Dénosumab : du laboratoire au lit du malade by francis berenbaum

L’ostéoporose en questions… L’actualité thérapeutique en 2011 Mickaël ROUSIERE Service de Rhumatologie Hôpital Saint-Antoine, Paris

http://rhumato-saint-antoine-upmc.canal-medecine.com

Le scénario actuel, optimiste ! • L’ostéoporose est une maladie grave, mais … • La densitométrie est un formidable outil de dépistage, disponible et remboursé… • Les traitements sont efficaces et bien tolérés… et même remboursés en l’absence de fracture

L’ostéoporose est une maladie mortelle… Méta-analyse conduite des essais entre 1957-2005 chez des sujets de plus de 50 ans avec une FESF

Haentjens P et al. Ann Inter Med 2010

La fracture de hanche tueâ&#x20AC;Ś et rapidement ! MĂŠta-analyse conduite des essais entre 1957-2005 chez des sujets de plus de 50 ans avec une FESF

Haentjens P et al. Ann Inter Med 2010

L’ostéoporose est une maladie mortelle

Risque majeur de surmortalité dans les 5 années suivant la fracture, pouvant rester élevé jusqu’à 10 ans Bliuc D et al. JAMA 2009

Le scénario actuel, optimiste ! • L’ostéoporose est une maladie grave, mais … • La densitométrie est un formidable outil de dépistage, disponible et remboursée… • Les traitements sont efficaces et bien tolérés… et même remboursés en l’absence de fracture

Nous savons comment traiter ! Les traitements sont nombreux, variés et efficaces

7 molécules actuellement disponibles… et bientôt 8 !

Etudes randomisées, contrôlées

Larges études internationales

Portant sur de grands effectifs

Avec des critères solides : survenue des fractures

Réduction de 40 à 65 % du risque fracturaire

Les traitements sont une arme efficace dans la guerre contre l’ostéoporose • Echantillon (20 %) de la base Medicare entre 1985 et 2005 • Recueil des FESF chez les sujets de plus de 65 ans

Brauer CA al. JAMA 2009

Traiter l’ostéoporose… sauve des vies ! HORIZON-Recurrent Fracture Trial – Zolédronate post-FESF (n=2127, âge moyen 74 ans)

Cumulative Incidence (%)

Hazard Ratio, 0.72 (95% CI, 0.56–0.93) P = .0117 Absolute Risk Reduction, 3.7%

16 14

28%

12 10 8 6 4

Zoledronic acid 5 mg Placebo

2 0 0

Month Lyles KW et al. N Engl J Med 2007

Traiter l’ostéoporose… sauve des vies !

Réduction de la mortalité (0.4 à 7/1000 patients-année), d’autant plus marquée dans la population des patients âgés et fragiles Bolland MJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2010

Les thérapies actuelles sont efficaces, mais … Elles ne sont pas proposées aux patientes à haut risque

Percent patients receiving pharmacologic treatment following event

100

0 Heart attack 1

Fragility fracture 2

1. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics – 2008 Update 2. National Committee for Quality Assurance. The State of Healthcare Quality. Washington, DC. 2008

Interventions aprĂ¨s fractures non traumatiques au Royaume-Uni (oct-dec 2006) Target

Percentage

n = 8826

100%

Hip (n = 3184)

100%

~70%

Non-hip (n = 5642)

60 50 40 30 20 10 0 Osteoporosis assessment

DXA referral Supplementation Treatment with (65-74 years) with calcium + D3 osteoporosis medication

National Clinical Audit of Falls and Bone Health (2007) Clinical Effectiveness and Evaluation Unit, RCP, London

Les thérapies actuelles sont efficaces, mais … Le défaut d’observance thérapeutique est parfaitement démontré au cours de l’ostéoporose

47.5 %

30.4 %

Cotté FE et al. Osteoporos Int 2010

Les thérapies actuelles sont efficaces, mais … Le défaut d’observance thérapeutique est parfaitement démontré au cours de l’ostéoporose

Persistance à 1 an : 43 % (29–52 %)

Netelenbos JC et al. Osteoporos Int 2010, in press

Les conséquences néfastes de ce défaut d’observance sont parfaitement démontrées n = 35.537 femmes de plus de 45 ans sous bisphosphonates

Observance < 80 % 25 % d’efficacité

Observance < 50 % Perte de l’efficacité Siris ES et al. Mayo Clin Proc 2006

Les thérapies actuelles sont efficaces, mais… Des fractures surviennent sous traitement… même bien pris !

Incidence des fractures vertébrales

50%

Placebo

Risédronate 5 mg

40%

30%

20%

10%

0-1 ans

0-3 ans

0-5 ans

Sorensen OH et al. Bone 2003 Reginster JY et al. Osteoporos Int 2000

Les nouvelles molécules contre l’ostéoporose • Développement de nouvelles molécules… meilleure connaissance des processus biologiques qui sous-tendent la physiologie osseuse et ses altérations pathologiques

• Ces traitements plus ciblés… laissent espérer un meilleur rapport bénéfice/tolérance… risque d’élévation du rapport coût/bénéfice

La biologie au service de la clinique !

L’ostéoporose… une maladie auto-immune ?

Cas clinique • Homme de 40 ans consultant à la suite d’une fracture de clavicule

• Pas d’antécédent de fragilité osseuse • T-score lombaire à – 6.6 !!! • Hyper remodelage osseux • Découverte d’une hypothyroïdie avec Ac anti-TPO

• Découverte d’une maladie cœliaque occulte avec Ac anti-TGT IgA

Riches PL et al. N Engl J Med 2009

L’ostéoporose… une maladie auto-immune ?

Evolution • Amélioration avec le Zolédronate • Découverte d’auto-Ac neutralisants anti OPG…!!!

Riches PL et al. N Engl J Med 2009

Lâ&#x20AC;&#x2122;os, un tissu vivant en renouvellement permanent

L’ostéoclaste activé résorbe l’os ostéoclaste

Adapted from: http://www.brsoc.org.uk/gallery/arnett_osteoclast.jpg Electron micrograph photo : © Tim Arnett, The Bone Research Society

Le bon, la bête et le truand… de l’os ! Récepteur

RANK : exprimé par les OCL (Activateur des Récepteurs du facteur Nucléaire-KappaB)

Ligand

RANK Ligand Protéine de signalisation produite par les OBL

Récepteur soluble

La liaison du ligand active la signalisation cellulaire

L’OPG (OstéoProtéGérine) procure un site de liaison alternatif au RANK Ligand

Le ligand lié au récepteur-leurre ne peut pas activer la signalisation cellulaire

Action du RANK-L sur les ostéoclastes RANK Ligand

PréOstéoclaste

CFU-M

Hormones F. de croissance Cytokines

RANK

Stimulation de la formation, de la fonction, et de la survie des ostéoclastes

Ostéoblastes

Ostéoclastes

Stimulation de la Résorption osseuse

Action de l’ostéoprotégérine sur les ostéoclastes RANK Ligand

PréOstéoclaste

CFU-M

RANK OPG

Inhibition de la formation, de la fonction, et de la survie des ostéoclastes

Hormones F. de croissance Cytokines

Ostéoblastes

Inhibition de la Résorption osseuse

La découverte de l’ostéoprotégérine… Normal

OPG sur-expression

« Osteoprotegerin: A novel secreted protein involved in the regulation of bone density » • Au cours des années 1990, découverte de l’OPG (programme Génome) • Nouveau membre de la superfamille des récepteur au TNF • Animaux hyper exprimant OPG : masse osseuse élevés et diminution du nombre d’OCL

Simonet WS et al. Cell 1997

Les souris déficientes en OPG (KO gène) développent une ostéoporose précoce Normal

OPG KO

Bucay N et al. Genes Dev 1998

La régulation de la résorption dépend de l’équilibre RANK-L/OPG, toutes 2 sécrétées par l’ostéoblaste RANK-L

OPG

Maintien de la masse osseuse

OPG RANK-L

RANK-L

OPG

Perte osseuse

Prévention de la perte osseuse

Limite dans l’utilisation en thérapeutique humaine de l’OPG Ostéoclaste

Cellules spécialisées RANK TRAIL TRAIL (TNF Related Apoptosis Inducing Lingand) : signal de mort pour les cellules tumorales

OP G RANKL

Ostéoblaste

TRAIL = Facteur pro-apoptotique OPG = facteur de survie des cellules cancéreuses

Action du dénosumab sur les ostéoclastes RANK Ligand

PréOstéoclaste

CFU-M

RANK OPG Dénosumab

Inhibition de la formation, de la fonction, et de la survie des ostéoclastes

Hormones F. de croissance Cytokines

Ostéoblastes

Inhibition de la Résorption osseuse

Découverte de la voie OPG/RANK/RANKL et développement du denosumab 1995

Amgen met en évidence le rôle de l’OPG dans la régulation de la densité osseuse

1997 Nature et Cell annoncent l’identificatio n de la voie OPG*/RANK/ RANKL et le clonage de l’OPG 1, 2

1998

1999 OPG humaine est testé en recheche clinique

Une molécule qui se lie à OPG a été identifiée et appelé OPGL ; trouvé pour être identique à RANKL3, 4

Anderson DM, et al., Nature, 1997 ; 390 : 175-179 Simonet WS, et al., Cell, 1997 ; 89 : 309-319 Lacey DL, et al., Cell., 1998 ; 93 : 165-176 Yasuda H, et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1998 ;95 : 3597-3602 Kong Y, et al. Nature., 1999 ;397 : 315-323 Kong Y, et al. Nature., 1999 ; 402 : 3 04-309 Burgess TL, et al., J Cell Biol., 1999 ; 145 : 527-538

Publications des résultats dans Nature et Journal of Cell Biology 5,

2000 OPG-Fc et Fc-OPG sont testés en recherche clinique

2001

1ére dose de denosumab administré chez l’homme le 30 juin Des développements supplémentaires pour inhibé le RANKL sont explorés chez l’homme

2004 Premiers essais chez l’homme du denosumab, anticorps monoclonal antiRANKL*** dans l’OPM PUBLIÉ DANS J Bone Miner Res 8

Étude de phase III avc le denosumab dans l’OPM sont initiées 9

Bekker PJ, et al., J Bone Miner Res, 2004 ; 19 : 1059-1066, Available www.clinicaltrials.gov. Accessed June 16, 2008 McClung MR, et al., N Engl J Med, 2006 ; 354 : 821-831 Miller PD, et al., Bone, 2008 ; 43 : 222-229 Bone HG, et al., J Clin Endocrinol Metab, 2008 ; 93 (6) : 2149-2157 Brown JP, et al., J Bone Miner Res, 2009 ; 24 : 153-161

2006 Etude de phase II chez la femme ménopausée avec un faible BMD est publié dans New England Journal of Medicine 10

// 2008-10 Principales études clinique avec le denosumab sont publiées et présentées: • Ph 2 OPM données sur 4 ans dans Bone11 • Ph 3 Étude DEFEND dans JCEM12 • Ph 3 Étude DECIDE dans JBMR 13 •FREEDOM NEJM 2009

AMM européenne mai 2010

Efficacité clinique du dénosumab

Propriétés pharmacologiques du dénosumab • Anticorps monoclonal totalement humain; Isotype IgG2 • Haute affinité pour le RANK ligand humain • Haute spécificité pour le RANK ligand pas d’interaction détectable avec le TNF-α, TNF-β, TRAIL, ou CD40L • Pas d’anticorps neutralisants détectés dans les essais cliniques à ce jour Murin

100% Protéine murine

Haut

Chimérique

34% Protéine murine

Humanisé

5 - 10% Protéine murine

Potentiel d’immunogénicité

Ig = immunoglobulin; TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNF-α–related apoptosis-inducing ligand

Totalement Humain

100% Protéine humaine Faible

dénosumab

Bekker PJ et al. J Bone Miner Res 2004. McClung MR et al. N Engl J Med 2006. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Phase 2 – Femmes ménopausées avec DMO basse Critères d’inclusion: Femmes ménopausées avec un T-score de –1.8 à –4.0 au rachis ou –1.8 à –3.5 au col fémoral ou hanche totale

Critère d’analyse principal : Variation de DMO au rachis à 12 mois pour les bras placebo et dénosumab

R A N D O M I S A T I O N

n = 44

Dénosumab 6 mg SC Q3M

n = 44

Dénosumab 14 mg SC Q3M

n = 41

Dénosumab 30 mg SC Q3M

n = 54

Dénosumab 14 mg SC Q6M

n = 47

Dénosumab 60 mg SC Q6M

n = 42

Dénosumab 100 mg SC Q6M

n = 47

Dénosumab 210 mg SC Q6M

n = 47

Contrôle ouvert alendronate 70 mg PO QW

n = 46

Placebo

Extension à 4 ans : • Variation de DMO à la hanche totale, 1/3 distal du radius et corps entier sur 4 ans • Variation des marqueurs du remodelage osseux sur 4 ans • Effets de l’arrêt et ré-intoduction du traitement

McClung MR et al. N Engl J Med 2006. Miller PD et al. Bone 2008

DMO après 4 ans d’administration continue de dénosumab (60 mg Q6M) 60 mg Q6M

Variation de DMO (% LS Mean ± SE)

Placebo

Rachis lombaire Traitement continu 60 mg Q6M

* 10.3%

Hanche totale Traitement continu 60 mg Q6M

6.1%

8 +12.7 % vs placebo

4 2

+ 9.6 % vs placebo

-2

-4 - 3.5%

- 2.4% 0

+ 6.4 % vs placebo

-3

-4

1.7%

-1

-2

Traitement continu 60 mg Q6M

1/3 distal du radius

-6

- 4.7%

-5 -6

Mois d’étude

McClung MR et al. N Engl J Med 2006. Miller PD et al. Bone 2008

Résultats après arrêt et reprise du traitement 12 mois1

24 mois2

36 mois

30 mg Q3M arrêt de traitement

48 mois3

Reprise de traitement 60 mg Q6M

210 mg Q6M Alendronate (contrôle ouvert)

Placebo •

Les patientes du groupe Dmab 210 mg et du groupe ALN ont arrêté leur traitement pour les 24 derniers mois de l’étude

•

Les patientes du groupe Dmab 30 mg ont arrêté leur traitement pendant la 3ème année de l’étude, puis ont été retraitées par Dmab 60 mg pour la 4ème année 1McClung

MR et al. N Engl J Med 2006 EM et al. J Bone Miner Res 2007 3Miller PD et al. Bone 2008 2Lewiecki

Variations des BMT après arrêt et reprise du traitement Placebo

210 mg Q6M

Alendronate

30 mg Q3M

CTx sérique

BSAP Arrêt de traitement

*P < 0.001 au mois 36 et P = 0.05 au mois 48 vs placebo

100 (% Médian [Q1, Q3])

Variation des marqueurs

125

Reprise de traitement 60 mg Q6M

125 100

** **

75 50 25

-25

-50

* 12

18 21

25 0

Reprise de traitement 60 mg Q6M

-75

*P = 0.008 au mois 36 vs placebo Arrêt de traitement †P = 0.01 vs placebo.

-100

60 mg Q6M (reprise)

-75 -100

Mois

18 21

Mois 30 mg Q3M dernière dose à 21 mois

210 mg Q6M dernière dose à 18 mois

Miller PD et al. Bone 2008

Variations des BMT après arrêt et reprise du traitement Placebo

210 mg Q6M

Alendronate

30 mg Q3M

CTx sérique

BSAP Arrêt de traitement

*P < 0.001 au mois 36 et P = 0.05 au mois 48 vs placebo

100 (% Médian [Q1, Q3])

Variation des marqueurs

125

Reprise de traitement 60 mg Q6M

125 100

-25

-50

18 21

Reprise de traitement 60 mg Q6M

†

-50

-75

*P = 0.008 au mois 36 vs placebo Arrêt de traitement †P = 0.01 vs placebo.

-100

60 mg Q6M (reprise)

-75 -100

Mois

18 21

Mois 30 mg Q3M dernière dose à 21 mois

210 mg Q6M dernière dose à 18 mois

Miller PD et al. Bone 2008

Variations de la DMO après arrêt et reprise du traitement Placebo

210 mg Q6M

60 mg Q6M (reprise)

Hanche totale

Rachis lombaire

30 mg Q3M

Alendronate

Arrêt de traitement

Reprise de traitement 60 mg Q6M

Arrêt de traitement

Reprise de traitement 60 mg Q6M

Variation de DMO (% LS Mean ± SE)

10 8

4 0

2 0

-2

-4

-4 -6

-6 0

18 21

Mois

Mois 30 mg Q3M dernière dose à 21 mois

210 mg Q6M dernière dose à 18 mois

Miller PD et al. Bone 2008

Variations de la DMO après arrêt et reprise du traitement Placebo

210 mg Q6M

60 mg Q6M (reprise)

Hanche totale

Rachis lombaire

30 mg Q3M

Alendronate

Arrêt de traitement

Reprise de traitement 60 mg Q6M

Arrêt de traitement

Reprise de traitement 60 mg Q6M

Variation de DMO (% LS Mean ± SE)

10 8

4 0

2 0

-2

-4

-4 -6

-6 0

18 21

Mois

Mois 30 mg Q3M dernière dose à 21 mois

210 mg Q6M dernière dose à 18 mois

Miller PD et al. Bone 2008

Programme de développement clinique du Dénosumab dans l’ostéoporose ~ 10,000 patients Treatment of PMO (FREEDOM) n = 7,808 Prevention of PMO (DEFEND) n = 332 Denosumab vs Alendronate (DECIDE) n = 1,189 Alendronate Transition (STAND) n = 504 FREEDOM = Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months DEFEND

= DEnosumab Evaluation For PrEserving BoNe Density

DECIDE

= Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs AlEndronate

STAND

= Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab

Effets du dénosumab (PROLIA®) chez les femmes ménopausées ostéoporotiques FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) • Anticorps monoclonal totalement humain • Inhibiteur sélectif du RANK-ligand Day 1 Visit

• Femmes ménopausées, ostéoporotiques • Dmab 60mg/6mois SC • Versus placebo • Suivi 3 ans • Age moyen de 72 ans • T-score moyen : – 2.8

S C R E E N I N G

R A N D O M I Z A T I O N

Study Month 1

Dénosumab 60 mg SC Q6M n = 3,902 Calcium and vitamin D

Placebo n = 3,906

E N D O F T R E A T M E N T

Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Effets du dénosumab (PROLIA®) chez les femmes ménopausées ostéoporotiques

Placebo (n = 3,906)

Denosumab 60 mg Q6M (n = 3,902)

Mean age, years (SD)

72.3 (5.2)

Mean body mass index (SD)

26.0 (4.2)

26.0 (4.1)

Mean 25 (OH) vitamin D level, ng/ml (SD)*

22.9 (11.3)

23.1 (11.7)

Mean lumbar spine T-score (SD)

– 2.84 (0.69)

– 2.82 (0.70)

Mean total hip T-score (SD)

– 1.91 (0.81)

– 1.89 (0.81)

Mean femoral neck T-score (SD) Prevalent vertebral fracture, n (%)

– 2.17 (0.71) 915 (23.4)

– 2.15 (0.72) 929 (23.8)

Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Action biologique du dĂŠnosumab sur les marqueurs du remodelage osseux FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)

Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Efficacité clinique du dénosumab sur la densité minérale osseuse FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)

Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Efficacité clinique du dénosumab sur le risque fracturaire FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)

Incidence at month 36 (%)

9% 8% 7%

RR = 68 %

RR = 20 % P = 0.01

Placebo Dénosumab

P < 0.001 8.0 % 7.2 % 6.5 %

6% 5% 4% 3% 2%

RR = 40 % P = 0.04

2.3 %

1.2 %

New Vertebral

Nonvertebral

0.7 %

Hip

Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Efficacité clinique du dénosumab sur le risque de fracture de la hanche Cumulative Incidence (%)

FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)

Placebo

1.2

Denosumab 60 mg / 6M

1.2%

†

40% 0.8

0.7%*

†

P = 0.04

0.4 0.0 0

18 Month

Risque de fractures de hanche réduit de 40% (95% IC: 0.37-0.97) Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Tolérance clinique du dénosumab FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)

Placebo (n = 3,876)

Dénosumab 60 mg Q6M (n = 3,886)

P value

3,607 (93.1)

3,605 (92.8)

0.91

972 (25.1)

1,004 (25.8)

0.61

Deaths

90 (2.3)

70 (1.8)

0.08

AEs leading to study discontinuation

81 (2.1)

93 (2.4)

0.39

202 (5.2)

192 (4.9)

0.55

Adverse events, n (%) All adverse events Serious adverse events

AEs leading to discontinuing the study drug

Efficacité anti-fracturaire vertébrale et non vertébrale démontrée chez les femmes ménopausées ostéoporotiques avec une injection sous-cutanée/6 mois et bien tolérée Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Tolérance clinique du dénosumab FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) dénosumab

placebo

Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Toutes les femmes ostĂŠoporotiques ne sont pas naĂŻves de traitement !

Durée de traitement et ostéoporose

La durée recommandée à tendance à augmenter au fil des ans… ce qui est logique car le recul augmente, l’expérience s’améliore et la sécurité reste bonne

Pour le tériparatide, c’est simple : 24 mois au maximum !

Des 5 années initiales… nous passons actuellement facilement à 8-10 ans pour les bisphosphonates, le raloxifène ou le ranélate de strontium

Que faire après l’arrêt… ? Un traitement de relais est nécessaire pour tous les traitements, sauf peut-être les bisphosphonates… intérêt des études de transition

Séquence bisphosphonates

dénosumab

STAND : Study of Transitioning from AleNndronate to Denosumab

Population de l’étude

Study Month Day 1 Visit

504 femmes ménopausées antérieurement traitées par ALN 70 mg QW ou équivalent pendant ≥ 6 mois

A L N ≥6 M O N T H S

S C R E E N I N G

1 Month run-in phase: ALN 70 mg QW + 1000 mg calcium + at least 400 IU vitamin D

R A N D O M I Z A T I O N

Denosumab SC 60 mg Q6M n = 253 Calcium and vitamin D

Alendronate PO 70 mg QW n = 251

T-score ≤ –2.0 et ≥ –4.0 au RL ou ESF E N D

Critère d’analyse principal

O F

Variation de DMO à l’ESF à M12

S T U D Y

Critères d’analyse secondaires Variation de DMO au rachis à M12 Variations du CTX-I sérique à M3

Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010

Séquence bisphosphonates

dénosumab

Study of Transitioning from AleNndronate to Denosumab

• Femmes ménopausées ≥ 55 ans avec un T-score ≤ –2.0 et ≥ –4.0 au rachis ou à la hanche totale • Traitement préalable par alendronate ≥ 6 mois

RANDOMISATION

Percent Change From Baseline (Least Squares Mean ± 95% CI)

Critères d’inclusion : 2.4

Dénosumab 60 mg Q6M (n = 246)

2.2 2.0

Alendronate 70 mg QW (n = 241)

†

1.8 1.6

1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

Dénosumab

Alendronate 12 mois

*P ≤ 0.05 †P <0.0001

Mois

Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010

Séquence bisphosphonates

dénosumab

STAND : Study of Transitioning from AleNndronate to Denosumab

Percent Change From Baseline

Alendronate Dénosumab

1.18%*

1.05%‡

*p < 0.0001 †p = 0.0003 ‡p = 0.0012 §p = 0.0121

3 0.85%*

0.99%† 0.73%§

Total Hip Primary endpoint

Lumbar Spine

Femoral Neck

Trochanter

Distal 1/3 Radius

Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010

Séquence bisphosphonates

dénosumab

STAND : Study of Transitioning from AleNndronate to Denosumab

Percent Change From Baseline

Alendronate Dénosumab

1.18%*

1.05%‡

*p < 0.0001 †p = 0.0003 ‡p = 0.0012 §p = 0.0121

3 0.85%*

0.99%† 0.73%§

Total Hip Primary endpoint

Lumbar Spine

Femoral Neck

Trochanter

Distal 1/3 Radius

Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010

Séquence bisphosphonates

dénosumab

Variation par rapport à l’origine (%) Médiane (Q1, Q3)

STAND : Study of Transitioning from AleNndronate to Denosumab 60

Alendronate 70 mg QW (N = 241) Dénosumab 60 mg Q6M (N = 246)

40 20 0

†

-20

†

-40 -60

†

-80 0

Mois

Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010

Séquence bisphosphonates

dénosumab

STAND : Study of Transitioning from AleNndronate to Denosumab

Tolérance

Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010

Comment prescrire le dĂŠnosumab ?

Ce que je ne peux faire et ne pas faire… 26/05/2010 : obtention de l’AMM européenne

Ce que je ne peux faire et ne pas faire… • J’ai une patiente traitée par corticoïdes. Puis-je prévenir une ostéoporose cortisonique avec le PROLIA® ? NON ! Pas d’AMM dans l’ostéoporose cortico-induite Possible cependant si femme ménopausée !

• J’ai un patient avec une ostéoporose fracturaire. Puis-je traiter son ostéoporose masculine avec le PROLIA® ? NON ! Pas d’AMM dans l’ostéoporose masculine… … sauf si cancer de la prostate traité par agoniste de la LHRH

• J’ai une patiente (78 ans) avec ostéoporose fracturaire. Puis-je prescrire le PROLIA® alors que sa clairance est à 28 ml/min ? OUI ! Pas de restriction de l’AMM vis-à-vis de la fonction rénale

A qui prescrire le PROLIA® au cabinet… • Julie, âgée de 66 ans, est à la retraite depuis un an • DXA : T-score = -2.8 en lombaire et – 2.2 en fémoral • Facteurs de risque cliniques : – IMC 19, fumeuse habituelle – antécédent de fracture de l’ESF chez la mère – Reçoit de l’INEXUIM® en continu pour un RGO chronique • Peu partante pour un traitement oral car « avec ma hernie hiatale, je supporte pas les médicaments » Bonne place pour le PROLIA® pour une meilleure tolérance !

A qui prescrire le PROLIA® au cabinet… • Anne-Laure, 68 ans, profite bien de sa retraite. Néanmoins, elle a eu une fracture vertébrale en D11 en 2009 • Elle a débuté un traitement par un générique d‘alendronate prescrit par son médecin traitant • Ella a arrêté son traitement en juillet dernier pour cause de déménagement. Elle pensait qu‘elle pouvait mettre son “traitement en vacances“ pour deux mois parce qu‘elle n‘avait plus de médicament et était très occupée… Bonne place pour le PROLIA® pour une meilleure adhérence !

A qui prescrire le PROLIA® au cabinet… • Robert, âgée de 74 ans, est un retraité actif • Il est suivi depuis 9 mois par un urologue pour un cancer de la prostate traité par injections de DECAPETYL® tous les 3 mois • Son rhumatologue qui le suit pour une gonarthrose a demandé une densitométrie osseux dans ce contexte à risque osseux DXA : T-score = -2.5 en lombaire et – 2.2 en fémoral Indication au PROLIA® : le seul avec une AMM spécifique !

Comment prescrire le PROLIA® au cabinet… • Quelle place dans l’arsenal thérapeutique ? AMM en 1ère ligne dans l’ostéoporose post-ménopausique

• Bilan pré-thérapeutique… pas de rôle dans l’immunité pas de bilan infectieux vérifier la calcémie

• Respecter les (rares) contre-indications hypocalcémie et allergie

Comment prescrire le PROLIA® au cabinet… • Prescrire du calcium et vitamine D avec le PROLIA® ? C’est recommandé… comme pour tous les autres traitements Risque d’hypocalcémie ++ si insuffisance rénale sévère ou dialyse

• Comment conserver ma boîte de PROLIA® ? Conservation au frigidaire (+ 2 à + 8°C) à l’abri de la lumière A température ambiante (< 25 °C) pendant 30 jours

• Où injecter PROLIA® ? En injection sous-cutanée Cuisse, abdomen, arrière du bras

Conclusion : ce qu’il faut retenir

La biothérapie par l’inhibition sélective du RANK Ligand représente une nouvelle perspective thérapeutique dans l’OPM:

– un nouveau mécanisme d’action – Une réduction du risque fracturaire sur les 3 sites (FV, FNV, FESF) – un gain de DMO significatif sur tous les sites et une réduction des marqueurs biochimiques osseux chez différents profils de patientes :

• “initiant” le traitement contre l’ostéoporose (FREEDOM) • ou en transition de traitement après l’ALN (STAND)

Le dénosumab a été bien toléré dans les deux études

Ces résultats (DMO, marqueurs, fractures) peuvent être mis en rapport avec le mode d’action différent des thérapeutiques…

Très bonne soirée à toutes et tous !

Diaporama disponible sur : http://rhumato-saint-antoine-upmc.canal-medecine.com