Cuando y como usar los corticoides inhalados Asma y EPOC Dr Enrique Mascarós Balaguer CS Fuente San Luis (Valencia) Presidente GRAP
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ASMA ≠ EPOC Corticoides inhalados en ASMA Corticoides inhalados en EPOC Tabaco y respuesta a corticoides inhalados Efectos secundarios de corticoides inhalados
EPOC-ASMA. DIFERENCIAS
LA INFLAMACIÓN DE LA EPOC ES DIFERENTE A LA INFLAMACIÓN EN EL ASMA
EPOC
Asma Desencadenantes Agente sensibilizante
Agente nocivo
Células inflamatorias Neutrófilos Linfocitos T CD8+ Macrófagos
No del todo reversible
Eosinófilos Linfocitos T CD4+ Mastocitos
Limitación al flujo aéreo
Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. Fuente disponible en www.goldcopd.com
Reversible
GUÍAS ACTUALES
LAS GUÍAS ACTUALES DE ASMA Y EPOC, PROPONEN UN TRATAMIENTO ESCALONADO, BASADO EN LOGRAR EL CONTROL ACTUAL Y PREVENIR LAS FUTURAS EXACERBACIONES Y CON ELLO LA MORBIMORTALIDAD. Global Initiative for asthma. GINA 2009.
Global initiative for chronic obstructive lung disease. GOLD 2010.
Guía española del manejo del asma. GEMA 2009
Atención Primaria
semFYC, Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria
GRAP, Sociedad de Respiratorio de Atención Primaria
SEMERGEN, Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria
SEMG, Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia
www.gemasma.com
Patogenia. CĂŠlulas y mediadores
Clasificación. Gravedad Persistente moderada
Persistente grave
Más de dos días a la semana
Síntomas a diario
Síntomas continuos (varias
(2 días o menos/ semana)
Más de dos días a la semana pero no a diario
Todos los días
Varias veces al día
No más de 2 veces al mes
Más de 2 veces al mes
Más de una vez a la semana
Frecuentes
Ninguna
Algo
Bastante
Mucha
> 80%
> 80%
> 60% - < 80%
≤ 60%
< 20%
> 20-30%
> 30%
> 30%
Ninguna
Una o ninguna al año
Dos o más al año
Dos o más al año
Intermitente Síntomas diurnos Medicación de alivio (agonista β2 adrenérgico acción corta) Síntomas nocturnos Limitación de la actividad Función pulmonar (FEV1 o PEF) % teórico Variabilidad Exacerbaciones
No (2 días o menos a la semana)
No
Persistente leve
veces al día)
Clasificación. Control BIEN controlada (Todos los siguientes)
PARCIALMENTE controlada (Cualquier medida en cualquier semana)
Ninguno o ≤ 2 días a la semana
> 2 días a la semana
Limitación de actividades
Ninguna
Cualquiera
Síntomas nocturnos/ despertares
Ninguno
Cualquiera
Ninguna o ≤ 2 días a la semana
> 2 días a la semana
Síntomas diurnos
Necesidad de medicación de alivio (rescate) Función pulmonar: − FEV1 − PEF Cuestionarios validados de síntomas: − ACT − ACQ Exacerbaciones
> 80% del valor teórico > 80% del mejor valor personal
MAL controlada Si ≥ 3 características de asma parcialmente controlada
< 80% del valor teórico < 80% del mejor valor personal
≥ 20 ≤ 0,75
16 – 19 ≥ 1,5
≤ 15 no aplicable
Ninguna
≥ 1/año
≥ 1 en cualquier semana
Control e idoneidad terapéutica
Grado de control
Gravedad según tratamiento
Persistente GRAVEDAD Necesidades mínimas de tratamiento para mantener el control
Intermitente
Leve
Moderada
Grave
Escalón 1
Escalón 2
Escalón 3 o escalón 4
Escalón 5 o escalón 6
CORTICOIDES INHALADOS EN ASMA
Tratamiento de mantenimiento
Evaluación del cumplimiento y de la técnica de inhalación
Tratamiento de mantenimiento
Evaluación del cumplimiento y de la técnica de inhalación
Tratamiento de mantenimiento
Evaluación del cumplimiento y de la técnica de inhalación
Tratamiento de mantenimiento
Evaluación del cumplimiento y de la técnica de inhalación
Tratamiento de mantenimiento
Evaluación del cumplimiento y de la técnica de inhalación
Tratamiento de mantenimiento
Evaluación del cumplimiento y de la técnica de inhalación
PANEL DE RECOMENDACIONES
El tratamiento de elección en el asma persistente leve (escalón 2) es un glucocorticoide inhalado a dosis bajas utilizado de forma regular. Se pueden considerar como tratamiento alternativo los antagonistas de los receptores de los leucotrienos
R1
En el asma persistente moderada se recomienda como tratamiento de elección la combinación de un glucocorticoide a dosis bajas (escalón 3) o medias (escalón 4) con un agonista β2 adrenérgico de acción larga inhalados
R1
En el asma persistente moderada puede considerarse, como alternativa, un glucocorticoide inhalado a dosis bajas (escalón 3) o medias (escalón 4) asociado a un antagonista de los receptores de los leucotrienos
R1
PANEL DE RECOMENDACIONES
La combinación budesónida/formoterol puede utilizarse como tratamiento de mantenimiento y a demanda. Con esta forma de tratamiento se consigue una reducción de las exacerbaciones y una mejoría de los síntomas diarios, incluso con una reducción en la dosis de glucocorticoides
R1
En el asma persistente grave (escalón 5) se recomienda como tratamiento de elección un glucocorticoide inhalado a dosis altas en combinación con un agonista β2 adrenérgico de acción larga
R1
En pacientes con asma alérgica grave mal controlada, considerar la utilización de omalizumab
R1
PANEL DE RECOMENDACIONES
En el asma grave mal controlada, a pesar de utilizar dosis altas de glucocorticoides inhalados y un agonista β2 adrenérgico de acción larga (escalón 6), con o sin otros fármacos de mantenimiento, es necesario considerar la adición de glucocorticoides orales
R2
La vía inhalatoria es la de elección para el tratamiento del asma. El uso de cámaras espaciadoras evita el problema de la coordinación entre la pulsación y la inspiración, mejora la distribución y la cantidad de fármaco que llega al árbol bronquial
R1
TRATAMIENTO DE UNA EXACERBACIÓN ASMÁTICA
Estudios previos han mostrado la mala percepción tanto de médico como de paciente en reconocer la gravedad del asma. El tratamiento de una exacerbación asmática requiere de: - El uso de SABAs (Short Acting Beta-Agonists). - Glucocorticoides sistémicos si no hay una respuesta inmediata a los SABAs. El efecto de éstos suele observarse a las 6 horas tras la administración. - Oxígeno si el paciente tiene hipoxemia - Llevar a cabo medidas objetivas de la respuesta al tratamiento de forma frecuente (cada 1 ó 2 horas) - El ingreso del paciente si no responde bien tras 4-6 horas. Global Initiative for asthma. GINA 2009. Hoshino et al. Pharmacological Treatment in Asthma and COPD. Allergology international. 2009;58:341‐346.
LA INFLAMACIÓN CRÓNICA JUEGA UN PAPEL CLAVE EN LA EPOC Humo
Contaminantes
Principales células inflamatorias Neutrófilos
Inflamación
Linfocitos T CD8+ Macrófagos
Inflamación crónica Cambios estructurales Inflamación sistémica
Broncoconstricción, edema, mucosidad, enfisema
Exacerbación aguda
Limitación al flujo aéreo
Barnes PJ. extraído de: Stockley RA, Rennard SI, Rabe K, et al (Redactores). Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Oxford, England: Blackwell Publishing; 2007:860.
EPOC ENFERMEDAD CARACTERIZADA POR LA INFLAMACIÓN Humo de cigarro
Células epiteliales
Macrófago / Célula dendrítica Neutrófilo Monocito
Fibroblast
Célula CD8+ Tc
Proteasas
Fibrosis
Obstrucción bronquiolos
Enfisema
Hipersecreción moco
Reproduced from The Lancet, Vol 364, Barnes PJ & Hansel TT, "Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease", pp985‐96. Copyright © 2004, with permission from Elsevier.
LOS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DEBERÍAN AÑADIRSE GRADUALMENTE SEGÚN PROGRESA LA EPOC
Estadio I: leve FEV1/CVF < 0,70 FEV1 ≥ 80% del previsto
Estadio II: moderado
Estadio III: grave
Estadio IV: muy grave FEV1/CVF < 0,70
FEV1 < 30% del previsto o FEV1/CVF < 0,70 30% ≤ FEV1 < 50% FEV1 < 50% 50% ≤ FEV1 < 80% del previsto del previsto más del previsto insuficiencia respiratoria crónica FEV1/CVF < 0,70
Reducción activa del/ de los factor/es de riesgo; vacuna contra la gripe Añadir broncodilatadores de acción rápida (cuando se requiera) Añadir tratamiento habitual con uno o más broncodilatadores de acción prolongada (si se requiere); añadir rehabilitación Añadir glucocorticoesteroides inhalados si se repiten las exacerbaciones
Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. Fuente disponible en www.goldcopd.com
Añadir oxígeno a largo plazo si existe insuficiencia respiratoria crónica Considerar cirugía
Intervenciones farmacológicas en pacientes con EPOC en fase estable
Glucocorticoides inhalados Los corticoides inhalados en monoterapia no deben usarse en la EPOC (evidencia moderada, recomendación fuerte en contra). Los corticoides inhalados se deben administrar a pacientes con EPOC estable grave o muy grave (FEV1 50%) que sufren frecuentes exacerbaciones (evidencia moderada, recomendación fuerte a favor).
Intervenciones farmacológicas en pacientes con EPOC en fase estable
Combinación de beta‐2 de acción larga y corticoides inhalados Las combinaciones de beta‐2 de acción larga y corticoides inhalados deben utilizarse en pacientes con EPOC grave, síntomas permanentes y exacerbaciones frecuentes (evidencia alta, recomendación fuerte a favor).
Intervenciones farmacológicas en pacientes con EPOC en fase estable
Combinación de anticolinérgicos de acción larga y beta‐2 de acción larga más corticoides inhalados (triple terapia) La triple terapia (añadir tiotropio a la asociación previa de un beta‐2 de acción larga y un corticoide inhalado) debe utilizarse en pacientes con EPOC grave o muy grave con mal control de los síntomas, a pesar del tratamiento con broncodilatadores de acción larga (evidencia moderada, recomendación fuerte a favor).
Tratamiento farmacológico en las exacerbaciones de la EPOC
Corticoides Los corticoides vía sistémica se deben utilizar en las exacerbaciones moderadas‐graves de la EPOC (evidencia alta, recomendación fuerte a favor). Los corticoides inhalados a dosis altas podrían ser una alternativa frente a los corticoides sistémicos en el tratamiento de la exacerbación moderada‐grave de la EPOC (evidencia moderada, recomendación débil a favor).
DISMINUCIÓN DE LA EXPRESIÓN DE HDAC PUEDE PROMOVER LA INFLAMACIÓN Y DISMINUIR LA RESPUESTA DE ICS EN LA EPOC Normal
EPOC
Estímulo
Estímulo
peroxynitrito
Glucocorticoide
TF HAT Acetilación histona
↑TNFα
↑IL‐8 ↑GM‐CSF
Receptor glucocorticoideo HDAC2 Sensible esteroides
TF HAT
nitration ubiquitination oxidation
HDAC2
Hiperacetilización histona
Resistente esteroides
TNFα IL‐8 GM‐CSF
Reproducido dePharmacol Ther, Vol 116, Ito et al, “Impact of protein acetylation in inflammatory lung diseases,” pp249‐265. Copyright © 2007, con permiso de Elsevier.
Potenciales efectos secundarios de la terapia de corticoides inhalados en la EPOC: Cataratas
Glaucoma
Rinitis Dolor de garganta Incremento de hematomas
Candidiasis oral Infecciones respiratorias altas
Disminución densidad ósea/fractura Neumonía
Gartlehner GG, et al. Ann Fam Med. 2006;4:243‐262. Sing S, Loke YK. J COPD. 2010;5:189‐195.
Riesgo de hospitalización por neumonía
USO DE CORTICOIDES INHALADOS Y RIESGO DE NEUMONÍA 2.0
P<0.05
N=23,942 EPOC Pacientes con neumonía
1.7
1.5
1.0
1.0
0.5
0.0
No ICS
Adaptado de Ernst P, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:162‐166.
ICS
RIESGO DE NEUMONIA EN TORCH
1.8
* 1.53
Riesgo de neumonía
1.6
* 1.64
* 1.52
1.4 1.2 1.0
1
1.09
Referencia
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Placebo
Salmeterol (50 µg)
*P<0.001 versus reference Adaptado de Crim C, et al. Eur Respir J. 2009;34:641‐647.
Fluticasone (500 µg)
Salmeterol/ Fluticasone (50 µg/500 µg)
Cualquier ICS
TRATAMIENTO CON BUDESONIDA NO INCREMENTA EL RIESGO DE NEUMONÍA
Percent With Pneumonia Reported as Adverse Event
5.0
4.0
3.0
3.0
No Budesonide
Budesonide
(N=3241)
(N=3801)
3.0
2.0
1.0
0.0
Adaptado de Sin DD, et al. Lancet. 2009;374:712‐719.
Preocupación por neumonía en los pacientes tratados con corticosteroides inhalados Evidencia contra riesgo elevado de neumonia
Evidencia de riesgo elevado de neumonía • •
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Biológicamente posible‐ a través de la inhibición de NF‐kB por ICS Importantes estudios prospectivos que informan de un aumento de neumonias asociados al uso de ICS Estudios caso control enseñan un riesgo aumentado de hospitalización por neumonia con el uso de ICS Dos meta‐análisis independientes que muestran un mayor riesgo de neumonía asociada con el uso de ICS en el análisis combinado
Singanayagam A, et al. QJM. 2010 ; March 15. Permission requested..
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Estudios in vitro e in vivo utilizando ICS muestran una reducción invasión bacteriana Los ensayos clínicos no está diseñado para evaluar el riesgo de neumonía y no hay confirmación radiográfica de la neumonía ICS no se identifica como un factor de riesgo independiente para la neumonía en un estudio poblacional Meta‐análisis restringidos a ensayos de budesonida no encuentran una relación con neumonía El fracaso de los ensayos y meta‐ análisis para controlar el uso de antibióticos en el tratamiento y los grupos de control
TORCH: Efectos adversos Tasa eventos anuales(≥0.05 en cualquier grupo)*
Placebo (N=1,544)
Salmeterol (N=1,542)
Fluticasona (N=1,552)
Combinación (N=1,546)
Exacerbación EPOC
0.92
0.76
0.78
0.67
URTI
0.10
0.08
0.09
0.11
Nasofaringitis
0.09
0.09
0.10
0.10
Neumonía
0.04
0.04
0.07
0.07
Bronquitis
0.05
0.05
0.05
0.05
Cefalea
0.08
0.06
0.06
0.05
Candidiasis
0.02
0.02
0.09
0.07
Neumonía
12.3
13.3
18.3†
19.6‡
Fracturas
5.1
5.1
5.4
6.3
Cataratas**
21
15
17
27
Porcentaje pacientes
* A menos que se indique lo contrario, ** No cataratas al inicio del estudio, † P> 0,001 entre la fluticasona y placebo, ‡ P> 0,001 entre el salmeterol + fluticasona y placebo, así como la combinación y el salmeterol
Adaptado de Calverley et al. N Engl J Med. 2007;356:775‐789.
Cambio en DMO con el tratamiento del EPOC: resultados de TORCH Placebo
Salmeterol
Fluticasone
Salmeterol/Fluticasone
Change from Baseline in Adjusted BMD
0% ‐0.5% ‐1.0% ‐1.5%
‐1.7%
‐2.0%
*
‐2.5% ‐3.0%
‐2.9% ‐3.1%
‐3.5%
Adaptado de Ferguson GT, et al. Chest. 2009;136:1456-1465.
‐3.2%
13/09/2011
Tratamiento personalizado del asma en el embarazo Powell H, Murphy VE, Taylor DR, et al. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double-blind, randomised controlled trial. The Lancet. 2011;378:983-90
"Uso del óxido nítrico exhalado para regular la utilización de corticoesteroides”
La retirada de los corticoides inhalados en pacientes con EPOC, una revisión sistemática Withdrawal of inhaled corticosteroids in individuals with COPD ‐a systematic y comentario sobre review and comment on trial methodology la metodología del ensayo Respiratory Research 2011, 12:107 doi:10.1186/1465‐9921‐12‐107 Published: 12 Agosto 2011
Nighat J Nadeem (nighat.nadeem@doctors.org.uk) Stephanie J C Taylor (s.j.c.taylor@qmul.ac.uk) Sandra M Eldridge (s.eldridge@qmul.ac.uk)
Article URL http://respiratory‐research.com/content/12/1/107
From Medscape Pulmonary Medicine > Viewpoints COPD Guidelines: An Update Nicholas Gross, MD, PhD Authors and Disclosures Posted: 09/29/2011
Diagnosis and Management of Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Clinical Practice Guideline Update From the American College of Physicians, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society Qaseem A, Wilt TJ, Weinberger SE, et al Ann Intern Med. 2011;155:179-191
Para los pacientes EPOC estable, cuyo FEV1 es inferior al 60% de lo For patients whose con COPD is stable but pero whose FEV than 60% of predicted, 1 is less previsto, los broncodilatadores inhalados debenstrong). ser utilizados (grado: fuerte). inhaled bronchodilators should be used (grade: Para los pacientes inferior de lo previsto, la recomendación For patients whose cuyo FEV1FEV1 is lessesthan 60%alof60% predicted, the recommendation is to es establecer monoterapia con un agente inhalado o con un agent agonista prescribe long-acting monotherapy withanticolinérgico either an inhaled anticholinergic or abeta de larga duración -, la elección se basa la preferencia delcost, paciente, el costo y efectos beta-agonist, the choice being based onen patient preference, and adverse-effect adversos (grado : fuerte). profile (grade: strong). Para los pacientes inferior de lo previsto, unacombination combinación For patients whose cuyo FEV1FEV1 is lessesthan 60%alof60% predicted, an inhaled ofde 2 2 inhaladores de acciónincluding prolongada que incluyen unagent, agente anticolinérgico, un agonista long-acting therapies an anticholinergic a beta-agonist, and/or an beta-, / o un corticosteroide puede ser administrado (grado: débil). inhaledy corticosteroid may be inhalado administered (grade: weak).