Naco version 1 pdf by Maria Isabel Perdomo Ramirez

Nuevos Anticoagulantes Orales y Su Papel en la Práctica Clínica

Anticoagulación: 1. Acción Indirecta   Inhibidores de la síntesis de Fx de la coagulación:

Antagonistas de la vitamina K (Dicumarol, Warfarina, Acenocumarol)

 Inhibidores mediados por Antitrombina III: Heparina no fraccionada y HBPM

2. Acción Directa 

 Trombina (Dabigatran)  Factor Xa (Rivaroxaban, Edoxaban*, Apixaban)

Introducción: • España 13.2/1000 habitantes A. Vit K • Antagonistas de la vitamina K :  Margen terapéutico estrecho  Monitorización periódica  Múltiples Interacciones: Fármacos/Alimentos  Requieren suspensión previa y terapia puente.

Introducción: • NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES  Rápido inicio de acción.  Vida media mas corta.  Farmacocinética predecible.  Las concentraciones en plasma son medibles pocas horas después de ser administrados por vía oral.

Diana de Acci贸n:

* Origen hep谩tico Vitamina K dependiente

CARACTERISTICAS DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN

EDOXABAN

DIANA

Trombina

Factor Xa

UNION A PROTEINAS

> 90

BIODISPONIBILIDAD

T max (h)

1-2

Semivida (h)

12-17

9-12

8-15

9-11

EXCRECION RENAL

33% fรกrmaco inactivo

DIALIZABLE

METABOLISMO CYP

30% CYP3A4 CYP2J2

15% CYP3A4

<4%

TRANSPORTE DE GP-P

Indicaciones de los nuevos anticoagulantes orales aprobadas por la Agencia Europea del Medicamento Profilaxis de tromboembolia venosa en cirugía ortopédica programada (prótesis de rodilla o cadera)

Dabigatrán

Rivaroxabán

Apixabán

Dosis de inicio de 110 mg y luego 220 mg/24 h (75 mg y luego 150 mg si insuficiencia renal moderada o edad > 75 años o con algunos fármacos)

10 mg/24 h

2,5 mg/12 h

15 mg/12 h 3 semanas, luego 20 mg/24 h (15 mg/24 h si insuficiencia renal moderada y riesgo de sangrado superior al de recurrencia)

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos

Prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular q presenten ≥ 1 Fx de riesgo:

150 mg/12 h (menores de 80 años); 110 mg/12 h (mayores de 80 años, pacientes con riesgo hemorrágico, combinaciones con algunos fármacos)

20 mg/24 h (15 mg/24 h si insuficiencia renal moderada)

Dabigatran: Contraindicaciones: No se Recomienda su uso: • Hipersensibilidad al principio activo. • IR con Acr < 30ml/min. • Hemorragia activa clínicamente significativa. • Lesión o entidad que implique un riesgo significativo de hemorragia grave. • Tto. concomitante con otro anticoagulante. • Insuficiencia hepática. • Tto. concomitante con Ketoconazol, ciclosporina, itraconazol, tacrolimus.

• • • • •

FA + enf. Valvular o prótesis. <18 años. Embarazo o Lactancia. Incapacidad vía oral. Elevación de enzimas hepáticas. • Tto. con Inhibidores de la proteasa del VIH o inductores de la Glicoproteína G

FACTORES DE RIESGO HEMORRAGICO

Dabigatran: Se Desaconseja su uso : • Pacientes con varios factores de riesgo hemorrágico. • > 80 años + 1 Fx de Riesgo hemorrágico. • Pacientes con doble antiagregación. • Pacientes con Ac de Sangrado GI. • Si buen control de INR.

≥75 años

IR moderada (Acr 30-50 ml/min) Uso concomitante de Inhibidores de la Gp P Peso < 50 Kg o > 120 Kg Interacciones farmacodinamicas: • AAS • Clopidogrel • AINES • ISRS e ISRS-Ne Enf. o Proceso de especial Riesgo Hemorrágico: • Tnos de la Coagulación • Trombocitopenia • Endocarditis Bacteriana • Esofagitis, Gastritis….

Consideraciones generales en la Práctica Clínica: • Seguridad y eficacia fuera de los ensayos clínicos no es conocida. • Al no precisar control pueden generar menor adherencia al Tto. • Manejo en Cx / Procedimientos invasivos: Carecen de estrategia de Reversión. • Desconocimiento de los intervalos terapéuticos.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES DABIGATRAN

RIVAROXABAN

APIXABAN

Rifampicina

No Asociar

Precaución

Hierba de San Juan

No Asociar

Precaución

Carbamazepina

No Asociar

Precaución

Fenitoina

No Asociar

Precaución

Antimicoticos Azolicos

No Asociar

Inhibidores de Proteasas del VIH

No Asociar

DISMINUYEN EL EFECTO

AUMENTAN EL EFECTO

Eritromicina, Claritromicina

Precaución

Verapamilo

Reducción de Dosis

Amiodarona

Precaución si IR.

Dronedarona

No se recomienda

Quinidina

Precaución si IR.

AINE

Precaución si semivida Larga

Anticoagulante

No Asociar

AAS/Clopidogrel

Riesgo de sangrado

No se recomienda

Riesgo de sangrado

Recomendaciones Perioperatorias:

• Cx electiva interrupción mínima de 1 día. • No hay reversión especifica , se recomiendan terapias prohemostaticas no especificas. • Carbón oral, Ac. Tranexamico o Hemodialisis pueden tener beneficios. • No se recomienda la terapia puente. • > 75 años se aconseja reducción de la dosis de Dabigatran. • Aclaramiento < 30 ml/min no debe recibir Dabigatran. • Aclaramiento < 15 ml/min no debe recibir Rivaroxaban ni Apixaban.

Fx de riesgo de sangrado e incertidumbre en la farmacocinética: EDAD

AAS/PLAVIX

PESO

Incertidumbre en PK/PD Fallo Hepático

Fallo Renal Vía Enzimática

Manejo Perioperatorio: Preguntas a tener en consideración: 1. Cual NOAC utiliza? 2. Tiene alteración en la función renal? 3. Cual es el riesgo de sangrado del procedimiento invasivo?

Regla de Oro: 1. Bajo riesgo de Sangrado + Función Renal normal: 2-3 días (1 día?) 2. > riesgo de Sangrado: 4-5 días (mínimo 2 días)

RIESGO DE SANGRADO

RIESGO DE TROMBOSIS

BAJO RIESGO DE SANGRADO: FG> 80 ml/min FG 60-78 FG < 60

ALTO RIESGO DE SANGRADO: FG > 80

FG 60-78 FG <60

CHECKLIST DE MANEJO PERIOPERATORIO DE LOS NOACs: PIENSE EN …. ¿Qué sustancia se administra?

Vías de eliminación y la farmacocinética

Insuficiencia Renal ?

Aclaramiento de creatinina

Insuficiencia Hepática?

Analítica

Alteración Función Renal o Hepática predecible ?

Complicaciones potenciales postoperatorias?

Terapia anticoagulante dual?

Recuerde vida media del agente antiplaquetario

Cirugía mayor y alto riesgo de sangrado?

Retraso en el procedimiento

Riesgo elevado de tromboembolismo en el POP?

Inicio precoz de NOAC o terapia puente

Es necesaria la anestesia neuroaxial?

Alternativas en el manejo del dolor POP

Edad > 75 años

Aumento en la vida media

Última aplicación de un NOAC antes de la anestesia neuroaxial NOAC

Aclaramiento de Creatinina

Baron et al (días)

Connolly and Liew and Spyropoulos Douketis (días) (días)

Gogarten et al. (2 vidas medias)(días)

Dabigatran

>50 ml/min 31–50 ml/min ≤30 ml/min

1-2 2-5 NR

3 4-5 NR

~ 1.5 NR NR

Rivaroxaban

>50 ml/min 31–50 ml/min ≤30 ml/min

2a 3b 4

3 3 4

3 4-5 /

~1 NR NR

Apixaban

>50 ml/min 31–50 ml/min ≤30 ml/min

1-3c 1-2c 5c

3 4 NR

3 4-5 NR

~ 2-3 NR NR

RECOMENDACIONES DE INICIO DE PROFILAXIS DE TROMBOEMBOLISMO DESPUES DE UNA TECNICA NEUROAXIAL DABIGATRAN

RIVAROXABAN

Tiempo entre la anestesia neuroaxial y la siguiente dosis de anticoagulante

2-4 h

4-6 h

Tiempo antes de la última dosis de anticoagulante y la retirada del catéter epidural

El dabigatrán no se recomienda en pacientes sometidos a anestesia con catéteres permanentes postoperatorias.

22-26 h

26-30h

4-6 h

Tiempo entre la 6h retirada del catéter epidural y la siguiente dosis de anticoagulante

APIXABAN

Determinación del Efecto: Monitorización: 1. Evaluación del cumplimiento terapéutico. 2. En complicación tromboembolica o hemorrágica. 3. Antes de procedimientos invasivos o cirugía. 4. Anestesia neuroaxial. 5. Trombolisis en caso de ictus o infarto.

• Alteración del Test es dependiente de la Dosis • La Máxima Alteración coincide con el PP  Dabigatran  TT y Tecarina, TTd Plasma TTPA sensible pero no lineal Tprotrombina poco sensible

 Rivaroxaban, Apixaban Tprotrombina antiXa > S/E

y TTPA

Las Pbas son útiles si son normales : Determinan la ausencia de Ef. Del Fármaco

ANALISIS DE LABORATORIO /MONITORIZACION DE LOS NOAC DABIGATRAN

RIVAROXABAN

APIXABAN

EDOXABAN Se supone que será similar a rivaroxaban/ apixaban

TIEMPO DE PROTROMBINA

No Sensible

Dosis dependiente

TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADA

Variable, sensibilidad no lineal

Sensibilidad variable

Baja sensibilidad

TIEMPO DE TROMBINA

Sensibilidad extrema

No Sensible

TIEMPO DE COAGULACION ACTIVADO

Sensibilidad variable

Sensibilidad débil

ANTIXa

Cuantificación Sensible de nivel plasmático

TT diluido (Hemoclot®)

Cuantificación Sensible de nivel plasmático

TIEMPO DE ECARINA

Sensible

PRUEBAS PARA VALORAR EL EFECTO ANTICOAGULANTE DEL DABIGATRAN:

TTPa y TT Normal

TTPa Normal y TT prolongado

Se excluye la presencia del fรกrmaco

Fรกrmaco presente con baja actividad anticoagulante

TTPa prolongado y TT Prolongado

Efecto del fรกrmaco presente y/u otro defecto hemostรกtico

Manejo del Sangrado y Antídotos: 1. No hay pruebas de nivel uno para la gestión de eventos de sangrado activo o el enfoque de operaciones muy urgentes. 2. En las directrices europeas en el manejo del sangrado y coagulopatia después de un trauma importante con riesgo amenazante para la vida en pacientes con agentes Xa recomiendan dosis altas de CCP 25-50U Kg. 3. Se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones tromboembolicas especialmente en pacientes con trombofilia. 4. Se aconsejan los fármacos prohemostaticos solo en una hemorragia potencialmente mortal o antes de cirugía emergente.

Recomendaciones Generales: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Tiempo Carbón Oral Activado Hemodialisis Terapias complementarias CCPa 50-100 U/Kg Factor VIIa recombinante (Novoseven®) Plaquetas si trombopenia < 70.000 o Tto concomitante con Antiagregantes Plaquetarios. 8. Antídotos específicos :  Idarucizumab , Andexanet alfa

Concentrado de complejo protrombinico: Fx de coagulación vitamina K dep. II, VII,IX, X

 Indicaciones: 1. Reversión de los ACO tipo AVK en Urgencias. 2. Terapia reemplazo de los Fx II-X (def. congenitas y adquiridas). 3. Coagulopatia asociada a Enf. Hepática severa. 4. Tratamiento de Complicaciones Hemorrágicas masivas perioperatorias. 5. Traumatismo en Pacientes anticoagulados. 6. Coagulopatias por sepsis.

Características de los concentrados de complejo protrombinico Laboratorio

Baxter

Octapharma

CSL Behring

Fecha de autorización: Presentación :

01-10-1980

12-11-2004

Prothromplex-T® 600

Octaplex®, polvo y

UI/20 mL, polvo y disolvente para solución para inyección. 1 vial con 600 UI + 1 vial de 20 mL de agua

disolvente para perfusión, 1 vial de polvo + 1 vial de disolvente de 20 mL

13-06-2008 Beriplex®, 500 UI, polvo y disolvente para solución

30 25 30 30 Minimo,20 15-37 -

11-38 9-24 25 18-30 7-31 7-32 13-41 0.6

20-48 10-25 20-31 22-60 15-45 13-26 6-14 2.5

Heparina, citrato, sodio

Heparina, antitrombina III, albúmina

Composición Factor II (UI/mL) Factor VII (UI/mL) Factor IX (UI/mL) Factor X (UI/mL) Proteína C (UI/mL) Proteína S (UI/mL) Proteínas totales /mg/mL) Actividad del FIX (UI/mg) Excipientes

Heparina, antitrombina III, citrato

Reinicio del dabigatrán etexilato después de cirugía o procedimientos invasivos: Procedimientos ambulatorios de bajo riesgo hemorrágico: • ≥8 horas después de la cirugía, reiniciar dabigatrán a su dosis habitual. • Al día siguiente de la cirugía reanudará su pauta habitual cada 12 horas.

Procedimientos de moderado riesgo hemorrágico: • HBPM a dosis profilácticas a las 8-12 horas después de la cirugía. • Iniciar a las 48 h del procedimiento o cuando la hemostasia este asegurada, dabigatrán con su pauta habitual, y suspender la HBPM. • Comenzar con dabigatrán 0 a 2 horas antes de la hora que iba a ser administrada la HBPM.

Procedimientos de alto riesgo hemorrágico: • HBPM a dosis profilácticas a las 8-12 horas después de la cirugía. • Iniciar a las 72 h del procedimiento, o cuando la hemostasia esté asegurada, dabigatrán a su pauta habitual, y suspender la HBPM. • Comenzar con dabigatrán 0 a 2 horas antes de la hora que iba a ser administrada la HBPM.

Cirugía o Procedimiento Invasivo Urgente DE: • Idealmente suspender o espera mínina de 12 horas desde ultima dosis de DE . • Realizar coagulación con TT. • Si TTPa : Normal  Cirugía. • Si el ratio del TTPA es > 2 veces y no es posible retrasar Cirugía + Riesgo Hemorrágico alto : considerar Novoseven ® 90- 100 mcg/Kg o CCP 25-50 UI/Kg.

Paso de Dabigatran a otro Anticoagulante Parenteral y Viceversa: Dabigatran a ACO parenteral : HBPM a Dabigatran: HNF a Dabigatran :

Iniciar las medidas estándar

Manejo de la hemorragia en los pacientes en tratamiento con dabigatrán: • Solicitar estudio de coagulación, incluyendo TTPa, TT y fibrinógeno. • Solicitar hemograma, función renal e iones (incluyendo calcio) • Anotar última dosis de dabigatrán

En la actualidad el dabigatrán carece de antídoto

Su efecto no será revertido con la administración de vitamina K o la transfusión

de plasma

HEMORRAGIA MENOR O LEVE

Medidas Locales

•Retrasar 1 o 2 días • Suspender Temporalmente

• Datos no clínicos limitados: rFVIIa mcg/Kg CCPA 50 U/Kg o 100 U7Kg CCP: 25 a 50 U/Kg

HEMORRAGIA MODERADA-SEVERA

• Medidas Locales Compresión Mecánica Considerar cirugía • Reposición de líquidos y soporte hemodinámica: Mantener diuresis • Transfusión de hemoderivados: Concentrado de Hematíes Plaquetas • Carbón activado si la ingesta de Dabigatran fue 2 horas antes

HEMORRAGIA MAYOR POTENCIALMENTE MORTAL

• Factor rVIIa • CCPA (Feiba®) • CCP • Hemodialisis (IR)

INEFECTIVO

Conclusiones: • Los NOAC han demostrado una eficacia no inferior a la warfarina para la prevención del ICTUS en la FA y reducción significativa de la Hemorragia intracraneal.

• El manejo perioperatorio de los NOAC requiere futuros datos de ensayos clínicos y mayor tiempo de experiencia.

• Aun persiste incertidumbre en cuanto a las concentraciones plasmáticas individuales.

Conclusiones: • En el paciente con sangrado la reversión del efecto anticoagulante depende de la severidad de la hemorragia, la función hepática y renal que determinará el metabolismo del fármaco.

• Hasta la obtención de mas datos clínicos es necesario realizar un algoritmo de manejo y gestión de la hemorragia en cada hospital de acuerdo a los productos sanguíneos y los test de laboratorio disponibles.