Inhibitory pompy protonowej we wczesnym okresie ciąży by Medycyna Praktyczna

Inhibitory pompy protonowej we wczesnym okresie ciąży a ryzyko wad wrodzonych Dr n. med. Marek Bugajski Katedra i Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jarosław Reguła

Na podstawie artykułu Pasternak B, Hviid A. Use of Proton-Pump Inhibitors in Early Pregnancy and the Risk of Birth Defects. N Engl J Med. 2010; 363: 2114-23.

Wstęp Objawy choroby refluksowej występują dość często u kobiet w ciąży, również w pierwszym trymestrze. Inhibitory pompy protonowej (PPI, proton-pump inhibitors) są obecnie uznawane za najskuteczniejsze leki w łagodzeniu tych objawów, w związku z czym są często przepisywane, także kobietom w ciąży. Dane na temat bezpieczeństwa stosowania PPI w ciąży są ograniczone, jedyne przesłanki o bezpieczeństwie pochodzą z badań na zwierzętach. Na tej podstawie PPI w dawkach typowych przypisano do kategorii B w klasyfikacji amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration). Podobnie w warunkach polskich, leki z grupy inhibitorów pompy protonowej (przede wszystkim omeprazol) można stosować w okresie ciąży, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego. Wstępne dane z badań obserwacyjnych również wskazywały na bezpieczeństwo PPI u kobiet w ciąży. Naukowcy z Danii (znanej z wysokiej jakości rejestrów, w tym rejestru leków przepisywanych na receptę) przeprowadzili badanie kohortowe w oparciu o rejestry narodowe, aby zbadać związek pomiędzy PPI stosowanymi we wczesnym okresie ciąży a wystąpieniem istotnych wad wrodzonych.

Metodyka badania Informacje pobrano z kilku narodowych rejestrów duńskich: rejestru urodzeń, rejestru leków na receptę, rejestru pacjentów, centralnego rejestru osób oraz z biura statystycznego. Wszystkie rejestry były powiązane narodowym numerem identyfikacyjnym. Na pod-

Reprint z Vol. 13/Nr 4(49)/2020

stawie uzyskanych danych zidentyfikowano wszystkie żywe urodzenia od 1 stycznia 1996 r. do 30 września 2008 r. Datę potencjalnego poczęcia wyznaczono dzięki odjęciu wieku ciążowego (na podstawie daty ostatniej menstruacji matki, z uwzględnieniem pomiarów ultrasonograficznych) od daty urodzenia. Przez większość okresu badania (do 4 grudnia 2006 r.) wszystkie PPI były lekami na receptę, a ich użycie zostało zdefiniowane jako realizacja recepty na PPI w okresie od 4 tygodni przed datą poczęcia aż do daty porodu. W dalszych analizach uwzględniono różne okresy realizacji recept. Istotne wady wrodzone zostały zdefiniowane zgodnie z klasyfikacją EUROCAT (europejskiej sieci rejestrów ludnościowych do nadzoru epidemiologicznego nad wadami wrodzonymi), z wykluczeniem zespołów genetycznych i zaburzeń chromosomalnych (uznanych za wady niezwiązane z potencjalnym teratogennym działaniem PPI). Informacje na temat wad wrodzonych pochodziły z duńskiego rejestru pacjentów (wartość predykcyjna rejestru szacowana jest na 88–89%). W analizie uwzględniono również takie dane, jak: rok urodzenia, wywiady rodzinne, wiek matki, palenie tytoniu, wykształcenie, czynniki socjoekonomiczne, choroby i używanie innych leków w trakcie ciąży itp. W analizie statystycznej użyto regresji logistycznej do wyliczenia ilorazów szans (OR, odds ratio). Czynniki zakłócające zostały uwzględnione z użyciem dopasowania do propensity score, następnie wyniki uzyskane w regresji logistycznej zostały dopasowane pod względem propensity score. W badaniach obserwacyjnych grupa badana i kontrolna mogą różnić się pod względem zmiennych bazowych (np. rozkład wieku).

Inhibitory pompy protonowej we wczesnym okresie ciąży a ryzyko wad wrodzonych M. Bugajski

Propensity score pozwala wyrównać obie grupy w zakresie danych bazowych, by stały się porównywalne. To oznacza, że jeśli kontrolujemy propensity score, kiedy porównujemy grupy, obserwacje w grupach mają te same charakterystyki bazowe. Poza analizą całościową (pierwszorzędowy punkt końcowy) dokonano analizy podgrup w zależności od rodzaju defektu oraz od rodzaju PPI.

Wyniki Iloraz szans dla istotnych wad wrodzonych po ekspozycji na Inhibitory pompy protonowej Do badania włączono 840 968 urodzeń żywych; 5082 z nich były eksponowane na PPI, zarówno w okresie od 1 do 4 tygodni przed poczęciem (1969 dzieci), jak i w pierwszym trymestrze (3651 dzieci). Częstość ekspozycji rosła z czasem i najczęściej dotyczyła omeprazolu. Wśród wszystkich żywych urodzeń zidentyfikowano 21 985 przypadków istotnych wad wrodzonych (2,6%). Z kolei wśród wszystkich żywych urodzeń z grupy eksponowanej w okresie od 4 tygodni przed poczęciem do końca pierwszego trymestru istotną wadę wrodzoną stwierdzono u 174 dzieci (3,4%). W analogicznym okresie dla grupy bez ekspozycji na PPI istotne wady wrodzone stwierdzono u 21 811 dzieci na 835 886 żywych urodzeń (2,6%). Porównując obie grupy, zaobserwowano istotne statystycznie wyższe ryzyko wad wrodzonych po ekspozycji na PPI: OR = 1,31; 95% przedział ufności (CI, confidence interval) = 1,12– 1,53, po dopasowaniu do propensity score 1,23 (95% CI 1,05–1,44). Biorąc pod uwagę ekspozycję jedynie w pierwszym trymestrze ciąży, OR po dopasowaniu wynosił 1,10 (95% CI 0,91–1,34) i nie był istotny statystycznie. Z kolei biorąc pod uwagę ekspozycję w ciągu 4 tygodni przed poczęciem, OR po dopasowaniu wynosił 1,39 (95% CI 1,10–1,76) i był istotny statystycznie. Pozostałe wyniki Dodatkowo, w związku ze stwierdzonym zwiększonym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych u dzieci w przypadku ekspozycji do 4 tygodni przed poczęciem, wykonano analizę z uwzględnieniem dawkowania. Wykazano, że ryzyko było podwyższone w przypadku kobiet, które na recepcie otrzymały dawkowanie niewystarczające do pokrycia również okresu wczesnej ciąży (OR = 1,53; 95% CI 1,22–1,92), podczas gdy u kobiet, które otrzymały PPI na okres mogący objąć również początkowe tygodnie ciąży, ryzyko wad

wrodzonych u dziecka nie było istotnie podwyższone (OR = 1,12; 95% CI 0,94–1,35). Zarówno analiza poszczególnych PPI, jak i analiza rodzajów wad wrodzonych nie wykazała istotności statystycznej, co wynika prawdopodobnie ze zbyt małej próby.

Dyskusja W badaniu kohortowym, obejmującym wszystkie żywe urodzenia w okresie ponad 10 lat w Danii, wykazano, że użycie PPI w pierwszym trymestrze ciąży nie niesie za sobą ryzyka istotnych wad wrodzonych. Po wykonaniu dodatkowych analiz, obejmujących ekspozycję wyłącznie w okresie przed poczęciem (co można było stwierdzić dzięki informacjom o przepisanej ilości leku – niewystarczającej do zażywania już w trakcie ciąży), wykazano, że podwyższone ryzyko istotnych wad rozwojowych u dzieci dotyczy wyłącznie kobiet przyjmujących PPI przed zajściem w ciążę. Najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem tej obserwacji jest wystąpienie istotnej zmiennej, która nie była znana/uwzględniona w analizie i nie była zbalansowana pomiędzy grupami, lub jest to zdarzenie losowe i nie należy wyciągać daleko idących wniosków. W związku z krótkim okresem półtrwania leku w surowicy wydaje się, że nie można zakładać, że jest to długofalowy efekt leczenia. Głównymi zaletami badania są: bardzo duża grupa chorych i długi okres obserwacji, uwzględnienie istotnych wad rozwojowych stwierdzonych w okresie wykraczającym poza okres noworodkowy (1. r.ż.) oraz uwzględnienie dość licznych dodatkowych zmiennych. Główną wadą badania jest założenie, że zrealizowanie recepty na PPI jest tożsame z jego przyjmowaniem. Dodatkowo należy z ostrożnością przyjmować punkt końcowy w postaci jakiejkolwiek istotnej wady wrodzonej, ponieważ zwykle dane teratogeny wiążą się z konkretnymi wadami (które występują bardzo rzadko, co powoduje, że bardzo trudno osiągnąć wystarczającą moc badania).

Podsumowanie Wyniki dotychczasowych badań należy intepretować ostrożnie ze względu na to, że nie pochodzą z badań z randomizacją. Wydaje się, że PPI są bezpiecznymi lekami w ciąży, nadal jednak nie mamy (i prawdopodobnie mieć nie będziemy) na to jednoznacznych dowodów. Reprint z Vol. 13/Nr 4(49)/2020

KOMENTARZ Bezpieczeństwo PPI u kobiet w ciąży jest niezmiernie istotną kwestią z powodu częstego występowania objawów refluksu przez cały okres ciąży. Pierwszy trymestr ma kluczowe znaczenie ze względu na potencjalne teratogenne działanie leków. Prezentowane powyżej badanie z Danii jest największym z dotychczas przeprowadzonych. Naukowcy w sposób jednoznaczny pokazali, że PPI stosowane w pierwszym trymestrze nie niosą za sobą ryzyka wystąpienia istotnych wad wrodzonych. Badacze skupili się jedynie na istotnych wadach wrodzonych, jednak wyniki najnowszej metaanalizy z 2020 r. [1] wskazują na znaczący wzrost ryzyka (OR = 1,28) wystąpienia działań niepożądanych u noworodków – analizowano złożony punkt końcowy, składający się z wad wrodzonych, poronień, martwych urodzeń (lub zgonu noworodka), opóźnionego wzrostu i niskiej masy urodzeniowej. Należy pamiętać, że takie wyniki powinno się interpretować z dużą dozą ostrożności z dwóch przyczyn: 1. Złożone punkty końcowe (obejmujące wiele punktów końcowych z jednej kategorii) prezentują istotne kategorie kliniczne, jednak niosą za sobą ryzyko błędu systematycznego związanego z nakładającym się ryzykiem jego składowych; ich użycie sprowadza się do sytuacji, gdy poszczególne punkty koń-

cowe mają zbyt małą częstość występowania dla rozmiaru próby. 2. Mimo że jest to metaanaliza, dane w niej zawarte pochodzą wyłącznie z badań obserwacyjnych (zarówno kohortowych, jak i case-control), a nie z badań z randomizacją, zatem ryzyko błędu systematycznego jest bardzo duże. Uwaga z punktu 2. odnosi się również do omawianego duńskiego badania. Mimo odpowiedniej metodyki badania (dopasowanie do propensity score), w związku z brakiem randomizacji (która jest niezmiernie trudna z przyczyn etycznych), nie można z całą pewnością stwierdzić prawdziwości wniosków, ponieważ zawsze istnieje ryzyko błędu systematycznego (przede wszystkim błędu selekcji, polegającego na braku możliwości stwierdzenia istotnej różnicy pomiędzy grupą badaną a kontrolną). Wydaje się, że trudno wytłumaczalne zjawisko wzrostu ryzyka wad wrodzonych w przypadku, gdy PPI były stosowane przed poczęciem (biorąc pod uwagę farmakokinetykę, nie powinno to mieć znaczenia), możemy przypisać błędowi selekcji (grupa pacjentek przyjmujących PPI przed poczęciem różniła się w sposób istotny od pacjentek nieprzyjmujących PPI, ale nie można stwierdzić, na czym ta różnica polegała).

Adres do korespondencji dr n. med. Marek Bugajski Katedra i Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego 02-781 Warszawa, ul. Roentgena 5

Piśmiennictwo 1. Li MC, Zhernakova A, Engstrand L et al. Systematic review with meta-analysis: the risks of proton pump inhibitors during pregnancy. Aliment Pharmacol Ther. 2020; 51(4): 410-20.

Reprint z Vol. 13/Nr 4(49)/2020

REKLAMA

ML POL/552/12-2020