PROČ, KDY A JAK DLOUHO U ITP PODÁVAT KORTIKOSTEROIDY?

Proč mají v 1. linii léčby imunitní trombocytopenie (ITP) své místo kortikosteroidy (KS)?

Jak s nimi v této indikaci zacházet a na co dát pozor? O tom hovořil MUDr. Jaromír Gumulec z Kliniky hematoonkologie LF OU a FN Ostrava.

Hypertenze podle poznatků z registru riziko neovlivňuje, komorbidity (kategorizované na základě skóre CCI − Charlson Comorbidity Index) ho mění nevýznamně, přičemž se potvrdilo, že méně závažných krvácení je u lidí bez komorbidit. Co se týká farmakoterapie, riziko krvácení zvyšuje antikoagulační léčba, užívání NSAIDs a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, naopak protidestičková léčba ho nezvyšovala. Počty destiček < 20 × 10 9/l a < 10 × 109/l tvořily prahy pro významně zvýšené riziko jakéhokoliv a mukózního krvácení. Počet destiček, ženské pohlaví a expozice NSAIDs by podle závěrů této práce měly být zvažovány pro hodnocení rizika jakéhokoliv krvácení. Expozice antikoagulačním lékům byla hlavním rizikovým faktorem pro těžké krvácení.

DEXAMETHASON, NEBO PREDNISON?

a prednisonu u 533 pacientů s ITP. Dexamethason byl užíván v režimu 1–3 čtyřdenních cyklů při denní dávce 40 mg, prednison v denní dávce 1 mg/kg po dobu 2–4 týdnů s postupným vysazováním. Po 6 měsících byla srovnatelná celková odpověď z hlediska počtu destiček (54 vs. 43 %; relativní riziko [RR] 1,16), po 14 dnech byla celková odpověď lepší u uživatelů dexamethasonu (79 vs. 59 %; RR 1,22; p = 0,048). Podle prospektivní randomizované studie 192 pacientů s nově diagnostikovanou ITP (Wei et al., Blood 2016) byl medián doby do odpovědi u u těchto dvou modalit 3 dny (rozpětí 1–9) a 6 dnů (2–24). Z uvedeného plyne, že vysokodávkovaný dexamethason může být preferovanou možností u pacientů s nově diagnostikovanou ITP a potřebou rychlé odpovědi.

Na Co D T Pozor

PŘI LÉČBĚ ITP KORTIKOSTEROIDY?

ZAHÁJENÍ A CÍLE LÉČBY ITP

Zahájení terapie by mělo probíhat při počtu destiček 20–30 × 109/l, krvácivém fenotypu, v přítomnosti rizikových prokrvácivých faktorů, mezi něž patří věk, pohlaví, užívání antikoagulancií či nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs), komorbidity a stavy predisponující ke krvácení, určitý typ zaměstnání a životní styl, a také ve shodě s rozhodnutím pacienta.

Cíle léčby by podle doporučeních postupů (Provan et al., Blood Adv 2019) měly být individualizovány podle pacienta a fáze onemocnění, terapie by měla vést k prevenci těžkých krvácivých epizod, udržet cílový počet destiček > 20–30 × 109/l minimálně pro symptomatické nemocné (protože riziko velkého krvácení se zvyšuje pod touto hranicí), mít minimální toxicitu a optimalizovat kvalitu života související se zdravím (HRQoL).

Data Z Registru Carmen

Kortikosteroidy snižují clearance destiček, zvyšují produkci destiček a ovlivňují endotel kapilár a venul nezávisle na počtu destiček. Odpověď se dostavuje v 59−80 % případů, a to velmi rychle – během 3–6 dnů, v zásadě bez ohledu na to, který kortikosteroid (methylprednison, dexamethason, prednison) je použit, navíc se jedná o velmi levnou léčbu. Metaanalýza 5 studií (Mithoowani et al., Lancet Haematol 2016) porovnávala účinky podávání dexamethasonu

Nežádoucí účinky se při užívání KS vyskytují u více než 95 % pacientů. V prvních 3–6 měsících dochází k poklesu kostní denzity o 75 % a radiodiagnosticky jsou patrné známky fraktur obratlů u 30–40 % takto léčených osob. Dále je zde riziko krvácení v gastrointestinálním traktu, jsou-li KS kombinovány s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) nebo NSAIDs. S dávkou prednisonu > 20 mg denně je spojeno riziko infekcí.

Obr. 1 Frekvence krvácení dle počtu krevních destiček (upraveno dle: Piel­ Julian et al., 2018)

Údaje o riziku krvácení u nové ITP byly získány v souboru 302 pacientů vedených v registru CARMEN (Piel-Julian et al., J Thromb Haemost 2018). Jakékoliv krvácení bylo zjištěno u 57,9 % sledovaných osob. Při počtu destiček < 20 × 109/l to bylo u 86 %, slizniční krvácení se vyskytlo u 30,1 % a závažné krvácení u 6,6 % pacientů. Počet destiček > 20 × 10 9/l mělo při závažném krvácení 5 pacientů, přičemž u 1 byl zjištěn hemangiom mozku, 2 užívali protidestičkovou a 2 antikoagulační léčbu. Závažná krvácení se vyskytla častěji ve věku > 80 let, jakákoliv krvácení častěji u žen, ale závažná spíše u mužů.

Obr. 2 Nežádoucí účinky kortikosteroidů (upraveno dle: Amboss, 2022)

Přesto celosvětově nejrozšířenější metodu léčby napříč liniemi představují právě kortikosteroidy. Jsou podávány u více než 80 % pacientů s ITP a jiné režimy jich dostává jenom 7–8 %. Více než polovina (59,5 %) užívá KS déle než 6 týdnů. V 1. linii přitom mají být podávány maximálně 6 týdnů, při opakování se má jednat pouze o přemostění k jiné léčbě.

JAK DLOUHO KS PODÁVAT?

Dle doporučených postupů Americké hematologické společnosti (ASH) pro iniciální léčbu nově diagnostikovaných pacientů z roku 2019 jsou kortikosteroidy standardem iniciální léčby pro dospělé s ITP. Prednison má být podáván v dávce 1 mg/kg a v maximální denní dávce 80 mg i u osob s tělesnou hmotností > 80 kg, a to po dobu 2, maximálně 3 týdnů. Dexamethason se podává v dávce 40 mg za den po dobu 4 dnů a může to být zopakováno až 3× po sobě v týdenních intervalech. Jestliže nastane odpověď, například počet destiček stoupne na > 50 × 109/l, dávka prednisonu by měla být snižována, což umožní vysadit ho během 6, maximálně 8 týdnů, i když zároveň klesá počet destiček. Jestliže nedojde k odpovědi na iniciální dávku do 2 týdnů, dávka prednisonu by měla být snižována rychle, během 1 týdne, a měl by být vysazen. Dále je třeba monitorovat případný rozvoj nežádoucích účinků léčby napříč orgánovými systémy, a to u obou zmíněných léčiv.

Delšího průběhu podávání KS je vhodné se vyvarovat, ačkoliv určití pacienti mohou profitovat z jejich pokračujícího, dlouhodobějšího nízkodávkového užívání, například 5 mg denně či méně. Tento typ pokračující nízkodávkované KS léčby by měl být založen na individuálních potřebách pacienta, dřívějších terapiích atp.

Pokud kortikosteroidy v léčbě ITP selžou, má dojít k neodkladnému startu 2. linie. KS mají být rychle vysazovány a následně mají být preferovány léky s robustními daty o účinnosti a bezpečnosti a s rychlým nástupem odpovědi.

Jako přemostění do nástupu odpovědi udržovací léčby jsou s otazníkem intravenózní imunoglobuliny (IVIG). Delší dobu lze ve vybraných případech podávat prednison jen v dávce ≤ 5 mg/den.

Zdroje:

1. Gumulec J. Kortikosteroidy – dobrý sluha, zlý pán. 23. pražské hematologické dny, Praha, 20. ledna 2023.

2. Provan D. et al. Updated International Consensus Report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3 (22): 3780–3817, doi: 10.1182/ bloodadvances.2019000812.

3. Piel­ Julian M.­ L. et al. Risk factors for bleeding, including platelet count threshold, in newly diagnosed immune thrombocytopenia adults. J Thromb Haemost 2018; 16 (9): 1830–1842, doi: 10.1111/jth.14227.

4. Mithoowani S. et al. High­ dose dexamethasone compared with prednisone for previously untreated primary immune thrombocytopenia: a systematic review and meta­ analysis. Lancet Haematol 2016; 3 (10): e489–e496, doi: 10.1016/S2352­ 3026(16)30109 ­ 0.

5. Wei Y. et al. High­ dose dexamethasone vs prednisone for treatment of adult immune thrombocytopenia: a prospective multicenter randomized trial. Blood 2016; 127 (3): 296–302, doi: 10.1182/blood ­2015 ­ 07­ 659656.

6. Glucocorticoids. Amboss, 2022 Jul 1. Dostupné na: www.amboss.com/us/knowledge/Glucocorticoids

7. Neunert C. et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3 (23): 3829–3866, doi: 10.1182/bloodadvances.2019000966.