Cancerceller bildar metastaser med hjälp av kopparbindande protein

Forskare vid Chalmers har visat att proteinet Atox1, som finns i bröstcancerceller, deltar i den process som gör att cancercellerna bildar metastaser. Detta gör proteinet till en potentiell biomarkör för bedömning av sjukdomens aggressivitet, men också till en möjlig måltavla för nya läkemedel. Resultaten har nyligen publicerats i tidskriften PNAS.

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor världen över. Tidig diagnostisering och behandling är avgörande för överlevnadsgraden. De flesta dödsfall relaterade till bröstcancer beror på att cancerceller lämnar huvudtumören och bildar metastaser i andra delar av kroppen, till exempel skelettet, levern eller lungorna. Men de molekylära mekanismerna bakom migrationen har inte varit kända.

Tidigare studier har visat att bröstcancer, likt andra cancersorter, sammanfaller med högre nivåer av koppar i blod och tumörceller. Men man har inte vetat exakt vad cancercellerna använder denna extra koppar till. Koppar och andra metaller får vi i oss med maten och de är livsviktiga för många biologiska funktioner och krävs i små, men kontrollerade mängder. Fria kopparjoner är farliga

Pernilla Wittung-Stafshede, professor i kemisk biologi. Foto: Anna-Lena Lundqvist/Chalmers

Stéphanie Blockhuys, doktor i kemisk biologi. Foto: Martina Butorac/Chalmers

Det koppartransporterande proteinet Atox1 (de vita komponenterna i illustrationen) levererar koppar (blått) till ett enzym som driver bröstcancercellernas migration från huvudtumören (röd) för att bilda metastaser i andra delar av kroppen. Illustration: Boid

och all koppar i vår kropp är bunden till proteiner.

Forskare på Chalmers har nu identifierat ett kopparbindande protein som tydligt påverkar bröstcancercellernas migration.

– Med hjälp av en databas identifierade vi först alla kopparbindande proteiner som finns, och sedan jämförde vi mängden av dessa proteiner i cancerceller mot friska celler. Atox1 var ett av de kopparbindande proteiner som fanns i högre koncentration i bröstcancer, säger Pernilla Wittung-Stafshede, professor i kemisk biologi på Chalmers.

Gav uppslag till studien Atox1 transporterar koppar till behövande proteiner i våra celler. Forskarna fann nyligen att Atox1 placerade sig i framkanten av cancerceller som rör sig, vilket indikerade att proteinet kan vara involverat i cellernas rörelse. Detta gav uppslag till den nu publicerade studien.

Genom att använda avancerad videomikroskopi kunde forskarna spåra rörelsemönstret hos hundratals enskilda cancerceller, med och utan närvaro av Atox1.

– Vi kunde påvisa att cellerna förflyttade sig med högre hastighet och över längre sträckor då Atox1 var närvarande jämfört med samma slags celler utan proteinet, säger Stéphanie Blockhuys, doktor i kemisk biologi på Chalmers och förstaförfattare till studien.

Andra experiment visade att Atox1 driver på cellens rörelse genom att stimulera en reaktionskedja bestående av ett annat koppartransportprotein, ATP7A, och enzymet lysyloxidas (LOX). Atox1 levererar koppar till ATP7A som i sin tur ger metallen till LOX. LOX behöver koppar för att bli funktionellt och det är känt att LOX är inblandat i att hjälpa bröstcancerceller att förflytta sig.

– Om Atox1 blockeras minskar aktiviteten hos LOX. Proteinet får helt enkelt inte tillräckligt med koppar för att driva på cellspridning, säger Stéphanie Blockhuys.

Drastiskt lägre överlevnad Parallellt analyserade forskarna en databas med rapporterade nivåer av olika Atox1 hos bröstcancerpatienter tillsammans med information om överlevnadsgrad. De fann att tumörer med höga Atox1-nivåer sammanföll med drastiskt lägre överlevnad. Mekanismen som forskarna identifierade i sina cellexperiment verkar alltså spela roll för sjukdomsförloppet.

Detta indikerar att Atox1 skulle kunna vara en biomarkör för att bedöma hur pass aggressiv bröstcancern är. Informationen skulle kunna användas för att avgöra om det passar med behandling som tar bort koppar i kroppen. Atox1 skulle också kunna bli en måltavla för blockerande läkemedel.

– Det vi funnit kan ha betydelse för alla sorters cancer. Hur cellerna rör sig är en fundamental process, säger Pernilla Wittung-Stafshede.

Forskarna kommer nu att överföra experimenten från celler till enkla djurmodeller, samt undersöka om det finns andra kopparbindande proteiner som är inblandade.

Källa: Chalmers

Mer om forskningen Läs den vetenskapliga artikeln i PNAS: Single-cell tracking demonstrates copper chaperone Atox1 to be required for breast cancer cell migration Läs också: Evaluation of copper chaperone ATOX1 as prognostic biomarker in breast cancer Forskningen har finansierats av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Vetenskapsrådet och Cancerfonden.