Síndrome Alcoólica Fetal: Revisão Fetal Alcohol Syndrome: Review Erlane Marques Ribeiro1, Claudette Hajaj Gonzalez2. Unidade de Genética Clínica do Instituto da Criança - HC da FMUSP. Departamento de Ortopedia da FMUSP. Unitermos: Síndrome Alcoólica Fetal; Efeitos do Álcool no Feto Keywords: Fetal Alcohol Syndrome; Fetal Alcohol Effects
RESUMO:
A síndrome alcoólica fetal (SAP) é atualmente reconhecida como a maior causa de retardo mental no ocidente. É caracterizada por déficit de crescimento, dismorfismo facial e evidência de
Introdução Desde a época do Império Romano já havia relatos sobre a incidência aumentada de abortos, natimortos e malformações congênitas em recém-nascidos cujas mães faziam uso de bebidas alcóolicas na gravidez. A caracterização dessas malformações como síndrome alcoólica fetal (SAF) ocorreu em 1968 através dos relatos de Lemoine et ai. na França (43) e de Jones & Smith em 1973 nos EUA «5). Ocorrendo em 30-50% dos conceptos de mães alcoólatras ^28\ a incidência da SAF varia com a população estudada ^ 2 >, sendo estimada em 1-3:1000 nascidos vivos nos EUA ^\ 1:600 na Suécia <5) e 1:50 em algumas aldeias indígenas americanas (57). Estima-se que 6 a 7 milhões de crianças por ano nasçam com malformações maiores ou menores causadas pela exposição ao álcool no período prenatal nos EUA a). Não temos estatísticas sobre a incidência de SAF no Brasil ^\ ainda que esse tema tenha sido objeto de publicação de vários autores (2,12,23,45,47,54).
Efeitos do Álcool É difícil calcular a incidência dos efeitos do álcool no feto (EAF) devido à falta de critérios diagnósticos. Estima-se que os EAF sejam 3 a 5 vezes mais freqüentes do que a SAF d,19,46). o EAF são observados em 1 - Pós-Graduanda em Pediatria - D.P. FMUSP. 2 - Professora Associada do Departamento de Ortopedia da FMUSP
anormalidades do sistema nervoso central. Essa revisão apresenta dados referentes à incidência, diagnóstico, envolvimento dos sistemas, mecanismos bioquímicos, fatores genéticos e prevenção da SAF.
crianças expostas a menor quantidade e/ou freqüência de etanol durante o período pré-natal em relação àquelas que apresentaram a SAF. As crianças com EAF podem apresentar distúrbios de comportamento e/ou déficit de crescimento sem os dismorfismos faciais «2) que caracterizam a SAF. O nível mínimo de etanol que resulta em SAF ou EAF ainda não foi estabelecido (16,17,20,29,32,44). o grau em que as crianças são afetadas não depende apenas da quantidade do álcool ingerido pela mãe, mas também da época da gestação (32) em que houve o consumo materno.
Critérios de Diagnóstico da SAF Os critérios mínimos para o diagnóstico da SAF «,44) são: 1. retardo de crescimento pré ou pós-natal; 2. envolvimento do sistema nervoso, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM) e alteração do QI e do comportamento; 3. dismorfismo facial. Pelo menos dois sinais dos apresentados a seguir devem estar presentes: microcefalia, microftalmia e/ou fissura palpebral pequena, filtro nasal hipoplásico com lábio superior fino e hipoplasia de maxilar. Estes critérios foram estabelecidos pela "Research Society on Alcoholism" após revisão de sinais e sin-
tomas apresentados por 245 pacientes (5?) com SAF. Spohr et ai. (tabela 1) estabeleceram um sistema de escore para diagnóstico da SAF e da EAF. Este sistema foi elaborado a partir da avaliação e do seguimento de 60 crianças com SAF nascidas de mães alcoólatras. Estas crianças foram classificadas de acordo com a gravidade do quadro clínico apresentado.
Diagnóstico da SAF em recém-nascidos O diagnóstico da SAF é mais fácil de ser realizado após o período neonatal, quando também se associam o retardo mental e o déficit de crescimento (5?). NO entanto, os recém-nascidos de mães alcoólatras devem ser examinados cuidadosamente à procura dos sinais da SAF. Essas crianças podem apresentar sintomas como dificuldade de sucção, opistótono, hiperexcitabilidade, e irritabilidade (6^ durante semanas ou meses. Através de monitorização eletroencefalográfica em recém-nascidos cujas mães fizeram uso de álcool na gestação, loffe & Chernick, em 1990 «3) observaram que quando a ingestão materna era expressiva no início da gravidez, o sono REM e o desenvolvimento motor eram afetados, com anomalias no traçado do EEG; quando o uso do álcool pela mãe se fazia no final da gestação, o sono não-REM e o desenvolvimento mental eram alterados. Os autores sugerem que esses achados sejam utilizados para a identificação precoce dos recém-nascidos afetados pelo álcool durante o período pré-natal.
SAF em adolescentes e adultos jovens As características faciais da SAF podem se modificar com o crescimento, dificultando o reconhecimento da síndrome a partir da adolescência (62>. No entanto, na maioria dos casos ainda podem ser observados a fissura palpebral pequena, o filtro nasal hipoplásico e o lábio superior fino. A microcefalia não se altera. O prognatismo é freqüente ^16> e o déficit ponderoestatural persiste no sexo masculino, mas não no sexo feminino ^2\ A puberdade ocorre sem anormalidades. O retardo mental ainda é a maior seqüela (62,63,64,65) <
Streissguth et ai., em 1991 (64), avaliaram 61 adolescentes e adultos jovens com SAF e EAF. Os autores observaram que a estatura (fig. la) e o perímetro
cefálico (fig. Ib) eram dois desvios-padrão abaixo da população geral. As alterações no peso (fig. le) foram menos observadas. O QI variou de 20 a 105, sendo o QI médio de 66 para SAF e 73 para EAF (fig. Id). É difícil caracterizar o quanto as condições adversas do meio ambiente contribuem para o retardo mental. Muitos dos pacientes com SAF não permanecem na companhia dos pais. Geralmente suas mães faleceram por suicídio, acidente automobilístico, doenças relacionadas ao uso excessivo de bebidas alcoólicas (63), ou abandonaram seus filhos. Os indivíduos com SAF apresentam ainda uma grande dificuldade em se adaptar à sociedade.
Alterações Neurológicas na SAF A SAF é a maior causa de retardo mental no ocidente (r). Convulsões ocorrem em 10 a 20% dos pacientes com SAF ^\ sendo raras no período neonatal (20). O sistema nervoso é o mais afetado pela síndrome. O QI dos pacientes com SAF pode ser bastante variável (64>, mas geralmente está entre 60% e 80%. A microcefalia tem sido um achado importante na SAF u6). Ela geralmente já é observada no período neonatal; pode contudo tornar-se evidente apenas com o crescimento. Em 1986, Abel & Sokol w relataram que 24 em cada 1000 pacientes internados em institutições para deficientes mentais nos EUA eram filhos de mães alcoólatras. Interferindo na organização cerebral, o álcool tem sido responsabilizado por defeitos do tubo neural <16> como anencefalia, e meningocele. Clarren et ai. em 1986 (is), estudando as alterações estruturais do sistema nervoso central concluíram que o desenvolvimento do sistema nervoso pode ser afetado pelo álcool em qualquer período da gestação. As alterações neuropatológicas mais freqüentes são microcefalia, disgenesia cerebral e cerebelar, agenesia de corpo caloso e heterotopias neurogliais. Os primeiros 85 dias de gestação constituem o período de maior neuromigração e a exposição ao álcool nessa fase pode levar a alterações do córtex cerebral, do corpo caloso e da comissura anterior. As heterotopias neurogliais e as disgenesias corticais resultam das exposições durante o segundo trimestre e as alterações de substância branca ocorrem no terceiro trimestre.
O terceiro trimestre é uma época de rápido desenvolvimento cerebral e de organização essencialmente neurofisiológica. A concentração sangüínea de etanol elevada nesse período pode impedir o desenvolvimento cerebral e a função intelectual e influir nas alterações de comportamento c6?). Das alterações de comportamento apresentadas pelas crianças com SAF, as mais freqüentes são a hiperatividade (56)e o déficit de concentração (50>. Os distúrbios de coordenação motora e o retardo do desenvolvimento neuropsicomotor, principalmente da fala G®, associada às alterações de comportamento (4>5) contribuem para o aparecimento de dificuldades escolares nas crianças afetadas.
Déficit de Crescimento na SAF A criança afetada pela SAF geralmente apresenta retardo de crescimento pré e pós-natal (1,28,36). Alguns autores t10-16) acreditam que o déficit de crescimento é resultante da alteração na proliferação celular no período pré-natal, o que limitaria o número e o tamanho das células do organismo. O trabalho de Tze et ai. em 1976 (69> demonstrou níveis normais de hormônio do crescimento, cortisol e gonadotrofinas em afetados pela SAF.
Dismorfismo Facial na SAF Os pacientes com SAF em geral têm um aspecto triste decorrente do dismorfismo facial. A fissura palpebral pequena é um dos mais importantes achados (73 a 91%). O nariz freqüentemente é curto com ponte nasal baixa e narinas antevertidas. O filtro nasal é hipoplásico e o lábio superior é fino (16>. Em alguns pacientes pode haver posteriorização das orelhas. A mandíbula geralmente é pequena ao nascimento. Decorrentes da hipoplasia de face média, podem ocorrer alterações de arcada dentária, resultando em maloclusão dentária (2138) e disfunção da trompa de Eustaquio ^ propiciando maior incidência de otites. Outras alterações podem acompanhar esses dismorfismos, como lábio leporino a>, relatado em 11,5% dos casos.
ções oculares como epicanto, ptose, estrabismo, miopia, microftalmia, hipoplasia do nervso óptico e a toruosidade dos vasos da retina (1330,68). As duas últimas são mais freqüentes, ocorrendo em 50% dos casos.
Outros Achados As anomalias cardíacas ocorrem em 29 a 50% dos pacientes com SAF. São mais freqüentes o defeito do septo atrial e do septo ventricular. Sandor et ai, em 1981 (58) encontraram sopro cardíaco funcional em 16% dos pacientes. Estenose da pulmonar, tetralogia de Fallot, estenose aórtica, coartação de aorta e transposição dos grandes vasos já foram descritos. De aproximadamente 200 casos de SAF descritos até 1980 (52>, em apenas 6 foram relatadas anomalias renais; a saber, ectasia da pelve renal, hidronefrose, e hipoplasia renal com obstrução de junção ureteropélvica. Essas alterações não tem sido consideradas integrantes do espectro de anomalias da SAF, sendo vistas como achados ocasionais. Nas alterações esqueléticas da SAF, incluem-se a sinostose radioulnar, as anomalias de falanges <2.61>, as malformações de vértebras (18>, a escolióse, a hipoplasia das unhas dos artelhos, e a seqüência de KlippelFeil (61>. Foi relatado um caso de SAF w associado à presença de exostose em ambas as tíbias. Johnson et ai., em 1981 (3?) observaram que havia um aumento do número de infecções adquiridas nos pacientes com SAF e examinando alguns aspectos da imunidade dos mesmos observaram uma anormalidade no mecanismo de fagocitose com diminuição da formação de rosetas por linfócitos e diminuição da resposta aos mitógenos. Há casos relatados na literatura de associação de SAF com rabdomiossarcoma, leucemia linfóide aguda C70), hepatoblastoma (40>, neuroblastoma (39), adrenocarcinoma (3D e tumor de Wilms (™). Em 1980, Qazi et ai. (53) estudaram os dermatoglifos de 42 pacientes com SAF e observaram aumento na freqüência de prega única, de terminações em linha C na área 7 e de padrão ulnar distai na área halucal. Essas alterações, no entanto não se mostraram específicas para o diagnóstico de SAF.
Patogênese Alterações Oculares Das crianças acometidas pela SAF, 90% têm altera-
A patogênese da SAF ainda não está totalmente esclarecida. Os estudos das alterações oculares da SAF e aqueles envolvendo gêmeos (14,32,6©- fizeram surgir a
hipótese da susceptibilidade individual ao álcool. Miller et ai., em 1984 (48) estudando as anormalidades oculares na SAF observaram que elas ocorriam principalmente no segmento anterior do olho na população negra, enquanto Stromland, em 1990 (68>, observou alterações predominantemente no segmento posterior do olho em população caucasóide. Streissguth & Dehaene, em 1993, (66) observaram que em 16 pares de gêmeos havia maior concordância da SAF nos monozigóticos do que nos dizigóticos. Esses autores concluíram que alguns fatores que contribuíam para a SAF eram influenciados pela resposta materna ao álcool e seu metabolismo e outros eram mediados pelo genotipo do feto e pela susceptibilidade do seu organismo ao álcool.
Mecanismo de Ação Alguns autores (55) sugerem que o etanol atua como um análogo da talidomida e a exposição do embrião ou feto ao álcool em estágios críticos do desenvolvimento poderia resultar em malformações. Outros (10) supõem que os efeitos do álcool se devem a uma ação direta da substância ou seus metabólitos. Estudos em animais tem sido realizados a fim de elucidar os mecanismos de ação na SAF (10,41,49). A metabolização do etanol é feita principalmente no fígado e se inicia imediatamente após a ingestão. Apenas pequenas quantidades são excretadas pela urina. O primeiro passo da metabolização do etanol é a oxidação a acetaldeído. Três sistemas enzimáticos realizam esta oxidação in vitro: a álcooldesidrogenase (responsável pela oxidação do etanol in vivo), a catalase e o sistema oxidante microssomal do etanol. O aumento da relação NADH/NAD+ hepática da oxidação do etanol pela desidrogenase resulta na alteração de um grande número de vias metabólicas. Devido a seu pequeno tamanho e suas propriedades de dissociação e polarização, o álcool é solúvel em água e relativamente solúvel em solventes não polares. Por esta razão, pode atravessar as membranas celulares e se difundir por todos os líquidos e tecidos do organismo. O etanol atravessa livremente a barreira placentária e se distribui pelo líquido amniótico, atingindo os tecidos do feto (32,55). Os níveis sangüíneos materno e fetal são aproximadamente iguais após a ingestão materna de álcool. A difusão passiva do álcool ocorre por gradiente de concentração de tal maneira que os níveis materno e fetal são similares até que todo o etanol seja
metabolizado. As enzimas do feto são imaturas e estão presentes em baixos níveis. Numerosas hipóteses têm surgido para explicar o mecanismo de ação através do qual o álcool causa efeitos deletérios ao organismo. As mais aceitas propõem que: 1 - devido as enzimas hepáticas do feto serem imaturas, haveria o acúmulo de um ácido graxo (FAEE - fatty acid ethyl esters), metabólito do etanol C9). Esse ácido graxo, que se acumula em tecidos f e tais, coração, placenta e fígado de ratos após a ingestão materna de álcool e por até sete dias, poderia causar ou contribuir para a embriopatia da SAF. 2 - o etanol alteraría o transporte ativo de aminoácidos através da placenta reduzindo a oferta de nutrientes essenciais para o feto, retardando o crescimento e a divisão celular. 3 - quando o etanol está presente na circulação sangüínea, o fígado consome mais de 100% de oxigênio para a metabolização do etanol. A falta de oxigênio implica em menor capacidade de metabolização e na liberação de catecolaminas pelas glândulas adrenais causando uma vasoconstricção, o que aumentaria a deficiência de oxigênio. Em 1982 Mukherjee & Hodgen (4?) demonstraram, em experimentos com animais, que concentrações elevadas de álcool (250mg/100ml) causam um colapso momentâneo na vasculatura umbilical resultando em hipoxia fetal. A hipoxia fetal resulta em diminuição do transporte ativo de aminoácidos e carboidratos através da placenta, havendo menor incorporação de proteínas e diminuição do peso ao nascer. 4 - O álcool causaria um aumento da liberação de prostaglandinas em vários tecidos, aumentando sua concentração na circulação fetal e a produção de AMPc, que em níveis elevados afetaria o desenvolvimento do sistema nervoso central. Pennington, em 1988 (5D, demonstrou que o aumento de PGE e AMPc estava relacionado com a diminuição do peso cerebral, e que quando foi administrado ácido acetilsalicílico (inibidor da síntese de prostaglandinas) por via subcutánea em ratas, antes da ingestão de álcool, houve uma diminuição de 50% no número de conceptos com defeitos ao nascimento.
Prevenção Alguns autores (UM4) consideram a SAF um problema de saúde pública. Abel e Sokol e 1986 CD calcu-
laram que o custo para o tratamento de pacientes portadores de SAF nos EUA sería de 321 milhões de dólares por ano. A abstinência ao álcool no período pré-conceptual e pré-natal previne a SAF (M9). o apoio de uma equipe multidisciplinar é importante para o sucesso de programas que visam a redução da incidência da SAF, bem como de outros fatores de risco como o tabagismo e a desnutrição. Alguns estudos já documentaram os efeitos benéficos da abstinência ao álcool (4,5,24,57). Segundo Shoemaker (6°) a prevenção da SAF só será alcançada quando a sociedade se conscientizar que deve assistência às mulheres alcoólatras. O alcoolismo é um problema social grave. Os primeiros anos de vida das crianças filhas de mães alcoólatras são geralmente marcados por abuso sexual, negligência e abandono, fazendo com que essas crianças sejam adotadas ou institucionalizadas <64>65). Suas mães continuam bebendo, são marginalizadas e necessitam de grande ajuda da sociedade. No Brasil, onde é popular a ingestão de aguardente de cana, é importante a prevenção da SAF, mantendo a população consciente dos riscos decorrentes da ingestão de álcool no período pré-natal. O reconhecimento precoce das crianças afetadas ® pode diminuir a morbimortalidade das mesmas e permitir sua melhor integração à sociedade.
Diagnóstico Pré-Natal Vários estudos propõem a realização de um diagnóstico pré-natal e/ou diagnóstico precoce da SAF. Halmesmaki et ai. w sugerem que a detecção de níveis baixos de alfafetoproteína e fèi glicoproteína fazem o diagnóstico de SAF no período pré-natal. No entanto, nenhum destes testes vem sendo usados e ainda não temos um "screening" para essa síndrome, que é 100 vezes mais freqüente do que a fenilcetonúria w.
SUMMARY: Fetal Alcohol Syndrome: Review Fetal alcohol syndrome (FAS) is now recognized as the most common cause of mental retardation in the western world. It's characterized by growth deficiency, a particular pattern of facial dysmorphism, and evidence of central nervous
system abnormalities. This review presents data concerning incidence, diagnosis, system involvement, biochemical mechanisms, genetic factors and prevention of the FAS.
Referências Bibliográficas 1. ABEL, E.L.; SOKOL, RJ. Incidence of fetal alcohol syndrome and economic impact of FAS-related anomalies. Drug and Alcohol Depend 19: 51-70, 1987. 2. ALBANO, L.M.J.; ADELL, A.C.A.; MULLER, R.; SCHIMIDT, B.; FERNANDES, L; SOARES, D. Síndrome fetal alcoólica - Relato de um caso com polegar trifalângico. Rev. Paul. Pediatr., 8 (30): 113-115, 1990. 3. AUTTI-RÀMÕ, L; GAILY, E.; GRANSTRÕM, M.L. Dysmorphic features in offspring of alcoholic mothers. Arch. Dis. Child. 67(6): 712-716, 1992. 4. AUTTI-RÀMÕ, L; GRANSTRÕM, M.L. The psychomotor development during the first year of life of infants exposed to intrauterine alcohol of in various duration. Fetal alcahol exposure and development. Neuropediatr 22 (2): 59-64, 1991. 5. AUTTI-RÃMÕ, L; GRANSTRÕM, M.L. The effect of intrauterine alcohol exposition in various duration on early cognitive development. Neuropediatr 22(4): 203-210, 1991. 6. AYME, S. Fetal alcohol syndrome. In: Buyse, M.L. Birth Defects Encyclopedia. Dover, Massachusetts, Blackwell. p. 684-685, 1990. 7. AZOUZ, E.M.; KAVIANIAN, G.; DERKALOUSTIAN, V.M. Fetal alcohol syndrome and bilateral tibial exostoses. Pediatr. Radiol. 23: 615-616, 1993. 8. BARBOUR, B.G. Is fetal alcohol syndrome completely irreversible? M.C.N. Am. J. Matern. Child. Nurs. 14(1): 44-46, 1989. 9. BEARER, C.F.; GOULD, S.; EMERSON, R.; KINNUNEN, P.; COOK, C.S. Fetal alcohol syndrome and fatty acid ethyl esters. Pediatr. Res. 31(5): 492-495, 1992. 10. BROWN, N.A.; GOLDING, E.H.; FABRO, S. Ethanol embryotoxity: direct effects on mammalian embryos in vitro. Science, 206: 573-575, 197911. BURD, L.; MARTSOLF, J.T. Fetal alcohol syndrome: diagnosis and syndromal variability. Physiol Behav. 46(1): 39-43, 1989. 12. CARDOSO, M.A.; FRANCO JR., J.G.; ZUGAIB, M. Síndrome fetal pelo álcool. Femina 16(6): 511512, 1988. 13. CHAN, T.; BOWELL, R.; ÓKEEFE, M.; LANIGAN, B. Ocular manifestations in fetal alcohol syndrome. Br. J. Ophthalmol. 75(9): 524-526, 1991. 14. CHISTOFFE, K.K.; SALAFSKY, I. Fetal alcohol syn-
drome in dyzigotic twins. Pediatr. 87: 963-967, 1975. 15.CLARREN, S.K.; ALVORD JR., E.G.; SUMI, S.M.; STRISSGUTH, A.P.; SMITH, D.W. Brain malformations related to prenatal exposure to ethanol. J Pediatr. 92(1): 64-67, 1978. 16. CLARREN, S.K.; SMITH, D.W. The fetal alcohol syndrome. N. Engl. J. Med. 298: 1063-1067, 1978. 17. DAVIS, P.J.M.; PARTRIDGE, J.W.; STORRS, C.N.
18.
19-
20. 21.
22.
Alcohol consumption in pregnancy. How much is safe? Arch. Dis. Child. 57: 940-943, 1982. DE CORNULIER, M.; DE LACOUR, R; AVETLOISEAU, H.; PASSUTI, N.; BRANGER, B.; LEMOINE, P.; PICHEROT, G. Vertebral involvement and fetal alcohol syndrome. Pediatrie 46(10): 685-689, 1991. DEHAENE, P.; SAMAILLE-VILLETTE, C.; BOULANGER-FASQUELLE, P.; SUBTIL, D. ; DELAHOUSE, G.; CREPIN, G. Diagnostique et prevalence du syndrome d'alcoolisme foetal en maternité (letter). Presse-Med. 20(21): 1002, 1991. GALEA, P.; GOEL, K. The fetal alcohol syndrome. Scott. Med. J. 34(4): 505, 1989. GIR, A.V.; AKSHARANUGRAHA, K.; HARRIS, E.F. A cephalometric assesment of children with fetal alcohol syndrome. Am. J. Orthod. Dentofacial Orthop. 95(4): 319-326, 1989. GORLIN, R.J.; COHEN, M.M.; LEVIN, L.S. Syndromes of Head and Neck. 3~ ed. Oxford, University Press, New York, 1990; p. 16-20. Ethyl alcohol.
23. GREGHI, R.M.; BRUNO, M.C.; NASCIMENTO, E.T.;
MURAHOVSCHI, J.; SILVA, F.R.S.V. Síndrome alcoólica fetal. Rev. Paul. Pediatr. 8(31): 154-155, 1990. 24. HALMESMAKI, E. Alcohol counselling of 85 pregnant problem drinkers: effect on drinking on fetal outcome. Br. J. Obstetr. Gynecol., 95: 243247, 1988. 25. HALMESMAKI, E.; AUTTI, L; GRANSTRÕM, M.-L; HEIKINHEIMO, M.; RAIVIO, K.O.; YLIKARKALA, O. Alfafetoprotein, human placental lactogen, and pregnancy-specific fêl glicoprotein in pregnant women with drink: relation to fetal alcohol syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 155: 598-601, 1986. 26. HALMESMAKI, E.; YLIKORKALA, O. A retrospective study on the safety of prenatal ethanol treat-
ment. Obstet. Gynecol., 72: 545-549, 1988. 27. HAVLICEK, V.; CHILDAEVA, R. EEC component of fetal alcohol syndrome. Lancet 2: 477, 1976. 28. HANSON, J.W.; JONES, K.L.; SMITH, D.W. Fetal alcohol syndrome. Experience with 41 patients. JAMA 235: 1458-1460, 1976. 29. HANSON J.W.; STREISSGUTH, A.P.; SMITH, D.W.
The effects of moderate alcohol consumption during pregnancy on fetal growth and morphogenesis. J. Pediatr. 92(3): 457-460, 1978. 30. HIN2PETER, E.N.; RENZ, S.; LOSER, H. Ocular
malformations in the fetal alcohol syndrome. Klin. Monatsbl. Augenheilkd 200(1): 33-38, 1992. 31. HORNSTEIN, L; CROWE, C.; GRUPPO, R. Adrenal carcinoma in a child with history of fetal alcohol syndrome. Lancet 2: 1292-1293, 1977. 32. HOYSETH, K.S.; JONES, P.J.H. Ethanol induced teratogenesis: characterization, mechanisms and diagnostic approaches. Life Sci. 44(10): 643-649, 1989. 33. IOFFE, S.; CHERNICK, V. Prediction of subsequent motor and mental retardation in newborn infants exposed to alcohol in útero by computerized EEG analysis. Neuropediatrics, 21(1): 11-17, 1990. 34. JONES, K.L. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 4g ed. Philadelphia, Saunders, 1988. Chapter 1, R. Environmental Agents; p. 491-494: Fetal Alcohol Effects. 35. JONES, K.L.; SMITH, D.W. Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy. Lancet 2: 999-1001, 1973. 36. JONES, K.L.; SMITH, D.W.; STREISSGUTH, A.P.;
variety of associated facial and brain anomalies. Am. J. Med. Genet. 44(2): 168-176, 1992. 42. LARROQUE, B. Alcohol and the fetus. J. Epidemiol. 21(4) suppl 1: 58-96, 1992. 43. LEMOINE, P.; HARROUSEAU, H.; BORTEYRU, J.P; MENUET, J.C. Les enfants de parents alcooliques: amonalies observées à propôs de 127 cas. Quest. Méd. 25: 478-482, 1968. In: Larroque, B., 1992. 44. LEONARD, B.J.; BOETTCHER, L.M.; BRUST, JD.
Alcohol-related birth defects. Minnesota's response to a critical health problem. Brist. J.D. Minn. Med. 74(12): 23-25, 1991. 45. LIMA, J.M.B. Álcool e gravidez - síndrome alcoólica fetal. Arq. Bras. Med., 59(1): 1-2, 1985. 46. LITTLE, B.B.; SNELL, L.M.; ROSENFELD, C.K.;
47.
48.
49.
50.
MYRIANTHOPOULOS, N.C. Outcome in offspring of chronic alcoholic women. Lancet 1: 1076-1078, 1974. 37. JOHNSON,
S.; KNIGHT, R.; MARMER, D.J.;
STEELE, R.W. Immunodeficiency in fetal alcohol syndrome. Pediatr. Res. 15: 908-911, 1981. 38. KIESER, J.A. Fluctuating odontometric asymmetry and maternal alcohol consumption. Ann. Hum. Biol. 19(5): 513-520, 1992. 39. KINNEY, H.; FAIX, R.; BRAZY, J. The fetal alcohol syndrome and neuroblastoma. Pediatrics 66: 130-132, 1980. 40. KHON, A.; BADER, J.L.; HOY, G.R.; SINKS, L.F.
Hepatoblastoma in child with fetal alcohol syndrome. Lancet 1: 1403-1404, 1979. 41. KOTCH, L.E.; SULIK, K.K. Experimental fetal alcohol syndrome: proposed pathogenic basis for a
51. 52.
GILSTRAP, L.C.; GANT, N.F. Failure to recognize fetal alcohol syndrome in newborn infants. Am. J. Dis. Child. 144(10): 1142-1146, 1990. MATHIAS, L; NOBILE, L.; NEME, B. A respeito da síndrome fetal do álcool. Apresentação de caso. J. Bras. Ginec., 95(8): 373-374, 1985. MILLER, M.T.; EPSTEIN, R.J.; SUGAR, J.; PINCHOFF, B.S.; SUGAR, A.; GAMMON, J.A.; MITTELMAN, D.; DENNIS, R.F.; ISRAEL, J. Anterior segment anomalies associated with the fetal alcohol syndrome. J. Pediatr. Ophtalmol. Strabismus 21: 8-18, 1984. MURKHERJEE, A.B.; HODGEN, G.G. Maternal ethanol exposure induces transient impairment of umbilical circulation and fetal hypoxia in monkeys. Science, 218: 700-702, 1982. OLEGARD, R.; SABEL, K.G.; ARONSSON, M.; SANDIN, B.; JOHANSSON, PR.; CARLSSON, C.; KYLLERMAN, M.; IVERSEN, K.; HRBEK, A. Effects on the child of alcohol abuse during pregnancy. Acta Paediatr. Scand. 275(suppl>. 112-121. PENNINGTON, S. Ale. Clin. Exp. Res. 12: 125-129, 1988. In: Hoyseth & Jones, 1989. QAZI, Q.;
MASAKAWA, A.; MILLMAN,
D.;
MCGANN, B.; CHUA, A.; HALLER, J. Renal abnormalities in the fetal alcohol syndrome. Pediatrics 63(6): 886-889, 1979. 53. QAZI, Q.; MASAKAWA, A.; MCGANN, B.; WOODS,
J. Dermathoglyphic abnormalities in the fetal alcohol syndrome. Teratology 21: 157-160, 1980. 54. RODRIGUES, S.H.P.; CORRADINI, H.B. Duas síndromes fetais importantes - II. Síndrome fetal alcoólica. Pediat. (São Paulo) 3: 309-318, 1981.
55. ROJAS, C.V.; HICKS, JJ. Síndrome de alcoholismo fetal. J. Ginecol. Obstetr. Mex. 58: 226-232, 1990. 56. ROMERO, J.L.; ARROYAVE, F. Efectos del alcoholismo parenteral en la descendencia. Rev. Col. de Psiquiatría 15(4): 347-366, 1986. 57. ROSSET, H.L.; WEINER, L; EDELIN, K.C. Strategies for prevention of fetal alcohol effects. Obstetr. Gynecol. 57: 1-7, 1981. 58. SANDOR, G.G.S.; SMITH, D.F.; MAC LEOD, P.M. Cardiac malformations in the fetal alcohol syndrome. J. Pediatr. 98: 771-773, 1981. 59. SHAYWITZ, S.E.; CAPARULO, B.K.; HODGSON, E.S. Developmental language disability as a consequence of prenatal exposure of ethanol. Pediatrics 68: 850-855, 1981. 60. SHOEMAKER, F.W. Prevention of fetal alcohol syndrome. Pediatrics 92(5): 738-739, 1993. 61. SPIEGEL, P.G.; PEKMAN, W.M.; RICH, B.H.; VERSTEEG, C.N.; NELSON, V.; DUDNIKOV, M. The orthopedic aspects of the fetal alcohol syndrome. Clin. Orthop. 139: 58-63, 197962. SPOHR, H.L.; WILMS, J.; STREINHAUSEN, H.C. Prenatar alcohol exposure and long-term developmental consequences. Lancet 34: 907-910, 1993. 63. STEINHAUSEN, H-CH. Children of alcoholic parents. Acta Paediatr. 82: 208-209, 1993. 64. STREISSGUTH, A.P.; AASE, J.M.; CLARREN, S.K.; RANDELS, S.P.; LADUE, R.A.; SMITH, D.F. Fetal Alcohol Syndrome in Adolescents and Adults. JAMA 265: 1961-1967, 1991. 65. STREISSGUTH, A.P.; CLARREN, S.K.; JONES, K.L. Natural history of the fetal alcohol syndrome: a
66.
67.
68.
69.
70.
10-year follow-up of eleven patients. Lancet 2: 85-92, 1985. STREISSGUTH, A.P.; DEHAENE, P. Fetal alcohol syndrome in twins of alcoholic mothers: concordance of diagnosis and QI. Am. J. Med. Genet. 47: 857-861, 1993. STREISSGUTH, A.P.; HERMAN, C.S.; SMITH, D.W. Intelligence, behavior, and dismorphogenesis in the fetal alcohol syndrome: a report on 20 patients. J. Pediatr. 92(30): 363-367, 1978. STROMLAND, K. Contribuition of ocular examination to the diagnosis of fetal alcohol syndrome in mentally retarded children. J. Ment. Defic. Res. 34: 429-35, 1990. TZE, W.J.; FRIESEN, H.G.; MACLEOD, P.M. Growth hormone response in fetal alcohol syndrome. Arch. Dis. Child. 51: 703-706, 1976. ZAUNSCHIRM, A.; MUNTEAN, W. Fetal alcohol syndrome and malignant disease. Eur. J. Pediatr. 141: 256-259, 1984.
Recebido para publicação: 20/07/1994 Aceito para publicação: 01/08/1994
Endereço para Correspondência: DRA. ERLANE MARQUES RIBEIRO Unidade de Genética Clínica do I. da Criança do H.C. da F.M.U.S.P. Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 647 CEP 05403-000 - São Paulo - SP.