Universidade Federal do Amazonas Departamento de Ciências Fisiológicas Curso de Medicina
Tecido adiposo como órgão endócrino
Maio, 2006 Agradecimento à Profa. Dra. Oller do Nascimento
Objetivo
Mostrar a importância do tecido adiposo como órgão endócrino.
Introdução
O tecido adiposo é um órgão endócrino altamente ativo que secreta uma variedade de hormônios com importância no metabolismo, na reprodução, função cardiovascular e imunológica. Essa função endócrina é regulada pelo estado nutricional que está ligado ao armazenamento energético positivo.
Obesidade
É uma doença crônica de causa multifatorial que leva ao excesso de gordura corporal, fatores estes que
favorecem
o
balanço
energético positivo.
A obesidade, entretanto, é um mal que afeta grande parte da população
e
é
diretamente
responsável por várias doenças fatais.
Obesidade É um estado de excesso de massa tecidual adiposa
Nem todo excesso de peso estĂĄ relacionado Ă obesidade
Obesidade
Você é considerado obeso???
Índice de Massa Corporal (IMC) : é o índice que melhor
correlaciona o peso á massa gordurosa. É utilizado na prática clínica para diagnosticar a obesidade (OMS, 1998). Peso(Kg) IMC =
Categoria Abaixo do peso
Altura(m)2 IMC Abaixo de 18,5
Peso normal
18,5 - 24,9
Sobrepeso
25,0 - 29,9
Obesidade Grau I
30,0 - 34,9
Obesidade Grau II
35,0 -39,9
Obesidade Grau III
>= 40,0
Você é considerado obeso??? Relação da Circunferência Abdominal com Risco de Anormalidades Metabólicas
Sexo
Risco aumentado
Risco muito aumentado
Masculino
> 94 cm
> 102 cm
Feminino
> 80 cm
> 88 cm
Tecido Adiposo Endรณcrino Imunolรณgico TNF IL-6 Complemento ASP
Metabolismo AGL Adiponectina Resistina Agout
Cardiovascular PAI-I Renina-Angiotensina
Endรณcrino Leptina Corticosterรณides Esterรณides sexuais
Digestão e Absorção de lipídeos • Emulsificação pelos Sais Biliares • Ação da Lipase Pancreática
• Formação de micelas • Absorção pelas microvilosidades do eptélio intestinal • Formação de Quilomícrons
Digestão e Absorção de lipídeos Visão clássica da função do tecido adiposo branco:
Reserva energética a longo prazo - mobilizado durante privação alimentar com a secreção de AG para serem oxidados em outros órgãos;
Isolante térmico e mecânico.
Armazenamento de lipídeos
VLDL
TG QUILOMÍCRONS LPL
INSULINA
Armazenamento de lipídeos AG
TG TG
HSL
NOR ADRENALINA GLUCAGON LEPTINA
Metabolismo do tecido adiposo QuilomĂcrons remanescentes
VLDL
QuilomĂcrons Insulina
LPL
Metabolismo do tecido adiposo Lipogênese •ATP-cit •Acetil Coa carboxilase Lactato Piruvato AA
Insulina
AA Glicose
•Àc. Graxo sintetase •Enzima málica
ETIOLOGIA FATORES ENDÓGENOS: Genéticos Endócrinos Psicogênicos Medicamentosos Neurológicos Metabólicos MULTIFATORIAL FATORES EXÓGENOS: Alimentação Estresse Inatividade Física
TG
PSICOGÊNICOS
Transtornos Compulsivos Alimentares Periódicos (TCAP) Síndrome do Comer Noturno (SCN) Transtornos do Humor Bipolar Transtornos da Ansiedade (Bulimia e Anorexia Nervosa)
Genéticos
SÍNDROMES GENÉTICAS – OBESIDADE Prader-Willi: Alteração no cromossomo 15, Incidência – 1: 12.000 a 15.000 Características Baixo peso ao nascer Hipotonia – melhora com a idade Hipogonadismo Hiperfagia Dificuldade cognitiva Retardo mental moderado Baixa estatura OBESIDADE MÓRBIDA Rápido ganho de peso – 1º ao 6º ano Pouca massa muscular
http://www.pwsausa.org/syndrome
SÍNDROMES GENÉTICAS – OBESIDADE
Obesidade Central Laurence-Moon-Biedl Incidência – UK 1:125.000 Populações com alta consanguinidade – Beduínos Árabes 1:14.000 Doença autossômica recessiva Retinopatia pigmentosa com perda de visão, catarata e estrabismo
•Hipogonadismo •Retardo mental •Disfunção renal •Aumento de contração espasmódica dos músculos bradidactilia
Polidactilia
SÍNDROMES GENÉTICAS – OBESIDADE
• Alström Muito rara – 281 casos descritos na literatura Genética recessiva – 2p12-13 Durante a infância Fotofobia Cardiopatia congênita Falha cardíaca congestiva Obesidade Durante a vida adulta Cegueira Problemas cardíacos Diabetes do tipo 2 Disfunção hepática e renal Fibrose pulmonar Problema auditivo muitas vezes ausência de obesidade http://www.jax.org/alstrom/
SÍNDROMES GENÉTICAS – OBESIDADE •
Cohen Extremamente rara – descrita em 1973. Reportado pouco mais de 100 casos Autossômica recessiva – cromossomo 8q22-23 Características Retardo mental Dentes proeminentes Hipotonia Anomalia visual – alto grau de miopia, distrofia da retina Neutropenia Obesidade Dedos alongados
http://www.cafamily.org.uk/Direct/c48.html
ALGUNS GENES RELACIONADOS Á OBESIDADE •Lep (ob) – gene leptina •LepR (db) –
•POMC - Precursor de vários hormônios e neurotransmissores: ACTH -, - e - MSH -lipotrofina -endorfina
•MC4R - receptor de melanocortina
FATORES ENDÓGENOS
Endócrinos
Doença de Cushing Hipotireoidismo Síndromes Hipotalâmicas Deficiência de GH
DESIGN BY WAGNER PRADO
5% dos Casos de Obesidade
Dra ANA DÂMASO
Metabolismo do tecido adiposo LPL
AG HORMÔNIO SEXUAIS
LEPTINA TNF, IL-6 INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO-1(PAI-1) RESISTINA ANGIOTENSINOGÊNIO ADIPONECTINA HAPTOGLOBINA ADIPSINA, ASP CETP APO E PROTEÍNA LIGADORA DE RETINOL METALOTIONEÍNA
Leptina – “O Homônio da Obesidade”
• Principal
fator
protéico
do
Tec.
Adiposo
O Gene é o Lep(Ob), proteina 18.000 Kd e é clivada com 16.000 Kd Produzido nos Tec. Adiposo marrom, estômago, placenta, glândulas mamárias, folículos ovarianos, órgão fetais,
como
no
coração
e
osso
• Leptina (do grego leptos = magro), é uma
proteína que age no sistema nervoso central (SNC-Hipotálamo) interagindo com neuropeptídeo Y, e inibindo a ingestão alimentar (sinal da fome) e
incrementando
o
metabolismo
energético.
Funciona também como sinal para o sitema reprodutor, principalmente na maturação sexual
em mulheres na puberdade.
Leptina – “O Homônio da Obesidade” •Lipólise: Direciona ácidos graxos do tecido adiposo para a circulação e limita a deposição de triacilglicerol
em
outros
tecidos.
AG
Inibe lipogênese
TG HSL Leptina Funciona como um fator angiogênese (é o mecanismo de crescimento de novos vasos sanguíneos a partir dos já existentes) no sistema imune.
Fatores reguladores da leptina
Inibidores :
Estimuladores :
Jejum
Insulina
Frio
Glicocorticóides
Nor e Adr (R-ß3-
Estrógenos
adrenérgico)
TNF-α
Fatores reguladores da leptina
Fatores reguladores da leptina ob/ob
POMC
db/db
Leptina
POMC
obesidade
Deficiência ou resistência à leptina
Hiperfagia
Obesidade
Infertilidade
Diabetes
Hipometabolismo
Hipercortisolemia
Deficiência ou resistência à leptina
Proteínas do Metabolismo Lipídico e Proteico
Lipase Lipoproteica (LPL): responsável pela quebra de TG em ÁG. È regulada pela Insulina.
Colesteril-ester transferase: papel no armazenamento de ésteres de colesterol pelo tecido adiposo.
Proteína Plasmática de ligação de retinol: produzida no tecido adiposo e contribui para o armazenamento do retinol neste tecido.
Angiotensinogênio
O TA é um dos importantes produtores dessa substância nos adipócitos e pré-adipócitos (com bromopalmitato – AG. Não metabolizável)
A angiotensina II estimula a produção de prostaciclina, a qual estimula a diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos.
O TA expressa genes para a codificação da enzima conversora de angiotensina do tipo 1.
Angiotensinogênio
Adipocito
Enzima conversora de Angiotensina Renina Angiotensina I Angiotensina II Pulmão Rins Pré-adipocito
Prostaciclina
Pressã o Arteria l
Fator tecidual Fator chave para o início da cascata de coagulação
Funciona como receptor de superfície celular para o fator VII.
Ativador Inibidor do Pasminogênio Tipo1 (PAI-1) PAI-1: Inibe a ativação do plasminogênio, responsável pela fibrinólise. Sua produção é estimulada pelo TNF- ß e TNF- α.
Inibidor de fibrinólise PAI-I : Risco de trombose arterial e venosa, arteriosclerose.
A secreção é : Obesidade (gordura visceral) TNF-α Glicocorticóides AMPc/catecolaminas
Ativador Inibidor do PasminogĂŞnio Tipo1 (PAI-1)
TNF- α, IL-6, TNF-ß
Citocina adipócito - célula secretor e alvo obesidade (expressão e concentração circulante) após perda de peso corporal = expressão visceral e subcutâneo resistência à insulina atividade LPL e expressão de GLUT4 e aumenta HSL inibe diferenciação dos adipócitos reduz capacidade de síntese de TG nos adipócitos
TNF-α
TNF-ß
PAI-1
TNF- α, IL-6, TNF-ß
TNF- α, IL-6, TNF-ß
INTERLEUCINA-6 citocina concentração plasmática proporcional à massa gorda
reduz expressão de LPL - regulação local expressão induzida por TNF tecido visceral secreta mais que subcutâneo visceral - aumenta secreção hepática de TG (hipertrigliceridemia associada à obesidade visceral) eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
Adiponectina (1996) obesidade eutróficos - 8,9 ± 5,4 mg/dl; obesos - 3,7±3,2 mg/dl.
Apresenta homologia com o colágeno VIII e X, bem como com o fator C1q do sistema complemento.
A função sugerida é de modulação de moléculas de adesão endotelial
Sua concentração cai na obesidade e diabetes.
Adiponectina
Antiaterogênica resposta inflamatória endotelial, TNF a adesão de monócitos e sobre a expressão de moléculas de adesão. mRNA para a LPL nos macrófagos e para o macrophage scarvenger receptor, transformação de macrófagos em células de foam (OUCHI et al, 1999; 2001)
Adiponectina
Resistina Proteína (rica em cisteína) Promove resistência à insulina (o tratamento com anticorpos reverte isso!) Diminui transporte de glicose
Diabete tipo II
Obesidade genética e dietética (dieta hiperlipídica) Tiazolidinedione e o jejum :
Resistina
Moléculas semelhantes à resistina (RELMs) : RELMsα – adipócitos mas não em pré-adipócitos RELMsß – cólon proximal e distal
Resistina
Adipsina e Proteina Estimulante de Acilação (ASP) Serina protease Obesidade genética, e em obesidade dietética em humanos e em roedores. Glicocorticóides Adipsina Sinal lipostático
C3 + B
Adipsina
C3a ASP Carboxipetidase
Proteina Estimulante de Acilação (ASP) Efeitos anabólicos sobre a glicose e armazenamento de TG Adipócitos e Músculos GLUT 4. esterificação de ácidos graxos Secreção Estimulado – Insulina, quilo e alimentação Obesidade humana Inibido - Jejum
Proteina Estimulante de Acilação (ASP)
AG
AG Responsividade à ASP
TG VLDL
LDL
Quilomícrons
LPL
Proteina Estimulante de Acilação (ASP) Tecido adiposo Subcutâneo › Tecido adiposo omental ou viceral. Obesidade (fêmea › macho)
Tecido Adiposo Viceral
Tecido Adiposo Subcutâneo
Receptores para Catecolaminas
Receptores para Insulina
Nº de receptores e afinidade para ASP
Nº Receptores e afinidade para ASP
Lipólise
Lipogênese
Metalotioneína (MT) Proteína Produzido no Fígado e Rins Homeostase do Zn e Cu, antioxidante e quelante de metais. SECREÇÃO endotoxinas, citocinas e glicocorticóides ( Bremner & Beattie, 1990; El Refay et al, 1997)
Zinco --- MT no fígado e rins Jejum e NOR -- no tecido adipos branco (Trayhurn et al, 2000) MT com a presença de agonistas -3-adrenérgicos (BRL35153A)
Metalotioneína (MT) Segundo o Dr. Trayhurn MT MT-null Hiperleptinemia e obesidade --- adipócitos Regulador do balanço.
lipoperoxidação (ação antioxidante) Sinaliza a diferenciação dos adipócitos.
Estudos in vitro demonstram associção entre a diferenciação de préadipócitos a adipócitos e a liberação de MT no meio de incubação.
PATOLOGIAS ASSOCIADAS À OBESIDADE GORDURA VISCERAL AGL VEIA PORTA ADIPOCITOCINAS SÍNTESE LIPOPROTEICA
HIPERLIPIDEMIA
RESISTÊNCIA À INSULINA
INTOLERÂNCIA À GLICOSE
ATEROSCLEROSE
HIPERTENSÃO
Conclusão
Este estudo sobre a função endócrina do tecido adiposo dá ênfase sobre a complexidade das proteínas secretadas e como elas interagem com o cérebro e tecidos periféricos para influenciar o metabolismo. Sem dúvida, a Leptina serve de modelo para entender as ações do tecido adiposo como órgão endócrino. O conhecimento de como os hormônios adipócitos agem em condições normais, onde eles agem no SNC ou tecidos periféricos, os mecanismos de sinalização e objetivo celular, beneficiará nosso entendimento sobre obesidade e várias doenças metabólicas.