Viktigt framsteg för forskningen om framtidens läkemedel

Nu har forskare vid Karolinska Institutet med hjälp av röntgenkristallografi, molekylär dynamiksimulering och biokemisk teknik kunnat bestämma den tredimensionella strukturen och mekanismen för ett viktigt enzym inbäddat i cellkärnans membran. Foto: Canstock, arkiv.

En stor andel av alla läkemedel utövar sin effekt via de membran som omger och finns inuti koppens celler. Nu har forskare vid Karolinska Institutet kunnat kartlägga strukturen och mekanismen bakom ett membranenzym som bland annat bidrar till kronisk inflammation och cancer. Studien som publicerats i tidskriften Nature Communications kan få betydelse för utvecklingen av nya läkemedel mot flera sjukdomar.

Kroppens alla celler omges av ett yttre fettrikt membran. Även cellernas motsvarighet till organ, organellerna, är inneslutna av membran. I cellernas yttre och inre membran ligger proteiner inbäddade som reglerar ett stort antal viktiga cellfunktioner. Upp till hälften av alla läkemedel utövar sin verkan på membranproteiner, som till exempel kan vara enzymer, receptorer, eller transportörer.

Enzymet MGST2 inbäddat i kärnmembran. Bild: Madhuranayaki Thulasingam.

Madhuranayaki Thulasingam, forskare. Foto: Stefan Zimmerman.

Jesper Z. Haeggström, professor. Foto: Stefan Zimmerman.

röntgenkristallografi, molekylär dynamiksimulering och biokemisk teknik kunnat bestämma den tredimensionella strukturen och mekanismen för ett viktigt enzym inbäddat i cellkärnans membran.

Membranenzymet MGST2, mikrosomalt glutationtransferas typ 2, är motorn i en biokemisk process som ger upphov till så kallad oxidativ stress och bildning av syreradikaler med åtföljande skador på DNA och celldöd.

Membranproteiner är svåra att studera och det är roligt och spännande att vi lyckats bestämma röntgenstrukturen för MGST2 i hög upplösning. Studien visar bland annat att MGST2 består av tre funktionella enheter som regleras på ett ovanligt sofistikerat sätt. De tre enheterna deltar i sinsemellan koordinerade rörelser så att de turas om att utföra enzymets funktion med en enhet aktiv åt gången, säger Madhuranayaki Thulasingam, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet och studiens försteförfattare.

MGST2 tillhör en större familj av enzymer som styr bildning av prostaglandiner och leukotriener, signalmolekyler som styr feber, smärta och inflammation i luftvägar, leder, hjärta och kärl.

Viktig grupp för läkemedelsutveckling

Resultaten ger betydelsefull information om den molekylära regleringen av andra medlemmar av enzymfamiljen, varav flera är viktiga mål för läkemedelsutveckling. – Vi hoppas att våra resultat skall bidra till utveckling av läkemedel mot ett flertal tillstånd som utmärks av förhöjd produktion av syreradikaler och celldöd såsom kronisk inflammation, cancer och biverkningar av strålning och cytostatika, säger Jesper Z. Haeggström, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet och huvudansvarig för studien.

Källa: Karolinska Institutet

Publikation

“Crystal structures of human MGST2 reveal synchronized conformational changes regulating catalysis”. Madhuranayaki Thulasingam, Laura Orellana, Emmanuel Nji, Shabbir Ahmad, Agnes Rinaldo-Matthis, Jesper Z. Haeggström. Nature Communications, online 19 mars 2021, https://www.nature.com/articles/s41467-021-21924-8

”Populärvetenskapligt beskrivs gärna nya piller som ”målsökande robotar”, vilket väl får sägas vara ganska exakt samma sak som historiens ”magiska kulor”. Idag finns det kapslar som frisläpper läkemedel under kontrollerade former på specifika ställen i magtarmkanalen, det finns kapslar med kamera, med griparmar som riktiga robotar. Uttrycket ”mikroapotekare” har myntats och man undrar om inte Rabelais skulle ha sagt: ”Vad var det jag sa!” Foto: Canstock,arkiv.

FRÅN MAGISKA KULOR TILL INTELLIGENTA TABLETTER

Det har alltid varit spektakulärt med universalmedel, livselixir, kärleksdroger och lyckopiller. Livselixir av olika slag återfinns i alla tider och kulturer. Redan i Bibelns skapelseberättelse möter vi Livets träd, vars frukt ger evigt liv. ”I litteraturen som i våra drömmar existerar inte döden”, skriver Isaac Bashevis Singer.

Den kinesiske poeten Po Chüi (772 – 846), populär under Tang-dynastin, konstaterar i en av sina dikter att alla vänner som tagit olika slags odödlighetselixir är döda, medan han själv lever, trots att han aldrig använt något elixir. Hoppet frodas, men också insikten att det inte fungerar i verkligheten.

Det är som Milan Kundera har formulerat det: ”Om det alltså är möjligt att forma odödligheten i förväg, att gestalta, att manipulera den, förverkligas den ändå aldrig som planerat.”

På samma sätt skulle man kunna påstå att de läkemedel som skickliga kemister manipulerar fram i laboratoriet inte alltid blir de problemlösningar som planerats.

Redan innan det första p-pillret introducerades (1960) hade Aldous Huxley (i ”Framtidens värld”, 1958) sett konsekvenserna framför sig. Födelsekontroll ställer oss inför ”ett problem, som är på en gång fysiologiskt, farmakologiskt, sociologiskt, psykologiskt, ja t. o. m. teologiskt.” Huxley efterlyste en lösning på befolkningsökningen, men var tveksam till p-pillrens bidrag till denna lösning, beroende på kulturella och sociala faktorer.

Yuvul Noah Harari, som skrivit den uppmärksammade ”Homo Deus – En kort historik över morgondagen” (2015) konstaterar helt sonika att ”Biologer uppfann p-pillret, och påven vet inte vad han ska göra åt det.”

Droger i Tredje Riket – Det dopade blixtkriget

Pervitin var det tyska varumärkesnamnet på metamfetamin, som lanserades före andra världskriget som ett medel för ökad energi och mindre trötthet. Under kriget användes det i miljontals doser för att stimulera och aktivera tyska soldater, och har i efterhand beskrivits som en avgörande faktor för den snabba ockupationen av Frankrike. Denna fascinerande historia har dokumenterats av Norman Ohler i ”Droger i Tredje Riket – Det dopade blixtkriget” (2016).

Detta tema återkommer mycket starkt i vår tid som drömmen om ”prestationsökande medel”. Doping av friska idrottsmän och kvinnor är en realitet, och för oss andra finns det ”smart drugs” som höjer vår inlärningsförmåga och IQ. Den ryske science-fictionförfattaren Vladen Bakhnov har i sin novell ”Pillret” beskrivit följderna av att ta det nya pillret Inspirin, som ger dig fem minuters genialitet, men dessutom insikten att du inte är världens smartaste person . . .

Den amerikanske psykiatern Nathan Kline är kanske mest känd för sin introduktion av reserpin för behandling av schizofreni och iproniazid vid svåra depressioner. Han kallas ibland för den moderna psykofarmakologins fader och har fått ett forskningsinstitut uppkallat efter sig i New York.

Kline har i en mycket seriös och intressant uppsats om ”The Future of Drugs and Drugs of the Future” (1971) spekulerat om framtidens farmaka. Här är några exempel på framtida läkemedel med kommentarer hämtade från hans långa lista med inte mindre än 17 olika kategorier.

Medel som förlänger barndomen och förkortar puberteten

Vi har den längsta barndomen av alla djurarter, och därmed den längsta inlärningsperioden. Kanske borde vi förlänga den för att öka våra kunskaper och färdigheter?

”Vi har den längsta barndomen av alla djurarter, och därmed den längsta inlärningsperioden. Kanske borde vi förlänga den för att öka våra kunskaper och färdigheter? Istället kunde vi förkorta den problemfyllda puberteten och klara av den ”på två timmar någon söndagseftermiddag”.  Tankarna går osökt till Pippi Långstrumps ”krumelurpiller”. ”Fina lilla krumelur, jag vill inte bliva stur”, heter det i ”Pippi i Söderhavet” (1948)”. Foto: Canstock, arkiv.

Istället kunde vi förkorta den problemfyllda puberteten och klara av den ”på två timmar någon söndagseftermiddag”.

Tankarna går osökt till Pippi Långstrumps ”krumelurpiller”. ”Fina lilla krumelur, jag vill inte bliva stur”, heter det i ”Pippi i Söderhavet” (1948).

Medel som minskar sömnbehovet.

Kline frågar sig om vi kan fylla den ”extra” vakna tid vi får med ett meningsfyllt innehåll? Kan den tyska invasionen av Frankrike med hjälp av Pervitin beskrivas som meningsfylld?

Säkra, korttidsverkande rusdroger.

Här är Kline inne på samma spår som Aldous Huxley och hans son Matthew Huxley. Kan vi utveckla bättre alternativ till alkohol, cannabis, amfetamin och opiater?

Medel som förlänger eller förkortar minnet.

Tänk att kunna minnas allt vi vill minnas! Och tänk så olidligt om vi inte kunde glömma traumatiska upplevelser. I antikens gudavärld fanns för säkerhets skull floden Lethe, som gav glömska om man drack ur den.

Medel som framkallar eller förhindrar överföring av känslor.

Kärleksdrycker är det klassiska exemplet. Föregivna mänskliga feromoner har lanserats i deodoranter, rakvatten och parfymer, men är det försvarbart att utsätta någon annan för potenta medel utan vetskap? Å andra sidan skulle ett sådant rakvatten på en terapeut kunna väcka patientens intresse och förtroende.

Roald Dahl har i novellen ”Brunst” skapat en parfym utan motstycke. Användaren blir helt oemotståndlig och därmed ett villigt offer för frustande lustar på erotikens altare. Naturligtvis är det fel person som reagerar på doften!

Medel som framkallar eller lättar på skuldkänslor.

Ett liknande tema har senare fått sin litterära och filmiska gestaltning i Anthony Burgess´ ”A Clockwork Orange”, där huvudpersonen Alex behandlas för, dvs mot, sina destruktiva impulser med aversionsterapi och droger som framkallar illamående. Även den franske biologen och filosofen Jean Rostand har utvecklat tankar om sådana medel, som han kallar ”moralisants”, moralmedel, i en essä om moral och biologi (1963).

Medel som fördjupar vår skönhetsuppfattning och vår förmåga att beundra,

helst genom att förstärka verkligheten utan att förvränga den.

Ovan nämndes Matthew Huxley, son till Aldous Huxley. Han arbetade på 60-talet vid National Institute of Mental Health i Washington, D.C. Efter att ha besökt ”drog-ghettot” Haight-Asbury i San Francisco 1967 började han formulera kriterier för en socialt acceptabel drog. Han menade att den snabba tillväxten av drogscenen tvingar oss att reagera och inte låta marknaden styra utvecklingen i en icke önskvärd riktning.

Huxley har inspirerats av sin fars berömda roman

Här fövandlar sig Doktor Jekyll till Mister Hyde. Illustration: S Hulme Beaman. (ca 1930).

”Brave New World” med dess perfekta drog ”soma”.

Han skriver att han först, 1967, förde fram sina synpunkter som en cynisk, intellektuell övning, men att han när de publicerades, 1975, såg det som ett desperat, seriöst förslag.

Det finns fler som tänkt till om ”säkra” rusdroger. Farmakologen Ronald K Siegel anser (2005) att utvecklandet av sådana vore väl så lovvärt som att få fram nya läkemedel.

Inom läkemedelsindustrin är man inte lika förtjust i tanken. Hässles legendariske forskningschef, apotekaren Ivan Östholm, skriver i sin självbiografi ”Från örtavkok – till läkemedel” (1991): ”Det torde inte vara möjligt att ta fram en idealisk drog för att tillfredsställa människors behov av berusning. Man måste alltid räkna med allvarliga negativa effekter. Att finna vägar att hjälpa dessa människor ligger därför utanför läkemedelsforskarnas område.”

Att rida är farligare än att använda ecstasy

Alla håller inte med om det. Den engelske neuropsykofarmakologen David Nutt har på senare år utmärkt sig kontroversiellt i drogfrågor. Han fick sparken från ett statligt uppdrag som drogexpert sedan han jämfört riskerna av droger med andra aktiviteter. Att rida är farligare än att använda ecstasy, konstaterade han. Han har tagit initiativ till att utveckla ett substitut för alkohol (Alcosynth el Alcarelle) utan biverkningar och utvecklar flera intressanta tankar om dagens drogsituation i sin bästsäljare ”Drugs without the hot air” (2012).

I sin klassiska undersökning av människans psyke i ”The Ghost in the Machine” (1967) menar Arthur Koestler att biokemins mest brådskande uppgift är att leta efter ett medel ”for the control of the mind”. Han förkastar Huxleys ”soma”-piller som bara skapar ett ”PopNirvana”, och vill istället se ett medel, ett äkta ”Elixir vitae”, som inte förlänger livet, men förenar instinkt och intellekt, känsla och förnuft. Att använda vår hjärna för att avhjälpa dess egna brister är för honom ett både djärvt och hängivet företag.

Robert Silverberg (1975) har listat nio olika drogteman som han spårat i science-fiction-litteraturen. Framtidens droger kan vara ”Euphorics”, ”Mind Expanders”, ”Panaceas”, ”Mind Controllers”, ”Intelligence-Enhancers”, ”Sensation-Enhancers”, ”Reality-Testers”, ”Mind-Injurers” eller ”Means of Communication”. Är detta den drogade framtiden?

Hur är det då med den intelligenta tabletten? Är det bara ett reklamtrick, som när Ipren besjöngs som den ”intelligenta värktabletten”? Populärvetenskapligt beskrivs gärna nya piller som ”målsökande robotar”, vilket väl får sägas vara ganska exakt samma sak som historiens ”magiska kulor”. Idag finns det kapslar som frisläpper läkemedel under kontrollerade former på specifika ställen i mag-tarmkanalen, det finns kapslar med kamera, med griparmar som riktiga robotar. Uttrycket ”mikroapotekare” har myntats och man undrar om inte Rabelais skulle ha sagt: ”Vad var det jag sa!”

Du har just läst ett smakprov ur min nyutkomna bok ”Apoteket i biblioteket – Läkemedel och droger i dikt och tanke, tid och rum”, utgiven på förlaget Ekström & Garay.

I den har jag samlat över tusen citat från världslitteraturen om gamla droger och nya läkemedel. Författare, filosofer, forskare och vanliga människor berättar med egna ord om sina upplevelser av läkemedelsbehandling, biverkningar och drogers effekter. Så här säger Gerhard Kocher: ”Vad är en skräckfilm jämfört med en bipacksedel?”

Välkommen in i mitt litterära apotek!

Apoteket i biblioteket. Ingen kultur har använt så många olika ämnen för att bli friska, bli ”höga”, eller bara klara av att leva, som vårmoderna civilisation. Men människor har i alla tider och alla kulturer försökt lindra smärta och bota sjukdomar, eller sökt påverka sitt medvetande. Läs mer om Apoteket i biblioteket på sidan 64.

JAN G BRUHN

Farm dr och professor i farmakognosi. bruhn@bahnhof.se Foto: Ewa Rudling.