AÑO 1 - Edición Nº1 / 2014
CÁNCER DE MAMA Carcinoma ductal infiltrante Enfermedad Triple Negativa CÁNCER DE PULMÓN Biopsia ganglionar: ADC metastásico Adenopatía mediastínica
CÁNCER DE COLON Análisis mutacional del KRAS Adenocarcinoma diferenciado EDS doudenitis
CÁNCER DE OVARIO Cistoadenocarcinoma seroso Distensión abdominal progresiva 1
contenido 4 5
CÁNCER DE MAMA
Carcinoma ductal infiltrante
6 8
Adenocarcinoma Ductal
Biopsia ganglionar: ADC metastásico CÁNCER DE PULMÓN
Adenopatía mediastínica
CÁNCER DE COLON
Análisis mutacional de KRAS
14 2
CÁNCER DE MAMA
CÁNCER DE PULMÓN
9 10
Editorial
CÁNCER DE COLON
Adenocarcinoma diferenciado
contenido
16 18
CÁNCER DE COLON
EDS doudenitis
CÁNCER DE OVARIO
Distensión abdominal progresiva concomitante
19 22
ANÁLISIS CLÍNICO
Cistoadenocarcinoma papilar de ovario
CÁNCER DE OVARIO
Cistoadenocarcinoma
23
ANÁLISIS CLÍNICO
Cistoadenocarcinoma seroso papilar
26
Calendario de Actividades 2014
Creación y Edición
News Web Producciones C.A. newswebproducciones@gmail.com 3
editorial editorial
Para mi, como líder de este maravilloso equipo que
el área médica de la empresa, e invitarlos a conti-
es hoy Roche Venezuela, es un verdadero honor el
nuar participando activamente de ella, aportando
poder compartirles algunas palabras en esta primera
casos clínicos interesantes y discusiones de altísimo
edición de nuestra revista DOSSIER ONCOLOGICO,
nivel, que le permitan a todos y cada uno de los pro-
donde se estarán presentando un compendio de ca-
fesionales de la salud que se esfuerzan diariamen-
sos clínicos con la finalidad de aportar nuestro grano
te en ganarle la batalla al cáncer, encontrar en este
de arena en la educación continua y en el crecimiento
DOSSIER ONCOLOGICO el soporte educacional y
profesional de nuestros médicos.
científico necesario.
Roche Venezuela tiene más de 50 años trabajando
Finalmente, quiero agradecer a todos aquellos que
incansablemente por construir una empresa dedicada
hicieron posible esta primera edición: a los médicos
a marcar la diferencia en nuestro país, convirtiéndo-
oncólogos por sus casos clínicos y discusiones, a la Di-
nos en el mejor de los aliados de nuestros pacien-
rección Médica de la empresa, en especial a las Dras.
tes, familiares y profesionales de la salud, a través de
Karen Villamil e Isabela Rivas y a la Unidad de Nego-
nuestro extraordinario portafolio de productos.
cios de Oncohematologia y Anemia por su invaluable
Quiero celebrar esta iniciativa que hoy ha tenido
apoyo y contribución en este maravilloso proyecto.
Lara Bezerra
4
caso clínico CÁNCER DE MAMA Carcinoma ductal infiltrante Dra. Ivania Nasr Paciente femenino de 63 años de edad, a quien en noviembre de 2011, se le diagnostica Carcinoma Ductal Infiltrante de Mama Izquierda STIIIA por lo que le realizan mastectomía radical con vaciamiento ganglionar (de 12 ganglios, 6 positivos). La inmunohistoquímica reporta RE, RP y expresión de HER2neu negativos. Como antecedentes personales de importancia, Hipertensión Arterial desde hace 10 años controlada.
1) Imágenes de lesiones pulmonares
En enero de 2012, es evaluada por oncólogo clínico quien planifica tratamiento adyuvante con esquema CAF (ciclofosfamida 100mg/m2 días 1 – 14, doxorrubicina 30mg/ m2 días 1 y 8, 5-fluoracilo 500 mg/m2 días 1 y 8) cada 28 días por 8 ciclos, permaneciendo asintomática hasta noviembre de 2012, cuando presenta clínica respiratoria caracterizada por tos y disnea. Se realiza TAC de tórax, abdomen y pelvis que reporta múltiples lesiones pulmonares diseminadas sugestivas de metástasis con quiste hepático simple. El gammagrama óseo demuestra aumento de la actividad osteoblástica en D11. RMN cerebral reporta extensa enfermedad metastásica ósea frontal anterior bilateral sin lesión parenquimatosa. En diciembre de 2012 inicia tratamiento con quimioterapia a base de paclitaxel (175 mg/m2 día 1 cada 21 días), Bevacizumab (15 mg/kg día 1 cada 21 días)* y ácido zoledrónico (4mg día 1 cada 21 días), presentando
2) Quiste hepático
4) TAC de tórax control
3) Gammagrama óseo
como eventos adversos neuropatía grado 1 y epistaxis grado 2. Se realiza TAC de tórax control en marzo de 2013 posterior a 5 ciclos de tratamiento donde se evidencia mejoría de la enfermedad con cuatro nódulos residuales y disminución de tamaño e intensidad de las
adenopatías mediastinales. Actualmente la paciente continúa tratamiento con buena tolerancia y mínimos eventos adversos. * La dosis aprobada para bevacizumab en CA de Mama metastásico es de 10 mg/kg cada dos semanas. 5
análisis médico
MAMA
Carcinoma ductal infiltrante Tenemos una paciente posmenopáusica con adenocarcinoma ductal infiltrante de mama izquierda, con estadio patológico IIIA, 6 ganglios positivos, definido triple negativo de acuerdo a la inmunohistoquímica. En general, estas lesiones representan el 15% de todos los casos de cáncer de mama, siendo más frecuente en mujeres jóvenes (menores de 50 años). Si bien, puede ser claramente definido desde el punto de vista de la inmunohistoquímica, representa una enfermedad heterogénea que incluye un número de subtipos moleculares, más frecuentemente, el llamado “basal like” y Claudinlow (Perou et al, 2010). Es una enfermedad típicamente más agresiva que otros subtipos, con alta tasa de recurrencias, alrededor de dos veces la tasa de recurrencias a distancia comparado con otros subtipos, la mayoría de ellas ocurriendo tempranamente con un pico alrededor de los 3 años del diagnóstico y declinando posteriormente, en forma rápida, siendo la recurrencia tardía muy rara. En vista de lo anterior, es generalmente aceptado que los estadios tempranos deben recibir quimioterapia adyuvante. Sin embargo, se reconoce que algunas de estas lesiones pueden no beneficiarse de ésta, específicamente las lesiones muy pequeñas, menores o iguales a 5mm, sin compromiso axilar, las cuales presentan riesgo de recaída durante 5 años, menor a 10%, aunque no hay datos a largo plazo de este pequeño grupo de pacientes con estas características, no tratadas . Los datos que existen acerca de la quimioterapia adyuvante en este grupo de pacientes vienen de limitados estudios retrospectivos y los estudios que reportan la alta quimiosensibilidad de estas lesiones emergen de análisis de subgrupos retrospectivos de estudios de neoadyuvancia por lo que, a pesar de representar un subtipo con alto riesgo de recurrencia, los regímenes convencionales de quimioterapia son los recomendados en este subtipo de lesiones, de acuerdo a la mayoría de las guías de orientación terapéutica internacionales (NCCN, Saint Gallen, ESMO). Así que, por ahora, la elección del régimen a utilizar debería basarse sobre la evaluación del riesgo de recaída así como las condiciones comórbidas de la paciente. En este caso, es una paciente con carcinoma de la mama localmente avanzado de alto riesgo, no sólo por el subtipo triple negativo sino también por el estadio de la enfermedad, quien recibió tratamiento adyuvante con 8 ciclos de un régimen con antraciclinas (CAF). Si bien, no hay estudios que establezcan los regímenes óptimos para este subtipo, los análisis retrospectivos de subgrupos en estudios de adyuvancia (GEICAM 9805/ CALGB9344/BCIRG 001) y el metanálisis de los mismos (Laporte et al, 2009) sugiere que las combinaciones de taxanos (docetaxel o paclitaxel) con antraciclinas parecen ser más efectivas en este subgrupo triple negativo comparado con los regímenes sin taxanos, asociados a mejor sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global, lo cual también se demostró para las lesiones con ganglios positivos. Adicionalmente, a través de estos análisis exploratorios, se ha demostrado efecto diferencial en el subtipo triple negativo de acuerdo al esquema de aplica6
ción de paclitaxel, siendo más efectivo el régimen semanal en comparación con el régimen cada tres semanas. La paciente presenta recaída de la enfermedad con un intervalo libre de enfermedad de 12 meses, presentando enfermedad pulmonar sintomática y enfermedad metastásica ósea. No hay un régimen de qumioterapia estándar específico recomendado en el subtipo triple negativo por lo que el tratamiento se selecciona, tal como en otros subtipos de cáncer de mama, de un número de agentes citostáticos recomendados y aprobados en el cáncer de mama en general. Si bien, el uso de regímenes con varias drogas es controversial en el cáncer de mama avanzado, dada la naturaleza agresiva del subtipo triple negativo y la necesidad de lograr respuesta rápida en algunos casos, la tendencia es a recomendar este tipo de regímenes más que los agentes simples. La sobrevida media reportada en los pacientes con enfermedad metastásica subtipo triple negativo es 13 meses en comparación con la población general con cáncer de mama metastásico (2-3.5años). Algunas drogas específicas han sido evaluadas. Tal es el caso de las sales de platino que han atraído la atención como potencial terapia en este grupo de pacientes en vista de la asociación que existe con la presencia de mutación germinal de BRCA1 (10% subtipo triple negativo tiene mutación y 90% de las pacientes con BRCA1 mutado tienen lesiones subtipo triple negativo). Sin resultados bien definidos hasta ahora. Dentro de los nuevos fármacos aprobados en cáncer de mama metastásico, los reportes son muy limitados en este subtipo tumoral, fundamentalmente de análisis retrospectivos de subgrupos. Eribulina, indicada en pacientes con progresión después de dos líneas de tratamiento para carcinoma avanzado incluyendo antraciclinas y taxanos, es efectivo en lesiones con receptores hormonales negativos. Ixabepilona, en combinación con capecitabina, ha demostrado actividad en triple negativo. Las lesiones triple negativo son lesiones altamente proliferativas por lo que el uso de terapia antiangiogénica resulta atractivo. De los estudios Fase I y II con bevacizumab, se concluyó que la dosis recomendada para estudios posteriores en carcinoma de mama avanzado era 10mg/kg cada 15 días. El estudio Fase III E2100 (Miller et al, 2007) incluyó 722 pacientes, con primera recaída, con intervalo libre de enfermedad por lo menos de 12 meses, aproximadamente 60% habían recibido tratamiento adyuvante (17% taxanos y 40% antraciclinas), a los que se le administró un esquema semanal de paclitaxel 90mg/ m2 día 1, 8 y 15 cada 28 días y bevacizumab 10mg/ kg cada 15 días, hasta progresión. Se reportó aumento de la sobrevida libre de progresión al doble, 11.8 vs. 5.9m, estadísticamente significativo, con sobrevida media similar, 26,7 vs 25,2m. Aproximadamente 32% eran lesiones triple negativo, con los mismos resultados, en beneficio. La toxicidad fue mínima y no diferente de la ya conocida con bevacizumab por estudios previos, sin eventos inesperados. En análisis exploratorio se observó que pacientes tratados en adyuvancia con taxanos, también se beneficiaron con la combinación. Estos resulta-
Dra. María Teresa Coutinho dos concuerdan con otros estudios Fase III que exploran la combinación de bevacizumab con otros fármacos en primera línea, tales como docetaxel (AVADO, Miles et al 2010)), capecitabina (RIBBON1, Robert et al 2011). El metanálisis (O’Shaughnessy et al 2010) que incluye sólo los pacientes con tumores triple negativo de estos tres estudios fase III (621 de un total de 2447 pacientes), concluye reducción relativa en 30% del riesgo de progresión, muy similar a lo reportado para el grupo completo, sin beneficio en sobrevida. En segunda línea (RIBBON 2, Brufsky et al, 2009), bevacizumab en combinación con diferentes fármacos a criterios del oncólogo (paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, capecitabina) resultó en beneficio significativo de sobrevida libre de progresión, sin diferencia en sobrevida global. La paciente fue tratada en primera línea con paclitaxel en combinación con bevacizumab, con respuesta parcial reportada a tres meses de inicio de la terapia, ya con cinco ciclos de tratamiento y eventos adversos manejables. La recomendación sería continuar tratamiento hasta progresión o toxicidad limitante. Si queremos mantener el tratamiento hasta progresión minimizando la posibilidad de eventos adversos, el uso del esquema de paclitaxel semanal podría ser más conveniente. Se asoma la posibilidad del uso de bevacizumab como terapia de mantenimiento en los pacientes que presentan control de la enfermedad con la combinación con el fin de prolongar la duración de la respuesta y el beneficio, adicionando una segunda línea al momento de la progresión. Si bien no hay estudios aleatorizados que evalúen este aspecto especifico, hay evidencias limitadas de pequeños estudios fase II con hormonoterapia (Fabi et al 2012) y posterior a quimioterapia y algunos datos que se desprenden de los estudios Fase III ya existentes. En el estudio E2100, el promedio de duración del tratamiento fue 7 meses con la combinación, y posteriormente el 20% continuó sólo bevacizumab por poco más de tres meses. Igualmente en el estudio AVADO, el algunos casos se permitió continuar bevacizumab posterior a la omisión de docetaxel y además mantenerlo al progresar y adicionar una segunda línea de tratamiento. En el estudio Athena (Estudio de Registro, Smith et al 2011) se evaluó eficacia y seguridad con el uso expandido de combinaciones de bevacizumab en la práctica clínica. Se incluyeron 2264 pacientes que recibieron dicha combinación hasta progresión, toxicidad inaceptable o decisión del médico o paciente, En este estudio, 40% de los pacientes continuaron tratamiento con bevacizumab hasta progresión, con una duración promedio de 5 meses. La evaluación de 585 pacientes (26%) con lesiones triple negativo (Thomssen et al 2012) incluídos en dicho estudio (uno de los más grandes con bevacizumab), reportan tasa de respuesta 49%, con 10% de respuesta completa y sólo 16% con enfermedad resistente, el tiempo medio hasta progresión medio fue 7,2meses y sobrevida media 18,3meses (27,3 m en no triple negativo), con sobrevida en el primer año 60%, confirmando que la combinación es activa en el subtipo triple negativo.
caso clínico CÁNCER DE MAMA
Adenocarcinoma poco diferenciado Dra. Esther Rodríguez, Policlínica Méndez Gimón
Paciente femenino de 69 años de edad, quien en septiembre de 2006, por palparse nódulo en mama derecha, se realiza mamografía en donde se evidencia imagen nodular, sólida de 3x1,5cms con microcalcificaciones en su interior y otras de mayor diámetro, lobulada con aumento de la densidad del parénquima adyacente en CSE. Mama izquierda sin evidencia de patología. En el eco mamario se evidencia: mama derecha: radial 9 y 10 nódulo sólido de bordes irregulares, con microcalcificaciones en su interior de 26x24x19mm. Radial 2 imagen anecoica de 8x5mm con reforzamiento posterior. Mama izquierda: radial 3 imagen anecoica de bordes regulares bien delimitada con reforzamiento posterior y otra en radial 4 de 7x4mm de las mismas características. Axila izquierda: normal. Axila derecha: 2 imágenes anecoicas de bordes irregulares de 18x13 y 12x11mm respectivamente. Conclusión: Tumor sólido en mama derecha. Quistes mamarios bilaterales. Adenopatías axilares derechas. Debido a los hallazgos en mamografía y eco, se realiza biopsia por trucut de nódulo sólido de mama derecha, que reporta: adenocarcinoma ductal infiltrante poco diferenciado. RE, RP y HER2neu negativo. Se realiza tratamiento quirúrgico con mastectomía parcial oncológica más vaciamiento axilar, reportando anatomía patológica: Adenocarcinoma Ductal infiltrante poco diferenciado. Tumor de 4x4cms, de bordes espiculados. Márgenes libres. Vaciamiento axilar: 17 ganglios: 12 con infiltración neoplá-
2) TAC de Tórax Control
sica. RE, RP y Her2neu negativos. Diagnóstico: Adenocarcinoma Ductal infiltrante de mama derecha T2N3Mx. Estadio IIIC. Triple negativo. Se comienza tratamiento adyuvante con esquema de quimioterapia CAF (ciclofosfamida 100mg/m2 días 1 – 14, doxorrubicina 30mg/ m2 días 1 y 8, 5-fluoracilo 500 mg/m2 días 1 y 8) cada 28 días por 6 ciclos y radioterapia 5000cCy más 1600 Boost. Paciente en controles 1) Rayos X de Tórax periódicos sin evidencia de enfermedad hasta julio de 2012, cuando presenta tos seca que no mejora con tratamiento médico, por lo que se solicitó rayos X de tórax donde se evidencian imágenes nodulares en ambos campos pulmonares. Por tal motivo, se realiza TAC de tórax de alta resolución que reporta múltiples imágenes de aspecto metastásico, la mayor de 5 cms parahiliar derecha, con cambios osteoartrósicos y degenerativos en esqueleto regional. Gammagrama óseo, eco de abdomen y pelvis, mamografía y eco mamario sin evidencia de enfermedad metastásica. Se decide iniciar bevacizumab 10mg/kg de peso D1-15 + Paclitaxel 90mg/m2 D1-8-15, cada 28 días, por 6 ciclos, con reevaluación al tercer ciclo y de acuerdo a resultados decidir conducta oncológica. A los 7 días de iniciar la quimioterapia,
3) TAC de Tórax Previa
4) RMN Cerebral con Gadolineo
la paciente refiere cefalea a predominio occipital, de fuerte intensidad, sin déficit motor ni sensitivo, se indicó analgésicos sin mejoría, por lo que se realizó RMN de cráneo con gadolineo, evidenciándose hiperintensidad de señal en flair y T2 a nivel de la sustancia blanca occipital bilateral a predominio derecho, relacionable con edema citotóxico, destacándose imagen de aspecto nodular hipointensa que realza posterior a la administración de contraste en la interfase sustancia blanca-gris del lado derecho. Se indicó dexametasona 8mg VO cada 8 horas y recibió radioterapia a encéfalo, 2500cGy, culminando el 24/8/12, con desaparición de los síntomas. Posterior a 3 ciclos de tratamiento, en octubre de 2012, se realiza TC de tórax control donde se evidencia respuesta del 80%, y RMN cerebral con gadolineo donde hay disminución significativa de lesión previa. En vista de la respuesta, se deciden dar tres ciclos más de tratamiento y se realizan estudios de extensión donde se evidencia respuesta del 90 – 95% de las lesiones de tórax y en la RMN cerebral con gadolineo no hay evidencia de enfermedad secundaria. Actualmente en tratamiento con Bevacizumab 10mg/kg cada 21 días, se considera dejarlo hasta progresión de la enfermedad.
5) RMN Cerebral con Gadolineo Control 7
análisis médico
MAMA
Adenocarcinoma poco diferenciado Dra. María Teresa Coutinho Se trata de paciente femenina quien presentó adenocarcinoma poco diferenciado de mama derecha pT2 N3 Mo Estadio IIIC en septiembre 2006, triple negativo por inmunohistoquímica, tanto en biopsia y en la pieza operatoria. Tratada con mastectomía preservadora y disección axilar, recibiendo quimioterapia adyuvante con régimen CAF por 6 ciclos y radioterapia adyuvante. Considerando esta enfermedad como de alto riesgo de recaída (triple negativo, estadio localmente avanzado), si bien no hay estudios prospectivos definitivos que concluyan los regímenes óptimos para este subtipo, los análisis retrospectivos de subgrupos en estudios de adyuvancia (GEICAM 9805/CALGB9344/BCIRG 001) y el metanálisis de los mismos sugiere que las combinaciones de taxanos (docetaxel o paclitaxel) con antraciclinas parecen ser más efectivas en este subgrupo triple negativo comparado con los regímenes sin taxanos, asociados a mejor sobrevida libre de enfermedad. Casi 6 años después, julio 2012, la paciente presenta evidencia de enfermedad pulmonar, sintomática, sin evidencia de enfermedad en otro órgano de acuerdo los estudios de extensión. Llama la atención, el intervalo libre de enfermedad de casi 6 años, considerando que se trataba de lesión triple negativo, en un estadio debutando localmente avanzado con 12 ganglios positivos, y por lo tanto, con alto riesgo de recaída. Si bien, las lesiones triple negativo son consideradas altamente agresivas, las recaídas se describen tempranamente con un pico en los primeros tres años principalmente y las recaídas tardías, después de ese período de tiempo, son muy raras. Con esa racional, la biopsia de alguna de las lesiones metastásicas, de ser técnicamente posible y segura, podría haber sido de utilidad para documentar la recaída, evaluar sus características y descartar otras lesiones que pudiesen presentarse a esa edad y con las mismas características. Hoy día se recomienda realizar biopsia de la enfermedad metastásica, siempre y cuando sea factible y segura, fundamentalmente en lesiones cuyo tumor primario reportaba receptores hormonales negativos o desconocidos o Her2 no sobre expresado. La finalidad es documentar la recaida y evaluar cambios de marcadores, que pudieran orientar cambios en la terapéutica. La discordancia entre el tumor primario y la metástasis en estudios prospectivos (Amir et al 2012, Thompson et al 2010), se describe alrededor de 16% para receptores de estrógeno, 40% en receptores de progesterona y en el caso de HER2 in 10%, produciéndose modificaciones en la terapéutica en 14% de los pacientes. El diagnóstico de lesiones benignas se describe en 8% (este no es el caso) y pocos casos de segundas malignidades. Adicionalmente, es importante la evaluación local de ambas mamas descartando la presencia de lesiones que pudieran corresponderse con recaída local o con un segundo primario, que pudieran relacionarse con la pre8
sencia de la enfermedad metastásica pulmonar seis años después del diagnóstico original, tal como se realizó en esta paciente, descartándose dicha posibilidad. Bajo la premisa de recaída a distancia, en pulmón, se inicia tratamiento de primera línea con la combinación de paclitaxel 90mg/m2 día 1, 8 y 15 cada 28 días y bevacizumab 10mg/kg cada 15 días, dosis utilizadas y establecidas en el estudio ECOG2100 cuyos resultados permitieron la aprobación de bevacizumab en esta indicación por la Agencia Reguladora Europea (EMEA). Esta paciente, unos días después del primer ciclo, presenta cefalea, ameritando estudio por imágenes que concluye con el diagnóstico de lesión metastásica a sistema nervioso central, en región occipital con edema perilesional, que ameritó medidas antiedema e inicio de radioterapia a encéfalo, posterior a la cual reinició tratamiento sistémico. Definitivamente, la seguridad de bevacizumab en pacientes con metástasis cerebrales está confirmada, tanto por estudios retrospectivos (Besse et al, 2010) como prospectivos (ATLAS, PASSPORT), en términos de riesgo de hemorragia cerebral en dichos pacientes y la conclusión es que no hay evidencia que la terapia con bevacizumab, en particular, incluso con terapia anti VEGF en general, aumente el riesgo de hemorragia cerebral independientemente de la presencia de metástasis cerebrales. En consecuencia, los pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de mama, NSCLC, cáncer renal y cáncer colorectal, no deberían ser excluídos de la terapia con bevacizumab. Otro dato a mencionar, la eficacia y seguridad de esquemas con bevacizumab en la población anciana. Esto ha sido evaluado en análisis de subgrupos. Así en el estudio AVADO (736 pacientes) que incluyó 127 pacientes mayores a 65 años, los resultados de sobrevida libre de progresión y respuesta total fueron consistentes con
los logrados en la población total del estudio así como el perfil de seguridad (Pivot et al 2011). La población anciana en el estudio ATHENA (Estudio de Registro en el contexto clínico de combinación de bevacizumab en cáncer de mama metastásico ) incluyó 2551 pacientes, de las cuales 175 eran mayores de 70 años (Biganzoli et al), de los cuales casi la mitad recibió paclitaxel con bevacizumab, con resultados de sobrevida libre de progresión media y respuesta total similares a la población total. (10,4m vs 9.5m y 42% y 52% respectivamente), con buena tolerancia, siendo la hipertensión y la proteinuria más frecuente en esta población en comparación con la población menor de 70años, la sobrevida global media 20.4m La paciente ha evolucionado satisfactoriamente y, después de 6 ciclos de la combinación, presenta respuesta parcial de 90% en pulmón y 100% en encéfalo, asintomática, sin evidencia de progresión. Continúa tratamiento con bevacizumab hasta progresión. Continuar bevacizumab como terapia de mantenimiento en pacientes con respuesta a tratamiento de primera línea con quimioterapia y bevacizumab resulta atractivo, puesto que estudios preclínicos sugieren incremento del crecimiento tumoral posterior al retiro de los inhibidores de VEGF por crecimiento acelerado de la vasculatura tumoral. Aunque hasta ahora no hay estudios aleatorizados evaluando la eficacia del tratamiento de mantenimiento, existen evidencias de estudios Fase II con mantenimiento combinado con hormonoterapia en tumores receptores hormonales positivos y posterior a quimioterapia y algunos datos que se desprenden de los estudios Fase III ya existentes que sugieren que el uso de la terapia de mantenimiento es beneficiosa en estos pacientes en términos de mantener la respuesta y lograr control a largo plazo. (ver Discusión caso 1).
caso clínico
CÁNCER DE PULMÓN
Biopsia ganglionar: ADC metastásico Dr. George Oblitas Alca, Hospital Oncológico Luis Razetti
Paciente masculino de 46 años de edad, a quien en septiembre de 2010, se le diagnostica ADC poco diferenciado metastásico de probable primario de pulmón por biopsia ganglionar supraclavicular izquierda. Refiere hábitos tabáquicos de 40 paquetes año y niega antecedentes personales. Al momento del diagnóstico el paciente tenía un ECOG PS de 1 y presentaba metástasis ósea evidenciada por gammagrama óseo que reportó reacción osteogénica aumentada en 1ra y 2da costilla y escápula izquierda y reacción osteoblástica en fémur izquierdo y 7ma costilla derecha. En la TC de tórax se evidencia LOE a nivel de vértice izquierdo, en segmento posterior adosado a pleura y partes blandas con compromiso de 2do arco intercostal izquierdo. (Imagen Nº1) En la RMN de tórax (Imagen Nº2) se evidencia LOE sólido que ocupa región apical izquierda con evidente infiltración ósea hacia 1er y 2do arco costal, adenomegalias de pequeño tamaño a nivel de ventana aorto-pulmonar y adenopatías supraclaviculares izquierdas. En la TC cerebral, de abdomen y pelvis no hay evidencia de enfermedad metastásica u otras alteraciones. Se realiza inmunohistoquímica evidenciándose CK 7 positivo, CK 20 negativo, TTF1 positivo y análisis mutacional del EGFR el cual resultó negativo en los exones 19, 20, 21. Inicia tratamiento con paclitaxel (200 mg/m2), carboplatino (AUC: 6), bevacizumab (15 mg/kg) cada 21 días por 6 ciclos y ácido zolendrónico. Como eventos adversos el paciente presentó neuropatía periférica G1, anemia G1 y alopecia G2. Posterior a los 6 ciclos, se realiza nueva TC de tórax que reporta: lesión espiculada en vértice pulmonar izquierdo que se relaciona con el hilio ipsilateral y engrosamiento pleural con infiltración a arcos costales proximales de menor tamaño en comparación con
1) TAC de Tórax
2) RMN de tórax
3) TAC de tórax control
estudio anterior (Imagen N°3). En TC de abdomen y pelvis sigue sin evidenciarse metástasis. Por criterios de RECIST tenía una RP 70%, por lo que se decide administrar bevacizumab de mantenimiento. El paciente tuvo 18 meses de SLP, 6 meses de inducción
y 12 meses de mantenimiento con calidad de vida, no nuevos episodios de tos ni molestias costales, tolerando todo el tratamiento sin complicaciones, no presentó sangrado ni hubo incremento de las cifras tensionales. Fallece por progresión al SNC.
CÁNCER DE PULMÓN Adenopatía mediastínica Paciente femenino de 66 años de edad, quien en diciembre de 2011, le es diagnosticado carcinoma de pulmón izquierdo poco diferenciado con infiltración a pleura y metástasis ósea. Como antecedentes personales, refiere diabetes tipo 2 e hipertensión arterial estadio 2 controlada. Se realiza TC de tórax donde se evidencia infiltrado intersticial de aspecto algodonoso que afecta casi la totalidad del lóbulo inferior izquierdo acompañado de engrosamiento pleural ipsilateral y grandes adenopatías mediastínicas. En TC de abdomen y en RMN cerebral no hay evidencia de infiltración por metástasis.
En gammagrama óseo se evidencia zona de mayor captación del trazador en 5ta vértebra
Dr. Hugo Ruíz lumbar. Inicia esquema de quimioterapia con paclitaxel (175 mg/m2), carboplatino (6 AUC) y bevacizumab (7.5 mg/kg) cada 21 días por 6 ciclos (13/03/12 - 04/09/12). La paciente tuvo buena tolerancia a la quimioterapia, presentando como toxicidad: diarrea grado 2, alopecia grado 2, disestesias grado 2. Posterior a culminar los 6 ciclos de tratamiento, se realiza TC de tórax control con evidencia de enfermedad estable. Se decide colocar esquema de mantenimiento con pemetrexed y bevacizumab iniciando en diciembre de 2012 hasta la actualidad. 9
análisis médico
COLORECTAL
Análisis mutacional del KRAS El carcinoma colorectal, hoy en día, es un problema de salud pública alrededor del mundo En Venezuela para el 2008, según las estadísticas publicadas en GLOBOCAN, el carcinoma colorectal (CCR) se ubica como 6to cáncer más frecuente en ambos sexos, con una incidencia de 10 x 100.000 habitantes y una mortalidad de 6 x 100.000 habitantes (1). A lo largo de los años, se han hecho avances significativos en el entendimiento de la biología del CCR. Está claro ahora, que el CCR se produce como consecuencia de acumulaciones progresivas de alteraciones genéticas y epigenéticas que conllevan a la transformación y progresión de células epiteliales colónicas normales (2). Vogelstein y colegas han jugado un rol importante en el desarrollo de un modelo genético para esta enfermedad (3). Los factores claves de este modelo son: 1) la activación mutacional de oncogenes acompañado de inactivación de
genes supresores de tumores juega un papel crítico en el desarrollo del CCR, 2) mutaciones en al menos 4 de 5 genes es requerido para que ocurra la formación tumoral, 3) el total de mutaciones genéticas acumuladas es el evento más crítico y no el orden de 10
ocurrencia, y 4) genes supresores de tumor mutados han demostrado ejercer un efecto biológico incluso cuando están presentes de manera heterocigota (2). El proceso de tumorigénesis colorectal se ha definido como la secuencia pólipocarcinoma, y generalmente ocurre entre 8 y 11 años. Parece que hay una aceleración de este proceso en poliposis adenomatosa familiar y CCR no polipósico, las dos principales formas de CCR hereditario (2). En contraste al CCR hereditario, que es aproximadamente el 8 – 15% de los casos, el CCR esporádico corresponde al 85 – 90% de los casos. Específicamente, las mismas alteraciones que llevan a una desregulación
en las vías de señalización claves en el CCR hereditario han sido implicadas en la patogénesis del CCR esporádico y ésta incluye: Wnt/β-catenina, Receptor de Factor de Crecimiento Transformante β (TGF), vías de señalización Notch y Hedgehog (4). Otras vías de señalización importantes son críticas para la regulación del crecimiento epitelial colónico, incluyendo el Receptor de Factor de Crecimiento Epidérmico, la casacada RAS/RAF/ proteín kinasa activada MAPK y la vía de señalización fosfoinositide 3´kinasa (PI3K)/Akt. RAS es un miembro de la familia de pe-
queñas proteínas G monoméricas (proteínas unidoras de nucleótido-guanina); la cual juega un rol crítico en transmitir las señales extracelulares claves, como el Factor de Crecimiento Epidérmico, en cascadas de señalización intracelular. El rol del RAS en cáncer está bien establecido (2). Aproximadamente el 15 al 20% de todos los cánceres humanos llevan mutaciones en el gen del RAS. Tres genes del RAS han sido identificados, lo cual
se traduce en cuatro proteínas: HRAS, NRAS, KRAS4A, KRAS4B (2). Con respecto al CCR, las mutaciones en el gen KRAS ocurren entre el 30 – 40% de todos los pacientes. Como se mencionó anteriormente, la proteína KRAS es un componente pivotal de la cascada de señalización activada por la unión del Factor de Crecimiento Epidérmico a su Receptor (EGFR por sus siglas en inglés). Por lo tanto, una mutación en este gen, presumiblemente le confieren resistencia a los inhibidores del EGFR (2). Actualmente, existen dos inhibidores del EGFR en el mercado, cetuximab y panitumumab. Existen varios estudios retrospectivos que han demostrados resistencia a los inhibidores del EGFR en pacientes cuyos tumores contengan la mutación del KRAS (5).
análisis médico
COLORECTAL
Table 1 Summary of EGFR inhibitors in colorectal cáncer TRIAL
DRUG
N
PHASE
EVEREST (17)
CTX
89
I
Tabernero et al. (18)
CTX
48
I
Di Fiore et al. (19)
CTX
59
I
Lievre et al. (20)
CTX
89
De Roock et al. (21,22)
CTX
Tejpar et al.(18)
POPULATION Iri failure
KRAS
%
LINE OF RX
CLINICAL DESIGN
OS
PVALUE
RR
WT mutant
61 39
2nd
CTX/Iri CTX/Iri
WT mutant
59 41
2nd
CTX CTX
28 0
chemo refractory
WT mutant
63 37
2nd
CTX + chemo CTX
12 0
II
Iri failure
WT mutant
63 27
2nd
CTX CTX
14.3 10.1
0.026
44 0
113
II
Iri failure
WT mutant
58.4 41.6
2nd
CTX + chemo CTX + chemo
6.1 3.9
0.02
41 0
CTX
89
I
Iri failure
WT mutant
61 39
2nd
CTX + Iri CTX + Iri
Di Fiore et al. (19)
CTX
59
I
chemo refractory
WT mutant
63 37
2nd
CTX + chemo CTX + chemo
SAKK (11)
CTX
74
II
Naïve
1st
CAPOX CAPOX/CTX
OPUS (23)
CTX
337
II
Naïve
1st
FOLFOX FOLFOX/CTX FOLFOX FOLFOX/CTX FOLFOX FOLFOX/CTX
WT
57
mutant
43
PVALUE
12 0 16.5 20.5
5.8 7.2
36 46 37 61 49 61
0.064 0.011 0.106
10.80% 22.90%
0.007
CRYSTAL (25)
CTX
599
III
Naïve
1st
FOLFIRI FOLFIRI/CTX FOLFIRI FOLFIRI/CTX FOLFIRI FOLFIRI/CTX
18.6 19.9 21 24.9 17.5 17.7
0.31
38.7 46.9 43.2 59.3 40.20% 36.20%
0.004
1,298
III
5FU/Oxali
2nd
IRI IRI/CTX
10 10.7
0.71 (47% crossover)
4.2 16.4
<0.0001
NICI (5)
CTX
572
III
5FU/Iri/Oxali
2nd/3rd
BSC CTX/BSC BSC CTX/BSC BSC CTX/BSC
4.6 6.1 4.8 9.5 4.6 4.5
0.005
0 8 0 12.8 0 1.2
<0.001
FOLFOX FOLFOX/PAM FOLFOX FOLFOX/PAM
19.7 23.9 19.3 15.5
PAM
1,183
III
Van Custem et al. (26)
PAM
463
III
Amado et al. (26)
PAM
427
III
Naïve
WT
60
mutant
40
5FU/Iri/Oxali
WT mutant WT mutant
60 40 57 43
2nd/3rd
BSC PAM/BSC
First
PAM BSC
6.8 4.3 1.9 2
17 0
8 8.9
0.048
2.6 4
<0.0001
<0.001
<0.001 <0.001 0.96
0.068 0 10
1.5 4.1
1.8 3.7
0.072
0.81 76% crossover
0.0192
OR-0.8
CTX
PRIME (12)
8.6
OR-1.91
EPIC (9)
0.89
0.0163
5.5
0.48
42
7.2 7.7
6.9 8.6
<0.001
7.2 7.2
CTX/IRI CTX/IRI
mutant
0.0001
0.015
14 41
2nd
58
4.5 2.5
5.5
Iri refractory
WT
PVALUE
3
III
37
0.015
PFS
36.2 0
329
mutant
5.5 3 <0.001
CTX
63
PVALUE
36,2 0
BOND (24)
WT
TIME TO PROGRESSION
<0.0001
8 9.6 8.8 7.3
0.02
1.8 2
<0.0001
3 1.8
0.0001
0.02
(5). Un resumen de estos estudios es presentado en la tabla 1. Es importante notar que los hallazgos en
detrimental en la Sobrevida Libre de Progre-
mutados cuando se añadieron los anticuerpos
dos estudios sugieren que existe un efecto
sión (SLP) en pacientes con tumores KRAS
anti-EGFR a quimioterapia en comparación a 11
análisis médico
COLORECTAL
quimioterapia sola (6). Es de hacer notar, que
III de la enfermedad, el análisis del genotipo
cantidad de ADN obtenida es insuficiente para
este efecto detrimental fue observado con
del KRAS para CCR en estos estadios tempra-
este tipo de ensayo, se recurrirá a un sistema
regímenes de quimioterapia que contienen
nos no está recomendado. A su vez, el panel
de PCR a tiempo real basado en el empleo de
oxaliplatino y no aquellos con irinotecan. Esto
recomienda que el test mutacional del KRAS
oligonucleótidos escorpión y PCR específica de
sugiere que la escogencia de la terapia cito-
se realice solo en laboratorios que están certi-
alelo (kit Therascreen KRAS RGQ PCR kit; Qia-
tóxica puede ser un factor crítico cuando se
ficados y calificados para realizar estudios alta-
gen Ltd, UK) la cual está aprobada solo para
usan los anticuerpos target (6).
mente complejos de patología molecular (7).
estudios clínicos y no para diagnóstico. La sen-
Por lo anteriormente expuesto, es de suma
En Venezuela, existen varias opciones para
sibilidad estimada de este ensayo es del 1% y
importancia realizar el test de KRAS a los tu-
realizar el test mutacional del KRAS. La meto-
solo detecta mutaciones en los codones 12/13.
mores de los pacientes con CCR. El panel de
dología de rutina utilizada actualmente para
Alternativamente también se puede realizar
las guías de la NCCN, recomienda el análisis
la detección de mutaciones en KRAS es el kit
la detección de las mutaciones en KRAS me-
del genotipo del tumor al momento del diag-
COBAS KRAS mutation test (Roche, USA), el
diante amplificación por PCR de los exones 2
nóstico del estadio IV de la enfermedad. Esta
cual está aprobado por la FDA para análisis
y 3 y secuenciación automática (metodología
recomendación no quiere indicar la preferen-
diagnóstico. El método se basa en un ensayo
Sanger), aunque la sensibilidad de la detección
cia en cuanto a la selección del régimen en 1ra
combinado de HRM (High Resolution Meeting)
es mucho menor. La importancia del porcenta-
línea, sino que esta determinación temprana
y sondas fluorescentes, con una sensibilidad
je de la celularidad tumoral para un resultado
del KRAS es apropiada para planificar el conti-
estimada en alrededor del 5% y una espe-
que minimice los falsos negativos hace impres-
nuum del tratamiento. Es de hacer notar que
cificidad superior al 99%. Si el porcentaje de
cindible la revisión previa de la muestra por un
debido a que los agentes anti-EGFR no tienen
celularidad tumoral de la muestra a ensayar es
patólogo y la selección, si es preciso, de la zona
ningún rol en el manejo de los estadios I, II o
inferior al límite de detección de la técnica o la
con mayor presencia de células tumorales (8).
Distribución del status mutacional de KRAS en pacientes con ADC colorrectal por año 100%
2011 2012 2013 0 37 45 KRAS Mut 9 145 48 KRAS WT 9 182 93 TOTAL
Fuente: Base de dato período 27/10/2011 al 27/07/2013
60%
48%
20%
20%
0%
KRAS WT KRAS MUT
12
52% 100%
40%
% KRAS
Total muestras analizadas: 284
80%
80%
2011
2012
2013
100%
80%
52%
0%
20%
48%
análisis médico
COLORECTAL
Distribución del status mutacional de KRAS en pacientes con ADC colorrectal por tecnología
100%
Tecnología QIAGEN® COBAS® TOTAL
KRAS KRAS TOTAL MT WT 17 127 144 65 75 140 82 202 284
80%
54% 88%
60% 40%
% KRAS
Fuente: Base de dato período 27/10/2011 al 27/07/2013
46% 20% 12% 0%
QIAGEN®
COBAS®
KRAS WT
88%
54%
KRAS MT
12%
46%
Indicadores de gestión por proceso
100%
Indicador
QIAGEN® COBAS® TOTAL
80%
0
4
4
Resultado Inválida
34
14
48
40% % KRAS
Sin Neoplasia
60%
Fuente: Base de dato período 27/10/2011 al 27/07/2013
Luego del análisis de los datos anteriormente expuestos, es importante tener en cuenta qué tecnología está siendo utilizada para el
71%
29% 4%
20% 0% QIAGEN®
COBAS®
Resultado inválida
71%
29%
Sin Neoplasia
0%
4%
análisis mutacional del KRAS, ya que se ha demostrado que es un factor predictivo negativo para el tratamiento de los anti-EGFRs,
y en algunos casos el adicionar dicha terapia a pacientes con CCRm KRAS mutado puede inclusive ser perjudicial para el paciente (6).
REFERENCIAS
1. 2. 3. 4.
GLOBOCAN 2008. Chu E: New Treatment Strategies for Metastatic Colorectal Cancer. CMP Medica. 2008. www.cancernetwork.com. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990; 81:759–767. Peltomaki P. Role of DNA mismatch repair
5. 6.
defects in the pathogenesis of human cancer. J Clin Oncol 2003; 21:1174–1179. Shaib W, Mahajan R, El-Rayes B: Markers of resistance to anti EGFR therapy in colorectal cancer. J Gastrointest Oncol 2013; 4(3): 308 – 318. Tol J, Punt C: Monoclonal Antibodies in the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer:
7. 8.
A Review. Clinical Therapeutics; 32 (3) 2010: 437 – 453. NCCN Guidelines, Version 3.2013 Colon Cancer. Biblioteca de Pruebas Oncología Molecular. Ed. 01 Página 70 – 71.
13
caso clínico CÁNCER DE COLON Adenocarcinoma diferenciado
Dra. Carmen Gamboa Paciente masculino de 57 años de edad, a
parcial de un 50% a nivel hepático con los
hemorroides grado 1 en ciclos 3-4-5; ano-
quien en julio de 2007, se le diagnostica ade-
primeros 06 ciclos de tratamiento, mante-
rexia grado 1-2; astenia grado 1-2 a partir
nocarcinoma moderadamente diferenciado
niendo enfermedad estable hasta cumplir el
del ciclo número 9; rectorragia grado 1 a
de colon.
ciclo número 17.
partir del ciclo N° 10; neuropatia sensitiva
Niega antecedentes personales y hábitos
Con dicho esquema presenta como
grado 2 a partir del ciclo número 11 por lo
psicobiológicos de importancia. En el eco-
eventos adversos síndrome mano-pie gra-
que se disminuyó dosis de oxaliplatino en
sonograma abdominal, a nivel hepático, se
do 1 a partir del tercer ciclo de tratamiento;
un 20%; trombocitopenia grado 1 a partir
observan lesiones con características sugestivas de Mt. Se realiza una Endoscopia Digestiva Inferior donde se evidencia a 35 cm del margen anal, una lesión ocupante de espacio que obstruye el 90% de la luz. Es llevado a cirugía donde se realiza hemicolectomía radical izquierda + resección de lesión hepática. Anatomía patológica reporta: adenocarcinoma moderadamente diferenciado con infiltración hasta el tejido adiposo pericolónico; invasión vascular linfática presente; bordes quirúrgicos sin evidencia de neoplasia; ganglios linfáticos pericolónicos: 3(+)/7 disecados. Biopsia lesión hepática: adenocarcinoma moderadamente diferenciado metastásico. Inicia tratamiento con esquema basado en la combinación de oxaliplatino (130 mg/m2) capecitabina (1000 mg/m2) + bevacizumab (7.5 mg/kg) cada 21 días. Recibe 17 ciclos de tratamiento obteniéndose una respuesta Adenocarcinoma de colon 14
caso clínico
COLON
del ciclo número 11.
cide suspender bevacizumab debido a even-
al esquema previo de FOLFIRI, el agente bio-
En octubre de 2008 se evidencia un incre-
to adverso (toxicidad hematológica grado 2
lógico cetuximab, recibiendo solo 2 ciclos de
mento del CEA sin evidencia tomográfica de
persistente - trombocitopenia y proteinuria
tratamiento debido a toxicidad dermatológi-
progresión. Se realiza un CT-PET que reportó
grado 2 igualmente persistente).
ca grado 3 asociada al cetuximab.
aumento de la captación de FDG en múlti-
Otros eventos adversos presentados con
Al presentar mejoría tras la suspensión del
ples áreas de tejido hepático, por lo que se
dicho esquema fueron alopecia grado 2 a
biológico, se decide reiniciar tratamiento sin
califica como progresión de la enfermedad y
partir de 2° ciclo; trombocitopenia grado 1
embargo, paciente refiere no continuar el
se cambia esquema de quimioterapia a FOL-
a partir de 2° ciclo; diarrea grado 1; nauseas
mismo por considerar que deteriora su ca-
grado 1 a partir de 2° ciclo; hiperglicemia
lidad de vida al afectar su apariencia física.
día 1, 5FU:
grado 2; toxicidad hepática grado 3: GGT
El paciente permanece en observación bajo
IC de 48 h) + bevacizumab (5
643 por lo que se disminuyó dosis de irinote-
tratamiento sintomático y cuidados de sopor-
mg/kg día 1) administrado cada 15 días, es-
can en un 20%. Se realiza prueba de KRAS
te desde abril de 2009 hasta junio de 2010
quema que recibe por 6 ciclos, cuando se de-
que reporta no mutado por lo que se asocia
cuando fallece.
FIRI (Irinotecan: 180 na: 400 2400
mg/m2,
mg/m2
mg/m2
5FU: 400
día 1; leucovori-
mg/m2
Endoscopia digestiva inferior CA de colon 15
caso clínico CÁNCER DE COLON
EDS doudenitis
Dra. Yamila Padrón Paciente masculino de 64 años de edad, de profesión artista plástico, con antecedente de diabetes mellitus tipo 2 insulino requiriente, quien consulta en septiembre de 2005 por presentar anemia e hiporexia, por lo que acude a gastroenterólogo quien realiza endoscopia digestiva superior e inferior con los siguientes hallazgos: EDS duodenitis; EDI LOE en colon descendente. Se realiza TC abdominal donde se evidencia engrosamiento concéntrico de aspecto nodular a nivel de ciego y colon descendente, múltiples lesiones de aspecto metastásico en hígado, la mayor de ellas de 8,3 x 7,5 cm. Se realiza laparotomía exploradora el 11/09/05 realizándole hemicolectomía derecha con hallazgo de tumor de colon derecho con infiltración a serosa, múltiples lesiones metastásicas en ambos lóbulos hepáticos. La biopsia reporta ADC bien diferenciado con infiltración de toda la pared intestinal incluyendo el tejido adiposo peri-colónico, en mesocolon, ganglios libres de enfermedad, biopsia hepática de características similares a la lesión primaria. Se realiza marcador tumoral Antigeno Carcinoembrionario ACE el cual se encontró elevado (650ng/ml). Es referido a oncólogo médico, decidiéndose iniciar esquema de quimioterapia basado en irinote-
Imagen de lesiones hepáticas
can (125mg/m2) días: 1, 8, 15 y 21 + 5FU (500mg/m2 ) días: 1, 8, 15, 21 + leucovorina (20mg/m2) días: 1, 8, 15, 21 + bevacizumab (5mg/kg de peso) cada 15 días, con pre-medicación + factores estimulantes: eritrocitos + granulocitos, planteándose seis ciclos de tratamiento. Luego de 5to ciclo de tratamiento (marzo 16
Imagen Pre-quimioembolización
Imagen Durante Quimioembolización
2006) presentó eritema en herida operatoria asociado a fiebre, leucopenia severa con neutropenia moderada, valorado por cirujano oncólogo quien plantea diagnóstico de abs-
ceso de pared siendo hospitalizado por 10 días con evolución favorable. En vista de buena respuesta y tolerancia se decide completar ocho ciclos de tratamiento
caso clínico
COLON
con franca disminución de marcador tumoral ACE: 180ng/ml (noviembre 2006). Posterior a los 8 ciclos, paciente se niega a continuar esquema anterior de tratamiento por lo que se decide nuevo esquema basado en capecitabina (2500mg/m2) días 1 al 14 cada 21 días + bevacizumab (7,5mg/kg de peso) cada 21 días. Luego de 8vo ciclo con este esquema, presenta elevación del ACE: 739,8ng/dl. Se realiza TC de cráneo, tórax, abdomen y pelvis + gammagrama óseo, con reporte de 2 lesiones de aspecto metastásico en hígado. Se solicita CT-PET mostrando un aumento de captación en el segmento IV y VI hepático. Se decide practicar el 15/08/07 radiofrecuencia en lesiones en lóbulo derecho hepático sin complicaciones, y se cambia
Imagen Post-quimioembolización
esquema a capecitabina (2000mg/m2) días 1 al 14 cada 21 días + oxaliplatino (130mg/ m2) día 1 + bevacizumab (7,5mg/kg) cada 21 días, cumpliendo 6 ciclos de tratamiento (último 16/02/08) con posterior elevación del marcador ACE: 1209 ng/dl. En TC control se evidencia aumento de tamaño en 2 lesiones hepáticas sin nuevas lesiones, por lo que se practica quimioembolización (abril 2008). Posteriormente se decide continuar con esquema basado en tegafur-uracilo (UFT) (300mg/m2) días 1 al 28 + leucovorina (90mg x 3 dosis) y se asocia cetuximab (400mg250mg/m2) semanal. Se planificaron seis ciclos cada 5 semanas, inicia tratamiento el 28/04/08 y en diciembre de 2008 presenta elevación del ACE, documentándose en enero de 2009, progresión de enfermedad a nivel hepático y pulmonar. Fallece en febrero 2009. Este paciente tuvo 42 meses más de vida, tiempo en el cual pudo: estar en el matrimonio de su única hija; asistir a la exposición Ibero-Americana en las Islas Canarias; presenciar el nacimiento de su nieta; tener el conocimiento del embarazo de la esposa de su hijo posterior a múltiples problemas de fertilidad, su nieto VC nació en febrero 2009; asistió a múltiples programas de TV local, entrevistas de prensa, exposiciones de obras en nuestro país y en el exterior y pudo hacer durante su tratamiento más de 40 obras nuevas, incluyendo la presente.
Imágenes de Progresión Hepática y Pulmonar Obra del Artista Plástico VC
17
caso clínico CÁNCER DE OVARIO Distensión abdominal progresiva concomitante
Dra. Yamila Padrón Paciente femenino de 64 años de edad,
por 6 ciclos. Como evento adverso presen-
siderar citoreducción. Paciente con franca
con antecedentes gineco-obstétricos de IVG,
tó anemia que requirió de transfusiones de
mejoría clínica, desaparece dolor y aumento
IIP, IC, IA, quien consulta en septiembre de
concentrado globular y uso de factores es-
de volumen abdominal, disminuyó la disnea
2012 por presentar distensión abdominal
timulantes de eritrocitos. Posteriormente se
y se pudo incorporar a la mayoría de sus ac-
progresiva concomitante edema en miem-
decide mantener bevacizumab a dosis de 10
tividades cotidianas.
bros inferiores, asociándose posteriormente
mg/kg cada 21 días hasta cumplir 15 ciclos.
dolor abdominal, por lo que se realiza TC
Actualmente la paciente se encuentra a la
de abdomen y pelvis donde se evidencia
espera de valoración por cirugía para con-
abundante líquido libre en cavidad abdominal relacionado a ascitis, imagen pélvica gigante (LOE) que mide 129 x 95 x 116 mm de comportamiento heterogéneo con áreas sólidas. Se realiza posteriormente marcador tumoral CA-125 con valores de 124,1 ng/dL. Por tal motivo, se decide realizar el 15/10/2012 laparotomía exploradora con hallazgo de: ausencia de útero, severo síndrome ascítico con gran tumor sangrante que ocupa el fondo de saco e invade mesenterio y epiplón mayor, considerándose irresecable. La histología del tumor reporta cistoadenocarcinoma papilar de ovario. Por los hallazgos anteriormente expuestos, se decide iniciar quimioterapia neoadyuvante a base de paclitaxel (175 mg/m2 SC D1) + carboplatino (AUC 6 D1) + bevacizumab (10 mg/kg* D1) cada 21 días el cual cumple
18
*La dosis de bevacizumab aprobada para el Cáncer de Ovario es de 15 mg/kg.
análisis médico
OVARIO
Cistoadenocarcinoma papilar Dra. Carmen Gamboa Paciente femenino de 64 años de edad, con antecedentes gineco-obstétricos de IVG, IIP, IC, IA, quien consulta en septiembre de 2012 por presentar distención abdominal progresiva concomitante edema en miembros inferiores, asociándose posteriormente dolor abdominal, por lo que se realiza TC de abdomen y pelvis donde se evidencia abundante líquido libre en cavidad abdominal relacionado a ascitis, imagen pélvica gigante (LOE) que mide 129 x 95 x 116 mm de comportamiento heterogéneo con áreas sólidas. Se realiza posteriormente marcador tumoral CA-125 con valores de 124,1 ng/dL. Por tal motivo, se decide realizar el 15/10/2012 laparotomía exploradora con hallazgo de: ausencia de útero, severo síndrome ascítico con gran tumor sangrante que ocupa el fondo de saco e invade mesenterio y epiplón mayor, considerándose irresecable. La histología del tumor reporta cistoadenocarcinoma papilar de ovario. Por los hallazgos anteriormente expuestos, se decide iniciar quimioterapia neoadyuvante a base de paclitaxel (175 mg/m2 SC D1) + carboplatino (AUC 6 D1) + bevacizumab (10 mg/kg* D1) cada 21 días el cual cumple por 6 ciclos. Como evento adverso presentó anemia que requierió de transfusiones de concentrado globular y uso de factores estimulantes de eritrocitos. Posteriormente se decide mantener bevacizumab a dosis de 10 mg/kg cada 21 días hasta cumplir 15 ciclos. Actualmente la paciente se encuentra a la espera de valoración por cirugía para considerar citoreducción. Paciente con franca mejoría clínica, desaparece dolor y aumento de volumen abdominal, disminuyó la disnea y se pudo incorporar a la mayoría de sus actividades cotidianas. *La dosis de bevacizumab aprobada para el Cáncer de Ovario es de 15 mg/kg
fermedad en estadios tempranos (FIGO I-II). La mediana de edad a la cual el cáncer de ovario es diagnosticado está alrededor de los 60 años. Los factores de riesgo y pronóstico involucrados en la génesis de la enfermedad son extremadamente heterogéneos. El caso N°1 nos presenta una paciente de 64 años quien debutó clínica e imagenológicamente con enfermedad avanzada y quién desde el punto de vista quirúrgico fue considerada con enfermedad irresecable, no pudiendo en un primer momento ser sometida a una cirugía citorreductora óptima, condicionando el inicio de tratamiento de quimioterapia sistémica.
Aproximadamente el 70% de los cánceres de ovario serán diagnosticados con enfermedad en estadios avanzados (FIGO III-IV). Con las actuales modalidades de tratamiento la tasa de sobrevida a los 5 años es de 30%40% para los pacientes con estadios avanzados versus 80%-90% para aquellos con en-
El cáncer de ovario avanzado conlleva a un pobre pronóstico. La cirugía de citorreducción y la quimioterapia basada en platino son las piedras angulares del tratamiento (1). La cirugía primaria de citorreducción ha sido el tratamiento estándar en cáncer de ovario avanzado.
La importancia de la cirugía primaria de citorreducción fue sugerida en los años 30 (2), pero no fue sino hasta los años 70 que se demostró que la cantidad de tumor residual posterior a cirugía primaria era un factor pronóstico importante en el tratamiento del cáncer de ovario avanzado (3, 4). En los años 80 los estudios del EORTCGCG que evaluaron el rol de la citorreducción de intervalo en aquellas pacientes quienes no pudieron ser sometidas a una citorreducción primaria o en quienes la citorreducción primaria no fue exitosa (enfermedad residual mayor de 1 cm) demostraron que la citorreducción de intervalo prolongaba de forma significativa la sobrevida (5). Un trabajo posterior del GOG (Gynecologic Oncology Group) reveló que la adición de citorreducción de intervalo a la quimioterapia postoperatoria no mejoraba la sobrevida (6). De ambos estudios, se ha concluido que basado en los resultados del EORTC la 19
análisis médico
OVARIO
Cistoadenocarcinoma papilar (cont.) cotorreducción de intervalo realizado por un siguientes factores estuvo asociado a una ginecólogo oncólogo con experiencia mejora mejor sobrevida: edad, estadio FIGO, la prela sobrevida en aquellas pacientes quienes no sencia de derrame pleural, estado funcional tuvieron una citorreducción primaria óptima tipo histológico y tumor residual. (7) y basado en los resultados del estudio del GOG, se concluyó que la citorreducción de En conclusión, la quimioterapia neoadintervalo no parecer ofrecer una ventaja a yuvante seguida por citorreducción de inaquellas pacientes cuya citervalo en pacientes con torreducción primaria incáncer de ovario, Trompa CIFRAS cluyó un máximo esfuerzo de Falopio y Peritoneal quirúrgico para remover Primario estadio IIIc y IV la enfermedad. produce una SLP y SG similar a la citorreducción Una nueva estrategia primaria seguida de quicon administración de mioterapia. La citorretienen probabilidad de quimioterapia neoadyu- desarrollar cáncer de ovario a lo ducción óptima con revante seguida de citorresección completa de las largo de la vida. Es una de las ducción de intervalo ha lesiones macroscópicas principales causas de muerte sido evaluada. Este enfofue el factor pronóstico por malignidad ginecológica. que ha sido defendido por independiente más imalgunos autores, especialportante para sobrevida mente para el tratamiento de pacientes con global. En algunos pacientes obtener la cáncer de ovario estadio IV, o para pacientes meta de no enfermedad residual en la cicon carga tumoral muy alta o pacientes con torreducción de intervalo es difícil debido a un pobre estado funcional. De estos estudios la fibrosis inducida por la quimioterapia. La se desprende que el resultado de las pacien- selección del paciente correcto con cáncer tes tratadas con quimioterapia neoadyuvan- de ovario estadio IIIc y IV para citorreducte seguidas de citorreducción de intervalo es ción primaria o quimioterapia neoadyuvanescencialmente el mismo que para las pa- te seguida de citorreducción de intervalo es cientes tratadas con citorreducción primaria importante. El uso de los criterios de Leuven seguida de quimioterapia (8). (Hospital Universitario de Leuven, Belgica) permite seleccionar cerca del 50%-60% de Recientemente el EORTC-GCG y el grupo los pacientes con cáncer de ovario estadio de estudios clínicos del NCIC reportó los re- IIIc y IV para quimioterapia neoadyuvante. sultados de un estudio en el que se evaluó el uso de quimioterapia neoadyuvante ver- Criterios de Leuven sus citorreducción primaria en pacientes con • Tumor mayor de 2 cm alrededor de la cáncer epitelial de ovario, Trompa de Falopio arteria mesentérica superior o detrás y Peritoneal Primario estadios III-IV (9). Setesde la porta hepática. cientas diez y ocho (718) pacientes fueron • Múltiples metastásis intrahepáticas o enroladas. Todas las pacientes tenían cáncer extra-abdominales (incluyendo gande ovario estadio IIIc y IV y muchas de ellas glios linfáticos supraclaviculares e intenían enfermedad extensa. Después de la guinales resecables) mayores de 2 citorreducción primaria el 42% de las paciencm. tes alcanzaron enfermedad residual menor de • Pobre condición general que haga 1 cm versus 80% en el grupo que recibió imposible el realizar un máximo escitorreducción de intervalo. La tendencia de fuerzo quirúrgico para obtener aulas complicaciones de tipo infeccioso, vascusencia de enfermedad residual. lar, formación de fistulas, hemorragias y mor• Extensa invasión a serosa intestinal talidad postoperatoria fue mayor después de que haga necesarias resecciones mala citorreducción primaria. La sobrevida global yores de 1,5 mm. (SG) y la sobrevida libre de progresión (SLP) fueron similar en ambos grupos. La resección Pacientes en quienes la citorreducción ópcompleta del tumor macroscópicamente visi- tima no puede ser fácilmente obtenida (ej.: ble, en ambos grupos, fue la variable inde- más de una resección intestinal, tiempo quipendiente predictiva de SG más importante. rúrgico mayor de 4 horas, pobre condición En un análisis de subgrupo ninguno de los general).
Una de cada 59 mujeres
20
Como ya se ha mencionado previamente a las pacientes con cáncer de ovario avanzado se les puede ofrecer la citorreducción primaria seguida por al menos seis ciclos de quimioterapia basada en platino o 3 a 6 ciclos de quimioterapia neoadyuvante seguida de citorreducción de intervalo (en aquellas pacientes en las que se obtenga algún tipo de respuesta o enfermedad estable) seguido de al menos 2 o 3 ciclos de quimioterapia basada en platino. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que reconoce al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) circulante. Estudios fase II y III han reportado que bevacizumab como tratamiento de primera línea es activo en pacientes con cáncer de ovario avanzado. El GOG218 fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, placebocontrolado de paclitaxel y carboplatino con o sin bevacizumab (15mg/kg) en el tratamiento de primera línea de cáncer de ovario avanzado (10). Este estudio demostró una mejoría significativa en SLP comparado con la quimioterapia estándar (carboplatino-paclitaxel) en pacientes quienes habían recibido quimioterapia estándar junto con bevacizumab por 6 ciclos y bevacizumab solo como tratamiento de mantenimiento durante 22 ciclos (HR: 0.717, IC 95%: 0.625-0.824, p=0.0001). El ICON7 (International Collaborative Ovarian Neoplasm) fue un estudio fase III, aleatorizado que incluyó pacientes con cáncer de ovario estadios tempranos de alto riesgo y estadios avanzados (11). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir el esquema convencional basado en carboplatino-paclitaxel por 6 ciclos o el mismo tratamiento más bevacizumab a una dosis más baja (7.5mg/kg) durante la quimioterapia seguido por 12 ciclos de tratamiento de mantenimiento con bevacizumab. Como en el GOG218 una mejoría significativa en la mediana de SLP fue vista en los pacientes que recibieron bevacizumab (19 m vs 17.3 m, p=0.004). La tasa de riesgo de SLP en el brazo con bevacizumab fue de 0.80 (IC95%: 0.70-0.94). El uso de bevacizumab no está todavía recomendado en el escenario neoadyuvante en pacientes con cáncer de ovario avanzado; sin embargo, en aquellos pacientes que inicialmente son evaluados como “irresecables” la escuela francesa recomienda la adición del antiangiogénico a la quimioterapia estándar. No obstante, alguno de esos pacientes que inicialmente fueron juzgados como “no operables” puede llegar a ser susceptibles de trata-
análisis médico
OVARIO
Cistoadenocarcinoma papilar (cont.) miento quirúrgico debido a la disminución de la carga tumoral y a la mejoría de su estado general (como lo es la paciente del caso presentado). Chéreau y colaboradores recientemente publicaron sus observaciones a partir de un estudio en el cual evaluaron el perfil de seguridad y las complicaciones postoperatorias de bevacizumab asociado con quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de ovario (12). Cinco pacientes fueron enrolados en el estudio. La mayoría tenía un estadio FIGO IV (1 paciente era estadio IIIc). Todos los pacientes fueron a cirugía después de 6 cursos de quimioterapia neoadyuvante con carboplatino, paclitaxel y bevacizumab (15mg/kg). La mediana del número de dosis administradas de bevacizumab fue de 3 (3 a 4 dosis) y la mediana de tiempo entre la última dosis de bevacizumab y la cirugía fue de 54 días (34-110 días). Las pacientes recibieron cirugía estándar la cual incluyó, histerectomía, salpingo-ooforectomía bilateral, apendiceptomía, omentectomía y linfadenectomía pélvica y para-aortica. Tres pacientes experimentaron complicaciones postoperatorias: infección urinaria, linfedema, linfoquiste voluminoso. Dos pacientes recibieron bevacizumab como tratamiento de mantenimiento después de la cirugía. Estos autores concluyen que la citorreducción después de quimioterapia neoadyuvante que incluya bevacizumab pareciera no incrementar la tasa de complicaciones postoperatorias cuando hay un intervalo razonable entre la última dosis de bevacizumab y la cirugía. Estudios más grandes son necesarios para evaluar la seguridad quirúrgica después del tratamiento an-
tiangiogénico en el escenario neoadyuvante para cáncer de ovario avanzado. En conclusión, es difícil diferenciar las complicaciones derivadas del uso de bevacizumab per se versus la morbilidad después de cirugía extensa para cáncer de ovario avanzado. Grandes análisis multicéntricos, prospecti-
vos son justificados para evaluar la seguridad quirúrgica después del uso de antiangiogénicos en el escenario de tratamiento neoadyuvante en pacientes con cáncer de ovario avanzado que no son elegibles para citorreducción primaria. Un estudio francés multicéntrico, prospectivo usando bevacizumab durante la quimioterapia neoadyuvante y antes de la citorreducción de intervalo está en curso.
REFERENCIAS
1. 2. 3. 4.
Berk J, Trope C, Vergote I. Intensive surgical and chemotherapeutic management of advanced ovarian cáncer. Surgical Clinics of North America. 1978, 58(1):131-42. Aure J, Hoeg K, Kolstod P. Clinical and histologic studies of ovarian carcinoma. Long term follow-up of 990 cases. Obstet Gynecol 1971, 31(1): 1-9. Griffittes C, Fuller A. intensive surgical and chemotherapeutic management of advanced ovarian cancer. Surgical Clinics of North America 1978, 58(1): 131-42. Van Der Burg M, Van Lent M, Burge M, et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy. The prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. GOG-EORTC. N Engl J Med 1995, 332(10): 629-34.
5. 6. 7.
8.
Rose P, Merenstone C, Brady M, et al. Surgical citoreduction for advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004, 351: 2489-92. Vergote I, Van Gorp T, Amant F, Leumen K, Meven P, et al. Timing of surgery in advanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2008, suppl 1: 11-9. Vergote I, De Weber I, Tjalma W, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary debulking surgery in advanced ovarian carcinoma: A restrospective analisys of 285 patiens. Gynecol Oncol 1998, 71:431-436. Kang S, Man B. Does neoadjuvant chemotherapy increase optimal cytoreduction rate in advanced ovarian cancer? Meta analisys of 21 studies. Ann Surg Oncol 2009, 16:2315-20.
9.
Vergote I, Tropé C, amant F, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIc-IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010, 363(10): 943-53. 10. Burger RA, Braddy MF, Bookman Ma et al. GOG. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011, 365:2473-2483. 11. Perren T, Swart AM, Pfisterer J, et al. ICON7 Investigators. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011, 365:2484-2496. 12. Chéreau E, Lambandie E, Houvenoeghel G. Morbidity of surgery after neoadjuvant chemotherapy including bevacizumab for advanced ovarian cáncer. Int J Gynecol Cancer 2013; 23(7): 1326-1330. 21
caso clínico CÁNCER DE OVARIO Cistoadenocarcinoma Dra. Clara Porras Paciente femenino de 57 años de edad,
Sin embargo en vista de la clínica, eleva-
post menopáusica, a quien en junio de 2009
ción del CA125, el hallazgo de la cirugía y
se le diagnostica cistoadenocarcinoma seroso
las imágenes de la TC, se deja como recaí-
papilar bien diferenciado de ovario izquierdo
da de la enfermedad y en vista de ser pla-
con infiltración a pared de vejiga y epiplón
tino sensible, se inicia con el mismo trata-
(estadio IIIA). Niega antecedentes personales
miento anterior (carboplatino AUC: 6 cada
de importancia.
21 días, paclitaxel 175 mg/m2 D1 cada 21
Se realiza TC de abdomen y pelvis que re-
días, bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días).
porta LOE parauterino izquierdo. La paciente
Al culminar los 6 ciclos de tratamiento, se
se encontraba en buenas condiciones gene-
realiza TC de abdomen y pelvis control que
rales con Karnofsky 80%. Se planifica 6 ci-
reporta normal, se realiza CA125 que repor-
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por lo que solo realizan colostomía y toman
tervalo y cierre de colostomía, reiniciándose
mito G2, neutropenia G2, anemia G2 y alo-
biopsia que fue reportada como negativa.
posteriormente hasta la actualidad.
pecia G2, lo cual no ameritó interrupción de la terapia, manejándose con medidas antieméticas, con factores estimulantes de colonia y eritropoyetina. La paciente mantiene una sobrevida libre de enfermedad por 2 años y 2 meses, cuando recae en cavidad pélvica y con enfermedad retroperitoneal. En TC de abdomen y pelvis al momento de la recaída se observa gran tumoración pélvica que ocupa toda la cavidad produciendo obstrucción distal de uréter y compresión de vejiga y recto. Se realiza uretrocistoscopia y rectosigmoidoscopia evidenciándose compresión extrínseca. Se realiza laparotomía 22
análisis médico
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Cistoadenocarcinoma seroso Dra. Carmen Gamboa Paciente femenino de 57 años de edad, post menopáusica, a quien en junio de 2009 se le diagnostica cistoadenocarcinoma seroso papilar bien diferenciado de ovario izquierdo con infiltración a pared de vejiga y epiplón (estadio IIIA). Niega antecedentes personales de importancia. Se realiza TC de abdomen y pelvis que reporta LOE parauterino izquierdo. La paciente se encontraba en buenas condiciones generales con Karnofsky 80%. Se planifica 6 ciclos de quimioterapia con carboplatino AUC: 6 cada 21 días, paclitaxel 175 mg/ m2 D1 cada 21 días, bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días. Como eventos adversos presentó vómito G2, neutropenia G2, anemia G2 y alopecia G2, lo cual no ameritó interrupción de la terapia, manejándose con medidas antieméticas, con factores estimulantes de colonia y eritropoyetina. La paciente mantiene una sobrevida libre de enfermedad por 2 años y 2 meses, cuando recae en cavidad pélvica y con enfermedad retroperitoneal. En TC de abdomen y pelvis al momento de la recaída se observa gran tumoración pélvica que ocupa toda la cavidad produciendo obstrucción distal de uréter y compresión de vejiga y recto. Se realiza uretrocistoscopia y rectosigmoidoscopia evidenciándose compresión extrínseca. Se realiza laparotomía exploratoria concluyendo como TU irresecable por lo que solo realizan colostomía y toman biopsia que fue reportada como negativa. Sin embargo en vista de la clínica, elevación del CA125, el hallazgo de la cirugía y las imágenes de la TC, se deja como recaída de la enfermedad y en vista de ser platino sensible, se inicia con el mismo tratamiento anterior (carboplatino AUC: 6 cada 21 días, paclitaxel 175 mg/ m2 D1 cada 21 días, bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días). Al culminar los 6 ciclos de tratamiento, se realiza TC de abdomen y pelvis control que reporta normal, se realiza CA125 que reporta 13,6 IU/ml. Se deja con bevacizu-
mab de mantenimiento a 15mg/kg cada 21 días, suspendiéndose para realizar cirugía de intervalo y cierre de colostomía, reiniciándose posteriormente hasta la actualidad.
recibió tratamiento estándar (citorreducción primaria más quimioterapia asociada a antiangiogénico) y dos años después presenta recaída de su enfermedad.
Aproximadamente 75% de las pacientes con cáncer de ovario avanzado tendrán recurrencia de la enfermedad dentro de los tres primeros años después de haber recibido tratamiento quirúrgico y quimioterapia basada en paclitaxel-carboplatino.
Desafortunadamente los casos de cáncer de ovario recurrente representan una enfermedad incurable. Varios factores deben ser considerados cuando se diseñan las estrategias para tratar el cáncer de ovario recurrente. Los factores más relevantes son el intervalo libre de progresión desde la última dosis administrada de platino en el escenario de terapia de primera línea, el número y sitios de recaída de la enfermedad, la situación clínica del paciente, la toxicidad residual del tratamiento previo y las expectativas y preferencias del paciente.
La elección del tratamiento óptimo para estas pacientes con recurrencia es un punto importante y varios factores deberán ser tomados en consideración. Varias estrategias han sido diseñadas para ayudar no solo como tratamiento paliativo sino también en términos de sobrevida. Adicional a la cirugía diferentes agentes citotóxicos asi como combinaciones de éstos y más recientemente la introducción de antiangiogénicos han demostrado que pueden tener un impacto en SLP y SG (1). Este segundo caso nos presenta una paciente con cáncer de ovario avanzado quién
Las recaídas tardías se refieren a las pacientes con un intervalo libre de progresión mayor a 6 meses después de la última dosis de quimioterapia basada en platino. La 4° Conferencia de Consenso de Cáncer de Ovario (OCCC) identificó dos diferentes grupos de pacientes, aquellos con un intervalo libre de progresión entre 6-12 meses (también llamados parcial23
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Cistoadenocarcinoma seroso (cont.) mente sensibles a platino) y aquellos con un intervalo libre de progresión mayor a 12 meses (denominados platino sensible). Dos estudios fase III, ICON4 y AGO.OVAR 2.2 y un estudio fase II confirmaron la superioridad de la quimioterapia basada en platino sobre la monoterapia con platino en pacientes con recaída tardía (>6 meses) en términos de tasa de respuesta y SLP (3-5). El ICON4 también demostró beneficio en sobrevida global. Adicionalmente un meta-análisis de estos estudios confirmó el beneficio de la combinación en diferentes subgrupos de pacientes independientemente del uso previo de paclitaxel, intervalo libre de platino (6-12 meses o >12 meses) y el número de líneas de quimioterapias previas (6). No obstante, el perfil de toxicidad (alopecia universal y neuropatía periférica grado 2-3) de los esquemas combinados afecta al 20%-30% de los pacientes, teniendo un impacto negativo sobre la calidad de vida, por lo que otras dupletas basadas en carboplatino pero sin paclitaxel han sido diseñadas. El CALYPSO fue un estudio fase III, aleatorizado, de no inferioridad que demostró que la combinación de doxorrubicina liposomal pegilada (DLP)/carboplatino es tan efectiva como la combinación paclitaxel/carboplatino pero con un perfil de toxicidad diferente (menos alopecia y neuropatía periférica pero más trombocitopenia, mucositis y Sd mano-pie grado 3-4) (7). La mediana de SG fue similar en ambos brazos (33 meses Paclitaxel/carboplatino vs 30.7 meses carboplatino/DLP) (8). Otras dos estrategias más allá de la quimioterapia basada en carboplatino han demostrado beneficio para pacientes con recaídas tardías, estas comprenden; a) el uso de combinaciones no basadas en platino y b) la adición de terapias antiangiogénicas como el bevacizumab. Uso de combinaciones no basadas en platino. El estudio OVA301 evaluó la combinación de trabectedina con DLP versus monoterapia con DLP en pacientes quienes no eran candidatos o no deseaban recibir tratamiento 24
basado en platino al momento de la recaída. Trabectedina/DLP proporcionó un 21% de reducción de riesgo para progresión de enfermedad y muerte versus doxorrubicina liposomal pegilada (HR: 0.79 IC95%: 0.65-0.96, p=0.0190) (9). La mediana de SLP fue de 7.3 meses para la combinación versus 5.8 meses para DLP. En un análisis de subgrupo trabectedina/DLP solo mejoró la SLP pacientes platino sensibles (9.2 m vs 7.5 m) con una reducción del riesgo del 27% (HR: 0.73; IC95%: 0.560.95; p=0.0170). El análisis de SG demostró una tendencia hacia una mejor sobrevida para la combinación, sin embargo, no alcanzó significancia estadística (10). Un subanálisis mostró que el grupo de pacientes con intervalo libre de progresión entre 6-12 meses obtuvo un incremento en SG con la combinación (11). Adición de terapias antiangiogénicas. Es conocido que la angiogénesis juega un papel fundamental en la patogénesis del cáncer de ovario. La expresión del VEGF se ha asociado con el desarrollo de ascitis y progresión del tumor. Bevacizumab un anticuerpo monoclonal anti VEGF, es el agente antiangiogénico más ampliamente estudiado en diversos tumores y específicamente en cáncer epitelial de ovario (12). El reporte de cuatro estudios consecutivos, aleatorizados en los que se adicionó be-
vacizumab a la quimioterapia tanto en el tratamiento de primera línea (GOG218 e ICON7) como en cáncer de ovario recurrente (platino sensible-OCEANS y platino resistente-AURELIA) (23, 24) demostró beneficio en SLP para estos grupos de pacientes. En nuestro caso la paciente recibió tratamiento antiangiogénico tanto en el tratamiento de primera línea como en la recurrencia. Hay datos limitados que evalúan el uso de bevacizumab en el tratamiento de cáncer epitelial de ovario recurrente. Un estudio fase II con bevacizumab como agente único fue llevado a cabo por el GOG (170D) en pacientes con cáncer epitelial de ovario, Trompa de Falopio y Peritoneal Primario recurrente después de 1-2 regímenes previos de quimioterapia citotóxica. Las tasas de respuesta reportadas fueron de 21% con una mediana de SLP de 4.7 meses y una mediana de SG de 17 meses. El estudio OCEANS reportó que la adición de bevacizumab a carboplatino y gemcitabina seguido por tratamiento de mantenimiento con bevacizumab se asoció con una tasa de respuesta (79% vs 57%) y una SLP (12 m vs 8 m) significativamente mejores en pacientes con cáncer de ovario recurrente (platino sensibles). Actualmente existe una nueva población de pacientes que han sido tratados con
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Cistoadenocarcinoma seroso (cont.) bevacizumab en primera línea y un creciente número de pacientes tratados con bevacizumab en general. Tomando en cuenta este escenario, surge entonces la interrogante de si estas pacientes inicialmente tratadas con bevacizumab deberían ser retratadas con el antiangiogénico una vez que recaen.
cia tuvieron una SLP significativamente mayor comparada con el grupo que no fue retratado con bevacizumab (20 m vs 6 m, p= 0.0019). No se observaron diferencias en SG en ambos grupos (23 m vs 26 m, p=0.7244). En conclusión, el re-tratamiento con bevacizumab se asoció con una SLP significativa mejor (13).
Georgia McCann y colaboradores publicó los resultados de un estudio en el cual se evaluó la SLP y la SG de pacientes con cáncer epitelial de ovario quienes habían sido retratados con bevacizumab posterior a un tratamiento previo con el antiangiogénico versus aquellos que no fueron retratados con bevacizumab después de haber experimentado inicialmente una respuesta completa a un régimen que contenía bevacizumab. Treinta y seis pacientes quienes tuvieron una respuesta completa a un régimen previo que contenía bevacizumab fueron incluidos. De éstos, 17 recibieron nuevamente bevacizumab al momento de la recaída y 19 no fueron tratados nuevamente con el antiangiogénico.
El incremento de 14 meses en la SLP visto en este estudio soporta el uso de bevacizumab en pacientes con enfermedad recurrente y quienes previamente habían alcanzado respuesta inicial al tratamiento previo con el antiangiogénico. Para tratar de explicar esto se planteó la hipótesis de que la adición de bevacizumab sensibiliza las células a la quimioterapia citotóxica. Estudios preclínicos han demostrado que el tratamiento con bevacizumab altera la arquitectura de la microvasculatura de forma tal que la distribución de la droga al tumor se incremente. Entonces, esto podría hacer que los pacientes retratados con bevacizumab tengan una mejor SLP como resultado de una mejor distribución de la quimioterapia citotóxica. La literatura en cáncer colorrectal soporta esta teoría. Este estudio es el primero que direcciona el retratamiento con bevacizumab en pacientes
Los pacientes en el grupo que había recibido bevacizumab previamente y que fueron tratados con el medicamento en la recurren-
con cáncer epitelial de ovario. Este tópico ha sido explorado en otros tipos de tumores como cáncer colorrectal, específicamente en el estudio BRiTE. Adicionalmente, la SLP para el grupo de pacientes retratados con bevacizumab es comparable a la reportada en el estudio OCEANS (mediana SLP 10.9 m vs 12.4 meses). Sin embargo, la cohorte de pacientes del estudio de McCann tuvo una medaina de regímenes previos de quimioterapia de 2.5 comparado con el número de regímenes previos en el estudio OCEANS (un régimen previo y no tratados previamente con bevacizumab). El tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recurrente es todavía un gran desafío para el médico, ya que varios factores deben ser considerados cuando un régimen o una estrategia es seleccionada, incluyendo la esperanza y deseo del paciente. Una elección bien justificada de drogas usadas como agente único o en combinación y de estrategias de tratamiento (cirugía, prolongación del intervalo libre de platino o terapia antiangiogénica) puede prolongar la sobrevida de un paciente en particular en el escenario de cáncer de ovario recurrente.
REFERENCIAS
1. 2.
3.
4.
5.
González-Martin A. Update on randomized trials on recurrent disease. Ann Oncol 2013, 24(suppl 10) x48-x52. The ICON and AGO Collaborators. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platimun-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: ICON4/AGO-OVAR 2.2 trial. Lancet 2003, 361:2099-2106. Gonzalez Martin A, Calvo E, Bover I et al. Randomized phase II study of carboplatin versus carboplatin/paclitaxel in platinumsensitive recurrent advanced ovarian cáncer: GEICO study. Ann Oncol 2005; 16: 749-755. Pfisterer J, Plante M, Vergote I, et al. Gemcitabine/carboplatino versus carboplatin in platinum sensitive recurrent ovarian cancer. Results of a Gynecologic Cancer Intergroup randomized phase III trial AGO-OVAR, the NCIC CTG and the EORTC-GCG, J Clin Oncol 2006: 24: 4699-4707. Pujade L, Wagner U, Aavall-Lundqvist E et al. Pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin compared with paclitaxel and carboplatin for patients with platinun-
6.
7.
8.
9.
sensitive ovarian cáncer in late relapsed. J Clin Oncol 2010; 28: 3323-3329. Wagner U, Marth C, Largillier R et al. Final overall survival results of phase III GCIG CALYPSO trial of pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin vs paclitaxel and carboplatin in platinum-sensitive ovarian patients. Br J Cancer 2012; 107:588-591. Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin (PLD) versus PLD in recurrent ovarian cancer: Overall survival analysis. Eu J Cancer 2012; 48:2361-2368. Poveda A, Vergote I, Tjuladin S et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer: outcomes in the partially platinum-sensitive (platinum-free interval 6-12 m) subpopulation of OVA-301 phase III randomized trial. Ann Oncol 2011; 22: 39-48. Colombo N et al. Efficacy of trabectedin in platinum-sensitive-relapsed ovarian cancer: new data from the randomized OVA 301 study. Int J Gynecol Cancer 2011; 21 (suppl 1):s12-s16.
10. Monk BJ, Pujada-Lauraine E, Burger RA.
Integrating bevacizumab into the management of epitelial ovarian cáncer: the controversy of front-line versus recurrent disease. Ann Oncol 2013; 24 (suppl 10): x53-58. 11. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA et al. OCEANS: a randomized, double-bind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal or fallopian tube cancer. J Clin ONcol 2012; 30: 2039-2045. 12. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. AURELIA: a randomized phase III trial evaluating bevacizumab plus chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl 18) LBA5002. 13. McCann G, Smith B, Backes F, et al. Recurrent ovarian cancer: is there a role for re-treatment with bevacizumab after an initial complete response to a bevacizumabcontaining regimen? Gynecol Oncol 2012; 127: 362-366.
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Calendario de Actividades 2014
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“Si volviera el tiempo atrás dormiría menos, soñaría más, aprovecharía la luz para apreciar un día más de vida…” G. García Márquez
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