Hacia un tratamiento mas personalizado de la EPOC

Simposium Ferrer ﾃ［sterdam, 24 de septiembre de 2011

Hacia un tratamiento mﾃ｡s personalizado de la EPOC

Simposium Ferrer ﾃ［sterdam, 24 de septiembre de 2011

Hacia un tratamiento mﾃ｡s personalizado de la EPOC

© 2012 Ferrer Grupo Edita: EdikaMed S.L

Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona ISBN: 978-84-7877--710-5 Impreso por: COMGRAFIC, S.A. Depósito legal: B. 7.486-2012 Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de los titulares del Copyright, la reproducción (parcial o total), distribución, comunicación pública o transformación de esta obra, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a EdikaMed, S.L. (www.edikamed.com; 93 454 96 00) o a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos, www.conlicencia.com; 91 702 19 70 / 93 272 04 45) si necesita fotocopiar o escanear fragmentos de esta obra.

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2. PRESENTACIÓN

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Juan Ruiz Manzano

(Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona)

1. INTRODUCCIÓN

3. PONENCIAS

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Controversias en torno al uso de corticoides en EPOC

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Peter Barnes

(National Heart and Lung Institute. Imperial College, Londres, Reino Unido)

Indacaterol. Desarrollo clínico

11

Ronald Dahl (Aarhus University Hospital, Dinamarca)

Indacaterol en el tratamiento de la EPOC

15

Marc Miravitlles (IDIBAPS. Hospital Clínic, Barcelona)

4. DEBATE

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Moderador: Juan Ruiz Manzano (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona)

5. BIBLIOGRAFÍA

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INTRODUCCIÓN

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por su heterogeneidad y los diferentes fenotipos que presentan los pacientes. Por estos motivos, se impone la personalización de los tratamientos con el objetivo de conseguir broncodilatación y mejorar la calidad de vida de los enfermos, reduciendo la mortalidad y las complicaciones.

Estos relevantes aspectos fueron abordados en el simposium «Hacia un tratamiento más personalizado de la EPOC», organizado por Laboratorios Ferrer y celebrado en Ámsterdam el día 24 de septiembre de 2011, donde se presentó la nueva opción terapéutica en esta patología, –el broncodilatador de larga duración INDACATEROL–, comercializado en España con el nombre de Oslif® Breezhaler®.

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PRESENTACIÓN Juan Ruiz Manzano Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona

Las novedades en el tratamiento de la EPOC se centran en conseguir una broncodilatación eficaz, para mejorar la calidad de vida de los pacientes y reducir la mortalidad y las complicaciones de la enfermedad La EPOC es una enfermedad heterogénea, teniendo en cuenta los diferentes fenotipos que van a marcar la línea de actuación terapéutica

El profesor Ruiz Manzano comenzó el acto agradeciendo su presencia a todos los asistentes, neumólogos y otros especialistas implicados en la atención al paciente con EPOC, así como a los Laboratorios Ferrer por la organización de la reunión científica.

A continuación, inició su disertación sobre las novedades en el tratamiento de la EPOC, centradas en un nuevo enfoque, cuyo objetivo principal es conseguir una broncodilatación eficaz, porque así se mejora la calidad de vida de los pacientes y se reduce la mortalidad y las complicaciones: «Para conseguir estos objetivos (1), generalmente utilizamos las guías de práctica clínica, que se publican y actualizan constantemente y que están realizadas por expertos, como la excelente Guía EPOC 2009 Separ-Alat (2), la reciente actualización del ACP (3) o la GesEPOC (4). Todas estas guías se basan, fundamentalmente, en el tratamiento escalonado, con volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1 en sus siglas en inglés) y síntomas como parámetros guías. Pero estas guías, curiosamente, no cuentan con la adecuada implementación y cumplimentación: la mayoría de los pacientes están siendo tratados, pero sin utilizar las guías (5)».

En su opinión, las guías de tratamiento escalonado deben revisarse, ya que la EPOC es una enfermedad heterogénea, que afecta «de muchas maneras a nuestros pacientes, porque no todos son iguales. Hay que tener en cuenta los diferentes fenotipos que van a marcar la línea de actuación terapéutica (6)».

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PONENCIA | 1 Controversias en torno al uso de corticoides en EPOC Peter Barnes National Heart and Lung Institute. Imperial College, Londres, Reino Unido

El profesor Peter Barnes comenzó su intervención agradeciendo la invitación a participar en el simposio.

Su disertación se centró en el uso de corticosteroides en EPOC, un tema que reconoció que es «controvertido» debido a que «la mayoría de gente utiliza los corticoides inhalados de forma incorrecta».

La inflamación del tracto respiratorio tiene un papel relevante, tanto en el asma como en la EPOC, «pero sabemos que el tipo de inflamación en estas enfermedades es distinto, por las diferentes células inflamatorias y mediadores de inflamación que participan». A nivel molecular, se sabe que ambas

El asma puede controlarse fácilmente y de manera habitual con dosis bajas de corticosteroides inhalados –porque es una enfermedad sensible a estos fármacos–, la EPOC, sin embargo, no responde habitualmente ni siquiera a dosis altas de corticosteroides, por lo que es una enfermedad resistente a ellos

enfermedades se caracterizan por el aumento de la expresión de múltiples genes inflamatorios, que están regulados por factores de transcripción proinflamatorios, como el factor nuclear kappa beta (NFkB) (diapositiva 1). «De hecho, NF-kB está activado de manera similar en asma y EPOC: pero, mientras el asma puede controlarse fácilmente y de manera habitual con dosis bajas de corticosteroides inhalados –porque es una enfermedad sensible a estos fármacos–, la EPOC no responde habitualmente ni siquiera a dosis altas de corticosteroides, por lo que es una enfermedad resistente a ellos», recordó.

Según su criterio, la paradoja es comprender cómo pueden obtenerse unas respuestas tan diferentes a los corticosteroides cuando la base molecular de estas enfermedades es la misma.

«Sabemos que un tratamiento de prueba basado en corticosteroides orales es una manera muy útil de diagnosticar el asma, particularmente en los pacientes de los que no estamos seguros de su diagnóstico: esperamos ver una mejora de la función pulmonar y los síntomas a las dos semanas, aproximadamente. Pero al probarlo en pacientes con EPOC, no responden. Y, si lo hacen, es porque 5

Diapositiva 1

tienen asma, en lo que denominamos "síndrome overlap" ("síndrome de solapamiento"), que ronda el 10% de los pacientes. Por supuesto que este grupo de pacientes puede beneficiarse de los corticosteroides inhalados», apuntó.

Diferencias entre asma y EPOC El asma es una enfermedad de inflamación eosinofílica. Fisiológicamente se caracteriza por la hiperreactividad bronquial, que produce los síntomas y por ser una enfermedad que responde a los corticosteroides. Por su parte, la EPOC se debe, predominantemente, a un tipo de inflamación de tipo neutrofílico, sin hiperreactividad bronquial ni respuesta a los corticosteroides. «Pero este grupo del 10% de pacientes con EPOC que responden a corticosteroides tienen síndrome overlap y son los que podrían beneficiarse de los corticosteroides», reiteró.

La EPOC se debe, predominantemente, a un tipo de inflamación de tipo neutrofílico, sin hiperreactividad bronquial ni respuesta a los corticosteroides 6

Un relevante trabajo realizado por Alberto Papi en Italia (7) se centró en la búsqueda de estos pacientes «reversibles» de EPOC, definidos por una mejora mayor del 50% del FEV1 tras administrarles broncodilatadores. Los resultados demostraron que los pacientes «reversibles» difieren de los «no reversibles» por tener un nivel de óxido nítrico exhalado más alto y por tener también un número más alto de eosinófilos en el esputo. «De este modo, estos pacientes, al tener más altos los niveles de óxido nítrico exhalado y eosinófilos, tienen las características de la inflamación asmática. Por lo que estos pacientes "reversibles" tienen ambas enfermedades a la vez», recalcó.

Pero, si se toma la mayoría de pacientes de EPOC, éstos no muestran respuesta a corticosteroides. Un trabajo en el que participó el ponente en 1997 (8) buscaba la respuesta inflamatoria en pacientes con EPOC, observándose un aumento en el número de macrófagos y neutrófilos en el esputo. Pero, aun tras una alta dosis de corticosteroides orales, no se consiguió ninguna reducción en ninguna de las células inflamatorias.

Los corticosteroides inhalados han sido muy utilizados en el tratamiento de la EPOC, especialmente para reducir las exacerbaciones. Otro trabajo realizado en Italia (9) en este sentido, el primer ensayo

clínico controlado con corticosteroides inhalados y su efecto en exacerbaciones, no mostró efecto de este grupo de fármacos en las exacerbaciones, excepto en las severas, en las que se presentó un ligero efecto estadísticamente significativo en un análisis post hoc. «La cuestión es si esto es clínicamente relevante y creo que la respuesta es que no», afirmó.

Los corticosteroides inhalados han sido utilizados por la mayoría de los médicos que tratan la EPOC, porque muchos estudios muestran una ligera reducción en las exacerbaciones, con una disminución en el número de ingresos hospitalarios. Pero se ve el mismo tipo de reducción utilizando broncodilatadores de larga duración, como tiotropio, «sin ningún efecto antiinflamatorio, por lo que sabemos, y consigue una reducción similar en las exacerbaciones».

Los datos del estudio INSPIRE (Investigando Nuevos Estándares para la Profilaxis en la Reducción de Exacerbaciones), que comparó tiotropio con salmeterol/fluticasona (10) mostraron que no hay ninguna diferencia entre ambas opciones terapéuticas en la reducción de las exacerbaciones. «Sabemos que casi todos los efectos de salmeterol/ fluticasona en EPOC son a través de salmeterol, un betaagonista», recordó el ponente. Tampoco hay un efecto aditivo en la reducción de exacerbaciones en EPOC con un antagonista muscarínico de larga duración y un corticosteroide inhalado, por lo que la elección del fármaco que se utilice para prevenir las exacerbaciones debe basarse en la seguridad a largo plazo de estos medicamentos.

Los corticosteroides inhalados no reducen la progresión de la enfermedad «Como la EPOC es una enfermedad inflamatoria, mucha gente cree que los corticoides inhalados deberían funcionar como tratamiento al reducir la inflamación, lo que a su vez reduciría la progresión de la enfermedad. Los resultados de los cuatro primeros estudios relativamente grandes que observaron si los corticosteroides inhalados reducían la progresión de la enfermedad, medida por la disminución del FEV1 en tres años, fueron completamente negativos, se analicen como se analicen. Desde entonces se han

Se tiende a utilizar dosis altas de corticoides inhalados, con el consiguiente riesgo de efectos secundarios, como osteoporosis y fracturas, además de cataratas, infecciones pulmonares y agravar patologías como diabetes, hipertensión o úlcera péptica Sabemos que casi todos los efectos de salmeterol/fluticasona en EPOC son a través de salmeterol, un betaagonista realizado muchos otros estudios y una revisión sistemática de más de 13.000 pacientes con EPOC que han recibido corticoides inhalados ha mostrado que no hay ningún efecto a la hora de reducir la progresión de la enfermedad (11). El motivo es que los corticoides inhalados fracasan en la supresión de la inflamación», recordó.

El estudio TORCH (Towards a Revolution in COPD Health, Hacia una revolución en la EPOC) incluyó alrededor de 6.000 pacientes con EPOC que fueron seguidos durante un periodo de tres años (12).

El criterio principal de valoración (endpoint) fue la mortalidad y, como señaló el profesor Barnes, «lamentablemente ninguno de los tratamientos la redujo significativamente, aunque salmeterol/fluticasona tuvo un efecto más significativo con una p de 0,52 no estadísticamente significativa, pero que muestra claramente una tendencia de reducción de la mortalidad». En este ensayo, la rama fluticasona alcanzó los niveles más altos de mortalidad, aunque, de nuevo, de manera no estadísticamente significativa. En total, se han realizado 9 estudios observando la mortalidad (11) o cuentan con datos que permiten analizarla y no hay ninguna prueba de que los corticoides la reduzcan en EPOC. «En asma sabemos que, cuando los pacientes no están controlados con dosis bajas de corticoides inhalados, podemos aumentar la dosis para conseguir un mejor control, aunque debe reconocerse que esta mejora es moderada (13). No hay un solo estudio en la literatura científica que haya 7

La inflamación del tracto respiratorio tiene un papel relevante, tanto en el asma como en la EPOC, pero el tipo de inflamación en estas enfermedades es distinto, por las diferentes células inflamatorias y mediadores de inflamación que participan Una revisión sistemática de más de 13.000 pacientes con EPOC que han recibido corticoides inhalados ha mostrado que no hay ningún efecto a la hora de reducir la progresión de la enfermedad Los corticosteroides inhalados están indicados en pacientes con enfermedad grave, un FEV1 < 50% y exacerbaciones frecuentes

mostrado una mejora en la EPOC al aumentar la dosis de corticoides inhalados. Y la razón es que no hay respuesta», recalcó el experto.

Por este motivo, los médicos han tendido a utilizar dosis altas de corticosteroides inhalados, «que es una manera paradójica de tratar la enfermedad: en la práctica mayoría de pacientes con EPOC en Europa han sido tratados con las dosis máximas recomendadas». Estas dosis máximas tienen un alto riesgo de efectos secundarios de la absorción sistémica de los fármacos, principalmente a través de los pulmones, con alto riesgo de osteoporosis y fracturas. Este hecho se amplifica porque los pacientes ancianos con EPOC tienen movilidad limitada, están malnutridos y fuman. «Todos estos factores, a su vez, son factores de riesgo de la EPOC y ahora sabemos que la enfermedad, por sí misma, debido a su componente inflamatorio sistémico, causa también osteoporosis. Por lo que añadir corticosteroides inhalados a dosis altas es un mecanismo añadido de reducir el hueso. Y también sabemos que aumentan tanto el riesgo de causar cataratas como comorbilidades que son muy comunes en el paciente con EPOC y que pueden empeorar, como diabetes, hi8

pertensión o úlcera péptica. También los principales estudios han mostrado un nuevo riesgo de estos fármacos que no se ve en el asma: desarrollar infecciones pulmonares, incluyendo neumonía y tuberculosis, significativamente más altas en pacientes con EPOC y dosis altas de corticosteroides», advirtió.

Efectos secundarios de corticosteroides en EPOC Los datos de la revisión Cochrane ya citada (11) muestran que los efectos secundarios de los corticosteroides inhalados en EPOC en 47 estudios y 13.139 pacientes mostraron un aumento en la candidiasis orofaríngea y la ronquera, pero no un efecto significativo en las fracturas o la densidad mineral ósea. El experto, sin embargo, destacó que estos estudios tenían una duración de tres años «y probablemente es preciso un periodo más largo antes de que empiecen a observarse estos cambios en el hueso, que suceden muy despacio. También se observó un aumento del riesgo de número de cataratas (14), pero, para evaluar de manera clara el daño que se hace con el uso de corticosteroides inhalados, está claro que son necesarios estudios a largo plazo y observar cuándo se producen estos cambios».

Los datos del estudio TORCH, tanto en las ramas fluticasona como en salmeterol/fluticasona, mostraron un aumento de la incidencia de la neumonía (12). «Estas neumonías fueron diagnosticadas por los médicos, por lo que hubo gente que pensó que quizá no eran reales, porque no fueron confirmadas por placas de tórax. Pero análisis subsiguientes con rayos X confirmaron los resultados», explicó. También numerosos estudios han corroborado los resultados de TORCH, como muestra otra revisión Cochrane (15), donde se observa un riesgo evidente de neumonía al recibir el tratamiento, con un riesgo relativo (odds ratio) de 1,62.

Otro estudio de casos y controles realizado en Canadá (16) con 175.906 pacientes con EPOC identificados por rayos X registró 23.942 hospitalizaciones por neumonía. «De nuevo hubo un riesgo significativo y marcado de desarrollar neumonía en los pacientes que recibieron corticosteroides inhalados. También se registró un aumento del riesgo de morir de neumonía en los pacientes tratados con fluticasona», subrayó el ponente.

«En mi departamento estamos muy interesados en investigar por qué los corticosteroides fracasan en el tratamiento de la EPOC. Sabemos, como he comentado, que la enfermedad tiene genes de inflamación activados, lo que lleva a un aumento de la expresión de las proteínas inflamatorias, como TNF-α e IL-8. Ambas están aumentadas en el esputo de los pacientes (8). Y la manera en que los corticosteroides suprimen la inflamación es inhibiendo los genes que activan dicha inflamación, pero esto no sucede en los pacientes con EPOC, incluso con dosis máximas. Esto nos ha llevado a preguntarnos si hay algún mecanismo activo de resistencia a los corticosteroides e impide que inhiban estas proteínas inflamatorias», teorizó.

Este mecanismo se ha observado hasta en células simples: si se toman los macrófagos alveolares de pacientes sanos, se ve que producen un mediador de inflamación llamado MIP-1α (17), que queda marcadamente suprimido in vitro por la dexametasona, que también se utiliza a nivel clínico en una concentración de aproximadamente 10–8 M. «La dosis terapéutica de dexametasona es extremadamente efectiva para inhibir esta proteína inflamatoria, mientras que en los macrófagos de los pacientes con EPOC esta misma concentración no es efectiva.

Y lo mismo sucede si se miden otras proteínas inflamatorias, como IL-8 y MMP-9, que son normalmente inhibidas por los corticosteroides, pero esto no sucede con los pacientes con EPOC», repitió.

Amplificación y resistencia a los corticosteroides Para el experto, el motivo se basa en los episodios inflamatorios: en EPOC, el paciente fuma, lo que causa un estrés oxidativo, que activa el NF-kB, que a su vez, activa sus propios genes inflamatorios a través de la acetilación de histonas. Este proceso lleva a la activación de genes inflamatorios como IL-8 y MMP-9. De este modo, al administrar un corticosteroide al paciente, el fármaco combina con un receptor glucocorticoide que se dirige al núcleo para encontrar genes de inflamación activados.

«Estos receptores son altamente específicos. Son como imanes moleculares para una enzima llamada HDAC2, ya que atraen a esta molécula a los genes de inflamación activados, lo que revierte la acetila-

En la EPOC existe un estrés oxidativo que inactiva el proceso antiinflamatorio de los corticoides, creando resistencia a estos fármacos Los corticosteroides no tienen un efecto significativo en la inflamación ni tampoco en la progresión de la enfermedad, con una discreta reducción de las exacerbaciones graves

ción de histonas y lleva a la supresión de la inflamación. Esto es exactamente lo que sucede cuando se administran corticosteroides a los pacientes asmáticos. Pero, por desgracia, en EPOC, el estrés oxidativo inactiva la HDAC2 de una forma marcada (18).

De este modo, sin HDAC2 los corticosteroides no pueden inhibir más los genes inflamatorios, lo que se traduce en una resistencia completa a estos fármacos. Y, lo que es peor, normalmente este HDAC2 inhibiría los genes inflamatorios, pero, al final del proceso, la enzima está totalmente inactivada. Por este motivo, todos los genes inflamatorios que están activados no podrán dejar de estarlo, lo que significa que la inflamación empeora y crece. Ahora sabemos cómo realiza este proceso el estrés oxidativo, con la activación de la enzima PI3K-δ, que podemos inhibir con fármacos que ya hemos utilizado en la práctica clínica, como dosis bajas de teofilina y nortriptilina, un antiguo antidepresivo tricíclico. Ambos fármacos pueden revertir la resistencia a corticosteroides en EPOC», detalló (diapositiva 2).

Por lo tanto, cuando se trata de un paciente con EPOC, se le deben administrar corticosteroides inhalados para el control del asma asociada «porque estas enfermedades pueden coexistir en un porcentaje de pacientes que ronda el 10%» Los corticosteroides no tienen un efecto significativo en la inflamación ni tampoco en la progresión de la enfermedad, con una discreta reducción de las exacerbaciones graves.

Existe un alto riesgo de eventos adversos sistémicos, en especial diabetes y aumento del riesgo de infección pulmonar, incluyendo neumonía y tuberculosis.

También debe tenerse en cuenta que son medicamentos «relativamente caros».

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Diapositiva 2

Según el criterio del ponente, los corticosteroides inhalados están indicados para pacientes con enfermedad grave, un FEV1 < 50% y exacerbaciones frecuentes (> 2 al año) «porque es en estos pacientes en los que hay cierto beneficio». Sin embargo, a pesar de que este grupo de pacientes supone menos del 10% del total de pacientes con EPOC, los corticosteroides inhalados en altas dosis se utilizan en el 80% de los pacientes diagnosticados de EPOC, «al menos en el Reino Unido. Creo que esta práctica está totalmente equivocada».

Barnes apuntó en este sentido que el uso de los corticosteroides inhalados en altas dosis para EPOC «debe reducirse significativamente en el futuro».

Entre las preguntas a plantearse destaca si podrán desarrollarse corticosteroides más efectivos. «Creo que sí podremos, con fármacos como teofilina y nortriptilina», opinó. Su intervención terminó reiterando que, aproximadamente, el 80% de los pacientes diagnosticados de EPOC en Reino Unido reciben corticosteroides inhalados o combinaciones, cuando, según las recomendaciones de las GOLD, deberían ser apenas el 10%.

«Como he comentado varias veces, los corticosteroides no tienen efectos antiinflamatorios en EPOC, ni in vitro ni in vivo, y este dato está confirmado en muchos ensayos clínicos», recalcó. Debe tenerse en cuenta también que las altas dosis de corticosteroides inhalados no tienen efecto en el descenso del 10

FEV1 ni en la mortalidad, y el discreto descenso en el número de exacerbaciones «parece que se debe a la mala interpretación de los ensayos». Este hecho explica por qué, en los ensayos con corticosteroides, los pacientes son secuenciados al grupo placebo y, al abandonar la rama del fármaco, se sienten peor.

«Y, si se toman pacientes naïve para corticosteroides inhalados, la evidencia confirma que no muestran ninguna reducción en el número de exacerbaciones, por lo que esta reducción debe considerarse fruto del mal diseño de los ensayos clínicos», lamentó.

Por último, el profesor Barnes recordó que la administración a altas dosis del fármaco aumenta el número de neumonías y otros efectos secundarios de manera progresiva «según los vamos estudiando». «En el futuro, tendremos que restringir el uso de corticosteroides inhalados a pacientes muy seleccionados porque son tratamientos potencialmente peligrosos. Esto implica muchos cambios en la práctica clínica actual. Lamentablemente, muchos laboratorios farmacéuticos han promovido el uso de los corticosteroides inhalados a dosis altas: esto va en detrimento de nuestros pacientes y, lo que pienso que es más deprimente, muchos líderes académicos también apoyan su uso. Creo que es algo totalmente equivocado: tenemos que hacer lo mejor para nuestros pacientes. Y lo mejor que podemos hacer es no tratarlos con corticosteroides inhalados», sentenció.

PONENCIA | 2 Indacaterol Desarrollo clínico Ronald Dahl Aarhus University Hospital, Dinamarca

El profesor Ronald Dahl comenzó su intervención agradeciendo la invitación de Laboratorios Ferrer a participar en la sesión científica, recordando que centraría su ponencia en indacaterol, un nuevo fármaco beta-2-agonista de actuación ultraprolongada, broncodilatador de 24 horas de duración, denominado Oslif® en España. «Habitualmente señalamos que la EPOC es una enfermedad irreversible comparada con asma, que es reversible. Y es cierto que tiene componentes irreversibles, como el enfisema, la destrucción alveolar o fibrosis en las vías aéreas pequeñas y grandes (19-20). Sin embargo, también tenemos áreas en el pulmón y las vías aéreas en las que la patología es, en cierto sentido, similar a la del asma porque hay acumulación de mucosidad, hipertrofia de músculo liso y broncoconstricción e infiltración inflamatoria en la mucosa de la vía aérea (19-20), que aumentan el empeoramiento de la EPOC y son componentes parcialmente reversibles», destacó.

Se ha observado que, cuando se prolonga la acción de un broncodilatador, los resultados clínicos son mejores que con fármacos de acción más corta.

Como recordó, este efecto se ha visto con fármacos

como salbutamol, ipratropio y otros betaagonistas y antimuscarínicos que tienen un efecto corto y agudo en la disnea (21-27), en la duración del ejercicio (19, 20) «y quizá en la calidad de vida» (12, 19-32). «La aparición de los broncodilatadores de larga duración salmeterol y formoterol en nuestra práctica clínica fue claramente una mejora, pero no ofrecían los mismos resultados clínicos. Hay algo en ellos que todavía debemos comprender, porque tiotropio, un fármaco antimuscarínico de 24 horas, se ha mostrado superior al resto de tratamientos, incluso a broncodilatadores agonistas beta-2-adrenérgicos dos veces al día, y actualmente es un fármaco de referencia en el tratamiento de calidad de la EPOC, como los corticosteroides inhalados lo son en el asma», recalcó.

Cuando se dispone de un nuevo fármaco como indacaterol, un nuevo broncodilatador, debe establecerse la dosis, el perfil de seguridad y si existen determinados fenotipos de asma que responden.

Un resumen de diferentes estudios (diapositiva 3) muestra que, al incrementar la dosis a partir de 75 μg al día, la respuesta media de FEV1 24 horas después de la última dosis permite una mejor broncodilatación en distintos grupos y poblaciones.

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Diapositiva 3

«Con 75 μg, la respuesta media de la mitad de la población no alcanza las cifras esperadas o la broncodilatación máxima, mientras que con 150 μg la respuesta es máxima en la mayoría de pacientes. Por eso se ha elegido esa cantidad en Europa, mientras que en EE.UU. se han elegido 75 μg por preocupaciones relativas a la posible seguridad de dosis superiores, pese a que no hay evidencia. Es algo especulativo», indicó. En cuanto a la respuesta predicha, la mejora de 120 ml FEV1 se produce con la dosis de 75 μg de indacaterol.

Con 75 μg, la respuesta media de la mitad de la población no alcanza las cifras esperadas o la broncodilatación máxima, mientras que con 150 μg la respuesta es máxima en la mayoría de pacientes Los datos de mortalidad muestran seguridad, con independencia del rango de dosis de indacaterol utilizado El estudio intensity muestra como indacaterol frente a tiotropio presenta una mayor mejora de la disnea y de la calidad de vida del paciente 12

Dahl señaló que quizá pueda plantearse que se presente taquifilaxia a este efecto a lo largo del tiempo, pero no se ha registrado la «pérdida del efecto» en un seguimiento de 52 semanas, según datos del estudio B2335S7SE. Los datos de mortalidad muestran seguridad, con independencia del rango de dosis de indacaterol utilizado.

En su opinión, una de las preguntas por contestar es si debe utilizarse indacaterol como fármaco de primera línea para el tratamiento de la EPOC o si debe utilizarse tiotropio o si bien hay que utilizar la combinación de ambos. «Tenemos que disponer de información sobre la relación de estos fármacos y, para ello, existen tres trabajos enmascarados ("ciegos") que han comparado los efectos de tiotropio: Inhance (32), Intime (33) e Intensity (34)», enumeró.

El estudio Intensity comparó de manera directa durante 12 semanas, indacaterol 150 μg y tiotropio 18 μg, en EPOC (35). Los pacientes tenían una media de edad de 63 años, la mitad aproximadamente era fumador y el FEV1 tras un broncodilatador era de 1,52 l aproximadamente (35). Los resultados mostraron una broncodilatación, medida por FEV1 valle, prácticamente idéntica en ambas ramas, de 1,44 l para los pacientes que recibieron indacaterol, y de 1,43 en los que recibieron tiotropio, con un cambio medio del FEV1 valle desde el nivel basal de 70 y 80 ml, respectivamente (35).

Sí se observaron cambios en la mejora de los síntomas de la disnea en la rama indacaterol comparada

Diapositiva 4

con tiotropio a las 12 semanas, con mayor reducción en la puntuación del Índice de Transición de Disnea (TDI por sus siglas en inglés) y en el número de pacientes que alcanzaron la mejora significativa de disnea (35) tras recibir indacaterol (diapositiva 4). «Desde el punto de vista subjetivo, se produjo esta mejora. Pero también se produjo con la medición de la respuesta clínica global mediante el Cuestionario Respiratorio St. George (SGRQ por sus siglas en inglés) de calidad de vida a favor de indacaterol (35)», destacó.

El estudio Intime, de dos semanas de duración, contó con periodos de lavado de 14 días observando diferentes dosis de indacaterol, tiotropio y placebo (34). Los resultados mostraron que tanto indacaterol 150 μg como 300 μg proporcionaron una broncodilatación superior comparada con tiotropio 18 μg y placebo (34).

Eficacia y seguridad de indacaterol y sus comparadores Los datos de los análisis conjuntos de diferentes resultados clínicos de eficacia y seguridad en estudios con indacaterol y comparadores mostraron la influencia de la edad o del uso de corticoides (36) en la respuesta al tratamiento. Se registraron diferencias significativas entre los pacientes que recibieron corticosteroides inhalados y entre los que no los recibieron en las ramas de tiotropio y formoterol, mientras que indacaterol proporcionó broncodilatación clínicamente significativa en el día 1 comparado con placebo, con independencia del uso de corticosteroides (37).

También con indacaterol se consiguió una broncodilatación clínicamente significativa desde el primer día, con independencia de la edad (38).

El perfil de seguridad a tres meses, en los pacientes que recibieron corticosteroides inhalados, muestra que indacaterol funciona con independencia de la administración de estos fármacos. En cuanto a los efectos secundarios, fueron similares en todos los grupos y con independencia de la edad, excepto la tos, ligeramente superior en la rama de indacaterol (38).

Pese a que todavía no se ha realizado un estudio sobre las exacerbaciones, el análisis conjunto de observación de los ensayos muestra una reducción significativa de las tasas de exacerbaciones, alrededor del 5% en todas las ramas (39).

Además, indacaterol proporcionó una broncodilatación clínicamente significativa en la semana 12 comparada con placebo, independientemente de la reversibilidad del FEV1 a un SABA (short-acting beta-agonist) o a un SAMA (short-acting muscarinic antagonist), según sea el perfil del paciente con EPOC (40-41).

«Estas mejoras en la disnea se mantienen en los estudios durante más de seis meses (42): las dos dosis de indacaterol son mejores que salmeterol, formoterol y tiotropio, y lo mismo sucede en el metaanálisis al analizar la calidad de vida (42)», resumió.

Perfil de seguridad de indacaterol En cuanto a la seguridad (43), «el intervalo QTc se ha investigado con detalle, tanto en los pacientes 13

La combinación de broncodilatadores de diferentes clases farmacológicas puede mejorar la eficacia y disminuir el riesgo de efectos secundarios comparados con el aumento de dosis de un único broncodilatador Los estudios INTRUST 1 y 2 comparan la eficacia de indacaterol con tiotropio frente a tiotropio solo y demuestran que la combinación aumenta el FEV1 en 70-80 ml frente a tiotropio solo, disminuyendo los efectos secundarios, eliminando los efectos cardiovasculares y mejorando la calidad de vida que recibieron el fármaco como en la rama placebo, sin encontrarse prolongación de este intervalo ni ninguna otra influencia en la presión arterial o en el pulso. Tampoco aparecieron eventos cardiovasculares como angina». Entre el 17-20% de los pacientes que recibieron indacaterol, experimentaron una tos seca esporádica en los 15 segundos siguientes a recibir el fármaco por inhalación (44). No está relacionada con una broncoconstricción, y es bien tolerada, sin necesidad de interrumpir el tratamiento.

«El fármaco ha mostrado tener un perfil aceptable de seguridad. La incidencia total y el patrón de eventos adversos son similares a placebo y a los comparadores activos tiotropio, salmeterol y formo-

Diapositiva 5 14

terol, en pacientes con EPOC de moderada a grave», aseguró el profesor Dahl.

Las guías de práctica clínica recomiendan en la actualidad la adición de un segundo broncodilatador al tratamiento de la EPOC moderada para optimizar el beneficio sintomático de los pacientes (45). De hecho, la combinación de broncodilatadores de diferentes clase farmacológicas puede mejorar la eficacia y disminuir el riesgo de efectos secundarios comparados con el aumento de dosis de un único broncodilatador (45) y diferentes expertos han indicado la utilidad de la asociación de broncodilatadores de acción prolongada, un beta2 más un muscarínico, si la obstrucción de las vías aéreas se agrava (46).

Los estudios INTRUST 1 e INTRUST 2 han abordado esta cuestión, comparando la eficacia en la broncodilatación de indacaterol y tiotropio frente a tiotropio solo. La combinación mejoró significativamente la broncodilatación, aumentando el FEV1 valle en 70-80 ml, comparado con la monoterapia (47) (diapositiva 5). Otro estudio con un nuevo fármaco antimuscarínico, denominado QVA149 (una combinación de indacaterol y NVA 237), ha demostrado que proporciona broncodilatación añadida, comparado con indacaterol 300 y 600 μg, mejorando la calidad de vida (47), sin diferencias significativas en la frecuencia cardiaca media en 24 horas versus placebo o indacaterol (48). «Estos fármacos han demostrado ser muy seguros al combinar estos dos mecanismos betaagonistas y antimuscarínicos, sin efectos cardiovasculares (49), por lo que podrían ser el futuro», pronosticó.

PONENCIA | 3 Indacaterol en el tratamiento de la EPOC Marc Miravitlles IDIBAPS. Hospital Clínic, Barcelona

En la intervención del doctor Marc Miravitlles se destacó el enfoque diferente del tratamiento de la EPOC que detallaría en su ponencia «y que pretendemos que nos lleve a centrarnos más en los pacientes, yendo más allá de la función pulmonar, y a elegir el mejor tratamiento que podamos administrarle a cada individuo».

«En el fondo, los pacientes con EPOC se quejan de sufrir disnea, que les impide realizar las actividades de la vida diaria. Esta disnea está relacionada con la obstrucción, que a su vez causa una disminución de

A medida que aumenta el atrapamiento aéreo aumenta la destrucción pulmonar, se agrava el enfisema y el corazón funciona peor

la capacidad inspiratoria, una hiperinsuflación que reduce la tolerancia al esfuerzo y que se traduce en la clínica en una disnea al esfuerzo (50). Estos factores están correlacionados de forma muy estrecha», precisó.

En su opinión, la hiperinsuflación es el elemento que mejor explica la falta de actividad de los pacientes, como demostró un trabajo de García-Río y colaboradores (51). En este proceso existe también un factor cardiaco: al ser el tórax una caja relativamente inextensible e ir creciendo los pulmones, éstos irán ocupando el volumen del corazón (52) tal y como han cuantificado varios estudios (53). De este modo, al disminuir la capacidad inspiratoria, disminuye en paralelo la función cardiaca de forma significativa.

Las investigaciones en este campo también han demostrado que existe una relación muy estrecha entre diferentes parámetros cardiacos, gasto cardiaco y enfisema cuantificado por escáner, de manera que, a medida que aumenta el atrapamiento aéreo, aumenta la destrucción pulmonar, se agrava el enfisema y el corazón funciona peor (54). Estudios re15

A medida que aumenta la gravedad de la EPOC, el paciente reduce su actividad física y, por tanto, tiene más riesgo de ingreso Se deberá conseguir la máxima broncodilatación en los pacientes y alcanzar así la mayor desinsuflación y mejorar al máximo los parámetros clínicos Indacaterol, con una duración de acción superior a 24 h mantiene la función pulmonar al máximo durante más tiempo, lo que mejora los parámetros clínicos en general Indacaterol ha demostrado superioridad broncodilatadora frente a salmeterol, formoterol y, en algunos estudios, frente a tiotropio cientes han confirmado este hecho (55), de forma que cuando el corazón funciona peor, disminuye la tolerancia al ejercicio.

«Al final, a medida que aumenta la gravedad de la EPOC, el paciente se mueve menos. Y estos pacientes que tienen una actividad física reducida, tienen más riesgo de ingresar (56, 57)», recordó.

Otro parámetro a tener en cuenta es el número de horas dedicadas a ver televisión: a medida que éstas aumentan, disminuye significativamente la supervivencia de los pacientes (58). «El atrapamiento también está correlacionado con la supervivencia (59), por lo que tenemos que liberar esta obstrucción y mejorar toda la dinámica respiratoria y cardiaca, y así los pacientes quizá apaguen el televisor y se muevan más», expuso.

Una de las estrategias para lograrlo pasa por el uso de broncodilatadores de larga duración, que permiten un efecto permanente sin que oscile la obstrucción. «La experiencia nos dice que, a mayor duración de acción de un broncodilatador, mejores parámetros clínicos en general. Y este efecto tam-

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bién se aplica a los agonistas beta-2-adrenérgicos.

De hecho, indacaterol, al tener una duración de acción superior a las 24 horas, logra mantener la función pulmonar al máximo durante más tiempo (60)», recalcó.

Otro de los objetivos es comenzar el tratamiento antes, pese a que señaló que no se puede comenzar en estadios I de la EPOC «entre otros motivos porque, no los conocemos y no los diagnosticamos, aunque disponemos de estudios (61) que indican que ya en esa fase se consigue mejorar la tolerancia al ejercicio con broncodilatadores».

En pacientes más graves, el estudio TORCH (12) –el trabajo de referencia en el campo de la mortalidad– mostró que los pacientes que recibieron un corticoide inhalado (en ese caso, fluticasona), no tenían menor mortalidad que los de la rama placebo. «De hecho, incluso alguno más murió durante el estudio en la rama fluticasona», recordó. Pero, al analizar las cuatro ramas del estudio divididas en función de si tomaban o no la combinación, los que recibieron salmeterol tuvieron casi un 20% menos de mortalidad, una cifra estadísticamente significativa, mientras que la mortalidad fue exactamente la misma en los que recibieron fluticasona sola o acompañada respecto a los que no la tomaban (62).

Mejora de la supervivencia Los resultados de otro gran estudio en EPOC (63) mostraron que añadir un broncodilatador de larga duración permite mejorar la supervivencia, pese a que los pacientes estaban, en su mayoría, recibiendo tratamiento con otros fármacos. «Por tanto, el impacto de la broncodilatación sostenida sobre la supervivencia es consistente», destacó el experto.

Según su criterio, con otros broncodilatadores de larga duración como indacaterol «son esperables resultados similares, ya que han demostrado superioridad frente a salmeterol en broncodilatación (64) y frente a formoterol en el mismo aspecto (65) e, incluso no inferioridad frente a tiotropio (34).

Y, en algunos estudios, mejor broncodilatación que la conseguida con tiotropio, que es el estándar y el mejor broncodilatador con el que contábamos hasta la actualidad».

Miravitlles subrayó también que, a diferencia del asma, el mayor problema en el manejo de la EPOC es, en muchos casos, que se desconoce el objetivo.

«En el asma, queremos que el paciente tenga una función pulmonar normal y no tenga síntomas ni agudizaciones. En la EPOC, por definición, siempre tendrá obstrucción y es muy difícil saber en cada paciente concreto hasta dónde ajustar y mejorar el tratamiento: es posible administrarle un broncodilatador de larga duración y que mejore, y pensar que ya está tratado, pero no se sabe qué ocurriría si se le administra otro broncodilatador de una familia distinta», reconoció.

La literatura científica señala que, al asociar broncodilatadores de familias diferentes, se consigue un efecto aditivo, tal y como se ha visto en estudios con tiotropio y formoterol (66), en ensayos con tiotropio y salmeterol y, tal como mostró el profesor Dahl, en trabajos con tiotropio e indacaterol.

«Los resultados de indacaterol, junto con un anticolinérgico administrado una vez al día como glicopirronio, muestran cifras de broncodilatación mayores a las registradas hasta ahora con cualquier otro broncodilatador o cualquier otra combinación (48).

Por tanto, en el futuro tendremos que ser probablemente más ambiciosos para conseguir la máxima broncodilatación en nuestros pacientes, que permita una mayor desinsuflación y mejorar así al máximo sus parámetros clínicos», propuso.

Además de los datos de ensayos clínicos, son muy útiles las cifras de trabajos de pacientes que no cumplen los criterios de inclusión. Un trabajo realizado por Almagro y colaboradores (67) siguió en dos periodos distintos a los pacientes dados de alta en un hospital tras una agudización de la EPOC. De este modo, los pacientes dados de alta en 2003-2004 vivían más que los de 1996-1997, pese a estar tratados por el mismo grupo en el mismo hospital e ingresados por la misma patología. Los motivos de la mejora en el manejo de la enfermedad se centran, según Miravitlles, en la utilización de uno o varios broncodilatadores de larga duración.

Importancia de los fenotipos Uno de los aspectos a debate en la actualidad es la manera de personalizar los tratamientos, un con-

La personalización, a mi juicio, consiste en las medidas adicionales a la administración de broncodilatadores y en este campo juega un papel importante el concepto de los fenotipos, que son aquellos atributos de la enfermedad –y no del enfermo– que tengan significado clínico cepto que podía entrar en conflicto con la corriente de administrar broncodilatadores a todos los pacientes. «La personalización, a mi juicio, consiste en las medidas adicionales a la administración de broncodilatadores y en este campo juega un papel importante el concepto de los fenotipos (68), que son aquellos atributos de la enfermedad –y no del enfermo– que tengan significado clínico, porque podemos encontrar muchas variantes en la EPOC, pero, si no podemos demostrar diferencias en el pronóstico ni hay diferencias en cuanto a respuesta al tratamiento, no deja de ser un ejercicio intelectual sin ninguna aplicación en la práctica», opinó.

Tal y como comentó el profesor Ruiz Manzano, es un hecho sabido que la EPOC es una enfermedad muy heterogénea (69), por lo que es preciso sistematizar y llegar a consensos, agrupando a los pacientes. Un conjunto de pacientes destacado es el de los agudizadores (70), ya que los que agudizan más tienen un peor pronóstico (71). Además, debe tenerse en cuenta que también los pacientes con un diagnóstico más leve pueden tener agudizaciones frecuentes (72).

Por otro lado, los agudizadores acostumbran a tener más patología bronquial (demostrada por escáner) y más hipersecreción crónica (73). En una revisión reciente realizada por el propio Miravitlles, la tos y la producción de esputo fueron algunos de los factores que más se asociaban con el riesgo de agudizaciones (74).

«En este aspecto juegan un papel importante los fenotipos, porque disponemos de un fármaco que reduce las agudizaciones, pero sólo en los pacientes que tienen bronquitis crónica y no en los que tienen enfisema (75). Por tanto, después de tratar a un paciente con broncodilatadores, si continúa tenien-

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El broncodilatador de acción prolongada es la base del tratamiento para mejorar el pronóstico de los pacientes y la calidad de vida Los fenotipos, enfisematoso/ hiperinsuflador, agudizador y mixto con asma son la base de GESEPOC y determinarán el tratamiento en función de los síntomas predominantes La inflamación no se vuelve corticosensible cuando se cruza un dintel de función pulmonar. Se trata de administrar a los pacientes con corticoides según su fenotipo y no según la función pulmonar

do agudizaciones y bronquitis crónica, por fenotipo podemos dirigir un tratamiento antiinflamatorio», expuso. El otro ejemplo, ya mostrado por el profesor Barnes, es el de los pacientes con asma y EPOC coexistentes, el denominado «síndrome overlap» (76).

«Este síndrome puede ser fácilmente caracterizado repasando los ensayos clínicos, como TORCH (12), en que los corticoides inhalados, según el editorial de NEJM que acompañó su publicación, fueron los «grandes perdedores», mientras que los broncodilatadores fueron los «grandes ganadores».

Pero esta población de pacientes tenía una reversibilidad media de FEV1 del 3,7% y, de hecho, un broncodilatador positivo era criterio de exclusión en el ensayo», apuntó.

Un estudio alemán publicado de manera simultánea (77) mostró que, al añadir fluticasona/salmeterol, curiosamente, se reducían las agudizaciones. Al analizar la población del trabajo, se comprobó que la reversibilidad media de FEV1 era del 7%, prácticamente el doble que TORCH. «Los investigadores que tuvimos la suerte de participar en el trabajo de Welte y colaboradores (78), en el que se añadía budesonida/formoterol a tiotropio, observamos una muy importante re18

ducción de agudizaciones, aunque fuera sólo tres meses, con una reversibilidad media de FEV1 del 15%, es decir, dos veces más que el estudio de Kardos y cuatro veces más que la población incluida en TORCH. La explicación es que estos pacientes son distintos, estamos comparando resultados de ensayos clínicos en poblaciones con fenotipos diferentes», argumentó.

Como ejemplo, recordó un fenotipo procedente de un trabajo de Papi y colaboradores ya mostrado por el profesor Barnes (7), diferente al fenotipo estudiado en el estudio TORCH. En este caso, el fenotipo reversible se caracteriza por tener más inflamación eosinofílica, más óxido nítrico exhalado «y proviene de aquellas personas jóvenes que tienen asma en estudio basal».

Fenotipo diferente Un estudio epidemiológico europeo de De Marco y colaboradores (79) siguió a adultos jóvenes durante diez años. «Algunos tenían asma, empezaron a fumar y desarrollaron EPOC. Y su enfermedad es distinta a la que desarrollaban los fumadores que nunca habían tenido asma: esta EPOC tenía más hiperrespuesta bronquial, sensibilización IgE, concentraciones más altas de IgE total, eran pacientes más sibilantes y con más rinitis alérgica. Representa un fenotipo distinto, el fenotipo mixto overlap», advirtió.

El fenotipo overlap fue recogido por primera vez en la normativa canadiense de 2007 (80), que señalaba que puede estar justificada la introducción temprana de los corticoides inhalados junto a un betaagonista de acción prolongada en aquellos pacientes con EPOC con componente asmático que suponen «aproximadamente» el 10% de los pacientes, como nos comentaba Peter Barnes, «aunque no se sabe con seguridad».

«El criterio para introducir un corticoide no tiene que ser la función pulmonar. La inflamación no se vuelve corticosensible cuando se cruza un dintel de función pulmonar. Por determinantes de tipo genético o lo es o no lo es. Si lo es, hay que tratarlo como tal porque es un paciente con componente asmático. Y, si no lo es, no se le tratará», argumentó. En este sentido, en un trabajo realizado en Corea por

Lee y colaboradores (81) en diferentes grupos de pacientes, aquellos con el denominado por los autores «enfisema dominante» no presentaron ninguna respuesta al corticoide inhalado en mejoría de la función pulmonar. «Por tanto, se trata de administrar corticoides a los pacientes según su fenotipo y no según la función pulmonar», reiteró el experto.

Para acabar su intervención, mostró un trabajo japonés (82) que ha sistematizado a los pacientes en tres fenotipos «que creo que ilustran muy bien la realidad de la EPOC»: con una función pulmonar similar, la difusión del CO es completamente diferente en los distintos grupos y también la imagen obtenida con escáner. La respuesta al tratamiento también es diferente, con grupos con más y menos eosinófilos en el esputo «y que responden, en función de ello, mejor o peor al betaagonista o a los corticoides» (83).

«Estos tres fenotipos –enfisematoso/hiperinsuflador, agudizador y mixto con asma– y que tienen relevancia clínica, impacto y diferente respuesta al tratamiento, son la base de la nueva guía española de la EPOC, GESEPOC (4). En ella, el tratamiento broncodilatador queda situado de la siguiente forma: tras el diagnóstico de la EPOC, se debe caracterizar el fenotipo del paciente con herramientas sencillas, como la anamnesis y con las exploraciones complementarias iniciales habituales como espirometría, prueba broncodilatadora, placa de tórax y analítica. Sólo con esto, en muchos casos, identificaremos los tres fenotipos fundamentales», resumió.

A la hora del tratamiento existen una bases para todos los pacientes: el abandono del tabaco, la práctica de actividad física habitual, vacunación y

Tras el diagnóstico de la EPOC, se debe caracterizar el fenotipo del paciente con herramientas sencillas, como la anamnesis y con las exploraciones complementarias iniciales habituales (espirometría, prueba broncodilatadora, placa de tórax y analítica). Así identificaremos los tres fenotipos fundamentales La base del tratamiento va a ser siempre el broncodilatador de acción prolongada, es la piedra angular del tratamiento que cambia el pronóstico de los pacientes y va a mejorar su calidad de vida

broncodilatadores a demanda. «La base del tratamiento va a ser siempre el broncodilatador de acción prolongada, es la piedra angular del tratamiento que cambia el pronóstico de los pacientes y va a mejorar su calidad de vida», subrayó. Tras estudiar las diferentes comorbilidades de los pacientes, tiene un papel imprescindible el tratamiento personalizado y los diferentes fenotipos.

«Creo que ésta es la línea que debe seguir el tratamiento de la EPOC, porque mientras tenga en sus siglas la O de «obstrucción», debe tratarse esta obstrucción con broncodilatación y, a partir de aquí, dar el tratamiento a medida a los diferentes fenotipos en función de sus síntomas predominantes», concluyó.

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DEBATE Moderador Juan Ruiz Manzano Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona

En España, el 70-80% de pacientes usan corticoides inhalados, aunque, en muchos casos, no hay garantías de su eficacia Las guías de práctica clínica señalan que los corticosteroides deben utilizarse «en unos pocos casos con exacerbaciones extremadamente frecuentes» La retirada de los corticoides inhalados en los pacientes en que no están recomendados debe ser siempre gradual

Tras las presentaciones de los tres ponentes, el doctor Ruiz Manzano abrió el turno de preguntas. La primera cuestión fue propuesta por el propio doctor Miravitlles, acerca de la corriente cada vez más generalizada que pone en duda el tratamiento antiinflamatorio que se utiliza en EPOC. «Los datos que ha presentado el profesor Barnes son extrapolables a España, donde aproximadamente un 70-80% de pacientes están usando corticoides inhalados, aunque, en muchos casos, no hay garantías de su eficacia», afirmó. En su opinión, resulta paradójico que se precisen numerosos requisitos para administrar antibióticos durante cinco días, mientras que para los corticoides inhalados se inicia la administración de por vida a dosis altas en pacientes ancianos polimedicados «sin la evidencia de que vaya a suponer ningún beneficio y con los efectos secundarios descritos». El profesor Dahl coincidió con esta opinión, recordando que las guías de práctica clínica señalan que los corticosteroides deben utilizarse «en unos pocos casos con exacerbaciones extremadamente frecuentes». «Estos fármacos parece que 21

cambian totalmente el fenotipo del paciente, por lo que, cuando se retiran, empeoran los síntomas», aseguró. Sin embargo, el profesor Barnes señaló que este hecho depende de cómo se midan los síntomas y recordó que la retirada de los corticoides inhalados debe ser gradual.

El doctor Ruiz Manzano preguntó sobre los efectos secundarios y si la tuberculosis, que se asocia al uso de corticoides orales, está causada según datos de la evidencia científica por los corticoides inhalados. El profesor Barnes recalcó que sí existen,

cuando se administran a altas dosis. «No es común, pero es un riesgo que no necesitas tener, porque no es necesario usar corticoides. Lo que me sorprende es que no veamos más problemas con los corticoides inhalados, por ejemplo en los pacientes con asma. De alguna manera los corticoides inhalados no parecen reactivar la tuberculosis como te imaginas que harían o como hacen los corticoides orales.

Pero creo que los pacientes de EPOC son quizá más susceptibles a estas infecciones, porque tienen disminuida la inmunidad innata», argumentó.

Detección de pacientes overlap

El doctor Miravitlles recibió la siguiente pregunta, relacionada con la práctica clínica y la posibilidad de detectar el porcentaje del 10-15% de pacientes overlap citados en las ponencias. ¿Podrían detectarse mediante la realización de un estudio de óxido nítrico en aire inspirado y en esputo para comprobar si hay eosinofilia en todos los pacientes? El experto contestó que «idealmente», la respuesta es afirmativa. «Creemos que la EPOC se ha complicado, pero afortunadamente tenemos más fármacos disponibles, lo que nos obliga a ser mucho más cuidadosos con el diagnóstico y con la caracterización de los pacientes.» En su opinión, ha dejado de ser una enfermedad en la que se trata a todos los pacientes del mismo modo, con un único tratamiento.

«Si no los diagnosticamos bien, podemos proporcionarles tratamientos a los que no van a responder», advirtió. Respecto a la pregunta, opinó que el estudio de la eosinofilia debe implementarse «pese a que no va a ser fácil». Por su parte, el profesor Dahl señaló que siempre deben evaluarse los trata22

mientos que se incorporan al arsenal terapéutico y retirar los que no funcionan y dejar claro al paciente que determinado tratamiento puede ser interrumpido si no ofrece los resultados esperados. Además, recordó que la presencia de eosinófilos es un signo de que el paciente puede responder a determinados tratamientos.

El doctor Ruiz Manzano recalcó que el esquema terapéutico basado en GESEPOC presentado por el doctor Miravitlles «va a ser muy útil para el manejo de nuestros pacientes». A diferencia de las tendencias actuales basadas en terapia combinada, se comienza el tratamiento con monoterapia. ¿Es este abordaje correcto al inicio y en el mantenimiento? ¿Y con qué fármaco? El doctor Miravitlles reiteró que la clave es que no se conoce el máximo beneficio que puede lograr un paciente: «Sabemos que va a mejorar con un broncodilatador y ahora vemos que dos ofrecen más mejora que uno. En pacientes con enfermedad leve, si se diagnostican pronto, probablemente uno es suficiente. Pero en los que tienen

función pulmonar alterada, en prácticamente todos es mejor administrar dos. El debate ahora es con cuál empezar, pero disponemos de dos broncodilatadores excelentes de dos familias diferentes y la mayoría de pacientes se van a beneficiar al máximo de combinar los dos», aseguró. Por su parte, el profesor Dahl recordó que la EPOC se caracteriza por su cronicidad «y porque los pacientes nunca van a mejorar hacia la normalidad». Otro aspecto relevante es que no se sabe cuándo se ha llegado al máximo que se puede lograr «y por eso debemos probar distintos tratamientos, aunque la mayoría de los pacientes se van a beneficiar de la combinación, que dependerá básicamente del precio».

Desde la audiencia, se preguntó al doctor Miravitlles del cambio de teoría de la inflamación a nivel bronquial y sistémico en la EPOC a la broncodilatación. «Algunos de los autores que realizaron estos estudios centrados en inflamación sistémica los repitieron y obtuvieron resultados diferentes, por lo que ha quedado en entredicho. Nadie duda de que hay inflamación bronquial y pulmonar, y que los pacientes con EPOC tienen niveles más altos de inflamación sistémica que personas sanas. ¿Pueden influir algunos de los tratamientos en este campo? ¿Y, si lo hace, se influye en la historia natural de la enfermedad? Los resultados de TORCH han contribuido a cambiar esta idea, porque se esperaba que un corticosteroide inhalado haría algo más que el placebo. De hecho no ha sido así», recalcó. Como recordó el profesor Dahl, los broncodilatadores tienen efectos, especialmente los de muy larga duración tanto en asma como en EPOC. «La estabilidad

Los pacientes con EPOC pueden beneficiarse al máximo de la terapia broncodilatadora combinada

de la pared de la vía aérea parece crucial para la activación de las células y los mediadores, por lo que la inflamación, especialmente en el epitelio, aumenta las interleucinas y TNF-α y, de hecho, aumenta la susceptibilidad de infecciones virales en la célula. Hay otros aspectos de esta broncodilatación mantenida estable y prolongada.»

Por último, se preguntó al doctor Miravitlles sobre la idoneidad de indicar corticoides inhalados en pacientes con fenotipo hiperreactivo con independencia de FEV1. El experto respondió que no existen estudios en pacientes con EPOC leve que demuestren la bondad de los corticoides inhalados sea cual sea su fenotipo. «Otra cosa es que se interprete que estos pacientes sean en realidad asmáticos fumadores. En función del experto, puede diagnosticarse como paciente de EPOC hiperreactivo o como asmático fumador, por lo que recibirá corticoides precozmente. En cambio, si se considera que tiene EPOC, no recibirá corticoides hasta que tenga un FEV1 por debajo de 50% si tiene agudizaciones frecuentes. Y creo que así le haremos un flaco favor, porque es mejor que sea tratado como asmático.

Pero es una cuestión de juicio clínico», concluyó.

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Oslif Breezhaler 150 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura). Oslif Breezhaler 300 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura) 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene maleato de indacaterol equivalente a 150 ó 300 microgramos de indacaterol. La dosis liberada por la boquilla del inhalador de Oslif Breezhaler es maleato de indacaterol equivalente a 120 ó 240 microgramos, respectivamente, de indacaterol. Excipientes: Cada cápsula contiene 24,8 ó 24,6 mg, respectivamente, de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para inhalación (cápsula dura). Oslif Breezhaler 150 microgramos: cápsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo blanco, con “IDL 150” impreso en negro por encima de una línea negra y el logotipo de la compañía impreso en negro por debajo de la misma. Oslif Breezhaler 300 microgramos: cápsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo blanco, con “IDL 300” impreso en azul por encima de una línea azul y el logotipo de la compañía impreso en azul por debajo de la misma. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Oslif Breezhaler está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 4.2 Posología y forma de administración Posología La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula de 150 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa. Se ha demostrado que la inhalación del contenido de una cápsula de 300 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler ofrece beneficios clínicos adicionales por lo que respecta a la dificultad para respirar, especialmente en pacientes con EPOC grave. La dosis máxima es de 300 microgramos una vez al día. Oslif Breezhaler debe administrarse a la misma hora cada día. Si se olvida una dosis, la próxima dosis debe administrarse el día siguiente a la hora habitual. Población de edad avanzada La concentración plasmática máxima y la exposición sistémica global aumentan con la edad pero no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Población pediátrica No existe un uso relevante de Oslif Breezhaler en la población pediátrica (menores de 18 años). Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se dispone de datos sobre el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con insuficiencia hepática grave. Insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Forma de administración Para vía inhalatoria exclusivamente. Las cápsulas de Oslif Breezhaler deben administrarse únicamente con la ayuda del inhalador de Oslif Breezhaler (ver sección 6.6). Las cápsulas de Oslif Breezhaler no deben tragarse. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo, a la lactosa o a alguno de los otros excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Asma Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicación. Broncoespasmo paradójico Como ocurre con otros tratamientos inhalatorios, la administración de Oslif Breezhaler puede causar un broncoespamo paradójico que puede ser amenazante para la vida. En caso de producirse, debe interrumpirse inmediatamente la administración de Oslif Breezhaler y sustituirse por un tratamiento alternativo. Empeoramiento de la enfermedad Oslif Breezhaler no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate. Si la EPOC empeora durante el tratamiento con Oslif Breezhaler, se debe evaluar de nuevo al paciente y al régimen de tratamiento de la EPOC. No es adecuado aumentar la dosis diaria de Oslif Breezhaler por encima de la dosis máxima de 300 microgramos. Efectos sistémicos Aunque no suelen observarse efectos clínicamente relevantes sobre el sistema cardiovascular después de administrar Oslif Breezhaler en las dosis recomendadas, tal y como ocurre con otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas beta2-adrenérgicos. Efectos cardiovasculares Al igual que otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol puede producir efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, determinado por el incremento de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea y/o los síntomas. Si aparecen estos efectos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha observado, asimismo, que los agonistas beta-adrenérgicos producen alteraciones en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T y depresión del segmento ST, si bien se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. No se han observado efectos clínicamente relevantes sobre la prologación del intervalo QTc en ensayos clínicos con Oslif Breezhaler a las dosis terapéuticas recomendadas. Hipocaliemia Los agonistas beta2-adrenérgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipocaliemia significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio sérico es generalmente transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la hipoxia y por el tratamiento concomitante (ver sección 4.5), lo que puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas. Hiperglucemia La inhalación de dosis elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos puede inducir un aumento de la glucosa plasmática. Tras el inicio del tratamiento con Oslif Breezhaler, deben vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos. Durante los ensayos clínicos, se observó, por lo general, una mayor frecuencia (1-2%) de alteraciones clínicamente considerables de la glucemia en los pacientes tratados con Oslif Breezhaler a las dosis recomendadas que con placebo. No se ha investigado el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con diabetes mellitus no controlada. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Agentes simpaticomiméticos La administración concomitante de otros agentes simpaticomiméticos (solos o como integrantes de un tratamiento de combinación) puede potenciar los efectos adversos de Oslif Breezhaler. Oslif Breezhaler no debe utilizarse junto con otros agonistas beta2-adrenérgicos de larga duración ni con medicamentos que los contengan. Tratamiento hipocaliémico La administración concomitante de tratamiento hipocaliémico con derivados de la metilxantina, corticoides o diuréticos no ahorradores de potasio pueden intensificar el posible efecto hipocaliémico de los agonistas beta2-adrenérgicos, por lo tanto se debe utilizar con precaución (ver sección 4.4). Bloqueantes beta-adrenérgicos Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas beta2-adrenérgicos. Por ello, indacaterol no debe administrarse junto con bloqueantes beta-adrenérgicos (incluidos colirios) a menos que su uso esté claramente justificado. Cuando sean necesarios, es preferible utilizar bloqueantes beta-adrenérgicos cardioselectivos, aunque éstos también deben administrarse con precaución. Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores La inhibición de los agentes principales del metabolismo de indacaterol, CYP3A4 y la glicoproteína P (P-gp) aumenta hasta dos veces la eposición sistémica del fármaco. La magnitud de la exposición aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta a la seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con Oslif Breezhaler en los ensayos clínicos de hasta un año de duración y utilizando dosis de hasta el doble de la dosis máxima terapéutica recomendada. No se han observado interacciones entre indacaterol y medicamentos administrados conjuntamente. Los estudios in vitro indican que el indacaterol presenta una capacidad insignificante de provocar interacciones metabólicas con medicamentos en los niveles de exposición sistémica que se alcanzan en la práctica clínica. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No existen datos sobre la utilización de indacaterol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva a una exposición clínicamente relevante. Al igual que otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol puede inhibir el parto debido al efecto relajante sobre el músculo liso uterino. Oslif Breezhaler solo debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales. Lactancia Se desconoce si indacaterol/metabolitos se excretan por la leche materna. Los datos farmacocinéticos/toxicológicos disponibles en animales muestran excreción del indacaterol/metabolitos en la leche. Por ello, no puede descartarse el riesgo para el lactante. Debe tomarse una decisión respecto a la discontinuación de la lactancia o a la discontinuación/abstinencia del tratamiento con Oslif Breezhaler, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad Se ha observado en ratas un descenso en la tasa de embarazos. Sin embargo, se considera improbable que la inhalación de indacaterol a las dosis máximas recomendadas afecte la reproducción o fertilidad en seres humanos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Oslif Breezhaler sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis (9,1%), tos (6,8%), infección de las vías respiratorias altas (6,2%) y cefalea (4,8%). La gran mayoría fueron de carácter leve o moderado y su frecuencia disminuyó al continuar el tratamiento. A las dosis recomendadas, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler en pacientes con EPOC pone de manifiesto unos efectos sistémicos carentes de significación clínica debidos a la estimulación beta2-adrenérgica. La variación media de la frecuencia cardiaca fue inferior a un latido por minuto y la taquicardia fue infrecuente y similar a la registrada en el grupo placebo. No se detectaron prolongaciones significativas del intervalo QTcF en comparación con placebo. La frecuencia de intervalos QTcF apreciablemente prolongados [es decir, > 450 ms (hombres) y > 470 ms (mujeres)] y las notificaciones de hipocaliemia fueron similares a las registradas con placebo. La variación media de las alteraciones máximas de glucemia resultaron similares con Oslif Breezhaler y con placebo. Resumen tabulado de las reacciones adversas El programa de desarrollo clínico de fase III de Oslif Breezhaler incluyó pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC entre moderada y grave. En él, se han tratado 2.154 pacientes con dosis de indacaterol de hasta dos veces la dosis máxima recomendada y hasta un año de tratamiento. De estos pacientes, 627 recibieron 150 microgramos una vez al día y 853 recibieron 300 microgramos una vez al día. Aproximadamente, el 40% de los pacientes padecían EPOC grave. La media de edad de los pacientes era 63 años, con un 47% de los pacientes de 65 años o mayores, y la mayoría (89%) de raza caucásica. Las reacciones adversas se citan

según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA de la base de datos de seguridad de EPOC. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia de acuerdo con la convención siguiente (CIOMS III): Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Rinofaringitis, infección de las vías respiratorias altas, sinusitis. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuente: Diabetes mellitus e hiperglucemia. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: Cefalea. Poco frecuente: Parestesia. Trastornos cardiacos: Frecuentes: Isquemia coronaria. Poco frecuente: fibrilación auricular. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Tos, dolor faringolaríngeo, rinorrea, congestión del tracto respiratorio. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuente: Espasmos musculares. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuente: Edema periférico. Poco frecuente: Dolor torácico no cardiaco. Con una dosis doble de la máxima dosis recomendada, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler resultó similar al de las dosis recomendadas. Otras reacciones adversas fueron temblor (frecuente) y anemia (poco frecuente). Descripción de las reacciones adversas seleccionadas En los ensayos clínicos fase III, los profesionales sanitarios observaron que durante las visitas, una media del 17-20% de los pacientes presentaba una tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y duraba generalmente 5 segundos (aproximadamente 10 segundos en fumadores). Se observó con mayor frecuencia en mujeres que en hombres y en fumadores que en ex-fumadores. En general, esta tos que aparecía tras la inhalación se toleraba bien y no obligó a ningún paciente a discontinuar el ensayo con las dosis recomendadas (la tos es un síntoma de la EPOC y únicamente el 6,8% de los pacientes describieron la tos como reacción adversa). No existe evidencia de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie al broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia. 4.9 Sobredosis En pacientes con EPOC, dosis únicas 10 veces superiores a la dosis terapéutica máxima recomendada se asociaron con un aumento moderado de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea sistólica y el intervalo QTc. Es probable que una sobredosis de indacaterol cause exageradamente los efectos típicos de los estimulantes beta2-adrenérgicos, es decir, taquicardia, temblor, palpitaciones, cefalea, náuseas, vómitos, mareos, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipocaliemia e hiperglucemia. Está indicado prescribir tratamiento sintomático y de soporte. En los casos graves, se debe hospitalizar al paciente. Se debe considerar la posibilidad de emplear betabloqueantes cardioselectivos, pero sólo bajo la supervisión de un médico y con suma precaución ya que los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden provocar broncoespasmo. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Contenido de la cápsula Lactosa monohidrato Cubierta de la cápsula Gelatina. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. Las cápsulas de Oslif Breezhaler deben conservarse siempre en el blister para protegerlas de la humedad y extraerlas solo inmediatamente antes de usar. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Oslif Breezhaler es un dispositivo para inhalación de dosis única. El cuerpo del inhalador y el capuchón están fabricados con acrilonitrilo butadieno estireno, los pulsadores están fabricados con metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. Las agujas y muelles son de acero inoxidable. Envases blister de PA/Alu/PVC – Alu, que contienen 10 cápsulas duras, con un inhalador fabricado con materiales plásticos y que se incluye en cada envase. Cartonaje conteniendo 10 cápsulas (1 × 10 cápsulas en tira de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Cartonaje conteniendo 30 cápsulas (3 × 10 cápsulas en tiras de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Envase múltiple que contiene 2 envases (cada uno conteniendo 30 cápsulas y 1 inhalador). Envase múltiple que contiene 3 envases (cada uno conteniendo 30 cápsulas y 1 inhalador). Envase múltiple que contiene 30 envases (cada uno conteniendo 10 cápsulas y 1 inhalador). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Debe utilizarse el inhalador de Oslif Breezhaler que se proporciona con cada nueva prescripción. Deseche el inhalador después de 30 días de uso. Instrucciones de uso y manipulación 1. Retire el capuchón. 2. Abra el inhalador: Sujete firmemente la base del inhalador e incline la boquilla. De esta manera se abrirá el inhalador. 3. Prepare la cápsula: Justo antes de usar, con las manos secas, extraiga una cápsula del blister. 4.

Introduzca la cápsula: Introduzca la cápsula en el compartimiento para la cápsula. No coloque nunca una cápsula directamente en la boquilla. 5. Cierre el inhalador: Cierre el inhalador hasta que oiga un “click”. 6. Perfore la cápsula: • Sujete el inhalador en posición vertical con la boquilla hacia arriba. • Perfore la cápsula presionando firmemente ambos pulsadores al mismo tiempo. Realice esta operación solo una vez. • Deberá oír un “click” en el momento en que se perfore la cápsula. 7. Suelte completamente los pulsadores. 8. Espire: Antes de introducir la boquilla en su boca, espire completamente. No sople dentro de la boquilla. 9. Inhale el medicamento. Para inhalar el medicamento profundamente en sus vías respiratorias: • Sujete el inhalador quedando situados los pulsadores a la derecha e izquierda. No presione los pulsadores. • Introduzca la boquilla en su boca y cierre los labios firmemente en torno a ella. • Inspire de forma rápida y constante y tan profundamente como pueda. 10. Nota: Cuando inspire a través del inhalador, la cápsula girará en la cámara y usted deberá oír un zumbido. Notará un gusto dulce cuando el medicamento penetre en sus pulmones. Información adicional. Ocasionalmente, fragmentos muy pequeños de la cápsula pueden atravesar el filtro e introducirse en su boca. Si esto ocurre, puede notar estos fragmentos en su lengua. No es perjudicial si estos fragmentos se tragan o inhalan. La posibilidad de que la cápsula se fragmente aumenta si la cápsula se perfora accidentalmente más de una vez (paso 6). Si no oye un zumbido: La cápsula puede estar atascada en el compartimiento. Si esto ocurre: • Abra el inhalador y libere la cápsula con cuidado dando golpecitos en la base del mismo. No presione los pulsadores. • Inhale el medicamento de nuevo repitiendo los pasos 8 y 9. 11. Contenga la respiración: Después de que haya inhalado el medicamento: • Contenga la respiración durante un mínimo de 5-10 segundos o todo lo posible mientras no le resulte incomodo, al tiempo que extrae el inhalador de la boca. • Seguidamente espire. • Abra el inhalador para comprobar si queda polvo en la cápsula. Si queda polvo en la cápsula: • Cierre el inhalador. • Repita los pasos 8, 9, 10 y 11. La mayoría de las personas son capaces de vaciar la cápsula en una o dos inhalaciones. Información adicional. Algunas personas ocasionalmente pueden toser al poco de inhalar el medicamento. En caso de que le ocurra, no se preocupe. Si la cápsula está vacía, es que ha recibido suficiente cantidad de su medicamento. 12. Después de que haya acabado de tomar su medicamento: • Abra de nuevo la boquilla, y elimine la cápsula vacía extrayéndola del compartimiento de la cápsula. Coloque la cápsula vacía en la basura de su casa. • Cierre el inhalador y coloque de nuevo el capuchón. No conserve las cápsulas en el inhalador de Oslif Breezhaler. 13. Marque en el registro de dosis diaria: En el interior del envase hay un registro de dosis diaria. Coloque una marca en el recuadro de hoy si le ayuda a recordar cuando le toca la siguiente dosis. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novartis Europharm Limited. Wimblehurst Road. Horsham. West Sussex, RH12 5AB. Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/09/586/002. EU/1/09/586/007. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 30.11.2009 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 12/2010. Representante local de Novartis: Ferrer Internacional, S.A. Tel: +34 93 600 37 00. Precio y prescripción/Condiciones de dispensación. Oslif Breezhaler 150 microgramos (30 cápsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros; Oslif Breezhaler 300 microgramos (30 cápsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros. Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud con aportación reducida.

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— Está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes adultos con EPOC. — Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicación.

— La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula de 150 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa.

Para la información completa, remitirse a la Ficha Técnica

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Simp EPOC Amst 2/12

En primera lĂ­nea de tratamiento regular de la EPOC moderada, grave y muy grave

24 horas de eficacia broncodilatadora en 5 minutos 2,3