ISSN 2084–6541 BEZWARUNKOWY GRANT EDUKACYJNY
Leczenie Bólu NR 1/2018 LEC ZENIE BÓLU 1
dwumiesięcznik
numer 1/2018 (18)
Przegląd badań
Stosowanie silnie działających opioidów u osób z bólem przewlekłym pochodzenia nienowotworowego – praktyczne wskazówki z wytycznych polskich i europejskich dr n. med. Magdalena Kocot‑Kępska1, prof. dr hab. n. med. Jan Dobrogowski1, prof. dr hab. n. med. Jerzy Wordliczek2,3, dr hab. n. med. Małgorzata Krajnik4 , dr n. med. Jarosław Woroń5,6, dr n. med. Renata Zajączkowska2 , dr n. med. Anna Przeklasa‑Muszyńska1, dr n. med. Marta Kołłątaj1, dr n. med. Marcin Janecki7, dr n. med. Małgorzata Malec‑Milewska8 1
Zakład Badania i Leczenia Bólu, Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie; 2 Kliniczny Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie; 3 Klinika Intensywnej Terapii Interdyscyplinarnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie; 4 Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy; 5 Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie; 6 Klinika Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej, Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie; 7 Zakład Medycyny i Opieki Paliatywnej Katedry Pielęgniarstwa, Wydział Nauk o Zdrowiu w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach; 8 Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Wprowadzenie Niedostatecznie leczony ból przewlekły to jeden z głównych problemów współczesnej medycyny. Ból przewlekły jest źródłem niepotrzebnego cierpienia chorych i ich rodzin, wywiera nieko rzystny wpływ na ich funkcjonowanie fizyczne i społeczne. Stanowi jednocześnie ogromne obcią żenie dla systemów opieki zdrowotnej, podobne do kosztów spowodowanych chorobami sercowo ‑naczyniowymi i nowotworami złośliwymi.1 Leczenie chorych z bólem przewlekłym, nie zależnie od jego etiologii, powinno być wielokie runkowe. Oznacza to, że powinno obejmować metody farmakologiczne, zabiegowe, rehabi litacyjne, neuromodulacyjne i psychologiczne. Wielokierunkowe leczenie zapewniają interdy scyplinarne poradnie leczenia bólu, ich liczba jest jednak zbyt mała w stosunku do liczby chorych z bólem przewlekłym wymagających leczenia. Najłatwiej dostępna jest farmakote rapia, zarówno dla lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej (POZ), jak i dla innych specjalistów. Ze względu na złożony patomechanizm po wstawania bólu przewlekłego zwykle zaleca się jednoczesne stosowanie analgetyków o różnym mechanizmie działania (np. niesteroidowych le ków przeciwzapalnych [NSLPZ] w połączeniu z opioidami), a także leków adiuwantowych, sku tecznych na przykład w bólu neuropatycznym.
Nieodłączny element arsenału leków przeciw i neuropatycznego, co dotyczy również chorych bólowych stanowią silnie działające analgetyki w wieku podeszłym.4 W badaniach z rando opioidowe (AO), gdyż skutecznie zmniejszają, mizacją wykazano korzyści ze stosowania AO zależnie od dawki, natężenie bólu ostrego i prze u chorych z bólem w przebiegu choroby zwyrod wlekłego o umiarkowanym i dużym natężeniu nieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia nie tylko u chorych na nowotwór, ale także u cho stawów, z bólem neuropatycznym (neuralgią rych z bólem pochodzenia nienowotworowego.2 popółpaścową, bolesną neuropatią cukrzycową, AO cechuje także wysoki stopień bezpieczeństwa, bólem fantomowym, bólem po urazie rdzenia pod warunkiem znajomości ich charakterystyki kręgowego), z bólem krzyża i z radikulopatią. W ostatnich latach obserwuje się wyraźne farmakokinetycznej i farmakodynamicznej.3‑5 O ile stosowanie AO, zwłaszcza silnych, zwiększenie zużycia silnych AO na świecie, w przypadku bólu towarzyszącego chorobie no zwłaszcza w USA, w tym także w celach pozame wotworowej nie budzi zastrzeżeń, to długotrwa dycznych, czemu towarzyszy zwiększenie liczby łe stosowanie AO u chorych z bólem przewle zgonów z powodu przedawkowania i samobójstw kłym pochodzenia nienowotworowego (BPPN) podczas stosowania AO, zwłaszcza w połączeniu nadal pozostaje przedmiotem kontrowersji. z benzodiazepinami lub innymi substancjami Zdaniem ekspertów istnieje jednak grupa cho działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ rych z BPPN o znacznym natężeniu, u których – nerwowy (OUN).6 jeżeli zawiodły wszystkie możliwości leczenia Stosowanie AO może być związane z wystę przyczynowego i objawowego – długotrwałe sto powaniem licznych działań niepożądanych (m.in. sowanie silnych AO może nie tylko zmniejszyć zaparcie, nudności, wymioty, senność, dezorien natężenie bólu, ale także poprawić jakość życia tacja, zaburzenia hormonalne, hiperalgezja, de i codzienne funkcjonowanie, przy akceptowal presja oddychania), a także prowadzić do rozwo nych skutkach niepożądanych. ju tolerancji i uzależnienia fizycznego, znacznie Silne AO w badaniach klinicznych były sku rzadziej psychicznego.4,5 Pomimo ryzyka związanego z nieprawidło teczniejsze od placebo, zarówno w uśmierzaniu bólu, jak i w poprawie funkcjonowania, nie tylko wym i pozamedycznym stosowaniem oraz obja u chorych na nowotwór, ale również u osób z bó wami niepożądanymi AO uważa się za skuteczne lem nienowotworowym pochodzenia receptorowe i bezpieczne. Niezbędne są tu jednak odpowied go (najczęściej o etiologii mięśniowo‑szkieletowej) nie wiedza i kompetencje lekarzy w zakresie
© Medycyna Praktyczna, Kraków 2018 | Redaktor naczelny: dr n. med. Anna Przeklasa‑Muszyńska I Zespół redakcyjny: Małgorzata Ciupis, Krystyna Fedko, Piotr Lorens, Maciej Müller DTP: Joanna Myśliwiec Redakcja: Cholerzyn 445, 32-060 Liszki, tel. 12 29 34 000
2 LEC ZENIE BÓLU NR 1/2018
Tabela 1. Szczegółowa ocena historii bólowej10 umiejscowienie bólu 1) lokalizacja pierwotna (opis, rysunek ciała) 2) promieniowanie okoliczności związane z wystąpieniem bólu początek choroby, szczegóły urazu i/lub zabiegu chirurgicznego charakter bólu 1) charakterystyka opisowa, określenie rodzaju bólu (np. kłujący, tępy) 2) wielowymiarowa ocena bólu – kwestionariusz Melzacka (McGill Pain Questionnaire – MPQ), ew. jego skrócona forma 3) występowanie komponentów bólu neuropatycznego natężenie bólu w 11‑punktowej skali numerycznej (NRS; 0 oznacza niewystępowanie bólu, a 10 – ból najsilniejszy do wyobrażenia); jest to najbardziej polecana skala (inne to VAS, skale słowne, skale obrazkowe) – natężenie bólu w spoczynku – natężenie bólu w ruchu charakterystyka czasowa 1) czas trwania 2) ból w tym momencie, w ubiegłym tygodniu, najsilniejszy 3) ciągły lub przerywany 4) jeśli ból ma charakter napadowy, należy podać czas trwania epizodu bólu czynniki nasilające lub zmniejszające ból objawy towarzyszące (np. nudności, zawroty głowy) wpływ bólu na codzienne aktywności i sen dotychczasowe leczenie 1) aktualnie i wcześniej przyjmowane leki – dawka, częstość przyjmowania, skuteczność, objawy niepożądane 2) inne metody leczenia (np. inwazyjne, neuromodulacja) 3) konsultacje u lekarzy specjalistów elementy wywiadu medycznego mogące mieć związek z dolegliwościami bólowymi 1) wcześniejsze i/lub współwystępujące dolegliwości/zespoły bólowe oraz wyniki leczenia 2) choroby przebyte i/lub współwystępujące czynniki wpływające na leczenie objawowe 1) przekonania dotyczące przyczyny bólu 2) wiedza, oczekiwania i preferencje odnośnie do leczenia bólu 3) oczekiwania co do wyniku leczenia 4) zmniejszenie bólu, które byłoby dla pacjenta satysfakcjonujące lub pozwalało mu wrócić do wykonywania aktywności „w rozsądnym zakresie” 5) typowe strategie radzenia sobie w reakcji na stres i/lub ból, z uwzględnieniem lęku lub zaburzeń psychicznych (np. depresja, psychoza)
2) AO należy stosować tylko w ściśle określo nych sytuacjach klinicznych, po wnikliwym rozważeniu bilansu korzyści i ryzyka dla danego chorego 3) zastosowanie AO powinno być jedynie częścią wielokierunkowego leczenia chorego z BPPN 4) pracownicy opieki zdrowotnej powinni posia dać odpowiednią wiedzę na temat oceny kli nicznej i postępowania u chorego z BPPN. Chociaż istnieją pewne różnice między opu blikowanymi zaleceniami, schemat postępowa nia jest podobny: 1) u każdego chorego należy przeprowadzić dokładną i wielokierunkową ocenę kliniczną, także psychologiczną i psychospołeczną, która może być pomocna w identyfikacji ryzyka uzależnienia od AO 2) chorego i jego rodzinę należy dokładnie poinformować o korzyściach i potencjalnym ryzyku związanym z proponowaną terapią 3) nie zaleca się AO jako leków pierwszego wyboru, ale należy rozważyć ich zastoso wanie, gdy inne metody leczenia są niesku teczne lub niedostępne 4) schemat leczenia, w tym wybór AO i jego dawki, powinien być zindywidualizowany w zależności od zapotrzebowania chorego na opioid i odpowiedzi na leczenie 5) stosowanie AO należy rozpocząć od małych dawek, w razie potrzeby stopniowo zwięk szanych do uzyskania optymalnego efektu przeciwbólowego, przy akceptowalnych dla chorego działaniach niepożądanych 6) po rozpoczęciu terapii z użyciem AO konieczne jest monitorowanie chorego pod kątem jej skuteczności i bezpieczeństwa, działań niepożądanych i wystąpienia nie prawidłowych wzorców zachowań. Zastosowanie AO w BPPN wymaga pisemnej zgody pacjenta, regularnych wizyt kontrolnych, znajomości zasad przepisywania recept i dobrej komunikacji między lekarzem a pacjentem.8,9
6) oczekiwania i przekonania rodziny co do bólu, stresu i leczenia zachowania bólowe
►►Zalecenie polskich ekspertów
zaburzenia snu
Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć, czy istnieją dowody na skuteczność AO w zespole bólowym, który występuje u pacjenta kwalifikowanego do leczenia opioidami.
1) nie ma problemów ze snem 2) problemy z zasypianiem 3) ból budzi w nocy 4) liczba przespanych godzin na dobę
stosowania AO w BPPN, tak by maksymalnie wykorzystać ich działanie przeciwbólowe i zmi nimalizować ryzyko działań niepożądanych, w tym także rozwoju tolerancji i uzależnienia. W celu zapewnienia pracownikom opieki zdro wotnej odpowiedniej wiedzy oraz zmniejszenia ryzyka nieprawidłowego stosowania AO eksperci światowych i krajowych towarzystw naukowych starają się opracować zasady leczenia BPPN za pomocą AO. Pierwsze takie wytyczne zostały zawarte w instrukcji International Association for the Study of Pain opublikowanej w 1994 roku. W Polsce działająca przy Ministerstwie Zdro wia Komisja do spraw Monitorowania Jakości w Ochronie Zdrowia zatwierdziła w 2001 roku standardy stosowania AO w leczeniu bólu prze wlekłego, a Polskie Towarzystwo Badania Bólu już w 2004 roku opublikowało zalecenia dotyczące sto sowania silnych opioidów w leczeniu bólu nienowo tworowego.7 Najnowsze polskie zalecenia zostały
opracowane w 2015 roku przez wielodyscyplinarną grupę ekspertów z Polskiego Towarzystwa Bada nia Bólu, Polskiego Towarzystwa Neurologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzin nej.8 Podobne zalecenia zostały również opraco wane przez ekspertów European Pain Federation (EFIC) w 2017 roku.9 Publikacje te zawierają pod stawową wiedzę oraz zasady, jakimi powinni się kierować lekarze decydujący się na zastosowanie silnie działającego AO u osób z BPPN. Celem niniejszego opracowania jest przedsta wienie praktycznych aspektów i omówienie naj ważniejszych zaleceń ekspertów polskich8 i EFIC9.
Zasady ogólne Zarówno eksperci polscy, jak i EFIC podkre ślają, że: 1) AO nie są panaceum na wszelkie dolegliwości bólowe
Potencjalnymi przeciwwskazaniami do długo terminowego stosowania silnych AO u chorego z BPPN są:8 1) pierwotne bóle głowy 2) ból funkcjonalny – ból jako główny objaw zaburzeń psychicznych (atypowa depresja), zespół lęku uogólnionego, przewlekły zespół stresu pourazowego, zespół jelita drażliwego 3) współistniejące zespoły afektywne i myśli samobójcze 4) ciąża lub planowanie poczęcia dziecka 5) objawy nadużywania leków, alkoholu lub innych substancji psychoaktywnych; wcze śniejsze uzależnienie od wymienionych substancji nie wyklucza zastosowania AO w leczeniu bólu, ale znacznie je komplikuje. Ograniczeniem w stosowaniu silnych AO może być występowanie bólu o niejasnej przy czynie, duże prawdopodobieństwo zaburzeń funkcjonalnych oraz nierozwiązane problemy natury rentowej lub prawnej, które wiążą się z
NR 1/2018 LEC ZENIE BÓLU 3
Tabela 2. Charakterystyka farmakologiczna silnych analgetyków opioidowych3–5,8 Analgetyk opioidowy
Charakterystyka farmakologiczna
morfina
– agonista receptorów μ – niezalecana u chorych z zaawansowaną niewydolnością nerek z uwagi na farmakokinetykę leku (możliwość kumulacji aktywnych metabolitów)
oksykodon
– wysoka biodostępność leku po podaniu doustnym – rzadziej niż morfina wywołuje objawy niepożądane, takie jak nudności, wymioty, świąd skóry, nadmierna sedacja – działanie przeciwbólowe 1,5–2 razy silniejsze od morfiny – preparat złożony stosowany doustnie, wskazany szczególnie u chorych z ryzykiem i/lub objawami poopioidowego zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, które mogą pogarszać jakość stosowanego leczenia przeciwbólowego – mniejsze ryzyko wystąpienia świądu skóry i hiperalgezji u chorych z czynnikami ryzyka wystąpienia tego powikłania – skuteczność przeciwbólowa jak samego oksykodonu (skuteczność w bólu nocyceptywnym i neuropatycznym) fentanyl
– duże powinowactwo do receptorów μ – ok. 100 razy silniejsze działanie przeciwbólowe od morfiny – wykazuje działanie serotoninergiczne, stąd też należy zachować ostrożność w łączeniu go z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym
buprenorfina
– agonista receptorów μ i antagonista κ – jako jedyny z silnych opioidów wykazuje efekt pułapowy w odniesieniu do depresji oddechowej – ok. 75 razy silniejsze działanie przeciwbólowe od morfiny
tapentadol
– agonista receptorów μ – hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny – działa przeciwbólowo bezpośrednio, bez udziału aktywnych farmakologicznie metabolitów – skuteczny w leczeniu bólu nocyceptywnego, neuropatycznego, trzewnego i zapalnego
metadon
Kryteria rozpoczęcia leczenia silnymi opioidami u chorego z BPPN
– agonista receptorów μ i κ – skuteczny w leczeniu bólu trzewnego oraz w bólu neuropatycznym
oksykodon + nalokson
4) istnieją wskazania do zastosowania metod inwazyjnych.
– agonista receptorów μ i δ, o antagonistycznym wpływie na receptory N‑metylo‑D‑asparaginowe (NMDA) – nieprzewidywalna farmakokinetyka, powinien być stosowany przez specjalistów leczenia bólu
większym ryzykiem gorszej odpowiedzi na ja zowe (RTG, TK, MR, USG) mogą być przydat kiekolwiek leczenie przeciwbólowe, w tym także ne w ocenie przyczyny dolegliwości bólowych. na przewlekłą terapię AO.8 W ramach specjalistycznych poradni leczenia bólu wykonuje się również ilościową ocenę bólu Ocena kliniczna chorego z BPPN (quantitive sensory testing – QST) oraz blokady diagnostyczno‑prognostyczne i testy analizy farmakologicznej.10 ►►Zalecenia polskich ekspertów Pełna ocena bólu powinna obejmować ustale nie jego fizycznej przyczyny wraz z określeniem, Przed rozpoczęciem leczenia silnymi AO konieczczy ból ma charakter ostry czy przewlekły, oce na jest wnikliwa ocena kliniczna pacjenta obejnę czasowego i jakościowego charakteru bólu, mująca natężenie bólu, choroby współistniejące ocenę funkcjonowania fizycznego (np. niespraw (w tym psychiczne), wywiad środowiskowy ność w wykonywaniu codziennych aktywności, i uzależnienia (benzodiazepiny, leki Z [zaleplon, sen), psychospołecznego (nastrój, interakcje zolpidem, zopiklon]). społeczne) i poznawczego (przekonania na te mat bólu, zaburzenia pamięci).10 Szczegółową ocenę historii bólowej przedstawiono w tabeli 1. Brak systematycznej oceny bólu prowadzi naj Eksperci EFIC podkreślają, że lekarz przepi częściej do sytuacji, w której ból przewlekły sujący silne AO powinien posiadać odpowiednią nie jest właściwie rozpoznawany i tym samym wiedzę na temat oceny klinicznej bólu oraz zale jest nieodpowiednio leczony. Pierwszy krok ceń dotyczących postępowania terapeutycznego, do poprawy jakości leczenia bólu stanowi wła w tym także zaleceń dotyczących bezpiecznego ściwa jego ocena, co zgodnie podkreślają eks i skutecznego stosowania silnych AO. Lekarze, perci polscy i EFIC.8,9 którzy nie są specjalistami w tej dziedzinie, po Autorzy zaleceń EFIC przedstawili również winni mieć możliwość uzyskania w rozsądnym najczęstsze bariery we właściwej ocenie bólu:9 czasie konsultacji specjalisty leczenia bólu.9 1) brak odpowiedniej wiedzy i wyszkolenia per Leczenie większości chorych z BPPN pozo sonelu medycznego staje w gestii lekarza POZ. Do specjalistycznych 2) brak czasu poradni leczenia bólu trafiać powinni chorzy, 3) nadmierne skupianie się na samej chorobie u których: 4) nieuwzględnienie oceny bólu w standardowej 1) występują problemy z ustaleniem przyczyny ocenie klinicznej chorego bólu 5) różnice kulturowe i etniczne. 2) bardzo szybko narasta zapotrzebowanie Metody stosowane w ocenie chorego z bólem na leki przeciwbólowe to głównie wywiad, badanie przedmiotowe, ska 3) standardowe leczenie jest nieskuteczne le i kwestionariusze oceny bólu. Badania obra
►►Zalecenie polskich ekspertów: Leczenie silnymi AO u chorych z BPPN należy rozważyć, gdy ból ma umiarkowane lub duże natężenie (NRS >5), wpływa niekorzystnie na funkcjonowanie lub jakość życia, a potencjalne korzyści terapeutyczne mogą przewyższać potencjalne zagrożenia, ponadto dotychczas zastosowane leczenie farmakologiczne i niefarmakologiczne nie było skuteczne lub powodowało niezadowalająco łagodzone objawy niepożądane. Po przeprowadzeniu klinicznej oceny chorego z BPPN należy ustalić, czy są spełnione poniż sze kryteria rozpoczęcia leczenia silnymi AO:8 1) ból ma charakter stały 2) ból trwa dłużej niż 3 miesiące 3) ból ma umiarkowane lub znaczne natężenie (NRS >5) 4) inne metody leczenia farmakologicznego nie są skuteczne lub powodują poważne objawy niepożądane 5) program wielodyscyplinarnego leczenia nie przyniósł dostatecznie dobrych wyników 6) nie ma możliwości zastosowania leczenia przyczynowego (np. chirurgicznego) lub występują przeciwwskazania do takiego leczenia 7) ból ogranicza w znacznym stopniu funkcjo nowanie pacjenta – emocjonalne, psychiczne, społeczne, fizyczne, wykonywanie codzien nych czynności 8) ujemny wywiad odnośnie do uzależnień (leki, alkohol, substancje psychoaktywne) i chorób psychicznych 9) stan świadomości chorego lub rodziny/opie kunów pozwala na właściwe dawkowanie leków. Zarówno eksperci polscy, jak i EFIC wskazu ją również na konieczność określenia celów te rapeutycznych przed włączeniem silnego AO:8,9 1) zgoda chorego i lekarza co do oczekiwanych efektów terapeutycznych – zmniejszenie natężenia bólu, poprawa funkcjonowania i aktywności ruchowej 2) zaplanowanie postępowania w przypadku wystąpienia objawów niepożądanych spowo dowanych AO 3) ocena prawdopodobieństwa osiągnięcia celów terapeutycznych – określenie akceptowa nego natężenia bólu i stanu czynnościowego (np. powrót do pracy, możliwość realizacji swojego hobby).
►►Zalecenie polskich ekspertów Przed rozpoczęciem terapii AO należy przedstawić pacjentowi pisemną informację o korzyściach, ryzyku i objawach niepożądanych związanych z leczeniem opioidami.
4 LEC ZENIE BÓLU NR 1/2018
Tabela 3. Miareczkowanie dawki analgetyków opioidowych8 Dobieranie dawki przy użyciu preparatów o natychmniastowym uwalnianiu Początkowo stosuje się morfinę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (immediate release – IR) w dawce 5–10 mg co 4 godziny lub oksykodon IR w dawce 5–10 mg co 6 godzin. U chorych w wieku podeszłym stosuje się zazwyczaj dawkę 2,5–5 mg co 6 godzin. W razie braku skuteczności dawki początkowej, zwiększa się ją o 25–50%. Zakończenie miareczkowania dawki następuje po uzyskaniu satysfakcjonującego zmniejszenia natężenia dolegliwości bólowych. Jeśli wraz ze zwiększeniem dawki pojawiły się trudne do opanowania objawy niepożądane, należy dawkę AO zmniejszyć. Jeśli po zastosowaniu morfiny nie udało się uzyskać efektu przeciwbólowego lub wystąpiły trudne do opanowania objawy niepożądane, należy zamienić morfinę na inny lek opioidowy: oksykodon, buprenorfinę, fentanyl. Osiągnięcie stanu równowagi pomiędzy stężeniem leku w surowicy krwi a stężeniem leku w płynie mózgowo‑rdzeniowym może trwać nawet kilka dni (od 20 h do 5 dni – co najmniej 5 okresów półtrwania leku) Jeśli po zastosowaniu morfiny IR lub oksykodonu IR udało się uzyskać satysfakcjonujący efekt analgetyczny, preparat IR zamieniamy na AO o powolnym lub kontrolowanym uwalnianiu – w tej postaci na polskim rynku dostępne są: morfina, oksykodon, oksykodon z naloksonem, tapentadol, a w systemie transdermalnym – buprenorfina i fentanyl. Dobieranie dawki preparatów o kontrolowanym lub przedłużonym uwalnianiu albo preparatów transdermalnych Leczenie można rozpocząć preparatami o zmodyfikowanym lub przedłużonym uwalnianiu (SR, ER) – morfiny w dawce 20 mg (10–30 mg) co 12 godzin lub oksykodonu w dawce 5–10 mg co 12 godzin, albo oksykodonu z naloksonem w dawce 5–10 mg co 12 godzin. W przypadku rozpoczynania leczenia buprenorfiną lub fentanylem w postaci transdermalnej po miareczkowaniu morfiną lub oksykodonem podawanym drogą doustną, należy przeliczyć dawkę dobową doustnej morfiny lub oksykodonu na buprenorfinę. Po naklejeniu pierwszego plastra buprenorfiny lub fentanylu stężenie analgetyczne osiągane jest po około 12–24 godzinach, lecz w dalszym ciągu rośnie przez 32–54 godzin. Po naklejeniu pierwszego plastra należy podać morfinę lub oksykodon drogą doustną. Jeżeli zastosujemy preparat morfiny lub oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu, morfinę należy podawać co 4 godziny (w chwili naklejenia plastra, po 4 i 8 h), a oksykodon co 6 godzin (w chwili naklejenia plastra i po 6 h). Jeśli zastosujemy preparat morfiny lub oksykodonu o przedłużonym uwalnianiu, ostatnią tabletkę należy zastosować w momencie naklejenia plastra. Plastry należy zmieniać co 72–96 godzin.
Leczenie przewlekłe
AO – analgetyk opioidowy
Eksperci polscy zalecają, by każdy chory z BPPN leczony AO podpisał umowę przedstawioną w załączniku 1, czego nie ma w zaleceniach ekspertów EFIC, gdyż tak szczegółowe kwestie mogą być regulowane niezależnie w każdym państwie. W Polsce zaleca się, by zarówno chory, jak i jego rodzina lub opiekunowie otrzymali szcze gółowe pisemne i ustne informacje o leczeniu AO, z położeniem szczególnego nacisku na pra widłowe dawkowanie, wyjaśnienie mechani zmów działania leków, potencjalnych korzyści i działań niepożądanych, metod zapobiegania ich wystąpieniu i radzenia sobie z nimi (załącz nik 2). Po przekazaniu takich informacji lekarz powinien się upewnić, że pacjent i jego rodzina zrozumieli je wszystkie.8
Rozpoczęcie leczenia – wybór analgetyku opioidowego Wybór leku Eksperci polscy i EFIC zgodnie podkreślają, że wyboru AO powinno się dokonywać indywi dualnie w zależności od: 1) choroby podstawowej i chorób współistnieją cych (przeciwwskazania, możliwe interakcje) 2) drogi podania leku 3) preferencji i oczekiwań pacjenta 4) wcześniejszych doświadczeń chorego ze sto sowaniem AO 5) ceny i dostępności leku. U chorych z niewydolnością nerek naj bardziej bezpieczne są fentanyl, buprenorfina i oksymorfon (w Polsce niedostępny), z ostrożno ścią należy stosować oksykodon i hydromorfon (w Polsce niedostępny), należy natomiast uni kać kodeiny, morfiny i tramadolu.9 U chorych z ciężką niewydolnością wątroby konieczne jest dostosowanie dawki i za chowanie środków ostrożności – należy unikać
pienia). U chorych wyniszczonych, w pode szłym wieku lub z chorobami współistnieją cymi zaleca się ostrożniejsze rozpoczynanie leczenia i miareczkowanie dawki. Szczególnej uwagi podczas wstępnego leczenia AO wyma gają chorzy o zwiększonym ryzyku wystąpienia skutków niepożądanych (np. chorzy z niewydol nością nerek) oraz chorzy przyjmujący jedno cześnie leki działające depresyjnie na OUN (neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne o działa niu sedatywnym). Jeśli tylko jest to możliwe, chorzy powinni unikać także jednoczesnego przyjmowania AO i benzodiazepin oraz leków Z.9 W okresie miareczkowania wybór między preparatami o natychmiastowym lub powolnym uwalnianiu zależy od natężenia bólu, sytuacji klinicznej i preferencji pacjenta.8 Nie ma wia rygodnych danych wskazujących na wyższość jednego AO nad innymi, z czego też wynika konieczność indywidualizacji terapii.9 Szczegółowe zalecenia polskich ekspertów dotyczące miareczkowania AO przedstawiono w tabeli 3.
stosowania kodeiny, wydłużyć odstępy między dawkami lub zmniejszyć dawki tramadolu, ta pentadolu, morfiny i oksykodonu oraz zmniej szyć dawkę hydromorfonu.9
►►Zalecenia polskich ekspertów • AO i jego dawkowanie należy dobierać indywidualnie, w zależności od rodzaju dolegliwości, stanu zdrowia i preferencji pacjenta oraz wcześniej stosowanych AO. • Terapię należy rozpoczynać od małych dawek, zwiększanych stopniowo do uzyskania efektu analgetycznego, jednocześnie trzeba monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów niepożądanych. • W czasie ustalania dawki można stosować leki o natychmiastowym, kontrolowanym lub zmodyfikowanym uwalnianiu. • Do długotrwałego leczenia zaleca się preparaty AO o kontrolowanym lub zmodyfikowanym uwalnianiu. • W wybranych sytuacjach (ból epizodyczny, zaostrzenia bólu, ból związany z aktywnością) można zastosować preparat leku o natychmiastowym uwalnianiu.
►►Zalecenie polskich ekspertów Po ustaleniu skutecznej dawki AO zaleca się zmianę preparatu krótko działającego na długo działający, przyjmowany regularnie, co umożliwia stabilną kontrolę bólu, zmniejszenie liczby epizodów nasilenia bólu, lepsze przestrzeganie zaleceń przez chorych i mniejsze ryzyko uzależnienia lub nadużywania leku.
AO nie powinno się stosować drogą dożylną ani podskórną. Dawka AO powinna być stała i w przeliczeniu na morfinę podawaną doustnie nie powinna przekraczać 120 mg/d.8 W zalece niach EFIC nie określono maksymalnej dawki AO u chorego z BPPN, pozostawiając ten wybór do indywidualnej decyzji klinicznej. Początkowy okres leczenia z użyciem AO w BPPN należy traktować jako krótkotrwałą próbę terapeutyczną, wcześniej uzgodnioną z pacjentem, trwającą według zaleceń polskich 4–8 tygodni, a według zaleceń EFIC – od kil ku tygodni do kilku miesięcy. Należy wówczas ściśle i regularnie monitorować stan chorego, jego aktywność, natężenie bólu i objawy nie pożądane. O kontynuacji leczenia z użyciem AO lub jego zaprzestaniu decydują lekarz i pacjent po sta Charakterystykę farmakologiczną silnych AO rannym przeanalizowaniu uzyskanych efektów, przedstawiono w tabeli 2. które powinno obejmować:8,9 1) skuteczność przeciwbólową Wstępne dobieranie dawki analgetyku 2) postępy chorego w osiąganiu celów terapeu opioidowego tycznych Leczenie z użyciem AO należy rozpoczynać 3) objawy i zdarzenia niepożądane zawsze od małej dawki i stopniowo ją zwiększać 4) ocenę satysfakcji pacjenta z leczenia do najmniejszej dawki zapewniającej zadowa lający efekt przeciwbólowy przy minimalnych 5) stosowanie się pacjenta do zaleceń terapeu tycznych skutkach niepożądanych (stopniowe zwiększa nie dawki może zmniejszyć ryzyko ich wystą 6) wzorzec nieprawidłowych zachowań.
NR 1/2018 LEC ZENIE BÓLU 5
Tabela 4. Objawy niepożądane stosowania analgetyków opioidowych4,5,8 – senność, zaburzenia poznawcze – nadmierna sedacja (14% stosujących AO)
częste
– nudności (21%) – wymioty (10%) – zaparcie (15–80%) – świąd skóry i błon śluzowych (13%) rzadsze i sporadyczne
– nadmierna potliwość – zatrzymanie moczu
Tabela 5. Leczenie objawów niepożądanych wywołanych stosowaniem analgetyków opioidowych5,8 Objaw niepożądany
Leczenie
nudności i wymioty
przeciwwymiotne, przeciwcholinergiczne, metoklopramid, zamiana na inny opioid
świąd
przeciwhistaminowe, antagonista opioidów, antagoniści 5‑HT 3, propofol, leczenie niefarmakologiczne
nadmierna sedacja
zaprzestanie podawania innych leków uspokajających, rotacja opioidów, psychostymulanty, donepezil
zaparcie
profilaktyka lekami zmiękczającymi stolec, stymulatory motoryki jelit, leki niewchłaniające się (laktuloza, glikol polietylenowy), metoklopramid, antagonista opioidów
depresja oddychania
nalokson (postępowanie ratownicze)
hipogonadyzm
suplementacja testosteronu lub estrogenów
hiperalgezja
odstawienie lub zamiana opioidu
– suchość w jamie ustnej – zaburzenia równowagi – objawy neurotoksyczne (zaburzenia czynności poznawczych, halucynacje o podłożu organicznym, splątanie, drgawki miokloniczne, napady padaczkowe grand mal, hiperalgezja lub alodynia, bardzo nasilona senność, śpiączka) – anafilaksja – immunosupresja – supresja hormonalna (hamowanie osi podwzgórzowo‑przysadkowej ze zmniejszeniem stężeń LH, FSH, ACTH i hormonu wzrostu) z objawami takimi jak: utrata libido, impotencja, zaburzenia miesiączkowania, zmęczenie, jadłowstręt, biegunka, ból brzucha, wymioty, hipoglikemia, hipotensja – depresja oddychania (0,2%) – obrzęk płuc
►►Zalecenie polskich ekspertów Pacjent po leczeniu wstępnym może być kwalifikowany do długotrwałego leczenia AO, jeśli natężenie bólu zmniejszyło się o 30% i nastąpiła poprawa funkcjonowania. Jeżeli wynik wstępnego leczenia z użyciem AO jest zadowalający dla pacjenta, to powin no się je kontynuować, pod warunkiem ścisłej kontroli lekarskiej.9 W trakcie leczenia długo terminowego należy: 1) utrzymywać najmniejszą skuteczną dawkę AO 2) monitorować objawy niepożądane, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego 3) regularnie oceniać wpływ leczenia na jakość życia (sen, codzienne funkcjonowanie) 4) regularnie oceniać samopoczucie fizyczne i psychiczne chorego. W ciągu 6 miesięcy stosowania AO ulgę od czuwa około 25% chorych z BPPN.11 Po tym cza
sie eksperci EFIC zalecają rozważenie wspólnie 9) nadmierna liczba zgłaszanych (nieadekwat nych) problemów zdrowotnych z pacjentem zmniejszenia dawki AO lub nawet całkowite odstawienie leku w celu oceny ko 10) niski próg bólu. AO powinny być przepisywane przez jeden nieczności jego dalszego stosowania. Należy także oceniać skuteczność leczenia wielokie odpowiedzialny i kompetentny zespół leczący runkowego (fizjoterapia, psychoterapia, zmiany i wydawane w jednej aptece przez kompetent nego farmaceutę, z zachowaniem krajowych stylu życia).9 regulacji i w zgodzie z najlepszą praktyką mię dzynarodową.9 Objawy ostrzegawcze rozwijającego Chory i jego rodzina powinni być odpowied się uzależnienia psychicznego nio poinformowani o bezpiecznym stosowaniu 9 Sygnałami ostrzegawczymi rozwijającego się i przechowywaniu AO podczas całej terapii. uzależnienia psychicznego są:8 1) odsprzedawanie i fałszowanie recept Objawy niepożądane wywołane 2) podkradanie AO innym osobom lub ich „poży przez analgetyki opioidowe czanie” 3) wielokrotne „zagubienia” przepisywanych Objawy niepożądane wywoływane przez AO przedstawiono w tabeli 4, a metody ich lecze recept lub leków 4) uzyskiwanie recept od innych lekarzy nia w tabeli 5. Najczęstszymi objawami niepożądanymi pod (np. pogotowia ratunkowego) czas stosowania AO są objawy ze strony prze 5) stosowanie leków w sposób inny niż zalecany 6) znaczne przekraczanie zalecanych dawek wodu pokarmowego – poopioidowe zaburzenia jelitowe (opioid induced bowel dysfunction – i częstości ich stosowania 7) pogorszenie stanu psychicznego i funkcjono OIBD), do których należą: suchość błony ślu zowej, refluks żołądkowo‑przełykowy, wymioty wania 8) używanie/uzależnienie od więcej niż jednej i nudności, wzdęcie, ból brzucha, utrata łaknie nia, zaparcie, niepełne wypróżnienie. Wynikają substancji psychoaktywnej 9) niechęć do zmiany leczenia na inne pomimo one z bezpośredniego działania AO na receptory jego nieskuteczności lub pojawienia się nasi opioidowe w splotach nerwowych przewodu po karmowego, którego efektem jest zwiększenie lonych objawów niepożądanych. Czynnikami zwiększającymi ryzyko uzależ napięcia mięśniówki gładkiej, osłabienie pery staltyki, zmniejszenie wydzielania jelitowego nienia psychicznego są:8 i zwiększenie napięcia zwieraczy.12 Najczęst 1) niejasna przyczyna bólu szym objawem jest zaparcie, które może się 2) brak współpracy ze strony chorego pojawić nawet u około 80% leczonych AO. Nud 3) lek źle dobrany do rodzaju bólu ności występują nawet u 40% chorych, szcze 4) stosowanie opioidów krótko działających 5) inne uzależnienia (alkohol, benzodiazepiny, gólnie w początkowym okresie stosowania AO. leki Z, nikotyna, marihuana, kokaina, amfe W leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez tramadol i kodeinę nie należy stosować tamina, inne substancje psychoaktywne) metoklopramidu, gdyż te AO są metabolizowane 6) choroby psychiczne przez CYP2D6 (zwłaszcza tramadol), a meto 7) młodzi mężczyźni rasy białej klopramid jest silnym inhibitorem CYP2D6.5 8) wcześniejszy pobyt w więzieniu
ból serwis dla lekarzy
sponsor:
medycyna praktyczna dla lekarzy mp.pl/bol
6 LEC ZENIE BÓLU NR 1/2018
Tabela 6. Szacunkowe równoważne dawki analgetyczne stosowane przy zamianie analgetyków opioidowych13 Zamiana opioidu
Przelicznik dawki
kodeina p.o. na morfinę p.o.
10:1
tramadol p.o. na morfinę p.o.
10:1
dihydrokodeina p.o. na morfinę p.o.
10:1
morfina p.o. na oksykodon p.o.
1,5:1
morfina p.o. na fentanyl TTS
100:1
morfina p.o. na buprenorfina TTS
75:1
morfina p.o. na morfina s.c.a
2:1
a Nie
zaleca się podskórnego podawania analgetyków opioidowych w bólu przewlekłym pochodzenia nienowotworowego. TTS – transdermalny system terapeutyczny
Podczas leczenia tramadolem nie zaleca się stosowania antagonistów receptorów seroto ninowych (5‑HT3; np. setronów, mirtazapiny), które mogą zmniejszyć efekt przeciwbólowy tra madolu, co jest związane z działaniem na układ serotoninergiczny, choć wyniki badań klinicz nych w tym zakresie są niejednoznaczne.4,5 Objawy ze strony OUN to najczęściej seda cja, senność, zaburzenia funkcji poznawczych i motorycznych, objawy neurotoksyczności (ha lucynacje, mioklonie i hiperalgezja).4,5 U osób w podeszłym wieku należy się liczyć z możli wością częstszego występowania jakościowych zaburzeń świadomości, a ryzyko to znacznie wzrasta u chorych odwodnionych, u których szybko zwiększano dawki AO i innych leków przeciwbólowych, a także u chorych równocze śnie przyjmujących benzodiazepiny.5,7 Przy pra widłowo prowadzonej i monitorowanej terapii z użyciem AO depresja ośrodka oddechowego występuje bardzo rzadko i najczęściej jest skut kiem przedawkowania AO.4,5
W przypadku większości objawów niepożąda 1) ustalenie równoważnej dawki analgetycznej AO na podstawie przeliczników dawek nych obserwuje się rozwój tachyfilaksji, z wyjąt kiem niektórych zaburzeń czynności przewodu 2) zmniejszenie wyliczonej dawki nowego AO o 25–50% ze względu na indywidualne róż pokarmowego, zwłaszcza zaparcia.4,5 nice osobnicze we wrażliwości na AO oraz Leczenie objawów niepożądanych niepełną tolerancję krzyżową pomiędzy AO. Z powodu zmniejszenia dawki nowego AO Leczenie objawów niepożądanych AO jest inte może zaistnieć konieczność dostosowania gralną częścią całego procesu terapeutycznego. dawki do sytuacji klinicznej.8,9 Szczególną uwagę zwraca się na OIBD.9 W pro Alternatywną metodą może być stopniowe filaktyce i leczeniu OIBD zaleca się stosowanie leków przeczyszczających lub/i antagonistów zmniejszanie dawki AO aż do odstawienia leku, receptorów opioidowych o działaniu obwodo a jednocześnie powolne wprowadzanie i zwięk wym8,9 oraz – podobnie jak w przypadku objawów szanie dawki nowego AO w ciągu kilku dni, aż ze strony OUN – zmniejszenie dawki AO, zmianę do uzyskania optymalnej kontroli bólu.9 drogi podawania AO lub zamianę na inny AO.9
Stosowanie analgetyków opioidowych a prowadzenie pojazdów mechanicznych Badania prowadzone w ciągu ostatnich 20 lat wykazały, że u osób przyjmujących AO w sta łych dawkach stwierdza się co najwyżej niewiel kie pogorszenie zdolności kierowania pojazdem mechanicznym. Chory powinien przyjmować stałą dawkę AO przynajmniej przez 5–7 dni i unikać jednoczesnego stosowania innych leków psychoaktywnych.9
Zamiana analgetyków opioidowych ►►Zalecenie polskich ekspertów Jeżeli po zwiększeniu dawki AO u pacjenta wystąpią nietolerowane objawy niepożądane lub uzyskany efekt analgetyczny nie jest zadowalający, należy rozważać zamianę AO na inny lek z tej grupy. Równoważne dawki analgetyczne najczęściej stosowanych AO podano w tabeli 6. Zaleca się postępowanie 2‑stopniowe:
Stopniowe odstawianie analgetyków opioidowych ►►Zalecenia polskich ekspertów • Jeżeli u pacjenta nie uzyskano oczekiwanego efektu terapeutycznego lub/i wystąpiły nietolerowane objawy niepożądane, należy rozważyć odstawienie AO. • Leczenie z użyciem AO należy również zakończyć, jeśli pacjent nie stosuje się do planu leczenia, wykazuje cechy uzależnienia, nieprawidłowego stosowania leku lub nie zgłasza się na zaplanowane wizyty kontrolne. Przyczyną zakończenia terapii z użyciem AO może być narastanie objawów niepożądanych związanych z długotrwałym przyjmowaniem tych leków, niestosowanie się chorego do zale ceń lekarskich i ustaleń zawartych w umowie, zależne od opioidów pogorszenie fizycznego, emocjonalnego lub społecznego funkcjonowa nia chorego, wyleczenie lub ustąpienie sytuacji, która spowodowała ból.8,9
►►Załącznik 1 Umowa dotycząca leczenia analgetykami opioidowymi (AO) wersja skrócona8 Rozumiem, że dr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . z poradni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . przepisuje mi AO w związku z leczeniem bólu przewlekłego, na który cierpię. Wyrażam zgodę na przestrzeganie poniższych zobowiązań: 1. Nie będę prosił o AO innych lekarzy. AO będzie mi przepisywał tylko dr lub wyznaczony przez niego lekarz. 2. Nie będę zwiększać dawki ani częstotliwości zażywania leków bez zgody lekarza. 3. Nie będę dawać ani sprzedawać moich AO innym osobom, włączając członków rodziny, ani nie będę zażywać AO należących do kogoś innego. 4. Rozumiem, że w wypadku zagubienia lub wcześniejszego zużycia przepisanych AO (np. wskutek zażywania większej dawki niż przepisana przez lekarza) lekarz może odmówić przepisania kolejnej recepty wcześniej, niż to było ustalone. 5. R ozumiem, że w przypadku niestosowania się do powyższych reguł lekarz może przestać przepisywać mi AO lub zmienić plan leczenia. Podpis pacjenta: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pesel: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Data: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Podpis lekarza: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Data: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
NR 1/2018 LEC ZENIE BÓLU 7
►► Załącznik 2 Informacja dla pacjentów na temat zasad stosowania analgetyków opioidowych (AO) w leczeniu bólów przewlekłych pochodzenia nienowotworowego (BPPN)8 AO to grupa leków przeciwbólowych o podobnym mechanizmie działania, które mogą być stosowane u pacjentów z BPPN. W Polsce są obecnie dostępne następujące opioidy: morfina, oksykodon, oksykodon z naloksonem, buprenorfina, fentanyl, tapentadol i metadon. Leki te występują pod różnymi nazwami handlowymi. Do leczenia BPPN zaleca się AO o przedłużonym uwalnianiu. 1. AO stosuje się w celu zmniejszenia natężenia bólu i poprawy funkcjonowania. • Konieczne będą kontrolne wizyty u lekarza prowadzącego w celu oceny: stopnia ulgi w bólu, objawów niepożądanych po zastosowanym leczeniu i satysfakcji z leczenia. 2. Częste objawy niepożądane stosowania AO to: nudności, zaparcie, senność, zawroty głowy, suchość lub świąd skóry i wymioty. • Objawy niepożądane można zmniejszyć poprzez dobór rodzaju i/lub dawki opioidu i/lub zastosowanie zapobiegających im leków. 3. Twój lekarz zada Ci pytania dotyczące ryzyka uzależnienia od AO i odpowie na Twoje pytania związane z tą kwestią. • Uzależnienie psychiczne polega na tym, że osoba uzależniona stosuje AO w celu pobudzenia, podwyższenia nastroju lub odurzenia i nie kontroluje potrzeby przyjmowania leku. • Większość pacjentów nie odczuwa nadmiernego pobudzenia ani odurzenia, a podczas leczenia AO ryzyko uzależnienia jest u nich małe. Grupą najbardziej narażoną na uzależnienie są chorzy, którzy są lub byli w przeszłości uzależnieni od alkoholu lub innych leków albo substancji psychoaktywnych. 4. Przyjmowanie AO jest związane z pewnymi czynnikami ryzyka – możesz im zapobiec poprzez dobrą współpracę z Twoim lekarzem. • Przyjmuj lek(i) opioidowy(e) zgodnie z zaleceniem lekarza. • Nie prowadź pojazdów w okresie dostosowywania lub zwiększania dawki AO albo gdy jego przyjmowanie powoduje u Ciebie senność lub splątanie. • AO powinien Ci przepisywać tylko jeden lekarz (lub lekarz przez niego wyznaczony). • Nie przyjmuj AO od innej osoby i nie podawaj swoich leków innym. • Możesz zostać poproszony(a) o próbkę moczu – jej zbadanie pozwoli się upewnić, że nie stosujesz niebezpiecznej kombinacji leków. • Od swojego lekarza otrzymasz receptę na taką ilość AO, która wystarcza do czasu następnej wizyty. Zachowaj receptę w bezpiecznym miejscu i stosuj leki zgodnie z zaleceniem lekarza. Jeżeli przyjdziesz do lekarza wcześniej lub zagubisz swoją receptę, Twój lekarz nie wypisze Ci kolejnej. • Jeżeli nie będziesz się stosował do powyższych wymagań, przepisywane AO nie będą dla Ciebie bezpieczne. 5. Jeżeli nagle przestaniesz przyjmować AO, możesz u siebie zaobserwować objawy odstawienia leku. • Pojawienie się objawów odstawienia nie oznacza, że jesteś uzależniony psychicznie od opioidów, a jedynie że zbyt szybko odstawiłeś lek. Twój lekarz wskaże ci sposób stopniowego odstawiania leków, tak aby zminimalizować objawy odstawienia. • Objawy odstawienia przypominają objawy grypy. Nie stanowią zagrożenia życia, ale mogą być bardzo nieprzyjemne. • Jeżeli z jakiegokolwiek powodu przerwiesz przyjmowanie AO na 3 doby lub dłużej, nie decyduj sam(a) o ponownym przyjęciu kolejnej dawki bez konsultacji z lekarzem. 6. Przedawkowanie AO zdarza się rzadko, ale zarówno Ty, jak i Twoja rodzina powinniście znać objawy ich przedawkowania. • AO przyjmowane przez dłuższy czas są bezpieczne, ale w okresie rozpoczynania leczenia i zwiększania ich dawki należy zachować ostrożność. • Przedawkowanie objawia się spowolnieniem myślenia i nadmierną sennością. W kolejnym etapie może doprowadzić do zaburzeń oddychania, a nawet śmierci. • Ryzyko przedawkowania znacznie się zwiększa przy łączeniu AO z alkoholem, lekami uspokajającymi, przeciwlękowymi i nasennymi. • Niezwłocznie skontaktuj się z lekarzem, jeśli wystąpią u Ciebie: niewyraźna lub spowolniona mowa, zaburzenia nastroju, płaczliwość, zaburzenia równowagi lub senność, „zacinanie się” podczas rozmowy. 7. AO, który przepisał Ci lekarz, może być bardzo niebezpieczny dla innych osób. • Twój organizm „przyzwyczaił się” do dawki leku ustalonej dla Ciebie przez Twojego lekarza, ale ta sama dawka może być bardzo niebezpieczna, a nawet śmiertelna dla innych. • W domu przechowuj AO w bezpiecznym, trudno dostępnym miejscu.
Objawy odstawienne po rozpoczęciu zmniej szania dawki AO pojawiają się po upływie 6–12 godzin, są maksymalnie nasilone w okresie 48–72 godzin, a ich ustępowanie może potrwać nawet 7–14 dni (w zależności od dawki, szybkości odstawiania opioidu, czasu jego stosowania).8 Nie ma jednoznacznych danych wskazujących na optymalne tempo odstawiania AO, dlatego opracowano kilka protokołów sugerujących różną szybkość zmniejszania dawek – od 10% całkowi tej dawki dobowej codziennie, do 5% co 1–4 tygo dni. Wolniejsze zmniejszanie dawki AO zaleca się u osób obawiających się odstawiania leku i u cho rych na choroby układu sercowo‑naczyniowego. Jeśli chory odczuwa nasilone objawy odstawie nia, zwiększenie natężenia bólu lub pogorszenie nastroju, zaleca się utrzymanie lub zwiększenie aktualnej dawki AO. Całkowite odstawienie AO może trwać od 2–3 tygodni do 3–4 miesięcy. Cho rzy, u których odstawienie opioidu nie jest możli we, mogą otrzymywać mniejszą dawkę leku, jeśli stosują się do zaleceń lekarza. Szczególnie ostrożne odstawianie AO zaleca się u chorych: 1) w ciąży – szybkie odstawienie może spowo dować poronienie lub poród przedwczesny 2) na choroby przewlekłe, w tym psychiczne – w przypadku chorób o niestabilnym przebiegu
odstawienie AO może spowodować znaczny niepokój, bezsenność lub zaostrzenie choroby 3) uzależnionych od opioidów – u takich chorych odstawianie AO w trybie ambulatoryjnym nie jest możliwe, ponieważ pacjent może mieć dostęp do opioidów przepisywanych przez innego lekarza lub pozyskiwać je w sposób nielegalny.8
Leczenie wielokierunkowe ►►Zalecenie polskich ekspertów Leczenie długo działającymi AO może być zastosowane, a następnie kontynuowane jako element postępowania wielokierunkowego, zgodnie z wielodyscyplinarnym planem leczenia. Nie zaleca się stosowania AO w monotera pii u chorych z BPPN.8,9 AO można łączyć z paracetamolem, NSLPZ i lekami adiuwan towymi (dobranymi odpowiednio do rodzaju bólu). Dodatkowo należy zastosować metody inwazyjne (blokady, neurolizy, termolezje, neu romodulacje), fizykalne, psychoterapeutyczne, modyfikację stylu życia, a także wspomóc indy
widualne zdolności pacjenta do radzenia sobie z bólem.
Piśmiennictwo 1. Breivik H., Eisenberg E., O’Brien T.; OPENMinds: The individual and societal burden of chronic pain in Europe: the case for strategic prioritisation and action to improve knowledge and availability of appropriate care. BMC Public Health, 2013, 13: 1229 2. Gilson A.M., Maurer M.A., Ryan K.M.i wsp.: Ensuring patient access to essential medi‑ cines while minimising harmful use: A revised World Health Organization tool to improve national drug control policy. J. Pain Palliat. Care Pharmacother., 2011; 25: 246–251 3. Dickenson A.H., Kieffer B.L.: Opioids: basic mechanisms. W: McMahon S.B., Koltzenburg M., Tracey I., Turk D.C., red.: Wall and Melzack’s textbook of pain. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2013: 413–428 4. Schug S.A.: Opioids: clinical use. W: McMahon S.B., Koltzenburg M., Tracey I., Turk D.C., red.: Wall and Melzack’s textbook of pain. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2013: 429–443 5. Dobrogowski J., Zajączkowska R., Woroń J. i wsp.: Opioidowe leki przeciwbólowe. W: Wordliczek J., Dobrogowski J., red.: Leczenie bólu. Warszawa, PZWL, 2017: 36–53 6. Manchikanti L., Fellows B., Ailinani H., Pampati V.: Therapeutic use, abuse and non‑ medical use of opioids: A ten‑year perspective. Pain Physician, 2010; 13: 401–435 7. Dobrogowski J., Wordliczek J., Hilgier M.: Zasady stosowania silnych w leczeniu bólu nie nowotworowego. Ból, 2004; 5: 12–17 8. Dobrogowski J., Wordliczek J., Szczudlik A. i wsp.: Zasady stosowania silnie działających opioidów u pacjentów z bólem przewlekłym pochodzenia nienowotworowego – przegląd piśmiennictwa i zalecenia Polskiego Towarzystwa Badania Bólu, Polskiego Towarzystwa Neurologicznego i Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej. Ból, 2015; 3: 9–30 9. O’Brien T., Christrup L.L., Drewes A.M. i wsp.: European Pain Federation position paper on appropriate opioid use in chronic pain management. Eur. J. Pain, 2017; 21: 3–19 10. Dobrogowski J., Przeklasa‑Muszyńska A., Kołłątaj M.: Kliniczna ocena chorego z bólem. W: Wordliczek J., Dobrogowski J., red.: Leczenie bólu. Warszawa, PZWL, 2017: 301–328 11. Häuser W., Bock F., Engeser P. i wsp.: Long‑term opioid use in non‑cancer pain. Dtsch Arztebl. Int., 2014; 111: 732–740 12. Brock C., Olesen S.S., Olesen A.E. i wsp.: Opioid‑induced bowel dysfunction: pathophy siology and management. Drugs, 2012; 72: 1847–1865 13. Ballantyne J., Tauben D.J.: Expert decision making on opioid treatment. Oxford, Oxford University Press, 2013
Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 26 kwietnia 2018 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na dzień 1 maja 2018 r. 1. Tzschentke T et al. Drugs of Today 2009; 45(7): 483 - 496
PLX/50/14.05.18
PALEXIA® retard – skrócona informacja o leku Nazwa produktu leczniczego: Palexia retard (Tapentadolum) 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg,250 mg , tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Skład: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera odpowiednio 50 mg, 100 mg,150 mg, 200 mg, 250 mg tapentadolu (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Palexia retard 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg zawierają po 3,026 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.ChPL. Wskazanie: Produkt leczniczy Palexia retard jest wskazany do leczenia bólu przewlekłego o dużym nasileniu u osób dorosłych, który może być właściwie opanowany jedynie po zastosowaniu opioidowych leków przeciwbólowych. Dawkowanie i sposób podawania: Schemat dawkowania należy dostosować do indywidualnego nasilenia dolegliwości bólowych danego pacjenta, wcześniejszego doświadczenia w leczeniu oraz możliwości monitorowania pacjenta.Produkt leczniczy Palexia retard powinien być stosowany dwa razy na dobę, co około 12 godzin. Rozpoczęcie leczenia. Rozpoczęcie terapii u pacjentów, którzy obecnie nie przyjmują opioidowych leków przeciwbólowych:pacjenci powinni rozpoczynać leczenie, przyjmując dwa razy na dobę pojedynczą dawkę 50 mg tapentadolu w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu.Rozpoczęcie terapii u pacjentów, którzy obecnie przyjmują opioidowe leki przeciwbólowe:podczas zmiany z leków opioidowych na produkt leczniczy Palexia retard i wybierania dawki początkowej, należy wziąć pod uwagę rodzaj uprzednio stosowanego leku, schemat jego dawkowania oraz dawkę dobową. Może to bowiem wymagać zastosowania większych dawek początkowych produktu leczniczego Palexia retard u pacjentów, którzy aktualnie przyjmują opioidowe leki przeciwbólowe w porównaniu do pacjentów, którzy przed rozpoczęciem przyjmowania produktu leczniczego Palexia retard wspomnianych leków nie przyjmowali.Dobieranie dawki i jej utrzymywanie. Po rozpoczęciu terapii, dawkowanie powinno być dostosowywane indywidualnie do poziomu, który zapewnia właściwy efekt analgetyczny i minimalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych przy ścisłej kontroli ze strony lekarza.Doświadczenie wynikające z badań klinicznych wykazało, że schemat dawkowania przy zwiększaniu po 50 mg tapentadolu w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu stosowanej dwa razy na dobę co 3 dni było właściwe do osiągnięcia adekwatnego łagodzenia bólu u większości pacjentów. Tabletka 25 mg może być użyta w celu dostosowania dawkowania do indywidualnych wymagań pacjenta.Stosowanie całkowitej dawki dobowej produktu Palexia retard większej niż 500 mg tapentadolu nie zostało jeszcze zbadane i dlatego nie jest zalecane. Przerwanie leczenia Po nagłym przerwaniu stosowania tapentadolu mogą wystąpić objawy odstawienne (patrz punkt 4.8). Jeżeli pacjent nie wymaga już dłuższego leczenia tapentadolem, właściwym może być stopniowe zmniejszanie dawki, aby zapobiec wystąpieniu objawów odstawiennych. Zaburzenia nerek U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest wymagane dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2).Produktu leczniczego Palexia retard nie poddawano badaniom skuteczności klinicznej z grupą kontrolną, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).Zaburzenia wątroby. U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2).Produkt leczniczy Palexia retard należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Leczenie u tych pacjentów należy rozpoczynać od możliwie najmniejszej dostępnej dawki, np. 25 mg tapentadolu w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu stosowanej nie częściej niż raz na 24 godziny. Na początku leczenia nie zaleca się stosowania dawki dobowej większej niż 50 mg tapentadolu w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Dalsze leczenie należy prowadzić podtrzymując działanie przeciwbólowe z akceptowalną tolerancją (patrz punkty 4.4 i 5.2).Nie badano produktu leczniczego Palexia retard u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby i dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): W zasadzie nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Jednakże, ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia zmniejszonej czynności nerek i wątroby, należy zachować ostrożność przy doborze dawki, zgodnie z zaleceniami (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Palexia retard u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Sposób podawania: W celu utrzymania przedłużonego mechanizmu uwalniania, tabletki produktu leczniczego Palexia retard należy przyjmować w całości, nie należy ich dzielić ani żuć. Tabletki produktu leczniczego Palexia retard należy przyjąć, popijając wystarczającą objętością płynu. Tabletki mogą być przyjmowane z pokarmem lub niezależnie od posiłków. Przeciwwskazania: u pacjentów z nadwrażliwością na tapentadol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, w sytuacjach, w których przeciwwskazane są leki z grupy agonistów receptora opioidowego µ, np. u pacjentów z istotną depresją oddechową (w pomieszczeniach pozbawionych nadzoru medycznego lub przy braku sprzętu resuscytacyjnego) oraz u pacjentów z ostrą lub ciężką astmą oskrzelową lub hiperkapnią, u pacjentów z niedrożnością lub podejrzeniem niedrożności jelit, u pacjentów z ostrym zatruciem alkoholem, lekami nasennymi, ośrodkowo działającymi lekami przeciwbólowymi lub substancjami psychoaktywnymi (patrz punkt 4.5). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania: Potencjał uzależniający i możliwość nadużywania oraz uzależnienie od tapentadolu: Produkt leczniczy Palexia retard ma potencjał uzależniający i może być nadużywany. Należy rozważyć przepisywanie lub wydawanie produktu leczniczego Palexia retard w sytuacjach, w których istnieje obawa zwiększonego ryzyka niewłaściwego zastosowania, nadużywania, uzależnienia lub innych nieprawidłowości. Wszyscy pacjenci, którzy zażywają leki z grupy agonistów receptora opioidowego µ muszą być uważnie monitorowani, czy nie występują u nich oznaki nadużywania i uzależnienia. Depresja oddechowa: Podczas stosowania dużych dawek lub u pacjentów wrażliwych na działanie leków z grupy agonistów receptora opioidowego µ, produkt leczniczy Palexia retard może powodować zależną od dawki depresję oddechową. Tym samym należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Palexia retard u pacjentów z zaburzeniami czynności oddechowych. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego, przeciwbólowego agonisty receptora opioidowego µ, a produkt leczniczy Palexia retard należy zastosować u tych pacjentów wyłącznie pod ścisłym nadzorem medycznym w możliwie najmniejszej, skutecznej dawce. W razie wystąpienia depresji oddechowej, powinna być ona leczona jak każda depresja, wywołana przez agonistę receptora opioidowego µ (patrz punkt 4.9).Uraz głowy i zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe: Produkt leczniczy Palexia retard nie powinien być stosowany u pacjentów szczególnie wrażliwych na wewnątrzczaszkowy efekt retencji dwutlenku węgla, takich jak pacjenci z objawami zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zaburzeniami świadomości lub śpiączką. Leki przeciwbólowe z grupy agonistów receptora opioidowego µ mogą przysłaniać obraz kliniczny u pacjentów po urazie głowy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Palexia retard u pacjentów po urazie głowy i z guzami mózgu. Drgawki: Nie oceniano systematycznie produktu leczniczego Palexia retard u pacjentów z napadami drgawek, ponieważ tacy pacjenci byli wykluczani z badań klinicznych. Jednakże, tak jak w przypadku innych leków z grupy agonistów receptora opioidowego µ, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Palexia retard u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia drgawek. Zaburzenia czynności nerek: Nie badano produktu leczniczego Palexia retard w kontrolowanych badaniach skuteczności klinicznej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego też nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: W badaniu klinicznym u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono odpowiednio 2 krotny i 4,5 krotny wzrost ekspozycji układowej na tapentadol w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Należy zachować ostrożność w stosowaniu produktu leczniczego Palexia retard u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby umiarkowanego stopnia (patrz punkty 4.2 i 5.2), szczególnie na początku terapii. Nie badano stosowania produktu leczniczego Palexia retard u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stosowanie u pacjentów z chorobami trzustki i dróg żółciowych: Substancje czynne z grupy agonistów receptora opioidowego µ mogą powodować skurcz zwieracza Oddiego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Palexia retard u pacjentów z chorobami dróg żółciowych, w tym z ostrym zapaleniem trzustki. Leki o mieszanych właściwościach agonistycznych i antagonistycznych w stosunku do receptorów opioidowych: Produkt leczniczy Palexia retard należy stosować ostrożnie z lekami o mieszanych właściwościach agonistycznych i antagonistycznych w stosunku do receptorów opioidowych µ (jak pentazocyna, nalbufina) lub częściowymi agonistami receptora opioidowego µ (jak buprenorfina).U pacjentów stosujących buprenorfinę w celu leczenia uzależnienia od opioidów należy rozważyć alternatywną możliwość leczenia (np. przerwanie stosowania buprenorfiny na pewien czas), jeżeli zastosowanie pełnego agonisty receptora opioidowego µ (jak tapentadol) staje się konieczne w przypadku wystąpienia ostrego bólu. Donoszono, że w przypadku jednoczesnego zastosowania pełnego agonisty receptora opioidowego µ z buprenorfiną zachodzi konieczność użycia większej dawki pe łnego agonisty oraz ciągłej kontroli pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak depresja oddechowa. Prod ukt leczniczy Palexia retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Działania niepożądane: Działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu leczniczego Palexia retard miały głównie łagodne i umiarkowane nasilenie. Najczęściej występowały działania niepożądane ze strony żołądka i jelit, a także ośrodkowego układu nerwowego (nudności, zawroty głowy, zaparcia, bóle głowy, senność). Bardzo często (≥1/10): zawroty głowy, senność, bóle głowy, nudności, zaparcia. Często (≥1/100 do <1/10): zmniejszenie apetytu, lęk, nastrój depresyjny, zaburzenia snu, nerwowość, niepokój ruchowy, zaburzenia uwagi, drżenie, mimowolne skurcze mięśni, nagłe zaczerwienienie twarzy, duszność, wymioty, biegunka, dyspepsja, świąd, nadmierne pocenie się, wysypka, astenia, zmęczenie, uczucie zmiany temperatury ciała, suchość błon śluzowych, obrzęki. Niezbyt często(≥1/1000 do <1/100): nadwrażliwość na lek, spadek masy ciała, dezorientacja, stan splątania, pobudzenie, zaburzenia percepcji, niezwykłe marzenia senne, nastrój euforyczny, zaburzenia przytomności, pogorszenie pamięci, zaburzenia psychiczne, omdlenia, uspokojenie polekowe, zaburzenia równowagi, dyzartria, niedoczulica, parestezja, zaburzenia widzenia, zwiększenie częstości rytmu serca, zmniejszenie częstości rytmu serca, palpitacje, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, pokrzywka, zaburzenia mikcji, częstomocz, dysfunkcja seksualna, zespół odstawienny, uczucie nienormalności, drażliwość. Rzadko(≥1/10 000 do <1/1000): uzależnienie od leku, nieprawidłowe myślenie, drgawki, uczucie zbliżającego się zasłabnięcia, nieprawidłowa koordynacja, depresja oddechowa, zaburzone opróżnianie żołądka, uczucie upojenia alkoholowego, uczucie odprężenia. Badania kliniczne, w których produkt leczniczy Palexia retard stosowano u pacjentów przez okres do 1 roku, wykazały niewiele dowodów na występowanie objawów odstawiennych po nagłym odstawieniu leku i zasadniczo były one sklasyfikowane jako łagodne, jeżeli wystąpiły. Mimo to, należy uważnie obserwować leczonych pacjentów pod kątem wystąpienia objawów odstawiennych (patrz punkt 4.2) i wdrożyć odpowiednie leczenie w razie ich wystąpienia. Ryzyko wystąpienia myśli samobójczych i popełnienia samobójstwa jest większe u pacjentów z bólem przewlekłym. Dodatkowo, stosowanie substancji posiadających wyraźny wpływ na układ monoaminergiczny jest związane ze wzrostem ryzyka samobó jstw u pacjentów z depresją, szczególnie na początku leczenia. Dane uzyskane z badań klinicznych oraz z raportów po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu nie dostarczyły dowodów na istnienie zwiększonego ryzyka w przypadku tapentadolu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Podmiot odpowiedzialny: Grünenthal GmbH Zieglerstraße 52078 Aachen, Niemcy. Pełnej informacji o leku udziela: STADA Poland Sp. z o.o., Al. 3 Maja 6, 05-501 Piaseczno, tel.: (22) 737 79 20, fax: (22) 750 38 82. Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:: 18192, 18193, 18194, 18195, 18196 wydane przez Prezesa UR PLWM i PB. Pełna informacja o leku znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego, z którą prosimy się zapoznać przed przepisaniem preparatu. Lek pełnopłatny wydawany na receptę. Produkt leczniczy wydawany z przepisu le karza, zawierający środki odurzające lub substancje psychotropowe, określone w odrębnych przepisach – Rpw. Dostępne opakowanie: 60 tabl. Informacje dotyczące statusu refundacyjnego. Poziom odpłatności ,,B” (bezpłatny) we wskazaniu ,,Przewlekły ból o dużym nasileniu w przebiegu chorób nowotworowych u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli bólu po zastosowaniu morfiny o zmodyfikowanym lub przedłużonym uwalnianiu lub u których nie jest tolerowana.”. Urzędowa cena detaliczna: Palexia retard 50 mg - 147,90 PLN; Palexia retard 100 mg - 285,83 PLN; PARTNER W LECZENIU BÓLU Palexia retard 150 mg - 422,50 PLN; Palexia retard 200 mg - 537,78 PLN; Palexia retard 250 mg - 634,81 PLN. Dopłata pacjenta (B): Palexia retard 50 mg - 20,94 PLN; Palexia retard 100 mg - 31,91 PLN; Palexia retard 150 mg - 41,61 PLN; Palexia retard 200mg - 29,93 PLN; Palexia retard 250 mg - 0,00 PLN