Därför reagerar naturliga mördarceller vid covid-19

”De aktuella fynden är viktiga i förståelsen av hur våra immunceller känner igen sarscov2infekterade celler.

Detta kan bli betydelsefullt när vi följer nya virusvarianter med målet att ta reda på hur väl vårt immunsystem kan reagera på dessa”. Foto: Canstock, arkiv.

Hittills har det saknats kunskap om hur immunsystemets NK-celler, naturliga mördarceller, upptäcker vilka celler som infekterats av sarscov-2. Nu visar ett internationellt forskarlag under ledning av forskare från Karolinska Institutet att NK-cellerna reagerar på en viss peptid på de infekterade cellernas yta. Studien, som publicerats i Cell Reports, är en viktig pusselbit i förståelsen av immunförsvarets reaktion vid covid-19.

NK-celler, natural killer cells eller naturliga mördarceller, är en typ av vita blodkroppar som ingår i det medfödda immunsystemet. Till skillnad från celler i det adaptiva immunförsvaret kan de känna igen och döda cancerceller och virusinfekterade celler direkt, utan att ha stött på dem tidigare. Denna förmåga styrs av en balans mellan aktiverande och hämmande receptorer hos NK-cellerna. Dessa kan reagera på olika molekyler som finns på ytan av andra celler.

Viruset avslöjas av en peptid

En ny studie visar varför vissa NK-celler aktiveras när de möter en cell som är infekterad med sars-cov-2. De infekterade cellerna rymmer en peptid från viruset som får NK-cellerna att reagera. Det är NK-celler som bär en viss receptor, NKG2A, som har förmågan att känna av peptiden. – Vår studie visar att sars-cov-2 innehåller en peptid som visas upp av molekyler på cellens yta. Aktiveringen av NK-celler är en komplex reaktion och här blockerar peptiden hämningen av NK-cellerna vilket får dem att aktiveras. Denna nya kunskap är en viktig pusselbit i förståelsen av hur vårt immunsystem reagerar vid den här virusinfektion, säger Quirin Hammer, forskare vid Centrum för infektionsmedicin (CIM) vid Karolinska Institutet.

Studien har gjorts genom ett omfattande samarbete mellan forskare på Karolinska Institutet, Karolinska Universitetssjukhuset och forskningslaboratorier samt universitet i Italien, Tyskland, Norge och USA. I ett första steg prövades forskarnas hypotes genom datorsimuleringar som sedan bekräftades genom laboratorieförsök. Det avgörande steget var att infektera mänskliga lungceller med sars-cov-2 i labbmiljö. Där kunde forskarna visa att NK-celler med den aktuella receptorn aktiveras i en större omfattning än de NK-celler som saknade den.

Fynden är viktiga i förståelsen

De aktuella fynden är viktiga i förståelsen av hur våra immunceller känner igen sars-cov-2-infekterade celler. Detta kan bli betydelsefullt när vi följer nya virusvarianter med målet att ta reda på hur väl vårt immunsystem kan reagera på dessa, säger Quirin Hammer.

Studien följs nu upp bland annat med hjälp av en biobank vid Karolinska Universitetssjukhuset och Karolinska Institutet. Där finns blodprover från mer än 300 personer som behandlades för covid-19 under den första pandemivågen. – Där kommer vi att undersöka om uppsättningen av NK-celler kan påverka hur sjuka vi blir i covid-19, säger Quirin Hammer.

Källa: Karolinska Institutet Quirin Hammer, forskare vid Centrum för infektionsmedicin (CIM) vid Karolinska Institutet. Foto: Privat.

Peer-reviewed: Experimental study: Cells

Artikeln:

https://doi.org/10.1021/jacs.1c08402

”Vi har inspirerats av hur naturen skapar stabila proteiner och använt oss av spindeltrådsprotein för att stabilisera p53. Spindeltråd består av långa kedjor av mycket stabila proteiner och är en av naturens starkaste polymerer”. Foto: Unsplash

Spindeltråd kan stabilisera cancerhämmande protein

Proteinet p53 skyddar våra celler mot cancer och är därför ett intressant mål för cancerbehandling, men ett problem är att det snabbt bryts ner i cellen. Nu har forskare vid Karolinska Institutet hittat ett annorlunda sätt att stabilisera proteinet och på så vis göra det mer potent. Genom att koppla en bit spindeltrådsprotein till p53 har de visat att de kan skapa ett mer stabilt protein med ökad förmåga att döda cancerceller. Studien är nyligen publicerad i tidskriften Structure.

P53 har en nyckelroll i kroppens försvar mot cancer, bland annat genom att upptäcka och förhindra genförändringar som kan leda till cancer. Om en cell saknar funktionellt p53 förvandlas den snabbt till en cancercell som börjar dela sig okontrollerat. Därför pågår försök runt om i världen att utveckla cancerbehandlingar som på olika sätt riktar in sig mot p53. – Problemet är att celler bara gör väldigt lite p53 och sedan snabbt bryter ner det, eftersom det är ett väldigt stort och oformligt protein. Vi har inspirerats av hur naturen skapar stabila proteiner och använt oss av spindeltrådsprotein för att stabilisera p53. Spindeltråd består av långa kedjor av mycket stabila proteiner och är en av naturens starkaste polymerer, säger Michael Landreh, forskare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare.

Förmåga att döda cancerceller

I samarbete med bland andra Jan Johansson och Anna Rising vid institutionen för biovetenskaper och näringslära på KI, som använder just spindeltråd i sin forskning, testade forskarna att sätta fast en liten bit av ett syntetiskt spindeltrådsprotein på det mänskliga p53-proteinet. När de sedan tillsatte det till celler fann de att cellerna började producera det i stora mängder. Det nya proteinet visade sig också vara mer stabilt än vanligt p53 och ha förbättrad förmåga att döda cancerceller. Med hjälp av elektronmikroskopi, datorsimuleringar och masspektrometri kunde de visa att detta troligen beror på att spindeltrådsdelen lyckas strukturera upp p53-proteinets oformliga delar.

Nu planerar forskarna att i detalj studera proteinets struktur och hur de olika delarna av proteinet samverkar för att förebygga cancer. De kommer även att ta reda på hur cellerna påverkas av det nya potenta p53-proteinet och hur väl de tolererar spindeltrådsdelen av proteinet.

Utveckla ett mRNA-baserat cancervaccin

Att skapa en mer stabil variant av p53 i celler är ett lovande tillvägagångssätt för cancerterapi och nu har vi ett verktyg för detta som är värt att utforska. På sikt är förhoppningen att vi ska kunna gå vidare och utveckla ett mRNA-baserat cancervaccin, men innan dess behöver vi veta hur proteinet hanteras i cellerna och om det till exempel är giftigt i stora mängder, säger Sir David Lane, senior professor vid Karolinska Institutet och medförfattare till studien.

Sir David Lane var en av de som upptäckte p53proteinet i slutet av 1970-talet. P53 har kallats genomets väktare eftersom det kan stoppa celler med DNA-skador från att utvecklas till cancerceller. Mutationer i p53-genen återfinns i ungefär hälften av alla cancertumörer, vilket gör det till den vanligaste genförändringen vid cancer.

Källa: Karolinska Institutet Michael Landreh, forskare. K.I. Foto: Privat.

Sir David Lane, senior professor. K.I. Foto: Ulf Sirborn.

Publikation: ”

A ‘spindle and thread’-mechanism unblocks p53 translation by modulating N-terminal disorder”. Margit Kaldmäe, Thibault Vosselman, Xueying Zhong, Dilraj Lama, Gefei Chen, Mihkel Saluri, Nina Kronqvist, Jia Wei Siau, Aik Seng Ng, Farid J. Ghadessy, Pierre Sabatier, Borivoj Vojtesek, Médoune Sarr, Cagla Sahin, Nicklas Österlund, Leopold L. Ilag, Venla A. Väänänen, Saikiran Sedimbi, Marie Arsenian-Henriksson, Roman A. Zubarev, Lennart Nilsson, Philip J. B. Koeck, Anna Rising, Axel Abelein, Nicolas Fritz, Jan Johansson, David P. Lane, och Michael Landreh. Structure, online 14 mars 2022, doi: 10.1016/j.str.2022.02.013.

Studien är ett samarbete mellan forskare vid Karolinska Institutet, KTH, Stockholms universitet och A*STAR (Agency for Science, Technology and Research) i Singapore. Forskningen finansierades av bland andra Stiftelsen för Strategisk Forskning (SSF), Karolinska Institutet, Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Vinnova, Olle Engkvists Stiftelse, SSMF, Formas och Åke Wibergs Stiftelse. Författarna uppger att det inte finns några intressekonflikter.