Arthropathies microcristallines: l’actualité 2010 Frédéric Lioté
16/04/2010 13:20
Déclaration publique d’intérêts en relation avec le thème abordé
interventions ponctuelles Investigateur
principal : protocole ACZ/canakinumab (Novartis, 20082009) Conseil : Novartis, Ipsen Menarini, Mayoly-Spindler, Genzyme, Savient, Servier FMC: Ipsen, Menarini
Goutte : maladie du passé, du présent et du futur
Maladie métabolique par excès d’acide urique
Tophus cartilagineux
Excès d’apports, de biosynthèse et surtout d’uricoélimination
Fréquence en augmentation dans les pays développés
Précipitation sous forme d’urate monosodique et de µcristaux (tophus)
Seule maladie rhumatologique dont on peut guérir (en théorie)
Relation uricémie - goutte Seuil de solubilisation des urates
Normative Age Study Suivi de 2046 hommes initialement sains pendant 15 ans
Hyperuricémie > 420 µmol/l (70 mg/L) Campion 1986; Wallace 1987 ; Perez-Ruiz & Lioté, A&R 2008
La goutte est une maladie de surcharge
Goutte = iceberg (« gout-berg »)
goutte clinique
Goutte cachée ? Tophus infraclinique
Maladie de surcharge lente et progressive Tophus cartilagineux
Goutte aux diurétiques : apparition rapide
Femme (homme) âgée HTA : sous diurétiques au long cours (> 10 ans) Insuffisance cardiaque : apparition rapide Tophus sur les sites d’arthrose digitale (IPD et IPP) Tophus pulpaires ++ Sans atteinte des pieds !!!!
Nouveaux outils du diagnostic ? « La clinique, encore la clinique et toujours la clinique » (d’après Danton) La « doigt de Dieu » ou la sonde d’ échographie ? La radiographie pour exclure la fausse goutte et pour mieux classer la maladie
Echographie articulaire Tophus cartilagineux
Image en double contour Ă la surface du cartilage
Synovite en tempĂŞte de neige
Le Goff B et al , Joint Bone Spine 2008
Radiographies standard : arthropathie chronique ?
EULAR 2005, ARD 2006, SOR 96/100
L’IL-1 « revisitée » pour l’inflammation microcristalline IL-1α α
L’IL-1 (1972) et « sa famille élargie » Acteur clé de l’immunité innée Activation de l’IL-1β : l’inflammasome NALP3 « Détournement » d’une cytokine majeure : les maladies autoinflammatoires Goutte et CCA, PR et Still, cœur et diabète sucré Nouvelles approches thérapeutiques IL-1β β
Ligands et récepteurs IL-1β β
IL-1Ra
sIL-1RaCP sIL-1RII
IL-1RI IL-1RaCP sIL-1RaCP sIL-1RII
IL-1β β
IL-1β β IL-1R accessory protein (IL-1RaCP)
IL-1RII MyD88 Toll/Interleukin-1 receptor (TIR) domain
Activation cellulaire
IL-1 receptor antagonist ou IL-1RA
Membre de la famille de l’IL-1 Parenté structurale avec l’IL-1β/α (30%/19%) Production constitutive et liée à l’inflammation Lie le récepteur de l’IL-1, IL-1RI Occupe IL-1RI sans l’activer Bloque l’association de l’IL-1R accessory protein (IL-1AcP) au IL-1RI Bloqueur strict du récepteur
PAMPS et DAMPS
Signaux de danger Detection
Inflammasome NALP3
NLRP3 Ouverture et oligomérisation
ASC
TUCAN
Pro-Caspase 1
Formation de l’inflammasome
Activation de caspase 1 IL1β β Maturation et sécrétion NOD PYD CARD LRR
Réaction inflammatoire et fièvre
Nécessité de deux signaux d’activation
Schroder K et al Science, 2010
Hyperactivation du système NALP3
G Meng et al, Immunity 2009; Meng et Strober, Eur J Immunol 2010
Inhibition de la voie de l’IL-1β β IL-1 TRAP Rilonacept 320/160 mg
Arcalyst®
Ac anti IL-1 Canakinumab 150 mg
Ilaris®
IL-1β
IL-1Ra Anakinra 100 mg
Kineret® IL-1RI IL-1RaCP
IL-1RI
MyD88 Activation monocytaire, endothéliale, etc
IL-1RaCP
Inflammation microcristalline et IL-1β β
Accès aigu
L-O Lioté
HA
CPPD
MSU
Anakinra (IL-1ra) (Kineret°SC) inhibition
TLR4
TLR2
HA
TLR 2/4
IL-1beta
TLR1/6
CPPD
MSU
CD14
IL-1R
MyD88
MyD88
high dose colchicine
phagocytosis
inflammasome
NF-kB NALP3 Cytokines Chemokines
ASC Caspase-1
Pro-IL-1beta
Lioté & Ea, Curr Rheum Rep 2007
Injection intrapéritonéale (souris BALB/C) de cristaux d’urate
+ Anti-IL-1
Anti-TNF
Arthritis Research & Therapy, 2007
Schéma proposé 100
mg SC x 3 jours Réponse chez 80% des sujets goutteux en 48h
Inconstant Entretien : 100 mg/SC par semaine ? Hors AMM, hors T2A, accord CPAM
2007
2008
Affected joints prior to treatment with anakinra (A-C)
and 6 months after commencement of anakinra treatment (D-F).
Case of a 63-year-old man
Développement thérapeutique dans la goutte Traitement de la goutte aiguë réfractaire Goutte tophacée en crises subintrantes Contre-indications ou intolérance
Colchicine,
AINS, corticoïdes
=>Anticorps anti-IL-1 ⇒ Récepteur soluble
Gouttes compliquées ou sévères
Accès récidivants de plus en plus fréquents Goutte tophacée Arthropathie chronique Lithiase urinaire (bilatérale) associée Goutte du sujet âgé, HTA et insuffisant cardiaque, insuffisant rénal chronique, transplanté d’organe Goutte du sujet jeune ++ (déficit enzymatique, déficit partiel en HPRT)
«
Goutte allergique » et « goutte intolérante »
LA définition de la goutte sévère
Un traitement hypouricémiant est indiqué chez les patients ayant Des accès répétés, une arthropathie, des tophus ou des lésions radiographiques
Premier accès : pas de recommandation à un traitement de fond mais.. Le cœur?
sauf à penser que le stock d’urate plus faible sera plus facile à réduire, tophus asymptomatique
Attente du second ou du 3ème : délai de survenue variable (2 ans) donc réduction du risque iatrogène
Rapport individuel du risque/bénéfice
EULAR, ARD 2005-2006 BSR, Rheumatology 2007
Toujours rechercher et traiter une goutte secondaire aux diurétiques
Trois situations: 1. HTA = facile 2. insuffisance cardiaque = « difficile , voire impossible de faire un relais 3. insuffisance rénale chronique…. EULAR, ARD 2005-2006 BSR, Rheumatology 2007
Toujours rechercher et traiter une goutte secondaire aux diurétiques
Remplacement du diurétique par le losartan Seul
sartan ayant une action uricosurique
Sauf
insuffisance cardiaque sous furosémide
Recours possible à l’amlodipine
EULAR, ARD 2005-2006 BSR, Rheumatology 2007
Choix des médications selon leurs contre-indications
Age Co-morbidités
Rapport Risque/bénéfice
GI
(ulcères gastrique ou duodénal, saignement) HTA, insuffisance cardiaque Insuffisance coronaire Insuffisance rénale chronique Diabète sucré
Transplantation d’organes Interactions médicamenteuses
Stratégie de traitement hypouricémiant en Avril 2010 Allopurinol 100 mg ----- 300, 400, 500, …900 mg/j + prévention des accès (colchicine 1mg/j)
Échec ou intolérance ou allergie Insuffisance rénale > 30ml/mn
Probénécide (Bénémide°) si rein N, absence de lithiase NB : Association possible Échec ou intolérance ou allergie
Rhumatologue hospitalier Fébuxostat
benzbromarone (Désuric°)
ATU nominative
Bilan pré-thérapeutique Un seul examen indispensable : La clairance de la créatinine 60 ml/mn 71 ml/mn 122 ml/mn
- Selon Cockroft - selon MDRD - Avec un recueil sur les urines de 24h
L’allopurinol est LE traitement de référence de l’hyperuricémie avec symptômes
… Comme le méthotrexate est LE traitement de référence de la PR
Allopurinol
A ne débuter qu’à distance du dernier accès (3-4 semaines), le temps d’obtenir la clairance de la créatinine
Titration du médicament (RCP) Débuter
à 100 mg/j En augmentant de 100 (50) mg toutes les 24 semaines selon l’uricémie En fonction de l’uricémie atteinte, avec un objectif de 360 µmol/l
Dose adaptée à chaque cas , en particulier à la fonction rénale (IIb) ++
Adaptation de la posologie journalière d’allopurinol Clairance de la créatinémie
Posologie journalière d’allopurinol
100-120 ml/mn
400-600 mg/j (↑ ↑900mg/j)
80 < ClCr < 100 ml/mn 40 < ClCr < 80 ml/mn 20 < ClCr < 40 ml/mn ClCr < 20 ml/mn
≥ 300 mg/j 200 mg/j 100 mg/j 100 mg 1 jour sur 2 France, Dictionnaire Vidal
Allopurinol : les points forts
Augmentation progressive :
Réduction des accès (« chi va piano va sano ») Réduction de la toxicité
La dose « forfaitaire » de 300 mg/j n’est plus acceptable
« Objectif 360 »
Contrôle de l’uricémie / 6 mois (PA, glycémie)
Reinders Ann Rheum Dis 2009
Combinaison de traitements hypouricémiants
« Style PR : MTX-APS ou MTX-SAZP »
Allopurinol + probénécide si IR > 60 ml/mn
Allopurinol + benzbromarone si IR > 30 ml/mn
Un objectif (deux objectifs ?)
360 µmol/l EULAR
: seuil de dissolution des
urates
300 µmol/l BSR
et Hollandais : meilleure réponse sur la fonte des tophus
Hyperuricémie asymptomatique
Hyperuricémie ≠ goutte Facteur de risque CV, d’HTA et d’insuffisance rénale Absence d’essai d’intervention Régime seul dont la BIERE (baisse de 10 mg/l) Laitages 0% de matière grasse (effet uricosurique) Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques) Losartan si HTA Fénofibrate si dyslipidémie Vitamine C 500 mg/j (baisse de 5 mg/l) ou +
Risque accru de syndrome d’hypersensibilité, de Lyell, ou de DRESS à l’allopurinol (75% des cas = patients non goutteux)
Allergie à l’allopurinol
Pas si rare (1-3%) Éruption « banale », simple rash, avec prurit Eruption jamais banale – signe capital – parfois oubliée…
NE JAMAIS REINTRODUIRE l’allopurinol En avertir le patient (danger des génériques)
Relai par :
un uricosurique : probénécide (Bénémide°), puis benzbromarone (Désuric°) Une autre médication (Fébuxostat°)
Stratégie de traitement hypouricémiant en Avril 2010 Allopurinol 100 mg ----- 300, 400, 500, …900 mg/j + prévention des accès (colchicine 1mg/j)
Échec ou intolérance ou allergie Insuffisance rénale > 30ml/mn
Probénécide (Bénémide°) si rein N, absence de lithiase NB : Association possible Échec ou intolérance ou allergie
Rhumatologue hospitalier Fébuxostat
benzbromarone (Désuric°)
ATU nominative
Elimination rénale de l’acide urique
Choy 2005
Choi 2005
Deux uricosuriques disponibles en France : probénécide et benzbromarone Probénécide (Bénémide) ville
Fonction rénale normale et sans lithiase rénale
Cp sécables 500 mg
Doses progressives 250 mg x 2, selon l’uricémie, sans dépasser 2 g/j
Surveillance NFS, foie, rein, interactions mdts
Benzbromarone (Désuric°) ATU
Fonction rénale > 30 ml/mn
Dose de 100 mg/ à augmenter et à adapter à l’uricémie
Sans dépasser 200 mg/j
Diurèse suffisante et alcalinisation (Vichy®), ½ jus de citron frais
Traitement hypouricémiant chez l’insuffisant rénal >50 ml/mn
Probénécide
Benzbromarone
Fébuxostat
> 30 ml/mn
Benzbromarone
Fébuxostat
Traitement de la goutte chez l’insuffisant rénal Benzbromarone Réduction de l’uricémie :
93 > 40 mg/l
Allopurinol puis Benzbromarone résistance à l’allopurinol Réduction de l’uricémie :
89 > 59 mg/l
Perez-Ruiz et al J Clin Rheum 1999
Reinders Ann Rheum Dis 2009
Fébuxostat (Adénuric®)
Inhibiteur non purinique de la XO
Cp dosés à 80 ou 120 mg
AMM : disponible aux USA (02/2009), en France depuis Mars 2010 Effet-dose sur uricémie > 200-300 mg/j allopurinol (Becker NEJM 2005)
Pas
d’essai en prescription optimale d’allopurinol au delà de 300 mg/j
Tolérance à évaluer : foie, peau, cardiovasculaire, Guillain-Barré
Fébuxostat
® (Adénuric )
Indications simples Intolérance
vraie ou allergie à l’allopurinol
Goutte
sévère résistante à l’allopurinol malgré une dose optimale pour la fonction rénale (>300mg/j)
Insuffisance
rénale > 30 ml/mn Tolérance à établir dans la « vraie vie » : « plan de gestion des risques » en France
FEBUXOSTAT : TOLÉRANCE • Phase III, EI les plus fréquents. > 4 000 patients exposés.
52
Effets secondaires rapportés les plus fréquents
Placebo N=134 n (%)
Febuxostat 40 mg** N=757 n (%)
Febuxostat 80 mg N=1279 n (%)
Febuxostat 120 mg N=520 n (%)
Febuxostat 240 mg N=134 n (%)
Allopurinol N=1277 n (%)
Infections des voix respiratoires supérieures
21 (16)
71 (9)
169 (13)
103 (20)
27 (20)
182 (14)
Signes et symptômes d’atteinte MS et du tissus conjonctif
14 (10)
43 (6)
99 (8)
72 (14)
14 (10)
99 (8)
Diarrhée
12 (9)
45 (6)
94 (7)
45 (9)
20 (15)
91 (7)
Fonction hépatique
3 (2)
63 (8)
82 (6)
26 (5)
6 (4)
77 (6)
Signes et symptômes articulaires
6 (4)
31 (4)
81 (6)
43 (6)
7 (5)
77 (6)
Céphalées
7 (5)
21 (3)
53 (4)
38 (7)
12 (9)
62 (5)
Adapté de : New Drug Application N. 21-856. Febuxostat. Novembre 2008. Disponible sur : www.fda.gov
FEBUXOSTAT : TOLÉRANCE CARDIOVASCULAIRE Sur la base de ces éléments, l’EMEA a conclu à un rapport bénéfice/risque favorable imposant cependant des mesures de prudence :
53
“Non recommandé chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou d’insuffisance cardiaque congestive”
RCP Febuxostat
Stratégie de traitement hypouricémiant – 2010 Allopurinol 100 mg 300, 400, 500,…900 mg + prévention des accès (colchicine 1 mg/j)
Insuffisance rénale > 30ml/mn
Échec ou intolérance ou allergie Probénécide (Bénémide°) si rein N, absence de lithiase Échec ou intolérance ou allergie
Fébuxostat (Adénuric°) Rhumatologue hospitalier benzbromarone (Désuric°)
Comment bien traiter ? Ne pas oublier la prévention des accès Ne pas oublier de l’expliquer au patient
Sinon : échec assuré, malade perdu
Prescription d’un hypouricémiant
Longue consultation parfois…
Et patience…
« … Patience et longueur de temps Font plus que force ni que rage. »
Prophylaxie des accès en début de traitement par allopurinol Colchicine (0.6 mg BID) vs placebo 77%
33%
12 accès / colchicine 65 accès / placebo
N=21 N=22
Borstad J Rheumatol 2004; 31:2429-32
Prophylaxie des accès aigus durant les 1ers mois de traitement hypouricémiant
Réduction (trop) rapide de l’uricémie = dissolution des tophus et accès
Fréquents dans les 6 premiers mois (>1 an)
Expliquer et prévenir le patient
Efficacité de la colchicine 1mg/j : réduction du nombre des accès aigus (Ib)
Pendant au moins 3 mois, voire 6 mois (Adénuric°), voire plus si tophus
AINS possible au prix d’un risque digestif et rénal : tolérance au long cours inconnue (Ia)
Demi-dose de diclofénac (25 mg x 2) ou de naproxène
Pourcentage de patients ayant fait un accès après initiation du febuxostat (FOCUS trial) 47% patients reporting flares
50%
Schumacher HR, Rheumatology 2009; 48:188-194
Interactions mĂŠdicamenteuses avec la colchicine
Statines
Macrolides : contre-indication formelle (CyP) sauf spiramycine (RovamycineÂŽ)
Jus de pamplemouse
Traitement de la crise aiguë en Europe
« Colchicine orale et/ou AINS sont les médicaments de première ligne. En l’absence de CI, un AINS est une option simple et bien tolérée »
« La colchicine à fortes doses est mal tolérée, et de petites doses (1,5 mg/j) peuvent suffire chez certains patients » EULAR ARD 2006, SOR 91/100
« Colchicine : à la française, à l’européenne ou à l’américaine »
1mg le plus tôt possible
1 (1,2) mg le plus tôt possible
Suivi d’1 mg toutes les 4 heures, 1 à 2 fois sur 24 h, soit 3 mg (VIDAL)
Suivi de 0,5 mg (1/2 cp) chaque heure suivante à deux reprises, soit 2 mg (EULAR 2006, Terkeltaub 2008, submitted)
Le plus tôt, le plus efficace (« avoir la colchicine dans la poche »)
Essai AGREE â&#x20AC;&#x201C; Terkeltaub R et al Arthritis Rheum 2010 4.8 mg J1 1.8 mg J1 placebo
AINS / NSAIDs
â&#x20AC;?number needed to treat (NNT)â&#x20AC;? 3 (2,11)
Colchicine, at least 50% pain relief Colchicine, at least 1 attack prevented
3 (2,14)
NSAIDs, at least 50% pain relief NSAIDs, at least 1 attack prevented Allopurinol, at least 1 attack prevented Benzbromarone, less than 6 mg/dl
-10
-5
0
5
10
NNT and 95% CI
EULAR ARD 2006, SOR 91/100
15
20
Emploi des corticoïdes dans la goutte aiguë Janssens et al, Lancet 2008
35 mg prednisolone PO vs naproxene 1000mg x 5j 120 (118) patients avec accès goutteux prouvé (cristaux d’urate +) A 90h, réduction EVA 45 v 46 mm EIs: GI 15%; vertiges 7%
- 30mm - 45/46mm
> équivalence sur 4 jours
Retour vers le futur
HA
CPPD
MSU
Anakinra (IL-1ra) (Kineret°SC) inhibition
TLR4
TLR2
HA
TLR 2/4
IL-1beta
TLR1/6
CPPD
MSU
CD14
IL-1R
MyD88
MyD88
high dose colchicine
phagocytosis
inflammasome
NF-kB NALP3 Cytokines Chemokines
ASC Caspase-1
Pro-IL-1beta
Lioté & Ea, Curr Rheum Rep 2007
Inhibition de l’IL-1beta : la « baguette magique » ?
Anakinra (Kineret°)
2007 2009 (Arcalyst°, Regeneron)
Canakinumab (Ilaris°, Novartis) RCT III 150 mgSC
Série en ouvert : 10 patients Échec de AINS, corticoïdes, colchicine Anakinra : 100 mg/j en SC pendant 3 j Evaluation: J+3
24-48 h
Percentage of patients with flares after initiation of febuxostat (FOCUS trial) 47% patients reporting flares
50%
Schumacher HR, Rheumatology 2009; 48:188-194
184
Rilonacept 160 mg SC/ semaine dans le traitement préventif de la crise de goutte à l’introduction de l’allopurinol 300 mg/j
Nombre moyen de crises/patient
!
80 hommes/3 femmes, âgés de 51 ans tophus : 10 %, crises de goutte au cours de l’année précédente : 4,5 Réduction similaire de l’uricémie dans les 2 groupes sous allopurinol p = 0,0001
1,0 0,79 0,8 0,6
33 crises
81 % ↓
0,4 0,2
0,15
0,0
6 crises
Placebo (n = 42)
Rilonacept (n = 41)
Nombre moyen de crises/patient
Placebo
p = 0,003
Rilonacept p = 0,004
p = 0,001 p = 0,009
1,2 0,8
p = 0,007
0,4 0,0 0
4
8 12 Semaines
Traitement en double aveugle
16
22 Suivi
Efficacité d’un récepteur soluble de l’IL-1 dans le traitement préventif de la goutte
La Lettre du Rhumatologue
Schumacher R et al, ACR 2009
Que dire (que faire) en cas d’accès sous allopurinol ? Ne pas arrêter l’allopurinol ou les autres hypouricémiants Augmenter la colchicine selon le schéma US revu à la française Ajouter un AINS à faible dose Donner une corticothérapie PO (30 mg/j x 5j)
Education du patient et du médecin généraliste : maladie chronique
Hygiène de vie et régime (calories, bière, alcools, sodas)
Compréhension de la crise et de son traitement, y compris préventif
Compréhension de l’hyperuricémie et de son traitement prolongé
Surveillance de l’uricémie (<360µmol/l), du poids, de la PA, de la créatininémie « 100 fois sur le métier, tu remettras l’ouvrage »
Prise en charge thérapeutique d’une affection chronique : 4 étapes 1.
Evaluation des facteurs de risques et recherche d’une goutte secondaire
2.
Mesures non pharmacologiques indispensables
3.
Mesures pharmacologiques Traitement de (des) l’accès Traitement de la maladie métabolique Prévention des accès
4.
Information et éducation répétées du patient Sinon, incompréhension et échecs indus Mauvaise observance fréquente (50% à 1 an)
Qui - quand - comment (bien) traiter ? Prise en charge globale : pas seulement une prescription médicamenteuse
« Ajustement fin » de la dose d’allopurinol Objectif cible <360µmol/l Prise en charge « spécialisée » des gouttes « vraiment » rebelles ou allergiques à l’allopurinol : alternatives à l’allopurinol « chi va piano va sano » Traitement préventif (colchicine) avec encore parfois des accès
Médicaments en cours d’AMM ou en développement (33 essais) Urate oxydase Rasburicase (Fasturtec°) IV Pégloticase (PEGuricase, Savient) phase III Uricase PEG20 (Phoenix) phase I Inhibiteur de purine nucleoside phosphorylase (PNP) BCX-4208 (ByoCrist/Roche) phase II
Inhibiteur de XO Oxypurinol (GSK) phase II Y-700 (Mitsubishi Pharma) phase I-II Uricosurique KT-433 (Kotobuchi) phase II RDEA806 (Ardea Biosciences) phase II/III