55èmes Journées Annuelles du Centre Viggo Petersen L’Actualité Rhumatologique 2010
Durée des traitements et ostéoporose : un plan quinquennal ? M Rousière, B Naveau, P Orcel Hôpitaux Saint-Antoine et Lariboisière Paris
Traitement de l’ostéoporose : ce que nous savons… Nous savons pourquoi traiter Éviter la surmortalité et le handicap liés aux fractures ostéoporotiques
Nous savons qui traiter Afssaps 2006 : traiter en priorité les femmes fracturées
Nous savons quand traiter Prise en charge le plus tôt possible les patientes fracturées
Nous savons comment traiter Les traitements sont nombreux (7 molécules), variés et efficaces
Traitement de l’ostéoporose : ce que nous ne savons pas (encore)…
Afssaps 2006 :
« Compte tenu des données actuelles, la durée de
traitement par alendronate, risédronate, ou raloxifène devrait être d’au moins 4 ans »
Le risque fracturaire doit donc être ré-évalué à 5 ans
Il convient de résoudre 3 questions : • Existe-t-il un épuisement de l’effet thérapeutique ? • Quelles sont les données à long terme (efficacité/tolérance) ? • Que se passe-t-il à l’arrêt des traitements ?
Existe-t-il un épuisement dans le temps de l’efficacité des traitements ? Risédronate
Ranélate de strontium
Incidence des fractures vertébrales
Placebo
Risédronate 5 mg
50%
RR = 0.51 RRA = 10.9%
40% 30%
RR = 0.39 RRA = 7.4%
20%
95%CI: 0.22-0.68 p = 0.001
RR = 0.50 RRA = 16.6% 95%CI: 0.36 -0.70 p<0.001
95%CI: 0.36-0.73 p<0.001
10% 0%
0-1 ans
0-3 ans
0-5 ans
Sorensen OH et al. Bone 2003 Reginster JY et al. Osteoporos Int 2000
Incidence des fractures vertébrales
RR=0,67
40
Placebo Protélos
RR=0.59 95% CI: 0.48 -0.73 ARR=11,9%
95% CI: 0,55-0,81
ARR=10% p<0,001
p<0,001
35 30 25 20 15
RR=0,51 95% CI : 0,36-0,74
ARR=3,8% p<0,001
10 5 0
0-1 ans
0-3 ans
0-4 ans
Meunier PJ et al. Osteoporos Int 2009 Meunier PJ et al. N Engl J Med 2004
Effets des bisphosphonates à long terme
Données sur les fractures • Recul maximal de 5 ans pour les FV et 3 ans pour les FNV • Maintien du bénéfice sur la prévention des FV à 7 ans (risédronate)
Données sur les marqueurs intermédiaires • Recul maximal sur 7 à 10 ans • Augmentation significative de la DMO sur la totalité de la période
Données sur la tolérance • Pas de toxicité osseuse manifeste • Des questions sur la tolérance osseuse à long terme…? Bone HG et al. N Engl J Med 2004 ; Black DM et al. JAMA 2006 Sorensen OH et al. Bone 2003 ; Mellström DD et al. Calcif Tiss Int 2004
Effet de l’alendronate sur la DMO lombaire et les NTX à 10 ans DMO rachis lombaire
NTX urinaire
15 Mean Percent Change
Mean Percent Change
0
10
5
0 0
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
-20 -40 -60 -80 0
1
ALN 10 mg
3
4
5
6
7
8
9
10
Year
Month
ALN 5 mg
2
ALN 20 mg / 5 mg / PCB
Bone HG et al. NEJM 2004
Effets des bisphosphonates à long terme
Données sur les fractures • Recul maximal de 5 ans pour les FV et 3 ans pour les FNV • Maintien du bénéfice sur la prévention des FV à 7 ans (risédronate)
Données sur les marqueurs intermédiaires • Recul maximal sur 7 à 10 ans • Augmentation significative de la DMO sur la totalité de la période
Données sur la tolérance • Pas de toxicité osseuse manifeste • Des questions sur la tolérance osseuse à long terme…? Bone HG et al. N Engl J Med 2004 ; Black DM et al. JAMA 2006 Sorensen OH et al. Bone 2003 ; Mellström DD et al. Calcif Tiss Int 2004
Ostéonécroses de la mâchoires sous bisphosphonates Réalité de la pathologie • BP par voie orale
(n=57 OP, n=7 Paget)
• 1/100.000 patients-année • BP par voie IV dans les cancers • 1 à 10/100 patients-année
(ZOL>PAM)
Plus de 95% des ONM sont associées avec les bisphosphonates IV dans le traitement des cancers Kennel KA et al. Mayo Clin Proc 2009
Fractures fémorales atypiques… symptôme ou effet secondaire ? • Observations et courtes séries • Type particulier de fractures, semblant sur-représentées
chez les patients traités durant de nombreuses années par l’alendronate ou un autre bisphosphonate • De telles fractures ont également été rapportées chez des
patientes ostéoporotiques ne recevant pas de bisphosphonate • Etude cas-témoins du registre danois : fractures associées à
l’ostéoporose, pas aux bisphosphonates… Abrahamsen B et al. J Bone Miner Res 2009
Effets du ranélate de strontium à long terme
Données sur les fractures • Recul maximal de 5 ans avec prévention des FV et des FNV • Incidence fracturaire des années 6-8 identique à celle des années 1-3
Données sur la DMO • Recul maximal sur 8 ans • Augmentation significative sur la totalité de la période
Données sur la tolérance • Profil de tolérance similaire
Reginster JY et al. Arthritis Rheum 2008 Reginster JY et al. Bone 2009
Effet du ranélate de strontium sur la DMO lombaire et fémorale à 8 ans Mean relative change (%)
Lumbar BMD
30 25 20 15
*
10
*
*
*
*
*
*
* * P <0.001
5 0
years 0
1
2
Mean relative change (%)
9
*
3
4
5
6
Femoral neck BMD
12
6
3
*
*
*
*
*
7
8
* * P <0.001
0
years 0
1
2
3
4
5
6
7
8
Reginster JY et al. Bone 2009
Effets du ranélate de strontium à long terme
Données sur les fractures • Recul maximal de 5 ans avec prévention des FV et des FNV • Incidence fracturaire des années 6-8 identique à celle des années 1-3
Données sur la DMO • Recul maximal sur 8 ans • Augmentation significative sur la totalité de la période
Données sur la tolérance • Profil de tolérance similaire
Reginster JY et al. Arthritis Rheum 2008 Reginster JY et al. Bone 2009
Effets du Raloxifène à long terme
Données sur les fractures
Delmas PD et al. J Clin Endocrinol Metab 2002
• Recul maximal de 4 ans • Prévention des fractures vertébrales… mais pas des FNV
Données sur la DMO
Siris ES et al. J Bone Miner Res 2005
• Recul maximal sur 8 ans Essais MORE (7705 patientes) Suivi : 4 ans Critères : fractures vertébrales
Essai CORE (4011 patientes) Suivi additionnel de 4 ans Critères : cancer du sein
• Maintien de l’effet constaté à 3 et 4 ans
Données sur la tolérance • Données CORE identiques à celles de MORE • Risque thrombo-embolique et bénéfice mammaire
Martino S et al. JCNI 2004
Que se passe-t-il à l’arrêt des traitements ?
Pour certains traitements (THM, SERMs, TPT, RS) : La perte osseuse repart rapidement à l’arrêt
Pour les bisphosphonates Données essentiellement sur les paramètres intermédiaires
Question pertinente pour les bisphosphonates…
• Rémanence d’un effet osseux après leur arrêt • Possibilité de réaliser une fenêtre thérapeutique ?
Que se passe-t-il à l’arrêt de l’alendronate ? Etude FLEX (FIT Long-term Extension) Exclusion des femmes avec un T-score < -3,5 DS ou une DMO plus faible que celui à l’entrée de l’étude FIT
Sortie de l’étude si : • perte excessive de la DMO totale à la hanche (perte > 8 % sur 1 an, 10 % sur 2 ans, etc.) • perte excessive de la DMO ≥ 5 % comparée à la valeur d’inclusion dans l’étude FIT • survenue de trois nouvelles fractures
Black DM et al. JAMA 2006
Que se passe-t-il à l’arrêt de l’alendronate ? DMO rachis
DMO hanche
NTX urinaire
Black DM et al. JAMA 2006
10 ans d’alendronate ne semblent pas faire mieux que 5 ans sur les fractures… pas si sûr ! 783 femmes sans fracture prévalente à l’inclusion dans FLEX Effet de la poursuite ou non de l’alendronate sur les FNV
Schwartz AV et al. ASMBR 2007, présentation 1057
En pratique : Que faire après 5 ans de traitement ?
Sur quels critères décider l’arrêt ou la prolongation d’un traitement après la séquence thérapeutique initiale ?
La sévérité initiale de l’ostéoporose
T-score initial, nombre des fractures prévalentes, sévérité des FV
La date de la dernière fracture
risque de récidive majeur dans les 2 ans suivant la fracture
L’apparition de nouveaux facteurs cliniques de fracture
La réponse au traitement
survenue d’une fracture incidente
et/ou diminution significative de la DMO à la date programmée d’arrêt
L’adhésion au traitement : observance et persistance
Incidence des fractures de hanche après arrêt des bisphosphonates MPR ≥ 66 % Pas d’arrêt
MPR ≥ 80 %
Durée de BP antérieur
Arrêt
Arrêt
Pas d’arrêt
% / 1.000 patients-année
% / 1.000 patients-année
2 ans
8.43
4.67
6.12
4.83
3 ans
7.11
4.79
6.34
5.11
Après l’arrêt d’un bisphosphonate oral, le risque de nouvelle fracture de hanche est important si la patiente était mal observante Curtis JR et al. Osteoporos Int 2008
Que faire à la fin d’une séquence de 5 ans par bisphosphonate ? Fracture durant les
Risque fracturaire
5 ans de traitement
absolu après 5 ans
ESF T <-2.5 et
Non
Faible si ESF T > -2
Stop BP
pas de fracture
Non
Élevé si ESF T < -2.5
Continuer BP
Fracture
Non
Élevé
Continuer BP
FV
Élevé
Switch PTH
FNV
Élevé
Continuer BP ou Switch PTH
+/-
Élevé
Continuer BP
Initiation
Corticoïdes
Stratégie
Gueusens P. Current Osteoporosis Reports 2009
Conclusion : ce qu’il faut retenir
La durée recommandée à tendance à augmenter au fil des ans… ce qui est logique car le recul augmente, l’expérience s’améliore et la sécurité reste bonne
Pour le tériparatide, c’est simple : 24 mois au maximum !
Des 5 années initiales… nous passons actuellement facilement à 8-10 ans pour les bisphosphonates, le raloxifène ou le ranélate de strontium
Que faire après l’arrêt…
Un traitement de relai est nécessaire pour tous les traitements, sauf peut-être les bisphosphonates
Pas de base rationnelle pour le choix (peu de données), sauf • Séquence post-tériparatide (bisphosphonates) • Séquence bisphosphonate ranélate de strontium