Les adipokines dans la PR Jérémie Sellam Hôpital Saint-Antoine, Rhumatologie, AP-HP Paris
Staff – Rhumatologie Bichat 18 mars 2011
L’obésité: une maladie systémique et inflammatoire Pathologies pulmonaires:
HTIC
Syndrome d’apnées du sommeil, d’hypoventilation
AVC Cataracte
Stéatose
Pathologies coronaires: diabète dyslipidémie HTA Atherosclerosis
Pathologies biliaires
Pancréatite
Pathologies hépatiques:
Pathologies gynécologiques:
cancer Sein, utérus, rein, prostate, colon, pancréas…
Arthrose Peau Goutte
Phlébite
Le tissu adipeux blanc
Chondrocytes Cellules nerveuses Cellules musculaires OstĂŠoblastes
Lien tissu adipeux, système immunitaire et inflammation 1. Compartiment hématopoïétique 2. Différentiation des préadipocytes en macrophages 3. Sécrétion de médiateurs à diffusion systémique: les adipokines • •
Par le tissu adipeux Par les adipocytes eux-mêmes ou le compartiment hématopoïétique
L’ adipokinome
•Adiponectin •Resistin •Leptin •Visfatin/PBEF/NAMPT •TNFα •IL-6 •Vaspin •Omentin •Adrenomedulin •Retinol Binding Protein-4
•Angiotensinogen •Adipsin •Fasting-induced adipose factor •PAI-I •Monocyte chemoattractant protein-I •TGF-β •Apelin •Acylation stimulating protein
Les adipokines : une définition discutée Synthèse par le tissu adipeux ou par les adipocytes ?
Tilg, Nat Rev, 2006
L’Adipokinome Fibrine, thrombose Facteur tissulaire Inhibiteur des activateurs du plasminogène
Hypertension Angiotensine
Tissu adipeux
Glycorégulation Leptine Résistine Adiponectine Visfatine/NAMPT
Métabolisme hormonal Aromatase
Inflammation IL-6, IL-8, Hepcidine Haptoglobine SAA, Pentraxine 3 Adipsine (voie alterne du complément) MCP1 MMP
Les adipokines: des effets complexes Adipokine pro-inflammatoire • Leptine • Visfatine • Résistine
Adipokine protectrice anti-inflammatoire • Adiponectine
Pourquoi les adipokines dans la PR ? • Adipokines non restreintes au tissu adipeux (Synoviocytes, ostéoblastes,chondrocytes) • Effet des adipokines – sur les cellules de l’immunité « comme les autres cytokines » – sur les synoviocytes
• Complications cardiovasculaires de la PR • Effet protecteur de l’obésité sur la PR
L’obésité: un facteur limitant la progression de la PR N=156 N=146 N = 30
?
Adipokine
Cohorte de polyarthrite récente de Leiden Corrélation inverse entre l’IMC initial et le score de Sharp modifié à 3 ans (r= - 0.15 p=0.02) L’IMC est un FdR indépendant de destruction radiologique à 3 ans van der Helm-van Mil, Ann Rheum Dis, 2008
Implication des adipokines dans la PR – Rôles dans le tissu cible • Inflammation synoviale
– Bio-marqueurs en clinique • D’activité • D’atteinte structurale
– Cible thérapeutique ?
Implication des adipokines dans la PR • Leptine • Adiponectine • Visfatine
Leptine • Découverte en 1994 • Protéine 16 kD, gène Ob, structure cytokinique • Synthétisée par adipocytes, macrophages/monocytes • Femme> Homme (ratio = 2, ajusté sur l’IMC) ∀ ↑ IMC ⇔ ↑ taux de leptine sérique • Contrôle de l’appétit: anorexigène par action sur l’hypothalamus (rétro-contrôle) – Obésité génétique: mutation de la leptine • Associée à l’insulino-résistance Toussirot Curr Med Chem 2007 Presle Osteoarthritis Cart 2006
La leptine: une adipokine pleiotrope
Lago Nat Clin Rheum 2007
Action pro-inflammatoire de la leptine sur le monocytes/macrophages
Inflammation Infection
MĂŠdiateurs lipidiques proinflammatoires (eicosanoĂŻdes)
Tilg, Nat Rev, 2006
Rôle paradoxal de la leptine dans les modèles animaux d’arthrite • Modèles animaux déficients en leptine (ob/ob): – Arthrites expérimentales induite par Ag (mBSA) • Immunité adaptative humoral et cellulaire • Diminution de l’inflammation
– Arthrites induites par le zymosan • Immunité innée (activateur de TLR2) • Retard à la guérison
Leptine pro-inflammatoire via l’immunité adaptative Leptine anti-inflammatoire via l’immunité innée Action pro-inflammatoire > Action anti-inflammatoire Bernotiene ART 2006 Toussirot Curr Med Chem 2007
La leptine dans la PR • Détectable dans le tissu synovial, le cartilage et la graisse de Hoffa • Sérum > liquide synovial • Pas de lien avec l’activité de la PR
Busso, J Immunol 2002 Seven, Rheumatol Int 2009 Aguilar Chavez J Rheumatol 2009 Derdemezis, Fundam Clin Pharmacol, 2009
Leptine sérique : ↑ PR versus contrôles
Rho Arthritis Rheum 2009
Leptine et atteinte structurale 44 sans lésions Rx (Larsen = 0) versus 49 avec atteinte Rx (Larsen > 0)
↑ Leptine associé à une atteinte structurale moins importante (Sexe, âge, ethnie, durée PR)
Rho Arthritis Rheum 2009 Bokawera Ann rheum Dis 2003
Leptine: conclusion • Globalement pro-inflammatoire mais.. – Résultats variables selon les modèles animaux
• Augmentée dans la PR (sang et synovial) • Leptine ↑ ⇔ atteinte structurale ↓ • Ferait le lien entre obésité et ↓ atteinte structurale ? ↓ Dégradation Rx
OBESITE
Leptine ↑
Leptine: conclusion • Stratégie directe ciblant la leptine – Faut il en donner ou la bloquer ? – Conséquences métaboliques (IMC, insulinorésistance) ?
• Stratégie indirecte: régime sans sucre de 7 jours ⇒ ↓ poids ⇒ ↓ leptine …mais pas de bénéfice clinique sur la PR
Fraser, Clin Exp Rheum, 2000
Adiponectine • Principalement produite par les adipocytes • Homologie avec C1q • Adipokine la plus abondante dans le sang • 2 récepteurs: adipoR1, adipoR2
Oh et al. Diab Obesity & metab 2007
De l’adiponectine..aux adiponectines Plusieurs isoformes
Effets biologiques complexes
Une adipokine anti-inflammatoire 2) Inhibition de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires
5) Apoptose des monocytes
4) Inhibition de la phagocytose
1) Inhibition de la voie NFκB
3) Augmentation de l’expression de cytokines anti-inflammatoires Wustler-Radcliffe Biochem Biophys Res Commun. 2004
Rôle de l’adiponectine ∀ ↓ adiponectine ⇔ ↑ IMC ∀ ↓ adiponectine ⇔ insulinorésistance et hyperglycémie – Adipokine « antidiabétique » • Action anti-inflammatoire et anti-athérogénique – Monocytes/macrophages – Endothélium Protection contre maladies métaboliques et cardiovasculaires ↓ Adiponectine dans: Diabète de type 2, coronaropathie, athérosclérose
Expression synoviale de l’adiponectine et de ses récepteurs Expression de l’adiponectine et de ses récepteurs dans la membrane synoviale Protéine adiponectine
Synoviocytes fibroblastiques
Synoviocytes macrophagiques
Adiponectine et adipoR1 et R2 synovial PR > arthrose
Ehling J Immunol 2006
Synoviocytes fibroblastiques de PR Mix des 3 isoformes (low-, middle-, and high-molecular-weight)
1 ng/mL
Adiponectine: pro-inflammatoire dans l’articulation !
Kusunoki A Rheum 2010
Effets de l’adiponectine dans la PR • Synoviocyte – – – – –
Induction de chimiokines IL-8, MCP-1, GROa Pro-inflammatoire PGE2, IL-6, sIL-6R Pro-dégradative: MMP-1, MMP-3, MMP-13 Pro-angiogénique: VEGF Facteurs de croissance: IGFBP-2, IGFBP-3, FGF10, FGF13
• Chondrocyte – IL-6, IL-8 – MMP-1, MMP-3 – NO
• Ostéoblaste – Augmentation RANKL – Diminution OPG
• Cellule endothéliale ↑ IL-6, IL-8, MCP-1, ICAM-1, VCAM-1
Frommer A Rheum 2010 Tan Semin A Rheum 2009 Ehling J Immunol 2006 Choi ART 2009
Adiponectine sĂŠrique dans la PR
Rho Arthritis Rheum 2009
↑adiponectine ⇔ ↑ atteinte structurale
N=197 PR Ajustement sur age, durée PR, FR, HLADRB1, PAD4 Ab, logCRP, Traitement Giles, Arthritis Care Res 2009
Adiponectine: conclusion • Anti-inflammatoire ou pro-inflammatoire – Isoforme ? – Cellule ou tissu cible ? • Bénéfique pour l’appareil CV • Nocive pour l’articulation • Biomarqueur associé à l’atteinte radiologique • Chainon manquant obésité et protection structurale ? ↑ IMC ⇔ ↓ adiponectine ⇒ ↓ sévérité PR Muller-Ladner Nat Rev Rheum 2009
Adiponectine: conclusion Cibler l’adiponectine • Blocage de l’adiponectine dans la PR – Profil cardiovasculaire, métabolique ? – Intra-articulaire
• Manipulation complexe liée aux différentes formes d’adiponectine
Oh, Diab Nutri Metab 2009
Visfatine/PBEF/NAMPT PBEF-1 – 1994 → Génération de cellules préB dans la moelle osseuse Pre B-cell Colony Enhancing Factor
Samal et al, Mol Cell Biol
Nampt- 2002 → a nicotinamide phosphoribosyltransferase involves in NAD synthesis (regulation of cellular energy metabolism) Rongvaux et al, Eur J Immunol
Visfatin - 2005 Secreted by mature adipocytes Fukuhara et al, 2005 Science
Plasma level correlated to BMI
Visfatin - 2007 A pro-inflammatory cytokine up-regulating IL-1, IL-6 and TNFa production by monocytes Moschen et al, J Immunol
Expression de la Visfatine Stimulus
Cell type
LPS
neutrophils Amniotic epithelial cells Lung endothelial cells
TNF
Monocytes Macrophages Neutrophils Amniotic epithelial cells Lung endothelial cells Neutrophils Amniotic epithelial cells Lung endothelial cells Amniotic epithelial cells Synovial fibroblasts Neutrophils Neutrophils Synovial fibroblasts Monocytes Amniotic epithelial cells Lung endothelial cells
IL-1 IL-6 IL-8 GM-CSF Oncostatin M oxLDL Mechanical stretch
(adapted from Luk et al. J Leukoc Biol. 2008)
Rôle physiologique de la visfatine Insulinomimétisme
Inflammation
Glucose
Enzymatique NAMPT Nicotinamide phosphoribosyltrasnferase
Monocyte
cellule
Synthèse de nicotinamide dinucléotide (NAD) IL-1, IL-6, TNF, IL-8 MMP9
Cofacteur enzymatique essentiel à la vie cellulaire (réparation de l’ADN, vieillissement cellulaire, et activité cellulaire de base :oxydoréduction, synthèse protéique, flux des ions Ca2+ intracellulaire)
Moschen J Immunol 2008 Brentano Cell Immunopl 2005
↑ Visfatine •SDRA •Choc septique •Athérosclérose •Diabète de type 2 •Obésité •MICI •Psoriasis
↑ de la visfatine dans la PR • Expression dans la synoviale – Invasion du cartilage et couche bordante – PR > arthrose Visfatin
PR
Visfatin
Arthrose
Brentano, A Rheum 2007 Matsui ARD2008
Action de la visfatine sur le synoviocyte
Pro-inflammatoire
Pro-dégradative
24h
Synoviocytes fibroblastiques rhumatoïdes en cultures incubés avec Visfatin/PBEF Brentano, A Rheum 2007
↑ Visfatine dans l’arthrite au collagène
•
Expression synoviale dans les synoviocytes, vaisseaux, chondrocytes, cellules mononuclées
Busso PLOS One 2008
Adiponectine sĂŠrique dans la PR
Rho Arthritis Rheum 2009
Expression de la visfatine dans la PR •Corrélation visfatine /CRP •Corrélation visfatine/DAS28
Brentano, A Rheum 2007
↑visfatine ⇔ ↑ atteinte structurale • Association du taux sérique des adipokines avec le score de Larsen (pas d’atteinte structurale = 0)
Rho Arthritis Rheum 2009
Visfatine: Conclusion • Effet pro-inflammatoire univoque • Effet nocif sur les maladies métaboliques • Effet nocif pro-inflammatoire dans la PR ∀ ↑ dans PR > arthrose • Corrélation avec DAS28: biomarqueur? • Associée à l’atteinte structurale ?
Stratégie anti-visfatine ?
Traitement anti-Visfatine (APO866) dans l’arthrite au collagène
Severity of arthritis in CIA mice receiving APO866 10 mg/kg ip twice daily or etanercept 15 mg/kg every three days (n = 10 in each group) over 15 days. Busso PLOS One 2008
Conclusion • Les adipokines: une famille qui s’agrandit … • Effets complexes en fonction – De leur isoforme (adiponectine) – Des tissus cibles (anti- et pro-inflammatoire): cellules leucocytaires, tissu synovial,…
• Dosages des adipokines – Facteurs confondants: interpréter avec précaution les dosages sériques – Adiponectine: biomarqueur prédictif de l’atteinte radiographique dans la PR récente (ESPOIR)
↓ Dégradation Rx
OBESITE
Leptine ↑ Adiponectine ↓
Conclusion • Encore des questions : – Association à l’activité ? Effet des traitements ? – Liens avec les complications cardiovasculaires?
• Traitement ciblant les adipokines – Parmi les adipokines, visfatine, la plus « simple » à cibler
Merci de votre attention
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