Complications infectieuses des biothérapies Illustration autour d’un cas
Pierre-Emmanuel CAILLEAUX octobre 2013
Chronologie • Mme P 68 ans, ancienne commerçante • PR érosive anti CCP+ diagnostiquée en 1983 très nodulaire • Traitée par sels d’or, Salazopyrine, Trolovol, MTX, Arava puis Embrel arrêté pour inefficacité et HUMIRA depuis 2010.
Découverte d’un ulcère de jambe sous Humira Cortancyl 2mg et ARAVA hospitalisation à programmer
Anamnèse et examen physique • Pas d’autres antécédents notables personnels ou familiaux Penser bilan des comorbidités • Mode de vie: vit seule, avec difficultés de préhension, rendant le jardinage difficile • Traitement d’entrée: Cortancyl 8mg, Arava, • La patiente rapporte un écoulement purulent depuis plusieurs semaines du pouce gauche. • TA=12/9 fc=71/min S(02)=100%, HGT=0,9 T=36,8°C
Orientation de l’examen physique et des examens complémentaires • Bilan d’évolutivité et des complications de la maladie (structural/extra-articulaires: pulmonaire...) dont fonctionnelles • Bilan de tolérance des traitements corticothérapie (> 3mois, > 7,5mg/j) anti TNF • Bilan des comorbidités • ICI urgence diagnostique et thérapeutique: Infection (cutanée? Articulaire?) du pouce
Imagerie mains pieds
Prise en charge thérapeutique • Hospitalisation en urgence • Conditionnement: VVP • Traitement symptomatique • Arrêt du médicament imputable • Traitement étiologique: –
Lavage articulaire chirurgical avec prélèvements bactériologiques
–
Bi antibiothérapie adaptée à l’ABG: Staph méti R Ofloxacine/Rifampicine après 7 jours d’Ofloxacine
• Surveillance efficacité tolérance clinique paraclinique • Puis prise en charge globale de la maladie chronique une fois l’infection jugulée. (pharmacovigilance)
Infections, PR et biothĂŠrapie
Dans l’antiquité • Avant l’ère des anti-TNF (1955-2000) – Registre de la Mayo Clinic – 609 PR suivies 13 ans/pt versus 609 contrôles suivis 15 ans (population générale) OR
Intervalle de confiance [95%]
Infection confirmée
1.70
1.42-2.03
Infection avec hospitalisation
1.83
1.52-2.21
Doran, A&R 2002
• Facteurs prédictifs: âge, signes extra-articulaires, ↓GB, comorbidités, corticothérapie • Localisation: Activité élevéepeau, de voies la PRrespiratoires, associée àostéo-articulaire un sur-risque infectieux Au et al Ann Rheum Dis 2011
Corticothérapie et sur-risque infectieux Incidence des pneumonies nécessitant une hospitalisation dans la PR – 16788 PR (cohorte de la National Data Bank) – Suivi médian de 2,5 ans soit 20744 patients-année – 305 pneumonies infectieuses (14,7/1000 patients-année) – Facteurs associés: âge, CT, comorbidité (tabac, diabète, BPCO, IdM), Hazard ratio Intervalle de durée de la PR, (leflunomide), HAQ confiance (95%)
total
1,7
1,5-2
CT≤5mg/j
1,4
1,1-1,6
CT 5-10 mg/j
2,1
1,7-2,7
CT>10mg/j
2,3
1,6-3,2
⇒ Dose minimale efficace
Wolfe, A&R, 2006
les biothérapies, des traitements ciblés Abatacept
Rituximab
X X X X
Tocilizumab
TNF inhibiteurs
TCR=T-cell receptor; IL=interleukin; IgM=immunoglobulin M; RF=rheumatoid factor; TNF=tumour necrosis factor; PMN=polymorphonuclear leucocyte; LT=leukotrienes; MMP=matrix metalloproteinases. Adapted from Voulgari PV. Expert Opin Emerging Drugs 2008;13:175–96.
Ac monoclonal chimérique
Ac monoclonal humain
Fragment Fab’ humanisé VL
Cκ
Fc IgG1
CH1
PEG PEG
Infliximab Adalimumab mAb mAb Rémicade® Isotype IgG1 75% humain
VH
Humira® Isotype IgG1 100% humain
Certolizumab (CDP870) Fab’ Cimzia® Isotype IgG4 95% humain
Limites des études contrôlées • Essai contrôlé contre placebo « gold standard » dans les essais de phase II et III car méthodologie robuste grade A • Limites: – Suivi limité (≈1 an), effectif limité Ne permettent pas d’évaluer réellement la tolérance des traitements (effets secondaires de fréquence faible) – Patients « sélectionnés », uniformisés
Intérêt des registres
Avantages Informations sur médicaments prescrits Malades non sélectionnés Diagnostic certain Informations sur les facteurs confondants Evénements bien définis Base de données pour études
Limites des registres
•Ne permet l’étude que d’une seule exposition (Difficultés en cas de switch)
•Long et coûteux •Perdus de vue / données manquantes •Nombreux biais: nécessité d’ajustement ; score de propension
Les registres sur les anti-TNF
Woodrick et al. Nat Rev Rheumatol 2012
Galloway, Rheumatology (Oxford), 2011
Méta-analyse sur les anti-TNF anticorps monoclonaux (infliximab et adalimumab) dans la PR
Risque multiplié par 2 d’infections sévères (nécessitant hospitalisation, ATB IV, réanimation ou décès) Bongartz JAMA 2006
Conclusion • La PR, son activité et la CT augmentent le risque infectieux (dose dépendant) • Les infections sous anti TNF sont statistiquement: – plus sévères (contre placebo), pas augmentées sauf tissus mous vs DMARDs – Surviennent plus précocement – Sur un terrain débilité (âge, comorbidités) – La plus redoutée demeurant l’arthrite septique
Merci
Les registres "français" • AIR/PR : Rituximab et PR • AIR : Rituximab et maladies auto-immunes • ORA : Abatacept et PR • REGATE : Tocilizumab et PR et maladies auto-immunes Pas de registre français des anti-TNF