Endokrynologia 2018/02

Endokrynologia NR 2/2018 ENDOKRYNOLOGIA 1

numer 2/2018 (2)

Wywiad

Żeby nie przeoczyć nawrotu Z prof. Barbarą Jarząb rozmawia Jerzy Dziekoński

–Raka tarczycy traktujemy jako chorobę nowotworową przebiegającą stosunkowo łagodnie, której nawrót można skutecznie leczyć. Dlatego nasze obawy nie dotyczą w tak dużym stopniu wznowy choroby, co możliwości jej przeoczenia – mówi prof. Barbara Jarząb, kierownik Za‑ kładu Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej‑Curie, oddziału w Gliwicach.

Jerzy Dziekoński: Czy w Polsce zwiększyła się częstość zachorowań na raka brodawkowatego tarczycy?

Czy choroba ta jest rozpoznawana wcześniej niż kiedyś?

Prof. Barbara Jarząb: W Polsce rejestr raka rejestruje tylko raka tarczycy bez rozróżnia‑ nia jego rodzajów. Według tych danych liczba zachorowań na raka tarczycy rośnie. Uważa się, że rośnie dzięki szybszemu, skuteczniejszemu i liczniejszemu rozpoznaniu mikroraka bro‑ dawkowatego tarczycy. W Polsce przekonanie to nie jest poparte żadnymi jednoznacznymi dowodami, ale takie dowody istnieją na całym świecie, w innych krajach wysoko rozwinię‑ tych z dobrze rozwiniętą medycyną. Zjawisko to można już nazwać epidemią.

Ile osób w kraju choruje na ten typ nowotworu?

Obecnie, rozważając wskazania do biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej (BAC) tarczycy, zwraca się uwagę nie tylko na wielkość zmian ogniskowych, ale przede wszystkim na obecność czynników ryzyka. Które z nich uważa się za najważniejsze?

Na szczycie hierarchii zmian stoi obecność drob‑ nych mikrozwapnień w zmianie ogniskowej, co jest uważane za najczęstszą przyczynę wskazań do biopsji.

Fot.Grzegorz Celejewski/ Agencja Gazeta

Odnotowujemy około 3,5 tys. zachorowań rocznie.

Choroba ta do niedawna uważana była za rzadką, jednak dzięki epidemicznemu rozpoznawa‑ niu zbliża się do chorób częstych. W Stanach Zjednoczonych staje się piątym w kolejności naj‑ częściej rozpoznawanym rakiem. Jest to swojego rodzaju nonsens, jeśli weźmiemy pod uwagę łagodny przebieg tej choroby.

Czy stwierdzenie mikrozwapnień w badaniu USG tarczycy zawsze powinno skłaniać do wykonania BAC, nawet jeśli nie wyodrębnia się wyraźnie zmiana ogniskowa?

Nie. Wyodrębnienie zmiany ogniskowej trakto‑ wane jest jako konieczne, ale istnieje cała lista wyjątków. Jeśli będą „podejrzane” węzły chłonne, jeśli będzie znane ognisko przerzutu odległego i będziemy zastanawiać się nad tym, czy wyko‑ nać biopsję tarczycy, wówczas obecność mikro‑ zwapnień bez wyraźnej zmiany ogniskowej nam pomoże. Nie mogę jednak odpowiedzieć twier‑

dząco na pytanie, w którym znajduje się słowo „zawsze”; stąd moja odpowiedź: nie.

Czy rozpoznanie cytologiczne „podejrzenie nowotworu pęcherzykowego” (kategoria IV wg systemu Bethesda) zawsze stanowi wskazanie do leczenia operacyjnego tarczycy?

Nie, nie zawsze. Takie rozpoznanie może być postawione przy zmianie ogniskowej mniejszej ciąg dalszy na stronie 2

© Medycyna Praktyczna, Kraków 2018 | Zespół redakcyjny: Ewa Płaczkiewicz‑Jankowska, Marta Bela, Maciej Müller, Mirella Tajnert‑Siuda | DTP: Łukasz Siuda| Redakcja: Cholerzyn 445, 32-060 Liszki, tel. 12 29 34 000

2 ENDOKRYNOLOGIA NR 2/2018

Wywiad

radiojodem po całkowitej tyreoidektomii u chorego od jednego centymetra, np. trzymilimetrowej. z rozpoznanym i potwierdzonym W takiej sytuacji skierowanie chorego na ope‑ ­­ rację tarczycy jest klinicznie nieuzasadnione. w badaniu histopatologicznym zróżnicowanym rakiem tarczycy?

Zmianę trzeba monitorować. ciąg dalszy ze strony 1

W 2018 roku ukazały się zaktualizowane polskie rekomendacje dotyczące diagnostyki i leczenia raka tarczycy.

Jakie zmiany uważa Pani za najważniejsze?

Nasze rekomendacje jasno to definiują – odstę‑ pujemy od leczenia radiojodem w przypadku rozpoznania i potwierdzenia w badaniu histo‑ patologicznym brodawkowatego raka tarczycy w zmianie ogniskowej mniejszej niż jeden cen‑ tymetr, nawet jeśli u chorego przeprowadzono operację całkowitego wycięcia tarczycy.

Moim zdaniem najważniejsza jest zmiana, która budzi najwięcej kontrowersji. Nowe rekomenda‑ cje dopuszczają w sytuacji przedoperacyjnego rozpoznania raka operację mniejszą niż całko‑ wite wycięcie tarczycy, jeśli mamy do czynienia z małą zmianą ogniskową – mniejszą od jednego centymetra.

Rekomendacje uporządkowały istniejącą prak‑ tykę rozpoznania raka tarczycy, ale nie zawie‑ rały, poza podejściem do całkowitego wycięcia tarczycy jako obowiązkowego, istotnych zmian w porównaniu do rekomendacji poprzednich.

Czy oznaczenia stężenia tyreoglobuliny (Tg) są przydatne w monitorowaniu pacjentów z rakiem niskiego ryzyka, u których nie przeprowadzono uzupełniającego leczenia radiojodem? Czy również wtedy, jeśli wyjściowo wartość Tg odpowiada niepełnej odpowiedzi biochemicznej (>1,0 ng/ml podczas leczenia supresyjnego)?

W jakich sytuacjach można odstąpić od uzupełniającego leczenia

Tak, oczywiście. Seryjne oznaczenia tyreoglo‑ buliny są bardzo ważne. Równie ważne jest to,

żeby były one przeprowadzane w jednym ośrodku i jedną metodą. Mamy wówczas obraz nie tyle poziomu tyreoglobuliny, co narastania tego poziomu. I to może budzić nasz niepokój.

Czy można obawiać się, że ryzyko wznowy u tych chorych, którzy nie odbyli pełnego leczenia, może być większe niż początkowo oceniane?

Niestety tak. Całość światowych rekomendacji wynika ze zmienionego poglądu na temat raka tarczycy. Traktujemy go jako chorobę nowo‑ tworową przebiegającą stosunkowo łagodnie.

Uważamy, że nawrót tej choroby można skutecz‑ nie leczyć, dlatego nasze obawy nie dotyczą w tak dużym stopniu wznowy choroby, co możliwości jej przeoczenia.

Niemniej muszę podkreślić, że ta odpowiedź dotyczy tylko raków zróżnicowanych. Nie wolno przeoczyć podejrzenia raka anaplastycznego.

Szybki wzrost guza (nawet wcześniej istnie‑ jącego lub guza w istniejącym wolu) powinien budzić takie podejrzenie i wtedy nie wolno tracić czasu. Trzeba chorego natychmiast skierować do ośrodka referencyjnego – endokrynologicz‑ nego lub onkologicznego. Rak anaplastyczny należy do wewnętrznych zabójców i musimy się starać go szybko rozpoznać.

Pytania do eksperta

Choroby tarczycy prof. dr hab. n. med. Marek Ruchała1, dr hab. n. med. Ewelina Szczepanek‑Parulska1, dr n. med. Ewa Płaczkiewicz‑Jankowska2 1 Katedra 2 Polski

i Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie

Od Redakcji: Artykuł zawiera odpowiedzi na pytania zadane przez uczestników XVII Krajowej Konferencji Szkoleniowej Towarzystwa Internistów Polskich „Postępy w chorobach wewnętrznych – INTERNA 2018” w Warszawie 6–7 kwietnia i w Krakowie 18–19 maja 2018 r.

Jak cytować: Ruchała M., Szczepanek‑Parulska E., Płaczkiewicz‑Jankowska E.: Choroby tarczycy. Med. Prakt., 2018; 7-8: 127–135 Skróty: anty‑Tg – przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie, anty‑TPO – przeciwciała przeciwko tyreoperoksydazie, anty-TSHR (TRAb) – przeciwciała przeciwko receptorowi dla TSH, ChGB – choroba Gravesa i Basedowa, FT3 – wolna trijodotyronina, FT4 – wolna tyroksyna, L‑T4 – lewotyroksyna, TSH – tyreotropina

Choroba Hashimoto – występowanie ► P ytanie 1. Jaka jest przyczyna coraz częstszego rozpoznawania choroby Hashimoto? Czy wynika ono z rozszerzenia możliwości diagnostycznych czy z częstszego występowania choroby?

Przyczyn obserwowanego zjawiska należy upatrywać zarówno w częstszym występowa‑ niu choroby, jak i w coraz większej dostępności

metod diagnostycznych (USG tarczycy i ozna‑ czania przeciwciał przeciwtarczycowych) oraz rosnącej świadomości znaczenia chorób tar‑ czycy i ich skutków zdrowotnych wśród leka‑ rzy i w całym społeczeństwie. W wielu krajach po wprowadzeniu profilaktyki jodowej (w Polsce sól kuchenna jest jodowania od 1997 r.) i zwią‑ zanym z nim przejściem od stanu niedoboru jodu do prawidłowego zaopatrzenia w ten pier‑ wiastek obserwuje się korzystne efekty (zmniej‑ szenie częstości występowania wola oraz raka pęcherzykowego tarczycy), ale także pewien niekorzystny trend polegający na częstszym występowaniu procesów autoimmunologicz‑

nych w tarczycy i zwiększeniu zachorowalności na przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy. Nie można też wykluczyć nasilającego się w ostatnich latach niekorzystnego oddziały‑ wania czynników środowiskowych, takich jak stres i zanieczyszczenie środowiska oraz nara‑ żenie na związki endokrynnie czynne, w tym polichlorowane bifenyle (PCB), dichlorodifeny‑ lotrichloroetan (DDT), dichlorodifenylodichlo‑ roetylen (DDE), nadchlorany oraz izoflawony obecne w produktach zawierających soję (m.in. genisteina).

NR 2/2018 ENDOKRYNOLOGIA 3

► P ytanie 2. Czy zwiększoną częstość zachorowań na choroby autoimmunologiczne, na przykład na chorobę Hashimoto, można tłumaczyć masowym stosowaniem herbicydów w uprawie roślin? Czy poszukuje się wpływu jakichkolwiek czynników środowiskowych?

Czynniki środowiskowe mogą odgrywać pewną rolę w rosnącej częstości występowania niedo‑ czynności tarczycy, w tym również na podłożu choroby Hashimoto. Wskazuje się (pojedyncze doniesienia) m.in. na zależność między ekspo‑ zycją na związki endokrynnie czynne (PCB, DDT, DDE) a stężeniem hormonów tarczycy w surowicy. Nie wiadomo jednak, czy to nara‑ żenie może indukować proces autoimmunolo‑ giczny i być przyczyną wytwarzania przeciwciał przeciwtarczycowych. Trzeba mieć świadomość, że uzyskanie takich danych jest niezwykle trudne nie tylko z uwagi na mnogość potencjal‑ nie szkodliwych czynników środowiskowych, ale też długi czas pomiędzy narażeniem na ich działanie, które może mieć różne nasilenie, a wystąpieniem i rozpoznaniem autoimmuno‑ logicznego zapalenia tarczycy. Dodatkowym utrudnieniem może być różna u poszczególnych osób wrażliwość na te czynniki, zależna od pre‑ dyspozycji genetycznej. Oznacza to, że pewne czynniki środowiskowe mogą być obojętne dla niektórych osób, a u innych, genetycznie predysponowanych do wystąpienia choroby, mogą się przyczyniać do zainicjowania jej roz‑ woju. Nie sposób wiec odpowiedzieć na pytanie dotyczące herbicydów, ale zanieczyszczenia che‑ miczne żywności, wody i powietrza mogą stwa‑ rzać dla człowieka liczne zagrożenia zdrowotne, których nie widać od razu. Spośród innych potencjalnie znaczących czynników uwzględ‑ nianych w patogenezie choroby Hashimoto coraz częściej wymienia się również niedobór

selenu i witaminy D. Zwraca się ponadto uwagę, że genisteina, składnik modyfikowanego mleka sojowego, blokuje tyreoperoksydazę, co można wiązać ze zwiększoną częstością występowania choroby Hashimoto u dzieci, którym je poda‑ wano.

Choroba Hashimoto – diagnostyka ► P ytanie 1. Czy do rozpoznania choroby Hashimoto wystarczy oznaczenie stężenia przeciwciał przeciwko tyreoperoksydazie (anty‑TPO), czy może należy rutynowo oznaczać również przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie (anty‑Tg)?

Zaleca się oznaczanie przeciwciał anty‑TPO jako tych, które są najbardziej swoiste dla cho‑ roby Hashimoto i najczęściej występują u choru‑ jących na nią osób. Jednakże ze względów eko‑ nomicznych nie zaleca się rutynowego oznacza‑ nia przeciwciał anty‑Tg u wszystkich pacjentów, mogą one bowiem występować (przejściowo) w podostrym zapaleniu tarczycy, a ich obec‑ ność nie przesądza o rozpoznaniu przewlekłego zapalenia tarczycy. Należy ponadto podkreślić, że nie powinno się rozpoznawać choroby tar‑ czycy wyłącznie na podstawie stężenia przeciw‑ ciał przeciwtarczycowych, gdyż trzeba również uwzględnić kontekst kliniczny oraz obraz USG gruczołu. Przeciwciała anty‑Tg należy oznaczyć u osób, u których zachodzi istotne kliniczne, biochemiczne bądź ultrasonograficzne podejrze‑ nie choroby Hashimoto, a stężenie przeciwciał anty‑TPO mieści się w normie. Oznaczenie to

ma także szczególne znaczenie w monitorowa‑ niu chorych po radykalnym leczeniu z powodu zróżnicowanego raka tarczycy – zwiększone może bowiem być przyczyną fałszywie ujem‑ nych wyników oznaczeń stężenia tyreoglobuliny (Tg) w surowicy.

► P ytanie 2. Chorobę Hashimoto rozpoznajemy, jeżeli występuje niedoczynność tarczycy i obecne są przeciwciała przeciwtarczycowe.

A czy można ją rozpoznać u osoby z niedoczynnością tarczycy i z typowym obrazem USG tarczycy (bez konieczności oznaczania przeciwciał)?

W takiej sytuacji klinicznej należy dążyć do oznaczenia przeciwciał przeciwtarczycowych, chociażby tylko stężenia anty‑TPO w surowicy, które jest badaniem tanim i łatwo dostępnym, gdyż dzięki temu można uzyskać potwierdze‑ nie rozpoznania choroby Hashimoto. USG tar‑ czycy jest pomocne w procesie diagnostycznym, jednak nie może stanowić wyłącznego kryte‑ rium rozpoznania. Należy również pamiętać o tzw. seronegatywnej postaci przewlekłego zapalenia tarczycy, w którym typowemu dla autoimmunologicznego zapalenia obrazowi tar‑ czycy w USG oraz objawom klinicznym i bioche‑ micznym niedoczynności tarczycy nie towarzy‑ szy zwiększone stężenie przeciwciał anty­‑TPO ani anty­‑Tg w surowicy. U tych pacjentów rolę w rozwoju choroby mogą odgrywać prawdo‑ podobnie inne przeciwciała przeciwtarczycowe (np. przeciwko pendrynie), których oznaczanie nie jest jeszcze dostępne w rutynowej praktyce klinicznej, a jedynie w badaniach naukowych. ciąg dalszy na stronie 4

4 ENDOKRYNOLOGIA NR 2/2018

Pytania do eksperta ciąg dalszy ze strony 3

W takiej sytuacji mamy do czynienia z tzw. sub‑ kliniczną formą nadczynności tarczycy. Może ona występować w początkowej fazie choroby Hashimoto (tzw. hashitoxicosis), w której docho‑ dzi do nadmiernego rozpadu komórek tarczycy i uwolnienia hormonów tarczycy do krwi.

Skutkuje to przejściową nadczynnością tarczycy o niewielkim nasileniu, która stopniowo samo‑ istnie ustępuje. Dlatego w leczeniu nie stosuje się tyreostatyków, a jedynie β‑blokery, i to tylko w przypadku występowania objawów nadmiaru hormonów tarczycy. Jeśli stężenia przeciwciał anty‑TPO i anty‑Tg są znacząco zwiększone, istnieje duże ryzyko, że w przyszłości, po przej‑ ściowej fazie normalizacji stężenia TSH, dojdzie do rozwoju niedoczynności tarczycy.

Warto dodać, że zwiększone stężenia przeciw‑ ciał anty‑TPO i anty‑Tg mogą również wystę‑ pować w chorobie Gravesa i Basedowa (ChGB), lecz nie mają one znaczenia w patogenezie roz‑ wijającej się w tym przypadku nadczynności tarczycy. Dlatego nietypowy przebieg i przedłu‑ żająca się faza hashitoxicosis i wystąpienie jaw‑ nej nadczynność tarczycy stanowią wskazania do oznaczenia w surowicy przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH (anty‑TSHR; TRAb). Ich zwiększone stężenie potwierdza rozpoznanie ChGB, co wiąże się z koniecznością rozpoczęcia leczenia przeciwtarczycowego oraz rozważenia wskazań do leczenia radykalnego jodem promie‑ niotwórczym 131I lub (rzadziej) operacyjnego.

► P ytanie 4. Jakie mogą być powody zmniejszonego poniżej normy stężenia FT4 w surowicy, jeśli równocześnie stężenia TSH i FT3 są w normie?

W praktyce rzadko spotyka się taką sytuację.

Warto pamiętać, że interpretując wyniki ozna‑ czeń hormonalnych, zawsze należy uwzględniać kontekst kliniczny (dane z wywiadu, wystę‑ pujące objawy, ostatnio stosowane leczenie i wyniki wcześniejszych badań), ponieważ może to zdecydowanie ułatwić zrozumienie przyczyny zaburzeń.

Zmniejszone stężenie FT4 przy prawidłowych stężeniach TSH i FT3 w surowicy może przej‑ ściowo występować u chorych z przewlekłym auto­ immunologicznym zapaleniem tarczycy w okresie między fazą hashitoxicosis a niedo‑ czynnością tarczycy, a także u osób leczonych tyreostatykami (gdy już pojawia się niedo‑ czynność wyrażona zmniejszonym stężeniem FT4, a jeszcze – na skutek opóźnienia, z jakim reaguje przysadka na zmianę stężeń wolnych hormonów tarczycy – nie wzrosło stężenie TSH).

Taki efekt jest również możliwy u chorego leczo‑ nego z powodu niedoczynności tarczycy, który przyjmował nadmierną dawkę L‑T4 (co mogło nieco zmniejszyć stężenie TSH w surowicy), ale

Fot. Istock

► P ytanie 3. Czy jest możliwa nadczynność tarczycy przy zmniejszonym poniżej normy stężeniu tyreotropiny (TSH), prawidłowych stężeniach wolnej trijodotyroniny (FT3) i wolnej tyroksyny (FT4) oraz wyraźnie zwiększonych stężeniach przeciwciał anty‑Tg i anty‑TPO w surowicy?

przerwał leczenie (np. z powodu braku leku).

Doprowadziło to do zmniejszenia stężenia FT4 poniżej dolnej granicy przedziału referencyj‑ nego, czemu nie towarzyszyło jeszcze oczeki‑ wane, typowe dla hipotyreozy, zwiększenie stę‑ żenia TSH w surowicy. Dzieje się tak – podobnie jak poprzednio – z powodu opóźnionej reakcji przysadki, szczególnie jeśli niedawno działała na nią zwiększona ilość wolnych hormonów tarczycy.

W diagnostyce różnicowej trzeba też uwzględnić wtórną niedoczynność tarczycy (np. niewydol‑ ność przysadki w przebiegu guza przysadki lub jako powikłanie po zabiegu neurochirurgicz‑ nym), która jednak występuje rzadko. Taka konstelacja wyników może być też ekwiwalen‑ tem zespołu zaburzeń pozatarczycowych prze‑ biegających z eutyreozą (zespół niskiej T4), choć częściej obserwuje się wówczas jednoczesne zmniejszenie stężeń FT3 i FT4 (zespół niskiej T3 i T4) albo tylko samej FT3 (np. w przebiegu ciężkich chorób, jak sepsa czy rozsiana choroba nowotworowa).

Zawsze należy uwzględnić potencjalny wpływ przyjmowanych przez pacjenta leków na meta‑ bolizm i przyłączanie hormonów tarczycy do bia‑ łek nośnikowych. Bardzo rzadko przyczyną przedstawionej sytuacji może być obecność przeciwciał antytyroksynowych zakłócających oznaczenia hormonalne. Należy również wziąć pod uwagę możliwy błąd laboratoryjny, zwłasz‑ cza jeśli wspomnianej konstelacji wyników nie towarzyszą objawy kliniczne. W takim przy‑ padku najlepiej powtórzyć oznaczenia w innym laboratorium.

► P ytanie 5. Na ile dni przed oznaczaniem stężenia przeciwciał anty‑TPO w surowicy należy odstawić biotynę? Czy stosowanie biotyny może wpływać także na wyniki badań hormonalnych (TSH, FT4 i FT3)?

Stosowanie preparatów zawierających biotynę może skutkować obrazem biochemicznym suge‑ rującym nadczynność tarczycy (zmniejszone stężenie TSH i wzrost stężenia FT4 w suro‑ wicy). Może również interferować (choć w mniej udokumentowanym stopniu) z oznaczeniem stężenia przeciwciał w surowicy. Dlatego przed wykonaniem ponownych badań hormonalnych należy odstawić biotynę na co najmniej 2–3 dni.

► P ytanie 6. Jak często powinno się oznaczać stężenie TSH u osoby z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy (ze zwiększonym stężeniem anty‑TPO), ale bez zaburzeń czynności tarczycy?

Stężenie TSH wystarczy oznaczać raz w roku, o ile autoimmunologicznemu zapaleniu tarczycy nie towarzyszą objawy kliniczne. Wykonanie badania należy przyspieszyć w przypadku poja‑ wienia się objawów sugerujących niedoczynność tarczycy, a powtarzać je częściej u osób, u któ‑ rych bardzo istotne jest dobre wyrównanie czynności tarczycy, na przykład co 3–6 mie‑ sięcy u kobiet starających się o ciążę oraz nie‑ zwłocznie po jej stwierdzeniu. W okresie ciąży, ze względu na wzrastające zapotrzebowanie na hormony tarczycy, oznacza się stężenia TSH i FT4 co około 4 tygodnie do połowy ciąży oraz co najmniej raz w III trymestrze.

NR 2/2018 ENDOKRYNOLOGIA 5

Niedoczynność tarczycy – leczenie ► P ytanie 7. Czy u osób ze zwiększonym stężeniem przeciwciał anty‑TPO i anty‑Tg oraz z prawidłowymi wynikami oznaczeń stężeń TSH, FT3 i FT4 w surowicy należy włączyć leczenie lewotyroksyną (L‑T4)? Czy można w ten sposób zapobiec rozwojowi objawów hipotyreozy w chorobie Hashimoto?

U osób ze zwiększonym stężeniem przeciwciał przeciwtarczycowych, które pozostają w euty‑ reozie, nie zaleca się rutynowego rozpoczy‑ nania leczenia L‑T4. Należy jednak rozważyć jego włączenie, jeśli TSH znajduje się w górnej połowie przedziału referencyjnego, pojawiają się objawy niedoczynności tarczycy, kobieta stara się o ciążę lub jest w ciąży albo gdy w obrazie USG tarczycy występują zmiany ogniskowe.

Postępowanie to dotyczy zwłaszcza osób mło‑ dych i musi być rozważane indywidualnie.

► P ytanie 8. Czy niewielki wzrost stężenia TSH powyżej normy u osoby starszej (>70 lat) jest wskazaniem do skierowania jej do endokrynologa w celu rozpoczęcia leczenia?

Nie. Nie powinno się leczyć subklinicznej niedo‑ czynności tarczycy u osób w podeszłym wieku przez wzgląd na duże ryzyko wywołania jatro‑ gennej nadczynności tarczycy oraz zwiększone ryzyko zgonu u osób leczonych. Dopóki nie obserwuje się objawów klinicznych niedoczyn‑ ności tarczycy, a stężenie TSH nie przekracza 6–8 μIU/ml, u większości tych pacjentów należy przyjąć postawę wyczekującą i jedynie okresowo kontrolować stężenie TSH. Decyzję o sposobie postępowania powinno się dodatkowo uzależ‑ niać od dolegliwości zgłaszanych przez chorego, a ewentualne leczenie substytucyjne L‑T4 pro‑ wadzić ostrożnie, zaczynając od małej dawki i w razie potrzeby stopniowo ją zwiększając pod kontrolą stężenia TSH w surowicy (nie powinno być zbyt małe).

► P ytanie 9. Czy powinno się wdrożyć leczenie L‑T4 u 20‑letniego mężczyzny z TSH 5,5 μIU/ ml, zwiększonymi stężeniami przeciwciał anty‑TPO i anty‑Tg, prawidłowymi stężeniami wolnych hormonów tarczycowych (FT3 i FT4) oraz z objawami takimi jak senność, wzrost masy ciała, zaburzenia koncentracji i suchość skóry? Czy postępowanie byłoby inne, gdyby ta sytuacja dotyczyła kobiety (niebędącej aktualnie w ciąży)?

W obu przypadkach, niezależnie od płci, należy rozważyć leczenie substytucyjne, pomimo występowania subklinicznej, a nie jawnej – według kryteriów biochemicznych – niedo‑ czynności tarczycy. Przemawiają za tym przede wszystkim młody wiek i obecność objawów kli‑ nicznych, a także duże prawdopodobieństwo progresji w kierunku jawnej niedoczynności

tarczycy w związku z toczącym się przewlekłym autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy.

► P ytanie 10. Jak należy postępować, jeśli w jednostce podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) nie ma możliwości oznaczenia przeciwciał przeciwtarczycowych, a na wizytę w poradni endokrynologicznej czeka się średnio 2 lata? Czy można włączyć leczenie na podstawie nieprawidłowych wyników badań hormonalnych (TSH, FT3 i FT4)?

W przypadku rozpoznania jawnej niedoczyn‑ ności tarczycy należy inicjować leczenie sub‑ stytucyjne już w POZ – stopniowo, zaczynając od małych dawek L‑T4, nie czekając na wizytę w poradni endokrynologicznej. Oznaczenie stę‑ żeń wolnych hormonów tarczycy, TSH i badanie USG gruczołu tarczowego leżą obecnie w kom‑ petencjach lekarza POZ w zakresie diagnostyki i leczenia niedoczynności tarczycy i mogą sta‑ nowić pomocne narzędzie przy różnicowaniu jej przyczyn oraz w ocenie stopnia wyrównania czynności tarczycy podczas leczenia hormonal‑ nego.

► P ytanie 11. Czy u pacjentów, u których po rozpoczęciu stosowania L‑T4 doszło do znacznego zmniejszenia stężenia TSH (nieoznaczalne), zaleca się odstawienie tego leku czy tylko redukcję dawki?

Jeśli nie ma klinicznych wykładników nasi‑ lonej nadczynności tarczycy, a stwierdza się jedynie supresję TSH (istotne zmniejszenie stężenia TSH do wartości poniżej dolnej gra‑ nicy przedziału referencyjnego), właściwym postępowaniem jest zmniejszenie dawki L‑T4, a nie całkowite odstawienie leku. Jeśli redukcja dawki nie pozwala uzyskać normalizacji stę‑ żenia TSH, należy lek odstawić. Można wtedy podejrzewać konwersję niedoczynności tarczycy w przebiegu choroby Hashimoto w nadczynność tarczycy na podłożu ChGB i dlatego powinno się oznaczyć stężenie przeciwciał anty‑TSHR (TRAb), które różnicują te stany, co umożliwia dobranie optymalnej terapii.

► P ytanie 12. Dlaczego w leczeniu choroby Hashimoto nie stosuje się glikokortykosteroidów ani metotreksatu, skoro jest to choroba autoimmunologiczna? Dlaczego nie sięga się po preparaty immunosupresyjne w ChGB? Podejmowano w przeszłości próby leczenia immuno­ supresyjnego tych chorób, ale oka‑ zały się one nieskuteczne. W przebiegu cho‑ rób autoimmunologicznych tarczycy stosowa‑ nie substytucji L‑T4 (w niedoczynności) lub leczenie przeciwtarczycowe (w nadczynności) jest obarczone znacznie mniejszym ryzykiem powikłań niż przewlekłe leczenie immunosu‑ presyjne. Żaden z możliwych sposobów leczenia (zarówno postępowanie immunosupresyjne, jak i kontrola choroby poprzez leczenie substytu‑ cyjne lub przeciwtarczycowe) nie gwarantuje uzyskania trwałej remisji. W przypadku gdy

żadna z dostępnych terapii nie daje pewności trwałego wyleczenia, ale pozwala kontrolować jej objawy, postępowaniem z wyboru jest lecze‑ nie niosące ze sobą najmniejsze ryzyko skutków ubocznych.

► P ytanie 13. Jak długo może trwać faza hashitoxicosis? Czy zawsze występuje na początku choroby, czy też może się pojawić podczas przewlekłego leczenia hipotyreozy?

Faza hashitoxicosis zwykle trwa 4–6 tygo‑ dni, choć czasem się przedłuża do nawet kilku (zwykle nie więcej niż 3) miesięcy. W więk‑ szości przypadków hashitoxicosis rozwija się w początkowej fazie choroby, ale może się rów‑ nież pojawić później. Jeśli jednak w przebiegu leczenia substytucyjnego niedoczynności tar‑ czycy wystąpi nadczynność, to w różnicowa‑ niu – oprócz hashitoxicosis – należy wziąć pod uwagę również przedawkowanie L‑T4 lub kon‑ wersję przeciwciał w kierunku ChGB (pojawie‑ nie się przeciwciał stymulujących – anty­‑TSHR).

Zdarzały się opisy sinusoidalnego przebiegu choroby. W takim przypadku odnotowuje się nawroty nadczynności tarczycy (czy też bar‑ dziej precyzyjnie – tyreotoksykozy) w przebiegu choroby Hashimoto, a przebycie hashitoxicosis nie gwarantuje, że nie powtórzy się ona w przy‑ szłości.

► P ytanie 14. Jak postępować, jeśli objawy wskazują na nadczynność tarczycy i sugerują hashitoxicosis (tachykardia, nerwowość i wzmożona potliwość), stężenie przeciwciał anty‑Tg jest zwiększone (820 IU/ml), TSH wynosi 3,4 μIU/ml, a stężenie wolnych hormonów tarczycowych (FT3 i FT4) oraz anty‑TSHR (TRAb) są w normie? Czy w takiej sytuacji wskazane jest włączenie leczenia L‑T4?

Jeśli tak, to w jakiej dawce? Czy nie należy się obawiać nasilenia tachykardii?

Jest mało prawdopodobne, aby w opisanej sytu‑ acji klinicznej objawy wiązały się z nadmiarem hormonów tarczycy. Należy pamiętać, że wiele objawów zaburzeń czynności tarczycy jest wysoce nieswoistych, a chory świadomy zwięk‑ szonego stężenia przeciwciał anty‑Tg wiele z subiektywnie stwierdzanych dolegliwości przy‑ pisuje chorobie tarczycy. W badaniu przedmioto‑ wym zawsze więc należy podjąć próbę obiekty‑ wizacji objawów (np. sprawdzić, czy tachykardia rzeczywiście występuje). Uczucie nerwowości i wzmożona potliwość mogą być spowodowane choćby stresem lub zaburzeniami nerwicowymi.

Trzeba zweryfikować, czy zgłaszanym dolegli‑ wościom towarzyszą bardziej swoiste objawy nadczynności tarczycy: na przykład uczucie gorąca, spocona i ciepła aksamitna skóra są charakterystyczne dla nadczynności, a uczu‑ cie zimna, spocone i zimne ręce – dla zaburzeń nerwicowych. W przypadku tego typu objawów należy się wstrzymać z włączeniem L‑T4, które może dodatkowo nasilić tachykardię i uczucie nerwowości, do czasu wyjaśnienia przyczyny ciąg dalszy na stronie 6

6 ENDOKRYNOLOGIA NR 2/2018

Pytania do eksperta

objawów lub ich ustąpienia. Jeśli w zaistniałej sytuacji nie decydujemy się na rozpoczęcie leczenia, trzeba monitorować stężenie TSH, aby nie przeoczyć momentu progresji w kierunku bardziej nasilonej niedoczynności tarczycy, gdy zastosowanie L‑T4 będzie wskazane i przynie‑ sie choremu rzeczywiste korzyści.

Choroba Hashimoto a planowanie ciąży i ciąża ► P ytanie 1. Jakie mogą być skutki nierozpoznania niedoczynności tarczycy u kobiety w ciąży lub jej nieodpowiedniego leczenia w tym okresie?

Niedoczynność tarczycy u kobiety w ciąży wpływa niekorzystnie zarówno na przebieg ciąży, jak i rozwój dziecka w przyszłości.

Niedoczynność tarczycy zwiększa ryzyko poro‑ nienia oraz porodu przedwczesnego, powikłań położniczych, takich jak nadciśnienie tętnicze indukowane ciążą i poród zabiegowy, a także umieralność okołoporodową noworodków.

Ponadto niedobór hormonów tarczycy w okresie ciąży wpływa niekorzystnie na płód, zarówno na rozwój kości i rozwój motoryczny, jak i rozwój intelektualny oraz współczynnik inteligencji mierzony w wieku szkolnym.

► P ytanie 2. Czy u wszystkich kobiet planujących ciążę, u których stężenie TSH w surowicy przekracza górną granicę przedziału referencyjnego, należy stosować leczenie L‑T4?

Czy powinno się je włączyć nawet wtedy, gdy stężenia wolnych hormonów tarczycy są prawidłowe?

U planujących ciążę kobiet ze stężeniem TSH w surowicy przekraczającym górną granicę normy, które są leczone L‑T4 (z rozpoznaną wcze‑ śniej niedoczynnością tarczycy), należy zwięk‑ szyć dawkę L‑T4, aby stężenie TSH mieściło się w przedziale między dolną granicą normy a około 2,5 μIU/ml (zdaniem części ekspertów ok. 1 μIU/ ml). Kobietom nieprzyjmującym dotychczas L‑T4, które planują ciążę, należy zapewnić odpowied‑ nią podaż jodu już w okresie prekoncepcyjnym (dodatkowo 150 μg jodu dziennie w postaci doust‑ nego preparatu jodku potasu). Ponadto według zaleceń American Thyroid Association (ATA) należy rozważyć, a według zaleceń polskich włą‑ czyć leczenie L‑T4 w celu zmniejszenia stężenia TSH do wartości <2,5 μIU/ml. Włączenie takiego leczenia jest tym bardziej konieczne, jeśli: 1) stężenie TSH wynosi >10 μIU/ml 2) występują trudności w zajściu w ciążę bądź kobieta jest w trakcie leczenia niepłodności 3) pacjentka przygotowuje się do zapłodnienia z wykorzystaniem technik wspomaganego rozrodu

4) zwiększonemu stężeniu TSH towarzy‑ szy zwiększone stężenie przeciwciał przeciwtarczycowych.

► P ytanie 3. Jakie postępowanie należy włączyć u kobiety planującej ciążę z TSH >2,5 μIU/ml, ale nieprzekraczającym górnej granicy normy i z prawidłowym wynikiem oznaczenia przeciwciał anty‑TPO? Czy włączyć substytucję L‑T4 i/lub suplementację jodu? Czy wcześniej należy oznaczyć stężenie przeciwciał anty‑Tg? Jak monitorować chorą we wczesnym okresie ciąży?

Jeśli stwierdzamy u pacjentki nieoptymalne stężenie TSH oraz mieszczące się w normie stężenie przeciwciał anty‑TPO, a istnieją prze‑ słanki wskazujące na przewlekłe zapalenie tar‑ czycy (np. na podstawie obrazu USG tarczycy lub wywiadu rodzinnego wskazującego na czę‑ ste występowanie niedoczynności tarczycy u bliskich krewnych), należy oznaczyć również stężenie przeciwciał anty‑Tg. Suplementacja jodowa obowiązuje w Polsce wszystkie kobiety planujące ciążę (150 μg jodu dziennie).

Sprzeczne zalecenia dotyczą postępowania u kobiet, u których stężenie TSH mieści się w górnej połowie przedziału referencyjnego, a stężenia przeciwciał anty‑TPO i anty‑Tg są w normie. Polscy eksperci zalecają w takiej sytuacji włączenie leczenia L‑T4 w małej dawce, natomiast eksperci ATA wskazują, że nie ma przekonujących danych potwierdza‑ jących istotne korzyści z takiego postępowania i zalecają obserwację. Po stwierdzeniu ciąży, w sytuacji gdy nie włączono wcześniej leczenia, należy niezwłocznie ponownie rozważyć wska‑ zania do zastosowania L‑T4, tym razem jednak kierując się wartościami referencyjnymi TSH wyznaczonymi dla odpowiedniego trymestru ciąży. Częstość badań – p. odpowiedź na pyta‑

nie 6, s. 4. U kobiet, które przyjmowały już L‑T4, podczas ciąży zwykle trzeba zwiększyć dawkę, stąd konieczność kontroli hormonalnej (TSH i FT4) po stwierdzeniu ciąży oraz co 4–6 tygo‑ dni do połowy ciąży; później, jeśli czynność tar‑ czycy jest dobrze wyrównana, kontrole mogą być rzadsze.

► P ytanie 4. Czy u kobiety nieplanującej ciąży (ale też jej nie wykluczającej) z subkliniczną niedoczynnością tarczycy (z TSH w przedziale 4–10 μIU/ml przy prawidłowych stężeniach FT3 i FT4 w surowicy i bez objawów hipotyreozy) należy stosować substytucję hormonów tarczycy na wypadek nieplanowanego zajścia w ciążę, żeby zapobiec hipotyreozie w I trymestrze?

Zdecydowanie tak, z powodów wskazanych w samym pytaniu. Ponadto subkliniczna nie‑ doczynność tarczycy może utrudniać zajście w ciążę i zwiększać ryzyko wczesnego poronie‑ nia.

USG i biopsja tarczycy ► P ytanie 1. Czy na podstawie USG tarczycy można odróżnić chorobę Hashimoto od ChGB? USG nie może stanowić jedynego narzędzia, na którym opiera się rozpoznanie. Jest ono niewątpliwie przydatne w diagnostyce różni‑ cowej choroby Hashimoto i ChGB, ale nie ma 100% swoistości. W obu chorobach obserwuje się zmniejszenie echogeniczności miąższu tarczycy.

W ChGB mamy zwykle do czynienia z powięk‑ szeniem gruczołu, zwłaszcza w wymiarze przednio‑tylnym; ponadto w badaniu metodą

Fot. Istock

ciąg dalszy ze strony 5

NR 2/2018 ENDOKRYNOLOGIA 7

kolorowego doplera obserwuje się najczęściej wzmożone unaczynienie tarczycy. W chorobie Hashimoto stwierdza się natomiast zmniejsze‑ nie jej objętości, cechy włóknienia w postaci pasm hiperechogenicznych oraz skąpe unaczy‑ nienie w badaniu doplerowskim. Elastografia nie pozwala na różnicowanie tych chorób.

► P ytanie 2. Czy w przebiegu choroby Hashimoto skutecznie leczonej L‑T4 powinno się powtarzać badanie USG tarczycy? Jeżeli tak, to jak często? Czy wystarczy wykonać je na początku leczenia, po rozpoznaniu choroby?

Według aktualnych zaleceń ATA w przedsta‑ wionej sytuacji nie ma konieczności regular‑ nej kontroli USG i wystarczy wykonanie tego badania przy rozpoznaniu. USG należy wyko‑ nać, jeśli zajdzie podejrzenie pojawienia się w przebiegu choroby zmian ogniskowych lub wola, wykrywanych w badaniu przedmiotowym (palpacyjnym). Nie ma polskich zaleceń w tym zakresie. Należy jednak pamiętać, że choroba Hashimoto nie wyklucza pojawienia się w tar‑ czycy zmiany nowotworowej, a badanie USG jest szybkie i niedrogie.

► P ytanie 3. W jakich przypadkach zaleca się wykonanie biopsji tarczycy w chorobie Hashimoto?

Według aktualnych zaleceń biopsja miąższu tarczycy i badanie cytologiczne nie są wska‑ zane w celu potwierdzenia rozpoznania cho‑ roby Hashimoto (wystarczają kliniczny i bio‑ chemiczny obraz niedoczynności tarczycy, któ‑ remu towarzyszy zwiększone stężenie przeciw‑ ciał przeciwtarczycowych anty‑TPO i anty‑Tg w surowicy, zwłaszcza w przypadku typowego obrazu USG). Biopsję dopuszcza się w wyjąt‑ kowych sytuacjach, kiedy istnieje konieczność potwierdzenia przewlekłego zapalenia tarczycy, a stężenia przeciwciał anty‑TPO i anty‑Tg utrzymują się w normie. Bezwzględnie nato‑ miast należy wykonać biopsję, jeśli się stwier‑ dzi zmiany ogniskowe, a kryteria kwalifikacji do tego zabiegu są tożsame z tymi, które obo‑ wiązują w odniesieniu do zmian ogniskowych tarczycy u pacjentów bez współistniejącego zapalenia tarczycy.

► P ytanie 4. Czy można odstąpić od wykonania biopsji zmian ogniskowych tarczycy, które w toku leczenia choroby Hashimoto (po unormowaniu stężenia TSH i ustąpieniu objawów choroby) zmniejszają się albo się nie powiększają?

W przypadku stwierdzenia zmian ogniskowych u pacjenta z chorobą Hashimoto należy stoso‑ wać te same kryteria kwalifikacji do biopsji jak u osób bez współistniejącego zapalenia.

Występowanie choroby Hashimoto nie powinno więc prowadzić do lekceważenia obecności zmian ogniskowych ani skłaniać do odstąpie‑ nia od biopsji w przypadku niestwierdzenia ich progresji, szczególnie jeśli występują kliniczne lub ultrasonograficzne cechy ryzyka. Odstąpić od biopsji należy jedynie w przypadku zmian

wymienionych w zaleceniach ogólnych dotyczą‑ cych kwalifikacji do biopsji, tzn. jeśli ich wymiar nie przekracza 5 mm lub wynosi 5–10 mm i nie ma sonograficznych cech sugerujących złośli‑ wość zmiany. Warto jednak podkreślić, że nie odnotowuje się wskazań do biopsji obszarów o zmniejszonej i niejednorodnej echogenicz‑ ności lub tzw. pseudoguzków, czyli fragmentów miąższu tarczycy ograniczonych przez pasma tkanki łącznej.

Miscellanea ► P ytanie 1. Czy znany jest wpływ diety wegańskiej (z wykluczeniem produktów pochodzenia zwierzęcego) na ryzyko rozwoju chorób tarczycy? Czy może ona niekorzystnie wpływać na przebieg niedoczynności tarczycy z powodu gorszego wchłaniania L‑tyroksyny?

Nie ma przekonujących danych naukowych wskazujących na zwiększone ryzyko chorób tarczycy u osób na diecie wegańskiej. Należy jednak pamiętać, że tego rodzaju dieta może obfitować w izoflawony sojowe, które należą do grupy tzw. związków endokrynnie czynnych.

Istnieją doniesienia wskazujące na to, że dieta bogata w te substancje może sprzyjać rozwojowi niedoczynności tarczycy i choroby Hashimoto.

Ponadto jeśli dieta nie jest dobrze zbilansowana i pacjent ma niedobory żelaza i jodu, może to niekorzystnie wpływać na produkcję hormonów tarczycy i sprzyjać wystąpieniu niedoczynno‑ ści. U osób z już rozpoznaną niedoczynnością tarczycy i leczonych L‑tyroksyną spożywanie dużej ilości błonnika może niekorzystnie wpły‑ wać na wchłanianie L‑T4, a zarazem wiązać się z koniecznością stosowania nieco większych niż standardowe dawek tego leku.

► P ytanie 2. Czy warto rutynowo wykonywać badania w kierunku nietolerancji pokarmowej u pacjentów z chorobą Hashimoto?

U chorych na chorobę Hashimoto istnieje zwięk‑ szone ryzyko nietolerancji pokarmowych, naj‑ częściej glutenu i laktozy. Nie ma jednoznacz‑ nych zaleceń wskazujących na konieczność rutynowego badania pod tym kątem każdego pacjenta z chorobą Hashimoto, ale należy je zle‑ cić w przypadku klinicznego podejrzenia nieto‑ lerancji pokarmowej. W celu wykluczenia nie‑ tolerancji glutenu można w pierwszej kolejności oznaczyć przeciwciała przeciwko transglutami‑ nazie tkankowej lub przeciwko deaminowanym peptydom gliadyny w klasie IgA i całkowite IgA. W przypadku obecności przeciwciał w celu pewnego rozpoznania celiakii u osób dorosłych konieczne jest wykonanie gastroskopii i pobra‑ nie wycinków z dwunastnicy do oceny histolo‑ gicznej. Z kolei w razie podejrzenia nietoleran‑ cji laktozy należy wdrożyć dietę bezlaktozową i obserwować, czy następuje poprawa kliniczna.

Jeśli jest taka możliwość, powinno się wykonać stosunkowo prosty i dość łatwo dostępny test wodorowy.

► P ytanie 3. Czy u pacjentów z chorobą Hashimoto powinno się rutynowo wykonywać badania w kierunku innych chorób autoimmunologicznych, a jeśli tak, to jakich?

Nie ma wskazań do rutynowego wykonywania badań w kierunku innych chorób autoimmu‑ nologicznych. Należy jednak mieć świadomość nieco zwiększonego ryzyka tych chorób, poin‑ formować o nim pacjenta oraz zachować czuj‑ ność kliniczną w odniesieniu do objawów chorób autoimmunologicznych najczęściej współistnie‑ jących z chorobą Hashimoto, a więc celiakii, choroby Addisona, niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 , cukrzycy typu 1, nieswoistych zapaleń jelit i reumatoidalnego zapalenia sta‑ wów. Jedynie w odniesieniu do cukrzycy opra‑ cowano rekomendacje dotyczące kontroli krzy‑ żowej (przedstawiły je Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne i Polskie Towarzystwo Diabetologiczne): w przypadku rozpoznania cukrzycy zaleca się oznaczenie stężenia TSH, a w przypadku choroby Hashimoto – oznaczenie glikemii.

► P ytanie 4. Czy włączenie inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) u pacjentów z chorobą Hashimoto współwystępującą z depresją jest bezpieczne, jeśli się weźmie pod uwagę związane z nimi nasilone ryzyko hiperprolaktynemii?

Tak, jest bezpieczne. Jeśli niedoczynność tar‑ czycy jest dobrze wyrównana podczas leczenia L‑T4, ryzyko hiperprolaktynemii po zastoso‑ waniu SSRI jest podobne jak u osób w stanie eutyreozy.

P i ś miennictwo 1. Bedry R., Baudrimont I., Deffieux G. i wsp.: Wild‑mushroom intoxication as a cause of rhabdomyolysis. N. Engl. J. Med., 2001; 345: 798–802 2. Bedry R., Neau D., Dupon M. i wsp.: Intoxication par les champignons: une nouvelle etiologie de rhabdomyolyse? Rev. Med. Intern., 1998; 19 (suppl. 1): 84 3. Beuhler M.C.: Overview of mushroom poisoning. W: Brent J., Burkhart K., Dargan P. i wsp., red.: Critical care toxicology. Diagnosis and management of the critically poisoned patients. Second edition. Springer International Publishing, USA, 2017: 2103–2128 4. Bickel M., Ditting T., Watz H. i wsp.: Severe rhabdomyolysis, acute renal failure and posterior encephalopathy after ‘magic mushroom’ abuse. Eur. J. Emerg. Med., 2005; 12: 306–308 5. Mazurkiewicz J., Bodnar M., Pabisiak K. i wsp.: Rabdomioliza jako potencjalne odwracalna przyczyna ostrego uszkodzenia nerek. Przeg. Lek., 2017; 9 (74): 428–435 6. Burda P., Ciszowski K.: Grzyby trujące. W: Pach J., red.: Zarys toksykologii klinicznej.

Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków, 2009: 545–573 7. Burda P.R.: Zatrucia ostre grzybami i roślinami wyższymi. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 1998: 54–55 8. Chodorowski Z., Sznitowska M., Wiśniewski i wsp.: Toksyczność gąski zielonej – badania na modelu zwierzęcym. Prz. Lek., 2004; 61: 351–352 9. Chodorowski Z., Waldman W., Sein Anand J.: Acute poisoning with Tricholoma equestre. Prz. Lek., 2002; 59: 386–387 10. Xia Yin., Tao Feng., Jian‐Hua Shang., Yun‐Li Zhao., Fang Wang., Zheng‐Hui Li., Ze‐Jun DongXiao‐Dong Luo., Ji‐Kai Liu. Chemical and Toxicological Investigations of a Previously Unknown Poisonous European Mushroom Tricholoma terreum. Chem.

Eur. J., 2014; 20(23): 7001–7009 akus A.: Rabdomioliza. W: Pach J., red.: Zarys toksykologii klinicznej. Wydawnictwo 11. R Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków, 2009: 255–268 12. Drabczyk R.: Rozpad mięśni szkieletowych (rabdomioliza). W: Gajewski P., red.: Interna Szczeklika. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2017: 2241–2242 13. Wiśniewski M., Badanie toksycznego działania gąski zielonej (Tricholoma eques‑ tre) na mięśnie poprzecznie prążkowane, rozprawa doktorska, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Toksykologii Klinicznej Akademii Medycznej w Gdańsku, 2008, s 1–35.

14. Sever MS, Vanholder R; RDRTF of ISN Work Group on Recommendations for the Management of Crush Victims in Mass Disasters: Recommendation for the man‑ agement of crush victims in mass disasters. Nephrol. Dial. Transplant., 2012; 27 supl 1: 1–67. doi: 10.1093/ndt/gfs156.

PL/EUT/0318/0007