Endokrynologia 2018/01

Endokrynologia NR 1/2018 ENDOKRYNOLOGIA 1

numer 1/2018 (1)

Wywiad

Rozpoznawanie i leczenie nowotworów neuroendo­ krynnych w Polsce Z prof. Beatą Kos‑Kudłą, endokrynologiem, rozmawia Karolina Krawczyk

– Postęp w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych dokonuje się na naszych oczach – mówi prof. Beata Kos‑Kudła z Kliniki Endokrynologii i Nowotworów Endokrynologicznych Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach.

Karolina Krawczyk: Czy to prawda, że nowotwory neuroendokrynne (NEN) są bardzo rzadkie i niezmiernie trudne do rozpoznania?

Z jakimi objawami może się zgłaszać do lekarza pacjent z nierozpoznanym NEN? Na które z nich lekarze w sposób szczególny powinni Prof. Beata Kos‑Kudła: Nowotwory neu­ zwracać uwagę? roendokrynne (NEN) rzeczywiście należą Jeśli chodzi o objawy kliniczne, to najczęst­ do chorób rzadkich – występują u 5 osób szym z nowotworów neuroendokrynnych na 100 tysięcy mieszkańców (w skali roku). jest rakowiak. Objawia się on m.in. bie­ Z jednej strony to rzeczywiście niewiele, ale gunką, napadami gorąca, czasem pojawiają trzeba sobie zdać sprawę z tego, że wiele się także dolegliwości bólowe stawów bądź z tych nowotworów nie jest rozpoznawa­ objawy ze strony serca (rakowiakowa cho­ nych. Z drugiej strony mamy dane z ame­ roba serca). Jednak dwa pierwsze objawy rykańskiej bazy SEER, które mówią o tym, są najczęstsze i najbardziej charaktery­ że nowotwory neuroendokrynne układu styczne. Kolejnym z nowotworów jest insu­ pokarmowego (GEP NEN) występują czę­ linoma. Ten guz często daje objawy hipo­ ściej niż rak żołądka czy trzustki. Te dane glikemii. Pacjent słabnie, czasem dochodzi pokazują, że nowotwory neuroendokrynne do omdleń lub utraty przytomności. Chory wcale takie rzadkie nie są. Druga sprawa – często trafia do lekarzy, którzy niestety nie te nowotwory trudno się diagnozuje, bo one spodziewają się tak rzadkiego nowotworu. dosyć późno dają objawy. Często taki guz Wtedy tacy pacjenci są leczeni z powodu Prof. dr hab. n. med. Beata Kos‑Kudła – specjalista cho‑ może się rozwijać kilka, a nawet kilkana­ padaczki lub – ze względu na różnego rób wewnętrznych, endokrynologii i medycyny nuklearnej. Jest ście lat. Weźmy choćby najczęstszy z GEP Kierownikiem Kliniki Endokrynologii oraz Katedry Patofizjologii NEN, czyli nowotwór jelita cienkiego, czyli rodzaju objawy psychiatryczne – są nawet i Endokrynologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Kato‑ guz, który daje objawy rakowiaka (m.in. odsyłani do psychiatry. Tymczasem oni wicach, założycielem Polskiej Sieci Guzów Neuroendokrynnych biegunki, uderzenia gorąca). Może on mają guza neuroendokrynnego trzustki i Krajowego Rejestru Guzów Neuroendokrynnych GEP. Pełni rosnąć wiele lat. Dopiero wtedy, gdy daje wydzielającego insulinę. Następnym funkcję vice‑przewodniczącej Krajowego Rejestru Guzów Przy‑ przerzuty, pojawiają się objawy. To spra­ z guzów hormonalnie czynnych jest gastri­ sadki, aktywnie uczestniczy w tworzeniu Europejskiego Rejestru wia, że pacjentów z NEN spotykamy zbyt noma. To guz, który wydziela gastrynę. On Guzów Neuroendokrynnych. Jest także członkiem Zarządu Głów‑ późno, bo dopiero w stadium zaawanso­ również daje charakterystyczne objawy, nego Europejskiego Towarzystwa Guzów Neuroendokrynnych. wanej choroby. Tacy pacjenci najczęściej ponieważ gastryna pobudza wydzielanie mają przypadkowo zrobione badanie USG, kwasu solnego w żołądku. Występuje podczas którego okazuje się, że mają już wtedy uporczywa choroba wrzodowa. Jeśli przerzuty do wątroby. Wtedy wykonuje zatem pacjent cierpi na taką chorobę, to wymi biegunkami, mogącymi powodować nawet trzydzie­ się biopsję tych zmian – bardzo często nie reaguje na typowe leczenie np. inhibi­ ści (i więcej) wypróżnień w ciągu doby. badanie potwierdza, że to właśnie nowo­ torami pompy protonowej. Zawsze musimy Są też oczywiście guzy hormonalnie nieczynne – czę­ twór neuroendokrynny. Co istotne, dzięki pamiętać o tym, by sprawdzić, czy on nie sto wykrywamy je przypadkowo, bądź też, gdy te guzy udoskonaleniu technik endoskopowych, ma gastrinomy. rosną większe, rozpoznajemy je z powodu ich masy. To Są też oczywiście rzadsze hormonalnie są najczęstsze guzy przewodu pokarmowego. Takie guzy jakimi dysponują gastroenterolodzy, coraz częściej udaje się wykrywać te nowotwory czynne zespoły, takie jak np. VIPoma czy mogą się także lokalizować np. w płucach, jak np. typowe w żołądku czy w jelicie grubym. Wtedy te glukagonoma. Glukagonoma daje objawy i atypowe rakowiaki płuc. Dają wtedy wiele podobnych zmiany na ogół są mniejsze i usuwa się je nekrolitycznego rumienia wędrującego – objawów jak zespół rakowiaka. podczas badań endoskopowych. Następnie pacjent ma wtedy charakterystyczne zmia­ taki polip wysyłany jest do badania histo­ ny skórne, może u niego występować także patologicznego, które potwierdza obecność cukrzyca. Z kolei gdy pacjent ma ­V IPomę, guza NEN. ciąg dalszy na stronie 2 to będzie się ona u niego objawiać uporczy­

© Medycyna Praktyczna, Kraków 2018 | Zespół redakcyjny: Ewa Płaczkiewicz‑Jankowska, Marta Bela, Karolina Krawczyk, Mirella Tajnert‑Siuda | DTP: Joanna Myśliwiec | Redakcja: Cholerzyn 445, 32-060 Liszki, tel. 12 29 34 000

2 ENDOKRYNOLOGIA NR 1/2018

Wywiad markerem do monitorowania przebiegu choroby.

To są badania biochemiczne.

Jeśli mówimy o całej diagnostyce, to pod­ Ile czasu upływa od wystąpienia stawą do rozpoznania jest badanie histopa­ pierwszych objawów NEN do jego tologiczne. Na różne sposoby dążymy do tego, rozpoznania? Czy ma na to wpływ żeby ten materiał uzyskać. Gdy np. pacjent ma lokalizacja guza? przerzuty do wątroby, to wykonujemy biopsję gruboigłową; gdy ma guza trzustki, staramy się Najczęściej mija wiele lat, bo – tak jak już wcze­ wykonać biopsję typu cell block w czasie badania śniej wspomniałam – pacjenci przez długi czas endoskopowego z użyciem ultrasonografii EUS. są bezobjawowi. Np. w przypadku rakowiaka Charakterystyczne jest też to, że zawsze powin­ zlokalizowanego w jelicie cienkim może upłynąć no się wykonać badanie immunohistochemiczne rzeczywiście kilkanaście lat i można się o takim tego materiału, by określić indeks proliferacyjny guzie dowiedzieć przypadkowo, np. gdy pacjent Ki 67. Ponadto oznacza się synaptofizynę i chro­ trafi na salę operacyjną z powodu niedrożności mograninę A. Dalej mamy badania obrazowe. jelit. Można zatem funkcjonować przez wiele lat, To są badania anatomiczne: USG jamy brzusz­ nie wiedząc, że ma się guza neuroendokrynnego. nej, tomografia komputerowa, rezonans magne­ Wcześniej rozpozna się guzy podczas rutynowej tyczny lub badania endoskopowe. Oprócz tych kolonoskopii czy innego badania endoskopowego. badań każdy pacjent z NEN musi mieć wyko­ nane badania czynnościowe (funkcjonalne). Jest to scyntygrafia receptorów somatostatynowych Jakie badania należy wykonać, by z użyciem technetu albo PET, dedykowany gu­ wstępnie rozpoznać NEN, i mieć zom neuroendokrynnym (z użyciem galu).

z ośrodkami referencyjnymi. W Polsce jest to np. Klinika Endokrynologii i Nowotworów Neuroendokrynnych w Katowicach, którą pro­ wadzę. Jesteśmy jedynym w Polsce i w całej Europie Środkowo‑Wschodniej certyfikowanym europejskim ośrodkiem diagnostyki i lecze­ nia NEN. Przeszliśmy wszelkie akredytacje europejskie, by móc takich pacjentów leczyć.

W chwili obecnej opiekujemy się około tysiącem pacjentów z nowotworami neuroendokrynnymi.

Zdaję sobie sprawę, że nie wszyscy mogą do nas trafić, więc najlepiej, by taki pacjent został rzeczywiście skierowany do najbliższej poradni endokrynologicznej, albo po prostu się z nami skontaktował.

Co ważne, wychodząc naprzeciw lekarzom i pacjentom stworzyliśmy portal TELE NEN, wykorzystujący zdobycze telemedycyny. Za jego pośrednictwem udzielamy konsultacji. Każ­ dy lekarz w naszym kraju, który ma pacjen­ ta z NEN, może zgłosić przypadek na nasze Ogólnopolskie Wielospecjalistyczne Konsylium Nowotworów Neuroendokrynnych, w skład uzasadnienie do prowadzenia którego wchodzą m.in. endokrynolog, onkolog, badań obrazowych?

Do jakiej poradni najlepiej kierować gastroenterolog, specjalista chirurgii przewo­ du pokarmowego czy chirurgii onkologicznej – Jeśli występuje któryś z tych nowotworów pacjenta z podejrzeniem NEN? torakochirurg, radiolog, specjalista medycyny hormonalnie czynnych, jak np. rakowiak, Lekarze w POZ czy nawet w wielu nuklearnej, radioterapeuta czy patomorfolog. gastrinoma, insulinoma czy glukagonoma, to Zespół ekspertów z naszej kliniki i z całej Pol­ poradniach endokrynologicznych wtedy należy oznaczyć stężenie tych hormo­ ski, jako Center of Excellence leczenia tych nie mają możliwości wykonania nów, które dają objawy charakterystyczne dla nowotworów, dwa razy w miesiącu udziela ta­ tych guzów. W przypadku rakowiaka będzie to scyntygrafii. kich konsultacji podczas połączenia „na żywo” kwas 5‑hydroksyindolooctowy, w przypadku Lekarz rodzinny, mając pacjenta, co do którego w czasie telekonferencji. Wystarczy, że le‑ gastrinomy – gastryna, glukagonomy – gluka­ ma podejrzenie o NEN, powinien skierować go karz, za pośrednictwem portalu www. gon, VIPomy – VIP. To są specyficzne markery. do poradni endokrynologicznej. Niestety, nasze guzynet.pl, wypełni formularz i prześle Ale stosujemy również markery niespecyficzne. polskie realia są jakie są – zanim pacjent trafi nam anonimową dokumentację pacjenta Wśród nich najczęściej oznaczanym jest chromo­ do takiej poradni, mija kilka, a nawet kilkana­ do konsultacji lub skontaktuje się z leka‑ granina A. Może nie jest ona najlepszym marke­ ście miesięcy. W tej sytuacji najlepiej by było, rzem koordynatorem TELE NEN (32 358 rem do rozpoznania, ale później jest świetnym gdyby pacjent skontaktował się bezpośrednio 13 66). My z kolei zaproponujemy właściwe ciąg dalszy ze strony 1

NR 1/2018 ENDOKRYNOLOGIA 3

postępowanie diagnostyczno‑terapeutyczne bada gastroenterolog, to dobrze byłoby spraw­ i zaproponujemy odpowiedni i najbliższy ośro­ dzić, czy są zmiany lub objawy, które mogły by dek na terenie kraju lub miejsce u nas, by tam wskazywać na obecność NEN. Można też prze­ skierować chorego i zapewnić mu dalszą diag­ siewowo zrobić badania biochemiczne, o których nostykę i leczenie. już wspomniałam wcześniej. Nie ma sensu, by pacjent, który ma np. chorobę wrzodową, miał od razu zrobione badanie PET, jednak powinny Czy w Polsce diagnostyka być wykonane przynajmniej badania obrazowe. w kierunku NEN trwa dłużej niż

w innych krajach Europy?

W chwili obecnej inicjatywa TELE NEN‑ów jest bardzo rozbudowana, a to sprawia, że nasi pacjenci są bardzo szybko diagnozowani. Bez wątpienia jesteśmy jednym z wiodących kra­ jów i ośrodków w Europie. Oczywiście mamy trochę kłopotów – w tej chwili w Polsce trud­ niej nam zrobić badanie PET‑u receptorowego z galem. Pacjenci muszą długo na nie czekać.

Jednak to i tak nie przeszkadza, by w oczeki­ waniu na badanie PET wdrażać już możliwe metody terapii.

Na pewno jesteśmy w czołówce Europy, po­ nieważ mamy dostęp do właściwie wszystkich metod diagnostycznych i terapeutycznych. Na­ wiązaliśmy też współpracę z innymi ośrodka­ mi europejskimi, m.in. w Szwecji, Norwegii, Niemczech, Szwajcarii i Francji. Moim zdaniem mamy się czym pochwalić.

Co można zrobić, żeby zwiększyć szanse pacjentów na wcześniejsze rozpoznanie choroby?

Czasem pacjenci mają niecharakterystyczne objawy, rozpoznawane przez lekarzy np. jako zespół jelita drażliwego. Jeśli takiego pacjenta

Czy w ostatnich latach dokonał się postęp w leczeniu NEN?

Pani Profesor jest organizatorem kolejnej, już VIII, edycji Ogólnopolskiej Konferencji Naukowej „Kontrowersje w nowotworach ­neuroendokrynnych”, która odbędzie się w Katowicach 13– 14. kwietnia tego roku. Czy ta konferencja jest przeznaczona tylko dla wąskiego grona endokrynologów, czy dla lekarzy różnych specjalności?

Czego ciekawego mogą spodziewać się jej uczestnicy?

Postęp w leczeniu nowotworów neuroendo­ krynnych dokonuje się na naszych oczach. To konferencja nie tylko dla lekarzy, którzy Konieczność interdyscyplinarnej współpracy zajmują się nowotworami neuroendokrynnymi, wielu specjalistów bardzo często powoduje ale także dla tych, którzy chcą się czegoś wię­ „burzę mózgów”, która ma bezpośredni wpływ cej na ich temat dowiedzieć. Dyskutujemy tam o sprawach, które w naszej praktyce klinicz­ na tak szybki postęp w rozwoju nowych metod nej są trudne. Ta dyskusja odbywa się w gro­ diagnostyki i leczenia guzów neuroendokryn­ nie m.in. endokrynologów, onkologów, gastro­ nych. W tej chwili toczy się bardzo wiele badań enterologów, chirurgów, medyków nuklearnych, wieloośrodkowych w Europie, często też włą­ radiologów, patomorfologów, czyli tych wszystkich czone są w nie Stany Zjednoczone. W Polsce specjalistów, którzy zajmują się NEN. Jednoczą od 2005 roku działa Polska Sieć Guzów się oni na tej konferencji i poruszają ważne pro­ Neuroendokrynnych przy Polskim Towarzystwie blemy dotyczące postępu w diagnostyce i lecze­ Endokrynologicznym. Leczymy pacjentów nie niu chorych z NEN. Na tę konferencję zapro­ tylko operacyjnie, ale także analogami soma­ szenie przyjął m.in. Prezydent Europejskiego tostatyny, radioizotopami, molekularnymi Towarzystwa Guzów Neuroendokrynnych, terapiami celowanymi, a także dedykowanymi prof. Dermot O’Toole. Przyjeżdża do nas także formami chemioterapii, m.in. specjalnymi for­ prof. Irvin Modlin, ikona diagnostyki i lecze­ mami tabletkowymi chemioterapii. To ogromny nia guzów neuroendokrynnych w Stanach postęp. Warto dodać, że Polska bardzo ściśle Zjednoczonych. To nasi wybitni goście, z któ­ współpracuje z Europejskim Towarzystwem rymi będziemy mogli dyskutować na nurtujące Guzów Neuroendokrynnych. Mamy też swoich tematy związane z zastosowaniem najnowszych osiągnięć medycyny w naszej codziennej pracy przedstawicieli w tym Towarzystwie, zarówno klinicznej z chorymi z NEN. w jego władzach, jak i ciałach doradczych.

4 ENDOKRYNOLOGIA NR 1/2018

Wytyczne

Diagnostyka i leczenie chorób tarczycy u kobiet w ciąży według wytycznych American Thyroid Association 2017 prof. dr hab. n. med. Marek Ruchała1, dr hab. n. med. Ewelina Szczepanek-Parulska1, dr n. med. Ewa Płaczkiewicz-Jankowska2 1

Katedra i Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, 2 Polski Instytut Evidence Based Medicine, Kraków

Tekst zawiera wybrane fragmenty artykułu: Ruchała M., Szczepanek‑Parulska E., Płaczkiewicz‑Jankowska E.: Diagnostyka i leczenie chorób tarczycy u kobiet w ciąży według wytycznych American Thyroid Association 2017. Med. Prakt., 2017; 12: 48–59. Pełna wersja artykułu jest dostępna bezpłatnie online: www.mp.pl/endokrynologia/wytyczne

Wstęp

Biochemiczna ocena funkcji tarczycy

Zaburzenia czynności tarczycy w okresie Nawet fizjologiczna, przebiegająca prawidłowo prokreacyjnym są częstym problemem kli­ ciąża wpływa istotnie zarówno na gospodarkę nicznym, a nierozpoznane bądź niewłaściwie jodem, jak i na stężenia hormonów tarczycy oraz leczone mogą prowadzić do zaburzeń płodności, wiążących je białek we krwi. Podczas ciąży nie­ zwiększać ryzyko poronień i powikłań położ­ mal 2-krotnie zwiększa się synteza i wydzielanie niczych oraz wywierać istotny niekorzystny tyroksyny (T4) i trijodotyroniny (T3) oraz pro­ wpływ na rozwój płodu. […] W 2017 roku ATA porcjonalnie wzrasta dobowe zapotrzebowanie zaktualizowało swoje wytyczne;3 zawierają one na jod. Objętość tarczycy zwiększa się o około zalecenia dotyczące postępowania w większości 10% u kobiet z obszarów bogatych w jod, a nawet chorób tarczycy, jakie mogą wystąpić u kobiet o 20–40% u mieszkanek obszarów z jego niedo­ w okresie ciąży, w tym w nadczynności i niedo­ borem. W I trymestrze ciąży wydzielanie tyre­ czynności tarczycy, ze szczególnym uwzględ­ otropiny (TSH) zmniejsza się na skutek wiąza­ nieniem choroby autoimmunologicznej tarczycy, nia ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) choroby guzkowej oraz raka tarczycy. […] Czy z receptorem dla TSH i zwiększonej produkcji ten nowy dokument wprowadza na tyle istotne hormonów tarczycy, co niekiedy może mylnie zmiany, że istnieje potrzeba aktualizacji pol­ budzić podejrzenie nadczynności tarczycy. W II skich wytycznych, pozostaje kwestią otwartą. i III trymestrze ciąży stężenie TSH w surowicy W niniejszym artykule podsumowano wytyczne stopniowo się zwiększa, ale i tak pozostaje zwykle ATA 2017, z odniesieniem do polskich realiów, mniejsze niż u kobiet niebędących w ciąży, wystę­ oraz porównano zalecenia amerykańskie z zale­ puje natomiast umiarkowany spadek stężeń wol­ ceniami polskimi z 2011 roku. nej tyroksyny (FT4) i wolnej trijodotyroniny (FT3).

Przy interpretacji wyników badań hormonalnych i podejmowaniu decyzji terapeutycznych na ich Siłę zaleceń i jakość (wiarygodność) danych, na których podstawie należy zatem pamiętać o tych fizjo­ zostały oparte, podano w nawiasach kwadratowych. Siła logicznych zmianach zachodzących podczas ciąży zalecenia: S – silne, Sł – słabe; jakość danych: W – wysoka, Ś – średnia, N – niska. oraz kierować się zakresami normy wyznaczo­ nymi w danej populacji dla poszczególnych try­

mestrów ciąży. Jest to ważne, gdyż niedoczyn­ ność tarczycy u kobiety ciężarnej definiuje się jako zwiększenie stężenia TSH powyżej wartości uznawanych za prawidłowe w danym trymestrze ciąży. Wartości referencyjne stężeń TSH i hormo­ nów tarczycowych powinno się wyznaczać jedynie na podstawie badań zdrowych kobiet ciężarnych, bez chorób tarczycy, z optymalnym zaopatrzeniem w jod oraz bez przeciwciał przeciwtarczycowych we krwi, i – jeśli to możliwe – z lokalnej populacji [S/Ś], dlatego najlepiej korzystać z norm miejsco­ wego laboratorium. Jeśli są one niedostępne, to należy korzystać z zakresów referencyjnych okre­ ślonych dla kobiet w ciąży z podobnej populacji [S/W]. […] Natomiast jeśli wartości referencyjne dla kobiet w ciąży nie są dostępne, za górną gra­ nicę normy stężenia TSH można przyjąć wartość dla ogólnej populacji pomniejszoną o 0,5 mIU/l [S/Ś]. […] Do rozpoznania niedoczynności tar­ czycy u kobiety ciężarnej wystarczy stwierdzenie jedynie zwiększonego stężenia TSH, przekracza­ jącego górną granicę wartości uznawanych za prawidłowe w danym trymestrze ciąży.

Suplementacja jodu w okresie ciąży […] Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleca w okresie ciąży i karmienia piersią dzienną podaż jodu w ilości 250 µg, taką samą wartość podano też w wytycznych ATA [S/W].

Zatem wszystkie kobiety w ciąży powinny spo­ żywać około 250 µg jodu dziennie (tu zalecenia polskie i ATA są zgodne). Jednak podaż jodu z pokarmami, a tym samym dawka suplemen­ tacyjna, są różne w poszczególnych populacjach.

W Polsce (podobnie jak w większości innych kra­ jów, gdzie prowadzona jest profilaktyka jodowa, w tym w USA) według aktualnych zaleceń kobieta powinna przyjmować dziennie 150 µg jodu doustnie w postaci preparatu jodku potasu (KI), zakłada się bowiem, że w codziennej die­ cie spożywa około 100 µg tego pierwiastka.

Zalecenie suplementacji dotyczy nie tylko okresu ciąży, ale i 3 miesięcy poprzedzających poczęcie dziecka [S/Ś]. Polskie wytyczne zale­ cają w okresie prekoncepcyjnym suplementację jodu w ilości 50 µg dziennie, ale nie precyzują, kiedy ją rozpocząć. W odróżnieniu od poprzed­ nich wytycznych ATA autorzy obecnych wska­ zują, że nie ma potrzeby, aby kobiety leczone z powodu nadczynności tarczycy lub przyjmu­ jące lewotyroksynę (L-T4) stosowały dodatkową suplementację jodu [Sł/N]. Zgodnie z polskimi wytycznymi wszystkie kobiety w okresie ciąży i karmienia piersią powinny stosować suplemen­ tację jodową, z wyjątkiem pacjentek z ciężką

NR 1/2018 ENDOKRYNOLOGIA 5

nadczynnością tarczycy. […] Stałe spożywanie ponad 500 µg jodu dziennie podczas ciąży (>600 µg wg polskich wytycznych) może skutkować zaburzeniami czynności tarczycy u płodu [S/Ś].

Prawidłowa czynność tarczycy przed planowaną ciążą

U kobiet w stanie eutyreozy, u których stwier­ dzono zwiększone stężenie przeciwciał anty­ -TPO lub przeciwko tyreoglobulinie (anty­ Autoimmunologiczna choroba -Tg), należy po potwierdzeniu ciąży oznaczyć stężenie TSH i kontrolować je co 4 tygodnie tarczycy i niedoczynność tarczycy przez pierwszą połowę ciąży [S/W]. Oznacza Najważniejsze zalecenia dotyczące diagnostyki to – pod warunkiem utrzymywania się u tych i leczenia substytucyjnego w zależności od stanu kobiet stężenia TSH w granicach przedziału czynnościowego tarczycy oraz obecności prze­ referencyjnego – że nie ma wskazań do sto­ ciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej sowania L-T4. W polskich wytycznych z 2011 roku proponuje się natomiast włączenie lecze­ (anty-TPO) przedstawiono w tabeli. nia L-T4 u kobiet ze zwiększonym stężeniem przeciwciał przeciwtarczycowych i stężeniem

TSH w górnej połowie przedziału referencyj­ nego (>2–2,5 mIU/l) już w okresie planowa­ nia ciąży oraz w jej przebiegu. Nie ma jednak wystarczających dowodów na to, że u kobiet w stanie eutyreozy ze zwiększonym stęże­ niem przeciwciał anty-TPO przyjmowanie L-T4 zmniejsza ryzyko utraty wczesnej ciąży, choć niektóre wcześniejsze badania na to wskazywały. […] Ze względu na potencjalny korzystny efekt i minimalne ryzyko skutków niepożądanych można rozważać włączenie L-T4 u kobiet ciężarnych w stanie eutyreozy ze zwiększonym stężeniem anty-TPO, szcze­ gólnie jeśli wcześniej wystąpiło już poronie­ nie. W takich przypadkach dawka początkowa L-T4 wynosi zwykle 25–50 µg/d [Sł/M]. Nie

Tabela. Wskazania do leczenia substytucyjnego L‑tyroksyną (L‑T4) u kobiet planujących ciążę lub będących w ciąży, zależnie od stanu czynnościowego tarczycy oraz od stężenia przeciwciał przeciwtarczycowych (przede wszystkim anty‑TPO) we krwi, według wytycznych ATA 2017 Sytuacja kliniczna

Eutyreozaa,b

Subkliniczna niedoczynność tarczycyb

Jawna niedoczynność tarczycyc

planowanie naturalnej ciąży anty‑TPO (–) i anty‑Tg (–)

bez leczenia [S/W]

można rozważyć stosowanie L‑T4 (np. 25–50 μg/d) w celu zmniejszenia ryzyka nasilenia niedoczynności tarczycy we wczesnej ciąży; niewystarczające dane, by ocenić korzyścid [Sł/N]

leczenie L‑T4 [S/Ś]

anty‑TPO (+) lub anty‑Tg (+)

bez leczenia; kontrola niezwłocznie po stwierdzeniu ciążye; niedostateczne dane, by zalecać leczenie

wskazane leczenie L‑T4 jeśli TSH >10 mIU/l [S/Ś]; przy mniejszym TSH można rozważyć stosowanie L‑T4 w celu zmniejszenia ryzyka nasilenia niedoczynności tarczycy we wczesnej ciążyd [Sł/N]

leczenie L‑T4 [S/Ś]

anty‑TPO (–) i anty‑Tg (–)

bez leczenia [S/W]

leczenie L‑T4, jeśli TSH >ggn dla danego trymestru ciąży [jeśli TSH <10 mIU/l – Sł/N; jeśli TSH >10 mIU/l – S/N]

leczenie L‑T4 [S/Ś]

anty‑TPO (+) lub anty‑Tg (+)

bez leczenia, kontrola po stwierdzeniu ciąży i co 4 tyg. w 1. połowie ciąży, potem rzadzieje [S/W]

leczenie L‑T4, jeśli stężenie TSH >ggn dla danego trymestru ciąży [S/Ś]; można rozważyć leczenie L‑T4, jeśli stężenie TSH >2,5 mIU/l, ale <ggn dla danego trymestru ciąży [Sł/Ś]

leczenie L‑T4 [S/Ś]

naturalna ciąża

niepłodność lub przebyte poronienie – planowanie naturalnej ciąży anty‑TPO (–) i anty‑Tg (–)

bez leczenia [S/W]

można rozważać zastosowanie L‑T4 w małej dawce (25– 50 µg/d) [Sł/N]

leczenie L‑T4 [S/Ś]

anty‑TPO (+) lub anty‑Tg (+)

bez leczenia, kontrola niezwłocznie po stwierdzeniu ciążye [S/W]

wskazane leczenie L‑T4, jeśli TSH >10 mIU/l [S/Ś]; przy mniejszym TSH można rozważyć stosowanie L‑T4 [Sł/N]

leczenie L‑T4 [S/Ś]

naturalna ciąża u kobiety po wcześniejszym poronieniu anty‑TPO (–) i anty‑Tg (–)

bez leczenia [S/W]

leczenie L‑T4, jeśli TSH >ggn dla danego trymestru ciąży [jeśli TSH <10 mIU/l – Sł/N; jeśli TSH >10 mIU/l – S/N]

leczenie L‑T4 [S/Ś]

anty‑TPO (+) lub anty‑Tg (+)

można rozważyć włączenie L‑T4 w małej dawce (25– 50 µg/d)e [Sł/N]

leczenie L‑T4, jeśli stężenie TSH >ggn dla danego trymestru ciąży [S/Ś]; można rozważyć leczenie L‑T4, jeśli stężenie TSH >2,5 mIU/l, ale <ggn dla danego trymestru ciąży [Sł/N]

leczenie L‑T4 [S/Ś]

niepłodność – planowanie ciąży z wykorzystaniem sztucznych metod wspomagania rozrodu anty‑TPO (–) i anty‑Tg (–)

bez leczenia [S/W]

leczenie L‑T4; docelowe TSH <2,5 mIU/l [S/Ś]

leczenie L‑T4 [S/Ś]

anty‑TPO (+) lub anty‑Tg (+)

można rozważyć włączenie L‑T4 w małej dawce (25– 50 µg/d) ze względu na minimalne ryzyko; dane są niewystarczające, by ocenić korzyście [Sł/Ś]

leczenie L‑T4; docelowe TSH <2,5 mIU/l [S/Ś]

leczenie L‑T4 [S/Ś]

anty‑TPO (–) – stężenie przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej we krwi w granicach normy anty‑TPO (+) – zwiększone stężenie przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej we krwi anty‑Tg (–) – stężenie przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie we krwi w granicach normy anty‑Tg (+) – zwiększone stężenie przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie we krwi ggn – górna granica normy (odpowiedniego przedziału referencyjnego) siła zalecenia: S – silne, Sł – słabe jakość (wiarygodność) danych, na których oparto zalecenie: W – wysoka, Ś – średnia, N – niska a U kobiet

w eutyreozie, przy TSH <2,5 mIU/l, nie ma wskazań do oznaczania anty‑TPO i anty‑Tg.

b

Podczas ciąży niedoczynność tarczycy rozpoznaje się, gdy stężenie TSH przekracza górną granicę normy dla określonego trymestru ciąży [S/W].

c

ryteria rozpoznania jawnej niedoczynności tarczycy to zwiększone stężenie TSH i jednocześnie zmniejszone poniżej zakresu referencyjnego stężenie FT4 w surowicy albo TSH >10 mIU/l; decyzja K o leczeniu nie zależy od stężenia przeciwciał anty‑TPO i anty‑Tg, więc nie ma wskazań do ich oznaczania.

d

Leczenie trzeba rozważyć również w sytuacjach zwiększonego ryzyka rozwoju niedoczynności tarczycy podczas ciąży – po częściowej tyreoidektomii lub przebytym leczeniu radiojodem.

e W polskich

wytycznych z 2011 r. proponuje się włączenie leczenia L‑T4 u kobiet ze zwiększonym stężeniem przeciwciał przeciwtarczycowych i stężeniem TSH w górnej połowie przedziału referencyjnego (>2–2,5 mIU/l), zarówno w okresie planowania ciąży, jak i w ciąży.

6 ENDOKRYNOLOGIA NR 1/2018

Wytyczne się leczenie substytucyjne L-T4 [S/Ś]. Można je natomiast rozważyć w przypadkach: ma wystarczających dowodów na to, że takie 1) zwiększonego stężenia anty-TPO i TSH >2,5 mIU/l, ale poniżej górnej granicy normy leczenie zmniejsza ryzyko porodu przedwczes­ dla danego trymestru [Sł/Ś] nego. Jednoznacznym wskazaniem do leczenia 2) prawidłowego stężenia anty-TPO i TSH substytucyjnego L-T4 jest natomiast rozpozna­ powyżej górnej granicy normy dla danego nie jawnej niedoczynności tarczycy [S/Ś]. Nie trymestru, ale poniżej 10,0 mIU/l [Sł/N]. zaleca się suplementacji selenu podczas ciąży Z kolei nie zaleca się włączenia L-T4 u ko­ u kobiet ze zwiększonym stężeniem przeciwciał biet z ujemnymi przeciwciałami anty-TPO i stę­ przeciwtarczycowych [Sł/Ś] […]. żeniem TSH w normie dla danego trymestru [S/W]. Nie zaleca się też rutynowego leczenia Niedoczynność tarczycy rozpoznana izolowanej hipotyroksynemii [Sł/N] przy pra­ widłowym dla danego trymestru ciąży stężeniu w ciąży TSH w surowicy.

U kobiet, u których podczas ciąży stwierdza się stężenie TSH w surowicy >2,5 mIU/l, należy Monitorowanie oznaczyć stężenie anty-TPO. Zwiększenie stę­ żenia TSH powyżej górnej granicy przedziału Docelowe stężenie TSH w surowicy w lecze­ referencyjnego dla danego trymestru ciąży niu niedoczynności tarczycy u kobiet w ciąży, upoważnia do rozpoznania niedoczynności tar­ do którego należy dążyć, to dolna połowa czycy [S/W]. Nie ma wątpliwości, że należy bez­ przedziału referencyjnego dla danego try­ względnie leczyć jawną niedoczynność tarczycy mestru. Jeśli przedział referencyjny nie jest określony, to docelowe stężenie TSH u kobiety u kobiet w ciąży [S/Ś]. Polskie wytyczne dodat­ w ciąży powinno wynosić <2,5 mIU/l [Sł/Ś]. kowo podkreślają, że w przypadku zdiagnozo­ U kobiet z jawną lub subkliniczną niedoczynno­ wania jawnej niedoczynności tarczycy w czasie ścią tarczycy (leczoną lub nieleczoną) oraz tych, ciąży należy dążyć do jak najszybszej normali­ u których rezerwa czynnościowa tarczycy może zacji stężenia TSH i wolnych hormonów tarczycy. być zmniejszona i ryzyko niedoczynności tar­ Natomiast u kobiet z subkliniczną niedoczyn­ czycy jest większe (pacjentki w stanie eutyreozy, nością tarczycy należy postępować w zależności ale ze zwiększonym stężeniem przeciwciał anty­ od stężenia anty-TPO. Jeśli jest ono zwiększone, -TPO i/lub anty-Tg, po częściowej tyreoidektomii a TSH przekracza górną granicę normy dla lub przebytym leczeniu radiojodem), powinno danego trymestru ciąży oraz jeśli stężenie anty­ się oznaczać TSH co 4 tygodnie do połowy ciąży -TPO nie jest zwiększone, ale towarzyszy mu oraz przynajmniej raz około 30. tygodnia ciąży stężenie TSH >10 mIU/l, bezwzględnie zaleca [S/W]. […] ciąg dalszy ze strony 5

Niedoczynność tarczycy rozpoznana i leczona przed ciążą U kobiet planujących ciążę, które przyjmują L-T4 z powodu niedoczynności tarczycy, należy w okresie prekoncepcyjnym ocenić TSH i tak dostosować dawkę leku, aby osiągnąć stęże­ nie tego hormonu w surowicy w przedziale pomiędzy dolną granicą przedziału referen­ cyjnego a wartością 2,5 mIU/l [S/Ś]. Kobiety leczone z powodu niedoczynności tarczycy w okresie prokreacyjnym trzeba informować o prawdopodobnym wzroście zapotrzebowania na L-T4 podczas ciąży. W razie podejrzenia lub potwierdzenia ciąży kobieta powinna się niezwłocznie skontaktować z lekarzem pro­ wadzącym w celu ustalenia terminu badań kontrolnych i dalszego postępowania [S/W].

Jednocześnie do tego czasu powinna samo­ dzielnie zwiększyć dawkę L-T4 o 20–30%, co w praktyce może oznaczać zwiększenie jej o 2 tabletki, przyjmowane dodatkowo w ciągu tygo­ dnia [S/W]. U kobiet w ciąży skutecznie leczo­ nych w przeszłości z powodu choroby Gravesa i Basedowa radiojodem lub operacyjnie, jest wskazane monitorowanie stężenia przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH (TRAb) [S/Ś].

Po porodzie dawkę L-T4 powinno się zmniejszyć do przyjmowanej przed ciążą i wykonać badania kontrolne po około 6 tygodniach [S/Ś]. U kobiet, które nie przyjmowały L-T4 przed ciążą, dopusz­ cza się próbę odstawienia leku, zwłaszcza jeśli przyjmują dawkę ≤50 µg/d, i wykonanie kontrol­ nych oznaczeń TSH 6 tygodni później [Sł/Ś]. […]

NR 1/2018 ENDOKRYNOLOGIA 7

Nadczynność tarczycy Zmniejszone stężenie TSH w I trymestrze ciąży jest zjawiskiem fizjologicznym, jednak jeśli jest bardzo małe, to należy przeprowadzić szczegó­ łowe badanie podmiotowe i przedmiotowe oraz ocenić stężenie FT4 (lub TT4), gdyż trzeba wykluczyć nierozpoznaną przed ciążą chorobę tarczycy. Pomocne w wyjaśnieniu etiologii tyre­ otoksykozy mogą być stężenia TT3 (w Polsce raczej FT3) oraz TRAb [S/Ś]. Nie można nato­ miast wykonać scyntygrafii izotopowej ani badania jodochwytności tarczycy, gdyż są one bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet w ciąży [S/W]. U wszystkich kobiet leczonych z powodu nadczynności tarczycy należy wziąć pod uwagę możliwość zajścia w ciążę i omówić z pacjentką ryzyko i zasady postępowania.

Tyreotoksykoza ciążowa Właściwe leczenie nadczynności tarczycy w przebiegu przejściowej nadczynności ciężar­ nych i/lub niepowściągliwych wymiotów cię­ żarnych (hyperemesis gravidarum) obejmuje leczenie wspomagające, nawadnianie, a jedy­ nie w ciężkich przypadkach hospitalizację. Nie zaleca się stosowania leków przeciwtarczyco­ wych, można natomiast rozważyć stosowanie β‑blokerów [S/Ś].

Choroba Gravesa i Basedowa Kobiety leczone z powodu nadczynności tar­ czycy w przebiegu choroby Gravesa i Basedowa należy poinformować o złożoności leczenia w przypadku zajścia w ciążę, z uwzględnieniem możliwości wystąpienia wad płodu w związku ze stosowaniem leków przeciwtarczycowych.

Należy przedstawić wady i zalety dostępnych opcji terapeutycznych (leki przeciwtarczycowe, radiojod, leczenie chirurgiczne) oraz planowany moment poczęcia dziecka [S/W]. Trzeba bowiem dążyć do uzyskania stabilnej eutyreozy, zanim kobieta rozpocznie starania o ciążę. Kobiety leczone lekami przeciwtarczycowymi należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza w razie podejrzenia ciąży [S/W].

Leczenie tyreostatykiem podczas ciąży Jeśli we wczesnej ciąży (do 16. tyg.) zaistnieje konieczność włączenia leczenia farmakologicz­ nego nadczynności tarczycy, zalecanym lekiem jest propylotiouracyl (PTU) [S/Ś]. Wytyczne polskie dodatkowo precyzują, by leki przeciw­ tarczycowe włączać tylko w przypadku jawnej nadczynności tarczycy, przy czym początkowa dawka zależy od stanu klinicznego i dla prefero­ wanego również w tym przypadku PTU wynosi zwykle 100–200 mg/d w 3 dawkach podzielo­ nych, natomiast tiamazol (o ile istnieją wska­ zania do jego stosowania) zaleca się w dawce 10–20 mg/d w 1–2 dawkach podzielonych. Nie należy leczyć subklinicznej nadczynności tar­ czycy u kobiet w ciąży, lecz powinno się je uważ­ nie monitorować.

Natomiast u kobiet z nadczynnością tarczycy leczonych już tiamazolem należy jak najszybciej po stwierdzeniu ciąży zmienić ten lek na PTU (przelicznik dawki wynosi 1:20, np. zamiast 5 mg/d tiamazolu należy zalecić 100 mg/d PTU) [S/Ś]. W celu ograniczenia ryzyka zwią­ zanego ze stosowaniem tyreostatyku u kobiet we wczesnej ciąży, chorujących na chorobę Gravesa i Basedowa i będących w stanie euty­ reozy podczas leczenia małą dawką tiamazolu (≤5–10 mg/d) lub PTU (≤100–200 mg/d), należy rozważyć odstawienie tyreostatyku (biorąc pod uwagę m.in. przebieg choroby, rozmiar wola, czas trwania dotychczasowego leczenia, wyniki ostatnich badań hormonalnych i stężenie TRAb) [S/N]. Po odstawieniu tyreostatyku należy co 1–2 tygodnie oznaczać TSH i FT4 (lub TT4) oraz przeprowadzać badanie przedmiotowe. Jeśli ko­ bieta ciężarna znajduje się w stanie klinicznej i biochemicznej eutyreozy, okres pomiędzy kon­ trolami można wydłużyć do 2–4 tygodni w II i III trymestrze [S/N].

U kobiet po 16. tygodniu ciąży istnieje możli­ wość kontynuowania leczenia PTU lub zmiany tego leku na tiamazol, nie ma bowiem danych uzasadniających przekonująco wybór jednego z nich.

Podczas leczenia tyreostatykiem należy co około 4 tygodnie monitorować stężenia TSH i FT4 (TT4) w surowicy, a leki przeciwtarczy­ cowe stosować w najmniejszej skutecznej dawce [S/Ś], z docelowym stężeniem FT4 (TT4) blisko górnej granicy lub nieznacznie powyżej nor­ my [S/W]. Nie zaleca się leczenia skojarzone­ go tyreostatykiem i L‑T4 (poza wyjątkowymi przypadkami izolowanej nadczynności tarczycy u płodu) [S/W].

U kobiet w ciąży tyroidektomię z powodu nadczynności tarczycy przeprowadza się tylko w wyjątkowych sytuacjach (wg polskich wytycznych w razie np. wystąpienia ciężkich skutków niepożądanych lub konieczności stosowania dużych dawek tyreostatyku, braku współpracy pacjentki z niekontrolowaną nad­ czynnością tarczycy), a operację najlepiej prze­ prowadzić w II trymetrze ciąży [S/W].

U kobiet z chorobą Gravesa i Basedowa wcze­ śniej leczonych radykalnie z powodu nadczynno­ ści tarczycy (tzn. po tyreoidektomii lub leczeniu radiojodem) lub w chwili stwierdzenia ciąży le­ czonych farmakologicznie z powodu nadczyn­ ności tarczycy zaleca się oznaczenie stężenia TRAb na początku ciąży [S/Ś]. Jeśli uzyskany wynik jest prawidłowy, to nie ma potrzeby jego dalszej kontroli [Sł/Ś]. Jeśli natomiast stężenie TRAb jest zwiększone, to należy ponownie je oznaczyć w 18.–22. tygodniu ciąży [S/Ś], a jeśli nadal się utrzymuje – ponownie w 30.–34. tygo­ dniu [S/W]. Uzyskany wynik pomaga określić potrzebę wykonywania badań kontrolnych u no­ worodka. Jeśli kobieta wymaga podczas ciąży le­ czenia przeciwtarczycowego, to należy również oznaczyć stężenie TRAb w II i III trymestrze.

Powinno się monitorować rozwój płodu u kobiet z niekontrolowaną nadczynnością tarczycy w 2. połowie ciąży oraz u kobiet ze zwiększonym stężeniem TRAb (ponad 3‑krotność górnej gra­ nicy normy wg ATA, ponad 5‑krotność wg pol­ skich wytycznych), niezależnie od trymestru ciąży, w jakim je stwierdzono, gdyż przeciwciała

te mają zdolność pobudzania również tarczycy płodu. Położnik powinien wówczas monitoro­ wać sonograficznie stan płodu (czynność serca, rozwój, objętość płynu owodniowego i obecność wola) [S/Ś].

Choroba guzkowa tarczycy Jeśli leczenie przeciwtarczycowe stosuje się z powodu guzka autonomicznego, to nie ma potrzeby oznaczania TRAb, natomiast należy uważnie monitorować płód pod kątem rozwoju wola i cech niedoczynności tarczycy w 2. poło­ wie ciąży [S/N]. W celu zminimalizowania tego ryzyka zaleca się stosowanie tyreostatyku w możliwie najmniejszych dawkach, utrzymują­ cych stężenie FT4 (lub TT4) blisko górnej gra­ nicy normy lub nieznacznie powyżej przedziału referencyjnego [S/N]. U kobiet z guzkiem tar­ czycy kwalifikującym się do biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej, u których zmniejszone stężenie TSH (supresja TSH) utrzymuje się po 16. tygo­ dniu ciąży, można odłożyć wykonanie biopsji na okres po porodzie. Jeśli po porodzie nadal będzie się utrzymywać supresja TSH, wówczas będzie możliwość wykonania badania scynty­ graficznego tarczycy, pod warunkiem że kobieta nie karmi piersią (lub zachowa odpowiednią przerwę w karmieniu) [S/Ś]. Takie podejście wynika z istotnie mniejszego ryzyka raka tar­ czycy w guzku autonomicznym.

Zalecanym postępowaniem w przypadku guzka tarczycy wykrytego podczas ciąży, któ­ remu nie towarzyszy supresja TSH, jest biopsja aspiracyjna cienkoigłowa celowana. Kwalifika­ cja do biopsji powinna się odbywać na podstawie oceny sonograficznej zmian ogniskowych tar­ czycy, przy czym największe ryzyko złośliwości występuje w zmianach litych, hipoechogenicz­ nych lub lito‑płynowych, w których komponent lity jest hipoechogeniczny, i występuje co naj­ mniej jedna z następujących cech: nieregular­ ne granice, mikrozwapnienia, wymiar pionowy większy niż wymiar poprzeczny, zwapnienia typu skorupki jajka przerwane z komponentem tkanki miękkiej wychodzącej poza zwapnienie i naciekanie tkanek otaczających (tu biopsję za­ leca się, jeśli największy wymiar zmiany >1 cm).

Biopsji wymagają też węzły chłonne, w których podejrzewa się przerzuty nowotworowe [S/Ś].

Czas wykonania biopsji (okres ciąży lub połogu) zależy od oceny klinicznej ryzyka złośliwości, z uwzględnieniem preferencji pacjentki.

Kobiety, u których rozpoznane zmiany ogni­ skowe tarczycy okazały się łagodne w badaniu cytologicznym, nie wymagają specjalnego nad­ zoru w okresie ciąży i powinny być prowadzone zgodnie z wytycznymi postępowania dla osób z chorobą guzkową (wytyczne ATA z 2015 r.)

[S/Ś]. Nie określono dotychczas przydatności oznaczenia kalcytoniny u kobiet ciężarnych z guzkami tarczycy. Scyntygrafia izotopowa lub badanie jodochwytności tarczycy są przeciw­ wskazane podczas ciąży [S/W]. […]

Pełna wersja artykułu jest dostępna bezpłatnie online: https:// www.mp.pl/endokrynologia/wytyczne

PL/EUT/0318/0007