Lekarz wojskowy 1/2018 by Medycyna Praktyczna

Lekarz Wojskowy

Skład Rady Programowej

Kwartalnik Oficjalny Organ Sekcji Lekarzy Wojskowych Polskiego Towarzystwa Lekarskiego Official Organ of the Section of Military Physicians at the Polish Medical Society Pismo Naukowe Wojskowego Instytutu Medycznego Scientific Journal of the Military Institute of Health Service

Przewodniczący Grzegorz Gielerak – Dyrektor WIM

ukazuje się od 3 stycznia 1920 roku MNiSW 6 punktów

Redakcja Redaktor Naczelny Jerzy Kruszewski Zastępcy Redaktora Naczelnego Andrzej Chciałowski Krzysztof Korzeniewski Piotr Rapiejko Sekretarz Ewa Jędrzejczak Adres Redakcji Wojskowy Instytut Medyczny ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa 44 tel./faks: +48 261 817 380 e-mail: lekarzwojskowy@wim.mil.pl www.lekarzwojskowy.pl © Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny Wydawnictwo Medycyna Praktyczna ul. Rejtana 2, 30-510 Kraków tel. +48 12 29 34 020, faks: +48 12 29 34 030 e-mail: listy@mp.pl

Członkowie Massimo Barozzi (Włochy) Elspeth Cameron Ritchie (USA) Nihad El-Ghoul (Palestyna) Claudia E. Frey (Niemcy) Anna Hauska‑Jung (Polska) Stanisław Ilnicki (Polska) Wiesław W. Jędrzejczak (Polska) Dariusz Jurkiewicz (Polska) Paweł Kaliński (USA) Frederick C. Lough (USA) Marc Morillon (Belgia) Arnon Nagler (Izrael) Stanisław Niemczyk (Polska) Krzysztof Paśnik (Polska) Francis J. Ring (UK) Tomasz Rozmysłowicz (USA) Marek Rudnicki (USA) Daniel Schneditz (Austria) Eugeny Tishchenko (Białoruś) Zofia Wańkowicz (Polska) Brenda Wiederhold (USA) Piotr Zaborowski (Polska)

Redaktor prowadzący Lidia Miczyńska Korekta Dariusz Rywczak, Iwona Żurek Projekt okładki Krzysztof Gontarski Typografia Łukasz Łukasiewicz DTP Katarzyna Opiela Dział Reklam lek. Piotr Lorens tel. +48 663 430 191; e-mail: piotr.lorens@mp.pl Druk TECHNET, Kraków Nakład 700 egz. Cena 14 zł ISSN 0024-0745

Czasopismo „Lekarz Wojskowy” jest od lat indeksowane w najstarszej polskiej bibliograficznej bazie danych pn. Polska Bibliografia Lekarska. Pierwotną wersją kwartalnika „Lekarz Wojskowy” jest wersja elektroniczna (www.lekarzwojskowy.pl) Czasopismo dofinansowane ze środków Wojskowej Izby Lekarskiej

ZASADY PRZYJMOWANIA I OGŁASZANIA PRAC

Informacje ogólne „Lekarz Wojskowy” jest czasopismem ukazującym się nieprzerwanie od 1920 roku, obecnie jako kwartalnik wydawany przez Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie. 1. „Lekarz Wojskowy” zamieszcza prace oryginalne (doświadczalne i kliniczne), prace poglądowe, doniesienia dotyczące zagadnień wojskowych, opracowania deontologiczne, opracowania ciekawych przypadków klinicznych, artykuły z historii medycyny, opisy wyników racjonalizatorskich, wspomnienia pośmiertne, listy do Redakcji, oceny książek, streszczenia (przeglądy) artykułów z czasopism zagranicznych dotyczących szczególnie wojskowej służby zdrowia, sprawozdania ze zjazdów i konferencji naukowych, komunikaty o zjazdach. 2. Każda praca przed przyjęciem do druku jest oceniana przez 2 niezależnych recenzentów z zachowaniem anonimowości. 3. „Lekarz Wojskowy” jest indeksowany w MNiSW – liczba punktów 6. 4. W związku z odstąpieniem przez Redakcję od wypłacania honorarium za prace niezamówione – fakt nadesłania pracy z prośbą o jej opublikowanie będzie się wiązać z dorozumianą zgodą Autora(ów) na rezygnację z honorarium autorskiego oraz scedowanie praw autorskich (copyright) na Wojskowy Instytut Medyczny. 5. Przesyłając pracę kliniczną, należy zadbać o jej zgodność z wymogami Deklaracji Helsińskiej, w szczególności o podanie w rozdziale „Materiał i metody” informacji o zgodzie Komisji Bioetycznej, jak również o świadomej zgodzie chorych na udział w badaniu. W przypadku wykorzystania wyników badań z innych ośrodków należy to zaznaczyć w tekście lub podziękowaniu. 6. Autorzy badań klinicznych dotyczących leków (nazwa międzynarodowa) i procedur medycznych powinni przedstawić opis finansowania badań i wpływu sponsora na treść publikacji. 7. Autor ma obowiązek dostarczyć redakcji zgodę właściciela ilustracji na ich użycie w artykule. 8. Prace należy nadsyłać pod adresem pocztowym: Redakcja „Lekarza Wojskowego”, ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa 44 lub pod adresem elektronicznym: lekarzwojskowy@wim.mil.pl 9. Redakcja zwraca się z prośbą do wszystkich Autorów pragnących zamieścić swe prace na łamach „Lekarza Wojskowego” o dokładne zapoznanie się z niniejszymi zasadami i ścisłe ich przestrzeganie. Niestosowanie się do wymagań Redakcji utrudnia redagowanie, zwiększa koszty i opóźnia ukazywanie się prac. Prace napisane niezgodnie z niniejszymi zasadami nie będą publikowane, a przygotowane niewłaściwie będą zwracane Autorom w celu ich ponownego opracowania.

Maszynopis wydawniczy 1. Artykuły należy przygotować w edytorze tekstu WORD i przesłać pocztą elektroniczną. 2. Liczba stron maszynopisu (łącznie z tabelami, rycinami i piśmiennictwem) nie może przekraczać w przypadku prac: oryginalnych – 30, poglądowych – 30, kazuistycznych – 20, z historii medycyny – 30, racjonalizatorskich – 15 stron. Streszczenia ze zjazdów, kongresów itp. powinny być zwięzłe, do 5 stron, i zawierać tylko rzeczy istotne. 3. Publikacja oryginalna może mieć także formę krótkiego doniesienia tymczasowego. 4. Materiały do druku 1) Tekst (z piśmiennictwem, tabelami i podpisami pod rysunki) umieszcza się w odrębnym pliku. Jedna strona maszynopisu powinna zawierać 30 wierszy po około 60 znaków każdy (ok. 1800 znaków). Tekst musi być napisany czcionką Times New Roman 12 pkt, z podwójnym odstępem między wierszami (dotyczy to też piśmiennictwa, tabel, podpisów itd.), z lewym marginesem o szerokości 2,5 cm, ale bez prawego marginesu, czyli z tzw. chorągiewką. Nie formatuje się, tzn. nie wypośrodkowuje się tytułów, nie justuje, nie używa się tabulatora, nie korzysta się z możliwości automatycznego numerowania (ani w piśmiennictwie, ani w tekście). Nowy akapit zaczyna się od lewego marginesu bez wcięcia akapitowego. Nie wstawia się pustych wierszy między akapitami lub wyliczeniami. Z wyróżnień maszynowych można stosować czcionkę wytłuszczoną (półgrubą) i pochyłą (kursywę) do wyrażeń obcojęzycznych. 2

2) Nie włamuje się ilustracji do tekstu WORD‑a. W tekście głównym trzeba zaznaczyć miejsca włamania rycin i tabel, np.: „na rycinie 1”, „(tab. 1)”. Liczbę tabel należy ograniczyć do minimum. Tytuł tabeli musi być podany w języku polskim i angielskim czcionką wytłuszczoną w pierwszej rubryce poziomej. Ryciny (w tym mapy) i zdjęcia umieszcza się w osobnym pliku. Zdjęcia cyfrowe powinny mieć rozdzielczość 300 dpi w formacie tiff. Zdjęcia tradycyjne dobrej jakości powinny być dostarczone na papierze fotograficznym. Na materiałach ilustracyjnych dostarczonych na papierze na odwrocie każdej ryciny należy podać nazwisko autora, tytuł pracy i kolejny numer oraz zaznaczyć górę zdjęcia. 5. Prace powinny być przygotowane starannie, zgodnie z zasadami pisowni polskiej, ze szczególną dbałością o komunikatywność i polskie mianownictwo medyczne. Tłumaczenia na język angielski streszczeń, słów kluczowych i opisów do rysunków winny być tożsame z wersją polską oraz przygotowane na odpowiednim poziomie językowym. Teksty niespełniające tych kryteriów będą odsyłane do poprawy. 6. Każda praca powinna zawierać: 1) na pierwszej stronie tytuł główny w języku polskim i angielskim, imię i nazwisko Autora (Autorów – maks. 10 osób) z tytułami naukowymi, pełną nazwę zakładu (zakładów) pracy z danymi kierownika (tytuł naukowy, imię i nazwisko), poniżej jedno streszczenie (do 15 wierszy) ze słowami kluczowymi w języku polskim oraz drugie streszczenie ze słowami kluczowymi w języku angielskim, wskazanie autora do korespondencji, jego adres pocztowy z kodem, telefon (faks) i adres elektroniczny. 2) Tekst główny Prace oryginalne powinny być przygotowane zgodnie z układem: wstęp, cel pracy, materiał i metody, wyniki, omówienie, wnioski, piśmiennictwo; prace kazuistyczne: wstęp, opis przypadku, omówienie, podsumowanie (wnioski), piśmiennictwo. Skróty i akronimy powinny być objaśnione w tekście przy pierwszym użyciu, a potem konsekwentnie stosowane. 3) Piśmiennictwo powinno być ułożone zgodnie z kolejnością pojawiania się odsyłaczy w tekście. Jeśli artykuł ma nie więcej niż czterech autorów, należy podać nazwiska wszystkich, jeśli autorów jest więcej – maksymalnie trzech pierwszych z dopiskiem „et al.” Numerację piśmiennictwa należy wprowadzać z klawiatury, nie korzystając z możliwości automatycznego numerowania. Przykłady cytowań: artykuły z czasopism: Calpin C, Macarthur C, Stephens D, et al. Effectiveness of prophylactic inhaled steroids in childhood asthma: a systemic review of the literature. J Allergy Clin Immunol, 1997; 100: 452–457 książki: Rudzki E. Alergia na leki: z uwzględnieniem odczynów anafilaktycznych i idiosynkrazji. Lublin, Wydawnictwo Czelej, 2002: 338–340 rozdziały książki: Wantz GE. Groin hernia. In: Cameron JJ, ed. Current surgical theraphy. St Louis, Mosby, 1998: 557–561 W wykazie piśmiennictwa należy uwzględnić tylko te prace, z których Autor korzystał, a ich liczbę należy ograniczyć do 20. W tekście artykułu należy się powołać na wszystkie wykorzystane pozycje piśmiennictwa, a numer piśmiennictwa umieścić w nawiasie kwadratowym. Tytuły należy kopiować z medycznych baz danych w celu uniknięcia pomyłek. 7. Do pracy należy dołączyć: a) prośbę autorów o opublikowanie pracy z oświadczeniem, że praca nie została wcześniej opublikowana i nie jest złożona do innego czasopisma, b) zgodę kierownika kliniki, ordynatora oddziału lub kierownika zakładu, w którym praca została wykonana, a w przypadku pracy pochodzącej z kilku ośrodków zgodę wszystkich wymienionych, c) oświadczenie o sprzeczności interesów, d) ewentualne podziękowanie. 8. Redakcja zastrzega sobie prawo poprawienia mianownictwa i usterek stylistycznych oraz dokonanie skrótów bez uzgodnienia z Autorem. 9. Autor otrzymuje bezpłatnie 1 egzemplarz zeszytu, w którym wydrukowana została praca. Na dodatkowe egzemplarze Autor powinien złożyć zamówienie w Redakcji. 10. W przypadku nieprzyjęcia pracy do druku Redakcja zwraca Autorowi nadesłany artykuł.

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

SPIS TREŚCI

2018, tom 96, nr 1 PRACE ORYGINALNE 10

Protokół ERAS u chorych operowanych z powodu raka jelita grubego w Klinice Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej, Metabolicznej i Torakochirurgii WIM M. Walędziak

Lipid peroxidation, total antioxidant status, and glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus W. Piechota, P. Krzesiński, A. Woźniak‑Kosek, M. Wójtowicz, M. Dzierżanowska, S. Literacki

Ocena polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w pozycji 571 aminokwasu genu TOP2A u pacjentek z rakiem jajnika leczonych liposomalną doksorubicyną A. Nasiłowska, G. Wcisło, M. Jesiotr, L. Bodnar, S. Cierniak, C. Szczylik

Zaburzenia gospodarki wapniowo‑fosforanowej u dzieci z wadami postawy A. Będzichowska, A. Wawrzyniak, J. Mews, A. Lipińska‑Opałka, J. Milart, P. Murawski, B. Kalicki

PRACE KAZUISTYCZNE 38

Gniew weterana jako następstwo traumy wojennej – opis przypadku S. Szymańska, P. Ilnicki, R. Tworus

Rozległa torbiel korzeniowa żuchwy – opis przypadku J. Rożko, P. Martiszek, A. Chloupek, W. Domański, J. Patera

Nieprawidłowy zwrot jelit – opis przypadku E. Santorek‑Strumiłło, S. Jabłoński

Spis treści

SPIS TREŚCI

Dławica naczynioskurczowa powikłana zawałem serca u 67‑letniej kobiety K. Kołodziejska, A. Skwarek‑Dziekanowska, W. Kula, G. Sobieszek

Trudności w leczeniu zapalenia płuc – opis przypadku K. Starzyk‑Łuszcz, Tadeusz M. Zielonka

PRACE POGLĄDOWE 59

Znak czerwonego krzyża G. Lewandowski, M. Chabora

Odrębności diagnostyczne i lecznicze u chorych na nadciśnienie tętnicze w podeszłym wieku Z. Heleniak, P. Skonieczny, L. Tylicki, A. Dębska‑Ślizień

Jak zamawiać publikacje MP Sposoby składania zamówień

Koszty przesyłek

n telefonicznie (pn.–pt., 8.00–18.00) pod numerami:

n Koszt przesyłki zamówionych książek oraz jednorazowy koszt zamówienia prenumeraty wynosi 12 zł. Powyższe ceny obowiązują wyłącznie na terenie Polski.

800 888 000 (z telefonów stacjonarnych, bezpłatna infolinia) 12 293 40 80 (z telefonów komórkowych i stacjonarnych) n na stronie internetowej ksiegarnia.mp.pl

Informacje dodatkowe

n e‑mailem pod adresem zamowienia@mp.pl (w treści zamówienia prosimy podać tytuły zamawianych pozycji lub ich numery kata-logowe, adres korespondencyjny, dane do wystawienia faktury, wybrany sposób płatności)

Prenumeratorzy czasopism Wydawnictwa mają prawo do zniżki przy zakupie jednego egzemplarza każdej książki i wydania specjalnego.

n przesyłając do Wydawnictwa wypełniony formularz zgody na obciążenie rachunku (polecenia zapłaty) dostępny na stronie internetowej ksiegarnia.mp.pl Formy płatności n przelew bankowy / przekaz pocztowy: Medycyna Praktyczna Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością sp. k., ul. Rejtana 2, 30-510 Kraków numer konta: 35 1600 1039 0002 0033 3552 6001 n karta kredytowa n przy odbiorze przesyłki (zaliczenie pocztowe)

Na naklejce adresowej znajdują się informacje dotyczące: n zawartości przesyłki n kwoty informującej o ewentualnej nadpłacie lub niedopłacie w stosunku do zamówienia n ostatniego opłaconego lub zamówionego numeru każdego z czasopism Kontakt n telefoniczny (pn.–pt., 8.00–18.00) pod numerami: 800 888 000 (z telefonów stacjonarnych, bezpłatna infolinia) 12 293 40 80 (z telefonów komórkowych i stacjonarnych) n pocztą elektroniczną (zamowienia@mp.pl)

n polecenie zapłaty (formularz zgody na obciążenie rachunku dostępny na stronie ksiegarnia.mp.pl)

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

SPIS TREŚCI

Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów ze współwystępującym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C M. Mycko, R. Kruszewski, B. Kisiel, W. Tłustochowicz

Zanieczyszczenia powietrza a masa urodzeniowa: dotychczasowe osiągnięcia i kierunki dalszych badań A. Merklinger‑Gruchała

HISTORIA MEDYCYNY I WOJSKOWEJ SŁUŻBY ZDROWIA 86

Szpital nr 2 i jego naczelny chirurg podczas Obrony Lwowa 1–22 listopada 1918 roku Z. Kopociński, K. Kopociński, Cz. Jeśman

Spis treści

Contents

2018, vol. 96, no 1 ORIGINAL ARTICLES 10

Enhanced recovery after colorectal surgery in the Department of General, Oncological, Metabolic and Thoracic Surgery, Military Institute of Medicine M. Walędziak

Peroksydacja lipidów, całkowity potencjał antyoksydacyjny i kontrola glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 W. Piechota, P. Krzesiński, A. Woźniak‑Kosek, M. Wójtowicz, M. Dzierżanowska, S. Literacki

Polymorphism in 571 position of amino acid of TOP2A gene in patients with ovarian cancer treated with PLD A. Nasiłowska, G. Wcisło, M. Jesiotr, L. Bodnar, S. Cierniak, C. Szczylik

Influence of antimicrobial prophylaxis on incidence and course of infectious complications in hematopoietic stem cell transplant patients – comparison of rifaximin and ciprofloxacin J. Kardas, P. Rzepecki

Calcium‑phosphate metabolism disorders in children with faulty posture A. Będzichowska, A. Wawrzyniak, J. Mews, A. Lipińska‑Opałka, J. Milart, P. Murawski, B. Kalicki

CASE REPORTS 38

Aggressive behavior of veteran as a consequence of war trauma – a case study S. Szymańska, P. Ilnicki, R. Tworus

Extensive radicular cyst in mandible – a case report J. Rożko, P. Martiszek, A. Chloupek, W. Domański, J. Patera

Intestinal malrotation – case report E. Santorek‑Strumiłło, S. Jabłoński

67‑year‑old female with variant angina complicated by myocardial infarction K. Kołodziejska, A. Skwarek‑Dziekanowska, W. Kula, G. Sobieszek

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Contents

REVIEW ARTICLES 54

Difficulties in treatment of pneumonia – a case report K. Starzyk‑Łuszcz, T.M. Zielonka

Sign of the red cross G. Lewandowski, M. Chabora

Hypertension – diagnostic and therapeutic differences in the elderly Z. Heleniak, P. Skonieczny, L. Tylicki, A. Dębska‑Ślizień

Kwartalnik Rok 2009 Tom 87 Kwartalnik

Rok 20

Nr 2

09 Tom

Nr 1

PISM O NAU PISMO NAUKOWE WOJSKOWEGO INSTYTUTU MEDYCZNEGO KOWE uk uje WOJS ukazuje się od 3 styczniaaz 1920 r. się od 3 KOWEG stycznia O INST 1920 r. YTUT U MED YCZN EGO

ISSN 00 nakła 24–0745 d 300 egz. cena 14 zł ISSN 0024–0745 nakład 500 egz. cena 14 zł

Syste leczen raka piersi w Niemczech Systemm leczenia ia raka Badan piersi cytolo Badanieiecytologiczne osadu moczu w Niepo przeszczepieniu nerki giczne mczec Subst osad h ytuty krwinek czerwonych u moc Substytuty krwin zu po ek cz przes Przyp erwon zcze adek rzadkiego guza Przypadek piersi u mężczyzny – pien yc rzad immun h iu ne rki ocytom kiego gu immunocytoma za pi a ersi u mężcz yzny –

Zamów prenumeratę kwartalnika Lekarz Wojskowy! Prenumerata roczna – 56 zł Prenumerata z Kompendium MP – 116 zł Zamówienia można składać: – pod bezpłatnym numerem 800 888 000 – pod numerem +48 12 293 40 80 (z tel. komórkowego) – na stronie www.ksiegarnia.mp.pl Można również dokonać wpłaty w wysokości 56 zł / 116 zł na konto nr 35 1 600 1 039 0 002 0 033 3 552 6001 7

Contents

Rheumatoid arthritis treatment in patients with concomitant viral hepatitis B and C M. Mycko, R.Kruszewski, B. Kisiel, Witold Tłustochowicz

Air pollution and birth weight: past accomplishments and challenges for future research A. Merklinger‑Gruchała

HISTORY OF MEDICINE AND MILITARY HEALTH CARE 86

Hospital No. 2 and its chief surgeon during the Defence of Lviv on November 1–22, 1918 Z. Kopociński, K. Kopociński, Cz. Jeśman

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

NAGRODA ANIMUS FORTIS

Wojskowy Instytut Medyczny ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa 44

Nagroda Animus Fortis (Mężny Duch) W związku z ustanowieniem w Wojskowym Instytucie Medycznym nagrody Animus Fortis (Mężny Duch), nawiązu‑ jącej do najlepszych tradycji służb medycznych i mającej na celu uhonorowanie osób i instytucji mających szczegól‑ ny wpływ na pozytywne zmiany oraz kształtowanie wizerunku służb ratowniczych, zwracam się do lekarzy wojsko‑ wych, czytelników ,,Lekarza Wojskowego”, z prośbą o upowszechnienie informacji nt. powyższej nagrody oraz zgła‑ szanie kandydatów do nagrody na ręce Dyrektora Wojskowego Instytutu Medycznego. Nagroda Animus Fortis została objęta patronatem honorowym Prezesa Rady Ministrów, a w składzie 13‑osobowej kapituły znaleźli się m.in. przedstawiciele Ministra Obrony Narodowej, Ministra Spraw Wewnętrznych i Administra‑ cji oraz Ministra Zdrowia. Nagrodzeni będą honorowani statuetką „Pomnik Sanitariusza” (wg projektu Edwarda Wit‑ tiga, zdjęcie na okładce tego numeru ,,Lekarza Wojskowego”) oraz dyplomem, raz w roku w dwóch kategoriach: w kategorii indywidualnej – „Osobiste męstwo” dla osoby, która w roku poprzedzającym przyznanie nagrody wy‑ różniła się w znaczący sposób w akcji ratowniczej; laureatem nagrody może zostać osoba pełniąca służbę bądź zatrudniona w instytucji realizującej zadania ratownicze (MON, MSWiA itp.); w kategorii instytucjonalnej – dla przedstawiciela instytucji, która znacząco wpłynęła na pozytywne zmiany, któ‑ re pozwalają skuteczniej ratować ludzkie życie; laureatem nagrody może zostać osoba pełniąca funkcję w insty‑ tucji, która realizuje bądź współuczestniczy w realizacji szeroko pojętych zadań ratowniczych. Regulamin nagrody i wzory wniosków dostępne są na stronie: www.wim.mil.pl/aktualnoci‑topmenu‑19/medycyna‑w‑mundurze/2782‑nagroda‑wim‑dla‑ratujacych‑zycie Szczegółowych informacji udziela też Biuro Dyrektora WIM – tel. +48 261 817 721. Dyrektor Wojskowego Instytutu Medycznego

gen. dyw. prof. dr hab. n. med. Grzegorz Gielerak

Nagroda Animus Fortis (Mężny Duch)

Prace oryginalne

Protokół ERAS u chorych operowanych z powodu raka jelita grubego w Klinice Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej, Metabolicznej i Torakochirurgii WIM Enhanced recovery after colorectal surgery in the Department of General, Oncological, Metabolic and Thoracic Surgery, Military Institute of Medicine Maciej Walędziak Klinika Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej, Metabolicznej i Torakochirurgii WIM CSK MON w Warszawie; kierownik: prof. dr hab. n. med. Krzysztof Paśnik Streszczenie. Ideą ERAS (enhanced recovery after surgery – kompleksowa opieka okołooperacyjna dla poprawy wyników leczenia) jest stworzenie odpowiedniego protokołu optymalizacji postępowania okołooperacyjnego. Zgodnie z wytycznymi opracowanymi przez międzynarodową grupę specjalistów protokół ten pozwala na zredukowanie stresu okołooperacyjnego, utrzymanie prawidłowych funkcji fizjologicznych i szybkie uruchomienie chorych po operacji. Protokół ERAS był stosowany w Klinice Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej, Metabolicznej i Torakochirurgii Wojskowego Instytutu Medycznego CSK MON w Warszawie w 2015 roku jako element randomizowanego prospektywnego badania w grupie operowanych z powodu raka jelita grubego. Do założeń protokołu zaliczają się: przedoperacyjna edukacja, zoptymalizowane znieczulenie z ograniczoną podażą płynów, unikanie hipotermii, minimalizowanie dawek opioidów, wczesne uruchomienie i realimentacja po operacji. Wyniki wielu badań jednoznacznie wskazują na występowanie mniejszej liczby powikłań pooperacyjnych i skrócenie pobytu w szpitalu u operowanych prowadzonych według protokołu ERAS niż w grupie kontrolnej, co wskazuje na celowość uznania protokołu ERAS za standard postępowania okołooperacyjnego. Słowa kluczowe: protokół ERAS, nowotwory jelita grubego, opieka okołooperacyjna Abstract. The idea of ERAS (Enhanced Recovery After Surgery) is to create a protocol that allows to optimise perioperative care. According to recommendations created by an international team of specialists, the ERAS protocol reduces perioperative stress, helps to maintain optimal postoperative physiological functions and to enhance mobilisation after surgery. The ERAS protocol was introduced in the Department of General, Oncological, Metabolic and Thoracic Surgery, Military Institute of Medicine, Central Clinical Hospital of the Ministry of National Defense in Warsaw in 2015 as a part of randomized prospective study on a group of patients operated for colorectal cancer. The ERAS protocol includes patients’ preoperative education, optimized analgesia with restricted fluid intake, avoiding hypothermia, minimizing opioid doses, early mobilization and fast realimentation in the postoperative period. Numerous test results explicitly show less postoperative complications and shortened stay in hospital in the ERAS group as compared to the control group, which indicates that the ERAS protocol should now be considered as a standard of perioperative care. Key words: colorectal cancer, ERAS protocol, perioperative care Nadesłano: 8.06.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 10–13 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Adres do korespondencji lek. Maciej Walędziak Klinika Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej, Metabolicznej i Torakochirurgii WIM CSK MON w Warszawie ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa tel. +48 606 387 636 e‑mail: maciej.waledziak@gmail.com

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace oryginalne

Wstęp Postępujący w ciągu ostatnich dekad rozwój tech‑ nik mało inwazyjnych, głównie laparoskopii, pozwa‑ la na poprawę wyników leczenia operacyjnego. Na‑ tomiast na szybkość powrotu do zdrowia wpływa nie tylko sama technika operacyjna, ale również wielokie‑ runkowe podejście do opieki nad chorymi w okresie okołooperacyjnym. Dotychczasowe konserwatywne metody postępo‑ wania okołooperacyjnego wiązały się z niekomforto‑ wym dla chorych przygotowaniem do operacji i długim głodzeniem w okresie pooperacyjnym. To opóźniało i utrudniało powrót do zdrowia, przede wszystkim cho‑ rych operowanych z powodu chorób nowotworowych. Pod koniec ubiegłego stulecia udowodniono, że na wyniki leczenia operacyjnego wpływa nie tylko bie‑ głość w technice operacyjnej, ale również całość prze‑ biegu opieki w okresie okołooperacyjnym. Początkowo wielokierunkowe podejście do operowa‑ nych stosowane w celu poprawy wyników leczenia okre‑ ślano mianem fast‑track surgery [1]. Koncepcja „szyb‑ kiej ścieżki” obejmowała: przedoperacyjną edukację chorych, minimalnie inwazyjną operację, zoptymalizo‑ wane znieczulenie z uwzględnieniem utrzymywania nor‑ mowolemii i restrykcyjnej płynoterapii, unikanie hipoter‑ mii czy hipowolemii, efektywne leczenie przeciwbólowe z minimalizowaniem dawek opioidów, szybką rehabilita‑ cję i uruchomienie chorego w okresie pooperacyjnym, szybki powrót do alimentacji doustnej w okresie poope‑ racyjnym oraz unikanie zgłębników czy drenów. Kolej‑ nym niezwykle istotnym krokiem w rozwoju tego kie‑ runku postępowania były dokonania zespołu, który po‑ wstał w Londynie w 2001 roku. Utworzona została tam grupa robocza, w skład której wchodzili: Kenneth Fearon (Edynburg, Wielka Brytania), Henrik Kehlet (Kopenhaga, Dania), Arthur Revhaug (Tromso, Norwegia), Maarten von Meyenfeldt i Cornelis de Jong (Maastricht, Holandia) oraz Olle Ljungqvist (Sztokholm, Szwecja). Badacze ci przeprowadzili dokładną analizę piśmiennictwa dotyczą‑ cego schematów opieki okołooperacyjnej. Owocem ich pracy były wytyczne oparte na zasadach evidence‑ba‑ sed medicine (EBM), nazwane później protokołem ERAS (Enhanced Recovery After Surgery), których wdrożenie miało wpłynąć na poprawę wyników leczenia chirurgicz‑ nego. W późniejszym okresie wspomniana grupa robo‑ cza przekształciła się w międzynarodowe towarzystwo naukowe The Enhanced Recovery After Surgery Socie‑ ty for Perioperative Care (ERAS Society), które zajmu‑ je się opracowywaniem protokołów postępowania oko‑ łooperacyjnego dla wielu dyscyplin zabiegowych [2,3]. Akronim ERAS nie ma w języku polskim oficjalnego odpowiednika, tłumaczony jest w sposób dosłowny jako „szybki powrót do zdrowia po operacji” [4,5] lub bardziej Protokół ERAS u chorych operowanych z powodu raka jelita grubego…

opisowo jako „protokół kompleksowej opieki okołoope‑ racyjnej dla poprawy wyników leczenia” [6]. Opieka okołooperacyjna w oparciu o protokół ERAS pozwala zmniejszyć stres związany z zabiegiem opera‑ cyjnym, ułatwia powrót fizjologicznych czynności orga‑ nizmu i przyspiesza rekonwalescencję pooperacyjną. Aktualnie publikowanych jest wiele prac badaw‑ czych, które wykazują znaczną poprawę wyników lecze‑ nia po zastosowaniu schematów postępowania opar‑ tych na wytycznych protokołu ERAS. Takie postępowa‑ nie okołooperacyjne daje pozytywne wyniki, obejmu‑ jące zmniejszenie liczby powikłań okołooperacyjnych, skrócenie czasu hospitalizacji i zmniejszenie liczby po‑ nownych hospitalizacji po operacjach [7-9].

Cel Celem badania było porównanie wyników leczenia osób operowanych z powodu raka jelita grubego w gru‑ pie chorych, u których zastosowano okołooperacyjny schemat postępowania na podstawie protokołu ERAS, i w grupie chorych, u których zastosowano tradycyjny model postępowania okołooperacyjnego.

Materiały i metody W 2015 i 2016 roku, po uzyskaniu pozytywnej opi‑ nii Komisji Bioetycznej WIM (nr 40/WIM/2015 z dnia 17.06.2015), w Klinice Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej, Metabolicznej i Torakochirurgii WIM u 15 losowo cho‑ rych operowanych z powodu nowotworów jelita grube‑ go stosowano schemat postępowania okołooperacyjne‑ go oparty na protokole ERAS. Schemat dotyczył przy‑ gotowania do zabiegu, przebiegu znieczulenia i operacji oraz opieki we wczesnym okresie po operacji. Główne założenia schematu opartego na protokole ERAS Przystępne poinformowanie chorego o proponowa‑ nym procesie leczenia Zaprzestanie spożywania alkoholu oraz palenia tyto‑ niu na 4 tygodnie przed zabiegiem Wykonywanie przez 4 tygodnie przed zabiegiem umiarkowanych wysiłków fizycznych w celu zwięk‑ szenia wydolności fizycznej Wszczęcie interwencji żywieniowej z użyciem doust‑ nych preparatów odżywczych co najmniej na 2 tygo‑ dnie przed zabiegiem, natomiast na 3 dni przed zabie‑ giem zastosowanie diety ubogoresztkowej Zaprzestanie rutynowego mechanicznego czyszcze‑ nia jelit u chorych przed zabiegiem (nie stosowano doustnych środków przeczyszczających ani lewatyw) Spożywanie normalnej diety do 6 godzin i klarow‑ nych płynów do 2 godzin przed zabiegiem oraz 11

Prace oryginalne preparatu bogatowęglowodanowego (400 ml 12,5% maltodekstryny) na 2 godziny przed zabiegiem Zaprzestanie stosowania krótko i długo działających leków uspokajających bezpośrednio przed zabiegiem Stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej w po‑ staci prawidłowo dopasowanych pończoch ucisko‑ wych oraz heparyn drobnocząsteczkowych (HDCz) do 28 dni po zabiegu Stosowanie odpowiedniej profilaktyki antybiotyko‑ wej [10] Odpowiednie przygotowanie pola operacyjnego Stosowanie protokołu znieczulenia pozwalającego na szybkie wybudzenie W przypadku operacji klasycznej znieczulenie zewnątrzoponowe W przypadku operacji laparoskopowej znieczule‑ nie regionalne lub miejscowe oraz morfina w pom‑ pie dawkowana samodzielnie przez chorego (patient controlled analgesia – PCA) Unikanie pooperacyjnych nudności i wymiotów (postoperative nausea and vomiting – PONV); stosowanie dodatkowej profilaktyki u tych, którzy w skali Apfel uzyskali >1 (punktowane w skali Apfel: płeć żeńska, brak palenia papierosów, podaż leków opioidowych dożylnie, historia PONV lub choroba lokomocyjna) Minimalnie inwazyjna operacja (laparoskopowa) z użyciem cięć poprzecznych Unikanie stosowania zgłębników (poza sytuacją opróżnienia żołądka po intubacji) Unikanie hipotermii śródoperacyjnej przez stosowa‑ nie urządzeń grzewczych (podgrzewanych matera‑ cy) i śródoperacyjne podawanie ciepłych płynów infuzyjnych Racjonalna płynoterapia śródoperacyjna (unikanie śródoperacyjnego przewadniania, utrzymanie nor‑ motensji za pomocą wazopresorów) Szybki powrót do doustnej alimentacji (picie w 0. do‑ bie po odzyskaniu świadomości) oraz zaprzestanie dożylnej podaży płynów w 1. dobie po zabiegu Unikanie pozostawiania drenów w jamie otrzewnej po zabiegu Wczesne usunięcie cewnika z pęcherza moczowego (1.–2. doba) Unikanie pooperacyjnej niedrożności jelit Unikanie stosowania leków opioidowych w okre‑ sie pooperacyjnym; leczenie przeciwbólowe głów‑ nie z użyciem znieczulenia miejscowego, regionalne‑ go, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz PCA Wczesny powrót do zwykłej diety: dieta miksowana od 1. doby po zabiegu, pełna dieta w 2. dobie po za‑ biegu; stosowanie od 0. doby doustnych prepara‑ tów odżywczych Pooperacyjna kontrola glikemii oraz dążenie do normoglikemii 12

Wczesna rehabilitacja, uruchomienie pacjenta już w 0. dobie Grupę kontrolną stanowili leczeni w tym samym przedziale czasowym chorzy w porównywanym wieku, operowani z powodu nowotworów jelita grubego o po‑ dobnej lokalizacji, u których stosowano tradycyjny sche‑ mat postępowania okołooperacyjnego. W obu grupach oceniono rozkład płci i wieku, stan od‑ żywienia, okres hospitalizacji (czas spędzony po zabiegu w szpitalu), rodzaj operacji, dostęp operacyjny oraz po‑ wikłania w ciągu 30 dni od zabiegu. Wyniki opracowa‑ no z użyciem oprogramowania SAS software, Univer‑ sity Edition (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). W ana‑ lizie statystycznej użyto testów U Manna‑Whitneya, t‑Studenta i Wilcoxona dla odpowiednich zmiennych. Znamienność statystyczną określono przy p <0,05.

Wyniki W pilotażowym badaniu od lipca 2015 do marca 2016 roku obserwacji poddano 15 operowanych w grupie ba‑ danej oraz 15 w grupie kontrolnej. W grupie badanej było 33,3% kobiet, 66,6% męż‑ czyzn; średnia wieku 64,4 (±16). W chwili operacji stan odżywienia oceniany na podstawie wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI) wynosił średnio 25,6 (±5,4) kg/m2. Wykonano 8 hemikolektomii prawostron‑ nych i 7 przednich resekcji odbytnicy, z czego 13 zabie‑ gów wykonano laparoskopowo. W trakcie 30‑dniowej obserwacji żaden chory nie wymagał reoperacji i nie był powtórnie hospitalizowany w Klinice Chirurgii Ogólnej WIM. W grupie kontrolnej było 40% kobiet, 60% męż‑ czyzn; średnia wieku 70,4 (±6,37). W chwili operacji stan odżywienia oceniany na podstawie BMI wynosił średnio 29,6 (±6) kg/m2. Wykonano 5 hemikolektomii prawostronnych, 4 sigmoidektomie, 3 przednie resek‑ cje odbytnicy, 2 hemikolektomie lewostronne i 1 kolek‑ tomię, z czego 8 zabiegów wykonano laparoskopowo. W trakcie 30‑dniowej obserwacji troje chorych wyma‑ gało reoperacji, jedna chora zmarła z powodu powikłań pooperacyjnych. Czas spędzony w szpitalu po zabiegu operacyjnym w grupie badanej wynosił 3 dni (Q1:3, Q3:4) i był istotnie statystycznie krótszy (p =0,0007) niż w grupie kontrol‑ nej, w której wynosił 6 dni (Q1:5, Q3:16).

Dyskusja Grupy badana i kontrolna były porównywalne pod względem płci, wieku oraz BMI. O ile w grupie badanej nie stwierdzono powikłań po‑ operacyjnych, to w grupie kontrolnej z powodu powikłań troje chorych wymagało reoperacji, jedna chora zmarła. LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace oryginalne U chorej tej we wczesnym okresie pooperacyjnym do‑ szło do ewentracji, a następnie nieszczelności zespole‑ nia jelitowego i wstrząsu septycznego, w wyniku które‑ go zmarła. U drugiego chorego z powodu ropnia rany i podejrzenia nieszczelności zespolenia wykonano re‑ operację i zastosowano terapię podciśnieniową na ranę. U trzeciego chorego w okresie pooperacyjnym doszło do uwięźnięcia przepukliny pachwinowej; wykonano re‑ operację oraz resekcję jelita cienkiego. W chwili obecnej, kiedy oceniane są nie tylko wyni‑ ki, ale również koszty leczenia, na podstawie aktualne‑ go piśmiennictwa oraz wyników własnych można stwier‑ dzić, że postępowanie według protokołu ERAS w wy‑ miernym stopniu zmniejsza liczbę powikłań okołoope‑ racyjnych i wpływa na skrócenie czasu hospitalizacji, przez co może zmniejszyć koszty leczenia, a także skró‑ cić okres społecznej dysfunkcji chorych nawet po lecze‑ niu operacyjnym zaawansowanych nowotworów złośli‑ wych jelita grubego [11-14].

10. Hryniewicz W, Kulig J, Ozorowski T, et al. Stosowanie antybiotyków w profilaktyce okołooperacyjnej. Warszawa 2011 11. Stowers MD, Lemanu DP, Hill AG. Health economics in Enhanced Recovery After Surgery programs. Can J Anaesth, 2015; 62 (2): 219–230 12. Geltzeiler CB, Rotramel A, Wilson C, et al. Prospective study of colorectal enhanced recovery after surgery in a community hospital. JAMA Surg, 2014; 149 (9): 955–961 13. Kisielewski M, Rubinkiewicz M, Pędziwiatr M, et al. Are we ready for the ERAS protocol in colorectal surgery? Videosurgery Miniinv, 2017; 12 (1): 7–12 14. Pędziwiatr M, Wierdak M, Nowakowski M, et al. Cost minimization analysis of laparoscopic surgery for colorectal cancer within the enhanced recovery after surgery (ERAS) protocol: a single‑centre, case‑matched study. Videosurgery Miniinv, 2016; 1: 14–21

Wnioski Postępowanie okołooperacyjne według schematu opar‑ tego na protokole ERAS w znamiennym statystycznie stopniu skróciło czas hospitalizacji i zmniejszyło liczbę powikłań pooperacyjnych prowadzących do reoperacji.

Piśmiennictwo 1. Schwenk W, Muller JM. What is „Fast‑track” – surgery? Dtsch Med Wochenschr, 2005; 130 (10): 536–540 2. Nygren J, Thacker J, Carli F, et al. Guidelines for perioperative care in elective rectal/pelvic surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Society recommendations. World J Surg, 2013; 37: 285–305 3. Gustafsson UO, Scott MJ, Schwenk W, et al. Guidelines for perioperative care in elective colonic surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Society recommendations. World J Surg, 2013; 37: 259–284 4. Gustafson UO, Scott MJ, Schwenk W, et al. Wytyczne dotyczące opieki okołooperacyjnej u chorych operowanych planowo z powodu chorób jelita grubego: zalecenia Towarzystwa ERAS® (Enhanced Recovery After Surgery) – część 1. Postępy Żywienia Klinicznego, 2013; 3: 40 5. Gustafsson UO, Scott MJ, Schwenk W, et al. Wytyczne dotyczące opieki okołooperacyjnej u chorych operowanych planowo z powodu chorób jelita grubego: zalecenia Towarzystwa ERAS® (Enhanced Recovery After Surgery) – część 2. Postępy Żywienia Klinicznego, 2013; 4–5: 41–53 6. Kłęk S, Pędziwiatr M, Matłok M. Protokół kompleksowej opieki okołooperacyjnej dla poprawy wyników leczenia. Historia i motywy powstania protokołu ERAS, który zmienił opiekę okołooperacyjną. Med Prakt Chirurgia, 2014; 4: 69–77 7. ERAS Compliance Group: The Impact of Enhanced Recovery Protocol Compliance on Elective Colorectal Cancer Resection: Results From an International Registry. Ann Surg, 2015; 261 (6): 1153 8. Greco M, Capretti G, Beretta L, et al. Enhanced recovery program in colorectal surgery: a meta‑analysis of randomized controlled trials. World J Surg, 2014; 38 (6): 1531–1541 9. Zhuang CL, Ye XZ, Zhang XD, et al. Enhanced recovery after surgery programs versus traditional care for colorectal surgery: a meta‑analysis of randomized controlled trials. Dis Colon Rectum, 2013; 56: 667–678

Protokół ERAS u chorych operowanych z powodu raka jelita grubego…

Prace oryginalne

Lipid peroxidation, total antioxidant status, and glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus Peroksydacja lipidów, całkowity potencjał antyoksydacyjny i kontrola glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 Wiesław Piechota,1 Paweł Krzesiński,2 Agnieszka Woźniak‑Kosek,1 Magdalena Wójtowicz,1 Małgorzata Dzierżanowska,1 Sławomir Literacki1 1 Department

of Laboratory Diagnostics, Central Clinical Hospital of the Ministry of National Defence, Military Institute of Medicine, Warsaw; Head of Department: Agnieszka Woźniak‑Kosek PhD 2 Department of Cardiology and Internal Diseases, Central Clinical Hospital of the Ministry of National Defence, Military Institute of Medicine, Warsaw; Head of Department: Andrzej Skrobowski MD, PhD

Abstract. Oxidative stress promotes atherogenesis in diabetes. The aim of our study was to assess if there is increased lipid peroxidation and/or antioxidant depletion in diabetic patients and to establish whether these processes are interrelated and correlated with glycemic control. In 135 patients with type 2 diabetes and 64 non‑diabetic controls we determined lipid peroxidation products in plasma (LPO), serum total antioxidants (TAS), glycated hemoglobin (HbA1c) fructosamine, glucose, lipids (total cholesterol, triglycerides, and HDL cholesterol) and apolipoproteins A‑I and B. LPO (sum of malondialdehyde and 4‑hydroxynonenal) were significantly elevated in diabetics (1.34 ±0.51 vs 1.02 ±0.37 µmol/L; p <0.001). Serum total antioxidant status (TAS) remained unchanged in diabetes. Neither LPO nor TAS was correlated with glycated hemoglobin HbA1c, fructosamine, and fasting glucose. No correlation was observed between LPO and TAS. HDL‑cholesterol and apolipoprotein A‑I were decreased in diabetics. Our results showed increased lipid peroxidation in type 2 diabetes without measurable antioxidants depletion and without association with glycemic control. Furthermore, the results suggest that peroxidation and glycation may operate independently as atherosclerosis promoters in diabetes. Key words: lipid peroxidation, glycation, antioxidants, diabetes Streszczenie. Stres oksydacyjny sprzyja aterogenezie w cukrzycy. Celem badania było ustalenie, czy u pacjentów z cukrzycą typu 2 występuje nasilona peroksydacja lipidów osocza i/lub zmniejszenie stężenia antyoksydantów w surowicy oraz czy procesy te są wzajemnie powiązane i skorelowane z kontrolą glikemii. U 135 pacjentów z cukrzycą typu 2 i 64 osób bez cukrzycy oznaczono produkty peroksydacji lipidów w osoczu (LPO), całkowity potencjał antyoksydacyjny (TAS) w surowicy, odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA1c), stężenie fruktozaminy, glukozy, lipidy (cholesterolu całkowitego, triglicerydów i HDL‑cholesterolu) oraz apolipoproteiny A‑I i B. LPO (suma malondialdehydu i 4‑hydroksynonenalu) były znacząco zwiększone u pacjentów z cukrzycą (1,34 ±0,51 vs 1,02 ±0,37 µmol/l; p <0,001). Całkowity potencjał antyoksydacyjny osocza (TAS) nie ulegał zmianie w cukrzycy. Ani LPO, ani TAS nie były skorelowane z odsetkiem HbA1c (%) oraz stężeniami fruktozaminy i glukozy na czczo. Nie zaobserwowano korelacji między LPO i TAS. Stężenia cholesterolu HDL i apolipoproteiny A‑I były zmniejszone u chorych na cukrzycę. Osoczowe stężenie produktów peroksydacji lipidów w cukrzycy typu 2 było zwiększone, ale bez wpływu kontroli glikemii i całkowitego potencjału antyoksydacyjnego, który był niezmieniony. Uzyskane wyniki wykazują zwiększenie peroksydacji lipidów w cukrzycy i sugerują, iż peroksydacja i glikacja mogą działać niezależnie jako czynniki sprzyjające rozwojowi miażdżycy w cukrzycy. Słowa kluczowe: peroksydacja lipidów, glikacja, antyoksydanty, cukrzyca Nadesłano: 31.05.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 14–18 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Adres do korespondencji dr hab. n. med. Wiesław Piechota Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej CSK MON WIM ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa tel. +48 665 707 103 e‑mail: wpiechota@wim.mil.pl

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace oryginalne

Introduction Atherogenesis is distinctly accelerated in patients with type 2 diabetes [1-3]. This fact cannot be fully explained by quantitative lipid changes occurring in diabetes be‑ cause frequently they are not strongly pronounced [4]. Therefore, it has been postulated that qualitative lipopro‑ tein changes occur, namely glycation and peroxidation, which render lipoproteins more atherogenic [5,6]. Oxi‑ dized lipoproteins, especially oxidized LDL, are known to have a variety of biological actions promoting athero‑ sclerosis [7]. They exert cytotoxic effect on endothelium and they are avidly taken up by macrophages [8] which triggers a complex cellular response, mediated by cyto‑ kines and growth regulatory factors, leading to plaque formation [9]. In diabetic patients production of lipid per‑ oxides may be increased due to oxidative stress of dia‑ betes [10]. The increased generation of reactive oxygen species seems to be connected with glycation of pro‑ teins and glucose autooxidation [11]. Thus the intensity of lipid peroxidation may be correlated with a degree of glycemic control. Malonyldialdehyde (MDA) and 4‑hydroxynonenal (4‑HNE) are aldehydic lipid peroxidation products. Their concentration in plasma is regarded as a measure of lipid peroxidation intensity [12,13]. Plasma levels of lip‑ id peroxidation products in diabetic patients were re‑ ported to be elevated [14,15], or normal [16]. Some au‑ thors found MDA concentration in plasma to be associ‑ ated with glycated hemoglobin [17], while others did not confirm any correlation between peroxidation and gly‑ cation [18,19]. Perhaps those discrepancies may be at‑ tributed to differences in plasma antioxidants levels in those study groups. High levels of antioxidants may prevent lipids from peroxidation by scavenging free oxygen radicals. This process may in turn lead to depletion of antioxidants present in plasma. A number of antioxidant scavengers, including reduced glutathione and ascorbate [20] and α‑tocopherol are reduced in plasma of diabetic patients [21]. The aim of our study was to assess if there is evi‑ dence of increased lipid peroxidation and/or antioxidant depletion in diabetic patients and to establish whether these processes, if they occur, are interrelated and, in addition, correlated with glycemic control.

Materials and methods

range 39–83 years. Duration of diabetes was on aver‑ age 9 years (1–39 years). Eighty eight patients were treat‑ ed with oral hypoglycemic agents, 37 with insulin, 5 with the oral agent and insulin, and 5 with diet alone. There were 17 smokers in the diabetic group. The control group consisted of 64 apparently healthy subjects undergo‑ ing routine yearly medical check‑up, without diabetes according to the World Health Organization criteria of 2 hours plasma glucose levels below 11.1 mmol/l. There were 26 females and 38 males in this group. The con‑ trols were also matched for body mass index; their age (59,9 ±8,0 years) was not significantly different from that of the patient group. Blood samples were collected after an overnight fast by venipuncture into glass tubes containing K3ED‑ TA and tubes without anticoagulant. Small volumes of the K3EDTA samples were used for glycated hemoglo‑ bin determination, and all the remaining samples were centrifuged at 2000 g for 15 minutes at temperature of 4–80°C to obtain plasma and serum. Lipid peroxidation products (LPO) were determined in plasma by method described by Esterbauer and Chee‑ seman [22] using reagent set Bioxytech® LPO 586 from Oxis International, Inc., Portland, USA. We used the pro‑ cedure which determines both malonylodialdehyde (MDA) and 4‑hydroxynonenal (4‑HNE). Serum antioxi‑ dants were determined using Total Antioxidant Status (TAS) reagent set manufactured by Randox, Ardmore, UK. In this assay ABTS® (2,2’-azino‑di-/3‑ethylbenz‑ thiazoline sulphonate) is incubated with a peroxidase (metmyoglobin) and H2O2 to produce the radical cat‑ ion ABTS® + which has relatively stable blue‑green co‑ lour measured at 600 nm. Its production is suppressed by antioxidants in the added sample proportionally to their concentration. Total cholesterol, triglycerides, glu‑ cose were measured by standard enzymatic methods with Integra automatic analyzer (Roche Diagnostics, Ba‑ sel, Switzerland). The same analyzer and Roche cassette reagents were used for assaying glycated hemoglobin (HbA1c [immunoturbidimetric method]), fructosamine, HDL‑cholesterol (direct method), apoA‑I and apoB (im‑ munoturbidimetry). LDL- cholesterol was calculated ac‑ cording to Friedewald formula [23]. Data are expressed as means and standard devia‑ tions. Mann‑Whitney U test was used to assess differ‑ ences between cases and control subjects. Spearman correlation coefficients were calculated for selected vari‑ ables. Statistical analyses were performed with Statis‑ tica for Windows, Release 12 (StatSoft, Inc, Tulsa, OK, USA).

One hundred and thirty five patients with type 2 dia‑ betes and 64 non‑diabetic control subjects were stud‑ ied. There were 80 males and 55 females in the diabet‑ ic group. The mean age of the diabetic patient group was 62.5 ±9.6 years (mean and standard deviation), Lipid peroxidation, total antioxidant status, and glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus

Prace oryginalne

Table 1. Clinical and biochemical characteristics of patients with type 2 diabetes and controls Tabela 1. Kliniczna i biochemiczna charakterystyka pacjentów z cukrzycą typu 2 i grupy kontrolnej variables

controls (n =64) mean ±2SD

patients (n =135) mean ±2SD

statistical significance

age (years)

59.9 ±8.4

62.5 ±9.6

N.S.

BMI

26.9 ±2.9

27.6 ±4.0

N.S.

duration of diabetes (years)

9.0 (1–39)*

HbA1c (%)

5.37 ±0.24

7.64 ±.86

<0.001

fructosamine (µmol/L)

219 ±17

289 ±67

<0.001

fasting glucose (mmol/L)

4.96 ±0.51

8.00 ±3.46

<0.001

MDA +HNE (µmol/L)

1.02 ±0.37

1.34 ±0.51

<0.001

TAS (mmol/L)

1.58 ±0.10

1.60 ±0.15

N.S.

total cholesterol (mmol/L)

5.16 ±0.87

5.32 ±1.12

N.S.

triglycerides (mmol/L)

1.62 ±0.84

1.71 ±0.87

N.S.

LDL‑cholesterol (mmol/L)

2.90 ±0.85

3.15 ±0.95

N.S.

HDL‑cholesterol (mmol/L)

1.52 ±0.39

1.39 ±0.37

<0.05

ApoA‑I (g/L)

1.53 ±0.25

1.44 ±0.27

<0.05

ApoB (g/L)

1.07 ±0.20

1.09 ±0.21

N.S.

* Mean and range N.S. – not significant

Results The clinical and biochemical characteristics of the study groups are presented in Table 1. The groups were matched for age, sex and BMI. The degree of glyce‑ mic control in diabetic patients is reflected by levels of HbA1c, fructosamine and fasting glucose; at least half of the diabetic patients were not satisfactorily controlled according to the criteria of International Diabetes Fed‑ eration [24]. Lipid peroxidation products, measured as a sum of MDA and HNE, were distinctly and significantly elevat‑ ed in diabetics. Total antioxidant status (TAS) remained unchanged. Neither lipid peroxidation products nor TAS was correlated with indices of glycemic control i.e. HbA1c, fructosamine, and glucose. No correlation was observed between MDA + HNE and TAS. There were no statistically significant differences in lipid peroxidation products and TAS between men and women with dia‑ betes (1.37 ±0.57 vs 1.30 ±0.42 µmol/L, and 1.59 ±0.16 vs 1.61 ±0.14 mmol/L respectively). TAS was positive‑ ly correlated with the patients’ age (Sperman r =0.254; p <0.01) whereas MDA + HNE did not show any asso‑ ciation with the age. Neither lipid peroxidation prod‑ ucts nor TAS were correlated with BMI, total cholester‑ ol, LDL‑cholesterol, triglycerides, HDL‑cholesterol, apoB, and apoA‑I in diabetic patients. There were no signifi‑ cant differences in lipid peroxidation products and TAS between diabetic smokers and diabetic non‑smokers 16

(1.26 ±0.47 vs 1.36 ±0.53 µmol/L, and 1,60 ±0.16 vs 1,59 ±0.15 mmol/L respectively). Total cholesterol, LDL‑cholesterol, triglycerides and apolipoprotein B concentrations did not differ signifi‑ cantly in comparison with the control group. HDL‑cho‑ lesterol and apoA‑I were reduced in the diabetic patient group. Among lipoprotein constituents triglycerides were correlated with the degree of glycemic control in‑ dices: fasting glucose, and HbA1c; apoB and cholesterol were correlated significantly only with glucose (Table 2).

Discussion The elevated level of lipid peroxidation products in plas‑ ma of diabetic patients indicate that increased lipid per‑ oxidation is a biochemical abnormality of type 2 diabe‑ tes. Our finding is in agreement with most earlier reports [14,15,25-27]. However, some authors reported opposite results [16] perhaps due to different methods used to de‑ termine products of lipid peroxidation [12]. More recent‑ ly, elevated MDA levels were also reported in patients with metabolic syndrome and increased triglyceride and glucose levels [28]. We did not find significant correlations between products of lipid peroxidation and levels of lipids and apolipoproteins B and A‑I in serum. It seems that lipid peroxidation may depend more on intensity of reactive oxygen species generation than on availability of lipid LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace oryginalne

Table 2. Spearman correlation coefficients between biochemical variables in patients with type 2 diabetes Tabela 2. Współczynniki korelacji Spearmana pomiędzy parametrami biochemicznymi u pacjentów z cukrzycą typu 2 variables

HbA1c

fructosamine

fasting glucose

MDA +HNE

0.057

0.054

0.029

TAS

0.145

0.046

0.078

total cholesterol

0.097

0.103

0.184*

triglycerides

0.252**

0.016

0.325***

LDL‑cholesterol

0,070

0,092

0,106

HDL‑cholesterol

0.028

0.016

0.107

ApoA‑I

0.064

0.019

0.003

ApoB

0.110

0.052

0.287***

* p <0.05 ** p <0.01 *** p <0.001

“substrate” which is usually abundant. Our finding con‑ firms that of Nourooz‑Sadeh et al. [29] but not that of Nacitarhan et al. who reported higher MDA levels in di‑ abetics with hyperlipidemia [30]. Peroxidation may occur in blood but it is assumed that most of it takes place in subendothelial space with active participation of macrophages and other cells of artery wall [7,31,32]. Normal total antioxidant status (TAS) found in serum of our diabetic patients suggests that blood may not be the most favorable milieu for in‑ tensive lipid peroxidation. Normal antioxidant activity of serum in diabetic patients was reported earlier by Oz‑ demirler et al. [33]. Abnormally low antioxidant status were found by other researchers in patients with type 2 diabetes [34,35]. These discrepancies may have been a result of putative differences in antioxidant content of diets in the studied populations. Lack of significant cor‑ relation between TAS and concentration of lipid perox‑ idation products in our patients suggests that plasma antioxidants may be sufficient to counterbalance free radicals activity remaining without measurable change. Production of lipid peroxides is assumed to be fa‑ vored by glycation [36]. However, we were not able to show any correlation between MDA and HNE and glycat‑ ed hemoglobin, fructosamine and fasting glucose. One of the reasons behind that may be the fact that MDA and HNE are the end products of a very extensive oxi‑ dative lipoprotein modification [37] and perhaps produc‑ tion of less modified lipoproteins would be more depen‑ dent on glycation [32]. So contrary to the expectation, we did not show the dependence of lipid peroxides lev‑ els on glycemic control. Perhaps there is a low threshold above which further glycation of lipoproteins does not

influence their oxidation. Such a threshold may result from permeability of endothelium. Perhaps more impor‑ tant factor is a size of modified lipoprotein than the mere fact of modification. Percentage of small LDL particles is increased in diabetes [38]. These particles are known to be more susceptible to oxidation [39] probably due to easier penetration into subendothelial space [40]. Lip‑ id peroxidation is a complex and multifactorial process [41], while glycation is mainly dependent on hyperglyce‑ mia. Recently Harmon et al. have not showed statistical‑ ly significant correlation between oxidised LDL (oxLDL) and HbA1c in Navajo Indian population with very high frequency of diabetes [42]. The only lipid change in our patients was a signifi‑ cant reduction in HDL cholesterol, which is a frequent phenomenon in diabetes. Low level of HDL cholester‑ ol is sometimes ascribed to functional disturbance re‑ sulting from apoA‑I glycation and consequent impair‑ ment of HDL‑associated enzyme activities which leads to reverse cholesterol transport defect[43]. But the distur‑ bance seems to be not only functional because the lev‑ el of apo‑AI is also reduced. Our results showed poor association between levels of lipoprotein constituents and glycemic control in dia‑ betic patients. Only triglicerides, apoB, and total cho‑ lesterol were correlated significantly with the degree of glycemic control (fasting glucose or HbA1c). Glyca‑ tion of apoB in LDL was postulated to reduce its catabo‑ lism through classical LDL‑receptor causing LDL reten‑ tion and increasing probability of its oxidation in blood [44,45]. In diabetes percentage of glycated apoB is high‑ er than in normoglycemia [46]. The retention of apoB may not necessarily occur because of alternative route of glycated LDL catabolism namely scavenger receptor pathway [47]. In summary, we have shown that type 2 diabetes mellitus is associated with increased lipid peroxidation products in plasma and, at the same time, normal total antioxidants in serum. Lipid peroxidation was not corre‑ lated with total antioxidant status and the degree of met‑ abolic control. There is a possibility that lipoprotein per‑ oxidation, glycation and the changes in their composi‑ tion may operate more or less independently as athero‑ sclerosis promoters.

References 1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA, 1979; 241: 2035–2038 2. Pyorala K, Laakso M, Uusittupa M. Diabetes and atherosclerosis: an epidemiological view. Diabetes, 1987; 3: 463–524 3. Lopes‑Virella M, Virella G. Diabetes and atherosclerosis. In: Johnstone MT, Veves A, eds. Diabetes and cardiovascular disease. Totowa NJ, Humana Press Inc, 2005: 225–258 4. Steiner G. The dyslipoproteinemias of diabetes. Atherosclerosis, 1994; 110 (Suppl.): S27–S33

Lipid peroxidation, total antioxidant status, and glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus

Prace oryginalne 5. Stephens JV, Gable DR, Hurel SJ, et al. Increased plasma markers of oxidative stress are associated with coronary heart disease in males with diabetes mellitus and with 10‑year risk in a prospective sample of males. Clin Chem, 2006; 52: 446–452 6. Rao P, Gupta M, Datta P, at al. Malondialdehyde levels & paraoxonase activity as markers of atherogenicity in normotensive type 2 diabetics. JIARM, 2014; 2: 2320–5083 7. Witzum JL. The oxidation hypothesis of atherosclerosis. Lancet, 1994, 344: 793–795 8. Ding Z, Liu S, Yang B, et al. Effect of oxidized low‑density lipoprotein concentration polarization on human smooth muscle cells’ proliferation, cycle, apoptosis and oxidized low‑density lipoprotein uptake. J R Soc Interface, 2012; 9: 1233–1240 9. Ramjiand DP, Davies TS. Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets. Cytokine Growth Factor Rev, 2015; 26: 673–685 10. Asmat U, Abad K, Ismail K. Diabetes mellitus and oxidative stress – A concise review. Saudi Pharm J, 2016; 24: 547–553 11. Boulanger E, Wautier JL, Dequiedt P, et al. Glycation, glycoxidation and diabetes mellitus. Nephrol Ther, 2006; 2 (Suppl 1): S8–16 12. Grotto D, Maria LS, Valentini J, et al. Importance of the lipid peroxidation biomarkers and methodological aspects FOR malondialdehyde quantification. Quím Nova, 2009; 32: 169–174 13. Pizzimenti S, Ciamporcero E, Daga M, et al. Interaction of aldehydes derived from lipid peroxidation and membrane proteins. Front Physiol, 2013; 4: 1–16 14. Freitas JP, Filipe PM, Rodrigo FG. Lipid peroxidation in type 2 normolipidemic diabetic patients. Diabetes Res & Clin Practice, 1997; 36: 71–75 15. de Souza Bastosa A, Graves DT, de Melo Loureiroc AP, et al. Diabetes and increased lipid peroxidation are associated with systemic inflammation even in well‑controlled patients. J Diabetes Complications, 2016; 30: 1593–1599 16. MacRury SM, Gordon D, Wilson R, et al. A comparison of different methods of assessing free radical activity in type 2 diabetes and peripheral vascular disease. Diabet Med, 1993; 10: 331–335 17. Zarei M, Farahnak Z, Hosseinzadeh‑Attar MJ, et al. Lipid peroxidation and antioxidant enzymes activity in controlled and uncontrolled Type 2 diabetic patients. ARYA Atheroscler, 2016; 12: 118–123 18. Turk HM, Sevinc A, Camci C, et al. Plasma lipid peroxidation products and antioxidant enzyme activities in patients with type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol, 2002; 39: 117–122 19. Varashree BS, Bhat GP. Correlation of lipid peroxidation with glycated haemoglobin levels in diabetes mellitus. Online J Health Allied Scs, 2011; 10 (2): 11 20. Vijayalingam S, Parthiban A, Shanmugasundaram KR, et al. Abnormal antioxidant status in impaired glucose tolerance and non‑insulin‑dependent diabetes mellitus. Diabet Med, 1996; 13: 715–719 21. Hisalkar PJ, Patne AB, Fawade MM. Assessment of plasma antioxidant levels in type 2 diabetes patients. Int J Biol Med Res, 2012; 3: 1796–1800 22. Esterbauer H, Cheeseman KH. Determination of aldehydic lipid peroxidation products: malonaldehyde and 4‑hydroxynonenal. Meth Enzymol, 1990; 186: 407–421 23. Friedewald WT, Levy RJ, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative centrifuge. Clin Chem, 1972; 18: 499–502 24. Global guideline for type 2 diabetes. Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation 2012. www.idf.org 25. Moussa SA. Oxidative stress in diabetes mellitus. Rom J Biopys, 2008; 18: 225–236 2 6. de M Bandeira, da S Guedes G, da Fonseca LJ, et al. Characterization of blood oxidative stress in type 2 diabetes mellitus patients: increase in lipid peroxidation and SOD activity. Oxid Med Cell Longev, 2012; (2): 819 310 27. Tangvarasittichai S, Poonsub P, Tangvarasittichai O, Sirigulsatien V. Serum levels of malondialdehyde in type 2 diabetes mellitus Thai subjects. Siriraj Med J, 2009; 61: 20–23 2 8. Moreto F, deOliveira EP, Manda RM, Burini RC. The higher plasma malondialdehyde concentrations are determined by metabolic syndrome‑related glucolipotoxicity. Oxid Med Cell Longev, 2014; 505 368: 1–7 29. Nourooz‑Zadeh J, Tajaddini‑Sarmadi J, McCarthy S, et al. Elevated levels of authentic plasma hydroperoxides in NIDDM. Diabetes, 1995; 44: 1054–1058 18

30. Nacitarhan S, Özben T, Tuncer N. Serum and urine malondialdehyde levels in NIDDM patients with and without hyperlipidemia. Free Rad Biol Med, 1995; 19: 893–896 31. Jialal I, Devaray S. Low‑density lipoprotein oxidation, antioxidants, and atherosclerosis: a clinical biochemistry perspective. Clin Chem, 1996; 42: 498–506 32. Stocker R, Keaney JF, Jr. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol Rev, 2004; 84: 1381–1478 33. Ozdemirler G, Mehmetick G, Oztezcan S, et al. Peroxidation potential and antioxidant activity of serum in patients with diabetes mellitus and myocard infarction. Horm Metab Res, 1995; 27: 194–196 34. Maxwell SR, Thomason H., Sandler D. Antioxidant status in patients with uncomplicated insulin‑dependent and non‑insulin‑dependent diabetes mellitus. Eur J Clin Invest, 1997; 27: 484–490 35. Rani AJ, Mythili S. Study on total antioxidant status in relation to oxidative stress in type 2 diabetes mellitus. J Clin Diagn Res, 2014; 8: 108–110 36. Maritim AC, Sanders RA, Watkins JB 3rd. Diabetes, oxidative stress, and antioxidants: a review. J Biochem Mol Toxicol, 2003; 17: 24–38 37. Ayala A, Muñoz MF, Argüelles S. Lipid peroxidation: production, metabolism, and signaling mechanisms of malondialdehyde and 4‑hydroxy‑2‑nonenal. Oxid Med Cell Longev, 2014; 360 438: 1–31 38. Popescu F, Pisoschi C, Gofiţă E, Ionică F. Clinical consequence of the physicochemical properties of LDL particles in type 2 diabetes. Curr Health Sci J, 2009; 35: 73–78 39. Ming‑Lin Liu. LDL oxidation and LDL particle size in the development of atherosclerosis. Academic dissertation. University Press, Helsinki 2002 40. Nielsen LB. Transfer of low density lipoprotein into the arterial wall and risk of atherosclerosis. Atherosclerosis, 1996; 123: 1–15 41. Robertson RP. Chronic oxidative stress as a central mechanism for glucose toxicity in pancreatic islet beta cells in diabetes. J Biol Chem, 2004; 279: 42 351–4235 42. Harmon ME, Campen MJ, Miller C, et al. Associations of circulating oxidized ldl and conventional biomarkers of cardiovascular disease in a cross‑sectional study of the Navajo population. PLoS ONE, 2016; 11 (3): e0 143 102 43. Chang C‑T, Yang C‑Y, Tsai F‑J, et al. Mass spectrometry‑based proteomic study makes high‑density lipoprotein a biomarker for atherosclerotic vascular disease. Biomed Res Int, 2015; 164 846: 1–13 44. Veiraiah A. Hyperglycemia, lipoprotein glycation, and vascular disease. Angiology, 2005; 56: 431–438 45. Vergès B. Pathophysiology of diabetic dyslipidaemia: where are we? Diabetologia, 2015; 58: 886–899 46. Dev K, Garg S, Sharma SB, et al. Study on association of APOB gene polymorphism with glycation of low density lipoprotein in type 2 diabetes. J Diabetes Metab, 2015; 6: 553 47. Linton MF, Yancey PG, Davies SS, et al. The role of lipids and lipoproteins in atherosclerosis. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al., eds. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000‑www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK343 489/

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace oryginalne

Ocena polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w pozycji 571 aminokwasu genu TOP2A u pacjentek z rakiem jajnika leczonych liposomalną doksorubicyną Polymorphism in 571 position of amino acid of TOP2A gene in patients with ovarian cancer treated with PLD Anna Nasiłowska,1 Gabriel Wcisło,1 Marzena Jesiotr,2 Lubomir Bodnar,1 Szczepan Cierniak,2 Cezary Szczylik1 1 Klinika Onkologii CSK MON WIM 2 Zakład Patomorfologii CSK MON

w Warszawie; kierownik: prof. dr hab. n. med. Cezary Szczylik WIM w Warszawie; kierownik: dr n. med. Szczepan Cierniak

Streszczenie. Wstęp. Pegylowana liposomalna doksorubicyna (PLD) jest jednym z podstawowych chemioterapeutyków stosowanych w leczeniu chorych na raka jajnika w drugiej lub kolejnej linii. Poszukiwanie czynników prognostycznych i predykcyjnych w celu doboru najskuteczniejszego sposobu leczenia jest niezbędne. Celem badania była ocena znaczenia predykcyjnego i prognostycznego polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w pozycji 571 aminokwasu genu TOP2A (topoizomerazy IIα). Materiał i metoda. Retrospektywnej analizie poddano kolejnych 67 chorych z rozpoznanym rakiem jajnika leczonych PLD w Klinice Onkologii WIM w okresie pomiędzy marcem 2006 a grudniem 2014 roku, spełniające kryteria włączenia do badania. Po dokładnym przejrzeniu bazy NCBI SNP (www.ncbi.nlm.nih.gov) uznaliśmy, że największe znaczenie ma wariant genu rs144 622 532. Mediana czasu wolnego od progresji choroby wynosiła 11,58 miesiąca, zaś czasu całkowitego przeżycia 18,88 miesiąca. W żadnym z bloczków pochodzących od chorych nie potwierdzono polimorfizmu. Wszystkie pacjentki okazały się homozygotami. Wnioski. Brak polimorfizmu w pozycji 571 aminokwasu dla genu TOP2A nie ma żadnej wartości predykcyjnej ani prognostycznej u chorych z rakiem jajnika leczonych PLD. Słowa kluczowe: polimorfizm pojedynczego nukleotydu, rak jajnika, liposomalna doksorubicyna Abstract. Pegylated Liposomal Doxorubicin (PLD) is one of the basic chemotherapeutics used in treatment of ovarian cancer in the second and subsequent line therapy. Looking for prognostic and predictive factors toselect the most effective treatment method is essential.The aim of this study was to evaluate the predictive and prognostic significance of polymorphism in 571 position of amino acid of TOP2A (topoisomerase II alpha gene). Material and methods. The consecutive 67 patients with diagnosed ovarian cancer, treated with PLD in the Oncology Clinical Hospital of the Military Medical Institute between March 2006 and December 2014 and fulfilling the study criteria, underwent retrospective analysis. Upon careful screening of the NCBI SNP database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov), the authors found that rs144 622 532 gene variant is of top significance. The median PFS was 11.58 months, while the median OS was 18.88 months. No polymorphism was found in any of paraffin blocks from the patients. All the patients proved to be homozygous. Conclusion. Lack of the polymorphism in 571 position of amino acid of the TOP2A gene has no predictive or prognostic values in patients with ovarian cancer treated with PLD. Key words: Liposomal Doxorubicin, ovarian cancer, single nucleotide polymorphism Nadesłano: 5.06.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 19–24 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Adres do korespondencji lek. Anna Nasiłowska Klinika Onkologii CSK MON WIM ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa tel. +48 662 216 144 e‑mail: anasilowska@wim.mil.pl

Ocena polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w pozycji 571 aminokwasu genu TOP2A…

Prace oryginalne

Wstęp Doksorubicyna liposomalna jest lekiem należącym do grupy antybiotyków antracyklinowych. Antybiotyki antracyklinowe to leki, których mechanizm działania po‑ lega między innymi na hamowaniu topoizomerazy I i II. Leki te odgrywają znaczącą rolę w leczeniu nowotworów, zwłaszcza w leczeniu raka piersi w ramach chemiotera‑ pii neoadjuwantowej, adjuwantowej, oraz jako leczenie paliatywne po stwierdzeniu uogólnienia choroby nowo‑ tworowej. Wyniki wielu badań klinicznych wykazały sku‑ teczność antybiotyków antracyklinowych w leczeniu no‑ wotworów ginekologicznych [1]. Pegylowana liposomal‑ na doksorubicyna ma szczególne znaczenie w leczeniu drugiej linii raka jajnika. Wydaje się, że wybrana grupa chorych może odnieść z takiego leczenia większe korzy‑ ści niż inne pacjentki. Niezbędne jest określenie czynni‑ ków predykcyjnych i prognostycznych takiego leczenia w celu dokładnego sprecyzowania, których pacjentek będzie to dotyczyło. W kontrolowanych badaniach kli‑ nicznych przeprowadzonych u 474–672 [2-4] chorych na raka jajnika porównano zastosowanie w drugiej linii PLD z topotekanem bądź połączenie PLD z karboplatyną vs paklitaksel z karboplatyną (Calypso), bądź połączenia PLD z trabektydyną vs PLD w monoterapii. Jedynie w ba‑ daniu porównawczym PLD i topotekanu uzyskano wy‑ dłużenie o około 3 miesiące czasu całkowitego przeży‑ cia istotne statystycznie na rzecz PLD. U chorych na raka jajnika z zachowaniem wrażliwości na pochodne platyny odnotowano znaczne korzyści z tego leczenia. Nie wia‑ domo jednak, jaki czynnik determinuje odpowiedź na le‑ czenie PLD w raku jajnika. W pojedynczych pracach do‑ tyczących raka piersi wykazano zależność pomiędzy de‑ lecją w genie TOP2A a o odpowiedzią na leczenie. Topoizomeraza II, tak jak topoizomeraza I, spełnia wiele ważnych funkcji w procesie transkrypcji, replika‑ cji, rekombinacji i wykrywaniu uszkodzeń DNA. Topoizomeraza II występuje we wszystkich organi‑ zmach żywych zawierających podwójną nić DNA, jej rolą jest zmniejszanie napięć torsyjnych w trakcie roz‑ plątywaniu podwójnej nici DNA. Ekspresja topoizome‑ razy IIα (topo IIα) jest największa w fazie G2‑M cyklu ko‑ mórkowego. Doksorubicyna, tworząc kompleksy z topo IIα i DNA, zapobiega ponownemu połączeniu się rozcię‑ tych nici DNA i tym samym przyczynia się do śmierci rozmnażających się komórek [5]. Doświadczenia zgro‑ madzone w wyniku badań nad rakiem piersi wskazują na istotną rolę topo IIα w leczeniu opartym o antybioty‑ ki antracyklinowe. Opierając się na wcześniejszych publikacjach, Jarvi‑ nen i wsp. [6] wykazali in vitro, że wrażliwość na inhibitory topoizomerazy zależy od poziomu ekspresji genu dla TOP2A w komórkach nowotworowych raka piersi. Wraż‑ liwość na inhibitory topoizomerazy IIα jest wprost pro‑ porcjonalna do zawartości białka topo IIα w komórkach. 20

W raku piersi amplifikacja genu TOP2A prowadzi do na‑ dekspresji białka i tym samym uwrażliwienia na inhibi‑ tory topoizomerazy, natomiast delecja powoduje zmniej‑ szenie ekspresji białka, co generuje pierwotną oporność na leki należące do inhibitorów topoizomerazy IIα. Di Leo i wsp. poddali ponownej analizie pięć dużych badań [7]. Jedno przeprowadzono w Kanadzie, pozosta‑ łe w Europie Zachodniej. Ich celem było oznaczenie war‑ tości predykcyjnej amplifikacji genu dla HER2 u 3452 pa‑ cjentek z rakiem piersi oraz wartości predykcyjnej dla genu TOP2A u 3102 pacjentek z rakiem piersi leczonych antracyklinami bądź według schematu CMF (cyklofosfa‑ mid, metotreksat i 5‑fluorouracyl). Autorzy wyodrębnili cztery grupy pacjentek w zależności od obecności bądź braku receptorów steroidowych i HER2. U chorych z am‑ plifikacją lub delecją TOP2A zaobserwowano ewidentną przewagę w leczeniu antracyklinami nad CMF zarówno w czasie do progresji choroby, jak i w czasie całkowite‑ go przeżycia. Wyniki badań klinicznych dotyczące raka jajnika mające na celu ustalić rolę topoizomerazy IIα obejmu‑ ją mniejsze grupy badanych [8,9]. Chekerov i wsp. [10] przebadali metodą immunohistochemiczną materiał patologiczny pochodzący od 62 chorych na raka jajni‑ ka, spośród których 34 pacjentki nie były leczone do‑ tychczas żadną chemioterapią. Autorzy otrzymali róż‑ ną ekspresję TOP2A w części zrębowej i centralnej guza w zależności od tego, czy pacjentka była poddana che‑ mioterapii, czy też nie. Większą nadekspresję TOP2A za‑ obserwowano w komórkach zrębu guza u chorych prze‑ leczonych, u nieleczonych zaś w części centralnej. Poszczególne obserwacje opisane powyżej skłoni‑ ły nas do poszukiwania związku między ekspresją topo‑ izomerazy IIα a odpowiedzią na leczenie PLD. W niniej‑ szej pracy skupiliśmy się jedynie na określeniu znaczenia delecji za pośrednictwem oceny polimorfizmu w pozy‑ cji 571 aminokwasu dla genu TOP2A. Znaczenie amplifi‑ kacji genu TOP2A i ekspresji białka topoIIα przedstawi‑ my w kolejnych pracach. Polimorfizm genetyczny to zjawisko powtarzalne, po‑ legające między innymi na pojawianiu się różnych wa‑ riantów tego samego genu, chromosomu i fenotypu [11,12]. Polimorfizm pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism – SNP) polega na zamianie jednego nukleotydu na inny. W genomie ludzkim zda‑ rza się to średnio co 1000 zasad. Polimorfizmy dzieli się na synonimiczne, tzn. takie, w których pomimo zmia‑ ny nukleotydu nie zachodzi zmiana w sekwencji amino‑ kwasowej białka, czyli inaczej mówiąc nieme, i niesyno‑ nimiczne, tzn. takie, w których zmiana ta zachodzi. W ge‑ nomie ludzkim niesynonimiczny polimorfizm pojedyn‑ czego nukleotydu nsSNP stanowi około 10% wszystkich polimorfizmów kodujących [13]. Z tego około 30% niesie za sobą dalsze konsekwencje. Obecność polimorfizmu wiąże się z insercją, delecją, konwersją lub rearanżacją. LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace oryginalne Zmiany molekularne o charakterze polimorfizmu ge‑ netycznego mogą mieć potencjalne znaczenie jako czyn‑ niki prognostyczne i/lub predykcyjne. Belotte i wsp. [14] przeanalizowali siedem różnych SNP u 143 kobiet w wieku 19–80 lat. Grupa kontrolna składała się z 94 kobiet, z czego 18 zdrowych wolontariu‑ szek, 53 kobiety nie były nosicielkami mutacji BRCA1/2 geny supresorowe (breast and ovarian cancer suscep‑ tibility gene 1/2), choć z powodu wywiadu rodzinnego były zaliczane do grupy dużego ryzyka zachorowania na raka jajnika, 23 były nosicielkami mutacji BRCA1/2 i również obciążone były wywiadem rodzinnym. W gru‑ pie badanej było 49 pacjentek z rakiem jajnika, z czego 13 było nosicielkami mutacji BRCA1/2, 34 nimi nie było, a u 2 nie dysponowano wynikami tego oznaczenia. Wyni‑ ki analizy SNP wskazują, że predyktorem krótszego prze‑ życia wydaje się polimorfizm katalazy (CAT), związany ze zmniejszoną aktywnością katalazy. Różnica w media‑ nie wynosiła aż 48 miesięcy, z potwierdzoną istotnością statystyczną. W przypadku innych polimorfizmów nie odnotowano aż tak istotnych różnic. Ahn i wsp. dowiedli, że wariant genu CAT 330CC (homozygota CC), związany ze zwiększeniem aktywności katalazy, redukuje ryzyko rozwoju raka piersi aż o 17% w porównaniu z wariantami 330CT (heterozygota CT) i 330TT (homozygota TT) [15].

Cel pracy Celem badania było określenie przydatności polimorfi‑ zmu pojedynczego nukleotydu topoizomerazy IIα w po‑ zycji 571 aminokwasu [16] u chorych z rakiem jajnika le‑ czonych PLD.

Materiały i metody Charakterystyka pacjentek W badaniu retrospektywnym grupę badaną stanowiło 67 kolejnych pacjentek leczonych w WIM z powodu raka jajnika bądź pierwotnego raka otrzewnej, które otrzyma‑ ły PLD w monoterapii w drugiej, trzeciej, czwartej bądź kolejnej linii w latach 2006–2014. Warunkiem włączenia do badania była dostępność tkanek guza w Zakładzie Pa‑ tomorfologii WIM. Charakterystykę grupy przedstawio‑ no w tabeli 1. Badanie uzyskało zgodę Komisji Bioetycz‑ nej WIM. Spośród 67 chorych 60 otrzymało w pierwszej linii paklitaksel z platyną, 4 pacjentki karboplatynę w mo‑ noterapii, jedna – chemioterapię według schematu TEC (paklitaksel z epirubicyną i cisplatyną), jedna chemio‑ terapię według schematu GC (gemcytabina z cisplaty‑ ną), u jednej nie udało się znaleźć danych na temat I li‑ nii leczenia. 27 spośród tych chorych otrzymało PLD

w drugiej linii leczenia, 25 w trzeciej, a w kolejnych po‑ zostałe 15 pacjentek.

Analiza statystyczna Analizę statystyczną wykonano z użyciem pakietu Sta‑ tystyka dla Windows wersja 10.0 firmy StatSoft, która obejmowała m.in. analizę czasu wolnego od progresji (PFS) oraz czasu całkowitego przeżycia (OS) przy wyko‑ rzystaniu metody Kaplana‑Meiera, oraz analizy jedno‑ czynnikowe w celu określenia wpływu analizowanych zmiennych na PFS czas przeżycia wolny od progre‑ sji choroby (progression‑free survival) i OS (całkowity czas przeżycia [overall survival]) przy zastosowaniu te‑ stu log‑rank, który wyłonił wstępną listę istotnych czyn‑ ników rokowniczych.

Ocena obecności polimorfizmu W celu oceny obecności polimorfizmu pojedynczego nukleotydu skrojono bloczki do wymiarów 3 × 3 mm i umieszczono w próbówkach typu eppendorff, następ‑ nie dodano bufor TE, SDS oraz proteinazę K i inkubowa‑ no przez 1 godzinę w temperaturze 56ºC przy 900 obro‑ tach na minutę, po czym zmieniono temperaturę inkuba‑ cji na kolejne 15 minut na 95ºC przy 900 obrotach na mi‑ nutę. Następnie dodano bufor do lizy i inkubowano przez 20 minut w temperaturze 70ºC przy 900 obrotach na mi‑ nutę. Uzyskany w ten sposób materiał został odwirowa‑ ny i przeniesiony do nowej probówki. W kolejnym etapie dodano kuleczki magnetyczne i izopropanol, a następ‑ nie inkubowano przez 10 min w temperaturze pokojo‑ wej przy 1000 obrotach na minutę. Probówki wstawiono do statywów magnetycznych tak, aby kuleczki magne‑ tyczne, na których znajdował się materiał, znalazły się na ściance probówki, po czym wylano płyn z probówki, a kuleczki, które znajdowały się w probówce, przepłuka‑ no trzykrotnie buforem do płukania i po ostatnim płuka‑ niu pozostawiono do całkowitego wysuszenia. Następ‑ nie dodano bufor do elucji i inkubowano przez 5 minut w temperaturze 70ºC i przy 700 obrotach na minutę. Uzy‑ skany płyn zawierający DNA przeniesiono do nowej pro‑ bówki w celu wykonania RT‑PCR (real‑time polymerase chain reaction). Na specjalną płytkę do odpowiednich dołków dodano odpowiednio rozcieńczone standardy, kontrolę negatywną i materiał badany. Płytkę wstawiono do aparatu RT‑PCR, następnie po 180 minutach odczy‑ tano wyniki z krzywej standardowej i próbek. Korzysta‑ jąc z wyników RT‑PCR, rozcieńczono odpowiednio bada‑ ny materiał, zaprojektowano płytkę, przygotowano mie‑ szaninę reakcyjną zawierającą odpowiednio znakowaną sondę rs144 622 532 TOP2A i rozpipetowano miesza‑ ninę na płytkę, do odpowiednich dołków próbki bada‑ ne, kontrolę pozytywną i kontrolę negatywną, po czym wstawiono ją do odpowiednio zaprogramowanego aparatu. Po przeprowadzonej reakcji odczytano wynik,

Ocena polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w pozycji 571 aminokwasu genu TOP2A…

Prace oryginalne

Wyniki

Tabela 1. Charakterystyka badanej grupy Table 1. Study group characteristics liczba pacjentek

n =67

wiek, mediana, przedział (w latach)

67 (33–82)

stan ogólny wg WHO 0 1 2

21% (14/67) 72% (48/67) 7% (5/67)

platynowrażliwość wrażliwe oporne

70% (47/67) 30% (20/67)

stopień złośliwości histologicznej 1 2 3 nieokreślony

3% (2/67) 30% (20/67) 31% (21/67) 36% (24/67)

zaawansowanie wg FIGO I II III IV

6% (4/67) 0% 79% (53/67) 15% (10/67)

typ histologiczny surowiczy endometrialny śluzowy jasnokomórkowy nieokreślony

57% (38/67) 24% (16/67) 3% (2/67) 3% (2/67) 13% (9/67)

zakres chirurgii cytoredukcyjnej laparotomia zwiadowcza pierwotna optymalna (<1 cm) odroczona optymalna (<1 cm) pierwotna suboptymalna (≥1 cm) odroczona suboptymalna (≥ 1 cm)

4,5% (3/67) 31,5% (21/67) 24% (16/67) 28% (19/67) 12% (8/67)

stopień złośliwości histologicznej 1 2 3 nieokreślony

3% (2/67) 30% (20/67) 31% (21/67) 36% (24/67)

topotecan we wcześniejszej terapii tak nie

66% (44/67) 34% (23/67)

gemcytabina we wcześniejszej terapii tak nie

78% (52/67) 22% (15/67)

linia chth PLD 2 3 4 5 6 7

40% (27/67) 37,5% (25/67) 13,5% ((9/67) 6% (4/67) 1,5% (1/67) 1,5% (1/67)

wykorzystując dane liczbowe i wykresy. Za brak poli‑ morfizmu uznano obecność homozygot prawidłowych (CC). Uzyskanie jakiegokolwiek wyniku dla polimorfizmu potwierdza brak obecności delecji w tym konkretnym rejonie. 22

W przeprowadzonym badaniu oceniono obecność lub brak polimorfizmu w pozycji 571 aminokwasu topo‑ izomerazy IIα. U wszystkich 67 (100%) chorych stwier‑ dzono obecność prawidłowych homozygot (genotyp CC) (tab. 2., ryc. 1.), czyli brak polimorfizmu w pozycji 571 aminokwasu genu TOP2A. Wobec tego nie moż‑ na stwierdzić, czy obecność lub brak polimorfizmu ma związek z odpowiedzią na leczenie liposomalną doksoru‑ bicyną. Brak polimorfizmu wyklucza również obecność delecji w tym konkretnym odcinku. U 12 spośród 67 chorych leczonych liposomalną do‑ ksorubicyną jako najlepszą odpowiedź na leczenie ca‑ elyksem ocenianą według kryteriów RECIST 1.1 w ba‑ daniach obrazowych uzyskano częściową odpowiedź, u jednej chorej całkowitą, u 30 stabilizację choroby, u 20 progresję choroby, zaś u 5 nie było danych na te‑ mat najlepszej odpowiedzi. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby dla całej grupy wynosiła 11,58 mie‑ siąca, a przeżycia całkowitego 18,88 miesiąca.

Omówienie W prezentowanej pracy nie wykazano polimorfizmu po‑ jedynczego nukleotydu w zakresie TOP2A. Uzyskany wy‑ nik może mieć związek z rzeczywistym brakiem wystę‑ powania takiego polimorfizmu lub być rezultatem wy‑ korzystania tylko jednej sondy molekularnej określają‑ cej występowanie polimorfizmu. Brak związku pomiędzy występowaniem polimorfizmów genu kodującego topo IIα a skutecznością chemioterapii opartej na PLD może wskazywać na istnienie zupełnie innych mechanizmów generujących lekooporność czy odpowiedzialnych za skuteczność leczenia. Istnieją jednak prace wskazujące na być może istotną rolę polimorfizmów. Krivak i wsp. [17] dowiedli, że u pa‑ cjentek z rakiem jajnika, które wykazywały genotyp CC w kodonie C8092A genu ERCC1, odnotowano wydłuże‑ nie czasu do progresji choroby (PFS) oraz całkowitego przeżycia (OS) w porównaniu z tymi o innym genotypie. Kierując się wyżej cytowaną pracą, Moxley i wsp. [18] postanowili sprawdzić obecność i wpływ polimorfizmu w genach ERCC1 i MMS19 w tkankach pochodzących od chorych z platynowrażliwym i platynoopornym ra‑ kiem jajnika w III i IV stopniu zaawansowania. Uzyskano materiał od 107 chorych, z czego u 45 choroba była wraż‑ liwa na pochodne platyny, a 62 charakteryzowało się pla‑ tynoopornością. W obrębie genu ERCC1 kodonu 18 wy‑ odrębniono 34 pacjentki o genotypie TT, 39 o genotypie TC i 25 o genotypie CC. Najkrótsze przeżycie (zarówno w zakresie PFS, jak i OS) odnotowano w grupie o geno‑ typie CC, ale bez potwierdzonej istotności statystycz‑ nej. W kodonie C8092A genu ERCC1 również najkrótsze LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace oryginalne

Tabela 2. Wyniki. Częstość występowania SNP Table 2. Results. Incidence of SNP liczba wszystkich chorych

liczba homozygot CC

procent

100

Rycina 1. Rozkład występowania alleli (homozygoty CC) Figure 1. Allelic (CC homozygotes) discrimination

przeżycia odnotowano u chorych o genotypie CC, zaś znacząco dłuższe u chorych o genotypie AA – o niemal 14 miesięcy w zakresie OS i o ponad 15 miesięcy w za‑ kresie PFS, przy p=0,06. W genie MMS19 przebadano początkowo 3 różne polimorfizmy, ale ostatecznie sku‑ piono się na 2, ponieważ w trzecim nie zidentyfikowano żadnej homozygoty. W SNP o rs 2 236 575 nie było róż‑ nic w PFS i OS między homozygotami i heterozygotami, badanie nie miało istotności statystycznej, zaś w SNP o rs872 106 istotnie dłuższy PFS był w grupie o genoty‑ pie GG w porównaniu z CG bądź CC (istotny statystycz‑ nie, bez różnic na poziomie OS). W ostatnich czasach dosyć dużo prac poświęcono polimorfizmom w chorobach nowotworowych oraz za‑ leżnościom między ich występowaniem a pojawieniem się nowotworu, ale również leczeniem.

Zhi‑Shuan Song i wsp., opierając się na danych z in‑ nych prac, że polimorfizm MiR‑196a‑2lokus odgrywa istotną rolę w nowotworach płuc, piersi, przełyku i żo‑ łądka, postanowili zbadać jego znaczenie w raku jajni‑ ka. W badaniu wzięło udział 479 chorych operowanych z powodu raka jajnika oraz grupa kontrolna, która zo‑ stała utworzona z 431 zdrowych kobiet nieobciążonych wywiadem genetycznym. W badaniu użyto metody PCR oraz sondy rs11 614 913. U 111 chorych wykryto geno‑ typ TT, u 247 CT, a u 121 CC, w grupie kontrolnej zaś od‑ powiednio u 142, 203 i 86. Stwierdzono częstsze wystę‑ powanie genotypu CT i CC w grupie badanej niż w gru‑ pie kontrolnej. Znacząco większe ryzyko zachorowania na raka jajnika obserwuje się u chorych z genotypem CC niż u chorych z genotypem CT bądź TT. W wyżej wymienionych pracach istnieją silne prze‑ słanki przemawiające za tym, że obecność polimorfizmu może mieć znaczący wpływ na powstanie nowotworu. Znaleziono prace, w których wykazano, iż występo‑ wanie konkretnego polimorfizmu może mieć znacze‑ nie w odpowiedzi na leczenie przeciwnowotworowe w różnych nowotworach. I tak w niedrobnokomórko‑ wym raku płuca analiza polimorfizmów MDR1 wykazała, że trzy spośród sześciu wyselekcjonowanych haploty‑ pów są odpowiedzialne za zwiększenie oporności na cis platynę (podstawowy chemioterapeutyk w tym nowo‑ tworze), oraz ich związek z ryzykiem większych powikłań ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z po‑ zostałymi wariantami [19]. Na temat polimorfizmu genu ERCC1 istnieją odmien‑ ne teorie. Opisano dwa SNP tego genu. W jednej z prac udowodniono, że istnienie co najmniej jednego z nich, przekłada się na zmniejszoną ilość białka, odpowiedzial‑ ne jest za dłuższe przeżycie chorych z niedrobnokomór‑ kowym rakiem płuca (NSCLC) leczonych cisplatyną [20], w drugiej zaś za krótsze przeżycie takich chorych [21]. Nadal nie ma jednego standardu postępowania u chorych z platynoopornym rakiem jajnika w drugiej, a u chorych z platynowrażliwym rakiem jajnika w trze‑ ciej linii leczenia. Wydaje się, że w badaniach porównaw‑ czych z topotekanem czy innymi lekami chore odnoszą korzyść z leczenia PLD. Leczenie PLD byłoby jeszcze bar‑ dziej uzasadnione, gdyby znane były czynniki predykcyj‑ ne odpowiedzi na leczenie, a tym samym można było wytypować właściwą grupę chorych do tego leczenia. Wydaje się, że w raku piersi nadekspresja topoizo‑ merazy IIα jest istotnym czynnikiem uwrażliwiającym na działanie antracyklin, zwłaszcza gdy współistnieje z amplifikacją genu HER2. W raku piersi również opisy‑ wana jest (choć zdawkowo) rola delecji genu TOP2A, cze‑ go przyczyną pośrednio może być zjawisko SNP.

Ocena polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w pozycji 571 aminokwasu genu TOP2A…

Prace oryginalne

Wnioski U żadnej z 67 chorych na raka jajnika nie stwierdzono po‑ limorfizmu pojedynczego nukleotydu w pozycji 571 ami‑ nokwasu, wobec czego nie można określić jego znacze‑ nia. Trzeba jednak pamiętać, że badanie polimorfizmu genu z wykorzystaniem pojedynczych sond jest bada‑ niem obarczonym dużym błędem, co może być przyczy‑ ną niepowodzenia tego przedsięwzięcia.

18. Moxley KM, Benbrook DM, Queimado L, et al. The role of single nucleotide polymorphisms of the ERCC1 and MMS19 genes in predicting platinum‑sensitivity, progression‑free and overall survival in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2013; 130 (2): 377–382 19. Chen S, Huo X, Lin Y, et al. Association of MDR1 and ERCC1 polymorphisms with response and toxicity to cisplatin‑based chemotherapy in non‑small‑cell lung cancer patients. Int J Hyg Environ Health, 2010; 213: 140–145 20. Suk R, Gurubhagavatula S, Park S, et al. Polymorphisms in ERCC1 and grade 3 or 4 toxicity in non‑small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res, 2005; 11: 1534–1538 21. Wu X, Lu C, Ye Y, et al. Germline genetic variations in drug action pathways predict clinical outcomes in advanced lung cancer treated with platinum‑based chemotherapy. Pharmacogenet Genomics, 2008; 18 (11): 955–965

Piśmiennictwo 1. Gabizon A, Shmeeda H, Barenholz Y. Pharmacokinetics of pegylated liposomal doxorubicin: review of animal and human studies. Clin Pharmacokinet, 2003; 42 (5): 419–436 2. Gordon AN, Tonda M, Sun S, et al. Doxil Study 30–49 Investigators. Long‑term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2004; 95 (1): 1–8 3. Wagner U, Marth C, Largillier R, et al. Final overall survival results of phase III GCIG CALYPSO trial of pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin vs paclitaxel and carboplatin in platinum‑sensitiveovarian cancer patients. Br J Cancer, 2012; 107 (4): 588–591 4. Krasner CN, Poveda A, Herzog TJ, et al. Patient‑reported outcomes in relapsed ovarian cancer: results from a randomized Phase III study of trabectedin with pegylated liposomal doxorubicin (PLD) versus PLD alone. Gynecol Oncol, 2012; 127 (1): 161–167 5. Lepiarczyk M, Bielawska A, Sosnowska K, Bielawski K. Ludzka topoizomeraza typu II jako molekularny punkt uchwytu leków przeciwnowotworowych. Gazeta Farmaceutyczna, 2011; 4: 24 6. Järvinen TA, Tanner M, Bärlund M, et al. Characterization of topoisomerase II alpha gene amplification and deletion in breast cancer. Genes Chromosomes Cancer, 1999; 26 (2): 142–150 7. Di Leo A, Desmedt C, Bartlett JM, et al. HER2/TOP2A Meta‑analysis Study Group. HER2 and TOP2A as predictive markers for anthracycline‑containing chemotherapy regimens as adjuvant treatment of breast cancer: a meta‑analysis of individual patient data. Lancet Oncol, 2011; 12 (12): 1134–1142 8. Ferrandina G, Petrillo M, Carbone A, et al. Prognostic role of topoisomerase‑IIα in advanced ovarian cancer patients. Br J Cancer, 2008; 98: 1910– –1915 9. Mirchandani D, Hochster H, Hamilton A, et al. Phase I study of combined pegylated liposomal doxorubicin with protracted daily topotecan for ovarian cancer. Clin Cancer Res, 2005; 11: 5912–5919 10. Chekerov R, Klaman I, Zafrakas M, et al. Altered expression pattern of topoisomerase II alpha in ovarian tumor epithelial and stromal cells after platinum‑based chemotherapy. Neoplasia, 2006; 8: 38–45 11. Passarge E. Genetyka. Ilustrowany przewodnik. PZWL, Warszawa 2004 12. Brown TA. Genomy. PWN, Warszawa 2009 13. Savas S, Schmidt S, Jarjanazi H, et al. Functional nsSNPs from carcinogenesis‑related genes expressed in breast tissue: potential breast cancer risk alleles and their distribution across human populations. Hum Genomics, 2006; 2 (5): 287–296 14. Belotte J, Fletcher NM, Saed MG, et al. A single nucleotide polymorphism in catalase is strongly associated with ovarian cancer survival. PLoS One, 2015; 10 (8): e0 135 739 15. Ahn J, Gammon MD, Santella RM, et al. Associations between breast cancer risk and the catalase genotype, fruit and vegetable consumption, and supplement use. Am J Epidemiol, 2005; 162 (10): 943–952 16. www.ncbi.nlm.nih.gov 17. Krivak TC, Darcy KM, Tian C, et al. Single nucleotide polymorphisms in ERCC1 are associated with disease progression, and survival in patients with advanced stage ovarian and primary peritoneal carcinoma; a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol, 2011; 122 (1): 121–126 24

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace oryginalne

Wpływ profilaktyki przeciwbakteryjnej na częstość występowania i przebieg powikłań infekcyjnych u chorych leczonych przeszczepieniem komórek krwiotwórczych – ocena porównawcza rifaksyminy i cyprofloksacyny Influence of antimicrobial prophylaxis on incidence and course of infectious complications in hematopoietic stem cell transplant patients – comparison of rifaximin and ciprofloxacin Joanna Kardas,1 Piotr Rzepecki2 1Klinika Onkologii CSK MON WIM w Warszawie; kierownik: prof. dr hab. n. med. Cezary Szczylik 2Klinika Chorób Wewnętrznych i Hematologii CSK MON WIM w Warszawie; kierownik: prof. dr hab. n. med.

Piotr Rzepecki

Streszczenie. Wstęp. Przeszczepienie komórek krwiotwórczych jest procedurą leczniczą skuteczną w wielu chorobach hematologicznych. Cel. Celem pracy było porównanie wpływu profilaktyki przeciwbakteryjnej niewchłanialną z przewodu pokarmowego rifaksyminą i działającą ogólnoustrojowo cyprofloksacyną na powikłania infekcyjne u chorych leczonych przeszczepieniem komórek krwiotwórczych. Materiał i metody. 40 chorych otrzymało cyprofloksacynę, a 31 rifaksyminę w profilaktyce przeciwbakteryjnej. Porównano częstość występowania gorączki, bakteriemii, posocznicy, zapalenia płuc, fungemii, liczbę stosowanych antybiotyków i czas ich stosowania, częstość występowania oporności na cyprofloksacynę oraz obecności szczepów wielolekoopornych. Wyniki. W grupie z cyprofloksacyną istotnie krócej stosowano antybiotyki (7 vs 10 dni). W przypadku bakteriemii w grupie z ciprofloksacyną stwierdzono 100% oporność na ciprofloksacynę, a w grupie z rifaksyminą – 30%. Bakterie wielolekooporne stwierdzano częściej w grupie z cyprofloksacyną. Pozostałe oceniane parametry były w obu grupach porównywalne. Wnioski. Skuteczność rifaksyminy i cyprofloksacyny w profilaktyce powikłań infekcyjnych w ocenianej grupie chorych wydaje się porównywalna. Duża oporność bakterii na cyprofloksacynę u badanych osób mogła być czynnikiem ograniczającym skuteczność profilaktyki cyprofloksacyną. Słowa kluczowe: przeszczepienie komórek krwiotwórczych, profilaktyka przeciwbakteryjna, cyprofloksacyna, rifaksymina Abstract. Introduction. Hematopoietic stem cell transplantation is an effective therapy in many hematological diseases. Purpose. The objective of the study was to compare the influence of antimicrobial prophylaxis with unabsorbable rifaximin and systemic ciprofloxacin on infectious complications in hematopoietic stem cell transplant patients. Materials and methods. As antibiotic prophylaxis, ciprofloxacin was given to 40 patients, and rifaximin – to 31. Frequency of fever episodes, bacteremia, sepsis, pneumonia, fungemia, number of antibiotics used and duration of their use, frequency of bacterial resistance to ciprofloxacin and presence of multidrug resistant bacteria were compared. Results. Significant reduction of duration of antibiotic treatment was observed in the ciprofloxacin group (7 vs 10 days). With bacteremia, the rate of resistance to ciprofloxacin was 30% in the rifaximin group and 100% in the ciprofloxacin group. Multidrug resistant bacteria were reported more often in the ciprofloxacin group. The other parameters of infectious complications were comparable in both groups. Conclusions. The efficacy of rifaximin and ciprofloxacin in prophylaxis of infectious complications seems to be comparable in the study group. High resistance to ciprofloxacin in the study group could reduce preventive effect of prophylactic ciprofloxacin.

Wpływ profilaktyki przeciwbakteryjnej na częstość występowania i przebieg powikłań infekcyjnych…

Prace oryginalne

Key words: antimicrobial prophylaxis, ciprofloxacin, hematopoietic stem cell transplantation, rifaximin Nadesłano: 7.08.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 25–31 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Adres do korespondencji lek. Joanna Kardas Klinika Onkologii CSK MON WIM ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa tel. +48 261 817 819 e‑mail: jkardas@wim.mil.pl

Wstęp

Cel pracy

Chemioterapia wysokodawkowa z następowym prze‑ szczepieniem komórek macierzystych krwiotworzenia jest uznaną metodą leczenia w wielu chorobach hemato‑ logicznych oraz niektórych nowotworach litych [1]. Jest to leczenie obarczone dużym ryzykiem wystąpienia po‑ wikłań narządowych wynikających z leczenia wysoko‑ dawkowego. Konsekwencją powikłań narządowych są zakażenia; szczególnie niebezpieczne są infekcje bakte‑ riami endogennymi [2]. Chemioterapia wysokodawko‑ wa uszkadza miejscowo błonę śluzową przewodu pokar‑ mowego, co w połączeniu z neutropenią może prowa‑ dzić do groźnych powikłań ogólnoustrojowych, w tym posocznicy. Dlatego też dekontaminacja przewodu po‑ karmowego może odgrywać istotną rolę w profilaktyce powikłań bakteryjnych u chorych leczonych terapią wy‑ sokodawkową z przeszczepieniem komórek krwiotwór‑ czych. Wykazano, że u chorych z przedłużającą się neu‑ tropenią leczonych chemioterapią fluorochinolony poda‑ wane w profilaktyce zmniejszają częstość występowa‑ nia powikłań infekcyjnych [3]. Ich zastosowanie zwiększa jednak ryzyko indukcji wielolekooporności w porówna‑ niu z chorymi, u których ta profilaktyka nie była stoso‑ wana [3,4]. Rifaksymina jest antybiotykiem o szerokim spektrum aktywności na bakterie w przewodzie pokar‑ mowym, nie wchłania się do krwi i jednocześnie jej sto‑ sowanie nie niesie ryzyka indukowania lekooporności [5,6]. Skuteczność rifaksyminy w dekontaminacji prze‑ wodu pokarmowego u chorych z encefalopatią wątro‑ bową stała się podstawą do podjęcia badań własnych u chorych leczonych przeszczepieniem komórek macie‑ rzystych krwiotworzenia [7]. W Ośrodku Przeszczepiania Szpiku WIM narodził się pomysł pracy, w której można by było uzyskać odpo‑ wiedź na pytanie, który z antybiotyków – cyprofloksacy‑ na czy rifaksymina – podawanych w profilaktyce prze‑ ciwbakteryjnej mógłby u chorego poprawić przebieg okresu poprzeszczepowego, w tym ograniczyć liczbę powikłań infekcyjnych. W literaturze brak jest doniesień na temat zastosowania rifaksyminy w grupie chorych poddanych procedurze przeszczepienia komórek macie‑ rzystych krwiotworzenia. Prawdopodobnie lek ten zosta‑ nie zastosowany w tej grupie chorych po raz pierwszy.

Celem pracy było ocena przydatności i porównanie wpływu profilaktyki przeciwbakteryjnej niewchłanialną z przewodu pokarmowego rifaksyminą i działającą ogól‑ noustrojowo cyprofloksacyną na częstość występowa‑ nia i przebieg powikłań infekcyjnych u chorych leczo‑ nych przeszczepieniem komórek krwiotwórczych.

Materiał i metody Do badania kwalifikowano kolejnych chorych przyj‑ mowanych do Ośrodka Przeszczepiania Szpiku Klini‑ ki Hematologii i Chorób Wewnętrznych WIM w okresie od czerwca 2012 do lipca 2014 roku, którzy wyrazili zgo‑ dę na udział w programie. Badanie zostało zaplanowane jako prospektywne badanie interwencyjne z grupą kon‑ trolną z wykorzystaniem metod stosowanych w codzien‑ nej praktyce klinicznej. Uzyskano zgodę lokalnej Komi‑ sji Bioetycznej. Chorzy zostali podzieleni na dwie gru‑ py w zależności od numeru historii choroby nadawane‑ go w rejestracji Głównej Izby Przyjęć (numer parzysty vs nieparzysty). W okresie od czerwca 2012 do lipca 2014 roku do ba‑ dania zakwalifikowano 71 chorych. Wszyscy poddani byli chemioterapii wysokodawkowej wspomaganej prze‑ szczepieniem komórek macierzystych krwiotworzenia. Chemioterapię wysokodawkową chorzy otrzymali we‑ dług schematów kondycjonujących właściwych dla roz‑ poznanej choroby zasadniczej. 40 badanych otrzymało dodatkowo zgodnie ze schematem badania cyproflok‑ sacynę stosowaną w ośrodku rutynowo w tym okre‑ sie (grupa kontrolna), a 31 rifaksyminę w profilaktyce przeciwbakteryjnej. Średni wiek pacjentów otrzymujących rifaksyminę wynosił 48,2 roku (zakres 22–69 lat), a otrzymujących cyprofloksacynę 56 lat (zakres 29–69 lat). Pacjenci otrzy‑ mujący cyprofloksacynę byli istotnie starsi (p =0,016). Obie grupy chorych nie różniły się pod względem płci oraz rodzaju przeszczepienia. W obu grupach najliczniejsi byli chorzy ze szpicza‑ kiem plazmocytowym. Uwzględniając częstość wy‑ stępowania wszystkich chorób, pod jedną analizą nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami (p = LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace oryginalne 0,065). Schematy chemioterapii wysokodawkowej były różne, dostosowane do choroby podstawowej. Wszyscy chorzy byli w momencie przeszczepienia w remisji cho‑ roby zasadniczej. Profilaktyczny antybiotyk podawany był od pierw‑ szego dnia chemioterapii wysokodawkowej aż do dnia przyjęcia się przeszczepu (czyli stwierdzenia całkowitej liczby neutrocytów >500/µl w 3 kolejnych dniach) lub wystąpienia gorączki. Gorączkę definiowano jako zwiększenie temperatu‑ ry ciała ≥38°C. Raportowano wystąpienie gorączki i licz‑ bę dni gorączki. Temperaturę ciała mierzono za pomo‑ cą termometru dotykowego, każdorazowo nieprawidło‑ wy pomiar weryfikowano termometrem alkoholowym – wówczas pomiar przeprowadzano pod pachą. Każdorazowo w razie wystąpienia gorączki chory miał pobieraną krew na posiew z cewnika centralnego oraz z żyły obwodowej. W razie dodatniego wyniku po‑ siewu próbki krwi raportowano bakteriemię. W przypadku stwierdzenia bakteriemii raportowa‑ no oporność wyhodowanych bakterii na fluorochinolo‑ ny (w tym cyprofloksacynę) i/lub oporność wielolekową, jeśli takie wystąpiły. W razie zaistnienia wskazań klinicznych pobierano również posiewy moczu, kału, wymazy z odbytu w kie‑ runku patogenów alarmowych (oprócz wymazu wyj‑ ściowego przy przyjęciu w kierunku patogenów alarmo‑ wych), z końcówki usuniętego cewnika centralnego, wy‑ maz z nacieku zapalnego w tkankach podskórnych; ra‑ portowano wyniki dodatnie tych posiewów. Kolejnym raportowanym parametrem była posoczni‑ ca, gdy gorączkujący chory wymagał stosowania amin presyjnych. Nie w każdym przypadku posocznicy posiew krwi był dodatni. Od momentu wystąpienia gorączki chorzy otrzymy‑ wali empirycznie antybiotyki o szerokim spektrum dzia‑ łania, a w razie potwierdzenia dodatniego wyniku po‑ siewu krwi i określenia antybiogramu antybiotyki były zmieniane na celowane lub pozostawiano dotychczaso‑ wą terapię (jeśli wyhodowane bakterie były na nią wraż‑ liwe). Raportowano liczbę dni stosowanych antybioty‑ ków (poza profilaktyką) oraz ich ilość (poza tymi stoso‑ wanymi w profilaktyce). W razie przedłużających się stanów gorączkowych pobierano krew na posiew w kierunku grzybów oraz krew na oznaczenie antygenów w kierunku zakażenia drożdżakiem i kropidlakiem – raportowano dodatnie wyniki oraz liczbę dni stosowania leków przeciwgrzybi‑ czych (poza flukonazolem stosowanym w profilaktyce). Raportowano również wystąpienie potwierdzonego radiologicznie (RTG, TK) zapalenia płuc.

Metody statystyczne Statystyki opisowe obejmowały średnią arytmetyczną, medianę oraz wartość minimalną i maksymalną (zakres) dla zmiennych ilościowych, a także liczność i wartości procentowe dla zmiennych jakościowych. Zgodność rozkładu zmiennej ilościowej z rozkładem normalnym sprawdzano za pomocą testu Shapiro‑Wilka, natomiast jednorodność wariancji pomiędzy grupami za pomocą testu Levena. Istotność różnic pomiędzy dwiema gru‑ pami niezależnymi dla zmiennej ilościowej sprawdzano za pomocą testu t‑Studenta bądź testu U Manna‑Whit‑ neya w przypadku niespełnienia warunków stosowalno‑ ści testu t‑Studenta; w przypadku braku jednorodności wariancji zamiast testu t‑Studenta stosowano test Wel cha. Istotność różnic pomiędzy dwiema grupami nieza‑ leżnymi dla zmiennej jakościowej sprawdzano za pomo‑ cą testu Chi‑kwadrat Pearsona, a w przypadku oczekiwa‑ nej liczności <5 w danej komórce tabeli wielodzielczej za pomocą dokładnego testu Fishera. Za istotne staty‑ stycznie uznawano te wyniki, dla których wartość p wy‑ nosiła <0,05. Wszystkich obliczeń dokonano z użyciem oprogramowania Statistica (Statsoft Inc, USA) wersja 12.

Wyniki W tabeli 1. przedstawiono charakterystykę porównaw‑ czą chorych biorących udział w badaniu, a w tabeli 2. ob‑ serwowane powikłania infekcyjne w obu badanych gru‑ pach chorych. Gorączkę stwierdzono u 24 chorych z gru‑ py z rifaksyminą i u 27 badanych z grupy z cyprofloksa‑ cyną – różnica nie była istotna statystycznie. Podobnie nie obserwowano różnic pomiędzy grupami w zakresie czasu trwania gorączki. Nie stwierdzono istotnych staty‑ stycznie różnic pomiędzy grupami w zakresie bakterie‑ mii, fungemii, posocznicy, zapalenia płuc i niewydolno‑ ści wielonarządowej. W obu badanych grupach koniecz‑ ne było stosowanie różnych antybiotyków poza profilak‑ tycznymi, a ich liczba była podobna. Chorzy przyjmujący profilaktycznie cyprofloksacynę otrzymywali antybioty‑ ki nieznacznie krócej niż chorzy otrzymujący rifaksymi‑ nę (odpowiednio 7 vs 10 dni, p =0,045). W tabeli 3. przedstawiono charakterystykę badanych grup pod względem oporności bakterii na cyprofloksa‑ cynę oraz oporności wielolekowej u chorych z bakterie‑ mią. W przypadku bakteriemii u prawie 31% chorych przyjmujących profilaktycznie rifaksyminę stwierdzono oporność na cyprofloksacynę i oporność wielolekową. W grupie chorych przyjmujących profilaktycznie cypro‑ floksacynę oporność bakterii na cyprofloksacynę wyno‑ siła 100%, natomiast patogen wielolekooporny stwier‑ dzano w tej grupie w 80% przypadków. Różnica pomię‑ dzy grupami zarówno w przypadku oporności na cypro‑ floksacynę, jak i oporności wielolekowej była istotna

Wpływ profilaktyki przeciwbakteryjnej na częstość występowania i przebieg powikłań infekcyjnych…

Prace oryginalne

Tabela 1. Charakterystyka chorych Table1. Study group characteristics rifaksymina

cyprofloksacyna

razem

liczba chorych

wiek średnia mediana zakres

48,2 49,0 22,0–69,0

56,0 57,5 29,0–69,0

52,6 57,0 22,0–69,0

0,016

płeć kobiety mężczyźni

11 (35,5%) 20 (64,5%)

17 (42,5%) 23 (57,5%)

28 (39,4%) 43 (60,6%)

0,549

rodzaj transplantacji autotransplantacja allotransplantacja

28 (90,3%) 3 (9,7%)

37 (92,5%) 3 (7,5%)

65 (91,5%) 6 (8,5%)

1,000

choroba zasadnicza AML HL DLBCL MCL MM PCL FL AITL MDS EGCT TGCT

2 (6,5%) 6 (19,4%) 1 (3,2%) 1 (3,2%) 11 (35,5%) 1 (3,2%) 1 (3,2%) 1 (3,2%) 0 (0,0%) 2 (6,5%) 4 (12,9%)

2 (5%) 2 (5%) 2 (5%) 3 (7,5%) 26 (65,0%) 0 (0,0%) 1 (2,5%) 1 (2,5%) 1 (2,5%) 1 (2,5%) 1 (2,5%)

4 (5,6%) 8 (11,3%) 3 (4,2%) 4 (5,6%) 37 (52,1%) 1 (1,4%) 2 (2,8%) 2 (2,8%) 1 (1,4%) 3 (4,2%) 5 (70,4%)

P‑value

0,065

AML (acute myeloid leukemia) – ostra białaczka szpikowa, HL (Hodgkin lymphoma) – chłoniak Hodgkina, DLBCL (diffuse large B cell lymphoma) – chłoniak z dużych rozlanych komórek B, MCL (mantle cell lymphoma) – chłoniak z komórek płaszcza, MM (myeloma multiplex) – szpiczak plazmocytowy, PCL (plasma cell leukemia) – białaczka plazmatycznokomórkowa, FL (folicular lymphoma) – chłoniak grudkowy, PTCL (peripheral T cell lymphoma) – chłoniak z obwodowych komórek T, AITL (angioimmunoblastic T cell lymphoma) – chłoniak angioimmunoblastyczny z komórek T, MDS (myelodysplastic syndrome) – zespół mielodysplastyczny, EGCT (extragonadal germ cell tumor) – nowotwór zarodkowy pozagonadalny, TGCT (testicular germ cell tumor) – nowotwór zarodkowy jądra

statystycznie – więcej przypadków oporności lekowej stwierdzono w grupie chorych otrzymujących cyproflok‑ sacynę w profilaktyce.

Omówienie Chemioterapia wysokodawkowa wspomagana prze‑ szczepieniem komórek macierzystych krwiotworzenia jest procedurą leczniczą obarczoną dużym ryzykiem wystąpienia powikłań ogólnoustrojowych, w tym infek‑ cyjnych. Ryzyko to wynika głównie z następstw lecze‑ nia wysokodawkowego – przejściowe upośledzenie me‑ chanizmów odpornościowych (mielosupresja) i uszko‑ dzenie bariery śluzówkowej w przewodzie pokarmowym może prowadzić do groźnych dla życia zakażeń. W celu ograniczenia powikłań procedury przeszczepowej stosu‑ je się profilaktykę przeciwwirusową, przeciwgrzybiczą i przeciwpneumocystodozową. Profilaktyka przeciwbak‑ teryjna nadal budzi kontrowersje, zwłaszcza u chorych leczonych autoHSCT (hematopoietic stem cell trans‑ plantation). Fluorochinolony, ze względu na ich szero‑ kie spektrum aktywności głównie w zakresie bakterii 28

Gram‑ujemnych, są lekami najczęściej rozważanymi w profilaktyce przeciwbakteryjnej u osób leczonych z powodu chorób hematologicznych, gdy spodziewa‑ ny okres neutropenii przekracza 7 dni [8]. Dekontami‑ nacja przewodu pokarmowego za pomocą fluorochino‑ lonów prowadzi głównie do redukcji tlenowych bakte‑ rii Gram‑ujemnych, nie wpływając na florę beztlenową [9]. Niewiele jest badań bezsprzecznie potwierdzających konieczność stosowania profilaktyki przeciwbakteryjnej w grupie chorych leczonych przeszczepieniem komórek macierzystych krwiotworzenia; są to w większości bada‑ nia retrospektywne. W kilku pracach wykazano mniejszą częstość występowania gorączki neutropenicznej i bak‑ teriemii po zastosowaniu profilaktycznie fluorochinolo‑ nu u chorych leczonych autologicznym przeszczepie‑ niem komórek macierzystych w porównaniu z chorymi, którzy tej profilaktyki nie otrzymali [10-12]. Nie wykaza‑ no przy tym wpływu tej profilaktyki na redukcję śmier‑ telności czy zachorowalności [13]. Natomiast Tabarraee i wsp. stwierdzili brak wpływu profilaktyki cyprofloksa‑ cyną na wystąpienie gorączki neutropenicznej u chorych leczonych autoHSCT w porównaniu z niezastosowa‑ niem takiej profilaktyki. Wykazali natomiast poprawę LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace oryginalne

Tabela 2. Charakterystyka grup pod względem powikłań infekcyjnych i leczenia Table 2. Group characteristics in terms of infectious complications and treatment rifaksymina (N=31)

cyprofloksacyna (N=40)

razem (N=71)

P‑value

bakteriemia

13 (41,9%)

11 (27,5%)

24 (33,8%)

0,202

bodatnie posiewy (poza bakteriemią)

8 (25,8%)

4 (10,0%)

12 (16,9%)

0,078

fungemia

1 (3,2%)

2 (5,0%)

3 (4,2%)

0,712

posocznica

3 (9,7%)

3 (7,5%)

6 (8,5%)

1,000

zapalenie płuc

5 (16,1%)

1 (2,5%)

6 (8,5%)

0,079

niewydolność wielonarządowa

3 (9,7%)

1 (2,5%)

4 (5,6%)

0,311

gorączka

24 (77,4%)

27 (67,5%)

51 (71,8%)

0,357

liczba dni trwania gorączki (mediana/zakres)

2 (0–18)

1,5 (0–12)

2 (0–18)

0,218

liczba dni stosowania antybiotyków (mediana/zakres)

10 (0–39)

7 (0–28)

8 (0–39)

0,045

liczba stosowanych antybiotyków (mediana/ zakres)

3 (0–10)

2 (0–8)

3 (0–10)

0,073

liczba dni hospitalizacji (mediana/zakres)

17 (11–42)

19 (14–31)

18 (11–42)

0,789

zgon

1 (3,2%)

2 (5%)

3 (4,2%)

0,712

w zakresie czasu trwania gorączki neutropenicznej, wy‑ stąpienia bakteriemii, długości hospitalizacji oraz liczby jednostek przetaczanych płytek krwi na korzyść profilak‑ tyki cyprofloksacyną [14]. W przypadku chorych leczonych alloHSCT międzyna‑ rodowe zalecenia rekomendują profilaktykę fluorochino‑ lonami [8,15,16], ale rekomendacje te opierają się na ba‑ daniach, do których włączeni byli chorzy leczeni z powo‑ du różnych chorób hematologicznych – nierzadko chorzy leczeni alloHSCT nie byli włączani do badań lub stanowi‑ li niewielki odsetek badanych. Niemieccy autorzy w re‑ trospektywnym badaniu 47 chorych wykazali, że prze‑ prowadzenie alloHSCT bez profilaktyki fluorochinolona‑ mi i flukonazolem jest możliwe – nie stwierdzili większej częstości występowania infekcji krwiopochodnej (blood stream infection – BSI), inwazyjnej grzybicy (invasi‑ ve fungal disease – IFD) czy śmiertelności do 100 dni od przeszczepienia (day 100 mortality), w porównaniu z danymi publikowanymi dla chorych, u których taką pro‑ filaktykę zastosowano [17]. Simondsen i wsp. przepro‑ wadzili retrospektywną analizę grupy prawie 100 cho‑ rych poddanych alloHSCT, z których połowa otrzyma‑ ła profilaktykę fluorochinolonami, a druga połowa nie otrzymała takiej profilaktyki. W grupie chorych otrzymu‑ jących profilaktykę antybiotykową odnotowano mniej gorączek neutropenicznych, mniej dodatnich wyników posiewów pobranych podczas tych gorączek oraz krót‑ szy okres stosowania antybiotyków, ale różnice te nie były istotne statystycznie. Nie stwierdzono również róż‑ nicy pomiędzy obiema grupami pod względem oporno‑ ści na fluorochinolony [18].

Tabela 3. Charakterystyka grup pod względem oporności bakterii na cyprofloksacynę oraz oporności wielolekowej wśród chorych z bakteriemią Table 3. Group characteristics in terms of bacterial resistance to ciprofloxacin and multidrug resistance among patients with bacteremia rifaksymina (N=13)

cyprofloksacyna (N=10)

P‑value

oporność na cyprofloksacynę

4 (30,8%)

10 (100,0%)

<0,001

oporność wielolekowa

4 (30,8%)

8 (80,0%)

0,019

Profilaktyka fluorochinolonami jest związana z pro‑ blemem narastania oporności bakterii na te antybiotyki oraz selekcji szczepów wielolekoopornych [4,19]. W omawianej pracy, bazując na dotychczasowych re‑ komendacjach, założono konieczność stosowania pro‑ filaktycznie antybiotyku w celu ograniczenia liczby po‑ wikłań infekcyjnych. Antybiotykiem stosowanym naj‑ częściej w tym wskazaniu w tutejszym Ośrodku Prze‑ szczepiania była wówczas cyprofloksacyna. Ze względu ryzyko selekcji bakterii wielolekooprnych po stosowa‑ niu systemowo fluorochinolonów w profilaktyce naro‑ dził się pomysł zastosowania antybiotyku miejscowego aktywnego w przewodzie pokarmowym. Skuteczność rifaksyminy w dekontaminacji przewodu pokarmowe‑ go u chorych z encefalopatią wątrobową była przyczy‑ ną wyboru właśnie tego antybiotyku. Nie odnaleziono

Wpływ profilaktyki przeciwbakteryjnej na częstość występowania i przebieg powikłań infekcyjnych…

Prace oryginalne danych w piśmiennictwie na temat stosowania rifaksy‑ miny w wyżej wymienionej grupie pacjentów. W przeprowadzonym przez autorkę badaniu sku‑ teczność rifaksyminy i cyprofloksacyny u chorych le‑ czonych HSCT okazała się zbliżona. Częstość występo‑ wania gorączki neutropenicznej i bakteriemii nie różniła się istotnie pomiędzy grupami (odpowiednio 77,4% vs 67,5%, p =0,357, i 41,9% vs 27,5%, p =0,202), a wyni‑ ki były porównywalne z opisywanymi w piśmiennictwie dla chorych poddanych profilaktyce fluorochinolonami [13,14,18]. Nie odnotowano ponadto różnic w zakresie innych udokumentowanych infekcji (inne dodatnie po‑ siewy, zapalenie płuc, posocznica, fungemia) pomiędzy grupami. Również liczba antybiotyków (nie licząc tych podawanych w profilaktyce) była w obu grupach podob‑ na (3 vs 2, p =0,073). Na granicy istotności statystycz‑ nej (p =0,045) wykazano różnicę w zakresie liczby dni stosowania antybiotyków na korzyść profilaktyki cypro‑ floksacyną (10 vs 7 dni). Chorzy w grupie cyprofloksacy‑ ny okazali się istotnie starsi od chorych z grupy z rifak‑ syminą, co mogłoby pośrednio sugerować większą ko‑ rzyść z profilaktyki cyprofloksacyną. Wykazano istotne różnice w oporności bakterii wy‑ hodowanych z krwi chorych. Bakterie wyizolowane z krwi chorych poddanych profilaktyce cyprofloksacy‑ ną były w 100% oporne na ten lek, podczas gdy w gru‑ pie chorych otrzymujących rifaksyminę w przypadku bakteriemii oporność na cyprofloksacynę wyniosła 31% (p <0,001). Podobnie istotnie częściej w grupie chorych przyjmujących cyprofloksacynę izolowano z krwi pato‑ gen wielolekooporny (30,9% vs 80%, p =0,019) – najczę‑ ściej ESBL+. W obu grupach dominowały bakteriemie Gram‑ujemne (85% w grupie z rifaksyminą i 63% w gru‑ pie z cyprofloksacyną), co jest charakterystyczne dla od‑ działów hematologicznych. Szacuje się, że udział bakte‑ rii Gram‑ujemnych w przypadku stwierdzanych bakterie‑ mii sięga w niektórych jednostkach hematologicznych 70% [20]. Pojawienie się patogenów wielolekoopornych (multidrug resistant – MDR) doprowadziło do pogorsze‑ nia wyników u chorych hematologicznych [21,22]. Szerokie stosowanie antybiotyków jednej grupy – flu‑ orochinolonów – zarówno w profilaktyce, jak i terapii em‑ pirycznej doprowadziło do narastania oporności bakte‑ rii na te antybiotyki i przez to ograniczenie ich skutecz‑ ności, a co za tym idzie promocji powstawania patoge‑ nów wielolekoopornych [23-25]. Istnieją doniesienia, że skuteczność profilaktyki flu‑ orochinolonami może być nieefektywna w ośrodkach, gdzie oporność bakterii na fluorochinolony jest duża i przekracza 30%. Należy wówczas rozważyć odstąpie‑ nie od profilaktyki przeciwbakteryjnej fluorochinolona‑ mi [23]. 30

Wnioski Wydaje się, że skuteczność rifaksyminy i cyprofloksa‑ cyny w profilaktyce powikłań infekcyjnych w ocenia‑ nej grupie chorych jest porównywalna. Duża oporność bakterii na cyprofloksacynę u badanych chorych może być czynnikiem ograniczającym skuteczność profilak‑ tyki cyprofloksacyną. Wskazane są dalsze badania z za‑ stosowaniem powyższych antybiotyków w profilaktyce przeciwbakteryjnej, najlepiej z grupą kontrolną (place‑ bo lub bez interwencji) oraz po lokalnej ocenie oporno‑ ści na fluorochinolony.

Piśmiennictwo 1. Giebel S. Przeszczepianie krwiotwórczych komórek macierzystych. In: Krzakowski M, Potemski P, Warzocha K, Wysocki P, eds. Onkologia kliniczna. Tom 1. Wydawnictwo Via Medica. Gdańsk, 2014: 145–147 2. Czyż A. Powikłania infekcyjne w hematologii. In: Robak T, Warzocha K, eds. Hematologia. Wydawnictwo Via Medica, Gdańsk 2016: 100–123 3. Grafter‑Gvili A, Fraser A, Paul M, et al. Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev, 2012; 1: CD004 386 4. Bow EJ. Fluoroquinolones, antimicrobial resistance and neutropenic cancer patients. Curr Opin Infect Dis, 2011; 24 (6): 545–553 5. Prantera C, Lochs H, Campieri M, et al. Antibiotic treatment of Crohn’s disease: results of a multicentre, double blind, randomized, placebo‑controlled trial with rifaximin. Aliment Pharmacol Ther, 2006; 23 (8): 1117–1125 6. DuPont HL, Jiang ZD. Influence of rifaximin treatment on the susceptibility of intestinal Gram‑negative flora and enterococci. Eur Soc Clin Microbiol Infect, Diseases 2004; 11 (10): 1009–1011 7. Mas A, Rodés J, Sunyer L, et al. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double‑blind, double‑dummy, controlled clinical trial. J Hepatol, 2003; 1 (38): 51–58 8. NCCN Guidelines Version 2.2017. Prevention and Treatment of Cancer‑Related Infections. INF‑1. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/infections.pdf 9. Rozenberg‑Arska M, Dekker AW, Verhoef J. Ciprofloxacin for selective decontamination of the alimentary tract in patients with acute leukemia during remission induction treatment: the effect on fecal flora. J Infect Dis, 1985; 152 (1): 104–107 10. Sohn BS, Yoon DH, Kim S, et al. The role of prophylactic antimicrobials during autologous stem cell transplantation: a single center experience. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2012; 31 (7): 1653–1661 11. Wolska A, Robak T, Szmigielska‑Kaplon A, et al. Ciprofloxacin prophylaxis for patients undergoing high‑dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT) – a single‑center experience. Adv Med Sci, 2012; 57 (1): 118–123 12. Vehreschild JJ, Moritz G, Vehreschild MJ, et al. Efficacy and safety of moxifloxacin as antibacterial prophylaxis for patients receiving autologous haematopoietic stem cell transplantation: a randomised trial. Int J Antimicrob Agents, 2012; 39 (2): 130–134 13. Modi D, Jang H, Kim S, et al. Fluoroquinolone prophylaxis in autologous hematopoietic stem cell transplant recipients. Support Care Cancer, 2017; 25 (8): 2593–2601 14. Tabarraee M, Tavakoli‑Ardakani M, Mehdizadeh M, et al. Oral ciprofloxacin prophylaxis in patients undergoing high dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation. Iran J Pharm Res, 2016; 15 (Suppl): 159–163 15. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplant recipients: a global perspective. Preface. Bone Marrow Transplant, 2009; 44 (8): 453–455

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace oryginalne 16. Ullmann AJ, Schmidt‑Hieber M, Bertz H, et al. Infectious diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: prevention and prophylaxis strategy guidelines 2016. Ann Hematol, 2016; 95 (9): 1435–1455 17. Heidenreich D, Kreil S, Nolte F, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation without fluconazole and fluoroquinolone prophylaxis. Ann Hematol, 2016; 95 (2): 287–293 18. Simondsen KA, Reed MP, Mably MS, et al. Retrospective analysis of fluoroquinolone prophylaxis in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Oncol Pharm Pract, 2013; 19 (4): 291–297 19. Trubiano JA, Worth LJ, Thursky KA, Slavin MA. The prevention and management of infections due to multidrug resistant organisms in haematology patients. Br J Clin Pharmacol, 2015; 79 (2): 195–207 20. Bousquet A, Malfuson JV, Sanmartin N, et al. An 8‑year survey of strains identified in blood cultures in a clinical haematology unit. Clin Microbiol Infect, 2014; 20 (1): 7–12 21. Cattaneo C, Casari S, Bracchi F, et al. Recent increase in enterococci, viridans streptococci, Pseudomonas spp. and multiresistant strains among haematological patients, with a negative impact on outcome. Results of a 3‑year surveillance study at a single institution. Scand J Infect Dis, 2010; 42 (5): 324–332 22. Haeusler GM, Mechinaud F, Daley AJ, et al. Antibiotic‑resistant Gram‑negative bacteremia in pediatric oncology patients – risk factors and outcomes. Pediatr Infect Dis J, 2013; 32 (7): 723–726 23. Ng ES, Liew Y, Earnest A, et al. Audit of fluoroquinolone prophylaxis against chemotherapy‑induced febrile neutropenia in a hospital with highly prevalent fluoroquinolone resistance. Leuk Lymphoma, 2011; 52 (1): 131–133 24. Razonable RR, Litzow MR, Khaliq Y, et al. Bacteremia due to viridans group Streptococci with diminished susceptibility to Levofloxacin among neutropenic patients receiving levofloxacin prophylaxis. Clin Infect Dis, 2002; 34 (11): 1469–1474 25. Baum HV, Franz U, Geiss HK. Prevalence of ciprofloxacin‑resistant Escherichia coli in hematologic‑oncologic patients. Infection, 2000; 28 (5): 278–281

Wpływ profilaktyki przeciwbakteryjnej na częstość występowania i przebieg powikłań infekcyjnych…

Prace oryginalne

Zaburzenia gospodarki wapniowo ‑fosforanowej u dzieci z wadami postawy Calcium‑phosphate metabolism disorders in children with faulty posture Agata Będzichowska,1 Agata Wawrzyniak,1 Judyta Mews,1 Agnieszka Lipińska‑Opałka,1 Joanna Milart,1 Piotr Murawski,2 Bolesław Kalicki1 1 Klinika

Pediatrii Nefrologii i Alergologii Dziecięcej CSK MON WIM w Warszawie; kierownik: dr hab. n. med. Bolesław Kalicki 2 Oddział Teleinformatyki WIM w Warszawie; kierownik: dr inż. n. tech. Piotr Murawski

Streszczenie. Wstęp. Jednymi z najczęściej występujących problemów zdrowotnych u dzieci są wady postawy. Etiologia i patogeneza tej grupy chorób to zjawiska wciąż jeszcze mało poznane. Cel pracy. Ocena zaburzeń gospodarki wapniowo‑fosforanowej (Ca‑P) u dzieci z wadami postawy. Materiał i metody. Analizie retrospektywnej poddano dokumentację dzieci hospitalizowanych na oddziale pediatrycznym w okresie od lutego 2015 do listopada 2016 roku. Grupę badaną stanowiło 30 dzieci ze stwierdzoną w badaniu przedmiotowym wadą postawy. Do grupy kontrolnej wybrano 30 pacjentów, u których przed rozpoczęciem badania nie podejrzewano zaburzeń w zakresie układu ruchu ani odchyleń parametrów gospodarki Ca‑P. Grupy porównano w zakresie stężeń parametrów gospodarki Ca‑P w surowicy krwi oraz wydalania krystaloidów z moczem. Wyniki. Stwierdzono mniejsze wartości oznaczanych parametrów laboratoryjnych (Ca, Mg, P, ALP, witaminy D3) w surowicy krwi w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną. W grupie badanej obserwowano istotnie statystycznie większe wartości w zakresie wydalania jonów wapnia w dobowej zbiórce moczu. Odnotowano 40% koincydencję wad postawy z kamicą układu moczowego. Wnioski. Otrzymane wyniki potwierdzają rolę gospodarki Ca‑P w kształtowaniu się postawy populacji pediatrycznej. Konieczne jest monitorowanie jej parametrów oraz ocena układu moczowego pod kątem występowania złogów u dzieci z wadami postawy. Słowa kluczowe: wada postawy, gospodarka wapniowo‑fosforanowa, dzieci Abstract. Introduction. Faulty posture is one of the most common health problem in pediatric population. Its etiology and pathogenesis are still poorly recognized. Aim. Assessment of calcium‑phosphate (Ca‑P) metabolism in children with faulty posture. Material and Methods. Retrospective analysis of medical data of patients hospitalized in pediatric department between February 2015 and November 2016 was performed. The study involved a group of 30 children with faulty posture found during physical examination. The control group consisted of 30 children with negative history of skeletal system problems and Ca‑P balance disorders. The groups were compared in terms of serum Ca‑P metabolism parameters and urine excretion of crystalloids. Results. We found lower concentration of examined parameters (Ca, P, Mg, ALP, vitamin D3) in serum of the study group children as compared with the control group. Statistically significant higher values of 24‑hour urine calcium output measurement in the study group were observed. Coincidental occurrence of faulty posture and urolithiasis was noted in 40% cases. Conclusion. The results confirm a role of Ca‑P metabolism in shaping a correct posture in pediatric population. Regular control of Ca‑P parameters in serum and urine accompanied by urinary tract monitoring for deposits is necessary in any case of faulty posture in children. Key words: calcium‑phosphate metabolism, children, faulty posture Nadesłano: 28.08.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 32–37 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Adres do korespondencji lek. Agata Będzichowska Klinika Pediatrii Nefrologii i Alergologii Dziecięcej CSK MON WIM ul. Szaserów 128, 01-141 Warszawa tel. +48 261 817 217, fax +48 261 816 763 e‑mail: abedzichowska@wim.mil.pl

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace oryginalne

Wstęp

Materiał i metody

Wady postawy stanowią jeden z najczęściej występu‑ jących problemów zdrowotnych u dzieci i młodzieży [1]. Istnieją duże rozbieżności dotyczące częstości ich wy‑ stępowania. Badania dotyczące oceny stanu zdrowia dzieci i młodzieży wykazały, że wady postawy stanowią 10–80% zaburzeń u dzieci w wieku szkolnym [1]. Tak duże rozbieżności wynikają z braku jednolitych kryteriów dia‑ gnostycznych oraz indywidualnego przebiegu kształto‑ wania postawy [2]. Po raz pierwszy prawidłowość postawy ciała można ocenić u dziecka, które samodzielnie się pionizuje. Pro‑ ces ten powoduje formowanie się lordozy lędźwiowej i kifozy piersiowej. W 2.–3. roku życia dla prawidłowej postawy charakterystyczny jest wypukły brzuch i lekko zaznaczone wygięcie kręgosłupa. W późniejszym okre‑ sie (4.–7. rż.) w postawie dziecka zauważyć można więk‑ szą lordozę lędźwiową i spłaszczenie brzucha. W wieku szkolnym natomiast pojawiają się dwa okresy krytyczne sprzyjające powstawaniu wad postawy. Pierwszy przy‑ pada na wiek wczesnoszkolny i związany jest ze zmianą trybu życia (przymusowa kilkugodzinna pozycja siedzą‑ ca), drugi towarzyszy skokowi pokwitaniowemu skutku‑ jącemu szybkim wzrostem ciała [2,3]. Szacuje się, że wady postawy, które można uznać za znaczące, dotyczą około 10–15% dzieci [1,2]. Najczęst‑ szą z nich jest młodzieńcza skolioza idiopatyczna, która dotyka około 0,47–5,2% dzieci [4,5]. Współcześnie obserwujemy jednak stale rosnącą liczbę zaburzeń związanych z postawą ciała, zwłaszcza w obrębie populacji pediatrycznych krajów wysoko roz‑ winiętych. Wynika to bezpośrednio z siedzącego trybu życia, ograniczonej aktywności ruchowej i nieprawidło‑ wych nawyków żywieniowych [2]. Mineralizacja układu kostnego w okresie rozwoju dziecka uzależniona jest od odpowiedniej podaży wap‑ nia i fosforu. Źle zbilansowana dieta, zwłaszcza w okresie szybkiego wzrostu, wpływa niekorzystne na parametry gospodarki wapniowo‑fosforanowej i może prowadzić do zmniejszenia masy kostnej [6,7]. Niebagatelną rolę w utrzymaniu równowagi gospodarki wapniowo‑fosfo‑ ranowej w ustroju odgrywa także witamina D3, a jej stę‑ żenie w surowicy krwi jest bezpośrednio dodatnio sko‑ relowane ze stopniem mineralizacji kości [8,9]. Obecnie istnieje jednak niewiele opracowań nauko‑ wych poświęconych wpływowi zaburzeń gospodarki wapniowo‑fosforanowej na występowanie wad posta‑ wy u dzieci i młodzieży [9].

Celem pracy była ocena zaburzeń gospodarki wapnio‑ wo‑fosforanowej u dzieci z wadami postawy.

Badanie zostało przeprowadzone jako analiza retrospek‑ tywna dokumentacji medycznej dzieci hospitalizowa‑ nych w Klinice Pediatrii, Nefrologii i Alergologii Wojsko‑ wego Instytutu Medycznego w okresie od lutego 2015 roku do listopada 2016 roku. Do grupy badanej zakwalifikowano 30 dzieci, w tym 20 dziewcząt (67%) i 10 chłopców (33%), ze stwierdzo‑ ną w badaniu przedmiotowym wadą postawy. Średnia wieku w tej grupie wynosiła 13 ±3 lata. Grupę kontro‑ lną stanowiło 30 losowo wybranych pacjentów klini‑ ki (15 dziewcząt i 15 chłopców), u których przed rozpo‑ częciem badania nie podejrzewano zaburzeń w zakresie układu ruchu ani odchyleń parametrów gospodarki wap‑ niowo‑fosforanowej. Średnia wieku wynosiła 8 ±5. W grupie badanej w 16 przypadkach stwierdzono skoliozę, w jednym – nadmierną kifozę, u jednego dziec‑ ka wystąpiła nadmierna lordoza, u trojga wada złożona pod postacią nadmiernej kifozy współistniejącej z nad‑ mierną lordozą. Dziewięciokrotnie odnotowano inną wadę postawy. W grupie kontrolnej, zgodnie z założe‑ niami badania, wad kręgosłupa nie stwierdzono. Szczegółowej analizie poddano informacje doty‑ czące wyników badań laboratoryjnych (stężenie wap‑ nia, fosforu, magnezu, fosfatazy zasadowej, witaminy D w surowicy krwi) oraz wyników wydalania krystaloidów w dobowej i trzygodzinnej zbiórce moczu (dobowe wy‑ dalanie wapnia, fosforu i magnezu oraz wskaźniki kry‑ stalizacji: wskaźnik wapniowo‑kreatyninowy, magnezo‑ wo‑kreatyninowy i fosforowo‑kreatyninowy). U każdego pacjenta oceniono również wynik badania ultrasonogra‑ ficznego jamy brzusznej w kierunku obecności złogów w układzie moczowym. W czasie hospitalizacji decyzje o rozległości badań diagnostycznych podejmowano w każdym przypadku in‑ dywidualnie. Nie u każdego dziecka oznaczono wszyst‑ kie ujęte w badaniu parametry. Uzyskane wyniki opracowano statystycznie w opar‑ ciu o oprogramowanie StatSoft, Inc. (2014) STATISTICA (data analysis software system), wersja 12. Przed rozpo‑ częciem analiz dane zweryfikowano wstępnie za pomo‑ cą wykresu normalności rozkładu, a ostatecznie z wy‑ korzystaniem testu normalności Kołmogorowa‑Smirno‑ va i Lilieforsa. Mając na względzie dla wybranych zmien‑ nych brak zgodności z rozkładem normalnym, do oceny statystycznej w tych przypadkach wykorzystywano te‑ sty nieparametryczne niewymagające normalności roz‑ kładu. Do oceny zmiennych mających rozkład normal‑ ny zastosowano test T‑Studenta. Do analizy korelacji dla zmiennych niemających rozkładu normalnego oblicza‑ no współczynnik rang Spearmana, a dla zmiennych go posiadających współczynnik korelacji liniowej Pearso‑ na. Za istotne statystycznie uznawano wartości, dla któ‑ rych p <0,05.

Zaburzenia gospodarki wapniowo‑fosforanowej u dzieci z wadami postawy

Cel pracy

Prace oryginalne

Wyniki W obu grupach (badanej i kontrolnej) obserwowano od‑ chylenia od normy w zakresie stężenia parametrów go‑ spodarki wapniowo‑fosforanowej w surowicy krwi oraz wydalania jonów zarówno w 3‑godzinnej, jak i dobowej zbiórce moczu. Dopiero porównanie grup pozwoliło oce‑ nić istotność tych odchyleń. Wśród dzieci z wadami postawy stwierdzono mniej‑ sze wartości wszystkich oznaczanych parametrów labo‑ ratoryjnych (Ca, Mg, P, ALP, wit. D3) w surowicy krwi niż u pacjentów bez nieprawidłowości w obrębie układu ru‑ chu. Różnice istotne statystycznie odnotowano jednak tylko w przypadku stężenia wapnia, fosforu i magnezu (tab. 1., ryc. 1.). W przypadku wskaźników krystalizacji obserwowano istotnie statystycznie większe wartości w zakresie wy‑ dalania jonu wapnia w dobowej zbiórce moczu w gru‑ pie badanej oraz istotnie statystycznie mniejsze warto‑ ści współczynnika magnezowo‑kreatyninowego w 3‑go‑ dzinnej zbiórce moczu w grupie kontrolnej. Nie odnotowano istotnych różnic dotyczących do‑ bowego wydalania fosforu i magnezu oraz wskaźników wapniowo‑kreatyninowego i fosforowo‑kreatyninowe‑ go w obrębie obu grup (tab. 2.–3., ryc. 2.). W grupie badanej i kontrolnej oznaczono rów‑ nież obecność kamicy układu moczowego. U 12 dzieci z wadą postawy stwierdzono współwystępowanie ka‑ micy, u dzieci z grupy kontrolnej nie uwidoczniono ka‑ mieni w USG jamy brzusznej. W grupie badanej pacjen‑ ci z kamicą układu moczowego stanowili aż 40% obser‑ wowanej populacji.

Dyskusja Etiologia i patogeneza wad postawy jest problemem nurtującym środowiska naukowe od wielu lat. Istnieje wiele teorii dotyczących powstawania wad postawy, ale jednoznaczne wnioski dotyczące tła rozwoju tej grupy

chorób nie zostały dotychczas sformułowane. Obec‑ nie za najbardziej prawdopodobną uważa się etiologię wieloczynnikową [10,11]. Przedmiotem rozważań nauko‑ wych jest głównie najczęstsza wada występująca u dzie‑ ci i młodzieży, czyli młodzieńcza skolioza idiopatyczna [5]. Niektóre opracowania zwracają uwagę na rolę mela‑ toniny jako czynnika sprawczego w rozwoju młodzień‑ czej skoliozy idiopatycznej, popierając to założenie sze‑ regiem badań na zwierzętach, u których usunięto szy‑ szynkę, wywołując w ten sposób skoliozę [12,13]. W in‑ nych badaniach obserwowano zwiększenie stężenia kalmoduliny płytkowej i kalmoduliny w bioptatach mię‑ śni przykręgosłupowych po stronie wypukłej skrzywie‑ nia u osób dotkniętych chorobą [14]. Kolejnym potencjal‑ nym czynnikiem sprawczym może być osteoprotegryna, która modyfikuje różnicowanie osteoklastów i osteobla‑ stów. Zarówno kalmodulina, jak i osteoprotegryna mają bezpośredni wpływ na gospodarkę wapniowo‑fosfora‑ nową komórki i potencjalnie mogą odpowiadać za znie‑ kształcenie kręgosłupa występujące u dorastającej mło‑ dzieży [14]. W kilku badaniach podnoszona jest rola wita‑ miny D3 [9,10], czynników wzrostu czy trombospondyn [7,15,16]. Istnieją także opracowania opisujące wpływ hormonów płciowych, głównie estrogenów, na meta‑ bolizm kostny dzieci. Opisywane zaburzenia w obrębie układu wydzielania wewnętrznego stwarzają układ cha‑ rakterystyczny dla kobiet w okresie postmenopauzal‑ nym cierpiących na osteoporozę [6,14,17]. Otrzymane w niniejszej pracy wyniki potwierdzają występowanie zaburzeń gospodarki wapniowo‑fosfo‑ ranowej u dzieci z wadą postawy. Niewielkie, ale istotne różnice w stężeniu jonów wapnia i fosforu w surowicy krwi oraz w wydalaniu jonów wapnia w dobowej zbiór‑ ce moczu u dzieci zdrowych w porównaniu z pacjenta‑ mi z wadami postawy potwierdzają wzmożone proce‑ sy przebudowy układu kostnego w grupie badanej. Liza hydroksyapatytów osteoidu może skutkować hiperkal‑ cemią, która jest bodźcem ograniczającym wydzielanie parathormonu. Niedobór PTH ogranicza natomiast syn‑ tezę witaminy D3, odpowiedzialną za wchłanianie jonów

Tabela 1. Porównanie wartości parametrów gospodarki Ca‑P w surowicy krwi w grupach Table 1. Comparison of serum Ca‑P metabolism parameters in groups parametr biochemiczny w surowicy krwi

norma

średnia wartość średnia w grupie wartość kontrolnej w grupie badanej

Nkontrolna

Nbadana

SD grupa kontrolna

SD grupa badana

8,6–10,2 mg/dl

10,01

9,83

0,05

0,34

0,35

1,6–2,6 mg/dl

2,18

2,09

0,05

0,16

0,15

2,6–4,5 mg/dl

4,77

4,37

0,03

0,74

0,63

ALP

<320 U/l

246,75

207,45

0,25

81,18

116,83

witamina D3

30–50 ng/ml

29,06

27,05

0,47

9,13

9,61

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

2,26 2,24 2,22 2,20 2,18 2,16 2,14 2,12 2,10 2,08 2,06 2,04 2,02

5,2 5,0 P w surowicy

10,20 10,15 10,10 10,05 10,00 9,95 9,90 9,85 9,80 9,75 9,70 9,65

4,8 4,6 4,4 4,2

wada

4,0

brak wady

kontrolna

grupa

badana

34 32 wit D3 w surowicy

Mg w surowicy

Ca w surowicy

Prace oryginalne

30 28 26 24

kontrolna

grupa

badana

kontrolna

grupa

badana

300 ALP w surowicy

280 260 240 220 200 180 160 140

kontrolna

grupa

badana

Rycina 1. Wyniki porównania wartości parametrów gospodarki Ca‑P w surowicy krwi w grupach Figure 1. Results of comparison of serum Ca‑P metabolism parameters in groups

wapnia z przewodu pokarmowego i wchłanianie zwrot‑ ne wapnia w nerkach. Może zatem powstać niepokoją‑ ce zjawisko, kiedy to intensywny metabolizm macierzy kostnej powoduje ograniczenie syntezy PTH i witaminy D3 oraz wchłaniania jonów wapnia [6,7] (tab. 4.). Koincydencja wad postawy z kamicą układu moczo‑ wego to zjawisko opisywane dość szeroko w literaturze [18-20]. Do częstszego powstawania kamieni w tej gru‑ pie dzieci predysponują między innymi: ograniczenie

aktywności fizycznej, unieruchomienie, defekty anato‑ miczne skutkujące ograniczeniem spływu lub zastojem moczu, częstsze choroby współistniejące i przyjmowa‑ ne leki. Częstość występowania tej koincydencji w ba‑ daniu retrospektywnym przeprowadzonym przez P. Ra‑ machandra i wsp. w grupie około 12 tysięcy pacjen‑ tów pediatrycznych wyniosła 1,4%, a u pacjentów bez stwierdzonej wady postawy 0,24% [20].

Zaburzenia gospodarki wapniowo‑fosforanowej u dzieci z wadami postawy

Prace oryginalne

Tabela 2. Wyniki analizy porównawczej wydalania jonów w dobowej zbiórce moczu w grupie badanej i kontrolnej Table 2. Results of comparative analysis of ions excretion in 24‑hour urine output measurement in study and control group jon

norma (mg/kg mc./d)

średnia grupa badana

średnia grupa kontrolna

Nbadana

Nkontrolna

SD grupa badana

SD grupa kontrolna

1–4

2,83

1,70

0,01

1,71

1,27

>0,8

1,96

2,19

0,42

0,88

1,14

15–20

11,46

11,99

0,73

4,62

6,47

SD – odchylenie standardowe

3,6 3,4 3,2 3,0 2,8 2,6 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,6

Tabela 3. Wyniki analizy porównawczej wydalania krystaloidów w 3‑godzinnej zbiórce moczu w grupach Table 3. Comparative analysis of ions excretion rates 3‑hour urine sample in groups

wada

brak wady

Rycina 2. Wynik porównania wartości wydalania jonów wapnia w grupach Figure 2. Calcium excretion comparison in groups

Wyniki uzyskane w prezentowanej pracy (częstość współwystępowania 40%), choć zapewne nieco zawy‑ żone w stosunku do badań populacyjnych przez ne‑ frologiczny charakter naszej kliniki (Klinika Pediatrii WIM specjalizuje się w monitorowaniu i leczeniu ka‑ micy układu moczowego), potwierdzają konieczność

wskaźnik

Nbadana

Nkontrolna

Ca/kreatynina

0,231

Mg/kreatynina

0,004

P/kreatynina

0,163

przeprowadzania badań USG układu moczowego u dzie‑ ci z wadami postawy. Innym aspektem opisywanej koincydencji jest możli‑ wość występowania wspólnego tła metabolicznego obu chorób. Hiperkalciuria, obserwowana znacząco częściej w grupie badanej, może być skutkiem intensywnej prze‑ budowy kostnej, ale też bezpośrednią przyczyną tworze‑ nia się złogów w układzie moczowym. Zjawisko to nie‑ wątpliwie wymaga dalszych badań. W przypadku odnotowanych zaburzeń gospodarki wapniowo‑fosforanowej w grupie dzieci ze zniekształ‑ ceniami kręgosłupa pojawia się też trudne do rozstrzy‑ gnięcia pytanie: które z obserwowanych nieprawidłowo‑ ści prowadzą do rozwoju wad postawy, a które są wy‑ nikiem istniejących już procesów patologicznej przebu‑ dowy kości?

Tabela 4. Uproszczony udział hormonów kalciotropowych w regulacji stanu gospodarki wapniowo‑fosforanowej [7] Table 4. Simplified calciotropic hormones involvement in regulation of calcium and phosphate metabolism [7] hormon

stężenie w surowicy

wchłanianie z przewodu pokarmowego

mobilizacja z kości

wchłanianie zwrotne w nerkach

PO4

PTH

↑

↓

↑

0↑?

↑

↓

↑

1,25(OH)2D3

↑

↓

↑

↑s

↑

↑f

↓

kalcytonina (s)

↓

↑

↓

s – tylko przy dużych stężeniach hormonu, f – tylko przy fizjologicznych stężeniach hormonu, ↑ – zwiększa, ↓ – zmniejsza, 0 – brak udowodnionego bezpośredniego działania, × – brak danych w piśmiennictwie, ? – sprzeczne dane w piśmiennictwie 36

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace oryginalne Ograniczeniem pracy jest bez wątpienia nieuwzględ‑ nienie w metodyce badania oznaczenia większej ilo‑ ści czynników mających wpływ na gospodarkę wap‑ niowo‑fosforanową. Oprócz hormonów kalciotro‑ powych (PTH, kalcytonina, 25(OH)D3, 1α,25(OH)2D3, 1α,24,25(OH)3 D3, 24,25(OH)2D3) do czynników wpły‑ wających na przebudowę kośćca, retencję lub uwalnia‑ nie wapnia i fosforanów należą także substancje z gru‑ py: hormonów (głównie androgenów i estrogenów), jo‑ nów, lokalnych mediatorów, czynników zaangażowa‑ nych w procesy odpornościowe i witamin [6,7]. Tylko całościowa analiza wszystkich parametrów gospodarki wapniowo‑fosforanowej mogłaby w toku szerszych ba‑ dań dać odpowiedź na postawione wcześniej pytanie dotyczące przyczyn i skutków obserwowanych odchy‑ leń laboratoryjnych. Kolejnym ograniczeniem naszego badania była róż‑ nica dotycząca średniego wieku w grupie badanej i gru‑ pie kontrolnej. O ile jednak normy badanych parametrów dla dzieci młodszych mogą się różnić, o tyle dla dzieci w wieku szkolnym tendencja ta jest praktycznie niezau‑ ważalna. Można więc przyjąć, że zakresy wartości refe‑ rencyjnych dla stężenia badanych substancji w surowi‑ cy krwi oraz wydalania jonów z moczem są w obu gru‑ pach tożsame. Ze względu na małą liczebność obu grup w celu sfor‑ mułowania jednoznacznych wniosków potrzebne są dal‑ sze badania o charakterze prospektywnym w większej populacji dzieci.

Wnioski Prawidłowa gospodarka wapniowo‑fosforanowa odgry‑ wa ważną rolę podczas kształtowania się układu kost‑ nego u dzieci. Jej zaburzenia mogą skutkować niepra‑ widłowościami w zakresie mineralizacji kości, a w efek‑ cie wadami postawy. Należy monitorować parametry gospodarki wapniowo‑fosforanowej u dzieci z wadami postawy, zwłaszcza stężenie wapnia, fosforu i witaminy D3 w surowicy krwi oraz wydalanie wapnia z moczem. Warto rozważyć suplementację witaminy D3 w tej grupie chorych, dobierając jednak dawkę indywidual‑ nie, z uwzględnieniem całościowego bilansu gospodar‑ ki wapniowo‑fosforanowej w danym przypadku. Istnieje potrzeba ścisłej współpracy ortopedów dzie‑ cięcych z pediatrami i endokrynologami dziecięcymi, da‑ jąca możliwość wnikliwego monitorowania oraz opty‑ malnego leczenia pacjentów z wadami postawy.

2. Wójcik W, Plebańczyk E. Wady postawy ciała u dzieci w wieku szkolnym. www.sp12lubin.edu.pl/wp‑content/uploads/2011/05/K33.pdf (28.11.2015) 3. Dega W. Ortopedia i rehabilitacja. PZWL, Warszawa 1986 4. Choudhry MN, Ahmad Z, Verma R. Adolescent idiopathic scoliosis. Open Orthop J, 2016; 10: 143–154 5. Grauers A, Einarsdottir E, Gerdhem P. Genetics and pathogenesis of idiopathic scoliosis. Scoliosis Spinal Disord, 2016; 11: 45 6. Kulis A, Jaśkiewicz J. Stężenie wybranych czynników regulujących gospodarkę wapniowo‑fosforanową u dziewczynek ze skoliozą idiopatyczną. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja Medsportpress, 2009; 5 (6); 438–447 7. Kołłątaj W, Szewczyk L. Gospodarka wapniowa. Regulacja gospodarki wapniowej. Endokrynol Ped, 2006; 5 (1): 14 8. Balioglu MB, Aydin C, Kargin D, et al. Vitamin‑D measurement in patients with adolescent idiopathic scoliosis. J Pediatr Orthop B, 2017; 26 (1): 48–52 9. Goździalska A, Jaśkiewicz J. Association of calcium and phosphate balance, vitamin D, PTH, and calcitonin in patients with adolescent idiopathic scoliosis. Spine, 2016; 41 (8): 693–697 10. Lowe TG, Edgar M, Margulies JY, et al. Etiology of idiopathic scoliosis: current trends in research. J Bone Joint Surg Am, 2000; 82‑A: 1157–1168 11. Acaroglu E, Bobe R, Enouf J, et al. The metabolic basis of adolescent idiopathic scoliosis: 2011 report of the “metabolic” workgroup of the Fondation Yves Cotrel. Eur Spine J, 2012; 21: 1033–1042 12. Shyy W, Wang K, Gurnett CA, et al. Evaluation of GPR50, hMel‑1B, and ROR‑alpha melatonin‑related receptors and the etiology of adolescent idiopathic scoliosis. J Pediatr Orthop, 2010; 30: 539–543 13. Ostrowska Z, Wołkowska‑Pokrywa K, Kos‑Kudła B, et al. Melatonina a stan kośćca. Pol Merkur Lek, 2006; 21: 389–393 14. Li L, Li Z, Sacks DB. The transcriptional activity of estrogen receptor‑α is dependent on Ca²+/calmodulin. J Biol Chem, 2005; 280: 13 097–13104 15. Mukherjee A, Wilson EM, Rotwein P. Insulin‑like growth factor (IGF) binding protein‑5 blocks skeletal muscle differentiation by inhibiting IGF actions. Mol Endocrinol, 2008; 22: 206–215 16. Misenheimer TM, Mosher DF. Biophysical characterization of the signature domains of thrombospondin‑4 and thrombospondin‑2. J Biol Chem, 2005; 280: 41 229–41235 17. Letellier K, Azeddine B, Parent S, et al. Estrogen cross‑talk with the melatonin signaling pathway in human osteoblasts derived from adolescent idiopathic scoliosis patients. J Pineal Res, 2008; 45: 383–393 18. Li H, Zhang Z, Li H, et al. Ultrasonography‑guided percutaneous nephrolithotomy for the treatment of urolithiasis in patients with scoliosis. Int Surg, 2012; 97 (2): 182–188 19. Colangelo CJ, Kaplan G, Palazzi K, et al. Ureteroscopy in pediatric patients with spinal abnormalities. J Endourol, 2013; 27 (5): 545–548 20. Ramachandra P, Palazzi KL, Holmes NM, et al. Children with spinal abnormalities have an increased health burden from upper tract urolithiasis. Urology, 2014; 83 (6): 1378–1382

Piśmiennictwo 1. Woynarowska B, Oblacińska A. Stan zdrowia dzieci i młodzieży w Polsce. Najważniejsze problemy zdrowotne. Studia BAS, 2014; 2 (38): 41–64

Zaburzenia gospodarki wapniowo‑fosforanowej u dzieci z wadami postawy

Prace kazuistyczne

Gniew weterana jako następstwo traumy wojennej – opis przypadku Aggressive behavior of veteran as a consequence of war trauma – a case study Sylwia Szymańska, Piotr Ilnicki, Radosław Tworus Klinika Psychiatrii, Stresu Bojowego i Psychotraumatologii CSK MON WIM w Warszawie; kierownik: płk dr n. med. Radosław Tworus Streszczenie. W artykule przedstawiono historię leczenia oraz przebieg psychoterapii 38‑letniego weterana Polskich Kontyngentów Wojskowych, uczestnika misji w Libanie i Afganistanie (VII zmiana), u którego kilka dni po przeżyciu traumatycznego doświadczenia (postrzał kulą w hełm) doszło do długotrwałej i nasilającej się zmiany w zachowaniu pod postacią zachowań agresywnych i przemocy. Śledząc klatka po klatce przebieg zdarzenia traumatycznego, autorzy omawiają mechanizm psychiczny dysocjacji. Opisują trudną próbę psychoterapii traumy wojennej zarówno po stronie pacjenta, jak i psychologa klinicznego/psychoterapeuty. W omówieniu podjęto próbę wyjaśnienia zachowań agresywnych u weteranów misji wojennych w oparciu o mechanizm obronny identyfikacji z agresorem. Na koniec autorzy dzielą się doświadczeniami klinicznymi w rozpoznawaniu zespołu stresu pourazowego u weteranów, u których występuje wysoki poziom zachowań agresywnych i gniewu. Słowa kluczowe: agresja, gniew, PTSD, trauma wojenna Abstract. The article presents a course of treatment and psychotherapy of a 38 y.o. veteran of the Polish War Contingent, who took part in military missions in Lebanon and Afghanistan (the sixth turn). Patient had a traumatic experience, i.e. he has been shot on the helmet. Since then he has had a history of a long‑term and intensifying behavioral change, manifesting in aggressive behavior and violence. The authors, retracing the traumatic experience frame by frame, discuss the psychological mechanism of dissociation. The article describes attempts of a war trauma psychotherapy, which were demanding both for the patient and the clinical psychologist/psychotherapist. The article tries to explain aggressive behaviors in veterans based on the identification with the aggressor defense mechanism. At the end, the authors give a few remarks on the clinical experience in PTSD diagnosis in veterans with a high level of aggressive behavior and anger. Key words: aggression, anger, PTSD, war trauma Nadesłano: 30.11.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 38–41 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Adres do korespondencji mgr Sylwia Szymańska Wojewódzki Szpital Specjalistyczny w Łomży ul. Piłsudskiego 11, 18-404 Łomża tel. + 48 695 208 441 e‑mail: kontakt@sylwiaszymanska.pl

Wstęp

Opis przypadku

Gniew i agresja należą do problemów najczęściej zgła‑ szanych przez weteranów wojny w Iraku i Afganistanie po powrocie z misji do kraju. Artykuł jest kontynuacją cy‑ klu publikacji dotyczących problematyki agresji w zabu‑ rzeniach stresowych pourazowych (posttraumatic stress disorder – PTSD), które w 2016 roku ukazały się w „Le‑ karzu Wojskowym” oraz w książce „Tułaczka Odyseusza. Powrót z wojny do domu” [6].

Przypadek opisuje historię 38‑letniego żołnierza zawo‑ dowego w stopniu sierżanta, weterana misji w Liba‑ nie i Afganistanie, dotychczas pięciokrotnie hospitali‑ zowanego psychiatrycznie w Klinice Psychiatrii, Stresu Bojowego i Psychotraumatologii (KPSBiP) Wojskowe‑ go Instytutu Medycznego (WIM) z rozpoznaniem zabu‑ rzeń adaptacyjnych z cechami PTSD oraz cech miesza‑ nych zaburzeń osobowości. Jest żonaty, ma trzy córki, mieszkają razem w jednym z miast na południu Polski.

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace kazuistyczne W czasie ostatniej hospitalizacji w KPSBiP pacjent był nadal żołnierzem czynnym zawodowo. Badanie MRI gło‑ wy wykluczyło organiczne podłoże zachowań agresyw‑ nych. Wywiad alkoholowy oraz używania substancji psy‑ choaktywnych był negatywny. Pacjent pochodzi z rodziny robotniczej. Był ostatnim dzieckiem w rodzinie, ma starszą o 3 lata siostrę. Był sil‑ nie związany emocjonalnie z matką, która umarła w wy‑ niku choroby onkologicznej, gdy miał 19 lat. Od tamtej pory mówi: „Już nic nie było jak dawniej”. Wyrzuca so‑ bie, że nie odważył się towarzyszyć jej w ostatnich chwi‑ lach. Określa to mianem swojej „dezercji w najważniej‑ szej chwili życia”. Jego ojciec nadal żyje, jest na emery‑ turze. Z siostrą i jej rodziną od momentu powrotu z misji w Afganistanie utrzymuje sporadyczne i powierzchow‑ ne kontakty. W jego domu rodzinnym to matka była oso‑ bą wiodącą. Pracowała jako konwojentka. Gdy miał 6 lat, to ona po raz pierwszy pokazała mu broń, z której korzy‑ stała w pracy. W 2000 roku wyjechał na misję do Libanu, a następ‑ nie w 2010 do Afganistanu. W połowie pełnienia misji w Afganistanie doszło do traumatycznego zdarzenia – przez około godzinę znajdował się pod ostrzałem wro‑ ga. Został postrzelony w hełm kulą, która na szczęście nie przebiła pancerza. Początkowo był całkowicie zdez‑ orientowany, nie rozumiał w pełni, co się dookoła niego dzieje. „To tak, jakby nie docierał do mnie sens tego, co widzę, tego, co się stało”. Doświadczał w tym momen‑ cie derealizacji, która jest przejawem dysocjacji. Dyso‑ cjacja to najpotężniejszy sposób unikania bólu, mecha‑ nizm obronny, który pojawia się w sytuacji, gdy traumie nie można ani zapobiec, ani jej psychicznie przetrwać, ani przed nią uciec. Jeśli ciało nie może się wyrwać, robi to przynajmniej umysł i dusza [7]. Po pewnym czasie od postrzału, gdy razem z innymi żołnierzami przebiegał w kierunku helikoptera obok do‑ mostw afgańskiej wioski, poczuł, że nogi „się pod nim ugięły”, „po prostu odcięło mu nogi”. Jest to przejaw dysocjacji somatoformicznej, która zawiera objawy kon‑ wersji pod postacią zaburzeń równowagi. Opisywane one były w dawnej psychiatrii jako astazja‑abazja histe‑ ryczna, którą stanowią zaburzenia neurologiczne, z regu‑ ły przejściowe i odwracalne, w których nie jest możliwe ujawnienie uszkodzenia nerwowego [1]. W tamtym momencie padł na ziemię, poczuł silny ból w plecach, bał się, że został postrzelony. Rzeczy wo‑ kół wydały mu się nierzeczywiste. Był zdezorientowa‑ ny czasowo‑przestrzennie (ponowny przejaw dysocjacji). Pamięta, że potem próbował się czołgać, będąc wciąż pod ostrzałem nieprzyjaciela, do helikoptera, który cze‑ kał zawieszony nieopodal wioski afgańskiej, by móc pod‑ jąć żołnierzy i odlecieć z nimi do bazy. W tamtej chwili czuł, że jest całkowicie bezradny i że nie ma już siły, by dalej walczyć o przeżycie. „To było poczucie strachu, że już po mnie i że już nie mam więcej siły. Wydawało mi Gniew weterana jako następstwo traumy wojennej – opis przypadku

się, że jestem sam. Nie miałem sił”. Bał się, że nie zdą‑ ży się doczołgać do helikoptera. Gdy był już na pokła‑ dzie, rozpłakał się. „Zdałem sobie sprawę, że było o włos od śmierci”. Wielu badaczy potrzebę ucieczki, z jedno‑ czesnym spostrzeżeniem, że jest ona niemożliwa, uzna‑ je za esencję traumy [7]. Zderzenie z traumatycznym doświadczeniem uru‑ chamia w nim nadmiarowe nierozładowane emocje, które potem wyładowuje w zachowaniach agresyw‑ nych i przemocy. Kilka dni po tym zdarzeniu angażuje się na własną prośbę we współpracę z wojskiem amery‑ kańskim przy przewożeniu ludności afgańskiej podejrza‑ nej o współpracę z terrorystami. Znęca się nad tymi ludź‑ mi. „Tak bardzo ich biłem, kopałem, że obijali się o ściany. Kolega zwrócił mi uwagę, żebym przestał, i czy nie wi‑ dzę, że oni się boją. Odpowiedziałem mu: a ja się k.... nie bałem? Ja nie miałem rodziny?” W zachowaniu wobec tych ludzi musiał być na tyle psychopatyczny, że za su‑ gestią samych żołnierzy amerykańskich zostaje odsu‑ nięty od tych działań. Potem do końca misji wykorzystu‑ je każdą sytuację, gdy może być brutalny wobec ludno‑ ści afgańskiej. Mówi, że im większe przerażenie widział w oczach tych ludzi, tym bardziej czuł swoją siłę i pew‑ ność. Jest to klasyczny obraz mechanizmu obronnego identyfikacji z agresorem, który wystąpił u tego wetera‑ na, który zostanie nieco szerzej opisany w omówieniu. Misję pełnił do końca. Po powrocie do kraju zaczęły się u niego pojawiać liczne zachowania agresywne, najpierw w miejscu pracy, potem w domu, wobec bliskich. Był agresywny słownie i czynnie wobec żołnierzy. Nie kontrolował swoich wybu‑ chów agresji, był wulgarny, rzucał w żołnierzy przedmio‑ tami. Wobec domowników podobnie, tu jednak poziom jego agresji słownej i czynnej wzmagał na sile. Najmłod‑ sza z córek, niespełna dwuletnie dziecko, reagowała odruchem obronnym, chowając twarz za rękami, gdy wi‑ działa, że ojciec wraca do domu. On zaś niszczył przed‑ mioty, meble. Podczas jednej z kłótni z żoną z trudem po‑ wstrzymał się, by nie uderzyć jej pięścią w głowę. Po‑ trafił podczas wzburzenia wbić nóż w kuchenny mebel, kiedy obok stała jego małżonka. Do własnych córek krzy‑ czał: „Wy małe k..... afgańskie upier..... wam łby!”

Hospitalizacje i terapia Dotychczas był pięciokrotnie hospitalizowany psychia‑ trycznie. Pierwsza hospitalizacja miała miejsce w 2013 roku. Wypisał się na własne żądanie zaledwie po 2 ty‑ godniach pobytu na oddziale. Ponownie zgłosił się do KPSBiP w 2014 roku. Wówczas obserwowano u nie‑ go wzrost zachowań agresywnych. Miał niechętny sto‑ sunek do oddziaływań psychoterapeutycznych. Został wypisany do planowego przyjęcia do KPSBiP w celu wdrożenia terapii indywidualnej, jednak nie zgłosił się 39

Prace kazuistyczne w wyznaczonym terminie. Dopiero podczas trzeciej ho‑ spitalizacji, w połowie 2015 roku, ujawnił ze szczegó‑ łami przebieg zdarzenia traumatycznego z Afganista‑ nu i spektrum objawów PTSD. Poszerzono wówczas psychologiczną diagnostykę PTSD o wywiad kliniczny CAPS IV (Clinician‑Administrated PTSD Scale – CAPS), który od niemal 20 lat stanowi wzorcowy sposób oce‑ ny PTSD. Wynik badania metodą CAPS IV potwierdził osiowe objawy zaburzenia stresowego pourazowego, ta‑ kie jak nadmierne pobudzenie i ponowne przeżywanie (niezależenie od jego woli wspomnienia dotyczące zda‑ rzenia z Afganistanu natrętnie „wdzierały się” do jego świadomości w postaci intensywnych obrazów, dźwię‑ ku i zapachu). Za każdym razem, gdy w rozmowie indy‑ widualnej aktywowano pamięć wspomnienia trauma‑ tycznego, mówił: „Czuję specyficzny zapach tamtej zie‑ mi, masakra”. Analiza wspomnień pacjenta wskazywała na to, że ślad pamięciowy zdarzenia z Afganistanu zo‑ stał zapisany i funkcjonował w systemie pamięci emocjo‑ nalnej oraz w pamięci dostępnej sytuacyjnie, która ma wpływ na pojawienie się intruzji i zawiera zapis percep‑ cyjnych procesów dotyczących traumatycznego zdarze‑ nia [5]. Za każdym razem, gdy na płycie szpitalnego lot‑ niska lądował helikopter Lotniczego Pogotowia Ratun‑ kowego, doświadczał wdzierających się wspomnień do‑ tyczących zdarzenia. Unikał wszystkiego, co mogło mu przypominać tamte przeżycia. Za zgodą pacjenta wdro‑ żono wówczas terapię indywidualną, którą kontynuowa‑ no podczas kolejnej długiej hospitalizacji na przełomie 2015 i 2016 roku. Przez ostatnie lata od powrotu z Afganistanu pacjent śnił często ten sam sen, w którym stoi w przerażającym bezruchu pośrodku wioski afgańskiej i nie może wyko‑ nać żadnego ruchu, by się obronić albo uciec, co jest za‑ pewne bezpośrednim przełożeniem do chwili zdarzenia traumatycznego, gdy „odjęło mu nogi”. Po pewnym cza‑ sie od rozpoczęcia sesji indywidualnych śnił mu się ten sam sen, z tą samą wioską afgańską, tym razem jednak mógł się poruszać („moje ciało mnie słuchało”), mógł się obronić i odzyskał symbolicznie poczucie wpływu oraz kontroli. W noc przed ostatnim wypisem z kliniki śnił mu się koszmar, w którym widział brutalnie poszarpane ciała ludności afgańskiej, do których podchodził i z bli‑ skiej odległości strzelał im w głowę, w to samo miej‑ sce, w które on sam został postrzelony w hełm. Trakto‑ wano to, wraz z pacjentem, jako zapowiedź jego dalszej pracy terapeutycznej i tego, z czym przyjdzie zarówno jemu, jak i jego psychoterapeucie zmierzyć się podczas następnej planowanej hospitalizacji – z traumą wojen‑ ną z perspektywy bycia nie tylko jej ofiarą, ale również sprawcą. Widocznie zabrakło mu do tego odwagi, po‑ nieważ ponownie nie stawił się w wyznaczonym termi‑ nie przyjęcia do KPSBiP. 40

Omówienie Podczas wojny wielu weteranów nauczyło się, że ujaw‑ nianie innych emocji niż wrogość czy agresja to sła‑ bość, która może ich kosztować życie. Złość i gniew po‑ zwala im przetrwać w walce. Kiedy więc stają twarzą w twarz z poczuciem bezradności, paraliżującego przera‑ żenia i świadomością własnej śmiertelności, radzą sobie z tym poprzez wzbudzanie w sobie gniewu. Gniew jest obroną przed lękiem i bezradnością. Wydaje się, że nie ma nic bardziej przerażającego dla człowieka, niż poczu‑ cie, że nie ma się wpływu na własne życie i że jest ska‑ zany na przypadkowość szczęścia żołnierskiego lub ła‑ skę czy niełaskę nieprzyjaciela. Podstawowym mecha‑ nizmem obronnym, który za tym stoi, jest mechanizm identyfikacji z agresorem, opisany przez Annę Freud. Uważała ona identyfikację z agresorem za jeden z naj‑ silniejszych sposobów radzenia sobie z zagrożeniem [2]. Identyfikacja jest uwewnętrznieniem cech innej osoby poprzez upodobnienie się do niej. W przypadku iden‑ tyfikacji z agresorem osoba stosująca ten mechanizm obronny uwewnętrznia cechy agresywne innej osoby, by stając się w ten sposób podobną do agresora, uzy‑ skać od niego choć minimum ochronnej bliskości. Ten paradoksalny styl relacyjny obserwuje się na przykład u dzieci, które doznały traumy wewnątrzrodzinnej, ale też u dorosłych ofiar przemocy interpersonalnej w okre‑ sie rozwoju (np. relacja ze współmałżonkiem, pracodaw‑ cą, ale też strażnikami więziennymi w przypadku długie‑ go więzienia), wówczas gdy ofiara nie ma innych osób, ku którym mogłaby skierować silną tendencję do poszu‑ kiwania ukojenia u innego członka grupy społecznej. Ta‑ kie zniekształcenie percepcji agresora powoduje często tendencję do ponownej wiktymizacji, tj. do wchodzenia w nowe ryzykowane sytuacje relacyjne i powtarzanie krzywdzenia [1]. Doświadczenia pracy klinicznej z weteranami ho‑ spitalizowanymi w KPSBiP pokazują, że często sto‑ sowana przez nich przemoc jest częścią flashbacków, kiedy weteran jest nieświadomy swoich czynów ani tego, przeciwko komu je kieruje. Flashbacki są stanami dysocjacyjnymi, które trwają od kilku sekund do kilku godzin, podczas których osoba zachowuje się tak jak podczas przeżywania zdarzenia traumatycznego [4]. Wiele życiowych partnerek weteranów hospitalizowa‑ nych w KPSBiP było bitych w nocy, kiedy weteran do‑ świadczał koszmarów. W trakcie koszmarów nocnych weterani mogą kopać, uderzać, rzucać się, podduszać swoje partnerki. Zdarza się, że śpią z nożem pod po‑ duszką, zmuszają całą rodzinę nocą do czołgania się po podłodze, by uniknąć przeczuwanego przez nich nie‑ bezpieczeństwa. Jeżeli akty przemocy pojawiają się tyl‑ ko w trakcie koszmarów nocnych, a w trakcie normal‑ nych godzin dziennych nie występują żadne akty agresji, to może to być odosobniony objaw PTSD. Impulsywna, LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace kazuistyczne nieplanowana agresja może być rozumiana jako przejaw agresji w PTSD, natomiast agresja zaplanowana i celo‑ wa, często instrumentalna, wskazuje na inne niż PTSD zaburzenia psychiczne.

Wnioski Mechanizm obronny identyfikacji z agresorem jest pomocny w zrozumieniu zachowań agresywnych i przemocy u weteranów Polskich Kontyngentów Wojskowych w przebiegu psychoterapii traumy wojennej. Impulsywna, nieplanowana agresja może być przeja‑ wem agresji w PTSD, natomiast celowa i zaplanowa‑ na wynika z innych niż PTSD zaburzeń psychicznych.

Piśmiennictwo 1. Giovanni L, Benedetto F. Traumatyczny rozwój. Etiologia, klinika i terapia wymiary dysocjacyjnego. Fundacja Przyjaciele Martynki, 2016 2. Freud A. Ego i mechanizmy obronne. PWN, Warszawa 2007 3. Klasyfikacja zaburzeń psychicznych i zaburzeń zachowania w ICD‑10. Uniwersyteckie Wydawnictwo Medyczne, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa 1998 4. American Psychiatric Association. Kryteria Diagnostyczne z DSM V. Wydawnictwo Urban i Partner, Wrocław 2015 5. LeDoux J. Mózg emocjonalny. Tajemnicze podstawy życia emocjonalnego. Media Rodzina of Poland, Poznań 2000 6. Szymańska S (ed). Tułaczka Odyseusza. Powrót z wojny do domu. PWN, Warszawa 2017 7. Zdankiewicz‑Ścigała E. Aleksytymia i dysocjacja jako podstawowe czynniki zjawisk potraumatycznych. Wydawnictwo Naukowe Scholar, Warszawa 2017

Gniew weterana jako następstwo traumy wojennej – opis przypadku

Prace kazuistyczne

Rozległa torbiel korzeniowa żuchwy – opis przypadku Extensive radicular cyst in mandible – a case report Jacek Rożko, Piotr Martiszek, Aldona Chloupek, Wojciech Domański, Janusz Patera Kliniczny Oddział Chirurgii Czaszkowo‑Szczękowo‑Twarzowej; kierownik: lek. n. med., lek. stom. Aldona Chloupek Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej z Klinicznym Oddziałem Chirurgii Czaszkowo‑Szczękowo‑Twarzowej CSK MON WIM w Warszawie: kierownik: prof. dr hab. n. med. Dariusz Jurkiewicz Streszczenie. W pracy przedstawiono przypadek pacjenta z rozległą torbielą korzeniową żuchwy. Torbiele korzeniowe, zwłaszcza rozległe, należy różnicować z innymi typami torbieli, guzami łagodnymi, szkliwiakami, centralnymi ziarniniakami olbrzymiokomórkowymi, niektórymi postaciami dysplazji włóknistej oraz guzami złośliwymi. Zmiany te najczęściej są asymptomatyczne, dlatego ważna jest okresowa diagnostyka radiologiczna, zwłaszcza u pacjentów z obciążeniami ogólnymi, w przypadku których wskazane jest wykluczenie ognisk infekcji zębopochodnej. Opierając się na dostępnym piśmiennictwie, pełnej diagnostyce radiologicznej, klinicznej i histopatologicznej zmiany, w dalszym etapie zastosowano niestandardowy schemat postępowania terapeutycznego. Odroczono zabieg enukleacji do czasu znamiennej odbudowy kości, co pozwoliło uniknąć rozległego zabiegu chirurgicznego. Słowa kluczowe: torbiel korzeniowa, dekompresja, marsupializacja, cystotomia, cystektomia, enukleacja Abstract. This paper presents a case study of a patient with an extensive radicular cyst in mandible. Radicular cysts that are particularly extensive should be differentiated from various types of cysts, benign tumors – especially ameloblastomas, cyst alike lesions, some forms of fibrous dysplasia or central granuloma. In majority of cases those lesions are asymptomatic, therefore periodic radiological diagnostics of patients, especially those with general burden, are advisable, in order to exclude the potential outbreaks of infection. Based on available literature, full radiological, clinical, histopathological diagnostics of the lesion, in the later stage a non‑standard therapeutic procedure was applied. Enucleation treatment was suspended until proper bone reconstruction, which allowed to avoid massive surgery. Key words: cystectomy, cystotomy, decompression, enucleation, marsupialization, radicular cyst Nadesłano: 5.06.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 42–47 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Wstęp Torbiel korzeniowa (radicular cyst – RC) to najczęstsza torbiel obszaru szczękowo‑twarzowego i najczęstsza tor‑ biel zębopochodna [1,2]. Jest zmianą o charakterze za‑ palnym, która po prawidłowo przeprowadzonym lecze‑ niu chirurgicznym nie wykazuje tendencji do nawrotów. W przypadku usunięcia zębów przyczynowych z pozo‑ stawieniem torbieli (lub niedoszczętnym jej wyłuszcze‑ niem) może się rozwijać, powodując zanik tkanki kost‑ nej i osiągając znaczne rozmiary, czemu sprzyja jej bez‑ objawowy wzrost.

Adres do korespondencji lek. dent. Jacek Rożko Kliniczny Oddział Chirurgii Czaszkowo-Szczękowo-Twarzowej WIM ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa tel. +48 261 816 437 e‑mail: jrozko@wim.mil.pl

Jaka jest etiopatogeneza zębopochodnych torbieli zapalnych? Istotne dla ich powstania są dwa czynniki: przetrwanie nabłonkowych komórek Malasseza i czynnik zapalny (najczęściej zęby z martwiczą miazgą). Wzrost RC i co za tym idzie atrofia otaczającej tkanki kostnej są spowodowane: proliferacją i metabolizmem nabłon‑ ka wyścielającego torbiel oraz różnicą ciśnień wewnątrz i na zewnątrz zmiany [3]. Leczeniem z wyboru torbieli korzeniowej jest enu‑ kleacja, czyli całkowite usuniecie jej torebki poprzez wyłuszczenie (extripatio) bądź wyłyżeczkowanie (exco‑ chleatio) [1,2]. Może ona być połączona z resekcją ko‑ rzenia zęba po prawidłowo przeprowadzonym leczeniu LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace kazuistyczne endodontycznym z jednoczasowym wstecznym wy‑ pełnieniem kanału korzeniowego lub z ekstrakcją zęba. W tym drugim przypadku torebkę torbieli usuwa się przez zębodół bądź też zewnątrzzębodołowo przez znie‑ sienie blaszki kostnej, najczęściej od strony przedsionka jamy ustnej. W przypadku rozległych RC (gdy wyłuszcze‑ nie grozi złamaniem patologicznym) alternatywnym po‑ stępowaniem jest zastosowanie metody dwuetapowej: w pierwszym etapie dekompresja (cystotomia, metoda Partsch I), czyli odbarczenie torbieli w celu zmniejszenia jej rozmiarów, a w następnie wyłuszczenie (cystektomia, metoda Partsch II) [2].

Opis przypadku Mężczyzna lat 50 zgłosił się do Poradni Chirurgii Czasz‑ kowo‑Szczękowo‑Twarzowej Wojskowego Instytutu Me‑ dycznego, podając jako powód wizyty dolegliwości bólo‑ we okolicy stawu skroniowo‑żuchwowego po stronie le‑ wej, utrzymujące się od 6 dni. Chory zgłaszał ból o śred‑ nim natężeniu i charakterze przerywanym, nasilający się podczas posiłków, ustępujący po lekach przeciwbólo‑ wych (NLPZ). Zęby w odcinku bocznym po stronie le‑ wej utracił około 15–17 lat temu. Objaw Vincenta nie‑ obecny. Protezy ruchomej dolnej nie użytkował od kilku lat. W wywiadzie nadciśnienie tętnicze i cukrzyca typu 2. W badaniu przedmiotowym zewnątrzustnie stwier‑ dzono wygórowanie policzka lewego. Wewnątrzustnie wyczuwalne było rozdęcie kości trzonu oraz gałęzi żu‑ chwy po stronie lewej, niebolesne przy palpacji, z wy‑ czuwalnym chełbotaniem. Brak zębów w odcinku bocz‑ nym po stronie zmiany. Zakres odwodzenia żuchwy ograniczony – szczękościsk I stopnia. Wykonano zdjęcie pantomograficzne, na którym uwi‑ doczniono rozległą torbielowatą zmianę w obrębie ko‑ ści żuchwy po stronie lewej. Diagnostykę pogłębiono tomografią komputerową, która wykazała zasięg zmia‑ ny obejmujący pełną grubość kości żuchwy, powodu‑ jący zanik warstwy korowej (odcinkowo niewidocznej – przerywanej lub znacznie ścieńczałej). Zmiana, sięgają‑ ca od wcięcia półksiężycowatego do połowy trzonu żu‑ chwy po stronie lewej, miała wielkość około 27 × 35 mm w przekroju poprzecznym i około 51 mm w wymiarze pionowym. Widoczny był również zanik wyrostka dzio‑ biastego lewego. Uwzględniając rozmiar torbieli, wykonano zabieg biopsji w celu ustalenia rozpoznania różnicowego, wy‑ kluczającego takie zmiany, jak szkliwiak (ameloblastoma), KCOT (keratinizing cystic odontogenic tumor – rogowacie‑ jący torbielowaty guz zębopochodny) i inne guzy zębopo‑ chodne. W znieczuleniu przewodowym i nasiękowym 2% roztworem lidokainy z 0,5% roztworem bupiwakainy z do‑ datkiem adrenaliny wycięto soczewkowate okienko błony śluzowej nad zmianą (śr. ok. 2 cm), przez które uzyskano Rozległa torbiel korzeniowa żuchwy – opis przypadku

obfity wypływ treści opalizującego płynu o bursztyno‑ wej barwie. Jamę torbieli pozostawiono otwartą w celu umożliwienia drenażu. Uzyskany materiał (fragment to‑ rebki) przekazano do analizy histopatologicznej, uzysku‑ jąc rozpoznanie mikroskopowe: Cystis radicularis. Opisany powyżej zabieg miał również na celu dekom‑ presję zmiany i stanowił pierwszy etap terapii dwueta‑ powej. W zastosowanym schemacie leczenia chory zgła‑ szał się po zabiegu 2–3 razy w tygodniu przez 2 miesią‑ ce w celu przepłukiwania jamy torbieli 0,05% roztwo‑ rem chlorheksydyny z zaleceniem płukania jamy ustnej również w domu. Następnie częstość wizyt ograniczo‑ no do 3–4 razy w miesiącu przez kolejny rok. Kontrolne badania radiologiczne (OPG, CBCT) wykonano 4, 9, 17 i 20 miesięcy po zabiegu, obserwując regresję zmiany oraz zwiększenie densyjności ze stopniowym zagęszcza‑ niem ubeleczkowania struktury kostnej. Zauważono rów‑ nież zatarcie granic torbieli i brak wyraźnej otoczki osteo sklerotycznej, świadczący o jej samoistnym zanikaniu. Ostatecznie zabieg usunięcia pozostałości torebki torbieli przeprowadzono 20 miesięcy po dekompresji. W znieczuleniu przewodowym i nasiękowym 2% roztwo‑ rem lidokainy z 0,5% roztworem bupiwakainy z dodat‑ kiem adrenaliny wykonano soczewkowate cięcie na bło‑ nie śluzowej trzonu żuchwy po stronie lewej, okalają‑ ce wytworzoną przetokę. Torebkę torbieli wyłuszczono w całości, a uzyskany materiał przesłano do analizy hi‑ stopatologicznej. Uzyskany wynik pokrywał się z pier‑ wotnym rozpoznaniem. Ze względu na zaobserwowaną spontaniczną autore‑ generację kości żuchwy nie stwierdzono potrzeby rekon‑ strukcji ubytku przeszczepem autogennym ani materia‑ łem kościozastępczym. W chwili obecnej pacjent dolegliwości bólowych nie zgłasza. Zakres odwodzenia żuchwy prawidłowy.

Dyskusja Zasadniczym sposobem leczenia torbieli korzeniowej jest jej całkowite usunięcie (cystektomia, enukleacja). To metoda stosowana i zalecana przez znaczącą liczbę specjalistów, prowadząca do najbardziej przewidywal‑ nych rezultatów. Część autorów dopuszcza jednak moż‑ liwość bardziej zachowawczego leczenia, jakim jest de‑ kompresja. Asutay i wsp. zbadali ewolucję zmian torbie‑ lowatych w kościach szczęk (o średnicy >3 cm) w gru‑ pie 40 pacjentów na podstawie badania radiologicznego. Porównali CBCT wykonane w czasie diagnostyki i 6 mie‑ sięcy po dekompresji. Wyniki wskazywały na zmniejsze‑ nie rozmiarów zmian patologicznych u wszystkich pa‑ cjentów [4]. Pomimo sceptycznego podejścia wielu autorów do leczenia torbieli korzeniowych poprzez konwencjo‑ nalną endodoncję istnieją doświadczeni klinicyści, któ‑ rzy opisują powodzenie takiej terapii zastosowanej przy 43

Prace kazuistyczne zmianach okołowierzchołkowych dochodzących o śred‑ nicy do 20 mm [5]. Nie wyjaśniono jednak jak dotąd, dlaczego część RC jest podatna na tego typu leczenie, a część nie [1]. W opisywanym przez nas przypadku ze względu na rozległość RC jej usunięcie było obarczone dużym ryzykiem uszkodzenia pęczka naczyniowo‑nerwowego lub patologicznego złamania żuchwy (biorąc pod uwagę wątpliwą możliwość profilaktycznego zastosowania mi‑ nipłytek z powodu znacznego ścieńczenia warstwy ko‑ rowej żuchwy). Leczenie metodą dekompresji wydawa‑ ło się zabiegiem najbardziej korzystnym. Wątpliwości może budzić ryzyko transformacji nowo‑ tworowej pozostawionej wyściółki torbieli korzeniowej. Według Araújo i wsp. częstość przemiany torbieli zębo‑ pochodnych w PIOSCC (primary intraosseous squamous cell carcinoma) wynosi 0,13–2% i w większości tego typu sytuacji dotyczy żuchwy. Jak wynika z analizowa‑ nych przez wspomnianych autorów przypadków, na 116 zmian, z których rozwinął się PIOSCC, 70 stanowiły

torbiele korzeniowe/resztkowe, 19 torbiele zawiązkowe, 16 KCOT, a 10 inne [6]. Celem badań zespołu Schlieve i wsp. było nato‑ miast ustalenie, czy wynik histopatologiczny z materiału

Rycina 1. Zdjęcie pantomograficzne z widoczną zmianą torbielowatą trzonu żuchwy po stronie lewej. Stan przed leczeniem. Figure 1. Pantomographic picture presenting visible cystic lesion in corpus mandibulae on the left side. Pre‑treatment condition.

Rycina 2. Przekroje TK z widoczną torbielą korzeniową. Stan przed leczeniem. Figure 2. CT profiles with visible radicular cyst. Pre‑treatment condition.

Rycina 3. Rekonstrukcja 3D badania TK Figure 3. 3D reconstruction of CT examination 44

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace kazuistyczne

Rycina 4. Zdjęcie pantomograficzne wykonane 4 miesiące po zabiegu dekompresji

Rycina 5. Zdjęcie pantomograficzne wykonane 20 miesięcy po zabiegu dekompresji

Figure 4. Pantomographic picture taken 4 months after decompression

Figure 5. Pantomographic picture taken 20 months after decompression

Rycina 6. Porównanie przekrojów TK wykonanych 9 miesięcy po zabiegu dekompresji (seria górna) oraz 17 miesięcy po zabiegu (seria dolna) Figure 6. Comparison of CT profiles taken 9 months (upper series) and 17 months after decompression (bottom series)

pobranego podczas dekompresji zmiany różni się od wy‑ niku ostatecznego po odroczonej cystektomii. W pracy przeanalizowano historie chorób 25 pacjentów z diagno‑ zą histopatologiczną po zabiegu dekompresji łagodnej zmiany torbielowatej i po definitywnym jej usunięciu wy‑ konanym minimum 9 miesięcy później. W rezultacie uzy‑ skano zgodność badań histopatologicznych, w których w 88% przypadków torbieli zębopochodnych rozpozna‑ nie po odbarczeniu i po enukleacji było takie samo [7].

Rozległa torbiel korzeniowa żuchwy – opis przypadku

Podsumowując: diagnoza histopatologiczna zarów‑ no po cystotomii, jak i po cystektomii jest w znaczącej większości przypadków zgodna, w związku z czym kon‑ cepcja początkowego odbarczenia i diagnozy histopa‑ tologicznej z odroczeniem enukleacji jest rozwiązaniem dość dobrze rokującym. Na podstawie okresowych ba‑ dań radiologicznych oraz obserwacji poprzez wizyty kontrolne chorego można stwierdzić, że decyzja o odro‑ czeniu cystektomii w przypadku opisanym w niniejszym

Prace kazuistyczne

Rycina 7. Wynabłonkowane ujście jamy torbieli Figure 7. Exhaled outlet of the cyst cavity

artykule dała pożądane rezultaty. Stały kontakt z pacjen‑ tem pozwalał na ewentualną modyfikację sposobu lecze‑ nia w razie nasilenia dolegliwości. Kolejną kwestią wartą uwagi jest potrzeba wypeł‑ nienia ubytku kostnego po usunięciu RC. Jak wynika z obserwacji przeprowadzonych przez Hren i Miljavec na podstawie analizy badań pantomograficznych u 33 chorych leczonych z powodu torbieli korzeniowych oraz resztkowych, poziom densyjności kości po 12 mie‑ siącach od enukleacji wynosił 97% dla zmian wielko‑ ści 20–30 mm i 84% dla zmian wielkości 30–50 mm [8]. Augmentacja loży torbieli po tego typu zabiegu nie jest więc na ogół konieczna. Szczelne zamknięcie ubytku płatem śluzówkowo‑okostnowym umożliwia prawidło‑ wą organizację skrzepu i jego późniejszą transformację w regularne utkanie kostne [9]. Z odmiennym mechani‑ zmem odbudowy kości mamy do czynienia w przypadku dekompresji. Spadek ciśnienia wywieranego przez tor‑ biel umożliwia nowo powstałej tkance kostnej wypełnie‑ nie defektu. Wykazali to w swoich badaniach Zhao i wsp., stosując u 53 chorych z KCOT odbarczenie metodą mar‑ supializacji [10]. Również w przedstawionym przez nas przypadku duże zdolności regeneracyjne kości pozwoliły na pomi‑ nięcie zabiegu augmentacji.

Wnioski

Rycina 8. Stan po wyłuszczeniu torebki torbieli Figure 8. Post‑enucleation condition of cyst capsule

Przy dużych torbielach korzeniowych w obrębie kości żuchwy można z powodzeniem stosować leczenie dwu‑ etapowe. Umożliwia ono znaczne zmniejszenie liczby powikłań w okresie około- i pozabiegowym, takich jak jatrogenne uszkodzenie pęczka naczyniowo‑nerwowe‑ go żuchwy, uszkodzenie struktur pozakostnych, złama‑ nie patologiczne żuchwy i powikłania późne związane z zaburzeniami funkcji stawów skroniowo‑żuchwowych. Metoda dwuczasowa w dużej mierze zmniejsza także rozległość zabiegu ostatecznego – cystektomii, może pozwolić na uniknięcie konieczności zastosowania znie‑ czulenia ogólnego, ogranicza do minimum dolegliwości pozabiegowe i znacznie skraca rekonwalescencję.

Piśmiennictwo

Rycina 9. Wyłuszona torebka torbieli Figure 9. Cyst after enucleation 46

1. Kaczmarzyk T. Torbiele obszaru szczękowo‑twarzowego. Wydawnictwo Kwintesencja, Warszawa 2015: 37–49 2. Bartkowski S. Chirurgia szczękowo‑twarzowa. Wydawnictwo Collegium Medicum UJ, Kraków 1996: 155–168 3. Kryst L. Chirurgia szczękowo‑twarzowa. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2011: 329–330 4. Asutay F, Atalay Y, Turamanlar O, et al. Three‑dimensional volumetric assessment of the effect of decompression on large mandibular odontogenic cystic lesions. J Oral Maxillofac Surg, 2016; 74 (6): 1159–1166 5. Neville B. Oral and maxillofacial pathology. In: Damm DD, Allen CM, Chi AC, ed. Pulpal and periapical disease. Elsevier, 2016: 111–139

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace kazuistyczne 6. Araújo JP, Kowalski LP, Rodrigues ML, et al. Malignant transformation of an odontogenic cyst in a period of 10 years. Case Rep Dent, 2014; 2014: 762 969 7. Schlieve T, Miloro M, Kolokythas A. Does decompression of odontogenic cysts and cystlike lesions change the histologic diagnosis? J Oral Maxillofac Surg, 2014; 72 (6): 1094–1105 8. Ettl T, Gosau M, Sader R, Reichert TE. Jaw cysts – filling or no filling after enucleation? A review. J Cranio‑Maxillo‑Facial Surg, 2012; 40: 485–493 9. Hren NI, Miljavec M. Spontaneous bone healing of the large bone defects in the mandible. J Oral Maxillofac Surg, 2008; 37: 1111–1116 10. Zhao Y, Liu B, Han Q, et al. Changes in bone density and cyst volume after marsupialization of mandibular odontogenic keratocysts (keratocystic odontogenic tumors). J Oral Maxillofac Surg, 2011; 69: 1361–1366

Rozległa torbiel korzeniowa żuchwy – opis przypadku

Prace kazuistyczne

Nieprawidłowy zwrot jelit – opis przypadku Intestinal malrotation – case report Edyta Santorek‑Strumiłło, Sławomir Jabłoński Klinika Chirurgii Klatki Piersiowej, Chirurgii Ogólnej i Onkologicznej USK im WAM w Łodzi: kierownik: dr hab. n. med. Sławomir Jabłoński Streszczenie. Nieprawidłowy zwrot jelit jest jedną z wad wrodzonych przewodu pokarmowego. Objawy występują zwykle w okresie noworodkowym lub niemowlęcym. Najczęstszymi objawami klinicznymi są wymioty, dolegliwości bólowe ze strony jamy brzusznej i objawy niedrożności wysokiej. Powyższe objawy są związane z obecnością wrodzonych zrostów pasmowatych (włókna Ladda). Operacja Ladda jest najczęściej wykonywanym zabiegiem chirurgicznym przy nieprawidłowym zwrocie jelit. Słowa kluczowe: nieprawidłowy zwrot jelit, pasma Ladda Abstract. Intestinal malrotation is one of the congenital defects of gastrointestinal tract. The illness is usually diagnosed in the neonatal period or infancy. The most common symptoms are vomiting, abdominal pain and duodenum obstruction. These symptoms are caused by a presence of Ladd’s bands. The Ladd’s procedure is most often surgical treatment in intestinal malrotation. Key words: intestinal malrotation, Ladd’s bands

Nadesłano: 30.06.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 48–49 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Wstęp Nieprawidłowy zwrot jelit jest jedną z wad wrodzo‑ nych przewodu pokarmowego. Występuje z częstością 1 na 500 żywo urodzonych dzieci. Objawy kliniczne wy‑ stępują zwykle w okresie noworodkowym lub niemow‑ lęcym. U części osób nie stwierdza się jednak objawów klinicznych, a nieprawidłowy zwrot jelit zostaje uwidocz‑ niony dopiero podczas badań obrazowych lub laparo‑ tomii/laparoskopii wykonywanej z innego powodu. Naj‑ częstszym objawem jest wysoka niedrożność przewodu pokarmowego spowodowana pasmami Ladda uciskają‑ cymi dwunastnicę. Najbardziej dokładnym i pomocnym badaniem dodatkowym jest badanie kontrastowe górne‑ go odcinka przewodu pokarmowego [1,2].

Opis przypadku 20‑letnia chora zgłosiła się na izbę przyjęć z powodu wy‑ stępujących od 2 dni wymiotów treścią żółciową i sil‑ nych dolegliwości bólowych ze strony jamy brzusznej. 48

Adres do korespondencji Edyta Santorek‑Strumiłło ul. Jagodnica 1A, 94-316 Łódź tel. 607 420 915 e‑mail: edysiaj@wp.pl

Bóle stale się nasilały i nie ustępowały po NLPZ ani le‑ kach rozkurczowych. Z wywiadu wynikało, że podobne dolegliwości występowały od kilku lat, ale miały mniej‑ sze nasilenie i ustępowały po kilkunastu godzinach. Chora negowała zmianę charakteru wypróżnień i krew w stolcu; wywiad rodzinny w kierunku chorób przewodu pokarmowego ujemny. Nie leczyła się prze‑ wlekle, nie przyjmowała żadnych leków na stałe. W badaniu fizykalnym brzuch nieznacznie wzdęty, z rozlaną bolesnością, bez objawów otrzewnowych, bez oporów patologicznych. W badaniach laboratoryjnych bez istotnych odchy‑ leń od normy. Zlecono wykonanie pasażu jelit z kontrastem, jed‑ nak ze względu na brak możliwości wykonania bada‑ nia w trybie dyżurowym zdecydowano się na tomogra‑ fię komputerową jamy brzusznej z kontrastem. Badanie uwidoczniło zawirowanie w prawym nadbrzuszu, naj‑ pewniej odpowiadające skrętowi jelit w okolicy dwunast‑ nicy, z rozdętym żołądkiem. Chora została zakwalifikowa‑ na do zabiegu operacyjnego w trybie pilnym. LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace kazuistyczne W trakcie zabiegu uwidoczniono wysoką niedrożność przewodu pokarmowego w przebiegu wrodzonych zro‑ stów pasmowatych (włókna Ladda) oraz cechy niepra‑ widłowego zwrotu pętli jelit. Wykonano operację Lad‑ da – uzyskano odbarczenie skrętu krezki jelita cienkie‑ go, uwolniono zrosty okołodwunastnicze i wykonano appendektomię. Przebieg pooperacyjny bez powikłań. Pacjentka zo‑ stała wypisana do domu w stanie ogólnym i miejsco‑ wym dobrym. Po dwóch tygodniach zgłosiła się do przy‑ szpitalnej poradni chirurgicznej w celu kontroli i zdjęcia szwów skórnych. Nie zgłaszała dolegliwości bólowych, rana wygojona była prawidłowo, usunięto szwy skórne.

Omówienie Za nieprawidłowy zwrot jelita uważa się każde zaburze‑ nie właściwej rotacji jelita środkowego w okresie życia płodowego. Jest jedną z wad wrodzonych przewodu po‑ karmowego, która występuje z częstością 1 na 500 żywo urodzonych dzieci. Objawy kliniczne występują zwykle w okresie noworodkowym lub niemowlęcym, u ponad połowy osób w 1. miesiącu życia. Nieprawidłowy zwrot jelit może się wiązać również z występowaniem innych wad wrodzonych, takich jak zarośnięcie dwunastnicy lub jelita cienkiego czy przepuklina pępowinowa i przepo‑ nowa [2,3]. U dorosłych objawy kliniczne mogą nie występować, ale jeśli występują, to mogą przybierać postać przewle‑ kłych ostrych bólów w obrębie jamy brzusznej, wymio‑ tów oraz objawów wysokiej niedrożności przewodu po‑ karmowego. Powyższe objawy mogą być efektem wy‑ stępowania pasm Ladda (nieprawidłowe pasma otrzew‑ nowe), które powodują ucisk jelita lub skręt jelit [4,5]. W badaniu fizykalnym można stwierdzić wzdęcie brzucha, tkliwość podczas palpacji, ściszenie perystal‑ tyki lub jej brak, a niekiedy również objawy otrzewno‑ we [6,7]. W trakcie diagnostyki najbardziej pomocne są bada‑ nia obrazowe, takie jak badanie kontrastowe górnego odcinka przewodu pokarmowego, przeglądowe zdjęcie jamy brzusznej, USG i tomografia komputerowa jamy brzusznej. Za najbardziej dokładne i najlepsze badanie w przypadku nieprawidłowego zwrotu jelit uznaje się ba‑ danie kontrastowe górnego odcinka przewodu pokarmo‑ wego, w trakcie którego dwunastnica może przybrać wy‑ gląd korkociągu lub haczykowaty. W warunkach ostro‑ dyżurowych często łatwiej dostępne jest badanie USG lub CT jamy brzusznej. W USG można uwidocznić ob‑ jaw wiru, spowodowany owinięciem tętnicy krezkowej górnej przez żyłę krezkową górną i krezkę, w tomografii komputerowej zaś – położenie jelita cienkiego po prawej stronie jamy brzusznej, a kątnicy po lewej, oraz odwró‑ cone położenie naczyń krezkowych górnych [7,8]. Nieprawidłowy zwrot jelit – opis przypadku

W przypadku chorych, u których nie stwierdza się objawów klinicznych, a nieprawidłowy zwrot jelit zo‑ stał uwidoczniony podczas badań obrazowych wyko‑ nanych z powodu innych dolegliwości, nie ma zgodno‑ ści co do trybu postępowania (leczenie operacyjne czy obserwacja). W przypadku wystąpienia objawów chorego kwali‑ fikuje się do operacji sposobem Ladda. Zabieg polega na rozdzieleniu zrostów pasmowatych (włókien Ladda) występujących pomiędzy dwunastnicą a jelitem grubym, profilaktycznej appendektomii oraz poszerzeniu podsta‑ wy krezki w celu zapobieżenia nawrotowi skrętu jelita [4,7,9]. W opisanym przez nas przypadku chora miała już wielokrotne epizody dolegliwości bólowych ze strony jamy brzusznej. W ramach diagnostyki obrazowej wyko‑ nano CT jamy brzusznej z kontrastem, w trakcie którego uwidoczniono skręt jelit w okolicy dwunastnicy z rozdę‑ tym żołądkiem. Chorą zakwalifikowano do zabiegu ope‑ racyjnego w trybie pilnym; wykonano operację Ladda, którą pacjentka zniosła dobrze. Przebieg pooperacyjny bez powikłań.

Wnioski Nieprawidłowy zwrot jelit jest wadą rozwojową rzadko wykrywaną u dorosłych, niemniej jednak należy ją brać pod uwagę przy diagnostyce różnicowej u chorych z wy‑ soką niedrożnością przewodu pokarmowego.

Piśmiennictwo 1. Gamblin T, Stephens R, Johnson R, Rothwell M. Adult malrotation: a case report and review of the literature. Curr Surg, 2003; 60: 517–520 2. Pickhardt P, Bhalla S. Intestinal malrotation in adolescents and adults: spectrum of clinical and imaging features. Am J Roentgenol, 2002; 179: 1429–1435 3. Kotobi H, Tan V, Lefèvre J, et al. Total midgut volvulus in adults with intestinal malrotation. Report of eleven patients. J Visc Surg, 2017; 154: 175–183 4. Matzke G, Moir C, Dozois E. Laparoscopic Ladd procedure for adult malrotation of the midgut with cocoon deformity. J Laparoendosco Adv Surg Tech, 2003; 13: 327–329 5. Youn J. Intestinal malrotation with a fixed partial volvulus in an adult. Ann Coloproctol, 2015; 31: 110–113 6. Maxson R, Franklin P, Wagner C. Malrotation in the older child: surgical management, treatment and outcome. Am Surg, 1995; 61: 135–138 7. Coe T, Chang D, Sicklick J. Small bowel volvulus in the adult populace of the United States: results from a population‑based study. Am J Surg, 2015; 210: 201–210 8. Zissin R, Rathaus V, Oschadhy A, et al. Intestinal malrotation as an incidental finding on CT in adults. Abdom Imaging, 1999; 24: 550–555 9. Matzke G, Dozois E, Larson D, Moir C. Surgical management of intestinal malrotation in adults: comparative results for open and laparoscopic Ladd procedures. Surg Endosc, 2005; 19: 1416–1419 49

Prace kazuistyczne

Dławica naczynioskurczowa powikłana zawałem serca u 67‑letniej kobiety 67‑year‑old female with variant angina complicated by myocardial infarction Katarzyna Kołodziejska, Aneta Skwarek‑Dziekanowska, Wojciech Kula, Grzegorz Sobieszek Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii 1. Klinicznego Szpitala Wojskowego w Lublinie; kierownik: prof. dr hab. n. med. Władysław Witczak Streszczenie. Dławica piersiowa naczynioskurczowa jest postacią stabilnej choroby wieńcowej. Istotą choroby jest samoistny skurcz tętnic wieńcowych. Objawy mają charakter napadowy. Rokowanie w większości przypadków jest dobre, choć zdarzają się poważne powikłania w postaci zawału serca, zaburzeń rytmu serca oraz nagłej śmierci sercowej. Pomimo nawracającego charakteru dolegliwości zawał serca w przebiegu dławicy odmiennej występuje bardzo rzadko (<0,5% w ciągu roku). Poniższy artykuł przedstawia przypadek pacjentki z zawałem serca w przebiegu dławicy odmiennej. Słowa kluczowe: dławica piersiowa naczynioskurczowa, skurcz tętnic wieńcowych, zawał serca Abstract. Variant angina is a kind of stable coronary artery disease. The essence of the desease is spontanic spasm of coronary arteries. The symptoms are paroxysmal. In most cases, the prognosis is good, but serious complications may occur, like a myocardial infarction, arrythmia or sudden cardiac death. In spite of reccuring nature of the desease, the myocardial infarction is very rare (<0.5% a year). This article presents a case of a patient with the myocardial infarction in the course of variant angina. Key words: myocardial infarction, spasm of coronary arteries, variant angina Nadesłano: 24.09.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 50–53 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Wstęp Dławica odmienna (Prinzmetala) jest dość rzadko wy‑ stępującą jednostką chorobową, którą po raz pierwszy opisano w 1959 roku. Poprzednie klasyfikacje zaliczały ją do ostrych zespołów wieńcowych. Aktualne wytycz‑ ne ESC z 2013 roku traktują ją jako postać stabilnej dła‑ wicy piersiowej. Przebieg kliniczny może ulec zaostrze‑ niu w przypadku całkowitego i przedłużonego skurczu naczynia prowadzącego do pełnościennego zawału ser‑ ca. Podobnie jak w przypadku STEMI, na podłożu zmian miażdżycowych może dojść do nagłego zatrzymania krą‑ żenia w wyniku zaburzeń rytmu. W leczeniu stosuje się blokery kanału wapniowego, które wpływają na głów‑ ny mechanizm skurczu naczynia. Poniżej przedstawiono 50

Adres do korespondencji lek. Aneta Skwarek‑Dziekanowska Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii 1. Klinicznego Szpitala Wojskowego w Lublinie Al. Racławickie 23, 20-049 Lublin tel. +48 81 718 32 65 e‑mail: anetask@gmail.com

przypadek pacjentki prezentującej powikłania w przebie‑ gu dławicy Prinzmetala.

Opis przypadku 67‑letnia pacjentka została przyjęta do Klinikii Cho‑ rób Wewnętrznych i Kardiologii z powodu utrzymują‑ cecgo się od 3 dni uczucia kołatania serca z towarzy‑ szącymi niespecyficznymi dolegliwościami bólowymi w klatce piersiowej o charakterze ciągłym, zlewnymi potami oraz dusznością spoczynkową. W wywiadzie zgłaszała wieloletnie nadciśnienie tętnicze, przewle‑ kłą chorobę niedokrwienną serca, utrwalone migotanie przedsionków, stan po udarze niedokrwiennym mózgu LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace kazuistyczne oraz zaawansowaną chorobę zwyrodnieniową stawów obwodowych. W badaniu przedmiotowym przy przyjęciu z odchy‑ leń od normy stwierdzono obrzęki obwodowe sięgające do wysokości stawów kolanowych, akcję serca niemia‑ rową, o częstości około 90 uderzeń/min oraz trzeszcze‑ nia u podstawy obu pól płucnych. W badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono zna‑ czących odchyleń od normy, w tym brak zwiększenia stę‑ żeń enzymów uszkodzenia mięśnia sercowego. W ba‑ daniach obrazowych klatki piersiowej opisywano cechy przewlekłego zastoju w krążeniu małym. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono od‑ cinkowe zaburzenia kurczliwości pod postacią hipo‑ kinezy ściany przedniej przegrody międzykomorowej w segmencie przypodstawnym i środkowym oraz frakcję wyrzutową zmniejszoną do 45%. Wykonano badanie koronarograficzne, w którym stwierdzono zmiany przyścienne w tętnicach nasierdzio‑ wych. W leczeniu utrzymano bisoprolol, peryndopryl, fu‑ rosemid, spironolakton, kwas acetylosalicylowy i klo‑ pidogrel w standardowych dawkach. W trakcie zabie‑ gu wystąpiły trudności z przejściem prowadnicą przez tętnicę ramienną z powodu jej znacznego obkurczenia. Tego samego dnia w godzinach popołudniowych pa‑ cjentka zgłosiła silny ból w klatce piersiowej z towarzy‑ szącym spadkiem ciśnienia tętniczego do 70/40 mm Hg oraz zwolnieniem akcji serca do 40 uderzeń/min. W zapi‑ sie elektrokardiograficznym stwierdzono nowe uniesie‑ nie odcinka ST o typie fali Pardiego w odprowadzeniach znad ściany dolnej oraz miarową i wolną (ok. 40/min) ak‑ cję serca. Ponownie wykonano badanie echokardiogra‑ ficzne w celu wykluczenia rozwarstwienia ściany tętnicy głównej oraz obecności płynu w worku osierdziowym, który mógłby świadczyć o dyssekcji naczynia wieńco‑ wego. Wobec braku nowych zmian w badaniu echo wy‑ konano kontrolną koronarografię z dojścia przez tętni‑ cę udową, stwierdzając masywny kurcz prawej tętnicy wieńcowej (ryc. 1.) powodujący krytyczne zwężenie tęt‑ nicy tylnej zstępującej, niereagujące na dowieńcowe po‑ dawanie nitrogliceryny i papaweryny. Jednoczasowo, ze względu na całkowity blok przed‑ sionkowo‑komorowy, chorą zabezpieczono elektrodą endokawitarną do czasowej stymulacji serca. W bada‑ niach laboratoryjnych wykonanych w dniu następnym wystąpiło zwiększenie stężenia ultraczułej troponiny do 100 ng/ml przy normie laboratoryjnej 0,06 ng/ml. Roz‑ poznano zawał serca z uniesieniem odcinka ST na pod‑ łożu dławicy naczynioskurczowej. Do leczenia włączo‑ no podwójną terapię przeciwpłytkową, heparynę nie‑ frakcjonowaną oraz blokery kanału wapniowego dihy‑ dro- i niedihydropirydynowe w stopniowo zwiększanych dawkach (diltiazem 120 mg, amlodypina 10 mg). W ko‑ lejnych dniach pacjentka zgłaszała dobre samopoczucie, dolegliwości bólowe w klatce piersiowej nie nawracały, Dławica naczynioskurczowa powikłana zawałem serca u 67‑letniej kobiety

Rycina 1. Skurcz prawej tętnicy wieńcowej Figure 1. Spasm of right coronary artery

Rycina 2. Ustąpienie skurczu prawej tętnicy wieńcowej Figure 2. Right coronary artery after spasm abated

parametry życiowe pozostawały w normie (ryc. 2.). Po‑ wrócił wydolny hemodynamicznie rytm migotania przedsionków z częstością zespołów komorowych około 70/min, co umożliwiło usunięcie elektrody endokawitar‑ nej. W wykonanym po kilku dniach kontrolnym badaniu 51

Prace kazuistyczne koronarograficznym stwierdzono ustąpienie poprzednio opisywanych zmian. W dalszych dniach stan ogólny cho‑ rej pozostawał stabilny, co umożliwiło wypis ze szpitala.

Omówienie Dławica naczynioskurczowa jest jedną z postaci choro‑ by niedokrwiennej serca, zaliczaną obecnie do grupy stabilnych zespołów wieńcowych. Występuje u 2–5% osób z dławicą piersiową [1]. Skurcz może obejmować zarówno naczynia nieobjęte, jak i objęte zmianami miaż‑ dżycowymi [2]. Istotne zwężenie tętnic wieńcowych u osób z dławicą Prinzmetala występuje w 60% przy‑ padków [1]. Skurcz tętnic wieńcowych może być wy‑ wołany paleniem tytoniu, zaburzeniami elektrolitowymi (potas, magnez), hiperwentylacją, stresem, niską tem‑ peraturą, zażyciem narkotyków, opornością na insulinę; może wystąpić również w przebiegu chorób autoimmu‑ nologicznych [1,2,6]. Najczęściej dotyczy prawej tętnicy wieńcowej [1] i może mieć postać ogniskową, wieloogni‑ skową lub rozlaną [2]. Do potencjalnych mechanizmów odpowiedzialnych za skurcz naczynia uważa się zwiększoną komórkową ak‑ tywność kinazy Rho oraz nieprawidłowości dotyczace kanałów potasowych wrażliwych na trifosforan adeno‑ zyny i/lub błonowego przeciwtransportu sodowo‑wo‑ dorowego [2]. Innymi czynnikami przyczyniajacymi się do skurczu naczynia mogą być zaburzenia czynności autonomicz‑ nego układu nerwowego, wewnątrzwieńcowe zwiększe‑ nie stężenia substancji o działaniu naczynioskurczowym, takich jak endotelina‑1 [3], neuropeptyd Y czy tromb oksan B2 [4], a także zmiany hormonalne [2,6]. Wszystkie te mechanizmy prowadzą do zwiększenia wewnątrzko‑ mórkowego stężenia wapnia i/lub nadwrażliwości mio‑ zyny na działanie wapnia [3]. Objawy kliniczne występują zwykle w spoczynku, najczęściej między godziną 24.00 a 6.00, natomiast tole‑ rancja wysiłku fizycznego pozostaje zachowana, w prze‑ ciwieństwie do dławicy klasycznej i mikronaczyniowej [1,2]. W zapisie EKG pojawiać się mogą zmiany dwojakie‑ go rodzaju. Uniesienie odcinka ST spowodowane całko‑ witym zamknięciem naczynia przez skurcz i ustępujące bez pozostawienia zmian oraz obniżenie odcinka ST, jeśli dotyczy dystalnych odcinków naczyń i niecałkowitego ich zamknięcia. W celu potwierdzenia rozpoznania i róż‑ nicowania z innymi postaciami choroby niedokrwiennej serca wykonuje się badanie koronarograficzne, w trakcie którego dowieńcowo podaje się substancje prowokują‑ ce skurcz naczynia (ergonowina, acetylocholina) [1,2,6]. W profilaktyce wskazane jest intensywne zwalcza‑ nie czynników ryzyka rozwoju miążdżycy i jej powikłań, a także unikanie sytuacji prowokujących skurcz. 52

Podstawowymi lekami w terapi dławicy Prinzmetala są blokery kanału wapniowego, które stosuje się w du‑ żych dawkach (240–480 mg/d werapamilu, 120–360 mg/d diltiazemu, 40–60 mg/d nifedypiny) [1,2,5,6]. Je‑ żeli efekt leczenia jednym blokerem wapniowym jest nie‑ zadowalający, można dodać drugi, ale z innej grupy [1]. W leczeniu przewlekłym można dołączyć azotany długo działające, tak by czas działania objął porę występowa‑ nia objawów. Takie leczenie pozwala skutecznie zwalczać objawy u około 90% pacjentów [2]. W około 10% przy‑ padków może wystąpić oporność na leczenie, w której stosuje się dodatkowo leki blokujące receptory alfa‑ad‑ renergiczne (klonidyna). Do przerwania napadu bólu dła‑ wicowego używa się krótko działających nitratów. Leka‑ mi przeciwwskazanymi są beta‑blokery, zwłaszcza nie‑ selektywne, które mogą nasilać skurcz naczynia [2,6]. Nie zaleca się rutynowego wszczepiania stentów w naczynia niezmienione miażdżycowo, gdyż nie zapo‑ biega to skurczowi naczynia w innej lokalizacji [2]. Powi‑ kłania, które mogą wystąpić w przebiegu dławicy Prin‑ zmetala, to groźne dla życia zaburzenia rytmu i przewo‑ dzenia, mogące być wskazaniem do implantacji stymu‑ latora lub kardiowertera‑defibrylatora [1,2,6]. W części przypadków powikłaniem może być zawał serca, jak u naszej pacjentki, a nawet nagły zgon sercowy [2,6]. Rokowanie w dławicy naczynioskurczowej jest dobre, 95% pacjentów przeżywa 5 lat [1]. Zależy ono od współ‑ istnienia choroby niedokrwiennej serca i jej rozległości, częstości i czasu trwania epizodów skurczu naczynia, ob‑ szaru mięśnia sercowego zagrożonego niedokrwieniem w czasie skurczu oraz zaburzeń rytmu i przewodzenia występujących w trakcie niedokrwienia [2]. Rokowanie zdecydowanie pogarszają zaawansowane zmiany miaż‑ dżycowe, na które nakłada się skurcz naczynia, oraz po‑ stać ogniskowa dławicy odmiennej, która doprowadza do całkowitego zamknięcia naczynia [2].

Wnioski Opisany przez nas przypadek prezentuje powikłania rzadko występujące w przebiegu dławicy Prinzmetala. U naszej pacjentki wystąpił pełnościenny zawał serca oraz zaburzenia przewodzenia pod postacią całkowitego bloku przedsionkowo‑komorowego. Zastosowano typo‑ we leczenie w stopniowo maksymalizowanych dawkach, którego skuteczność potwierdziły: brak objawów choro‑ bowych i kontrolne badanie koronarograficzne. Pomimo powszechnego przekonania o niegroźnym dla życia cha‑ rakterze choroby w nielicznych przypadkach może ona prowadzić do nagłego zgonu sercowego.

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace kazuistyczne

Piśmiennictwo 1. Szczeklik A. Choroby wewnętrzne. Kraków 2014: 165–167, 185–187 2. Polskie Towarzystwo Kardiologiczne. Wytyczne ESC dotyczace postepowania w stabilnej chorobie wieńcowej w 2013 roku. 3. Halawa B, Salomon P. Activity of transmembrane calcium transport and levels of endothelin‑1 in patients with variant angina. Pol Arch Med Wewn, 2000; 104 (2): 447–453 4. Salomon P, Halawa B. Levels of neuropeptide Y and thromboxane B2 in patients with variant angina. Pol Arch Med Wewn, 1998; 100 (4): 313–320 5. Kocurek A, Piwowarska W. The role of calcium antagonists on coronary artery spasm and prevention of restenosis after angioplasty. Przegl Lek, 1997; 54 (1): 37–42 6. Siembach L, Kitliński M, Piwowarska W. Current views on the clinical significance of coronary artery spasm. Przegl Lek, 1995; 52 (8): 395–399

Dławica naczynioskurczowa powikłana zawałem serca u 67‑letniej kobiety

Prace kazuistyczne

Trudności w leczeniu zapalenia płuc – opis przypadku Difficulties in treatment of pneumonia – a case report Katarzyna Starzyk‑Łuszcz,1 Tadeusz M. Zielonka2 1Praktyka Lekarska im. Profesora Tadeusza Gałamona w Nieporęcie; kierownik: 2 Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny;

lek. Krzysztof Kidała i lek. Sławomir Olczyk

kierownik katedry: prof. dr hab. med. Katarzyna Życińska

Streszczenie. Acinetobacter baumannii to oportunistyczny patogen powodujący groźne zakażenia szpitalne, najczęściej układu oddechowego. Przedstawiono przypadek ciężkiego, przebiegającego z niewydolnością oddechową, szpitalnego zapalenia płuc. Do zakażenia doszło u 58‑letniej chorej leczonej z powodu pozaszpitalnego zapalenia płuc o etiologii Streptococcus pneumoniae, u której pomimo odpowiedniego leczenia pogorszył się obraz radiologiczny z pojawieniem się rozległych struktur jamistych, a z plwociny wyhodowano wielolekooporny szczep Acinetobacter baumannii. Po zastosowaniu celowanej antybiotykoterapii stan kliniczny chorej stopniowo uległ poprawie, jednak nie obserwowano ustępowania zmian w obrazie radiologicznym. W wykonanym półtora roku później zdjęciu radiologicznym klatki piersiowej uwidoczniono jedynie niewielkie zmiany włókniste w płucu lewym. Świadczy to o dużej i zarazem powolnej zdolności regeneracyjnej miąższu płucnego. Słowa kluczowe: Acinetobacter baumannii, wielolekooporność, antybiotykoterapia, szpitalne zapalenie płuc, regeneracja płuc Abstract. Acinetobacter baumannii is an opportunistic pathogen, causing serious hospital‑acquired infections, especially of the respiratory tract. A case of nosocomial pneumonia with respiratory failure was presented. An infection was found in a 58‑year‑old female admitted to a hospital for Streptococcus pneumoniae pneumonia. Despite appropriate therapy, the pneumonia progressed and massive structural changes in the lungs were observed and a multi‑drug resistant strain of Acinetobacter baumannii was cultured from sputum. After a targeted antibiotic was administered, the clinical status of the patient improved gradually, but there was no improvement in the radiological picture. However, in a chest X‑ray performed 1.5 year later, only small fibrous changes in the left lung were observed. This demonstrates both high and slow regenerative capacity of the pulmonary parenchyma. Key words: Acinetobacter baumannii, antibiotherapy, lung regeneration, multi‑drug resistance, nosocomial pneumonia Nadesłano: 25.09.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 54–58 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Wstęp Zapalenie płuc jest chorobą charakteryzującą się nacie‑ kiem z komórek zapalnych w miąższu płucnym oraz wy‑ siękiem w przestrzeni międzypęcherzykowej, co utrud‑ nia wymianę gazową i prowadzi do hipoksemii z konse‑ kwencjami ogólnoustrojowymi [1,2]. Ze względu na od‑ mienną etiologię i wynikające z tego różne postępowanie diagnostyczno‑terapeutyczne zapalenia płuc podzielono na pozaszpitalne i szpitalne [3]. Przyczyną pozaszpital‑ nych zapaleń są najczęściej: Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae 54

Adres do korespondencji dr hab. med. Tadeusz M. Zielonka Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa tel./fax: +48 22 318 63 25 e‑mail: tadeusz.zielonka@wum.edu.pl

oraz Haemophilus influenzae [3]. W przypadku szpital‑ nych zapaleń etiologia zależy od czasu trwania hospi‑ talizacji. W ciągu pierwszych czterech dni są to zwykle te same bakterie, jak w pozaszpitalnym zapaleniu płuc, a od piątego dnia przeważają szczepy wielolekooporne, najczęściej tlenowe pałeczki Gram‑ujemne, wśród nich Acinetobacter spp. [3]. Bakterie z rodzaju Acinetobac‑ ter to nieruchliwe i niefermentujące pałeczki powszech‑ nie występujące w glebie i zbiornikach wodnych [4,5]. Najczęściej spotykanym patogenem ze wszystkich ga‑ tunków należących do tego rodzaju jest Acinetobacter baumannii [4,5]. Może on stanowić składnik mikroflory LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace kazuistyczne fizjologicznej skóry, gardła i odbytu [4,5]. Często kolo‑ nizuje pacjentów przebywających na oddziałach inten‑ sywnej terapii [6,7]. Pałeczka ta ma zdolność do zasie‑ dlania i długotrwałego przebywania na powierzchniach abiotycznych, jest oporna na środki stosowane do de‑ zynfekcji i łatwo nabywa oraz przekazuje mechanizmy lekooporności [8,9]. Jej wielolekooporność związana jest ze współwystępowaniem różnych mechanizmów oporności, takich jak wytwarzanie karbapenemaz, zmia‑ ny w białkach PBP (penicilin‑binding protein) lub zmniej‑ szona przepuszczalność błony komórkowej [8]. Cechy te predysponują A. baumannii do wywoływania epi‑ demii wewnątrzszpitalnych [9]. Ich źródłem jest perso‑ nel medyczny oraz pacjenci przenoszeni między oddzia‑ łami [4,9]. Zapalenia płuc są ważną przyczyną zgonów. Śmiertelność w ich przebiegu jest bardzo zróżnicowana i w Europie waha się od <1% do 48% [3]. Poniżej przedstawiono przypadek chorej leczonej z powodu pozaszpitalnego zapalenia płuc spowodowa‑ nego przez Streptococcus pneumoniae, u której doszło do szpitalnego zapalenia płuc wielolekoopornym szcze‑ pem Acinetobacter baumannii, powodującym bardzo rozległe zmiany w płucach.

Opis przypadku 58‑letnia kobieta, ekspedientka w sklepie wielobranżo‑ wym, od 3 lat niepaląca tytoniu (w przeszłości 20 pacz‑ kolat), została przyjęta do Kliniki Chorób Wewnętrznych z powodu narastającej od kilku dni duszności spoczyn‑ kowej, kaszlu z odkrztuszaniem ropnej plwociny, bó‑ lów głowy, gorączki do 38,5°C oraz biegunki i wymio‑ tów. Chorowała na nadciśnienie tętnicze, chorobę nie‑ dokrwienną serca (przed 20 laty przebyła zawał serca), miażdżycę tętnic kończyn dolnych i cukrzycę typu 2. Sto‑ sowała insulinę, chinapryl, kwas acetylosalicylowy, pen‑ toksyfilinę i sulodeksyd. Chora była w stanie ogólnym ciężkim. Stwierdzono hipoksemię (SaO2 77%), tachyp‑ noë (24/min), rzężenia nad płucami, ciśnienie tętnicze 160/80 mm Hg, czynność serca 100/min i obrzęki koń‑ czyn dolnych. W badaniach laboratoryjnych odnotowa‑ no leukocytozę (19,51 tys./µl) i zwiększenie stężenia biał‑ ka C‑reaktywnego (58 mg/dl). W badaniu radiologicznym klatki piersiowej widoczne były obustronne zagęszcze‑ nia miąższowe w obu płucach i płyn w jamach opłuc‑ nowych (ryc. 1.). Rozpoznano zapalenie płuc i zastoso‑ wano amoksycylinę z kwasem klawulanowym. W posie‑ wie z plwociny wyhodowano Streptococcus pneumo‑ niae wrażliwy na beta‑laktamy. Pomimo leczenia chora gorączkowała, zgłasza‑ ła duszność spoczynkową i kaszel z wykrztuszaniem ropnej plwociny, utrzymywała się także niewydolność oddechowa (SaO2 84% przy stosowaniu tlenu). W bada‑ niach laboratoryjnych stwierdzono wzrost leukocytozy Trudności w leczeniu zapalenia płuc – opis przypadku

Rycina 1. Zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej w projekcji tylno‑przedniej (3.02.2013). Płyn w prawej jamie opłucnowej sięgający do przedniego odcinka IX żebra, z ogniskiem zagęszczenia miąższu płucnego w polu dolnym. Zmniejszenie przejrzystości pola środkowego oraz dolnego płuca lewego, płyn oraz zagęszczenia miąższowe. Figure 1. Postero‑anterior chest X‑ray (February 3, 2013). Lower lobe consolidation and a right pleural effusion, reaching anterior part of rib IX. Middle and lower field opacities, consolidation and a left pleural effusion.

(25,36 tys./µl) i niewielkie zmniejszenie stężenia CRP (36,85 mg/dl). W kontrolnym zdjęciu klatki piersiowej wykonanym po 4 dniach zaobserwowano pogorszenie. W wykonanym wówczas badaniu angio‑TK wykluczo‑ no zatorowość płucną i uwidoczniono obustronne za‑ gęszczenia zapalne, znacznie bardziej nasilone po stro‑ nie lewej, z płynem w jamach opłucnowych oraz z ce‑ chami nadciśnienia płucnego (ryc. 2.). Zastosowano wówczas dożylnie klarytromycynę i ceftriakson, ale gdy w posiewie z plwociny wyhodowano Citrobacter freun‑ dii, do leczenia dołączono zgodnie z antybiogramem cyprofloksacynę. W kolejnych dniach występowały stany podgorącz‑ kowe, zmniejszyła się nieco duszność, a SaO2 zwiększy‑ ła się do 93–96% przy tlenoterapii 2 l/min. Zmniejszyła się leukocytoza (15,67 tys./µl) i stężenie CRP (9,7 mg/dl). W kontrolnym zdjęciu radiologicznym nie obserwowano jednak poprawy, a w posiewie z plwociny wyhodowano Acinetobacter baumannii oporny na niemal wszystkie antybiotyki z wyjątkiem karbapenemów. Zgodnie z wyni‑ kiem antybiogramu zastosowano imipenem. Stan chorej ulegał stopniowej poprawie, nie gorączkowała, a SaO2 wzrosło do 94% bez podaży tlenu. Leukocytoza wynosi‑ ła 10,54 tys./µl, a stężenie CRP 7,7 mg/dl. W kontrolnym badaniu TK klatki piersiowej opisano jednak progresję 55

Prace kazuistyczne

Rycina 2. Badanie tomografii komputerowej klatki piersiowej (8.02.2013). W lewej jamie opłucnowej częściowo otorbiony płyn. Masywne zagęszczenia zapalne w lewym płucu. W płucu prawym zmiany zapalne w segmencie 4., głównie przy ścianie klatki piersiowej, niewielka ilość płynu w jamie opłucnowej po stronie prawej.

Rycina 3. Tomografia komputerowa klatki piersiowej (7.03.2013). Cechy niedodmy i konsolidacji miąższu w płucu lewym z nieregularnymi przestrzeniami powietrznymi (jamy) w płucu lewym. Mniejsza ilość otorbionego płynu. Zagęszczenia miąższowe i obszary niedodmowe w płucu prawym mniejsze niż w poprzednim badaniu.

Figure 2. Chest computed tomography (February 8, 2013). An effusion in left pleural cavity partially in adhesions. Massive left lung inflammatory consolidation. Inflammatory changes in right lung’s seg. 4, mainly at the chest wall, small amount of effusion in right pleural cavity.

Figure 3. Chest computed tomography (March 7, 2013). Signs of atelectasis, consolidation and irregular air spaces (cavities) in left lung. Smaller amount of encapsulated effusion. Consolidation and atelectasis in right lung smaller than in previous CT.

zmian w płucu lewym, nasilenie niedodmy i konsolidację zmian w miąższu, z pojawieniem się dużych przestrze‑ ni powietrznych (jamy?), ze zmniejszeniem objętości le‑ wego płuca, retrakcją żeber i zmniejszeniem ilości pły‑ nu w jamach opłucnowych oraz zmian zapalnych w płu‑ cu prawym (ryc. 3.). Wykonano bronchoskopię, która nie wykazała zmian o charakterze rozrostowym, ale w drze‑ wie oskrzelowym widoczna była ropna wydzielina, z któ‑ rej wyhodowano Acinetobacter baumannii. Nie stwier‑ dzono natomiast prątków kwasoopornych. Kontynuowa‑ no zatem leczenie imipenemem. Dolegliwościom ze strony układu oddechowego to‑ warzyszyły objawy niewydolności serca (duszność, ta‑ chykardia i obrzęki kończyn dolnych). W badaniu ECHO serca stwierdzono łagodny przerost lewej komory przy prawidłowej wielkości jam serca, frakcja wyrzutowa wynosiła 65%, a stężenie NT‑proBNP było zwiększo‑ ne do 957 pg/ml. Po leczeniu moczopędnym obrzęki kończyn dolnych uległy zmniejszeniu i ustąpiła tachy‑ kardia. Przez cały okres hospitalizacji stosowano inten‑ sywną insulinoterapię, uzyskując glikemie w przedziale 100–250 mg/dl. W trakcie antybiotykoterapii wystąpiła biegunka o etiologii Clostridium difficile, leczona wan‑ komycyną z dobrym skutkiem.

Po zakończeniu 16‑dniowego leczenia imipenemem stan kliniczny chorej uległ stopniowej poprawie, podob‑ nie jak wyniki badań laboratoryjnych. Nie obserwowano jednak istotnej poprawy w obrazie radiologicznym płuc (ryc. 4.). Chorą wypisano ze szpitala po 40 dniach pobytu z prawidłową ciepłotą ciała, bez duszności, z niewielkim kaszlem, wydolną oddechowo (SaO2 94% przy oddycha‑ niu powietrzem atmosferycznym), z zaleceniem kontroli radiologicznej po miesiącu i dalszego leczenia w porad‑ ni pulmonologicznej. Półtora roku później chora została przyjęta do szpitala z powodu zespołu bólowego odcin‑ ka lędźwiowego kręgosłupa. W wykonanym wówczas zdjęciu radiologicznym klatki piersiowej uwidoczniono jedynie niewielkie zwłóknienia w płucu lewym i poza‑ ciąganą przez zrosty przeponę (ryc. 5.).

Dyskusja Acinetobacter baumannii jest oportunistycznym patoge‑ nem powodującym zakażenia szpitalne [1]. Najczęściej dotyczą one układu oddechowego, a ważne miejsce zaj‑ mują zapalenia płuc związane z wentylacją mechaniczną [4,6,10]. Zakażenia mogą występować również w innych LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace kazuistyczne

Rycina 4. Zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej w projekcji tylno‑przedniej (14.03.2013). Skonsolidowane zagęszczenia miąższowe w środkowo‑dolnym polu lewego płuca z widocznym przejaśnieniem w części centralnej oraz zagęszczenia w dolnym płacie prawego płuca z płynem w obu jamach opłucnowych. Figure 4. Postero‑anterior chest X‑ray (March 14, 2013). Consolidation in the middle and lower left lung with cavitary lesions in the central part and consolidation in right lung’s lower lobe with effusion in both pleural cavities.

Rycina 5. Zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej w projekcji tylno‑przedniej (18.08.2014). Miąższ płucny bez zmian naciekowych. Niewielkie zwłóknienia w płucu lewym. Przepona pozaciągana przez zrosty. Figure 5. Postero‑anterior chest X‑ray (August 18, 2014). No consolidations in the lungs, small fibrous changes in the left lung, diaphragmatic retraction due to pleural adhesions.

Trudności w leczeniu zapalenia płuc – opis przypadku

lokalizacjach (np. w ranach chirurgicznych, w układzie moczowym, w oponach mózgowo‑rdzeniowych) lub jako posocznica [4,6,7,10,11]. Zwykle rozwijają się u osób z obniżoną odpornością i leczonych na oddziałach in‑ tensywnej terapii [5]. Szczególnie narażeni są pacjenci, którzy niedawno przebyli zabieg chirurgiczny, są wen‑ tylowani mechanicznie, mają założoną tracheostomię lub cewnik do naczyń centralnych, otrzymują antybio‑ tyki z grupy cefalosporyn, fluorochinolonów lub karba‑ penemów [5,10]. Prezentowana chora uległa zakażeniu A. bauman‑ nii podczas pobytu w szpitalu. Czynnikiem ryzyka roz‑ woju zakażenia patogenem oportunistycznym mogła być w tym przypadku antybiotykoterapia (amoksycyli‑ na z kwasem klawulanowym, klarytromycyna, ceftriak‑ son i cyprofloksacyna) prowadzona z powodu ciężkiego domowego zapalenia płuc. Chociaż podawano antybio‑ tyki empirycznie, to jednak wyniki posiewów z plwociny potwierdzały obecność bakterii (S. pneumoniae i Citro‑ bacter freundii) wrażliwych na stosowane leki. Pomimo to obserwowano progresję zmian radiologicznych. Do‑ piero po wyhodowaniu z kolejnego posiewu plwociny A. baumannii i zastosowaniu zgodnie z antybiogramem imipenemu nastąpiła wyraźna poprawa kliniczna, której nie towarzyszyła poprawa obrazu radiologicznego. Przez dłuższy czas utrzymywały się duże zmiany niedodmo‑ we z komorami powietrznymi, sugerujące nieodwracal‑ ne uszkodzenie płuc. Zmiany radiologiczne w przebiegu zapaleń płuc utrzymują się znacznie dłużej niż objawy kliniczne i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Z tego względu zaleca się wykonanie kontrolnego zdję‑ cia radiologicznego klatki piersiowej dopiero po upły‑ wie 6 tygodni od zakończenia leczenia, gdyż trzeba cza‑ su na wchłonięcie się wysięku i ustąpienie nacieku za‑ palnego [12]. Niekiedy zmiany zapalne wycofują się bez widocznych w obrazie radiologicznym śladów (np. liczne ropnie w przebiegu zakażenia gronkowcowego), a w in‑ nych przypadkach dochodzi do powstania trwałych zmian włóknistych, guzkowych lub zrostów (np. po gruź‑ licy) [13]. Nie jest jasne, czy zależy to bardziej od rozle‑ głości zmian zapalnych, zjadliwości bakterii, czy od zróż‑ nicowanych osobniczo zdolności regeneracyjnych. Nie wiadomo, na ile zachowana jest zdolność do regenera‑ cji uszkodzonych płuc. Przedstawiony przypadek poka‑ zuje, że zdolność odnowy w tym narządzie jest znaczna. Zdolności naprawcze płuc są przedmiotem wielu badań i wskazują na udział endogennych komórek macierzy‑ stych w tym procesie [14,15]. Sugeruje się, że upośle‑ dzenie tego procesu może być powodem takich chorób przewlekłych, jak samoistne włóknienie płuc lub POChP [14]. Badania nad tym zagadnieniem mogą się przyczy‑ nić do wynalezienia nowych leków skutecznych w tych chorobach [15]. W ocenie skuteczności leczenia zapalenia płuc zwraca się uwagę na objawy kliniczne, zaburzenia w badaniach 57

Prace kazuistyczne laboratoryjnych i obraz radiologiczny. Trudności powsta‑ ją wówczas, gdy informacje z tych źródeł nie są spójne i nie dają jednoznacznej odpowiedzi, czy następuje po‑ prawa. Opisany przypadek wskazuje, że zmiany radio‑ logiczne w przebiegu zapalenia płuc mogą ustępować znacznie później niż objawy kliniczne i markery zapale‑ nia. Ma to istotne znaczenie przy podejmowaniu decyzji o czasie trwania antybiotykoterapii, który uzależnić trze‑ ba przede wszystkim od reakcji klinicznej. Antybiotyk za‑ bija bowiem bakterie, ale nie naprawia zmian struktural‑ nych, do których dochodzi w przebiegu zapalenia. Błę‑ dem byłoby zatem stosowanie antybiotyków aż do cza‑ su ustąpienia zmian radiologicznych [16]. Potrzebny jest czas na wygojenie zmian, a zależy on od wielu czynni‑ ków, takich jak ich rozległość, wiek, stan odżywienia cho‑ rego, występowanie chorób współistniejących itp. Karbapenemy są lekami preferowanymi w leczeniu infekcji o etiologii A. baumannii [5]. Ze względu na nad‑ używanie tej grupy antybiotyków coraz częściej jednak pojawiają się szczepy oporne [11]. W latach 1995–2004 obserwowano wzrost oporności na karbapenemy od 9% do 40% [17]. Stanowi to poważny problem terapeutycz‑ ny i być może już wkrótce nie będzie antybiotyków sku‑ tecznych w leczeniu tych zakażeń. Bez określenia etiologii szpitalnego zapalenia płuc i znajomości wrażliwości na leki trudno skutecznie le‑ czyć tę chorobę i coraz częściej opisywane są niepowo‑ dzenia terapii, zwłaszcza w przypadku opóźnienia w za‑ stosowaniu odpowiedniego antybiotyku [18,19]. Według Ye i wsp. [20] śmiertelność w przebiegu zakażeń A. bau‑ mannii waha się w graniach 8–23% w przypadku infek‑ cji ogólnoszpitalnych oraz 10–43% w przypadku oddzia‑ łu intensywnej terapii. Niezależnymi czynnikami ryzyka zwiększającymi śmiertelność w zapaleniu płuc wywo‑ łanym przez A. baumannii są: tracheostomia, cukrzy‑ ca, POChP i duże stężenia białka CRP oraz kreatyniny [11]. W opisanym przypadku stwierdzono cukrzycę oraz ponad 100‑krotne zwiększenie stężenia CRP we krwi obwodowej. U chorej mimo ciężkiego szpitalnego zapalenia płuc z rozległymi zmianami w płucach i z czynnikami ryzyka udało się opanować zakażenie płuc wywołane A. bau‑ mannii. Zwraca jednak uwagę bardzo powolne ustępo‑ wanie olbrzymich zmian strukturalnych.

3. Cilloniz C, Martin‑Loeches I, Garcia‑Vidal C, et al. Microbial etiology of pneumonia: epidemiology, diagnosis and resistence patterns. Int J Mol Sci, 2016; 17 (12): 2120 4. Howard A, O’Donoghue M, Feeney A, Sleator RD. Acinetobacter baumannii. An emerging opportunistic pathogen. Virulence, 2012; 3 (3): 243–250 5. Munoz‑Price LS, Weinstein RA. Acinetobacter infection. N Engl J Med, 2008; 358: 1271–1281 6. Yang YS, Lee YT, Huang TW, et al. Acientobacter baumannii nosocomial pneumonia: is the outcome more favorable in non‑ventilated than ventilated patients? BMC Infect Dis, 2013; 13: 142 7. Chmielarczyk A, Pilarczyk‑Żurek M, Kamińska W, et al. Molecular epidemiology and drug resistance of Acinetobacter baumannii isolated from hospitals in southern Poland: ICU as a risk factor for XDR strains. Microb Drug Resist, 2016; 22 (4): 328–335 8. Paluchowska P, Skałkowska M, Spelak A, Budak A. Występowanie patogenów alarmowych w środowisku szpitalnym. Część II. Wielolekooporne pałeczki niefermentujące. Med Dośw Mikrobiol, 2012; 64: 45–53 9. Gimarellou H, Antoniadou A, Kanellakopoulou K. Acinetobacter baumannii: an universal threat to public health? Int J Antimcrob Agents, 2008; 32 (2): 106–119 10. Hakyemez IN, Kucukbayrak A, Tas T, et al. Nosocomial Acinetobacter baumannii infections and changing antibiotic resistance. Pak J Med Sci, 2013; 29 (5): 1245–1248 11. Ozvatan T, Akalin H, Sinirtas M, et al. Nosocomial Acinetobacter pneumonia: Treatment and prognostic factors in 356 cases. Respirology, 2016; 21: 363–369 12. National Institute for Health and Care Excellence. NICE Guideline 191: Pneumonia: Diagnosis and management of community- and hospital‑acquired pneumonia in adults. www.nice.org.uk/guidance/cg191.2014 13. Porres DV, Persiva O, Pallisa E, Andreu J. Radiological findings of unilateral tuberculous lung destruction. Insights Imag, 2017; 8 (2): 271–277 14. Akram KM, Patel N, Spiteri MA, Forsyth NR. Lung regeneration: endogenous and exogenous stem cell mediated therapeutic approaches. Int J Mol Sci, 2016; 17 (1): 128 15. Kotton DN, Morrisey EE. Lung regeneration: mechanisms, applications and emerging stem cell populations. Nat Med, 2014; 20 (8): 822–832 16. Scalera NM, File TM. How long should we treat community‑acquired pneumonia? Curr Opin Infect Dis, 2007; 20 (2): 177–181 17. Shojaei L, Mohammadi M, Beigmohammadi MT, et al. Clinical response and outcome of pneumonia due to multi‑drug resistant Acinetobacter baumannii in critically ill patients. Iran J Microbiol, 2016; 8 (5): 288–297 18. Iregui M, Ward S, Sherman G, et al. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator‑associated pneumonia. Chest, 2002; 122 (1): 262–268 19. Zilberberg MD, Nathanson BH, Sulham K, et al. Multidrug resistance, inappropriate empiric therapy, and hospital mortality in Acinetobacter baumannii pneumonia and sepsis. Crit Care, 2016; 20: 221 20. Ye JI, Lin HS, Kuo AJ, et al. The clinical implication and prognostic predictors of tigecycline treatment for pneumonia involving multidrug‑resistant Acinetobacter baumannii. J Infect, 2011; 63: 351–361

Piśmiennictwo 1. American Thoracic Society. Infectious Diseases Society of America: Guidelines for the management of adults with hospital‑acquired, ventilator‑associated and healthcare‑associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: 388–416 2. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community‑acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis, 2007; 44 (Suppl. 2): 27–72

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe

Znak czerwonego krzyża Sign of the red cross Grzegorz Lewandowski,1 Maria Chabora2 1 Wojskowe

Centrum Kształcenia Medycznego im. gen. bryg. dr. med. Stefana Hubickiego w Łodzi; komendant: płk lekarz Zbigniew Aszkielaniec 2 Pediatria e Neonatologia Stabilimento Ospedaliero Di Nottola Zona Valdichiana Senese, Dipartimento Materno Infantile Azienda Usl Toskania Sud Est; kierownik dr Flavio Civitelli, Direttore UOC Pediatria e Neonatologia Stabilimento Ospedaliero Di Nottola Zona Valdichiana Senese, Direttore Dipartimento Materno Infantile

Streszczenie. 17 lutego 1863 roku Henry Dunant zawiązał wraz z grupą działaczy Międzynarodowy Komitet Pomocy Rannym Wojskowym. Komitet ten przyjął nazwę Międzynarodowy Komitet Czerwonego Krzyża. Polski Czerwony Krzyż został utworzony w 1919 roku. Funkcjonuje obecnie zgodnie z ustawą z 16 listopada 1964 roku. Godłem Polskiego Czerwonego Krzyża jest równoramienny czerwony krzyż na białym polu – Krzyż Genewski. Godło i nazwa Polskiego Czerwonego Krzyża pozostają pod ochroną prawną. Zakazuje się bezprawnego wykorzystywania godła i nazwy PCK. Słowa kluczowe: znak czerwonego krzyża Abstract. On February 17, 1863, Henry Dunant formed an International Committee for Relief to the Wounded with a group of activists. This committee was named the International Committee of the Red Cross. The Polish Red Cross (PCK) was established in 1919. It acts in accordance with the Act of November 16, 1964. The emblem of the Polish Red Cross is a Greek red cross on a white background – the Geneva Cross. The emblem and name of the Polish Red Cross are protected by law. It is prohibited to use the PCK emblem and name unlawfully. Key words: sign of the red cross Nadesłano: 10.05.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 59–63 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Wstęp 17 lutego 1863 roku Henry Dunant zawiązał, wraz z gru‑ pą działaczy, Międzynarodowy Komitet Pomocy Ran‑ nym Wojskowym. Komitet ten przyjął nazwę Międzyna‑ rodowy Komitet Czerwonego Krzyża (MKCK). Od 1964 roku istnieje Międzynarodowy Ruch Czerwonego Krzy‑ ża i Czerwonego Półksiężyca (MRCKCP). Obecnie ruch składa się z następujących podmiotów: Międzynarodo‑ wy Komitet Czerwonego Krzyża, Międzynarodowa Fe‑ deracja Stowarzyszeń Czerwonego Krzyża i Czerwo‑ nego Półksiężyca (MFSCKCP) oraz stowarzyszeń krajo‑ wych Czerwonego Krzyża lub Czerwonego Półksiężyca. Istotna z punktu widzenia niesienia szeroko rozumia‑ nej pomocy jest federacja, ze względu na zapobieganie ludzkiemu cierpieniu, zapewnienie poszanowania ludz‑ kiej godności, zwłaszcza podczas konfliktów zbrojnych, a także niesienie pomocy w razie wystąpienia epide‑ mii, klęsk żywiołowych i katastrof [1]. MKCK posługu‑ je się znakiem czerwonego krzyża. Zarówno federacja, jak i stowarzyszenia krajowe, a także służby medyczne Znak czerwonego krzyża

Adres do korespondencji mjr lek. Grzegorz Lewandowski ul. Czarnieckiego 1 m 18, 91-844 Łódź tel. +48 608 550 577 e‑mail: szpikerman@wp.pl

sił zbrojnych mogą posługiwać się tym znakiem w cza‑ sie pokoju i w czasie wojny. Jest to wynik zapisu praw‑ nego, który znajdziemy w Konwencji genewskiej z 1949 roku. Znak czerwonego krzyża chroni ofiary wojny i każ‑ dego, kto niesie im pomoc. Znak ten ma charakter infor‑ macyjny i rozpoznawczy, czyli wskazuje każdego, kto nie‑ sie pomoc medyczną na polu walki, a więc osobę, która nie może być atakowana. Może być umieszczony na jed‑ nostkach medycznych typu szpital lub punkt opatrunko‑ wy czy na medycznych środkach transportu – lądowych, wodnych i powietrznych. Może się nim posługiwać per‑ sonel medyczny i duchowny. Zasady używania znaku przez wojsko określają odpo‑ wiednie normy. Minister obrony narodowej wprowadził w Wojsku Polskim jednolity sposób malowania znaku czerwonego krzyża na lądowych obiektach medycznych (Norma obronna nr NO‑02‑A032. Emblemat genewski. Maskowanie na lądowych obiektach medycznych. Decy‑ zja nr 302/MON Ministra Obrony Narodowej z 17 grud‑ nia 2001 roku w sprawie norm obronnych, Dz. Urz. MON z 2001 roku, poz. 186 [nowelizacja z 2009 roku]). Norma 59

Prace poglądowe

Rycina 1. Zgodne z prawem oznakowanie apteczki samochodowej Figure 1. Lawful labeling of vehicle first aid kit

Rycina 3. Zgodne z prawem oznakowanie szpitalnego oddziału ratunkowego Figure 3. Lawful marking of a hospital emergency department

Rycina 2. Zgodne z prawem oznakowanie apteki Figure 2. Lawful labeling of a pharmacy

Rycina 4. Niezgodne z prawem wykorzystanie Znaku Czerwonego Krzyża (torebka na zużyte przedmioty higieny osobistej)

określa zasady umieszczania znaku czerwonego krzyża na: pojazdach, samolotach i śmigłowcach, wagonach ko‑ lejowych i namiotach szpitalnych. Na terenie naszego kraju, jako strony Konwencji ge‑ newskich, funkcjonuje Polski Czerwony Krzyż (PCK), zgodnie z ustawą z 16 listopada 1964 roku. Godłem PCK

jest równoramienny czerwony krzyż na białym polu – Krzyż Genewski. Godło i nazwa PCK pozostają pod ochroną prawną. Zakazuje się bezprawnego wykorzy‑ stywania godła i nazwy PCK.

Figure 4. Unlawful use of the Red Cross sign (bag for used personal hygiene products)

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe PCK kieruje się zasadami, jakie przyświecają MRCKCP, czyli zasadą humanitaryzmu, neutralności, niezależności, dobrowolności, jedności i powszechności. Współczesny konflikt zbrojny, który będzie się reali‑ zować na ulicach miast, uruchomi w systemie niesienia pomocy medycznej służby wojskowe i cywilne w tym sa‑ mym niemal zakresie. Identyfikacja służb medycznych i miejsc realizacji pomocy medycznej powinna odbywać się na ogólnie przyjętych zasadach, normach i zwycza‑ jach, a przede wszystkim na podstawie prawa stano‑ wionego na obszarze kraju, gdzie ma miejsce niemię‑ dzynarodowy i międzynarodowy konflikt zbrojny [2-5]. W związku z tym znak czerwonego krzyża powinien być wykorzystany zasadnie przez podmioty funkcjonujące w czasie pokoju i wojny na terenie naszego kraju oraz wybranych krajów europejskich [6,7]. Nie bez znaczenia pozostaje fakt nadużywania i bezprawnego wykorzysta‑ nia znaku czerwonego krzyża. Terminologia odnosi się do słowa „znak”, które w Konwencji genewskiej z 12 sierpnia 1949 roku było wyrażone jako „godło”. Ustawa o Polskim Czerwonym Krzyżu z 16 listopada 1964 roku i Statut Polskiego Czer‑ wonego Krzyża z 20 września 2011 roku zamiennie uży‑ wają terminów „godło” oraz „znak”.

Znak Czerwonego Krzyża Znakiem czerwonego krzyża mogą posługiwać się MKCK i PCK jako przykłady stowarzyszeń krajowych [6]. W kra‑ jach muzułmańskich zamiast czerwonego krzyża używa‑ ny jest znak czerwonego półksiężyca [1]. Znak ten peł‑ ni takie same funkcje ochronne i jest podobnie prawnie chroniony. Wynika to z Konwencji genewskich i Proto‑ kołów dodatkowych [8-10]. W 2005 roku Protokół do‑ datkowy III wprowadził dodatkowy znak ochronny i roz‑ poznawczy – znak czerwonego kryształu na białym tle. W czasie pokoju znak ochronny używany jest i wykorzy‑ stywany tylko i wyłącznie przez wojskowe służby me‑ dyczne, natomiast w znaczeniu informacyjnym jest za‑ strzeżony tylko dla stowarzyszeń krajowych, takich jak PCK [7]. Na przykładzie jednego z krajów europejskich – Włoch – ustawą z 30 czerwca 1912 roku został usta‑ nowiony rygor używania znaku Czerwonego Krzyża („Ochrona poszkodowanych i rannych podczas wojny oraz obrona międzynarodowych oznak neutralności”. Dz. U. z dn. 17.07.1912 nr 168). Spośród wszystkich stowarzy‑ szeń krajowych Czerwonego Krzyża włoskie powstało jako piąte i jest ściśle związane z tragiczną historią bitwy pod Solferino, opisanej jako „Un souvenir de Solferino”. Założycielem Włoskiego Czerwonego Krzyża był mediolańczyk Cesare Castiglioni. To właśnie w jego mieście 15 czerwca 1864 roku powstał pierwszy wło‑ ski komitet, którego Castiglioni został ustanowiony Znak czerwonego krzyża

przewodniczącym [11]. Zgodnie z przepisami na tery‑ torium państwa włoskiego obowiązuje prawo (ustawa nr 740/1912), zgodnie z którym stwierdza się, że „ktokol‑ wiek, bez zgody Rządu, używa jako znaku czerwonego krzyża na białym tle lub używa nazwy ‚Czerwony Krzyż’ lub ‚Krzyż Genewski’, podlega, chyba że fakt ten stano‑ wi przestępstwo, karze administracyjnej od pięciuset tysięcy do trzech milionów lirów”. Legalne użycie zna‑ ku Czerwonego Krzyża wymaga uzyskania zezwolenia rządowego, bez którego każde jego użycie będzie uwa‑ żane za naruszenie administracyjne. Dekret legislacyjny nr 507 z 1999 roku „Depenalizacja drobnych przestępstw oraz reformy systemu sankcji, na mocy art. 1 ustawy z 25 czerwca 1999, nr 205” zastąpił w art. 62 karę pozbawie‑ nia wolności (1–6 miesięcy) grzywną, czyli sankcją ad‑ ministracyjną. W przypadkach, gdy ma miejsce poważ‑ ne nadużycie symbolu, zastosowanie ma prawo karne i związany z nim art. 5, który mówi o „karze pozbawie‑ nia wolności od trzech do piętnastu lat dla kogokolwiek, kto uzurpuje, fałszuje lub bezprawnie używa emblema‑ tów, naramienników i nazw ‚Czerwony Krzyż’ oraz, ogól‑ nie, innych oznak neutralności”. Ponadto w art. 6 zazna‑ cza się, że takie przestępstwa rozpatruje sąd wojskowy, nawet jeśli przestępstwo jest popełnione przez „cywila”, co wynika z faktu, że przestępstwo jest „powszechne”, czyli może być popełnione przez kogokolwiek i nie musi być popełnione wyłącznie przez podmioty ze szczegól‑ nymi cechami fizycznymi lub prawnymi obowiązujący‑ mi w przepisach prawnych [12]. Tej samej karze podle‑ ga także ten, kto sfałszuje albo przeinaczy emblemat lub nazwę „Czerwony Krzyż” albo „Krzyż Genewski” bądź użyje ich w taki sposób, że doprowadzi do nieporozu‑ mienia lub wprowadzi inną stronę w błąd. Chodzi zarów‑ no o bezprawne użycie emblematu przez osoby lub gru‑ py osób, które są do tego nieupoważnione, jak i osoby mające normalnie do nich prawo, ale używające znaku do innych niż założone celów; chodzi również o fałszo‑ wanie tych znaków, co mogłoby spowodować pomylenie ich formy i koloru z prawdziwymi symbolami. Dodatko‑ wo artykuły 2. i 3. w brzmieniu „Produkty wprowadzone do handlu ze znakiem Czerwonego Krzyża bez upoważ‑ nienia lub sfałszowanym zostaną skonfiskowane” oraz „Zakaz, o którym mowa w art. 1, obejmuje także marki, znaki i odznaki używane w momencie wejścia w życie ustawy. Marki, znaki i odznaki w jednym, używane przy‑ najmniej od roku do wejścia w życie ustawy, będą mo‑ gły być jeszcze używane do 1 stycznia 1915” wskazują, że we Włoszech od ponad wieku symbolu Czerwonego Krzyża nie można wykorzystywać w celach handlowych. Obecnie na terenie Włoch na mocy Rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z 6 maja 2005 roku, nr 97, opu‑ blikowanego w Dz. U. z dn. 8 czerwca 2005, nr 131, funk‑ cjonuje nowy Statut Włoskiej Organizacji Czerwonego Krzyża. Statut, załączony do tego rozporządzenia, okre‑ śla zasady dotyczące emblematu i ustala, że „włoski 61

Prace poglądowe Czerwony Krzyż używa jako znaku czerwonego krzyża na białym tle, na mocy czterech Konwencji genewskich z 1949 roku, wraz z późniejszymi zmianami i uzupełnie‑ niami. W przypadku bezprawnego użycia nazwy lub zna‑ ku Czerwonego Krzyża stosowane będą sankcje przewi‑ dziane przez prawo, czyli zgodnie z ustawą nr 740/1912”. Na terenie Polski za niezgodne z prawem międzyna‑ rodowym uznaje się wykorzystanie znaku Czerwone‑ go Krzyża lub Czerwonego Półksiężyca, co jest przed‑ miotem regulacji polskiego kodeksu karnego. Informa‑ cję na ten temat znajdziemy w Kodeksie Karnym (Dz. U. rok 1997, numer 88, poz. 553, Ustawa z dnia 6 czerwca 1997 r. Zasady odpowiedzialności karnej, data ogłosze‑ nia: 1997‑08‑02, data wejścia w życie: 1997‑08‑02 – Roz‑ dział XVI. Przestępstwa przeciwko pokojowi, ludzkości oraz przestępstwa wojenne – art. 126 par. 1 k.k.:§ 1. Kto w czasie działań zbrojnych używa niezgodnie z prawem międzynarodowym znaku Czerwonego Krzyża lub Czerwonego Półksiężyca, podlega karze pozbawienia wolności do lat 3. Przestępstwo to traktowane jest jako występek, ale nie zbrodnia. Występek jest przestęp‑ stwem o nieco „lżejszym” charakterze. Posługując się terminologią Międzynarodowego Prawa Humanitarne‑ go Konfliktów Zbrojnych, będzie to przestępstwo wo‑ jenne inne niż ciężkie naruszenie Konwencji genewskich lub Protokołu dodatkowego I). Kodeks Karny w art. 7. §1. uznaje, że przestępstwo jest zbrodnią albo występkiem. Natomiast §2. uznaje zbrodnie za czyn zabroniony za‑ grożony karą pozbawienia wolności na czas nie krót‑ szy od lat 3 albo na karę surowszą. Reasumując, za po‑ pełnienie przestępstwa wojennego z art. 126 par. 1 k.k., które jest występkiem, grozi kara pozbawienia wolno‑ ści do lat 3 (może być niższa, zależnie od okoliczności sprawy i ostatecznej decyzji sądu, ale musi przekro‑ czyć 1 miesiąc). Jednocześnie w dostępnej literaturze w ustawie o Polskim Czerwonym Krzyżu z 16 listopada 1964 roku w rozdziale trzecim art. 15.1. można przeczy‑ tać: „Kto wbrew przepisom ustawy używa godeł, zna‑ ków lub nazw określonych w art. 12, 13 i 14, podlega ka‑ rze grzywny do 4500 zł”. Od 1995 roku w Polsce działa Komisja ds. Ochrony Znaku Czerwonego Krzyża. Powstała w marcu 1995 roku przy Zarządzie Głównym Polskiego Czerwonego Krzy‑ ża. Od 2013 roku przewodniczącą komisji jest dr Mag‑ dalena Stefańska. Celem działania komisji jest dbałość o ochronę znaku, zwłaszcza w obliczu częstych przypad‑ ków nadużycia lub niewłaściwego użycia znaku przez osoby fizyczne i prawne, media bądź służby medycz‑ ne. Zasady działania Komisji ds. Ochrony Znaku opar‑ te są na dokumencie prawnym „Regulamin Używania Znaku Czerwonego Krzyża i Czerwonego Półksięży‑ ca”, przyjętym przez Radę Delegatów Międzynarodo‑ wego Ruchu CK i CP w listopadzie 1991 roku w Buda‑ peszcie, oraz Uchwale nr 54/2004 Krajowej Rady Repre‑ zentantów z dnia 11.12.2004 r. w sprawie ochrony znaku 62

czerwonego krzyża i czerwonego półksiężyca. Zadania Komisji ds. Ochrony Znaku wymienione są na stronie in‑ ternetowej PCK [13]. W związku z przedstawionym zapisem ustawy z 1964 roku i w świetle zapisu art. 126 Kodeksu karnego ko‑ niecznie należy pamiętać o obowiązujących dodatko‑ wych przepisach dotyczących znaku czerwonego krzyża. Prawo powszechne Konwencje genewskie z 1949 roku, zwłaszcza arty‑ kuły: 38, 44, 53 I KG (Dz. U. z 1956 r. nr 38 poz. 179) Protokoły dodatkowe do konwencji genewskich z 1977 roku, art. 8 [c], 85 [2f] oraz art. 3 i 4 Załącznika 1 do PD I (Dz. U. z 1992 r. nr 41 poz. 175) Ustawa o Polskim Czerwonym Krzyżu z dnia 16 li‑ stopada 1964 roku, zwłaszcza art. 12 do 15 (Dz. U. z 1964 r. nr 41 Poz. 276) Rzymski Statut Międzynarodowego Trybunału Kar‑ nego, art. 8, ust. 2, ppkt b, lit. vii (Dz. U. z 2003 r., nr 78 poz. 708) Kodeks karny, art. 126. § 1 (Dz. U. z 1997 r., nr 88 poz. 553) Protokół dodatkowy do konwencji genewskich z 2005 roku. (Dz. U. z 2010 r. Nr 70, poz. 447), Statut Polskiego Czerwonego Krzyża z dnia 20 wrze‑ śnia 2011 roku, zatwierdzony rozporządzeniem Rady Ministrów (Dz. U. z 2011 r. nr 217 poz. 1284) zwłasz‑ cza par. 4 Przepisy wojskowe Rozporządzenie Ministra Obrony Narodowej z dnia 10 kwietnia 2008 roku (Dz. U. z 2008 r. nr 105, poz. 675) Rozporządzenie Ministra Obrony Narodowej z dnia 16 kwietnia 2008 roku w sprawie kart i tabliczek toż‑ samości żołnierzy zawodowych i kandydatów na żoł‑ nierzy zawodowych (Dz. U. z 2008 r., nr 79, poz. 473), Zbiór znaków i skrótów wojskowych (część II) – sy‑ gnatura Szt. Gen 1561/2004. Instrukcja APP6 Norma obronna nr NO‑02‑A032: Emblemat genew‑ ski. Maskowanie na lądowych obiektach medycz‑ nych. Decyzja nr 302/MON Ministra Obrony Narodo‑ wej z 17 grudnia 2001 roku w sprawie norm obron‑ nych, Dz. Urz. MON z 2001 roku, poz. 186. (znoweli‑ zowana w 2009 roku) Przepisy wewnętrzne Ruchu i Polskiego Czerwonego Krzyża Regulamin używania godła przyjęty przez Radę Dele‑ gatów Międzynarodowego Ruchu CK i CP w listopa‑ dzie 1991 roku w Budapeszcie (Rezolucja nr 5) Uchwała KRR PCK nr 54/2004 w sprawie ochrony znaku czerwonego krzyża i czerwonego półksiężyca, Uchwała Zarządu Głównego PCK nr 115/2011 w spra‑ wie przyjęcia zasad dotyczących prawidłowego uży‑ cia znaku Czerwonego Krzyża przez wszystkie jed‑ nostki organizacyjne Polskiego Czerwonego Krzyża,

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe z uwzględnieniem ich zastosowania do współpracy z podmiotami zewnętrznymi Uchwała Zarządu Głównego PCK nr 116/2011 w spra‑ wie trybu rozpatrywania wniosków o udzielenie zgo‑ dy na użycie znaku Czerwonego Krzyża Uchwała Zarządu Głównego PCK nr 117/2011 w spra‑ wie Komisji ds. Ochrony Znaku Czerwonego Krzyża przy Zarządzie Głównym PCK Uchwała Zarządu Głównego PCK nr 64/2012 w spra‑ wie zatwierdzenia księgi identyfikacji wizualnej [14]

13. Strona internetowa PCK: www.pck.pl/pages,16_84.html, zakładka: Komisja Ochrony Znaku 14. Strona internetowa PCK: www.pck.pl/pages,16_84.html, zakładka: Komisja Ochrony Znaku: Przewodnik Ochrony Znaku Czerwonego Krzyża 2013 oraz Regulamin Używania Znaku Czerwonego Krzyża

Podsumowanie Użycie znaku czerwonego krzyża może mieć miejsce zgodnie z obowiązującym prawem. Nadużycie i bezzasadne stosowanie emblematu w świetle obowiązującego prawa jest karalne. Istnieje stała potrzeba monitorowania przestrzeni pu‑ blicznej pod względem niezgodnego z prawem wy‑ korzystania znaku czerwonego krzyża i informowa‑ nie o tym fakcie PCK.

Piśmiennictwo 1. Marcinko M. Międzynarodowy Ruch Czerwonego Krzyża i Czerwonego Półksiężyca. In: Międzynarodowe Prawo Humanitarne Konfliktów Zbrojnych. Wojskowe Centrum Edukacji Obywatelskiej, Warszawa 2014: 95–130 2. Lewandowski G. Ostra choroba popromienna – postać hematopoetyczna. In: Zdrojewski A, Moczulski W, eds. Medycyna polowa. Epimilitaris, Stowarzyszenie Ruch Wspólnot Obronnych, Warszawa 2015: 84–90 3. Lewandowski G. Broń chemiczna jako zakazany środek walki w świetle międzynarodowego prawa humanitarnego konfliktów zbrojnych – wybrane zagadnienia. In: Żeligowski M, ed. Środki prowadzenia działań zbrojnych w świetle podstawowych zasad MPHKZ. Centrum Szkolenia Wojsk Lądowych, Poznań 2015: 24–26 4. Lewandowski G. Badanie ultrasonograficzne typu FAST w urazach. Na Ratunek, 2014; 4: 38–42 5. Lewandowski G. Infuzja doszpikowa z użyciem zestawu igieł typu BIG i NIO. Na Ratunek, 2015; 4: 46–47 6. Marcinko M. Międzynarodowy Ruch Czerwonego Krzyża i Czerwonego Półksiężyca. In: Międzynarodowe Prawo Humanitarne Konfliktów Zbrojnych. Wojskowe Centrum Edukacji Obywatelskiej, Warszawa 2013: 47–66 7. Falkowski Z. Ruch Międzynarodowego Czerwonego Krzyża i Czerwonego Półksiężyca. In: Żarkowski P, ed. Edukacja obywatelska w wojsku. Ministerstwo Obrony Narodowej, Departament Wychowania i Promocji Obronności, Warszawa 2006: 7–20 8. Bzinkowski R, Żarkowski P. Podręcznik do nauki prawa wojennego w siłach zbrojnych. Ministerstwo Obrony Narodowej, Departament Wychowania i Promocji Obronności, Warszawa 2006 9. Gąska M, Ciupiński A. Międzynadrodowe prawo humanitarne konfliktów zbrojnych, wybrane problemy. Akademia Obrony Narodowej, Warszawa 2001 10. Gąska M, Mikoz‑Skuza E. Międzynadrodowe prawo humanitarne konfliktów zbrojnych, zbiór dokumentów. Akademia Obrony Narodowej, Warszawa 2003 11. Cipolla C, Vanni P. Historia Włoskiego Czerwonego Krzyża od powstania do 1914 r. Tom I. Eseje. In: Angeli F, ed. Laboratorium Socjologiczne – Socjologia e historia Czerwonego Krzyża. Mediolan 2013: 24 12. Mantovani F. Prawo karne – Część ogólna. Caedam, Mediolan 2009: 108

Znak czerwonego krzyża

Prace poglądowe

Odrębności diagnostyczne i lecznicze u chorych na nadciśnienie tętnicze w podeszłym wieku Hypertension – diagnostic and therapeutic differences in the elderly Zbigniew Heleniak,1 Piotr Skonieczny,1,2 Leszek Tylicki,1 Alicja Dębska‑Ślizień1 1 Katedra

i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Gdański Uniwersytet Medyczny; kierownik: prof. dr hab. med. Alicja Dębska‑Ślizień 2 Katedra i Zakład Fizjologii, Gdański Uniwersytet Medyczny; kierownik: dr hab. Tomasz Wierzba

Streszczenie. Nadciśnienie tętnicze jest jedną z najczęstszych przyczyn nadmiernej umieralności w populacji ogólnej. Częstość występowania tej choroby zwiększa się wraz z wiekiem, co jest konsekwencją między innymi procesów zachodzących w naczyniach tętniczych, głównie zwiększającej się sztywności naczyń. Szczególną postacią nadciśnienia, występującą zwłaszcza u osób starszych, jest izolowane nadciśnienie skurczowe, które znacznie zwiększa ryzyko zgonów z przyczyn sercowo‑naczyniowych. Leczenie hipotensyjne w osób w podeszłym wieku może dawać pacjentom wiele korzyści, ale musi być prowadzone z poszanowaniem określonych zasad, takich jak indywidualizacja terapii i ostrożne obniżanie ciśnienia tętniczego. Słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, podeszły wiek, terapia hipotensyjna Abstract. Hypertension is the most common cause of excessive mortality in global population. The incidence of hypertension is increasing with age among others as a consequence of processes taking place in the arteries, mainly their stiffness. A special form of hypertension, found particularly in the elderly, is isolated systolic hypertension. It increases a risk of death caused by cardiovascular diseases. Hypotensive therapy in the elderly gives them benefits, but it has to be conducted following particular principles, like individualization of the therapy and careful reducing of blood pressure. Key words: elderly, hypertension, hypotensive therapy Nadesłano: 27.01.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 64–69 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Wstęp Okres starości dzieli się na starość wczesną (60.–74. rż.) oraz późną (>74. rż.). Osoby powyżej 90. roku ży‑ cia są określane jako długowieczne. W kilku ostatnich dekadach średni okres życia wydłużył się o niemal 5 lat w przypadku mężczyzn i o około 4,5 roku w przypad‑ ku kobiet. W 2014 roku w Polsce żyło ponad 8,5 miliona osób powyżej 60. roku życia, a 17,9% z nich stanowiły osoby powyżej 80. roku życia [1]. Nadciśnienie tętnicze pozostaje najważniejszym czynnikiem ryzyka przedwczesnych zgonów na ca‑ łym świecie. Wysokość ciśnienia tętniczego (blood 64

Adres do korespondencji dr Zbigniew Heleniak Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Gdański Uniwersytet Medyczny ul. Dębinki 7, 80-952 Gdańsk e‑mail: zth1@gumed.edu.pl

pressure – BP) wykazuje liniowy związek ze śmiertelno‑ ścią i zapadalnością na choroby układu krążenia (zawał serca, udar mózgu, niewydolność serca, choroba tętnic obwodowych) oraz niewydolność nerek we wszystkich grupach wiekowych i etnicznych, zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. U osób po 50. roku życia ryzyko sercowo‑na‑ czyniowe lepiej opisuje wysokość ciśnienia skurczowe‑ go (systolic blood pressure – SBP). Dodatkowym wskaź‑ nikiem zwiększonego zagrożenia jest ciśnienie tętna, czyli różnica między wartością SBP a wartością ciśnienia rozkurczowego (diastolic blood pressure – DBP). W 2000 roku liczba osób chorujących na nadciśnienie tętnicze wynosiła w skali świata 972 miliony, a przewiduje się, że LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe w 2025 roku populacja ta zwiększy się do 1 miliarda 560 milionów pacjentów. W badaniu NHANES przeprowa‑ dzonym w Stanach Zjednoczonych w populacji osób ≥60. roku życia nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 67% ba‑ danych. W Europie odsetek chorych w starszym wieku z nadciśnieniem tętniczym wynosi 60–80% [2]. Dane z ostatnich 20 lat wskazują na wzrost rozpo‑ wszechnienia nadciśnienia tętniczego w Polsce. Według badania NATPOL 2011 rozpowszechnienie nadciśnienia tętniczego wśród osób w wieku 18–79 lat wzrosło w cią‑ gu 10 lat z 30 do 32%, czyli do około 9 milionów osób. Do tej liczby należy dodać dane z badania POLSENIOR, tj. około miliona osób po 80. roku życia z nadciśnieniem tętniczym. Utrzymanie się tych tendencji może sprawić, że do roku 2035 liczba pacjentów z nadciśnieniem tętni‑ czym zwiększy się o połowę [3]. U około 90% osób cho‑ rych na nadciśnienie stwierdza się pierwotne (samoist‑ ne) nadciśnienie tętnicze. Jedynie około 5–10% wszyst‑ kich przypadków nadciśnienia tętniczego jest spowodo‑ wanych przez wtórne postacie tej choroby [4]. Najczęstszą postacią nadciśnienia tętniczego wtórne‑ go jest nadciśnienie nerkopochodne. Jedną z jego form jest nadciśnienie tętnicze miąższowo‑nerkowe, które od‑ powiada za około 5–6% wszystkich przypadków. Rza‑ dziej występuje nadciśnienie naczyniowo‑nerkowe, od‑ powiadające za około 1% wszystkich przypadków nad‑ ciśnienia tętniczego. Są to jednak najczęstsze postacie nadciśnienia tętniczego wtórnego [5]. U chorych z wtór‑ nymi postaciami nadciśnienia możliwe jest jego wylecze‑ nie lub przynajmniej poprawa kontroli BP i zmniejszenie ryzyka sercowo‑naczyniowego. W rezultacie rozsądne wydaje się, by u wszystkich pacjentów dokonywać pro‑ stej przesiewowej oceny w kierunku wtórnych postaci nadciśnienia. Może się ona opierać na wywiadach, ba‑ daniu przedmiotowym i rutynowych badaniach dodatko‑ wych. Na wtórną postać nadciśnienia może wskazywać również znaczny wzrost BP, nagłe wystąpienie lub po‑ gorszenie kontroli nadciśnienia, słaba odpowiedź na le‑ czenie hipotensyjne, a także nasilenie powikłań narządo‑ wych nieproporcjonalne do czasu trwania nadciśnienia. Jeżeli ta podstawowa ocena prowadzi do podejrzenia, że u pacjenta może występować wtórna postać nadciśnie‑ nia, konieczne może być zastosowanie swoistych proce‑ dur diagnostycznych, które podsumowano w tabeli 1. [3] Najlepiej byłoby, gdyby diagnostyka w kierunku wtór‑ nych postaci nadciśnienia, zwłaszcza w przypadkach po‑ dejrzenia nadciśnienia spowodowanego przyczynami endokrynologicznymi, była prowadzona w ośrodkach referencyjnych. Podstawą rozpoznania nadciśnienia tętniczego jest prawidłowo wykonany pośredni gabinetowy pomiar BP. Uzyskanie wiarygodnej wartości BP wymaga za‑ stosowania aparatu spełniającego kryteria dokładno‑ ści pomiarów, odpowiedniego przygotowania pacjenta i prawidłowej techniki badającego. Zaleca się pomiary

na ramieniu, a lista aparatów posiadających certyfikat znajduje się na stronie Polskiego Towarzystwa Nadciś nienia Tętniczego (PTNT). Nadciśnienie tętnicze można rozpoznać, jeśli średnie wartości BP (wyliczone co naj‑ mniej z dwóch pomiarów dokonanych w czasie dwóch rożnych wizyt u lekarza) wynoszą ≥140 mm Hg dla SBP i/lub 90 mm Hg dla DBP. U chorych z wartościami BP <160/100 mm Hg rozpoznanie nadciśnienia tętniczego należy potwierdzić, wykonując automatyczną rejestra‑ cję BP (ambulatory blood pressure monitoring – ABPM), a w razie braku możliwości poprzez realizację domowych pomiarów BP, przyjmując odmienne normy dla tych po‑ miarów przedstawione w tabeli 2. U chorych z warto‑ ściami BP ≥180/≥110 mm Hg dopuszczalne jest rozpo‑ znanie nadciśnienia tętniczego podczas pierwszej wizy‑ ty, po wykluczeniu czynników podwyższających warto‑ ści BP, np. lęku, bólu czy spożycia alkoholu. Rozpoznanie nadciśnienia tętniczego jest również do‑ puszczalne na podstawie wiarygodnych danych z wy‑ wiadów lub dokumentacji pacjenta (wartości BP lub fakt zażywania leków hipotensyjnych). W wytycznych PTNT 2015 utrzymano klasyfikację nadciśnienia tętniczego opartą na pomiarach gabinetowych z podziałem na trzy stopnie i wyróżnieniem podtypu izolowanego nadciśnie‑ nia skurczowego (isolated systolic hypertension – ISH) (tab. 3.). Wzrost ciśnienia tętniczego wraz z wiekiem wią‑ że się z procesami, które zachodzą w naczyniach tętni‑ czych w miarę osobniczego starzenia, a przede wszyst‑ kim ze zwiększającą się wraz z upływam lat sztywno‑ ścią naczyń. Wynika ona między innymi z gromadzenia złogów wapnia, zmian zarówno jakościowych, jak i ilo‑ ściowych kolagenu budującego ściany naczyń, prolife‑ racji komórek mięśni gładkich w warstwie środkowej ściany tętnic, upośledzenia filtracji kłębuszkowej, upo‑ śledzenia wazodylatacji w odpowiedzi na stymulację re‑ ceptorów β‑adrenergicznych, wzmożonej aktywności α1‑receptorów i uszkodzenia śródbłonka [6].

Odrębności diagnostyki i terapii Indywidualizacja postępowania u pacjentów w pode‑ szłym wieku z nadciśnieniem tętniczym rozpoczyna się już na etapie diagnostyki. Z usztywnieniem naczyń wią‑ że się tak zwane nadciśnienie tętnicze rzekome. Sztywne naczynia, niepoddające się uciskowi mankietu, zawyża‑ ją wynik pomiaru, który nie jest wówczas wykładnikiem ciśnienia panującego w aorcie. Dodatni wynik próby Oslera, kiedy po napompowaniu mankietu wyczuwalne jest tętno na tętnicy promieniowej, świadczy o wzmożo‑ nej sztywności naczyń i jest pomocny przy rozpoznawa‑ niu nadciśnienia rzekomego [7]. Najbardziej wiarygodny jest wówczas pomiar ciśnienia tętniczego metodą bez‑ pośrednią. W porównaniu z osobami młodszymi chorzy

Odrębności diagnostyczne i lecznicze u chorych na nadciśnienie tętnicze w podeszłym wieku

Prace poglądowe

Tabela 1. Diagnostyka wtórnych przyczyn nadciśnienia tętniczego Table 1. Diagnosis of secondary causes of hypertension przyczyna nadciśnienia tętniczego

badanie podmiotowe

badanie przedmiotowe

badania podstawowe

badania dodatkowe

badanie pierwszego wyboru

badania potwierdzające rozpoznanie

obturacyjny bezdech senny

charakterystyczne objawy – okres dnia i okres nocy ocena objawów za pomocą kwestionariuszy

otyłość brzuszna zwiększony obwód szyi nieprawidłowości w obrębie twarzoczaszki

zwiększone stężenie glukozy, zaburzenia lipidowe

zmniejszony lub brak spadku BP w nocy w ABPM zwiększone poranne wartości ciśnienia tętniczego w ABPM zaburzenia rytmu i/lub przewodzenia w holterze EKG

badanie nocne typu IV

badanie nocne typu I–III

miąższowa choroba nerek

wywiady zakażenia lub nieprawidłowości budowy dróg moczowych, krwiomocz, nadużywanie leków przeciwbólowych choroby nerek w wywiadach rodzinnych

powiększone palpacyjnie nerki (w przypadku zwyrodnienia torbielowatego nerek)

obecność białka, erytrocytów lub leukocytów w moczu, zmniejszone GFR

różnie nasilona albuminuria i białkomocz

USG nerek

szczegółowa diagnostyka choroby nerek

miażdżycowe zwężenie tętnicy nerkowej (ZTN)

nadciśnienie tętnicze o nagłym początku, nasilenie lub pogorszenie kontroli nadciśnienia oporne lub złośliwe nadciśnienie tętnicze nawracające epizody obrzęku płuc

szmer naczyniowy w śródbrzuszu

szybkie pogorszenie czynności nerek (samoistne lub w toku przyjmowania inhibitorów układu RAA) hipokaliemia

USG nerek: różnica długości nerek >1,5 cm mała nerka

USG dopler tętnic nerkowych

angio‑CT angio‑MR arteriografia

zespół Cushinga

szybki przyrost masy ciała, poliuria, polidypsja, zaburzenia psychologiczne

typowa budowa ciała (otyłość centralna, twarz księżycowata, bawoli kark), czerwone rozstępy skórne, hirsutyzm, łatwe siniaczenie

hiperglikemia

przypadkowe wykrycie zmiany w nadnerczu

dobowe wydalanie wolnego kortyzolu z moczem test hamowania 1 mg deksametazonu

testy hamowania deksametazonem

koarktacja aorty

chromanie przestankowe, bóle głowy, utraty przytomności, krwawienia z nosa

słyszalne szmery w okolicy przedsercowej lub w okolicy międzyłopatkowej zmniejszenie i osłabienie tętna na tętnicach udowych oraz obniżenie ciśnienia w tętnicy udowej w porównaniu z jednoczesnym pomiarem ciśnienia na kończynie górnej różnica ciśnienia tętniczego między lewą a prawą kończyną górną

w RTG klatki piersiowej obraz „3”, nadżerki na dolnych krawędziach żeber

nieprawidłowości w badaniu echokardiograficznym

badanie echokardiograficzne

angio‑CT angio‑MR

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe

Tabela 2. Rozpoznanie nadciśnienia tętniczego na podstawie wyniku pomiarów w gabinecie lekarskim i poza nim Table 2. Diagnosis of hypertension based on the results of measurements made in the surgery and beyond kategoria

skurczowe BP (mm Hg) rozkurczowe BP (mm Hg)

BP w gabinecie lub w przychodni

≥140

i/lub

≥90

w ciągu dnia (lub czuwania)

≥135

i/lub

≥85

w nocy (lub w czasie snu)

≥120

i/lub

≥70

średnia w ciągu doby

≥130

i/lub

≥80

BP w pomiarach domowych

≥135

i/lub

≥85

BP w pomiarze automatycznym (ABPM)

Tabela 3. Klasyfikacja ciśnienia tętniczego w pomiarach gabinetowych Table 3. Classification of blood pressure in surgery measurements kategoria

skurczowe BP (mm Hg) rozkurczowe BP (mm Hg)

optymalne BP

<120

<80

prawidłowe BP

120–129

i/lub

80–84

wysokie prawidłowe BP

130–139

i/lub

85–89

nadciśnienie tętnicze 1. stopnia

140–159

i/lub

90–99

nadciśnienie tętnicze 2. stopnia

160–179

i/lub

100–109

nadciśnienie tętnicze 3. stopnia

≥180

i/lub

≥110

izolowane nadciśnienie skurczowe

≥140

<90

w podeszłym wieku stanowią niejednorodną grupę pa‑ cjentów, dlatego też ocena korzyści i ryzyka farmako‑ logii nadciśnienia tętniczego powinna być indywiduali‑ zowana, z uwzględnieniem wyjściowego stanu pacjen‑ ta, współistniejących chorób i przewidywanej długości życia. Podobnie jak w innych przedziałach wiekowych, wstępem do właściwej diagnostyki i terapii jest wiary‑ godny pomiar ciśnienia tętniczego. Należy ocenić do‑ stępne w badaniu tętnice obwodowe nerkowe i szyjne, poszukując patologicznych szmerów związanych z miaż‑ dżycą naczyń. U osób w starszym wieku należy wykonać próbę ortostatyczną, polegającą na pomiarze ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej, a następnie w 1., 3. i 5. mi‑ nucie po pionizacji. Próbę trzeba przeprowadzić podczas pierwszej wizyty, po zmianie leczenia oraz w przypadku wystąpienia objawów hipotonii, na którą są szczególnie narażeni pacjenci w podeszłym wieku [8]. W celu unik‑ nięcia hipotonii i hipoperfuzji obwodowej leczenie hipo‑ tensyjne należy rozpoczynać od monoterapii dawkami

mniejszymi niż u pacjentów młodszych. Osiąganie do‑ celowych wartości ciśnienia tętniczego powinno być za‑ planowane na 2–3 miesiące. Lecząc nadciśnienie tętni‑ cze u chorych w podeszłym wieku, należy unikać poli‑ terapii wynikającej z licznych chorób współistniejących, a prowadzącej do wielu problemów wynikających z du‑ żej liczby leków i dawek. Należy też unikać polipragmazji. Przykładem takiej sytuacji może być jednoczasowe zaży‑ wanie przez starszych pacjentów wielu leków przeciw‑ bólowych czy przeciwzapalnych (dostępnych również bez recepty), co zmniejsza skuteczność leków hipoten‑ syjnych, a dodatkowo naraża chorych na działania nie‑ pożądane. Nieprawidłowości farmakokinetyki, polega‑ jące na zaburzeniach wchłaniania, zwolnieniu dystrybu‑ cji leków w krążeniu, zmniejszeniu puli krążących białek, zmniejszonym klirensie nerkowym i wątrobowym, naka‑ zują częstszą kontrolę parametrów nerkowych oraz jono‑ gramu podczas terapii hipotensyjnej. Szczególnie sta‑ rannie należy monitorować stężenie potasu we krwi, po‑ nieważ powszechne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora angiotensyny II, receptorów mineralokortykosteroidowych czy też czę‑ ste nadużywanie niesteroidowych leków przeciwzapal‑ nych powodują hiperkaliemię. U osób w starszym wie‑ ku z niewydolnością nerek czy innymi chorobami ogól‑ noustrojowymi wielolekowa terapia, często uzupełnio‑ na suplementacją potasu, może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii zagrażającej życiu [9]. Dodatkowo należy pamiętać o możliwości wystąpienia hipokaliemii, hipo‑ natremii czy hipomagnezemii po lekach moczopędnych, w tym po indapamidzie. Im starszy pacjent, tym większa częstość występowania hiponatremii, co prawdopodob‑ nie związane jest ze współistniejącymi chorobami nerek, wątroby czy serca. Jednocześnie należy pamiętać, iż z wiekiem roz‑ wija się zespół zaburzeń konserwacji sodu przez ner‑ ki, co zwłaszcza przy stosowaniu diuretyków prowadzi do częstszego występowania hiponatremii. U osób w podeszłym wieku – poza podstawowymi badaniami laboratoryjnymi – w diagnostyce nadciśnie‑ nia tętniczego i ocenie ryzyka sercowo‑naczyniowego zawsze należy wykonać badanie elektrokardiograficzne. Dokładniejszą diagnostykę przeprowadza się, gdy ist‑ nieje podejrzenie wtórnych przyczyn nadciśnienia tęt‑ niczego (np. zwężenie miażdżycowe tętnicy nerkowej). Przyczyną wtórnego nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza w populacji osób starszych, mogą być choroby tarczy‑ cy oraz przyjmowanie niesteroidowych leków przeciw‑ zapalnych [10].

Aktualne postępowanie terapeutyczne Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) oraz European Society

Odrębności diagnostyczne i lecznicze u chorych na nadciśnienie tętnicze w podeszłym wieku

Prace poglądowe of Cardiology/European Society of Hypertension (ESC/ ESH) inicjowanie terapii hipotensyjnej powinno być po‑ przedzone wnikliwą analizą globalnego ryzyka sercowo‑ -naczyniowego. Wiek powyżej 55 lat u mężczyzn lub po‑ wyżej 65 lat u kobiet jest silnym czynnikiem sercowo‑ -naczyniowym. Obowiązujące zasady postępowania niefarmakologicznego u osób starszych nie różnią się od zalecanych w młodszych grupach wiekowych [3]. W podeszłym wieku działania niefarmakologiczne, po‑ legające na redukcji masy ciała i ograniczeniu spożycia sodu, przynoszą zadowalające efekty hipotensyjne [11]. Zwiększenie aktywności fizycznej w stopniu zależ‑ nym od możliwości jest zaleceniem aktualnym także u osób w podeszłym wieku. Szczególnie korzystne w tej grupie są ćwiczenia izotoniczne. Należy pamiętać, że naj‑ większe korzyści przynosi łączenie wszystkich elemen‑ tów leczenia niefarmakologicznego. W aktualnych wy‑ tycznych leczenia hipotensyjnego zaleca się kontynu‑ owanie terapii hipotensyjnej u osób w 9. dekadzie życia, o ile było ono dobrze tolerowane i skutecznie prowadzo‑ ne w poprzednich latach. Przełomowym badaniem dla oceny korzyści lecze‑ nia hipotensyjnego u osób w podeszłym wieku było opublikowane w 2008 roku badanie The Hypertension in the very Elderly Trial (HYVET). Do badania włączono 3845 osób po 80. roku życia z uporczywym nadciśnie‑ niem tętniczym (ciśnienie skurczowe 160–199 mm Hg, rozkurczowe 90–110 mm Hg), ale z ciśnieniem skurczo‑ wym nie mniejszym niż 140 mm Hg w pozycji stojącej. Wyeliminowało to możliwość epizodów niedokrwien‑ nych związanych z hipotonią ortostatyczną. Stężenie kre‑ atyniny >1,7 mg/dl, współistnienie chorób terminalnych, niewydolność serca oraz otępienie stanowiły kryteria wyłączenia z badania. Do badania nie kwalifikowano również chorych w stanie uniemożliwiającym przyjmo‑ wanie leków w pozycji stojącej i wymagających opieki pielęgniarskiej. Aktywnie leczona grupa (n – 1933) otrzy‑ mywała 1,5 mg indapamidu o przedłużonym uwalnia‑ niu, a za docelowe wartości ciśnienia tętniczego przyjęto >150/80 mm Hg. Jeśli te wartości nie były osiągane pod‑ czas wizyt kontrolnych, do leczenia dodawano peryndo‑ pryl w dawce 2 lub 4 mg. Średni wiek chorych wynosił 83,5 roku, osoby w wieku 80–84 lat stanowiły 73% cho‑ rych, w wieku 85–89 lat 22%, a >90 lat – 5%. Ze wzglę‑ du na korzystne wyniki badanie zostało ukończone wcze‑ śniej niż zaplanowano. Docelowe wartości ciśnienia tęt‑ niczego osiągnięto u 48% chorych aktywnie leczonych (indapamid lub indapamid +peryndopryl) oraz u 19,9% osób stosujących placebo. Uzyskano istotne zmniejsze‑ nie śmiertelności całkowitej o 21%, redukcję śmiertel‑ ności z przyczyn sercowo‑naczyniowych o 23%, liczby udarów mózgu o 30% oraz udarów mózgu zakończonych zgonem o 39%. W grupie pacjentów aktywnie leczonych odnotowano również o 64% mniej nowych zachorowań na niewydolność serca niż w grupie kontrolnej. Wyniki 68

badania HYVET wykazały korzyści z leczenia hipotensyj‑ nego najstarszych pacjentów przy zachowanym bezpie‑ czeństwie terapii (358 epizodów działań niepożądanych w grupie przyjmującej placebo i 448 w grupie leczonej). Największe korzyści z leczenia odnosili chorzy na nadciś nienie tętnicze bez ciężkich chorób współistniejących i w dobrym stanie fizycznym. Wyniki badania HYVET wpłynęły na modyfikację zaleceń dotyczących lecze‑ nia osób starszych zawartych w wytycznych PTNT. Te‑ rapię taką należy wdrożyć u pacjentów powyżej 80. roku życia, nieobciążonych ciężkimi chorobami współistnie‑ jącymi, gdy wartości ciśnienia tętniczego przekraczają 160 mm Hg (SBP) lub 90 mm Hg (DBP). Za docelowe uznano wartości <150/80 mm Hg. W terapii zaleca się zastosowanie długo działającego diuretyku tiazydowego, a następnie inhibitora konwertazy angiotensyny. Skuteczność i bezpieczeństwo różnych schematów farmakoterapii hipotensyjnej oraz wpływ na występo‑ wanie zdarzeń sercowo‑naczyniowych w zależności od wieku pacjenta były przedmiotem metaanalizy Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTTC) [12]. Częstość występowania punktu końcowe‑ go (poważne zdarzenie sercowo‑naczyniowe) oceniano w grupie chorych poniżej i powyżej tej granicy wiekowej. Wykazano, że obniżenie ciśnienia tętniczego o 5 mm Hg zmniejszało ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń ser‑ cowo‑naczyniowych o 11,9% w grupie młodszych cho‑ rych i o 9,1% u starszych pacjentów. W obu grupach wpływ leczenia nadciśnienia tętniczego na redukcję zda‑ rzeń sercowo‑naczyniowych za pomocą różnych sche‑ matów leczenia był zbliżony. W cytowanej metaanalizie dowiedziono, że osoby w podeszłym wieku odnoszą ko‑ rzyści z przyjmowania leków hipotensyjnych wynikające przede wszystkim z obniżenia ciśnienia tętniczego, a nie ze stosowania konkretnego preparatu. Długo działające diuretyki w małych dawkach, dihy‑ dropirydynowe pochodne antagonistów wapnia oraz inhibitory konwertazy angiotensyny są zalecane w te‑ rapii hipotensyjnej u pacjentów w podeszłym wieku; leki β‑adrenolityczne są mniej skuteczne i rezerwuje się je dla grup dużego ryzyka, np. osób z chorobą niedo‑ krwienną serca. Terapia hipotensyjna u pacjentów w po‑ deszłym wieku wymaga starannej oceny ryzyka i korzy‑ ści, które z niej wynikają.

Podsumowanie Duże badania kliniczne i metaanalizy wskazują, że le‑ czenie hipotensyjne pacjentów powyżej 65. roku ży‑ cia istotnie zmniejsza liczbę udarów, ryzyko rozwoju niewydolności serca oraz umieralność z przyczyn ser‑ cowo‑naczyniowych. W związku z tym zaleca się le‑ czenie hipotensyjne pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym 2. stopnia oraz redukcję BP LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe do wartości 140–150 mm Hg. Jednak ze względów racjo‑ nalnych oraz dlatego, że w wielu próbach klinicznych pa‑ cjenci po 65. roku życia stanowili znaczący odsetek bada‑ nych, należy rozważyć leczenie hipotensyjne przy warto‑ ściach SBP >140 mm Hg i dążyć do wartości docelowych <140 mm Hg, jeśli pacjent jest w dobrym stanie funkcjo‑ nalnym i dobrze toleruje leczenie. Z kolei u pacjentów powyżej 80. roku życia na podsta‑ wie badania HYVET można sformułować ogólne zalece‑ nie, aby rozpoczynać leczenie hipotensyjne, jeżeli war‑ tości SBP przekraczają 160 mm Hg, dążąc do obniżenia SBP <150 mm Hg. Ze względu jednak na różnice ogól‑ nego stanu zdrowia tych osób decyzję o leczeniu należy podejmować indywidualnie, a obniżenie BP w każdym wypadku powinno być stopniowe i dokładnie monitoro‑ wane przez lekarza. U chorych w podeszłym wieku i z chorobami współ‑ istniejącymi, takimi jak choroba wieńcowa, przewlekła choroba nerek lub cukrzyca, należy stosować docelo‑ we wartości BP obowiązujące w tych sytuacjach klinicz‑ nych. Korzyści z terapii hipotensyjnej u osób w pode‑ szłym wieku są porównywalne z osiąganymi w młod‑ szych grupach wiekowych, niemniej jednak, ze wzglę‑ du na mniejsze zdolności adaptacyjne układu krążenia i ryzyko hipotonii ortostatycznej, leczenie należy prowa‑ dzić ostrożniej, a do docelowego BP dochodzić wolniej. Choć podstawowe zasady niefarmakologicznego le‑ czenia nadciśnienia tętniczego u osób w podeszłym wie‑ ku są takie same jak u osób młodych, należy pamiętać o ograniczeniach wynikających z upośledzonej sprawno‑ ści i wydolności fizycznej, które uniemożliwiają regular‑ ny wysiłek fizyczny. W dużych próbach klinicznych u pa‑ cjentów w podeszłym wieku badano leki hipotensyjne z wszystkich grup podstawowych, a ostatnie metaanali‑ zy nie wykazały różnic w skuteczności leków hipotensyj‑ nych w zależności od wieku. Zgodnie jednak z doświad‑ czeniem klinicznym przy braku szczególnych wskazań do indywidualizacji terapii jako leki I rzutu stosuje się diuretyki tiazydowe/tiazydopodobne i pochodne dihy‑ dropirydynowe antagonistów wapnia (ewentualne połą‑ czenie tych dwóch leków). W badaniach pacjentów z naj‑ częstszą formą nadciśnienia tętniczego w podeszłym wieku, jaką jest ISH, stosowano jedynie diuretyki i blo‑ kery kanałów wapniowych z możliwością uzupełnienia lekiem blokującym układ RAA. U pacjentów po 80. roku życia wyniki badań (HYVET) wskazują z kolei, że terapię powinno się rozpoczynać od długo działającego diurety‑ ku tiazydopodobnego (indapamidu), z ewentualnym do‑ daniem ACE‑I.

2. Wolf‑Maier K, Cooper RS, Banegas JR, et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA, 2003; 289 (18): 2363–2369 3. Tykarski A, Narkiewicz K, Gaciong Z, et al. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym‑2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. 1–70 4. Staessen JA, Wang J, Bianchi G, Birkenhager WH. Essential hypertension. Lancet, 2003; 361: 1629–1641 5. Adamczak M, Zeier M, Dikow R, Ritz E. Kidney and hypertension. Kidney Int, 2002; 80 (supl.): 62–67 6. Wąsowski M, Marcinowska‑Suchowierska E. Nadciśnienie tętnicze – odrębności diagnostyczne i terapeutyczne w wieku podeszłym. Postępy Nauk Medycznych, 2011; t. XXIV (5): 379–387 7. Chobanian AV. Clinical practice. Isolated systolic hypertension in elderly. NEJM, 2007; 357: 789–796 8. Gorczyca‑Michta I, Kapłon‑Wożakowska B. Leczenie nadciśnienia u osób starszych. Folia Cardiologica Excerpta, 2009; 4 (5): 279–284 9. Wożakowska‑Kapłon B, Janowska Molenda I. Iatrogenic hyperkalaemia as a serious problem in therapy of cardiovascular diseases in elderly patients. Pol Arch Med Wew, 2009; 119: 141–147 10. Gryglewska B, Grodzicki T. Co wnoszą do praktyki klinicznej nowe zalecenia Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce? Terapia, 2008; 7–8: 4–11 11. Kostis JB, Wilson AC, Shindler DM, et al. Persistence of normotension after discontinuation of lifestyle intervention in the trial TONE. Trial of Nonpharmacologic Interventions in the Elderly. Am J Hypertens, 2002; 15: 732–734 12. Turnball, Neal B, Ninomiya T, et al. Effects of different regiment to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta‑analysis of randomised trials. Br Med J, 2008; 17: 1121–1123

Piśmiennictwo 1. Główny Urząd Statystyczny. www.stat.gov.pl

Odrębności diagnostyczne i lecznicze u chorych na nadciśnienie tętnicze w podeszłym wieku

Prace poglądowe

Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów ze współwystępującym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C Rheumatoid arthritis treatment in patients with concomitant viral hepatitis B and C Marcin Mycko, Robert Kruszewski, Bartłomiej Kisiel, Witold Tłustochowicz Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii CSK MON WIM w Warszawie; kierownik: prof. dr hab. n. med. Witold Tłustochowicz Streszczenie. Szacuje się, że na świecie jest około 350 milionów ludzi zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B oraz około 185 milionów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C. Ich rozpowszechnienie sprawia, że choroby te są zagadnieniem globalnym i multidyscyplinarnym. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów ze współwystępującym wirusowym zapaleniem wątroby problem stanowi brak jednoznacznych wytycznych odnośnie do stosowania odpowiednich terapii. Szczególne znaczenie mają: ryzyko reaktywacji zakażenia wirusowego i hepatotoksyczność stosowanych leków. Artykuł skupia się na reumatoidalnym zapaleniu stawów – jednej z najczęstszych chorób zapalnych stawów, i stanowi przegląd badań oraz wytycznych dotyczących leczenia i ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u chorych ze współwystępującym wirusowym zapaleniem wątroby. Słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C Abstract. It is estimated that over 350 million people around the world are infected with hepatitis B and 185 million with hepatitis C virus. Due to their prevalence both conditions are considered a global burden and require a multidisciplinary approach. Lack of clear and consistent guidelines for the treatment of rheumatoid arthritis with co‑existing viral hepatitis remains a significant therapeutic problem. Especially in regards to the risk of hepatitis reactivation and potential hepatotoxicity of drugs. This paper focuses on rheumatoid arthritis as one of the most common inflammatory joint disorders. It provides a review of studies and guidelines related to the arthritis treatment and a risk of adverse effects in patients with concomitant viral hepatitis. Key words: rheumatoid arthritis, hepatitis B, hepatitis C

Nadesłano: 3.04.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 70–79 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Wstęp Lekarz w swojej praktyce niejednokrotnie spotyka się z pacjentami, u których choroba współwystępująca w istotny sposób wpływa na przebieg i możliwości le‑ czenia choroby podstawowej. Sytuacja ta dotyczy mię‑ dzy innymi chorych na reumatoidalne zapalenie sta‑ wów (RZS) i zakażonych wirusami zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV). W takim przypadku istnieje konieczność dostosowania terapii, uwzględniając ryzyko

Adres do korespondencji lek. Marcin Mycko Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii WIM CSK MON ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa e‑mail: marcinmycko@gmail.com

wynikające z chorób towarzyszących. Stanowi to pewną trudność ze względu na szereg czynników, które każdo‑ razowo należy uwzględnić, takich jak profil bezpieczeń‑ stwa nowego leku, jego skuteczność i interakcje lekowe. Niniejszy artykuł stanowi przegląd i podsumowanie badań oraz wytycznych związanych z postępowaniem terapeutycznym u pacjentów chorujących na RZS i wi‑ rusowe zapalenie wątroby typu B (WZW typu B) lub C (WZW typu C).

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) RZS jest zapalną chorobą autoimmunologiczną o niezna‑ nej etiologii, która objawia się postępującym zapaleniem błony maziowej, uszkodzeniem stawów i powikłaniami narządowymi prowadzącymi do niepełnosprawności oraz zwiększonej śmiertelności. Częstość występowania RZS szacuje się 0,5–1% dorosłej populacji na świecie [1]. Podstawą leczenia RZS są leki modyfikujące prze‑ bieg choroby (LMPCh) oraz glikokortykosteroidy. LMPCh dzielą się na syntetyczne i biologiczne. Wśród syntetycz‑ nych LMPCh wyróżnia się konwencjonalne (np. meto‑ treksat, sulfasalazynę, leflunomid, hydroksychlorochinę) oraz celowane (inhibitory kinaz janusowych – tofacyty‑ nib i baricytynib). Biologiczne LMPCh dzielą się na orygi‑ nalne (inhibitory TNF-α, inhibitory interleukiny 6, abata‑ cept, rytuksymab) i biopodobne. Obecnie zalecany sche‑ mat leczenia RZS według wytycznych European League Against Rheumatism (EULAR) [2] przedstawiono na ry‑ cinie 1. Działania niepożądane leków stosowanych w le‑ czeniu RZS zostały dobrze poznane. W kontekście zaka‑ żeń HBV i HCV najistotniejszymi są: zwiększone ryzyko reaktywacji infekcji oraz hepatotoksyczność [3].

Wirusowe zapalenie wątroby typu B (WZW typu B) WZW typu B jest potencjalnie zagrażającą życiu chorobą infekcyjną wywołaną przez HBV, w przebiegu której na‑ stępuje uszkodzenie wątroby. Do zakażenia dochodzi naj‑ częściej drogą krwiopochodną, rzadziej płciową i około‑ porodową. Szacuje się, że na świecie kontakt z HBV mia‑ ły 2 miliardy ludzi [4], a 350 milionów jest zakażonych [5]. W Polsce diagnozuje się ponad 1500 zachorowań rocz‑ nie, liczbę zakażonych szacuje się na 400–600 tysięcy [6]. Częstość występowania WZW typu B u pacjentów z RZS w porównaniu z populacją ogólną jest podobna [1]. HBV może powodować ostre i przewlekłe zapalenie wątroby. Ostre zakażenie HBV w 70% przypadków ma przebieg bezobjawowy [7] i zwykle ustępuje samoistnie, może jednak prowadzić do poważnych powikłań, takich jak piorunujące zapalenie wątroby. U 3–5% pacjentów za‑ każonych HBV rozwija się przewlekłe zapalenie wątroby, które jest związane ze zwiększonym ryzykiem marskości, niewydolności wątroby i raka wątrobowokomórkowego. W kontekście wdrożenia optymalnej terapii niezbęd‑ ne jest określenie etapu i fazy zakażenia (tab. 1.). Wyko‑ rzystuje się do tego celu testy oceniające stężenie DNA wirusa we krwi oraz wykrywające antygeny i przeciwcia‑ ła: antygen powierzchniowy (HBsAg), przeciwciała prze‑ ciw antygenowi powierzchniowemu (anty‑HBs), przeciw‑ ciała przeciw antygenowi rdzeniowemu (anty‑HBc) w kla‑ sach IgM i IgG, a także wydzielniczą postać antygenu rdzeniowego oraz przeciwciała przeciwko niemu (HBeAg

i anty‑HBe). W przypadku zakażenia HBV możemy mieć do czynienia z następującymi sytuacjami klinicznymi: ostre WZW typu B – stwierdza się obecność HBsAg, anty‑HBc w klasie IgM oraz dużą aktywność amino‑ transferazy alaninowej (ALT), przewlekłe WZW typu B – HBsAg utrzymuje się po‑ nad 6 miesięcy, DNA HBV w surowicy osiąga war‑ tości >10 5 kopii/ml, występuje stałe lub okresowe zwiększenie aktywności ALT i AST, a biopsja wątro‑ by ujawnia przewlekłe zmiany martwiczo‑zapalne; wyróżnia się postać HBeAg‑dodatnią i HBeAg‑ujem‑ ną z przeciwciałami anty‑HBe, przewlekłe nosicielstwo HBsAg (zakażenie nieaktyw‑ ne) – HBsAg jest obecne we krwi ponad 6 miesięcy, HBeAg jest niewykrywalny, obecne są przeciwciała anty‑HBe, liczba kopii DNA wirusa w surowicy nie przekracza 10 4 /ml, ALT pozostaje w granicach nor‑ my, w biopsji wątroby mogą wystąpić niewielkie ce‑ chy przewlekłego zapalenia, przebyte WZW typu B – w tym przypadku u pacjen‑ ta z potwierdzonym ostrym lub przewlekłym WZW typu B lub obecnymi anty‑HBc z anty‑HBs lub bez niego nie stwierdza się HBsAg, DNA HBV w surowi‑ cy jest niewykrywalne, a aktywności ALT i AST są prawidłowe [8]. Fazy i przebieg naturalny przewlekłego WZW typu B scharakteryzowano w tabeli 1. Głównymi problemami w leczeniu RZS ze współistniejącym zakażeniem HBV są hepatotoksyczność leków i ryzyko reaktywacji. Pojęcie reaktywacji obejmuje: zaostrzenie przewlekłego WZW typu B, ponowne wystąpienie WZW typu B u osoby, która przebyła je w przeszłości. Podstawowym kryterium reaktywacji jest zwięk‑ szenie replikacji HBV (zwiększenie stężenia HBV DNA o 2 rzędy wielkości w porównaniu z poziomem wyjścio‑ wym lub stwierdzenie poziomu ≥100 IU/ml w przypad‑ ku, gdy wcześniej go nie stwierdzano) u pacjenta ze sta‑ bilnym poziomem lub nieobecnym wirusowym DNA we krwi [9]. Stan reaktywacji po przebytym WZW typu B (de‑novo HBV‑related hepatitis [10]) obejmuje również osoby, u których ponownie stwierdzono we krwi HBsAg (niezależnie od poziomu HBV‑DNA) lub doszło do zwięk‑ szenia stężenia HBV‑DNA do >105 kopii/ml po leczeniu immunosupresyjnym [10]. Zidentyfikowano szereg czyn‑ ników zwiększających ryzyko wystąpienia reaktywa‑ cji, m.in. leczenie rytuksymabem, steroidoterapię, nie‑ które schematy chemioterapii, przerwanie profilaktyki przeciwwirusowej, obecność HBsAg, obecność HBeAg, duże stężenia HBV DNA i nieobecność anty‑HBs [11-14]. Należy jednak podkreślić, iż do reaktywacji może dojść także u pacjentów bez uchwytnych czynników ryzyka, również wtedy, gdy we krwi występują przeciwciała anty‑HBc, a antygen HBs i DNA wirusa w surowicy są

Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów ze współwystępującym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C

Prace poglądowe

zdiagnozowane RZS

brak przeciwwskazań do MTX

leczenie I rzutu

w razie nieskuteczności lub toksyczności leczenia

MTX + GKS1

tak

leczenie II rzutu

przeciwwskazania do MTX

niekorzystne czynniki rokownicze2

dodać bLMPCh3 lub scLMPCh4,5

w razie nieskuteczności lub toksyczności leczenia

LEF lub SSA + GKS1

nie

dodać lub zamienić na inny lek ksLMPCh6

w razie nieskuteczności lub toksyczności leczenia

leczenie III rzutu

zamienić bLMPCh7 lub zastosować scLMPCh4,8

1 krótkotrwałe

leczenie, odstawić najszybciej jak na to pozwala stan kliniczny (po leczeniu ksLMPCh) lub duża aktywność choroby, wczesna destrukcja stawów, wysokie miana RF/ACPA, niepowodzenie leczenia ≥2 ksLMPCh, duża liczba obrzękniętych stawów, wysoki poziom wskaźników ostrej fazy 3 inhibitory TNF (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliksymab lub lek biopodobny), abatacept, inhibitor IL‑6 lub rytuksymab 4 inhibitor kinazy janusowej (tofacytynib, baricytynib) 5 w praktyce preferuje się bLMPCh zamiast scLMPCh ze względu na większe doświadczenie w stosowaniu 6 leflunomid, sulfasalazyna, metotreksat w monoterapii lub w skojarzeniu (najczęściej MTX, SSZ, HCQ) optymalnie z GKS 7 abatacept, inhibitor IL‑6 lub rytuksymab ewentualnie drugi inhibitor TNF 8 efektywność i bezpieczeństwo zamiany scLMPCh na inny lek z tej samej grupy nie jest znane EULAR – European League Against Rheumatism, MTX – metotreksat, LEF – leflunomid, SSZ – sulfasalazyna, GKS – glikokortykosteroidy, bLMPCh – biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby, scLMPCh – syntetyczne celowane leki modyfikujące przebieg choroby, ksLMPCh – konwencjonalne syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby, HCQ – hydroksychlorochina 2 umiarkowana

Ryc. Wytyczne leczenia RZS na podstawie EULAR 2016 Fig. Recommendations for RA treatment according to EULAR 2016

niewykrywalne [15], a nawet gdy obecne są przeciwcia‑ ła anty‑HBs [16]. Reaktywacja zakażenia HBV może mieć rozmaity przebieg – od bezobjawowego i łagodnego, aż do cięż‑ kiego, prowadzącego do uszkodzenia komórek wątroby i jej niewydolności. Efektem leczenia reaktywacji może być jej opanowanie i powrót do stanu wyjściowego lub wyleczenie (zanik HBsAg). W przypadku utrzymującej się 72

obecności HBsAg lub zwiększonego stężenia HBV DNA mówi się natomiast o zjawisku oporności [9].

Wirusowe zapalenie wątroby typu C (WZW typu C) WZW typu C jest chorobą zakaźną wywoływaną przez HCV, która powoduje uszkodzenie wątroby. Do zakażenia LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe może dojść przez kontakt z krwią, drogą płciową lub perinatalnie. Według WHO HCV zakażonych jest oko‑ ło 185 milionów osób [17]. W Polsce w 2013 roku zgło‑ szono 2705 przypadków zachorowań na WZW typu C; łączna liczba chorych z aktywnym HCV (wykrywalne HCV‑RNA) szacowana jest na 230 tysięcy, około 320 ty‑ sięcy ma przeciwciała anty‑HCV [18]. Częstość wystę‑ powania zapalenia wątroby typu C w badanych popula‑ cjach oraz u pacjentów ze współistniejącym RZS jest po‑ równywalna [19,20]. Podobnie jak HBV, także HCV może powodować ostrą lub przewlekłą formę zapalenia wą‑ troby. Zwykle ostra infekcja jest bezobjawowa, ale u 75– –85% pacjentów przekształca się w przewlekłe zapale‑ nie wątroby [21]. U chorych przewlekle zakażonych wy‑ stępuje zwiększone ryzyko marskości wątroby i raka wą‑ trobowokomórkowego. W diagnostyce zapalenia wą‑ troby typu C wykorzystuje się oznaczanie przeciwciał anty‑HCV i HCV‑RNA (w razie niedostępności badania HCV RNA badaniem alternatywnym jest oznaczenie an‑ tygenu rdzeniowego HCV – marker zastępczy replikacji HCV). Określany jest również genotyp wirusa. Podob‑ nie jak w przypadku zapalenia wątroby typu B, główny‑ mi problemami w prowadzeniu chorych na RZS są: re‑ aktywacja zakażenia, hepatotoksyczny wpływ wykorzy‑ stywanych leków i interakcje między lekami stosowany‑ mi w RZS i WZW typu C.

Leczenie RZS u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B Zalecenia American College of Rheumatology (ACR) z 2008 roku (wraz z aktualizacją z 2012 r.) dotyczące le‑ czenia RZS u chorych z WZW typu B zawierają wytyczne dotyczące szczepień, screeningu przed wdrożeniem te‑ rapii oraz wyboru leku w zależności od stopnia zaawan‑ sowania choroby wątroby według skali Childa i Pugh [22,23]. Skala ta obejmuje 3 klasy (A, B i C) i opiera się na następujących parametrach: stężenie bilirubiny cał‑ kowitej i albumin, czas protrombinowy, występowanie encefalopatii wątrobowej oraz wodobrzusza. Zgodnie z rekomendacjami ACR z 2008 roku pacjenci z czynnikami ryzyka WZW typu B, którzy nie byli wcze‑ śniej szczepieni, powinni otrzymać szczepienie przeciw HBV przed włączeniem LMPCh [23]. Aktualizacja reko‑ mendacji ACR z 2012 roku zaleca szczepienia także u pa‑ cjentów już leczonych LMPCh, o ile szczepienia nie wy‑ konano przed wdrożeniem leczenia [22]. European As‑ sociation for the Study of the Liver (EASL) zaleca szcze‑ pienia pacjentów HBV‑seronegatywnych wymagających leczenia immunosupresyjnego, przy czym zwrócono uwagę, że w przypadku pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne uzyskanie odporności może wyma‑ gać podania szczepionek w dawkach większych niż stan‑ dardowe [24].

Tabela 1. Przebieg naturalny przewlekłego WZW typu B Table 1. Natural history of chronic hepatitis B faza

cechy charakterystyczne

faza I: HBeAg‑dodatnie przewlekłe zakażenie HBV (wcześniej nazywana fazą immunotolerancji)

aktywne namnażanie wirusa, DNA HBV >106 kopii/ml, HBsAg +, HBeAg +, brak/niewielkie zapalenie martwicze i włóknienie wątroby, aktywność aminotransferaz prawidłowa lub nieznacznie zwiększona

faza II: HBeAg‑dodatnie przewlekłe WZW typu B (wcześniej nazywana fazą immunoreaktywności)

HBeAg +, DNA HBV + (duże poziomy), zwiększona aktywność ALT, umiarkowane/ciężkie zmiany martwiczo‑zapalne oraz szybka progresja włóknienia wątroby

faza III: HBeAg‑ujemne przewlekłe zakażenie HBV (wcześniej nazywana fazą nieaktywnego nosicielstwa HBV)

anty‑HBe +, HBsAg + (może dojść do zaniku i pojawienia się przeciwciał anty‑HBs), DNA HBV <2000 IU/ml, ALT w normie, niezbędne jest monitorowanie pod kątem rozwoju marskości wątroby, raka wątrobowokomórkowego i reaktywacji wirusa

faza IV: HBeAg‑ujemne przewlekłe WZW typu B

HBeAg –, anty‑HBe +, wahania poziomów DNA HBV i ALT, okresy zaostrzeń i remisji, zmiany martwiczo‑zapalne oraz włóknienie wątroby, zwiększone ryzyko marskości wątroby, zwłaszcza u osób starszych

faza V: HBsAg‑ujemne (utajone zakażenie HBV)

HBsAg –, anty‑HBc +, anty‑HBs +/–, DNA HBV zazwyczaj niewykrywalne w surowicy (może być obecny w biopsji wątroby), ALT w normie, może dojść do reaktywacji wirusa

(+) – obecny, (–) – brak, HBsAg – antygen powierzchniowy, anty‑HBs – przeciwciała przeciw antygenowi powierzchniowemu, anty‑HBc – przeciwciała przeciw antygenowi rdzeniowemu, HBeAg – wydzielnicza postać antygenu rdzeniowego, anty‑HBe – przeciwciała przeciw wydzielniczej postaci antygenu rdzeniowego, DNA HBV – DNA wirusa zapalenia wątroby typu B, ALT – aminotransferaza alaninowa

Zgodnie z wytycznymi American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) z 2009 roku oraz rekomendacjami EASL z 2017 roku zaleca się wykonanie badań przesiewowych w kierunku zakażenia HBV przed wdrożeniem leczenia immunosupresyjnego. W tym celu oznacza się HBsAg, anty‑HBs, anty‑HBc oraz HBV DNA u pacjentów z obecnymi anty‑HBc i brakiem HBsAg [24]. ACR zaleca natomiast wykonanie badań skriningowych u chorych z grup zwiększonego ryzyka przed włącze‑ niem leflunomidu i metotreksatu [22]. Warto zwrócić uwagę, iż wytyczne ACR, w przeci‑ wieństwie do EASL i AASLD, nie rozróżniają postaci se‑ rologicznych zakażenia HBV i nie zawierają zaleceń do‑ tyczących stosowania profilaktyki przeciwwirusowej.

Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów ze współwystępującym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C

Prace poglądowe W rekomendacjach EASL i AASLD z kolei zalecenia do‑ tyczą ogólnie leczenia immunosupresyjnego. Wytycz‑ ne ACR z 2015 roku oraz wcześniejsze wytyczne (z 2008 i 2012 r.) podsumowano w tabeli 2. Według wytycznych EASL z 2017 roku pacjenci z przewlekłym WZW typu B przyjmujący leki immuno‑ supresyjne powinni być leczeni telbiwudyną, entekawi‑ rem lub tenofowirem, podobnie jak chorzy immunokom‑ petentni. Kontrola i zakończenie leczenia są takie same jak u pacjentów immunokompetentnych. Wytyczne AASLD z 2009 roku oraz EASL z 2017 roku dotyczące profilaktycznego leczenia przeciwwirusowe‑ go u chorych z przewlekłym zakażeniem HBV (utrzymu‑ jąca się obecność HBsAg >6 mies.) zalecają użycie telbi‑ wudyny, entekawiru lub tenofowiru (wg AASLD również lamiwudyny, natomiast EASL dopuszcza ją u pacjen‑ tów bez HBsAg z obecnym anty‑HBc z dużym ryzy‑ kiem reaktywacji) [24,25] u chorych wymagających le‑ czenia immunosupresyjnego [25]. Pegylowany interfe‑ ron alfa, zgodnie z wytycznymi AASLD z 2015 roku i wy‑ tycznymi EASL, jest natomiast przeciwwskazany u osób ze współistniejącymi chorobami autoimmunologiczny‑ mi ze względu na zwiększone ryzyko ich zaostrzenia [26]. Lamiwudyna zmniejsza częstość reaktywacji HBV, cięż‑ kość zaostrzeń oraz śmiertelność i podobnie jak telbiwu‑ dyna jest zalecana w przypadku, gdy przewidywany czas leczenia immunosupresyjnego nie przekracza 12 miesię‑ cy, a HBV DNA nie jest wykrywane w surowicy [25]. En‑ tekawir i tenofowir wykazują mniejsze ryzyko lekoopor‑ ności niż lamiwudyna i w związku z tym ich stosowanie wydaje się korzystne w przypadku pacjentów z dużym ryzykiem reaktywacji zakażenia oraz gdy przewidywa‑ ny czas leczenia immunosupresyjnego przekracza rok [24,25]. W wytycznych AASLD i EASL istnieją pewne roz‑ bieżności co do czasu trwania profilaktyki przeciwwiru‑ sowej. AASLD zaleca utrzymanie leczenia profilaktycz‑ nego przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia immu‑ nosupresyjnego u pacjentów z wyjściowym poziomem HBV DNA <2000 IU/ml lub do osiągnięcia punktów koń‑ cowych terapii WZW typu B u pacjentów z poziomem HBV DNA >2000 IU/ml [25]. EASL z 2017 roku zaleca z kolei utrzymanie leczenia profilaktycznego (niezależnie od poziomu HBV DNA) przez 12 miesięcy od zakończe‑ nia terapii immunosupresyjnej (18 miesięcy, jeśli jest pro‑ wadzona terapia rytuksymabem). Warunkiem zakończe‑ nia leczenia profilaktycznego jest okres remisji choroby podstawowej [24]. W trakcie terapii profilaktycznej nale‑ ży oznaczać poziom enzymów wątrobowych i HBV‑DNA co 3–6 miesięcy i co najmniej przez kolejne 12 miesięcy po zakończeniu profilaktyki [24]. Zgodnie z wytycznymi EASL z 2017 roku profilak‑ tyczne leczenie przeciwwirusowe jest również zaleca‑ ne u chorych bez HBsAg z obecnymi przeciwciałami anty‑HBc. Kiedy ryzyko reaktywacji wirusa jest duże (>10%), profilaktykę należy prowadzić przez 18 miesięcy 74

po zakończeniu leczenia immunosupresyjnego i konty‑ nuować monitorowanie przez kolejne 12 miesięcy po jej zakończeniu. W przypadku umiarkowanego (<10%) bądź małego (<1%) ryzyka reaktywacji wytyczne zalecają monitorowanie HBsAg i/lub HBV DNA co 1–3 miesiące w trakcie immunosupresji i po jej zakończeniu. Gdy doj‑ dzie do serokonwersji HbsAg lub wykrycia HBV DNA, należy włączyć leczenie telbiwudyną, entekawirem lub tenofowirem. Dla określonych uwarunkowań klinicz‑ nych, takich jak długotrwałe leczenie immunosupresyj‑ ne, ograniczona możliwość monitorowania, nieznane ry‑ zyko reaktywacji po zastosowaniu nowych leków, po‑ winno się wprowadzić leczenie profilaktyczne. Pacjenci bez HBsAg z obecnymi przeciwciałami anty‑HBc, u któ‑ rych obecne jest HBV‑DNA, powinni być leczeni jak oso‑ by z HBsAg [24]. Wytyczne AASLD z 2009 roku zwracają uwagę, iż u pacjentów bez HBsAg z obecnymi anty‑HBc może dojść do reaktywacji zakażenia w przebiegu lecze‑ nia immunosupresyjnego, ale nie jest to zjawisko częste, a danych klinicznych jest zbyt mało, by zalecać rutynową profilaktykę przeciwwirusową u tych chorych; w związ‑ ku z tym autorzy rekomendacji sugerują regularne mo‑ nitorowanie chorych i rozpoczęcie leczenia przeciwwiru‑ sowego w sytuacji, gdy HBV DNA stanie się wykrywalne. Rekomendacje AASLD z 2015 roku ze względu na niedo‑ stateczną liczbę badań nie zawierają nowych zaleceń do‑ tyczących postępowania z pacjentami zakażonymi HBV przyjmującymi leki immunosupresyjne i odsyłają do po‑ przednich rekomendacji [26,27].

Glikokortykosteroidy (GKS) Glikokortykosteroidy (GKS) są lekami o działaniu prze‑ ciwzapalnym, które w reumatologii są stosowane w celu szybkiego opanowania objawów chorobowych. Ze względu jednak na liczne działania niepożądane, któ‑ rych ryzyko zwiększa się z czasem ich stosowania, po‑ winny być podawane możliwie jak najkrócej [2]. Dane dotyczące ryzyka reaktywacji zakażenia HBV u cho‑ rych na RZS leczonych GKS są niespójne. Mo i wsp. nie stwierdzili związku między stosowaniem małych da‑ wek GKS a zwiększonym ryzykiem reaktywacji zakaże‑ nia HBV u pacjentów leczonych LMPCh, przy czym, co należy podkreślić, badane grupy (a zwłaszcza grupa pa‑ cjentów nieprzyjmujących GKS) były w tym badaniu nie‑ wielkie (łącznie 36 chorych) [13]. Z kolei w badaniu Tana i wsp. stwierdzono, iż małe dawki GKS są czynnikiem ryzyka reaktywacji u chorych nieotrzymujących profi‑ laktyki przeciwwirusowej [14]. Vassilopoulos i Calabre‑ se zwracają uwagę, iż w przypadku chorych z HBsAg ryzyko reaktywacji zakażenia jest znaczne w przypad‑ ku stosowania dużych dawek GKS, natomiast w przy‑ padku małych dawek wydaje się niewielkie [12]. Auto‑ rzy wskazują też, iż u chorych z przebytym zakażeniem HBV (obecne HBsAg i anty‑HBc) nie ma istotnego ryzyka reaktywacji zakażenia [12], choć opisywano pojedyncze LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe

Tabela 2. Porównanie zaleceń ACR 2008, 2012 i 2015 dotyczących stosowania LMPCh w wirusowym zapaleniu wątroby [22,23,46]. Brak przeciwwskazań nie stanowi jednoznacznego zalecenia do stosowania leku w konkretnej sytuacji klinicznej. Table 2. Comparison of ACR 2008, 2012 and 2015 recommendations for DMARDs use in patients with viral hepatitis [22,23,46]. The lack of contraindications does not indicate an affirmative recommendation for the use of the drug in a particular clinical circumstance. wytyczne ACR 2008 i 2012 rozpoznanie

leki

zakażenie ostre WZW B HBV przewlekłe WZW B z terapią antywirusową

przewlekłe WZW B bez terapii antywirusowej

zakażenie ostre WZW C HCV przewlekłe WZW C z terapią antywirusową

przewlekłe WZW C bez terapii antywirusowej

MTX LEF

SSZ HCQ

wytyczne ACR 2015

TNFi ABA

RTX

–

brak wytycznych

–

A, B

pacjenci z aktywnym WZW B, którzy otrzymują/ otrzymali efektywne leczenie przeciwwirusowe – leczenie RZS jak u chorych bez WZW B pacjenci z przebytym WZW B** – leczenie RZS jak u chorych bez ekspozycji na WZW B, pod warunkiem regularnego monitorowania wiremii (co 6–12 mies.)

–

A, B

w przypadku chorych na przewlekłe WZW B nieotrzymujących leczenia antywirusowego zaleca się jego włączenie przed wdrożeniem leków immunosupresyjnych

–

brak wytycznych

–

A, B

–

chorzy na WZW C, którzy otrzymują/otrzymali efektywne leczenie antywirusowe – leczenie RZS jak u chorych bez WZW C (leczenie prowadzone we współpracy z hepatologiem/gastrologiem) – rekomendacja warunkowa*** chorzy na WZW C, którzy nie otrzymują/nie wymagają efektywnego leczenia antywirusowego – leczenie RZS dobierane indywidualnie we współpracy z gastrologami/ hepatologami; spośród LMPCh preferowane leki syntetyczne, przy czym sugerowane jest stosowanie leków syntetycznych innych niż LEF i MTX (np. SSZ, HQA) – rekomendacja warunkowa***

WZW B – wirusowe zapalenie wątroby typu B, WZW C – wirusowe zapalenie wątroby typu C, ACR – American College of Rheumatology, MTX – metotreksat, LEF – leflunomid, SSZ – sulfasalazyna, HCQ – hydroxychlorochina, TNF-α – inhibitory czynnika martwicy nowotworu α, ABA – abatacept, RTX – rytuksymab, (–) – przeciwwskazany, (+) – stosowanie leku dopuszczalne we wszystkich klasach wg Childa i Pugh, (A) – stosowanie leku dopuszczalne w klasie A wg Childa i Pugh, (B) – stosowanie leku dopuszczalne w klasie B wg Childa i Pugh * Według aktualizacji wytycznych ACR z 2012 roku w RZS ze współistniejącym WZW C spośród leków anty‑TNF preferowany powinien być etanercept. ** Obecne przeciwciała anty‑HBc i anty‑HBs, brak antygenu HBs, prawidłowa aktywność aminotransferaz. *** Rekomendacja warunkowa ze względu na bardzo niską jakość dowodów.

przypadki reaktywacji u pacjentów z niewykrywalnym HBsAg (tzw. de‑novo HBV‑related hepatitis [10]) leczo‑ nych GKS w połączeniu z LMPCh [28,29]. Podsumowu‑ jąc, bezpieczeństwo stosowania GKS zależy od ich daw‑ ki, jednoczesnego stosowania LMPCh oraz postaci se‑ rologicznej zakażenia HBV. W części przypadków uza‑ sadnione jest regularne monitorowanie pacjentów pod kątem reaktywacji zakażenia, a nawet rozważenie profi‑ laktyki antywirusowej.

Syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh) U chorych na przewlekłe WZW typu B LMPCh rzad‑ ko stanowią przyczynę reaktywacji [12]. W badaniu

Laohapanda i wsp. metotreksat stosowany nawet przez długi czas (także bez terapii antywirusowej) nie skutko‑ wał reaktywacją wirusa [30]. Z drugiej strony opisywa‑ no również przypadki, w których reaktywacja zakażenia wystąpiła po odstawieniu metotreksatu [31-33]. Badanie przeprowadzone z leflunomidem wykazało zwiększoną częstość reaktywacji u chorych z przewlekłą infekcją HBV (obecne HBsAg i prawidłowy poziom HBV‑DNA), nie ob‑ serwowano natomiast zwiększonego ryzyka reaktywacji u pacjentów z przebytym zakażeniem HBV (HBsAg i HBV DNA niewykrywalne, obecne anty‑HBe i/lub anty‑HBc) oraz u pacjentów bez zakażenia (obecne przeciwciała an‑ ty‑HBs i brak pozostałych wykładników HBV) [34]. Ry‑ zyko reaktywacji istnieje również w przypadku SSZ, co

Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów ze współwystępującym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C

Prace poglądowe potwierdziło badanie Petrova przeprowadzone na gru‑ pie chorych z przetrwałym HBsAg [35]. Należy zwrócić uwagę, iż do reaktywacji zakażenia może dojść także u pacjentów po przebytym zakażeniu (brak HBsAg, obecne anty‑HBc) leczonych LMPCh. Jest to jednak zjawisko rzadkie (5,3% [29]) i wydaje się zwią‑ zane głównie ze stosowaniem MTX [28,36]. Generalnie, w tej grupie chorych LMPCh uważane są za względnie bezpieczne [12,14]. Stosowanie profilaktyki przeciwwirusowej zmniejsza ryzyko reaktywacji zakażenia [12], ale nie eliminuje go całkowicie, głównie ze względu na mutację wirusa, któ‑ ra powoduje oporność na lamiwudynę [25,37]. Warto też zwrócić uwagę, iż LMPCh wykazują wła‑ ściwości hepatotoksyczne i mogą wywoływać poleko‑ we uszkodzenia wątroby [34,38]. Ryzyko hepatotoksycz‑ ności jest istotnie większe u chorych na RZS ze współ‑ istniejącym przewlekłym WZW. W badaniu Mok i wsp. działanie hepatotoksyczne LMPCh stwierdzono u 55,2% chorych na RZS ze współistniejącym przewlekłym WZW w porównaniu z 21% chorych na RZS bez WZW [38].

Inhibitory czynnika martwicy nowotworu α (anty‑TNF) Ryzyko reaktywacji zakażenia HBV po zastosowaniu le‑ czenia anty‑TNF u chorych na przewlekłe WZW typu B jest duże i w niektórych badaniach sięga nawet 62,5% [10]. Do reaktywacji dochodzi natomiast znacznie rza‑ dziej u nieaktywnych nosicieli HBV (0–16,7%) [37], a spo‑ radycznie u pacjentów po przebytym WZW typu B (5,3%) [29]. Leczenie profilaktyczne zmniejsza ryzyko reaktywacji zakażenia u chorych leczonych infliksimabem, adalimu‑ mabem i etanerceptem [39-43], a obserwowane przy‑ padki reaktywacji są związane głównie z mutacją wirusa powodującą oporność na lamiwudynę, której częstość szacuje się na 15–30% rocznie [37]. W takim przypadku należy wdrożyć tenofowir, a unikać entekawiru ze wzglę‑ du na możliwą oporność krzyżową z lamiwudyną [11]. Należy podkreślić, iż większość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leków anty‑TNF u chorych na WZW typu B dotyczy infliksimabu, adalimumabu i etanerceptu; dane dotyczące bezpieczeństwa stoso‑ wania golimabu i certolizumabu są natomiast skąpe.

Tocilizumab (TCZ) i rytuksymab (RTX) Dane dotyczące stosowania TCZ u chorych z przewle‑ kłym WZW typu B są bardzo skąpe i nie pozwalają na wy‑ ciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących bez‑ pieczeństwa leczenia TCZ tej grupy chorych. Nagashima i Minota opisali przypadek pacjentki z przewlekłym zaka‑ żeniem HBV, u której przez 7 lat stosowano TCZ bez jed‑ noczesnej profilaktyki przeciwwirusowej i nie obserwo‑ wano reaktywacji zakażenia [44,45]. 76

Niewiele jest również danych na temat bezpieczeń‑ stwa RTX u chorych na RZS zakażonych HBV. Dane z re‑ jestrów hematologicznych wskazują na dużą częstość reaktywacji, sięgającą 27–80%. Zastosowanie leczenia profilaktycznego (najczęściej lamiwudyną) zmniejsza ten odsetek do 0–13% [12].

Leczenie RZS u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C Wytyczne ACR z 2008 i 2012 roku zalecały badania prze‑ siewowe w kierunku HCV przed zastosowaniem MTX oraz LEF. Rekomendacje zawierały również zalecenia do‑ tyczące stosowania poszczególnych LMPCh w zależno‑ ści od stopnia uszkodzenia wątroby w klasyfikacji Childa i Pugh (tab. 2.) [22,23]. Zalecenia ACR z 2015 roku wska‑ zują, że pacjenci z RZS i współistniejącym WZW typu C, którzy otrzymują lub otrzymali skuteczne leczenie prze‑ ciwwirusowe, powinni być leczeni zgodnie z zaleceniami ogólnymi dla RZS. U pacjentów nieotrzymujących lecze‑ nia przeciwwirusowego terapia powinnas być dobierana indywidualnie, we współpracy z gastrologami/hepato logami; preferowane są leki syntetyczne, a spośród nich SSZ i HCQ (tab. 2.). Należy jednak zwrócić uwagę, iż re‑ komendacje ACR z 2015 roku dotyczące postępowania u chorych na WZW typu C mają charakter warunkowy (bardzo słaba jakość dowodów). Rekomendacje z 2015 roku nie zawierają natomiast zaleceń dotyczących wyko‑ nywania badań przesiewowych w kierunku HCV u cho‑ rych na RZS przed włączeniem LMPCh [46]. Leczenie zapalenia wątroby typu C do niedawna opierało się na stosowaniu pegylowanego interferonu alfa oraz rybawiryny. Terapia ta nie jest całkowicie sku‑ teczna (efektywność eradykacji 44–71% [12]), wiąże się z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (2,6– –10,9%)[47], ponadto opisywano przypadki, w których dochodziło do wyindukowania RZS [50-52]. Wytyczne WHO rekomendują stosowanie terapii opartej na lekach o bezpośrednim działaniu przeciw‑ wirusowym (direct acting antivirals – DAA) zamiast do‑ tychczasowego leczenia interferonem alfa i rybawiryną [47]. Wynika to z większej skuteczności DAA w eradyka‑ cji wirusa (94–98%) oraz mniejszego ryzyka wystąpie‑ nia ciężkich działań niepożądanych (1–2%) [47]. Do le‑ ków DAA należą: inhibitory NS3/4A (asunaprewir, pa‑ ritaprewir, simeprewir), inhibitory NS5A (daklataswir, ledipaswir, ombitaswir) oraz inhibitory NS5B (sofosbu‑ wir, dasabuwir) [47]. Leki te stosowane są w politerapii ze względu na szybko tworzącą się na nie oporność wi‑ rusa. Wytyczne AASLD/IDSA z 2017 roku i EASL z 2015 roku dotyczące postępowania w WZW typu C nie odno‑ szą się bezpośrednio do tematu leczenia RZS ani leków w nim stosowanych. Zwracają natomiast uwagę na licz‑ ne interakcje lekowe DAA, wynikające z ich metabolizmu LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe w wątrobie, co może powodować zmiany stężeń przyj‑ mowanych leków we krwi [48,49]. Według wytycznych EASL z 2016 roku, jeśli nie jest możliwe zawieszenie te‑ rapii lekiem wchodzącymi w interakcje z DAA na czas leczenia HCV (zazwyczaj na 8–12 tyg.), należy zmienić ten lek na alternatywny, mający mniejsze prawdopodo‑ bieństwo interakcji [49]. W celu sprawdzenia, czy dany lek wchodzi w interakcję z określonym DAA, proponuje się korzystać z aktualizowanych baz zawierających infor‑ macje o interakcjach międzylekowych, takich jak: www. hep‑druginteractions.org/ [48,49].

Glikokortykosteroidy (GKS) Małe dawki GKS (<5 mg/d prednizonu) są uważane za skuteczne i względnie bezpieczne w zapaleniu sta‑ wów związanym z zakażeniem HCV [53]. Z drugiej strony wiadomo, iż GKS mogą stymulować replikację HCV i na‑ silać uszkodzenie wątroby [54]. W związku z tym podczas stosowania GKS u chorych z przewlekłym zakażeniem HCV należy zachować szczególną ostrożność.

Syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh) Powszechnie uważa się, iż leki immunosupresyjne (i GKS) mogą nasilać replikację HCV i hepatotoksycz‑ ność [54]. Należy jednak podkreślić, iż wyniki dotych‑ czasowych badań nie są w tym względzie spójne. W ba‑ daniu Moka i wsp. stwierdzono na przykład, iż przewle‑ kłe WZW zwiększa ryzyko hepatotoksyczności LMPCh u chorych na RZS [38]. Należy jednak zwrócić uwagę, iż większość chorych w cytowanym badaniu miała prze‑ wlekłe WZW typu B (n=23), a tylko 6 chorych przewle‑ kłe WZW typu C. Z drugiej strony w długoterminowym badaniu prospektywnym Iannone i wsp. wykazali, iż sto‑ sowanie MTX (i etanerceptu) u pacjentów z aktywnym łagodnym WZW typu C nie nasila replikacji HCV i nie zwiększa hepatotoksyczności [55]. Również w badaniu Nissena i wsp. nie stwierdzono, aby MTX wykazywał niekorzystny wpływ na czynność wątroby i przebieg za‑ każenia HCV [56]. Zgodnie z zaleceniami ACR z 2015 roku (jak podkre‑ ślano wcześniej, rekomendacje ACR dotyczące postę‑ powania w WZW typu C, ze względu na słaby poziom dowodów, mają charakter warunkowy) pacjenci z RZS i współistniejącym WZW typu C, którzy otrzymują lub otrzymali skuteczne leczenie przeciwwirusowe, po‑ winni być leczeni zgodnie z zaleceniami ogólnymi dla RZS; zaleca się jednocześnie, by leczenie prowadzić we współpracy z gastrologiem/hepatologiem. Sytu‑ acja jest bardziej skomplikowana u chorych, którzy nie otrzymali, z różnych względów, leczenia przeciwwiru‑ sowego. Zgodnie z zaleceniami ACR z 2015 roku taka sytuacja nie dyskwalifikuje pacjenta z leczenia LMPCh, jednak w tym przypadku decyzje podejmowane są

indywidualnie, we współpracy z hepatologami/gastro‑ logami, a przy ich podejmowaniu należy uwzględnić nie tylko aktywność i powikłania WZW typu C, ale także cho‑ roby współistniejące, przeciwwskazania do poszczegól‑ nych leków oraz ryzyko pogorszenia przebiegu choroby wątroby w przypadku zastosowania określonego LMPCh (generalnie w tej grupie chorych preferuje się konwen‑ cjonalne leki syntetyczne, zwłaszcza SSZ i HCQ) (tab. 2.) [46]. SSZ również może wykazywać hepatotksyczność [54,57], jednak przyjmuje się, iż ryzyko uszkodzenia wą‑ troby jest mniejsze niż w przypadku MTX [58]. Według części autorów ciekawą opcją terapeutyczną w leczeniu chorych na RZS ze współistniejącym WZW typu C mogłaby być cyklosporyna A (CsA). W kilku ba‑ daniach długoterminowych wykazano jej bezpieczeń‑ stwo i skuteczność u chorych na RZS ze współwystę‑ pującym przewlekłym WZW typu C [59-61]. Niektóre ba‑ dania wskazują nawet, iż CsA wykazuje działanie prze‑ ciwwirusowe w stosunku do HCV [57]. Niektórzy autorzy sugerują, iż korzystną opcją terapeutyczną może być le‑ czenie skojarzone CsA i anty‑TNF [54,61]. Niemniej jed‑ nak zgodnie z aktualnymi rekomendacjami CsA nie jest lekiem zalecanym w terapii RZS.

Inhibitory czynnika martwicy nowotworu α (anty‑TNF) Skuteczność anty‑TNF w leczeniu RZS u chorych zakażo‑ nych i niezakażonych HCV jest podobna [62]. Obawy bu‑ dzi natomiast ewentualne ryzyko pogorszenia przebie‑ gu zakażenia HCV i nasilenia hepatotoksyczności. Nie‑ które badania wskazywały, iż blokowanie TNF‑α może potencjalnie hamować apoptozę komórek zakażonych HCV, a w efekcie nasilać replikację wirusa i pogorszyć przebieg przewlekłego zapalenia wątroby [63]. Hipo‑ teza ta nie znajduje jednak potwierdzenia w obserwa‑ cjach klinicznych. Liczne badania leków anty‑TNF (adali‑ mumab, infliksimab, etanercept, golimumab) wskazują, iż ich stosowanie jest bezpieczne u pacjentów ze współ‑ istniejącym WZW typu C [44,55,60,61,64,65]. W jednym z badań wykazano również korzystny wpływ etanercep‑ tu na efekty leczenia zakażenia HCV. Zastosowanie tego leku jako dodatku do standardowej terapii rybawiryną i IFN pozwoliło na zwiększenie skuteczności i poprawę tolerancji leczenia przeciwwirusowego [66]. Zalecenia ACR z 2015 roku nie wykluczają możliwo‑ ści zastosowania anty‑TNF nawet u chorych bez leczenia przeciwwirusowego, jednak w tej grupie preferowane są syntetyczne LMPCh, zwłaszcza SSZ i HCQ [46].

Leki biologiczne inne niż anty‑TNF Niewiele jest doniesień dotyczących stosowania tocilizu‑ mabu i abataceptu u chorych z WZW typu C. U 2 chorych na RZS ze współistniejącym WZW typu C leczonych TCZ nie obserwowano zwiększenia wiremii ani pogorszenia

Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów ze współwystępującym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C

Prace poglądowe funkcji wątroby [67,68]. Mahajan i wsp. opisali z kolei ko‑ rzystne efekty leczenia abataceptem 2 chorych na RZS zakażonych HCV – lek był dobrze tolerowany, choć ak‑ tywności enzymów wątrobowych i wiremii podczas ob‑ serwacji ulegały zmianom [69]. Mimo iż RTX wydaje się mieć dobry profil bezpie‑ czeństwa w krioglobulinemii związanej z zakażeniem HCV [64], to u pacjentów chorujących na RZS ze współ‑ istniejącym WZW typu C odnotowywano przypadki zwiększenia wiremii i reaktywacji zakażenia [64,70]. Dla‑ tego w przypadku stosowania RTX u chorych, którzy nie otrzymali leczenia przeciwwirusowego, należy rozważyć monitorowanie poziomu wiremii i aktywności enzymów wątrobowych [64].

Podsumowanie Wirusowe zapalenia wątroby typu B i C pozostają global‑ nym i złożonym problemem. Pacjenci, u których współ‑ występują one z chorobami reumatycznymi, jak np. RZS, stanowią grupę wymagającą ścisłego monitorowania i zastosowania szczególnych strategii terapeutycznych. Stosowanie GKS oraz LMPCh wiąże się bowiem z ryzy‑ kiem pogorszenia przebiegu WZW, reaktywacji zaka‑ żenia i uszkodzenia wątroby. Ogólnie przyjmuje się, iż chorzy, którzy otrzymali/otrzymują skuteczne leczenie przeciwwirusowe, mogą być leczeni zgodnie z ogólny‑ mi zaleceniami, przy czym leczenie powinno być pro‑ wadzone we współpracy z gastrologiem/hepatologiem. Istotne ograniczenia dotyczą natomiast chorych, którzy nie otrzymali leczenia antywirusowego. W przypadku przewlekłego WZW typu B generalnie zaleca się, by ta‑ kie leczenie wdrożyć przed włączeniem leków immuno‑ supresyjnych. W przypadku przewlekłego WZW typu C, według zaleceń ACR, można w określonych sytuacjach rozważyć zastosowanie LMPCh u chorych, którzy nie otrzymali leczenia przeciwwirusowego – wówczas de‑ cyzje terapeutyczne podejmowane są jednak indywi‑ dualnie, we współpracy z gastrologiem/hepatologiem i z uwzględnieniem aktywności i zaawansowania cho‑ roby wątroby, chorób współistniejących, przeciwskazań do poszczególnych leków oraz ryzyka związanego z za‑ stosowaniem LMPCh.

Piśmiennictwo 1. Zou CJ, Zhu LJ, Li YH, et al. The association between hepatitis B virus infection and disease activity, synovitis, or joint destruction in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol, 2013; 32 (6): 787–795 2. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease‑modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis, 2017; 76 (6): 960–977 3. Scott DL. Biologics‑based therapy for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Pharmacol Ther, 2012; 91 (1): 30–43 78

4. WHO. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. Geneva 2015: 3 5. Custer B, Sullivan SD, Hazlet TK, et al. Global epidemiology of Hepatitis b virus. J Clin Gastroenterol, 2004; 38 (10): 158–168 6. Świderska M, Pawłowska M, Mazur W, et al. Distribution of HBV genotypes in Poland. Clin Exp Hepatol, 2015; 1 (1): 1–4 7. Jindal A, Kumar M, Sarin SK. Management of acute hepatitis B and reactivation of hepatitis B. Liver Int, 2013; 33 (Suppl 1): 164–175 8. Juszczyk J. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B. In: Gajewski P, ed. Interna Szczeklika 2016. Medycyna Praktyczna, Kraków 2016: 1129–1132 9. Hwang JP, Lok AS. Management of patients with hepatitis B who require immunosuppressive therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2014; 11 (4): 209–219 10. Lan JL, Chen YM, Hsieh TY, et al. Kinetics of viral loads and risk of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B core antibody – positive rheumatoid arthritis patients undergoing anti‑tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis, 2011; 70 (10): 1719–1725 11. Nard FD, Todoerti M, Grosso V, et al. Risk of hepatitis B virus reactivation in rheumatoid arthritis patients undergoing biologic treatment: Extending perspective from old to newer drugs. World J Hepatol, 2015; 7 (3): 344–361 12. Vassilopoulos D, Calabrese LH. Viral hepatitis: review of arthritic complications and therapy for arthritis in the presence of active HBV/HCV. Curr Rheumatol Rep, 2013; 15 (4): 319 13. Mo YQ, Liang AQ, Ma JD, et al. Discontinuation of antiviral prophylaxis correlates with high prevalence of hepatitis B virus (HBV) reactivation in rheumatoid arthritis patients with HBV carrier state: a real‑world clinical practice. BMC Musculoskelet Disord, 2014; 15: 449 14. Tan J, Zhou J, Zhao P, et al. Prospective study of HBV reactivation risk in rheumatoid arthritis patients who received conventional disease‑modifying antirheumatic drugs. Clin Rheumatol, 2012; 31 (8): 1169–1175 15. Conway R, Doran MF, O’Shea FD, et al. The impact of hepatitis screening on diagnosis and treatment in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol, 2014; 33 (12): 1823–1827 16. Winthrop KL, Calabrese LH. Let the fog be lifted: screening for hepatitis B virus before biological therapy. Ann Rheum Dis, 2011; 70: 1701–1703 17. WHO. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. Geneva 2014: 4 18. Parda N, Rosińska M, Stępień M. Hepatitis C in Poland in 2013. Przegl Epidemiol, 2015; 69 (2): 257–261, 375–378 19. Maillefert JF, Muller G, Falgarone G, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2002; 61 (7): 635–377 20. Alishiri GH, Ghorbani GA, Ahmad S. Prevalence of hepatitis B infection in rheumatoid arthritis patients. Pak J Biol Sci, 2013; 16 (15): 747–750 21. Rustgi VK. The epidemiology of hepatitis C infection in the United States. J Gastroenterol, 2007; 42 (7): 513–521 22. Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al. Update of the 2008 American College of Rheumatology Recommendations for the Use of Disease‑Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012; 64 (5): 625–639 23. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, et al. American College of Rheumatology. American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease‑Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum, 2008; 59 (6): 762–784 24. European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol, 2017; 67 (2): 370–398 25. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology, 2009; 50 (3): 661–662 26. Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al. AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B. Hepatology, 2016; 63 (1): 261–283 27. Lok AS, McMahon BJ, Brown Jr. RS, et al. Antiviral therapy for chronic hepatitis B viral infection in adults: A systematic review and meta‑analysis. Hepatology, 2016; 63 (1): 284–306 28. Watanabe K, Takase K, Ohno S, et al. Reactivation of hepatitis B virus in a hepatitis B surface antigen‑negative patient with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. Mod Rheumatol, 2012; 22 (3): 470–473

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe 29. Nakamura J, Nagashima T, Nagatani K, et al. Reactivation of hepatitis B virus in rheumatoid arthritis patients treated with biological disease‑modifying antirheumatic drugs. Int J Rheum Dis, 2016; 19 (5): 470–475 30. Laohapand C, Arromdee E, Tanwandee T. Long‑term use of methotrexate does not result in hepatitis B reactivation in rheumatologic patients. Hepatol Int, 2015; 9 (2): 202–208 31. Flowers MA, Heathcote J, Wanless IR, et al. Fulminant hepatitis as a consequence of reactivation of hepatitis B virus infection after discontinuation of low‑dose methotrexate therapy. Ann Intern Med, 1990; 112: 381–382 32. Ito S, Nakazono K, Murasawa A, et al. Development of fulminant hepatitis B (precore variant mutant type) after the discontinuation of low‑dose methotrexate therapy in a rheumatoid arthritis patient. Arthritis Rheum, 2001; 44 (2): 339–342 33. Hagiyama H, Kubota T, Komano Y, et al. Fulminant hepatitis in an asymptomatic chronic carrier of hepatitis B virus mutant after withdrawal of low‑dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol, 2004; 22: 375–366 34. Ming‑Xu H, Chen M, Cai Y, et al. Clinical outcomes of low‑dose leflunomide for rheumatoid arthritis complicated with Hepatitis Bvirus carriage and safety observation. Pak J Med Sci, 2015; 31 (2): 320–324 35. Petrov AV. Assessment of sulfasalazine and hydroxichloroqine hepatotoxicity in patients with rheumatic arthritis and isolated HBS‑antigen positivity. Lik Sprava, 2004; 1: 60–65 36. Gwak GY, Koh KC, Kim HY. Fatal hepatic failure associated with hepatitis B virus reactivation in a hepatitis B surface antigen‑negative patient with rheumatoid arthritis receiving low dose methotrexate. Clin Exp Rheumatol, 2007; 25 (6): 888–889 37. Ryu HH, Lee EY, Shin K, et al. Hepatitis B virus reactivation in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis patients treated with anti‑TNFα agents: a retrospective analysis of 49 cases. Clin Rheumatol, 2012; 31 (6): 931–936 38. Mok MY, Ng WL, Yuen MF, et al. Safety of disease modifying anti‑rheumatic agents in rheumatoid arthritis patients with chronic viral hepatitis. Clin Exp Rheumatol, 2000; 18 (3): 363–368 39. Matsumoto T, Marusawa H, Dogaki M, et al. Adalimumab‑induced lethal hepatitis B virus reactivation in an HBsAg‑negative patient with clinically resolved hepatitis B virus infection. Liver Int, 2010; 30 (8): 1241–1242 40. Verhelst X, Orlent H, Colle I, et al. Subfulminant hepatitis B during treatment with adalimumab in a patient with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis B. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010; 22 (4): 494–499 41. Kuroda T, Wada Y, Kobayashi D, et al. Effect of etanercept and entecavil in a patient with rheumatoid arthritis who is a hepatitis B carrier: a review of the literature. Rheumatol Int, 2012; 32 (4): 1059–1063 42. Benucci M, Manfredi M, Mecocci L. Effect of etanercept plus lamivudine in a patient with rheumatoid arthritis and viral hepatitis B. J Clin Rheumatol, 2008; 14 (4): 245–246 43. Doubrawa E, Ricca RA, Malucelli TO, et al. Use of infliximab in a patient with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis B. Rev Bras Reumatol, 2012; 52 (4): 653–655 44. Nagashima T, Minota S. Tocilizumab for rheumatoid arthritis with chronic hepatitis B virus infection without antiviral therapy. J Rheumatol, 2010; 37 (5): 1066 45. Nagashima T, Minota S. Long‑term tocilizumab therapy in a patient with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis B. Rheumatology (Oxford), 2008; 47 (12): 1838–1840 46. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 American College Of Rheumatology Guideline For The Treatment Of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care & Research, 2016; 68 (1): 1–25 47. WHO. Guidelines for the Screening Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis C Infection. Geneva 2016: 4 48. AASLD‑IDSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. www.hcvguidelines.org/ 2017: 9 49. European Association For The Study Of The Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol, 2017; 66 (1): 153–194 50. Cacopardo B, Benanti F, Pinzone MR, et al. Rheumatoid arthritis following PEG‑interferon‑alfa‑2a plus ribavirin treatment for chronic hepatitis C: a case report and review of the literature. BMC Res Notes, 2013; 6: 437

51. Izumi Y, Komori A, Yasunaga Y, et al. Rheumatoid arthritis following a treatment with IFN‑alpha/ribavirin against HCV infection. Intern Med, 2011; 50 (9): 1065–1068 52. Borman M, Swain MG. Hepatitis C Virus Treatment Complicated by Rheumatoid Arthritis. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2011; 7 (11): 774–776 53. Palazzi C, D’Amico E, D’Angelo S, et al. An update on the management of hepatitis C virus‑related arthritis. Expert Opin Pharmacother, 2014; 15 (14): 2039–2045 54. Giannitti C, Bellisai F, Ferri C, et al. Treatment strategies for a patient with rheumatoid arthritis and hepatitis C. Expert Opin Pharmacother, 2009; 10 (4): 579–587 55. Iannone F, La Montagna G, Bagnato G, et al. Safety of etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and hepatitis C virus infection: a multicenter randomized clinical trial. J Rheumatol, 2014; 41 (2): 286–292 56. Nissen MJ, Fontanges E, Allam Y, et al. Rheumatological manifestations of hepatitis C: incidence in a rheumatology and non‑rheumatology setting and the effect of methotrexate and interferon. Rheumatology (Oxford), 2005; 44 (8): 1016–1020 57. Joseph AM. Treatment of rheumatoid arthritis in patients with concomitant chronic hepatitis C infection. Ther Adv Musculoskelet Dis, 2012; 4 (1): 35–40 58. Patel R, Mikuls TR, Richards JS, et al. Disease characteristics and treatment patterns in veterans with rheumatoid arthritis and concomitant hepatitis C infection. Arthritis Care Res (Hoboken), 2015; 67 (4): 467–474 59. Antonelli A, Ferri C, Galeazzi M, et al. HCV infection: pathogenesis, clinical manifestations and therapy. Clin Exp Rheumatol, 2008; 26 (1 Suppl 48): S39–47 60. Manna R, Verrecchia E, Fonnesu C, et al. Cyclosporine A: good response for patients affected by autoimmune disorders and HCV infection? Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009; 13 (Suppl 1): 63–69 61. Bellisai F, Giannitti C, Donvito A, et al. Combination therapy with cyclosporine A and anti‑TNF‑alpha agents in the treatment of rheumatoid arthritis and concomitant hepatitis C virus infection. Clin Rheumatol, 2007; 26 (7): 1127–1129 62. Lin KM, Cheng TT, Lin JC, et al. Tumor necrosis factor‑α antagonist therapy for concomitant rheumatoid arthritis and hepatitis C virus infection: a case series study. Clin Rheumatol, 2015; 34 (6): 1039–1046 63. Pompili M, Biolato M, Miele L, et al. Tumor necrosis factor‑α inhibitors and chronic hepatitis C: A comprehensive literature review. World J Gastroenterol, 2013; 19 (44): 7867–7873 64. Chen YM, Chen HH, Chen YH, et al. A comparison of safety profiles of tumour necrosis factor α inhibitors and rituximab therapy in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C. Ann Rheum Dis, 2015; 74 (3): 626–627 65. Ballanti E, Conigliaro P, Chimenti MS, et al. Use of anti‑tumor necrosis factor alpha therapy in patients with concurrent rheumatoid arthritis and hepatitis B or hepatitis C: a retrospective analysis of 32 patients. Drug Dev Res, 2014; 75 (Suppl 1): S42–45 66. Zein NN. Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment‑naive patients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized, double‑blind, placebo‑controlled study. J Hepatol, 2005; 42 (3): 315–322 67. Nagashima T, Maruyama A, Kamata Y, et al. Unchanged serum viral load and liver function during tocilizumab treatment in a patient with rheumatoid arthritis and hepatitis C virus infection. Rheumatol Int, 2012; 32 (7): 2231–2232 68. Dragonas C, Ehrenstein B, Fleck M. Tocilizumab treatment in a patient suffering from rheumatoid arthritis and concomitant chronic hepatitis C infection. Rheumatology (Oxford), 2012; 51 (8): 1520–1521 69. Mahajan TD, Hooker R, Maher L, et al. Abatacept therapy for rheumatoid arthritis in the setting of hepatitis C infection. J Clin Rheumatol, 2010; 16 (7): 332–334 70. Lin KM, Lin JC, Tseng WY, et al. Rituximab‑induced hepatitis C virus reactivation in rheumatoid arthritis. J Microbiol Immunol Infect, 2013; 46 (1): 65–67

Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów ze współwystępującym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C

Prace poglądowe

Zanieczyszczenia powietrza a masa urodzeniowa: dotychczasowe osiągnięcia i kierunki dalszych badań Air pollution and birth weight: past accomplishments and challenges for future research Anna Merklinger‑Gruchała Wydział Lekarski i Nauk o Zdrowiu, Krakowska Akademia im. Andrzeja Frycza Modrzewskiego; dziekan: prof. dr hab. med. Filip Gołkowski Streszczenie. Artykuł poglądowy przedstawia w zwięzły i precyzyjny sposób aktualny stan badań nad związkiem pomiędzy narażeniem na zanieczyszczenia powietrza w okresie prenatalnym a masą urodzeniową noworodków. Koncentruje się przede wszystkim na okresach krytycznych w trakcie życia płodowego, a także na populacjach potencjalnie najbardziej wrażliwych na działanie zanieczyszczeń, takich jak płody męskie, płody matek wieloródek, matek palących tytoń i matek powyżej 35. roku życia. W artykule opisano ponadto wyzwania metodologiczne dotyczące badań w zakresie epidemiologii środowiskowej, takie jak kontrolowanie zjawiska zakłócania, oszacowanie wielkości indywidualnej ekspozycji czy problem jednoczesnego narażenia na wiele zanieczyszczeń atmosferycznych. Słowa kluczowe: zanieczyszczenia powietrza, masa urodzeniowa, płody męskie, okresy krytyczne, wieloródki Abstract. This review provide concise and precise updates on the latest progress made in the area of research aimed at the association between prenatal air pollution exposure and birth weight of neonates. Especially it focuses on the critical windows of prenatal exposure, potentially sensitive populations such as male fetuses, fetuses of multiparous and smoking mothers, and mothers above 35 years of age. The article also describes the methodological challenges for future research in the area of environmental epidemiology, like controlling of confounding, assessing the individual exposure or problem of simultaneous exposure to many pollutants. Key words: air pollution, birth weight, critical windows, male fetus, multiparous Nadesłano: 17.11.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 80–86 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Wstęp Epidemiologia i biologia reprodukcyjna dostarczają wie‑ lu dowodów wskazujących na większą wrażliwość pło‑ dów i noworodków na toksyny środowiskowe w po‑ równaniu z osobami dorosłymi. Do najbardziej wrażli‑ wych okresów w życiu rozwijającego się organizmu za‑ licza się okres prenatalny, przede wszystkim ze względu na szybkość proliferacji komórek i zmiany w metaboli‑ zmie płodu [1]. Narażenie na zanieczyszczenia atmosfe‑ ryczne w tym okresie może mieć bardzo poważne kon‑ sekwencje zdrowotne dla młodego organizmu, takie jak 80

Adres do korespondencji dr Anna Merklinger‑Gruchała Krakowska Akademia im. Andrzeja Frycza Modrzewskiego ul. Gustawa Herlinga‑Grudzińskiego 1, 30-705 Kraków tel.+48 12 25 24 649 email: amerklinger@afm.edu.pl

przedwczesne zakończenie ciąży (przed 37. tygodniem), hipotrofia wewnątrzmaciczna czy mała masa urodze‑ niowa (<2500 g) [2]. Ekspozycja na zanieczyszczenia at‑ mosferyczne w okresie prenatalnym może prowadzić także do rozwoju wielu chorób przewlekłych w później‑ szych latach życia. Sposób oddziaływania niekorzyst‑ nych warunków środowiskowych w okresie płodowym na pojawienie się nieodwracalnych zmian struktural‑ nych i czynnościowych, metabolizmu i funkcji niektó‑ rych komórek, tkanek i układów płodu opisuje teoria programowania wewnątrzmacicznego [3]. Zmiany te z jednej strony mają charakter adaptacyjny – warunkują LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe przetrwanie w niekorzystnym środowisku, z drugiej zaś mogą prowadzić do rozwoju chorób cywilizacyj‑ nych w późniejszym wieku, zarówno w dzieciństwie, jak i w dorosłości. Na przykład przewlekłe niedotle‑ nienie płodu, wywołane zaburzeniami w funkcjono‑ waniu łożyska w wyniku narażenia matki na działanie tlenku węgla pochodzącego głównie z dymu tytonio‑ wego lub zanieczyszczeń komunikacyjnych, poprzez upośledzenie funkcji neuronów i rozwoju mózgu pło‑ du może doprowadzić do rozwoju chorób neurologicz‑ nych manifestujących się przez cały dalszy okres życia [4]. Wśród innych konsekwencji długotrwałej hipoksji płodu wymienić można również zmiany w składzie ciała, tj. zmniejszenie masy mięśniowej płodu w stosunku do tkanki tłuszczowej, a także częstsze występowanie w dorosłości markerów insulinooporności [5] czy nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu sercowo‑ -naczyniowego [6]. Analizując konsekwencje zdrowotne narażenia na za‑ nieczyszczenia powietrza mierzone tuż po urodzeniu, większość badaczy koncentruje się na badaniu masy urodzeniowej noworodka, uznając ją za dobry wskaźnik kondycji wczesnorozwojowej organizmu. W wielu ba‑ daniach masa urodzeniowa traktowana jest jako zmien‑ na binarna, gdzie punktem odcięcia jest górna granica tzw. małej masy urodzeniowej – 2500 g. W latach 50. i 60. XX wieku zaobserwowano, że mała masa urodze‑ niowa (low birth weight – LBW) może wynikać zarówno z przedwczesnego porodu (przed 37. tygodniem ciąży), jak i z opóźnionego wzrostu i rozwoju płodu (intrauteri‑ ne growth retardation – IUGR) [7]. Urodzenie w termi‑ nie, lecz z małą masą urodzeniową traktowane jest jako marker dla IUGR, przy założeniu, że niemowlęta urodzo‑ ne w 37. tygodniu ciąży lub później, ważące mniej niż 2500 g, charakteryzują się ograniczeniem wzrostu, a nie urodziły się małe tylko ze względu na zbyt krótki okres ciąży. Mimo że masa urodzeniowa (traktowana zarówno jak zmienna ciągła, jak i zmienna binarna – LBW) ma wiele ograniczeń, jest jednak szeroko stosowana w badaniach, w głównej mierze ze względu na jej praktyczność. Moż‑ na ją bowiem łatwo i precyzyjnie mierzyć, w przeciwień‑ stwie do pomiaru wieku ciążowego czy IUGR, które są znacznie mniej dokładnymi wskaźnikami, a badania ultra‑ sonograficzne wciąż nie są szeroko dostępne we wszyst‑ kich krajach [8].

Rodzaje zanieczyszczeń powietrza a masa urodzeniowa Wczesne badania nad zależnością pomiędzy zanieczysz‑ czeniami atmosferycznymi a kondycją urodzeniową no‑ worodków prowadzone w Chinach i Czechach wskazy‑ wały najczęściej na szkodliwość pyłów zawieszonych

(mierzonych jako tzw. całkowity pył zawieszony [total su‑ spended particles – TSP]) i dwutlenku siarki (SO2). Jako główne źródło zanieczyszczeń podawały zaś spalanie paliw kopalnych (głównie węgla o dużej zawartości siar‑ ki), przede wszystkim w sektorze komunalnym i miesz‑ kaniowym, przemyśle oraz podczas produkcji i transfor‑ macji energii [9]. Z przeprowadzonej ostatnio metaanalizy [10] wyni‑ ka, że w większości badań odnotowano zmniejszenie masy urodzeniowej lub zwiększenie ryzyka wystąpie‑ nia LBW w związku z narażeniem na tlenek węgla (CO), dwutlenek azotu (NO2) oraz pyły zawieszone mniejsze niż 10 µm i 2,5 µm (PM10 i PM2.5). Większy efekt biolo‑ giczny obserwowano, gdy analizowano wpływ średnie‑ go poziomu zanieczyszczeń w trakcie całej ciąży w po‑ równaniu z wpływem zanieczyszczeń mierzonych w cza‑ sie różnych okresów ciąży. Łączny efekt zmniejszenia masy urodzeniowej wynosił od 11,4 g (95% CI: 6,9– –29,7) na każde zwiększenie narażenia na CO o 1 ppm do 28,1 g (95% CI: 11,5–44,8) na każde zwiększenie eks‑ pozycji na NO2 o 20 ppb. Łączne zwiększenie ryzyka LBW odnotowano w granicach od OR =1,05 (95% CI: 0,99– –1,12) na każde zwiększenie narażenia na PM2.5 o 10 μg/m3 do OR =1,10 (95% CI: 1,05–1,15) na każde zwiększe‑ nie narażenia na PM10 o 20 μg/m3 (ryzyko szacowane w związku z ekspozycją w trakcie całej ciąży). Wyniki były mniej jednoznaczne, jeśli chodzi o ekspozycję na ozon (O3) i dwutlenek siarki (SO2).

Okresy krytyczne w trakcie ciąży W stosunkowo krótkim 9‑miesięcznym okresie życia pło‑ dowego można wyróżnić krytyczne okresy rozwoju (cri‑ tical window), w których narażenie na czynniki środo‑ wiskowe może w znacznym stopniu modulować struk‑ turę oraz funkcje poszczególnych układów i narządów płodu. Rozwój komórkowy zmienia się bowiem w zależ‑ ności od etapu życia płodowego. W początkowej fazie (zarodkowej) następuje przede wszystkim zwiększenie liczby komórek, zaś od 17. do 31. tygodnia ciąży zacho‑ dzi zarówno hiperplazja komórek płodu, jak i hipertrofia (zwiększanie objętości komórek), lecz tempo podziałów komórkowych ulega stabilizacji. Po 31. tygodniu ciąży we wzroście płodu przeważa hipertrofia komórkowa [11]. Dlatego też niekorzystne warunki środowiskowe działa‑ jące w różnych okresach ciąży mają odmienne konse‑ kwencje. Bodźce środowiskowe ograniczające wzrost płodu, oddziałujące we wczesnym okresie ciąży, odpo‑ wiadają za globalne zahamowanie wzrostu, natomiast te działające później wpływają na wstrzymanie rozwoju, ale tylko niektórych tkanek, np. tkanki tłuszczowej i mię‑ śniowej, kluczowe zaś dla przeżycia narządy, takie jak mózg i serce, są oszczędzane.

Zanieczyszczenia powietrza a masa urodzeniowa: dotychczasowe osiągnięcia i kierunki dalszych badań

Prace poglądowe W odniesieniu do ekspozycji na zanieczyszczenia po‑ wietrza pojawia się jednak pytanie, w którym okresie wpływ toksyn środowiskowych będzie powodował naj‑ bardziej dotkliwe skutki zdrowotne. Innymi słowy, czy udało się zidentyfikować taki moment w okresie ciąży, w którym zanieczyszczenia powietrza w największym stopniu wpływają na zmniejszenie masy urodzeniowej? Z przeglądu badań wynika, że największe znaczenie dla rozwoju płodu ma ekspozycja na zanieczyszczenia powietrza na początku i w końcowej fazie ciąży. Mecha‑ nizmy odpowiedzialne za zmniejszenie masy urodzenio‑ wej w wyniku narażenia na toksyny w I trymestrze ciąży nie zostały jeszcze dobrze poznane. Sądzi się jednak, że zanieczyszczenia atmosferyczne mogą upośledzać funk‑ cje łożyska, które kształtuje się w I trymestrze ciąży i wa‑ runkuje dostarczanie do organizmu płodu substancji od‑ żywczych, tlenu oraz przeciwciał od matki. Substancje zawarte w zanieczyszczonym powietrzu, takie jak pyły, mogą wywoływać stres oksydacyjny i uszkadzać DNA komórek łożyska i płodu, a także indukować stan zapal‑ ny w łożysku [12]. Mediatory stanu zapalnego są zdolne do zwiększania lepkości krwi, a w konsekwencji do upo‑ śledzenia przepływów wewnątrzmacicznych. Sub‑ stancje zawarte w pyle zawieszonym mogą się łączyć z receptorami dla łożyskowych czynników wzrostu, będących miernikami rozwoju łożyska, upośledzając jego prawidłowy rozwój [13]. Gdy łożysko przestaje dobrze funkcjonować, może nastąpić ograniczenie wzro‑ stu płodu. Tę hipotezę potwierdzają badania nad oddziaływa‑ niem zanieczyszczeń pyłowych w I trymestrze ciąży na zmniejszenie masy urodzeniowej. W badaniu bra‑ zylijskich noworodków urodzonych w terminie stwier‑ dzono, że zwiększenie ekspozycji na PM10 o 10 mg/m3 wiązało się ze zmniejszeniem masy urodzeniowej o 14 g [14]. W badaniu noworodków krakowskich, również urodzonych w terminie, stwierdzono podobną zależ‑ ność, tzn. zwiększenie ekspozycji na PM10 o 30 µm/m3 (interquar tile range – IQR [rozstęp międzykwartylowy]) w I trymestrze ciąży skutkowało zmniejszeniem masy urodzeniowej średnio o 14 g [15]. W badaniach prowa‑ dzonych na populacji czeskiej zwiększenie ryzyka LBW o 15% wiązało się ze zwiększeniem ekspozycji na TSP o 50 µg/m3 [16]. Oprócz zanieczyszczeń pyłowych odnotowano wpływ również innych rodzajów substancji toksycz‑ nych zawartych w powietrzu, których zwiększone stęże‑ nia w I trymestrze ciąży oddziałują na masę urodzeniową noworodka. Należy do nich SO2, którego stężenie w po‑ wietrzu zwiększone o 50 µg/m3 w I trymestrze może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka LBW o 15% [16]. Niektóre badania wskazują, że zwiększona ekspozy‑ cja na zanieczyszczenia powietrza w ostatnim trymestrze ciąży prowadzi do zmniejszenia masy urodzeniowej. 82

Sądzi się, że może to być związane z największą dyna‑ miką wzrostu płodu przypadającą właśnie na III trymestr ciąży. Zaobserwowano, że zwiększone o 10 µg/m3 nara‑ żenie na pyły PM10 w III trymestrze może powodować zmniejszenie masy urodzeniowej noworodków urodzo‑ nych w terminie o 11 g [17]. Podobnej wielkości efekt od‑ notowano także w populacji noworodków kalifornijskich – zwiększenie ekspozycji na PM10 o 20 µg/m3 wiązało się ze zmniejszeniem masy urodzeniowej o 22 g [18]. Nara‑ żenie na CO w ostatnim trymestrze ciąży miało podobny skutek. Zwiększenie ekspozycji na CO o 1 ppm powodo‑ wało zwiększenie ryzyka LBW o 8% [19]. Z kolei naraże‑ nie na stężenia CO >5,5 ppm (średnia 3‑miesięczna) pod‑ czas ostatniego trymestru zwiększało ryzyko LBW o 22% w populacji noworodków urodzonych w terminie [20].

Wrażliwe populacje Duże wyzwanie w badaniach nad wpływem zanieczysz‑ czeń atmosferycznych na zdrowie noworodków stano‑ wi badanie populacji wrażliwych na działanie czynni‑ ków środowiskowych. Istnieją hipotezy, zgodnie z któ‑ rymi do takich wrażliwych populacji mogą należeć pło‑ dy męskie, płody kobiet wieloródek i kobiet po 35. roku życia, a także kobiet palących tytoń.

Płody męskie Wyniki niektórych badań wskazują na większą umieral‑ ność płodów męskich niż żeńskich [21], choć w niedaw‑ no opublikowanej pracy zespołu z Kalifornii [22] ustalo‑ no, że może zachodzić zjawisko odwrotne. Na większą wrażliwość płodów męskich może wska‑ zywać szybsze tempo wzrostu wewnątrzmacicznego, a co za tym idzie zwiększone zapotrzebowanie na skład‑ niki odżywcze i tlen oraz szybsze przepływy wewnątrz‑ maciczne [23] przy jednoczesnym wolniejszym rozwo‑ ju układu immunologicznego i oddechowego, a także zwiększonym narażeniu na infekcje wewnątrzmaciczne. Czy zatem wpływ zanieczyszczeń na masę urodze‑ niową jest różny w zależności od płci płodu? Badania przeprowadzone wśród noworodków krakowskich wska‑ zują, że w wyniku narażenia na PM2.5 masa urodzeniowa płodów męskich zmniejszyła się w większym stopniu niż masa urodzeniowa płodów żeńskich [24]. Z kolei w pracy analizującej wpływ PM10 na masę urodzeniową w zależ‑ ności od płci, również przeprowadzonej w populacji no‑ worodków krakowskich, nie stwierdzono, by efekt dzia‑ łania tych zanieczyszczeń różnił się u noworodków płci męskiej i żeńskiej [15]. Z przeglądu systematycznego wy‑ nika, że istnieją pewne dowody, iż w przypadku matek noszących płody męskie narażone na zanieczyszczenia powietrza w okresie płodowym ryzyko urodzenia dziecka LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe z małą masą urodzeniową jest większe, ale dowody te są bardzo ograniczone i niejednoznaczne [25].

Wieloródki Kolejną grupą bardziej wrażliwych na czynniki środowi‑ skowe noworodków mogą być te, które rodzą się jako dzieci wieloródek. U tych kobiet stwierdzono szybsze tempo przepływów pępowinowych niż u pierworódek, a co za tym idzie ułatwioną wymianę matczyno‑płodo‑ wą [26]. Przypuszcza się, że dlatego właśnie masa uro‑ dzeniowa dzieci matek wieloródek jest większa od masy urodzeniowej dzieci matek, które rodzą po raz pierwszy. Zwiększone przepływy pępowinowe mogą oznaczać jednak nie tylko skuteczniejsze dostarczanie tlenu i sub‑ stancji odżywczych do płodu, ale również toksyn śro‑ dowiskowych, zwłaszcza gdy matka przebywa w śro‑ dowisku silnie zanieczyszczonym. Ułatwiony przepływ w obszarze krążenia maciczno‑łożyskowego u matek wieloródek może się więc przyczyniać do zwiększonej wrażliwości tej grupy kobiet na działanie szkodliwych związków obecnych we wdychanym powietrzu. Tę hipo‑ tezę badał zespół badaczy krakowskich [27], przeprowa‑ dzając analizy na reprezentatywnej grupie ponad 74 tys. noworodków urodzonych w terminie. Stwierdzono, że po standaryzacji do czynników zakłócających wpływ CO na ryzyko urodzenia dziecka z małą masą urodzenio‑ wą był widoczny tylko u matek wieloródek (OR =1,28, 95% CI: 1,06–1,54), podczas gdy u pierworódek takiego efektu nie obserwowano. Wpływ tlenku węgla na ryzyko urodzenia dziecka z LBW różnił się w zależności od licz‑ by posiadanych dzieci, co zostało dodatkowo potwier‑ dzone testem interakcji. Podobny efekt zaobserwowano także w populacji no‑ worodków kalifornijskich, z tym że dwukrotnie zwiększo‑ ne ryzyko urodzenia dziecka z LBW u matek wieloródek było związane z ekspozycją na CO wyłącznie w III try‑ mestrze ciąży. Efekt ten wywoływały stężenia >95. per‑ centyla w porównaniu z narażeniem na stężenia poniżej mediany [20]. W przypadku matek wieloródek to wła‑ śnie zanieczyszczenie tlenkiem węgla może być najbar‑ dziej znaczące, gdyż w porównaniu z innymi zanieczysz‑ czeniami CO szczególnie łatwo pokonuje barierę łoży‑ skową, wywołując stres oksydacyjny [28]. Przypuszcza się, że liczba dzieci może być modyfikatorem efektu dla zależności pomiędzy zanieczyszczeniami powietrza a ry‑ zykiem LBW, choć konieczne są badania potwierdzają‑ ce tę obserwację.

Palaczki tytoniu i matki po 35. roku życia Palenie tytoniu może nasilać niekorzystne oddziaływa‑ nie zanieczyszczeń powietrza na rozwój płodu poprzez zwiększanie odpowiedzi zapalnej i reaktywności dróg

oddechowych [29]. U kobiet ciężarnych narażenie na CO, którego źródłem może być zarówno dym tytoniowy, jak i transport drogowy, zmniejsza dostępność tlenu trans‑ portowanego do płodu. Związek ten łatwo przenika przez łożysko i łączy się z hemoglobiną płodu szybciej niż z he‑ moglobiną matki, a jednocześnie jest wolniej usuwany z krwi płodowej niż z matczynej. W konsekwencji stęże‑ nia karboksyhemoglobiny we krwi płodu mogą być dwu‑ krotnie większe niż we krwi matki [30]. Niektóre badania wskazują także, że noworodki uro‑ dzone przez kobiety mające ponad 35 lat mogą być bar‑ dziej wrażliwe na niekorzystne skutki narażenia na tytoń w okresie prenatalnym [31], a tym samym bardziej po‑ datne na niekorzystne oddziaływanie zanieczyszczeń po‑ wietrza. Weryfikacji tych hipotez podjęło się trzech bada‑ czy [19], którzy przeprowadzili analizy w populacji New Jersey, łącząc informacje na temat miejsca zamieszkania matek zawarte w danych rejestrowych urodzeń z dany‑ mi pochodzącymi z sieci monitoringu powietrza. Zaob‑ serwowano, że szkodliwy wpływ CO na ryzyko LBW jest większe w przypadku kobiet palących tytoń niż w przy‑ padku kobiet niepalących, jednak efekt ten nie był istotny statystycznie. Stwierdzono natomiast, że jedynie u ma‑ tek powyżej 35. roku życia narażenie na CO w III try‑ mestrze ciąży istotnie wpływało na zmniejszenie masy urodzeniowej i zwiększało ryzyko LBW, natomiast po‑ dobny efekt wśród kobiet <19. roku życia nie był istot‑ ny statystycznie. Dalszych badań wymaga potwierdzenie, czy efekt za‑ nieczyszczeń w podgrupach matek powyżej 35. roku ży‑ cia oraz palących tytoń różni się istotnie od efektu ob‑ serwowanego u ogółu ciężarnych kobiet.

Wyzwania metodologiczne Większość badań koncentrujących się na ocenie zależ‑ ności pomiędzy zanieczyszczeniami atmosferycznymi a kondycją zdrowotną noworodków bazuje na danych gromadzonych przez stacje monitoringu powietrza oraz w rejestrze urodzeń. W związku z zastosowaniem takie‑ go sposobu pozyskiwania danych pojawia się kilka wy‑ zwań metodologicznych. Wśród nich można wymienić kontrolowanie zjawiska zakłócania, oszacowanie wielko‑ ści indywidualnej ekspozycji czy problem jednoczesne‑ go narażenia na wiele zanieczyszczeń atmosferycznych.

Zjawisko zakłócania Jednym z problemów metodologicznych występują‑ cych w badaniach z zakresu epidemiologii środowisko‑ wej jest trudność w kontrolowaniu tzw. zjawiska zakłó‑ cania (confounding). Na masę urodzeniową może wpływać cały szereg czynników, takich jak sposób odżywiania matki przed ciążą i w podczas niej, przybieranie na wadze w okresie

Zanieczyszczenia powietrza a masa urodzeniowa: dotychczasowe osiągnięcia i kierunki dalszych badań

Prace poglądowe ciąży, wzrost matki, status socjoekonomiczny czy nara‑ żenie na bierne i czynne palenie tytoniu, które mogą na‑ wet w większym stopniu oddziaływać na kondycję pło‑ du i noworodka niż same zanieczyszczenia. Ze względu na stosowaną metodologię, polegającą na korzystaniu z wcześniej zgromadzonych danych rejestrowych, czę‑ sto powyższe czynniki nie są uwzględniane. Pojawia się w związku z tym błąd związany ze zjawiskiem zakłóca‑ nia, którego wielkość trudno oszacować. Na przykład matki, które miały możliwość wyboru miejsca zamiesz‑ kania charakteryzującego się lepszą jakością powietrza, to przede wszystkim osoby bardziej zamożne. Osoby te jednocześnie prawdopodobniej inwestują w potomstwo więcej niż rodziny o niższych dochodach. Zatem matki mniej narażone na zanieczyszczenia powietrza są jed‑ nocześnie lepiej sytuowane, a co za tym idzie mają lep‑ szą opiekę prenatalną i prowadzą zdrowszy styl życia niż matki mniej narażone i w gorszej sytuacji material‑ nej. Jeśli takie czynniki, jak status społeczny, dochód czy opieka prenatalna, nie są brane pod uwagę w analizach, może to prowadzić do błędnego oszacowania efektu za‑ nieczyszczeń (przeszacowania wpływu tego czynnika). Z drugiej zaś strony może dochodzić do niedoszacowa‑ nia efektu ekspozycji ze względu na to, że mieszkańcy miast są zarówno bardziej narażeni na zanieczyszcze‑ nia (efekt negatywny), jak i często lepiej wykształceni i z lepszym dostępem do opieki medycznej (efekt po‑ zytywny) niż mieszkańcy wsi. W związku z powyższym efekt zakłócania jest bardzo trudny do kontrolowania w badaniach nad zależnością pomiędzy ekspozycją ma‑ tek na zanieczyszczenia powietrza a kondycją zdrowot‑ ną noworodków. Badania oparte na danych rejestrowych mają jed‑ nak również ewidentne zalety. Jedną z nich jest wyko‑ rzystanie analiz na dużej grupie badawczej, co reduku‑ je niepewność związaną z efektem losowym, częstym w badaniach na małych próbach. Dane rejestrowe do‑ tyczące urodzeń zwykle charakteryzują się również dużą kompletnością i często zawierają informacje o ważnych czynnikach ryzyka, takich jak wiek matki, okres trwa‑ nia ciąży, liczba dzieci, rodzaj wykonywanej pracy za‑ wodowej czy wykształcenie matki. Dwa ostatnie czyn‑ niki mogą poniekąd stanowić pewne przybliżenie statu‑ su socjoekonomicznego w sytuacji, gdy pozyskanie do‑ kładniejszych danych nie jest możliwe.

Błąd w oszacowaniu wielkości ekspozycji Wyniki pomiarów stężeń zanieczyszczeń powietrza po‑ chodzące z rejestrów stacji monitoringu charakteryzują się znaczną kompletnością i dostarczają wysokiej jakości danych w ujęciu czasowym. Nie umożliwiają jednak do‑ brej oceny w zakresie rozprzestrzeniania się zanieczysz‑ czeń na danym terenie [32]. Metodą umożliwiającą bardziej precyzyjne szaco‑ wanie indywidualnej ekspozycji na zanieczyszczenia 84

powietrza jest metoda LUR (land‑use regression), któ‑ ra uwzględnia dane przestrzenne, takie jak strumienie ruchu, łączna długość dróg, charakterystyki ruchu sa‑ mochodów ciężarowych czy gęstość zaludnienia i po‑ wierzchnia terenu. Zaletą tej metody jest możliwość mo‑ delowania emisji zanieczyszczeń na znacznym terenie, co daje szansę na zwiększenie grupy badawczej. Ostat‑ nio można zaobserwować dynamiczny rozwój prze‑ strzennych metod szacowania ekspozycji na zanieczysz‑ czenia, zwłaszcza stosowanych jako uzupełnienie metod dotychczasowych. Warto wspomnieć o wykorzystaniu zdjęć satelitarnych czy też biomonitoringu, czyli obser‑ wacji stanu środowiska za pomocą określonych gatun‑ ków zwierząt lub roślin, takich jak mchy, porosty, skład liści, sierści zwierząt czy sieci pajęczej. Innym rozwiązaniem metodologicznym umożliwia‑ jącym bardziej precyzyjny pomiar narażenia na zanie‑ czyszczenia powietrza jest wykorzystanie osobistych przenośnych rejestratorów zanieczyszczeń umożliwia‑ jących ciągły monitoring indywidualnego narażenia, za‑ równo w dzień, jak i w nocy. Taki sposób rejestracji eks‑ pozycji wykorzystano m.in. w badaniu przeprowadzo‑ nym wśród kobiet krakowskich [24]. Ze względu na duże koszty i czasochłonność badania z wykorzystaniem oso‑ bistych przyrządów pomiarowych obejmują najczęściej niewielkie próby badawcze, co ogranicza ich reprezen‑ tatywność. Z badań porównawczych wynika, że mimo istnienia czasowej i przestrzennej zmienności poziomów zanieczyszczeń powietrza pomiary dokonywane za po‑ mocą przenośnych rejestratorów osobistych i stacji mo‑ nitoringu powietrza są dobrze skorelowane [33]. Zatem ekstrapolacja pomiarów zanieczyszczeń pochodzących ze stacji monitoringu do ekspozycji indywidualnej może być w takiej sytuacji usprawiedliwiona. W badaniu wpływu zanieczyszczeń powietrza na zdrowie noworodków błąd w oszacowaniu ekspozy‑ cji indywidualnej może pojawić się także, gdy przyjmie się założenie, iż kobiety ciężarne się nie przemieszczają i są stale narażone na poziomy zanieczyszczeń rejestro‑ wane przez najbliższą miejscu zamieszkania stację mo‑ nitoringu. Problem z oszacowaniem ekspozycji powsta‑ je również, gdy nie ma dostępu do danych o dokładnym miejscu zamieszkania badanych osób. Wtedy jedynym rozwiązaniem wydaje się uśrednianie stężeń zanieczysz‑ czeń ze wszystkich stacji monitoringu w danej lokalizacji. Takie podejście nie wyklucza błędu oszacowania ekspo‑ zycji, jednak błąd ten nie będzie miał charakteru syste‑ matycznego, tylko losowy, a najpoważniejszą jego kon‑ sekwencją będzie osłabienie badanego efektu [34].

Podejście „wielozanieczyszczeniowe” Wpływ zanieczyszczeń powietrza na stan zdrowia nowo‑ rodków jest intensywnie badany od przeszło 30 lat, jed‑ nak większość badaczy koncentruje się na badaniu wpły‑ wu pojedynczego rodzaju zanieczyszczenia. Zaledwie LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Prace poglądowe kilka prac dotyczyło jednoczesnego badania wpływu wielu toksyn środowiskowych na masę urodzeniowa noworodków [35]. Podejście „wielozanieczyszczeniowe” (multi‑pollu‑ tant approach), postulowane ostatnio przez niektórych badaczy oraz rekomendowane przez U. S. National Rese‑ arch Council, zakłada, że skoro oddychamy powietrzem będącym mieszaniną różnych substancji, w tym wielu różnorodnych zanieczyszczeń atmosferycznych, na któ‑ re jesteśmy narażeni jednocześnie, w analizach wpływu zanieczyszczeń na zdrowie należy stosować modelowa‑ nie uwzględniające taki właśnie jednoczesny wpływ wie‑ lu substancji toksycznych na organizm. Istnieje kilka sposobów modelowania złożonych efektów wpływu mieszaniny zanieczyszczeń powie‑ trza. Jednym z nich jest zastąpienie badania efektu po‑ jedynczego zanieczyszczenia efektem dotyczącym na‑ rażenia na różne źródła emisji zanieczyszczeń [36]. Naj‑ prostszym sposobem jest użycie pojedynczego zanie‑ czyszczenia jako markera specyficznego źródła emisji, np. NO2 jako wskaźnika zanieczyszczeń komunikacyj‑ nych [37]. Stężenia NO2 w atmosferze korelują bowiem ze wskaźnikami natężenia ruchu oraz stężeniami innych substancji emitowanych w związku z oddziaływaniem transportu drogowego, dlatego można je uznać za do‑ bry marker tego źródła emisji. Niektóre markery nie są jednak aż tak specyficzne. Na przykład tlenek węgla, któ‑ ry jest produktem niecałkowitego procesu spalania pa‑ liw zawierających węgiel, jest emitowany do atmosfery zarówno w wyniku transportu drogowego, jak i proce‑ sów technologicznych, np. jako produkt uboczny przy produkcji stali. Innym podejściem proponowanym w przypadku ba‑ dania wpływu mieszaniny zanieczyszczeń na zdrowie jest zastosowanie metod statystycznych, takich jak ana‑ liza głównych składowych (principal component analy‑ sis – PCA) do identyfikacji źródeł emisji zanieczyszczeń. Umożliwia ona określenie ilość źródeł oraz przybliżony procent ich udziału w całkowitej emisji zanieczyszczeń. Pozwala na wyodrębnienie czynników najbardziej sko‑ relowanych ze sobą zanieczyszczeń, a następnie na kla‑ syfikację poszczególnych czynników i przypisanie ich do konkretnego źródła emisji (np. energetyka, transport czy przemysł wydobywczy metali) [38]. Jedną z zalet tej analizy jest wyodrębnienie czynników, które są wzajem‑ nie ortogonalne, czyli niezależne od siebie. W kolejnych etapach analiz można zatem badać jednoczesny wpływ wielu źródeł zanieczyszczeń na wybrany efekt zdrowot‑ ny, unikając problemu współliniowości, który pojawia się, gdy włączamy do modelu wiele skorelowanych wza‑ jemnie predyktorów. A z taką sytuacją mamy do czynie‑ nia podczas jednoczesnego analizowania wpływu wie‑ lu zanieczyszczeń, które są ze sobą silnie skorelowane (np. PM10 i SO2).

Ponieważ wzajemne powiązania pomiędzy poszcze‑ gólnymi rodzajami zanieczyszczeń są skomplikowane i nie do końca poznane, a ich biologiczny wpływ na zdro‑ wie noworodków i fizjologię układu rozrodczego kobiet nie został jeszcze dobrze wyjaśniony, wydaje się, że ana‑ lizy uwzględniające podejście „wielozanieczyszczenio‑ we” są interesującym kierunkiem rozwoju badań z za‑ kresu epidemiologii środowiskowej.

Piśmiennictwo 1. Selevan SG, Kimmel CA, Mendola P. Identifying critical windows of exposure for children’s health. Environ Health Perspect, 2000; 108 (Suppl 3): 451 2. Shah PS, Balkhair T. Knowledge Synthesis Group on Determinants of Preterm/LBW births: Air pollution and birth outcomes: a systematic review. Environ Int, 2011; 37 (2): 498–516 3. Seremak‑Mrozikiewicz A, Barlik M, Drews K. Programowanie wewnątrzmaciczne jako przyczyna chorób przewlekłych wieku dorosłego. Ginekol Pol, 2014; 1 (85): 43–48 4. Levy RJ. Carbon monoxide pollution and neurodevelopment: a public health concern. Neurotoxicol. Teratol, 2015; 49: 31–40 5. Camm E, Martin‑Gronert M, Wright N, et al. Prenatal hypoxia independent of undernutrition promotes molecular markers of insulin resistance in adult offspring. FASEB J, 2011; 25 (1): 420–427 6. Zhang L. Prenatal hypoxia and cardiac programming. J Soc Gynecol Investig, 2005; 12 (1): 2–13 7. Ma S, Finch BK. Birth outcome measures and infant mortality. Popul Res Policy Rev, 2010; 29 (6): 865–891 8. Gjessing HK, Skjaerven R, Wilcox AJ. Errors in gestational age: evidence of bleeding early in pregnancy. Am J Public Health, 1999; 89 (2): 213–218 9. Ritz B, Wilhelm M. Ambient air pollution and adverse birth outcomes: methodologic issues in an emerging field. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2008; 102 (2): 182–190 10. Stieb DM, Chen L, Eshoul M, Judek S. Ambient air pollution, birth weight and preterm birth: a systematic review and meta‑analysis. Environ Res, 2012; 117: 100–111 11. Winick M. Cellular changes during placental and fetal growth. Am J Obstet Gynecol, 1971; 109 (1): 166–176 12. Peters A, Fröhlich M, Döring A, et al. Particulate air pollution is associated with an acute phase response in men. Results from the MONICA–Augsburg Study. Eur Heart J, 2001; 22 (14): 1198–1204 13. Kannan S, Misra DP, Dvonch JT, Krishnakumar A. Exposures to airborne particulate matter and adverse perinatal outcomes: a biologically plausible mechanistic framework for exploring potential. Ciencia Saude Coletiva, 2007; 12 (6): 1591–1602 14. Gouveia N, Bremner S, Novaes H. Association between ambient air pollution and birth weight in São Paulo, Brazil. J Epidemiol Community Health, 2004; 58 (1): 11–17 15. Merklinger‑Gruchala A, Kapiszewska M. Association between PM10 air pollution and birth weight after full‑term pregnancy in Krakow city 1995–2009 – trimester specificity. Ann Agric Environ Med, 2015; 22 (2): 265–270 16. Bobak M. Outdoor air pollution, low birth weight, and prematurity. Environ Health Perspect, 2000; 108 (2): 173–176 17. Chen L, Yang W, Jennison BL, et al. Air pollution and birth weight in northern Nevada, 1991–1999. Inhal Toxicol, 2002; 14 (2): 141–157 18. Salam MT, Millstein J, Li YF, et al. Birth outcomes and prenatal exposure to ozone, carbon monoxide, and particulate matter: results from the Children’s Health Study. Environ. Health Perspect, 2005; 113 (11): 1638–1644 19. Currie J, Neidell M, Schmieder JF. Air pollution and infant health: Lessons from New Jersey. J Health Econ, 2009; 28 (3): 688–703 20. Ritz B, Yu F. The effect of ambient carbon monoxide on low birth weight among children born in southern California between 1989 and 1993. Environ Health Perspect, 1999; 107 (1): 17–25

Zanieczyszczenia powietrza a masa urodzeniowa: dotychczasowe osiągnięcia i kierunki dalszych badań

Prace poglądowe 21. Wells JC. Natural selection and sex differences in morbidity and mortality in early life. J Theor Biol, 2000; 202 (1): 65–76 22. Orzack SH, Stubblefield JW, Akmaev VR, et al. The human sex ratio from conception to birth. Proc Nat Acad Sci US, 2015; 112 (16): E2102–E2111 23. Thomas P, Peabody J, Turnier V, Clark RH. A new look at intrauterine growth and the impact of race, altitude, and gender. Pediatrics, 2000; 106 (2): e21– e21 24. Jedrychowski W, Perera F, Mrozek‑Budzyn D, et al. Gender differences in fetal growth of newborns exposed prenatally to airborne fine particulate matter. Environ Res, 2009; 109 (4): 447–456 25. Ghosh R, Rankin J, Pless‑Mulloli T, Glinianaia S. Does the effect of air pollution on pregnancy outcomes differ by gender? A systematic review. Environ Res, 2007; 105 (3): 400–408 26. Zalud I, Shaha S. Three‐dimensional sonography of the placental and uterine spiral vasculature: Influence of maternal age and parity. J Clin Ultrasound, 2008; 36 (7): 391–396 27. Merklinger‑Gruchala A, Jasienska G, Kapiszewska M. Parity conditions the risk for low birth weight after maternal exposure to air pollution. Biodemography Soc Biol, 2017; 63 (1): 71–86 28. André L, Gouzi F, Thireau J, et al. Carbon monoxide exposure enhances arrhythmia after cardiac stress: involvement of oxidative stress. Basic Res Cardiol, 2011; 106 (6): 1235–1246 29. Xu X, Wang L. Synergistic effects of air pollution and personal smoking on adult pulmonary function. Arch Environ Health, 1998; 53 (1): 44–53 30. Aubard Y, Magne I. Carbon monoxide poisoning in pregnancy. BJOG, 2000; 107 (7): 833–838 31. Cnattingius S. Maternal age modifies the effect of maternal smoking on intrauterine growth retardation but not on late fetal death and placental abruption. Am J Epidemiol, 1997; 145 (4): 319–323 32. Basu R, Woodruff TJ, Parker JD, et al. Comparing exposure metrics in the relationship between PM2. 5 and birth weight in California. J Expo Anal Environ Epidemiol, 2004; 14 (5): 391–396 33. Jedrychowski W, Bendkowska I, Flak E, et al. Estimated risk for altered fetal growth resulting from exposure to fine particles during pregnancy: an epidemiologic prospective cohort study in Poland. Environ Health Perspect, 2004; 112 (14): 1398–1402 34. Kreienbrock L. Environmental epidemiology. In: Ahrens W, Pigeot I, eds. Handbook of epidemiology. Springer Science & Business Media 2007: 985 35. Govarts E, Remy S, Bruckers L, et al. Combined effects of prenatal exposures to environmental chemicals on birth weight. Int J Environ Res Public Health, 2016; 13 (5): 495 36. Vedal S, Kaufman JD. What does multi‑pollutant air pollution research mean? Am J Respir Crit Care Med, 2011; 183 (1): 4–6 37. Beckerman B, Jerrett M, Brook JR, et al. Correlation of nitrogen dioxide with other traffic pollutants near a major expressway. Atmos Environ, 2008; 42 (2): 275–290 38. Oakes M, Baxter L, Long TC. Evaluating the application of multipollutant exposure metrics in air pollution health studies. Environ Int, 2014; 69: 90–99

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Historia medycyny i wojskowej służby zdrowia

Szpital nr 2 i jego naczelny chirurg podczas Obrony Lwowa 1–22 listopada 1918 roku Hospital No. 2 and its chief surgeon during the Defence of Lviv on November 1–22, 1918 Zbigniew Kopociński, Krzysztof Kopociński, Czesław Jeśman Zakład Historii Medycyny, Farmacji i Medycyny Wojskowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi; p.o. kierownika: dr n. farm. Marcin Możdżan Streszczenie. Obrona Lwowa to jeden z najważniejszych epizodów w historii Polski. W dniach 1–22 listopada 1918 roku mieszkańcy miasta (głównie gimnazjaliści i studenci) walczyli z ukraińskimi żołnierzami Dmytra Wytowskiego, który przeprowadził zamach stanu. 1 listopada 1918 roku zorganizowano Naczelną Komendę Obrony Lwowa, którą dowodził kpt. Czesław Mączyński (1881–1935). Służba zdrowia działała w oparciu o dwa główne szpitale: Szpital nr 1 „Technika” i Szpital nr 2 „Dwójka”. Komendantem Szpitala nr 2 był płk Henryk Jan Glaser. W „Dwójce” funkcję naczelnego chirurga pełnił Ludwik Rydygier (1850–1920), światowej sławy polski lekarz, który jako pierwszy na świecie wykonał zabieg resekcji żołądka w przebiegu choroby wrzodowej. Był drugim lekarzem w historii, który wykonał wycięcie odźwiernika żołądka z powodu raka. Przez wiele lat prowadził Klinikę Chirurgiczną Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie i Uniwersytetu Lwowskiego we Lwowie. W czasie I wojny światowej był komendantem austriackiego Szpitala Wojskowego w Brnie na Morawach. Słynął z zamiłowania do munduru i wojskowego stylu życia. W tym czasie Polska była okupowana przez Rosję, Austro‑Węgry i Prusy. Rydygier był wielkim polskim patriotą i mimo podeszłego wieku wstąpił w 1918 roku do Wojska Polskiego, by walczyć o niepodległość ojczyzny. W czasie obrony Lwowa był naczelnym chirurgiem Szpitala nr 2, gdzie udzielał pomocy rannym żołnierzom obu stron konfliktu. Zmarł 26 czerwca 1920 roku we Lwowie, został pochowany w mundurze generała na Cmentarzu Obrońców Lwowa. Słowa kluczowe: Obrona Lwowa, Szpital Wojskowy nr 2, Rydygier, Glaser, Cmentarz Obrońców Lwowa Abstract. The Defense of Lviv is one of the most important episodes in Polish history. On November 1–22, 1918, the civilian population of the city (mostly secondary school and university students) fought against Ukrainian soldiers of Dmytro Wytowsky who made a coup d’etat. On November 1, 1918, the Lviv Defense Headquarters (LDH) was organized, headed by Capt. Czesław Mączyński (1881–1935). The health service was based on two main hospitals: Hospital No. 1 “Technika” and Hospital No. 2 “Dwójka”. Colonel Henryk Jan Glaser was a commandant of Hospital No. 2. Ludwik Rydygier (1850–1920) a world famous Polish physician, who was the first man to perform resection of the stomach for peptic ulcer, served as chief surgeon in “Dwójka”. He was also the second doctor in history, who made pyloric resection for gastric cancer. For many years he was the head of the Surgery Clinical Hospitals of the Jagiellonian University in Krakow and the University of Lviv. During World War I he was the commander of the Austrian Military Hospital in Brno in Moravia. He was famous for his love of the uniform and military lifestyle. At that time Poland was partitioned by Russia, Austro‑Hungary and Prussia. Rydygier was a great Polish patriot and despite his age he joined the Polish Army in 1918 to fight for the independence of his homeland. During the Defense of Lviv Rydygier was the chief surgeon of the Military Hospital No. 2, where he assisted the wounded soldiers of both sides of the conflict. He died on June 26, 1920 in Lviv, and was buried in a general’s uniform in the Cemetery of the Defenders of Lviv. Key words: defense of Lviv, Military Hospital No. 2, Rydygier, Glaser, Cemetery of the Defenders of Lviv Nadesłano: 5.10.2017. Przyjęto do druku: 13.12.2017 Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Lek. Wojsk., 2018; 96 (1): 87–96 Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny

Szpital nr 2 i jego naczelny chirurg podczas Obrony Lwowa 1–22 listopada 1918 roku

Adres do korespondencji dr n. med. Zbigniew Kopociński 105. Kresowy Szpital Wojskowy z Przychodnią, Pododdział Okulistyczny ul. Domańskiego 2, 68-200 Żary tel. +48 684 707 862 e‑mail: zkopocinski@wp.pl

Historia medycyny i wojskowej służby zdrowia

Wstęp W 2018 roku obchodzić będziemy setną rocznicę Obro‑ ny Lwowa (1–22 listopada 1918 roku), jednego z funda‑ mentalnych wydarzeń związanych z odzyskaniem nie‑ podległości przez państwo polskie po 123 latach niewoli. O jego znaczeniu dla naszego narodu najdobitniej świad‑ czy fakt, iż po 1945 roku próbowano wymazać z polskiej historiografii to miasto i jego niezwykłą historię, słusznie obawiając się, że może być inspiracją dla kolejnych poko‑ leń Polaków, dla których niepodległość i suwerenność są kluczowymi wartościami. Z grobu nieznanego żołnierza w Warszawie, gdzie spoczywa jeden z obrońców Lwowa, zniknęła tablica z nazwą „Lwów”, a we wszystkich publi‑ kacjach cenzurowano informacje o bohaterskiej walce Lwowiaków o swój gród. Władze PRL doskonale rozu‑ miały, iż na epopei Orląt Lwowskich wychowało się po‑ kolenie „kolumbów”, które za ich przykładem chwyci‑ ło 1 sierpnia 1944 roku za broń w obronie polskiej sto‑ licy. Trzeba bardzo dużo złej woli lub ignorancji, by nie zauważyć, iż warszawskie nastolatki, idące z butelką ben‑ zyny na niemieckie czołgi bądź przedzierające się z pocz‑ tą czy meldunkiem kanałami, wzorowały się na Antosiu Petrykiewiczu (1905–1919, najmłodszy w historii kawa‑ ler Krzyża Virtuti Militari), Jurku Bitschanie (1904–1918) czy Jasiu Kukawskim (1908–1918) – chłopcach poległych w Obronie Lwowa. Mimo wielu lat prewencyjnej cen‑ zury nie udało się wymazać prawdy o mieście, które‑ go dewizą są słowa „Semper Fidelis”. Przez całe stule‑ cia stanowiło ono najwierniejszą kresową redutę bro‑ niącą praw Polski do tych ziem, co pięknie wyraził Kor‑ nel Makuszyński słowami: „…Miasto to straszliwe, ten Rzeczypospolitej pies wierny i czujny…”. W setną rocz‑ nicę bohaterskiej Obrony Lwowa warto z całą pewnością przypomnieć także o wysiłku polskich lekarzy podczas tego wielce szlachetnego dzieła, w tym jednego z naj‑ wybitniejszych ówczesnych światowych chirurgów, gen. prof. Ludwika Rydygiera [1,2].

Geneza konfliktu Od końca XVIII wieku Polska znajdowała się pod oku‑ pacją trzech sąsiednich mocarstw: Rosji, Austro‑Węgier i Prus. Lwów był częścią zaboru austriackiego. Polscy patrioci pokładali nadzieje na odzyskanie niepodległo‑ ści w możliwym przyszłym konflikcie zbrojnym między zaborcami. Wybuch w 1914 roku I wojny światowej był ucieleśnieniem ich marzeń, przeciwko sobie stanęły bo‑ wiem armie Rosji i Prus oraz Austro‑Węgier. Zakończenie tego straszliwego kataklizmu było dla Polaków niezwy‑ kle wręcz szczęśliwe, wszyscy zaborcy ponieśli klęskę. Cesarstwo Franciszka Józefa przestało istnieć, krwawa rewolucja bolszewicka szalała na terenach byłego już imperium rosyjskiego, pruscy żołdacy zostali pokonani 88

na wszystkich frontach, a większość miast niemieckich zatapiała rewolucyjna fala. Po 123 latach niewoli Pol‑ ska odzyskała niepodległość, choć o swe granice mu‑ siała walczyć aż do 1921 roku. We Lwowie 1 listopada 1918 roku ukraiński ataman płk Dmytro Wytowski doko‑ nał zbrojnego puczu, próbując przejąć gród dla Ukraiń‑ ców (Rusinów). Należy pamiętać, że miasto Lwów od wieków było częścią państwa polskiego i wielkim ośrodkiem ojczy‑ stej nauki, kultury i sztuki. Tutaj swych odkryć doko‑ nywali polscy matematycy tworzący słynną w całym świecie Lwowską Szkołę Matematyczną: Stefan Ba‑ nach (1892–1945), Hugo Steinhaus (1887–1972) i Sta‑ nisław Ulam (1909–1984). Nie można przejść obojęt‑ nie wobec dokonań innych polskich intelektualistów związanych ze Lwowem, którzy wywarli duży wpływ na rozwój swych dziedzin – m.in. Benedykta Dybowskie‑ go (1833–1930), Kazimierza Bartla (1882–1941), Ignacego Mościckiego (1867–1946) i Tadeusza Kotarbińskiego (1886–1981). Lwów i jego lekarze mieli ogromny wkład w rozwój polskiej i światowej medycyny, wystarczy przytoczyć kilka nazwisk, by jasno pojąć znaczenie mia‑ sta i jego uczelni dla polskiej myśli lekarskiej: Ludwik Rydygier (1850–1920), Rudolf Weigl (1883–1957), Adam Gruca (1893–1983), Bolesław Jałowy (1906–1943), Anto‑ ni Gluziński (1856–1935), Antoni Cieszyński (1882–1941), Aleksander Domaszewicz (1887–1948), Emanuel Ma‑ chek (1852–1930), Tadeusz Ostrowski (1881–1941), Hila‑ ry Schramm (1864–1941) i wielu, wielu innych. Nie spo‑ sób wymienić wszystkich wielkich artystów, których przepiękny gród nad Pełtwią inspirował podczas tworze‑ nia dzieł z różnych gałęzi sztuki. Do tego wielce zacne‑ go grona należeli m.in. Maria Konopnicka (1842–1910), Gabriela Zapolska (1857–1921), Tadeusz Boy‑Żeleński (1874–1941), Artur Grottger (1837–1867), Henryk Siemi‑ radzki (1843–1902), Kornel Makuszyński (1884–1953), Sta‑ nisław Lem (1921–2006), Wojciech Kilar (1932–2013), Jerzy Janicki (1928–2007) i Adam Hanuszkiewicz (1924–2011). Na początku XX wieku (nawet po ponad 100 latach austriackiej okupacji) wśród mieszkańców Lwowa naj‑ więcej było Polaków – 51%, Żydzi stanowili 28%, a naj‑ mniej było Ukraińców (Rusinów) – 18%. Z tego względu trudno było przypuszczać, iż Polacy wyrażą zgodę na to, by ten wielki ośrodek polskości znalazł się poza granica‑ mi odradzającej się ojczyzny. Warto szczególnie podkre‑ ślić, że Ukraińcy (Rusini) zaczęli napływać do Lwowa do‑ piero w drugiej połowie XIX wieku; korzystali z niezwy‑ kle tolerancyjnej i przyjaznej atmosfery tworzonej tam od lat przez miejscowych Polaków. Ukraińscy (rusińscy) przybysze, podobnie jak Żydzi, Niemcy, Rosjanie czy Or‑ mianie, mogli bez żadnych przeszkód zakładać swoje or‑ ganizacje społeczne, partie polityczne, szkoły czy prowa‑ dzić działalność wydawniczą, co było nie do pomyślenia na terenach pod jurysdykcją carskiej Rosji. Polscy liderzy nie przewidzieli, że goście ze wschodu szybko przestaną LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Historia medycyny i wojskowej służby zdrowia respektować prawa gospodarzy tej ziemi do jej posia‑ dania i podejmą próbę zbrojnego zagarnięcia polskie‑ go miasta, mimo że stanowili w nim dopiero trzecią pod względem wielkości grupę narodową. Nasuwa się tutaj mimowolnie refleksja na temat sensowności i celowo‑ ści ściągania do współczesnej Polski ogromnej ilości imi‑ grantów ekonomicznych z Ukrainy, pokolenia wychowy‑ wanego w kulcie ludobójców narodu polskiego (Stepan Bandera, Roman Szuchewycz) i niezwykle ekspansyw‑ nego, którzy podobnie jak ich poprzednicy w 1918 roku mogą w pewnym momencie uznać się za gospodarzy części polskich ziem (ukraińskie środowiska nacjonali‑ styczne w sposób jawny zgłaszają pretensje terytorial‑ ne do południowo‑wschodnich województw współcze‑ snej Polski). Historia magistra vitae? [3-5] 1 listopada 1918 roku o godz. 3.30, gdy oddziały ata‑ mana Dmytra Wytowskiego rozpoczęły we Lwowie zaj‑ mowanie głównych obiektów strategicznych, nie było tam w tym czasie żadnych regularnych oddziałów pol‑ skich mogących stawić opór. Był to rezultat świadomej polityki władz Austro‑Węgier, które obawiając się ten‑ dencji niepodległościowych wśród polskiego społe‑ czeństwa, kierowały jednostki wojskowe C.K. armii zło‑ żone z Polaków na odległe odcinki frontu (np. do Włoch), a na miejscu pozostawiły jednostki złożone z Ukraińców (Rusinów), czego rezultatem była ogromna dyspropor‑ cja sił na korzyść tych ostatnich. Należy szczególnie mocno podkreślić, że do wal‑ ki o swoje miasto stanęło całe polskie społeczeństwo, w dużej mierze młodzież gimnazjalna i studencka – słyn‑ ne później Orlęta Lwowskie. Obroną kierowała Naczel‑ na Komenda Obrony Lwowa (NKOL), która ukonstytu‑ owała się prawdopodobnie już w godzinach wieczornych 1 listopada 1918 roku. Jej dowódcą został kpt. Czesław Mączyński (1881–1935), obowiązki Szefa Sanitarnego przejął por. dr Lesław Węgrzynowski (1885–1956). Wal‑ ki w mieście były niezwykle zażarte i krwawe. Nadzwy‑ czajnej determinacji i poświęceniu obrońców należy za‑ wdzięczać to, iż choć w większości nie byli regularnym wojskiem, udało im się stopniowo wyprzeć oddziały ukraińskie z miasta. Niestety podczas działań zbrojnych zginęło lub zostało rannych wiele osób po obu stronach konfliktu [6,7].

Organizacja Szpitala nr 2 podczas Obrony Lwowa Szef Sanitarny NKOL oparł działalność służby zdrowia o dwa główne szpitale: Szpital nr 1 „Technika”, w gma‑ chu Politechniki przy ulicy Sapiehy (z filiami w internacie im. Piramowicza przy ulicy 6 Listopada, w zakładzie kar‑ nym dla kobiet oraz gimnazjum ruskim przy ulicy Sapie‑ hy), i Szpital nr 2, zlokalizowany w obiektach Domu Inwa‑ lidów przy ulicy Kleparowskiej, oraz tzw. Lotne Patrole

Rycina 1. Pułkownik Henryk Jan Glaser (1872–1942), komendant Wojskowego Szpitala nr 2 „Dwójki” podczas Obrony Lwowa w listopadzie 1918 roku (Wawrzkowicz E, Klink J, eds. Obrona Lwowa 1–22 listopad 1918. Organizacja listopadowej Obrony Lwowa. Ewidencja uczestników walk. Lista strat. Tom III. Oficyna Wydawnicza Volumen, Warszawa 1994) Figure 1. Colonel Henryk Jan Glaser (1872–1942), commandant of Mili tary Hospital No. 2 ”Dwójka” during the Defense of Lviv in November 1918 (Wawrzkowicz E, Klink J, eds. Obrona Lwowa 1–22 listopad 1918. Organizacja listopadowej Obrony Lwowa. Ewidencja uczestników walk. Lista strat. Tom III. Oficyna Wydawnicza Volumen, Warszawa 1994)

anitarne (LPS). Drugi z wymienionych lazaretów rozlo‑ S kował się głównie w barakach położonych naprzeciw‑ ko głównego budynku Domu Inwalidów. Jego komen‑ dę objął 46‑letni zawodowy oficer‑lekarz C. K. Armii płk dr Henryk Jan Glaser (ryc. 1.). Placówka posiadała trzy główne oddziały: chirurgiczny, zakaźny i skórno‑wene‑ ryczny. Funkcję naczelnego chirurga objął prof. Ludwik Rydygier, wsparciem służyli mu studenci medycyny peł‑ niący służbę lekarską w charakterze medyków. Swoje doświadczenie w dziedzinie diagnostyki i leczenia cho‑ rób zakaźnych zdobywał tam student V roku Uniwersy‑ tetu Lwowskiego Zdzisław Zygmunt Gorecki (1895–1944), późniejszy kierownik I Kliniki Chorób Wewnętrznych Uni‑ wersytetu Józefa Piłsudskiego w Warszawie, który zginął pod gruzami swojego szpitala podczas Powstania War‑ szawskiego. Pacjentami oddziału skórno-wenerycznego

Szpital nr 2 i jego naczelny chirurg podczas Obrony Lwowa 1–22 listopada 1918 roku

Historia medycyny i wojskowej służby zdrowia zajmował się m.in. ppor. san. Michał vel Mejlech Paril‑ le, także ówczesny student Uniwersytetu Lwowskiego, w okresie dwudziestolecia międzywojennego dermato‑ log w Szpitalu Powszechnym we Lwowie. W placówce służył także ppor. san. Leon Koziołkowski, który jednak nigdy nie ukończył studiów i pozostał w rezerwie jako podlekarz. Kierownikiem służby administracyjno‑gospo‑ darczej szpitala był ppor. Bolesław Dąbrowski, zaś funk‑ cję prowiantowego sprawował Julian Lachcik. Posługi duchowej udzielał ks. Alfred Dobiecki (1880–1951), ka‑ pelan lwowskiej służby zdrowia podczas obrony miasta w 1918 roku, w latach II wojny światowej podobną funk‑ cję sprawował w Szpitalu Maltańskim w Warszawie – za‑ kładzie, który zasłynął swoją działalnością w ruchu opo‑ ru i podczas Powstania Warszawskiego. Trudno obec‑ nie dokładnie oszacować liczbę sanitariuszek, medyków czy noszowych służących w placówce w listopadzie 1918 roku, zwłaszcza że zachodzące wówczas zmiany miały bardzo dynamiczny charakter i w razie potrzeby człon‑ kowie LPS uzupełniali niedobory kadrowe w lazaretach. Warto w tym miejscu wspomnieć szerzej o Lotnych Patrolach Sanitarnych, których komendantem był 22‑let‑ ni ppor. san. Tytus Nowak, który w okresie dwudziesto‑ lecia międzywojennego prowadził cieszącą się popular‑ nością praktykę dentystyczną we Lwowie. Zadaniami tej najbardziej dynamicznej i wysuniętej na przedpole fron‑ tu części wojskowego sanitariatu były: udzielanie pomo‑ cy medycznej i ewakuacja rannych do szpitali. W skła‑ dzie poszczególnych patroli znajdowały się osoby o bar‑ dzo zróżnicowanym stopniu wyszkolenia medycznego, od studentów medycyny pełniących funkcję medyków, poprzez pielęgniarki i sanitariuszki, na przeszkolonych naprędce w zakresie udzielania pierwszej pomocy naj‑ młodszych obrońcach kończąc. Była to służba bardzo niebezpieczna, związana z bezpośrednim zagrożeniem życia podczas udzielania pomocy rannym na pierw‑ szej linii frontu. W osławionej zbrodni wojennej doko‑ nanej na żołnierzach polskiego sanitariatu przez Ukraiń‑ ców (Rusinów) 29 grudnia 1918 roku w Dawidowie wraz z adiut antem Szefa Sanitarnego NKOL ppor. Lechem Glu‑ zińskim zginęło trzech sanitariuszy LPS: 15‑letni Franci‑ szek Walerian Manowarda de Jana, 17‑letni Adam Ne‑ starowski i jego rówieśnik Jerzy Henryk Adamowicz‑Le‑ liwa [8-11]. Przy tej okazji warto wspomnieć także o Polskiej Służ‑ bie Sanitarnej (PSS), zorganizowanej przez prof. Anto‑ niego Cieszyńskiego (1882–1941), późniejszego kierowni‑ ka Katedry i Kliniki Stomatologicznej Uniwersytetu Jana Kazimierza we Lwowie, zamordowanego na Wzgórzach Wuleckich w 1941 roku. Głównym zadaniem PSS było niesienie pomocy medycznej na obszarze miasta zaję‑ tym przez Ukraińców (Rusinów). W tym celu utworzono kilkanaście stacji opatrunkowych, w których pracowało 10 lekarzy, 10 studentów medycyny, 3 studentki medycy‑ ny, 53 sanitariuszki i kurierki, 4 sanitariuszy i 5 chłopców 90

do posługi. Z zachowanych materiałów archiwalnych ja‑ sno wynika, że udzielała ona pomocy nie tylko Polakom, ale także Ukraińcom (Rusinom), Węgrom i Żydom. Był to jeszcze czas, gdy strony konfliktu szanowały służbę zdrowia i ośrodki medyczne oraz ich personel nie były celem ataku, choć w późniejszym okresie strona ukraińska (rusińska) naruszała te piękne zasady wielo‑ krotnie (np. zbrodnia w Dawidowie czy ostrzał polskich szpitali) [12].

Generał profesor Ludwik Rydygier Postacią niewątpliwie najważniejszą w obsadzie Szpita‑ la nr 2 był jego naczelny chirurg, prof. Ludwik Rydygier (ryc. 2.). Ten światowej sławy lekarz urodził się 21 sierp‑ nia 1850 roku w Dusocinie niedaleko Grudziądza (na te‑ renie Polski okupowanym wówczas przez Prusy). Jego rodzicami byli Karol i Elżbieta z domu Koenig, ziemianie należący do klasy średniej. Początkową edukację pobie‑ rał w Collegium Marianum w Pelplinie, potem w gimna‑ zjum w Chojnicach i Królewskim Gimnazjum Katolickim w Chełmnie, gdzie w 1869 roku zdał maturę [13,14]. Stu‑ dia medyczne odbywał na uniwersytetach w Greifswal‑ dzie, potem Berlinie i Strasburgu, gdzie nauczycielami zawodu byli znakomici wykładowcy: Karl Heuter, Paul Friedrich Vogt, August Martin i Karl Ernst Schweigger. 8 grudnia 1873 roku uzyskał dyplom lekarza w Greifswal‑ dzie. Tam także w marcu 1874 roku obronił rozprawę dok‑ torską pt. „Experimentelle Beiträge zur Lehre von der Wirkung der Carbolsäure” („Przyczynek do nauki o dzia‑ łaniu kwasu karbolowego”) pod kierunkiem Karla Heu‑ tera. W 1878 roku na podstawie rozprawy naukowej pt. „Eine neue Methode zur Behandlung von Pseudoarthro‑ sen” („Nowy sposób leczenia stawów rzekomych”) ha‑ bilitował się na Uniwersytecie w Jenie. Niedługo po‑ tem otworzył w Chełmnie prywatną klinikę chirurgicz‑ ną, gdzie przeprowadzał swoje pionierskie operacje, które uczyniły go sławnym w całym medycznym świe‑ cie. 16 listopada 1880 roku jako drugi na świecie (pierw‑ szym był Jules Pean [1830–1898]) przeprowadził opera‑ cję wycięcia odźwiernika żołądka z powodu raka. W na‑ stępnym roku jako pierwszy na świecie wykonał ope‑ rację resekcji żołądka w przebiegu choroby wrzodowej. Opracował wiele nowych metod leczenia operacyjne‑ go rozmaitych chorób, m.in. przepukliny uwięźniętej, gu‑ zów jajnika, raka piersi i wielu innych. Był jednym z naj‑ wybitniejszych chirurgów na świecie przełomu XIX i XX wieku. Opublikował ponad 200 prac naukowych w języ‑ ku polskim, niemieckim, francuskim i włoskim. Swoje ar‑ tykuły zamieszczał w wielu znamienitych czasopismach naukowych, m.in. „Przeglądzie Lekarskim”, „Gazecie Le‑ karskiej”, „Wiener klinische Wochenschrift”, „Berliner klinische Wochenschrift”, „Zentralblatt für Chirurgie” i „Revue de Chirurgie”. Był inicjatorem i organizatorem LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Historia medycyny i wojskowej służby zdrowia

Rycina 2. Generał profesor Ludwik Rydygier (1850–1920) (źródło: Sokół S. Ludwik Rydygier 1850–1920. In: Skarżyński B, ed. Sześćsetlecie medycyny krakowskiej. Życiorysy. Akademia Medyczna w Krakowie, Kraków 1963: 245) Figure 2. General Prof. Ludwik Rydygier (1850–1920) (Sokół S. Ludwik Rydygier 1850–1920. In: Skarżyński B, ed. Sześćsetlecie medycyny krakowskiej. Życiorysy. Akademia Medyczna w Krakowie, Kraków 1963: 245)

pierwszego w historii Zjazdu Chirurgów Polskich w 1889 roku w Krakowie [13,15,16]. Jako już niezwykle doświad‑ czony i znany lekarz w 1887 roku uzyskał tytuł profesora zwyczajnego i objął funkcję kierownika Kliniki Chirurgicz‑ nej Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie. Po dzie‑ sięciu latach przeniósł się do Lwowa, gdzie w latach 1897–1920 był kierownikiem Kliniki Chirurgicznej Uniwer‑ sytetu Lwowskiego (od 1919 roku pod nazwą Uniwersy‑ tet Jana Kazimierza). Zmarł 26 czerwca 1920 we Lwowie, został pochowany na Cmentarzu Obrońców Lwowa przy ulicy Łyczakowskiej [15].

Wojsko i wojna w życiu wielkiego chirurga Rydygier słynął z tego, iż bardzo lubił mundury i woj‑ skowy dryl. Nawet pracę w swojej klinice organizował, wzorując się częściowo na rozwiązaniach powszech‑ nie obecnych w armii. Niezwykłą wagę przywiązywał do punktualności i obowiązkowości, czego ściśle wy‑ magał od wszystkich swoich asystentów. Ministerstwo Wojny Austro‑Węgier, doceniając jego wielkie umiejęt‑ ności praktyczne i dydaktyczne, kierowało tam lekarzy

wojskowych, by pod okiem wybitnego fachowca pod‑ nosili swoje umiejętności zawodowe. W 1914 roku, w chwili wybuchu I wojny światowej, duża część cywil‑ nych lekarzy, zwłaszcza chirurgów, została zmobilizowa‑ na do armii. Ludwik Rydygier objął stanowisko komen‑ danta Szpitala Wojskowego w Brnie (K.u.K. Kriegsspital Brünn) na Morawach, gdzie wraz z nim pracowało wie‑ lu lwowskich lekarzy. Udzielano tam niezbędnej pomo‑ cy rannym żołnierzom armii austriackiej z frontu wło‑ skiego. Cesarz Austro‑Węgier Franciszek Józef, doce‑ niając zasługi i wszelkie osiągnięcia wielkiego chirurga, odznaczył go Orderem Żelaznej Korony III klasy, zaś pa‑ pież Komandorią Orderu Świętego Grzegorza. W czerw‑ cu 1916 roku Rydygier powrócił do Lwowa i wkrótce po‑ nownie rozpoczął pracę w mocno zniszczonej przez dzia‑ łania wojenne klinice [4,14,15]. W trakcie Obrony Lwowa w listopadzie 1918 roku w wyniku zaciętych walk było wielu zabitych i rannych po obu stronach konfliktu. Szczególnie ciężka sytuacja panowała wśród ludności cywilnej. 3 listopada 1918 roku przestało w mieście działać pogotowie ratunkowe, gdyż większość lekarzy została powołana do służby wojsko‑ wej. Rydygier, który był wielkim polskim patriotą, na‑ tychmiast podporządkował się NKOL i włączył do dzia‑ łań polskiej wojskowej służby zdrowia. Został naczel‑ nym chirurgiem Szpitala Wojskowego nr 2, zwanego popularnie „Dwójką”, który zorganizowano w obiektach Domu Inwalidów Wojennych przy ulicy Kleparowskiej 35 (ryc. 3.). Lwowscy lekarze udzielili niezbędnej pomocy chirurgicznej 1090 rannym osobom, w tym 790 Polakom i 300 Ukraińcom (Rusinom). Mimo wielkiego wysiłku Ry‑ dygiera 269 osób nie udało się uratować. Szczególnie mocno należy podkreślić, że polski chirurg udzielał po‑ mocy rannym żołnierzom z obu stron konfliktu, nie zwra‑ cał uwagi na narodowość potrzebującego pomocy czło‑ wieka, czym nawiązał do najszlachetniejszych tradycji polskiej wojskowej służby zdrowia. W pracy wojskowe‑ go sanitariatu podczas Obrony Lwowa uczestniczył tak‑ że syn wielkiego chirurga, Antoni Rydygier, również le‑ karz i oficer Wojska Polskiego. W trakcie największego nasilenia działań wojennych profesor odchodził od sto‑ łu operacyjnego tylko na posiłki i kilka godzin snu [2]. Praca wojskowego sanitariatu w czasie Obrony Lwo‑ wa wiązała się z ogromnym ryzykiem, zginęło 439 człon‑ ków służby medycznej, w tym 8 lekarzy. Tak wielkie stra‑ ty wynikały z olbrzymiego zaangażowania i poświęce‑ nia personelu medycznego, który nie bacząc na gro‑ żące mu niebezpieczeństwo, bez najmniejszej zwłoki starał się ratować rannych ludzi [4]. W tym czasie Rydy‑ gier przeżył także wielką osobistą tragedię, zabłąkana kula trafiła jego żonę Marię z Borkowskich, którą pocho‑ wano 28 listopada 1918 roku na Cmentarzu Łyczakow‑ skim we Lwowie. Nie załamał się, lecz postanowił jesz‑ cze zintensyfikować swą aktywność w walce o odzyska‑ nie niepodległości. Został naczelnym chirurgiem Armii

Szpital nr 2 i jego naczelny chirurg podczas Obrony Lwowa 1–22 listopada 1918 roku

Historia medycyny i wojskowej służby zdrowia Rycina 3. Dawny Szpital Wojskowy nr 2 „Dwójka”, w którym profesor Rydygier był naczelnym chirurgiem podczas Obrony Lwowa w listopadzie 1918 roku, obecnie Lwowski Państwowy Uniwersytet Bezpieczeństwa Życia, Lwów, 2006 (fot. Z. Kopociński) Figure 3. Former Military Hospital No. 2 ”Dwójka”, where Rydygier was the chief surgeon during the Defense of Lviv in November 1918, presently The Lviv State University of Life Safety, Lviv, 2006 (photograph by Z. Kopociński)

„Wschód”, dowodzonej przez generała Tadeusza Rozwa‑ dowskiego (1866–1928). Na ręce swego dowódcy prze‑ kazał 4 tysiące koron jako dar dla ojczyzny. Znakomity chirurg i polski patriota dawał w ten sposób przykład po‑ święcenia własnego majątku dla kraju, o co w 1794 roku apelował polski bohater narodowy Tadeusz Kościuszko (1746–1817): „Poświęćcie dla kraju część majątku wasze‑ go. Nie wzdrygajcie się kredytować Ojczyźnie, która się wam z wdzięczności wypłaci”. Walki o Lwów zakończyły się zwycięstwem strony polskiej, 22 listopada 1918 roku miasto opanowały siły podległe NKOL, choć pełne połączenie z ojczyzną nastą‑ piło dopiero wiosną 1919 roku [2]. W tym czasie trwały już zmagania Polski z Rosją bolszewicką, zaś apogeum tego konfliktu miało miejsce w roku następnym. 70‑letni Rydygier w stopniu generała podporucznika został Sze‑ fem Sanitarnym Dowództwa Okręgu Generalnego „Po‑ morze” i kolejny raz wziął udział w obronie ojczyzny [15]. W tym czasie przygotował również dla wojskowej służ‑ by zdrowia znakomity podręcznik pt. „Krótki zarys chi‑ rurgii wojennej dla lekarzy Wojska Polskiego, czynnych w pierwszych linjach sanitarnych”, w którym dzielił się swym doświadczeniem z młodszymi adeptami sztu‑ ki medycznej [17]. W trakcie działań wojennych przybył w czerwcu 1920 roku na krótko do Lwowa, by uporządko‑ wać swe sprawy majątkowe. 26 czerwca 1920 roku około godziny 16.30 w kancelarii prawnej Löwenherza i Apen‑ zellera zmarł nagle na zawał serca [18,19]. Znakomitą ilustracją umiłowania przez Rydygie‑ ra wojska był jego pogrzeb 1 lipca 1920 roku. Świato‑ wej sławy chirurg na swą ostatnią drogę odziany był 92

w mundur generała Wojska Polskiego, nabożeństwo ża‑ łobne w kaplicy Boimów celebrował arcybiskup Józef Bil‑ czewski (1860–1923), skąd kondukt pogrzebowy udał się na Cmentarz Łyczakowski. Na czele podążał szwadron ułanów i kompania reprezentacyjna Wojska Polskiego, wśród tysięcy Lwowian żegnających genialnego lekarza nie zabrakło wybitnych przedstawicieli armii i świata na‑ uki. Obecni byli m.in. gen. Robert Lamezan‑Salins, gen. Juliusz Albinowski i profesor Maksymilian Thullie [20]. Generał profesor Ludwik Rydygier spoczął na Cmenta‑ rzu Obrońców Lwowa (kwatera I, grób 15.), który zajmuje szczególne miejsce w sercu każdego Polaka. Jego fanta‑ zyjny nagrobek, w kształcie ostrosłupa, zwieńczony był figurą orła i napisem „Obrońca Lwowa”, poniżej znajdo‑ wała się inskrypcja „Dr Ludwik Rydygier, Prof. Uniwersy‑ tetu Jana Kazimierza Generał W.P. 1850–1920”. W 1945 roku, po zakończeniu II wojny światowej, ZSRR zagarnął wschodnią część Polski wraz ze Lwo‑ wem. Cmentarz Obrońców Lwowa został sprofanowa‑ ny, grób Rydygiera kompletnie zniszczony. Po 1989 roku rozpoczęła się stopniowa restauracja lwowskiej nekro‑ polii, przywrócono groby zasłużonych polskich bohate‑ rów, niestety część w mocno zmienionej formie. W chwi‑ li obecnej nagrobek Rydygiera ma kształt klasycznego krzyża (ryc. 4.), pozbawiony jest pięknej figury orła i na‑ pisu informującego, iż ten światowej sławy chirurg był obrońcą Lwowa [2].

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018

Historia medycyny i wojskowej służby zdrowia

Rycina 5. Karykatura generała profesora Ludwika Rydygiera autorstwa Krzysztofa Kopocińskiego, 1995 r. Figure 5. Caricature of general professor Ludwik Rydygier by Krzysztof Kopociński, 1995

Warto przybliżyć tę mniej znaną, a jakże chwalebną ak‑ tywność wielkiego chirurga i polskiego patrioty.

Rycina 4. Nagrobek generała profesora Ludwika Rydygiera, Cmentarz Obrońców Lwowa, Lwów, 2006 (fot. Z. Kopociński) Figure 4. Gravestone of general Prof. Ludwik Rydygier, Cemetery of Defenders of Lviv, Lviv, 2006 (photograph by Z. Kopociński)

Podsumowanie W setną rocznicę Obrony Lwowa należy przypomnieć dokonania polskiej służby zdrowia, która w trakcie walk w listopadzie 1918 roku zapisała jedną z najchwaleb‑ niejszych kart w historii wojskowego sanitariatu. Le‑ karze i pielęgniarki, sanitariusze i noszowi, nie bacząc na śmiertelne niebezpieczeństwo, udzielali pomocy rannym z obu stron konfliktu, dając w ten sposób do‑ wód najwyższych wartości moralnych i humanitarnych. Profesor Ludwik Rydygier zasłynął w świecie medycz‑ nym jako prekursor wielu nowych technik operacyjnych, w szczególności dotyczących jamy brzusznej. Do historii przeszedł, wykonując jako pierwszy na świecie resekcję żołądka z powodu wrzodu. Niestety niewiele osób wie, iż ten światowej sławy chirurg był także generałem Wojska Polskiego, który uczestniczył w Obronie Lwowa w 1918 roku i wojnie z Rosją w 1920 roku, przyczyniając się swą postawą do odzyskania przez Polskę niepodległości.

Piśmiennictwo 1. Makuszyński K. Purpurowa księga. In: Orlętom – przewodnik po cmentarzu Obrońców Lwowa. Lwów 1934: 12–15 2. Nicieja SS. Cmentarz Obrońców Lwowa. Wyd. Zakład Narodowy im. Ossolińskich, Wrocław‑Warszawa‑Kraków 1990: 33, 122, 158–167, 284 3. Wojtkiewicz‑Rok W. Lata chwały i dni grozy. Studia nad dziejami Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Jana Kazimierza we Lwowie. Wydawnictwo Adam Marszałek, Toruń 2012: 48–50, 145–180, 222–237 4. Klimecki M. Lwów 1918–1919. Wyd. Bellona, Warszawa 2011: 8–59, 137–138 5. Draus J. Uniwersytet Jana Kazimierza we Lwowie 1918–1946. Portret kresowej uczelni. Kraków 2007: 279–286 6. Mękarski S. Czesław Mączyński. In: Wawrzkowicz E, Klink J, eds. Obrona Lwowa 1–22 listopada 1918. Tom II. Lwów 1935: XXV–XXXI 7. Kopociński K, Kopociński Z, Jeśman Cz. 60. rocznica śmierci mjr. dr. Lesława Ignacego Węgrzynowskiego (1885–1956) – Szefa Sanitarnego Naczelnej Komendy Obrony Lwowa. Lek Wojsk, 2016; 94 (3): 304–309 8. Wawrzkowicz E, Klink J, eds. Obrona Lwowa 1–22 listopad 1918. Organizacja listopadowej Obrony Lwowa. Ewidencja uczestników walk. Lista strat. Tom III. Oficyna Wydawnicza Volumen, Warszawa 1994: 296–306 9. Chaciński A. Szpital Maltański w okupowanej Warszawie. Przegl Lek, 1975; 32 (1): 143–148 10. Sprawozdanie Dyrekcyi C. K . Wyższego Gimnazjum I. z językiem wykładowym polskim w Tarnopolu za rok szkolny 1909. Tarnopol 1909: 67 11. Krętosz J. Duchowieństwo Archidiecezji Lwowskiej na terenie Diecezji Katowickiej po 1945 r. Śląskie Studia Historyczno‑Teologiczne, 2004; 37 (2): 203 12. Sulimirski W. Grupa Sokół‑Macierz. In: Wawrzkowicz E, Klink J, eds. Obrona Lwowa 1–22 listopada 1918. Tom II. Lwów 1935: 592–594 13. Lisowski W. Ludzie zasługi niepospolitej. Wybitni polscy lekarze XIII–XX w. Wyd. Ministerstwa Obrony Narodowej, Warszawa 1983: 302–308

Szpital nr 2 i jego naczelny chirurg podczas Obrony Lwowa 1–22 listopada 1918 roku

PRACE ORYGINALNE 14. Zwolski S. Ludwik Rydygier 1850–1920. In: Skalski JH, Gryglewski RW, eds. Zasłużeni dla medycyny. Europejczycy związani z polską ziemią. Wydawnictwa Medyczne Termedia, Poznań 2009: 175–178 15. Sokół S. Ludwik Rydygier 1850–1920. In: Skarżyński B, ed. Sześćsetlecie medycyny krakowskiej. Życiorysy. Akademia Medyczna w Krakowie, Kraków 1963: 233–244 16. Rydygier L. Wycięcie raka odźwiernika żołądkowego, śmierć w 12 godzinach. Przegl Lek, 1880; 50: 637–639 17. Wydawnictwa Wojskowej Rady Sanitarnej. Lek Wojsk, 1920; 33: 31 18. Dr. Ludwik Rydygier. Kurjer Lwowski, 1920; 158: 5 19. Dr. Ludwik Rydygier. Gazeta Poranna, 1920; 5302: 3 20. Pogrzeb śp. prof. dra Ludwika Rydygiera. Gazeta Poranna, 1920; 5307: 4

LEKARZ WOJSKOWY 1/2018