Lesinurad 49
Benzbromarone et IR Etude prospective, multicentrique Allopurinol seul 100 à 300mg (n=71) Benzbromarone 100 à 200mg (n=23) Probenecid 2g (n=21) DFG≥ 50ml/min Pas ES aggravation de la fonction rénale décrit
Reinders, ARD, 2009
50
Benzbromarone et IR Étude rétrospective Suivi sur 7 ans, 35 patients Inclusion patients avec IR Stade 3: 32 patients Stade 4: 2 patients Stade 5: 1 patients Résultats: Acide urique diminue 8.5 ± 0.9 à 6.1 ± 0.8 mg/dL à 6 mois Pas de modification significative DFG 51
Fujimori et al, 2011, Nucleosides nucleotides nucleic acids
Lesinurad et IR inhibiteur sélectif réabsorption acide urique au niveau tubule rénale (URAT 1)
Critère exclusion: DFG≤ 30ml/min
52
Bardin et al, CLEAR 2 study, phase 3, ARD, 2016
611 patients randomisés 206 allopurinol seul (n= 154 à M12) 204 lesinurad 200mg + allopurinol (n= 162 à M12) 200 lesinurad 400mg + allopurinol (n= 145 à M12)
Objectif uricémie < 60mg/l
53
TolĂŠrance
54
Tolérance rénale
55
Lesinurad et IR
Diminution significative du taux acide urique, objectif < 60mg/l
Moins effets secondaires, notamment rénaux, groupe Lesinurad 200mg
56
Prise en charge Traitement de fond
Pegloticase
Uricase qui décompose acique urique en allantoine, éliminée par le rein CI: déficit G6PD
57
Étude prospective, US, canada, Mexique 225 patients randomisés(2 essais) 3 groupes Pegloticase 8mg / 2 semaines Pegloticase 8mg/ 4 semaines Placebo Prémédication à chaque perfusion: anti histaminique, paracétamol, HC 200mg Colchicine 0,6 1 à 2/jour, ou AINS (dose? ) Suivi 6 mois CJP: taux uricémie < 60mg/l pendant au moins 80% du temps sur la période de 3 à 6 mois. 58
Sundy et al, 2011, JAMA
59
Répondeur: Taux uricémie < 60mg/l pendant au moins 80% du temps sur la période de 3 à 6 mois.
60
61
Pas de majoration créatinine Mais importante réaction point d’injection (dont 5%, réaction allergique sévère, administration catécholamanies) Indiquer en cas de goutte réfractaire, après traitement hypouricémiant conventionnel, uricosurique ou association
62
Conclusion
63
Conclusion
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Merci de votre attention
65